JP2023506086A - Egfrキナーゼを阻害してその分解を誘導する化合物 - Google Patents
Egfrキナーゼを阻害してその分解を誘導する化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023506086A JP2023506086A JP2022536825A JP2022536825A JP2023506086A JP 2023506086 A JP2023506086 A JP 2023506086A JP 2022536825 A JP2022536825 A JP 2022536825A JP 2022536825 A JP2022536825 A JP 2022536825A JP 2023506086 A JP2023506086 A JP 2023506086A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- haloalkyl
- chemical bond
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 title claims abstract 7
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 title claims abstract 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 199
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 title description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 title description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims abstract description 3
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 163
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 144
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 123
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 110
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 110
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 109
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 97
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 84
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 77
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 75
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 64
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 64
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 63
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 58
- -1 polymorphs Substances 0.000 claims description 51
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 44
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 42
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-N potassium;ethoxymethanedithioic acid Chemical compound [K+].CCOC(S)=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims description 34
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 11
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 3
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 28
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 130
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 86
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 55
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 53
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 45
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 38
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 38
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 description 24
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 21
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 15
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 10
- SCZFMUWTABGOGF-UHFFFAOYSA-N BrC1=C2CN(C(C2=CC=C1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O Chemical compound BrC1=C2CN(C(C2=CC=C1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O SCZFMUWTABGOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 8
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 4
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-n-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 206010071975 EGFR gene mutation Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- GOQJMMHTSOQIEI-UHFFFAOYSA-N hex-5-yn-1-ol Chemical compound OCCCCC#C GOQJMMHTSOQIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005008 immunosuppressive cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CRWVOXFUXPYTRK-UHFFFAOYSA-N pent-4-yn-1-ol Chemical compound OCCCC#C CRWVOXFUXPYTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 3-aminopiperidine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(=O)NC1=O YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124009 ErbB-2 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 1
- FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-pyridinesulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(C=2OC=NN=2)C=C1 FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108030005449 Polo kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000023146 Pre-existing disease Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- BGECDVWSWDRFSP-UHFFFAOYSA-N borazine Chemical compound B1NBNBN1 BGECDVWSWDRFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000220 brain stem cancer Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 206010073251 clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- BVRCLEXKQNWTDK-UHFFFAOYSA-N hept-6-yn-1-ol Chemical compound OCCCCCC#C BVRCLEXKQNWTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007916 intrasternal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024596 kidney oncocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000011061 large intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- MKQQTCSBXHAYQL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1C MKQQTCSBXHAYQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004058 mixed glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000027831 neuroepithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005882 oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007111 proteostasis Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000005039 renal oncocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011949 solid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- AGKAKKFWVXEJRP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[4-(trifluoromethyl)anilino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1CNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AGKAKKFWVXEJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000005305 thiadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003777 thiepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005881 triazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、一般式(I)で表される新規EGFRキナーゼ阻害剤、前記の阻害剤を含む医薬組成物に関する。これらは、例えば、癌などのEGFRキナーゼに関連する疾患の治療に用いられる。また、本発明は、前記の阻害剤の調製および使用に関する。【化1】JPEG2023506086000126.jpg30100【選択図】なし
Description
本発明は、医薬分野に関し、より具体的には、本発明は、EGFRキナーゼを阻害したり、EGFRの分解を誘導したりすることができる化合物、ならびにその製造方法および適用を提供する。
肺癌は、最も一般的な悪性腫瘍の1つである。2018年には、世界中で210万人の新しい肺癌の症例があり、すべての新しい腫瘍症例の11.6%を占め、180万人が死亡し、全腫瘍死亡の18.4%を占めた。そのうち、非小細胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)は、肺癌の総数の80%~85%を占めた。上皮成長因子受容体(Epithelial Growth Factor Receptor,EGFR)は、最も一般的な非小細胞肺癌のドライバー遺伝子である。中国の非小細胞肺癌患者の約50%と西洋諸国の非小細胞肺癌患者の11~16%がEGFR遺伝子変異を持っており、最も一般的な変異タイプは、エキソン19の欠失変異(del E746-A750)およびエキソン21のL858R点突然変異であり、すべてのEGFR突然変異者の約90%を占める。
EGFR小分子阻害剤は、EGFR遺伝子変異を伴う非小細胞肺癌の標準的な一次治療であり、肺癌治療の分野で広く使用されてきた。それらは、内因性リガンドと競合的にEGFRに結合し、チロシンキナーゼの活性化を阻害し、さらにEGFRシグナル伝達経路を遮断し、腫瘍細胞の増殖や転移を阻害し、腫瘍細胞のアポトーシスなどの一連の生物学的効果を促進する。
第一世代のEGFR小分子阻害剤であるゲフィチニブ(Gefitinib)およびエルロチニブ(Erlotinib)は、活性型EGFR突然変異(L858R、del E746-A750)を伴う進行非小細胞肺癌の治療に使用されてきた。しかしながら、患者は、ゲフィチニブおよびエルロチニブを10~12ヶ月使用した後、薬剤耐性が発生することがある。このうち、薬剤耐性患者の50%超は、EGFRにおけるT790Mの二次変異によるものである。第2世代の不可逆的EGFR阻害剤であるアファチニブ(Afatinib)は、活性型EGFR突然変異(L858R、del E746-A750)を伴う進行非小細胞肺癌の患者に有効であるが、EGFR T790M変異による臨床薬剤耐性を解決することはできない。また、アファチニブは、野生型EGFRに対する選択性を欠いており、大きな毒性がある。第三世代の不可逆的阻害剤であるオシメルチニブ(Osimertinib)は、EGFR T790Mによる薬剤耐性を克服し、EGFR T790M変異による薬剤耐性を伴う進行非小細胞肺癌の患者を効果的に治療することができる。オシメルチニブは、EGFR T790M変異を伴う非小細胞肺癌の臨床治療で大きな成功を収めたが、治療を受けた患者の一部は、治療の9~14ヶ月後に、再び薬剤耐性を発症する(Nature Medicine,2015,21(6),560-562)。研究によると、薬剤耐性を伴う患者の22%では、EGFR C797S変異によってオシメルチニブの薬剤耐性を引き起こしたことが示されている(JAMA Oncol.2018;4(11):1527-1534)。EGFR C797S変異により、797番のシステインをセリンに変異させ、オシメルチニブはEGFRに共有結合できず、最終的に薬剤耐性が生じる。現在、臨床現場ではEGFR C797Sに対する効果的な単一のEGFR阻害剤はまだない。したがって、臨床治療のニーズを満たすための新世代のEGFR阻害剤の開発は、早急に解決すべき問題である。
ユビキチン-プロテアソームシステム(Ubiquitin-Proteasome System,UPS)は、細胞の成長、分化、DNAの複製および修復、細胞代謝、免疫応答などの重要な生理学的・生化学的プロセスに関与する、細胞内タンパク質分解の多成分システムである。ユビキチン-プロテアソーム経路によって媒介されるタンパク質分解は、細胞内タンパク質のレベルと機能を調節するための重要なメカニズムであり、in vivoでタンパク質の恒常性を維持する上で重要な役割を果たす。細胞内のユビキチン-プロテアソーム経路を介してEGFRの分解を誘導することは、非小細胞肺癌の治療に新しい構想を提供する。
本発明は、EGFRキナーゼを阻害し、またはEGFRの分解を誘導することができる化合物、ならびにそれらの製造方法および適用を提供する。
本発明で提供される一般式(I)で表される化合物は、例えば癌などのEGFRキナーゼによって媒介される疾患の治療に用いられる。
一局面では、本発明は、以下の一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
は、単結合または二重結合を表し;
は、分子の残りの部分への接続部位が環の利用可能な部位に位置し得ることを表し;
Z1は、1個または2個のRZ1で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;或いは、Z1が存在しないため、Z4が、Z1が結合している芳香環のC原子、Z2またはZ3に接続され、且つZ1に結合しているZ2と芳香環のC原子がそれぞれRに接続され;或いは、Z1、Z2およびZ3がすべて存在しないため、Z4が、Z1またはZ3が結合している芳香環のC原子の1つに接続され、且つ芳香環のもう1つのC原子がRに接続され;
Z2は、1個または2個のRZ2で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
Z3は、1個または2個のRZ3で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;ここで、
が二重結合を表す場合、Z2はNまたはC原子であり、Z3はNまたはC原子であり;
Z4はNまたはCRZ4であり;
Z5はNまたはCRZ5であり;
Ra、RbおよびRcは、独立してH、ハロゲン、-OR’、NR’R’’、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;或いは、Ra、Rbおよびそれらが結合しているC原子とともに、C=O、C3-7シクロアルキル又は4~8員ヘテロシクリルを形成し;或いは、Ra、Rcおよびそれらが結合しているC原子とともに、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;或いは、RaおよびRcは化学結合を形成し;
RN1は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ1は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ1がZ1とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ2は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ2がZ2とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ3は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ3がZ3とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ4は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ5は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;
或いは、Z4が位置する環は存在しなく;
ここで、Rは、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、または-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリールであり;
R’は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、または-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキルであり;
R’’は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
L1は、化学結合、-O-、-S(O)p-、-S(O)(=NR*)-、-NR#-、-CR#R#’-、-CaR#R#’-CbR#R#’-、-N=S(O)(R*)-、または-S(O)(R*)=N-からなる群から選択され;
L2は、化学結合、-O-、-S(O)p-、-S(O)(=NR*)-、-NR#-、-CR#R#’-、-CaR#R#’-CbR#R#’-、-N=S(O)(R*)-、または-S(O)(R*)=N-からなる群から選択され;
ここで、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、S(O)p、S(O)(=NR*)またはNR#で置き換えられることができ、また、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、SまたはNR#で置き換えられた場合、CaR#R#’またはCbR#R#’のもう1つが、さらにS(O)qで置き換えられることができ;
Eは独立して、化学結合、-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’、
からなる群から選択され;
ここで、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つ、或いはCcR#R#’およびCeR#R#’の両方が、O、S(O)p、S(O)(=NR*)またはNR#で置き換えられることができ、また、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つがO、SまたはNR#で置き換えられた場合、それに隣接する1つまたは2つのCcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’が、S(O)qで置き換えられることができ;
或いは、2つのEユニットは-CH2CH2OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2O-、
を形成することができ;
ここで、
は、L1またはL2への接続部位を表し;
H1およびH2はNまたはC原子であり、H3はO、S、NまたはC原子であり、且つH1とH3、H2とH3は同時にヘテロ原子ではなく;
H4およびH5はNまたはC原子であり;
H6、H7、H8およびH9はCまたはN原子であり;
pは0、1または2であり;
qは1または2であり;
R*は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10ハロシクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、または5~14員ヘテロアリールであり;
R#は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10ハロシクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、または5~14員ヘテロアリールであり;
R#’は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10ハロシクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、または5~14員ヘテロアリールであり;
或いは、隣接する原子上のR#およびR#は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のR#’およびR#’は化学結合を形成することができ;
或いは、同一または異なる原子上のR#およびR#’はともに、=O、C3-7シクロアルキル、4~8員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~6員ヘテロアリールを形成し、ここで、C3-7シクロアルキル、4~8員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~6員ヘテロアリールがRxで置換されていてもよく、前記のRxは、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
mは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
X1はCまたはN原子であり;
X2はCまたはN原子であり;
X3はCまたはN原子であり;
X4は、1個または2個のR2で置換されていてもよいO、S、CまたはN原子であり;
X5はO、S、CまたはN原子であり;
X6はCまたはN原子であり;
X7はO、S、CまたはN原子であり;
R1は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rであり;
R2は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rであり;
RN2は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
L1’の定義はL1の定義と同じであり;
L2’の定義はL2の定義と同じであり;
E’の定義はEの定義と同じであり;
m’の定義はmの定義と同じであり;
Rs1は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rからなる群から選択され;
Rs2は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rからなる群から選択され;
Rs3は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rからなる群から選択され;
Rs4は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rからなる群から選択され;
s1は0、1、2または3であり;
s2は0、1、2または3であり;
s3は0、1または2であり;
s4は0、1、2、3、4または5であり;
前記のアルキル、アルキレン、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはL1、E、L2、L1’、E’、L2’におけるOH、NH、NH2、CH、CH2、CH3を含む基は、それぞれ1個、2個、3個またはそれ以上のRsで置換されていてもよく、前記のRsは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10ハロシクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6-12アラルキル、-ORa’、-OC(O)Ra’、-C(O)Ra’、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-S(O)nRa’、-S(O)nORa’、-S(O)nNRa’Rb’、-NRa’Rb’、-NRa’C(O)Rb’、-NRa’-C(O)ORb’、-NRa’-S(O)n-Rb’、-NRa’C(O)NRa’Rb’、-C1-6アルキレン-Ra’、-C1-6アルキレン-ORa’、-C1-6アルキレン-OC(O)Ra’、-C1-6アルキレン-C(O)ORa’、-C1-6アルキレン-S(O)nRa’、-C1-6アルキレン-S(O)nORa’、-C1-6アルキレン-OC(O)NRa’Rb’、-C1-6アルキレン-C(O)NRa’Rb’、-C1-6アルキレン-NRa’-C(O)NRa’Rb’、-C1-6アルキレン-OS(O)nRa’、-C1-6アルキレン-S(O)nNRa’Rb’、-C1-6アルキレン-NRa’-S(O)nNRa’Rb’、-C1-6アルキレン-NRa’Rb’および-O-C1-6アルキレン-NRa’Rb’からなる群から選択され、ここで、置換基Rsに関して記載されたヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルは、独立して、ハロゲン、OH、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルヒドロキシル、C3-6シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5~14員ヘテロアリールおよびC6-12アラルキルからなる群から選択される1個、2個、3個またはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
nは、それぞれ独立して1または2であり;
Ra’およびRb’は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-O-、C1-6アルキル-S-、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5~14員ヘテロアリールおよびC6-12アラルキルからなる群から選択される。
Z1は、1個または2個のRZ1で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;或いは、Z1が存在しないため、Z4が、Z1が結合している芳香環のC原子、Z2またはZ3に接続され、且つZ1に結合しているZ2と芳香環のC原子がそれぞれRに接続され;或いは、Z1、Z2およびZ3がすべて存在しないため、Z4が、Z1またはZ3が結合している芳香環のC原子の1つに接続され、且つ芳香環のもう1つのC原子がRに接続され;
Z2は、1個または2個のRZ2で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
Z3は、1個または2個のRZ3で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;ここで、
Z4はNまたはCRZ4であり;
Z5はNまたはCRZ5であり;
Ra、RbおよびRcは、独立してH、ハロゲン、-OR’、NR’R’’、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;或いは、Ra、Rbおよびそれらが結合しているC原子とともに、C=O、C3-7シクロアルキル又は4~8員ヘテロシクリルを形成し;或いは、Ra、Rcおよびそれらが結合しているC原子とともに、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;或いは、RaおよびRcは化学結合を形成し;
RN1は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ1は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ1がZ1とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ2は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ2がZ2とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ3は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ3がZ3とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ4は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ5は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;
或いは、Z4が位置する環は存在しなく;
ここで、Rは、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、または-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリールであり;
R’は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、または-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキルであり;
R’’は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
L1は、化学結合、-O-、-S(O)p-、-S(O)(=NR*)-、-NR#-、-CR#R#’-、-CaR#R#’-CbR#R#’-、-N=S(O)(R*)-、または-S(O)(R*)=N-からなる群から選択され;
