TW202216711A - 治療自體免疫疾病的氫異喹啉或氫㖠啶化合物 - Google Patents

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張志森
法比恩 迪
王曉卿
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瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本發明涉及式 (I) 化合物，
Figure 110125634-A0101-11-0001-1
， 其中 R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 4、Q、Z 及 Y 如本文所定義，及該等化合物之醫藥上可接受之鹽，以及包含該等化合物的組成物及使用該等化合物的方法。

Description

治療自體免疫疾病的氫異喹啉或氫㖠啶化合物
本發明涉及用於在哺乳動物中治療及/或預防的有機化合物，且特別是涉及用於治療全身性紅斑狼瘡或狼瘡性腎炎之 TLR7 及/或 TLR8 及/或 TLR9 的拮抗劑。
自體免疫結締組織病 (CTD) 包括典型自體免疫症候群，例如全身性紅斑狼瘡 (SLE)、原發性薛格連氏症候群 (primary Sjögren’s syndrome，pSjS)、混合型結締組織疾病 (MCTD)、皮肌炎/多發性肌炎 (DM/PM)、類風濕性關節炎 (RA) 及全身性硬化症 (SSc)。除了 RA，並沒有真正有效和安全的療法可供患者使用。SLE 代表典型的 CTD，患病率為每 100,000 人中 20-150 人，並在不同器官中引起廣泛的發炎和組織損傷，從皮膚和關節的常見症狀到腎臟、肺或心臟衰竭。傳統上，SLE 已使用非特異性抗發炎或免疫抑制藥物治療。然而，長期使用免疫抑制藥物 (例如，皮質類固醇) 僅部分有效，且伴隨著不良的毒性和副作用。貝利木單抗 (Belimumab) 是過去 50 年中唯一獲得 FDA 批准用於狼瘡的藥物，儘管其僅在一小部分 SLE 患者中有適中且延遲的療效 (Navarra, S. V. et al Lancet 2011, 377, 721.)。其他生物製劑，例如抗 CD20 mAb、針對特定細胞介素的 mAb 或特定細胞介素的可溶性受體，在大多數臨床研究中都失敗了。因此，需要在更大比例的患者群體中提供持續改善且對於在許多自體免疫和自體發炎疾病中長期使用更安全的新穎療法。
類鐸受體 (Toll like Receptor，TLR) 是一個重要的模式識別受體 (PRR) 家族，可在各種各樣的免疫細胞中引發廣泛的免疫反應。作為天然宿主防禦的感受器，胞內體 TLR 7、8 和 9 識別源自病毒、細菌的核酸；具體而言，TLR7/8 和 TLR9 分別識別單股 RNA (ssRNA) 和單股 CpG-DNA。然而，TRL 7、8、9 的異常核酸感應被認為是廣泛的自體免疫疾病和自體發炎性疾病的關鍵節點 (Krieg, A. M. et al. Immunol. Rev. 2007, 220, 251.Jiménez-Dalmaroni, M. J. et al Autoimmun Rev. 2016 , 15,1 .Chen, J. Q., et al. Clinical Reviews in Allergy & Immunology 2016 , 50,1.)。抗 RNA 和抗 DNA 抗體是公認的 SLE 診斷標記物，這些抗體可將自身 RNA 和自身 DNA 輸送至胞內體。雖然自身 RNA 複合物可被 TLR7 和 TLR8 識別，但自身 DNA 複合物可觸發 TLR9 活化。實際上，血液及/或組織中自身 RNA 和自身 DNA 的清除缺陷在 SLE (全身性紅斑狼瘡) 患者中是很明顯的。據報導，TLR7 和 TLR9 在 SLE 組織中上調，並分別與狼瘡性腎炎的慢性和活性相關。在 SLE 患者的 B 細胞中，TLR7 表現與抗 RNP 抗體的產生相關，而 TLR9 表現與 IL-6 及抗 dsDNA 抗體水平相關。一致地，在狼瘡小鼠模型中，抗 RNA 抗體需要 TLR7，抗核小體抗體需要 TLR9。另一方面，TLR7 或人類 TLR8 在小鼠中的過度表現促進了自體免疫和自體發炎。此外，TLR8 的活化特別有助於 mDC/巨噬細胞的發炎性細胞介素分泌、嗜中性球 NETosis、Th17 細胞的誘導及 Treg 細胞的抑制。除了所描述的 TLR9 在促進 B 細胞自身抗體產生中的作用外，在 pDC 中自身 DNA 對 TLR9 的活化亦會導致 I 型 IFN 和其他發炎性細胞介素的誘導。鑑於 TLR9 在 pDC 和 B 細胞中的這些作用，兩者都是自體免疫疾病發病機制的關鍵因素，而且自身 DNA 複合物的廣泛存在可以很容易地在許多自體免疫疾病患者中活化 TLR9，可能有額外的好處在抑制 TLR7 和 TLR8 路徑之外還進一步阻斷自身 DNA 介導的 TLR9 路徑。綜上所述，TLR7、8 及 9 路徑代表治療自體免疫疾病和自體發炎性疾病的新治療標靶，目前尚無有效的不含類固醇和非細胞毒性的口服藥物，且從最上游抑制所有這些路徑可能實現令人滿意的治療效果。因此，我們發明了靶向和抑制 TLR7、TLR8 及 TLR9 的口服化合物，用於治療自體免疫疾病及自體發炎性疾病。
本發明涉及新穎的式 (I) 化合物，
Figure 02_image006
(I)， 其中 R 1為 H 或 C 1-6烷基； R 2為 C 1-6烷基； R 3a為 H 或 C 1-6烷基； R 3b為 H 或 C 1-6烷基； R 4為 (C 1-6烷基哌嗪基)C 1-6烷氧基， (C 1-6烷基) 2哌嗪-4-鎓基， (甲醯基哌嗪基)C 1-6烷氧基， 1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪氧基， 2-側氧-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬基， 2-側氧-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸基， 3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基， 3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基， 3-側氧-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪基， 3-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬基， 3-側氧-2,8-二氮雜螺[4.5]癸基， 3-側氧-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基， 4,7-二氮雜螺[2.5]辛基， 4-側氧-1,2,3,3a,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基， 4-哌啶基四氫吖唉基氧基， 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基， 7-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛基， 哌嗪基， 哌嗪基C 1-6烷氧基， 哌啶基， 哌啶氧基，或 吡咯啶基， 其中 哌嗪基為未經取代或經下列基團取代：(C 1-6烷基) 2胺基C 1-6烷基、1,2,3,4-四氫-2,6-㖠啶基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、 C 1-6烷基、C 1-6烷基咪唑基C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、嗎啉基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基或吡咯啶基磺醯基， 哌啶基經獨立地選自下列之取代基取代一次或兩次：鹵素、胺基、胺基(羥基)哌啶基、胺基(C 1-6烷氧基)吡咯啶基、胺基四氫吖唉基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基) 2胺基、羥基、((C 1-6烷基) 2胺基)C 1-6烷基及哌嗪基， 吡咯啶基經獨立地選自下列之取代基取代兩次或三次：鹵素、胺基、羥基、C 1-6烷基及 C 1-6烷氧基； Q 及 Z 獨立地選自 CH 及 N； Y 為 CH； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一目的涉及新穎的式 (I) 或式 (Ia) 化合物。它們的製造、基於根據本發明的化合物的藥物及其生產以及式 (I) 或式 (Ia) 化合物作為 TLR7 及 TLR8 及 TLR9 拮抗劑的用途，和用於治療或預防全身性紅斑狼瘡或狼瘡性腎炎。式 (I) 或式 (Ia) 化合物顯示出優異的 TLR7 及 TLR8 及 TLR9 拮抗活性。此外，式 (I) 或式 (Ia) 化合物亦顯示良好的細胞毒性、光毒性、溶解度、hPBMC、人類微粒體穩定性及 SDPK 型態，以及低的 CYP 抑制。
諾華 (Novartis) 專利 WO2018047081 揭示與本發名化合物具有相同吡唑并[3,4-b]吡啶基部分的化合物，然而，基於諾華專利所揭示之訊息，4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的中央雙環核及經雙環[2,2,2]辛烷/雙環[1,1,1]戊烷部分的末端取代是對 TLR7/8/9 活性不可或缺的，這也被認為是與當前發明的化合物相比的主要結構差異。另一方面，WO2018047081 中大部分化合物顯示差的 TLR9 活性。遺憾的是，少數具有相對改良的 TLR9 活性的化合物，例如具有最佳 TLR9 活性的 N79 (如實例 79)，仍然具有較差的人類肝微粒體穩定性 (參見表 5)，因此具有不令人滿意的 PK 型態。
另一諾華專利 WO2019220390 揭示化合物 N8 (如 WO2018047081 中之實例 8) 的多形體，其被認為是其序列中的先導化合物，結果證明其具有較低的 TLR9 活性，及類似的較差的人類肝微粒體穩定性 (參見表 5)。
Figure 02_image008
化合物 N8(hPBMC TLR7/8/9 拮抗劑 IFNα 測定 IC 50(µM): 0.004/0.166/4.28)
Figure 02_image010
化合物 N79(hPBMC TLR7/8/9 拮抗劑 IFNα 測定 IC 50(µM): 0.004/0.136/0.064)
界定
術語「C 1-6烷基」表示含 1 個至 6 個，較佳為 1 個至 4 個碳原子的飽和、線性或支鏈烷基，例如 甲基、乙基、 正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、 三級丁基等。特定的「C 1-6烷基」為甲基、乙基及 正丙基。
術語「C 1-6烷氧基」表示 C 1-6烷基-O-。
術語「氧基」表示 -O-。實例例如 1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪氧基是指 1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基-O-。
術語「側氧」表示 =O。
術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用，且表示氟、氯、溴或碘。
術語「芳基」表示具有 5 至 12 個環原子之芳香族烴單環或雙環環系統。芳基之實例包括但不限於苯基及萘基。芳基可進一步經取代基取代，包括但不限於 C 1-6烷基；3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁嗪基；1,4-二氮雜環庚烷基；經C 1-6烷基取代之2,6-二氮雜螺[3.3]庚基；5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基；胺基-1,4-氧雜環庚烷基；經一個或兩個獨立地選自胺基及 C 1-6烷基的取代基取代之四氫吖唉基；未經取代或經C 1-6烷基取代之哌嗪基；及經一個或兩個獨立地選自胺基、C 1-6烷氧基及鹵素的取代基取代之吡咯啶基。
術語「 順」及「 反」表示分子或部分的相對立體化學。例如：實例17之起始物， 順-4-側氧-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸 三級丁酯 (
Figure 02_image012
) 是指
Figure 02_image014
與
Figure 02_image016
的混合物；類似地，實例29之起始物， 反- N-[3-羥基-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (
Figure 02_image018
) 是指
Figure 02_image020
與
Figure 02_image022
的混合物。顯示相對立體化學之方式亦適用於最終化合物。
術語「醫藥上可接受之鹽」表示不為生物或以其他方式非所欲之鹽。醫藥上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼添加鹽。
術語「醫藥上可接受之酸添加鹽」表示與以下各者形成的彼等醫藥上可接受之鹽：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；及有機酸，其選自脂族、環脂族、芳香族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸，該等有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、恩波酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、 對甲苯磺酸及水楊酸。
術語「醫藥上可接受之鹼添加鹽」表示與有機鹼或無機鹼形成之彼等醫藥上可接受之鹽。可接受之無機鹼的實例包括鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽。源自藥學上可接受的有機無毒鹼的鹽衍生自醫藥學上可接受之無毒有機鹼之鹽包括以下各者之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代胺 (包括天然存在的經取代胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、三羥甲基胺基甲烷、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因 (procaine)、海卓胺 (hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、 N-乙基哌啶及聚胺樹脂。
術語「醫藥活性代謝物」表示經由指定化合物或其鹽之體內代謝產生的藥理學活性產物。在進入身體後，大多數藥物為用於可改變其物理特性及生物作用之化學反應的受質。通常影響本發明之化合物極性的此等代謝轉化更改藥物分佈於身體中且自身體分泌出之方式。然而，在一些情況下，藥物代謝為治療效果所需的。
術語「治療有效量」表示當將本發明之化合物或分子投予個體時實現以下作用的量：(i) 治療或防止本文中所描述之特定疾病、病況或病症，(ii) 減輕、改善或消除本文中所描述之特定疾病、病況或病症的一或多種症狀，或 (iii) 防止或延遲本文中所描述之特定疾病、病況或病症的一或多種症狀發作。治療有效量取決於化合物、所治療的疾病狀態、所治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、投予途徑和形式、主治醫師或獸醫師的判斷以及其他因素而有不同。
術語「醫藥組成物」表示待投予至有需要之哺乳動物 (例如人類) 的包含治療有效量之活性醫藥成分以及醫藥學上可接受之賦形劑的混合物或溶液。
TLR7 及 TLR8 及 TLR9 之拮抗劑
本發明涉及 (i) 式 (I) 化合物，
Figure 02_image024
(I)， 其中 R 1為 H 或 C 1-6烷基； R 2為 C 1-6烷基； R 3a為 H 或 C 1-6烷基； R 3b為 H 或 C 1-6烷基； R 4為 (C 1-6烷基哌嗪基)C 1-6烷氧基， (C 1-6烷基) 2哌嗪-4-鎓基， (甲醯基哌嗪基)C 1-6烷氧基， 1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪氧基， 2-側氧-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬基， 2-側氧-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸基， 3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基， 3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基， 3-側氧-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪基， 3-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬基， 3-側氧-2,8-二氮雜螺[4.5]癸基， 3-側氧-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基， 4,7-二氮雜螺[2.5]辛基， 4-側氧-1,2,3,3a,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基， 4-哌啶基四氫吖唉基氧基， 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基， 7-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛基， 哌嗪基， 哌嗪基C 1-6烷氧基， 哌啶基， 哌啶氧基，或 吡咯啶基， 其中 哌嗪基為未經取代或經下列基團取代：(C 1-6烷基) 2胺基C 1-6烷基、1,2,3,4-四氫-2,6-㖠啶基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷基咪唑基C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、嗎啉基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基或吡咯啶基磺醯基， 哌啶基經獨立地選自下列之取代基取代一次或兩次：鹵素、胺基、胺基(羥基)哌啶基、胺基(C 1-6烷氧基)吡咯啶基、胺基四氫吖唉基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基) 2胺基、羥基、((C 1-6烷基) 2胺基)C 1-6烷基及哌嗪基， 吡咯啶基經獨立地選自下列之取代基取代兩次或三次：鹵素、胺基、羥基、C 1-6烷基及 C 1-6烷氧基； Q 及 Z 獨立地選自 CH 及 N； Y 為 CH； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為 (ii) 式 (Ia) 化合物，
Figure 02_image026
(Ia)， 其中 R 1為 H 或 C 1-6烷基； R 2為 C 1-6烷基； R 3a為 H 或 C 1-6烷基； R 3b為 H 或 C 1-6烷基； R 4為 (C 1-6烷基哌嗪基)C 1-6烷氧基， (C 1-6烷基) 2哌嗪-4-鎓基， (甲醯基哌嗪基)C 1-6烷氧基， 1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪氧基， 2-側氧-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬基， 2-側氧-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸基， 3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基， 3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基， 3-側氧-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪基， 3-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬基， 3-側氧-2,8-二氮雜螺[4.5]癸基， 3-側氧-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基， 4,7-二氮雜螺[2.5]辛基， 4-側氧-1,2,3,3a,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基， 4-哌啶基四氫吖唉基氧基， 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基， 7-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛基， 哌嗪基， 哌嗪基C 1-6烷氧基， 哌啶基， 哌啶氧基，或 吡咯啶基， 其中 哌嗪基為未經取代或經下列基團取代：(C 1-6烷基) 2胺基C 1-6烷基、1,2,3,4-四氫-2,6-㖠啶基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷基咪唑基C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、嗎啉基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基或吡咯啶基磺醯基， 哌啶基經獨立地選自下列之取代基取代一次或兩次：鹵素、胺基、胺基(羥基)哌啶基、胺基(C 1-6烷氧基)吡咯啶基、胺基四氫吖唉基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基) 2胺基、羥基、((C 1-6烷基) 2胺基)C 1-6烷基及哌嗪基， 吡咯啶基經獨立地選自下列之取代基取代兩次或三次：鹵素、胺基、羥基、C 1-6烷基及 C 1-6烷氧基； Q 及 Z 獨立地選自 CH 及 N； Y 為 CH； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明另一實施例為 (iii) 根據 (i) 或 (ii) 之式 (I) 或式 (Ia) 化合物,或其醫藥上可接受之鹽，其中 Q 為 CH 或 N；Z 為 CH 或 N；且 Y 為 CH；條件為 Q 及 Z 不同時為 N。
本發明另一實施例為 (iv) 根據 (i) 至 (iii) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物, 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為 (1-C 1-6烷基哌嗪-2-基)C 1-6烷氧基、(C 1-6烷基) 2哌嗪-4-鎓-1-基、(1-甲醯基哌嗪-2-基)C 1-6烷氧基、1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基氧基、2-側氧-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬-3-基、2-側氧-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基、3-側氧-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、3-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基、3-側氧-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、3-側氧-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基、4-側氧-1,2,3,3a,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基、4-哌啶基四氫吖唉-3-基氧基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基、7-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基、哌嗪-1-基、1,2,3,4-四氫-2,6-㖠啶-7-基-哌嗪-1-基、(1-C 1-6烷基咪唑-4-基C 1-6烷基)哌嗪-1-基、(羥基C 1-6烷基)哌嗪-1-基、C 1-6烷基-哌嗪-1-基、(嗎啉-2-基羰基)哌嗪-1-基、(C 1-6烷基) 2胺基C 1-6烷基-哌嗪-1-基、哌啶-4-基羰基-哌嗪-1-基、吡咯啶-2-基羰基-哌嗪-1-基、吡咯啶-3-基磺醯基-哌嗪-1-基、(C 1-6烷氧基C 1-6烷基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基C 1-6烷氧基、哌嗪-2-基C 1-6烷氧基、(3-胺基-4-C 1-6烷氧基-吡咯啶-1-基)-1-哌啶基、3-胺基四氫吖唉-1-基-1-哌啶基、(4-胺基-3-羥基-1-哌啶基)-1-哌啶基、4-羥基-4-((C 1-6烷基) 2胺基)C 1-6烷基-1-哌啶基、哌嗪-1-基-1-哌啶基、胺基-1-哌啶基、4-胺基-4-C 1-6烷基-1-哌啶基、(C 1-6烷基) 2胺基-1-哌啶基、4-胺基-3-甲氧基-1-哌啶基、4-胺基-3-鹵基-1-哌啶基、3-胺基-4-C 1-6烷氧基-吡咯啶-1-基、4-胺基-3-羥基-吡咯啶-1-基、3-胺基-4-鹵基-吡咯啶-1-基或4-胺基-3-羥基-3-C 1-6烷基-吡咯啶-1-基。
本發明另一實施例為 (v) 根據 (i) 至 (iv) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，其中 R 4為 3-胺基-4-C 1-6烷氧基-吡咯啶-1-基、4-胺基-3-羥基-吡咯啶-1-基、3-胺基四氫吖唉-1-基-1-哌啶基、4-胺基-3-C 1-6烷氧基-1-哌啶基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基、(羥基C 1-6烷基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基或哌嗪-2-基C 1-6烷氧基。
本發明另一實施例為 (vi) 根據 (i) 至 (v) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基、4-胺基-3-羥基-吡咯啶-1-基、4-(3-胺基四氫吖唉-1-基)-1-哌啶基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基、3-(羥甲基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基或哌嗪-2-基甲氧基。
本發明另一實施例為 (vii) 根據 (i) 至 (vi) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為 3-胺基-4-C 1-6烷氧基-吡咯啶-1-基或哌嗪-2-基C 1-6烷氧基。
本發明另一實施例為 (viii) 根據 (i) 至 (vii) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基或哌嗪-2-基甲氧基。
本發明另一實施例為 (ix) 根據 (i) 至 (viii) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3b為 H。
本發明另一實施例為 (x) 根據 (i) 至 (ix) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3a為 C 1-6烷基。
本發明另一實施例為 (xi) 根據 (i) 至 (x) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3a為 甲基。
本發明另一實施例為 (xii) 根據 (i) 至 (xi) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為甲基。
本發明另一實施例為 (xiii) 根據 (i) 至 (xii) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，其中 R 1為 H 或 C 1-6烷基； R 2為 C 1-6烷基； R 3a為 C 1-6烷基； R 3b為 H； R 4為 3-胺基-4-C 1-6烷氧基-吡咯啶-1-基、4-胺基-3-羥基-吡咯啶-1-基、3-胺基四氫吖唉-1-基-1-哌啶基、4-胺基-3-C 1-6烷氧基-1-哌啶基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基、(羥基C 1-6烷基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基或哌嗪-2-基C 1-6烷氧基； Q 為 CH 或 N； Z 為 CH 或 N； Y 為 CH； 條件為 Q 及 Z 不同時為 N； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明另一實施例為 (xiv) 根據 (i) 至 (xiii) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，其中 R 1為 H 或 甲基； R 2為甲基； R 3a為甲基； R 3b為 H； R 4為 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基、4-胺基-3-羥基-吡咯啶-1-基、4-(3-胺基四氫吖唉-1-基)-1-哌啶基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基、3-(羥甲基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基或哌嗪-2-基甲氧基； Q 為 CH 或 N； Z 為 CH 或 N； Y 為 CH； 條件為 Q 及 Z 不同時為 N； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明另一實施例為 (xv) 根據 (i) 至 (xiv) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，其中 R 1為 H 或 C 1-6烷基； R 2為 C 1-6烷基； R 3a為 C 1-6烷基； R 3b為 H； R 4為 3-胺基-4-C 1-6烷氧基-吡咯啶-1-基或哌嗪-2-基C 1-6烷氧基； Q 為 CH 或 N； Z 為 CH； Y 為 CH； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明另一實施例為 (xvi) 根據 (i) 至 (xv) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，其中 R 1為 H 或甲基； R 2為甲基； R 3a為甲基； R 3b為 H； R 4為 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基或哌嗪-2-基甲氧基； Q 為 CH 或 N； Z 為 CH； Y 為 CH； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明涉及 (i’) 式 (I) 化合物，
Figure 02_image028
(I)， 其中 R 1為 H 或 C 1-6烷基； R 2為 C 1-6烷基； R 3a為 H 或 C 1-6烷基； R 3b為 H 或 C 1-6烷基； R 4為 (C 1-6烷基哌嗪基)C 1-6烷氧基， (C 1-6烷基) 2哌嗪-4-鎓基， (甲醯基哌嗪基)C 1-6烷氧基， 1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪氧基， 2-側氧-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬基， 2-側氧-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸基， 3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基， 3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基， 3-側氧-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪基， 3-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬基， 3-側氧-2,8-二氮雜螺[4.5]癸基， 3-側氧-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基， 4-側氧-1,2,3,3a,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基， 4-哌啶基四氫吖唉基氧基， 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基， 7-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛基， 未經取代或經下列基團取代之哌嗪基：(C 1-6烷基) 2胺基C 1-6烷基、1,2,3,4-四氫-2,6-㖠啶基、C 1-6烷基、C 1-6烷基咪唑基、羥基C 1-6烷基、嗎啉基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基或吡咯啶基磺醯基， 哌嗪基C 1-6烷氧基， 經獨立地選自下列之取代基取代一次或兩次之哌啶基：胺基(C 1-6烷氧基)哌啶基、胺基(C 1-6烷氧基)吡咯啶基、胺基四氫吖唉基、羥基、((C 1-6烷基) 2胺基)C 1-6烷基及哌嗪基， 經獨立地選自下列之取代基取代兩次或三次之吡咯啶基：胺基、羥基、C 1-6烷基及 C 1-6烷氧基； Q、Z 及 Y 獨立選自 CH 及 N； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為 (ii’) 式 (Ia) 化合物，
Figure 02_image030
(Ia)， 其中 R 1為 H 或 C 1-6烷基； R 2為 C 1-6烷基； R 3a為 H 或 C 1-6烷基； R 3b為 H 或 C 1-6烷基； R 4為 (C 1-6烷基哌嗪基)C 1-6烷氧基， (C 1-6烷基) 2哌嗪-4-鎓基， (甲醯基哌嗪基)C 1-6烷氧基， 1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪氧基， 2-側氧-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬基， 2-側氧-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸基， 3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基， 3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基， 3-側氧-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪基， 3-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬基， 3-側氧-2,8-二氮雜螺[4.5]癸基， 3-側氧-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基， 4-側氧-1,2,3,3a,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基， 4-哌啶基四氫吖唉基氧基， 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基， 7-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛基， 未經取代或經下列基團取代之哌嗪基：(C 1-6烷基) 2胺基C 1-6烷基、1,2,3,4-四氫-2,6-㖠啶基、C 1-6烷基、C 1-6烷基咪唑基、羥基C 1-6烷基、嗎啉基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基或吡咯啶基磺醯基， 哌嗪基C 1-6烷氧基， 經獨立地選自下列之取代基取代一次或兩次之哌啶基：胺基(C 1-6烷氧基)哌啶基、胺基(C 1-6烷氧基)吡咯啶基、胺基四氫吖唉基、羥基、((C 1-6烷基) 2胺基)C 1-6烷基及哌嗪基， 經獨立地選自下列之取代基取代兩次或三次之吡咯啶基：胺基、羥基、C 1-6烷基及 C 1-6烷氧基； Q、Z 及 Y 獨立選自 CH 及 N； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明另一實施例為 (iii’) 根據 (i’) 或 (ii’) 之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 Q 為 CH，Z 為 CH 且 Y 為 CH。
