TW200407139A - Chemical compounds - Google Patents

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Description

200407139 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 本發明係關於具有醫藥活性的雜環衍生物、製備該衍生 物的方法、包含該衍生物的醫藥組合物及該衍生物作為活 性醫療劑的用途。 醫藥上活性的六氫吡啶衍生物揭示於PCT/SE01/01053， EP-A1-1013276，WO00/08013，W099/38514及 WO99/04794。 化學促活物為趨化性細胞素，其係藉各種細胞釋放以吸 引巨禮細胞、T細胞、續伊紅細胞、嗜驗細胞及續中性細胞 至發炎位置且亦扮演免疫系統細胞成熟的角色。化學促活 物在各種病症包括氣喘與過敏病症以及自動免疫病理學如 風濕性關節炎與動脈硬化中免疫與發炎回應方面扮演重要 角色。此等小分泌分子為由保存四個半胱胺酸特色的8-14 kDa蛋白質的生長中超科。化學促活物超科可分成二個主要 族群，顯示特徵結構特色，Cys-X-Cys (C-X-C或α )及Cys-Cys (C-C或/9 )科。其係根據插在NH-近側對之半胱胺酸殘餘物間 之單氨基酸與序列類似性而區別。 C-X-C化學促活物包括若干潛在嗜中性細胞如白血球間 質-8 (IL-8)與嗜中性細胞活化胜肽2 (NAP-2)之化學引謗劑及 活化劑。 . C-C化學促活物包括潛在單核細胞與淋巴細胞而非嗜中 性細胞的化學引謗劑如人體單核細胞趨化性蛋白質1-3 (MCP-1，MCP-2及MCP-3)、RANTES(對活化，正常T表現與分 泌的調解）、eotaxin及巨嗤細胞發炎蛋白質Ια及10(ΜΙΡ-1α 及 ΜΙΡ-1 沒）。 200407139 經研究證實化學促活物的作用係由G蛋白質偶合的受體 的超科促成，其中受體標示為CCIU、CCR2、CCR2A、CCR2B、 CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、 CXCR1、CXCR2、CXCR3及CXCR4。此等受體代表良好目標 物供藥物發展，因為調解此等受體的劑可用於治療上述病 症。 CCR5受體表現在T-淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹 枝狀細胞、小神經膠質及其他細胞類。其偵測並回應於若 干化學促活物，主要為”對活化，正常T-細胞表現與分泌的 調解’’(RANTES)、巨噬細胞發炎蛋白質（ΜΙΡ) ΜΙΡ-1 α及MIP-1冷 及單核細胞趨化性蛋白質-2(MCP-2)。 此導致免疫系統細胞之募集至疾病位置。在許多疾病 中，其為表現CCR5的細胞，其直接或間接地造成組織損害。 因此，抑制此等細胞的募集有益於各種疾病。 CCR5亦為HIV-1與其他病毒的輔受體，容許此等病毒進入 細胞内。用CCR5對抗劑阻斷受體或用CCR5促效劑謗導受體 的内在化可防止細胞受病毒感染。 本發明提供式（I)化合物： R\
其中 L為CH或N ; Μ為CH或N ;但其限制條件為L與Μ均非CH ; 200407139
(3) I R為氫、C!-6坑基[視需要由苯基取代（其本身視需要由鹵原 子、C卜4统基、Ci.4垸氧基、氧基、硝基、CF3、OCF3、（Ci.4 烷基）C(〇)NH、S(0)2NH2、Ch烷基硫基、5(0)((^.4烷基）或 S(〇)2(Ci_4：fe基）取代}或雜芳基{其本身視需要由卣原子、匸14 垸基、Ci-4统氧基、氰基、硝基、CF3、（Cw垸基）c(0)NH、 S(0)2NH2 ' Ci.4^ ^ ' s(〇)(Ci-4^ ^ S(0)2(Ci.4^ 代}]、苯基{視需要由鹵原子、Ci-4垸基、Ch4垸氧基、氰基、 硝基、CF3、OCF3、（Ci.4烷基）C(0)NH、S(〇)2NH2、Ci-4烷基硫 基、S(〇）（CN4烷基）或SCOMCw烷基）取代}、雜芳基{視需要 由鹵原子、CN4烷基、CN4烷氧基、氰基、硝基、CF3、（Cm 烷基）C(〇)NH、S(0)2NH2、Cw烷基硫基、SCCOCCw烷基）或 SCOMCm 烷基）取代}]、S(0)2R6、S(0)2NR1GRu、C(0)R7、 ccoMCu烷基）(如第三-丁氧羰基）、c(o)2(苯基（cN2烷基））(如 芊氧羰基）或C(〇)NHR7;及當Μ為CH時，R1亦可為NHS(0)2R6、 NHS(〇)2NHR7、NHC(0)R7或 NHC(0)NHR7 ; R2為苯基或雜芳基，其各視需要由鹵原子、Cw烷基、Cm 烷氧基、S(0)n(CN4烷基）、硝基、氰基或CF3取代； R為鼠或Ci-4燒基， R4為氫、曱基、乙基、烯丙基或環丙基； R5為苯基、雜芳基、苯基NH'雜芳基NH、苯基（Cm)烷基、 雜芳基（Cu2)烷基、苯基（(^2烷基）NH或雜芳基（Cn燒 基）NH ;其中R5的苯基與雜芳基環視需要由鹵原子、氰基、 硝基、羥基、Cw烷基、Cw烷氧基、燒基）、 S(0)2NR8R9、NHS(0)2(Ci-4烷基）、NH2、NFUCm烷基）、N(Ci-4 200407139 (4) 烷基）2、NHC(0)NH2、C(0)NH2、烷基 m ^ NHC(0)(C1.4 燒基）、C〇2H、（：02((^.4垸基）、C(〇）（Ci.4垸基）、cf3、chf2、 CH2F、CH2CF3或 OCF3 ; k，m及n獨立為0，1或2 ; R6為CN0烷基[視需要由鹵原子（如氟）、CU4烷氧基、苯基取 代{其本身視需要由鹵原子、Cw烷基、CN4烷氧基、氰基、 硝基、CF3、OCF3、（Cm燒基）C(0)NH、S(0)2NH2、Cw垸基硫 基、s(o)(cU4烷基）或scomCm烷基）取代}或雜芳基{其本身 視需要由鹵原子、Cw烷基、C〖-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、 (CN4烷基）C(0)NH、S(0)2NH2、Cw烷基硫基、3(0)((^.4烷基） 或scoMCi·4烷基）取代}]、c3-7環烷基、吡喃基、苯基{視需 要由鹵原子、CN4烷基、Ci-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、0CF3、 (Ci-4烷基）C(0)NH、S(0)2NH2、Cm烷基硫基、SCCOCCm烷基） 或S(0)2(CN4烷基）取代}或雜芳基{視需要由鹵原子、Cl-4烷 基、Ci.4烷氧基、氰基、硝基、CF3、（Cw烷基）C(0)NH、 s(〇)2nh2、cN4垸基硫基、s(o)(cN4燒基)或scomCw垸基)取 代}; R7為氫、Cw烷基[視需要由鹵原子（如氟）、Cw烷氧基、苯 基取代{其本身視需要由鹵原子、CN4烷基、Ci-4烷氧基、氰 基、硝基、CF3、0CF3、（<：卜4烷基）C(0)NH、S(0)2NH2、Cm 烷基硫基、5(0)((^-4烷基）或s(o)2(cN4烷基）取代}或雜芳基 {其本身視需要由鹵原子、Ci-4烷基、CN4烷氧基、氰基、硝 基、CF3、（Ci.4烷基）C(0)NH、S(0)2NH2、Ci.4烷基硫基、S(0)(Cm 烷基）或5(0)2((^4烷基）取代;Μ、C3.7環烷基、吡喃基、苯基{視 200407139 (5) 需要由#原子、Cm貌基、cU4烷氧基、氰基、硝基、cf3、 〇CF3、（Cw烷基）C(0)NH、S(〇)2NH2、Ci-4燒基硫基、SCOXCw 垸基）或SCO)2^^垸基）取代}或雜芳基{視需要由鹵原子、 Ci-4燒基、Ci-4燒氧基、氰基、硝基、Cf3、（C"烷基）c(〇)NH、 S(0)2NH2、Ci-4燒基硫基、S(0)(cN4垸基）或SCOWCw统基）取 代}; R8與R9獨立為氫或C!-4烷基，或與氮或氧原子一起，可連接 以形成5_或6-員環，其視需要用Cl-4烷基、C(〇)H或C(〇）C卜4 烷基取代； R1G與R11獨立為氫或Ci·4垸基，或可連接以形成5-或6-員環， 其視需要用Cw烷基或苯基取代（其中苯基環視需要由鹵原 子、氰基、硝基 '羥基、Cw烷基、CU4烷氧基、S(0)mCi-4 烷基、S(0)2NH2、S(0)2NH(CU4烷基）、SCOhlS^CM烷基）2、 NHS(0)2(Ci.4燒基）、NH2、NH(Ci.4垸基）、N(Ci.4垸基）2、 NHC(0)NH2、C(0)NH2、qCONI^Cw垸基）、NHC^OXCm：^ 基）、 C02H、002((^.4虎基）、C(〇）（CN4垸基）、CF3、CHF2、CH2F、 CH2CF3或OCF3所取代）； 或其醫藥上可接受的鹽或其溶合物； 但其限制條件為，當R1為氫或未取代烷基，R4為氫、甲基 或乙基，L為CH而Μ為N時，R5的苯基或雜芳基部分係由下 面之一取代：SCOHCw烷基、NHC(〇)NH2、CCCOCCm烷基）、 CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3所取代，視需要進一步由一個 或多個鹵原子、氰基、硝基、羥基、Cw烷基、Cm烷氧基、 S(0)k(Cb4烷基）、S(0)2NR8R9、NHS(0)2(C“4烷基）、NH2、NHCCm 200407139
烷基）、MCw烷基）2、nhc(o)nh2、c(〇)nh2、c(o)nh(c“4境、 基）、NHC^OXCm烷基）、C02H、COdCp烷基）、匚（〇）（(：“4烷 基）、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或 ocf3所取代。 本發明之某些化合物可以不同異構形式（如對映異構 體、非對映異構體、幾何異構體或互變異構體）存在。本發· 明以所有比例涵蓋所有該異構體及其混合物。 適當鹽包括酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴化物、磷酸鹽、醋 酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸 鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。 本發明的化合物可作為溶合物（如水合物）存在且本發明 涵蓋所有該溶合物β 烷基及部份為直鏈或支鏈，例如，甲基、乙基、至二丙基、 至二丙基、至二丁基、复二-丁基或第三-丁基。以下甲基有時 縮寫為M e。 氟烷基包括，例如，1至6個，如1至3個氟原子並包含如 cf3基。氟垸基為例如cf3基或ch2cf3基。 環烷基為例如環丙基、環戊基或環己基。 苯基（C!·2垸基）垸基為例如芊基、丨-(苯基）乙小基或〗·（苯基） 乙_ 2 -基。 雜芳基（Cm烷基）烷基為例如吡啶基甲基、喊違基甲基或’ 1-(吡啶基）乙-2-基。 苯基（Ch垸基）NH為例如宇基胺基。雜芳基（(：12燒基_ 為例如说嗓基⑶禪、成咬基ch·或吡啶基ch(CH3)nh。 雜芳基為芳香族5或6員環，視需要融合至一個或多個其 -10- 200407139 ⑺ 他環，包含至少一個雜原子，選 或其N-氧化物’或其S-氧化物或S-二氧化物。雜芳基為例如 呋喃基、噻吩基（亦知為硫代苯基）、吡咯基、噻唑基、呈嘍 唑基、吡唑基、呤唑基、異呤唑基、咪唑基、tl，2,4]-三唑 基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并[b]呋喃基（亦知為苯并 唉喃基）、苯并[b]屢吩基（亦知為苯并噻吩基或苯并硫代苯 基）、喟唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呤唑基、苯 幷嘎唑基、1，2,3-苯并噻二唑基、咪唑吡啶基（如咪唑[丨，2&] 吡哫基）、α塞吩并[3,2-b]吡啶-6-基、1，2,3_苯并呤二唑基（亦知 為笨并[i，2,3]嘍二唑基）、2^3-苯并噻二唑基、苯并呋喃（亦 知為2，！，3_苯并呤二嗅基）、喹呤啉基、说峻晚咬（如汨‘唑 吡啶基）、喹啉基、異崦啉基' 嗉啶基（如[丨⑷喑啶基 或[Μ]以基）、苯并㈣基或二苯㈣代苯基（亦知為二苯 幵嚯吩基）；或其N-氧化物，< 其S-氧化物或s•二氧化物。 -V-甘 、 亦可為说#基。雜芳基為例如吡啶基、嘧啶基、 嗓基或笨并咪唑基。 為^二特殊態樣中，本發明提供一種式（1)的化合物，其中L 為C/或N ; Μ為CH或N ;但其限制條件為[與M均非CH ; r1 予^ K烷基[視需要由苯基取代{其本身視需要由鹵原 基、S 坡基、Cl·4烷氧基、氰基、硝基、CF3、CN4烷基硫 視需S(〇)(Cu4烷基）或S(0)2(Ci-4烷基）取代}或雜芳基{其本身 c 由鹵原子、Ci-4烷基、Cw烷氧基、氰基、硝基、CF3、
包含氮、氧及硫的基團；· {見士 w基、S(〇)（C 1.4燒基）或5(0)2((1^·4垸基）取代）]、苯基 由鹵原子、C〖·4貌基、C〖·4燒氧基、氰基、硝基、cf、 200407139
cU4燒基硫基、S(〇）（CN4烷基）或S(0)2(cN4烷基）取代}、雜芳 基{視需要由鹵原子、Ci·4烷基、CN4烷氧基、氰基、硝基、 CF3、Cb4烷基硫基、S(0)(C“烷基）或5(0)2((:^烷基）取代}、 S(0)2R6、S(0)2NHR7、C(0)R7、c⑼2(Cn6垸基 rC(0)nhr7; 及當 Μ為 CH時，R1亦可為 NHS(〇)2R6、NHS(〇)2NHR7、NHC(〇)R7 或NHC(0)NHR7 ; R2為苯基或雜芳基，其各視需要於鄰或間 位内由鹵原子、Ch烷基、cN4烷氧基、s(0)n(Cl-4烷基）、硝 基、氰基或CF3取代；R3為氫或CN4烷基；R4為氫、甲基、乙 基、烯丙基或環丙基；R5為苯基、雜芳基、苯基NH、雜芳 基NH、苯基（Ch)烷基、雜芳基（cN2)烷基、苯基（Cm烷基）NH 或雜芳基（Cm烷基）NH ;其中R5的苯基與雜芳基環視需要由 鹵原子、氰基、硝基、羥基、CN4烷基、Cw烷氧基、SCOHCw 虎基、s(o)2nr8r9、nhs(o)2(cN4烷基）、NH2、NHCCm烷基）、 N(cu4 烷基）2、NHC(0)NH2、C(0)NH2、（^CONHCCm 烷基）、 NHqoXCw烷基）、C02H、CCMCw烷基）、¢:(0)((^.4烷基）、 CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3 或 〇CF3 ; R8與 R9獨立為氫或 cN4 燒基’或與氮或氧原子一起，可連接以形成5·或員環，其 視需要用CU4烷基、C(0)H或C(0)(CN4烷基）取代；k與η獨立 為〇’ 1或2; R6*CN6烷基[視需要由苯基取代{其本身視需要 由卣原子、Cw烷基、CU4烷氧基、氰基、硝基、CF3、Cl.4 燒基硫基、sooxq·4烷基）或5(0)2((^4烷基）取代}或雜芳基 {其本身視需要由鹵原子、Ci.4烷基、Cm烷氧基、氰基、硝 基、CF3、Ci.4烷基硫基、5(0)((:^4烷基）或3(0)2((^-4烷基）取 代}]、C3.7環烷基、苯基{視需要由鹵原子、CU4烷基、Cm 200407139 (9) 發碉遂钥續買； 垸氧基、氰基、硝基、CF3、Cm坑基硫基、s(〇）（Ch垸基） 或s(〇）2(cN4烷基）取代}或雜芳基{視需要由鹵原子、a 4燒 基、CN4烷氧基、氰基、硝基、CF3、CN4烷基硫基、s(〇)(Ci 4 k基）或S(〇)2(cN4燒基）取代}，R為氫、Cu垸基[視需要由苯 基取代{其本身視需要由鹵原子、Ci·4烷基、cN4垸氧基、氰 基/硝基、cf3、Cl-4烷基硫基、s(0)(cN4烷基）或s(〇)2(Ci-4 垸基）取代}或雜芳基{其本身視需要由鹵原子、c14垸基、 氧基、氰基、硝基、CF3、Ci.4燒基硫基、s(〇）(Cm燒 基）或S(〇）2(C“烷基）取代}]、C3-7環烷基、苯基{視需要由鹵 原子、C〖-4燒基、Ci-4燒氧基、氰基、硝基、CF3、Cl 4燒基 硫基、S(0)(CN4烷基）或5(0)/(^-4烷基）取代}或雜芳基{視需 要由卣原子、Cl-4坑基、Cl ·4坑氧基、氰基、硝基、CF3、Cl-4 垸基硫基、scoxCi-4烷基）或s(o)2(Ci·4烷基）取代};或其醫藥 上可接受的鹽或其溶合物；但其限制條件為，當Rl為氫或 未取代烷基，R4為氫、甲基或乙基，L為CH而Μ為N時，R5 的苯基或雜芳基部分係由下面之一取代：S(〇）kCN4烷基、 nhc(〇）nh2、（:（0)((^.4垸基）、chf2、CH2F、CH2CF3或 OCF3所 取代，視需要進一步由一個或多個i原子、氰基、硝基、 羥基、CU4烷基、Ci.4烷氧基、SCOMCw烷基）、s(o)2nr8r9、 NHSCOWCw 烷基）、NH2、NHCCu 烷基）、MCm 烷基）2、 nhc(0)nh2、C(0)NH2、CCCONHCCm烷基）、NHCCCOCCm烷基）、 C〇2H、完基）、c(〇）（C卜4燒基）、cf3、CHF2、CH2F、 ch2cf3或〇cf3所取代。 在另·一態樣中，本發明提供一種本發明的化合物，其中 (10) (10)200407139 田與M均為⑽A時、Cw燒基或苯基（苯基係由選” 敷ϋ4垸基、L垸氧基、氰基、CF3、〇CF3、（Ci j 基）（^簡及S(〇)2NH2所組成之名單的〇，1或2個取代基取代） 時R的苯基或雜芳基部分負載s⑼2(c"垸基）取代基，且 視需要一個或多個其他取代基。 在本發明之另一態樣中，雜芳基為吡咯基、，塞吩基、咪 唑基、嘍唑基、異呤唑基”比啶基、嘧啶基”"基或喹 p林基。 在另一態樣中，Μ為N而L為CH或N。 在另一態樣中，L與Μ均為Ν。 修 在另一態樣中，L為CH而Μ為Ν。 在另一態樣中，L為Ν而Μ為CH。 在本發明之另一態樣中，Ri為氫、Cl·6烷基[視需要由苯 基取代ί其本身視需要由齒原子取代}] ' S(0)ζΡν6、 S(0)2NHR7、C(〇)R7、<：(0)2((：卜6焼基）或 C(〇)NHR7 ;當 Μ為 CH 時，R1 亦可為 NHS(〇)2R6、NHS(〇)2NHR7、NHC(0)R7 或 NHC(0)NHR7 ;汉6為Ck烷基[視需要由苯基取代{其本身視需 要由鹵原子取代}]、CP環烷基、苯基{視需要由鹵原子取鲁 代};及R7為氫、Cm烷基[視需要由苯基取代{其本身視需要 由鹵原子取代}]、C3-7環说基、苯基{視需要由鹵原子取代}。 在本發明之另一態樣中，R1為Cn)完基[由苯基取代{其本 身由自原子取代}]、S(〇)2R6、S(〇)2NHR7、C(0)R7、¢:(0)2((^.6 烷基）或C(0)NHR7 ;當M為CH時，R1亦可為NHS(〇)2R6、 NHS(〇）2NHR7、NHC(〇）R7或 NHC(〇)NHR7 ; R6為（：卜6燒基[視需 -14 -
