JPS6259271A - ７−〔（置換）アミノ〕−８−〔（置換）カルボニル−メチルアミノ〕−１−オキサスピロ〔４．５〕デカン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は鎖楠剤として有用な７．８−（Ｉｔ換レジアミ
ノ−１−オキサスピロ［４，５］デカンの置換されたフ
ェノキシ−１１−および２−ナフタレニルオキシ−、イ
ンデニル−、インドリル−、ベンゾフラニル−およびベ
ンゾ〔ｂ〕チオフラニルカルボキシアミドおよびその製
法、ならびにその薬学的組成物およびそれを用いる温血
動物の苦痛を軽減する方法に関するものである。

最小の依存性を有する強力な鎮痛剤の研究は、医薬研究
分野における最高の優先努力の中の一つである。これら
の研究努力は、大部分、オピエート構造の化学的変形お
よびモルフイン様活性を有する新規な化合物の発見を包
含する。

内因性ポリペプチドオピオイドの発見の結果、当該技術
における研究者は、モルフインのような古典的な融通性
のない構造のオピエートが結合するオピオイドレセプタ
ー以外のオピオイドレセプターと相互反応する可能性の
ある融通性のある構造を有するペプチドを考慮するよう
になった。

複数のオピオイドレセプターの概念は、これまで選択的
オピオイド拮抗体によって閉塞されたモルフインとは異
なる異常な薬理学的性質を示すナロルフインおよび一連
のベンゾモルフアンの研究によって支持されている。〔
例えばＷ、　Ｒ，マルテン：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、１９７巻５１７〜５３２頁
（１９７６年）を参照されたい〕。

被数型のオピオイドレセプターの存在は、望ましくない
濫用または習慣効果から薬剤化合物の望捷しい鎮痛およ
び精神療法効果を分離する実現可能性のために重要であ
る。

米国特許第４，１４５，４３５号は、鎮痛剤としである
２−アミノ−壇状脂肪族アミド化合物を説明している。

特に、トランス−５，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゼン
アセトアミドが選択的なカッ／上型オピオイドレセプタ
ーアゴニスト活性を有し、そしてそれ故に付随する依存
性なしに鎮痛活性を有することが報告されている。

（Ｐ、Ｖ、バンボ゛イグトランダー等：　Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　２２４巻７〜１２頁（１９８３
年）を参照されたい〕。

米国特許第４，０９８，９０４号は、化合物をして温血
動物の苦痛を軽減するのに有用なものにする強力な鎮痛
活性を有するあるシス−およびトランス−Ｎ（２−アミ
ノ環状脂肪族）ベンズアミド化合物例えばＮ−メチル−
Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−６
，４−ジクロロベンゼンアセトアミドを開示している。

米国特許第４，２１２，８７８号は、依存性の減少とと
もに鎮痛活性を有するあるＮ　−［［１−アミノ−４−
（置換）シクロヘキシル］メチル〕ベンゼンアセトアミ
ド化会物例えば２−　（３，４−ジクロロフェニル）−
Ｎ−［［８−（１−ピロリジニル）　−１，４−ジオキ
サスピロ［４，５）デク−８−イル］メチル］アセトア
ミドを開示している。

米国４１Ｆ第４，３６０，５３１号は、鎮痛化合物とし
であるＮ−（２−アミノ環状脂肪族）フェニルアセトア
ミドおよびペンズアばド例えばトランス−５，４−ジク
ロロ−Ｎ−メチル−［７−（１−ピロリジニル）　−１
，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−８−イル〕ベン
ズアミドを開示している。

米国等許第４．　！１５９．４７６号は、鎮痛化合物と
しであるＮ−（２−アミノ環状脂肪族）フェニルアセト
アミドおよびベンズアミド例えばシス−およびトランス
−４−ブロモ−Ｎ−［５−メトキシ−２−（１−ピロリ
ジニル）シクロヘキシル］−Ｎ−メチルベンズアミドを
開示している。

米国特許第４，４３８．１３０号は、鎮痛活性を有する
あるオキサスピロシクロへキシルベンゼンアセトアミド
およびペンズアずド化合物例えば３．４−ジクロロ−Ｎ
−メチル−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサス
ピロ［４，５］デク−８−イル〕ベンゼンアセドアきド
を開示している。

本発明は、温血動物の苦痛の軽減に有用な鎮痛活性を有
するあるオキサスピロ−２−アミノシクロへキシルアセ
トアミドを提供するものである。

広範囲な態様においては、本発明は構造式の化合物およ
びその薬学的に許容し得る酸付加塩を提供する。

上記式中、 ｎは１〜６の整数であり、Ｘ′またはＹの一方は酸素で
ありそして他方は−ＣＴ（２−であり、Ｒｉは（ａ） 〇− バ５ （式中Ｒ４およびＲ５は独立して水素、弗素、塩素、臭
素、ニトロ、トリフルオロメチル、１〜６個の炭素原子
のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシまたはア
リールである）（ｂ）　　３，４．５−）リメチルフエ
ノギシ（Ｃ） 〔式中Ｒ６は水素、弗素、塩素、１〜６個の炭素原子の
アルキルまたはアリールでありそしてＺは−ＣＨ２−１
−〇−１−８−または−ＮＲ７−（式中Ｒ７は水素、１
〜６個の炭素原子のアルカノイルまたは１〜６個の炭素
原子のアルキルである）である〕（ｄ） 一 （式中Ｒ８およびＲ９は独立して水素、弗素、臭素、１
〜６個の炭素原子のアルキルまたは１〜４個の炭素原子
のアルコキシである）または（ｅ） （式中Ｒ８およびＲ９は前述した通りである）から選択
されたものでありそしてＢ２はメチルでありそしてＲ３
は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、−ＣＨ２＜、
−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣｓａＣＨ’。

−ＣＨ２ＣＨ２−ｏ、　−ｃＨ２ｃｕ２＠　％−ＣＨ２
ＣＨ２−Ｃ’８　ｔ炭素原子のアルキルである）である
か、またはＲ２およびＲ３はこれらが結合している窒素
原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニルまたは
へキサヒドロ−１Ｈ−アセビニル環な形成する。

他の態様においては、本発明は、薬学的に許容し得る担
体と組み合せた前述した構造式（１）の化合物の鎮痛的
に有効な菫を含有し、温血動物の苦痛の軽減に有用な薬
学的組成物を提供する。

更に本発明の他の態様によれば、前述した薬学的組成物
の鎮痛的に有効な量を、治療な必要とする動物に投与す
ることからなる温血動物の苦痛の軽減方法が提供される
。

更に本発明の他の態様によれば、構造式（２）（式中Ｒ
２およびＲ３は前述した通りである）のオキサスピロ−
トランス−ジアミンシクロヘキサン化合物を、ジシクロ
ヘキシ／Ｌ／ヵルホシイミドまたはカルボニルジイミダ
ゾールのような結付試薬の存在下において、 （３ａ）　　　　　　（３ｂ） （６ｃ） （式中ｎ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および
２は前述した通りである）から選択された置換カルボン
酸と反応せしめるかまたはこのようにする代りに構造式
（２）の化合物を相当する酸塩化物またはアシルイミダ
ゾールのような（６ａ）、（３ｂ）　′または（６Ｃ）
の酸の反応性綽導体と反応せしめることからなる構造式
（１）の化合物の製造法が提供される。

本発明の化合物は、一方の窒素原子がメチルおよび前述
した基Ｒ３から選択された第２の置換分によって置換さ
れた、捷たはＲ２およびＲ３がこれらが結合している窒
素原子と一緒になっている場合はピロリジニル、ピペリ
ジニルまたはへキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル壌を形成
するＲ２およびＲ５によって置換されたアミン窒素であ
り、そして他の窒素原子が更に前述したような基Ｒ１に
よって置換されたＮ−メチルアミド窒素である、前述し
た構造式＜１）のある置換されたオキサスピロジアミノ
シクロヘキサン化合物の誘導体の１種を構成する。

本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子
を含有しておりそしてそれ故に種々な立体異性形態で存
在する。更に、本発明の化合物は、種々な幾何学的異性
形態で存在することができる。例えば、５員スピロ−壌
の酸素原子は、アミド窒素とシクロヘキサン環の平均面
の同じ０１１１に、または対立側に位置することができ
る。本発明は、前述した構造式（１）の化合物のすべて
の幾何学的異性形態および立体異性形態を企図するもの
である。

