CN102482203A - 碳环glyt1受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中R1/R2相互独立地是氢，低级烷基，-CH2)o-环烷基，其中o为0或1，或是苄基或杂环烷基；或R1和R2与它们连接的N-原子一起成环，所述环含有-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-S-(CH2)2-，-(CH2)2-NR-(CH2)2-，-(CH2)2-C(O)-(CH2)2-，-(CH2)2-CF2-(CH2)2-，-CH2-CHR-(CH2)2，-CHR-(CH2)3，CHR-(CH2)2-CHR-，或是环2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯并且R是羟基，卤素，环烷基，或C(O)O-低级烷基；X是-(CH2)4-，-(CH2)3-，-(CH2)2-或-CH2-；R3是S-低级烷基，CF3，OCHF2，低级烷氧基，低级烷基，苯基，环烷基或卤素；R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且n是1或2；或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或对应的对映异构体和/或旋光异构体用于制备药物的应用，所述药物用于治疗精神病，疼痛，记忆力和学习功能障碍，注意力缺陷，精神分裂症，痴呆症或阿尔茨海默病。

Description

碳环GLYT1受体拮抗剂
本发明涉及通式I的化合物
Figure BDA0000138534250000011
其中
R1/R2相互独立地是氢，低级烷基，-CH2)o-环烷基，其中o为0或1，或是苄基或杂环烷基；
或R1和R2与它们连接的N-原子一起成环，所述环含有-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-S-(CH2)2-，-(CH2)2-NR-(CH2)2-，-(CH2)2-C(O)-(CH2)2-，-(CH2)2-CF2-(CH2)2-，-CH2-CHR-(CH2)2，-CHR-(CH2)3，CHR-(CH2)2-CHR-，或是环2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，并且R是羟基，卤素，环烷基，或C(O)O-低级烷基；
X是-(CH2)4-，-(CH2)3-，-(CH2)2-或-CH2-；
R3是S-低级烷基，CF3，OCHF2，低级烷氧基，低级烷基，苯基，环烷基或卤素；
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或者其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体用于制备药物的应用，所述药物用于治疗精神病，疼痛，记忆力和学习功能障碍，注意力缺陷，精神分裂症，痴呆症或阿尔茨海默病。
此外，本发明涉及新的式IA和IB化合物，其被式I所包含，例如下列化合物：
式IA化合物：
Figure BDA0000138534250000021
其中
R1/R2相互独立地是氢，低级烷基，-CH2)o-环烷基，其中o为0或1，或是苄基或杂环烷基；
或R1和R2与它们连接的N-原子一起成环，所述环含有
-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-S-(CH2)2-，-(CH2)2-NR-(CH2)2-，-(CH2)2-C(O)-(CH2)2-，-(CH2)2-CF2-(CH2)2-，-CH2-CHR-(CH2)2，-CHR-(CH2)3，CHR-(CH2)2-CHR-，或是环2，6-二氮杂-螺(spirp)[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯并且R是羟基，卤素，环烷基，或C(O)O-低级烷基；
X是-(CH2)4-，-(CH2)3-，-(CH2)2-或-CH2-；
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体。
式IA-1化合物：
Figure BDA0000138534250000022
其中
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体。
式IA-1化合物的实例是：
顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲硫基-N-((顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，或
(+)-2-甲硫基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
式IA-2化合物：
Figure BDA0000138534250000031
其中
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体，例如下列化合物：
2-甲氧基-6-甲硫基-N-((1RS，2SR)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，或
(-)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。
式IA-3化合物：
Figure BDA0000138534250000041
其中
R1/R2相互独立地是氢，低级烷基，-CH2)o-环烷基，其中o为0或1，或是苄基或杂环烷基；
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体，例如下列化合物：
顺式-N-(2-环丁基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺N-((1RS，2SR)-2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，或
(+)-N-(2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
式IA-4化合物：
Figure BDA0000138534250000042
其中
R1/R2相互独立地是氢，低级烷基，-CH2)o-环烷基，其中o为0或1，或是苄基或杂环烷基；
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体，例如下列化合物：
N-((1RS，2SR)-2-环丁基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-N-(-2-环丁基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((1RS，2SR)-2-环戊基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，或
N-((顺式)-2-环戊基氨基-环戊基)-2-甲硫基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。
式IB化合物：
Figure BDA0000138534250000051
其中
R1/R2相互独立地是氢，低级烷基，-CH2)o-环烷基，其中o为0或1，或是苄基或杂环烷基；
或R1和R2与它们连接的N-原子一起成环，所述环含有