本發明另一實施例為 (iv’) 根據 (i’) 至 (iii’) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為 (1-C 1-6烷基哌嗪-2-基)C 1-6烷氧基、(C 1-6烷基) 2哌嗪-4-鎓-1-基、(1-甲醯基哌嗪-2-基)C 1-6烷氧基、1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基氧基、2-側氧-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬-3-基、2-側氧-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基、3-側氧-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、3-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基、3-側氧-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、3-側氧-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基、4-側氧-1,2,3,3a,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基、4-哌啶基四氫吖唉-3-基氧基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基、7-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基、哌嗪-1-基、1,2,3,4-四氫-2,6-㖠啶-7-基-哌嗪-1-基、1-C 1-6烷基咪唑-4-基-哌嗪-1-基、(羥基C 1-6烷基)哌嗪-1-基、C 1-6烷基-哌嗪-1-基、(嗎啉-2-基羰基)哌嗪-1-基、(C 1-6烷基) 2胺基C 1-6烷基-哌嗪-1-基、哌啶-4-基羰基-哌嗪-1-基、吡咯啶-2-基羰基-哌嗪-1-基、吡咯啶-3-基磺醯基-哌嗪-1-基、哌嗪-1-基C 1-6烷氧基、哌嗪-2-基C 1-6烷氧基、(3-胺基-4-C 1-6烷氧基-吡咯啶-1-基)-1-哌啶基、3-胺基四氫吖唉-1-基-1-哌啶基、(4-胺基-3-羥基-1-哌啶基)-1-哌啶基、4-羥基-4-((C 1-6烷基) 2胺基)C 1-6烷基-1-哌啶基,哌嗪-1-基-1-哌啶基、3-胺基-4-C 1-6烷氧基-吡咯啶-1-基、3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基或4-胺基-3-羥基-3-C 1-6烷基-吡咯啶-1-基。
本發明另一實施例為 (v’) 根據 (i’) 至 (iv’) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，其中 R 4為 3-胺基-4-C 1-6烷氧基-吡咯啶-1-基、3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基、3-胺基四氫吖唉-1-基-1-哌啶基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基、(羥基C 1-6烷基)哌嗪-1-基或哌嗪-2-基C 1-6烷氧基。
本發明另一實施例為 (vi’) 根據 (i’) 至 (v’) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基、3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基、4-(3-胺基四氫吖唉-1-基)-1-哌啶基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基、3-(羥甲基)哌嗪-1-基或哌嗪-2-基甲氧基。
本發明另一實施例為 (vii’) 根據 (i’) 至 (vi’) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為 3-胺基-4-C 1-6烷氧基-吡咯啶-1-基 或哌嗪-2-基C 1-6烷氧基。
本發明另一實施例為 (viii’) 根據 (i’) 至 (vii’) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基或哌嗪-2-基甲氧基。
本發明另一實施例為 (ix’) 根據 (i’) 至 (viii’) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3b為 H。
本發明另一實施例為 (x’) 根據 (i’) 至 (ix’) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3a為 C 1-6烷基。
本發明另一實施例為 (xi’) 根據 (i’) 至 (x’) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3a為 甲基。
本發明另一實施例為 (xii’) 根據 (i’) 至 (xi’) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為甲基。
本發明另一實施例為 (xiii’) 根據 (i’) 至 (xii’) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，其中 R 1為 H 或 C 1-6烷基； R 2為 C 1-6烷基； R 3a為 C 1-6烷基； R 3b為 H； R 4為 3-胺基-4-C 1-6烷氧基-吡咯啶-1-基、3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基、3-胺基四氫吖唉-1-基-1-哌啶基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基、(羥基C 1-6烷基)哌嗪-1-基或哌嗪-2-基C 1-6烷氧基； Q 為 CH； Z 為 CH； Y 為 CH； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明另一實施例為 (xiv’) 根據 (i’) 至 (xiii’) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，其中 R 1為 H 或 甲基； R 2為甲基； R 3a為甲基； R 3b為 H； R 4為 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基、3-胺基-4-羥基-吡咯啶-1-基、4-(3-胺基四氫吖唉-1-基)-1-哌啶基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基、3-(羥甲基)哌嗪-1-基或哌嗪-2-基甲氧基； Q 為 CH； Z 為 CH； Y 為 CH； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明另一實施例為 (xv’) 根據 (i’) 至 (xiv’) 中任一者之式 (I) 或式 (Ia) 化合物，其中 R 1為 H； R 2為 C 1-6烷基； R 3a為 C 1-6烷基； R 3b為 H； R 4為 3-胺基-4-C 1-6烷氧基-吡咯啶-1-基或哌嗪-2-基C 1-6烷氧基； Q 為 CH； Z 為 CH； Y 為 CH； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明的另一個實施方案是 (xvi’) 根據 (i’) 至 (xv’) 中任一項的式 (I) 或 (Ia) 的化合物，其中 R 1為 H； R 2為甲基； R 3a為甲基； R 3b為 H； R 4為 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基或哌嗪-2-基甲氧基； Q 為 CH； Z 為 CH； Y 為 CH； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為選自下列之式 (I) 或式 (Ia) 化合物： (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-6-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1 H-異喹啉； 2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1 H-異喹啉； 3-[4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 3-[2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 3-[4,4-二甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1,3-二氫異喹啉-6-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 4-哌啶基-[4-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌嗪-1-基]甲酮； 吡咯啶-2-基-[4-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌嗪-1-基]甲酮； 7-[4-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌嗪-1-基]-1,2,3,4-四氫-2,6-㖠啶； (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(4-哌嗪-1-基-1-哌啶基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (3 R,4 R)-4-甲氧基-1-[1-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-4-哌啶基]吡咯啶-3-胺； 嗎啉-2-基-[4-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌嗪-1-基]甲酮； 4-[(二甲基胺基)甲基]-1-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌啶-4-醇； 4-[(二甲基胺基)甲基]-1-[(4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌啶-4-醇； (4 R)-4-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉； 2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮； 順-5-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-1,2,3,3a,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-4-酮； (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-[[(2 R)-哌嗪-2-基]甲氧基]-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-[[(2 S)-哌嗪-2-基]甲氧基]-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (3 R,4 R)-4-甲氧基-1-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]吡咯啶-3-胺； 2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷； (4 R)-2-(1-乙基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-6-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (3 R,4 R)-4-甲氧基-1-[(4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]吡咯啶-3-胺； (8 aR)-2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮； (8 aS)-2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮； 3-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (4 R)-6-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉； 1-[1-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-4-哌啶基]四氫吖唉-3-胺； 反-4-胺基-1-[1-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-4-哌啶基]哌啶-3-醇； (4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-6-[[(2 R)-哌嗪-2-基]甲氧基]-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-6-[[(2 S)-哌嗪-2-基]甲氧基]-3,4-二氫-1H-異喹啉； (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(4-吡咯啶-3-基磺醯基哌嗪-1-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉； 6-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮； 3-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮； (3 R,4 R))-4-胺基-3-甲基-1-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]吡咯啶-3-醇； (4 R)-4-甲基-6-[4-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉； N,N-二甲基-2-[4-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌嗪-1-基]乙胺； (4 R)-6-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-基)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉氯； (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-[1-(4-哌啶基)四氫吖唉-3-基]氧-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-[[(7 R,8a S)-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基]氧]-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-[[(2 R)-1-甲基哌嗪-2-基]甲氧基]-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-[[(2 S)-1-甲基哌嗪-2-基]甲氧基]-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (2 S)-2-[[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]氧甲基]哌嗪-1-甲醛； 反-4-胺基-1-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]吡咯啶-3-醇； 反-4-胺基-1-[(4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]吡咯啶-3-醇； 2-[(4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷； [4-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌嗪-2-基]甲醇； [(2 R)-4-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌嗪-2-基]甲醇； [(2 S)-4-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌嗪-2-基]甲醇； 2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-3-酮； (5 S)-2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-3-酮； (5 R)-2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-3-酮； 順-2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1 H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮； (3 aS,7 aS)-2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1 H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮； (3 aR,7 aR)-2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1 H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮； 1-[(8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-2-基]哌啶-4-胺； 4-甲基-1-[(8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-2-基]哌啶-4-胺； N,N-二甲基-1-[(8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-2-基]哌啶-4-胺； 4-[(二甲基胺基)甲基]-1-[(8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-2-基]哌啶-4-醇； (8 S)-8-甲基-6-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶； (3 R,4 R)-4-甲氧基-1-[(8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-2-基]吡咯啶-3-胺； (8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-2-(4-哌啶基氧基)-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶； (3 S,4 S)-3-甲氧基-1-[(8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-2-基]哌啶-4-胺； (8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-2-哌嗪-1-基-7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶； (8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶； 2-[(8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-2-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷； (3 S,4 R)-4-氟-1-[(8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-2-基]吡咯啶-3-胺； 8-[(8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-2-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷； (8 R)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-2-哌嗪-1-基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶； (3 S,4 S)-3-甲氧基-1-[(5 R)-7-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5-甲基-6,8-二氫-5 H-2,7-㖠啶-3-基]哌啶-4-胺； (4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-6-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1 H-2,7-㖠啶； (4 R)-6-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫-1 H-2,7-㖠啶； (4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-6-[[(7 R,8a S)-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基]氧]-3,4-二氫-1 H-2,7-㖠啶； (4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-6-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-3,4-二氫-1H-2,7-㖠啶； (3 R,4 R)-4-甲氧基-1-[(5 R)-7-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5-甲基-6,8-二氫-5 H-2,7-㖠啶-3-基]吡咯啶-3-胺； 2-[(5 R)-7-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5-甲基-6,8-二氫-5 H-2,7-㖠啶-3-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷； (3 R,4 R)-3-氟-1-[(5 R)-7-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5-甲基-6,8-二氫-5 H-2,7-㖠啶-3-基]哌啶-4-胺；及 (4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-6-[(3 R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1 H-2,7-㖠啶； 或其醫藥上可接受之鹽。
合成
本發明之化合物可藉由任何習知手段來製備。用於合成此等化合物以及其起始物質之合適的方法提供於以下流程及實例中。除非另有指示，否則所有取代基，特別是 R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 4、Q、Z 及 Y 如上文所定義。此外，且除非另外明確陳述，否則所有反應、反應條件、縮寫及符號具有有機化學一般技術者熟知的含義。
用於製備式 (I) 或式 (Ia) 化合物的通用合成途徑顯示如下。 方案 1
Figure 02_image032
其中 X 為鹵素；R 5為 R 4或具有保護基之 R 4，其中保護基可選自 Boc、Cbz、醯基、磺醯基、烷基或芳基。
式 (II) 化合物與式 (III) 化合物之偶合可藉由在例如 DIPEA 或 CsF 之鹼的存在下於高溫下直接偶合，以提供式 (IV) 化合物。隨後，式 (IV) 化合物與 R 4-H 的偶合可在 Buchwald-Hartwig (布赫瓦爾德-哈特維希) C-N 或 C-O 鍵形成條件下藉由直接偶合達成 (參考： Acc. Chem. Res.1998, 31, 805-818； Chem. Rev.2016, 116, 12564-12649； Topics in Current Chemistry, 2002, 219, 131-209；及本文所引用之文獻)，使用催化劑 (例如 RuPhos Pd G2、[Pd(allyl)Cl] 2/JackiePhos、 Pd[P( o-tol) 3] 2/CyPF- t-Bu )及鹼 (例如 Cs 2CO 3or t-BuONa)，以提供式 (I) 化合物。在一些實施例中，式 (IV) 化合物及 R 5-H 之偶合可給予含源自 R 5-H 的保護基 (例如 Boc或Cbz) 的產物，而在提供最終式 (I) 化合物之前 R 5-H 將被移除。且在一些其他實施例中，具有末端二級胺之式 (I) 化合物進一步導入醯基、磺醯基、烷基或芳基，以提供最終式 (I) 化合物。
本發明化合物可以非對映異構物或對映異構物之混合物形式獲得，該混合物可藉由技術中熟知的方法，例如 (手性) HPLC 或 SFC 來分離。
本發明亦係關於一種用於製備式 (I) 或式 (Ia) 化合物的方法，其包含以下步驟： a)     式 (IV) 化合物
Figure 02_image034
(IV) 與 R 5-H 在催化劑和鹼的存在下之 Buchwald-Hartwig C-N 或 C-O 鍵形成； 其中 在步驟 a) 中，催化劑可為，例如 RuPhos Pd G2、[Pd(allyl)Cl] 2/JackiePhos、 Pd[P( o-tol) 3] 2/CyPF- t-Bu；鹼可為，例如 Cs 2CO 3或 t-BuONa； 當根據上述方法製造時，式 (I) 或式 (Ia) 化合物亦為本發明的一個目的。
適應症及治療方法
本發明提供可用作 TLR7 及/或 TLR8 及/或 TLR9 拮抗劑之化合物，該拮抗劑經由 TLR7 及/或 TLR8 及/或 TLR9 抑制路徑活化以及各別下游生物事件，該等事件包括但不限於經由產生所有類型之細胞介素及所有形式之自身抗體介導的先天性及適應性免疫反應。因此，本發明之化合物適用於阻斷表現此類受體之所有類型的細胞中之 TLR7 及/或 TLR8 及/或 TLR9，該等細胞包括但不限於漿細胞樣樹突細胞、B 細胞、T 細胞、巨噬細胞、單核球、嗜中性球、角質細胞、上皮細胞。如此，化合物可用作針對全身性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎之治療劑或預防劑。
本發明提供用於治療或預防所需患者中的全身性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎的方法。
另一實施例包括一種治療或預防需此治療之哺乳動物中的全身性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎的方法，其中該方法包含向該哺乳動物投予治療有效量的式(I)之化合物、其立體異構物、互變異構物、前藥或其醫藥上可接受之鹽。
實例
藉由參照以下實例將更充分地理解本發明。然而，其不應解釋為限制本發明之範圍。
縮寫
藉由參照以下實例將更充分地理解本發明。然而，其不應解釋為限制本發明之範圍。
本文使用的縮寫如下： ACN:                        乙腈 BINAP：                  (1,1'-聯萘-2,2'-二基)雙(二苯基膦) Boc 2O:                      二碳酸二 三級丁酯 CbzCl:                       氯甲酸苯甲酯 CyPF- t-Bu:                [( R)-1-[( S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基]二 三級丁基膦 DCE：                      二氯乙烷 DEA：                      二乙胺 DIPEA： N,N-二異丙基乙胺 DMA：                     二甲基乙醯胺 DMFDMA： N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛 DMSO：                   二甲亞碸 EDTA：                   乙二胺四乙酸 EtOAc 或 EA:           乙酸乙酯 FA：                         甲酸 HLM                         人類肝微粒體 IC 50:                          半抑制濃度 JackiePhos:               雙(3,5-雙(三氟甲基)苯基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦 LCMS                       液相層析-質譜法 DMEM：                  達爾柏克氏改良伊格爾氏培養基 (Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium) MS：                        質譜法 [Pd(烯丙基)Cl] 2:       氯化烯丙基鈀 (II) 二聚體 Pd[P( o-tol) 3] 2:           雙(三 鄰甲苯基膦)鈀 PE：                         石油醚 prep-HPLC:              製備型高效液相層析法 rt:                              室溫 RuPhos Pd G2:          氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II) 第二代 SFC：                       超臨界流體層析法 TEA：                      三甲胺 TFA：                      三氟乙酸 Tf 2O:                         三氟甲磺酸酐 v/v:                            體積比
通用實驗條件
使用以下儀器中之一者，藉由急驟層析來純化中間物及最終化合物：i) Biotage SP1系統及Quad 12/25柱模組。ii) ISCO 組合快速層析儀。矽膠品牌及孔徑：i) KP-SIL 60 Å，粒徑：40 µm 至 60 µm；ii) CAS登記號：矽膠：63231-67-4，粒徑：47 微米至 60 微米矽膠；iii) 來自Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd之ZCX，孔隙：200-300 或 300-400。
藉由製備型 HPLC 在逆相管柱上使用 XBridge TMPrep-C18 (5 µm，OBDTM 30 × 100 mm) 管柱、SunFire TMPrep-C18 (5 µm，OBD TM30 × 100 mm) 管柱、Phenomenex Synergi-C18(10 µm、25 × 150 mm) 或 Phenomenex Gemini-C18 (10 µm，25 × 150 mm) 純化中間物及最終化合物。Waters AutoP 純化系統 (樣本管理器2767，泵2525，偵測器：Micromass ZQ 及 UV 2487，溶劑系統：乙腈及含 0.1% 氫氧化銨之水；乙腈及含 0.1% FA 之水或乙腈及含 0.1% TFA 之水)。或 Gilson-281 純化系統 (泵 322，偵測器：UV 156，溶劑系統：乙腈及含 0.05% 氫氧化銨之水；乙腈及含 0.225% FA 之水；乙腈及含 0.05% HCl 之水；乙腈及含 0.075% TFA 之水；或乙腈及水)。
對於 SFC 手性分離，中間物藉由手性管柱(Daicel chiralpak IC, 5 µm，30 × 250 mm)、AS (10 µm，30 × 250 mm) 或 AD (10 µm，30 × 250 mm)，使用 Mettler Toledo Multigram III 系統 SFC、Waters 80Q 製備型 SFC 或 Thar 80 製備型 SFC，溶劑系統：CO 2及 IPA (含 0.5% TEA 之 IPA) 或 CO 2及含 MeOH (0.1% NH 3∙H 2O 之 MeOH)，背壓 100 巴，偵測 UV@ 254 或 220 nm。
使用 LC/MS (Waters TMAlliance 2795-Micromass ZQ、Shimadzu Alliance 2020-Micromass ZQ 或 Agilent Alliance 6110-Micromass ZQ) 獲得化合物之 LC/MS 光譜，LC/MS 條件如下 (運行時間 3 或 1.5 分鐘)： 酸性條件 I：A：含 0.1% TFA 之 H 2O；B：含 0.1% TFA 之乙腈； 酸性條件 II：A：含 0.0375% TFA 之 H 2O；B：含 0.01875% TFA 之乙腈； 鹼性條件 I：A：含 0.1% NH 3·H 2O 之 H 2O；B：乙腈； 鹼性條件 II：A：含 0.025% NH 3·H 2O 之 H 2O；B：乙腈； 中性條件：A：H 2O；B：乙腈。
質譜 (MS)：通常僅報導指示母核質量之離子，且除非另外陳述，否則所引述之質量離子為陽性質量離子 (MH) +。
使用 Bruker Avance 400 MHz 獲得 NMR 光譜。
在 Biotage Initiator Sixty 微波合成器中進行微波輔助之反應。所有涉及空氣敏感性試劑之反應均在氬氣或氮氣壓下進行。除另有指明，否則試劑未經進一步純化即按照來自市售供應商之原樣使用。
製備實例
以下實例意欲說明本發明之含義，但絕不應表示本之發明之含義內的限制： 中間物 A (4 R)-6- 氯 -4- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉
Figure 02_image036
中間物 B (4 S)-6- 氯 -4- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉
Figure 02_image038
標題化合物分離自 6-氯-4-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉 ( 中間物 A與 B之混合物，CAS：73037-81-7，供應商：Bepharm)，藉由手性 SFC (梯度：20% 異丙醇 (0.1% NH 3H 2O) 於 CO 2中，管柱：IG，250×20 mm I.D.，5µm)。經由of 實例1 與蛋白質 TLR8 之共晶結構 (圖 1) 證實 中間物 A的構型。 中間物 C ( 8S)-2- 氯 -8- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶
Figure 02_image040
依據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image042
步驟 1 ： 6- 苯甲基 -2- 氯 -7,8- 二氫 -5 H-1,6- 㖠啶 ( 化合物 C2) 之製備
2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶鹽酸鹽 (化合物 C1, ，CAS：766545-20-4，供應商：Bepharm，40.0g，195.0 mmol) 懸浮於 DCM (500 mL) 中。然後添加三乙胺 (27.0 mL，195.0 mmol) 並以乙酸 (11.7 g，195.0 mmol) 將 pH 調整至 5。將苯甲醛 (23.8 mL，234.0 mmol) 及三乙醯氧基硼氫化鈉 (62.0 g，292.5 mmol) 添加至混合物，在 25℃ 攪拌 16 小時。所產生的溶液以5% NaHCO 3水溶液 (500 mL) 及鹽水 (300 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由快速管柱，以 EA/PE (0% to 20%) 梯度溶析純化殘餘物，以提供呈淡黃色固體之化合物 C2(40.0 g)。MS：計算值 259 (MH +)，實測值 259 (MH +)。
步驟 2 ： 6- 苯甲基 -2- 氯 -8- 甲基 -7,8- 二氫 -5 H-1,6- 㖠啶 ( 化合物 C3) 之製備
在含 6-苯甲基-2-氯-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶 (化合物 C C2 ，35.0 g，135.3 mmol) 之 THF (350 mL) 溶液中，在氮氣下於 -70 ℃ 添加含二異丙基醯胺鋰 (LDA) 之 THF (101.5 mL，202.9 mmol)，並將混合物於 -70 ℃攪拌 1 小時。然後於 -70 ℃ 逐滴添加碘甲烷 (11.0 mL，175.9 mmol) 至混合物，將其持續於 -70 ℃ 攪拌 3 小時。藉由添加飽和氯化銨溶液 (350 mL) 終止反應，以 EA (150 mL) 萃取三次。以鹽水洗滌合併的有機層，經乾燥 Na 2SO 4並濃縮。藉由快速管柱以 EA/PE (10% 至 30%) 之梯度溶析純化殘餘物，以提供呈黃色油狀物之化合物 C3(23.0 g)。MS：計算值 273 (MH +)，實測值 273 (MH +)。
步驟 3 ： 2- 氯 -8- 甲基 -7,8- 二氫 -5 H-1,6- 㖠啶 -6- 甲酸 三級丁酯 ( 化合物 C4) 之製備
在含 6-苯甲基-2-氯-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶 (化合物 C3，23.0 g，84.3 mmol) 之甲苯 (115 mL) 溶液中，添加氯甲酸1-氯乙酯 (11.0 mL，101.2 mmol)。將混合物在 80℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物濃縮以移除溶劑，並將殘餘物溶於甲醇 (230 mL)，並將混合物於 80℃ 攪拌 2 小時。冷卻至室溫後，將混合物加入二異丙醚 (30 mL) 中。經過濾收集所產生的固體，並藉由二異丙醚洗滌。
將含所獲得之固體與二- 三級丁基碳酸氫酯 (23.9 g，109.6 mmol) 混合物之 THF (115 mL) 及氫氧化鈉水溶液 (1N，114.7 mL，114.7 mmol) 於 25℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除 THF，以 EA (100 mL) 萃取三次。合併的有機層以鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由快速管柱以 EA/PE (0% 至 20%) 梯度溶析純化殘餘物，以提供呈白色固體之化合物 C4(20.7 g)。MS：計算值 283 (MH +)，實測值 283 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.36 (d, J= 8.19 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.07 Hz, 1H), 4.83 - 4.36 (m, 2H), 3.76 - 3.53 (m, 2H), 3.06 (br d, J= 4.52 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.33 (d, J= 6.97 Hz, 3H).