もし必要ならば、ジアステレオマーの形成、次いで再結
晶のような既知の分割方法によって異なる形態の混合物
から個々の立体異性体が得られる。

一つの好適な実施態様においては、本発明の化合物は、
Ｒ１が 〇− （式中Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、弗素、塩素、
臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、１〜６個の炭素原
子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシまたは
アリールである）である前記構造式（１）を有する。

１アリール”なる語は、フェニル、弗素、塩素、１〜４
個の炭素原子のアルコキシ、ニトロまたはトリフルオロ
メチルによって置換されたフェニル、２−４たは３−チ
ェニルおよび１〜４個の炭試原子のアルキルまたは１〜
４個の炭素原子のアルコキシによって置換された２−ま
たは６−チェニルを意味する。

他の好適な実施態様においては、本発明の化合物は、Ｒ
１が （式中Ｒ６は前述した通りである）である構造式（１）
を有する。この実施態様においては、もつとも好適な化
合物は前述した式（１）の置換インデン−１−イル化合
物である。

他の好適な実施態様においては、本発明の化（式中Ｒ６
は前述した通りである）である構造式（１）を有する。

この実施態様においては、もつとも好適な化合物は、前
述した構造式（りの置換ベンゾフラン−６−イル化会物
である。

他の好適な実施態様においては、本発明の化（式中Ｒ６
は前述した通りである）である構造式（りを有す。この
実施態様においては、もつとも好適な化合物は前述した
構造式（１）の置換ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル
化合物である。

他の好適な実施態様においては、本発明の化金物は、Ｒ
１が ■ （式中Ｒ６およびＲ７は前述した通りである）である構
造式（１）を有する。この実施態様においては、もつと
も好適な化合物は前述した構造式（１）のインドール−
６−イル化合物である。

他の好適な実施態様においては、本発明の化金物は、Ｒ
１が 一 （式中Ｒ８およびＲ９は独立して水素、弗素、塩素、臭
素、１〜４個の炭素原子のアルキルまたは１〜４個の炭
素原子のアルコキシである）である構造式０）を有す。

Ｒ２およびＲＳについての好適な置換分は、Ｒ２がメチ
ルでありそしてＲ５が低級アルキルもつとも好適にはメ
チルであるか、またはＲ２およ卵３がこれらが納会して
いる窒素原子と一緒になってピロリジニル壌を形成する
ものである。

本発明の化合物は、次の化合物によって例示される。

［５Ｒ−（５α、７α、８β）］−］Ｎ−メチルーＮ−
７−（メチル−２−プロピニルアミノ）−１−オキサス
ピロ−［４，５］デク−８−イル〕フェノキシアセトア
ミド、 ［５Ｂ　−（５α、７α、８β）〕−〕Ｎ−メチルーＮ
−７−（メチル−２−プロピニルアミノ）−１−オキサ
スピロ［４，５］デク−８−イル〕フェノキシアセトア
ミ　ド、 ［５Ｒ−（５α、７糺８α）〕−〕Ｎ−メチルーＮ−７
−（メチル−２−プロピニルアミン）−１−オキサスピ
ロ［４，５］デク−８−イル〕フェノキシアセトアミド
、 ［’５８−（５α、７β、８α）〕−〕Ｎ−メチルーＮ
−７−（メチル−２−プロピニルアミン）−１−オキサ
スピロ［４，５］デク−８−イル〕フェノキシアセトア
ミド、 ［５Ｒ−（５α、７α、８β）］　−２−（４−フルオ
ロフェノキシ）−Ｎ−［７−［（１−ピロリジニル）ア
ミノコ−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル〕
アセトアミド、 ［５Ｓ　−（５α、７α、８β）］　−２−（４−フル
オロフェノキシ）−Ｎ−［７−［（１−ピロリジニル）
アミノコ−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル
〕アセトアミド、 ［５Ｒ−（５α、７β、８α）’）　−２−（４−フル
オロフェノキシ）−Ｎ−４７−４（１−ピロリジニル）
アミノコ−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル
〕アセトアミド、 ［５Ｓ−（５α、７β１８α））　−２−（４−フルオ
ロフェノキシ）−Ｎ−［７−［（１−ピロリジニル）ア
ミノコ−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル〕
アセトアミド、 ［５Ｒ−（５α、７α、８β））　−２−（４−フルオ
ロフェノキシ）−Ｎ−［７−［メチル−（２−フェニル
エチル）アミノコ−１−オキサスピロ［４，５］デク−
８−イル〕アセトアミド、。