200407139 ⑼ 要由苯基取代{其本身視需要由鹵原子取代}]、C3_7環烷 基、苯基{視需要由鹵原子取代）；及R7為氫、Ck烷基[視需 要由苯基取代{其本身視需要由鹵原子取代丨]、c3-7環烷 基、苯基{視需要由卣原子取代}。 在本發明之另一態樣中，R1為S(〇)2r6、C(〇)R7、 燒基）或C(〇)NHR7 ;當Μ為CH時，R1亦可為NHS(〇)2R6或 NHC(0)R7 ; R6與R7定義如上。 在本發明之另一態樣中，Ri為氫、Cl_6烷基[視需要由笨 基取代{其本身視需要由齒原子取代}]、S(0)2R6、C(0)R· C(〇)2(CN6烷基）或C(〇)NHR7;當Μ為CH時，R1亦可為NHS(〇)2R6 或NHC(0)R7 ; R6為Cm烷基[視需要由苯基取代{其本身視需 要由鹵原子取代：Μ、C3_7環烷基、苯基{視需要由鹵原子取 代};及R7為氫、Cw垸基[視需要由笨基取代（其本身視需要 由鹵原子取代}]、CM環烷基、苯基{視需要由鹵原子取代}。 在另一態樣中，.R1為苯基（視需要由鹵原子（例如氟）、CU4 燒基（例如甲基）、Cw垸氧基（例如甲氧基）、cf3或〇cf3取 • 代）、SCOWCw 烷基）（例如 s(o)2ch3、S(〇)2CH2CH3 或 S(0)2CH(CH3)2)、 S(0)2(Ci_4 |L ί完基）（例如 S(〇）2CF3 或 S(0)2CH2CF3)、s(o)2苯基（視需要由自原子（例如氯）、氰基、 C"烷基、Ci_4烷氧基、CF3、〇CF3、SCOMCu烷基）（例如 S(0)2CH3 或 S(〇）2CH2CH2CH3)或 SCOMCw 氟烷基）（例如 SC〇)2CH2CF3)取代（如單取代））、芊基（視需要由鹵原子（例如 氯或氟）、匚1-4燒基、〔1_4坑氧基（例如甲氧基）、〔？3或00?3取 代）、苯甲醯基（視需要由鹵原子（例如氯或氟）、Cw烷基（例 -15 - 200407139
(12) 如甲基）、（^4烷氧基、CF3或〇CF3取代）、C(0)NH苯基（視需 要由鹵原子（例如氟）、Ci-4燒基、Ci-4虎氧基、CF3或OCF3取 代）、s(o)2硫代苯基、（：&吡啶基、ch24啉基或ch2嘍唑基。#
在另一態樣中，R1為苯基（視需要由鹵原子（例如氟）、CU4 烷基（例如甲基）或Cm烷氧基（例如甲氧基）取代（如單取 代））、seMCw 烷基）（例如 s(o)2ch3、s(〇)2ch2ch3 或 S(0)2CH(CH3)2)、 SCOWCw 氟烷基）（例如 s(o)2cf3 或 S(0)2CH2CF3)、s(o)2苯基（視需要由鹵原子（例如氯）、氰基、 CF3、OCF3、S(0)2(Cb4烷基）（例如 s(o)2ch3或 s(o)2ch2ch2ch3) 或SCOWCw氟烷基）（例如s(o)2ch2cf3)取代（如單取代））、苄基 (視需要由鹵原子（例如氯或氟）、Cm烷氧基（例如甲氧基）取 代）、苯甲醯基（視需要由鹵原子（例如氯或終）、Cm烷基（例 如甲基）取代）、C(0)NH苯基（視需要由鹵原子（例如氟）取 代）、s(0)2硫代苯基、CH2吡啶基、CH2喹啉基或CH2噻唑基。 在另一態樣中，R1為苯基（視需要由鹵原子（例如氟）或Ci-4 烷基（例如甲基）取代（如單取代））、s(o)2(cU4烷基）（例如 s(〇)2ch3、S(0)2CH2CH3或 S(0)2CH(CH3)2)、5(0)2((：卜4氟烷基） (例如 s(o)2cf3或 s(o)2ch2cf3)、s(o)2苯基（視需要由 cf3、ocf3 或8(0)2((^-4烷基）（例如S(0)2CH3取代（單取代））、苄基（視需要、 由鹵原子（例如氯或氟）或Cm烷氧基（例如甲氧基）取代）、苯 甲醯基（視需要由鹵原子（例如氯或氟）取代）、C(0)NH苯基（視 需要由鹵原子（例如氟）取代）、ch2吡啶基、ch2^啉基或ch2 °塞'唑基。 在另一態樣中，R1為氫、Ci-6烷基[視需要由苯基取代{其 -16- 200407139
(13) 本身視需要由鹵原子、Cw烷基、Cw烷氧基、氰基、硝基、 CF3、0CF3、（Ci.4烷基）C(0)NH、S(〇)2NH2或 5(0)2((^.4烷基）取 代}或雜芳基{其本身視需要由鹵原子、Ci-4燒基、（Cl-4垸 基）C(0)NH取代}]、苯基{視需要由鹵原子、Cl.4虎基、cN4 燒氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(Cw垸基）C(0)NH、S(0)2NH2 或S(0)2(C〖-4燒基）取代}、雜芳基{視需要由鹵原子、Cl_4燒基
或（Cw烷基）C(〇)NH取代}、S(〇)2R6、S(0)2NRl()Ru、C(0)R7或 C(0)NHR7;及當Μ為CH時，R1亦可為NHC(〇）R7; R6為cN6烷 基[視需要由鹵原子（例如氟）、苯基{其本身視需要由鹵原 子、CU4烷基、Ci-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、0CF3、（Cm 烷基）C(0)NH、S(0)2NH2或5(0)2((^.4烷基）取代}或雜芳基{其 本身視需要由鹵原子、Cm烷基或（Cw烷基）C(0)NH取代}]、 苯基{視需要由函原子、Cw烷基、CN4烷氧基、氰基、硝基、 CF3、〇CF3、（Ci.4烷基）C(0)NH、SCOhNHASCOMCw烷基）取 代}或雜芳基{視需要由鹵原子、CN4烷基或（cu4烷基）C(0)NH 取代} ; R7為氫、Ci-6烷基[視需要由鹵原子（如氟）、Ci-4烷氧 基、苯基取代{其本身視需要由画原子、CN4烷基、Cm烷氧 基、氰基、硝基、CF3、OCF3、（CN4烷基）C(0)NH、S(0)2NH2 或烷基）取代}或雜芳基{其本身視需要由鹵原子、、 Ci-4烷基或（CN4烷基）C(0)NH取代}]、C3.7環烷基、吡喃基、 苯基{視需要由鹵原子、CU4烷基、CN4烷氧基、氰基、硝基、 CF3、0CF3、（Ci.4烷基）C(〇)NH、SCOhNHytSCOMCw烷基）取 代}或雜芳基{視需要由鹵原子、Cw烷基或（Cw烷基）C(0)NH 取代} ;•及RlG與R11獨立為氫或Cm烷基。 -17- 200407139
在另一態樣中，R1為苯基（視需要由鹵原子（例如氟）或Ci-4 烷基（例如甲基）取代（如單取代））、S(〇)2(Ci·4烷基）（例如 S(0)2CH3或 S(〇)2CH2CH3)、S(0)2(Ci-4氟烷基）（例如 S(〇)2CF3)、4 S(〇)2苯基（視需要由CF3或〇CF3取代（例如單取代））、芊基、 苯甲醯基（視需要由鹵原子（例如氯或氟）或C(0)NH苯基（視 需要由鹵原子（例如氟）取代）^ 在本發明之另一態樣中，R2為苯基或雜芳基，其各視需 要於鄰或間位内由鹵原子、CN4烷基、Cle4烷氧基、S(〇）n(CN4 燒基）、硝基、氰基或CF3取代；其中η為0，1或2，例如，0或2。 (鄰與間位為相對於該環對式⑴結構接附位置的鄰與間位。） 在另 怨樣中’ R為視需要取代的苯基（例如視需要由鹵 原子（如氯或氟）、氰基 '甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或 CF3取代）。在一態樣中’取代係在苯基環的鄰或間位上。 在另一怨樣中，R2為視需要取代的苯基（例如視需要由鹵 原子或CF3取代）。例如，R2為％氟苯基、％氯苯基、各氟苯 基或4-CF3-苯基。在另一態樣中，R2為苯基、3•氣苯基、4· 氟苯基、3-氯苯基、3,4_二氟苯基或3,5_二氟苯基。在另一 態樣中’R2為苯基、3-氟苯基、4-氣苯基、3,4_二氟苯基或 3,5-二氟苯基。在本發明之另一態樣中，r2為苯基或％氟苯 基。 4 在另一態樣中，H3為氩或甲基。在本發明之另—態樣中， 當以Cl-4燒基（如甲基）時，_附的竣具有絕對構型。在 本發明之另一態樣中，當R3為氫。 在本發明之另一態樣中，R4為乙基。 200407139
(15) 在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合 為苯基（CN2)烷基.、苯基（Ck烷基）NH、苯基、雜芳基或雜芳 基（Ci-2)烷基；其中苯基與雜芳基環視需要由鹵原子、氰基、 硝基、羥基、Ch烷基、Cw烷氧基、5(0)^.4烷基、 S(0)2NR8R9 > NHS(0)2(C1.4^ & ) v nh2 > NH(C!.4^ ^ ) ' N(CU4 烷基）2、NHC(0)NH2、C(〇)NH2、C^CONHKCw烷基）、NHqoXCw 烷基）、C02H、COdCw烷基）、CCOXCm烷基）、CF3、CHF2、 CH2F、CH2CF3或OCF3所取代；R8與R9獨立為氫或Ci-4烷基， 或與氮或氧原子一起，可接合以形成5-或6-員環，其視需要 用Cw烷基、C(〇）H或（:（0)((^.4烷基）取代；k為0，1或2(例如 2)。 在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物，其中R5 為苯基（Ch)烷基或苯基（Cm烷基）NH ;其中R5的苯基環視需 要由齒原子、氰基、硝基、羥‘、CN4烷基、Ci-4烷氧基、 SCOHCw烷基、S(0)2NR8R9、NHS^MCm烷基）、NH2、NI^Cw 烷基）、N(CN4烷基）2、NHC(0)NH2、C(0)NH2、CCCONHCCw烷 基）、NHCCOXCw烷基）、C02H、CCMCw烷基）、¢:(0)((^.4烷 基）、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或 OCF3所取代；R8與 R9獨立 為氫或Ci-4烷基，或與氮或氧原子一起，可接合以形成5-或^ 6-員環，其視需要用CN4烷基、C(0)H或（:（0)((^.4烷基）取代； k為0，1或2。 在本發明之另一態樣中，R5為苯基、雜芳基、苯基（Ci-2) 烷’基或雜芳基（Ci-2)烷基；其中苯基與雜芳基環視需要由鹵 原子、氰基、硝基、羥基、Cm烷基、CN4烷氧基、SeKCw
200407139 烷基、S(〇）2NR8R9、NHS(〇)2(Ci-4烷基）、NH2、NH(Ci-4烷基）、 NCCw 烷基）2、NHC(0)NH2、C(0)NH2、烷基）、 NHCCOXCw烷基）、C〇2H、CCMCm烷基）、c(〇）（ci-4烷基）、- CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或〇CF3所取代；k為 0，1或 2 ; R8 與R9獨立為氫或Cw烷基，或與氮或氧原子一起，可接合以 形成5-或6-員環，其視需要用Cw烷基、C(0)H或¢:(0)((^4燒 基）取代。 在另一態樣中，R5為苯基或芊基；其中芳香族環視需要 由鹵原子、氰基、硝基、羥基、Cw烷基、Cm烷氧基、S(〇)kCl-4 烷基、S(0)2NR8R9、NHSCOhCCy烷基）、NH2、NHCCm烷基）、 N(Ci.4 烷基）2、NHC(0)NH2、C(0)NH2、C^CONHCCm 烷基）、 NHCCOXCm烷基）、C02H、COdCM烷基）、烷基）、 CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3 或〇CF3 所取代；k為 0，1或 2 ; R8 與R9獨立為氫或Cw烷基，或與氮或氧原子一起，可接合以 形成5-或6-員環，其視需要用Cw烷基、C(0)H或C(0)(Ci-4燒 基）取代。 在另一態樣中，R5為苯基或芊基；其中芳香族環視需要 由鹵原子、氰基、硝基、羥基、Cw烷基、Cm烷氧基、5(0)2〇^4 烷基、S(0)2NR8R9、NHSCOMCm烷基）、NH2、NI^Cm烷基）、· NCCw烷基）2、NHC(0)NH2、C(0)NH2、¢:(0)1^((^.4烷基）、 NHC^OXCw烷基）、C02H、COyCw烷基）、0(0)((^4烷基）' CF3所取代；R8與R9獨立為氫或Cl.4烷基。
•在另一態樣中，R5為NHCH2苯基，其中苯基環視需要由鹵 原子、氰基、硝基、羥基、Cm烷基、Cw烷氧基、SCOhCM -20- 200407139
烷基、S(0)2NR8R9、NHSCOWCw烷基）、NH2、NHCCm烷基）、 N(Cb4 烷基）2、NHC(0)NH2、C(〇)NH2、CCCONHCCm 烷基）、 NHC^OXCm烷基）、C02H、COdCM烷基）、C(0)(Ch4烷基）' CF3所取代；R8與R9獨立為氫或c!.4烷基。 在另一態樣中，R5為芊基，其中苯基環視需要由鹵原子、
氰基、硝基、經基、CN4垸基、Ci-4燒氧基、S(〇)2Ci-4燒基、 S(0)2NR8R9、NHS(〇)2(Ci.4燒基)、NH2、NHCCid燒基)、N(CN4 烷基）2、NHC(0)NH2、C(0)NH2、C^CONHCCm燒基）、NHqOKCw 烷基）、C02H、COKCm烷基）、CCOXCw烷基）、CF3所取代； R8與R9獨立為氫或Cm烷基。 在另一態樣中，R5為NHCH2苯基，其中芳香族環視需要由 鹵原子（如氟、氯或溴）、氰基、C!.4烷基（如甲基）、Ci·4烷氧 基（如甲氧基）或烷基（如S(0)2CH3)取代。 在另一態樣中，R5為苄基，其中芳香族環視需要由鹵原 子（如氟、氯或溴）、氰基、CU4烷基（如甲基）、Cl·4燒氧基（如 甲氧基）或SCOhCw烷基（如S(〇)2CH3)取代° 在另一態樣中，R5為苯基或芊基’其中芳香族環係由 SCOhCw烷基取代（例如於對位）且該環進一步視需要由鹵原 子、氰基、硝基、羥基、Cw烷基或Cm炼氧基取代。 在另一態樣中，R5為NHCH2苯基或芊基’其中芳香族環係 由S(0)2CN4烷基（如S(0)2CH3)取代（例如於對位）且該環進一 步視需要由鹵原子、氰基、硝基、羥基、Cl-4烷基或Ci·4烷 氧基取代。 在另.一態樣中，R5為NHCH2苯基，其中芳香族環係由 -21 - (18) 200407139 sehCw烷基（如s(o)2ch3)取代（例如於對位、，4 " k J K為例如 NHCH2(4-S(0)2CH3-C6H4)。 ,R -為例如 在另一態樣中，R5為节基，其中芳香族環係由s(〇)2Ci. 烷基（如S(0)2CH3)取代（例如於對位 CH2(4-S(0)2CH3-C6H4)。 以下式⑴中標示為Λ之碳永遠為對掌性。 R1\
R3 當L為N時’標示為Λ之碳具有，例如’罐對構型。當_ 時，標示為Α之碳具有’例如’ R絕對構型。 (I) 在另-態樣中’本發明提供—種式（Ia)之化合物：.
