KR20050044470A - 피페리딘 유도체 및 그의 케모킨 수용체 활성의조절제로서의 용도 (특히 ｃｃｒ5) - Google Patents

피페리딘 유도체 및 그의 케모킨 수용체 활성의조절제로서의 용도 (특히 ｃｃｒ5) Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그를 포함하는 조성물, 그의 제조 방법 및 의학적 치료요법에서의 그의 용도 (예를 들어, 온혈 동물에게서 CCR5 수용체 활성 조절)를 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서, L이 CH 또는 N이고; M이 CH 또는 N이고; 단, L 및 M이 모두 CH는 아니다.

Description

피페리딘 유도체 및 그의 케모킨 수용체 활성의 조절제로서의 용도 (특히 ＣＣＲ5){PIPERIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY (ESPECIALLY CCR5)}
본 발명은 제약적으로 활성을 갖는 헤테로시클릭 유도체, 상기 유도체를 제조하는 방법, 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물 및 활성 치료제로서의 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
제약적으로 활성인 피페리딘 유도체들은 PCT/SE01/01053, 유럽특허공개공보 EP-A1-1013276, 국제특허공보 WO00/08013, WO99/38514 및 WO99/04794에 개시되어 있다.
케모킨은 대식세포, T 세포, 호산구, 호염기구 및 호중구를 염증 부위로 유도하고 면역계의 세포 성숙에 역할을 하기도 하는 다양한 세포에 의해 방출되는 주화성 시토킨이다. 케모킨은 천식 및 알러지성 질환 뿐만 아니라 류마티스 관절염 및 죽상경화증과 같은 자가면역 병리를 포함하는 다양한 질병 및 장애에서의 면역 및 염증성 반응에 중요한 역할을 한다. 이들 작은 분비 분자는 보전된 4 시스테인 모티프에 의해 특징지워지는 8-14 kDa 단백질의 성장하는 초군 (superfamily)이다. 상기 케모킨 초군은 특성적 구조적 모티프를 보이는 두개의 주요 군, Cys-X-Cys (C-X-C 또는 α) 및 Cys-Cys (C-C 또는 β) 족으로 나뉠 수 있다. 이들은 시스테인 잔기의 NH-인접 쌍 사이의 단일 아미노산 삽입 및 서열 유사성에 기초하여 구별된다.
C-X-C 케모킨은 인터류킨-8 (IL-8) 및 호중구-활성화 펩티드 2 (NAP-2)와 같은 호중구의 몇몇 잠재적 주화성인자 (chemoattractant) 및 활성인자를 포함한다.
C-C 케모킨은 단구 및 림프구의 잠재적 주화성인자를 포함하지만 인간 단구 주화성 단백질 1-3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), 에오탁신 (eotaxin) 및 대식세포 염증성 단백질 1α 및 1β(MIP-1α 및 MIP-1β)와 같은 호중구는 포함하지 않는다.
연구들은 상기 케모킨들의 작용이 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 및 CXCR4로 지칭되는 수용체 중 G 단백질-결합된 수용체의 아군 (subfamily)에 의해 매개된다는 것을 보여주었다. 이러한 수용체들은 이러한 수용체들을 조절하는 약제가 상기한 것들과 같은 장애 및 질환의 치료에 유용할 것이기 때문에 약물 개발을 위한 좋은 표적이다.
CCR5 수용체는 T-림프구, 단구, 대식세포, 수지상세포, 미세아교세포 및 기타 세포 유형에서 발현된다. 이들은 몇몇 케모킨, 주로 "regulated on activation normal T-cell expressed and secreted" (RANTES), 대식세포 염증성 단백질 (MIP) MIP-1α 및 MIP-1β 및 단구 주화성인자 단백질-2 (MCP-2)을 검출하고 이에 반응한다.
이것은 질환 부위에 면역계의 세포 동원을 가져온다. 다수의 질환들에서, 이것은 조직 손상에 직접 또는 간접적으로 기여하는 CCR5 발현 세포이다. 결과적으로, 이러한 세포들의 동원을 억제하는 것은 광범위한 질환에 유익하다.
CCR5는 또한 HIV-1 및 기타 바이러스가 세포에 들어가게 하는 이러한 바이러스들에 대한 공수용체 (co-receptor)이다. 수용체를 CCR5 길항제로 차단하거나 CCR5 작용제로 수용체 내재화를 유도하는 것은 세포를 바이러스성 감염으로부터 보호한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 제공한다:
상기 식에서,
L이 CH 또는 N이고; M이 CH 또는 N이고; 단, L과 M이 모두 CH는 아니고;
Rl이 수소, C1-6 알킬 [임의적으로 페닐 {임의적으로 그 자체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(0)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {임의적으로 그 자체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, (C 1-4 알킬)C(O)NH, S(0)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}로 치환됨], 페닐 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(0)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}, 헤테로아릴 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(0)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}, S(O)2R6, S(O)2NR 10R11, C(O)R7, C(O)2(C1-6 알킬) (예를 들면, tert-부톡시카르보닐), C(O)2(페닐(C1-2 알킬)) (예를 들면, 벤질옥시카르보닐) 또는 C(O)NHR7이고; 및 M이 CH이면 R1은 NHS(O)2R6, NHS(O)2NHR7, NHC(O)R7 또는 NHC(O)NHR7이 또한 될 수 있고;
R2가 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이 중 하나는 임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)n(C1-4 알킬), 니트로, 시아노 또는 CF3로 치환되고;
R3이 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R4가 수소, 메틸, 에틸, 알릴 또는 시클로프로필이고;
R5가 페닐, 헤테로아릴, 페닐NH, 헤테로아릴NH, 페닐(C1-2)알킬, 헤테로아릴(Cl-2)알킬, 페닐(C1-2 알킬)NH 또는 헤테로아릴(C1-2 알킬)NH이고; 여기서 R5의 페닐 및 헤테로아릴 고리는 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)k(C1-4 알킬), S(O)2NR8R 9, NHS(O)2(C1-4 알킬), NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3, CHF 2, CH2F, CH2CF3 또는 OCF3로 치환되고;
k, m 및 n이 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R6이 Cl-6 알킬 [임의적으로 할로 (예를 들면 플루오로), C1-4 알콕시, 페닐 {임의적으로 그 자체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {임의적으로 그 자체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, (Cl-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}로 치환됨], C3-7 시클로알킬, 피라닐, 페닐 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2 (C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}이고;
R7이 수소, C1-6 알킬 [임의적으로 할로 (예를 들면 플루오로), C1-4 알콕시, 페닐 {임의적으로 그 자체는 할로, Cl-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3 , OCF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {임의적으로 그 자체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, (Cl-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C 1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}로 치환됨], C3-7 시클로알킬, 피라닐, 페닐 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3 , (C1-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}이고;
R8 및 R9가 독립적으로 수소 또는 Cl-4 알킬이거나, 질소 또는 산소 원자와 함께 결합하여 임의적으로 C1-4 알킬, C(O)H 또는 C(O)(C1-4 알킬)로 치환된 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
R10 및 R11이 독립적으로, 수소 또는 Cl-4 알킬이거나, 결합하여 임의적으로 Cl-4 알킬 또는 페닐 (여기서 페닐 고리는 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)mC1-4 알킬, S(O)2 NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2, NHS(0)2(C1-4 알킬), NH2 , NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), C02H, C02(Cl-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 OCF3로 치환됨)로 치환된 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
단, R1이 수소 또는 치환되지 않은 알킬이고, R4가 수소, 메틸 또는 에틸이고, L이 CH이고 M이 N이라면, R5의 페닐 또는 헤테로아릴 부분이 S(O)kCl-4 알킬, NHC(O)NH2, C(O)(C1-4 알킬), CHF2, CH2F, CH2CF 3 또는 OCF3 중 하나로 치환되고, 임의적으로 한 개 이상의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)kC1-4 알킬, S(O)2NR8R9, NHS(0)2(C 1-4 알킬), NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(Cl-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 OCF3로 추가로 치환된다.
본 발명의 소정 화합물들은 상이한 이성질체형 (예를 들면, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체 또는 호변이성질체)로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 이성질체 및 그의 모든 비율로의 혼합물을 포함한다.
적합한 염은 히드로클로리드, 히드로브로미드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 산부가염을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 용매화물 (예를 들면, 수화물)로 존재할 수 있으며 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다.
알킬기 또는 부분은 직쇄 또는 분지쇄이고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필 iso-프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 메틸은 하기에서 때때로 Me로 간략화된다.
플루오로알킬은 예를 들면 1 내지 3개 처럼 1 내지 6개의 불소 원자를 함유하며, 예를 들면, CF3기를 포함한다. 플루오로알킬은 예를 들면, CF3 또는 CH2 CF3이다.
시클로알킬은 예를 들면, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
페닐(C1-2 알킬)알킬은 예를 들면, 벤질, 1-(페닐)에트-1-일 또는 1-(페닐)에트-2-일이다.
헤테로아릴(C1-2 알킬)알킬은 예를 들면, 피리디닐메틸, 피리미디닐메틸 또는 1-(피리디닐)에트-2-일이다.
페닐(C1-2 알킬)NH는 예를 들면, 벤질아미노이다. 헤테로아릴(C1-2 알킬)NH는 예를 들면, 피리디닐CH2NH, 피리미디닐CH2NH 또는 피리디닐CH(CH3)NH이다.
헤테로아릴은 질소, 산소 및 황을 포함하는 군으로부터 선택된 1개 이상의 이종원자를 포함하는, 임의적으로 1개 이상의 다른 고리에 융합된 방향족 5 또는 6-원 고리; 또는 그의 N-산화물, 또는 그의 S-산화물 또는 S-이산화물이다. 헤테로아릴은 예를 들면, 푸릴, 티에닐 (티오페닐로도 알려짐), 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, [1,2,4]-트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조[b]푸릴 (벤즈푸릴로도 알려짐), 벤조[b]티에닐 (벤즈티에닐 또는 벤즈티오페닐로도 알려짐), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐 (예를 들면, 이미다조[1,2a]피리디닐), 티에노[3,2-b]피리딘-6-일, 1,2,3-벤족사디아졸릴 (벤조[1,2,3]티아디아졸릴로도 알려짐), 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라잔 (2,1,3-벤족사디아졸릴로도 알려짐), 퀴녹살리닐, 피라졸로피리딘 (예를 들면, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐 (예를 들면, [1,6]나프티리디닐 또는 [1,8]나프티리디닐), 벤조티아지닐 또는 디벤조티오페닐 (디벤조티에닐로도 알려짐); 또는 그의 N-산화물, 또는 그의 S-산화물 또는 S-이산화물이다. 헤테로아릴은 또한 피라지닐이 될 수 있다. 헤테로아릴은 예를 들면, 피리디닐, 피리미디닐, 일돌릴 또는 벤즈이미다졸릴이다.
본 발명의 한 특정 측면에서는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물에서 L이 CH 또는 N이고; M이 CH 또는 N이고; 단, L 및 M이 모두 CH는 아니고; R1이 수소, C1-6 알킬 [임의적으로 페닐 {그 자체는 임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {그 자체는 임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}로 치환됨], 페닐 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}, 헤테로아릴 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}, S(O)2R6, S(O)2NHR7, C(O)R7, C(O)2(C1-6 알킬) 또는 C(O)NHR 7이고; 및 M이 CH이면 R1이 또한 NHS(O)2R6, NHS(O)2NHR7, NHC(O)R7 또는 NHC(O)NHR 7이 될 수 있고; R2가 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이 중 하나가 임의적으로 오르토 또는 메타 위치에서 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)n(C1-4 알킬), 니트로, 시아노 또는 CF3로 치환되고; R3이 수소 또는 C1-4 알킬이고; R4가 수소, 메틸, 에틸, 알릴 또는 시클로프로필이고; R5 가 페닐, 헤테로아릴, 페닐NH, 헤테로아릴NH, 페닐(C1-2)알킬, 헤테로아릴(Cl~2)알킬, 페닐(C1-2 알킬)NH 또는 헤테로아릴(C1-2 알킬)NH이고; 여기서 R5의 페닐 및 헤테로아릴 고리가 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)k(C1-4 알킬), S(O)2NR8R9, NHS(O)2(C 1-4 알킬), NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 OCF3로 치환되고; R8 및 R9가 독립적으로 수소 또는 Cl-4 알킬이거나, 질소 또는 산소 원자와 함께 결합하여 임의적으로 C1-4 알킬, C(O)H 또는 C(O)(C1-4 알킬)로 치환된 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; k 및 n이 독립적으로 0, 1 또는 2이고; R6이 Cl-6 알킬 [임의적으로 페닐 {임의적으로 그 자체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {임의적으로 그 자체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}로 치환됨], C3-7 시클로알킬, 페닐 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}이고; R7이 수소, C1-6 알킬 [임의적으로 페닐 {임의적으로 그 자체는 할로, Cl-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {임의적으로 그 자체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}로 치환됨], C3-7 시클로알킬, 페닐 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}이고; 단, R1이 수소 또는 치환되지 않은 알킬이고, R4가 수소, 메틸 또는 에틸이며, L이 CH이고 M이 N이라면, R5의 페닐 또는 헤테로아릴 부분이 S(O)kCl-4 알킬, NHC(O)NH2, C(O)(C1-4 알킬), CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 OCF3 중 하나로 치환되고, 임의적으로 1개 이상의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)kC1-4 알킬, S(O)2NR8R9, NHS(0)2 (C1-4 알킬), NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(Cl-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF 3 또는 OCF3로 추가로 치환된다.
본 발명의 또다른 측면에서는 발명의 화합물에서 L 및 M이 모두 N이고, R1이 수소, C1-4 알킬 또는 페닐 (페닐은 플루오로, 클로로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, CF3, OCF3, (C1-4 알킬)C(O)NH 및 S(O)2NH2로 구성된 목록으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 치환기들로 치환됨)이라면 R5의 페닐 또는 헤테로아릴 부분이 S(O)2(C1-4 알킬) 치환기, 및 임의적으로 1개 이상의 추가의 치환기를 가진다.
본 발명의 또다른 측면에서는 헤테로아릴은 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 퀴놀리닐이다.
또다른 측면에서는 M은 N이고 L은 CH 또는 N이다.
또다른 측면에서는 L 및 M은 모두 N이다.
추가의 측면에서는 L은 CH이고 M은 N이다.
또다른 추가의 측면에서는 L은 N이고 M은 CH이다.