［５Ｂ　−（５α、７α、８β））　−２−（４−フル
オロフェノキシ）−Ｎ−［７−［メチル−（２−フェニ
ルエチル）アミン］−１−オキサスピロ〔４，５〕デク
−８−イル〕アセドアミド、 ［５Ｒ−（５α、７β、８α）：）　−２−（４−フル
オロフェノキシ）−Ｎ−［７−［メチル−（２−フェニ
ルエチル）アミノ］−１−オキサスピロ［４，５：］］
デクー８−イル〕アセトアミド［５Ｓ　−（５α、７β
、８α）］　−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−
［７−［メチル−（２−フェニルエチル）アミノコ−１
−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル〕アセトアミ
ド、 ［５Ｒ−（５α、７α、８β月−Ｎ−メチルーＮ−〔７
−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］
デク−８−イル］−２−（３−ニトロフェノキシ）アセ
トアミド、 ［５８−（５α、７α、８β）〕−〕Ｎ−メチルーＮ−
７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５
］デク−８−イル］−２−（５−ニトロフェノキシ）ア
セトアミド、 ［５Ｒ−（５α、７β、８α）〕−〕Ｎ−メチルーＮ−
７一（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５
）デク−８−イル］−２−（３−ニトロフェノキシ）ア
セトアミド、 ［５５−（５α、７β、８α）〕−〕Ｎ−メチルーＮ−
７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５
］デク−８−イル］−２−（３−ニトロフェノキシ）ア
セトアミド、 ［５Ｒ−（５α、７α、８β）〕−〕Ｎ−メチルーＮ−
７−（ｉ−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５
］デク−８−イル］−２−（３−）リフルオロメチルフ
ェノキシ）アセトアミド、［５Ｂ　−（５α、７α、８
β）〕−〕Ｎ−メチルーＮ−７−（１−ピロリジニル）
−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル］−２−
（３−）リフルオロメチルフェノキシ）アセトアミド、
［５Ｒ−（５α、７β、８α）〕−〕Ｎ−メチルーＮ−
７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ＝３４− ［４，５］デク−８−イル）−２−（３−）リフルオロ
メチルフェノキシ）アセトアミド、［５５−（５α、７
β、８α）］−］Ｎ−メチルーＮ−７−（１−ピロリジ
ニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル］
−２−（３−）リフルオロメチルフェノキシ）アセトア
ミド、［５Ｒ−（５α、７α１８β））　−２−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−［７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８
−イル］アセトアミド、 ［５８−（５α、７α、８β））　−２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−［７−（１−ピロリ
ジニル）−１−オキサスピロ［４，５）デク−８−イル
〕アセトアミド、 ［５Ｒ−（５α１７β、８α））　−２−（５，４−ジ
クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−［７−（１−ピロリ
ジニル）−１−オキサスピロ［４，５）　７’　り−８
−イル〕アセトアミド、 （５Ｂ−（５α、７β、８α））　−２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−［７−（１−ピロリ
ジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル
〕アセトアミド、 ［５Ｒ−（５α、７α、８β））　−２−（２，６−ジ
クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−［７−（１−ピロリ
ジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル
〕アセドアｉド、 ［５Ｂ　−（５α、７α、８β）〕−２−（２，６−ジ
クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−［７−（１−ピロリ
ジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル
〕アセトアミド、 Ｃ３Ｒ−＜５α、７β、８α）：］　−２−（２，６−
ジクロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−［７−（１−ピロ
リジニル）−１−オキサスピロ［４，５］　チク−８−
イル〕アセトアミド、 Ｃ５５−（５α、７β、８α））　−２−（２，６−ジ
クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−［７−（１−ピロリ
ジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル
］アセトアミド、 ［ｌ５Ｒ−（５α、７α、８β）］　−２−（３，５−
ジクロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−［７−（１−ピロ
リジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イ
ル］アセトアンド、 ［５Ｂ　−（５α、７α、８β）：）　−２−（！１，
５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−［ニア−（１
−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−
８−イル］アセトアミド、 ［５Ｒ−（５α、７β１８α））　−２−（３，５−ジ
クロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−［７−（１−ピロリ
ジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル
］アセトアミド、 ［５Ｂ　−（５α、７β、８α））　−２−（３，５−
ジクロロフエノキシ）−Ｎ−メチル−［７−（１−ピロ
リジニル）−１−オキサスピロ［４，５）デク−８−イ
ル〕アセドアオド、 ［５Ｒ−（５α、７α、８β）〕−〕Ｎ−メチルー２−
１−ナフタレニルオキシ）−Ｎ−［７−（１−ピロリジ
ニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル〕
アセトアミド、 Ｃ５Ｂ　−（５α、７α、８β）〕−〕Ｎ−メチルー２
−１−ナフタレニルオキシ）−Ｎ−［７−（１−ピロリ
ジニル）−１−オキサスピロＣ４，５］デク−８−イル
〕アセトアミド、 ［５Ｒ−（５α、７β、８α）〕−〕Ｎ−メチルー２−
１−ナフタレニルオキシ）−Ｎ−［７−（１−ピロリジ
ニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル〕
アセトアミド、 ［５Ｓ　−（５α、７糺８α）〕−〕Ｎ−メチルー２−
１−ナフタレニルオキシ）−Ｎ−［７−（１−ビロリジ
ニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル〕
アセトアミド、 Ｃ５Ｉ（−（５α、７α、８β）〕−〕Ｎ−メチルーＮ
−７−４メ’Ｆ−ル［２−（２−チェニル）エチル〕ア
ミノ］−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル］
−２−（１−ナフタレニルオキシ）アセトアミ　ド、 Ｃ５Ｓ　−（５α、７α、８β）〕−〕Ｎ−メチルーＮ
−７−〔メチル［２−（２−チェニル）エチル］アミン
〕−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル］−２
−（１−ナフタレニルオキシ）アセトアミド、 ［５Ｒ−（５α、７β、８α）］−］Ｎ−メチルーＮ−
７−〔メチル（２−（２−チェニル）エチル〕アミノ〕
−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル：）−２
−（１−１７タレニルオキシ）７セ）アミ　ド、 ［５Ｓ　−（５α−７β、８α）〕−〕Ｎ−メチルーＮ
−７−［メチル［２−（２−チェニル）エチル］アミン
〕−１−オキサスピロ［４，５）デク−８−イルｌ］−
２−（１−ナフタレニルオキシ）アセトアミド、 ［ｌ５Ｒ−（５α、７α、８β）］−］Ｎ−メチルーＮ
−７−（メチル−２−プロはニルアミノ）−１−オキサ
スピロ［４，５）デク−８−イル〕−１Ｈ−インデンー
３−アセトアミド、 ［５Ｓ　−（５α、７α、８β）〕−〕Ｎ−メチルーＮ
−７−（メチル−２−プロペニルアミノ）−１−オキサ
スピロ［４，５］デク−８−イル〕−１Ｈ−インデンー
３−アセトアミド、 ［５Ｒ−（５α、７β、８α）〕−〕Ｎ−メチルーＮ−
７−（メチル−２−プロペニルアミノ）−１−オキサス
ピロ［４，５）デク−８−イル〕−１Ｈ−インデンー６
−アセト了ミド、 ［５Ｓ　−（５α、７β、８α）〕−〕Ｎ−メチルーＮ
−７−（メチル−２−プロペニルアミノ）−１−オキサ
スピロ［４，５３デク−８−イル〕−１Ｈ−インデンー
６−アセト了ミド、 （５Ｒ−（５α、７α、８β）〕−〕Ｎ−メチルー７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デ
ク−８−イルツー３−インデンアセトアミド、［５Ｓ　
−（５α、７α、８β）〕−〕Ｎ−メチルー７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８
−イルツー３−インデンアセトアミド、［５Ｒ−（５α
、７β、８α）〕−〕Ｎ−メチルー７−（１−ピロリジ
ニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イルク
ー６−インデンアセトアミド、［５Ｂ　−（５α、７β
、８α）〕−〕Ｎ−メチルー７−（１−ピロリジニル）
−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イルツー３−
インデンアセトアミド、［５Ｒ−（５α、７α、８β）
］−Ｎ−［７−（ジメチルアミノ）−１−オキサスピロ
［４，５］デク−８−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−イン
ドール−３−アセトアミド、 ［５Ｂ　−（５α、７α、８β）’］−Ｎ−〔７−（ジ
メチルアミノ）−１−オキサスピロ［４，５〕デク−８
−イル］−Ｎ−メチル−１丁（−インドール−３−アセ
トアミド、 ［５Ｒ−（５α、７β、８α））−Ｎ−４７−（ジメチ
ルアミノ）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イ
ル］−Ｎ−メチルー１Ｈ−インドール−６−アセトアミ
　ド、 ［５Ｓ　−（５α、７β、８α）］−Ｎ−［７−（ジメ
チルアミノ）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−
イル］−Ｎ−メチルー１Ｈ−インドール−５−アセトア
ミド、 ［５Ｒ−（５α、７α、８β）〕−〕Ｎ−メチルー７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デ
ク−８−イルツー３−インドールアセトアミド、［５Ｓ
　−（５α、７α、８β）〕−〕Ｎ−メチルー７−（１
−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−
８−イルツー３−インドールアセトアミド、Ｃ３Ｒ−（
５α、７β、８α）〕−〕Ｎ−メチルー７−（１−ピロ
リジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イ
ルツー３−インドールアセトアミド、［５Ｓ　−（５α
、７β、８α）〕−〕Ｎ−メチルー７−（１−ピロリジ
ニル）−１−オキサスビＩ：＋　［４，５］デク−８−
イルツー３−インドールアセトアミド、［５Ｒ−（５α
、７α、８β）〕−〕Ｎ−メチルー７−（１−ピロリジ
ニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル〕
−２−ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミド、 ［５Ｓ　−［５α、７α、８日月−Ｎ−メチル−〔７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デ
ク−８−イル〕−２−ベンゾ［ｂ］フランアセトアミド
、 （５Ｒ−（５α、７β、８α）〕−〕Ｎ−メチルー７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デ
ク−８−イル］　−２−ペンツ〔ｂ〕フランアセトγミ
ド、 （５５−（５α、７β、８α）〕−〕Ｎ−メチルー７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デ
ク−８−イル〕−２−ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミ　
ド、 ［５Ｒ−（５α、７α、８β）］−］Ｎ−メチルー７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスビＩ：Ｉ　［４，
５］デク−８−イルクー６−ベンゾ〔ｂ〕フランアセト
了ミド、 ［５Ｂ　−（５α、７α、８β）〕−〕Ｎ−メチルー７
−（１−ピロリジニル〕−１−オキサスピロ［４，５］
デク−８−イルクー６−ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミ
ド、 ［５Ｒ−（５α、７β、８α）〕−〕Ｎ−メチルー７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デ
ク−８−イルクー６−ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミ　
ド、 ［５Ｓ　−（５α、７β、８α）〕−〕Ｎ−メチルー７
−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］
デク−８−イルクー６−ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミ
　ド、 ［５Ｒ−（５α、７α、８β）〕−〕Ｎ−メチルー７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスビｐ　［４，５］
デク−８−イル〕−４−ベンゾ［ｂｌｌフランアセトア
ミド 〔５日−（５α、７α、８β）〕−〕Ｎ−メチルー７−
（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デ
ク−８−イル〕−４−ベンゾ［１）］フランアセトアミ
ド、 ［５Ｒ−（５α、７β１８α月−Ｎ−メチルー〔７−（
１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５）デク
−８−イル〕−４−ベンゾ［ｂ］フランアセトアミド、 ［５Ｅｌ　−（５α、７β、８α）〕−〕Ｎ−メチルー
７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５
］デク−８−イル〕−４−ベンゾ（１１）’３フランア
セトアミ　ド、 Ｃ５Ｒ−（５α、７α、８β）］−Ｎ−〔７−［（シク
ロプロピルメチル）メチルアミノコ−１−オキサスピロ
〔４，５〕デク−８−イル］　−Ｎ、２−ジメチル−３
−ベンツ〔ｂ〕フランアセトアミド、［５Ｂ　−（５α
、７α、８β）〕−Ｎ−（７−［（シクロプロピルメチ
ル）メチルアミンツー１−オキサスピロ［４，５］デク
−８−イル：］　−Ｎ、２−ジメチル−６−ベンゾ〔ｂ
〕フランアセトアミド、［５Ｒ−（５α、７β１８α）
］−Ｎ−［７−［（シクロゾロビルメチル）メチルアミ
ノコ−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル］　
−Ｎ、２−ジメチル−６−ベンゾ［ｂ）フランアセトア
ミド、［５Ｓ　−（５α、７β、８α）］−Ｎ−［７−
［（シクロプロピルメチル）メチルアミノコ−１−オキ
サスピロ［４，５］デク〜８−イル］　−Ｎ、２−ジメ
チル−３−ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミド。