-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-S-(CH2)2-，-(CH2)2-NR-(CH2)2-，-(CH2)2-C(O)-(CH2)2-，-(CH2)2-CF2-(CH2)2-，-CH2-CHR-(CH2)2，-CHR-(CH2)3，CHR-(CH2)2-CHR-，或是环2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯并且R是羟基，卤素，环烷基，或C(O)O-低级烷基；
X是-(CH2)4-，-(CH2)3-，-(CH2)2-或-CH2-；
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映异构体和/或旋光异构体。
式IB-1化合物：
Figure BDA0000138534250000052
其中
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体。
式IB-1化合物的实例是
顺式-2-环丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-环丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-顺式-2-环丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，或
2-环丙基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。
式IB-2化合物：
Figure BDA0000138534250000061
其中
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体，例如下列化合物：
2-环丙基-顺式-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-环丙基-N-顺式-(-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺和
(+)-2-环丙基-N-顺式-(-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-环丙基-6-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-环丙基-6-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
(+)-顺式-2-环丙基-6-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-6-甲氧基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-环丙基-N-((1R，2S或1S，2R)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，或
(+)-2-环丙基-N-((1R，2S或1S，2R)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
式IB-3化合物：
Figure BDA0000138534250000071
其中
R1/R2相互独立地是氢，低级烷基，-CH2)o-环烷基，其中o为0或1，或是苄基或杂环烷基；
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体，例如下列化合物：
顺式-N-(2-环戊基氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-N-顺式-(2-环戊基氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺和
(+)-N-顺式-(2-环戊基氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
式IB-4化合物：
其中
R1/R2相互独立地是氢，低级烷基，-CH2)o-环烷基，其中o为0或1，或是苄基或杂环烷基；
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体，例如下列化合物：
N-((1SR，2RS)-2-环戊基氨基-环戊基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-顺式-N-2-环戊基氨基-环戊基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，或
(-)-顺式-N-2-环戊基氨基-环戊基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
更多的新的式I化合物
Figure BDA0000138534250000081
是
顺式-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((1RS，2SR)-2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-甲氧基-N-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-环己基]-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(2种非对映异构体的混合物)
2-甲基-N-((顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-乙基-6-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
2-溴-6-甲氧基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-氟-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2，6-二氯-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-溴-6-甲氧基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-溴-6-甲氧基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2，6-二氯-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2，6-二氯-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2，6-二甲基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-二氟甲氧基-6-甲氧基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-乙基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
2-乙基-6-甲氧基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，或
(-)-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。
下列式I化合物是优选的，并且可以用于治疗精神病，疼痛，记忆力和学习功能障碍，注意力缺陷，精神分裂症，痴呆症或阿尔茨海默病：
顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲硫基-N-((顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲氧基-6-甲硫基-N-((1RS，2SR)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-N-(2-环丁基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((1RS，2SR)-2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-N-(2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((1RS，2SR)-2-环丁基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-N-(-2-环丁基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((1RS，2SR)-2-环戊基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-环丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-环丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-顺式-2-环丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-顺式-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-环丙基-N-顺式-(-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺和
(+)-2-环丙基-N-顺式-(-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-环丙基-6-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-环丙基-6-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
(+)-顺式-2-环丙基-6-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
顺式-N-(2-环戊基氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-N-顺式-(2-环戊基氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-N-顺式-(2-环戊基氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((1SR，2RS)-2-环戊基氨基-环戊基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-顺式-N-2-环戊基氨基-环戊基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-N-2-环戊基氨基-环戊基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((1RS，2SR)-2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-甲氧基-N-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-环己基]-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(2种非对映异构体的混合物)
2-甲基-N-((顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-乙基-6-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
2-溴-6-甲氧基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-氟-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2，6-二氯-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-溴-6-甲氧基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-溴-6-甲氧基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-氟-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-甲硫基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2，6-二氯-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2，6-二氯-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-6-甲氧基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4三氟甲基-苯甲酰胺
2，6-二甲基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-二氟甲氧基-6-甲氧基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((顺式)-2-环戊基氨基-环戊基)-2-甲硫基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
2-乙基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-环丙基-N-((1R，2S或1S，2R)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-环丙基-N-((1R，2S或1S，2R)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
2-乙基-6-甲氧基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，或
(-)-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。
已经令人惊奇地发现：通式I的化合物是甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)的良好抑制剂，并且它们相对于甘氨酸转运蛋白2(GlyT-2)抑制剂具有良好的选择性。
精神分裂症是一种渐进性的和破坏性的神经疾病，其特征在于短暂的阳性症状如妄想，幻觉，思维障碍和精神病，以及持续的阴性症状如情感冷漠，注意力缺陷和社交退缩，以及认知受损(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，2000，28：325-33)。几十年来，研究集中于″多巴胺能机能亢进”假说，这导致治疗性干涉，包括多巴胺能系统的阻断(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，2001，5(4)：507-518；Nakazato A和Okuyama S，等，2000，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98)。这些药理学途径不能很好地解决阴性和认知症状，所述症状是有功能结果的最佳指标(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，1999，174(增刊28)：44-51)。