L2は、化学結合、-O-、-S(O)p-、-S(O)(=NR*)-、-NR#-、-CR#R#’-、-CaR#R#’-CbR#R#’-、-N=S(O)(R*)-、または-S(O)(R*)=N-からなる群から選択され;
ここで、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、S(O)p、S(O)(=NR*)またはNR#で置き換えられることができ、また、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、SまたはNR#で置き換えられた場合、CaR#R#’またはCbR#R#’のもう1つが、さらにS(O)qで置き換えられることができ;
Eは独立して、化学結合、-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’、
ここで、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つ、或いはCcR#R#’およびCeR#R#’の両方が、O、S(O)p、S(O)(=NR*)またはNR#で置き換えられることができ、また、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つがO、SまたはNR#で置き換えられた場合、それに隣接する1つまたは2つのCcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’が、S(O)qで置き換えられることができ;
或いは、2つのEユニットは-CH2CH2OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2O-、
ここで、
H1およびH2はNまたはC原子であり、H3はO、S、NまたはC原子であり、且つH1とH3、H2とH3は同時にヘテロ原子ではなく;
H4およびH5はNまたはC原子であり;
H6、H7、H8およびH9はCまたはN原子であり;
pは0、1または2であり;
qは1または2であり;
R*は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10ハロシクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、または5~14員ヘテロアリールであり;
R#は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10ハロシクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、または5~14員ヘテロアリールであり;
R#’は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10ハロシクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、または5~14員ヘテロアリールであり;
或いは、隣接する原子上のR#およびR#は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のR#’およびR#’は化学結合を形成することができ;
或いは、同一または異なる原子上のR#およびR#’はともに、=O、C3-7シクロアルキル、4~8員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~6員ヘテロアリールを形成し、ここで、C3-7シクロアルキル、4~8員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~6員ヘテロアリールがRxで置換されていてもよく、前記のRxは、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
mは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
X1はCまたはN原子であり;
X2はCまたはN原子であり;
X3はCまたはN原子であり;
X4は、1個または2個のR2で置換されていてもよいO、S、CまたはN原子であり;
X5はO、S、CまたはN原子であり;
X6はCまたはN原子であり;
X7はO、S、CまたはN原子であり;
R1は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rであり;
R2は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rであり;
RN2は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
L1’の定義はL1の定義と同じであり;
L2’の定義はL2の定義と同じであり;
E’の定義はEの定義と同じであり;
m’の定義はmの定義と同じであり;
Rs1は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rからなる群から選択され;
Rs2は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rからなる群から選択され;
Rs3は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rからなる群から選択され;
Rs4は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rからなる群から選択され;
s1は0、1、2または3であり;
s2は0、1、2または3であり;
s3は0、1または2であり;
s4は0、1、2、3、4または5であり;
前記のアルキル、アルキレン、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはL1、E、L2、L1’、E’、L2’におけるOH、NH、NH2、CH、CH2、CH3を含む基は、それぞれ1個、2個、3個またはそれ以上のRsで置換されていてもよく、前記のRsは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10ハロシクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6-12アラルキル、-ORa’、-OC(O)Ra’、-C(O)Ra’、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-S(O)nRa’、-S(O)nORa’、-S(O)nNRa’Rb’、-NRa’Rb’、-NRa’C(O)Rb’、-NRa’-C(O)ORb’、-NRa’-S(O)n-Rb’、-NRa’C(O)NRa’Rb’、-C1-6アルキレン-Ra’、-C1-6アルキレン-ORa’、-C1-6アルキレン-OC(O)Ra’、-C1-6アルキレン-C(O)ORa’、-C1-6アルキレン-S(O)nRa’、-C1-6アルキレン-S(O)nORa’、-C1-6アルキレン-OC(O)NRa’Rb’、-C1-6アルキレン-C(O)NRa’Rb’、-C1-6アルキレン-NRa’-C(O)NRa’Rb’、-C1-6アルキレン-OS(O)nRa’、-C1-6アルキレン-S(O)nNRa’Rb’、-C1-6アルキレン-NRa’-S(O)nNRa’Rb’、-C1-6アルキレン-NRa’Rb’および-O-C1-6アルキレン-NRa’Rb’からなる群から選択され、ここで、置換基Rsに関して記載されたヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルは、独立して、ハロゲン、OH、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルヒドロキシル、C3-6シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5~14員ヘテロアリールおよびC6-12アラルキルからなる群から選択される1個、2個、3個またはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
nは、それぞれ独立して1または2であり;
Ra’およびRb’は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-O-、C1-6アルキル-S-、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5~14員ヘテロアリールおよびC6-12アラルキルからなる群から選択される。
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物、および薬学的に許容される任意の賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、他の治療薬をさらに含む。
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物、他の治療薬、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒介物を含むキットを提供する。
また、別の局面では、本発明は、EGFRキナーゼによって媒介される疾患を治療及び/又は予防するための薬物の調製への、本発明の化合物の使用を提供する。
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物または本発明の組成物を被験者に投与することを含む、前記被験者におけるEGFRキナーゼによって媒介される疾患を治療および/または予防する方法を提供する。
また、別の局面では、本発明は、EGFRキナーゼによって媒介される疾患の治療および/または予防のための本発明の化合物または本発明の組成物を提供する。
特定の実施形態において、本発明によって治療される疾患には、例えば、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫、メラノーマ、中皮腫などの癌が含まれる。
本発明の他の目的および利点は、以下の特定の実施形態、実施例および特許請求の範囲から当業者に明らかになるであろう
定義
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
数値範囲が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「C1-6アルキル基」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、C5-6アルキル基を含む。
「C1-6アルキル基」とは、1~6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。一部の実施形態では、C1-4アルキル基が好ましい。C1-6アルキル基の例として、メチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n-ブチル(C4)、tert-ブチル(C4)、sec-ブチル(C4)、イソブチル(C4)、n-ペンチル(C5)、3-ペンチル(C5)、ペンチル(C5)、ネオペンチル(C5)、3-メチル-2-ブチル(C5)、tert-ペンチル(C5)、n-ヘキシル(C6)などが挙げられる。「C1-6アルキル基」という用語には、1個以上(例えば、1、2、3または4個)の炭素原子がヘテロ原子(例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン)で置換されたヘテロアルキル基も含まれる。アルキル基は、1個以上の置換基、例えば1~5個の置換基、1~3個の置換基または1個の置換基で置換されてもよい。通常、アルキルの略語として、Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)またはi-Bu(-CH2CH(CH3)2)が挙げられる。
「C2-6アルケニル基」とは、2~6個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態では、C2-4アルケニル基が好ましい。C2-6アルケニル基の例として、ビニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)、ペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などが挙げられる。「C1-6アルケニル基」という用語には、1個以上(例えば、1、2、3または4個)の炭素原子がヘテロ原子(例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン)で置換されたヘテロアルケニル基も含まれる。アルケニル基は、1個以上の置換基、例えば1~5個の置換基、1~3個の置換基または1個の置換基で置換されされてもよい。
「C2-6アルキニル基」とは、2~6個の炭素原子、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合、および必要に応じて1つ以上の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を指す。一部の実施形態では、C2-4アルキニル基が好ましい。C2-6アルキニル基の例として、エチニル(C2)、1-プロピニル(C3)、2-プロピニル(C3)、1-ブチニル(C4)、2-ブチニル(C4)、ペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などが挙げられるが、これらに限定されない。「C2-6アルキニル基」という用語には、1個以上(例えば、1、2、3または4個)の炭素原子がヘテロ原子(例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン)で置換されたヘテロアルキニル基も含まれる。アルキニル基は、1個以上の置換基、例えば1~5個の置換基、1~3個の置換基または1個の置換基で置換されてもよい。
「ハロゲン化」または「ハロゲン」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)およびヨウ素(I)を意味する。
したがって、「C1-6ハロアルキル」とは、1個以上のハロゲン基に置換された前記の「C1-6アルキル基」を指す。一部の実施形態において、C1-4ハロアルキルは特に好ましく、C1-2ハロアルキルがより好ましい。例示的な前記のハロアルキル基として、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な前記のハロアルコキシル基として、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3などが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキル基は、任意の利用可能な結合部位に、例えば、1~5個の置換基、1~3個の置換基、または1個の置換基で置換される。
「C3-10シクロアルキル基」とは、3~10個の環炭素原子および0個のヘテロ原子を持つ非芳香族環式炭化水素基を指す。一部の実施形態において、C3-7シクロアルキル基およひC3-6シクロアルキル基は特に好まく、C5-6シクロアルキル基が更に好ましい。シクロアルキル基には、さらに、前記シクロアルキル環が1個以上のアリール基或いはヘテロアリール基と縮合した環系を含み、ここで、連結点はシクロアルキル環に位置し、また、このような場合、炭素数は依然としてシクロアルキル系中の炭素数を示す。例示的な前記のシクロアルキル基として、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)、シクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)などが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、例えば1~5個の置換基、1~3個の置換基もしくは1個の置換基などの1個以上の置換基で置換されてもよい。
「C3-10ハロシクロアルキル」とは、1つまたは複数のハロゲンで置換された前記の「C3-10シクロアルキル」を指す。
「3~12員ヘテロシクリル基」は、環炭素原子と1~5個の環ヘテロ原子を有する3~12員非芳香環系の基であり、ここで、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される。1個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合価が許容される限り、連結部位は炭素または窒素原子であってもよい。一部の実施形態では、環炭素原子および1~5個の環ヘテロ原子を有する4~12員の非芳香族環系である4~12員員ヘテロシクリル基が好ましい。一部の実施形態では、環炭素原子および1~5個の環ヘテロ原子を有する3~10員の非芳香族環系である3~10員ヘテロシクリル基が好ましい。一部の実施形態では、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する3~8員の非芳香族環系である3~8員ヘテロシクリル基が好ましい。環炭素原子および1~3個の環ヘテロ原子を有する3~6員の非芳香族環系である3~6員ヘテロシクリル基が好ましい。環炭素原子および1~3個の環ヘテロ原子を有する4~8員の非芳香族環系である4~8員ヘテロシクリル基が好ましい。環炭素原子および1~3個の環ヘテロ原子を有する5~6員の非芳香族環系である5~6員ヘテロシクリル基がより好ましい。さらに、ヘテロシクリル基は、前記ヘテロシクリル基環と1つ以上のシクロアルキル基と縮合した環系を含み、ここで、連結点はシクロアルキル環上に位置する;或いは、前記ヘテロシクリル環が一つ或いは複数のアリール基或いはヘテロアリール基と縮合した環系を含み、その中、連結点はヘテロシクリル環上に位置する。且つ、このような情況で、環員数は、依然としてヘテロシクリル基の環の員数を示す。1個のヘテロ原子を含む例示的な3員ヘテロシクリルの例として、アジリジニル、オキシラニル、チオレニル(thiorenyl)が挙げられるが、それらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な4員ヘテロシクリル基の例として、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基の例として、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル-2,5-ジオンが挙げられるが、それに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリルの例として、ジオキソラニル、オキサスルフラニル(oxasulfuranyl)、ジスルフラニル(disulfuranyl)、オキサゾリジン-2-オンが挙げられるが、これらには限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基の例として、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基の例として、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル(thianyl)が挙げられるが、それらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基の例として、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、それらに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリルの例として、トリアジナニル(triazinanyl)が挙げられるが、それに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロシクリル基の例として、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。C6アリール環に縮合された例示的な5員ヘテロシクリル基(本明細書では、5,6-二環式ヘテロシクリルとも称される)として、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。C6アリール環に縮合された例示的な6員ヘテロシクリル基(本明細書では、6,6-二環式ヘテロシクリル基とも称される)として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらには限定されない。ヘテロシクリル基は、例えば1~5個の置換基、1~3個の置換基もしくは1個の置換基などの1個以上の置換基で置換されてもよい。
「4~12員ヘテロシクリレン」および「5~6員ヘテロシクリレン」とは、それぞれ、前記の「4~12員のヘテロシクリル」および「5~6員ヘテロシクリル」から他の1つの水素を除去した二価の基を指し、置換または非置換のものであってもよい。
「C6-10アリール基」は、6~10個の環炭素原子および0個のヘテロ原子を有する単環式または多環式(例えば、二環式)の4n+2芳香環系(例えば、環状の配列で共有する6または10個のπ電子を有する)の基を指す。一部の実施形態において、アリール基は、6個の環炭素原子を有する(「C6アリール」;例えば、フェニル基)。一部の実施形態において、アリール基は、10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」;例えば、1-ナフチル、2-ナフチルなどのナフチル)。アリール基は、更に前記アリール環が1個以上のシクロアルキル或いははヘテロシクリル基と縮合した環系を含み、且つ、連結部位は前記アリール環に位置し、この場合、炭素原子数は依然として前記アリール環系内の炭素原子数を示す。アリール基は、例えば1~5個の置換基、1~3個の置換基もしくは1個の置換基などの1個以上の置換基で置換されてもよい。
「C6-12アラルキル」とは、-R-R’基を指し、ここで、Rはアルキルであり、R’はアリールであり、且つアルキルとアリールは合計6~12個の炭素原子を持つ。
「5~14員ヘテロアリール基」は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~14員の単環式または二環式の4n+2芳香環系(例えば、環状の配列で共有された6、10または14個のπ電子を有する)を有する基であり、ここで、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素および硫黄から選択される。1個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合価が許容される限り、連結点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に1個以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、さらに前記ヘテロアリール環が一つ或いは複数のシクロアルキル基或いはヘテロシクリル基と縮合した環システムを含み、且つ連結部位は前記ヘテロアリール環に位置し、その場合、炭素原子数は依然として前記ヘテロアリール環系中の炭素原子数を示す。一部の実施形態において、環炭素原子と1-4の環ヘテロ原子を有する5~10員単環式或いは双環の4n+2芳香環系である5~10員ヘテロアリール基は好ましい。別の一部の実施形態において、環炭素原子と1-4の環ヘテロ原子を有する5~6員単環式或いは双環の4n+2芳香環系である5~6員ヘテロアリール基は特に好ましい。1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基として、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基として、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基として、トリアゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリル)、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。4個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基として、テトラゾリルが挙げられるが、これに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基として、ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基として、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。3または4個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基として、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロアリール基として、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な5,6-二環式ヘテロアリール基として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な6,6-二環式ヘテロアリール基として、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、例えば1~5個の置換基、1~3個の置換基もしくは1個の置換基などの1個以上の置換基で置換されてもよい。
「オキソ」は=Oを表す。
本明細書で定義されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、置換されていてもよいものである。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3
+X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)2Raa、-OP(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、-P(=O)(NRbb)2、-OP(=O)(NRbb)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して0、1、2、3、4もしくは5個のRdd基で置換され;
または、炭素原子上の2つのジェミナル水素は、=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbbもしくは=NORcc基で置換され;
各Raaは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して0、1、2、3、4もしくは5個のRdd基で置換され;
各Rbbは、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基が連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して0、1、2、3、4もしくは5個のRdd基で置換され;
各Rccは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基が連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して0、1、2、3、4もしくは5個のRdd基で置換され;
各Rddは、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3
+X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換されてもよく、または2つのジェミナルRdd置換基が連結して、=Oもしくは=Sを形成してもよく;
各Reeは、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、アリール、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換され;
各Rffは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基が連結して、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換され;
各Rggは、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6アルキル基、-ON(C1-6アルキル基)2、-N(C1-6アルキル基)2、-N(C1-6アルキル基)3
+X-、-NH(C1-6アルキル基)2
+X-、-NH2(C1-6アルキル基)+X-、-NH3
+X-、-N(OC1-6アルキル基)(C1-6アルキル基)、-N(OH)(C1-6アルキル基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6アルキル基、-SS(C1-6アルキル基)、-C(=O)(C1-6アルキル基)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル基)、-OC(=O)(C1-6アルキル基)、-OCO2(C1-6アルキル基)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル基)2、-OC(=O)NH(C1-6アルキル基)、-NHC(=O)(C1-6アルキル基)、-N(C1-6アルキル基)C(=O)(C1-6アルキル基)、-NHCO2(C1-6アルキル基)、-NHC(=O)N(C1-6アルキル基)2、-NHC(=O)NH(C1-6アルキル基)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6アルキル基)、-OC(=NH)(C1-6アルキル基)、-OC(=NH)OC1-6アルキル基、-C(=NH)N(C1-6アルキル基)2、-C(=NH)NH(C1-6アルキル基)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6アルキル基)2、-OC(NH)NH(C1-6アルキル基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6アルキル基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6アルキル基)、-SO2N(C1-6アルキル基)2、-SO2NH(C1-6アルキル基)、-SO2NH2、-SO2C1-6アルキル基、-SO2OC1-6アルキル基、-OSO2C1-6アルキル基、-SOC1-6アルキル基、-Si(C1-6アルキル基)3、-OSi(C1-6アルキル基)3、-C(=S)N(C1-6アルキル基)2、C(=S)NH(C1-6アルキル基)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6アルキル基)、-C(=S)SC1-6アルキル基、-SC(=S)SC1-6アルキル基、-P(=O)2(C1-6アルキル基)、-P(=O)(C1-6アルキル基)2、-OP(=O)(C1-6アルキル基)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル基)2、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C7シクロアルキル基、C6-C10アリール基、C3-C7ヘテロシクリル基、C5-C10ヘテロアリール基であるか;または2つのジェミナルRgg置換基が連結して、=Oもしくは=Sを形成してもよく;ここで、X-は、対イオンである。
例示的な窒素原子上の置換基としては、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した2つのRcc基は、連結して、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して0、1、2、3、4もしくは5個のRdd基で置換され、ここで、Raa、Rbb、RccおよびRddは、上記の通りである。
他の定義
「癌」という用語は、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆道、頬面窩洞および咽頭(口)、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺腫、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、有毛細胞癌、および白血病などの癌が含まれるが、これらに限定されない。
「癌」という用語は、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆道、頬面窩洞および咽頭(口)、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺腫、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、有毛細胞癌、および白血病などの癌が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「治療」という用語は、この用語が適用される障害または病状、或いはこのような障害または病状の1つ以上の症状の進行または予防の逆転、緩和、抑制に関する。本明細書で使用される名詞「治療」は、動詞である治療の行為に関連し、後者は前記定義の通りである。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明のカルボン酸塩、アミノ酸塩付加塩を表す。それらは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、患者の組織と接触して使用することに適し、合理的な利益/リスク比に見合って、それらの所望の応用に有効であり、可能であれば、本発明の化合物の双性イオン型を含む。
薬学的に許容される塩基付加塩は、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。カチオンとして使用される金属の例として、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが挙げられる。好ましいアミンの例として、N、N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミンおよびプロカインが挙げられる。