本発明の化合物は、構造式（２） （式中、Ｒ２およびＲ３は前述した通りである）のオキ
サスピロ−リアミノシクロヘキサンを、所望のカルボン
酸または相当する酸塩化物またはアシルイミダゾールの
ようなその反応性誘導体と反応せしめる反応によって製
造される。

適当なカルボン酸をジシクロへキシルカルボジイミドま
たはカルボニルジイミダゾールなどのような結合剤の存
在下において直接ジアミン（２）と反応せしめることが
できる。反応は、一般に、周囲温度でテトラヒドロンラ
ンまたはジオキサンのような適当な溶剤中で実施される
けれども、使用される特定の出発物質の反応性によって
、反応時間、使用される溶剤および反応温度を変化する
ことができる。−２５′Ｃと溶剤の沸点との間の反応温
度を使用することができる。

酸塩化物とジアミン（２）との間の反応は、一般に、第
６級アミンまたはアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の炭酸塩または重炭酸塩のような酸受容体の存在下にお
いて、クロロホルムまたはジクロロメタンのような適当
な溶剤中で周囲温度で実施される。アミン（２）および
酸ハロゲン化物の混合物を反応が完了するまで放置せし
める。反応の完了は、反応混合物のクロマトグラフィー
分析によって判る。

このようにする代りに、所望の出発カルボン酸をはじめ
に在来の方法によって相当するアシルイミダゾール化合
物に変換しそして次にこのアシルイミダゾールを在来の
方法でジアミン化合物（２）と反応せしめることができ
る。

更に他の方法においては、所望のカルボン酸（またはそ
の反応性誘導体）をオキサスピロ−ジアミノシクロヘキ
サン（２）（式中Ｒ２はメチルでありそしてＲ３は水素
である）と反応せしめて相当するアミド中間体を形成さ
せる。次に、この中間体を更に反応性のアルキル、アル
ケニル、アルキニルまたはシクロアルキルハライド例え
ば塩化アリルまたは臭化アリル、塩化プロパルギルまた
は臭化プロパルギルまたはシクロプロピルメチルクロラ
イドまたはブロマイドなどと反応せしめてＲ５がアリル
、プロパルギルまたはシクロプロピルメチルである化合
物を形成させることができる。

前述した方法の所望の生成物は、よく知られている既知
技術によって反応混合物から採取される。例えば、粗製
反応混合物をもし必要ならば真空濃縮して溶剤および反
応混合物の他の揮発性成分を除去し、生成物を通常前と
して得る。

更にこの残留物質をジエチルエーテルのような溶剤に溶
解しそして得た溶液を水で洗浄することによって！Ｎ製
する。この洗浄液から有機層を分離し、乾燥しそして蒸
発して生成物を油状物または結晶性固体として得、これ
を再結晶せしめて純粋な物質を得る。

出発カルボン酸は既知であるまたは新規である場合は、
当該技術においてよく知られている反応方法で、および
同型の既知カルボン酸の合成において使用されている方
法と同様な方法で製造される。

出発カルボン酸の酸塩化物は、酸化合物を例えば塩化チ
オニル、塩化ホスホリルなどと反応せしめることによっ
て製造される。

カルボン酸のアシルイミダゾール誘導体は、在来の方法
でカルボニルジイミダゾールを適当な酸と反応せしめる
ことによって製造される。

式（２）の出発オキサスピロ−ジアミノシクロヘキサン
は、反応順序１に示された反応によって製造される。化
合物（１５）への化合物（５）の変換は、参照として本
明細書に引用する米国特許第４．４３８，１３０号に詳
述されている反応によって実施される。

１．４−シクロヘキサンジオン〔化合物（４）Ｕ、８．
Ａ。

アルドリツヒケミカル社〕はに、Ｃ，ニコラオウ［Ｊ、
Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｏａ、　１０２（４）巻１４０
４〜１４０９頁（１９８０年）〕によって説明されてい
る方法によって８−オキソ−１，４−ジオキサスピロ［
４，５］デカン（５）に変換する。

反応順序１ （９）　　　　　　　　　　　　　　　（８）　　　　
　　　　　（ハ↓ （１１ｂ））ランス （２ｂ） 化合物（５）をジエチルエーテル中においてリチウムお
よびエチル−６−プロモプロビルアセトアルデヒドアセ
タール［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、　３７巻１９４７頁（
１９７２年）］と反応せしめて８−〔３−（１−・エト
キシ）プロピル］　−１，４−ジオキサスピロ［４，５
］デカン−８−オール（６）を生成させる。

化付物（６）を酸性樹脂の作用によって開裂せしめてジ
オキサスピロ−ジオール中間体である８−（２−ヒドロ
キシエチル）　−１，４−ジオキサスピロ［４，５１デ
カン−８−オールを生成させ、これを更に精製すること
なしに塩化メチレン中のトリエチルアミンおよびメタン
スルホニルクロライドの作用によってトリオキサスピロ
〔４゜２．４〕テトラデカン（７）に変換する。

化合物（７）を過塩素酸で１８時間処理してエチレンケ
タール官能基を開裂せしめて１−オキサスピロ［４，５
）デカン−８−オン（８）を得る。

化合物（８）のケト／官能基をジエチルエーテル中でリ
チウムアルミニウム水素化物で還元し次いでｐ−１ルエ
ンスルホニルクロライドと反応せしめて１−オキサスピ
ロ［４，５］デカン−８−オール４−メチルベンゼンス
ルホネ−）　（９）を得る。

化は物（９）は、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０
，１ウンデク−５−エンで処理することによって不飽和
スピロ化付物である１−オキサスピロ［４，５］デク−
７−エン（１０）に変換する。

ｍ−クロロ過安息香酸の作用による化合物（１０）の炭
素−炭素二重結合の酸化は、異性体であるシス−（ト）
−（１′α３／β、６′α）−ジヒドロスピロ［フラン
−１（３Ｈ）、３′−［７）−オキサビシクロ［４，１
，０］ペブタン（１１ａ）およびトランス−（１）−（
１′α、３′β、６′α）−ジヒドロスピロ〔フラン−
１（３Ｈ）、３’−［７］−オキサビシクロ［４，１，
０］−ベブタン（１１ｂ）の混合物を与える。

異性体（１１ａ）および（１１に＋）の混合物は、分離
することなしに小量の水の存在下において約１０〜２４
時間メチルアミンと一緒に還流下で加熱することによっ
て７−（メチルアミン）−１−オキサスピロ［４，５］
テカｙ−８−オール（１２ａ）および８−（メチルアミ
ノ）−１−オキサスピロ［４，５］デカン−７−オール
（１２ｂ）の混合物に変換する。

化合物（１２ａ）および（１２ｂ）の混合物は分離せず
、ジエチルエーテル中で約−１０’Ｃ〜５Ｃの温度でク
ロロスルホン酸で処理することによって４１、ｓ＋−ジ
ヒドロ−７−メチルースビ日〔７−アザビシクロ（４，
１，ｏ〕へブタン−３、２’　（３’Ｈ）−７ラン］　
（１３）に変換する。

オキサスピロ−アザ−ビシクロ化合物（１３）ハ、水お
よび場合によっては塩化アンモニウムの存在下において
約１０〜２４時間、一般に１８〜２０時間還流下で適当
なアミンと一緒に加熱することによって所望の中間体（
２ａ）（望ましくない異性体（２ｂ）とともに）に変換
する。

異性体オキサスピロシクロヘキサンジアミン（２ａ）お
よび（２ｂ）の混合物を在来の技術によって分離し、そ
して化合物（２ａ）を本発明の化合物の製造に使用する
。

化合物（２ａ）をカルボニルジイミダゾールまたはジシ
クロへキシルカルボジイミドのような結合試薬の存在下
において所望のカルボン酸とまたは所望の酸塩化物また
はアシルイミダゾールと反応せしめて本発明の化合物（
［）を得る。