본 발명의 또다른 측면에서는 Rl이 수소, C1-6 알킬 [임의적으로 페닐 {임의적으로 그 자체는 할로로 치환됨}로 치환됨], S(O)2R6, S(O)2NHR7 , C(O)R7, C(O)2(C1-6 알킬) 또는 C(O)NHR7이고; 및 M이 CH이면 R1이 NHS(O)2R6, NHS(O) 2NHR7, NHC(O)R7 또는 NHC(O)NHR7이 또한 될 수 있고; R6이 Cl-6 알킬 [임의적으로 페닐 {임의적으로 그 자체는 할로로 치환됨}로 치환됨], C3-7 시클로알킬, 페닐 {임의적으로 할로로 치환됨}이고; 및 R7이 수소, Cl-6 알킬 [임의적으로 페닐 {임의적으로 그 자체는 할로로 치환됨}로 치환됨], C3-7 시클로알킬, 페닐 {임의적으로 할로로 치환됨}이다.
본 발명의 또다른 측면에서는 Rl이 C1-6 알킬 [임의적으로 페닐 {임의적으로 그 자체는 할로로 치환됨}로 치환됨], S(O)2R6, S(O)2NHR7, C(O)R7, C(O)2(C1-6 알킬) 또는 C(O)NHR7이고; 및 M이 CH이면 R1이 NHS(O)2R6, NHS(O) 2NHR7, NHC(O)R7 또는 NHC(O)NHR7이 또한 될 수 있고; R6이 Cl-6 알킬 [임의적으로 페닐 {임의적으로 그 자체는 할로로 치환됨}로 치환됨], C3-7 시클로알킬, 페닐 {임의적으로 할로로 치환됨}이고; 및 R7이 수소, Cl-6 알킬 [임의적으로 페닐 {임의적으로 그 자체는 할로로 치환됨}로 치환됨], C3-7 시클로알킬, 페닐 {임의적으로 할로로 치환됨}이다.
본 발명의 또다른 측면에서는 Rl이 S(O)2R6, C(O)R7, C(O)2 (C1-6 알킬) 또는 C(O)NHR7이고; 및 M이 CH이면 R1이 NHS(O)2R6 또는 NHC(O)R 7이 또한 될 수 있고; 및 R6 및 R7이 상기와 같다.
본 발명의 또다른 측면에서는 Rl이 수소, C1-6 알킬 [임의적으로 페닐 {임의적으로 그 자체는 할로로 치환됨}로 치환됨], S(O)2R6, C(O)R7, C(O)2 (C1-6 알킬) 또는 C(O)NHR7이고; 및 M이 CH이면 R1이 NHS(O)2R6 또는 NHC(O)R 7이 또한 될 수 있고; R6이 Cl-6 알킬 [임의적으로 페닐 {임의적으로 그 자체는 할로로 치환됨}로 치환됨], C3-7 시클로알킬, 페닐 {임의적으로 할로로 치환됨}이고; 및 R7이 수소, Cl-6 알킬 [임의적으로 페닐 {임의적으로 그 자체는 할로로 치환됨}로 치환됨], C3-7 시클로알킬, 페닐 {임의적으로 할로로 치환됨}이다.
추가의 측면에서는 Rl이 페닐 (임의적으로 할로 (예를 들면, 플루오로), C1-4 알킬 (예를 들면, 메틸), C1-4 알콕시 (예를 들면, 메톡시), CF3 또는 OCF3로 치환됨), S(O)2(C1-4 알킬) (예를 들면, S(O)2CH3, S(O)2 CH2CH3 또는 S(O)2CH(CH3)2), S(O)2(C1-4 플루오로알킬) (예를 들면, S(O)2CF3 또는 S(O) 2CH2CF3), S(O)2페닐 (임의적으로 할로 (예를 들면, 클로로), 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, OCF3, S(O)2(C1-4 알킬) (예를 들면, S(O)2CH3 또는 S(O)2CH 2CH2CH3) 또는 S(O)2(C1-4 플루오로알킬) (예를 들면, S(O)2CH2CF3)로 치환됨 (예를 들면, 단일 치환됨)), 벤질 (임의적으로 할로 (예를 들면, 클로로 또는 플루오로), C1-4 알킬, C1-4 알콕시 (예를 들면, 메톡시), CF3 또는 OCF3로 치환됨), 벤조일 (임의적으로 할로 (예를 들면, 클로로 또는 플루오로), C1-4 알킬 (예를 들면, 메틸), C1-4 알콕시, CF3 또는 OCF3로 치환됨), C(O)NH페닐 (임의적으로 할로 (예를 들면, 플루오로), C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3 또는 OCF3로 치환됨), S(0)2티오페닐, CH2피리디닐, CH 2퀴놀리닐 또는 CH2티아졸릴이다.
또다른 측면에서는 Rl이 페닐 (임의적으로 할로 (예를 들면, 플루오로), C1-4 알킬 (예를 들면, 메틸) 또는 C1-4 알콕시 (예를 들면, 메톡시)로 치환됨 (예를 들면, 단일 치환됨)), S(O)2(C1-4 알킬) (예를 들면, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3 또는 S(O)2CH(CH3)2), S(O)2(C1-4 플루오로알킬) (예를 들면, S(O)2CF3 또는 S(O)2CH2CF3), S(O)2페닐 {임의적으로 할로 (예를 들면, 클로로), 시아노, CF3, OCF3, S(O)2(C1-4 알킬) (예를 들면, S(O)2CH3 또는 S(O)2CH2CH2CH3 ) 또는 S(O)2(C1-4 플루오로알킬) (예를 들면, S(O)2CH2CF3)로 치환됨 (예를 들면, 단일 치환됨)), 벤질 (임의적으로 할로 (예를 들면, 클로로 또는 플루오로) 또는 C1-4 알콕시 (예를 들면, 메톡시)로 치환됨), 벤조일 (임의적으로 할로 (예를 들면, 클로로 또는 플루오로) 또는 C1-4 알킬 (예를 들면, 메틸)로 치환됨), C(O)NH페닐 (임의적으로 할로 (예를 들면, 플루오로)로 치환됨), S(0)2티오페닐, CH2피리디닐, CH2퀴놀리닐 또는 CH2 티아졸릴이다.
추가의 측면에서는 Rl이 페닐 (임의적으로 할로 (예를 들면, 플루오로) 또는 C1-4 알킬 (예를 들면, 메틸)로 치환됨 (예를 들면, 단일 치환됨)), S(O)2(C1-4 알킬) (예를 들면, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3 또는 S(O)2 CH(CH3)2), S(O)2(C1-4 플루오로알킬) (예를 들면, S(O)2CF3 또는 S(O)2CH2CF3), S(O)2 페닐 (임의적으로 CF3, OCF3 또는 S(O)2(C1-4 알킬) (예를 들면, S(O)2CH3)로 치환됨 (예를 들면, 단일 치환됨)), 벤질 (임의적으로 할로 (예를 들면, 클로로 또는 플루오로) 또는 C1-4 알콕시 (예를 들면, 메톡시)로 치환됨), 벤조일 (임의적으로 할로 (예를 들면, 클로로 또는 플루오로)로 치환됨), C(O)NH페닐 (임의적으로 할로 (예를 들면, 플루오로)로 치환됨), CH2피리디닐, CH2퀴놀리닐 또는 CH2티아졸릴이다.
추가의 측면에서는 Rl이 수소, C1-6 알킬 [임의적으로 페닐 {그 자체는 임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3 , (C1-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {그 자체는 임의적으로 할로, C1-4 알킬, 또는 (C1-4 알킬)C(O)NH로 치환됨}로 치환됨], 페닐 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}, 헤테로아릴 {임의적으로 할로, C1-4 알킬 또는 (C1-4 알킬)C(O)NH로 치환됨}, S(O)2R6, S(O)2NR10R11, C(O)R7 또는 C(O)NHR7이고; 및 M이 CH이면 R1이 또한 NHC(O)R7이 될 수 있고; R6이 Cl-6 알킬 [임의적으로 할로 (예를 들면, 플루오로), 페닐 {임의적으로 그 자체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {임의적으로 그 자체는 할로, C1-4 알킬 또는 (Cl~4 알킬)C(O)NH로 치환됨}로 치환됨], 페닐 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2 또는 S(O) 2(C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {임의적으로 할로, C1-4 알킬 또는 (C1-4 알킬)C(O)NH로 치환됨}이고; R7 이 수소, C1-6 알킬 [임의적으로 할로 (예를 들면, 플루오로), C1-4 알콕시, 페닐 {임의적으로 그 자체는 할로, Cl-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF 3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {임의적으로 그 자체는 할로, C1-4 알킬 또는 (Cl-4 알킬)C(O)NH로 치환됨}로 치환됨], C3-7 시클로알킬, 피라닐, 페닐 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2 또는 S(O) 2(C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {임의적으로 할로, C1-4 알킬 또는 (C1-4 알킬)C(O)NH로 치환됨}이고; 및, R 10 및 R11이 독립적으로, 수소 또는 Cl-4 알킬이다.
추가의 측면에서는 Rl이 페닐 (임의적으로 할로 (예를 들면, 플루오로) 또는 C1-4 알킬 (예를 들면, 메틸)로 치환됨 (예를 들면, 단일 치환됨)), S(O)2(C1-4 알킬) (예를 들면, S(O)2CH3 또는 S(O)2CH2CH3), S(O) 2(C1-4 플루오로알킬) (예를 들면, S(O)2CF3), S(O)2페닐 (임의적으로 CF3 또는 OCF3로 치환됨 (예를 들면, 단일 치환됨)), 벤질, 벤조일 (임의적으로 할로 (예를 들면, 클로로 또는 플루오로)로 치환됨) 또는 C(O)NH페닐 (임의적으로 할로 (예를 들면, 플루오로)로 치환됨)이다.
본 발명의 또다른 측면에서는 R2가 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이 중 하나는 임의적으로 오르토 또는 메타 위치에서 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)n (C1-4 알킬), 니트로, 시아노 또는 CF3로 치환되고; 여기서 n이 0, 1 또는 2, 예를 들면, 0 또는 2이다 (오르토 또는 메타 위치는 화학식 (I)의 구조에 고리가 연결되는 위치에 대한 상대적인 오르토 또는 메타 위치이다).
추가의 측면에서는 R2가 임의적으로 치환된 페닐 (예를 들면, 임의적으로 할로 (예를 들면, 클로로 또는 플루오로), 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 CF3로 치환됨)이다. 한 측면에서는 치환은 페닐 고리의 오르토 또는 메타 위치이다.
또다른 측면에서는 R2가 임의적으로 치환된 페닐 (예를 들면, 임의적으로 할로 또는 CF3로 치환됨)이다. 예를 들면, R2가 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로페닐 또는 4-CF3-페닐이다. 추가의 측면에서는 R2가 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐 또는 3,5-디플루오로페닐이다. 또다른 측면에서는 R2가 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐 또는 3,5-디플루오로페닐이다. 본 발명의 또다른 추가의 측면에서는 R2가 페닐 또는 3-플루오로페닐이다.
본 발명의 또다른 측면에서는 R3이 수소 또는 메틸이다. 본 발명의 또다른 측면에서는 R3이 C1-4 알킬 (예를 들면, 메틸)일 때 R3가 연결되는 탄소는 R 절대 배위를 가진다. 본 발명의 또다른 측면에서는 R3이 수소이다.
본 발명의 또다른 측면에서는 R4가 에틸이다.
본 발명의 추가의 측면에서는 발명의 화합물에서 R5가 페닐(C1-2)알킬, 페닐(C1-2 알킬)NH, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(Cl~2)알킬이고; 여기서 페닐 및 헤테로아릴 고리는 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)k(C1-4 알킬), S(O)2NR8R9, NHS(O) 2(C1-4 알킬), NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), NHC(O)(C 1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF 3 또는 OCF3로 치환되고; 및 R8 및 R9가 독립적으로 수소 또는 Cl-4 알킬이거나, 질소 또는 산소 원자와 함께 결합하여 임의적으로 C1-4 알킬, C(O)H 또는 C(O)(C1-4 알킬)로 치환된 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; 및 k가 0, 1 또는 2 (예를 들면, 2)이다.
본 발명의 또다른 측면에서는 발명의 화합물에서 R5가 페닐(C1-2)알킬 또는 페닐(C1-2 알킬)NH이고; 여기서 R5의 페닐 고리가 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)k(C1-4 알킬), S(O) 2NR8R9, NHS(O)2(C1-4 알킬), NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 OCF3로 치환되고; R8 및 R9가 독립적으로 수소 또는 Cl-4 알킬이거나, 질소 또는 산소 원자와 함께 결합하여 임의적으로 C1-4 알킬, C(O)H 또는 C(O)(C1-4 알킬)로 치환된 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; 및 k가 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 추가의 측면에서는 R5가 페닐, 헤테로아릴, 페닐(C1-2)알킬 또는 헤테로아릴(Cl~2)알킬이고; 여기서 페닐 및 헤테로아릴 고리가 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)kC1-4 알킬, S(O)2NR8R9, NHS(O)2(C1-4 알킬), NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 OCF3로 치환되고; k가 0, 1 또는 2이고; 및 R8 및 R9가 독립적으로 수소 또는 Cl-4 알킬이거나, 질소 또는 산소 원자와 함께 결합하여 임의적으로 C1-4 알킬, C(O)H 또는 C(O)(C1-4 알킬)로 치환된 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있다.
또다른 측면에서는 R5가 페닐 또는 벤질이고; 여기서 방향족 고리가 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)k(C 1-4 알킬), S(O)2NR8R9, NHS(O)2(C1-4 알킬), NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), CO2H, CO 2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 OCF3로 치환되고; k가 0, 1 또는 2이고; 및 R8 및 R9가 독립적으로 수소 또는 Cl-4 알킬이거나, 질소 또는 산소 원자와 함께 결합하여 임의적으로 C1-4 알킬, C(O)H 또는 C(O)(C1-4 알킬)로 치환된 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있다.
또다른 측면에서는 R5가 페닐 또는 벤질이고; 여기서 방향족 고리가 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)2C 1-4 알킬, S(O)2NR8R9, NHS(O)2(C1-4 알킬), NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), CO2H, CO 2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3로 치환되고; 및 R8 및 R9가 독립적으로 수소 또는 Cl-4 알킬이다.