酸性化合物の塩基付加塩は、従来の方法で遊離酸の形態と十分な量の必要な塩基とを接触させて塩を形成することにより調製することができる。遊離酸は、通常の方法で塩の形態を酸と接触させ、さらに遊離酸を単離することで、再生される。遊離酸の形態は、例えば、極性溶媒への溶解度などの物理的特性がそれぞれの塩の形態とは多少異なる。しかし、本発明の目的で、塩はそれぞれの遊離酸と同等である。
塩は、無機酸から調製される、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物およびヨウ化物であっても良い。酸の例として、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸などが挙げられる。代表的な塩として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフタレート、メタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびイセチオン酸塩などが挙げられる。塩は、有機酸から調製される、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などであっても良い。代表的な塩として、酢酸塩、プロピオン酸塩、オクタン酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ナフトエート、ベシル酸塩、トシレート、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩 、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩として、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属によるカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。さらに、例えば、アルギニン塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩もが挙げられる(例えは、Berge S.M.et al.,「Pharmaceutical Salts.」J.Pharm.Sci.,1977;66:1-19を参照)。
投与される「被験者」としては、ヒト(すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験者(例えば、乳児、小児、青年)または成人被験者(例えば、若年成人、中年成人または高齢成人)の男性または女性)および/または非ヒト動物、例えば、哺乳動物(例えば、霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル)、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび/またはイヌ)が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験者」は、本明細書中で交換可能に使用される。
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。
他に規定がない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為(「治療性治療」)を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為(「予防性治療」)を想定する。
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を引き起こすために充分な量のことを指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与様式、ならびに被験者の年齢、健康状態、および病状などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療有効量および予防有効量を含む。
他に規定がない限り、本明細書中で使用される化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または病状に関連する1つまたは1つより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供する、単独でまたは他の治療法と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または病状の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効果を増強する量を含む。
他に規定がない限り、本明細書中で使用される化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは病状、またはその疾患、障害もしくは病状に関連する1つもしくは1つより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または病状の予防において予防上の利点を提供する、単独でまたは他の薬剤と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効果を増強する量を含む。
「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の化合物と他の治療剤とを同時に又は順次投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤で他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤で他の治療剤と同時に投与したりすることができる。
本明細書で使用される「本発明の化合物」という用語は、以下の式(I)(例えば式(II’)などのサブ一般式を含む)で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、及びそれらの混合物を指す。
本明細書では、化合物は、一般に標準的な命名法で命名される。不斉中心を有する化合物については、特に明記しない限り、すべての光学異性体およびその混合物を含むことが理解されるべきである。さらに、本発明に含まれるすべての異性体化合物および炭素-炭素二重結合は、特に明記しない限り、ZおよびEの形で現れる可能性がある。異なる互変異性型で存在する化合物について、前記化合物は、特定の互変異性体に限定されず、すべての互変異性型を含むことを意図する。
一実施形態において、本発明は、一般式(I)で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物に関する。
ただし、
は、単結合または二重結合を表し;
は、分子の残りの部分への接続部位が環の利用可能な部位に位置し得ることを表し;
Z1は、1個または2個のRZ1で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;或いは、Z1が存在しないため、Z4が、Z1が結合している芳香環のC原子、Z2またはZ3に接続され、且つZ1に結合しているZ2と芳香環のC原子がそれぞれRに接続され;或いは、Z1、Z2およびZ3がすべて存在しないため、Z4が、Z1またはZ3が結合している芳香環のC原子の1つに接続され、且つ芳香環のもう1つのC原子がRに接続され;
Z2は、1個または2個のRZ2で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
Z3は、1個または2個のRZ3で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;ここで、
が二重結合を表す場合、Z2はNまたはC原子であり、Z3はNまたはC原子であり;
Z4はNまたはCRZ4であり;
Z5はNまたはCRZ5であり;
Ra、RbおよびRcは、独立してH、ハロゲン、-OR’、NR’R’’、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;或いは、Ra、Rbおよびそれらが結合しているC原子とともに、C=O、C3-7シクロアルキル又は4~8員ヘテロシクリルを形成し;或いは、Ra、Rcおよびそれらが結合しているC原子とともに、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;或いは、RaおよびRcは化学結合を形成し;
RN1は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ1は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ1がZ1とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ2は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ2がZ2とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ3は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ3がZ3とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ4は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ5は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;
或いは、Z4が位置する環は存在しなく;
ここで、Rは、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、または-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリールであり;
R’は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、または-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキルであり;
R’’は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
L1は、化学結合、-O-、-S(O)p-、-S(O)(=NR*)-、-NR#-、-CR#R#’-、-CaR#R#’-CbR#R#’-、-N=S(O)(R*)-、または-S(O)(R*)=N-からなる群から選択され;
L2は、化学結合、-O-、-S(O)p-、-S(O)(=NR*)-、-NR#-、-CR#R#’-、-CaR#R#’-CbR#R#’-、-N=S(O)(R*)-、または-S(O)(R*)=N-からなる群から選択され;
ここで、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、S(O)p、S(O)(=NR*)またはNR#で置き換えられることができ、また、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、SまたはNR#で置き換えられた場合、CaR#R#’またはCbR#R#’のもう1つが、さらにS(O)qで置き換えられることができ;
Eは独立して、化学結合、-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’、
からなる群から選択され;
ここで、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つ、或いはCcR#R#’およびCeR#R#’の両方が、O、S(O)p、S(O)(=NR*)またはNR#で置き換えられることができ、また、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つがO、SまたはNR#で置き換えられた場合、それに隣接する1つまたは2つのCcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’が、S(O)qで置き換えられることができ;
或いは、2つのEユニットは、-CH2CH2OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2O-、
を形成することができ;
ここで、
は、L1またはL2への接続部位を表し;
H1およびH2はNまたはC原子であり、H3はO、S、NまたはC原子であり、且つH1とH3、H2とH3は同時にヘテロ原子ではなく;
H4およびH5はNまたはC原子であり;
H6、H7、H8およびH9はCまたはN原子であり;
pは0、1または2であり;
qは1または2であり;
R*は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10ハロシクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、または5~14員ヘテロアリールであり;
R#は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10ハロシクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、または5~14員ヘテロアリールであり;
R#’は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10ハロシクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、または5~14員ヘテロアリールであり;
或いは、隣接する原子上のR#およびR#は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のR#’およびR#’は化学結合を形成することができ;
或いは、同一または異なる原子上のR#およびR#’はともに、=O、C3-7シクロアルキル、4~8員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~6員ヘテロアリールを形成し、ここで、C3-7シクロアルキル、4~8員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~6員ヘテロアリールがRxで置換されていてもよく、前記のRxは、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
mは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
X1はCまたはN原子であり;
X2はCまたはN原子であり;
X3はCまたはN原子であり;
X4は、1個または2個のR2で置換されていてもよいO、S、CまたはN原子であり;
X5はO、S、CまたはN原子であり;
X6はCまたはN原子であり;
X7はO、S、CまたはN原子であり;
R1は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rであり;
R2は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rであり;
RN2は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
L1’の定義はL1の定義と同じであり;
L2’の定義はL2の定義と同じであり;
E’の定義はEの定義と同じであり;
m’の定義はmの定義と同じであり;
Rs1は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rからなる群から選択され;
Rs2は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rからなる群から選択され;
Rs3は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rからなる群から選択され;
Rs4は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rからなる群から選択され;
s1は0、1、2または3であり;
s2は0、1、2または3であり;
s3は0、1または2であり;
s4は0、1、2、3、4または5であり;
前記のアルキル、アルキレン、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはL1、E、L2、L1’、E’、L2’におけるOH、NH、NH2、CH、CH2、CH3を含む基は、それぞれ1個、2個、3個またはそれ以上のRsで置換されていてもよく、前記のRsは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10ハロシクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6-12アラルキル、-ORa’、-OC(O)Ra’、-C(O)Ra’、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-S(O)nRa’、-S(O)nORa’、-S(O)nNRa’Rb’、-NRa’Rb’、-NRa’C(O)Rb’、-NRa’-C(O)ORb’、-NRa’-S(O)n-Rb’、-NRa’C(O)NRa’Rb’、-C1-6アルキレン-Ra’、-C1-6アルキレン-ORa’、-C1-6アルキレン-OC(O)Ra’、-C1-6アルキレン-C(O)ORa’、-C1-6アルキレン-S(O)nRa’、-C1-6アルキレン-S(O)nORa’、-C1-6アルキレン-OC(O)NRa’Rb’、-C1-6アルキレン-C(O)NRa’Rb’、-C1-6アルキレン-NRa’-C(O)NRa’Rb’、-C1-6アルキレン-OS(O)nRa’、-C1-6アルキレン-S(O)nNRa’Rb’、-C1-6アルキレン-NRa’-S(O)nNRa’Rb’、-C1-6アルキレン-NRa’Rb’および-O-C1-6アルキレン-NRa’Rb’からなる群から選択され、ここで、置換基Rsに関して記載されたヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルは、独立して、ハロゲン、OH、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルヒドロキシル、C3-6シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5~14員ヘテロアリールおよびC6-12アラルキルからなる群から選択される1個、2個、3個またはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
nは、それぞれ独立して1または2であり;
Ra’およびRb’は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-O-、C1-6アルキル-S-、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5~14員ヘテロアリールおよびC6-12アラルキルからなる群から選択される。
特定の実施形態において、
は単結合を表し;別の特定の実施形態において、
は二重結合を表す。
Z1は、1個または2個のRZ1で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;或いは、Z1が存在しないため、Z4が、Z1が結合している芳香環のC原子、Z2またはZ3に接続され、且つZ1に結合しているZ2と芳香環のC原子がそれぞれRに接続され;或いは、Z1、Z2およびZ3がすべて存在しないため、Z4が、Z1またはZ3が結合している芳香環のC原子の1つに接続され、且つ芳香環のもう1つのC原子がRに接続され;
Z2は、1個または2個のRZ2で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
Z3は、1個または2個のRZ3で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;ここで、
Z4はNまたはCRZ4であり;
Z5はNまたはCRZ5であり;
Ra、RbおよびRcは、独立してH、ハロゲン、-OR’、NR’R’’、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;或いは、Ra、Rbおよびそれらが結合しているC原子とともに、C=O、C3-7シクロアルキル又は4~8員ヘテロシクリルを形成し;或いは、Ra、Rcおよびそれらが結合しているC原子とともに、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;或いは、RaおよびRcは化学結合を形成し;
RN1は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ1は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ1がZ1とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ2は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ2がZ2とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ3は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ3がZ3とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ4は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ5は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;
或いは、Z4が位置する環は存在しなく;
ここで、Rは、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、または-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリールであり;
R’は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、または-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキルであり;
R’’は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
L1は、化学結合、-O-、-S(O)p-、-S(O)(=NR*)-、-NR#-、-CR#R#’-、-CaR#R#’-CbR#R#’-、-N=S(O)(R*)-、または-S(O)(R*)=N-からなる群から選択され;
L2は、化学結合、-O-、-S(O)p-、-S(O)(=NR*)-、-NR#-、-CR#R#’-、-CaR#R#’-CbR#R#’-、-N=S(O)(R*)-、または-S(O)(R*)=N-からなる群から選択され;
ここで、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、S(O)p、S(O)(=NR*)またはNR#で置き換えられることができ、また、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、SまたはNR#で置き換えられた場合、CaR#R#’またはCbR#R#’のもう1つが、さらにS(O)qで置き換えられることができ;
Eは独立して、化学結合、-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’、
ここで、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つ、或いはCcR#R#’およびCeR#R#’の両方が、O、S(O)p、S(O)(=NR*)またはNR#で置き換えられることができ、また、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つがO、SまたはNR#で置き換えられた場合、それに隣接する1つまたは2つのCcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’が、S(O)qで置き換えられることができ;
或いは、2つのEユニットは、-CH2CH2OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2O-、
ここで、
H1およびH2はNまたはC原子であり、H3はO、S、NまたはC原子であり、且つH1とH3、H2とH3は同時にヘテロ原子ではなく;
H4およびH5はNまたはC原子であり;
H6、H7、H8およびH9はCまたはN原子であり;
pは0、1または2であり;
qは1または2であり;
R*は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10ハロシクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、または5~14員ヘテロアリールであり;
R#は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10ハロシクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、または5~14員ヘテロアリールであり;
R#’は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10ハロシクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、または5~14員ヘテロアリールであり;
或いは、隣接する原子上のR#およびR#は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のR#’およびR#’は化学結合を形成することができ;
或いは、同一または異なる原子上のR#およびR#’はともに、=O、C3-7シクロアルキル、4~8員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~6員ヘテロアリールを形成し、ここで、C3-7シクロアルキル、4~8員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~6員ヘテロアリールがRxで置換されていてもよく、前記のRxは、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
mは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
X1はCまたはN原子であり;
X2はCまたはN原子であり;
X3はCまたはN原子であり;
X4は、1個または2個のR2で置換されていてもよいO、S、CまたはN原子であり;
X5はO、S、CまたはN原子であり;
X6はCまたはN原子であり;
X7はO、S、CまたはN原子であり;
R1は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rであり;
R2は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rであり;
RN2は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
L1’の定義はL1の定義と同じであり;
L2’の定義はL2の定義と同じであり;
E’の定義はEの定義と同じであり;
m’の定義はmの定義と同じであり;
Rs1は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rからなる群から選択され;
Rs2は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rからなる群から選択され;
Rs3は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rからなる群から選択され;
Rs4は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rからなる群から選択され;
s1は0、1、2または3であり;
s2は0、1、2または3であり;
s3は0、1または2であり;
s4は0、1、2、3、4または5であり;
前記のアルキル、アルキレン、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはL1、E、L2、L1’、E’、L2’におけるOH、NH、NH2、CH、CH2、CH3を含む基は、それぞれ1個、2個、3個またはそれ以上のRsで置換されていてもよく、前記のRsは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10ハロシクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5~14員ヘテロアリール、C6-12アラルキル、-ORa’、-OC(O)Ra’、-C(O)Ra’、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-S(O)nRa’、-S(O)nORa’、-S(O)nNRa’Rb’、-NRa’Rb’、-NRa’C(O)Rb’、-NRa’-C(O)ORb’、-NRa’-S(O)n-Rb’、-NRa’C(O)NRa’Rb’、-C1-6アルキレン-Ra’、-C1-6アルキレン-ORa’、-C1-6アルキレン-OC(O)Ra’、-C1-6アルキレン-C(O)ORa’、-C1-6アルキレン-S(O)nRa’、-C1-6アルキレン-S(O)nORa’、-C1-6アルキレン-OC(O)NRa’Rb’、-C1-6アルキレン-C(O)NRa’Rb’、-C1-6アルキレン-NRa’-C(O)NRa’Rb’、-C1-6アルキレン-OS(O)nRa’、-C1-6アルキレン-S(O)nNRa’Rb’、-C1-6アルキレン-NRa’-S(O)nNRa’Rb’、-C1-6アルキレン-NRa’Rb’および-O-C1-6アルキレン-NRa’Rb’からなる群から選択され、ここで、置換基Rsに関して記載されたヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルは、独立して、ハロゲン、OH、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルヒドロキシル、C3-6シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5~14員ヘテロアリールおよびC6-12アラルキルからなる群から選択される1個、2個、3個またはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
nは、それぞれ独立して1または2であり;
Ra’およびRb’は、それぞれ独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-O-、C1-6アルキル-S-、C3-10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5~14員ヘテロアリールおよびC6-12アラルキルからなる群から選択される。
Z1
特定の実施形態において、Z1はO原子であり;別の特定の実施形態において、Z1はS原子であり;別の特定の実施形態において、Z1はN原子であり;別の特定の実施形態において、Z1はC原子であり;別の特定の実施形態において、Z1は1つのRZ1で置換され;別の特定の実施形態において、は2つのRZ1で置換され;別の特定の実施形態において、Z1は存在しない。
特定の実施形態において、Z1はO原子であり;別の特定の実施形態において、Z1はS原子であり;別の特定の実施形態において、Z1はN原子であり;別の特定の実施形態において、Z1はC原子であり;別の特定の実施形態において、Z1は1つのRZ1で置換され;別の特定の実施形態において、は2つのRZ1で置換され;別の特定の実施形態において、Z1は存在しない。
Z2
特定の実施形態において、Z2はO原子であり;別の特定の実施形態において、Z2はS原子であり;別の特定の実施形態において、Z2はN原子であり;別の特定の実施形態において、Z2はC原子であり;別の特定の実施形態において、Z2は1つのRZ2で置換され;別の特定の実施形態において、Z2は2つのRZ2で置換される。
特定の実施形態において、Z2はO原子であり;別の特定の実施形態において、Z2はS原子であり;別の特定の実施形態において、Z2はN原子であり;別の特定の実施形態において、Z2はC原子であり;別の特定の実施形態において、Z2は1つのRZ2で置換され;別の特定の実施形態において、Z2は2つのRZ2で置換される。
Z3
特定の実施形態において、Z3はO原子であり;別の特定の実施形態において、Z3はS原子であり;別の特定の実施形態において、Z3はN原子であり;別の特定の実施形態において、Z3はC原子であり;別の特定の実施形態において、Z3は1つのRZ3で置換され;別の特定の実施形態において、Z3は2つのRZ3で置換される。
特定の実施形態において、Z3はO原子であり;別の特定の実施形態において、Z3はS原子であり;別の特定の実施形態において、Z3はN原子であり;別の特定の実施形態において、Z3はC原子であり;別の特定の実施形態において、Z3は1つのRZ3で置換され;別の特定の実施形態において、Z3は2つのRZ3で置換される。
特定の実施形態において、Z1、Z2およびZ3はいずれも存在しない。
Z4
特定の実施形態において、Z4はNであり;別の特定の実施形態において、Z4はCRZ4である。
特定の実施形態において、Z4はNであり;別の特定の実施形態において、Z4はCRZ4である。
Z5
特定の実施形態において、Z5はNであり;別の特定の実施形態において、Z5はCRZ5である。
特定の実施形態において、Z5はNであり;別の特定の実施形態において、Z5はCRZ5である。