在二十世纪六十年代中期基于拟精神病行为提出精神分裂症的互补模型，所述拟精神病行为由作为非竞争性NMDA受体拮抗剂的化合物如苯环利定(PCP)和相关的药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统而引起的。在健康志愿者中令人感兴趣地，PCP诱导的拟精神病行为结合了阳性和阴性症状以及认知功能障碍，因此密切地类似于患者的精神分裂症(Javitt DC等，1999，Biol.Psychiatry，45：668-679及其中的参考文献)。此外，表达降低水平的NMDAR1亚单元的转基因小鼠显示出与在药理学诱导的精神分裂症模型中观察到的那些行为异常类似的行为异常，从而支持其中降低的NMDA受体活性导致如同精神分裂症的行为的模型(MohnAR等，1999，Cell，98：427-236)。
谷氨酸神经传递，特别是NMDA受体活性，在突触可塑性，学习和记忆力中起着关键作用，如NMDA受体似乎用作分级开关，用于选通突触可塑性和记忆力形成的阈值(Hebb DO，1949，The organization ofbehavior，Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，1993，Nature，361：31-39)。过度表达NMDA NR2B亚基的转基因小鼠表现出增强的突触可塑性和学习和记忆方面的优良能力(Tang JP等，1999，Nature：401-63-69)。
因此，如果谷氨酸缺乏牵涉精神分裂症的病理生理学，则增强谷氨酸传递，特别是经由NMDA受体活化，预测将会产生抗精神病的效果和认知增强效果两者。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要的功能。它担当抑制性氨基酸，结合到马钱子碱敏感性甘氨酸受体上，并且其还影响兴奋性活性，与谷氨酸一起担当基本的用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能的共激动剂。虽然谷氨酸以活性依赖性方式从突触末端释放，但是甘氨酸显然以更恒定的水平存在，并且似乎调节/控制所述受体其对谷氨酸的响应。
控制神经递质突触浓度的最有效方法之一在于影响它们在突触中的再摄取。通过从细胞外空间除去神经递质，神经递质转运蛋白可以控制它们的细胞外寿命，并且由此调节突触传递的大小(Gainetdinov RR等，2002，Trends in Pharm.Sci.，23(8)：367-373)。
甘氨酸转运蛋白，其形成神经递质转运蛋白的钠和氯化物家族的一部分，通过将甘氨酸再摄取到突触前神经末端和周围的纤细神经胶质突起而在突触后甘氨酸能作用的中止和细胞外低甘氨酸浓度的保持方面起重要作用。
已经从哺乳动物脑中克隆出两种不同的甘氨酸转运蛋白基因(GlyT-1和GlyT-2)，这得到两种具有～50％氨基酸序列同源性的转运蛋白。GlyT-1存在起因于可变剪接和可变启动子使用的四种同工型(1a，1b，1c和1d)。已经在啮齿动物脑中发现这些同工型中的仅两种(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2还呈现一定程度的异质性。在啮齿动物脑中已经识别出两种GlyT-2同工型(2a和2b)。已知GlyT-1位于CNS中和外周组织中，而GlyT-2对于CNS是特异性的。GlyT-1具有占优势的神经胶质分布并且不仅在对应于马钱子碱敏感性甘氨酸受体的区域中而且在这些区域之外被发现，在这里假定它参与NMDA受体功能的调节(Lopez-Corcuera B等，2001，Mol.Mem.Biol.，18：13-20)。因此，增强NMDA受体活性的一种策略是通过抑制GlyT-1转运蛋白而提高在突触NMDA受体的局部微环境中的甘氨酸浓度(Bergereon R.等，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：15730-15734；ChenL等，2003，J.Neurophysiol.，89(2)：691-703)。
甘氨酸转运蛋白抑制剂适宜于治疗神经病(neuroligical)和神经精神病。大部分涉及的疾病状态是精神病，精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572)，精神病性心境障碍如重度抑郁障碍，与精神病障碍相关的心境障碍如急性躁狂症或与双相型障碍相关的抑郁和与精神分裂症相关的心境障碍，(Pralong ET等，2002，Prog.Neurobiol.，67：173-202)，自闭性障碍(Carlsson ML，1998，J.Neural Transm.105：525-535)，认知障碍如痴呆，包括与年龄相关的痴呆和阿尔茨海默型老年痴呆，包括人在内的哺乳动物中的记忆力障碍，注意力缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572)。
因此，经由GlyT-1抑制而提高NMDA受体的活化可以得到用于治疗精神病，精神分裂症，痴呆和其中认知过程受损的其他疾病如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默病的药物。
本发明的目的是式IA和IB化合物本身，式I化合物及它们的药用盐用于制备用于涉及经由Glyt-1抑制而活化NMDA受体的疾病的治疗的药物的应用，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物及它们的生产以及式I化合物在控制或预防疾病如精神病，记忆力和学习功能障碍，精神分裂症，痴呆和其中认知过程受损的其他疾病如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默病中的应用。
使用本发明化合物的优选适应证是精神分裂症，认知受损和阿尔茨海默病。
此外，本发明包括全部外消旋混合物，全部它们相应的对映异构体和/或旋光异构体。
如本文所用的，术语″低级烷基″表示含有1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文所用的，术语“低级烷氧基”表示如上所述的低级烷基，其与O原子连接。
术语“环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和或部分饱和的环，例如环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基或环庚烯基。优选的环烷基环是环丙基和环戊基。
术语“杂环烷基”表示含有3至6个碳原子的饱和或部分饱和的环，其中至少一个碳原子被选自N，S或O中的杂原子代替，例如哌嗪基，吗啉基，哌啶基或四氢吡喃基。
术语″卤素″表示氯，碘，氟和溴。
术语″药用酸加成盐″涵盖与无机和有机酸的盐，所述无机和有机酸如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等。
本发明的式I化合物及它们的药用盐可以由本领域中已知的方法、例如由下面所述的方法制备，所述方法包括：
a)使式1化合物
与式2的酸
在活化剂如HATU(o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BDA0000138534250000153