또다른 측면에서는 R5가 NHCH2페닐이고 여기서 페닐 고리가 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)2C1-4 알킬, S(O)2NR8R9, NHS(O)2(C1-4 알킬), NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3로 치환되고; 및 R8 및 R9가 독립적으로 수소 또는 Cl-4 알킬이다.
또다른 측면에서는 R5가 벤질이고 여기서 페닐 고리가 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)2C1-4 알킬, S(O)2NR8R9, NHS(O)2(C1-4 알킬), NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3로 치환되고; 및 R8 및 R9가 독립적으로 수소 또는 Cl-4 알킬이다.
또다른 측면에서는 R5가 NHCH2페닐이고 여기서 방향족 고리가 임의적으로 할로 (예를 들면, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 시아노, C1-4 알킬 (예를 들면, 메틸), C1-4 알콕시 (예를 들면, 메톡시) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)(예를 들면, S(O)2CH3)로 치환된다.
또다른 측면에서는 R5가 벤질이고 여기서 방향족 고리가 임의적으로 할로 (예를 들면, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 시아노, C1-4 알킬 (예를 들면, 메틸), C1-4 알콕시 (예를 들면, 메톡시) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)(예를 들면, S(O) 2CH3)로 치환된다.
추가의 측면에서는 R5가 페닐 또는 벤질이고 여기서 방향족 고리가 S(O)2C1-4 알킬로 치환되고 (예를 들면, 파라 위치에서), 고리가 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 추가로 치환된다.
또다른 측면에서는 R5가 NHCH2페닐 또는 벤질이고 여기서 방향족 고리가 S(O)2C1-4 알킬 (예를 들면, S(O)2CH3)로 치환되고 (예를 들면, 파라 위치에서), 고리가 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 추가로 치환된다.
또다른 측면에서는 R5가 NHCH2페닐이고 여기서 방향족 고리가 S(O)2C1-4 알킬 (예를 들면, S(O)2CH3)로 치환되고 (예를 들면, 파라 위치에서), R5가 예를 들면, NHCH2(4-S(O)2CH3-C6H4)이다.
또다른 측면에서는 R5가 벤질이고 여기서 방향족 고리가 S(O)2C1-4 알킬 (예를 들면, S(O)2CH3)로 치환되고 (예를 들면, 파라 위치에서), R5가 예를 들면, CH2(4-S(O)2CH3-C6H4)이다.
하기 화학식 (I)의 그림에서 ∧로 표시된 탄소는 언제나 키랄이다.
<화학식 I>
L이 N일 때 ∧로 표시된 탄소는 예를 들면, S 절대 배위를 가진다. L이 CH일 때 ∧로 표시된 탄소는 예를 들면, R 절대 배위를 가진다.
본 발명의 또다른 측면에서는 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서, L, M 및 R1이 상기에서 정의한 것과 같다.
본 발명의 추가의 측면에서는 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서, L, M 및 R1이 상기에서 정의한 것과 같고; 및 R이 수소, 한 개 또는 두 개의 불소 원자, S(O)n(Cl-4 알킬) 또는 C1~4 알콕시이고; 및 n이 0, 1 또는 2 (예를 들면, 2)이다.
본 발명의 또다른 측면에서는 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서, L, M 및 R1이 상기에서 정의한 것과 같고; 및 R이 수소, 한 개 또는 두 개의 불소 원자, S(O)n(Cl-4 알킬) 또는 C1~4 알콕시이고; 및 n이 0, 1 또는 2 (예를 들면, 2)이다.
본 발명의 추가의 측면에서는 화학식 (Id)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서, L, M 및 R1이 상기에서 정의한 것과 같고; R이 수소, 한 개 또는 두 개의 불소 원자, S(O)n(Cl-4 알킬) 또는 C1-4 알콕시이고; X가 NHCH 2, NH 또는 CH2이고; n이 0, 1 또는 2 (예를 들면, 2)이고; R*이 할로 (예를 들면, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 시아노, C1-4 알킬 (예를 들면, 메틸), C1-4 알콕시 (예를 들면, 메톡시) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)(예를 들면, S(O)2CH3)이다.
본 발명의 또다른 측면에서는 화학식 (Ie)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서, L, M 및 R1이 상기에서 정의한 것과 같다.
본 발명의 또다른 측면에서는 화학식 (If)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서, L, M, X 및 R1이 상기에서 정의한 것과 같다.
본 발명의 추가의 측면에서는 화학식 (Ig)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서, R5가 상기에서 정의한 것과 같다.
표 I 내지 VI에 나열된 화합물은 본 발명을 예시한다.
화합물 번호 L M R R1 LCMS(MH+)
1 N N H 포르밀 555
2 N N H iso-부티릴 597
3 N N H 아세틸 569
4 N N H 벤조일 631
5 N N H 에틸 555
6 N N H 메틸 541
7 N N H 벤젠술포닐 667
8 N CH H 벤질 616
9 N CH H 아세틸 568
10 N CH H 벤질아미노카르보닐 659
11 N CH H 에톡시카르보닐 598
12 N CH H 메틸 540
13 N CH H 페닐아세틸아미노 659
14 N CH H 아세틸아미노 583
15 N CH H 메탄술포닐아미노 618
16 N CH H 벤젠술포닐아미노 681
17 CH N H H 526
18 CH N H 벤질 616
19 CH N H 페닐아세틸 644
20 CH N H iso-부티릴 596
<표 I 계속>
21 CH N H 아세틸 568
22 CH N H 시클로헥실아미노카르보닐 651
23 CH N H tert-부틸옥시카르보닐 626
24 CH N H 4-클로로벤조일 664
25 CH N H 에틸 554
26 CH N H 메틸 540
27 CH N H 에탄술포닐 618
28 CH N H 메탄술포닐 604
29 N CH H 페닐우레이도 660
30 N CH H iso-프로필아미노카르보닐 611
31 N CH H 4-클로로페닐아미노카르보닐 679
32 N CH H 4-플루오로페닐아미노카르보닐 663
33 N CH H 4-클로로벤조일아미노 679
34 N N H 페닐아미노카르보닐 546
35 N N H 프로필아미노카르보닐 612
36 N N H 메탄술포닐 605
37 N N H 에탄술포닐 619
38 N N H 1-메틸에탄술포닐 633
39 N N H 페닐메탄술포닐
40 N N H 벤젠술포닐 (s-이성질체)
41 CH N H 벤조일
42 CH N H 벤젠술포닐
43 CH N H iso-프로필술포닐
44 CH N H 페닐아미노카르보닐
45 N N H 페닐 603
46 N N H 4-플루오로페닐 621
47 N N H 4-메톡시페닐 633
48 N N H 2-클로로페닐 637
49 N N H 4-클로로페닐 637
50 N N H 3-클로로페닐 637
51 N N H 2-플루오로페닐 637
52 N N H 4-메탄술포닐벤조일 709
53 N N H 2-메탄술포닐벤젠술포닐 745
54 N N H 3-메탄술포닐벤조일 709
55 N N H 3-플루오로페닐 621
56 N N 3-플루오로 페닐 621
57 N N 3-플루오로 4-메탄술포닐페닐 699
58 N N 3-플루오로 벤젠술포닐 685
59 N N 3-플루오로 4-메탄술포닐벤젠술포닐 763
60 N N 3-플루오로 에탄술포닐 637
61 N N 3-플루오로 메탄술포닐 623
62 N N 3-플루오로 4-클로로페닐 655
63 N N 3-플루오로 3-클로로페닐 655
64 N N 3-플루오로 2-플루오로페닐 639
65 N N 3-플루오로 4-플루오로페닐 639
66 N N H 5-브로모피리미딘-2-일 683
67 N N 3-플루오로 3-플루오로페닐 639
68 CH N 3-플루오로 피리딘-3-일메틸 635
69 CH N 3-플루오로 피리딘-4-일메틸 635
70 CH N 3-플루오로 퀴놀린-2-일메틸 685
<표 I 계속>
71 CH N H 피리딘-2-일메틸 617
72 CH N H 피리딘-3-일메틸 617
73 CH N H 피리딘-4-일메틸 617
74 CH N H 퀴놀린-2-일메틸 667
75 CH N H 퀴놀린-4-일메틸 667
76 CH N H 2-이미다졸릴메틸 605
77 CH N H (1-메틸-2-이미다졸릴)메틸 620
78 CH N H 2-피롤릴메틸 605
79 CH N H (1-메틸-2-피롤릴)메틸 619
80 CH N H 2-티아졸릴메틸 623
81 CH N H 4-클로로페닐메틸 650
82 CH N H 3-클로로페닐메틸 650
83 CH N H 2-클로로페닐메틸 650
84 CH N H 4-플루오로페닐메틸 634
85 CH N H 4-메톡시페닐메틸 646
86 CH N H 수소 526
87 CH N H 수소 543
88 CH N H 메틸 540
89 CH N H 아세틸 568
90 CH N H 시클로헥실아미노카르보닐 651
91 CH N 3-플루오로 메탄술포닐 622
92 CH N 3-플루오로 에탄술포닐 635
93 CH N 3-플루오로 이소프로필술포닐 650
94 CH N 3-플루오로 벤젠술포닐 684
95 CH N 3-플루오로 4-메탄술포닐벤젠술포닐 762
96 CH N 3-플루오로 4-클로로벤조일 682
97 CH N 3-플루오로 4-메톡시페닐메틸아미노카르보닐 707
98 CH N 3-플루오로 시클로헥실아미노카르보닐 668
99 CH N 3-플루오로 페닐아미노카르보닐 663
100 CH N 3-플루오로 페닐메틸아미노카르보닐 677
101 CH N 3-플루오로 (4-술폰아미도페닐)메틸카르보닐 741
102 CH N 3-플루오로 피란-4-일카르보닐 656
103 CH N H 4-플루오로벤조일 648
104 CH N H 3-플루오로벤조일 648
105 CH N H 2-플루오로벤조일 648
106 CH N H 2-클로로벤조일 664
107 CH N H 3-클로로벤조일 664
108 CH N H 2-메틸벤조일 644
109 CH N H 3-메틸벤조일 644
110 CH N H 4-메틸벤조일 644
111 CH N H 시클로펜틸카르보닐 622
112 CH N H 프로피오닐 582
113 CH N H 시클로프로필카르보닐 594
114 CH N H 피라진-2-일카르보닐 632
115 CH N H 3-메탄술포닐벤조일 708
116 CH N H (2-메틸티아졸-4-일)카르보닐 651
117 CH N H 메톡시메틸카르보닐 598
118 CH N H 2,2,2-트리플루오로에틸카르보닐 636
119 CH N H 3-시아노페닐아미노카르보닐 670
120 CH N H 3-플루오로페닐아미노카르보닐 663
<표 I 계속>
121 CH N H 3-클로로페닐아미노카르보닐 679
122 CH N H 3-메톡시페닐아미노카르보닐 675
123 CH N H 2-메틸페닐아미노카르보닐 659
124 CH N H 피란-4-일카르보닐 638
125 CH N H 트리플루오로아세틸 622
126 CH N H 4-클로로페닐아미노카르보닐 679
127 CH N H 4-플루오로페닐아미노카르보닐 663
128 CH N H 4-메톡시페닐아미노카르보닐 675
129 CH N H 2,5-디플루오로페닐아미노카르보닐 681
130 CH N H 3,4-디클로로페닐아미노카르보닐 713
131 CH N H 2-메톡시페닐아미노카르보닐 675
132 CH N H 2-클로로페닐아미노카르보닐 279
133 CH N H 트리플루오로메탄술포닐 658
134 N N H 4-메탄술포닐벤젠술포닐 745
135 N N H 4-시아노벤젠술포닐 692
136 N N H 2-트리플루오로메톡시벤젠술포닐
137 N N H 3-클로로벤젠술포닐 701
138 N N H 4-트리플루오로메틸벤젠술포닐 735
139 N N H 4-트리플루오로메톡시벤젠술포닐
140 N N H 4-클로로벤젠술포닐 701
141 N N H (3,5-디메틸이속사졸릴)술포닐 686
142 N N H 2-티에닐술포닐 673
143 N N H (2-아세틸아미노-3-메틸)티아졸-5-일술포닐 745
144 N N H 4-아세틸아미노벤젠술포닐 724
145 CH N 3-플루오로 페닐 620
146 CH N 3-플루오로 4-메톡시페닐 650
147 CH N 3-플루오로 4-플루오로페닐 638
148 CH N H 3-클로로페닐 654
149 CH N H 4-클로로페닐 654
150 N N H 2-클로로벤젠술포닐 701
151 N N H 4-클로로벤조일 665
152 CH N H tert-부톡시카르보닐 626
153 CH N 3-플루오로 tert-부톡시카르보닐 612
154 CH N H 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐 672
155 N N 4-플루오로 메탄술포닐 623
156 N N 4-플루오로 4-메탄술포닐벤젠술포닐 763.3
157 N N 3,4-디플루오로 메탄술포닐 641.4
158 N N 3-클로로 메탄술포닐 639
화합물 번호 L M R 입체화학 R1 LCMS (MH+)
1 N N H R 또는 S 벤젠술포닐 667
2 N N H S 또는 R 4-메탄술포닐벤젠술포닐 745
3 N N H S 또는 R 3-메틸페닐 617
4 N N H S 또는 R 4-메틸페닐 617
5 N N H S 또는 R 2-메틸페닐 617
6 N N H S 또는 R 2-메톡시페닐 633
7 N N H S 또는 R 3-메톡시페닐 633
8 N N H S 또는 R 2,6-디메틸페닐 631
9 N N H S 또는 R 2-시아노페닐 628
10 N N H S 또는 R 2-니트로페닐 648
11 N N H S 또는 R 2-메틸티오페닐 649
12 N N H S 또는 R 4-플루오로페닐 621
13 N N H S 또는 R 2,6-디클로로페닐 672
14 N N H S 또는 R n-프로판술포닐 633
15 N N H S 또는 R 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐 673
16 N N 3-플루오로 S 또는 R 4-메탄술포닐벤젠술포닐
17 N N 3-플루오로 R 또는 S 4-메탄술포닐벤젠술포닐
18 CH N H R 에탄술포닐 654
19 CH N H S 에탄술포닐 654
20 CH N H R 메탄술포닐 604
<표 II 계속>
21 CH N H S 메탄술포닐 604
22 CH N 3-플루오로 R 에탄술포닐 636
23 CH N 3-플루오로 S 에탄술포닐 636
24 CH N H R 벤질옥시카르보닐 659
25 CH N H R 페닐아미노카르보닐
26 CH N H R 4-클로로벤조일
27 CH N H R 4-메탄술포닐벤젠술포닐
28 CH N 3-플루오로 R 4-클로로벤조일
29 CH N 3-플루오로 S 4-클로로벤조일
30 CH N 3-플루오로 R 4-메탄술포닐벤젠술포닐
31 CH N 3-플루오로 S 4-메탄술포닐벤젠술포닐
32 CH N 3,5-디플루오로 R 트리플루오로메탄술포닐 694
33 CH N H R 4-플루오로벤조일 648
34 CH N H S 4-플루오로벤조일 648
35 CH N H R 수소 526
36 CH N H R 트리플루오로메탄술포닐 658
37 CH N H S 트리플루오로메탄술포닐 658
38 CH N 2-메틸티오 R 메탄술포닐 650
39 CH N H R N,N-디메틸아미노술포닐 633
화합물 번호 L M X R R* R1 LCMS (MH+)
1 N N NHCH2 H 4-메탄술포닐 벤젠술포닐 682
2 N N NHCH2 H 4-메탄술포닐 벤조일 646