步驟 4 ： (8 S)-2- 氯 -8- 甲基 -7,8- 二氫 -5 H-1,6- 㖠啶 -6- 甲酸 三級丁酯 ( 化合物 C5) 之製備
化合物 C5(較快溶析的) 分離自2-氯-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-6-甲酸 三級丁酯 (化合物 C4) 藉由手性 SFC (梯度：10% 乙醇 (0.1% NH 3H 2O) 在 CO 2中，管柱：AD，250×20 mm I.D.，5µm)。MS：計算值 283 (MH +)，實測值 283 (MH +)。
步驟 5 ： (8 S)-2- 氯 -8- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 ( 中間物 C) 之製備
在含 (8 S)-2-氯-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-6-甲酸 三級丁酯 (化合物 C5，460 mg，1.6 mmol) 之 DCM (2.5 mL) 溶液中，添加 2,2,2-三氟乙酸 (5 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌 1 小時。濃縮反應混合物。殘餘物直接用於下一步反應。MS：計算值 183 (MH +)，實測值 183 (MH +)。 中間物 D (8 R)-2- 氯 -8- 甲基 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶
Figure 02_image044
依據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image046
以類似於 中間物 C之製備，藉由使用 (8 R)-2-氯-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-6-甲酸 三級丁酯 (化合物 D1，自化合物 C4分離的另一種異構物 (較慢溶析的)) 代替 (8 S)-2-氯-8-甲基-7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶-6-甲酸 三級丁酯 (化合物 C5)，製備標題化合物。獲得呈黃色油狀物之 中間物 D，並直接用於下一步驟反應。MS：計算值 183 (MH +)，實測值 183 (MH +)。 中間物 E (4 R)-6- 氯 -4- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -2,7- 㖠啶
Figure 02_image048
依據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image050
Figure 02_image052
步驟 1 ： N -[(4,6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 甲基 ]-1- 苯基 - 甲胺 ( 化合物 E2) 之製備
對 4,6-二氯吡啶-3-甲醛溶液 (化合物 E1，CAS：1060811-62-2，供應商：PharmaBlock, 30.0 g, 170.5 mmol) 在甲醇 (150 mL) 中在 0°C 下添加苯甲胺 (28.0 mL，255.7 mmol) 及乙酸 (5.1 g，85.2 mmol)。將混合物在氮氣壓下於 20℃ 攪拌 3 小時，然後再次冷卻至 0℃。添加氰基硼氫化鈉 (16.1 g，255.7 mmol) 至溶液。將反應加熱至 20℃ 並在氮氣下於 20℃ 攪拌另 15 小時。然後將反應混合物以飽和 NaHCO 3水溶液終止反應並濃縮。混合物以 EA (500 mL) 萃取三次。合併的有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供呈淡黃色油狀物之化合物 E2(50.0 g)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。MS 計算值 267 (MH +)；實測值 267 (MH +)。
步驟 2 ： 3-[ 苯甲基 -[(4,6- 二氯 -3- 吡啶基 ) 甲基 ] 胺基 ]-3- 側氧 - 丙酸甲酯 ( 化合物 E3) 之製備
將含 N-[(4,6-二氯-3-吡啶基)甲基]-1-苯基-甲胺 (化合物 E2，30.0 g，112.3 mmol) 之 DCM (450 mL) 溶液冷卻至 0℃。將三乙胺 (100 mL，561.5 mmol) 添加至溶液中，之後於0℃ 逐滴添加含甲基丙二醯氯 (15.6 mL，146.0 mmol) 之 DCM (50 mL) 溶液。使反應加熱至室溫並在氮氣壓下於 25 ℃ 攪拌 16 小時。將混合物添加至冰水 (2000 mL) 中並以 DCM (1000 mL) 萃取三次。有機層以水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由快速管柱以EA/PE (0% 至 25%)之梯度溶析純化殘餘物，提供呈淡黃色固體之化合物 E3(134.8 g)。MS：計算值 367 (MH +)，實測值 367 (MH +)。
步驟 3 ： 2- 苯甲基 -6- 氯 -3- 側氧 -1,4- 二氫 -2,7- 㖠啶 -4- 甲酸甲酯 ( 化合物 E4) 之製備
在經攪拌的含 3-[苯甲基-[(4,6-二氯-3-吡啶基)甲基]胺基]-3-側氧-丙酸甲酯 (化合物 E3 ，28.0 g，73.4 mmol) 之 DMF (800 mL) 溶液中，於 0℃ 添加 NaH (7.3 g，183.6 mmol) (60% w/w 於礦物油中)。然後將所產生的混合物加熱至 120℃ 並在氮氣壓下於 120℃ 攪拌 2 小時。冷卻反應混合物至室溫，然後倒入在冰水浴中的飽和 NH 4Cl (800 mL) 水溶液中。將混合物以 EA (1500 mL) 萃取三次。合併的有機層以鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮，以提供呈棕色固體之化合物 E4(20.0 g)。MS：計算值 331 (MH +)，實測值 331 (MH +)。
步驟 4 ： 2- 苯甲基 -6- 氯 -4- 甲基 -3- 側氧 -1 H-2,7- 㖠啶 -4- 甲酸甲酯 ( 化合物 E5) 之製備
在含 2-苯甲基-6-氯-3-側氧-1,4-二氫-2,7-㖠啶-4-甲酸甲酯 (化合物 E4，55.0 g，166.3 mmol) 之 ACN (825 mL) 溶液中，添加 K 2CO 3(57.5 g，415.7 mmol)。將混合物於 20℃ 攪拌 1 小時。然後將 MeI (14.0 mL，216.2 mmol) 添加至混合物並將反應於 70℃ 攪拌 15 小時。冷卻至室溫後， 藉由添加 NH 3·H 2O (300 mL) 終止反應，並將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑，以EA (500 mL) 萃取三次。將有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由快速管柱以 EA/PE (20% to 35%) 之梯度溶析純化殘餘物，提供呈淺棕色固體之化合物 E5(25.0 g)。MS：計算值 345 (MH +)，實測值 345 (MH +)。
步驟 5 ： 2- 苯甲基 -6- 氯 -4- 甲基 -1,4- 二氫 -2,7- 㖠啶 -3- 酮 ( 化合物 E6) 之製備
將 2-苯甲基-6-氯-4-甲基-3-側氧-1 H-2,7-㖠啶-4-甲酸甲酯 (化合物 E5，10.0 g，29.0 mmol) 混合物之濃  HCl (100.0 mL) 於 100℃ 加熱 15 分鐘。將反應混合物冷卻並在 5℃ 以飽和 NaHCO 3調整 pH 至 8-9。混合物以 EA (800 mL) 萃取三次。有機層以水、鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由快速管柱以EA/PE (5% to 50%) 之梯度溶析純化殘餘物，以提供 呈棕色油狀物之化合物 E6(22.0 g) 。MS：計算值 287 (MH +)，實測值 287 (MH +)。
步驟 6 ： 2- 苯甲基 -6- 氯 -4- 甲基 -3,4- 二氫 -1 H-2,7- 㖠啶 ( 化合物 E7) 之製備
將 2-苯甲基-6-氯-4-甲基-1,4-二氫-2,7-㖠啶-3-酮 (化合物 E6，5.0g，17.4mmol) 充填至三頸燒瓶中並以氮氣吹掃。在 0℃ 下藉由套管逐滴添加 BH 3·THF (150.0 mL，150 mmol)(1M 於 THF 中) 至燒瓶中。將反應於 20°C 下攪拌 30 分鐘，然後於 70°C 下攪拌 15 小時。冷卻至室溫後，將甲醇 (100 mL) 逐滴添加至反應溶液中。將混合物於 20℃ 攪拌 30 分鐘，然後逐滴添加 1N HCl (50 mL)。將混合物於 20℃ 攪拌 30 分鐘並於 70℃ 加熱 2 小時，然後濃縮以移除有機溶劑。將殘餘物冷卻至 0°C 並倒入冰水浴中的飽和 NaHCO 3水溶液中。混合物以 EA (50 mL) 萃取三次。將有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由快速管柱純化殘餘物，以提供呈淺黃色固體之化合物 E7(2.0g)。MS：計算值 273 (MH +)，實測值 273 (MH +)。
步驟 7 ： (4 S)-2- 苯甲基 -6- 氯 -4- 甲基 -3,4- 二氫 -1 H-2,7- 㖠啶 ( 化合物 E8) & (4 R)-2- 苯甲基 -6- 氯 -4- 甲基 -3,4- 二氫 -1 H-2,7- 㖠啶 ( 化合物 E9) 之製備
標題化合物分離自 2-苯甲基-6-氯-4-甲基-3,4-二氫-1 H-2,7-㖠啶 (化合物 E7，6.4 g)，藉由手性 SFC (梯度：5%-40 甲醇 (0.05% DEA) 在 CO 2中，管柱：Chiralpak AD-3，50×4.6 mm I.D.，3µm)。獲得呈淡黃色固體之 (4 S)-2-苯甲基-6-氯-4-甲基-3,4-二氫-1 H-2,7-㖠啶 (化合物 E8，較快溶析的，2.8 g) 及 (4 R)-2-苯甲基-6-氯-4-甲基-3,4-二氫-1 H-2,7-㖠啶 (化合物 E9，較慢溶析的，2.8 g)。MS：計算值 273 (MH +)，實測值 273 (MH +)。
步驟 8 ： (4 R)-6- 氯 -4- 甲基 -1,2,3,4- 四氫 -2,7- 㖠啶 ( 中間物 E) 之製備
在含 (4 R)-2-苯甲基-6-氯-4-甲基-3,4-二氫-1 H-2,7-㖠啶 (化合物 E9，2.8 g，10.3 mmol) 及 DIEA (5.4 mL，30.9 mmol) 之 DCE (60 mL) 溶液中，於 0℃ 逐滴添加氯甲酸1-氯乙酯 (4.4 mL，40.7 mmol)。將反應混合物於 0°C 攪拌 15 分鐘，在 1 小時內加熱至 25°C，然後在 70°C 加熱 2 小時。移除溶劑並添加甲醇 (30 mL)。將反應混合物於 70°C 加熱 2 小時，然後濃縮，將殘餘物溶於 EA (50 mL) 及飽和 NaHCO 3水溶液 (60 mL)。混合物以 EA (40 mL) 萃取三次。合併的有機層以鹽水 (50 mL) 洗滌、經 Na 2SO 4乾燥並濃縮。殘餘物藉由快速管柱純化，以 EA/PE (0% 至 100%) 及 MeOH/DCM (10%) 梯度溶析，以提供呈淺棕色油狀物之 中間物 E(1.2 g)。MS：計算值 183 (MH +)，實測值 183 (MH +)。 實例 1 (4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-6- 哌嗪 -1- 基 -3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉
Figure 02_image054
依據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image056
步驟 1 ： (4 R)-6- 氯 -4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 ( 化合物 1b) 之製備
在 4-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶溶液 (化合物 1a，CAS：1268520-92-8，供應商：PharmaBlock, 77 mg, 461 µmol) 在 DMSO (2 mL) 中，添加 (4 R)-6-氯-4-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉 ( 中間物 A，50 mg，231 µmol) 及 CsF (175 mg，1.15 mmol)。將反應混合物於 130 °C 下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物以 EA (50mL) 稀釋，以水 (30 mL) 洗滌四次，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並 在真空中濃縮。藉由快速管柱以 EA(具有 10% MeOH)/PE (0% 至 50%) 之梯度溶析純化殘餘物以提供化合物 1b。MS：計算值 313 (MH +)，實測值 313 (MH +)。
步驟 2 ： 4-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ] 哌嗪 -1- 甲酸 三級丁酯 ( 化合物 1d) 之製備
(4 R)-6-氯-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉 (化合物 1b，28 mg，90 µmol) 混合物、哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (CAS：57260-71-6，供應商：Accela，化合物 1c，33 mg，179 µmol)、RuPhos Pd G2 (14 mg, 18 µmol) 及 Cs 2CO 3(88 mg, 269 µmol) 在 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中充填 N 2，並將混合物加熱至 110 oC 隔夜。冷卻至室溫後，濾出固體，以 EA (10 mL) 洗滌兩次。將合併的混合物濃縮，並藉由使用 EA/PE (0％ 至 100％) 梯度溶析的快速管柱純化，以提供化合物 1d。MS：計算值 463 (MH +)，實測值 463 (MH +)。
步驟 3 ： (4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-6- 哌嗪 -1- 基 -3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 ( 實例 1) 之製備
將化合物 1d溶於 DCM (5 mL) 和 TFA (1 mL) 中，並在室溫攪拌 4 小時。將混合物濃縮並藉由製備型 HPLC 純化，獲得呈黃色固體之 實例 1(25mg)。MS：計算值 363 (MH +)，實測值 363 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.56 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 1H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.04 (br dd, J= 4.6, 16.3 Hz, 1H), 3.89 (br dd, J= 6.7, 12.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 8H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 1.43 (d, J= 7.0 Hz, 3H).藉由與蛋白質 TLR8 的共晶結構證實立體中心的構型。 實例 2 ((4 R)-2-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -6- 哌嗪 -1- 基 -3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉
Figure 02_image058
以類似於 實例 1之製備製備標題化合物，藉由使用 4-氯-1,6-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶 (CAS：19867-78-8，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 1a。獲得呈黃色固體之 實例 2(15 mg)。MS：計算值 377 (MH +)，實測值 377 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.48 (br s, 1H), 7.30 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.19 - 5.01 (m, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.42 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 3 2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-6- 哌嗪 -1- 基 -3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉
Figure 02_image060
以類似於 實例 1之製備製備標題化合物，藉由使用 6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉 (CAS：226942-29-6，供應商：Shuya) 代替 中間物 A，並在S NAr 反應中以 DIPEA 代替 CsF。獲得呈黃色固體之 實例 3(35 mg)。MS：計算值 349 (MH +)，實測值 349 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.81 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.07 - 4.03 (m, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 4H), 3.40 - 3.36 (m, 4H), 3.33 (br s, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 2H). 實例 4 3-[4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷
Figure 02_image062
以類似於 實例 1之製備製備標題化合物，藉由使用 6-溴-4-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽 (CAS：2227205-04-9，供應商：PharmaBlock) 及 3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯 (CAS：173405-78-2，供應商：PharmaBlock) 代替 中間物 A及 1c。獲得呈黃色膠狀之 實例 4(12 mg)。MS：計算值 431 (MH +)，實測值 431 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.58 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 6.88 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.07 (br d, J= 6.7 Hz, 1H), 3.90 (dd, J= 7.0, 12.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 4H), 1.97 - 1.80 (m, 8H), 1.45 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 5 3-[2-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷
Figure 02_image064
以類似於 實例 1之製備製備標題化合物，藉由使用 6-氯-4-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉 (CAS：73037-81-7，供應商：Bepharm) 代替 - 中間物 A，4-氯-1,6-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶 (CAS：19867-78-8，供應商：PharmaBlock）代替化合物 1a以及 3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯 (CAS：173405-78-2，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 1c。獲得呈黃色固體之 實例 5(20 mg)。MS：計算值 445 (MH +)，實測值 445 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.50 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.24 - 5.12 (m, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 4H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 4H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 4H), 1.92 - 1.81 (m, 4H), 1.45 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 6 3-[4,4- 二甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-1,3- 二氫異喹啉 -6- 基 ]-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷
Figure 02_image066
以類似於 實例 1之製備製備標題化合物，藉由使用 6-溴-4,4-二甲基-2,3-二氫-1 H-異喹啉鹽酸鹽 (CAS：1203684-61-0，供應商：Bepharm) 代替 中間物 A及 3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸 三級丁酯 (CAS：173405-78-2，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 1c。獲得呈黃色固體之 實例 6(19 mg)。MS：計算值 445 (MH +)，實測值 445 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.66 (s, 1H), 8.14 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 6.98 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 4H), 3.31 - 3.23 (m, 4H), 2.05 (br t, J= 5.6 Hz, 4H), 1.96 - 1.89 (m, 4H), 1.48 (s, 6H). 實例 7 4- 哌啶基 -[4-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲酮
Figure 02_image068
依據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image070
步驟 1 ： 4- 哌啶基 -[4-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲酮 ( 實例 7) 之製備
在燒瓶中添加 (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1 H-異喹啉鹽酸鹽 ( 實例 1之 HCl 鹽，50 mg，125 µmol)、1- 三級丁氧基羰基哌啶-4-甲酸 (化合物 7a，CAS：84358-13-4，供應商：Accela，43 mg，188 µmol)、 EDCI (36 mg，188 µmol)、DIPEA (88 µL, 501 µmol) 及 DCM (5 mL)。於室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮後，藉由快速管柱，以 EA (具有 10% MeOH)/PE (0% 至 70%)之梯度溶析將混合物純化，提供黃色油狀物，將其再溶於 DCM (5 mL) 及 TFA (2 mL) 並在室溫下攪拌 2 小時。濃縮後，藉由逆相快速管柱，以 ACN/水 (具有 0.05% TFA) (0 至 30%) 之梯度溶析而純化混合物，獲得呈黃色固體之 實例 7(30 mg)。MS：計算值 474 (MH +)，實測值 474 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.55 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.85 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.11 (br dd, J= 1.3, 16.7 Hz, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.88 (br dd, J= 7.2, 12.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 4H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 4H), 3.17 - 3.05 (m, 4H), 2.02 - 1.89 (m, 4H), 1.42 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 8 吡咯啶 -2- 基 -[4-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲酮
Figure 02_image072
以類似於 實例 7之製備製備實標題化合物，藉由使用 1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-2-甲酸 (CAS：59433-50-0，供應商：Accela) 代替 1- 三級丁氧基羰基哌啶-4-甲酸 (化合物 7a)。獲得呈黃色固體之 實例 8(30 mg)。MS：計算值 460 (MH +)，實測值 460 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.55 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.84 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.11 (br d, J= 15.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.70 (dd, J= 7.5, 8.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.05 - 4.02 (m, 1H), 3.88 (br dd, J= 6.9, 12.5 Hz, 1H), 3.81 (td, J= 5.2, 8.0 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 4H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.42 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 9 7-[4-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-1,2,3,4- 四氫 -2,6- 㖠啶
Figure 02_image074
依據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image076
步驟 1 ： 7-[4-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-1,2,3,4- 四氫 -2,6- 㖠啶 ( 實例 9) 之製備
將含 (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1 H-異喹啉鹽酸鹽 ( 實例 1之 HCl 鹽，50 mg，125 µmol)、7-氯-3,4-二氫-1 H-2,6-㖠啶-2-甲酸三級丁酯 (51 mg，188 µmol)、RuPhos Pd G2 (10 mg，13 µmol) 及 Cs 2CO 3(163 mg，501 µmol) 之 1,4-二㗁烷 (5 mL) 混合物以 N 2充填，並將混合物加熱至 110 oC 隔夜。冷卻至室溫後，濾出固體，以 EA (10 mL) 洗滌兩次。將合併的有機溶劑濃縮，並藉由快速管柱，以 EA (具有 10% MeOH)/PE (0% 至 70%) 之梯度溶析而純化，以提供黃色油狀物，將其再溶於 DCM (5 mL) 及 TFA (2 mL)，並在室溫攪拌 2 小時。濃縮後，藉由逆相快速管柱，以 ACN/水 (具有 0.05% TFA) (0-30%) 之梯度溶析將混合物純化，以獲得呈黃色固體之 實例 9(51 mg)。MS：計算值 495 (MH +)，實測值 495 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.56 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.86 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.20 - 5.05 (m, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.89 (br dd, J= 6.7, 12.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 4H), 3.53 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 4H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.07 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.44 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 10 (4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-6-(4- 哌嗪 -1- 基 -1- 哌啶基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉
Figure 02_image078
以類似於 實例 1之製備製備標題化合物，藉由使用 4-(4-哌啶基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (CAS：205059-24-1，供應商：Bepharm) 代替化合物 1c。獲得呈淺黃色固體之 實例 10(5mg)。MS：計算值 446 (MH +)，實測值 446 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.45 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87 - 3.72 (m, 4H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.93 (br t, J= 4.9 Hz, 4H), 2.76 - 2.60 (m, 6H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.00 (br d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.38 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 11 (3 R,4 R)-4- 甲氧基 -1-[1-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-4- 哌啶基 ] 吡咯啶 -3- 胺
Figure 02_image080
依據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image082
步驟 1 ： 4-[(3 R,4 R)-3-( 三級 丁氧基羰基胺基 )-4- 甲氧基 - 吡咯啶 -1- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸苯甲酯 ( 化合物 11c) 之製備
對 4-側氧哌啶-1-甲酸苯甲酯溶液 (化合物 11a，CAS：19099-93-5，供應商：Accela，270 mg，1.16 mmol) 在乙醇 (15 mL) 中添加 N-[(3 R,4 R)-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸 三級丁酯 (化合物 11b，CAS：1932066-52-8，供應商：PharmaBlock，250 mg，1.16 mmol) 及乙酸 (33 µL, 557 µmol)。將反應混合物於 50 °C 攪拌 1 小時。然後將 NaBH 3CN (CAS: 25895-60-7，供應商：Accela，145 mg，2.31 mmol) 加入。於 50 °C 攪拌混合物隔夜。冷卻至室溫後，藉由添加飽和 NaHCO 3水溶液 (10 mL) 終止反應。混合物藉由 EA (10 mL) 萃取三次，並將有機相以鹽水 (20 mL) 洗滌兩次，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由快速管柱純化殘餘物以提供化合物 11c(160mg)。MS：計算值 434 (MH +)，實測值 434 (MH +)。
步驟 2 ： N-[(3 R,4 R)-4- 甲氧基 -1-(4- 哌啶基 ) 吡咯啶 -3- 基 ] 胺甲酸 三級丁酯 ( 化合物 11d) 之製備
在含4-[(3 R,4 R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基-吡咯啶-1-基]哌啶-1-甲酸苯甲酯 (化合物 11c，160 mg，369 µmol) 之 MeOH (15 mL) 溶液中，添加氫氧化鈀 (20% 載於碳上，以約 50% 水濕潤) (CAS：12135-22-7，供應商：TCI，52 mg，369 µmol)。混合物以氫氣沖洗並在室溫攪拌 2 小時。過濾反應混合物並濃縮，以獲得粗製化合物 11d(110 mg)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。MS：計算值 300 (MH +)，實測值 300 (MH +)。
步驟 3 ： (3 R,4 R)-4- 甲氧基 -1-[1-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-4- 哌啶基 ] 吡咯啶 -3- 胺 ( 實例 11) 之製備
以類似於 實例 1之製備，藉由使用 N-[(3 R,4 R)-4-甲氧基-1-(4-哌啶基)吡咯啶-3-基]胺甲酸 三級丁酯 (化合物 11d)代替化合物 1c來製備標題化合物。獲得呈白色固體之 實例 11(10 mg)。MS：計算值 476 (MH +)，實測值 476 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.26 (s, 1H), 8.09 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.44 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87 - 3.64 (m, 4H), 3.58 (td, J= 3.2, 6.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.07 (dd, J= 7.0, 9.4 Hz, 1H), 2.93 (dd, J= 6.5, 10.5 Hz, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 3H), 2.33 (dd, J= 6.1, 9.5 Hz, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.00 (br d, J= 11.9 Hz, 2H), 1.62 (dt, J= 3.2, 11.7 Hz, 2H), 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 3H). 實例 12 嗎啉 -2- 基 -[4-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 甲酮
Figure 02_image084
以類似於 實例 7之製備製備實標題化合物，藉由使用 4- 三級丁氧基羰基嗎啉-2-甲酸 (CAS：189321-66-2，供應商：Accela) 代替 1- 三級丁氧基羰基哌啶-4-甲酸 (化合物 7a)。獲得呈黃色固體之 實例 12(26 mg)。MS：計算值 476 (MH +)，實測值 476 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.55 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.84 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 1H), 4.96 - 4.91 (m, 1H), 4.80 - 4.76 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.07 - 3.82 (m, 7H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 3H), 1.42 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 13 4-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ]-1-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ] 哌啶 -4- 醇