六氟磷酸盐)存在下反应，
得到式3化合物
Figure BDA0000138534250000154
并且将得到的化合物用下式的胺还原性胺化
NHR1R2
得到式I化合物
Figure BDA0000138534250000155
其中取代基如上所定义，或
b)使式I化合物
(其中R1和R2是H)
与相应的二-溴烷基或杂烷基化合物反应得到式I化合物
其中R1和R2与它们连接的N-原子一起成环，所述环含有：
-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-S-(CH2)2-，-(CH2)2-NR-(CH2)2-，-(CH2)2-C(O)-(CH2)2-，-(CH2)2-CF2-(CH2)2-，-CH2-CHR-(CH2)2，-CHR-(CH2)3，CHR-(CH2)2-CHR-，或是环2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯并且R是羟基，卤素，环烷基，或C(O)O-低级烷基，并且其他取代基如上所述，并且，
如果需要，将得到的化合物转化成药用酸加成盐。
式I化合物可以根据方法变体a)或b)并且采用下列方案1-14制备。原料可商购或可以根据已知方法制备。
通用合成
方案1
此方案得到式I化合物，其中X是-(CH2)4-。
Figure BDA0000138534250000163
使用偶联剂O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0000138534250000164
六氟磷酸盐(＝HATU)，在二甲基甲酰胺中，将2-氨基-环己酮1-1(CAS 6946-05-0)与酸偶联，得到酰胺3-1。还原性胺化得到式I的顺式-和反式-化合物的混合物，其可通过柱色谱法分离。
方案2
Figure BDA0000138534250000171
一些酸根据方案2制备：将酸4用仲丁基锂/N，N，N’N’-四甲基乙二胺配合物于-70℃在THF中脱质子化。用二甲基二硫醚猝灭得到邻-甲硫基苯甲酸5。
方案3
此方案得到式I化合物，其中X是-(CH2)4-并且R1和R2与它们连接的N-原子一起成环，所述环含有-(CH2)4-。
1-N-Boc-1，2-顺式-环己基二胺6(CAS 184954-75-4)与1，4-二溴丁烷反应得到吡咯烷7。Boc-保护基用在二
Figure BDA0000138534250000173
烷中的HCl裂解，得到结构单元8，使用偶联剂O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0000138534250000174
六氟磷酸盐(＝HATU)在二甲基甲酰胺中，将其与不同的酸偶联，得到酰胺I。
方案4
此方案得到式I化合物，其中X是-(CH2)4-。
Figure BDA0000138534250000175
使用偶联剂O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(＝HATU)，在二甲基甲酰胺中，将1，2-顺式-环己基二胺9与不同的酸偶联，得到酰胺10。使用还原性胺化，将在10中的游离胺基用烷基溴或用醛或酮烷基化，制备最终化合物I。
方案5
Figure BDA0000138534250000181
醇I-1或酮I-3与双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(11)反应得到氟化物I-2或I-4。
方案6
此方案得到式I化合物，其中X是-(CH2)4-。
Figure BDA0000138534250000182
将胺还原性胺化制备最终化合物I。在R2＝CH3的情况下，使用甲醛水溶液在甲酸中的的混合物。
方案7
此方案得到式I化合物，其中X是-(CH2)3-。
Figure BDA0000138534250000191
使用偶联剂O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0000138534250000192
六氟磷酸盐(＝HATU)，在二甲基甲酰胺中，将2-氨基-环戊酮二盐酸盐12(CAS5464-16-4)与酸偶联，得到酰胺13。还原性胺化得到式I的顺式和反式-化合物的混合物，其可以通过柱色谱法分离。
方案8
此方案得到式I化合物，其中X是-(CH2)3-。
Figure BDA0000138534250000193
使用偶联剂O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0000138534250000194
六氟磷酸盐(＝HATU)，在二甲基甲酰胺中，将[(1RS，2SR)-2-氨基环戊基-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(CAS 365996-19-6)14与不同的酸偶联，得到酰胺15。将Boc-保护基用在二
Figure BDA0000138534250000195
烷中的盐酸裂解，得到I，其中R1/R2是H。
方案9
此方案得到式I化合物，其中X是-(CH2)3-并且R1/R2一起形成吡咯烷环。
Figure BDA0000138534250000196
使[(1RS，2SR)-2-氨基环戊基-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯14(CAS365996-19-6)与1，4-二溴丁烷反应得到吡咯烷16。将Boc-保护基用在二
Figure BDA0000138534250000201
烷中的盐酸裂解，得到结构单元17，使用偶联剂O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0000138534250000202
六氟磷酸盐(＝HATU)，在二甲基甲酰胺中，其与不同的酸偶联，得到酰胺I。
方案10
一些酸根据方案10制备：将醛18用亚氯酸钠和磷酸二氢钠在叔丁醇和2-甲基-2-丁烯中的混合物氧化，得到酸19。
方案11
此方案得到式I化合物，其中X是-(CH2)2-并且R1/R2一起形成吡咯烷环
Figure BDA0000138534250000204
使(2-氧代-环丁基)-氨基甲酸苄酯20(CAS 406951-43-7)与吡咯烷在还原性胺化中反应，得到21。将保护基采用氢化裂解，得到结构单元22，使用偶联剂O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(＝HATU)，在二甲基甲酰胺中，将其与不同的酸偶联，得到酰胺I-5。
方案12
Figure BDA0000138534250000206
一些酸根据方案12，按照由A.I.Meyers等JOC，1978，43，1372所述的方法学制备。首先将邻甲氧基酸衍生物23转化成
Figure BDA0000138534250000211
唑烷酮24，将其用格利雅试剂R3MgX处理，以提供中间体25，然后将其水解成酸18。
方案13
Figure BDA0000138534250000212
使邻-氟或邻-氯苯甲醛26与丁胺反应，得到亚胺27。格利雅试剂R’MgBr的加成得到28。水解得到醛18，将其氧化为酸19。
方案14
Figure BDA0000138534250000221
取代基如上所述，并且R4’具有如R4除甲氧基之外的含义。一些邻-邻`取代的酸根据方案14，按照如由A.I.Meyers等JOC，1978，43，1372所述的方法学制备。首先将邻-邻`甲氧基酸衍生物29转化成
Figure BDA0000138534250000222