3 N N NHCH2 H 4-메탄술포닐 에탄술포닐 634
4 N N NHCH2 H 4-메탄술포닐 메탄술포닐 620
5 N N NHCH2 H 4-메탄술포닐 4-클로로벤조일 680
6 CH N NHCH2 H 4-메탄술포닐 벤젠술포닐 681
7 CH N NHCH2 H 4-메탄술포닐 에탄술포닐 633
8 CH N NHCH2 H 4-메탄술포닐 수소 541
9 CH N NHCH2 H 4-메탄술포닐 메탄술포닐 619
10 CH N NHCH2 H 4-메탄술포닐 4-메탄술포닐벤젠술포닐
11 CH N NHCH2 H 4-메탄술포닐 페닐메틸카르보닐 659
12 CH N NHCH2 H 4-메탄술포닐 4-클로로벤조일 679
13 CH N NHCH2 H 4-메탄술포닐 시클로헥실아미노카르보닐 666
14 CH N NHCH2 H 4-메탄술포닐 4-플루오로페닐메틸아미노카르보닐 692
15 CH N NHCH2 H 4-메탄술포닐 4-메탄술포닐벤조일 723
16 CH N NHCH2 H 4-메탄술포닐 피리딘-2-일메틸카르보닐 660
17 CH N NHCH2 H 4-메탄술포닐 피리딘-3-일메틸카르보닐 660
18 CH N NHCH2 H 수소 에탄술포닐 555
19 CH N NHCH2 H 4-메톡시 에탄술포닐 585
20 CH N NHCH2 H 4-플루오로 에탄술포닐 573
<표 III 계속>
21 CH N NHCH2 H 3-메틸 에탄술포닐 569
22 CH N NHCH2 H 3-메톡시 에탄술포닐 571
23 CH N NH H 3-클로로 에탄술포닐 574
24 CH N NH H 2-메틸 에탄술포닐 554
25 CH N NH H 4-브로모 에탄술포닐 621
26 CH N NH H 3-시아노 에탄술포닐 566
27 CH N NHCH2 H 수소 벤젠술포닐 603
28 CH N NHCH2 H 4-메톡시 벤젠술포닐 633
29 CH N NHCH2 H 4-플루오로 벤젠술포닐 621
30 CH N NHCH2 H 3-메틸 벤젠술포닐 616
31 CH N NH H 3-플루오로 벤젠술포닐 607
32 CH N NH H 3-메톡시 벤젠술포닐 619
33 CH N NH H 3-클로로 벤젠술포닐 623
34 CH N NH H 2-메틸 벤젠술포닐 603
35 CH N NH H 4-브로모 벤젠술포닐 669
36 CH N NH H 3-시아노 벤젠술포닐 614
37 CH N CH2 3-플루오로 4-술폰아미도 tert-부틸옥시카르보닐 645
38 CH N CH2 3-플루오로 4-술폰아미도 수소 545
39 CH N CH2 3-플루오로 4-술폰아미도 4-메탄술포닐벤젠술포닐 763
40 CH N CH2 3-플루오로 4-술폰아미도 시클로헥실아미노카르보닐 670
41 CH N CH2 3-플루오로 4-술폰아미도 메탄술포닐 623
42 CH N CH2 3-플루오로 4-술폰아미도 에탄술포닐 637
43 CH N NHCH2 H 4-메탄술포닐 1-메틸에탄술포닐 647
화합물 번호 L M 입체화학 R1 LCMS (MH+)
1 N N S 또는 R 벤젠술포닐 682
2 N N S 또는 R 에탄술포닐 634
3 N N S 또는 R 메탄술포닐 620
4 CH N R 메탄술포닐 650
화합물 번호 L M X R1 LCMS (MH+)
1 N N CH2 벤젠술포닐 681
2 N N NHCH2 벤젠술포닐 696
3 N N NHCH2 메탄술포닐 634
화합물 번호 R5 LCMS (MH+)
1 피리딘-2-일CH2 589
2 피리딘-3-일CH2 589
3 피리딘-4-일CH2 589
본 발명의 또다른 측면에서는 상기 표들에 나열된 각각의 화합물을 제공한다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 및 (Ig)의 화합물들은 하기 (예를 들면, 반응식 1과 함께, 반응식 2 및 3에서 중간체의 제조를 보여주는) 나타난 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 1 내지 3에서, PG가 보호기이고; Ac가 아세틸이고; Boc가 tert-부톡시카르보닐이고; Bn이 벤질, Bz가 벤조일이고; DIBAL이 디이소부틸알루미늄 히드리드이고; Et가 에틸이며; Ms가 메실이고; 및, TFA가 트리플루오로아세트산이다.
L이 N인 본 발명의 화합물이 요오드화 나트륨 및 적합한 염기 (예를 들면, 트리(C1-6 알킬)아민 예를 들면, 트리에틸아민 또는 후니그 염기 (Hunig's base))의 존재 하에, 적합한 용매 (예를 들면, 염소화 용매, 예를 들면, 디클로로메탄) 중에서 및, 예를 들면, 실온 (예를 들면, 10-30℃)에서 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
<화학식 II>
(상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5가 상기한 바와 같다.)
<화학식 III>
(상기 식에서 Rl이 상기한 바와 같다.)
L이 CH인 본 발명의 화합물이 하기 화학식 (IV)의 화합물을 제조하기 원하는 본 발명의 화합물에 따라
a) 적합한 커플링제 (예를 들면, PyBrOP [브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트] 또는 HATU)의 존재 하에서 적합한 염기 (예를 들면, 트리(C1-6 알킬)아민, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에서 적합한 용매 (예를 들면, N-메틸피롤리디논 또는 염소화 용매, 예를 들면, 디클로로메탄) 중에서 실온 (예를 들면, 10-30℃)에서, 화학식 R1CO2H의 산과;
b) 적합한 염기 (예를 들면, 트리(C1-6 알킬)아민 예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에서 적합한 용매 (예를 들면, 염소화 용매, 예를 들면, 디클로로메탄) 중에서 실온 (예를 들면, 10-30℃)에서, 화학식 R1C(O)Cl의 산 클로리드 또는 화학식 R1S(O)2Cl의 술포닐 클로리드와; 또는,
c) NaBH(OAc)3 (여기서 Ac는 C(O)CH3임) 및 아세트산의 존재 하에서, 적합한 용매 (예를 들면, C1-6 지방족 알콜, 예를 들면, 에탄올) 중에서 실온 (예를 들면, 10-30℃)에서, 화학식 R1CHO의 알데히드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
<화학식 IV>
(상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5가 상기한 바와 같다.)
별법으로, 본 발명의 화합물이 하기 화학식 (V)의 화합물을
a) 적합한 커플링제 (예를 들면, PyBrOP 또는 HATU)의 존재 하에서 적합한 염기 (예를 들면, 트리(C1-6 알킬)아민, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에서 적합한 용매 (예를 들면, N-메틸피롤리디논 또는 염소화 용매, 예를 들면, 디클로로메탄) 중에서 실온 (예를 들면, 10-30℃)에서, 화학식 R5CO2H의 산과; 또는,
b) 적합한 염기 (예를 들면, 트리(C1-6 알킬)아민 예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에서 적합한 용매 (예를 들면, 염소화 용매, 예를 들면, 디클로로메탄) 중에서 실온 (예를 들면, 10-30℃)에서, 화학식 R5C(O)Cl의 산 클로리드와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다:
<화학식 V>
(상기 식에서, L, M, R1, R2, R3 및 R4가 상기한 바와 같다.)
이 공정들을 위한 출발 물질은 상업적으로 얻을 수 있거나 문헌의 방법에 의해, 문헌 방법을 개조하거나 여기 설명된 방법들을 따르거나 개조함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서는 화학식 (V)의 중간체를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서는, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 및 (Ig)의 화합물을 제조하는 공정을 제공한다. 공정 중의 다수의 중간체는 신규하며 본 발명의 추가 특징으로서 제공된다.
본 발명의 화합물은 약제, 특히 케모킨 수용체 (특히 CCR5) 활성의 조절제 (예를 들면, 작용제, 부분 작용제, 역작용제 또는 길항제)로서 활성을 가지며, 자가면역, 염증, 증식성 또는 과증식성 질환, 또는 면역학적-매개 질환 (이식 장기 또는 조직의 거부반응 및 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS) 포함)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적 세포로의 바이러스 (예를 들면, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV))의 침투를 억제하는데 있어서 가치가 있고, 따라서, 바이러스 (예를 들면, HIV)에 의한 감염의 예방, 바이러스 (예를 들면, HIV)에 의한 감염 치료 및 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)의 예방 및(또는) 치료에 있어서 가치가 있다.
본 발명의 추가의 특징에 따라, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig) (예를 들면, (I) 또는 (Ia))의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이 치료 요법 (예방을 포함)에 의한 온혈 동물 (예를 들면, 인간)의 치료 방법에 사용하기 위해 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따라, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 유효량을 치료를 필요로 하는 온혈 동물 예를 들면, 인간에 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에게서 케모킨 수용체 활성 (특히, CCR5 수용체 활성)을 조절하는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig) (예를 들면, (I) 또는 (Ia))의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 의약으로서, 특히, 이식 거부반응, 호흡기 질환, 건선 또는 류마티스 관절염 (특히, 류마티스 관절염)의 치료를 위한 의약으로서의 용도를 제공한다. [호흡기 질환은 예를 들면, COPD, 천식 {예를 들면, 기관지, 알러지성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 고질적 천식 (예를 들면, 후기 천식 또는 기도 과민반응)} 또는 비염 {급성, 알러지성, 위축성 비염 또는 건락성 비염 (rhinitis caseosa), 비대성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물성 비염을 포함하는 만성 비염; 대엽성, 섬유소성 또는 위막성 비염을 포함하는 막성 비염 또는 스크로풀러스 (scrofoulous) 비염; 신경성 비염 (고초열) 또는 혈관운동성 비염을 포함하는 계절성 비염}이고; 특히는 천식 또는 비염이다].
또 다른 측면에서는, 본 발명은 치료 요법 (예를 들면, 인간과 같은 온혈 동물에게서 케모킨 수용체 활성 (특히, CCR5 수용체 활성 (특히, 류마티스 관절염)) 조절)에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig) (예를 들면, (I) 또는 (Ia))의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 약물, 특히 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약으로서의 사용을 위한, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig) (예를 들면, (I) 또는 (Ia))의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
또 다른 측면에서는, 본 발명은 치료 요법 (예를 들면, 인간과 같은 온혈 동물에게서 케모킨 수용체 활성 (특히, CCR5 수용체 활성 (특히, 류마티스 관절염)) 조절)에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig) (예를 들면, (I) 또는 (Ia))의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 인간과 같은 온혈 동물에게서 하기 질환의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig) (예를 들면, (I) 또는 (Ia))의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도를 제공한다:
(1) (호흡기계) 하기 질환들을 포함하는 기도의 폐쇄성 질환: 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)(예를 들면, 비가역적 COPD); 천식 {예를 들면, 기관지, 알러지성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 고질적 천식 (예를 들면, 후기 천식 또는 기도과민반응)}; 기관지염 {예를 들면, 호산구성 기관지염}; 급성, 알러지성, 위축성 비염 또는 건락성 비염, 비대성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물성 비염을 포함하는 만성 비염; 대엽성, 섬유소성 또는 위막성 비염을 포함하는 막성 비염 또는 스크로풀러스 비염; 신경성 비염 (고초열) 또는 혈관운동성 비염을 포함하는 계절성 비염; 사르코이드증; 농부폐 및 관련 질환; 비 용종증; 섬유종 폐 또는 특발성 간질성 폐렴;
(2) (골 및 관절) 류마티스, 감염성, 자가면역성, 혈청인자음성 척추 관절병증 (예를 들면, 강직성 척추염, 건선성 관절염 또는 라이터병), 베체트병, 쇼그렌 증후군 또는 전신성 경화증을 포함하는 관절염;
(3) (피부 및 눈) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부염, 지루 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 천포창, 표피 수포증, 담마진, 피부혈관염 (angiodermas), 혈관성 홍반 (vasculitide erythemas), 피부 호산구증, 포도막염, 원형 탈모증 또는 춘계 결막염;
(4) (위장관계) 복강질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장 질환 또는 소화관으로부터 먼 부위에 영향을 주는 음식과 관련된 알러지 (예를 들면, 편두통, 비염 또는 습진);
(5) (동종 이식 거부반응) 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식에 따르는 급성 및 만성 반응; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환; 및(또는)
(6) (기타 조직 또는 질환) 알쯔하이머병, 다발성 경화증, 죽상경화증, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 루푸스 장애 (홍반성 루푸스 또는 전신성 루프스), 홍반, 하시모토 갑상선염, 근 무력증, I형 당뇨병, 신증후군, 호산구성 근막염, 과 IgE 증후군, 나병 (예; 나종 나병), 치주 질환, 세자리 증후군, 특발성 혈소판감소증 또는 월경주기 장애.
본 발명은 추가로 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig) (예를 들면, (I) 또는 (Ia))의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 유효량을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 같은 온혈 동물에게서 케모킨 매개 질환 증상 (특히, CCR5 매개 질병 증상)을 치료하는 방법을 제공한다.