S(〇)2Me ㈣ 其中L，Μ及R1定義如上 在另一態樣中，本發 明提供一 種式（lb)之化合物 R>
N
S(0)2Me (lb) 200407139
(19) 其中L，Μ及R1定義如上；R為氫、一個或二個氟原子 S(〇)n(Ci-4燒基）或Ci.4垸氧基；η為〇，1或2(例如2)。 在另一怨樣中’本發明提供一種式（Ic)之化合物：
其中L，Μ及R1定義如上·, R為氫、一個或二個氟原子、
SeMCw统基）或CN4烷氧基；η為〇，1或2(例如2)。 在另一態樣中，本發明提供一種式（Id)之化合物：
I
其中L ’ Μ及R1定義如上；R為氫、一個或二個氟原子、 SCOWCu燒基）或 Ci.4烷氧基；X為 NHCH2，NH或 CH2 ; η為 0，1 或2(例如2)，及R*為鹵原子（如氟、氯或溴）、氰基、Cm烷 基（如甲基）、Cw烷氧基（如甲氧基）或s(0)2Ci 4烷基（如 S(0)2CH3)。 在另一態樣中，本發明提供一種式（Ie)之化合物： -23 - 200407139 (20) R\
其中L，M及R1定義如上。 在另一態樣中，本發明提供一種式（If)之化合物：
其中L，Μ，X及R1定義如上。 在另一態樣中，本發明提供一種式（Ig)之化合物：
其中R5定義如上。 表I至VI所示的化合物例示本發明。 -24 - 200407139
化合物 L Μ R R1 LCMS 號數 (ΜΗ+) 1 N Ν Η 甲醯基 555 2 N Ν Η 異丁炔基 597 3 N Ν' Η 乙醯基 ’ 569 4 N Ν Η 苯甲醯基 631 5 N Ν Η 乙基 555 6 N Ν Η 曱基 541 7 N Ν Η 苯磺醯基 667 8 N CH Η 芊基 616 9 N CH Η 乙酿基 568 10 N CH Η 罕基胺基数基 659
-25 - 200407139 (22) .··"/··/···〆·νί"ϋ·ννΛ.ί 11 N CH H 乙氧羰基 598 12 N CH H 甲基 540 13 N CH H 苯基乙酿胺基 659 14 N CH H 乙酿基胺基 583 15 N CH H 甲烷磺醯基胺基 618 16 N CH H 苯磺醯基胺基 681 17 CH N H Η 526 18 CH N H 罕基 616 19 CH N H 苯基乙醯基 644 20 CH N H 異丁炔基 596 21 CH N H 乙醯基 568 22 CH N H 環己基胺基羰基 651 23 CH N H 第三-丁氧基羰基 · 626 24 CH N H 4-氯苯甲醯基 664 25 CH N H 乙基 554 26 CH N H 曱基 540 27 CH N H 乙烷磺醯基 618 28 CH N H 甲燒項酿基 604 29 N CH H 苯基脲基 660 30 N CH H 異丙基胺基羰基 611 -26 - 200407139
(23) 31 N CH H 4-氯苯基胺基羰基 679 32 N CH H 4-氯氟基胺基羰基 663 33 N CH H 4-氯苯甲醯基胺基 679 34 N N H 苯基胺基羰基 546 35 N N H 丙基胺基談基 612 36 N N H 甲烷磺醯基 605 37 N N H 乙烷磺醯基 619 38 N N H 1-曱基乙烷磺醯基 633 39 N N H 苯基甲烷磺醯基 40 N N H 苯磺醯基(S-異構體） 41 CH N H 苯甲醯基 42 CH N H 苯續酿基 43 CH N H 異丙基續醯基 ’ 44 CH N H 苯基胺基羰基 45 N N H 苯基 603 46 N N H 4-氟苯基 621 47 N N H 4-甲氧苯基 633 48 N N H 2-氯苯基 637 49 N N H 4-氯苯基 637 50 N N H 3-氯苯基 637
-27- 200407139
(24) 51 N N H 2-氟苯基 637 52 N N H 4-甲烷磺醯基苯甲醯基 709 53 N N H 2-甲烷磺醯基苯磺醯基 745 54 N N H 3-甲烷磺醯基苯甲醯基 709 55 N N H 3-氟苯基 621 56 N N 3-氟 苯基 621 57 N N 3-敷 4-甲烷磺醯基苯基 699 58 N N 3-氟 苯磺醯基 685 59 N N 3-氟 4-甲烷磺醯基苯磺醯基 763 60 N N 3-氟 乙燒續酿基 637 61 N N 3-氟 甲烷磺醯基 623 62 N N 3-氟 4-氯苯基 655 63 N N 3-氟 3-氯苯基 < 655 64 N N 3-氟 2-氟苯基 639 65 N N 3-氟 4-氟苯基 639 66 N N Η 5-溴嘧啶-2-基 683 67 N N 3-氟 3-氟苯基 639 68 CH N 3-氣 17比淀-3-基曱基 635 69 CH N 3-氟 吡啶-4-基甲基 635 70 CH N 3-氟 喹啉-2-基甲基 685 (25)200407139 71 CH N H 吡啶-2-基甲基 617 72 CH N H 吡啶-3-基甲基 617 73 CH N H p比淀-4-基甲基 617 74 CH N H 唛啉-2-基甲基 667 75 CH N H 喹啉-4-基甲基 667 76 CH N H 2-咪唑基甲基 605 77 CH N H (1-曱基咪唑基） 620 78 CH N H 2-吡咯基甲基 605 79 CH N H (1-甲基·2-吡咯基)甲基 619 80 CH N H 2-噻唑基甲基 623 81 CH N H 4_氯苯基曱基 650 82 CH N H 3-氯苯基甲基 650 83 CH N H 2-氯苯基甲基 650 84 CH N H 4-氟苯基甲基 - 634 85 CH N H 4-甲氧基苯基甲基 646 86 CH N H 氫 526 87 CH N H 氫 543 88 CH N H 甲基 540 89 CH N H 乙醯基 568 90 CH N H 環己基胺基羰基 651
-29 - 200407139 (26) 91 CH N 3-氟 甲烷磺醯基 622 92 CH N 3-氟 乙烷磺醯基 635 93 CH N 3-氟 異丙基確酿基 650 94 CH N 3-氟 苯磺醯基 684 95 CH N 3-氟 4-甲烷磺醯基苯磺醯基 762 96 CH N 3-氟 4-氯苯甲醯基 682 97 CH N 3-敦 4-甲氧苯基甲基胺基羰基 707 98 CH N 3-說 環己基胺基羰基 668 99 CH N 3-說 苯基胺基羰基 663 100 CH N 3-氟 苯基甲基胺基羰基 677 101 CH N 3-氟 (4-磺醯胺基苯基)甲基羰基 741 102 CH N 3-氟 。比喃-4-基談基 656 103 CH N Η 4-氟苯甲醯基 · 648 104 CH N Η 3-氣苯曱酿基 648 105 CH N Η 2-氟苯甲醯基 648 106 CH N Η 2-氯苯甲醯基 664 107 CH N Η 3-氯苯甲醯基 664 108 CH N Η 2-甲基苯甲醯基 644 109 CH N Η 3-甲基苯甲醯基 644 110 CH N Η 4-甲基苯甲醯基 644 200407139 ㈤ 111 CH N Η 環戊基羰基 622 112 CH N Η 丙醯基 582 113 CH N Η 環丙基羰基 594 114 CH N Η 叶匕味-2-基援基 632 115 CH N Η 3-甲烷磺醯基苯甲醯基 708 116 CH N Η (2-甲基嘍唑-4-基)羰基 651 117 CH N Η 甲氧甲基羰基 598 118 CH N Η 2,2,2-三說乙基談基 636 119 CH N Η 3-氰基苯基胺基羰基 670 120 CH N Η 3-氟基苯基胺基羰基 663 121 CH N Η 3-氯基苯甲胺基羰基 679 122 CH N Η 3-甲氧基苯基胺基羰基 675 123 CH N Η 2-甲基苯基胺基羰基 659 124 CH N Η 。比喃-4-基藏基 ’ 638 125 CH N Η 三氟乙醯基 622 126 CH N Η 4-氯苯基胺基羰基 679 127 CH N Η 4-氣苯基胺基談基 663 128 CH N Η 4-甲氧苯基胺基羰基 675 129 CH N Η 2,5-二氟苯基胺基羰基 681 130 CH N Η 3,4-二氯苯基胺基羰基 713
200407139 (28) 131 CH N H 2-甲氧苯基胺基羰基 675 132 CH N H 2-氯苯基胺基羰基 279 133 CH N H 三氟甲燒續酿基 658 134 N N H 4-甲烷磺醯基苯磺醯基 745 135 N N H 4-氣基苯續SS基 692 136 N N H 2-三氟甲氧苯磺醯基 137 N N H 3-氯苯續酿基 701 138 N N H 4-二氣曱基苯績酿基 735 139 N N H 4-三氟曱氧基苯磺醯基 140 N N H 4-氯苯續酿基 701 141 N N H (3,5_二甲基異呤唑基)磺醯基 686 142 N N H 2-p塞吩基續酿基 673 143 N N H (2-乙醯基胺基-3-甲基 >塞唑-5-基磺醯基 745 Λ A A N XT IN H 4-乙酿基胺基苯續酿基 724 145 CH N 3-氟 苯基 620 146 CH N 3-氟 4-甲氧苯基 650 147 CH N 3-氟 4-氣苯基 638 148 CH N Η 3-氯苯基 654 149 CH N Η 4-氯苯基 654 150 N N Η 2-氯苯確酿基 701 200407139 (29) 151 N N Η 4-氯苯曱醯基 665 152 CH N Η 第三-丁氧羰基 626 153 CH N 3-獻·· 第三-丁氧羰基 612 154 CH N Η 2,2,2-二鼠乙績酿基 672 155 N N 4-氟 甲烷磺醯基 623 156 N N 4-氟 4-甲烷磺醯基苯磺醯基 763.3 157 N N 3,4-二氟1 甲烷磺醯基 641.4 158 N N 3-氯 甲烷磺醯基 639
表II 表Π包含式（Ic)化合物。
化合物 L Μ R 立體化學 R1 LCMS 號數 (ΜΗ+) 1 N Ν Η R或S 苯橫酿基 667 200407139 (30) 2 N N H S或R 4-甲烷磺醯基苯磺醯基 745 3 N N H S或R 3-曱基苯基 617 4 N N H S或R 4-曱基苯基 617 5 N N H S或R 2-甲基苯基 617 6 N N H S或R 2-曱氧苯基 633 7 N N H S或R 3-甲基苯基 633 8 N N H S或R 2,6-二甲基苯基 631 9 N N H S或R 2-氰基苯基 628 10 N N H S或R 2-硝基苯基 648 11 N N H S或R 2-甲基硫代苯基 649 12 N N H S或R 4-氟*苯基 621 1 JLJ N XT IN H S或R 2,6-二氯苯基 672 14 N N H S或R 正-丙垸績酿基 633 15 N N H S或R 2,2,2-三氟乙烷磺醯基 673 16 N N 3-氣 S或R 4-曱燒績酿基苯續睦基 17 N N 3-氟 S或R 4-甲烷磺醯基苯磺醯基 18 CH N Η R 乙燒石黃酿基 654 19 CH N Η S 乙烷磺醯基 654 20 CH N Η R 甲燒橫醯基 604 21 CH N Η S 甲燒橫酿基 604 -34 - 200407139 (31) 22 CH N 3-氟 R 乙烷磺醯基 636 23 CH N 3-氣 S 乙烷磺醯基 636 24 CH N Η R 爷氧基羧基 659 25 CH N Η R 苯基胺基羰基 26 CH N Η R 4-氯苯甲醯基 27 CH N Η R 4-甲烷磺醯基苯磺醯基 28 CH N 3-氟 R 4-氯苯甲醯基 29 CH N 3-氟 S 4-氯苯甲醯基 30 CH N 3-氟 R 4-甲烷磺醯基苯磺醯基 31 CH N 3-氟 S 4-甲烷磺醯基苯磺醯基 32 CH N 3,5-二氟 R 三氟甲烷磺醯基 . 694 33 CH N Η R 4-氟苯甲醯基 648 34 CH N Η S 4-氟苯甲醯基 648 35 CH N Η R 氫 526 36 CH N Η R 三氟甲燒橫酿基 658 37 CH N Η S 三氟甲燒項酿基 658 38 CH N 2-甲基硫基 R 甲烷磺醯基 650 39 CH N Η R Ν，Ν-二甲基胺基磺醯基 633 -35 - 200407139 (32)
表III 犛戀簡: j …ψν·>ΤΛν·:·ν·5·ν ............... 表III包含式（Id)化合物。
化合物 號數 L Μ X R R* R1 LCMS (MH+) 1 Ν Ν nhch2 H 4-甲烷磺醯基 苯磺醯基 682 2 Ν Ν nhch2 H 4-甲烷磺醯基 苯甲醯基1 646 3 Ν Ν nhch2 H 4-甲烷磺醯基 乙燒項醯基 634 4 Ν Ν nhch2 H 4-甲烷磺醯基 甲烷磺醯基 620 5 Ν Ν nhch2 H 4-甲烷磺醯基 4-氯苯甲醯基 680 6 CH Ν nhch2 H 4-甲烷磺醯基 苯續醯基 681 7 CH Ν nhch2 H 4-甲烷磺醯基 乙燒酿基 633 8 CH Ν nhch2 H 4-甲烷磺醯基 氫 541 9 CH Ν nhch2 H 4-甲烷磺醯基 甲烷磺醯基 619 10 CH Ν nhch2 H 4-甲烷磺醯基 4-甲烷磺醯基苯磺醯基
-36 - 200407139
11 CH N nhch2 H 4-甲烷磺醯基 苯基甲基獄基 | 659 12 CH N nhch2 H 4-甲烷磺醯基 4-氯苯甲臨基 679 13 CH N nhch2 H 4-甲烷磺醯基 環己基胺基羰基 666 14 CH N nhch2 H 4-甲烷磺醯基 4-氟苯基甲基胺基羰基 692 15 CH N nhch2 H 4-甲烷磺醯基 4-甲烷磺醯基苯曱醯基 723 16 CH N nhch2 H 4-甲烷磺醯基 吡啶-2-基甲基羰基 660 17 CH N nhch2 H 4-曱烷磺醯基 叶匕淀-3-基甲基羧基 660 18 CH N nhch2 H 氫 乙燒續醯基 555 19 CH N nhch2 H 4-甲氧基 乙烷磺醯基 585 20 CH N nhch2 H 4-氟 乙燒續酿基 573 21 CH N nhch2 H 3-曱基 乙燒續酿基 569 22 CH N nhch2 H 3-曱氧基 乙烷磺醯基 571 23 CH N NH H 3-氯 乙烷磺醯基 574 24 CH N NH H 2-曱基 乙燒續趨基 554 25 CH N NH H 4-溴 乙燒績酷基 621 26 CH N NH H 3-氰基 乙燒績龜基 566 27 CH N nhch2 H 氫 私石菱酿基 603 28 CH N nhch2 H 4-甲氧基 苯績基 633 29 CH N nhch2 H 4-氟 苯續酸基 621 ------- 30 CH N nhch2 H 3-甲基 苯績酿基 616 -----^ -37 - 200407139 (34)