本発明の遊離塩基形態の化合物は、もし必要ならば、既
知方法によって相当する酸付加塩に変換される。この目
的に対して有用な適当な酸は、塩酸、臭化水素酸、沃化
水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、安息香酸、クエン酸
、マレイー５フー ン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、アスコルビン酸
、スルファミノ酸、蓚酸、パモイツク酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸またはこれらの混合物を包含
する。

塩は、水、アルコールまたは水性アルコールのような適
当な溶剤中で本発明の遊離塩基形態の化合物を相当する
量の所望の酸と接触せしめることによって製造される。

溶剤を除去して塩を得、この塩をそのまま使用するかま
たは更に再結晶によって精製することができる。

オキサスピロ−シクロヘキサンジアミンを酸塩化物と反
応せしめることによって本発明の化合物を製造する特定
の場合においては、度広生成物は所望の化合物の塩酸塩
である。この塩酸塩は鎮痛剤として使用することができ
るまたはもし必要ならばはじめに遊離塩基に変換するこ
とによって他の塩に変換することができる。

本発明の遊離塩基形態の化合物は、もし必要ならば、塩
を水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム
、アンモニアなどのような塩基の水溶液と接触せしめる
ことによって塩から再生することができる。

本発明の遊離塩基形態の化付物およびその和尚する酸付
加塩は、融点および水のような極性溶剤中における溶解
度のような物理学的特性において異なっているけれども
、本発明の目的については均等であるとみなされる。

本発明の化合物は、選択的なカッパ型オピオイドレセプ
ター結合性のために、最小の依存性の可能性をもって有
意な鎮痛活性を示す。鎮痛剤として作用する＃丘かに、
選択的なカッパ型オピオイドアゴニストは、また、オピ
オイドレセプター媒介鎮静、利尿およびコルチコステロ
イド上昇を起す。従って、本発明の化合物は、また、有
用な利尿剤および精神療法剤ならびに鎮痛剤である。

本発明の化合物の代表的例は、第１表に示されるデータ
によって判るようにラット足底圧のような標準実験室鎮
痛試験において活性を示す。

更に、本発明の化合物の代表的例は、オピオイドレセプ
ター結合の程度を測定するために生体内で試験した場合
に、カッパ型オピオイドレセプターに選択的に結合しそ
してミュー型オピオイドレセプター位置に対しては非常
に低い結合を示すことが判った。オピオイドレセプター
結合位置に対する結合の選択性の利点は前述した通りで
ありそしてまたＭ、Ｂ、タイヤース［Ｂｒ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　（１９８０年）６９巻５
０３〜５１２頁〕によって説明されている。

本発明の化合物のカッパ型オピオイドレセプター結合活
性の測定は、次の方法によつ、て行つた。モルモットの
脳ホモジネートを、ギラン等［Ｂｒ　、　Ｊ　、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ　、　（１９８０年）７０巻４８１〜４
９０頁〕の方法を使用して毎日新らしく製造する。

それぞれデルタ壓およびミュー型オピオイドレセプター
を飽和するために２００ナノモルのＤ−アラニン−Ｄ−
ロイシン−エンケファリン（頭文字ＤＡＤＩＪ　）およ
び２００ナノモルのＤ−ａｌａ−ＭｅＰｈｅＧｌｙ−オ
ール−エンケファリン（頭文字ＤＡＧＯ）を加えて本発
明のラベルしない競争化合物の存在下で脳ホモジネート
に対するトリチウムを入れたエトルフィンの結合を測定
した。

反応は急速な濾過によって終りそしてＰ紙に結合した放
射能を液体シンチレーション分光測光によって計算する
。

本発明の化合物のきニー型およびデルタ型オピオイドレ
セプター結合活性の測定は、次の方法によって行った。

モルモットの脳ホモシネ−トを、前述したギラン等の方
法によって毎日新しく製造する。

ミュー型レセプター結合活性を測定するためにトリチウ
ムを入れたＤＡＧＯを使用しまたはデルタ型オピオイド
レセプター結合を測定するためにラベルしないＤＡＧＯ
１０倍過剰の存在下においてトリチウムを入れたＤＡＤ
ＬＥを使用してホモジネートを０℃で１５０分培養する
。１０−６モルのＤＡＧＯおよび１０−６モルのＤＡＤ
ＩＪの存在下で非特異性結合を測定する。

反応は急速な濾過によって終りそしてＰ紙に結合した放
射能を液体シンチレーション分光測光によって計算する
。

データは、スカツチャード［Ａｎｎ、　Ｎ、Ｙ、　Ａｃ
ａｄ。

８ｃｉ、５１巻６６０〜６７２頁（１９４９年）〕およ
びヒル［Ｊ、　Ｐｈｙｓｌｏｌ、　４０巻■〜■（１９
１０年）］の方法によって分析した。コールドリガンド
（Ｃ○１ｄ１１　ｇａｎｄ　）によるトリチウムを入れ
たエトルフィン、ＤＡＣ）ＯおよびＤＡＤＬＥの結合の
阻止は特異的結合のｌｏｇ阻止Ｓｔたはコールドリガン
ドのｌｏｇ濃度の回帰から測定する。阻止定数に１は次
の式［Ｌ］はラベルしたりガントの濃度でありそしてＫ
Ｄは平衡解離定数である。

これらの試験の結果は、第１衣に示す通りである。

第　１　表 本発明の化合物および（または）その非毒性の薬学的に
許容し得る酸付加塩は、薬学的に許容し得る非毒性の担
体と組み合せた本発明の化合物および（ｔたは）その塩
の１種またはそれ以上からなる薬学的組成物として唾乳
動物に投与することができる。

非経口的組成物としては、本発明の化合物は、滅菌した
発熱性物質を含有していない水、滅菌した過酸化物を含
有していないエチルオレエート、脱水アルコール、ポリ
プロピレングリコールおよびこれらの混合物のような在
来の注射できる液状担体を使用して投与することができ
る。

注射用溶液に対する適当な製剤的補助剤は、安定剤、可
溶化剤、緩衝剤および粘度調整剤を包含する。これらの
補助剤の例は、エタノール、エチレンジアミン四酢酸（
ＥＤＴＡ）、酒石酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、およ
び高分子量のポリエチレンオキシド粘度調整剤を包含す
る。これらの薬学的処方物は、筋肉内的、腹腔内的また
は静脈内的に注射することができる。

固体または液状の薬学的組成物としては、本発明の化合
物は、固体または液状形態の在来の相溶性担体と組み合
せて経口的に補乳動物に投与することができる。これら
の経口的に投与される薬学的組成物は、結合剤例えばシ
ロップ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガントゴム、ポリビニルピロリドンおよびこれらの混合
物のような在米の成分を含有する。

組成物は、更に、ラクトース、マンニトール、殿粉、燐
酸カルシウム、ソルビトール、メチルセルローズ、およ
びこれらの混合物のような充填剤を含有することができ
る。

これらの経口的組成物は、また、潤滑剤例えばステアリ
ン酸マグネシウム、高分子量の重合６５一 体例工ばポリエチレングリコール、高分子量の脂肪酸例
えばステアリン酸、シリカまたは固体製剤の崩壊を容易
にする添加剤例えば殿粉および湿潤剤例えば硫酸ラウリ
ルナトＩＪウムを含有することができる。

経口的薬学的組成物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、水
性または油性懸濁液、エマルジョンまたは使用前に水ま
たは他の適当な液体で再構成できる粉剤のような何れか
の在来の形態になし得る。

固体または液状の形態は、風味料、甘味剤および（また
は）アルキルｐ−ヒドロキシベンゾエートのような防腐
剤を含有することができる。

液状形態は、更に、懸濁剤例えばソルビトール、グルコ
ースまたは他の糖シロップ、メチル−、ヒドロキシメチ
ル−またはカルボキシメチルセルローズおよびゼラチン
、乳化剤例えばレジテロ　６− ンまたはソルビトールモノオレエートおよヒ在米の濃化
剤を含有することができる。液状組成物は、例えばゼラ
チンカプセルに封入することができる。

局処的に投与される薬学的組成物としては、本発明の化
合物は、薬学的軟膏またはクリーム基質中に活性成分約
０．１〜１０１ｔＳを含有する軟膏またはクリームの形
態で投与することができる。

本発明の化合物は、坐剤の形態で直腸的に投与すること
ができる。坐剤の製造に際しては、脂肪酸グリセリドの
混合物またはココアバターのような低融点ワックスをは
じめに融解しそして活性成分を融解物中に均質に分散さ
せる。次に混合物を都合のよいサイズの型に注加しそし
て冷却固化せしめる。