Ra、RbおよびRc
特定の実施形態において、RaはHであり;別の特定の実施形態において、Raはハロゲンであり;別の特定の実施形態において、RaはOR’であり;別の特定の実施形態において、RaはNR’R’’であり;別の特定の実施形態において、RaはC1-6アルキルであり;別の特定の実施形態において、RaはC1-6ハロアルキルである。
特定の実施形態において、RaはHであり;別の特定の実施形態において、Raはハロゲンであり;別の特定の実施形態において、RaはOR’であり;別の特定の実施形態において、RaはNR’R’’であり;別の特定の実施形態において、RaはC1-6アルキルであり;別の特定の実施形態において、RaはC1-6ハロアルキルである。
特定の実施形態において、RbはHであり;別の特定の実施形態において、Rbはハロゲンであり;別の特定の実施形態において、RbはOR’であり;別の特定の実施形態において、RbはNR’R’’であり;別の特定の実施形態において、RbはC1-6アルキルであり;別の特定の実施形態において、RbはC1-6ハロアルキルである。
特定の実施形態において、RcはHであり;別の特定の実施形態において、Rcはハロゲンであり;別の特定の実施形態において、RcはOR’であり;別の特定の実施形態において、RcはNR’R’’であり;別の特定の実施形態において、RcはC1-6アルキルであり;別の特定の実施形態において、RcはC1-6ハロアルキルである。
特定の実施形態において、Ra、Rbおよびそれらが結合しているC原子とともに、C=Oを形成し;別の特定の実施形態において、Ra、Rbおよびそれらが結合しているC原子とともに、C3-7シクロアルキルを形成し;別の特定の実施形態において、Ra、Rbおよびそれらが結合しているC原子とともに、4~8員ヘテロシクリルを形成し;別の特定の実施形態において、RaおよびRcは化学結合を形成し;別の特定の実施形態において、RaおよびRcおよびそれらが結合しているC原子とともに、C3-7シクロアルキル又は4~8員ヘテロシクリルを形成する。
RZ1
特定の実施形態において、RZ1は存在しなく;別の特定の実施形態において、RZ1はHであり;別の特定の実施形態において、RZ1はCNであり;別の特定の実施形態において、RZ1はハロゲンであり;別の特定の実施形態において、RZ1は-(CH2)0-5-OR’であり;別の特定の実施形態において、RZ1は-(CH2)0-5-NR’R’’であり;別の特定の実施形態において、RZ1はC1-6アルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ1はC1-6ハロアルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ1は-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ1は-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;別の特定の実施形態において、2つのRZ1がZ1とともにC=Oを形成し;別の特定の実施形態において、2つのRZ1がZ1とともにC3-7シクロアルキルを形成し;別の特定の実施形態において、2つのRZ1がZ1とともに4~8員ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、RZ1は存在しなく;別の特定の実施形態において、RZ1はHであり;別の特定の実施形態において、RZ1はCNであり;別の特定の実施形態において、RZ1はハロゲンであり;別の特定の実施形態において、RZ1は-(CH2)0-5-OR’であり;別の特定の実施形態において、RZ1は-(CH2)0-5-NR’R’’であり;別の特定の実施形態において、RZ1はC1-6アルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ1はC1-6ハロアルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ1は-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ1は-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;別の特定の実施形態において、2つのRZ1がZ1とともにC=Oを形成し;別の特定の実施形態において、2つのRZ1がZ1とともにC3-7シクロアルキルを形成し;別の特定の実施形態において、2つのRZ1がZ1とともに4~8員ヘテロシクリルを形成する。
RZ2
特定の実施形態において、RZ2は存在しなく;別の特定の実施形態において、RZ2はHであり;別の特定の実施形態において、RZ2はCNであり;別の特定の実施形態において、RZ2はハロゲンであり;別の特定の実施形態において、RZ2は-(CH2)0-5-OR’であり;別の特定の実施形態において、RZ2は-(CH2)0-5-NR’R’’であり;別の特定の実施形態において、RZ2はC1-6アルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ2はC1-6ハロアルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ2は-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ2は-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;別の特定の実施形態において、2つのRZ2がZ2とともにC=Oを形成し;別の特定の実施形態において、2つのRZ2がZ2とともにC3-7シクロアルキルを形成し;別の特定の実施形態において、2つのRZ2がZ2とともに4~8員ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、RZ2は存在しなく;別の特定の実施形態において、RZ2はHであり;別の特定の実施形態において、RZ2はCNであり;別の特定の実施形態において、RZ2はハロゲンであり;別の特定の実施形態において、RZ2は-(CH2)0-5-OR’であり;別の特定の実施形態において、RZ2は-(CH2)0-5-NR’R’’であり;別の特定の実施形態において、RZ2はC1-6アルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ2はC1-6ハロアルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ2は-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ2は-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;別の特定の実施形態において、2つのRZ2がZ2とともにC=Oを形成し;別の特定の実施形態において、2つのRZ2がZ2とともにC3-7シクロアルキルを形成し;別の特定の実施形態において、2つのRZ2がZ2とともに4~8員ヘテロシクリルを形成する。
RZ3
特定の実施形態において、RZ3は存在しなく;別の特定の実施形態において、RZ3はHであり;別の特定の実施形態において、RZ3はCNであり;別の特定の実施形態において、RZ3はハロゲンであり;別の特定の実施形態において、RZ3は-(CH2)0-5-OR’であり;別の特定の実施形態において、RZ3は-(CH2)0-5-NR’R’’であり;別の特定の実施形態において、RZ3はC1-6アルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ3はC1-6ハロアルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ3は-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ3は-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;別の特定の実施形態において、2つのRZ3がZ3とともにC=Oを形成し;別の特定の実施形態において、2つのRZ3がZ3とともにC3-7シクロアルキルを形成し;別の特定の実施形態において、2つのRZ3がZ3とともに4~8員ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、RZ3は存在しなく;別の特定の実施形態において、RZ3はHであり;別の特定の実施形態において、RZ3はCNであり;別の特定の実施形態において、RZ3はハロゲンであり;別の特定の実施形態において、RZ3は-(CH2)0-5-OR’であり;別の特定の実施形態において、RZ3は-(CH2)0-5-NR’R’’であり;別の特定の実施形態において、RZ3はC1-6アルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ3はC1-6ハロアルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ3は-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ3は-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;別の特定の実施形態において、2つのRZ3がZ3とともにC=Oを形成し;別の特定の実施形態において、2つのRZ3がZ3とともにC3-7シクロアルキルを形成し;別の特定の実施形態において、2つのRZ3がZ3とともに4~8員ヘテロシクリルを形成する。
RZ4
特定の実施形態において、RZ4はHであり;別の特定の実施形態において、RZ4はCNであり;別の特定の実施形態において、RZ4はハロゲンであり;別の特定の実施形態において、RZ4は-(CH2)0-5-OR’であり;別の特定の実施形態において、RZ4は-(CH2)0-5-NR’R’’であり;別の特定の実施形態において、RZ4はC1-6アルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ4はC1-6ハロアルキルである。
特定の実施形態において、RZ4はHであり;別の特定の実施形態において、RZ4はCNであり;別の特定の実施形態において、RZ4はハロゲンであり;別の特定の実施形態において、RZ4は-(CH2)0-5-OR’であり;別の特定の実施形態において、RZ4は-(CH2)0-5-NR’R’’であり;別の特定の実施形態において、RZ4はC1-6アルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ4はC1-6ハロアルキルである。
RZ5
特定の実施形態において、RZ5はHであり;別の特定の実施形態において、RZ5はCNであり;別の特定の実施形態において、RZ5はハロゲンであり;別の特定の実施形態において、RZ5は-(CH2)0-5-OR’であり;別の特定の実施形態において、RZ5は-(CH2)0-5-NR’R’’であり;別の特定の実施形態において、RZ5はC1-6アルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ5はC1-6ハロアルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ5は-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ5は-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、RZ5はHであり;別の特定の実施形態において、RZ5はCNであり;別の特定の実施形態において、RZ5はハロゲンであり;別の特定の実施形態において、RZ5は-(CH2)0-5-OR’であり;別の特定の実施形態において、RZ5は-(CH2)0-5-NR’R’’であり;別の特定の実施形態において、RZ5はC1-6アルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ5はC1-6ハロアルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ5は-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキルであり;別の特定の実施形態において、RZ5は-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、Z4が位置する環は存在しない。
L1
特定の実施形態において、L1は化学結合であり;別の特定の実施形態において、L1は-O-であり;別の特定の実施形態において、L1は-S(O)p-であり;別の特定の実施形態において、L1は-S(O)(=NR*)-であり;別の特定の実施形態において、L1は-NR#-であり;別の特定の実施形態において、L1は-CR#R#’-であり;別の特定の実施形態において、L1は-CaR#R#’-CbR#R#’-であり;別の特定の実施形態において、L1は-N=S(O)(R*)-であり;別の特定の実施形態において、L1は-S(O)(R*)=N-である。
特定の実施形態において、L1は化学結合であり;別の特定の実施形態において、L1は-O-であり;別の特定の実施形態において、L1は-S(O)p-であり;別の特定の実施形態において、L1は-S(O)(=NR*)-であり;別の特定の実施形態において、L1は-NR#-であり;別の特定の実施形態において、L1は-CR#R#’-であり;別の特定の実施形態において、L1は-CaR#R#’-CbR#R#’-であり;別の特定の実施形態において、L1は-N=S(O)(R*)-であり;別の特定の実施形態において、L1は-S(O)(R*)=N-である。
L2
特定の実施形態において、L2は化学結合であり;別の特定の実施形態において、L2は-O-であり;別の特定の実施形態において、L2は-S(O)p-であり;別の特定の実施形態において、L2は-S(O)(=NR*)-であり;別の特定の実施形態において、L2は-NR#-であり;別の特定の実施形態において、L2は-CR#R#’-であり;別の特定の実施形態において、L2は-CaR#R#’-CbR#R#’-であり;別の特定の実施形態において、L2は-N=S(O)(R*)-であり;別の特定の実施形態において、L2は-S(O)(R*)=N-である。
特定の実施形態において、L2は化学結合であり;別の特定の実施形態において、L2は-O-であり;別の特定の実施形態において、L2は-S(O)p-であり;別の特定の実施形態において、L2は-S(O)(=NR*)-であり;別の特定の実施形態において、L2は-NR#-であり;別の特定の実施形態において、L2は-CR#R#’-であり;別の特定の実施形態において、L2は-CaR#R#’-CbR#R#’-であり;別の特定の実施形態において、L2は-N=S(O)(R*)-であり;別の特定の実施形態において、L2は-S(O)(R*)=N-である。
別の特定の実施形態において、L1またはL2におけるCaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、S(O)p、S(O)(=NR*)またはNR#で置き換えられることができ、また、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つがO、SまたはNR#で置き換えられた場合、CaR#R#’またはCbR#R#’のもう1つが、さらにS(O)qで置き換えられることができる。
E
特定の実施形態において、Eは化学結合であり;別の特定の実施形態において、Eは-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’であり;別の特定の実施形態において、Eは
であり;別の特定の実施形態において、Eは
であり;別の特定の実施形態において、Eは
であり;別の特定の実施形態において、Eは
であり;別の特定の実施形態において、Eは
である。
特定の実施形態において、Eは化学結合であり;別の特定の実施形態において、Eは-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’であり;別の特定の実施形態において、Eは
別の特定の実施形態において、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つ、またはCcR#R#’とCeR#R#’の両方が、O、S(O)p、S(O)(=NR*)またはNR#で置き換えられることができ、また、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つがO、SまたはNR#で置き換えられた場合、それに隣接する1つまたは2つのCcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’が、S(O)qで置き換えられることができる。
別の特定の実施形態において、2つのEユニットは、-CH2CH2OCH2CH2-を形成することができ;別の特定の実施形態において、2つのEユニットは、OCH2CH2CH2CH2-を形成することができ;別の特定の実施形態において、2つのEユニットは、-CH2CH2CH2CH2O-を形成することができ;別の特定の実施形態において、2つのEユニットは、
を形成することができ;別の特定の実施形態において、2つのEユニットは、
を形成することができ;別の特定の実施形態において、2つのEユニットは、
を形成することができ;別の特定の実施形態において、2つのEユニットは、
を形成することができ;別の特定の実施形態において、2つのEユニットは、
を形成することができ;別の特定の実施形態において、2つのEユニットは、
を形成することができる。
別の特定の実施形態において、L1、L2またはEの実施形態では、隣接する原子上のR#およびR#は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のR#’およびR#’は化学結合を形成することができる。
別の特定の実施形態において、L1、L2またはEの実施形態では、同一原子上のR#およびR#’はともに=O、或いはRxで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、4~8員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~6員ヘテロアリールを形成し;別の特定の実施形態において、L1、L2またはEの実施形態では、異なる原子上のR#およびR#’はともに、Rxで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、4~8員ヘテロシクリル、C6-10アリールまたは5~6員ヘテロアリールを形成する。
m
特定の実施形態において、mは0であり;別の特定の実施形態において、mは1であり;別の特定の実施形態において、mは2であり;別の特定の実施形態において、mは3であり;別の特定の実施形態において、mは4であり;別の特定の実施形態において、mは5であり;別の特定の実施形態において、mは6であり;別の特定の実施形態において、mは7であり;別の特定の実施形態において、mは8であり;別の特定の実施形態において、mは9であり;別の特定の実施形態において、mは10である。
特定の実施形態において、mは0であり;別の特定の実施形態において、mは1であり;別の特定の実施形態において、mは2であり;別の特定の実施形態において、mは3であり;別の特定の実施形態において、mは4であり;別の特定の実施形態において、mは5であり;別の特定の実施形態において、mは6であり;別の特定の実施形態において、mは7であり;別の特定の実施形態において、mは8であり;別の特定の実施形態において、mは9であり;別の特定の実施形態において、mは10である。
X1
特定の実施形態において、X1はC原子であり;別の特定の実施形態において、X1はN原子である。
特定の実施形態において、X1はC原子であり;別の特定の実施形態において、X1はN原子である。
X2
特定の実施形態において、X2はC原子であり;別の特定の実施形態において、X2はN原子である。
特定の実施形態において、X2はC原子であり;別の特定の実施形態において、X2はN原子である。
X3
特定の実施形態において、X3はC原子であり;別の特定の実施形態において、X3はN原子である。
特定の実施形態において、X3はC原子であり;別の特定の実施形態において、X3はN原子である。
X4
特定の実施形態において、X4はO原子であり;別の特定の実施形態において、X4はS原子であり;別の特定の実施形態において、X4はC原子であり;別の特定の実施形態において、X4はN原子であり;別の特定の実施形態において、X4は、1つのR2で置換され;別の特定の実施形態において、X4は、2つのR2で置換される。
特定の実施形態において、X4はO原子であり;別の特定の実施形態において、X4はS原子であり;別の特定の実施形態において、X4はC原子であり;別の特定の実施形態において、X4はN原子であり;別の特定の実施形態において、X4は、1つのR2で置換され;別の特定の実施形態において、X4は、2つのR2で置換される。
X5
特定の実施形態において、X5はO原子であり;別の特定の実施形態において、X5はS原子であり;別の特定の実施形態において、X5はC原子であり;別の特定の実施形態において、X5はN原子である。
特定の実施形態において、X5はO原子であり;別の特定の実施形態において、X5はS原子であり;別の特定の実施形態において、X5はC原子であり;別の特定の実施形態において、X5はN原子である。
X6
特定の実施形態において、X6はC原子であり;別の特定の実施形態において、X6はN原子である。
特定の実施形態において、X6はC原子であり;別の特定の実施形態において、X6はN原子である。
X7
特定の実施形態において、X7はO原子であり;別の特定の実施形態において、X7はS原子であり;別の特定の実施形態において、X7はC原子であり;別の特定の実施形態において、X7はN原子である。
特定の実施形態において、X7はO原子であり;別の特定の実施形態において、X7はS原子であり;別の特定の実施形態において、X7はC原子であり;別の特定の実施形態において、X7はN原子である。
特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環はピラゾール環であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環はイミダゾール環であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環はチアゾール環であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環はオキサゾール環であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環はトリアゾール環であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環はテトラゾール環であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環は
であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環は
であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環は
であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環は
であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環は
であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環は
であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環は
であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環は
であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環は
であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環は
であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環は
であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環は
であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環は
であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環は
であり;別の特定の実施形態において、X4、X5、X6およびX7が位置する環は
である。
上記の特定の実施形態におけるいずれか1つの技術構成またはそれらの任意の組み合わせは、他の特定の実施形態におけるいずれか1つの技術構成またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせることができる。本発明は、このような技術構成のすべての組み合わせを含むが、ここで列挙されない。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ただし、
は、単結合または二重結合を表し;
は、分子の残りの部分への接続部位が環の利用可能な部位に位置し得ることを表し;
Z1は、1個または2個のRZ1で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
Z2は、1個または2個のRZ2で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
Z3は、1個または2個のRZ3で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;ここで、
が二重結合を表す場合、Z2はNまたはC原子であり、Z3はNまたはC原子であり;
Z4はNまたはCRZ4であり;
Z5はNまたはCRZ5であり;
Ra、RbおよびRcは、独立してH、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキル;
RN1は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ1は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;或いは、2つのRZ1がZ1とともにC=Oを形成し;
RZ2は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ3は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;或いは、2つのRZ3がZ3とともにC=Oを形成し;
RZ4は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ5は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
L1は、化学結合、-O-、-S(O)p-、-NR#-、-CR#R#’-または-CaR#R#’-CbR#R#’-からなる群から選択され;
L2は、化学結合、-O-、-S(O)p-、-NR#-、-CR#R#’-または-CaR#R#’-CbR#R#’-からなる群から選択され;
ここで、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、S(O)pまたはNR#で置き換えられることができ、また、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、SまたはNR#で置き換えられた場合、CaR#R#’またはCbR#R#’のもう1つが、さらにS(O)qで置き換えられることができ;
Eは独立して、-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’または
からなる群から選択され;
ここで、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つ、或いはCcR#R#’およびCeR#R#’の両方が、O、S(O)pまたはNR#で置き換えられることができ、また、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つがO、SまたはNR#で置き換えられた場合、それに隣接する1つまたは2つのCcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’が、S(O)qで置き換えられることができ;
H4およびH5はNまたはC原子であり;
pは0、1または2であり;
qは1または2であり;
R#は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
R#’は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
或いは、隣接する原子上のR#およびR#は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のR#’およびR#’は化学結合を形成することができ;
或いは、同一または異なる原子上のR#およびR#’はともに、=Oを形成し;
mは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
X1はCまたはN原子であり;
X2はCまたはN原子であり;
X3はCまたはN原子であり;
X4は、1個または2個のR2で置換されていてもよいO、S、CまたはN原子であり;
X5はO、S、CまたはN原子であり;
X6はCまたはN原子であり;
X7はO、S、CまたはN原子であり;
R1は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
R2は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
RN2は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
L1’の定義はL1の定義と同じであり;
L2’の定義はL2の定義と同じであり;
E’の定義はEの定義と同じであり;
m’の定義はmの定義と同じであり;
Rs1は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;
Rs2は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;
Rs3は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;
Rs4は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;
s1は0、1、2または3であり;
s2は0、1、2または3であり;
s3は0、1または2であり;
s4は0、1、2、3、4または5である。
Z1は、1個または2個のRZ1で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
Z2は、1個または2個のRZ2で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
Z3は、1個または2個のRZ3で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;ここで、
Z4はNまたはCRZ4であり;
Z5はNまたはCRZ5であり;
Ra、RbおよびRcは、独立してH、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキル;
RN1は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ1は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;或いは、2つのRZ1がZ1とともにC=Oを形成し;
RZ2は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ3は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;或いは、2つのRZ3がZ3とともにC=Oを形成し;
RZ4は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ5は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
L1は、化学結合、-O-、-S(O)p-、-NR#-、-CR#R#’-または-CaR#R#’-CbR#R#’-からなる群から選択され;
L2は、化学結合、-O-、-S(O)p-、-NR#-、-CR#R#’-または-CaR#R#’-CbR#R#’-からなる群から選択され;
ここで、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、S(O)pまたはNR#で置き換えられることができ、また、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、SまたはNR#で置き換えられた場合、CaR#R#’またはCbR#R#’のもう1つが、さらにS(O)qで置き換えられることができ;
Eは独立して、-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’または
ここで、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つ、或いはCcR#R#’およびCeR#R#’の両方が、O、S(O)pまたはNR#で置き換えられることができ、また、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つがO、SまたはNR#で置き換えられた場合、それに隣接する1つまたは2つのCcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’が、S(O)qで置き換えられることができ;