31 CH N NH H 3-氟 苯磺醯基 607 32 CH N NH H 3-甲氧基 苯磺醯基 619 33 CH N NH H 3-氯 苯續酿基 623 34 CH N NH H 2-甲基 苯續酿基 603 35 CH N NH H 4-溴 苯磺醯基 669 36 CH N NH H 3-氰基 苯磺醯基 614 37 CH N ch2 3-氟 4-磺醯胺基 第三-丁氧羰基 645 38 CH N ch2 3-氟 4-磺醯胺基 氫 545 39 CH N ch2 3-氟 4-磺醯胺基 4-甲烷磺醯苯磺醯基 763 40 CH N ch2 3-氟 4-磺醯胺基 環己基胺基羰基 670 41 CH N ch2 3-氟 4-續醯胺基 曱烷磺醯基 623 42 CH N ch2 3-氟 4-磺醯胺基 乙烷磺醯基 637 43 CH N nhch2 Η 4-曱烷磺醯基 1-曱基乙烷磺醯基 ’ 647 -38- 200407139 (35)
表IV 表IV包含式（Ie)化合物。
化合物號數 L Μ 立體化學 R1 LCMS (ΜΗ+) 1 N Ν S或R 苯橫酿基 682 2 N Ν S或R 乙烷磺醯基 634 3 N Ν S或R 甲燒續酿基 620 4 CH Ν R 甲烷磺醯基 650
表V
表V包含式（If)化合物。
化合物號數 L Μ X R1 LCMS (MH+)__ 1 Ν Ν ch2 苯橫酿基 681 _一 2 Ν Ν nhch2 苯橫酿基 696___ 3 Ν Ν nhch2 甲烷磺醯基 634 ___ -39- 200407139 (36) 表VI包含式（〗g)化合物。
化合物號數 R5 - LCMS (MH+) 1 吡啶-2-基CH2 589 2 吡啶-3-基CH2 589 3 吡啶-4-基CH2 589
在另一態樣中，本發明提供上姜 炎所示的各個化合物。 式⑴，〇a)，），〇c)，⑽，（Ie)，⑽及⑽之化合物可如 下製備（例如’在圖式2與3中，以_式i顯示中間體的製備。〕
在圖式1至3中.PG為保護基；Ac為乙醯基；B〇c為三 氧羰基，Bn為芊基；Bz為苯甲醯基；DIBAL為氫化二異 基鋁；Et為甲基；Ms為甲磺醯基；及tFa為三氟醋酸。 本發明之化合物（其中L為N)可在破化納與適當驗（例如， 三（Cm烷基）胺如三乙胺或Hunig，s鹼）存在下，於適當溶劑（例 如，氯化溶劑如二氯甲燒）内且例如在室溫（例如10-30 C ) 下，藉反應式（II)化合物： -40 - (37)200407139 (其中R2
R3，R4 及 R5 定 義如 上）與式（III)化合物 R\
(其中R1定義如上）製備。 本發明之化合物「並士 物（其中L為CH)可藉反應式（IV)化合物：
(其中 R2，R3，R4；5 a 至， &疋義如上），端視希望製成的本發明化 合物而定，與下面物質： a)式R C〇2H〈酸’在適當偶合劑（例如PyBrOP[溴-參-吡咯 哫*鳞穴氟磷酸鹽]或HATU)於適當鹼（例如，三（CU6烷 基）胺如二異丙基乙胺）存在下，於適當溶劑（例如，N- 甲基咕哈燒嗣或氯化溶劑如二氯甲烷）内在室溫（例如 l〇-30°C )下製備； -41 - (38)200407139 奋琬该％續頁： b) 式RiC(〇）Cl之酸氯化物或式Rls(〇)2Ci之磺醯氯，在適當 鹼（例如，三（Ci，0烷基）胺如三乙胺或二異丙基乙胺）存 在下，於適當溶劑（例如，氯化溶劑如二氯甲烷）内在 室溫（例如10-3CTC )下製備；或 c) 式RiCHO之醛，在NaBH(0Ac)3(其中紅為c⑼CH3)與醋 酸存在下，於適當溶劑（例如，c"脂肪醇如乙醇）内在 室溫（例如10-3(TC )下製備。 者，本發明之化合物可藉偶合式（v)化合物： R\
’ L，Μ，Rl，R2，R3及R4定義如上），與下面物質： (V) (其t a) b) 此 說明 式R C〇2H之酸’在適當偶合劑（例如pyBr〇p或hatu)於 適當驗（例如，三（Cw烷基）胺如二異丙基乙胺）存在 下，於適當溶劑（例如，N-甲基吡咯烷酮或氯化溶劑如 二氯甲烷）内在室溫（例如10-3〇°C )下製備；或 式r5c(o)ci之酸氯化物，在適當鹼（例如，三（Ci 6烷基） 胺如三乙胺或二異丙基乙胺）存在下，於適當溶劑（例 如，氯化溶劑如二氯甲烷）内在室溫（例如10-301：)下製 備。 等方法的原料為市面上可得或可藉說明書方法、採用 書方法或根據或採用本文所述的方法製備。 -42 - (39) 200407139 在另 一態樣中
本發明提供一種式（V)的中間體。 在另一態樣中’本發明提供製備式⑴，（Ia)，（ib)，（ic)，（id)， (Ie) (If)及(ig)《化合物的方法。方法中許多中間體具有新 顆性且其提供作為本發明之進一步特性。 本發明化合物具有活性作為藥學品，特別是作為化學促 活又粗（尤其疋CCR5)活性的碉節劑（如促效劑、局部促效 劑、反常促效劑或對抗劑），並可用於治療自動免疫、發炎 性、增生性或過度增生性疾病，或免疫學居間的疾病（包括 移植器官或組織的排斥與後天免疫不全症候群（Ams))。 本發明化合物亦具有價值在於抑制病毒（如人體免疫不 全病母（HIV))進入目標細胞内，因此，具有防止病毒（如hiv) 感染、治療病毒（如HIV)感染及/或治療後天免疫不全症候群 (AIDS)的價值。 根據本發明之進一步特性，提供一種式⑴，（Ia)，（Ib)，（Ic)， (Id) ’（Ie) ’（If)及（Ig)(例如⑴或（Ia))之化合物，或其醫藥上可 接受的鹽或其落合物，用於藉療法（包括預防法）治療溫血動 物（如人類）的方法。 根據本發明之進一步特性，提供一種方法供調節需要該 治療的溫血動物如人類中化學促活受體活性（尤其是CCR5 受體活性）的方法，其包括將有效量的本發明化合物或其醫 藥上可接受的鹽或其溶合物給至該動物。 本發明亦提供式⑴，（la)，（Ib)，（Ic)，（Id)，（Ie)，（If)及（ig)(例 如⑴或（la))之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或其溶合物 之用作藥物’尤其是治療移植排斥、呼吸疾病、牛皮癬或 -43 - 200407139
風濕性關節炎（尤其是風濕性關節炎）的藥物。[呼吸疾病 為，例如，COPD、氣喘{如支氣管性、過敏性、内因性或 外因性或塵埃性氣喘，特別是慢性或痼疾氣喘（例如後期氣 喘或導氣管過度反應）}或鼻炎{急性、過敏性、萎縮性鼻炎 或慢性鼻炎包括乾酪狀鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、 乾性鼻炎或藥劑性鼻炎；膜性鼻炎包括浮膜性、纖維性或 假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎（花 粉熱）或血管運動神經性鼻炎特別為氣喘或鼻炎]。 在另一態樣中，本發明提供式（I)，（la)，（lb)，（Ic)，（Id)， (Ie)，（If)及（Ig)(例如⑴或（ia))之化合物，或其醫藥上可接受 的鹽或其溶合物之用於製造療法的藥物（例如，調節溫血動 物如人類中的促活受體活性（尤其是（:^^受體活性（尤其是 風濕性關節炎））。 本發明亦提供式（I)，（la)，（lb)，（Ic)，（id)，（le) , (If)及（Ig)(例 如（I)或（la))之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或其溶合物 之用作藥物，尤其是治療風濕性關節炎的藥物。 在另一態樣中，本發明提供式⑴，（Ia)，（Ib)，（Ic)，（Id), (Ie) ’（If)及（Ig)(例如⑴或（la))之化合物，或其醫藥上可接受 的鹽或其溶合物之用於製造療法的藥物（例如，調節溫血動 物如人類中的促活受體活性（尤其是CCR5受體活性（尤其是 風濕性關節炎））。 本發明進一步提供式⑴，（Ia)，（Ib)，（lc)，（Id)，（Ie)，（If) 及（Ig)(例如⑴或（la))之化合物，或其醫藥上可接受的鹽之用 於製造用於治療溫血動物如人類中下面的藥物· -44- 200407139
(1) 導氣管之（呼吸道）阻塞疾病包栝：慢性阻塞肺病 (COPD)(如不可逆的c〇PD);氣喘{如支氣管性、過敏性、 内因性或外因性或塵埃性氣喘，特別是慢性或痼疾氣喘 (例如後期氣喘或導氣管過度反應）};支氣管炎{如嗜伊 紅支氣管炎};急性、過敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎 包括乾酪狀鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾性鼻炎 或藥劑性鼻炎；膜性鼻炎包括浮膜性、纖維性或假膜性 鼻炎或腺病性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎（花粉 熱）或血管運動神經性鼻炎；肉狀瘤病；農夫肺及相關 疾病；鼻息肉病；纖維樣肺或自發間質性肺炎； (2) (骨與關節）關節炎包括風濕性、感染性、自動免疫、血 清反應陰性的脊椎關節疾病（如脊椎炎、牛皮癖關節炎 或雷透氏病（Reiter’s)、貝赛特氏病（Behcet’s)、索格倫氏 症候群（Sjogren’s)或全身性硬化； (3) (皮膚與眼晴）牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎或 其他濕症性皮膚炎、皮脂溢性皮膚炎、扁平苔薄、 Phemphigus、大泡性Phemphigus、大泡性表皮鬆懈、風疹 塊、皮血管炎、血管紅斑、皮膚嗜伊紅血球增多、葡萄 膜炎、誤圓先或春季結膜炎； (4) (腸胃道）腹部疾病、直腸炎、脅伊紅腸胃炎、著色性風 療塊、克隆氏病（Crohn’s) '潰瘍結腸炎、腸過敏病或與 食物相關的過敏，其具有遠離腸的影響（例如，偏頭痛、 鼻炎或濕疹）； (5) (同種異體移植物排斥）急性與慢性，例如，在腎、心、 -45 - 200407139 (42) 肝、肺 (42)
骨髓、皮膚或角膜移植後；或慢性移植物抗宿 主病，及/或 (6)(其他組織或疾病）阿茲海默氏病、多重硬化、動脈硬化、 後天免疫不全症候群（AIDS)、狼瘡病（紅斑性狼瘡或全身 性狼瘡）、紅斑、橋本氏病（Hashimoto’s)、重肌無力症、I 型糖脲病' 腎變病症候群、嗜伊紅性肌膜炎、高IgE症 候群、痲瘋（痲瘋瘤性痲瘋）、齒骨膜病、西澤里（Sezary) 合症、自發性血小板減少症或月經週期的失調。 本發明進一步提供一種治療溫血動物如人類中促活物居 間的疾病狀態（尤其是CCR5居間的疾病狀態）的方法，其包 括將有效量的式⑴，（Ia)，（Ib)，（Ic)，（Id)，（Ie),⑻及（Ig)(例 如⑴或（la))之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或其溶合物 給至需要該治療的哺乳動物。 為了使用本發明化合物，或其醫藥上可接受的鹽或其溶 。物供飢血動物如人類，特別是調節促活物受體（例如Ccpj 觉體）活性的治療，該成分通常根據標準醫療調配成醫藥組 合物。 因此，在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其 包含式⑴，（la)，（Ib)，（Ic)，⑽，（Ie)，⑻及（Ig)(例如⑴或（⑷) 之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或其溶合物（主要成分）， 以及醫藥上可接受的佐藥、釋放劑或載劑。在另一態樣中， 本發明提供一種製備該組合物的方法，其包括混合主要成 分與醫藥上可接受的佐藥、釋放劑或載劑。端視給藥的形 疋 醫藥組合物較佳包含0.05至99重量％，更佳為〇 〇5 -46 - (43) 200407139
至80重量％，仍更佳為〇·ι〇至70重量％，最 %主要成分，所有重量。/。皆依全部組合物^ 本發明之醫藥組合物可以希望治療的疾 式給藥，例如，藉局部（如對肺及/或導氣 服、直腸或非敏腸給藥。為此目的，本發 技藝已知方式調配成’例如，氣溶膠、乾_ 膠囊、糖漿、粉劑、顆粒、水性或油性溶 質）乳液、可分散粉劑、栓劑、軟膏、乳喜 注射水性或油性溶液或懸浮液。 本發明之適當醫藥組合物為一種適合以 例如，包含〇· 1 mg與1 g間主要成分的錠劑 醫藥組合物。 在另一態樣中，本發明之醫藥組合物 内、皮下或肌内注射的醫藥組合物。 每一病人可接受，例如，靜脈内、皮下$ mgkg·1至1〇〇 mgkg-i化合物，較佳為〇」叫“ 明’組合物每日1至4次給藥。此靜脈内、 可利用大量注射給予。或者，靜脈内劑量 #又時間k供。或者，每一病人可接受大约 劑量的每日口服劑量，組合物每日1至4次乡 以下例示包含式（I)，（la)，（Ib)，（Ic)，（Id)， 如⑴或（la))之化合物，或其醫藥上可接受 (以.下為化合物X)的代表性醫藥劑量形式， 預防用途： 佳為0.10至50重量 卜。 -病狀況的標準方 管或對皮膚）、口 •明化合物可藉此 分調配物、鍵劑、 液或懸浮液、（脂 、滴液及無菌可 單位劑量形式， 或膠囊來口服的 為一種適合靜脈 k肌内劑量為0.0 1 M至2〇 mgkg·1本發 皮下或肌内劑量 可藉連續注入*-等於每日非經腸 合藥。 (Ie)，（If)及（ig)(例 的鹽或其溶合物 供人類之治療或 -47 - 200407139 ⑷ (44) 錠劑I 毫克/錠劑 化合物X 100 乳糖Ph. Eur 179 纖維素鈉克羅斯羧甲醚 12.0 聚乙錦τ外1:洛燒酮 6 硬脂酸鎂 3.0 (b) 錠劑II 毫克/鍵劑 化合物X 50 乳糖Ph. Eur 229 纖維素鈉克羅斯羧甲醚 12.0 聚乙烯吡咯烷酮 6 硬脂酸鎂 3.0 (〇) 錠劑III 毫克/錠劑 化合物X 1.0 乳糖Ph. Eur 92 纖維素鈉克羅斯羧甲醚 4.0 聚乙缔η比哈燒酮 2.0 硬脂酸鎂 1.0 (45) (45)200407139 ⑷ 毫克/膠囊 ^ 化合物X ^^^ 10 389 羅斯幾曱醚 ~~~—- 100 硬脂酸鎂 ---—-- 1.0 (e) 〜^J -------- 注射浚I (50亳克/*升） 化合物X 5.0% w/v 等滲水溶液 —-^ 至 100% 可使用緩衝劑、醫藥上可接受的輔溶劑如聚乙二醇、 ^ 聚 丙二醇、甘油醇或乙醇或複合劑如羥基-丙基環糊精以補 助調配。 上述調配物可藉醫藥技術已知程序獲得。錠劑（a)-(c)可藉 傳統方式腸溶衣以提供纖維素醋酸酞酸酯的塗膜。 本發明現以下面非限制性實例例示，除非另予指明，其 中： ' ⑴溫度以攝氏rc )表示；操作在室溫或周圍溫度下，即，在 溫度範圍為18-25。〇下實施； (Π)有機溶液經無水硫酸鎂乾燥；_的蒸發係使用旋轉式 蒸發器在減壓⑽(M_帕；4 5_3Q _邮及浴溫為最多6代 下實施； ㈣層析術，除非另予指明’意指今膠上的閃蒸層析術；薄 層層析術(TLC)係在♦膠板上實施；叾中,偏柱狀物 -49 - 200407139