Figure 02_image086
以類似於化合物 1d之製備製備標題化合物，藉由使用 4-[(二甲基胺基)甲基]哌啶-4-醇二鹽酸鹽 (CAS: 695145-47-2，供應商：J&K Scientific) 代替化合物 1c。獲得呈黃色固體之 實例 13(15 mg)。MS：計算值 435 (MH +)，實測值 435 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.57 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.87 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.21 - 5.11 (m, 1H), 4.99 (br d, J= 15.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 4H), 3.89 (dd, J= 7.0, 12.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.07 - 1.92 (m, 4H), 1.44 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 14 4-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ]-1-[(4 R)-2-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ] 哌啶 -4- 醇
Figure 02_image088
以類似於化合物 1d之製備製備標題化合物，藉由使用 4-氯-1,6-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶 (CAS：19867-78-8，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 1a及 4-[(二甲基胺基)甲基]哌啶-4-醇二鹽酸鹽 (CAS：695145-47-2，供應商：J&K Scientific) 代替化合物 1c。獲得呈黃色固體之 實例 14(2 mg)。MS：計算值 449 (MH +)，實測值 449 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.48 (br s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.16 - 5.04 (m, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 4H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.52 (br d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.00 (s, 7H), 2.66 (s, 3H), 2.00 - 1.79 (m, 5H), 1.42 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 15 (4 R)-4- 甲基 -6-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉
Figure 02_image090
以類似於 實例 1之製備製備標題化合物，藉由使用 2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (CAS：120737-78-2，供應商：Accela) 代替化合物 1c。獲得呈黃色固體之 實例 15(10 mg)。MS：計算值 377 (MH +)，實測值 377 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.54 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.83 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 4.94 (br d, J= 15.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.84 (br d, J= 15.3 Hz, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 3.28 (br s, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.81 (dd, J= 10.6, 13.1 Hz, 1H), 1.42 (t, J= 6.9 Hz, 6H). 實例 16 2-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-2,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -3- 酮
Figure 02_image092
依據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image094
(4 R)-6-氯-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉 (化合物 1b，70 mg，224 µmol) 溶液、3-側氧-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸 三級丁酯 (化合物 16a，CAS：169206-67-1，供應商：PharmaBlock，85 mg，336 µmol)、JackiePhos (CAS: 1160861-60-8，供應商：J&K Scientific) (18 mg, 23 µmol)、氯化烯丙基鈀 (II) 二聚體 (CAS：12012-95-2，供應商：Sigma-Aldrich) (9 mg, 23 µmol) 及  Cs 2CO 3(219 mg, 671 µmol)  在甲苯 (10 mL) 中於 130 oC 攪拌隔夜。冷卻至室溫後，以 EA (含 10% MeOH) (20 mL) 稀釋反應混合物。過濾及濃縮混合物。藉由快速管柱，以 MeOH/DCM (0% 至 15%) 之梯度溶析純化殘餘物，以提供中間物 3-側氧-2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸 三級丁酯，將其與DCM (1 mL) 及 TFA (2 mL) 混合。將混合物於室溫攪拌 1 小時，然後濃縮。殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，獲得呈淺黃色固體之 實例 16(60 mg)。MS：計算值 431 (MH +)，實測值 431 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.56 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.69 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.86 - 6.86 (m, 1H), 5.18 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 5.08 - 4.93 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 4H), 3.95 - 3.82 (m, 3H), 3.39 - 3.31 (m, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.98 (br t, J= 5.1 Hz, 4H), 1.44 (d, J= 6.8 Hz, 3H). 實例 17 順 -5-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-1,2,3,3a,6,6a- 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -4- 酮
Figure 02_image096
以類似於 實例 16之製備製備標題化合物，藉由使用 順-4-側氧-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸 三級丁酯 (CAS：1251003-89-0，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 16a。獲得呈淺黃色固體之 實例 17(12 mg)。MS：計算值 403 (MH +)，實測值 403 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.72 - 3.51 (m, 4H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 1.42 (dd, J= 1.8, 6.9 Hz, 3H). 實例 18 (4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-6-[[(2 R)- 哌嗪 -2- 基 ] 甲氧基 ]-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉
Figure 02_image098
依據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image100
對 (4 R)-6-氯-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉 (化合物 1b，100 mg，320 µmol) 混合物，( R)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (化合物 18a，CAS：278788-66-2，Vendor：Bepharm，104 mg，480 µmol)，雙(三 鄰甲苯基膦)鈀 (CAS：69861-71-8，Vendor：Alfa Aesar，19 mg，26 µmol) 及 [( R)-1-[( S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基]二 三級丁基膦 (CAS：158923-11-6，供應商：Sigma-Aldrich，15 mg，26 µmol)  在二㗁烷 (10 mL) 中，添加 NaO t-Bu (138 mg，1.44 mmol)。將混合物充填氮氣 2 分鐘，然後在 120 °C 下加熱隔夜。冷卻至室溫後，藉由添加飽和氯化銨水溶液 (235 µL，1.6 mmol) 將混合物終止反應。攪拌混合物 30 分鐘，然後經 Na 2SO 4乾燥並過濾。濃縮濾液並藉由快速管柱，以 MeOH/DCM (0% 至 20%) 之梯度溶析以純化殘餘物，獲得中間物 (3 R)-3-[[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]氧甲基]哌嗪-1-甲酸 三級丁酯，將其與 DCM (1 mL) 及 TFA (2 mL) 混合。將混合物於室溫攪拌 1 小時，然後濃縮。藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，獲得呈白色固體之 實例 18(13 mg)。MS：計算值 393 (MH +)，實測值 393 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.55 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.97 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 4H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.57 (m, 3H), 3.51 - 3.32 (m, 4H), 1.44 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 19 (4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-6-[[(2 S)- 哌嗪 -2- 基 ] 甲氧基 ]-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉
Figure 02_image102
以類似於 實例 18之製備製備標題化合物，藉由使用 ( S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (CAS：314741-40-7，供應商：Bepharm) 代替化合物 18a。獲得呈白色固體之 實例 19(32 mg)。MS：計算值 393 (MH +)，實測值 393 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.55 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.97 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 4H), 3.98 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.58 (m, 3H), 3.48 - 3.32 (m, 4H), 1.44 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 20 (3 R,4 R)-4- 甲氧基 -1-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 胺
Figure 02_image104
以類似於 實例 1之製備，藉由使用 N-[(3 R,4 R)-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸 三級丁酯 (化合物 11b) 代替化合物 1c來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之 實例 20(52 mg)。MS：計算值 393 (MH +)，實測值 393 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.50 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 2H), 5.05 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.00 (dd, J= 4.1, 12.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 3H), 3.67 (dd, J= 6.3, 10.7 Hz, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 4H), 3.34 - 3.25 (m, 2H), 1.42 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 21 2-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷
Figure 02_image106
以類似於 實例 1之製備製備標題化合物，藉由使用 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸 三級丁酯 (CAS：1251005-61-4，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 1c。獲得呈黃色固體之 實例 21(45 mg)。MS：計算值 405 (MH +)，實測值 405 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.52 - 6.44 (m, 2H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.06 - 3.99 (m, 3H), 3.95 (dd, J= 4.0, 5.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 3H), 1.41 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 22 (4 R)-2-(1- 乙基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -6- 哌嗪 -1- 基 -3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉
Figure 02_image108
依據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image110
步驟 1 ： 4- 氯 -1- 乙基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 ( 化合物 22b) 之製備
對 4-氯-1 H-吡唑并[3,4-b]吡啶溶液 (化合物 22a，CAS：29274-28-0，供應商：Bepharm, 500 mg, 3.26 mmol) 在 DMF (20 mL) 中，添加 Cs 2CO 3(1.59 g，4.88 mmol)。將混合物冷卻至 0 oC，然後碘乙烷 (CAS：75-03-6，供應商：J&K Scientific，609 mg，3.91 mmol) 以逐滴方式添加。添加後，緩慢加熱混合物至室溫並攪拌 5 小時。將混合物倒入冰水 (20 mL) 中，然後以 EA (20 mL) 萃取兩次。將有機層經 Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由快速管柱以 EA/PE (10% 至 15%) 之梯度溶析而純化殘餘物，提供化合物 22b(400 mg)。MS：計算值 182 (MH +)，實測值 182 (MH +)。
步驟 2 ： (4 R)-2-(1- 乙基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -6- 哌嗪 -1- 基 -3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 ( 實例 22) 之製備
以類似於 實例 1之製備，藉由使用 4-氯-1-乙基-吡唑并[3,4-b]吡啶 (化合物 22b) 代替化合物 1a來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之 實例 22(45 mg)。MS：計算值 377 (MH +)，實測值 377 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.58 (s, 1H), 8.07 - 8.07 (m, 1H), 7.31 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.86 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.18 - 5.06 (m, 1H), 4.96 (br d, J= 15.5 Hz, 1H), 4.47 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 8H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 1.51 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.43 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 23 (3 R,4 R)-4- 甲氧基 -1-[(4 R)-2-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 胺
Figure 02_image112
以類似於 實例 1之製備製備標題化合物，藉由使用 4-氯-1,6-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶 (CAS：19867-78-8，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 1a以及 N-[(3 R,4 R)-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸 三級丁酯 (化合物 11b) 代替 化合物 1c。獲得呈黃色固體之 實例 23(45 mg)。MS：計算值 407 (MH +)，實測值 407 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.45 (s, 1H), 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.64 - 6.58 (m, 2H), 5.09 - 4.98 (m, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 3H), 3.67 (dd, J= 6.2, 10.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 4H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.42 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 24 (8 aR)-2-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-1,5,6,7,8,8a- 六氫咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -3- 酮
Figure 02_image114
類似於 實例 16之製備，藉由使用(8 aS)-3-側氧-1,2,5,6,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸 三級丁酯 (合成程序參見專利 US20150252057A1) 代替化合物 16a來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之 實例 24(28 mg)。MS：計算值 418 (MH +)，實測值 418 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.56 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 6.86 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.16 (br d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 7H), 3.87 (dd, J= 7.2, 12.5 Hz, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.55 (dd, J= 2.6, 12.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J= 3.2, 12.5 Hz, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 1.44 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 25 (8 aS)-2-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-1,5,6,7,8,8a- 六氫咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -3- 酮
Figure 02_image116
類似於 實例 16之製備，藉由使用 (8 aR)-3-側氧-1,2,5,6,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸 三級丁酯 (合成程序參見專利 US20150252057A1) 代替化合物 16a來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之 實例 25(29 mg)。MS：計算值 418 (MH +)，實測值 418 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.57 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 6.86 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.16 (br d, J= 15.5 Hz, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 7H), 3.87 (dd, J= 7.2, 12.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.55 (dd, J= 2.7, 12.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J= 3.2, 12.5 Hz, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 1.44 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 26 3-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-1- 氧雜 -3,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 酮
Figure 02_image118
以類似於 實例 16之製備製備標題化合物，藉由使用 2-側氧-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸 三級丁酯 (CAS：169206-55-7，供應商：Bepharm) 代替化合物 16a。獲得呈淺黃色固體之 實例 26(20 mg)。MS：計算值 433 (MH +)，實測值 433 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.55 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 6.84 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 6H), 3.88 (dd, J= 7.0, 12.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 5H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.45 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 27 (4 R)-6-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉
Figure 02_image120
以類似於 實例 1之製備製備標題化合物，藉由使用 3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸 三級丁酯 (CAS：201162-53-0，供應商：Bepharm) 代替化合物 1c。獲得呈黃色固體之 實例 27(64 mg)。MS：計算值 389 (MH +)，實測值 389 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.55 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 3H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 4.94 (br d, J= 15.5 Hz, 1H), 4.49 (br d, J= 2.1 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.89 (dd, J= 6.8, 12.4 Hz, 1H), 3.35 (br d, J= 12.7 Hz, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.13 (br d, J= 12.6 Hz, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.43 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 28 1-[1-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-4- 哌啶基 ] 四氫吖唉 -3- 胺
Figure 02_image122
以類似於 實例 11之製備製備標題化合物，藉由使用 N-(四氫吖唉-3-基)胺甲酸 三級丁酯 (CAS：91188-13-5，供應商：Bepharm) 代替化合物 11b。獲得呈黃色固體之 實例 28(8 mg)。MS：計算值 432 (MH +)，實測值 432 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.55 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.85 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 4.94 (br d, J= 14.9 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 2H), 4.44 - 4.34 (m, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.84 (br t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.13 (br d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.66 (dq, J= 4.1, 11.7 Hz, 2H), 1.42 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 29 反 -4- 胺基 -1-[1-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-4- 哌啶基 ] 哌啶 -3- 醇
Figure 02_image124
以類似於 實例 11之製備製備標題化合物，藉由使用 反- N-[3-羥基-4-哌啶基]胺甲酸三級丁酯 (CAS：859854-66-3，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 11b。獲得呈黃色固體之 實例 29(8 mg)。MS：計算值 476 (MH +)，實測值 476 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.55 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.85 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.11 (br d, J= 15.9 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.06 - 3.82 (m, 5H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.48 (tt, J= 3.6, 12.1 Hz, 1H), 3.30 (br s, 3H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.87 (br t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.36 (br dd, J= 3.6, 14.4 Hz, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 3H), 1.42 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 30 (4 R)-2-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -6-[[(2 R)- 哌嗪 -2- 基 ] 甲氧基 ]-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉
Figure 02_image126
以類似於 實例 18之製備製備標題化合物，藉由使用 4-氯-1,6-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶 (CAS：19867-78-8，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 1a。獲得呈白色固體之 實例 30(29 mg)。MS：計算值 407 (MH +)，實測值 407 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.48 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.11 (br d, J= 14.9 Hz, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 4H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.51 - 3.26 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.43 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 31 (4 R)-2-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -6-[[(2 S)- 哌嗪 -2- 基 ] 甲氧基 ]-3,4- 二氫 -1H- 異喹啉
Figure 02_image128
以類似於 實例 18之製備製備標題化合物，藉由使用 4-氯-1,6-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶 (CAS：19867-78-8，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 1a，( S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (CAS：314741-40-7，供應商：Bepharm) 代替化合物 18a。獲得呈白色固體之 實例 31(23 mg)。MS：計算值 407 (MH +)，實測值 407 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.48 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 4H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.50 - 3.32 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.43 (d, J= 6.8 Hz, 3H). 實例 33 (4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-6-(4- 吡咯啶 -3- 基磺醯基哌嗪 -1- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉
Figure 02_image130
依據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image132
(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1 H-異喹啉鹽酸鹽 ( 實例 1之 HCl 鹽，30 mg，75 µmol) 之混合物，3-氯磺醯基吡咯啶-1-甲酸 三級丁基酯 (化合物 33a，CAS：935845-20-8，供應商：Bide Pharmatech，30 mg，113 µmol) 及 TEA (52 µL，376 µmol) 在 DCM (10 毫升) 中，在室溫下攪拌 2 小時。濃縮後，藉由快速管柱，以 EA (具有 10% MeOH)/PE (0% 至 100%) 之梯度溶析而純化混合物，提供黃色油狀物，將其再溶於 DCM (10 mL) 及 TFA (2 mL) 中，並在室溫下攪拌 2 小時。濃縮後，藉由逆相快速管柱，以乙腈/水 (具有 0.05% TFA) (0 至 30%) 之梯度溶析而純化混合物，獲得呈黃色固體之 實例 33(16 mg)。MS：計算值 496 (MH +)，實測值 496 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.55 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.11 (br d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.18 (td, J= 6.9, 13.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.88 (dd, J= 6.8, 12.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 6H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 4H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 1.42 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 34 6-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 酮