H4およびH5はNまたはC原子であり;
pは0、1または2であり;
qは1または2であり;
R#は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
R#’は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
或いは、隣接する原子上のR#およびR#は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のR#’およびR#’は化学結合を形成することができ;
或いは、同一または異なる原子上のR#およびR#’はともに、=Oを形成し;
mは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
X1はCまたはN原子であり;
X2はCまたはN原子であり;
X3はCまたはN原子であり;
X4は、1個または2個のR2で置換されていてもよいO、S、CまたはN原子であり;
X5はO、S、CまたはN原子であり;
X6はCまたはN原子であり;
X7はO、S、CまたはN原子であり;
R1は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
R2は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
RN2は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
L1’の定義はL1の定義と同じであり;
L2’の定義はL2の定義と同じであり;
E’の定義はEの定義と同じであり;
m’の定義はmの定義と同じであり;
Rs1は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;
Rs2は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;
Rs3は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;
Rs4は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;
s1は0、1、2または3であり;
s2は0、1、2または3であり;
s3は0、1または2であり;
s4は0、1、2、3、4または5である。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式(II)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、すべての基は上記で定義した通りであり;
好ましくは、
は、単結合または二重結合を表し;
は、分子の残りの部分への接続部位が環の利用可能な部位に位置し得ることを表し;
好ましくは、
Z1は、1個または2個のRZ1で置換されていてもよいNまたはC原子であり;或いは、Z1が存在しないため、Z1に結合しているZ2と芳香環上のC原子が、Rに結合して、一般式(II’)で表される化合物を形成し:
Z2は、RZ2で置換されていてもよいNまたはC原子であり;
Z3は、1個または2個のRZ3で置換されていてもよいNまたはC原子であり;
Z4はNまたはCRZ4であり;
Z5はNまたはCRZ5であり;
RZ1は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ1がZ1とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ2は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;
RZ3は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ3がZ3とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ4は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ5は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;
また、他の基は上記で定義した通りである。
Z3は、1個または2個のRZ3で置換されていてもよいNまたはC原子であり;
Z4はNまたはCRZ4であり;
Z5はNまたはCRZ5であり;
RZ1は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ1がZ1とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ2は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;
RZ3は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ3がZ3とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ4は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ5は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;
また、他の基は上記で定義した通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式(III)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、すべての基は上記で定義した通りであり;
好ましくは、
は、単結合または二重結合を表し;
は、分子の残りの部分への接続部位が環の利用可能な部位に位置し得ることを表し;
Z1は、RZ1で置換されていてもよいNまたはC原子であり;
Z2は、1個または2個のRZ2で置換されていてもよいNまたはC原子であり;
Z3は、1個または2個のRZ3で置換されていてもよいNまたはC原子であり;
Z4はNまたはCRZ4であり;
Z5はNまたはCRZ5であり;
RZ1は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;
RZ2は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ2がZ2とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ3は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ3がZ3とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ4は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ5は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;
また、他の基は上記で定義した通りである。
好ましくは、
Z1は、RZ1で置換されていてもよいNまたはC原子であり;
Z2は、1個または2個のRZ2で置換されていてもよいNまたはC原子であり;
Z3は、1個または2個のRZ3で置換されていてもよいNまたはC原子であり;
Z4はNまたはCRZ4であり;
Z5はNまたはCRZ5であり;
RZ1は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;
RZ2は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ2がZ2とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ3は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ3がZ3とともにC=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ4は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ5は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;
また、他の基は上記で定義した通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式(IV)または(IV’)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、すべての基は上記で定義した通りであり;
好ましくは、
は、単結合または二重結合を表し;
は、分子の残りの部分への接続部位が環の利用可能な部位に位置し得ることを表し;
Z2は、1個または2個のRZ2で置換されていてもよいNまたはC原子であり;
Z3は、1個または2個のRZ3で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;ここで、
が二重結合を表す場合、
Z3はNまたはC原子であり;
Z4はNまたはCRZ4であり;
Z5はNまたはCRZ5であり;
RZ2は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ2がZ2とともに、C=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ3は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ3がZ3とともに、C=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ4は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ5は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;
Rは、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;
また、他の基は上記で定義した通りである。
好ましくは、
Z2は、1個または2個のRZ2で置換されていてもよいNまたはC原子であり;
Z3は、1個または2個のRZ3で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;ここで、
Z3はNまたはC原子であり;
Z4はNまたはCRZ4であり;
Z5はNまたはCRZ5であり;
RZ2は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ2がZ2とともに、C=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ3は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ3がZ3とともに、C=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ4は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ5は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;
Rは、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;
また、他の基は上記で定義した通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式(V)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、すべての基は上記で定義した通りであり;
好ましくは、
は、単結合または二重結合を表し;
は、分子の残りの部分への接続部位が環の利用可能な部位に位置し得ることを表し;
Z1は、1個または2個のRZ1で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
Z2は、1個または2個のRZ2で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
Z3は、1個または2個のRZ3で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;ここで、
が二重結合を表す場合、Z2はNまたはC原子であり、Z3はNまたはC原子であり;
Z5はNまたはCRZ5であり;
RZ1は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ1がZ1とともに、C=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ2は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ2がZ2とともに、C=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ3は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ3がZ3とともに、C=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ5は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;
また、他の基は上記で定義した通りである。
好ましくは、
Z1は、1個または2個のRZ1で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
Z2は、1個または2個のRZ2で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
Z3は、1個または2個のRZ3で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;ここで、
Z5はNまたはCRZ5であり;
RZ1は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ1がZ1とともに、C=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ2は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ2がZ2とともに、C=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ3は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;或いは、2つのRZ3がZ3とともに、C=O、C3-7シクロアルキルまたは4~8員ヘテロシクリルを形成し;
RZ5は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、または-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリルであり;
また、他の基は上記で定義した通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式(VI)または(VI’)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、すべての基は上記で定義した通りであり;
好ましくは、一般式(VI)または(VI’)において、
X1はCまたはN原子であり;
X2はCまたはN原子であり;
X3はCまたはN原子であり;
X4はO、S、CまたはN原子であり;X4がCまたはN原子である場合、1個または2個のR2で置換されていてもよく;
X5はCまたはN原子であり;
X6はCまたはN原子であり;
X7はO、S、CまたはN原子であり;
R1は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rであり;
R2は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rであり;
また、他の基は上記で定義した通りである。
好ましくは、一般式(VI)または(VI’)において、
X1はCまたはN原子であり;
X2はCまたはN原子であり;
X3はCまたはN原子であり;
X4はO、S、CまたはN原子であり;X4がCまたはN原子である場合、1個または2個のR2で置換されていてもよく;
X5はCまたはN原子であり;
X6はCまたはN原子であり;
X7はO、S、CまたはN原子であり;
R1は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rであり;
R2は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)0-5-C3-10ハロシクロアルキル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rであり;
また、他の基は上記で定義した通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、一般式(VII)または(VII’)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、すべての基は上記で定義した通りであり;
好ましくは、一般式(VII)または(VII’)において、
X1はCまたはN原子であり;
X2はCまたはN原子であり;
X3はCまたはN原子であり;
X4はCまたはN原子であり;X4がC原子である場合、R2で置換されていてもよく;
X5はO、S、CまたはN原子であり;
X6はCまたはN原子であり;
X7はO、S、CまたはN原子であり;
R1は、H、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rであり;
R2は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rであり;
また、他の基は上記で定義した通りである。
好ましくは、一般式(VII)または(VII’)において、
X1はCまたはN原子であり;
X2はCまたはN原子であり;
X3はCまたはN原子であり;
X4はCまたはN原子であり;X4がC原子である場合、R2で置換されていてもよく;
X5はO、S、CまたはN原子であり;
X6はCまたはN原子であり;
X7はO、S、CまたはN原子であり;
R1は、H、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rであり;
R2は、H、CN、ハロゲン、-(CH2)0-5-OR’、-(CH2)0-5-NR’R’’、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CH2)0-5-C3-7シクロアルキル、-(CH2)0-5-4~8員ヘテロシクリル、-(CH2)0-5-C6-10アリール、-(CH2)0-5-5~14員ヘテロアリール、-C(O)R、-S(O)R、または-S(O)2Rであり;
また、他の基は上記で定義した通りである。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
は、
からなる群から選択され;
好ましくは、ここで、
は、
からなる群から選択される。
好ましくは、ここで、
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
L1、L2、L1’およびL2’は、独立して、化学結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(=NH)-、-S(O)(=NMe)-、
-NH-、-N(Me)-、
-N(CF3)-、-CH2-、-CH(OMe)-、-CH(Cl)-、-CH(F)-、-CF2-、-CH(CF3)-、-C(O)-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-S(O)CH2-、-CH2S(O)-、-S(O)2CH2-、-CH2S(O)2-、-NHCH2-、-N(Me)CH2-、-CH2NH-、-CH2N(Me)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CMe2-、-CMe2C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NHC(O)-、-N(Me)C(O)-、-C(O)N(Me)-、-C(O)NH-、-S(O)=NH-、-NH=S(O)-、-N=S(O)Me-、-S(O)Me=N-、
からなる群から選択され;
L1、L2、L1’およびL2’は、独立して、化学結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(=NH)-、-S(O)(=NMe)-、
好ましくは、ここで、L1、L2、L1’およびL2’は、それぞれ独立して、化学結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-N(Me)-、-N(CF3)-、-CH2-、-CH(Cl)-、-CH(F)-、-CF2-、-CH(CF3)-、-C(O)-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-S(O)CH2-、-CH2S(O)-、-S(O)2CH2-、-CH2S(O)2-、-NHCH2-、-N(Me)CH2-、-CH2NH-、-CH2N(Me)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CMe2-、-CMe2C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NHC(O)-、-N(Me)C(O)-、-C(O)NH-または-C(O)N(Me)-からなる群から選択される。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
EおよびE’は、独立して、化学結合、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2S(O)2-、-CH2S(O)2CH2-、-S(O)2CH2CH2-、-C(O)CH=CH-、-C(O)C≡C-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-SCH2CH2-、-C(O)CH2O-、-OCH2C(O)-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2S-、-SCH2C(O)-、-CH2C(O)S-、-OC(O)CH2-、-C(O)OCH2-、-CH2OC(O)-、-SC(O)CH2-、-C(O)SCH2-、-CH2SC(O)-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NMe-、-CH2NMeCH2-、-NMeCH2CH2-、-C(O)CH2NH-、-NHCH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、
からなる群から選択され;
或いは、2つのEユニットまたは2つのE’ユニットは、-CH2CH2OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2O-、
を形成することができる。
EおよびE’は、独立して、化学結合、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2S(O)2-、-CH2S(O)2CH2-、-S(O)2CH2CH2-、-C(O)CH=CH-、-C(O)C≡C-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-SCH2CH2-、-C(O)CH2O-、-OCH2C(O)-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2S-、-SCH2C(O)-、-CH2C(O)S-、-OC(O)CH2-、-C(O)OCH2-、-CH2OC(O)-、-SC(O)CH2-、-C(O)SCH2-、-CH2SC(O)-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NMe-、-CH2NMeCH2-、-NMeCH2CH2-、-C(O)CH2NH-、-NHCH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、
或いは、2つのEユニットまたは2つのE’ユニットは、-CH2CH2OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2O-、
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。ここで、X4、X5、X6およびX7が位置する環は
であり;
好ましくは、
ここで、EおよびE’は、独立して化学結合、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2S(O)2-、-CH2S(O)2CH2-、-S(O)2CH2CH2-、-C(O)CH=CH-、-C(O)C≡C-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-SCH2CH2-、-C(O)CH2O-、-OCH2C(O)-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2S-、-SCH2C(O)-、-CH2C(O)S-、-OC(O)CH2-、-C(O)OCH2-、-CH2OC(O)-、-SC(O)CH2-、-C(O)SCH2-、-CH2SC(O)-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NMe-、-CH2NMeCH2-、-NMeCH2CH2-、-C(O)CH2NH-、-NHCH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、
からなる群から選択される。
好ましくは、
ここで、EおよびE’は、独立して化学結合、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2S(O)2-、-CH2S(O)2CH2-、-S(O)2CH2CH2-、-C(O)CH=CH-、-C(O)C≡C-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-SCH2CH2-、-C(O)CH2O-、-OCH2C(O)-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2S-、-SCH2C(O)-、-CH2C(O)S-、-OC(O)CH2-、-C(O)OCH2-、-CH2OC(O)-、-SC(O)CH2-、-C(O)SCH2-、-CH2SC(O)-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NMe-、-CH2NMeCH2-、-NMeCH2CH2-、-C(O)CH2NH-、-NHCH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
は、
からなる群から選択され;
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。ここで、前記の化合物は、以下の一般式(VIII)で表される化合物である。
ただし、
Z1は、1個または2個のRZ1で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
ここで、RZ1は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;或いは、2つのRZ1がZ1とともにC=Oを形成し;
L1は、化学結合、-O-、-NR#-、-CR#R#’-または-CaR#R#’CbR#R#’-からなる群から選択され;
L3は、化学結合、-O-、-NR#-、-CR#R#’-または-CaR#R#’CbR#R#’-からなる群から選択され;
ここで、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、S(O)pまたはNR#で置き換えられることができ、また、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、SまたはNR#で置き換えられた場合、CaR#R#’またはCbR#R#’のもう1つが、さらにS(O)qで置き換えられることができ;
Eは、独立して、-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’であり;
ここで、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つ、或いはCcR#R#’およびCeR#R#’の両方が、O、S(O)pまたはNR#で置き換えられることができ、また、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つがO、SまたはNR#で置き換えられた場合、それに隣接する1つまたは2つのCcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’が、S(O)qで置き換えられることができ;
pは0、1または2であり;
qは1または2であり;
R#は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
R#’は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
或いは、隣接する原子上のR#およびR#は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のR#’およびR#’は化学結合を形成することができ;
或いは、同一原子上のR#およびR#’はともに=Oを形成し;
mは1、2または3である。
Z1は、1個または2個のRZ1で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
ここで、RZ1は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;或いは、2つのRZ1がZ1とともにC=Oを形成し;
L1は、化学結合、-O-、-NR#-、-CR#R#’-または-CaR#R#’CbR#R#’-からなる群から選択され;
L3は、化学結合、-O-、-NR#-、-CR#R#’-または-CaR#R#’CbR#R#’-からなる群から選択され;
ここで、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、S(O)pまたはNR#で置き換えられることができ、また、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、SまたはNR#で置き換えられた場合、CaR#R#’またはCbR#R#’のもう1つが、さらにS(O)qで置き換えられることができ;
Eは、独立して、-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’であり;
ここで、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つ、或いはCcR#R#’およびCeR#R#’の両方が、O、S(O)pまたはNR#で置き換えられることができ、また、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つがO、SまたはNR#で置き換えられた場合、それに隣接する1つまたは2つのCcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’が、S(O)qで置き換えられることができ;
pは0、1または2であり;
qは1または2であり;
R#は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
R#’は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
或いは、隣接する原子上のR#およびR#は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のR#’およびR#’は化学結合を形成することができ;
或いは、同一原子上のR#およびR#’はともに=Oを形成し;
mは1、2または3である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の一般式(VIII)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、Z1は、-CH2-または-C(O)-であり;
L1は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eは、独立して、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2OC(O)-、-CH2C(O)O-、-OC(O)CH2-、-C(O)OCH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-OCH2C(O)-、-C(O)CH2O-、-NHCH2C(O)-、または-C(O)CH2NH-であり;
L3は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-C(O)-、-CH2CH2-、-C(O)CH2-または-CH2C(O)-からなる群から選択され;
mは1、2または3である。
ここで、Z1は、-CH2-または-C(O)-であり;
L1は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eは、独立して、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2OC(O)-、-CH2C(O)O-、-OC(O)CH2-、-C(O)OCH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-OCH2C(O)-、-C(O)CH2O-、-NHCH2C(O)-、または-C(O)CH2NH-であり;