인간과 같은 온혈 동물의 치료, 특히 케모킨 수용체 (예를 들면, CCR5 수용체) 활성을 조절하기 위하여 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 사용하기 위해, 상기 성분은 제약 조성물로서 표준 제약 관행에 따라 통상적으로 제제화된다.
따라서, 또다른 측면에서는, 본 발명은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig) (예를 들면, (I) 또는 (Ia))의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물 (활성 성분), 및 제약학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가의 측면에서는, 본 발명은 활성 성분을 제약학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다. 투여 방식에 따라서, 상기 제약 조성물은 바람직하게는 활성 성분 0.05 내지 99 중량% (중량 퍼센트), 더 바람직하게는 0.05 내지 80 중량%, 더 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%, 더 바람직하게는 0.10 내지 50 중량% (모든 중량백분율은 총 조성물을 기준으로 함)를 포함할 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 예를 들면, 국소 (예를 들면, 폐 및(또는) 기도 또는 피부), 경구, 직장 또는 비경구 투여에 의해 치료가 요망되는 질병 증상을 위한 표준 방법으로 투여할 수 있다. 이러한 목적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 제제화, 예를 들어, 에어로졸, 건조 분말 제제, 정제, 캡슐, 시럽, 분말, 과립, 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액, (지질) 에멀젼, 분산성 분말, 좌약, 연고, 크림, 점적액 및 무균 주사 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액의 형태로 제제화할 수 있다.
본 발명의 적합한 제약 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어, 활성 성분 0.1mg 내지 1g을 함유하는 정제 또는 캡슐로 경구 투여하기에 적합한 것이다.
또 다른 측면에서는, 본 발명의 제약 조성물은 정맥내, 피하 또는 근내 주사에 적합한 것이다.
각 환자는 예를 들어 정맥내, 피하 또는 근내 투여량으로 화합물 0.01mg/kg 내지 100mg/kg, 바람직하게는 본 발명의 화합물 0.1mg/kg 내지 20mg/kg의 범위로 투여받을 수 있고, 상기 조성물은 1일 당 1 내지 4회 투여된다. 정맥내, 피하 및 근내 투여량은 순간 주사 (bolus injection)로 제공될 수 있다. 별법으로는, 정맥내 투여는 일정 기간의 시간에 걸쳐 지속적 주입 (continuous infusion)에 의해 제공될 수 있다. 별법으로는, 각 환자는 1일 비경구 투여량과 대략 동일한 양인 1일 경구 투여량을 투여받을 수 있고, 조성물은 1일 1 내지 4회 투여된다.
다음은 인간에게서 치료 또는 예방적 사용을 위한, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig) (예를 들면, (I) 또는 (Ia))의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물 (이하 화합물 X)을 함유하는 대표적 제약 투여형을 예시하는 것이다:
(a)
정제 I mg/정제
화합물 X 100
락토오스 Ph.Eur. 179
크로스카르멜로스 소듐 12.0
폴리비닐피롤리돈 6
스테아르산 마그네슘 3.0
(b)
정제 II mg/정제
화합물 X 50
락토오스 Ph.Eur. 229
크로스카르멜로스 소듐 12.0
폴리비닐피롤리돈 6
스테아르산 마그네슘 3.0
(c)
정제 III mg/정제
화합물 X 1.0
락토오스 Ph.Eur. 92
크로스카르멜로스 소듐 4.0
폴리비닐피롤리돈 2.0
스테아르산 마그네슘 1.0
(d)
캡슐 mg/캡슐
화합물 X 10
락토오스 Ph.Eur. 389
크로스카르멜로스 소듐 100
스테아르산 마그네슘 1.0
(e)
주사제 I (50mg/ml)
화합물 X 5.0% w/v
등장성 수용액 100% 까지
완충액, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 에탄올과 같은 제약학상 허용되는 공용매 또는 히드록시-프로필 β-시클로덱스트린과 같은 착화제를 사용하여 제제화를 도울 수 있다.
상기 제제들은 제약 업계에서 공지된 통상적인 절차에 의해 얻을 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는 통상적 수단, 예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 코팅을 제공하기 위하여 장용피 코팅을 할 수 있다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 예시될 것이며, 여기서, 달리 언급되지 않는다면,
(i) 온도는 섭씨 온도 (℃)로 제공되고; 공정은 실온 또는 주위 온도, 즉 18-25℃ 범위의 온도에서 수행하였으며;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고; 용매 증발은 감압 (600-4000 파스칼; 4.5-30mmHg) 하에서 실험조 온도 60℃ 이하로 회전 증발기를 사용하여 수행하였고;
(iii) 달리 언급하지 않는다면 크로마토그래피는 실리카 젤상 플래쉬 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피 (TLC)를 실리카 젤 평판 상에서 수행하였고; 여기서, "Bond Elut" 컬럼은 40 미크론 입자 크기의 실리카 10g 또는 20g을 함유하는 컬럼을 의미하며, 상기 실리카는 다공성 디스크 (미국 캘리포니아주 하버 시티 소재 바리안 (Varian) 제품; 제품명 "메가 본드 일루트 (Mega Bond Elut) SI")에 의해 지지되고 60ml 일회용 주사기에 포함되고, "이솔루트 (Isolute)(등록상표) SCX 컬럼"은 벤젠술폰산 함유 컬럼 (엔드캡핑되지 않음)(영국 미드 글라모르간 헨고에드 이스트라드 미나치 두프린 인더스티얼 에스테이트 퍼스트 하우스 소재 인터네셔널 소르벤트 테크놀로지 리미티드 (International Sorbent Technology Ltd) 제품)을 의미하고, "아르고나우트 (Argonout)(등록상표) PS-트리스-아민 스캐벤져 수지"는 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌 수지 (미국 캘리포니아주 산 카를로스 슈트 G, 인더스트리얼 로드 887 소재 아르고나우트 테크놀로지 인크. (Argonaut Technologies Inc.) 제품)를 의미하고;
(iv) 일반적으로, 반응 과정에는 TLC가 뒤따르며 반응 시간은 단지 예시를 위해서 제공된 것이고;
(v) 수율 (주어질 경우)은 예시를 위한 것일 뿐이며 반드시 공들인 공정 개발에 의해 얻을 수 있는 것은 아니며; 제조는 더 많은 물질이 필요하면 반복될 수 있고;
(vi) 1H NMR 데이터 (주어질 경우)가 인용되며 주 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태이고, 내부 표준인 테트라메틸실란 (TMS)에 대하여 백만분율 (ppm)으로 제공되며, 달리 언급하지 않는다면 과중수소화 DMSO (CD3SOCD3)를 용매로서 사용하여 300MHz에서 측정되며; 커플링 상수 (J)는 Hz 단위로 제공되고;
(vii) 화학 기호는 그 통상적 의미를 갖고; SI 단위 및 기호를 사용하고;
(viii) 용매 비율은 부피 백분율로 제공되고;
(ix) 질량 분광분석 (MS)은 직접 노출 탐침을 사용하는 화학적 이온화 (APCI) 모드로 70 전자볼트의 전자 에너지로 전개되고; 여기서, 지시된 이온화는 전자분무 (ES)에 의해 수행되고; 여기서 m/z에 대한 값이 제공되며, 일반적으로 모화합물 질량을 가리키는 이온만이 보고되며, 달리 언급하지 않는다면 인용된 질량 이온은 양성 질량 이온 - (M+H)+이고;
(x) LCMS 특성화는 Gilson 233 XL 샘플러 및 Waters ZMD4000 질량 분광계를 갖는 한 쌍의 Glison 306 펌프를 사용하여 수행하고, LC는 5 미크론 입자 크기를 갖는 물 대칭 4.6x50 컬럼 C18을 포함하였고, 용리액은 A (0.05% 포름산을 갖는 물) 및 B (0.05% 포름산을 갖는 아세토니트릴)이었고, 용리액 구배는 6분내에 95% A로부터 95% B로 진행되었고, 지시된 이온화는 전자분무 (ES)로 수행되고; m/z 값이 제공되며, 일반적으로 모화합물 질량을 가리키는 이온만이 기록되고, 달리 언급하지 않는다면, 인용된 질량 이온은 양성 질량 이온 -(M+H)+이고; 및
(xi) 하기 약어들이 사용된다:
DMSO 디메틸 술폭시드;
DMF N-디메틸포름아미드;
DCM 디클로로메탄;
THF 테트라히드로푸란;
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민;
NMP N-메틸피롤리디논;
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HBTU O-(7-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
Boc tert-부톡시카르보닐;
MeOH 메탄올;
EtOH 에탄올; 및
EtOAc 에틸 아세테이트.
실시예 1
본 실시예는 N-[1-(3-페닐-3-[4-메틸피페라진-1-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (표 I의 화합물 번호 6)의 제조를 예시한다.
DCM (lOmL)내의 1-메틸피페라진 (42μL, 0.38mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.lmL, 0.72mmol)을 첨가한 후 N-[1-(3-페닐-3-클로로프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (방법 A; 180mg, 0.38mmol) 및 요오드화 나트륨 (50mg)을 첨가했다. 결과 혼합물을 실온에서 48시간 교반한 후 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgS04) 및 증발했다. 잔류물은 에틸 아세테이트내의 10% 메탄올, 이어서 메탄올, 이어서 메탄올내의 1% 트리에틸아민으로 20g 본드 일루트를 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물 (58mg)을 얻었다; NMR: 1.2 (t, 1H), 1.3 (t, 2H), 1.4 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (m, 8H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (s, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (d, 2H); MS: 541.
실시예 1에 설명된 과정은 1-메틸피페라진 대신에 다른 2차 아민 (예를 들면, 4-포르밀피페라진, 4-이소부티릴피페라진 또는 4-벤질피페리딘)을 사용해 반복될 수 있다.
실시예 2
본 실시예는 N-[1-(3-페닐-3-[피페리딘-4-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (표 I의 화합물 번호 17)의 제조를 예시한다.
N-[1-(3-페닐-3-[l-tert-부틸카르보닐옥시피페리딘-4-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (실시예 3, 4g)를 트리플루오로아세트산 (25mL)에 용해하고 결과 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 혼합물을 증발하고 잔류물은 톨루엔과 공비혼합했다. 결과 물질을 2M 수성 수산화 나트륨 (25mL)과 교반하고 결과 혼합물을 DCM (8x25mL)으로 추출했다. 합한 추출물을 건조하고 증발하여 표제 화합물 (2.5g)을 얻었다; MS: 526.
실시예 3
본 실시예는 N-[1-(3-페닐-3-[l-tert-부틸카르보닐옥시피페리딘-4-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (표 I의 화합물 번호 23)의 제조를 예시한다.
DCM (l00mL)내의 3-페닐-3-(1-tert-부틸카르보닐옥시피페리딘-4-일)프로피온알데히드 (방법 C; 14.4mmol)의 용액에 N-(4-피페리디닐)-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (방법 B; 4.6g, 14.4mmol)를 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 소듐 트리아세트옥시보로히드리드 (3.05g, 14.4mmol)를 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 2M 수성 수산화 나트륨 (3x 25mL)으로 세척, 건조하고 DCM (3x25mL), 에틸 아세테이트 (4x25mL), 메탄올 (4x25mL) 및 최종적으로 메탄올내의 1M 암모니아 (4x50mL)로 50g SCX 카트리지를 통해 용리하여 조생성물을 얻고 이를 실리카 젤 크로마토그래피에 의해 정제해 표제 화합물 (4.2g)을 얻었다 (용리액: 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트내의 10% 메탄올); MS: 626.
실시예 4
본 실시예는 N-[1-(3-페닐-3-[1-메틸피페리딘-4-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (표 I의 화합물 번호 26)의 제조를 예시한다.
DCM (10mL)내의 N-[1-(3-페닐-3-[피페리딘-4-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (실시예 2, 250mg, 4.76mmol) 및 포름알데히드 (0.2mL, 37% 수성)의 혼합물에 소듐 트리아세트옥시보로히드리드 (9.52mmol)를 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 18시간 교반했다. 혼합물을 2M 수성 수산화 나트륨 (lOmL)으로 세척하고 DCM (2xlOmL), 메탄올 (2xlOmL) 및 최종적으로 메탄올내의 1M 암모니아 (4xlOmL)로 lOg SCX 카트리지를 통해 용리하여 표제 화합물 (172mg)을 얻었다; MS: 540.
실시예 4에 설명된 과정은 포름알데히드 대신에 다른 알데히드 (예를 들면, 아세트알데히드 및 벤즈알데히드)를 사용해 반복될 수 있다.
실시예 5
본 실시예는 N-[1-(3-페닐-3-[l-아세틸피페리딘-4-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (표 I의 화합물 번호 21)의 제조를 예시한다.
DCM내의 N-[1-(3-페닐-3-[피페리딘-4-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (실시예 2, 250mg, 4.76mmol) 및 트리에틸아민 (48mg, 4.76mmol)의 혼합물에 아세틸 클로리드 (37mg, 4.76mmol)를 첨가했다. 결과 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고, 포화된 중탄산 나트륨 수용액 (lOmL)으로 세척하고, 건조하고, 및 DCM (2xlOmL), 메탄올 (4xlOmL) 및 최종적으로 메탄올내의 1M 암모니아 (4xlOmL)로 lOg SCX 카트리지를 통해 용리하여 표제 화합물 (180mg)을 얻었다; MS: 568.
실시예 5에 설명된 과정은 아세틸 클로리드 대신에 다른 산 클로리드 (예를 들면, 페닐아세틸 클로리드 및 4-클로로벤조일 클로리드) 또는 술포닐 클로리드 (예를 들면, 메탄 술포닐 클로리드)를 사용해 반복될 수 있다.
실시예 6
본 실시예는 N-[1-(3-페닐-3-[l-시클로헥실아미노카르보닐피페리딘-4-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (표 I의 화합물 번호 22)의 제조를 예시한다.
N-[1-(3-페닐-3-[피페리딘-4-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (실시예 2, 250mg, 4.76mmol) 및 DCM (lOmL)의 혼합물에 시클로헥실 이소시아네이트 (59mg, 4.6mmol)를 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 18시간 교반했다. 혼합물을 DCM (4xlOmL), 메탄올 (2xlOmL) 및 최종적으로 메탄올내의 1M 암모니아 (4xlOmL)로 lOg SCX 카트리지를 통해 용리하여 표제 화합물 (300mg)을 얻었다; MS:651.