Figure 02_image134
以類似於 實例 16之製備製備標題化合物，藉由使用 6-側氧-2,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸甲酸 三級丁酯 (CAS：1234616-51-3，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 16a。獲得呈淺黃色固體之 實例 34(84 mg)。MS：計算值 403 (MH +)，實測值 403 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.57 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 6.87 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 6H), 4.14 - 4.05 (m, 4H), 3.88 (dd, J= 7.2, 12.5 Hz, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 1.44 (d, J= 6.8 Hz, 3H). 實例 35 3-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-1- 氧雜 -3,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 酮
Figure 02_image136
以類似於 實例 16之製備製備標題化合物，藉由使用 2-側氧-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-甲酸 三級丁酯 (CAS：1642899-83-9，供應商：Sigma-Aldrich) 代替化合物 16a。獲得呈淺黃色固體之 實例 35(8 mg)。MS：計算值 419 (MH +)，實測值 419 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.57 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 6.86 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.22 - 5.13 (m, 1H), 5.01 (br d, J= 15.5 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 4H), 3.89 (dd, J= 7.2, 12.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J= 1.7, 13.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.45 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 36 (3 R,4 R))-4- 胺基 -3- 甲基 -1-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 醇
Figure 02_image138
以類似於 實例 1之製備，藉由使用 N-[(3 R,4 R)-4-羥基-4-甲基-吡咯啶-3-基]胺甲酸 三級丁酯 (合成程序參見專利 WO2019233941A1) 代替化合物 1c來製備標題化合物。獲得呈黃色固體之 實例 36(41 mg)。MS：計算值 393 (MH +)，實測值 393 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.53 (s, 1H), 8.06 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.58 - 6.53 (m, 2H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.85 (td, J= 5.3, 10.6 Hz, 2H), 3.67 (dd, J= 2.9, 5.8 Hz, 1H), 3.59 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J= 2.9, 10.7 Hz, 1H), 3.36 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 37 (4 R)-4- 甲基 -6-[4-[(1- 甲基咪唑 -4- 基 ) 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉
Figure 02_image140
依據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image142
步驟 1 ： (4 R)-4- 甲基 -6-[4-[(1- 甲基咪唑并 l-4- 基 ) 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 ]-2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 ( 實例 37) 之製備
(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1 H-異喹啉鹽酸鹽 ( 實例 1之 HCl 鹽，50 mg，125 µmol) 之混合物，4-(氯甲基)-1-甲基-咪唑鹽酸鹽 (CAS：17289-30-4，供應商：Bepharm, 21 mg, 125 µmol) 及碳酸鉀 (87 mg, 627 µmol) 在乙腈 (5 mL) 中，加熱至 80 oC 隔夜。冷卻至室溫後，濾出固體，以 EA (10 mL) 洗滌兩次。將合併的混合物濃縮並藉由製備型 HPLC 純化，獲得呈淺黃色固體之 實例 37(1.5 mg)。MS：計算值 457 (MH +)，實測值 457 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.17 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 6.45 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.84 - 4.82 (m, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 5H), 2.74 - 2.64 (m, 4H), 1.38 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 38 N,N - 二甲基 -2-[4-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 乙胺
Figure 02_image144
以類似於 實例 37之製備製備標題化合物，藉由使用 2-溴- N,N-二甲基-乙胺 氫溴酸鹽 (CAS：2862-39-7，供應商：Accela) 代替 4-(氯甲基)-1-甲基-咪唑鹽酸鹽 (化合物 37a)。獲得呈淺黃色固體之 實例 38(2.5 mg)。MS：計算值 434 (MH +)，實測值 434 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.44 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.20 (br d, J= 5.1 Hz, 5H), 2.71 - 2.64 (m, 4H), 2.62 - 2.54 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 1.38 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 39 (4 R)-6-(4,4- 二甲基哌嗪 -4- 鎓 -1- 基 )-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉氯
Figure 02_image146
以類似於 實例 37之製備製備標題化合物，藉由使用碘甲烷 (CAS：74-88-4，供應商：Sinopharm) 代替 4-(氯甲基)-1-甲基-咪唑鹽酸鹽 (化合物 37a) 並將反應溫度從 80 oC 改為室溫。獲得呈黃色固體之 實例 39(3 mg)。MS：計算值 391 (M-Cl -)，測量值 391 (M-Cl -)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.70 - 8.40 (m, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.95 - 6.83 (m, 1H), 5.33 - 5.10 (m, 1H), 5.05 - 4.89 (m, 1H), 4.30 - 4.04 (m, 4H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 3H), 3.60 (br d, J= 5.5 Hz, 3H), 3.40-3.23 (m, 7H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 1.53 - 1.36 (m, 3H). 實例 40 (4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-6-(2- 哌嗪 -1- 基乙氧基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉
Figure 02_image148
以類似於 實例 18之製備製備標題化合物，藉由使用 4-(2-(羥基乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (CAS：77279-24-4，供應商：Bepharm) 代替化合物 18a。獲得呈淺黃色固體之 實例 40(22 mg)。MS：計算值 407 (MH +)，實測值 407 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.56 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.31 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 4H), 3.83 (dd, J= 7.5, 12.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 4H), 3.35 - 3.31 (m, 7H), 1.43 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 41 (4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-6-[1-(4- 哌啶基 ) 四氫吖唉 -3- 基 ] 氧 -3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉
Figure 02_image150
依據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image152
步驟 1 ： 4-(3- 羥基四氫吖唉 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸 三級丁酯 ( 化合物 41b) 之製備
對 1-(哌啶-4-基)四氫吖唉-3-醇二鹽酸鹽 (化合物 41a，CAS：1537465-19-2，供應商：Bepharm，200 mg，873 µmol) 在 DCM (4 mL) 及水 (0.4 mL) 中，在室溫下添加三乙胺 (600 µL, 4.3 mmol) 及二碳酸二 三級丁酯 (243 µL，1.05 mmol)。將所產生之溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物 在真空中濃縮。藉由快速管柱以 EA (具有 10% MeOH)/PE (80% 至 100%) 之梯度溶析以純化殘餘物，提供化合物 41b(200 mg)。MS：計算值 257 (MH +)，實測值 257 (MH +)。
步驟 2 ： (4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-6-[1-(4- 哌啶基 ) 四氫吖唉 -3- 基 ] 氧 -3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 ( 實例 41) 之製備
以類似於 實例 18之製備，藉由使用 4-(3-羥基四氫吖唉-1-基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (化合物 41b) 代替化合物 18a來製備標題化合物。獲得呈綠色固體之 實例 41(13 mg)。MS：計算值 433 (MH +)，實測值 433 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.55 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 6.89 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 4.96 (br d, J= 15.7 Hz, 1H), 4.73 (br dd, J= 6.4, 11.9 Hz, 2H), 4.33 (br d, J= 9.4 Hz, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 4H), 3.85 (dd, J= 7.3, 12.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 3H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.07 (dt, J= 2.6, 13.1 Hz, 2H), 2.31 (br d, J= 13.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.43 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 42 (4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-6-[[(7 R,8a S)-1,2,3,4,6,7,8,8a- 八氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 基 ] 氧 ]-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉
Figure 02_image154
以類似於 實例 18之製備製備標題化合物，藉由使用 (7 R,8a S)-7-羥基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酸 三級丁酯 (CAS：1204603-42-8，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 18a。獲得呈白色固體之 實例 42(25 mg)。MS：計算值 419 (MH +)，實測值 419 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.56 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 5.13 (br d, J= 15.2 Hz, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 4H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.57 (br d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.42 (br d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 2H), 3.18 (dt, J= 3.7, 12.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.73 (dt, J= 3.1, 12.3 Hz, 1H), 2.63 (dd, J= 4.4, 10.4 Hz, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.42 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 43 (4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-6-[[(2 R)-1- 甲基哌嗪 -2- 基 ] 甲氧基 ]-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉；
Figure 02_image156
依據以下流程製備標題化合物：
Figure 02_image158
在含 (3 R)-3-[[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]氧甲基]哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (來自 實例 18之中間物，90 mg，183 µmol) 之乙醇 (15 mL) 溶液中，添加 三聚甲醛 (CAS：30525-89-4，供應商：TCI 化學，28 mg，933 µmol) 及 3 滴乙酸。將混合物密封並在 50°C 攪拌 1 小時，然後將 NaBH 3CN (CAS: 25895-60-7，供應商：Accela，23 mg，365 µmol) 加入。於 50 °C 攪拌混合物隔夜。冷卻至室溫後，藉由添加飽和 NaHCO 3水溶液 (10 mL) 將混合物終止反應。混合物藉由 EA (10 mL) 萃取三次，並將合併的有機相經 Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由快速管柱，以 EA (具有 10% MeOH)/PE (50% 至 100%) 之梯度溶析而純化殘餘物，提供中間物 (3 R)-4-甲基-3-[[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]氧甲基]哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 ,將其與 DCM (1 mL) 及 TFA (2 mL) 混合。將混合物於室溫攪拌 30 分鐘，然後濃縮。藉由逆相快速管柱純化殘餘物，獲得呈淺黃色固體之 實例 43(5 mg)。MS：計算值 407 (MH +)，實測值 407 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.56 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.14 (br d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.97 (br d, J= 15.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J= 3.4, 11.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 4H), 3.83 (dd, J= 7.5, 12.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.63 - 3.42 (m, 5H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 44 (4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-6-[[(2 S)-1- 甲基哌嗪 -2- 基 ] 甲氧基 ]-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉
Figure 02_image160
以類似於 實例 43之製備，藉由使用 (3 S)-3-[[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]氧甲基]哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (來自 實例 19之中間物) 代替 (3 R)-3-[[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]氧甲基]哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (來自 實例 18之中間物) 來製備標題化合物。獲得呈淺黃色固體之 實例 44(18 mg)。MS：計算值 407 (MH +)，實測值 407 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.56 (s, 1H), 8.08 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.14 (br d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.96 (br d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J= 3.9, 11.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J= 2.8, 10.9 Hz, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 4H), 3.83 (dd, J= 7.5, 12.3 Hz, 1H), 3.68 (br d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.55 (br d, J= 13.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 5H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 45 (2 S)-2-[[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ] 氧甲基 ] 哌嗪 -1- 甲醛
Figure 02_image162
在 實例 19的製備型 HPLC 純化 (0.1% 甲酸作為添加劑) 期間獲得標題化合物。獲得呈淺黃色固體之 實例 45(10 mg)。MS：計算值 421 (MH +)，實測值 421 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.72 - 8.40 (m, 1H), 8.15 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.09 (br d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.88 (br d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.33 - 4.91 (m, 2H), 4.56 - 4.43 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.28 (dd, J= 6.1, 10.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 4H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 1.45 (br d, J= 6.2 Hz, 3H). 實例 46 反 -4- 胺基 -1-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 醇
Figure 02_image164
以類似於 實例 1之製備製備標題化合物，藉由使用 反- N-(4-羥基吡咯啶-3-基)胺甲酸三級丁酯 (CAS：870632-89-6，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 1c。獲得呈黃色固體之 實例 46(10 mg)。MS：計算值 379 (MH +)，實測值 379 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.53 (s, 1H), 8.06 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.63 - 6.56 (m, 2H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.02 (br dd, J= 3.8, 12.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 1.43 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 47 反 -4- 胺基 -1-[(4 R)-2-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ] 吡咯啶 -3- 醇
Figure 02_image166
以類似於 實例 1之製備製備標題化合物，藉由使用 4-氯-1,6-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶 (CAS：19867-78-8，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 1a， 反- N-(4-羥基吡咯啶-3-基)胺甲酸三級丁酯 (CAS：870632-89-6，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 1c。獲得呈黃色固體之 實例 47(10 mg)。MS：計算值 393 (MH +)，實測值 393 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.45 (br s, 1H), 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.62 - 6.56 (m, 2H), 5.09 - 4.98 (m, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.83 (dd, J= 5.9, 10.5 Hz, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.42 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 48 2-[(4 R)-2-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷
Figure 02_image168
以類似於 實例 1之製備製備標題化合物，藉由使用 4-氯-1,6-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶 (CAS：19867-78-8，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 1a，5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸 三級丁酯 (CAS：1251005-61-4，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 1c。獲得呈黃色固體之 實例 48(27 mg)。MS：計算值 419 (MH +)，實測值 419 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.36 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.45 - 6.35 (m, 2H), 4.94 (br d, J= 14.7 Hz, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 6H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.31 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 49 [4-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ] 哌嗪 -2- 基 ] 甲醇
Figure 02_image170
以類似於 實例 1之製備製備標題化合物，藉由使用 2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (CAS：205434-75-9，供應商：Accela) 代替化合物 1c。獲得呈白色固體之 實例 49(7 mg)。MS：計算值 393 (MH +)，實測值 393 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.28 (s, 1H), 8.09 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 2H), 6.45 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.68 - 3.50 (m, 4H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.48 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J= 6.8 Hz, 3H). 實例 50 [(2 R)-4-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ] 哌嗪 -2- 基 ] 甲醇；
Figure 02_image172
以類似於 實例 1之製備製備標題化合物，藉由使用 (2 R)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (CAS：169448-87-7，供應商：Bepharm) 代替化合物 1c。獲得呈白色固體之 實例 50(10 mg)。MS：計算值 393 (MH +)，實測值 393 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.46 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.53 (m, 4H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 2.77 (dt, J= 2.9, 11.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, J= 10.7, 11.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 51 [(2 S)-4-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ] 哌嗪 -2- 基 ] 甲醇
Figure 02_image174
以類似於 實例 1之製備製備標題化合物，藉由使用 (2 S)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (CAS：1030377-21-9，供應商：Accela) 代替化合物 1c。獲得呈白色固體之 實例 51(5 mg)。MS：計算值 393 (MH +)，實測值 393 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.46 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 1.39 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 52 2-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -3- 酮
Figure 02_image176
以類似於 實例 16之製備製備標題化合物，藉由使用 8-氧雜-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸 三級丁酯 (CAS：1251009-03-6，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 16a。獲得呈白色固體之 實例 52(5 mg)。MS：計算值 417 (MH +)，實測值 417 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.29 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 6.48 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 5H), 3.89 (br dd, J= 4.0, 12.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 4H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.42 (br d, J= 6.8 Hz, 3H). 實例 53 及實例 54 (5 S)-2-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -3- 酮及 (5 R)-2-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -3- 酮
Figure 02_image178
標題化合物藉由手性 SFC 分離自 實例 52(梯度：50% 甲醇 (0.1% NH 3H 2O) 在CO 2中，管柱：AY，250×20mm，5µm)。
獲得呈綠色固體之 實例 53(較快溶析的，36 mg)。MS：計算值 417 (MH +)，實測值 417 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.54 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 6.82 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 5H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.87 (dd, J= 7.1, 12.5 Hz, 1H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 1.44 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
獲得呈黃色固體之 實例 54(較慢溶析的，46 mg)。MS：計算值 417 (MH +)，實測值 417 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.57 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 6.86 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 4H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (dd, J= 7.2, 12.5 Hz, 1H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.43 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 1.45 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 55 順 -2-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-3a,4,5,6,7,7a- 六氫 -1 H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -3- 酮
Figure 02_image180
以類似於 實例 16之製備，藉由使用 順-3-側氧-2,3a,4,6,7,7a-六氫-1 H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸 三級丁酯 (化合物 55a) 代替化合物 16a來製備標題化合物。以類似於 41b之製備製備化合物 55a，藉由使用 順-1,2,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮 (CAS: 868551-69-3，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 41a。獲得呈白色固體之 實例 55(10 mg)。MS：計算值 417 (MH +)，實測值 417 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.29 (s, 1H), 8.11 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 1.8, 11.7 Hz, 1H), 7.47 (dt, J= 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 4H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.74 - 2.52 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 4H). 實例 56 及實例 57 (3 aS,7 aS)-2-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-3a,4,5,6,7,7a- 六氫 -1 H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -3- 酮及 (3 aR,7 aR)-2-[(4 R)-4- 甲基 -2-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -1 H- 異喹啉 -6- 基 ]-3a,4,5,6,7,7a- 六氫 -1 H- 吡咯并 [3,4-c] 吡啶 -3- 酮