好適には、本発明の薬学的組成物は、単位使用形態にあ
る。このような形態においては、製剤は活性成分の適当
な量を含有する単位投与量に再分割する。単位使用形態
は製剤の不連続な量を含有する包装を有する、包装され
た製剤となすことができる。例えば、包装は錠剤、カプ
セルおよび粉剤、バイアルまたはアンプル形態をとり得
る。単位使用形態は、カプセル、カシェ−捷たは錠剤そ
れ自体であってもまたはこれらの包装された形態の任意
の適当なものであってもよい。

単位使用形態中の活性化合物の量は、特定の適用および
活性成分の力価によって約０．５　ｍｙ〜５５０窮ｙに
変化または調節することができる。

本発明の楽学的方法の鎮痛剤としての治療的使用におい
て全身的に使用する場合は、化合物は患者の体重Ｉ　Ｋ
ｇ当り活性化合物的０．０５〜２．０ｍｇの投与量で投
与される。

以下の具体的な製造例は、当業者が本発明を実施できる
ようにするために与えるものである。

これらの例は特許請求の範囲に定義された本発明の範囲
を限定するものでなく、単に本発明の例示として与える
ものである。

例　　１ ２−（５，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−［
７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５
］デク−８−イル〕アセトアミド塩酸塩の製造 工程Ａ　　４’、５’　−ｒヒドロ−７−メチル−スピ
ロ［７−アザビシクロ［４，１，０］−へブタン−３，
２’（３Ｈ）−フラン〕の製造米国時ｌＦＦ第４，４３
８，１３０号に開示された方法によって製造したシス−
（ト）−（１′α、３′β、６′α）−ジヒドロスピロ
フラン−２（３Ｈ）、３’−［７］−オキサビシクロ［
４，１，０］へブタンおよびトランス−（１）−（１′
α、３′β、６′α）−ジヒドロスピロフラン−２（５
Ｈ）、３’−［７）−オキサビシクロ［４，１，０）へ
ブタンの混合物を、攪拌下においてメチルアミン（ＵＳ
Ａ、アルドリツヒケミカル社）の水冷２５〜３０％水溶
液に徐々に加える。混合物を室温に加温しそして周囲温
度で一夜攪拌し次に３時間還流下で加熱する。

混合物を冷却し、水酸化ナトリウムで飽和し次にジエチ
ルエーテルで抽出する。エーテル溶液を無水の硫酸マグ
ネシウム上で乾燥しそしてエーテルを真空下で除去して
７−（メチルアミノ）−１−オキサスピロ［４，５］デ
カン−８−オールおよび８−（メチルアミノ）−１−オ
キサスピロ［４，５］デカン−７−オールの粗製混合物
を得る。

アミノ−アルコールの混合物なりエチルエーテルに溶解
しそして氷−塩浴中で冷却する。攪−７〇− 拌しながら１時間にわたってクロロスルホン酸を満願す
る。混合物を室温に加温しそして次に３時間放置せしめ
る。エーテルな傾瀉分離し、そして残留する白色の塩を
エーテルで洗浄する。

塩を水浴中で冷却しそして水性水酸化ナトリウムを徐々
に加える。

粗製の４１５′−ジヒドロ−７−メチル−スピロ〔７−
アザビシクロ［４，ｉ、０］へブタン−３，２′（３’
Ｈ）−フランを再結晶によって精製する。

工程Ｂ　　１−［８−（メチルアミノ）］−］１−オキ
サスピロ４．５］デク−７−イル〕ピロリジンの製造 工程Ａに記載したようにして製造した４／、５／−ジヒ
ドロ−７−メチル−スピロ〔７−アザビシクロ［４，１
，０〕−ペブタン−３，２’（３’Ｈ）−フラン（０，
０６モル）をピロリジン０．２５モル、水１〇−および
塩化アンモニウム０．１６　ｆと混合する。混合物を２
０時間還流下で加熱しそして次に室温に冷却する。固体
の水酸化ナトリウムを加えそして塩基性混合物をジエチ
ルエーテルで抽出する。エーテル抽出液を無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥し次にエーテルを真空下で除去する
。

（５α、７α、８β）−１−［８−（メチルアミン）］
−］１−オキサスピロ４．５］デク−７−イル〕ピロリ
ジンおよび（５α１７β、８α）−１−４８−（メチル
アミノ）〕−〕１−オキサスピロ４．５］デク−フィル
〕ピロリジンの混合物をクロマトグラフィー処理によっ
て分離して所望の純粋な（５α、７α、８β）−１−［
８−（メチルアミノ）〕−〕１−オキサスピロ４．５］
デク−７−イル〕ピロリジンを得る。

工程Ｃ２−（３，４−ジクロロフェノキシ）　−Ｎ−メ
チル−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ
［４，５］デク−８−イル〕アセトアミドの製造 工程Ｂに記載したようにして製造した１−〔８−（メチ
ルアミン）〕−〕１−オキサスピロ４．５］デク−７−
イル〕ピロリジンを塩化メチレンに溶解する。室温で攪
拌した溶液に３．４−ジクロロフェノキシアセチルクロ
ライドおよびトリエチルアミンの混合物を加える。混合
物を室温で約１２時間放置しそしてエーテルを加えて生
成物を結晶化させる。融点１８８〜１９８℃。

赤外スペクトル（ＮａＣｔディスク）は、１６５１およ
び１５９０ａ＋＋−１で主な吸収ピークを示す。

化合物のジューテロクロロホルム溶液の３００ＭＨｚプ
ロトン磁気共鳴スペクトルは、１１．５（広い単一線、
１Ｈ）、Ｚ２９（多重線、２Ｈ）、Ｚ０６　（複二重線
。

Ｊ＝９．３Ｈｚ　、　ＩＨ）、５３１（広い二重線＋　
Ｊ　＝１４　Ｈｚ　ｅ　Ｉ　Ｈ）、４．８２（二重線、
　Ｊ＝１４Ｈｚ　、　ＩＨ）、４．２０　　（広い単一
線、１Ｈ）、３．９４（広い単−巌、１Ｈ）、３．８５
　（多重線、２Ｈ）、５．５５　（広い単一線、１Ｈ）
、３５５（広い単一線、１Ｈ）、５．０６　　（単一線
。

３Ｈ）、６．旧　（広い単一線、２Ｈ）および２．４〜
１．５（多重線。

１４Ｈ）　（テトラメチルシランから低磁場側ｐｐｍ　
）でシグナルを示す。

例　　２ Ｎ−メチル−２−（１−ナフタレニルオキシ）−Ｎ−（
７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５
］デク−８−イル〕アセドアきドの製造 工程Ａ　１−ナフタレニルオキシアセチルクロライドの
製造 １−ナフタレニルオキシ酢酸〔シバタ等＝Ｔｅｃｈ、　
Ｒｅｐｔｓ、　Ｔｏｈｏｋｕ　Ｉｍｐ、　Ｕｎｉｖ、　
１２巻１１９〜１３５頁（１９３＜Ｓ年）〕を還流下に
おいて塩化チオニルとともに固体が残らなくなるまで加
熱する。

混合物を冷却しそして過剰の塩化チオニルを真空下で除
去する。この処理後に残った塩化チオニルを更に四塩化
炭素との共沸蒸留によって除去する。

工ｍＢ　Ｎ−メチル−１−（１−ナフタレニルオキシ）
−Ｎ−［７−（１−ピロリジ ニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル〕
アセトアミドの製造 工程Ａからのナフタレニルオキシアセチルクロライドを
ジエチルエーテルおよびジクロロメタンの１；１混合物
Ｋｌ’ｇ＃Ｌｔして１−　［８−（メチルアミノ）］−
］１−オキサスピロ４．５］デク−７−イル〕ピロリジ
ン（例１の工程Ｂに記載したようにして製造した）のエ
ーテル溶液を攪拌しながら満願する。

得られた混合物を室温で３０分攪拌しそして次にＯＣに
冷却しそしてジェチルエーテルヲ沈殿が形成しなくなる
まで加える。この混合物を更に１５分攪拌しそして沈殿
したＮ−メチル−２−（１−ナフタレニルオキシ）−Ｎ
−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４
，５）デク−８−イル］アセトアミドモノ塩酸塩を濾過
によって集めそして再結晶によって精製する。