L3は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-C(O)-、-CH2CH2-、-C(O)CH2-または-CH2C(O)-からなる群から選択され;
mは1、2または3である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の一般式(VIII)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、Z1は、-CH2-または-C(O)-であり;
L1は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eは、独立して、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-または-C≡CCH2-であり;
L3は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-または-C(O)-からなる群から選択され;
mは1、2または3である。
ここで、Z1は、-CH2-または-C(O)-であり;
L1は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eは、独立して、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-または-C≡CCH2-であり;
L3は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-または-C(O)-からなる群から選択され;
mは1、2または3である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の一般式(VIII)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、Z1は、-CH2-または-C(O)-であり;
L1は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eは、独立して、-CH2CH2CH2-であり;
L3は、化学結合、-CH2-または-C(O)-からなる群から選択され;
mは1または2である。
ここで、Z1は、-CH2-または-C(O)-であり;
L1は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eは、独立して、-CH2CH2CH2-であり;
L3は、化学結合、-CH2-または-C(O)-からなる群から選択され;
mは1または2である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の一般式(VIII)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、Z1は-CH2-であり;
L1は、化学結合、-CH2-、-CH2CH2-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eは、独立して-CH2CH2CH2-であり;
L3は、化学結合または-CH2-から選択され;
m=1または2である。
ここで、Z1は-CH2-であり;
L1は、化学結合、-CH2-、-CH2CH2-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eは、独立して-CH2CH2CH2-であり;
L3は、化学結合または-CH2-から選択され;
m=1または2である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。ここで、前記の化合物は、以下の一般式(VIII)で表される化合物である。
ただし、
Z1は、1個または2個のRZ1で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
RZ1は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキル;或いは、2つのRZ1がZ1とともにC=Oを形成し;
L1は、化学結合、-O-、-NR#-、-CR#R#’-または-CaR#R#’CbR#R#’-からなる群から選択され;
L3は、化学結合、-O-、-NR#-、-CR#R#’-または-CaR#R#’CbR#R#’-からなる群から選択され;
Eは-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’であり;
ここで、CcR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つが、O、S(O)pまたはNR#で置き換えられることができ;
pは0、1または2であり;
R#は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
R#’は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
或いは、隣接する原子上のR#およびR#は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のR#’およびR#’は化学結合を形成することができ;
或いは、同一原子上のR#およびR#’はともに=Oを形成し;
mは1である。
Z1は、1個または2個のRZ1で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
RZ1は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキル;或いは、2つのRZ1がZ1とともにC=Oを形成し;
L1は、化学結合、-O-、-NR#-、-CR#R#’-または-CaR#R#’CbR#R#’-からなる群から選択され;
L3は、化学結合、-O-、-NR#-、-CR#R#’-または-CaR#R#’CbR#R#’-からなる群から選択され;
Eは-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’であり;
ここで、CcR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つが、O、S(O)pまたはNR#で置き換えられることができ;
pは0、1または2であり;
R#は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
R#’は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
或いは、隣接する原子上のR#およびR#は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のR#’およびR#’は化学結合を形成することができ;
或いは、同一原子上のR#およびR#’はともに=Oを形成し;
mは1である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の一般式(VIII)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、Z1は、-CH2-または-C(O)-であり;
L1は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eは、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-OCH2C(O)-、-C(O)CH2O-、-NHCH2C(O)-、または-C(O)CH2NH-であり;
L3は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-C(O)-、-CH2CH2-、-C(O)CH2-または-CH2C(O)-からなる群から選択され;
mは1である。
ここで、Z1は、-CH2-または-C(O)-であり;
L1は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eは、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-OCH2C(O)-、-C(O)CH2O-、-NHCH2C(O)-、または-C(O)CH2NH-であり;
L3は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-C(O)-、-CH2CH2-、-C(O)CH2-または-CH2C(O)-からなる群から選択され;
mは1である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の一般式(VIII)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、Z1は、-CH2-または-C(O)-であり;
L1は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eは、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-または-C≡CCH2-であり;
L3は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-または-C(O)-からなる群から選択され;
mは1である。
ここで、Z1は、-CH2-または-C(O)-であり;
L1は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eは、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-または-C≡CCH2-であり;
L3は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-または-C(O)-からなる群から選択され;
mは1である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の一般式(VIII)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、Z1は、-CH2-または-C(O)-であり;
L1は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eは-CH2CH2CH2-であり;
L3は、化学結合、-CH2-または-C(O)-からなる群から選択され;
mは1である。
ここで、Z1は、-CH2-または-C(O)-であり;
L1は、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eは-CH2CH2CH2-であり;
L3は、化学結合、-CH2-または-C(O)-からなる群から選択され;
mは1である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の一般式(VIII)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。
ここで、Z1は-CH2-であり;
L1は、化学結合、-CH2-、-CH2CH2-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eは-CH2CH2CH2-であり;
L3は、化学結合または-CH2-から選択され;
m=1である。
ここで、Z1は-CH2-であり;
L1は、化学結合、-CH2-、-CH2CH2-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eは-CH2CH2CH2-であり;
L3は、化学結合または-CH2-から選択され;
m=1である。
より具体的な実施形態では、本発明は、前記の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物を提供する。ここで、前記の化合物は、
からなる群から選択される。
本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体(例えば、シスおよびトランス異性体)の形態であり得るか、または立体異性体の混合物(ラセミ体混合物、および1つ以上の立体異性体を多く含む混合物を含む)の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法(キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む)によって混合物から単離され得るか;または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。
当業者は、有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿あるいは結晶化して、当該溶媒と複合体を形成し得ることを理解できる。これらの複合体は「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
「溶媒和物」という用語とは、一般的に、加溶媒分解反応により形成された、溶媒と組み合わせた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な会合は、水素結合が含まれる。通常の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、DMSO、THF、ジエチルエーテルなどが含まれる。本発明の化合物は、例えば結晶として調製され、且つ溶媒和されることができる。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。特定の実施形態において、例えば、1つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、前記の溶媒和物が単離される。「溶媒和物」は、溶液状態の溶媒和物と分離可能な溶媒和物が含まれる。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、およびメタノレートが挙げられる。
「水和物」という用語は、水と組み合わせた化合物を指す。通常、化合物の水和物に含まれる水分子数の、該水和物中の該化合物分子数に対する比率は、一定である。したがって、化合物の水和物は、たとえば、一般式RxH2Oで表れる。ここで、Rは該化合物であり、xは0より大きい数である。所定の化合物は、複数のタイプの水和物を形成する可能性がある。例えば、一水和物(xは1)、低次水和物(xは0より大きく1より小さい数、例えば、半水和物(R0.5H2O))、および多水和物(xは1より大きい数、例えば、二水和物(R2H2O)および六水和物(R6H2O))が挙げられる。
本発明の化合物は、非晶質または結晶質(結晶多形)の形態のいずれでもよい。また、本発明の化合物は、1種または複数の結晶として存在してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のすべての非晶質または結晶形をその範囲に含む。「結晶多形」という用語とは、特定の結晶が堆積して並んだ化合物の結晶形(あるいはその塩、水和物または溶媒和物)を指す。すべての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶形は通常、異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、優勢な結晶形が生じる可能性がある。化合物の様々な多形体は、異なる条件下で結晶化することによって調製できる。
また、本発明には、式(I)に記載されたものと同等の同位体標識化合物(同位体バリアント)を含むが、1つ以上の原子は、原子質量または質量数が天然に典型的に見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換された。本発明の化合物に導入できる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが挙げる。上記同位体および/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。放射性同位体(例えば3Hおよび14C)を導入したものなどの一部の同位体標識された本発明の化合物は、薬物および/または基質の組織分布に関する測定に用いられる。トリチウム(即ち、3H)と炭素-14(即ち、14C)の同位体は、その製造と検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hのようなより重い同位体での置換は、代謝安定性に優れているため、治療で利点がある。例えば、インビボでの半減期の延長や投与量の削減ができるので、状況に応じて優先に考えられることがある。通常、同位体標識された本発明の式(I)の化合物およびそのプロドラッグは、以下のスキームおよび/または実施例および調製例で開示されるプロセスが行われる場合、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより調製することができる。
さらに、プロドラッグも本発明の明細書に含まれる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、T. HiguchiおよびV. Stella,Prodrugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.Symposium SeriesのVol.14,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987、ならびにD.Fleisher、S.RamonおよびH.Barbra“Improved oral drug delivery:solubility limitations overcome by the use of prodrugs”,Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで母体化合物を放出する、任意の共有結合の本発明の化合物である。プロドラッグは、典型的には、通常の操作またはインビボで切断されて母体化合物を生じることができるように官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合している本発明の化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミノ基またはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、式(I)で表される化合物の水酸基、アミノ基またはメルカプト基とのアセテート/アセトアミド、ホルメート/ホルムアミドおよびベンゾエート/ベンズアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸(-COOH)の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および/またはヒトの体内の条件下で加水分解されてもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステル基には、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が含まれる。
本発明は、治療有効量の式(I)で表される化合物またはその治療上許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬製剤も提供する。これらの形態はすべて本発明に含まれる。
医薬組成物およびキット
他の様態では、本発明は、本発明の化合物(「活性成分」とも呼ばれる)および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、治療有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、予防有効量の本発明化合物を含む。
他の様態では、本発明は、本発明の化合物(「活性成分」とも呼ばれる)および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、治療有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、予防有効量の本発明化合物を含む。
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩)、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、硫酸プロタミン)、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、更に、キット(例えば、医薬パック)を含む。提供されるキットは、本発明の化合物、他の治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第1および第2容器(例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および/または分散パッケージ、あるいは他の適切な容器)を含む。一部の実施形態において、提供されるキットは、また、本発明の化合物および/または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第3の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第1容器および第2の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供する。
投与
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術が含まれる。
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術が含まれる。
通常、有効量で本発明によって提供する化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
本明細書に記載した病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記の病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的には、前記の病状の家族歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記の病状を発症しやすい被験者が含まれる。
本発明によって提供される医薬組成物(「長期投与」)は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば3ヶ月、6ヶ月、1年、2年、3年、5年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。たとえば、一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記の化合物を提供することを意図している。
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、体を通す活性成分の目的の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス(例えば、IV滴注による)は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、IV滴注によって投与されて、被験者の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、一般的に、組成物を、精確な投薬量で投与できるために、単位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位製剤としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分(約0.1~約50重量%またが好ましくは約1~約40重量%)であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。
経口投与の場合、1日あたり1~5回、特に2~4回、典型的には3回の経口投与量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約0.01~約20mg/kgの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約0.1~約10mg/kg、特に、約1~約5mg/kgを提供する。
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約0.01重量%~約20重量%、好ましくは、約0.1重量%~約20重量%、好ましくは、約0.1重量%~約10重量%、そしてより好ましくは、約0.5重量%~約15重量%の範囲の量である。
注射剤の用量レベルは、約0.1mg/kg/時間~少なくとも10mg/kg/時間の範囲であり、すべて約1~約120時間、特に、24~96時間にわたる。約0.1mg/kg~約10mg/kgまたはそれ以上の前負荷ボーラス(preloading bolus)も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、40~80kgのヒト患者にとって約2g/日を越えない。
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および分散剤(dispensing agents)、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る:結合剤(例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン);賦形剤(例えば、デンプンまたはラクトース)、崩壊剤(例えば、アルギン酸、Primogelまたはトウモロコシデンプン);滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム);滑剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素);甘味剤(例えば、スクロースまたはサッカリン);または香味料(例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー)。
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約0.05~10重量%である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
経皮の組成物は、典型的には、活性成分(単数または複数)を含む局所用軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような既知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明に提供される範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバー(reservoir)タイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物において、上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,1985,Mack Publishing Company,Easton,PennsylvaniaのPart8(参照により本明細書中に援用される)に示されている。
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciencesに見出すことができる。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。1つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて1つ以上の置換基(それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない)を含む、それぞれ6、7および8個のα-1,4-結合グルコース単位からなるα-、β-およびγ-シクロデキストリンである。ある具体的な実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ-シクロデキストリン、例えば、Captisolとしても知られるスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンである。例えば、米国特許第5,376,645号を参照する。一部の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル-β-シクロデキストリン(例えば、水において10~50%)を含む。
治療
上記のように、EGFRキナーゼは、腫瘍形成ならびに他の多くの疾患において役割を果たすことが知られている。本発明化合物は、強力な抗腫瘍活性を示し、これは、EGFRキナーゼの阻害によって得られると考えられる。
上記のように、EGFRキナーゼは、腫瘍形成ならびに他の多くの疾患において役割を果たすことが知られている。本発明化合物は、強力な抗腫瘍活性を示し、これは、EGFRキナーゼの阻害によって得られると考えられる。
本発明化合物は、抗腫瘍剤として価値がある。特に、本発明化合物は、固形腫瘍および/または液体腫瘍の疾患の抑制および/または治療において抗増殖剤、アポトーシス剤および/または抗浸潤剤として価値がある。特に、本発明化合物は、ATRの阻害に感受性のある腫瘍の予防または治療に有用であることが期待される。さらに、本発明化合物は、EGFRによって単独でまたは部分的に媒介される腫瘍の予防または治療に有用であることが期待される。したがって、前記化合物は、このような治療を必要とする温血動物においてEGFR酵素阻害効果を生み出すことに用いられる。
上記のように、EGFRキナーゼの阻害剤は、例えば、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫、メラノーマ、中皮腫のような癌の治療に有用である。
したがって、患者における癌の治療に有用な抗癌効果には、抗腫瘍効果、応答率、疾患進行までの時間、および生存率が含まれるが、これらに限定されない。本発明の治療方法の抗腫瘍効果には、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小、治療中止後の腫瘍の再成長までの時間の増加、疾患進行の遅延が含まれるが、これらに限定されない。抗癌効果には、予防性治療だけでなく、既存の疾患の治療も含まれる。
さらに、EGFRキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩は、癌患者の治療のために有用である。前記の癌には、白血病、多発性骨髄腫のような血液悪性腫瘍;ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(マントル細胞リンパ腫を含む)および骨髄異形成症候群のようなリンパ腫、ならびに固形腫瘍およぼその転移(metastases)、例えば、乳癌、肺癌(非小細胞肺癌(NSCL)、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCL))、子宮内膜癌、中枢神経系腫瘍(例えば、神経膠腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、多形性膠芽腫、混合神経膠腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫および奇形腫、消化器癌(例えば胃癌)、食道癌、肝細胞(肝臓)癌、胆管癌、結腸直腸癌、小腸癌、膵臓癌、黒色腫(特に転移性黒色腫)のような皮膚癌、甲状腺癌、頭頸部癌および唾液腺癌、前立腺癌、精巣癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、外陰癌、膀胱癌、腎臓癌(腎細胞癌、淡明細胞癌および腎オンコサイトーマを含む)、扁平上皮癌、骨肉腫のような肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍(GIST)、カポジ肉腫、および横紋筋肉腫や神経芽細胞腫のような小児癌が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の有効量は、通常、1日あたり0.01mg~50mg化合物/kg患者体重、好ましいは0.1mg~25mgの化合物/kg患者体重で、1回または複数回投与する。通常、本発明の化合物は、この治療を必要とする患者に、患者1人当たり約1mg~約3500mgの範囲の1日投与量で、好ましいは10mg~1000mgの範囲の1日投与量で投与することができる。例えば、患者あたりの1日投与量は10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、500、600、700、800、900または1000mgであってもよい。毎日、毎週(または数日間隔)、または間歇スケジュールで、1回または複数回投与することができる。例えば、毎週(例えば毎週の月曜日)に加え、1日に1回または複数回、不定期に、または数週間、例えば、4~10週間連続的に前記化合物を投与することができる。或いは、数日間(例えば、2~10日間)毎日投与した後に、数日間(例えば、1~30日間)化合物を投与せず、そして、このサイクルを任意に繰り返すか、または所定の回数、例えば4~10回で繰り返す。例えば、本発明の化合物は、5日間毎日連続的に投与し、次いで9日間中断し、さらに5日間毎日連続的に投与し、次いで9日間中断するようなサイクルを不定期に、または計4~10回繰り返すことができる。
併用療法
本明細書で定義される治療は、単独の治療として適用されるか、または本発明化合物に加えて、従来の外科手術または放射線療法または化学療法が含まれる。したがって、本発明化合物はまた、癌を治療するための既存の治療薬と併用することができる。