Figure 02_image182
標題化合物藉由手性 SFC 分離自 實例 55(梯度：40% 異丙醇 (0.1% NH 3H 2O) 於 CO 2中，管柱：OD，250×20mm，5µm)。
獲得呈綠色固體之 實例 56(較快溶析的，16 mg)。MS：計算值 417 (MH +)，實測值 417 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.57 (s, 1H), 8.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.23 - 5.14 (m, 1H), 5.01 (br d, J= 15.7 Hz, 1H), 4.15 (dd, J= 5.5, 10.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 4H), 3.90 (dd, J= 7.1, 12.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.57 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 3H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 3.03 (dt, J= 2.7, 13.0 Hz, 1H), 2.82 (qd, J= 6.1, 11.9 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 1H), 1.46 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
獲得呈綠色固體之 實例 57(較慢溶析的，26 mg)。MS：計算值 417 (MH +)，實測值 417 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.57 (s, 1H), 8.10 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.24 - 5.13 (m, 1H), 5.02 (br d, J= 15.7 Hz, 1H), 4.15 (dd, J= 5.4, 10.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 4H), 3.94 - 3.77 (m, 2H), 3.56 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 3H), 3.14 (br t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.03 (dt, J= 2.6, 13.0 Hz, 1H), 2.82 (qd, J= 6.0, 11.9 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.45 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 58 1-[(8 S)-6-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-8- 甲基 -7,8- 二氫 -5 H-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 胺
Figure 02_image184
以類似於 實例 1之製備製備標題化合物，藉由使用 4-氯-1,6-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶 (CAS：19867-78-8，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 1a ，中間物 C代替 中間物 A， N-(4-哌啶基)胺甲酸 三級丁酯 (CAS：73874-95-0，供應商：Accela) 代替化合物 1c並將 Buchwald 偶合反應條件從 RuPhos Pd G2、Cs 2CO 3、1,4-二㗁烷更改為 Pd 2(dba) 3、BINAP、NaO t-Bu、甲苯。獲得呈淺黃色固體之 實例 58(15 mg)。MS：計算值 392 (MH +)，實測值 392 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.18 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.69 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 4.49 (br d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 4H), 3.74 (br d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.37 (br s, 1H), 3.13 (br d, J= 4.5 Hz, 1H), 2.94 (br t, J= 13.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.06 (br d, J= 10.9 Hz, 2H), 1.63 (br dd, J= 3.8, 12.1 Hz, 2H), 1.41 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 59 4- 甲基 -1-[(8 S)-6-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-8- 甲基 -7,8- 二氫 -5 H-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 胺
Figure 02_image186
以類似於 實例 58之製備製備標題化合物，藉由使用 N-(4-甲基-4-哌啶基)胺甲酸 三級丁酯 (CAS：163271-08-7，供應商：PharmaBlock) 代替 N-(4-哌啶基)胺甲酸 三級丁酯。獲得呈白色固體之 實例 59(16 mg)。MS：計算值 406 (MH +)，實測值 406 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.18 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.42 - 6.36 (m, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 4H), 3.80 - 3.67 (m, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.68 - 1.55 (m, 4H), 1.39 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H). 實例 60 N,N - 二甲基 -1-[(8 S)-6-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-8- 甲基 -7,8- 二氫 -5 H-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 胺
Figure 02_image188
以類似於 實例 58之製備製備標題化合物，藉由使用 N, N-二甲基哌啶-4-胺 (CAS：50533-97-6，供應商：Accela) 代替 N-(4-哌啶基)胺甲酸 三級丁酯，無需 Boc 去保護反應。獲得呈淺黃色固體之 實例 60(7 mg)。MS：計算值 420 (MH +)，實測值 420 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.16 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 2H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.03 - 3.90 (m, 4H), 3.72 (dd, J= 6.8, 12.8 Hz, 1H), 3.10 (br d, J= 4.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (br s, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.94 (br d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.38 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 61 4-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ]-1-[(8 S)-6-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-8- 甲基 -7,8- 二氫 -5 H-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 醇
Figure 02_image190
以類似於 實例 58之製備製備標題化合物，藉由使用 4-[(二甲基胺基)甲基]哌啶-4-醇二鹽酸鹽 (CAS: 695145-47-2，供應商：J&K Scientific) 代替 N-(4-哌啶基)胺甲酸 三級丁酯，無需 Boc 去保護反應。獲得呈白色固體之 實例 61(15 mg)。MS：計算值 450 (MH +)，實測值 450 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.18 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 6H), 3.75 (dd, J= 6.7, 12.7 Hz, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 8H), 1.70 - 1.60 (m, 4H), 1.40 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 62 (8 S)-8- 甲基 -6-(1- 甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-2- 哌嗪 -1- 基 -7,8- 二氫 -5 H-1,6- 㖠啶
Figure 02_image192
以類似於 實例 58之製備，藉由使用 4-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶 (化合物 1a) 代替 4-氯-1,6-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶，以及哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (化合物 1c) 代替 N-(4-哌啶基)胺甲酸 三級丁酯來製備標題化合物。獲得呈淺黃色固體之 實例 62(16 mg)。MS：計算值 364 (MH +)，實測值 364 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.60 (s, 1H), 8.12 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.19 - 5.02 (m, 2H), 4.22 (dd, J= 4.2, 12.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.96 (dd, J= 7.5, 13.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 4H), 3.36 (br d, J= 5.4 Hz, 4H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 1.46 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 63 (3 R,4 R)-4- 甲氧基 -1-[(8 S)-6-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-8- 甲基 -7,8- 二氫 -5 H-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 胺
Figure 02_image194
以類似於 實例 58之製備，藉由使用 N-[(3 R,4 R)-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸 三級丁酯 (化合物 11b) 代替 N-(4-哌啶基)胺甲酸 三級丁酯來製備標題化合物。獲得呈白色固體之 實例 63(50 mg)。MS：計算值 408 (MH +)，實測值 408 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.15 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.39 - 6.32 (m, 2H), 4.70 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 - 3.73 (m, 4H), 3.67 (dd, J= 6.0, 10.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.49 (m, 1H), 3.46 (dd, J= 2.6, 10.9 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.38 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 64 (8 S)-6-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-8- 甲基 -2-(4- 哌啶基氧基 )-7,8- 二氫 -5 H-1,6- 㖠啶
Figure 02_image196
以類似於 實例 58之製備製備標題化合物，藉由使用 4-羥基哌啶-1-甲酸 三級丁酯 (CAS：109384-19-2，供應商：Accela) 代替 N-(4-哌啶基)胺甲酸 三級丁酯。獲得呈白色固體之 實例 64(18 mg)。MS：計算值 393 (MH +)，實測值 393 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.53 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 5.42 (tt, J= 3.1, 6.3 Hz, 1H), 5.20 - 5.08 (m, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.23 (br dd, J= 4.1, 13.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.94 (dd, J= 7.5, 12.9 Hz, 1H), 3.43 (br s, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.13 (ddd, J= 3.3, 7.1, 10.6 Hz, 2H), 1.47 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 65 (3 S,4 S)-3- 甲氧基 -1-[(8 S)-6-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-8- 甲基 -7,8- 二氫 -5 H-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 哌啶 -4- 胺
Figure 02_image198
以類似於 實例 58之製備製備標題化合物，藉由使用 N-[(3 S,4 S)-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲酸 三級丁酯半草酸鹽 (CAS：2253105-33-6，供應商：PharmaBlock) 代替 N-(4-哌啶基)胺甲酸 三級丁酯。獲得呈白色固體之 實例 65(30 mg)。MS：計算值 422 (MH +)，實測值 422 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.17 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.83 - 4.61 (m, 3H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 4H), 3.71 (ddd, J= 2.6, 7.1, 12.7 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 4H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.50 - 1.35 (m, 4H). 實例 66 (8 S)-6-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-8- 甲基 -2- 哌嗪 -1- 基 -7,8- 二氫 -5H-1,6- 㖠啶
Figure 02_image200
以類似於 實例 58之製備，藉由使用哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (化合物 1c) 代替 N-(4-哌啶基)胺甲酸 三級丁酯來製備標題化合物。獲得呈白色固體之 實例 66(45 mg)。MS：計算值 378 (MH +)，實測值 378 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.52 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.16 - 5.01 (m, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 4H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.45 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 67 (8 S)-6-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-8- 甲基 -2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-7,8- 二氫 -5 H-1,6- 㖠啶
Figure 02_image202
以類似於 實例 58之製備製備標題化合物，藉由使用 1-甲基哌嗪 (CAS：109-01-3，供應商：TCI) 代替 N-(4-哌啶基)胺甲酸 三級丁酯 ，無須 Boc 去保護反應。獲得呈黃色固體之 實例 67(7 mg)。MS：計算值 392 (MH +)，實測值 392 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.52 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.08 (br s, 2H), 4.58 (br s, 2H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.63 (br d, J= 1.1 Hz, 2H), 3.32 - 3.12 (m, 5H), 2.98 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.45 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 68 2-[(8 S)-6-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-8- 甲基 -7,8- 二氫 -5 H-1,6- 㖠啶 -2- 基 ]-5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷
Figure 02_image204
以類似於 實例 58之製備製備標題化合物，藉由使用 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸 三級丁酯 (CAS：1251005-61-4，供應商：PharmaBlock) 代替 N-(4-哌啶基)胺甲酸 三級丁基酯。獲得呈白色固體之 實例 68(13 mg)。MS：計算值 420 (MH +)，實測值 420 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.10 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 6H), 3.74 (dt, J= 3.5, 8.6 Hz, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.28 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 69 (3 S,4 R)-4- 氟 -1-[(8 S)-6-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-8- 甲基 -7,8- 二氫 -5 H-1,6- 㖠啶 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 胺
Figure 02_image206
以類似於 實例 58之製備製備標題化合物，藉由使用 N-[(3 S,4 R)-4-氟吡咯啶-3-基]胺甲酸 三級丁酯 (CAS：1033718-89-6，供應商：PharmaBlock) 代替 N-(4-哌啶基)胺甲酸 三級丁基酯。獲得呈白色固體之 實例 69(39 mg)。MS：計算值 396 (MH +)，實測值 396 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.32 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.58 - 5.41 (m, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 4H), 3.95 - 3.76 (m, 3H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 70 8-[(8 S)-6-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-8- 甲基 -7,8- 二氫 -5 H-1,6- 㖠啶 -2- 基 ]-5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷
Figure 02_image208
以類似於 實例 58之製備製備標題化合物，藉由使用 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸 三級丁酯 (CAS：1251011-05-8，供應商：PharmaBlock) 代替 N-(4-哌啶基)胺甲酸 三級丁基酯。獲得呈淺黃色固體之 實例 70(14 mg)。MS：計算值 420 (MH +)，實測值 420 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.40 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 4.88 (br d, J= 16.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 8H), 3.86 (br dd, J= 7.1, 13.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 3H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.35 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 72 (8 R)-6-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-8- 甲基 -2- 哌嗪 -1- 基 -7,8- 二氫 -5 H-1,6- 㖠啶
Figure 02_image210
以類似於 實例 58之製備，藉由使用 中間物 D代替 中間物 C以及哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (化合物 1c) 代替 N-(4-哌啶基)胺甲酸 三級丁酯來製備標題化合物。獲得呈淺黃色固體之 實例 72(8 mg)。MS：計算值 378 (MH +)，實測值 378 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.21 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 4H), 3.78 (dd, J= 6.7, 12.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 4H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 1.42 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 實例 73 (3 S,4 S)-3- 甲氧基 -1-[(5 R)-7-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-5- 甲基 -6,8- 二氫 -5 H-2,7- 㖠啶 -3- 基 ] 哌啶 -4- 胺
Figure 02_image212
以類似於 實例 1之製備製備標題化合物，藉由使用 4-氯-1,6-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶 (CAS：19867-78-8，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 1a,， 中間物 E代替 中間物 A， N-[(3 S,4 S)-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲酸 三級丁酯半草酸鹽 (CAS：2253105-33-6，供應商：PharmaBlock) 代替化合物 1c。獲得呈黃色固體之 實施例 73(23 mg)。MS：計算值 422 (MH +)，實測值 422 (MH +)。
1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.52 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.20 (br d, J= 15.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.13 (s, 4H), 3.84 (br dd, J= 8.0, 12.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 2.96 (dd, J= 10.3, 13.1 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.84 (dq, J= 4.4, 12.6 Hz, 1H), 1.52 (d, J= 6.9 Hz, 3H). 實例 74 (4 R)-2-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -6- 哌嗪 -1- 基 -3,4- 二氫 -1 H-2,7- 㖠啶
Figure 02_image214
以類似於 實例 73之製備，藉由使用哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (化合物 1c) 代替 N-[(3 S,4 S)-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲酸 三級丁酯半草酸鹽來製備實標題化合物。獲得呈黃色固體之 實例 74(19 mg)為。MS：計算值 378 (MH +)，實測值 378 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.50 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.12 (br d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 4H), 3.88 - 3.76 (m, 5H), 3.38 - 3.30 (m, 5H), 2.67 (s, 3H), 1.46 (d, J= 6.8 Hz, 3H). 實例 75 (4 R)-6-(4,7- 二氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 )-2-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫 -1 H-2,7- 㖠啶
Figure 02_image216
以類似於 實例 73之製備製備標題化合物，藉由使用 4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸 三級丁酯 (CAS：674792-08-6，供應商：Accela) 代替 N-[(3 S,4 S)-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲酸 三級丁酯半草酸鹽。獲得呈白色固體之 實例 75(1.2 mg)。MS：計算值 404 (MH +)，實測值 404 (MH +)。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.73 - 4.67 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (dd, J= 4.3, 12.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.43 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.66 (s, 4H). 實例 76 (4 R)-2-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -6-[[(7 R,8a S)-1,2,3,4,6,7,8,8a- 八氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 基 ] 氧 ]-3,4- 二氫 -1 H-2,7- 㖠啶
Figure 02_image218
以類似於 實例 58之製備製備標題化合物，藉由使用 中間物 E代替 中間物 C以及 (7 R,8 aS)-7-羥基-八氫吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酸 三級丁酯 (CAS：1204603-42-8，供應商：PharmaBlock) 代替 N-(4-哌啶基)胺甲酸 三級丁基酯。獲得呈淺黃色固體之 實例 76(14.5 mg)。MS：計算值 434 (MH +)，實測值 434 (MH +)。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.39 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.55 - 5.38 (m, 1H), 5.04 (br d, J= 15.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.94 (dd, J= 6.5, 11.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.44 (td, J= 2.7, 13.2 Hz, 2H), 3.37 - 3.21 (m, 4H), 3.12 - 2.97 (m, 2H), 2.91 (br dd, J= 3.8, 11.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 3H). 實例 77 (4 R)-2-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -6-(2- 哌嗪 -1- 基乙氧基 )-3,4- 二氫 -1H-2,7- 㖠啶
Figure 02_image220
以類似於 實例 73之製備製備標題化合物，藉由使用 4-(2-(羥基乙基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (CAS：77279-24-4，供應商：Bepharm) 代替 N-[(3 S,4 S)-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲酸 三級丁酯半草酸鹽。獲得呈淺黃色固體之 實例 77(45.9 mg)。MS：計算值 422 (MH +)，實測值 422 (MH +)。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.51 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.17 (br d, J= 14.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.57 (m, 3H), 4.12 (s, 4H), 3.74 - 3.56 (m, 11H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.9 Hz, 3H). 實例 78 (3 R,4 R)-4- 甲氧基 -1-[(5 R)-7-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-5- 甲基 -6,8- 二氫 -5 H-2,7- 㖠啶 -3- 基 ] 吡咯啶 -3- 胺
Figure 02_image222
以類似於 實例 73之製備， 藉由使用 N-[(3 R,4 R)-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲酸 三級丁酯 (化合物 11b) 代替 N-[(3 S,4 S)-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲酸 三級丁酯半草酸鹽來製備實標題化合物。獲得呈黃色固體之 實例 78(10.0 mg)。MS：計算值 408 (MH +)，實測值 408 (MH +)。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.21 (br d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.31 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 7H), 3.89 (br d, J= 9.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 4H), 2.75 - 2.64 (m, 3H), 1.54 (d, J= 6.7 Hz, 3H). 實例 79 2-[(5 R)-7-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-5- 甲基 -6,8- 二氫 -5 H-2,7- 㖠啶 -3- 基 ]-5- 氧雜 -2,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷
Figure 02_image224
以類似於 實例 73之製備製備標題化合物，藉由使用 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸 三級丁酯 (CAS：1251005-61-4，供應商：PharmaBlock) 代替 N-[(3 S,4 S)-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲酸 三級丁酯半草酸鹽。獲得呈白色固體之 實例 79(4.0 mg)。MS：計算值 420 (MH +)，實測值 420 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 5H), 3.91 (dd, J= 4.3, 12.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.64 (dd, J= 7.5, 12.1 Hz, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.44 (d, J= 6.9 Hz, 3H). 實例 80 (3 R,4 R)-3- 氟 -1-[(5 R)-7-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-5- 甲基 -6,8- 二氫 -5 H-2,7- 㖠啶 -3- 基 ] 哌啶 -4- 胺
Figure 02_image226
以類似於 實例 73之製備製備標題化合物，藉由使用 N-[(3 R,4 R)-3-氟-4-哌啶基]胺甲酸 三級丁酯 (CAS：1523530-29-1，供應商：PharmaBlock) 代替 N-[(3 S,4 S)-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲酸 三級丁酯半草酸鹽。獲得呈淺黃色固體之 實例 80(22.3 mg)。MS：計算值 410 (MH +)，實測值 410 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.15 (br d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 2H), 4.64 (dt, J= 5.2, 9.8 Hz, 1H), 4.37 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 4H), 3.81 (br dd, J= 7.9, 12.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.23 - 3.02 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 1H), 1.82 (dq, J= 4.4, 12.6 Hz, 1H), 1.49 (d, J= 6.9 Hz, 3H). 實例 81 (4 R)-2-(1,6- 二甲基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -6-[(3 R)-3-( 甲氧基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-3,4- 二氫 -1 H-2,7- 㖠啶