融点２３０〜２６２℃。

生成物のへキサジューテロ−ジメチルスルホキシド溶液
の３００　ＭＨｚプロトン磁気共鳴スペクトルは、約１
．７５（多重線、１４Ｈ）、２．９８　（単一線、３Ｈ
）、約５．３　（水シグナルによって目立たない多重線
）、４．５５　（多重線、１Ｈ）、５．１６（二重の二
重線、　２Ｈ）、約７．７（多重線、　７Ｈ）　オｊヒ
１０．０　（広イーＱｉ　−線＋　ＩＨ）（？トラメチ
ルシランから低磁場１１ｐｐｍ）でシグナルを示す。

例　　５ Ｎ−メチル−Ｎ（７−（１−ピロリジニル）−１−オキ
サスピロ［４，５］デク−８−イル〕−３−インデンア
セトアミドの製造 前述した一般方法を使用することによって、標記化合物
をモノ塩酸塩として製造する。融点１２１〜１２４Ｃ０ 化合物の赤外線スペクトル（ＮａＣｔディスク）は、１
６４２ｃ１Ｍ−１で主な吸収ピークを示す。

化合物のジューテロクロロホルム溶液の３００ＭＨｚプ
ロトン磁気共鳴スペクトルは、１１．５　（広い一重線
、１Ｈ）、Ｚ５１（二重線、Ｊ＝７Ｈｚ、　　ＩＨ）、
７．４３（二重線、　Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）、Ｚ２５（多
重線、２Ｈ）、６．３４（−重線、１Ｈ）、４．７５　
（広い一重線、１Ｈ）、３．９０　（−重線、２Ｈ）、
３．８５　（多重線、３Ｈ）、３．６５　（広い一重線
、１Ｈ）、３．４２　（多重線、１Ｈ）、３．３８　（
−重線、２Ｈ）、３．１２　←重線、３Ｈ）、２．９７
　（広い一重線、２Ｈ）および２．３〜１．５（多重線
、　１４Ｈ）　（テトラメチルシランがら低磁場側ｐｐ
ｍ　）でシグナルを示す。

例　　４ Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−’／７
− −１−オキサスビＥｌ　［４，５］デク−８−イルツー
４−インドールアセトアミドの製造 前述した一般的方法を使用することによって標記化合物
が製造される。融点１９９〜２０２℃。

化合物のジクロロメタン溶液の赤外線スペクトルは、１
６２５５−１で主な吸収ピークを示す。

化合物のりニーテロクロロホルム溶液の３００ＭＨｚプ
ロトン磁気共鳴スペクトルは、８．３（広い一重線、１
Ｈ）、６．７〜７．４（多重線、５Ｈ）、６．７〜４．
１（多重線、６Ｈ）、２．５〜３．０　（多重線、　（
ＳＨ）　オよび１．５〜２．１（多重線、　１２Ｈ）　
（テトラメチルシランから低磁場側ｐｐｍ　）でシグナ
ルを示す。

例　　５ Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オ
キサスピロ［４，５］デク−８−イルツー２−ベンゾ〔
ｂ〕フランアセトアミドの製造前述した一般的方法を使
用することによって、標記化合物がモノ塩酸塩として製
造される。融点１８７〜１９０Ｃ０ 化合物のへキサジューテロ−ジメチルスルホキシド溶液
の３００　ＭＨｚプロトン磁気共鳴スペクトルは、約１
７５（多重線、　１４Ｈ）、２９９（−重線。

３Ｈ）、約３．３５　（多１ｌｆｉＡ、水シグナルによ
って目立たないシグナル）、４０５（二重の二重線、２
Ｈ）、４，５８（多重線、１Ｈ）、約７５５（多重線、
５Ｈ）および１０．０（広い一重線、ＩＨ）（テトラメ
チルシランがら低磁場側ｐｐｍ　）でシグナルを示す。

例　　６ ２−　（３，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［７−〔
（１−ピロリジニル）アミノシー１−オキサスピロ［４
，５）デク−８−イル〕アセトアミドの製造 前述した一般的方法を使用することによって、標記化付
物がモノ塩酸塩として製造される。融点１２２〜１２４
℃。

化合物のへキサジューテロ−ジメチルスルホキシド溶液
の５００　ＭＨｚプロトン磁気共鳴スペクトルは、約１
．７５（多重線、　１４Ｈ）、２．９１　（−重線。

６Ｈ）、約６．４（多重線、水シグナルによって目立た
ないシグナル）、４．５５　（多重線、１Ｈ）、５．１
０（二重の二重線、２Ｈ）、７０Ｂ（三重線、１Ｈ）、
７．２（二重線、２Ｈ）、および１０２（広い一重線、
　ＩＨ）　　（テトラメチルシランから低磁場側ｐｐｍ
　）でシグナルを示す。

例　　７ Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オ
キサスピロ［４，５１デク−８−イルクー２−Ｃ６−ト
リフルオロメチルフェノキシ）−アセトアミドの製造 前述した一般的方法を使用することによって、標記化合
物がモノ塩酸塩として製造される。融点１７６〜１７９
Ｃ０ 化合物のへキサジューテロ−ジメチルスルホキシド溶液
の３００　ＭＨｚプロトン磁気共鳴スはクトルは、約１
．７５　（多重線、　　１４Ｈ）、２９２（−重線、６
Ｈ）、約３５（多重線、水シグナルによって目立たない
シグナル）、４５５（多重線、１Ｈ）、５．０８　（二
重の二重線。

２Ｔ（）、約７３（多重線、４Ｈ）および９９（広い一
重線。

１Ｈ）（テトラメチルシランから低磁場側ｐｐｍ　）で
シグナルを示す。

例　　８ ２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−Ｃ７−〔（１−
ピロリジニル）アミノコ−１−オキサスピロ［４，５］
デク−８−イル〕アセトアミドの製造 前述した一般的方法を使用することによって標記化合物
がモノ塩酸塩として製造される。融点１８４℃。

化合物のへキサジューテロ−ジメチルスルホキシド溶液
の！＋００　ＭＴ（Ｚプロトン磁気共鳴スペクトルは、
約１．７５　（多重線、　１４Ｈ）、２Ｂ９（単一線。

３Ｈ）、約３．３（多重線、水シグナルによって目立た
ないシグナル）、４．５５　（多重線、１Ｈ）、４．８
８　（二重の二重線、２Ｈ）、約１０５（多重線、４Ｈ
）および約９８（広い一重線、ＩＨ）（テトラメチルシ
ランから低磁場側ｐｐｍ　）でシグナルを示す。

例　　９ Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（ｊ−ピロリジニル）−１−オ
キサスピロ［４，５］デク−８−イル〕−２−（３−二
トロフエノキシ）アセトアミドの製造 前述した一般的方法を使用することによって、標記化合
物がモノ塩酸塩として製造される。融点１０５〜１１０
℃。

化合物のへキサジューテロ−ジメチルスルホキシド溶液
の３００　ＭＨｚプロトン磁気共鳴スベクー８２＝ トルは、約１．７５　（多重線、　１４Ｈ）、２．９２
（−重線、６Ｈ）、約６．６（多重線、水シグナルによ
って目立たないシグナル入　４．５５　（多重線、１Ｈ
）、５．１１（二重の二重線。

２Ｈ）、約７５２（多重線、２Ｈ）、Ｚ８１（多重線、
２Ｈ）および９９（広い一重線、ＩＨ）（テトラメチル
シランから低磁場側ｐｐｍ　）でシグナルを示す。

例　　１Ｏ Ｎ−メチル−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサ
スピロ［４，５］デク−８−イル〕−４−ベンゾ［１）
］チオフェンアセトアミドの展進前述した一般的方法を
使用することによって、標記化付物がモノ塩酸塩として
製造される。融点２３１〜２３４℃。

化合物のへキサジューテロ−ジメチルスルホキシド溶液
の３００　ＭＨｚプロトン磁気共鳴スペクトルは、約１
．７５（多重線、　１４Ｈ）、５．０２Ｃ−重線、３Ｈ
）、約３．５（多重線、水シグナルによって目立たない
シグナル）、４．１８　（二重の二重線、２Ｈ）、４．
５５　（多重線。

ＩＨ）、７．５（多重線、５Ｈ）および約１０．１　（
広い一重線。

１Ｈ）（テトラメチルシランから低磁場側ｐｐｍ　）　
でシグナルを示す。

例　　１１ Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ピロリジニル）−１−オ
キサスピロ［４，５］デク−８−イル〕−２−（３，４
，５−トリメチルフェノキシ）アセトアミドの製造 前述した一般的方法を使用することによって、標記化合
物がモノ塩酸塩として製造される。融点２１４〜２１７
℃。