意指含有10 g或20 g具有40微米粒子大小矽石的柱狀物，矽 石包含於60 ml可處理注射器内並由多孔盤支持，獲自美國 加州 Harbor City 的 Varian公司，名稱為 ’’Mega Bond Elut SI”。 其中”IsoluteTMSCX柱狀物”意指含有苯磺酸（未封端）的柱狀 物，獲自英國 International Sorbent Technology公司，1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach， Hengoed， Mid Glamorgan。其中”ArgonautTMPS-參-胺清除劑樹脂”意指參-(2-胺基乙基）胺聚苯乙晞樹脂，獲自Argonaut Technologies公 司，887 Industrial Road，Suite G，San Carlos，加州，美國。 (iv) 通常，反應過程根據TLC而反應時間僅供例示用； (v) 產率當提供時僅為例示性而不需要為可藉持續法發展獲 得的產率；若需要更多材料時，則可重複製備； (vi) 當提供時，引述iH NMR數據並對主要診斷的質子呈現5 值形式，以相對於四甲基矽烷（TMS)每百萬份（ppm)作為内部 標準表示，除非另予指明，使用高氚DMSO (CD3SOCD3)作為 溶劑在300 MHz下測定；偶合常數（J)以Hz表示； (vii) 化學符號具有其一般意義；使用SI單元及符號； (viii) 溶劑比例以體積％表示； (ix) 質量光譜（MS)係用電子能量為70電子伏以化學離子化 (APCI)模式使用直接暴露探針進行；其中所示離子化係藉電 動噴霧（ES)產生；當提供m/z值時，通常僅報導顯示原始質 量的離子，除非另予指明，引述的質量離子為正性質量離 子-(M+H)+ ; (X)使用一對具有Gilson 233XL取樣器與Waters ZMD4000質量 -50 - 200407139
(47) 光譜計的Gilson 306泵進行LCMS特性化。LC包含具有5微米 粒子大小的對稱性4.6x50柱狀物C18。流出物為：A，具有 0.05%甲酸的水，及B，具有0.05%甲酸的乙腈。流出物梯度 在6分鐘内自95%A至95%B。其中所示離子化係藉電動噴霧 (ES)產生；當提供m/z值時，通常僅報導顯示原始質量的離 子，除非另予指明，引述的質量離子為正性質量離子 -(M+H)+及 (xi)使用下列縮寫： DM SO 二曱基亞颯； DMF N-二甲基甲醯胺； DCM 二氯甲烷； THF 四氫唉喃； DIPEA N，N_二[丙基乙胺； NMP N-甲基吡咯烷酮； HATU 〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N，，N’-四甲 基脲陽離子六氣磷酸鹽； HBTU 0-(7-苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν、四甲基脲 陽離子六氟磷酸鹽；
Boc 第三-丁氧羰基；
MeOH 曱醇；
EtOH 乙醇；及
EtOAc 醋酸乙酯。 實例1 此實例例示N-[l-(3-苯基-3-[4-甲基六氫吡畊-1-基]丙基）- -51 - 200407139
六氫吡啶，4-基]-N-乙基-4-甲烷磺醯苯基乙醯胺（表1化合物6) _ 的製備。 三乙胺（0.1毫升，0.72毫莫耳），然後N-[l-(3-苯基-3-氯丙基）-· 六氫吡啶-4-基]乙基-4-甲烷磺醯苯基乙醯胺（方法A ; 180 毫克，0·38毫莫耳）及碘化鈉（5〇毫克）加入卜甲基六氫吡畊（42 微升，0.38亳莫耳）於DCM (10毫升）内的溶液中。所得混合物 在室溫下攪拌48小時，然後用水與鹽水洗滌、乾燥（MgS〇4) 並蒸發。殘餘物係藉洗提透過20克Bond Elut用10%甲醇於醋 酸乙酯内，然後甲醇，然後1〇/0三乙胺於甲醇内純化以得標 題化合物（58毫克）；NMR·· 1·2 (t，1H)，1.3 (t，2H)，1.4 (m，1H)，1.6 (m，2H)，1·8 (m，4H)，1·9 (m，2H)，2·1 (m，2H)，2.2 (s，3H)，2.4 (m， 8H)，2.9 (m，2H)，3.0 (s，3H)，3.3 (m，2H)，3.8 (s，2H)，7.2 (m，2H)， 7·4 (m，2H)，7.9 (d，2H); MS: 541。 可使用不同第二胺（如4-甲醯基六氫吡啩，4-異丁炔基六 氫吡畊或4-芊基六氫吡啶）代替1-甲基六氫吡畊重複實例！ 所述的程序。 實例2 此實例例示Ν-[1-(3·苯基[六氫吡啶·4_基]丙基）-六氫吡 咬-4-基]乙基-4-甲烷磺醯苯基乙醯胺（表I化合物π)。 將N-〇(3-苯基第三-丁基羰基氧基六氫吡啶-4-基]丙 基）-六氫吡啶基]乙基甲烷磺醯苯基乙醯胺（實例3,4 克）溶解於三氟醋酸（25毫升）内，所得混合物在室溫下檀拌2 小時。蒸發混合物，殘餘物用甲苯共沸。所得材料用21^水 性氫氧化鈉（25毫升）授拌，所得混合物用DCM (8 X 25毫升） •52- 200407139 (49) 萃取。乾燥並蒸發組合 MS ： 526。 (49)
的萃取物以得標題化合物（2.5克）； 實例 差^- 丁基羰基氧基六氫吡 淀-4-基]丙基卜:^氫口比咬-4甚in 、 疋4 I j-N-乙基_4_甲烷磺醯苯基乙醯 胺（表I化合物23)的製備。 Ν-(4π虱吡哫基）-N-乙基冰甲烷磺醯苯基乙醯胺（方法‘ Β’ 4·6克14.4¾莫耳）加入苯基_3仆星丁基羰基氧基 ,、氫比疋4基)丙醛(方法c ; 14 4毫莫耳)於。〇〇毫升）_ 内的落液中，所得混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。加入三乙 醯氧基氫硼化鈉（3.05克，14.4毫莫耳），所得混合物在室溫 下攪拌2小時。反應混合物用2M水性氫氧化鈉（3 χ 25毫升） 洗條、乾燥並透過50克SCX藥筒用DCM(3X25毫升）、醋酸乙 酯（4X25毫升）、甲醇（4X25毫升）以及最後1M氨於甲醇（4X50 毫升）内洗提以得粗產物，其係藉矽膠層析術（洗提物：醋酸 乙酯，然後10%甲醇於醋酸乙酯内）純化以得標題化合物（4.2 克），MS : 626 〇 實例4 此實例例示N-[ 1-(3-苯基-3-[ 1 -甲基六氫p比淀-4_基]丙基）-六氫吡啶-4-基]-N-乙基-4-甲烷磺醯苯基乙醯胺（表I化合物 26)的製備^ 三乙醯氧基氫硼化鈉（9.52毫莫耳）加入仏[1-(3-苯基-3-[六 氫说啶-4-基]丙基）-六氫吡啶-4-基]-Ν-乙基-4-甲烷磺醯苯基 乙醯胺（實例2,250毫克，4.76毫莫耳）與甲越（0.2毫升，37% 200407139
(50) 含水）於DCM (i〇毫升）内的混合物中，所得混合物在室溫下 攪拌18小時。此混合物用2M水性氫氧化鈉（10毫升）洗滌並透 過10克SCX藥筒用DCM (2 X 10毫升）甲醇（2 X 10毫升）以及最後 1M氨於甲醇（4 X 10毫升）内洗提以得標題化合物（172毫克）； MS : 540 〇 可使用不同璲類（如乙醛與苯甲醛）代替甲醛重複實例4所 述的程序。 實例5 此實例例示N-[l-(3-苯基-3·[1-乙醯六氫吡啶-4-基]丙基）-六氫外I:淀-4-基]乙基-4-甲烷磺醯苯基乙醯胺（表I化合物 21)的製備。 乙醯氯（37亳克，4.76毫莫耳）加入N-[ 1-(3-苯基-3-[六氫吡啶 -4-基]丙基）-六氫吡啶-4_基]乙基-4_甲烷磺醯苯基乙醯胺 (實例2，250毫克，4·76毫莫耳）與三乙胺（48毫克，4·76毫莫耳） 於DCM内的混合物中。所得混合物在室溫下攪捽丨8小時， 用飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇毫升）洗滌、乾燥並透過10克SCX 藥筒用DCM (2xi〇毫升）、甲醇（4χ1〇毫升）以及最後iM氨於 甲醇（4 X 10毫升）内洗提以得標題化合物（18〇毫克）；ms: 568。 可使用不同酸氯化物（如苯基乙醯氯與扣氯苯甲醯氯）或 續酿氯（如甲燒磺醯氯）代替乙醯氯重複實例5所述的程序。 實例6 此實例例示N-[l-(3-苯基環己基胺基羰基六氫吡啶 -4-基]丙基）-六氫σ比啶基]·Ν·乙基-4•甲烷磺醯苯基乙醯胺 (表I化合物22)的製備。 -54 - 200407139
異氰酸環己酯（59毫克，4.6毫莫耳）加入N-[1-(3-苯基_3-[六. 氫。比淀-4-基]丙基）-六氫比症-4-基]-乙基-4 -甲炫續酿苯基 乙醯胺（實例2，250毫克，4.76毫莫耳）與DCM (1〇毫升）的混合、 物中，所得混合物在室溫下攪拌18小時。混合物透過1〇克. SCX藥筒用DCM (4X10毫升）、甲醇（2X10毫升）以及最後1M 氨於甲醇（4 X 10毫升）内洗提以得標題化合物（300毫克）； MS : 65 卜 f例7 N-[l-(3-苯基-3-[4-(2-氯苯基磺醯基）六氫吡畊-1-基]丙基l· 六氫吡啶-4-基]-N-乙基-4-甲烷磺醯苯基乙醯胺（表I化合物 150) 2-氯苯基磺醯氯（40.1毫克）加入N-[l-(3-苯基-3-[六氫吡畊 -1-基]丙基）_六氮i?比咬-4-基]-N-乙基-4-甲燒續酿苯基乙酿胺 (1〇〇毫克）與三乙胺（53微升）於二氯甲烷（5毫升）的溶液中，將 混合物攪拌1小時。反應混合物用水、鹽水洗滌並乾燥。除 去溶劑，殘餘物在10克碎石Bond-Elut柱狀物上層析，用溶劑 梯度（醋酸乙酯-20%甲醇/醋酸乙酯）洗提以得標題化合物， 產率90毫克。MH+701。 根據實例2所述的方法使用適當（卜第三-丁氧基羰基）-六. 氫吡畊類似物製備Ν-[1·(3-苯基-3-[六氫吡啩-1-基]丙基）-六 氫吡啶-4-基]-Ν-乙基-4-甲烷磺醯苯基乙醯胺（表I化合物86) 作為原料。 根據實例1所述的方法使用（1 -第三-丁氧基羰基）-六氫吡 井作為胺成分製備Ν-[1-(3·苯基〇-[卜系三-丁氧基談基六氫 200407139 (52) 17比β井-1-基]丙基）-六氫g比 醯胺（表I化合物152)作為 啶-4-基]乙基-4-甲烷磺醯苯基乙 原料。 t例8 (R或S)N-[l-(3-苯基-3-[(4-{2,2,2·三氟乙基磺醯基·六氫吡 呼基}丙基）-六氫吡啶-4-基]·Ν_乙基-4·甲烷磺醯苯基乙醯 胺。（表2化合物15) 三乙胺（50微升），接著2,2,2·三氟乙烷磺醯氯（37微升）加入 (R或S)N-[l-(3-苯基-3-六氫吡畊基}丙基）·六氫吡啶|基>Ν· 乙基-4-甲燒橫醯苯基乙醯胺（175毫克）於二氯曱烷（5亳升）内 的溶液中’混合物在室溫下攪拌14小時。反應混合物用水 洗滌並乾燥。除去溶劑後所得的殘餘物在2〇克矽石B〇nd-Elut 柱狀物上層析，用溶劑梯度（醋酸乙酯-40%曱醇/醋酸乙酯） 洗提以得白色發泡體的標題化合物，產率79毫克。MH+673。 NMR (CDC13): 1.2 (t，1H)，1.3 (t，2H)，1.4 (m，1H)，1.6-1.8 (m，8H)， 2·1 (m，2H)，2.25 (m，1H)，2·5 (m，4H)，2·9 (m，2H)，3.0 (s，3H)，3.3 (m，5H)，3.4 (m，1H)，3.6 (q，2H)，3.8 (m，2H)，7·2 (m，2H)，7.3 (m, 3H)，7.4 (m，2H)，7.9 (d，2H)。 實例9 (R或S)N-[l-(3-苯基-3-(Boc-六氫叶b 井基}丙基）-六氫σ比咬-4_ 基]-Ν-乙基-4-甲垸續酿苯基乙酿胺 (R或S)N-[l-(3-苯基-3-氯丙基）-六氫吡啶-4-基]-Ν-乙基-4-甲烷磺醯苯基乙醯胺（5 94毫克）在室溫下加入三乙胺（0.3 5毫 升）與Boc-六氫吨_ (233毫克）於二氯甲燒（1〇毫升）内的溶液 中，將·混合物攪拌14小時。反應混合物加入20克矽石 -56- 200407139
(53)
Bond-Elut柱狀物，益用溶劑梯度（醋酸乙酯-4〇%甲醇/醋酸乙 酯）洗提以得發泡體的標題化合物，產率440毫克。MH+627。 (R或S)N-[l-(3-苯基-3-氯丙基）_六氫吡啶|基乙基|甲· 烷磺醯苯基乙醯按。
CL
甲烷磺醯氯（0.5毫升）在〇°C下加入S N-[ 1-(3-苯基-3-羥基丙 基）-六氫吡啶-4-基乙基甲烷磺醯苯基乙醯胺（2.7克） 與三乙胺（1.64毫升）於二氯甲烷（50毫升）内的攪拌混合物 内，混合物在周圍溫度下攪掉15小時。反應:混合物用水洗 滌並乾燥。溶劑之去除可得橘色發泡體的標題化合物，產 率 2.4克，MH+477。
(S)N-[l-(3-苯基-3-羥基丙基）_六氫吡啶-4-基]-N-乙基·4-甲烷 磺醯苯基乙醯胺