Figure 02_image228
以類似於 實例 73之製備製備標題化合物，藉由使用 (2 R)-2-(甲氧基甲基)哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (CAS：1023301-73-6，供應商：PharmaBlock) 代替 N-[(3 S,4 S)-3-甲氧基哌啶-4-基]胺甲酸 三級丁酯半草酸鹽。獲得呈黃色固體之 實例 81(11.1 mg)。MS：計算值 422 (MH +)，實測值 422 (MH +)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.51 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 1H), 5.13 (br d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 2H) ,4.18 - 4.04 (m, 4H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.51 (br s, 4H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 3H), 3.32 - 3.17 (m, 3H), 1.48 (d, J= 6.9 Hz, 3H). 實例 82
進行以下測試以便測定式 (I) 及式 (Ia) 化合物在 HEK293-Blue-hTLR-7/8/9 細胞測定中之活性。
HEK293-Blue-hTLR-7 細胞測定 ：
穩定 HEK293-Blue-hTLR-7 細胞株購自 InvivoGen (Cat.#：hkb-htlr7，San Diego，California，USA)。此等細胞最初被設計用於藉由監測 NF-κB 之活化來研究人類 TLR7 之刺激。將 SEAP (分泌型胚胎鹼性磷酸酶) 報導子基因置於與五個 NF-κB 及 AP-1-結合位點融合之 IFN-β 最小啟動子的控制下。藉由 經由以 TLR7 配位體刺激 HEK-Blue hTLR7 細胞而活化 NF-κB 及 AP-1 來誘導 SEAP。因此，對於 20 小時之培育，TLR7 拮抗劑在例如 R848 (雷西莫特 (Resiquimod))之配位體的刺激下減少報導子表現。使用 QUANTI-Blue™ 套組 (Cat.#：rep-qb1，Invivogen，San Diego，Ca，USA) 在 640 nm 之波長下測定細胞培養物上清液 SEAP 報導子活性，該套組為在鹼性磷酸酶之存在下變為紫色或藍色的偵測培養基。
將 HEK293-Blue-hTLR7 細胞以 250,000 至 450,000 個細胞/mL 之密度培育在 96 孔盤中 170 µL 體積的含 4.5 g/L 葡萄糖、50 U/mL 青黴素、50 mg/mL 鏈黴素、100 mg/mL Normocin、2 mM L-麩醯胺酸、10% (v/v) 加熱不活化胎牛血清之達爾柏克氏改良伊格爾氏培養基 (DMEM) 中，其中在 1% 之最終 DMSO 及上述 DMEM 中的 10 µL 之 20 uM R848 存在下，添加含 20 µL 測試化合物之連續稀釋液，於 37℃ 在 CO 2培育箱中進行培育 20 小時。然後，於 37 oC 將來自各孔之 20 µL 上清液與 180 µL Quanti-blue 受質溶液一起培育 2 小時，並在 620 nm 至 655 nm 下使用光譜光度計讀取吸光度。TLR7 活化引起下游 NF-κB 活化之信號傳導路徑已得到廣泛接受，因此調整類似報導子測定用於評估 TLR7 拮抗劑。
HEK293-Blue-hTLR-8 細胞測定：
穩定 HEK293-Blue-hTLR-8 細胞株購自 InvivoGen (Cat.#：hkb-htlr8，San Diego，California，USA)。此等細胞最初被設計用於藉由監測 NF-κB 之活化來研究人類 TLR8 之刺激。將 SEAP (分泌型胚胎鹼性磷酸酶) 報導子基因置於與五個 NF-κB 及 AP-1-結合位點融合之 IFN-β 最小啟動子的控制下。藉由 經由以 TLR8 配位體刺激 HEK-Blue hTLR8 細胞而活化 NF-κB 及 AP-1 來誘導 SEAP。因此，對於 20 小時之培育，TLR8 拮抗劑在例如 R848 之配位體的刺激下減少報導子表現。使用 QUANTI-Blue™ 套組 (Cat.#：rep-qb1，Invivogen，San Diego，Ca，USA) 在 640 nm 之波長下測定細胞培養物上清液 SEAP 報導子活性，該套組為在鹼性磷酸酶之存在下變為紫色或藍色的偵測培養基。
將 HEK293-Blue-hTLR8 細胞以 250,000 至 450,000 個細胞/mL 之密度培育在 96 孔盤中 170 µL 體積的含 4.5 g/L 葡萄糖、50 U/mL 青黴素、50 mg/mL 鏈黴素、100 mg/mL Normocin、2 mM L-麩醯胺酸、10% (v/v) 加熱不活化胎牛血清之達爾柏克氏改良伊格爾氏培養基 (DMEM) 中，其中在 1% 之最終 DMSO 及上述 DMEM 中的 10 µL 之 60 uM R848 存在下，添加含 20 µL 測試化合物之連續稀釋液，於 37℃ 在 CO 2培育箱中進行培育 20 小時。然後，於 37 oC 將來自各孔之 20 µL 上清液與 180 µL Quanti-blue 受質溶液一起培育 2 小時，並在 620 nm 至 655 nm 下使用光譜光度計讀取吸光度。TLR8 活化引起下游 NF-κB 活化之信號傳導路徑已得到廣泛接受，因此調整類似報導子測定用於評估 TLR8 拮抗劑。
HEK293-Blue-hTLR-9 細胞測定：
穩定 HEK293-Blue-hTLR-9 細胞株購自 InvivoGen (Cat.#：hkb-htlr9，San Diego，California，USA)。此等細胞最初被設計用於藉由監測 NF-κB 之活化來研究人類 TLR9 之刺激。將 SEAP (分泌型胚胎鹼性磷酸酶) 報導子基因置於與五個 NF-κB 及 AP-1-結合位點融合之 IFN-β 最小啟動子的控制下。藉由 經由以 TLR9 配位體刺激 HEK-Blue hTLR9 細胞而活化 NF-κB 及 AP-1 來誘導 SEAP。因此，對於 20 小時之培育，TLR9 拮抗劑在例如 ODN2006 (Cat.#：tlrl-2006-1，Invivogen，San Diego，California，USA) 之配位體的刺激下減少報導子表現。使用 QUANTI-Blue™ 套組 (Cat.#：rep-qb1，Invivogen，San Diego，California，USA) 在 640 nm 之波長下測定細胞培養物上清液 SEAP 報導子活性，該套組為在鹼性磷酸酶之存在下變為紫色或藍色的偵測培養基。
將 HEK293-Blue-hTLR9 細胞以 250,000 至 450,000 個細胞/mL 之密度培育在 96 孔盤中 170 µL 體積的含 4.5 g/L 葡萄糖、50 U/mL 青黴素、50 mg/mL 鏈黴素、100 mg/mL Normocin、2 mM L-麩醯胺酸、10% (v/v) 加熱不活化胎牛血清之達爾柏克氏改良伊格爾氏培養基 (DMEM) 中，其中在 1% 之最終 DMSO 及上述 DMEM 中的 10 µL 之 20 uM ODN2006 存在下，添加含 20 µL 測試化合物之連續稀釋液，於 37℃ 在 CO 2培育箱中進行培育 20 小時。然後，於 37 oC 將來自各孔之 20 µL 上清液與 180 µL Quanti-blue 受質溶液一起培育 2 小時，並在 620 nm 至 655 nm 下使用光譜光度計讀取吸光度。TLR9 活化引起下游 NF-κB 活化之信號傳導路徑已得到廣泛接受，因此調整類似報導子測定用於評估 TLR9 拮抗劑。
式 (I) 或式 (Ia) 化合物具有 ＜0.5 µM 之人類 TLR7 及/或 TLR8 抑制活性 (IC 50值)。此外，一些化合物亦具有＜0.5µM 之人類 TLR9 抑制活性。本發明之化合物的活性資料顯示於表 2 中。 表 2. 本發明之化合物在 HEK293-Blue-hTLR-7/8/9 細胞測定中的活性
實例編號 HEK/hTLR7 IC 50(µM) HEK/hTLR8 IC 50(µM) HEK/hTLR9 IC 50(µM)
1 0.003 0.002 0.198
2 0.008 0.001 0.086
3 0.019 0.056 0.185
4 0.004 0.007 0.275
5 0.003 0.010 0.123
6 0.026 0.018 0.112
7 0.018 0.017 0.104
8 0.006 0.006 0.140
9 0.007 0.011 0.117
10 0.001 0.001 0.058
11 0.002 ＜ 0.0003 0.063
12 0.009 0.008 0.298
13 0.007 0.002 0.399
14 0.008 0.001 0.158
15 0.004 0.003 0.309
16 0.005 0.004 0.063
17 0.008 0.011 0.217
18 0.008 0.004 0.111
19 0.008 0.004 0.101
20 0.003 0.017 0.239
21 0.007 0.014 0.372
22 0.010 0.016 0.412
23 0.005 0.007 0.115
24 0.010 0.002 0.311
25 0.015 ＜ 0.0003 0.291
26 0.007 0.010 0.073
27 0.004 0.003 0.185
28 0.004 ＜ 0.0003 0.150
29 0.009 0.002 0.106
30 0.037 0.002 0.088
31 0.024 0.002 0.105
33 0.006 0.015 0.326
34 0.026 0.026 0.198
35 0.024 0.014 0.182
37 0.014 0.005 0.222
38 0.003 ＜ 0.0003 0.147
40 0.008 0.007 0.326
41 0.007 0.008 0.047
42 0.003 0.002 0.398
43 0.008 0.002 0.242
44 0.015 0.005 0.234
45 0.012 0.010 0.350
46 0.010 0.007 0.360
47 0.013 0.003 0.230
48 0.013 0.006 0.229
49 0.005 0.002 0.199
50 0.010 0.003 0.376
51 0.009 0.004 0.365
52 0.009 0.003 0.117
53 0.018 0.006 0.210
54 0.053 0.005 0.334
55 0.007 0.006 0.137
56 0.009 0.007 0.254
57 0.008 0.024 0.226
58 0.002 0.0004 0.199
59 0.002 0.0005 0.121
60 0.003 0.0005 0.104
61 0.003 0.0005 0.129
62 0.005 0.002 0.264
63 0.005 0.016 0.236
64 0.005 0.004 0.249
65 0.006 0.001 0.106
66 0.008 0.001 0.132
67 0.011 0.001 0.282
68 0.017 0.017 0.332
69 0.030 0.009 0.488
70 0.036 0.028 0.300
72 0.021 0.002 0.113
73 0.004 0.002 0.115
74 0.006 0.002 0.165
75 0.010 0.013 0.115
76 0.019 0.016 0.144
77 0.019 0.016 0.144
78 0.045 0.052 0.335
79 0.019 0.023 0.131
80 0.012 0.034 0.073
81 0.041 0.008 0.218
實例 83 hERG 通道抑制測定：
hERG 通道抑制測定為一種鑑別呈現與活體內心臟毒性相關之 hERG 抑制之化合物的高敏感性量測。將 hERG K +通道選殖於人類中，且在 CHO (中國倉鼠卵巢) 細胞株中穩定表現。CHO hERG細胞用於膜片鉗 (patch-clamp) (電壓鉗，全細胞) 實驗。藉由電壓模式刺激細胞以活化 hERG 通道且傳導 I KhERG電流 (快速延遲 hERG 通道之向外整流鉀離子電流)。在使細胞穩定數分鐘之後，以 0.1 Hz 之刺激頻率 (6 bpm) 記錄 I KhERG之振幅及動力學。此後，以遞增濃度將測試化合物添加至製備物中。對於各濃度，進行達至穩態效應之嘗試，通常，此穩態效應在 3 至 10 分鐘內達成，此時施加第二高濃度。在藥物各濃度下記錄 I KhERG之振幅及動力學，將其與對照值 (視為 100%) 進行比較。(參考文獻：Redfern WS, Carlsson L, Davis AS, Lynch WG, MacKenzie I, Palethorpe S, Siegl PK, Strang I, Sullivan AT, Wallis R, Camm AJ, Hammond TG.2003; Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs: evidence for a provisional safety margin in drug development.Cardiovasc.Res. 58:32-45, Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M. 2006; hERG potassium channels and cardiac arrhythmia.Nature 440:463-469, Webster R, Leishman D, Walker D. 2002; Towards a drug concentration effect relationship for QT prolongation and torsades de pointes.Curr. Opin. Drug Discov.Devel. 5:116-26)。
hERG 之結果提供於表 3 中。安全性比率 (hERG IC 20/EC 50) ＞ 30 表明足以將藉由抑制 TLR7/8/9 路徑之藥理學與潛在 hERG 相關心臟毒性區分開的窗口。根據以下 hERG IC 20/TLR7/8/9 IC 50的計算，其作為評估 hERG 可靠性之早期選擇性指數 ,顯然，參考化合物 ER-887258、ER-888285、ER-888286、R1 及 R2 與本發明的化合物相比具有更窄的安全窗口。 表 3. hERG 和安全比例結果
實例編號 hERG IC 20(μM) hERG IC 50(μM) hERG IC 20/ TLR7 IC 50 hERG IC 20/ TLR8 IC 50 hERG IC 20/ TLR9 IC 50
1 6.4 ＞20.0 2133.3 3200.0 32.3
3 ＞10 ＞20.0 ＞526.3 ＞178.6 ＞54.1
16 ＞10 ＞20.0 ＞2000.0 ＞2500.0 ＞158.7
18 ＞10 ＞20.0 ＞1250.0 ＞2500.0 ＞90.1
19 6.3 ＞20.0 787.5 1575.0 62.4
20 6.2 ＞20.0 2066.7 364.7 25.9
21 ＞10 ＞20.0 ＞1428.6 ＞714.3 ＞26.9
25 ＞10 ＞20.0 ＞666.7 ＞33333.3 ＞34.4
30 6.5 ＞20.0 175.7 3250.0 73.9
31 8.5 ＞20.0 354.2 4250.0 81.0
34 ＞10 ＞20.0 ＞384.6 ＞384.6 ＞50.5
40 ＞10 ＞20.0 ＞1250.0 ＞1428.6 ＞30.7
41 5.1 ＞20.0 728.6 637.5 108.5
42 ＞10 ＞20.0 ＞3333.3 ＞5000.0 ＞25.1
44 ＞10 ＞20.0 ＞666.7 ＞2000.0 ＞42.7
53 ＞10 ＞20.0 ＞555.6 ＞1666.7 ＞47.6
73 6.9 ＞20.0 1725.0 3450.0 60.0
76 ＞10.0 ＞20.0 ＞526.3 ＞625.0 ＞69.4
77 ＞10.0 ＞20.0 ＞526.3 ＞625.0 ＞69.4
80 ＞10.0 ＞20.0 ＞833.3 ＞294.1 ＞137.0
實例 84 基於人類 PBMC 細胞之測定
不同於 HEK 報導細胞株，人類外周血單核細胞 (PBMC) 代表血液中主要由淋巴球、單核球及樹突狀細胞組成之初級人類免疫細胞。此等細胞表現 TLR7、TLR8 或 TLR9，因此為針對相應配位體刺激之天然反應者。在活化此等 TLR 之後，PBMC 活體外及活體內分泌類似細胞介素及趨化因子，且因此 TLR7/8/9 拮抗劑在人類 PBMC 中之活體外效能可容易地在活體內轉變為其藥效動力學反應。
藉由密度梯度自新抽出之肝素化鋰 (肝素鋰加血液收集管，BD Vacutainer®) 健康供體全血中分離人類外周血單核細胞 (PBMC)(Ficoll-PaqueTM PLUS，GE Healthcare life Sciences)。簡言之，在具有多孔障壁之 50 mL 錐形管 (Leucosep 管，Greiner bio-one) 中用 25 mL PBS (無Ca 2+、Mg 2+) 稀釋 50 mL 血液，其中在旋轉之後在管下置放 15.5 mL Ficoll-Paque。在制動器處於關閉位置之情況下以 800×g (1946 rpm) 將管離心 20 分鐘，並自膚色血球層收集 PBMC。接著在 PBS 中洗滌細胞兩次，且在室溫下藉由懸浮將紅血球溶解於 2 mL (紅血球裂解緩衝液，Alfa Aesar) 中 5-10 分鐘。在 PBS 中最終洗滌之後，將 PBMC 以 2×10 6個細胞/mL 之最終濃度再懸浮於具有 GlutaMAXTM (Gibco) 之 RPMI-1640 培養基 (補充 10% 胎牛血清 (Sigma)) 中，並以 150 µL/孔 (3×10 5個細胞/孔) 塗於經組織培養物處理之圓底 96 孔盤 (Corning Incorporated) 中。
將在 100% DMSO 中溶解及連續稀釋之拮抗劑化合物 (本發明化合物) 一式兩份地添加至細胞中，得到 1% DMSO (v/v) 之最終濃度。將 PBMC 與拮抗劑化合物一起在 37℃、5% CO 2下培育 30 分鐘，隨後如下 (指示之最終濃度) 每孔添加 48 µL 完全培養基中之各種 TLR 促效劑試劑：對於 TLR9 為 1μM CpG ODN 2216 (InvivoGen)，對於 TLR8 為 1μg/mL ORN 06/LyoVec (InvivoGen)，及對於 TLR7 與 TLR8 為 1μg/mL R848 (InvivoGen)。在 37℃ 及 5% CO 2下培育 PBMC 隔夜。收集細胞培養上清液，且根據製造商推薦之方案 (eBioscience，ThermoFisher Scientific) 藉由 Luminex 分析 (ProcartaPlexTM Multiplex Immunoassay，Invitrogen) 或 ELISA 程序評估各種人類細胞介素之水平。亦以細胞生存率分析 (CellTiter Glo®Luminescent Cell Viability Assay, Promega) 檢驗細胞生存率。 表 4. hPBMC 結果
實例編號 hPBMC/TLR9 IC 50(µM)
1 0.396
3 0.434
4 0.265
5 0.156
9 0.326
18 0.365
19 0.395
23 0.240
28 0.271
31 0.214
41 0.286
47 0.290
50 0.475
58 0.277
63 0.430
65 0.371
73 0.340
74 0.250
實例 85 人類微粒體穩定性測定
人類微粒體穩定性測定用於對測試化合物在人類肝微粒體中之代謝穩定性進行早期評定。
在 37℃ 下，在 100 mM pH 7.4 之磷酸鉀緩衝液中用測試化合物預培育人類肝微粒體 (Cat.NO.: 452117，Corning, USA；Cat.NO.: H2610，Xenotech，USA) 持續 10 分鐘。藉由添加 NADPH 再生系統引發反應。最終培育混合物於 100 mM pH 7.4 磷酸鉀緩衝液中含有 1 μM 測試化合物、0.5 mg/mL 肝微粒體蛋白、1 mM MgCl 2、1 mM NADP、1 單位/毫升之異檸檬酸脫氫酶及 6 mM 異檸檬酸。在 37℃ 下進行 0、3、6、9、15 及 30 分鐘之培育時間後，將 300 μL 冷乙腈 (包括內標準) 添加至 100 μL 培育混合物中以終止反應。沈澱及離心之後，藉由 LC-MS/MS 測定樣本中剩餘的化合物之量。在零及 30 分鐘情況下，亦製備不含 NADPH 再生系統之對照且加以分析。本發明化合物在上述分析中顯示所測定的良好人類肝微粒體穩定性，結果顯示在下表 5 中。 表 5. 本發明化合物之人類肝微粒體穩定性
實例編號 人體微粒體之清除率 (mL/min/kg)
N8 16.3
N79 18.2
1 6.2
2 9.0
3 9.5
7 10.3
8 7.0
9 9.9
13 6.2
14 6.2
15 6.2
16 8.2
18 10.5
19 7.7
20 10.2
21 10.1
22 6.2
23 7.5
26 6.2
27 6.2
28 6.2
29 9.7
31 7.9
34 10.1
35 8.4
36 6.2
37 8.2
38 6.2
39 6.2
40 6.2
41 6.2
42 6.8
43 6.2
45 10.4
46 6.2
47 6.2
48 7.2
50 6.2
51 7.7
52 6.2
53 7.0
55 8.2
58 9.0
59 9.4
62 6.8
63 6.2
64 7.0
66 9.8
67 10.5
68 9.8
69 8.1
70 8.1
72 7.3
73 6.3
74 9.2
76 6.2
77 6.2
78 6.9
79 8.0
80 6.2
實例 86 3T3 活體外光毒性測定
光毒性定義為在皮膚首先暴露於某些化學物質且隨後曝露於光之後引發的毒性反應，或類似地藉由在全身性投予化學物質之後進行皮膚輻照而引起之毒性反應。用於此研究中的測定經設計以藉由使用以 Balb/c 3T3 小鼠纖維母細胞進行簡單的活體內細胞毒性測定來偵測化學物質之光毒性可能性。該測試的原理是比較在暴露和未暴露於於無毒劑量的 UVA 光時化學品的細胞毒性。細胞毒性表現為細胞生長速率之劑量依賴性降低，如藉由在治療之後一天的活體染劑中性紅之吸收所測定。
1. 方法 製備儲備溶液及測試物品之劑量
在細胞暴露開始之前，稱量少量物質並於 DMSO 中新鮮調配。將此儲備溶液或具有 DMSO 之適當稀釋液添加至細胞懸浮液中以獲得所需的最終濃度。所有溶液一般在艾本德蓋 (Eppendorf cap) 中製備並在使用後丟棄。
參考物質
氯丙嗪 (HCL) (Sigma, Batch/Lot No.: 120M1328V)，測試濃度：300 µg/mL，溶劑：PBS / 3% DMSO 測 量 UV 吸收光譜
以 λ-2 光譜光度計 (Perkin Elmer) 記錄在 240 nm 與 400 nm 之間的此類吸收光譜或經 UV-A 或 UV-B 預輻照之吸收光譜。
UV 輻射源： 對於 UV-A： 具有濾器 H1 之 Sol 500   
      主光譜： 315-690 nm
      輻照度： 大約 1.67 mW/cm 2
      輻射劑量： 大約 5 J/cm 2
   對於 UV-B： Philips TL 20W/12   
      主光譜： 290-320 nm
      輻照度： 大約 0.083 mW/cm 2
      輻射劑量： 大約 0.05 J/cm 2
光毒性之確定
對於此研究，Borenfreund 及 Puerner 的中性紅吸收 (NRU) 分析 (Borenfreund, E, Puerner JA.Toxicity determined in vitro by morphological alterations and Neutral Red absorption.Toxicology Lett.1985; 24:119-124.) 根據以下修改：INVITTOX 協議編號 78 (ERGATT/FRAME data bank of in vitro techniques in toxicology.INVITTOX PROTOCOL No 78.3T3 NRU Phototoxicity Assay.March 1994)已經調適以檢查測試物品之可能的光毒性可能性。此測定基於經培養鼠類纖維母細胞之溶酶體中的中性紅染料之活性吸收。因為溶酶體膜已知為許多光毒性化合物之作用部位，所以此測定可提供光毒性損傷之可能性之量測。 細胞培養物之製備
在 37℃ 下在 6% CO 2之潮濕環境中將鼠類纖維母細胞殖株 A 31 (ATCC no. CCL 163 繼代 No. 108) 培養於含有 sDMEM (經補充 10% 胎牛血清、2 mM L-麩醯胺酸、100 單元/ml 之青黴素及 100 µg/ml 鏈黴素的達爾伯克氏最少必需培養基 (Dulbecco’s Minimal Essential Medium)) 的 175 cm 2組織培養級燒瓶中。在細胞達至匯合之前，藉由胰蛋白酶消化將該等細胞自燒瓶中移除。在用於測定前，在 1 × 10 4個細胞/孔之濃度下在 100 μl 體積之 sDMEM 中將細胞轉移至 96 孔微量滴定盤並使其附著 24 小時。 曝露於測試物品
對於使用鼠類纖維母細胞之培育，將測試物品稀釋於 PBS/3% DMSO 中 (詳細濃度見於結果中)。
自孔移除培養基 (達爾伯克氏改良伊格爾培養基 (DMEM)、GlutaMAX (Gibco Ref 21885-025)、10% 胎牛血清 (FBS) (Gibco Ref 10270-106)、100 IU/ml 青黴素及 100 µg/ml 鏈黴素 (Gibco Ref 15140-122))，並以 PBS 洗滌小鼠纖維母細胞。其後，添加含有測試物品之 100 μL 的 PBS/3% DMSO，並在 37℃ 下以 6% CO 2培育目標細胞 1 小時。 UV 曝露
對於各測試物品，根據表 6 製備微量滴定盤。使「UVA 盤」曝露於大約 5 J/cm 2UVA 光，使「暗盤 (Dark plate)」保持於暗處並充當細胞毒性對照。具有氯丙嗪鹽酸鹽之盤充當陽性對照。用 UV 計 (Dr. Gröbel RM21) 量測 UV 通量。
在 UV 輻照後，將測試物品自各孔移除 (一個以 PBS 之洗滌步驟) 並以 sDMEM 替換。隨後在 37℃ 下在 6% CO 2中將目標細胞培育隔夜。 表 6.      96 孔微量滴定板設置
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A S1 S2 S2 S1
B S1 S2                S2 S1
C S1 S2 S2 S1
D S1 S2 U01 U02 U03 U04 U05 U06 U07 U08 S2 S1
E S1 S2 S2 S1
F S1 S2 S2 S1
G S1 S2                S2 S1
H S1 S2 S2 S1
96 孔微量滴定盤製備如下：
各培養盤含有具有細胞及溶劑但不具有測試物品之孔，該孔不與中性紅溶液 (0% 標準品 - S1) 一起培育或以中性紅 (100% 標準品 - S2) 染色，以用於計算標準細胞生存率曲線。以 U01 至 U08 標記之孔含有不同測試物品濃度。 中性紅吸收
即用型中性紅 (NR) 染色溶液新鮮製備如下： 0.4% 水性儲備溶液經遮光並在使用前過濾以去除 NR 晶體。 隨後在 sDMEM 中製備 1:40 稀釋之儲備溶液，並將該儲備溶液添加至細胞。
在培育後，待測定之孔以 100 µL 含有中性紅之 sDMEM 填充。在 37℃ 下在 6% CO 2中將目標細胞與 NR 一起培育 3 小時。 中性紅吸收之量測
自目標細胞移除未併入之中性紅，並將孔以至少 100 µL 之 PBS 洗滌。隨後添加 150 µL 之中性紅解吸附溶液 (含 1% 冰醋酸、50% 乙醇之雙蒸餾水溶液 (aqua bidest)) 以全量萃取所併入染劑。在微量滴定盤震盪器上劇烈震盪培養盤至少 10 分鐘直至中性紅已自細胞萃取並形成均質溶液之後，在 540 nm 下以 SPECTRAmax PLUS 微量滴定盤讀取器 (Molecular Devices) 量測所得有色溶液之吸收。 細胞生存率之計算
以 SOFTmax Pro 套裝軟體 (Molecular Devices) 計算細胞生存率。首先用基於以下方程式的線性曲線擬合選項來計算兩點標準曲線 (0% 及 100% 生存率)： Y = A + ( B × X ) (A = 線之 y-截距；B = 線之斜率； 0% 細胞生存率 = 具有溶劑但不具有測試物品及中性紅之細胞； 100% 細胞生存率 = 具有溶劑及中性紅但不具有測試物品之細胞)
藉由此方式，計算與遞增濃度之測試化學物質一起培育之細胞的生存率。氯丙嗪 (HCl) 作為實驗中的陽性對照。 IC 50 值之計算
所有計算使用 SOFTmax Pro 分析套裝軟體來執行 (Molecular Devices - 細節請參閱：http://www.mbl.edu/jbpc/files/2014/05/SoftMax_Pro_User_Guide.pdf) 計算光毒性之鑑別因子
針對光毒性可能性之評估，對使用與不使用 UV 曝露所測定之 IC 50值進行比較。 因子 = IC 50(-UV) / IC 50(+UV)
對於光毒性與非光毒性測試化學物質之間的鑑別，應用 ＞5 之截止因子 (Liebsch M, Spielmann H, Balls M, Brand M, Döring B, Dupuis J, Holzhüter HG, Klecak G, L.Eplattenier H, Lovell W, Maurer T, Moldenhauer F, Moore L, Pape W, Pfannenbecker U, Potthast JM, De Silva O, Steiling W, Willshaw A. First results of the EC/COLIPA Validation Project. In Vitro Phototoxicity Testing.在：In Vitro Skin Toxicology: Irritation, Phototoxicity, Sensitization; Vol. 10.Alternative Methods in Toxicology,-Eds.Rougier A, Maibach HI, Goldberg AM; Mary Ann Liebert Publ.: New York, USA 1994, pp. 243-251)。
亦認為即使在所測試之最高濃度下對鼠類纖維母細胞亦不具有細胞毒性，但在 UV 曝露後在細胞生存率方面展示強劑量依賴性降低的測試物品具有光毒性 (Spielmann H, Balls M, Dupuis J, Pape WJW, Pechovitch G, Silva DeO, Holzhütter, HG, Clothier R, Desolle P, Gerberick F, Liebsch M, Lowell WW, Maurer T, Pfannenbecker U, Potthast JM, Csato M, Sladowski D, Steiling W, Brantom P. The international EU/COLIPA in vitro phototoxicity validation study: Results of phase II (blind trial).Part 1: The 3T3 NRU phototoxicity test.Toxicology in Vitro 1998, 12: 305-327)。
測試結果顯示如下，本發明之化合物展現極佳的光毒性概貌。 表 7. 本發明之化合物的 3T3 測試結果
實例編號 光毒性因子 IC 50(UV-A) (µg/mL)
3 1 ＞100
20 1 ＞100
63 1 ＞100
實例 87 胚胎幹細胞測試
活體外小鼠胚胎幹細胞測試 (mEST) 測定為在羅氏 (Roche) 實施的常規檢測。最初的 EST 是 Horst Spielmann 及其團隊於 1997 年開發的一種活體外胚胎毒性篩選模型，基於來自小鼠 129 品系的囊胚來源的永久胚胎小鼠 ESC (mESC) D3 細胞株，並藉由 European Centre for the Validation of Alternative Methods (ECVAM) 驗證。
我們進一步優化和修改該方法，允許將測定應用於藥物化合物。 生物終點和終點測量：
代表分化細胞的 3T3 纖維母細胞的細胞毒性 (生長抑制) 和物質處理 10 天後未分化的胚胎幹細胞 (D3) 的細胞毒性作為兩個測定終點。此為藉由使用存在於活細胞完整粒線體中的脫氫酶，將黃色可溶性受質 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物 (MTT) 轉化為一種深藍色不溶性甲臘 (formazan) 產物，其被隔離在細胞內，並在溶解細胞膜後使用吸光度讀數器 (570nm) 進行定量檢測。
第三個終點是在治療 10 天後抑制 ES 細胞分化為心肌細胞 (心臟肌肉細胞)。這種細胞的跳動是藉由顯微鏡評估的。 材料和試劑 mESC 細胞：ES-D3 [D3] (ATCC® CRL-1934™) 小鼠纖維母細胞：BALB/3T3 殖株 A31 (ATCC® CCL-163™) Balb/c 3T3 細胞殖株 A31：美國典型培養物保存中心 (ATCC) Cat No CCL-163 ES-D3 (D3): 美國典型培養物保存中心 (ATCC) Cat No CRL-1934 m-LIF：Sigma，Cat No L5158-5UG NEAA (100x): Gibco，Cat No 11140-035 台盼藍 0.04%：Gibco，Cat No T10282 MTT：Tocris Bioscience，Cat No 5224/500 5-氟尿嘧啶：Sigma，Cat No F-6627-5G 青黴素/鏈黴素：Gibco，Cat No 15140-122 PBS (-CaCl 2/-MgCl 2)：Gibco，Cat No 14190-094 FCS：Hyclone，Cat No SH30070.03 具有葡萄糖、麩醯胺、NaHCO 3的 DMEM：Gibco，Cat No 41966-029 方法 製備 培養基及終點測定溶液 培養基：
3T3 D3
10% FCS 20% FCS
4 mM 麩醯胺 2 mM 麩醯胺
50 U/mL 青黴素 50 U/mL 青黴素
50 μg/mL 鏈黴素 50 μg/mL 鏈黴素
   1% NAA
   0.1 mM β-ME
   1000 U/mL m-LIF (僅分別添加至次培養中)
測定培養基：
3T3 D3
10% FCS 20% FCS
4 mM 麩醯胺 2 mM 麩醯胺
50 U/mL 青黴素 50 U/mL 青黴素
50 μg/mL 鏈黴素 50 μg/mL 鏈黴素
   1% NAA
   0.1 mM β-ME
冷凍細胞用培養基：
3T3 D3
20% FCS 40% FCS
4 mM 麩醯胺 2 mM 麩醯胺
50 U/mL 青黴素 50 U/ml 青黴素
50 μg/mL 鏈黴素 50 μg/ml 鏈黴素
   1% NAA
   0.1 mM β-ME
7 % DMSO 7 % DMSO
β- 巰基乙醇 (β-ME) (10 mM)17.5 µL β-ME 添加至 25 mL PBS 中 在 4°C 下儲存最多 1 週
FCS藉由水浴 (37°C) 將 FCS 解凍一次，並製成 100 mL、50mL 和 25 mL 的等分試樣。 避免多次解凍 儲存在 -20°C
MTT- 溶液5mg MTT/ml PBS 使用 Millipore 的無菌濾器並製作 8 mL 及 4 mL 的等分試樣 儲存在 -20°C
MTT- 解吸 - 溶液20% SDS 溶於水/DMF，1:1，用乙酸將 pH 值調整至 4.5
測試化合物儲備溶液：200 mM 溶劑：100% DMSO 分化測定 第 0 天 1) D3 細胞以胰蛋白酶 0.05% EDTA 進行細胞繼代。 2) 細胞懸浮液的裝配：在 50 mL Falcon 管中以 18 ml 培養基 (用於每次測試) 將細胞稀釋至 2.5 × 10 4/ mL。 3) 準備培養皿 (PD)：在每個培養皿底部加入 5-10 mL 無菌 Dulbecco's PBS (Gibco)，分佈在整個培養皿中。 4) Eppendorf 管中之測試化合物的稀釋序列：添加 5 µL 化合物 (1:400 稀釋) 和 5 µL 對照溶液 (DMSO) 至 2 mL 細胞懸浮液，震盪。 5) 培養皿中懸滴的製備：震盪管，用自動移液管吸出懸浮液，將 20 μL 滴液多次分配到培養皿的蓋子上，在同心圓滴液中總共加入 2 mL (~ 100 滴)；快速但平穩地轉動蓋子並戴上 PD；在 37°C / 5% CO 2下培育 3 天。 第 3 天 1) 在 14 mL PP 管中的化合物稀釋序列 6 管濃度；填充 5 mL 測定培養基 用於 DMSO (溶劑對照) 的 1 管填充 5 mL 測定培養基 2) Eppendorf 管中的化合物稀釋序列 添加 12.5 µL 化合物 (1:400 稀釋) 及 12.5 µL 對照溶液，震盪 3) 在細菌培養皿中轉移擬胚體 (embryoid body) 小心轉動 PD 蓋子，檢查滴液是否被真菌污染 以 5 mL 製備的溶液滴入沖洗幾次 轉移到細菌培養皿中 在 37 °C / 5% CO 2下培育3 天 第 5 天 1) 50 mL 管中的化合物稀釋序列 6 管濃度；填充 25 mL 測定培養基 用於 DMSO (溶劑對照) 的 1 管填充 25 mL 培養基 2) 1.5 mL 管中的化合物稀釋序列 添加 62.5 µL 化合物 (1:400 稀釋) 和對照溶液 (DMSO)，震盪 3) 96 孔盤的製備 每個化合物 2 個盤，參見化合物-盤-佈局 在所有 96 孔中添加 220 µL 培養基/化合物/溶劑混合物 從低濃度開始 4) 擬胚體的移液 目視控制培養皿中的擬胚體 使用 25 µL 吸頭，在每個孔中吸取一個擬胚體 目視檢查盤以確保每個孔中至少存在一個擬胚體 在 37°C / 5% CO 2下培育3 天 第 10 天
對於跳動的心肌細胞，以顯微鏡觀察每個孔，
測定培養基和 DMSO 對照應顯示至少 80% 的跳動心肌細胞 (參見驗收標準) 細胞毒性測定