실시예 7
N-[l-(3-페닐-3-[4-(2-클로로페닐술포닐)피페라진-1-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (표 I의 화합물 번호 150)
2-클로로페닐술포닐 클로리드 (40.1mg)를 디클로로메탄 (5ml)내의 N-[1-(3-페닐-3-[피페라진-1-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (100mg) 및 트리에틸아민 (53μl)의 용액에 첨가하고 혼합물을 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 물, 염수로 세척하고 건조했다. 용매를 제거하고 잔류물을 lOg 실리카 본드-일루트 칼럼에서 크로마토그래프하고 용매 구배 (에틸 아세테이트-20% 메탄올/에틸아세테이트)로 용리하여 표제 화합물 (수율 90mg)을 얻었다. MH+ 701.
출발 물질로서 사용된 N-[1-(3-페닐-3-[피페라진-1-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (표 I의 화합물 86)를 적합한 (1-tert-부틸옥시카르보닐)-피페라진 유사체를 사용해 실시예 2에 설명된 방법에 따라 제조했다.
출발 물질로서 사용된 N-[1-(3-페닐-3-[1-tert-부틸옥시카르보닐피페라진-1-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (표 I의 화합물 152)를 (1-tert-부틸옥시카르보닐)피페라진을 아민 성분으로 사용해 실시예 1에 설명된 방법에 따라 제조했다.
실시예 8
(R 또는 S) N-[1-(3-페닐-3-[(4-{2,2,2-트리플루오로에틸술포닐-피페라지닐} 프로필)피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (표 II의 화합물 번호 15)
트리에틸아민 (50μl)을 디클로로메탄 (5ml)내의 (R 또는 S) N-[1-(3-페닐-3-피페라지닐}프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (175mg) 용액, 이어서 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐 클로리드 (37μl)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 14시간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 건조했다. 용매의 제거로 얻어진 잔류물을 20g 실리카 본드-일루트 칼럼에서 크로마토그래피하여 용매 구배 (에틸 아세테이트-40% 메탄올/에틸 아세테이트)로 용리시켜 표제 화합물을 백색 발포체 (수율 79 mg, MH+ 673)로 얻었다. NMR (CDCl3): 1.2 (t, 1H), 1.3 (t, 2H), 1.4 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 8H), 2.1 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.5 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (m, 5H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (q, 2H), 3.8 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (d, 2H).
실시예 9
(R 또는 S) N-[1-(3-페닐-3-(Boc-피페라지닐}프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드
(R 또는 S) N-[l-(3-페닐-3-클로로프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (594mg)를 디클로로메탄 (10ml)내의 트리에틸아민 (0.35ml) 및 Boc-피페라진 (233mg) 용액에 실온에서 첨가하고 혼합물을 14시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 20g 실리카 본드-일루트 칼럼에 첨가하여 용매 구배 (에틸 아세테이트-40% 메탄올/에틸 아세테이트)로 용리시켜 표제 화합물을 발포체 (수율 440mg, MH+ 627)로 얻었다.
(R 또는 S) N-[1-(3-페닐-3-클로로프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드.
메탄술포닐 클로리드 (0.5ml)를 디클로로메탄 (50ml)내의 S N-[l-(3-페닐-3-히드록시프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (2.7g) 및 트리에틸아민 (1.64ml)의 교반된 혼합물에 0℃에서 첨가하고 혼합물을 15시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 건조했다. 용매의 제거는 표제 화합물을 주황색 발포체 (수율 2.4g, MH+ 477)로 얻게 했다.
(S) N-[l-(3-페닐-3-히드록시프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드
(S) 1-페닐-3-(4-톨루엔술포닐옥시)프로판-l-올 (5g)을 DMF (100ml)내의 N-(피페리딘-4-일)-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (5.3g) 및 탄산 칼륨 (2.71g)의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 교반한 후 80-90℃에서 6시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각한 후 증발 건조했다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (50ml)에 용해하고 물로 세척한 후 건조했다. 용매를 제거하고 잔류물을 90g 실리카 본드-일루트 칼럼에 통과하여 용매 구배 (에틸 아세테이트-20% 메탄올/에틸 아세테이트)로 용리시켜 표제 화합물 (수율 2.7g, MH+ 459)을 얻었다. NMR (CDC13): 1.2 (t, 1H), 1.3 (t, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.85 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 2.55-2.7 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.3 (q, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.45 (d, 2H), 7.9 (d, 2H).
(S) l-페닐-3-(4-톨루엔술포닐옥시)프로판-1-올은 공지된 화합물이다 (CAS 번호 156453-52-0).
실시예 10
(R 또는 S) N-[1-(3-페닐-3-피페라지닐}프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4- 메탄술포닐페닐아세트아미드
트리플루오로아세트산 (5ml)을 디클로로메탄 (10ml)내의 (R 또는 S) N-[1-(3-페닐-3(Boc-피페라지닐}프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (440mg) 용액에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 2M 수성 수산화 나트륨에 용해하고 디클로로메탄 (각회 당 10ml)으로 두번 추출했다. 합한 추출물을 건조 후 증발하여 표제 화합물을 발포체 (수율 370mg, MH+ 527)로 얻었다.
실시예 11
(R) N-[1-(3-페닐-3-{1-(4-클로로벤조일피페리딘-4-일)프로필}피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (표 II의 화합물 번호 26).
디클로로메탄 (10ml)내의 (R) N-[1-3-페닐-3-[피페리딘-4-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (330mg) 및 MP 탄산염 수지 (2.8mM/g 물질의 670mg)의 혼합물에 4-클로로벤조일 클로리드 (111mg)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 MP 4-톨루엔술폰산 수지 (lg)를 여과액에 첨가하고 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 수지를 디클로로메탄 (4X10ml), 1M MeOH/NH3 (3X10ml)으로 연속적으로 세척했다. 합한 세척액을 증발 건조하고 잔류물을 실리카 본드-일루트 칼럼에 통과하여 용매 구배 (에틸 아세테이트-에틸 아세테이트내의 20% 메탄올)로 용리시켜 표제 화합물 (수율 121mg)을 얻었다. NMR (DMSOd6): 0.8-2.2 (m, 6H) 1.2-1.5 (m, 4H) 1.5-2.1 (m, 13H) 2.4 (m, 1H) 2.7 (m, 3H) 3.3 (m, 4H) 3.8 (d, 2H) 7-7.5 (m, 11H) 7.8 (d, 2H). 메탄올로 용리된 키랄셀 OJ 칼럼 (Chiralcel OJ column)(250mm4.6mm)상의 분석적 HPLC은 키랄 순도 >99%임을 보였다.
(R) N-[1-3-페닐-3-[피페리딘-4-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (표 II의 화합물 번호 35).
20% 팔라듐/탄소 촉매 (200mg)를 함유하는 에탄올 (100ml)내의 (R) N-[l-(3-페닐-3-{l-(벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)프로필}피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (1.5g)의 용액을 수소-충전 풍선 하에서 수소화했다. 촉매를 여과하고 여과액을 증발 건조하여 표제 화합물 (수율 1.lg)을 얻었다. MS (MH+) 526.
(R) N-[1-(3-페닐-3-{1-(벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)프로필}피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (표 II의 화합물 번호 24).
소듐 트리아세트옥시보로히드리드 (890mg)를 디클로로메탄 (25ml)내의 (R) 3-페닐-3-(벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)프로피온알데히드 (1.49g) 및 N-(4-피페리디닐)-N-에틸4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (1.4g) 용액에 첨가하고 혼합물을 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 2M NaOH (2X50ml)로 세척하고 건조했다. 용매 제거하고 잔류물을 실리카 본드-일루트 칼럼에서 통과하여 용매 구배 (에틸 아세테이트-20% 메탄올/에틸 아세테이트)로 용리시켜 표제 화합물 (수율 1.5g)을 얻었다. MS(MH+) 660.
(R) 3-페닐-3-(벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)프로피온알데히드
데스-마르틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane (1,1,1-트리아세트옥시-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(lH)-온))(1.8g)을 디클로로메탄 (25ml)내의 (R) 3-페닐-3-(벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)프로판올의 용액에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 2M NaOH (2X20ml)로 세척한 후 건조했다. 표제 화합물을 함유하는 디클로로메탄 용액을 다음 단계에서 직접 사용했다.
(R) 3-페닐-3-(벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)프로판올
리튬 알루미늄 히드리드 (THF내의 1M LAH 9.46ml)을 THF (100ml)내의 (R) 3-[3-페닐-3-(벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)프로피오닐]-(4R,5S)-1,5-디메틸-4-페닐-2-이미다졸리디논 (5.1g) 용액에 온도가 0℃를 초과하지 않는 속도로 적가했다. 반응 혼합물을 -5℃에서 10분간 교반하고 2M NaOH를 첨가했다 (10ml). 반응 혼합물을 셀리트 (Celite)를 통해 여과하고 여과액을 증발 건조했다. 잔류물을 디클로로메탄 (20ml)에 용해하고 건조했다. 용매 제거 후 얻어진 잔류물을 본드-일루트 칼럼에 통과하여 용매 구배 (이소헥산-60% 에틸 아세테이트/이소헥산)로 용리시켜 표제 화합물 (수율 1.6g)을 얻었다. MS(MH+) 354.
3-[(R)3-페닐-3-(벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)프로피오닐]-(4R,5S)-1,5-디메틸-4-페닐-2-이미다졸리디논.
TMEDA (2.4g)를 THF (100ml)내의 요오드화제1구리 (4.02g)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고 페닐마그네슘 브로미드 (11.69ml의 THF내 1M 용액)를 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반했다. 디부틸보론 트리플레이트 (11.69ml, 디에틸 에테르내의 1M 용액)를 THF (50ml)내의 3-[3-(벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)아크릴로일]-(4R,5S)-1,5-디메틸-4-페닐-2-이미다졸리디논 (4.9g) 용액에 첨가하고 이 혼합물을 구리 함유 시약 용액에 10분간 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반한 후 주위 온도로 가온했다. 용매를 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 실리카 (100g)를 통해 여과했다. 에틸 아세테이트 용액을 2M HCl (1X100ml)로 세척하고, 건조 및 증발 건조했다. 잔류물을 본드-일루트 칼럼에 통과시켜 에틸 아세테이트 및 이소헥산 (1:1)의 혼합물로 용리하여 표제 화합물을 NMR에 의한 단일 부분입체이성질체로 얻었다. 수율 5.1g. NMR (DMSOd6): 0.5 (d, 3H) 0.8-1.1 (m. 2H) 1.3 (d, 1H) 1.7 (m, 2H) 2.6 (m, 5H) 2.85-3.1 (m, 4H) 5.05 (s, 2H) 5.2 (d, 1H) 6.8 (m, 2H) 7.1- 7.5 (m, 13H).
3-[3-(벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)아크릴로일]-(4R,5S)-1,5-디메틸-4-페닐-2-이미다졸리디논
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민 (1.37g)을 THF (20ml)내의 3-(벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)프로페노산 (2.5g) 용액에 10분간 적가하고 혼합물을 1.5시간 동안 교반했다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (8.65ml)를 THF (20ml)내의 (4R,5S)-1,5-디메틸-4-페닐-2-이미다졸리디논 (1.64g) 용액에 -10℃에서 첨가하고 혼합물을 10분간 -10℃에서 교반하고, 0℃로 가온한 후 다시 -10℃로 냉각했다. 산 클로리드 용액 (상기에서 제조된)을 적가하고 혼합물을 실온으로 가온했다. 반응 혼합물을 물 (100ml)에 붓고 에틸 아세테이트 (3X50ml)로 추출했다. 합한 추출물을 건조하고, 증발 건조하고 잔류물을 본드-일루트 칼럼에 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트/이소헥산 혼합물 (1:1)로 용리하여 표제 화합물 (수율 3.6g)을 얻었다. NMR (DMSOd6): 0.6 (d, 3H) 0.95 (d, 1H) 1.2 (m, 2H) 1.55 (m, 2H) 2.4 (m, 1H) 2.3 (s, 3H) 2.8 (m, 2H) 3.95 (m, 3H) 5 (s, 2H) 5.3 (d, 1H) 6.9 (m, 1H) 7.1 (m, 2H) 7.2-7.4 (m, 8H).
3-(벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)프로페노산
N-벤질옥시카르보닐-4-포르밀피페리딘 (lOg), 말론산 (4.2), 피리딘 (4ml) 및 피페리딘 (0.4ml)의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트 (100ml)로 희석했다. 용액을 2M HCl (2X100ml)로 세척하고, 건조 및 증발 건조했다. 잔류물을 이소헥산으로 배산시켜 표제 화합물 (수율 13.5g)을 얻었다. NMR (DMSOd6): 1.2 (m, 2H) 1.7 (m, 2H) 2.35 (m, 1H) 2.85 (m, 2H) 4 (d, 2H) 5.05 (s, 2H) 5.75 (d, 1H) 6.75 (m, 1H) 7.35 (m, 5H) 12.25 (넓은 피크, 1H)
실시예 12
N-[1-3-[(3-플루오로페닐)-3-[1-페닐피페리딘-4-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (표 I의 화합물 번호 145).
2M NaOH를 디클로로메탄 (25ml)내의 N-[1-[3-(3-플루오로페닐-3-[피페리딘-4-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 디-히드로클로리드 염 (0.85g)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 맑은 용액을 얻을 때까지 교반했다. 디클로로메탄 용액을 건조 및 여과했다. 이 디클로로메탄 용액에 벤젠보론산 (330mg), 트리에틸아민 (280mg) 및 아세테이트제2구리 (276mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하고, 물로 세척하고 켐 일루트 (Chem Elute) 카트리지를 통해 여과했다. 디클로로메탄 여과액을 2M NaOH (3X20ml)로 세척하고, 건조하고 및 20g SCX 카트리지에 부어 메탄올 (6X20ml) 및 메탄올내의 1M 암모니아 (6X20ml)로 용리했다. 합한 암모니아 세척액을 증발하고 얻어진 잔류물을 본드-일루트 칼럼에 크로마토그래피하여 용매 구배 (에틸 아세테이트-20% 메탄올/에틸 아세테이트)로 용리하여 표제 화합물 (수율 179mg)을 얻었다.
출발 물질로서 사용된 N-[1-3(3-플루오로페닐-3-[피페리딘-4-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 디-히드로클로리드 염 (표 I의 화합물 번호 87)을 실시예 3 및 방법 C의 과정에 따라 제조했다.