醇（5克）加入N-(六氫吡 酶胺（5·3克）與碳酸鉀 内’攪拌混合物並在 冷卻並蒸發至乾燥狀 (5)1-苯基-3-(4-甲苯磺醯氧基）丙_1· 途-4-基）乙基-4-甲燒續酿笨基乙 (2.71克）於DMF (100毫升）内的混合物 80-90°C下加熱6小時。讓反應混合物 〇7- (54)200407139 態。 燥。 所#殘餘物落解於二氯甲烷（5〇毫升）内並用水洗滌並乾， 除去溶劑，殘餘物向下通過9〇克矽石B〇nd-Elut柱狀物， 並用/各劑梯度（醋酸乙酯_20%甲醇/醋酸乙酯）洗提以得標題* 化合物，產率 2.7克，ΜΗΓ459。NMR (CDC13)·· 1.2 (t，1H)，1.3 (t， 2H)，1.6 (m，2H)，1.75 (m，3H)，1.85 (m，3H)，2.2 (m，1H)，2.55-2.7 (m，2H)，3.0 (s，3H)，3.1-3.2 (m，2H)，3·3 (q，2H)，3·8 (m，2H)，4.9 (m，1H)，7.3 (m，5H)，7.45 (d，2H)，7.9 (d，2H)。 (S)卜苯基-3-(4-甲苯磺醯氧基）丙-^醇為習知化合物（CAs N〇 156453-52-0) (R或S)N-[l-(3-苯基-3-六氫吡，井基}丙基）_六氫批啶·心 基]-Ν-乙基-4-甲坑續酿苯基乙酿胺 三氟酷酸（5毫升）加入（R或s)N-[le(3_苯基·3(Β〇>六氫吡畊 基}丙基）-六氫吡啶-4-基]-仏乙基-4_甲烷磺醯苯基乙醯胺 (440毫克）於二氯甲烷（10毫升）内的溶液中，將混合物攪拌j 小時。濃縮反應混合物，殘餘物溶解於2M水性氫氧化鈉内 並用二氯甲悦（每次丨〇毫升）萃取二次。乾燥組合的萃取物並 蒸發以得發泡體的標題化合物，產率370毫克。MH+527。 實例11 (R)N-[l-(3-苯基-3-{U(4-氣苯甲醯基六氫吡啶冬基）丙基} 六氫吡啶-4-基]-Ν-乙基-4-甲烷磺醯苯基乙醯胺。（表2化合物 26)。 4-氯苯甲酿氯（111毫克）加入（R)N-[ 1-3-苯基-3-[六氫吡啶 -4-基]丙基）·六氫毗哫基卜N-乙基-4•甲烷磺醯苯基乙醯胺 -58 - 200407139 (55) 發，獅餅 ---—_ (330毫克）與MP碳酸酯樹脂（670毫克2.8毫米/克材料）於二氯 甲烷（10毫升）内的混合物中，混合物在室溫下攪拌15小時。 過濾反應混合物並將MP4-甲苯磺酸樹脂（1克）加入濾液内並 攪拌30分鐘。過濾反應混合物，樹脂連續用二氯甲烷（4 X 10 愛升），1M Me〇H/NH3 (3 X 10毫升）洗務。組合的洗膝物蒸發 至乾燥狀態，殘餘物通過矽石Bond-Elut柱狀物，並用溶劑 梯度（醋酸乙酯-20%甲醇/醋酸乙酯）洗提以得標題化合物， 產率 121毫克。NMR (DMSOd6) : 0.8-2.2 (m，6H) 1.2-1.5 (in，4H) 1.5-2.1 (m，13H) 2.4 (m，1H) 2.7 (m，3H) 3.3 (m，4H) 3.8 (d，2H) 7-7.5 (m，11H) 7.8 (d，2H)。用甲醇洗提的 Chiralcel 〇J柱狀物 (250毫米χ4·6毫米）上的分析HPLC顯示對掌純度為>99%。 (R)N-[l-3-苯基-3-[六氫吡淀-4-基]丙基）-六氫吡咬-4-基]-Ν-乙 基-4-甲烷磺醯苯基乙醯胺。（表2化合物35)。
在充滿氫的氣球下氫化（R)N-[l-(3-苯基-3-{1-(芊氧羧基六 氫吡啶-4-基）丙基卜六氫吡啶-4-基）乙基-4-曱燒續醯苯基 乙酿胺（1.5克）於含有20%鈀/碳觸媒（200亳克）的乙醇（100毫 升）内的；谷液。過/慮觸媒並將遽液蒸發至乾燥狀態以得標題 化合物，產率1.1克。MS (MH + ) 526。 (R)N-[l-(3-苯基·3-{ 1-(苄氧羰基六氫吡啶-4·基）丙基}六氫 -59 - 200407139
吡哫-4-基]_N-乙基-4-甲烷磺醯苯基乙醯胺。（表2化合物24)。 一乙酿氧基氫硼化鈉（8 90毫克）加入（R)_3-苯基3-(芊氧羧 基六氫咐哫-4-基）丙醛（1.49克）與N-(4_六氫吡啶基）-N-乙基4-甲燒續酿苯基乙醯胺（丨.4克）於二氯甲烷（25毫升）内的溶液 中’授拌混合物1小時。反應混合物用2 M NaOH (2X50毫升） 洗務並乾燥。除去溶焚彳’殘餘物向下通過狀物， 並用溶劑梯度（醋酸乙酯-20%甲醇/醋酸乙酯）洗提以得標題 化合物，產率1.5克。MS (MH + ) 660。 (R)3·表基_3_(爷氧羧基六氫？比咬冬基）丙酸
Dess-Martin過碘化烷（l，l，l-三乙醯氧基-i，i-二氫-i，2-苯并 琪呤茂·3(1Η)-酮）（1.8克）加入（R)3-苯基-3_(芊氧羰基六氫吡 淀-4-基）丙醇於二氯曱燒（25毫升）内的溶液中，將混合物攪 拌1小時，用2M Na〇H (2X20毫升）洗滌並乾燥。含有標題化 合物的二氯甲烷溶液直接用於次一步騾。 (R)3-苯基-3-(字氧羰基六氫ρ比淀-4-基）丙醇 氫化鐘鋁（9.46毫升1^11>八幵於丁1^内）在溫度不超過〇°(：的 速率下滴入（R)3-[3-苯基-3-(芊氧基六氫吡啶-4-基）丙醯 基]-(4R，5S)-1，5-二曱基-4-苯基-2-咪唑烷酮（5.1克）於THF (1〇〇 毫升）内的溶液中。反應混合物在C下擾拌1 〇分鐘並加入 2M NaOH (10毫升）。反應混合物透過沸石過濾並將濾液蒸發 至乾燥狀態。殘餘物溶解於二氣甲烷（20毫升）内並乾燥。除 去溶劑後所得的殘餘物通過Bond-Elut柱狀物’並用溶劑梯 度（異己烷-60%醋酸乙酯/異己烷）洗提以得標題化合物，產 率 1.6克·。MS (MH+) 354。 -60 - 200407139 (57) 3-[(11)3-苯基-3-(爷氧羰基六氫吡啶-4_基）丙醯基]-(411，55)-1，5-二甲基-4-苯基-2·咪唑烷酮。
TMEDA (2·4克}加入碘化亞銅（【〇2无〕於THF (1〇〇毫升）内的 懸浮液中，混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物冷 卻至-78°〇並加入溴化苯基鎂（11.69亳升11^溶液於丁肝内），混 合物在-78 °C下攪摔30分鐘。三氟甲烷磺酸二丁基硼（1169 毫升1M溶液於二乙謎内）加入3-[3-(苄氧羰基六氫吡啶-4-基） 丙烯醯基]-(4R，5S)-i，5-二甲基-4-苯基咪唑烷酮（4.9克）於 THF (50毫升）内的溶液中而此混合物滴入銅酸鹽試劑的溶 液中歷10分鐘。反應混合物在-78°C下攪拌1小時，然後加溫 至周圍溫度。蒸發溶劑’殘餘物溶解於醋酸乙酯中並透過 矽石（100克）過濾。醋酸乙酯溶液用2M HC1 (1 X 100毫升）洗 滌、乾燥並蒸發至乾燥狀態。殘餘物向下通過Bond-Elut柱 狀物，並用醋酸乙醋與異己烷（1:1)的混合物洗提以藉NMR 得單一非鏡像異構體的標題化合物，產率5.1克。NMR (DMD0d6): 〇·5 (d^ 3Η) °·8-1.1 (m, 2H) 1.3 (d, 1H) 1.7 (m, 2H) 2.6 (m, 5H) 2.85-3.1 (m, 4H) 5.05 (s, 2H) 5.2 (d, 1H) 6.8 (m, 2H) 7.1-7.5 (m, 13H) 3-[3-(芊氧羰基六氫"比淀-4-基）丙烯醯基]-(4R，5S)-1，5-二甲 基-4-苯基-2-咪唑烷酮 -61 - 200407139
(58)
r 卜氯-N，N，2-三甲基小丙烯胺（1.37克）滴入(爷氧談基六氫 吡啶-4-基）丙婦酸（2.5克）於THF (20毫升）内的溶液中歷10分 鐘而攪拌混合物1.5小時°雙（三曱基甲石夕燒基）酿胺趣（8.65 毫升）在-1〇。(：下加入（4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-2-咪啥垸酮 (1 64克）於THF (20毫升）内的溶液中而混合物在]〇[下擾拌 1 0分鐘，加溫至在0 ’然後再冷卻至在10 ^ °滴入酸氯化 物溶液（如上製備），並使混合物加溫至室溫。反應混合物洗 入水（100毫升）内並用醋酸乙醋（3X 50毫升）萃取。乾燥組合 的萃取物，蒸發至乾燥狀態’殘餘物在Bond-Elut柱狀物上 層析，並用醋酸乙酯/異己烷（1:丨）的混合物洗提以得標題化 合物，產率 3.6克。NMR (DMS〇d6): 0.6 (d，3H) 0.95 (d，1H) 1·2 (m， 2Η) 1.55 (m，2Η) 2.4 (m，1Η) 2.3 (s，3Η) 2.8 (m，2Η) 3.95 (m，3Η) 5 (s，2H) 5.3 (d，1H) 6.9 (m，1H) 7.1 (m，2H) 7.2-7.4 (m，8H)。 3-(芊氧羰基六氫外(：淀-4-基）雨烯酸 N-芊氧羰基-4甲醯基六氫毗啶（10克）、丙二酸（4.2)、吡啶· (4毫升）與六氫η比咬（0.4毫升）的混合物在l〇〇C下加熱2小* 時。將反應混合物冷卻並用醋酸乙酯（100毫升）稀釋。溶液 用2M HC1 (2 X 100毫升）洗條、乾燥並蒸發至乾燥狀態。殘餘 物角異己烷研磨以得標題化合物，產率13·5克。NMR (DMSOd6): 1.2 (m，2H) 1.7 (m，2H) 2 35 (m，1H) 2·85 (m，2H) 4. (d， -62- 200407139 (59) 2H) 5.05 (s, 2H) 5.751H)。 (59) (d, 1H) 6.75 (m,
!H) 7.35 (m，5H) 12.25 (寬峰， 實例 N-[l-3-[(3-氟苯基）-3·[ΐ-苯基六氫吡啶I基]丙基]•六氫吡 淀-4-基]-N-乙基-4-甲燒橫g盘苯基乙醯胺。（表1化合物丨45)。 2M NaOH加入N-[l-[3-(3-默苯基_3·[六氫吡啶·4-基]丙基）· 六氫吡啶-4-基]乙基-4-甲烷磺醯苯基乙醯胺二鹽酸鹽 (0.85克）於二氯甲烷（25毫升）内的懸浮液中，攪摔混合物， 直到獲得α晰洛液為止。乾燥並過濾二氯甲烷溶液。苯硼 酸（330笔克）、二乙胺（280毫克）及醋酸亞銅（276毫克）加入此 二氯甲燒落液中。將反應混合物攪拌15小時、用水洗滌並 透過ChemElute藥筒過濾。二氯甲烷濾液用2MNa〇H(3x2〇 毫升）洗滌、乾燥並澆在20克SCX藥筒上並用甲醇（6 χ 2〇毫升） 與1Μ氨於甲醇（6X20毫升）内洗提。蒸發組合的氨洗滌物， 所得殘餘物在Bond-Elut柱狀物上層析，並用溶劑梯度（醋酸 乙酯-20%甲醇/醋酸乙酯）洗提以得標題化合物，產率179毫 克。 根據實例3與方法C的程序製備用作原料的Ν_π_3(3_氟苯 基-3-[六氫吡啶-4-基]丙基）_六氫吡啶基]·Ν_乙基_4·甲烷. 磺酿苯基乙醯胺二鹽酸鹽（表i化合物8乃。 實例13 消旋N-Π小(3-氟苯基）-3例4_甲規項酿基）苯基續酷基]六 氫吡呼-1-基]丙基）-六氫吡咬-4·基]_Ν_乙基_4•甲烷磺醯苯基 乙酷胺（78毫克）（表i化合物59)係使用％亳米職米
-63 - 200407139 (60) 發_說輳續買 OD柱狀物’用乙醇：異己烷（9: 1)混合物洗滌在GUs〇n製備的 HPLC藉層析術分離成其單一對映異構體。 較低極性異構體，產率2〇毫克（表2化合物16) 較高極性異構體，產率22毫克（表2化合物17) 實例14
Nl-[l-(3-苯基(乙烷磺醯六氫吡啶-仁基）丙基丨六氫 17比淀-4-基]-N1-乙基-N3-4-甲烷磺醯苯基甲基脲。（表3化合物 7)。 異氰酸4-甲烷磺醯苯基甲酯（99毫克）於THF( 10毫升）内加 入4-N-乙基-[1-(3-表基）-3-{1-(乙燒續龜六氫σ比違-4-基）丙基} 六氫吡啶（200毫克）内，讓混合物在室溫下靜置16小時，反 應混合物澆在5克SCX藥筒上並用二氯甲烷（3X10毫升）、甲 醇（3X10毫升）及甲醇氨（1Μ，3X10毫升）洗提。蒸發甲醇氨洗 滌物，殘餘物溶解於二氯甲烷（20毫升）内並加入異氰酸酯樹 脂（200毫克）。將混合物攪拌16小時、過濾並將濾液蒸發至 乾燥狀態。所得殘餘物在Bond-Elut柱狀物上層析，並用溶 劑梯度（醋酸乙酯-25%甲醇/醋酸乙酯）洗提以得標題化合 物，產率37毫克。MS (MH + ) 633。 -乙基^[1-(3 -苯基）-3-{1-(乙垸續酿六氫a比淀-4-基）丙基}六· 氫咕淀
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N-乙基-N-[l-〇-笨基）-3-{1-(乙境續酿六氫tr比症-4-基）丙基} * 六氫吡啶-4-基l·氨基甲酸芊酯（5克）與10%鈀/碳（2克）於乙醇 (200毫升）内的混合物在充滿氫氣的氣球下氫化。過濾觸媒· 並將濾液蒸發至乾燥狀態以得標題化合物，產率2.78克。 . N-乙基-N-[l-(3-苯基）·3-{1-(乙烷磺醯六氫吡啶-4-基）丙基}六 氫叶b咬-4-基]-氨基甲酸爷i旨。
乙烷磺醯氯（2.3克）加入N-乙基-Ν·[1_(3-苯基）-3-{1-(六氫吡 啶-4-基）丙基}六氫吡啶-4-基]-氨基甲酸苄酯二鹽酸鹽（8.5克） 與三乙胺（4·8克）於二氯甲烷（200毫升）内的溶液中，保持在0 °C下。將反應混合物加溫至室溫並攪拌4小時。將反應混合 物冷卻並用醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋。反應混合物用2M NaOH (2 X 100毫升）洗滌、乾燥並蒸發至乾燥狀態。殘餘物在 Bond-Elut柱狀物上層析，並用溶劑梯度（醋酸乙酯-20%甲醇/ 醋酸乙酯）洗提以得標題化合物，產率5克。NMR (DMSOd6): 1 (t，3H) 1.1 (t，3H) 1.3-3 (m，14H) 2.2 (m，1H) 2.55-2.9 (m，5H) 2.95 (q, 2H) 3.1 (q, 2H) 3.4-3.7 (m, 3H) 5.05 (s, 2H) 7.1-7.4 (m, 10H) 0 MS (MH+) 556 〇 N-乙基-N-[l-(3-苯基）-3-{六氫吡啶基）丙基}六氫吡啶-4-基]-氨基'甲酸苄酯二鹽酸鹽 -65 - 200407139