為所有物質產生濃度為 0.2 mol/L 的儲備溶液。測試物質在 DMSO 溶液中稀釋。 第 0 天 1)     對於 D3 和 3T3 細胞株產生細胞懸浮液 2)     2.5×10 4cells/mL 用於 3T3，1.5×10 4cells/mL 用於 D3 細胞 3)     在 96 孔多孔盤 (空白) 的外孔中移取 200 µL 培養基 4)     添加 50 μL 細胞懸浮液至 96 孔多孔盤 (樣品) 的剩餘內部孔中 5)     在 37°C/5% CO 2下培育2 小時，讓細胞黏附 6)     移取測試物質或 DMSO 對照 在 5 mL 試管中產生 2 mL 培養基和 6.67 µL 測試物質的濃度 7)     添加 150 µL/孔的溶液至樣品孔中 (總共 200 µL/孔) 8)     在 37°C/ 5% CO 2下培育3 天 第 3 、 5 和 7 天 1)     稀釋 2 mL 培養基 (3T3 或 D3 細胞培養基)，在 mL 管中加入 5 μL 測試物質 (或 DMSO 對照) (1:400) 2)     以真空泵移取培養基而不損壞底部的細胞層 3)     添加 200 µL 稀釋的測試物質 (和 DMSO 對照) 至適當的樣品孔中 培育：第 3 天：37°C/ 5% CO 2下 2 天 第 5 天：37°C/ 5% CO 2下 2 天 第 7 天：  37°C/5% CO 2下 3 天 第 10 天
在光學顯微鏡下初步觀察細胞變化、物質沉澱或任何其他影響 MTT- 測量：1)     藉由添加 4 mL MTT 至 40 mL DMEM 中並加熱至 37°C，產生最終 MTT 溶液 2)     小心丟棄培養基，從 96 孔盤中取出培養基 3)     以多壁移液管 (multiwall pipet) 對各孔中添加 200 µL MTT 溶液 4)     在 37°C/ 5% CO 2下培育該盤 3 小時 5)     將 MTT-Desorb 溶液加熱至 37°C 6)     小心移出 MTT 溶液 7)     添加 130 µL MTT-Desorb 溶液至各孔中，在 37°C 培育該盤 30 分鐘，然後將該盤置於平盤振盪器上至少 2-3 小時 8)     在平盤讀取器上測量 570 nm 處的吸收 驗收標準
分化終點：接受有效測定所需的總測定中至少有 80% 的跳動心肌細胞
細胞毒性終點：
DMSO 對照和 POS 對照的可接受範圍以及 D3 (約 1.8 - 2.2) 及 3T3 (0.8 - 1.0) 的 OD 值的確定應在其適當的範圍內 資料分析 分化終點：
確定跳動的心肌細胞總數 (每孔至少有一個跳動的心肌細胞 = 一個陽性計數，每孔沒有跳動的心肌細胞 = 陰性計數)，對陽性 DMSO 對照進行標準化 細胞毒性終點：
確定空白試驗的 OD 570 的平均值 (該值表示染料對塑料材料的附著力和培養基的殘留量)。從樣本值中減去該值並繼續使用校正後的值進行計算。
確定處理過的樣品孔的 OD 570 的平均值。確定溶劑對照孔的 OD 570 的平均值設置為 100%。生存率以 % 計算，標準化為 DMSO 溶劑對照。 預測模型
由微量多孔盤讀取器生成的光密度 (OD570) 數據文件被複製到 EXCEL 試算表中。平均 OD 值、標準偏差和生存率是自動計算的。可從試算表中的濃度-反應曲線以圖形方式計算來自測定的以下終點：
IC50 D3 - 50% D3 細胞死亡時的測試物質濃度
IC50 3T3 - 50% 3T3 細胞死亡時的測試物質濃度。
ID50 D3 - D3 細胞分化成收縮性心肌細胞減少 50% 時的測試物質濃度。
來自細胞毒性測定的 D3 和 3T3 細胞的 IC50 值和 D3 分化測定的 ID50 被輸入到由 Scholz 等人1999a 所使用之修改的預測模型所開發的統計評估中：
Figure 02_image230
D12_3 ＜ 0.5 表示「陰性」 D12_3 ＞ 0.6 表示「陽性」
0.5 和 0.6 之間的預測分數是標記的邊界結果。
不確定的結果也是可能的，例如，如果溶解度限制了測試的劑量範圍，以至於無法確定一條或多條劑量反應曲線的 IC50 或 ID50 值 (Withlow et al. 2007) 表 8. 本發明化合物的 mEST 結果
實例編號 預測分數 D12_3
18 0.11
19 0.05
20 0.49
63 0.43
實例 88 雄性 Wister-Han 大鼠的單劑量藥物動力學 (PK) 研究
藉由單一劑量 PK 研究評估所選擇的化合物的藥物動力學特性是使用雄性 Wister-Han 大鼠 (供應商：Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd)。簡而言之，以 2 mg/kg 靜脈內 (IV，推注) 或以 10 mg/kg 口服 (PO，藉由胃管灌食法)，對兩組動物投予單一劑量的各別化合物。在給藥後 5 分鐘 (僅用於 IV)、15 分鐘、30 分鐘、1 小時、2 小時、4 小時、7 小時和 24 小時，藉由頸靜脈收集血樣品 (約 150 µL)。將血樣放入含有 EDTA-K2 抗凝血劑的試管中，並在 4°C 下以 3000 rpm 的速度離心 15 分鐘以將血漿從樣品分離。離心後，將得到的血漿轉移到乾淨試管中，以 LC/MS/MS 進行生物分析。使用非隔室分析計算藥物動力學參數。分佈體積 (Vss)、半衰期 (T 1/2) 和清除率 (CL) 根據靜脈給藥後的血漿濃度-時間曲線獲得。峰值濃度 (C max) 直接從 PO 劑量後的實驗觀察中記錄。使用線性梯形法則計算血漿濃度-時間曲線下面積 (AUC 0-last)，直至最後可檢測濃度。基於 IV 和 PO 劑量後標準化的 AUC 0-last劑量計算生物可利用率 (F)。
藥物的 Vss 表示藥物在身體組織而非血漿中的分佈程度。Vss 與分佈到組織中的藥物量成正比。較高的 Vss 表示較大的組織分佈量。
表 9 中給出了 IV 和 PO 給藥後 PK 參數的結果。 表 9. 本發明化合物的 PK 參數
實例編號 PO C max(ng/mL) PO AUC 0-last(h×ng/mL) IV AUC 0-last(h×ng/mL) CL (mL/min/kg) Vss (L/kg) T 1/2(h) F (%)
1 474 7266 1286 24 11.2 6.9 113
19 102 1410 887 34 16.0 8.9 32
20 1140 16508 5477 6 1.5 3.3 60
23 1600 27460 7548 3.7 2.7 10.5 73
63 22200 394107 80714 0.26 0.38 18.3 98
圖 1實例 1 與蛋白質 TLR8 的共晶結構 (僅顯示實例 1 的結構)，其用於確定實例 1 和中間物 A 的手性構型。
Figure 110125634-A0101-11-0002-3

Claims (27)

  1. 一種式 (I) 化合物，
    Figure 03_image004
    (I)， 其中 R 1為 H 或 C 1-6烷基； R 2為 C 1-6烷基； R 3a為 H 或 C 1-6烷基； R 3b為 H 或 C 1-6烷基； R 4為 (C 1-6烷基哌嗪基)C 1-6烷氧基， (C 1-6烷基) 2哌嗪-4-鎓基， (甲醯基哌嗪基)C 1-6烷氧基， 1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪氧基， 2-側氧-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬基， 2-側氧-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸基， 3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基， 3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基， 3-側氧-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪基， 3-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬基， 3-側氧-2,8-二氮雜螺[4.5]癸基， 3-側氧-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基， 4,7-二氮雜螺[2.5]辛基， 4-側氧-1,2,3,3a,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基， 4-哌啶基四氫吖唉基氧基， 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基， 7-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛基， 哌嗪基， 哌嗪基C 1-6烷氧基， 哌啶基， 哌啶氧基，或 吡咯啶基， 其中 哌嗪基為未經取代或經下列基團取代：(C 1-6烷基) 2胺基C 1-6烷基、1,2,3,4-四氫-2,6-㖠啶基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷基咪唑基C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、嗎啉基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基或吡咯啶基磺醯基， 哌啶基經獨立地選自下列之取代基取代一次或兩次：鹵素、胺基、胺基(羥基)哌啶基、胺基(C 1-6烷氧基)吡咯啶基、胺基四氫吖唉基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基) 2胺基、羥基、((C 1-6烷基) 2胺基)C 1-6烷基及哌嗪基， 吡咯啶基經獨立地選自下列之取代基取代兩次或三次：鹵素、胺基、羥基、C 1-6烷基及 C 1-6烷氧基； Q 及 Z 獨立地選自 CH 及 N； Y 為 CH； 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 一種式 (Ia) 化合物，
    Figure 03_image233
    (Ia)， 其中 R 1為 H 或 C 1-6烷基； R 2為 C 1-6烷基； R 3a為 H 或 C 1-6烷基； R 3b為 H 或 C 1-6烷基； R 4為 (C 1-6烷基哌嗪基)C 1-6烷氧基， (C 1-6烷基) 2哌嗪-4-鎓基， (甲醯基哌嗪基)C 1-6烷氧基， 1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪氧基， 2-側氧-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬基， 2-側氧-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸基， 3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛基， 3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基， 3-側氧-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪基， 3-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬基， 3-側氧-2,8-二氮雜螺[4.5]癸基， 3-側氧-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基， 4,7-二氮雜螺[2.5]辛基， 4-側氧-1,2,3,3a,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基， 4-哌啶基四氫吖唉基氧基， 5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基， 7-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛基， 哌嗪基， 哌嗪基C 1-6烷氧基， 哌啶基， 哌啶氧基，或 吡咯啶基， 其中 哌嗪基為未經取代或經下列基團取代：(C 1-6烷基) 2胺基C 1-6烷基、1,2,3,4-四氫-2,6-㖠啶基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷基咪唑基C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、嗎啉基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基或吡咯啶基磺醯基， 哌啶基經獨立地選自下列之取代基取代一次或兩次：鹵素、胺基、胺基(羥基)哌啶基、胺基(C 1-6烷氧基)吡咯啶基、胺基四氫吖唉基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基) 2胺基、羥基、((C 1-6烷基) 2胺基)C 1-6烷基及哌嗪基， 吡咯啶基經獨立地選自下列之取代基取代兩次或三次：鹵素、胺基、羥基、C 1-6烷基及 C 1-6烷氧基； Q 及 Z 獨立地選自 CH 及 N； Y 為 CH； 或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項 1 或 2 之化合物，其中 Q 為 CH 或 N；Z 為 CH 或 N；且 Y 為 CH；條件為 Q 及 Z 不同時為 N。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物，其中 R 4為 (1-C 1-6烷基哌嗪-2-基)C 1-6烷氧基、(C 1-6烷基) 2哌嗪-4-鎓-1-基、(1-甲醯基哌嗪-2-基)C 1-6烷氧基、1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基氧基、2-側氧-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬-3-基、2-側氧-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-基、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基、3-側氧-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基、3-側氧-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基、3-側氧-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、3-側氧-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基、4-側氧-1,2,3,3a,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基、4-哌啶基四氫吖唉-3-基氧基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基、7-側氧-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基、哌嗪-1-基、1,2,3,4-四氫-2,6-㖠啶-7-基-哌嗪-1-基、(1-C 1-6烷基咪唑-4-基C 1-6烷基)哌嗪-1-基、(羥基C 1-6烷基)哌嗪-1-基、C 1-6烷基-哌嗪-1-基、(嗎啉-2-基羰基)哌嗪-1-基、(C 1-6烷基) 2胺基C 1-6烷基-哌嗪-1-基、哌啶-4-基羰基-哌嗪-1-基、吡咯啶-2-基羰基-哌嗪-1-基、吡咯啶-3-基磺醯基-哌嗪-1-基、(C 1-6烷氧基C 1-6烷基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基C 1-6烷氧基、哌嗪-2-基C 1-6烷氧基、(3-胺基-4-C 1-6烷氧基-吡咯啶-1-基)-1-哌啶基、3-胺基四氫吖唉-1-基-1-哌啶基、(4-胺基-3-羥基-1-哌啶基)-1-哌啶基、4-羥基-4-((C 1-6烷基) 2胺基)C 1-6烷基-1-哌啶基、哌嗪-1-基-1-哌啶基、胺基-1-哌啶基、4-胺基-4-C 1-6烷基-1-哌啶基、(C 1-6烷基) 2胺基-1-哌啶基、4-胺基-3-甲氧基-1-哌啶基、4-胺基-3-鹵基-1-哌啶基、3-胺基-4-C 1-6烷氧基-吡咯啶-1-基、4-胺基-3-羥基-吡咯啶-1-基、3-胺基-4-鹵基-吡咯啶-1-基或 4-胺基-3-羥基-3-C 1-6烷基-吡咯啶-1-基。
  5. 如請求項 4 之化合物，其中 R 4為 3-胺基-4-C 1-6烷氧基-吡咯啶-1-基、4-胺基-3-羥基-吡咯啶-1-基、3-胺基四氫吖唉-1-基-1-哌啶基、4-胺基-3-C 1-6烷氧基-1-哌啶基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基、(羥基C 1-6烷基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基或哌嗪-2-基C 1-6烷氧基。
  6. 如請求項 5 之化合物，其中 R 4為 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基、4-胺基-3-羥基-吡咯啶-1-基、4-(3-胺基四氫吖唉-1-基)-1-哌啶基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基、3-(羥甲基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基或哌嗪-2-基甲氧基。
  7. 如請求項 5 之化合物，其中 R 4為 3-胺基-4-C 1-6烷氧基-吡咯啶-1-基或哌嗪-2-基C 1-6烷氧基。
  8. 如請求項 7 之化合物，其中 R 4為 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基或哌嗪-2-基甲氧基。
  9. 如請求項 1 至 8 中任一項之化合物，其中 R 3b為 H。
  10. 如請求項 9 之化合物，其中 R 3a為 C 1-6烷基。
  11. 如請求項 10 之化合物，其中 R 3a為甲基。
  12. 如請求項 10 或 11 之化合物，其中 R 2為甲基。
  13. 如請求項 1 或 2 之化合物，其中 R 1為 H 或 C 1-6烷基； R 2為 C 1-6烷基； R 3a為 C 1-6烷基； R 3b為 H； R 4為 3-胺基-4-C 1-6烷氧基-吡咯啶-1-基、4-胺基-3-羥基-吡咯啶-1-基、3-胺基四氫吖唉-1-基-1-哌啶基、4-胺基-3-C 1-6烷氧基-1-哌啶基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基、(羥基C 1-6烷基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基或哌嗪-2-基C 1-6烷氧基； Q 為 CH 或 N； Z 為 CH 或 N； Y 為 CH； 條件為 Q 及 Z 不同時為 N； 或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 如請求項 13 之化合物，其中 R 1為 H 或 甲基； R 2為甲基； R 3a為甲基； R 3b為 H； R 4為 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基、4-胺基-3-羥基-吡咯啶-1-基、4-(3-胺基四氫吖唉-1-基)-1-哌啶基、5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-2-基、3-(羥甲基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基或哌嗪-2-基甲氧基； Q 為 CH 或 N； Z 為 CH 或 N； Y 為 CH； 條件為 Q 及 Z 不同時為 N； 或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 如請求項 1 或 2 之化合物，其中 R 1為 H 或 C 1-6烷基； R 2為 C 1-6烷基； R 3a為 C 1-6烷基； R 3b為 H； R 4為 3-胺基-4-C 1-6烷氧基-吡咯啶-1-基或哌嗪-2-基C 1-6烷氧基； Q 為 CH 或 N； Z 為 CH； Y 為 CH； 或其醫藥上可接受之鹽。
  16. 如請求項 15 之化合物，其中 R 1為 H 或甲基； R 2為甲基； R 3a為甲基； R 3b為 H； R 4為 3-胺基-4-甲氧基-吡咯啶-1-基或哌嗪-2-基甲氧基； Q 為 CH 或 N； Z 為 CH； Y 為 CH； 或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 一種化合物，其選自： (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-6-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1 H-異喹啉； 2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1 H-異喹啉； 3-[4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 3-[2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 3-[4,4-二甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1,3-二氫異喹啉-6-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 4-哌啶基-[4-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌嗪-1-基]甲酮； 吡咯啶-2-基-[4-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌嗪-1-基]甲酮； 7-[4-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌嗪-1-基]-1,2,3,4-四氫-2,6-㖠啶； (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(4-哌嗪-1-基-1-哌啶基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (3 R,4 R)-4-甲氧基-1-[1-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-4-哌啶基]吡咯啶-3-胺； 嗎啉-2-基-[4-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌嗪-1-基]甲酮； 4-[(二甲基胺基)甲基]-1-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌啶-4-醇； 4-[(二甲基胺基)甲基]-1-[(4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌啶-4-醇； (4 R)-4-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉； 2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-3-酮； 順 -5-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-1,2,3,3a,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-4-酮； (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-[[(2 R)-哌嗪-2-基]甲氧基]-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-[[(2 S)-哌嗪-2-基]甲氧基]-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (3 R,4 R)-4-甲氧基-1-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]吡咯啶-3-胺； 2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷； (4 R)-2-(1-乙基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-6-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (3 R,4 R)-4-甲氧基-1-[(4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]吡咯啶-3-胺； (8 aR)-2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮； (8 aS)-2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-1,5,6,7,8,8a-六氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮； 3-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (4 R)-6-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉； 1-[1-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-4-哌啶基]四氫吖唉-3-胺； 反-4-胺基-1-[1-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-4-哌啶基]哌啶-3-醇； (4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-6-[[(2 R)-哌嗪-2-基]甲氧基]-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-6-[[(2 S)-哌嗪-2-基]甲氧基]-3,4-二氫-1H-異喹啉； (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(4-吡咯啶-3-基磺醯基哌嗪-1-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉； 6-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-7-酮； 3-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-1-氧雜-3,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮； (3 R,4 R)-4-胺基-3-甲基-1-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]吡咯啶-3-醇； (4 R)-4-甲基-6-[4-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉； N,N-二甲基-2-[4-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌嗪-1-基]乙胺； (4 R)-6-(4,4-二甲基哌嗪-4-鎓-1-基)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉氯； (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-[1-(4-哌啶基)四氫吖唉-3-基]氧-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-[[(7 R,8a S)-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基]氧]-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-[[(2 R)-1-甲基哌嗪-2-基]甲氧基]-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-[[(2 S)-1-甲基哌嗪-2-基]甲氧基]-3,4-二氫-1 H-異喹啉； (2 S)-2-[[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]氧甲基]哌嗪-1-甲醛； 反-4-胺基-1-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]吡咯啶-3-醇； 反-4-胺基-1-[(4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]吡咯啶-3-醇； 2-[(4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷； [4-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌嗪-2-基]甲醇； [(2 R)-4-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌嗪-2-基]甲醇； [(2 S)-4-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]哌嗪-2-基]甲醇； 2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-3-酮； (5 S)-2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-3-酮； (5 R)-2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-3-酮； 順 -2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1 H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮； (3 aS,7 aS)-2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1 H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮； (3 aR,7 aR)-2-[(4 R)-4-甲基-2-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-6-基]-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1 H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮； 1-[(8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-2-基]哌啶-4-胺； 4-甲基-1-[(8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-2-基]哌啶-4-胺； N,N-二甲基-1-[(8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-2-基]哌啶-4-胺； 4-[(二甲基胺基)甲基]-1-[(8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-2-基]哌啶-4-醇； (8 S)-8-甲基-6-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶； (3 R,4 R)-4-甲氧基-1-[(8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-2-基]吡咯啶-3-胺； (8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-2-(4-哌啶基氧基)-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶； (3 S,4 S)-3-甲氧基-1-[(8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-2-基]哌啶-4-胺； (8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-2-哌嗪-1-基-7,8-二氫-5H-1,6-㖠啶； (8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶； 2-[(8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-2-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷； (3 S,4 R)-4-氟-1-[(8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-2-基]吡咯啶-3-胺； 8-[(8 S)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶-2-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷； (8 R)-6-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-8-甲基-2-哌嗪-1-基-7,8-二氫-5 H-1,6-㖠啶； (3 S,4 S)-3-甲氧基-1-[(5 R)-7-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5-甲基-6,8-二氫-5 H-2,7-㖠啶-3-基]哌啶-4-胺； (4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-6-哌嗪-1-基-3,4-二氫-1 H-2,7-㖠啶； (4 R)-6-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫-1 H-2,7-㖠啶； (4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-6-[[(7 R,8a S)-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基]氧]-3,4-二氫-1 H-2,7-㖠啶； (4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-6-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-3,4-二氫-1H-2,7-㖠啶； (3 R,4 R)-4-甲氧基-1-[(5 R)-7-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5-甲基-6,8-二氫-5 H-2,7-㖠啶-3-基]吡咯啶-3-胺； 2-[(5 R)-7-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5-甲基-6,8-二氫-5 H-2,7-㖠啶-3-基]-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷； (3 R,4 R)-3-氟-1-[(5 R)-7-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5-甲基-6,8-二氫-5 H-2,7-㖠啶-3-基]哌啶-4-胺；及 (4 R)-2-(1,6-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4-甲基-6-[(3 R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]-3,4-二氫-1 H-2,7-㖠啶； 或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 一種製備如請求項 1 至 17 中任一項之化合物之方法，其包含下列步驟： a)  式 (IV) 化合物
    Figure 03_image235
    (IV) 與 R 5-H 在催化劑和鹼的存在下之 Buchwald-Hartwig C-N 或 C-O 鍵形成； 其中 R 5為 R 4或具有保護基之 R 4，其中該保護基選自 Boc、Cbz、醯基、磺醯基、烷基或芳基；R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 4、Q、Z 及 Y 係如請求項 1 至 16 中任一項所定義；該催化劑選自 RuPhos Pd G2、[Pd(allyl)Cl] 2/JackiePhos 及 Pd[P( o-tol) 3] 2/CyPF- t-Bu；該鹼選自 Cs 2CO 3及 t-BuONa。
  19. 如請求項 1 至 17 中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
  20. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 17 中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  21. 一種如請求項 1 至 17 中任一項之化合物用於治療或預防全身性紅斑狼瘡或狼瘡性腎炎之用途。
  22. 一種如請求項 1 至 17 中任一項之化合物用於製備供治療或預防全身性紅斑狼瘡或狼瘡性腎炎的藥物之用途。
  23. 一種如請求項 1 至 17 中任一項之化合物用於製備用於 TLR7 及 TLR8 及 TLR9 拮抗劑的藥物之用途。
  24. 如請求項 1 至 17 中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防全身性紅斑狼瘡或狼瘡性腎炎。
  25. 如請求項 1 至 17 中任一項之化合物或醫藥上可接受之鹽，其根據請求項 18 之方法製造。
  26. 一種用於治療或預防全身性紅斑狼瘡或狼瘡性腎炎之方法，該方法包含投予治療有效量之如請求項 1 至 17 中任一項所定義之化合物。
  27. 如前文所述之本發明。
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