실시예 13
라세미 N-[1-(3-(3-플루오로페닐)-3-[4-(4-메탄술포닐) 페닐술포닐)피페라진-1-일]프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (78mg)(표 I의 화합물 번호 59)를 50mm 20㎛ 키라셀 OD 칼럼을 사용하여 길슨 (Gilson) 예비 HPLC로 크로마토그래피하고 에탄올:이소헥산 (9:1)의 혼합물로 용리하여 단일 거울상이성질체로 분리했다.
더 적게 극성인 이성질체, 수율 20mg (표 II의 화합물 번호 16)
더 크게 극성인 이성질체, 수율 22mg (표 II의 화합물 번호 17)
실시예 14
N1-[l-(3-페닐)-3-{1-(에탄술포닐피페리딘-4-일)프로필}피페리딘-4-일]-N1-에틸-N3-4-메탄술포닐페닐메틸 우레아 (표 III의 화합물 번호 7).
THF (10ml)내의 4-메탄술포닐페닐메틸 이소시아네이트 (99mg)를 4-N-에틸-[1-(3-페닐)-3-{1-(에탄술포닐피페리딘-4-일)프로필}피페리딘 (200mg)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 5g SCX 카트리지에 부어 디클로로메탄 (3X10ml), 메탄올(3X10ml) 및 메탄올성 암모니아(1M, 3X10ml)로 용리했다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발하고 잔류물을 디클로로메탄 (20ml)에 용해하고 이소시아네이트 수지 (200mg)를 첨가했다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 여과하고 여과액을 증발 건조했다. 얻어진 잔류물을 본드-일루트 칼럼에 크로마토그래피하여 용매 구배 (에틸 아세테이트-25% 메탄올/에틸 아세테이트)로 용리하여 표제 화합물 (수율 37mg)을 얻었다. MS (MH+) 633.
4-N-에틸-[1-(3-페닐)-3-{1-(에탄술포닐피페리딘-4-일)프로필}피페리딘
에탄올 (200ml)내의 N-에틸-N-[1-(3-페닐)-3-{1-(에탄술포닐피페리딘-4-일)프로필}피페리딘-4-일]-카르밤산 벤질 에스테르 (5g) 및 탄소상의 10% 팔라듐 (2g)의 혼합물을 수소-충전된 풍선하에서 수소화했다. 촉매를 여과하고 여과액을 건조되도록 증발하여 표제 화합물 (수율 2.78g)을 얻었다.
N-에틸-N-[1-(3-페닐)-3-{1-(에탄술포닐피페리딘-4-일)프로필}피페리딘-4-일]-카르밤산 벤질 에스테르.
에탄술포닐 클로리드 (2.3g)를 0℃에서 유지된 디클로로메탄 (200 ml)내의 N-에틸-N-[1-(3-페닐)-3-{피페리딘-4-일)프로필}피페리딘-4-일]-카르밤산 벤질 에스테르 디-히드로클로리드 (8.5g) 및 트리에틸아민 (4.8g)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 2M NaOH (2X100ml)로 세척하고, 건조하고 증발 건조했다. 잔류물을 본드-일루트 칼럼에 크로마토그래피하여 용매 구배 (에틸 아세테이트-20% 메탄올/에틸 아세테이트)로 용리하여 표제 화합물 (수율 5g)을 얻었다. NMR (DMSOd6): 1 (t, 3H) 1.1 (t, 3H) 1.3-3 (m, 14H) 2.2 (m, 1H) 2.55-2.9 (m, 5H) 2.95 (q, 2H) 3.1 (q, 2H) 3.4-3.7 (m, 3H) 5.05 (s, 2H) 7.1-7.4 (m, 10H). MS(MH+) 556.
N-에틸-N-[1-(3-페닐)-3-{피페리딘-4-일)프로필}피페리딘-4-일]-카르밤산 벤질 에스테르 디-히드로클로리드
디옥산 (4M의 50ml)내의 HCl을 N-에틸-N-[1-(3-페닐)-3-{1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)프로필}피페리딘-4-일]-카르밤산 벤질 에스테르 (26g)에 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (200ml)로 희석하고 침전된 고체 디-히드로클로리드 염을 여과 및 건조했다 (흡습성). 수율 17g. MS (MH+) 464.
N-에틸-N-[1-(3-페닐)-3-{1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)프로필}피페리딘-4-일]-카르밤산 벤질 에스테르
디클로로메탄 (200ml)내의 3-페닐-3-(l-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)프로피온알데히드 (7.8g) [실시예 11에 설명된 방법에 따라 제조된] 용액을 에탄올 (50ml)내의 N-에틸-N-피페리딘-4-일카르밤산 벤질 에스테르 히드로클로리드 (7.4g) (CAS 번호 220395-87-9) 및 소듐 아세테이트 (2.17g)의 혼합물에 첨가하고 30분간 교반했다. 소듐 트리아세트옥시보로히드리드 (5.2g)를 15분간 조금씩 첨가하고 2시간 동안 교반을 계속했다. 수성 NaOH (2M, 200ml)를 적가하고, 디클로로메탄 층을 모아 2M NaOH (2X100ml)로 세척하고, 건조 및 증발 건조하여 표제 화합물 (수율 26g)을 얻었다. NMR (DMSOd6): 1 (t, 3H) 1.35 (s, 9H) 1.4-2 (m, 14H) 2.3 (m, 2H) 2.6-2.7 (m, 4H) 3.15 (q, 2H) 3.4-4 (m, 3H) 5.05 (s, 2H) 7.1-7.2 (m, 10H). MS (MH+) 563.
4-메탄술포닐페닐메틸 이소시아네이트
디페닐포스포릴 아지드 (260mg)를 THF (20ml)내의 4-메탄술포닐페닐아세트산 (200mg) 및 트리에틸아민 (191mg)의 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고 다음 단계에 직접 사용했다.
방법 A
N-[1-(3-페닐-3-클로로프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드
단계 1: N-[1-(3-페닐-3-옥소프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드의 제조
DMF (50mL)내의 N-(4-피페리디닐)-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (방법 B; 3.24g, lOmmol) 용액에 탄산 칼륨 (2.76g, 20mmol), 이어서 3-클로로프로피오페논 (1.85g, 11mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 증발했다. 잔류물을 DCM에 용해하고 결과 용액을 물 (4xlOmL) 및 염수 (lOmL)로 세척하고, 건조 (MgS04) 및 증발하여 조생성물을 얻고 이를 50g 본드-일루트를 통해 에틸 아세테이트내의 10% 메탄올로 용리함으로써 정제하여 부표제 화합물 (2.4g, 53%)을 얻었다; NMR (CDCl3): 1.1 (t, 1H), 1.2 (m, 2H), 1.6 (m, 6H), 2.2 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 5H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.9 (m, 4H); MS: 457.
단계 2: N-[1-(3-페닐-3-히드록시프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드의 제조
에탄올 (20mL)내의 N-[1-(3-페닐-3-옥소프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (912mg, 2mmol) 용액에 0℃에서 소듐 보로히드리드 (76mg, 2mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 증발했다. 잔류물을 DCM에 용해하고 결과 용액을 물 (2x5mL) 및 염수 (5mL)로 세척하고, 건조 (MgS04) 및 증발하여 부표제 화합물 (812mg, 87%)을 얻었다; NMR (CDCl3): 1.1 (t, 1H), 1.2 (m, 2H), 1.6 (m, 8H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 1H) 2.6 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.9 (d, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.4 (d, 2H), 7.9 (d, 2H); MS: 459.
단계 3: 표제 화합물의 제조
DCM (lOmL)내의 N-[1-(3-페닐-3-히드록시프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (400mg, 0.87mmol) 및 트리에틸아민 (0.24mL, 1.04mmol)의 혼합물에 0℃에서 메탄 술포닐 클로리드 (67μL, 0.87mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 증발했다. 잔류물을 20g 본드-일루트를 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물 (180mg, 44%)을 얻었다; NMR (CDCl3): 1.1 (t, 1H), 1.2 (m, 2H), 1.6 (m, 7H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.4 (d, 2H), 7.9 (d, 2H); MS: 477.
방법 B
N-(4-피페리디닐)-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드
단계 1: 1-페닐메틸-4-에틸아미노피페리딘 디히드로클로리드의 제조
THF (250mL) 내의 1-페닐메틸-4-피페리돈 (25.0g, 132mmol) 용액에 에틸아민 히드로클로리드 (12.0g, 147mol) 및 메탄올 (50mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반했다. 소듐 트리아세트옥시보로히드리드 (40g, 189mmol)를 일부분씩 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 2M 수산화 나트륨 용액 (250mL)을 첨가하고 결과 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 유기 추출물을 건조하고 (K2C03) 증발하여 1-페닐메틸-4-에틸아미노피페리딘을 오일로 얻었다. 이를 에탄올 (500mL)에 용해하고 농축된 염산 (20mL)을 첨가했다. 결과 결정을 모아, 디에틸 에테르로 세척하고 건조하여 부표제 화합물을 고체로 얻었다 (38g); NMR (CDCl3): 1.10 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H); MS: 219 (MH+).
단계 2: N-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드의 제조
DCM (500mL)내의 1-페닐메틸-4-에틸아미노피페리딘 디히드로클로리드 (32.0g, 110mmol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (60mL)을 완전히 용해되도록 교반하면서 첨가했다. 4-메탄술포닐페닐아세트산 (25.0g, 117mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (2.0g) 및 디시클로헥실카르보디이미드 (25.0g, 121mmol)를 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 침전물을 여과로 제거하고 결과 용액을 연속적으로 2N 수성 HCI, 물 및 1N 수성 NaOH로 세척하고, 건조 (MgS04) 및 증발했다. 잔류물을 실리카 젤 크로마토그래피로 정제하고 (용리액: 10% MeOH/에틸 아세테이트) 부표제 화합물을 얻었다 (35g, 76%); NMR: 1.00 및 1.14 (t, 3H), 1.45 및 1.70 (m, 2H), 1.95 (br m, 2H), 2.80 (br m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.20 및 3.33 (q, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.80 및 3.87 (s, 2H), 3.70 및 4.10 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 5H), 7.48 (m, 2H), 7.82 (m, 2H); MS: 415 (MH+).
단계 3: 표제 화합물의 제조
에탄올 (600mL)내의 N-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)-N-에틸-4-메탄술포닐페닐-아세트아미드 (34g, 82mmol) 용액에 암모늄 포르메이트 (40g)를 첨가했다. 혼합물을 아르곤 및 탄소상의 30% 팔라듐 (4.2g)으로 세척했다. 결과 혼합물을 4시간 동안 환류에서 교반한 후 냉각하고 규조토를 통해 여과했다. 여과액을 증발하여 농축된 오일을 얻고 이를 정치해 고화시켜 표제 화합물 (24.9g, 94%)을 얻었다; NMR: 1.02 및 1.15 (t, 3H), 1.4-1.6 (br m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.93 (br m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.20 및 3.32 (q, 2H), 3.72 및 4.18 (m, 1H), 3.80 및 3.87 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.85 (m, 2H); MS: 325 (MH+).
방법 C
3-페닐-3-(1-tert-부틸카르보닐옥시피페리딘-4-일)프로피온알데히드
단계 1: 1-tert-부틸카르보닐옥시-4-벤조일피페리딘의 제조
2M 수성 수산화 나트륨 (26.5mL)내의 4-벤조일피페리딘 (6g, 26.5mmol) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.79g, 26.5mmol)를 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 고체 생성물을 여과로 단리하고 진공하에서 40℃에서 건조하여 부표제 화합물을 얻었다 (7g); NMR: 1.3-1.4 (m, 11H) 1.7 (m, 2H) 2.9 (m, 2H) 3.6 (m, 1H) 3.95 (m, 2H) 7.5-7.6 (m, 3H) 7.95 (d, 2H).
단계 2: 에틸 3-페닐-3-(l-tert-부틸카르보닐옥시피페리딘-4-일)아크릴레이트의 제조
THF (lOOmL)내의 트리에틸포스포노아세테이트 (6.2g, 27mmol) 용액에 0℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (32.5mL, 1M, 32.5mmol)를 첨가했다. 결과 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. 1-tert-부틸카르보닐옥시-4-벤조일피페리딘 (7g, 25mmol)을 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (200mL)에 용해했다. 용액을 2M 염산 (2 x100mL)에서 세척하고, 건조 및 증발하여 부표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 에틸 3-페닐-3-(1-tert-부틸카르보닐옥시피페리딘-4-일)프로피오노에이트의 제조
에틸 3-페닐-3-(l-tert-부틸카르보닐옥시피페리딘-4-일)아크릴레이트 (~25mmol)를 에탄올 (200mL)에 용해하고 용액을 아르곤으로 세척했다. 20% 팔라듐 히드록시드 (2g)를 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 수소 (풍선) 대기 하에서 72시간 동안 교반했다. 혼합물을 아르곤으로 세척하고, 여과하고 여과액을 증발했다. 조생성물을 실리카 젤 크로마토그래피로 정제하고 (용리액: 이소헥산, 이어서 이소헥산내의 35% 에틸 아세테이트) 부표제 화합물을 얻었다 (5.3g).
단계 4: 3-페닐-3-(1-tert-부틸카르보닐옥시피페리딘-4-일)프로판-1-올의 제조
THF (lOOmL)내의 에틸 3-페닐-3-(l-tert-부틸카르보닐옥시피페리딘-4-일)프로피오노에이트 (5.3g, 14.6mmol) 용액에 리튬 알루미늄 히드리드 (14.6mL, 1M, 14.6mmol)를 20분간 적가했다. 결과 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 2M 수성 수산화 나트륨 (20mL)을 적가했다. 혼합물을 셀리트 (Celite)(등록상표)를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (3x25mL)로 세척했다. 여과액 및 세척액을 합하고 증발했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (lOOmL)에 용해하고 결과 용액을 물 (3x50mL)로 세척하고, 건조 및 증발하여 부표제 화합물을 얻었다 (4.6g); NMR: 0.9-1 (m, 2H) 1.25 (m, 1H) 1.35 (s, 9H) 1.5-2 (m, 5H) 2.6 (m, 2H) 3.1 (m, 2H) 3.8-4 (m, 2H) 4.2 (t, 1H).