HC1於二呤烷内（50毫升4M)在〇QC下加入N-乙基-Ν_[1-(3· 苯基）-3-{ 1-第三-丁氧羰基六氫咐淀+基}丙基]六氫吡啶-4· 基l·氨基甲酸；酯（26克）内°將）昆合物加溫至室溫並攪掉2 小時。反應混合物用二乙醚（200亳升）稀釋而過濾沉澱的固 態二鹽酸鹽並乾燥（吸濕性）。產率17克。MS (MH + ) 464。 N-乙基-Ν-[1-(3·苯基）-3-{卜第二-丁氧羰基六氫π比咬-4-基}丙 基]六氫吡啶-4-基]-氨基甲酸芊酯 3-苯基_3-(1-第三-丁氧羰基六氫吡啶_4-基）丙醛（7.8克）[根 據貫例11所述的方法製備]於二乳甲燒（200毫升）内的溶液加 入Ν-乙基六氫吡啶-4-基氨基甲酸芊酯鹽酸鹽（7.4克）（C AS No 220395-87-9)與醋酸鈉（2.17克）於乙醇（50毫升）内的混合物 中並攪拌30分鐘。三乙醯氧基氫硼化鈉（5.2克）以小份加入歷 15分鐘並持續挽拌2小時。滴入水性NaOH (2Μ，200毫升）， 收集二氯甲烷層並用2Μ Na〇H (2 X 100毫升）洗滌、乾燥並蒸 發至乾燥狀態以得標題化合物，產率26克。NMR (DMSOd6): 1 (t, 3H) 1.35 (s> 9H) 1.4-2 (m, 14H) 2.3 (m, 2H) 2.6-2.7 (m, 4H) 3.15 (q，2H) 3.4-4 (m，3H) 5.05 (s，2H) 7.1-7.2 (m，10H)。MS (ΜΗΓ) 563 〇 4-甲燒續酸笨基甲基異氰酸酯 二苯基磷醯疊氮化物（26〇毫克）加入4-甲烷磺醯苯基醋酸 (200毫克）與三乙胺（丨91毫克）於thF (20毫升）内的混合物 中’反應混合物在回流下加熱4小時。冷卻反應混合物並直 接用於次一步驟。
方法A -66 - 200407139
Ν-Π-苯基-3 -氣丙基V六ϋ吡啶基1-N-乙基-4甲烷磺醯 苯基乙醯胺 步驟1 : N-[l-(3-苯基-3-氧代丙基）-六氫吡啶-4·基]·Ν·乙基-4-甲烷磺醯苯基乙驢胺的製備 碳酸鉀（2.76克，20毫莫耳），接著3-氯丙苯酮（1.85克，11 毫莫耳）加入Ν-(4 -六氫I?比咬）-Ν-乙基-甲坑石買酿表基乙醯胺 (方法Β; 3.24克，10毫莫耳）於DMF (50毫升）内的溶液中。在 室溫下攪拌所得混合物18小時，然後蒸發。殘餘物溶解於 DCM中，所得溶液用水（4 X 10毫升）及鹽水（1〇毫升）洗滌、乾 燥（MgS04)並蒸發以得粗產物，其係透過50克Bond Elut用10% 甲醇於醋酸乙酯内洗提來純化以得副標題化合物（2·4克， 53%) ; NMR (CDC13): 1.1 (t，1Η)，1.2 (m，2Η)，1.6 (m，6Η)，2.2 (m， 1H)，2.8 (m，2H)，3.0 (m，5H)，3.2 (m，2H)，3.3 (m，2H)，3.8 (m，2H)， 7.4 (m，5H)，7.9 (m，4H); MS: 457。 步驟2 ·· N-[l-(3-苯基-3-羥基丙基）-六氫吡啶-4-基]-N-乙基-4- 曱烷磺醯苯基乙醯胺的製備 氫硼化鈉（76毫克，2毫莫耳）在0X：下加入N-[l-(3-苯基-3·氧 代丙基）-六氫吡啶基乙基-4-甲烷磺醯苯基乙醯胺（912 毫克，2毫莫耳）於乙醇（20毫升）内的溶液中。在室溫下攪拌 所得混合物30分鐘，然後蒸發。殘餘物溶解於DCM中，所 得溶液用水（2X 5毫升）及鹽水（5毫升）洗滌、乾燥（MgS〇4)並蒸 發以得副標題化合物（812毫克，87%); NMR (CDC13): 1·1 (t，1H)， 1.2 (m，2H)，1.6 (m，8H)，2.0 (m，1H)，2.2 (m，1Η) 2·6 (m，2H)，3·〇 (s，3H)，3.2 (m，2H)，3·3 (m，2H)，3.8 (m，2H)，4.9 (d，1H)，7.3 (m， -67 - (64) (64)200407139 5H), 7.4 (d, 2H), 7.9 (d, 2H); MS: 459 〇 步驟3 ·標題化合物的製備 甲垸項酿氯（67微升，0.87毫莫耳）在代下加入ν_[1-(3•苯基· -3-羥基丙基）-六氫吡啶_4_基]-N•乙基甲烷磺醯苯基乙醯， 胺（400毫克’ 0.87毫莫耳）及三乙胺（〇 24毫升，丨〇4毫莫耳）於 DCM (10*升）内的混合物中。在室溫下攪拌所得混合物 分鐘，然後蒸發。殘餘物透過20克B〇nd £1加洗提藉純化以得 標題化合物（180毫克，44%) ; NMR (CDC13): 1.1 (t，1H)，1.2 (m， 2H)，1.6 (m，7H)，2·2 (m，2H)，2.4 (m，2H)，2.8 (m，2H)，3·0 (s，3H)， 3.3 (m，2H)，3·8 (m，2H)，5.0 (m，1H)，7.3 (m，5H)，7·4 (d，2H)，7.9 (d，2H); MS: 477 〇
方法B 仏（4-七_氫。比啶乙基-4甲烷磺醯茉基乙醯胺 步騾1· 1-苯基甲基-4-乙基胺基六氫吡啶二鹽酸鹽的製備 乙胺鹽酸鹽（12.0克，147莫耳）及甲醇（50毫升）加入丨-苯基 甲基-4-说啶酮（25.0克，132毫莫耳）於THF (250亳升）内的溶液 中’在下擅;摔所得混合物1〇分鐘。以份方式加入三乙 醢氧氫爛化銅（40克，189毫莫耳），在室溫下攪摔所得混合 物1小時。加入2M氫氧化鈉溶液（250毫升），並用二乙醚萃取_ 所得混合物。乾燥有機萃取物（K2C03)並蒸發以得1-苯基甲-基-4-乙基胺基六氫说啶作為油。此溶解於乙醇（5〇〇毫升）及 加入濃縮鹽酸（20毫升）。收集所得晶體、用二乙趟洗滌、益 乾燥以得固態副標題化合物（38克）；NMR: (CDC13): 1.10 (t， 3H), 1.40 (m，2H)，1.83 (m，2H)，2.02 (m，2H)，2·65 (q，2H)，2·85 (πι， •68 - 200407139
2H), j.50 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H); MS: 219 (MH+) 〇 步驟2 : N-(l-苯基甲基六氫吡啶基乙基I甲烷磺醯笨 基乙醯胺的製備 N，N-一差—丙基乙胺（60毫升）擾摔加入1_苯基甲基j乙基胺 基六氫吡啶二鹽酸鹽（32.0克，110毫莫耳）於DCM (5〇〇毫升） 内的k液中以確保完全的溶解。加入4 -甲燒續醯苯基醋酸 (25.0克’ 117亳莫耳）、4·二甲基胺基吡啶（2·〇克）及二環己基 碳酸二亞胺（25.0克，121毫莫耳），在室溫下攪拌所得混合物 20小時。藉過濾除去沉澱物，所得溶液連續用2N水性HC1、 水及1N水性NaOH洗滌、乾燥（MgSCU)並蒸發。殘餘物係藉矽 膠層析術（洗提物·· 10% MeOH/醋酸乙酯）純化以得副標題化 合物（35 克，76%) ; NMR: 1.00及 1.14 (t，3H)，1.45及 1.70 (m，2H)， 1.95 (br m，2H)，2.80 (br m，2H)，3·18 (s，3H)，3.20及3.33. (q，2H)， 3.45 (s，2H)，3·80及3.87 (s，2H)，3.70及4.10 (m，1H)，7.2-7.3 (m， 5H)，7.48 (m，2H)，7·82 (m，2H); MS: 415 (MH+)。 步騾3 :標題化合物的製備 甲酸按（40克）加入N-(l-苯基甲基-4-六氫nl:咬基）-N-乙基 -4-甲烷磺醯苯基乙醯胺（34毫克，82毫莫耳）於乙醇（6〇〇毫升） 内的溶液中。混合物用氬氣清除並加入30%Pd/壤（4·2克）。在 回流下攪摔所得混合物4小時，然後冷卻並透過矽藻土過 遽。蒸發過濾物以得稠油，其靜置固化以得標題化合物（24.9 克，94%) ; NMR: 1.02及 1.15 (t，3H)，1.4-1.6 (br m，4H)，2.45 (m， 2H), 2.93 (br m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.20^3.32 (q, 2H), 3.72^4.18 (m，1Η)，·3.80及3.87 (s，2H)，7.50 (m，2H)，7.85 (m，2H): MS: 325 -69 - 200407139 (66) 發锻$萌績萸/ . (ΜΗ+)。
方法C 3-表基-3-(1-弟二-丁基談氧基7Τ嚴口比咬-4-基）丙备 _ 步驟1: 1-第三-丁基羰氧基-4-苯甲醯基六氫吡啶的製備 , 碳酸氫第三-丁酯（5.79克，26.5毫莫耳）加入4-苯甲醯基六 氫吡啶（6克，26.5毫莫耳）於2M水性氫氧化鈉（26.5毫升）内的 溶液中，在室溫下攪捽所得混合物18小時。粗產物藉過遽 單離並在40°C真空下乾燥以得副標題化合物（7克）；NMR·· 1.3-1.4 (m，11H) 1.7 (m，2H) 2.9 (m, 2H) 3.6 (m，1H) 3.95 (m, 2H) 7.5-7.6 (m，3H) 7.95 (d，2H)。 步驟2· 3 -苯基-3-(1-第二-丁基援氧基ττ鼠。比咬-4-基）丙稀· 乙酯的製備 雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰（3 2.5毫升，1Μ，32.5亳莫耳） 在0°C下加入三乙基膦醋酸酯（6.2克，27毫莫耳）於THF (100 毫升）内的溶液中。所得混合物在〇°C下攪掉20分鐘。加入1-第三-丁基羰氧基-4-苯曱醯基六氫吡啶（7克，25毫莫耳），在 室溫下攪拌所得混合物48小時。蒸發混合物，殘餘物溶解 於醋酸乙酯（200毫升）内。溶液連續用2M鹽酸（2X100毫升） 洗滌、乾燥並蒸發以得副標題化合物。 . 步騾3 : 3-苯基-3-Π-第三-丁基羰氧基六氫吡啶-4-基）丙酸乙_ 酉旨的製備 3 -豕基-3 - ( 1 -弟二-丁基氧基六氣p比途-4 -基）丙缔故乙醋 (〜25毫莫耳）溶解於乙酵（200毫升）内，溶液用氬氣清洗。加 入20%氫氧化鈀（2克），所得混合物在室溫下，在氫氣壓（氣 -70 - 200407139
(67) 球）下攪拌72小時。混合物用氬氣清洗、過濾並蒸發;慮液。 粗產物係藉矽膠層析術（洗提物：異己烷，然後35%醋酸乙 酯於異己烷内）純化以得副標題化合物（5 3克）° 步騾4 : 3-笨基。·（丨—呈^- 丁基羰氧基六氫毗啶-4-基）丙-1-醇 的製備 氫化链鋰（U.6亳升，1M，U.6毫莫耳）滴入3-苯基小〇見4: 丁基羰氧基六氫吡啶-4-基）丙酸乙酯（5.3克，14·6毫莫耳）於 THF (100毫升）内的溶液中歷2〇分鐘。所得混合物在〇。〇下攪 摔1小時。滴入2M水性氫氧化鈉（20毫升）。混合物透過Celite® 過遽、用醋酸乙酯（3 X 25毫升）洗滌。組合濾液並蒸發。殘 餘物溶解於醋酸乙酯（100毫升）内，所得溶液用水（3 X 50毫升） 洗滌、乾燥並蒸發以得副標題化合物（4.6克）；NMR: 0.9-1 (m， 2H)，1.25 (m，1H) 1.35 (s，9H) 1.5-2 (m，5H) 2.6 (m，2H) 3·1 (m，2H) 3.8-4 (m，2H) 4·2 (t5 1H)。 步驟5 ·標題化合物的製備
Dess-Martin過碘化烷（6·ι克，14.6毫莫耳）加入3-苯基-3-(4-1- { 复三-丁基羰氧基六氫吡啶-4-基）丙-1-醇（4.6克，14.4毫莫耳） 於DCM (100毫升）内的溶液中，所得混合物在室溫下攪摔2 . 小時。混合物用2M水性氫氧化鈉（3 χ5〇毫升）洗滌、乾燥並·： 蒸發以得標題化合物。 ，
方法D Ν-(第三-丁氧羰基六氫吡啶冬基）乙基-4-甲烷磺醯苯基 乙醯胺 -71 - 200407139
t 丫。 二苯膦疊氮化物（16.2毫升）與三乙胺（1〇·4毫升）在氬氣下 加入4-甲基續酿苯基錯酸（16.1克）於甲苯（200毫升）内的义液 中。混合物在901下加熱3小時，然後冷卻，加入第三•丁 基-1-氧代-4-胺基乙基六氫吡啶[CAS 264905-39-7] (17.10克） 於甲苯（1〇〇毫升）内，將混合物攪拌18小時，然後用EtOAc/HA (500毫升/400毫升）分隔、過濾及分離有機層並用飽和 NaHC〇3溶液（2 X 300毫升）、鹽水（300毫升）洗滌、經M§s〇4乾 燥、過濾並蒸發。所得棕色油在矽石上使用0至3% ?46〇11於 EtOAc内的梯度洗提純化以得黃色固體的標題化合物（7·1〇 克）；NMR: (DMSO): 1.4 (t，3H)，1·40 (s，9H)，1.52 (m，4H)，2·73 (m， 2Η)，3·15 (m，5Η)，4.02 (m，3Η)，4.32 (d，2Η)，6.89 (t，1Η)，7.43 (d， 2H)，7.87 (d，2H)。MS 340 (MH'Boc)。 N-(六氫吡啶-4-基）-N-乙基-4-曱烷磺醯苯基乙醯胺
六氫吡啶（6.84克）溶解於DCM (39毫升）内，缓慢加入TFA (39毫升）。將混合物靜置40分鐘，然後蒸發。殘餘物溶解於 2M NaOH内並用DCM (3X150毫升）萃取，萃取物經MgS04乾 -72 · 200407139 發锻巍敏績買: 凝驗:;驗駿緣疆凝沒驗 (69) 燥、過濾並蒸發以得黃色固體的標題化合物（5.00克）；NMR:. (DMSO): 1.05 (t，3H)，1.41 (m，4H)，2.42 (m，2H)，2.96 (d，2H)，3.20 (m，5H)，3.90 (quint，1H)，4.29 (d，2H)，6.84 (t，1H)，7.43 (d，2H)，· 7.85 (d，2H)， · MS 340 (MH + )。
方法E N-[l-(3-[3,4-二氟苯基]-3-經基丙基）-六氫p比淀-4-基]-N-乙基 -4-曱烷磺醯苯基乙醯胺
氫硼化鈉（7.7毫克）於乙醇（1毫升）内的溶液在〇°C氬氣下 加入N-[l-(3-[3,4-二氣苯基]-3_綱基丙基）氮π比淀-4-基]-N-乙基-4-甲烷磺醯苯基乙醯胺（0.25克）於乙醇（3 ·2毫升）内的溶 液中，使反應加溫至室溫歷20小時。反應用鹽水淬熄、用 醚萃取三次並乾燥組合的萃取物。將濾液濃縮成清晰油， 產率 0.21 克。MS (ΜΗ+) 495。 化[1-(3-[3,4-二氟苯基]-3-酮基丙基）-六氫吡啶-4-基]-仏乙基 -4-甲烷磺醯苯基乙醯胺：
DBU在氬氣下加入六氫吡啶-4-基]-N-乙基-4-曱烷磺醯苯 -73 - 200407139
(70) 基乙酿胺（CAS號數374725-04-9)(320愛克）與3,4-二氟苯基乙 烯基酮（654毫克）於二氯甲烷（9毫升）内的溶液中，將反應混 合物擾拌3 6小時。反應混合物在真玄中濃縮及使用閃蒸柱 式層析術在石夕石上純化’用溶劑梯度（甲醇1 〇β 15 % ’甲醇於 二氯甲烷内）洗提，產率250毫克。MH+493。 3,4-二氟苯基乙烯酮。