本明細書で定義される治療は、単独の治療として適用されるか、または本発明化合物に加えて、従来の外科手術または放射線療法または化学療法が含まれる。したがって、本発明化合物はまた、癌を治療するための既存の治療薬と併用することができる。
併用療法は、本発明化合物に加えて、従来の外科手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法にも関する。そのような化学療法は、本発明化合物と同時に、連続して、または別々に投与してもよく、且つ以下の1つまたは複数のタイプの抗腫瘍剤を含んでもよい。
(i)内科腫瘍学で使用される抗増殖剤・抗腫瘍剤およびそれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、ニトロソウレア系);代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビンおよび葉酸拮抗薬、例えばフルオロピリミジン(5-フルオロウラシルやテガフール)、ラルチトレキサート、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンのようなビンカアルカロイド;パクリタキセル、タキソテール、poloキナーゼ阻害剤のようなタキソイド);ならびに、トポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン);
(ii)細胞増殖阻害剤、例えは、抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン薬(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン系(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)、ならびに5αリダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド);
(iii)抗浸潤剤(anti-invasion):例えば、c-Srcキナーゼファミリー阻害剤[例えば4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン[AZD0530(サラカチニブ)]、N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ、BMS-354825)およびボスチニブ(SKI-606)、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害剤(例えばマリマスタット)、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼ(heparanase)に対する抗体];
(iv)成長因子機能阻害剤:例えば、成長因子抗体および成長因子受容体抗体(例えば抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[Erbitux,C225])を含み;さらに、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリニルプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)、6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリニルプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI1033)、erbB2チロシンキナーゼ阻害剤(例えばラパチニブ));肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インスリン成長因子ファミリーの阻害剤;例えばイマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107)のような血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤;セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えソラフェニブ(BAY43-9006)、ティピファルニブ(R115777)、ロナファルニブ(SCH66336))、mEKおよび/またはAKTキナーゼを媒介した細胞シグナル伝達阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF-1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様成長因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ(aurora kinase)阻害剤(例えば、AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528、AX39459)、例えばCDK2および/またはCDK4阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含み;
(v)抗血管新生剤:例えば、血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(Avastin);およびVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えはバンデタニブ(ZD6474)、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アキシチニブ(AG-013736)、パゾパニブ(GW786034)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171)、ならびに他のメカニズムで作用する化合物(例えば、リノミド(linomide)、インテグリンανβ3機能阻害剤およびアンギオスタチン(angiostatin))];
(vi)血管損傷剤:例えば、コンブレタスタチンA4;
(vii)エンドセリン受容体拮抗剤:例えば、ジボテンタン(ZD4054)またはアトラセンタン;
(viii)アンチセンス療法:例えば、ISIS2503(アンチセンス治療剤)のような上記の標的に向けられたもの;
(ix)遺伝子治療アプローチ:異常な遺伝子(例えば異常なp53または異常なBRCA1またはBRCA2)を置き換えるアプローチ;例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼを使用するアプローチのようなGDEPT(遺伝子指向(gene-directed)酵素プロドラッグ療法)アプローチ;および、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ(例えば多剤耐性遺伝子治療法)を含み;
(x)免疫療法アプローチ:サイトカイン(例えば、インターロイキン2、インターロイキン4、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)によるトランスフェクションのような患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのex-vivoおよびin-vivoアプローチ;T細胞アネルギー(anergy)を減少させるアプローチ;トランスフェクトされた免疫細胞(例えば、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞)を使用したアプローチ;サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を使用したアプローチ;抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチ;免疫抑制細胞(例えば、制御性T細胞、骨髄由来(myeloid-derived)免疫抑制細胞、またはIDO(インドールアミン2,3-デオキシゲナーゼ)発現樹状細胞)の機能を低下させるアプローチ;および、腫瘍関連抗原(例えば、NY-ESO-1、mAGE-3、WT1またはHer2/neu)に由来するタンパク質またはペプチドからなる癌ワクチンを使用するアプローチを含む。
実施例
本発明で使用される材料または試薬は、市販されているか、または当技術分野で一般に知られている合成方法によって調製される。
本発明で使用される材料または試薬は、市販されているか、または当技術分野で一般に知られている合成方法によって調製される。
3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(1.14g,5.0mmol)を20.0mLのCCl4に溶解させ、窒素ガス保護下で、NBS(1.34g,7.5mmol)およびAIBN(164mg,1.0mmol)を加え、85℃に昇温し、還流しながら20h反応させた。TLC検出の結果、原料は残らなかった。反応液を室温に冷却した後、吸引濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、粗生成物を得た。Flashにより精製して、淡黄色の油状生成物を1.35g得た。この油状化合物(1.35g,4.41mmol)および3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(941mg,5.74mmol)を、25.0mLの無水MeCNに分散させ、TEA(580mg,5.74mmol)を加え、80℃に昇温し、還流しながら16h反応させた。LCMS検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却した後、吸引濾過し、フィルターケーキをMeCNで3回洗浄し、固体を乾燥させて化合物D1-1(1.31g,収率92.3%)を得た。LCMS:[M+H]+=323,325。
目的化合物の調製
3-(1-オキソ-4-(4-(4-(((R,E)-11,26,7-トリメチル-3-オキソ-52,53-ジヒドロ-11H,51H-11-オキサ-4-アザ-5(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾール-2(2,4)-ピリジン-1(4,5)-ピラゾールシクロドデカン-56-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ブチル)イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(D1)の調製
3-(1-オキソ-4-(4-(4-(((R,E)-11,26,7-トリメチル-3-オキソ-52,53-ジヒドロ-11H,51H-11-オキサ-4-アザ-5(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾール-2(2,4)-ピリジン-1(4,5)-ピラゾールシクロドデカン-56-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ブチル)イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(D1)の調製
工程1:
D1-1(644mg,2.0mmol),CuI(38mg,0.2mmol)およびPd(dppf)Cl2(146.2mg,0.2mmol)を、20.0mLの無水DMFに分散させ、N2保護下で、D1-2(280.4mg,4.0mmol)およびTEA(606mg,6.0mmol)を順次に加え、70℃に昇温し、20h反応させた。LCMS検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、RP-Flashにより精製して、淡黄色固体として粗生成物D1-3(450mg,収率72.1%)を得た。LCMS:[M+H]+=313。
D1-1(644mg,2.0mmol),CuI(38mg,0.2mmol)およびPd(dppf)Cl2(146.2mg,0.2mmol)を、20.0mLの無水DMFに分散させ、N2保護下で、D1-2(280.4mg,4.0mmol)およびTEA(606mg,6.0mmol)を順次に加え、70℃に昇温し、20h反応させた。LCMS検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、RP-Flashにより精製して、淡黄色固体として粗生成物D1-3(450mg,収率72.1%)を得た。LCMS:[M+H]+=313。
工程2:
D1-3(450mg,1.44mmol)を90.0mLの無水MeOHに溶解し、混合液に10%のPd/C(225mg)を加え、反応液にH2(0.4atm)を入れ、室温で2h反応させた。LCMS検出の結果、反応は完了した。反応液を吸引濾過して固体触媒を除去し、濾液を減圧して、溶媒を除去し、白色固体として粗生成物D1-4(450mg,収率98.9%)を得た。この粗生成物をそのまま次の反応に使用した,LCMS:[M+H]+=317。
D1-3(450mg,1.44mmol)を90.0mLの無水MeOHに溶解し、混合液に10%のPd/C(225mg)を加え、反応液にH2(0.4atm)を入れ、室温で2h反応させた。LCMS検出の結果、反応は完了した。反応液を吸引濾過して固体触媒を除去し、濾液を減圧して、溶媒を除去し、白色固体として粗生成物D1-4(450mg,収率98.9%)を得た。この粗生成物をそのまま次の反応に使用した,LCMS:[M+H]+=317。
工程3:
D1-4(420mg,1.33mmol)を150mLの無水DCMに溶解し、N2保護下でDess-Martin試薬(1010mg,2.39mmol)を加え、50℃に昇温し、還流しながら2.0h反応させた。TLCにより反応の完了を検出した。反応液を室温に冷却した後、反応液に、30mLの飽和NaHCO3溶液および30mLの飽和Na2S2O3溶液を添加し、室温で5min撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧して、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をFlashにより精製して、白色固体として生成物D1-5(350mg,収率83.3%)を得た。LCMS:[M+H]+=315。
D1-4(420mg,1.33mmol)を150mLの無水DCMに溶解し、N2保護下でDess-Martin試薬(1010mg,2.39mmol)を加え、50℃に昇温し、還流しながら2.0h反応させた。TLCにより反応の完了を検出した。反応液を室温に冷却した後、反応液に、30mLの飽和NaHCO3溶液および30mLの飽和Na2S2O3溶液を添加し、室温で5min撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧して、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をFlashにより精製して、白色固体として生成物D1-5(350mg,収率83.3%)を得た。LCMS:[M+H]+=315。
工程4:
D1-5(47.1mg,0.15mmol)およびD1-6(63.4mg,0.12mmol)を、5.0mLの無水DCMと0.5mLの無水MeOHとの混合溶媒に溶解し、窒素ガス保護下でCH3COOH(13.5mg,0.225mmol)を加え、室温で0.5h撹拌した。次に、反応液に固体NaBH3CN(18.84mg,0.3mmol)を加え、室温でさらに2h反応させた。LCMSおよびTLCにより反応の完了を検出した。反応液をPrep-TLCにより精製して粗生成物を得た。この粗生成物をPrep-HPLCによりさらに精製して白色固体として純粋な生成物D1(10.5mg,収率10.61%)を得た。LCMS:[M+H]+=827。
D1-5(47.1mg,0.15mmol)およびD1-6(63.4mg,0.12mmol)を、5.0mLの無水DCMと0.5mLの無水MeOHとの混合溶媒に溶解し、窒素ガス保護下でCH3COOH(13.5mg,0.225mmol)を加え、室温で0.5h撹拌した。次に、反応液に固体NaBH3CN(18.84mg,0.3mmol)を加え、室温でさらに2h反応させた。LCMSおよびTLCにより反応の完了を検出した。反応液をPrep-TLCにより精製して粗生成物を得た。この粗生成物をPrep-HPLCによりさらに精製して白色固体として純粋な生成物D1(10.5mg,収率10.61%)を得た。LCMS:[M+H]+=827。
3-(1-オキソ-4-(5-(4-(((R,E)-11,26,7-トリメチル-3-オキソ-52,53-ジヒドロ-11H,51H-11-オキサ-4-アザ-5(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾール-2(2,4)-ピリジン-1(4,5)-ピラゾールシクロドデカン-56-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(D2)の調製
工程1:
D2-1(またはD1-1)(322mg,1.0mmol)、CuI(19mg,0.1mmol)およびPd(dppf)Cl2(73.1mg,0.1mmol)を、10.0mLの無水DMFに分散させ、N2保護下で、ペント-4-イン-1-オール(210mg,2.5mmol)およびTEA(303mg,3.0mmol)を順次に加え、70℃に昇温し、20h反応させた。LCMS検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、RP-Flashにより精製して、白色固体として粗生成物D2-3(410mg,収率94.1%)を得た。LCMS:[M+H]+=327。
D2-1(またはD1-1)(322mg,1.0mmol)、CuI(19mg,0.1mmol)およびPd(dppf)Cl2(73.1mg,0.1mmol)を、10.0mLの無水DMFに分散させ、N2保護下で、ペント-4-イン-1-オール(210mg,2.5mmol)およびTEA(303mg,3.0mmol)を順次に加え、70℃に昇温し、20h反応させた。LCMS検出の結果、反応は完了した。反応液を室温に冷却し、RP-Flashにより精製して、白色固体として粗生成物D2-3(410mg,収率94.1%)を得た。LCMS:[M+H]+=327。
工程2:
D2-3(400mg,0.920mmol)を、150mLの無水DCMと10mLの無水THFとの混合溶媒に溶解し、N2保護下でDess-Martin試薬(1.04g,2.454mmol)を加え、50℃に昇温し、還流し、2.0h反応させた。TLCにより反応の完了を検出した。反応液を室温に冷却した後、反応液に、20mLの飽和NaHCO3溶液および20mLの飽和Na2S2O3溶液を添加し、室温で5min激しく撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧して濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をFlashにより精製して、淡黄色固体として生成物D2-4(280mg,収率93.3%)を得た。LCMS:[M+H]+=325。
D2-3(400mg,0.920mmol)を、150mLの無水DCMと10mLの無水THFとの混合溶媒に溶解し、N2保護下でDess-Martin試薬(1.04g,2.454mmol)を加え、50℃に昇温し、還流し、2.0h反応させた。TLCにより反応の完了を検出した。反応液を室温に冷却した後、反応液に、20mLの飽和NaHCO3溶液および20mLの飽和Na2S2O3溶液を添加し、室温で5min激しく撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧して濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をFlashにより精製して、淡黄色固体として生成物D2-4(280mg,収率93.3%)を得た。LCMS:[M+H]+=325。
工程3:
D2-4(48.6mg,0.15mmol)およびD1-6(63.4mg,0.12mmol)を、50mLの無水DCMと0.5mLの無水MeOHとの混合溶媒に溶解し、窒素ガス保護下でCH3COOH(13.5mg,0.225mmol)を加え、室温で0.5h撹拌した。次に、反応液に固体NaBH3CN(18.84mg,0.3mmol)を加え、室温でさらに2h反応させた。LCMSおよびTLCにより反応の完了を検出した。反応液をPrep-TLCにより精製して粗生成物を得た。この粗生成物をPrep-HPLCによりさらに精製し、白色固体として純粋な生成物D2(20mg,収率20.0%)を得た。LCMS:[M+H]+=837。
D2-4(48.6mg,0.15mmol)およびD1-6(63.4mg,0.12mmol)を、50mLの無水DCMと0.5mLの無水MeOHとの混合溶媒に溶解し、窒素ガス保護下でCH3COOH(13.5mg,0.225mmol)を加え、室温で0.5h撹拌した。次に、反応液に固体NaBH3CN(18.84mg,0.3mmol)を加え、室温でさらに2h反応させた。LCMSおよびTLCにより反応の完了を検出した。反応液をPrep-TLCにより精製して粗生成物を得た。この粗生成物をPrep-HPLCによりさらに精製し、白色固体として純粋な生成物D2(20mg,収率20.0%)を得た。LCMS:[M+H]+=837。
3-(1-オキソ-4-(5-(4-(((R,E)-11,26,7-トリメチル-3-オキソ-52,53-ジヒドロ-11H,51H-11-オキサ-4-アザ-5(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾール-2(2,4)-ピリジン-1(4,5)-ピラゾールシクロドデカン-56-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(D3)の調製
3-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(D1-1)、およびペント-4-イン-1-オールを原料として、D1の調製と同様の方法で調製して白色固体としてD3を得た。LCMS:[M+H]+=841。
3-(1-オキソ-4-(6-(4-(((R,E)-11,26,7-トリメチル-3-オキソ-52,53-ジヒドロ-11H,51H-11-オキサ-4-アザ-5(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾール-2(2,4)-ピリジン-1(4,5)-ピラゾールシクロドデカン-56-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(D4)の調製
3-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(D1-1)、およびヘキサ-5-イン-1-オールを原料として、D1の調製と同様の方法で調製して白色固体としてD4を得た。LCMS:[M+H]+=855。
3-(1-オキソ-4-(7-(4-(((R,E)-11,26,7-トリメチル-3-オキソ-52,53-ジヒドロ-11H,51H-11-オキサ-4-アザ-5(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾール-2(2,4)-ピリジン-1(4,5)-ピラゾールシクロドデカン-56-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ヘプチル)イソインドール-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(D5)の調製
3-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(D1-1)、およびヘプト-6-イン-1-オールを原料として、D1の調製と同様の方法で調製して白色固体としてD5を得た。LCMS:[M+H]+=869。
EGFR阻害活性アッセイ
1.実験方法
(1) 化合物ストック溶液を調製し、3×希釈して、化合物希釈液を得た。Echo550によって10nLの化合物希釈液を384ウェルプレート(784075、Greiner)に移した。
(2) プレートを密封し、1,000gで1分間遠心分離した。
(3) 1×Kinase bufferを用いて2×EGFRL858R/T790M/C797Sタンパク質作業液をそれぞれ調製した。
(4) 5μlの2×EGFRタンパク質作業液を、手順(2)の384ウェルプレートに加え、1,000gで30s遠心分離し、室温で10min静置(十分に混合)した。
(5) 1×Kinase bufferを用いて2×TK-substrate-biotin(2μM)とATPとの混合液を調製した。
(6) 5μlのTK-substrate-biotinおよびATP(手順(5)で調製された混合液)を、手順(4)の384ウェルプレートに加え、反応を開始した。
(7) 1,000gで30s遠心分離し、プレートを密封し、室温で40min静置(反応)した。
(8) detection bufferを用いて4XSa-XL 665およびTK-antibody-Cryptateを調製した。
(9) 5μlのSa-XL 665および5μlのTK-antibody-Cryptateを、手順(7)の384ウェルプレートにを順次に加えた。
(10) 1,000gで30s遠心分離し、室温で1h静置(反応)した。
(11) マイクロプレートリーダー(PerkinElmer,74785)により、615nmおよび665nmにおける蛍光値を読み取った。
1.実験方法
(1) 化合物ストック溶液を調製し、3×希釈して、化合物希釈液を得た。Echo550によって10nLの化合物希釈液を384ウェルプレート(784075、Greiner)に移した。
(2) プレートを密封し、1,000gで1分間遠心分離した。
(3) 1×Kinase bufferを用いて2×EGFRL858R/T790M/C797Sタンパク質作業液をそれぞれ調製した。
(4) 5μlの2×EGFRタンパク質作業液を、手順(2)の384ウェルプレートに加え、1,000gで30s遠心分離し、室温で10min静置(十分に混合)した。
(5) 1×Kinase bufferを用いて2×TK-substrate-biotin(2μM)とATPとの混合液を調製した。
(6) 5μlのTK-substrate-biotinおよびATP(手順(5)で調製された混合液)を、手順(4)の384ウェルプレートに加え、反応を開始した。
(7) 1,000gで30s遠心分離し、プレートを密封し、室温で40min静置(反応)した。
(8) detection bufferを用いて4XSa-XL 665およびTK-antibody-Cryptateを調製した。
(9) 5μlのSa-XL 665および5μlのTK-antibody-Cryptateを、手順(7)の384ウェルプレートにを順次に加えた。
(10) 1,000gで30s遠心分離し、室温で1h静置(反応)した。
(11) マイクロプレートリーダー(PerkinElmer,74785)により、615nmおよび665nmにおける蛍光値を読み取った。
2.データ解析
各ウェルのRatio(665/615)を算出した。
阻害率(%)の式:
試験化合物のRatio(665/615)値。
陽性対照医薬品(Brigatinib)の平均Ratio(665/615)値。
陰性対照の平均Ratio(665/615)値。
GraphPad Prism 8.0を利用して、阻害率(%)の値と化合物濃度の対数を非線形回帰曲線(用量反応-変数勾配)でフィッティングしたことにより、化合物の効果用量曲線を描き、IC50値を算出した。
各ウェルのRatio(665/615)を算出した。
阻害率(%)の式:
GraphPad Prism 8.0を利用して、阻害率(%)の値と化合物濃度の対数を非線形回帰曲線(用量反応-変数勾配)でフィッティングしたことにより、化合物の効果用量曲線を描き、IC50値を算出した。
結論:本発明の化合物は、変異型EGFRL858R/T790M/C797Sに対して強い阻害活性を有する。
Ba/F3(EGFRL858R/T790M/C797S)およびBa/F3(EGFRDel19/T790M/C797S)細胞に対する活性のアッセイ
1.実験方法
(1) Ba/F3(EGFRL858R/T790M/C797S)およびBa/F3(EGFRDel19/T790M/C797S)細胞を、それぞれATCCの要求に従って培養し、37℃、5%CO2条件下、インキュベーターでインキュベートした。細胞は指数によって分析された。生存率>90%である細胞は実験に使用された。700細胞/ウェル、30μl/ウェルで細胞を384ウェルプレート(PerkinElmer,6007680)に播種した。
(2) 化合物ストック溶液を調製し、3×希釈して、化合物希釈液を得た。Echo(Labcyte,Echo550)によって30nLの化合物希釈液を384ウェルプレートに加えた。37℃、5%CO2条件下、インキュベーターで72時間インキュベートした。
(3) 各ウェルに30μlのCTGを加え、Plate shaker(QILINBEIER,QB-9002)で384ウェルプレートを振とうした。暗所、37℃、5%CO2条件下で384ウェルプレートを30minインキュベートし、Envision(PerkinElmer,EnVision 2104)により化学発光値を読み取った。
1.実験方法
(1) Ba/F3(EGFRL858R/T790M/C797S)およびBa/F3(EGFRDel19/T790M/C797S)細胞を、それぞれATCCの要求に従って培養し、37℃、5%CO2条件下、インキュベーターでインキュベートした。細胞は指数によって分析された。生存率>90%である細胞は実験に使用された。700細胞/ウェル、30μl/ウェルで細胞を384ウェルプレート(PerkinElmer,6007680)に播種した。
(2) 化合物ストック溶液を調製し、3×希釈して、化合物希釈液を得た。Echo(Labcyte,Echo550)によって30nLの化合物希釈液を384ウェルプレートに加えた。37℃、5%CO2条件下、インキュベーターで72時間インキュベートした。
(3) 各ウェルに30μlのCTGを加え、Plate shaker(QILINBEIER,QB-9002)で384ウェルプレートを振とうした。暗所、37℃、5%CO2条件下で384ウェルプレートを30minインキュベートし、Envision(PerkinElmer,EnVision 2104)により化学発光値を読み取った。
2. データ解析
阻害百分率(%inhibition)は、以下の式によって算出された。
試験化合物の発光値。
濃度が10μMである陽性医薬品(Brigatinib)の平均LUM値。
薬剤処理なしの陰性対照群の平均LUM値。
GraphPad Prism 8.0を利用して、阻害率(%)の値と化合物濃度の対数を非線形回帰曲線(用量反応-変数勾配)でフィッティングしたことにより、化合物の効果用量曲線を描き、IC50値を算出した。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X軸:化合物濃度のlog対数;Y軸:阻害率(%inhibition)。
阻害百分率(%inhibition)は、以下の式によって算出された。
GraphPad Prism 8.0を利用して、阻害率(%)の値と化合物濃度の対数を非線形回帰曲線(用量反応-変数勾配)でフィッティングしたことにより、化合物の効果用量曲線を描き、IC50値を算出した。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X軸:化合物濃度のlog対数;Y軸:阻害率(%inhibition)。
結論:本発明の化合物は、変異型Ba/F3(EGFRL858R/T790M/C797S)およびBa/F3(EGFRDel19/T790M/C797S)細胞に対して強い阻害活性を有する。
化合物のEGFRL858R/T790M/C797Sタンパク質分解を誘導する活性のアッセイ
本発明の化合物がBa/F3(EGFRL858R/T790M/C797S)細胞に対して阻害活性を有する理由をさらに説明するために、典型的な化合物D3を選択して化合物の作用機序を研究した。それらのEGFRL858R/T790M/C797Sタンパク質レベルへの影響を検討した。
本発明の化合物がBa/F3(EGFRL858R/T790M/C797S)細胞に対して阻害活性を有する理由をさらに説明するために、典型的な化合物D3を選択して化合物の作用機序を研究した。それらのEGFRL858R/T790M/C797Sタンパク質レベルへの影響を検討した。
(1)細胞の培養:
Ba/F3(EGFRL858R/T790M/C797S)細胞を、それぞれATCCによって推奨される培養条件に従って培養し、指数によって分析した。
完全培地:1640培地、10%FBS、1×グルタミン、1×ペニシリン-ストレプトマイシン。
培養条件:37℃、95%空気、5%CO2のインキュベーターでインキュベートした。
Ba/F3(EGFRL858R/T790M/C797S)細胞を、それぞれATCCによって推奨される培養条件に従って培養し、指数によって分析した。
完全培地:1640培地、10%FBS、1×グルタミン、1×ペニシリン-ストレプトマイシン。
培養条件:37℃、95%空気、5%CO2のインキュベーターでインキュベートした。
(2)化合物ストック液:10mmのDMSOストック液、-20℃で保存した。
(3)細胞懸濁液の調製:
細胞培養ボトル内の細胞を回収し、生存率>90%である細胞をアッセイに使用された。40μLの細胞を1*105細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種した。
細胞培養ボトル内の細胞を回収し、生存率>90%である細胞をアッセイに使用された。40μLの細胞を1*105細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種した。
(4)化合物処理:
DMSOで化合物を希釈し、化合物の初期濃度は1.0mMであり、3×希釈し、10濃度勾配で作業液を調製した。
DMSOで化合物を希釈し、化合物の初期濃度は1.0mMであり、3×希釈し、10濃度勾配で作業液を調製した。