化合物のへキサジューチル−ジメチルスルホキシド溶液
の３００　ＭＨｚプロトン磁気共鳴スペクトルは、約１
．７５　（多重線１１４Ｈ）、２．０１　　（−重線、
３Ｈ）、２．１８（−重線、６Ｈ）、２．９３　（−重
線、３Ｈ）、約６．３（水シグナルによって目立たない
シグナル）、４．５５（多重線、ＩＨ）、４．８５（二
重）二重線、２Ｈ）、６．７０　（−重線、２Ｈ）およ
び１０．５（広い一重線、１Ｈ）（テトラメチルシラン
から低磁場側ｐｐｍ　）でシグナルを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩
   。 上記式中、 ｎは１〜６の整数であり、ＸまたはＹの一 方は酸素であり、そして他方は−ＣＨ＿２−であり、Ｒ
   ＿１は （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は独立して水素、弗素、塩
   素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、１〜６個の炭
   素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシま
   たはアリールである）、（ｂ）▲数式、化学式、表等が
   あります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿６は水素、弗素、塩素、１〜６個の炭素原
   子のアルキルまたはアリールであり、そしてＺは−ＣＨ
   ＿２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ＿７−（式中Ｒ＿
   ７は水素、２〜６個の炭素原子のアルカノイルまたは１
   〜６個の炭素原子のアルキルである）である〕、 （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿８およびＲ＿９は独立して水素、弗素、塩
   素、臭素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは１〜４
   個の炭素原子のアルコキシである）または （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿８およびＲ＿９は前述した通りである）か
   ら選択されたものであり、Ｒ＿２はメチルでありそして
   Ｒ＿３は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、▲数式
   、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ
   ＿２、−ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＨ、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＿１＿０は
   １〜４個の 炭素原子のアルキルである）であるか、またはＲ＿２お
   よびＲ＿３はこれらが結合している窒素原子と一緒にな
   つてピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサヒドロ−
   １Ｈ−アゼピニル環を形成する。 ２）ｎが１である前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３）Ｒ＿２およびＲ＿３がこれらが結合している窒素原
   子と一緒になつてピロリジニル環を形成する前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ４）Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿４およびＲ＿５は前述した通りである）であ
   る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿６およびＺは前述した通りである）である
   前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）Ｚが−ＣＨ＿２−である前記特許請求の範囲第５項
   記載の化合物。 ７）Ｚが酸素である前記特許請求の範囲第５項記載の化
   合物。 ８）Ｚが硫素である前記特許請求の範囲第５項記載の化
   合物。 ９）Ｚが−ＮＲ＿７−（式中Ｒ＿７は前述した通りであ
   る）である前記特許請求の範囲第５項記載の化合物。 １０）Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿８およびＲ＿９は前述した通りである）で
   ある前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１）Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（メチル−２−プロピニ
   ルアミノ）−１−オキサスピロ〔４．５〕デク−８−イ
   ル〕フェノキシアセトアミド、２−（４−フルオロフェ
   ノキシ）−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）アミノ−１
   −オキサスピロ〔４．５〕デク−８−イル〕アセトアミ
   ド、２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−〔７−〔メ
   チル−（２−フェニルエチル）アミノ〕−１−オキサス
   ピロ〔４．５〕デク−８−イル〕アセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニ ル）−１−オキサスピロ〔４．５〕デク−８−イル〕−
   ２−（３−ニトロフェノキシ）アセトアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニ ル）−１−オキサスピロ〔４．５〕デク−８−イル〕−
   ２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）アセトアミ
   ド、 ２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−〔
   ７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔４．５
   〕デク−８−イル〕アセトアミド、 ２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−〔
   ７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔４．５
   〕デク−８−イル〕アセトアミド、および ２−（３，５−ジクロロフエノキシ）−Ｎ−メチル−〔
   ７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔４．５
   〕デク−８−イル〕アセトアミド からなる群から選択された前記特許請求の範囲第４項記
   載の化合物。 １２）Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（メチル−２−プロペニ
   ルアミノ）−１−オキサスピロ−〔４．５〕デク−８−
   イル〕−１Ｈ−インデン−３−アセトアミド、および Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル） −１−オキサスピロ〔４．５〕デク−８−イル〕−３−
   インデンアセトアミド からなる群から選択された前記特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。 １３）Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル）−１−
   オキサスピロ〔４．５〕デク−８−イル〕−２−ベンゾ
   〔ｂ〕フランアセトアミド、 Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル） −１−オキサスピロ〔４，５〕デク−８−イル〕−３−
   ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミド、 Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル） −１−オキサスピロ〔４．５〕デク−８−イル〕−４−
   ベンゾ〔ｂ〕フランアセトアミド、およびＮ−〔７−〔
   （シクロプロピルメチル）メ チルアミノ〕−１−オキサスピロ〔４．５〕デク−８−
   イル〕−Ｎ，２−ジメチル−３−ベンゾ〔ｂ〕フランア
   セトアミド からなる群から選択された前記特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。 １４）Ｎ−〔７−（ジメチルアミノ）−１−オキサスピ
   ロ−〔４．５〕デク−８−イル〕−Ｎ−メチル−１Ｈ−
   インドール−３−アセトアミド、および Ｎ−メチル−〔７−（１−ピロリジニル） −１−オキサスピロ〔４．５〕デク−８−イル〕−３−
   インドールアセトアミド からなる群から選択された前記特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。 １５）Ｎ−メチル−２−（１−ナフタレンオキシ）−Ｎ
   −〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔４
   ．５〕デク−８−イル〕アセトアミド、 Ｎ−メチル−２−（１−ナフタレニルオキ シ）−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサス
   ピロ〔４，５〕デク−８−イル〕アセトアミド、および Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−〔メチル〔２−（２−チエニル
   ）エチル〕アミノ〕−１−オキサスピロ〔４．５〕デク
   −８−イル〕−２−（１−ナフタレニルオキシ）−アセ
   トアミド からなる群から選択された前記特許請求の範囲第１０項
   記載の化合物。 １６）薬学的に許容し得る担体と組み合せた前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物の、鎮痛的に有効な量から
   なる、温血動物の苦痛を治療するために有用な薬学的組
   成物。 １７）薬学的に許容し得る担体と組み合せた前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物の鎮痛的に有効な量を、治
   療を必要とする動物に投与することからなる、温血動物
   の苦痛を軽減する方法。 １８）はじめに構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は後述する通りである）の
   オキサスピロジアミンをジシクロヘキシルカルボジイミ
   ドまたはカルボニルジイミダゾールから選択された結合
   試薬の存在下において構造式 Ｒ＿１（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＨ （式中、ｎおよびＲ＿１は後述する通りである）を有す
   るカルボン酸と、または相当する酸塩化物またはアシル
   イミダゾールと反応せしめ、そしてその後もし必要なら
   ば該反応の生成物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換
   することからなる構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、ｎは１〜６の整数であり、ＸまたはＹの一方は
   酸素でありそして他方は−ＣＨ＿２−であり、Ｒ＿１は （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は独立して水素、弗素、塩
   素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、１〜６個の炭
   素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシま
   たはアリールである）（ｂ）▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿６は水素、弗素、塩素、１〜６個の炭素原
   子のアルキルまたはアリールであり、そしてＺは−ＣＨ
   ＿２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ＿７−（式中Ｒ＿
   ７は水素、２〜６個の炭素原子のアルカノイルまたは１
   〜６個の炭素原子のアルキルである）である〕 （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿８およびＲ＿９は独立して水素、弗素、塩
   素、臭素、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは１〜４
   個の炭素原子のアルコキシである）または （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿８およびＲ＿９は前述した通りである）か
   ら選択されたものであり、そしてＲ＿２はメチルであり
   そしてＲ＿３は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、
   ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２−ＣＨ
   ＝ＣＨ＿２、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、▲数式、化学式、表等
   があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼（式 中、Ｒ＿１＿０は１〜４個の炭素原子のアルキルである
   ）であるかまたはＲ＿２およびＲ＿３が結合している窒
   素原子と一緒になつている場合はＲ＿２およびＲ＿３は
   ピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサヒドロ−１Ｈ
   −アゼピニル環を形成する｝の化合物およびその薬学的
   に許容し得る酸付加塩の製法。