Dess martin過破化坑（J 1 8克）在〇 C氣氣下加入3，4-^氣乙 晞醇（CAS號數149946-84-9)(1.18克）於二氯甲烷（22毫升）内的 溶液中，將反應混合物授拌1小時。混合物直接放在柱狀物 上，使用閃蒸柱式層析術純化，用梯度（醋酸乙酯-10%，醋 酸乙酯及異己烷）洗提，產率654毫克。NMR (CDC13): 6.0 (d， 1H)，6.50 (d，1H)，7.10 (dd，1H)，7·30 (m，1H)，7.80 (m，2H)。 實例15 化合物抑制RANTES黏合性的能力係藉活體外放射配位 體檢定評估。膜係自表現重組人類CCR5受體的中國田鼠卵 巢細胞製備。此等膜係用0. 1毫微米碘化RANTES、閃爍鄰近 丨 珠及各種本發明化合物濃度於96-井板内培育。黏合至受體 的碘化RANTES量係藉閃爍計數決定。對化合物獲得競爭素 r 曲線而代替50%黏合碘化RANTES的化合物濃度為計算值‘: (IC50)。較佳式（I)化合物具有IC50為低於50微米。 · 實例16 化合物抑制ΜΙΡ-1 α黏合性的能力係藉活體外放射配位 體檢定評估。膜係自表現重組人類CCR5受體的中國田鼠卵 巢細胞製備。此等膜係用0.1毫微米碘化ΜΙΡ-1 α、閃爍鄰近 -74· 200407139
珠及各種本發明化合物濃度於96-井板内培育。黏合至受體 的碘化MIP-1 α量係藉閃爍計數決定。對化合物獲得競爭素 曲線而代替50%黏合碘化ΜΙΡ-1 α的化合物濃度為計算值 (IC50)。較佳式（I)化合物具有IC50為低於50微米。 此對本發明某種化合物的試驗結果呈現於表Π。在表II 中，其結果呈現為Pic50值。Pic50值為IC50結果的負對數（對 基數10)，使1微米的IC5〇(即1 X 1CT6M)可得Pic50值為6。若化 合物的試驗超過1次時，下方數據為見習試驗結果的平均
化合物號數 表號數 Pic50 4 I 7.84 6 I 6.44 7 I 8.0 9 I 6.51 12 I 6.47 18 I 8.05 24 I 8.78 27 I 8.9 34 I 7.23 37 I 7.84 表VII 化合物號數 表號數 Pic50 42 I 9.2 45 I 8.3 65 I 8.37 69 I 8.85 99 I 8.2 142 I 8.63 15 II 8.25 18 II 8.46 3 III 8.25 47 III 8.23
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條件 a) 還原胺化（R4NH2，NaBH(OAc)3) b) 醯胺形成(R3C〇2H，偶合劑或R3cocn，鹼） c) 脲形成（異氰酸酯） d) H2，Pd (PG為 Bn或 Bz) ， e) HC1 或 TFA (PG為 Boc) d或e
圖式2
〇 a或b或c N人R5
5 R N—R
R ‘ 條件 a) 烷基函化物，鹼 b) R2C(=0)CH2，R3CHO，AcOH c) R2C(=0)CH=CHR3 d) 還原然後MsCn，鹼 ej環狀胺，驗，Nal -76 - 200407139 (73) 圖式3
巳oc \ N
R
〇Et R b或
OH FT
條件· a) (i)(EtO)2P(=〇)CH2C02Et，鹼；（ii)氫化（例如 pd(〇H)2，H2) b) 還原（例如LiAlH4)(R3為Η) c) ⑴還原成醛（例如 DIBAL-H) ; (ii)R3MgBr d) 氧化（例如Dess-Martin過破化燒） e) (i)Me〇NHMe，AlMe3 ; (ii)還原（R3為 Η)或 R3MgBr f) 還原胺化（NaBH(〇Ac)3，Ac〇H)
g) HC1 或 TFA h) 醯胺形成（酸&偶合試劑或酸画化物，鹼） i) 績酿胺形成（續醢氯，驗） j) 還原胺化（醛，NaBH(〇Ac)3) -77 -

Claims (1)

  1. 200407139 拾、申請專利範圍 1· 一種式（I)化合物，
    其中 L為CH或N ; Μ為CH或N ;但其限制條件為[與M均非CH ; R1為氫、Ci·6烷基[視需要由笨基取代{其本身視需要由鹵 原子、Ci.4燒基、Ci.4烷氧基、氰基、硝基、cf3、〇Cf3、 (Cm烷基）C(0)NH、S(0)2NH2、Cl.4烷基硫基、S(0)(Cl-4烷 基）或S(0)2(CN4烷基）取代}或雜芳基{其本身視需要由鹵 原子、Cw燒基、Cm烷氧基、氰基、硝基、cf3、（CN4烷 基）C(0)NH、S(0)2NH2、Cm烷基硫基、s(〇)(Cl4烷基）或 scomCm烷基）取代}]、苯基（視需要由鹵原子、Cl.4烷基、 Ci-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、〇CF3、（Ci-4烷基）C(0)NH、 S(0)2NH2、Ci，4燒⑤硫基、S(0)(Ci-4燒基）或 S(0)2(Ci-4^* 基） 取代}、雜芳基{視需要由齒原子、Cu4烷基、Ci-4烷氧基、 氰基、硝基、CF;、、（Ci.4烷基）C(0)NH、S(0)2NH2、Ci-4烷 基硫基、S(〇）（CN4烷基）或SCOMCm烷基）取代}]、S(0)2R6、 S(O)2NR10Rn、C(〇）R7、C(〇）2(CN6垸基）、C(〇）2(苯基（Cu 烷基））或C(〇)NHR7 ;及當M為CH時，R1亦可為NHS(0)2R6、 NHS(0)2NHR7、NHC(〇）R7或 NHC(〇）NHR7 ; -78 -
    200407139 R2為苯基或雜芳基，其各視需要由鹵原子、CN4烷基、cl-4 燒氧基、s(〇）n(Cl.4烷基）、硝基、氰基或cf3取代； R3為氫或CU4烷基； R為氫、甲基、乙基、晞丙基或環丙基； R5為苯基、雜芳基、苯基NH、雜芳基NH、苯基（CN2)烷基、 雜芳基（c^)烷基、苯基（Cl.2烷基）NH或雜芳基（(：1_2烷 基）NH ;其中R5的苯基與雜芳基環視需要由鹵原子、氰 基、硝基、羥基、Cm烷基、CN4烷氧基、烷基）、 S(〇)2NR8R9、NHSWWCw烷基）、觀2、烷基）、n(Ch 烷基）2、NHC(〇)NH2、C(〇)NH2、C(0)NH(CU4 烷基）、 NHC^OXCw烷基）、C〇2H、（：〇2((^.4烷基）、C(0)(CU4烷基）、 cf3、chf2、ch2f、CH2CF3或〇CF3取代；< k，m及n獨立為0，1或2 ; R0為Cw烷基[視需要由鹵原子（如氟）、Ci.4烷氧基、苯基 取代{其本身視需要由鹵原子、Ci-4燒基、Ci-4垸氧基、氰 基、硝基、CF3、OCF3、（Cw烷基）C(0)NH、S(0)2NH2、CN4 烷基硫基、SCOXCu烷基）或S(0)2(CN4烷基）取代}或雜芳基 {其本身視需要由鹵原子、虎基、Cl·4規氧基、氰基、 硝基、CF3 ' (Ci-4烷基）C(〇)NH、s(〇)2NH2、Cl·4烷基硫基、 VOKCw烷基）或S(〇)2(Cl.4烷基）取代}]、C3-7環垸基、吡喃 基、苯基{視需要由鹵原子、Cl·4烷基、Cm烷氧基、氰基、 硝基、CF3、〇CF3、（C〖-4烷基）C(〇)NH、S(0)2NH2、Cw烷基 硫基、scoxCm烷基）或s(〇）2(Cw燒基）取代}或雜芳基{視 需要由鹵原子、Ct.4烷基、Cl·4烷氧基、氰基、硝基、CF3、 -79 -
    200407139 (Ci.4燒基）c(〇)nh、S(〇）2NH2、Ci.4燒基硫基、s(o)(cN4坡 基）或S(〇)2(Ci-4烷基）取代}; R為氣、完基[視需要由鹵原子（如氣）、Cl·4*元氧基、 苯基取代{其本身視需要由鹵原子、Ci-4燒基、CK4烷氧 基、氰基、硝基、CF3、〇CF3、（Ci-4烷基）C(0)NH、S(0)2NH2、 Ch4垸基疏基、s(〇）（Cm烷基）或SCOMCw燒基）取代}或雜 芳基{其本身視需要由鹵原子、Cl·4燒基、Cl-4燒氧基、氰 基、硝基、CF3、（Cm烷基）C(〇)NH、s(〇)2NH2、Cw烷基 硫基' SCOXCw烷基）或5(0)2((^-4烷基）取代}]、（：3.7環烷 基、吡喃基、苯基{視需要由鹵原子、C〖-4烷基、CN4烷氧 基、氰基、硝基、CF3、〇CF3、（Ci-4烷基）C(0)NH、S(0)2NH2、 CN4烷基硫基、SCOKCw烷基）或SCOMCm烷基）取代}或雜 芳基{視需要由鹵原子、C!-4烷基、Cl·4烷氧基、氰基、硝 基、CF3、（Ci-4烷基）C(〇)NH、S(〇)2NH2、Ci.4烷基硫基、 S(0)(Cm烷基）或SCOMCw烷基）取代}; R8與R9獨立為氫或（：卜4烷基，或可與氮或氧原子一起連接 以形成5-或6-員環，其視需要以（：卜4烷基、C(0)H或C(O)(：卜4 烷基取代； R1G與R11獨立為氫或Cm烷基，或可連接以形成5-或6-員 環，其視需要以Cn烷基或苯基取代（其中苯基環視需要 由鹵原子、氰基、硝基、經基、Ci.4坑基、Ci-4燒氧基、 S(0)mCh4烷基、S(〇）2NH2、SehNHCCM烷基）、SiOhNiCw 烷基）2、NHSCOMCw烷基）、NH2、NH(Cm烷基）、N(c卜4 烷基）2、NHC(0)NH:、C(〇）NH2、烷基）、NHC(O) -so - 200407139 範細 » (CN4烷基）、C〇2H、CC^Cn烷基）、c(0)(Cl 4烷基）、cf3、 CHF2、CH2F、CH2CF3或〇CF:、所取代）； 或其醫藥上可接受的鹽或其溶合物； 但其限制條件為’當R1為氫或未取代燒基，R4為氫、甲 基或乙基，L為CH而Μ為N時，R5的苯基或雜芳基部分係 由下面之一取代：S(〇）kCi.4烷基、NHC(0)NH2、CCOXCw 烷基）、chf2、CH2F、CH2CF3或〇CF3所取代，且視需要進 一步由一個或多個鹵原子、氰基、硝基、幾基、Ci.4垸基、 Cw烷氧基、SCOhCw烷基、S(0)2NR8R9、NHSCCOdCw烷 基）、NH2、NHCCw烷基）、N(Cb4 烷基）2、NHC(〇)NH2、 C(0)NH2、¢:(0)1^((^.4烷基）、NHCCOXCw烷基）、C02H、 燒基）、CCOXCid燒差、）、cf3、chf2 < ch2f、ch2cf3 或〇cf3所取代。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L為CH。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Μ為N。 4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1為苯基（視需 要由鹵原子、〔1_4烧基、（11-4燒氧基、匚？3或〇匚？3取代）、 S(0)2(Cm烷基）、S(〇)2(Cm氣烷基）、S(0)2苯基（視需要由 齒原子、氨基、Ci_4坑基、C卜4規乳基、CF3、（DCF3、S(〇)2(Cl-4 烷基）或scomCm氟烷基）取代）、芊基（視需要由鹵原子、 Cw烷基、Ci-4烷氧基、CF3或〇CF3取代）、苯甲醯基（視需 要由卣原子、Ci.4：i：宄基、Cm虎氧基、CF3或OCF3取代）、 C(0)NH苯基（視需要由鹵原子、ci-4烷基、Cm烷氧基、CF3 或OCF3取代）、S(〇)2硫代苯基、CH2吡啶基、CH#啉基或 -S1 - 200407139
    叫噻唑基。 1或2項之化合物，其中r2為視需要由 5.如申請專利範圍第 1或2項之化合物，其中R3為氫或甲基。
    烷基、苯基（Cm堍基）NH、笨基、雜芳基或雜芳基（c^) 燒基；其中苯基與雜芳基環視需要由#原子、氰基、硝 基、經基、CU4烷基、Ci-4烷氧基、SCOHCw烷基、 S(〇)2NR8R9、NHS(0)2(Cl.4烷基）、NH2、烷基）、NKw 烷基）2、NHC(〇)NH2、C(〇)NH2、（:（0)1^((^-4 烷基）、 NHC^OXCm烷基）、C〇2H、C〇2(Ci.4烷基）、0(0)((^.4烷基）、 CF3、CHF2、CH2F、ch2cf3或 〇cf3所取代；R8· r9獨立為 氫或CN4烷基，或可與氮或氧原子一起連接以形成5-或L 員環，其視需要用Cm烷基、C(〇）H或（:（0)((^-4坑基）取代； k為0，1或2。 鹵原子取代的苯義 6·如申請專利範圍第 7. 8. 9. 一種製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法’其包 括： 於it當溶劑 i.當L為N時，可在碘化鈉與適當驗存在下 内，藉反應式（1[)化合物： Cl R3 200407139 :修糊範爾ι：ι 么'ί / ίί 〜""ί 與式（III)化合物： r1\
    ii. 當L為CH時，可藉反應式（IV)化合物
    與以下物質： a) 式RlC〇2H之酸，在適當偶合劑，適當鹼存在下於適 當溶劑内製備； b) 式Ρ^(：(0)(：1之酸氯化物或式RiS(0)2Cl之磺醯氯，在適 當驗存在下，於適當溶劑内製備；，或 c) 式 R^CHO之醛，在 NaBH(〇Ac)3(其中 Ac為 C(0)CH3)與 醋酸存在下，於適當溶劑内製備； iii·可藉偶合式（V)化合物： R1\
    Η Ν I R' (V) R 200407139 f諳專旁I範遛讀買 與以下物質： a) 式R5C〇2H之酸，在適當偶合劑，適當鹼存在下，於 適當溶劑内製備；或 b) 式R5C(〇）C1之酸氯化物，在適當鹼存在下，於適當 溶劑内製備。
    10. —種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項之化合 物，或其醫藥上可接受鹽或其溶合物，及醫藥上可接受 佐劑、稀釋劑或載劑。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受鹽或 其溶合物，其係作為藥物。 12. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受鹽或 其溶合物，其係用於療法的藥物製造。 . 13· —種式（V)之中間體，
    其中L，Μ，R1，R2，R3及R4如申請專利範圍第1項所定義。 -84 - 200407139 陸、（一）、本案指定代表圖為·弟- :::::益丨:::::::丨:::::::::::丨:丨:::::::::::丨:丨::::::::::::::::::丨:::¥ (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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