(5)化合物を96ウェルプレートに加え、37℃、95%空気、5%CO2のインキュベーターで細胞を6時間インキュベートした。
(6)測定:
1)1μg/mlのEGFで細胞を活性化させ、10min処理した。
2)化合物処理後、lysis bufferを加え、細胞を溶解した。10μLの細胞溶解液を384ウェルプレートに加え、同時に、5μLのacceptor mixを384ウェルプレートに加え、シェーカーで1~2min振とうした。
3)各ウェルに5μLのdonor mixを加え、384ウェルプレートを密封し、シェーカーで1~2min振とうし、室温、暗所で一晩置き、マイクロプレートリーダーによって読み取った。
1)1μg/mlのEGFで細胞を活性化させ、10min処理した。
2)化合物処理後、lysis bufferを加え、細胞を溶解した。10μLの細胞溶解液を384ウェルプレートに加え、同時に、5μLのacceptor mixを384ウェルプレートに加え、シェーカーで1~2min振とうした。
3)各ウェルに5μLのdonor mixを加え、384ウェルプレートを密封し、シェーカーで1~2min振とうし、室温、暗所で一晩置き、マイクロプレートリーダーによって読み取った。
(7)データ解析:
Graphpad Prism 8.0を利用して、化合物濃度の対数処理によって、Alpha Countsをフィッティングした。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:化合物濃度のlog対数;Y:Alpha Counts。
Graphpad Prism 8.0を利用して、化合物濃度の対数処理によって、Alpha Countsをフィッティングした。
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:化合物濃度のlog対数;Y:Alpha Counts。
(8)実験の結果:
変異型EGFRL858R/T790M/C797Sタンパク質レベルに対する本発明の化合物の影響を図1に示す。
図1に示されるように、実験の結果は、0.01nM~1000nMの範囲で、EGFRL858R/T790M/C797Sタンパク質レベルが化合物D3の濃度の増加とともに低下し、化合物D3がEGFRL858R/T790M/C797Sタンパク質レベルを大幅に低下させ、そのDC50が9.28nMであり、本発明の化合物が用量依存的にEGFRL858R/T790M/C797Sタンパク質に対して顕著な分解効果を有することを証明した。
結論:本発明の化合物は、細胞において、用量依存的にEGFRL858R/T790M/C797Sタンパク質の分解を誘導することができる。
変異型EGFRL858R/T790M/C797Sタンパク質レベルに対する本発明の化合物の影響を図1に示す。
図1に示されるように、実験の結果は、0.01nM~1000nMの範囲で、EGFRL858R/T790M/C797Sタンパク質レベルが化合物D3の濃度の増加とともに低下し、化合物D3がEGFRL858R/T790M/C797Sタンパク質レベルを大幅に低下させ、そのDC50が9.28nMであり、本発明の化合物が用量依存的にEGFRL858R/T790M/C797Sタンパク質に対して顕著な分解効果を有することを証明した。
結論:本発明の化合物は、細胞において、用量依存的にEGFRL858R/T790M/C797Sタンパク質の分解を誘導することができる。
上記の内容は、好ましい実施形態を参照して本発明に対する詳細な説明であるが、本発明は、以上の説明に限定されない。本発明の精神および範囲を離れることなく、様々な変更および修正が可能であることは、当業者にとって明らかである。
Claims (24)
- 一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物であって、
Z1は、1個または2個のRZ1で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
Z2は、1個または2個のRZ2で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
Z3は、1個または2個のRZ3で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;ここで、
Z4はNまたはCRZ4であり;
Z5はNまたはCRZ5であり;
Ra、RbおよびRcは、独立してH、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RN1は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ1は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;或いは、2つのRZ1がZ1とともにC=Oを形成し;
RZ2は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ3は存在しないか、或いはH、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;或いは、2つのRZ3がZ3とともにC=Oを形成し;
RZ4は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
RZ5は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
L1は、化学結合、-O-、-S(O)p-、-NR#-、-CR#R#’-または-CaR#R#’-CbR#R#’-からなる群から選択され;
L2は、化学結合、-O-、-S(O)p-、-NR#-、-CR#R#’-または-CaR#R#’-CbR#R#’-からなる群から選択され;
ここで、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、S(O)pまたはNR#で置き換えられることができ、また、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、SまたはNR#で置き換えられた場合、CaR#R#’またはCbR#R#’のもう1つが、さらにS(O)qで置き換えられることができ;
Eは独立して、-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’または
ここで、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つ、或いはCcR#R#’およびCeR#R#’の両方が、O、S(O)pまたはNR#で置き換えられることができ、また、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つがO、SまたはNR#で置き換えられた場合、それに隣接する1つまたは2つのCcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’が、S(O)qで置き換えられることができ;
H4およびH5はNまたはC原子であり;
pは0、1または2であり;
qは1または2であり;
R#は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
R#’は、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
或いは、隣接する原子上のR#およびR#は化学結合を形成することができ、隣接する原子上のR#’およびR#’は化学結合を形成することができ;
或いは、同一または異なる原子上のR#およびR#’はともに=Oを形成し;
mは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
X1はCまたはN原子であり;
X2はCまたはN原子であり;
X3はCまたはN原子であり;
X4は、1個または2個のR2で置換されていてもよいO、S、CまたはN原子であり;
X5はO、S、CまたはN原子であり;
X6はCまたはN原子であり;
X7はO、S、CまたはN原子であり;
R1は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
R2は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
RN2は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;
L1’の定義はL1の定義と同じであり;
L2’の定義はL2の定義と同じであり;
E’の定義はEの定義と同じであり;
m’の定義はmの定義と同じであり;
Rs1は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;
Rs2は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;
Rs3は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルからなる群から選択され;
Rs4は、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルからなる群から選択され;
s1は0、1、2または3であり;
s2は0、1、2または3であり;
s3は0、1または2であり;
s4は0、1、2、3、4または5である、
一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。 - Z4およびZ2が結合して、以下の一般式(II)で表される化合物を形成し、
好ましくは、
Z1が、1個または2個のRZ1で置換されていてもよいNまたはC原子であり;
Z2が、RZ2で置換されていてもよいNまたはC原子であり;
Z3が、1個または2個のRZ3で置換されていてもよいNまたはC原子であり;
その他の基が請求項1で定義されたとおりであり、
請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。 - L1、L2、L1’およびL2’が、それぞれ独立して、化学結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-N(Me)-、-N(CF3)-、-CH2-、-CH(Cl)-、-CH(F)-、-CF2-、-CH(CF3)-、-C(O)-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-S(O)CH2-、-CH2S(O)-、-S(O)2CH2-、-CH2S(O)2-、-NHCH2-、-N(Me)CH2-、-CH2NH-、-CH2N(Me)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CMe2-、-CMe2C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NHC(O)-、-N(Me)C(O)-、-C(O)NH-または-C(O)N(Me)-からなる群から選択される、
請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。 - EおよびE’が、独立して化学結合、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2S(O)2-、-CH2S(O)2CH2-、-S(O)2CH2CH2-、-C(O)CH=CH-、-C(O)C≡C-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-SCH2CH2-、-C(O)CH2O-、-OCH2C(O)-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2S-、-SCH2C(O)-、-CH2C(O)S-、-OC(O)CH2-、-C(O)OCH2-、-CH2OC(O)-、-SC(O)CH2-、-C(O)SCH2-、-CH2SC(O)-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NMe-、-CH2NMeCH2-、-NMeCH2CH2-、-C(O)CH2NH-、-NHCH2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、
請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。 - 前記の化合物が、以下の一般式(VIII)で表される化合物であり、
Z1が、1個または2個のRZ1で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
ここで、RZ1が、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;或いは、2つのRZ1がZ1とともにC=Oを形成し;
L1が、化学結合、-O-、-NR#-、-CR#R#’-または-CaR#R#’CbR#R#’-からなる群から選択され;
L3が、化学結合、-O-、-NR#-、-CR#R#’-または-CaR#R#’CbR#R#’-からなる群から選択され;
ここで、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、S(O)pまたはNR#で置き換えられることができ、また、CaR#R#’またはCbR#R#’のいずれか1つが、O、SまたはNR#で置き換えられた場合、CaR#R#’またはCbR#R#’のもう1つが、さらにS(O)qで置き換えられることができ;
Eが、独立して、-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’であり;
ここで、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つ、或いはCcR#R#’およびCeR#R#’の両方が、O、S(O)pまたはNR#で置き換えられることができ、また、CcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つがO、SまたはNR#で置き換えられた場合、それに隣接する1つまたは2つのCcR#R#’、CdR#R#’またはCeR#R#’が、S(O)qで置き換えられることができ;
pが0、1または2であり;
qが1または2であり;
R#が、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
R#’が、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
或いは、隣接する原子上のR#およびR#が化学結合を形成することができ、隣接する原子上のR#’およびR#’が化学結合を形成することができ;
或いは、同一原子上のR#およびR#’がともに=Oを形成し;
mが1、2または3である、
請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。 - Z1が、-CH2-または-C(O)-であり;
L1が、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eが、独立して、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2OC(O)-、-CH2C(O)O-、-OC(O)CH2-、-C(O)OCH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-OCH2C(O)-、-C(O)CH2O-、-NHCH2C(O)-、または-C(O)CH2NH-であり;
L3が、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-C(O)-、-CH2CH2-、-C(O)CH2-または-CH2C(O)-からなる群から選択され;
mが1、2または3である、
請求項9に記載の一般式(VIII)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。 - Z1が、-CH2-または-C(O)-であり;
L1が、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eが、独立して-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-または-C≡CCH2-であり;
L3が、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-または-C(O)-からなる群から選択され;
mが1、2または3である、
請求項9に記載の一般式(VIII)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。 - Z1が、-CH2-または-C(O)-であり;
L1が、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eが、独立して-CH2CH2CH2-であり;
L3が、化学結合、-CH2-または-C(O)-からなる群から選択され;
mが1または2である、
請求項9に記載の一般式(VIII)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。 - Z1が-CH2-であり;
L1が、化学結合、-CH2-、-CH2CH2-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eが、独立して-CH2CH2CH2-であり;
L3が、化学結合または-CH2-から選択され;
m=1または2である、
請求項9に記載の一般式(VIII)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。 - 前記の化合物が、以下の一般式(VIII)で表される化合物であり、
Z1が、1個または2個のRZ1で置換されていてもよいO、S、NまたはC原子であり;
RZ1が、H、CN、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり;或いは、2つのRZ1がZ1とともにC=Oを形成し;
L1が、化学結合、-O-、-NR#-、-CR#R#’-または-CaR#R#’CbR#R#’-からなる群から選択され;
L3が、化学結合、-O-、-NR#-、-CR#R#’-または-CaR#R#’CbR#R#’-からなる群から選択され;
Eが、-CcR#R#’-CdR#R#’-CeR#R#’であり;
ここで、CcR#R#’またはCeR#R#’のいずれか1つが、O、S(O)pまたはNR#で置き換えられることができ;
pが0、1または2であり;
R#が、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
R#’が、H、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルであり;
或いは、隣接する原子上のR#およびR#が化学結合を形成することができ、隣接する原子上のR#’およびR#’が化学結合を形成することができ;
或いは、同一原子上のR#およびR#’がともに=Oを形成し;
mが1である、
請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。 - Z1が、-CH2-または-C(O)-であり;
L1が、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eが、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-OCH2C(O)-、-C(O)CH2O-、-NHCH2C(O)-、または-C(O)CH2NH-であり;
L3が、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-C(O)-、-CH2CH2-、-C(O)CH2-または-CH2C(O)-からなる群から選択され;
mが1である、
請求項14に記載の一般式(VIII)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。 - Z1が、-CH2-または-C(O)-であり;
L1が、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eが、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-または-C≡CCH2-であり;
L3が、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-または-C(O)-からなる群から選択され;
mが1である、
請求項14に記載の一般式(VIII)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。 - Z1が、-CH2-または-C(O)-であり;
L1が、化学結合、-O-、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eが-CH2CH2CH2-であり;
L3が、化学結合、-CH2-または-C(O)-からなる群から選択され;
mが1である、
請求項14に記載の一般式(VIII)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。 - Z1が-CH2-であり;
L1が、化学結合、-CH2-、-CH2CH2-または-C≡C-からなる群から選択され;
Eが-CH2CH2CH2-であり;
L3が、化学結合または-CH2-から選択され;
m=1である、
請求項14に記載の一般式(VIII)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、およびそれらの混合物。 - 請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアントと、
薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物であって、
好ましくは、その他の治療剤をさらに含む、医薬組成物。 - EGFRキナーゼによって媒介される疾患を治療および/または予防するための医薬品の調製における、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアントの使用。
- 被験者に、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、若しくは請求項20に記載の医薬組成物を投与することを含む、被験者におけるEGFRキナーゼによって媒介される疾患を治療および/または予防する方法。
- EGFRキナーゼによって媒介される疾患を治療および/または予防するための、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグまたは同位体バリアント、若しくは請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記のEGFRキナーゼによって媒介される疾患が、例えば、卵巣癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫、メラノーマ、中皮腫などの癌を含む、請求項21に記載の使用、請求項22に記載の方法、或いは請求項23に記載の化合物または組成物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911291237.9 | 2019-12-16 | ||
CN201911291237 | 2019-12-16 | ||
PCT/CN2020/136773 WO2021121261A1 (zh) | 2019-12-16 | 2020-12-16 | 抑制并诱导降解egfr激酶的化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023506086A true JP2023506086A (ja) | 2023-02-14 |
Family
ID=76478490
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022536825A Pending JP2023506086A (ja) | 2019-12-16 | 2020-12-16 | Egfrキナーゼを阻害してその分解を誘導する化合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230159559A1 (ja) |
EP (1) | EP4079735A4 (ja) |
JP (1) | JP2023506086A (ja) |
KR (1) | KR20220114615A (ja) |
CN (1) | CN114829364B (ja) |
WO (1) | WO2021121261A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114057770B (zh) * | 2020-08-06 | 2023-05-02 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 靶向egfr蛋白降解的双功能化合物 |
US20240199614A1 (en) * | 2021-03-26 | 2024-06-20 | Theseus Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic egfr inhibitors for the treatment of cancer |
WO2022242712A1 (zh) * | 2021-05-21 | 2022-11-24 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 取代的大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途 |
EP4375287A1 (en) * | 2021-07-23 | 2024-05-29 | Medshine Discovery Inc. | Macrocyclic amide compounds and application thereof |
WO2023056423A1 (en) * | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Essa Pharma, Inc. | Androgen receptor modulators and methods for use as bifunctional degraders |
WO2023098656A1 (en) * | 2021-11-30 | 2023-06-08 | Beigene, Ltd. | Compounds for the degradation of egfr kinase |
TW202330550A (zh) * | 2021-11-30 | 2023-08-01 | 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 | 含有環烷基或鹵代烷基的化合物 |
WO2023104155A1 (zh) * | 2021-12-08 | 2023-06-15 | 标新生物医药科技(上海)有限公司 | E3泛素连接酶配体化合物、基于该配体化合物开发的蛋白降解剂及它们的应用 |
WO2024073507A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Theseus Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and uses thereof |
WO2024099400A1 (en) * | 2022-11-10 | 2024-05-16 | Beigene (Beijing) Co., Ltd. | Intermediates and process of compounds for the degradation of egfr kinase |
WO2024099402A1 (en) * | 2022-11-10 | 2024-05-16 | Beigene (Beijing) Co., Ltd. | Intermediates and process of compounds for the degradation of egfr kinase |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
KR20240038809A (ko) * | 2014-04-14 | 2024-03-25 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법 |
CN109475528B (zh) * | 2016-04-22 | 2022-01-11 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 用于egfr降解的双功能分子和使用方法 |
CA3047586A1 (en) * | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Arvinas Operations, Inc. | Egfr proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use |
US11174245B2 (en) * | 2018-02-21 | 2021-11-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazole compounds and derivatives as EGFR inhibitors |
-
2020
- 2020-12-16 US US17/785,608 patent/US20230159559A1/en active Pending
- 2020-12-16 WO PCT/CN2020/136773 patent/WO2021121261A1/zh unknown
- 2020-12-16 JP JP2022536825A patent/JP2023506086A/ja active Pending
- 2020-12-16 KR KR1020227024282A patent/KR20220114615A/ko unknown
- 2020-12-16 CN CN202080086636.6A patent/CN114829364B/zh active Active
- 2020-12-16 EP EP20904055.9A patent/EP4079735A4/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2021121261A1 (zh) | 2021-06-24 |
EP4079735A4 (en) | 2024-01-03 |
CN114829364A (zh) | 2022-07-29 |
EP4079735A1 (en) | 2022-10-26 |
KR20220114615A (ko) | 2022-08-17 |
US20230159559A1 (en) | 2023-05-25 |
CN114829364B (zh) | 2023-08-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2023506086A (ja) | Egfrキナーゼを阻害してその分解を誘導する化合物 | |
JP2022546375A (ja) | Egfrおよびalkを阻害してそれらの分解を阻害する化合物 | |
TW202200563A (zh) | 喹喔啉酮衍生物作為kras g12c突變蛋白的不可逆抑制劑 | |
RU2598028C2 (ru) | Хроменоновые соединения в качестве ингибиторов рi3-киназы для лечения рака | |
TWI778366B (zh) | 作為atr激酶抑制劑的2,4,6-三取代的嘧啶化合物 | |
CN109627263B (zh) | 用于抑制激酶活性的二苯氨基嘧啶类化合物 | |
CN109851638B (zh) | 取代的二氨基嘧啶化合物 | |
JP2022071077A (ja) | Bcl-2タンパク質を阻害するためのN-ベンゼンスルホニルベンズアミド系化合物、その組成物および使用 | |
JP2023109924A (ja) | ジヒドロイミダゾピラジノン化合物、該化合物を含む組成物およびその使用 | |
CN113912589B (zh) | 抑制并诱导蛋白降解的化合物 | |
CN109923115B (zh) | 咪唑并[1’,2’:1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物作为蛋白激酶抑制剂 | |
WO2019120094A1 (zh) | 用于抑制激酶活性的芳基磷氧化物 | |
JP7508593B2 (ja) | Atrキナーゼ阻害剤としての2,4,6-トリ置換ピリミジン化合物 | |
WO2019228330A1 (zh) | 取代的苯并[d]咪唑类化合物及其药物组合物 | |
CN115490673A (zh) | 3,3-二取代吲哚酮类化合物及其用途 | |
KR20230039675A (ko) | Atr 키나제 억제제로 사용되는 피라졸로피리미딘 화합물 | |
WO2021023104A1 (zh) | 1h-[1,2,3]三唑并[4,5-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂 | |
JP7240032B2 (ja) | プロテインキナーゼ活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物 | |
WO2023198180A1 (zh) | Egfr降解剂 | |
TW202334095A (zh) | Sos1抑制劑 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220929 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231207 |