단계 5: 표제 화합물의 제조
DCM (lOOmL)내의 3-페닐-3-(4-1-tert-부틸카르보닐옥시피페리딘-4-일)프로판-1-올 (4.6g, 14.4mmol) 용액에 데스-마르틴 페리오디난 (6.1g, 14.6mmol)을 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 2M 수성 수산화 나트륨 (3x50mL)으로 세척하고, 건조 및 증발하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 D
N-(tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드
톨루엔 (200ml)내의 4-메틸술포닐페닐아세트산 (16.1g) 용액에 아르곤하에서 디페닐포스포릴 아지드 (16.2ml) 및 트리에틸아민 (10.4ml)을 첨가했다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한 후 냉각했다. 톨루엔 (100ml)내의 tert-부틸-1-옥소-4-아미노에틸-피페리딘 [CAS 264905-39-7] (17.10g)을 첨가하고 혼합물을 18시간 교반한 후 EtOAc/H20 (500ml/400ml)로 분배하고, 여과하고 유기 층을 분리하여 포화된 NaHC03 용액 (2x300ml), 염수 (300ml)로 세척하고, MgS04로 건조하고, 여과 및 증발했다. 결과의 갈색 오일을 EtOAc내의 0 내지 3% MeOH의 용리 구배를 사용해 실리카상에서 정제하여 표제 화합물을 노란 고체 (7.10g)로 얻었다; NMR: (DMSO): 1.4 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.52 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 3.15 (m, 5H), 4.02 (m, 3H), 4.32 (d, 2H), 6.89 (t, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.87 (d, 2H). MS 340 (MH+-Boc).
N-(피페리딘-4-yl]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드
피페리딘 (6.84g)을 DCM (39ml)에 용해하고 TFA (39ml)를 천천히 첨가했다. 혼합물을 40분간 정치한 후 증발했다. 잔류물을 2M NaOH에 용해하고 DCM (3x150ml)으로 추출하고 추출물을 MgS04 상에서 건조하고, 여과 및 증발하여 표제 화합물을 노란 고체로 얻었다 (5.00g); NMR: (DMSO): 1.05 (t, 3H), 1.41 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.96 (d, 2H), 3.20 (m, 5H), 3.90 (오중선 (quint), 1H), 4.29 (d, 2H), 6.84 (t, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), MS 340(MH+).
방법 E
N-[1-(3-[3,4-디-플루오로페닐]-3-히드록시프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드
에탄올 (1ml)내의 소듐 보로히드리드 (7.7mg) 용액을 에탄올 (3.2ml)내의 N-[1-(3-[3,4-디플루오로페닐]-3-케토프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (0.25g)의 용액에 0℃에서 아르곤하에 첨가하고 반응을 20시간 넘게 정치하여 실온으로 가온시켰다. 반응을 염수로 켄칭하고, 에테르로 3번 추출하고 합한 추출물을 건조했다. 여과액을 이어서 농축하여 맑은 오일 (수율 0.21g)을 얻었다. MS (MH+) 495.
N-[l-(3-[3,4-디플루오로페닐]-3-케토프로필)-피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드:
DBU를 디클로로메탄 (9ml)내의 피페리딘-4-일]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (CAS 번호 374725-04-9) (320mg) 및 3,4-디플루오로페닐비닐 케톤 (654mg)의 용액에 아르곤하에서 첨가하고 반응 혼합물을 36시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 용매 구배로 (메탄올 10-15%, 디클로로메탄내의 메탄올) 용리하여 정제했다. 수율 250mg, MH+ 493.
3,4-디플루오로페닐 비닐 케톤.
데스-마르틴 페리오디난 (3.18g)을 디클로로메탄 (22ml)내의 3,4-디플루오로비닐 알코올 (CAS 번호 149946-84-9) (1.18g) 용액에 0℃에서 아르곤하에 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제를 위해 칼럼에 직접 부어 구배 (에틸 아세테이트-10%, 에틸 아세테이트 및 이소헥산)로 용리하였다. 수율 654mg. NMR(CDCl3): 6.0 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.80 (m, 2H).
실시예 15
RANTES 결합을 억제하는 화합물 능력을 시험관내 방사리간드 결합 분석에 의해 평가하였다. 재조합 인간 CCR5 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소세포로부터 세포막을 준비하였다. 이 막들을 0.1nM 요오드화 RANTES, 섬광근접 비드 (scintillation proximity beads) 및 다양한 농도의 본 발명의 화합물과 함께 96-웰 평판에서 인큐베이트하였다. 수용체에 결합된 요오드화 RANTES의 양은 섬광계수에 의해 결정하였다. 화합물들에 대한 경쟁 곡선을 얻고, 결합된 요오드화 RANTES의 50%를 치환하는 화합물 농도 (IC50)를 계산하였다. 화학식 (I)의 바람직한 화합물은 50μM 미만의 IC50 값을 가졌다.
실시예 16
MIP-1α의 결합을 억제하는 화합물 능력을 시험관내 방사리간드 결합 분석에 의해 평가하였다. 재조합 인간 CCR5 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소세포로부터 세포막을 준비하였다. 이 막들을 0.1nM 요오드화 MIP-1α, 섬광근접 비드 및 다양한 농도의 본 발명의 화합물과 함께 96-웰 평판에서 인큐베이트하였다. 수용체에 결합된 요오드화 RANTES의 양은 섬광계수에 의해 결정하였다. 화합물들에 대한 경쟁 곡선을 얻고, 결합된 요오드화 MIP-1α의 50%를 치환하는 화합물 농도 (IC50)를 계산하였다. 화학식 (I)의 바람직한 화합물은 50μM 미만의 IC50 값을 가졌다.
본 발명의 소정의 화합물의 시험 결과를 표 VII에 나타낸다. 표 VII에서, 결과는 Pic50 값으로 제공된다. Pic50 값은 IC5O 결과의 음성 로그 (밑 10에 대해)이고, 1μM의 IC50 (즉, 1x10-6M)은 Pic50로 6이다. 화합물이 한번 이상 시험되었다면, 하기의 데이터는 시험 결과들의 평균이다.
화합물 번호 표 번호 Pic50
4 1 7.84
6 1 6.44
7 1 8.0
9 1 6.51
12 1 6.47
18 1 8.05
24 1 8.78
27 1 8.9
34 1 7.23
37 1 7.84
42 1 9.2
45 1 8.3
65 1 8.37
69 1 8.85
99 1 8.2
142 1 8.63
15 2 8.25
18 2 8.46
3 3 8.25
47 3 8.23
조건
a) 환원적 아미노화 (R4NH2, NaBH(OAc)3)
b) 아미드 형성 (R5CO2H, 커플링제 또는 R5COCl, 염기)
c) 우레아 형성 (이소시아네이트)
d) H2, Pd (PG가 Bn 또는 Bz)
e) HCl 또는 TFA (PG가 Boc)
조건
a) 할로겐화알킬, 염기
b) R2C(=O)CH2, R3CHO, AcOH
c) R2C(=O)CH=CHR3
d) 환원 이어서 MsCl, 염기
e) 시클릭 아민, 염기, NaI
조건
a) (i) (EtO)2P(=O)CH2CO2Et, 염기; (ii) 수소화 (예를 들면, Pd(OH)2 , H2)
b) 환원 (예를 들면, LiAlH4)(R3는 H)
c) (i) 알데히드로 환원 (예를 들면, DIBAL-H); (ii) R3MgBr
d) 산화 (예를 들면, 데스-마르틴 페리오디난)
e) (i) MeONHMe, AlMe3; (ii) 환원 (R3는 H) 또는 R3MgBr
f) 환원적 아미노화 (NaBH(OAc)3, AcOH)
g) HCl 또는 TFA
h) 아미드 형성 (산 및 커플링제 또는 산 할로겐화물, 염기)
i) 술폰아미드 형성 (술포닐 클로리드, 염기)
j) 환원적 아미노화 (알데히드, NaBH(OAc)3)

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
    <화학식 I>
    식 중에서,
    L이 CH 또는 N이고; M이 CH 또는 N이고; 단, L과 M이 모두 CH는 아니고;
    Rl이 수소, C1-6 알킬 [임의적으로 페닐 {임의적으로 그 자체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(0)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {임의적으로 그 자체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, (C 1-4 알킬)C(O)NH, S(0)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}로 치환됨], 페닐 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(0)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}, 헤테로아릴 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(0)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}, S(O)2R6, S(O)2NR 10R11, C(O)R7, C(O)2(C1-6 알킬), C(O)2(페닐(C1-2 알킬)) 또는 C(O)NHR7이고; 및 M이 CH이면 R1이 NHS(O)2R6, NHS(O)2NHR7, NHC(O)R7 또는 NHC(O)NHR7이 또한 될 수 있고;
    R2가 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이 중 하나는 임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)n(C1-4 알킬), 니트로, 시아노 또는 CF3로 치환되고;
    R3이 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R4가 수소, 메틸, 에틸, 알릴 또는 시클로프로필이고;
    R5가 페닐, 헤테로아릴, 페닐NH, 헤테로아릴NH, 페닐(C1-2)알킬, 헤테로아릴(Cl-2)알킬, 페닐(C1-2 알킬)NH 또는 헤테로아릴(C1-2 알킬)NH이고; 여기서 R5의 페닐 및 헤테로아릴 고리는 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)k(C1-4 알킬), S(O)2NR8R 9, NHS(O)2(C1-4 알킬), NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3, CHF 2, CH2F, CH2CF3 또는 OCF3로 치환되고;
    k, m 및 n이 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    R6이 Cl-6 알킬 [임의적으로 할로, C1-4 알콕시, 페닐 {임의적으로 그 자체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2 (C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {임의적으로 그 자체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF 3, (Cl-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}로 치환됨], C3-7 시클로알킬, 피라닐, 페닐 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}이고;
    R7이 수소, C1-6 알킬 [임의적으로 할로, C1-4 알콕시, 페닐 {임의적으로 그 자체는 할로, Cl-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3 , (C1-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {임의적으로 그 자체는 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF 3, (Cl-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}로 치환됨], C3-7 시클로알킬, 피라닐, 페닐 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨} 또는 헤테로아릴 {임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 니트로, CF3, (C1-4 알킬)C(O)NH, S(O)2NH2, C1-4 알킬티오, S(O)(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 알킬)로 치환됨}이고;
    R8 및 R9가 독립적으로 수소 또는 Cl-4 알킬이거나, 질소 또는 산소 원자와 함께 결합하여 임의적으로 C1-4 알킬, C(O)H 또는 C(O)(C1-4 알킬)로 치환된 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
    R10 및 R11이 독립적으로, 수소 또는 Cl-4 알킬이거나, 결합하여 임의적으로 Cl-4 알킬 또는 페닐 (여기서 페닐 고리는 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)mC1-4 알킬, S(O)2 NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2, NHS(0)2(C1-4 알킬), NH2 , NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), C02H, C02(Cl-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 OCF3로 치환됨)로 치환된 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
    단, R1이 수소 또는 치환되지 않은 알킬이고, R4가 수소, 메틸 또는 에틸이고, L이 CH이고 M이 N이라면, R5의 페닐 또는 헤테로아릴 부분이 S(O)kCl-4 알킬, NHC(O)NH2, C(O)(C1-4 알킬), CHF2, CH2F, CH2CF 3 또는 OCF3 중 하나로 치환되고, 임의적으로 한 개 이상의 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)kC1-4 알킬, S(O)2NR8R9, NHS(0)2(C 1-4 알킬), NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(Cl-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 OCF3로 추가로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 L이 CH인 화합물.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, 상기 M이 N인 화합물.
  4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Rl이 페닐 (임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3 또는 OCF3로 치환됨), S(O)2 (C1-4 알킬), S(O)2(C1-4 플루오로알킬), S(O)2페닐 (임의적으로 할로, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, OCF3, S(O)2(C1-4 알킬) 또는 S(O)2(C1-4 플루오로알킬)로 치환됨), 벤질 (임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3 또는 OCF3로 치환됨), 벤조일 (임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3 또는 OCF3로 치환됨), C(O)NH페닐 (임의적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3 또는 OCF3로 치환됨), S(0)2티오페닐, CH 2피리디닐, CH2퀴놀리닐 또는 CH2티아졸릴인 화합물.
  5. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 임의적으로 할로로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 수소 또는 메틸인 화합물.
  7. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4가 에틸인 화합물.
  8. 제1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5가 페닐(C1-2)알킬, 페닐(C1-2 알킬)NH, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(Cl~2)알킬이고; 여기서 페닐 및 헤테로아릴 고리가 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, S(O)kC1-4 알킬, S(O)2NR8R9, NHS(O)2(C 1-4 알킬), NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 OCF3로 치환되고; 및 R8 및 R9가 독립적으로 수소 또는 Cl-4 알킬이거나, 질소 또는 산소 원자와 함께 결합하여 임의적으로 C1-4 알킬, C(O)H 또는 C(O)(C1-4 알킬)로 치환된 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; 및 k가 0, 1 또는 2인 화합물.
  9. i. L이 N인 경우, 요오드화 나트륨 및 적합한 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계;
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    ii. L이 CH인 경우, 하기 화학식 (IV)의 화합물을
    a) 적합한 커플링제의 존재 하에 적합한 염기의 존재 하에서 적합한 용매 중에서 화학식 R1CO2H의 산과;
    b) 적합한 염기의 존재 하에 적합한 용매 중에서 화학식 R1C(O)Cl의 산 클로리드 또는 화학식 R1S(O)2Cl의 술포닐 클로리드와; 또는,
    c) NaBH(OAc)3 (여기서 Ac는 C(O)CH3임) 및 아세트산의 존재 하에서 적합한 용매 중에서 화학식 R1CHO의 알데히드와 반응시키는 단계;
    <화학식 IV>
    iii. 하기 화학식 (V)의 화합물을
    a) 적합한 커플링제의 존재 하에 적합한 염기의 존재 하에서 적합한 용매 중에서 화학식 R5CO2H의 산과; 또는,
    b) 적합한 염기의 존재 하에서 적합한 용매 중에서 화학식 R5C(O)Cl의 산 클로리드와 커플링하는 단계;
    <화학식 V>
    를 포함하는, 제1항 기재의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
  10. 제1항 기재의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 및 제약학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 기재의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  12. 치료 요법에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의, 제1항 기재의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  13. 제1항 기재의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 유효량으로 치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하는 CCR5 매개된 질병 상태의 치료 방법.
  14. 하기 화학식 (V)의 중간체.
    <화학식 V>
    식 중에서,
    L, M, R1, R2, R3 및 R4가 제 1항에서 정의한 바와 같다.
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