唑烷酮30，将其用格利雅试剂R3MgX处理，以提供中间体31(由R3MgX的单加成得到)和中间体32(由R4’MgX的加成得到)，然后将其分别水解为酸33和34。也可以使中间体31与不同的格利雅试剂R4’MgX反应，以提供中间体35，然后将其水解为酸36。
手性化合物I的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。
碱性式I化合物的酸加成盐可以用至少化学计量当量的适宜碱如氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钠，氨等处理而转化成相应的游离碱。
实验部分：
中间体的制备
中间体A：2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA0000138534250000231
将N，N，N’N’-四甲基乙二胺(21g，177mmol)于-70℃滴加到仲丁基锂(110mL，1.4M，在环己烷中，154mmol)在180mL四氢呋喃中的溶液中。于-70℃，在2小时内滴加在60mL四氢呋喃中的2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(13g，59mmol)。在完成加入后，将搅拌于-70℃继续另外2小时。于-70℃，在10min内加入二甲基二硫醚(20g，207mmol)。将搅拌于-70℃继续另外1小时，并且将反应物温热。将反应混合物用150mL水猝灭，并且用200mL乙酸乙酯萃取。将水相通过加入25％HCl调节至pH1，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。粗制的产物用庚烷结晶并且得到标题化合物，为白色固体，(1.75g，11％)，MS：m/e＝265.1[(M-H)-]。
中间体B：2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-氧代-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000232
将2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体A，400mg，1.5mmol)溶解于10mL二甲基甲酰胺中。加入N，N-二异丙基乙胺(505mg，3.9mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0000138534250000233
六氟磷酸盐(571mg，1.5mmol)。于室温搅拌5分钟后，加入2-氨基-环己酮(CAS6946-05-0)(247mg，1.6mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发掉溶剂。将剩余物放入2N碳酸钠溶液和乙酸乙酯中，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。剩余物由急骤色谱在硅胶(庚烷/乙酸乙酯1∶0→0∶1)上纯化，得到2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-氧代-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，为白色泡沫(370mg，68％)，MS：m/e＝362.2[(M+H)+]。
中间体C：2-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA0000138534250000241
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝235.0[(M-H)-]，根据中间体A的通用方法，由4-(三氟甲基)苯甲酸和二甲基二硫醚制备。
中间体D：2-甲硫基-N-(2-氧代-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000242
标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝332.1[(M+H)+]，根据中间体B的通用方法，由2-氨基-环己酮和2-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体C)制备。
中间体E：顺式-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000138534250000243
将1-N-Boc-1，2-顺式-环己基二胺5(CAS 184954-75-4)(1.65g，7.7mmol)溶解于100mL乙腈中。加入碳酸钾(5.3g，39mmol)和1，4-二溴丁烷(2.8g，13mmol)并且将反应混合物回流过夜。蒸发掉溶剂。将剩余物放入水和乙酸乙酯中，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。剩余物由急骤色谱在硅胶(二氯甲烷/甲醇/氨100∶0∶0-＞140∶10∶1)上纯化，得到顺式-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯，为黄色液体(1.82g，88％)，MS：m/e＝269.4[(M+H)+]。
中间体F：顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基胺二盐酸盐
Figure BDA0000138534250000251
顺式-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.8g，6.7mmol)溶解于二烷。加入在二
Figure BDA0000138534250000253
烷中的4H HCl(17mL，67mmol)，并且将反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发掉溶剂。将剩余物与乙醇一起结晶并且得到顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基胺二盐酸盐，为白色固体，(1.37g，85％)，MS：m/e＝169.2[(M+H)+]。
中间体G：顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000254
将2-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体C，590mg，2.5mmol)溶解于10mL二甲基甲酰胺中。加入N，N-二异丙基乙胺(646mg，5mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0000138534250000255
六氟磷酸盐(1.05g，2.7mmol)。于室温搅拌5分钟后，加入顺式-1，2-二氨基环己烷(570mg，5mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发掉溶剂。将剩余物放入2N碳酸钠溶液和乙酸乙酯中，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。剩余物由急骤色谱在硅胶(二氯甲烷/甲醇/氨100∶0∶0-＞140∶10∶1)上纯化得到顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，为淡黄色固体(282mg，34％)，MS：m/e＝3331.1[(M+H)+]。
中间体H：顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000256
标题化合物，黄色泡沫，MS：m/e＝385.1[(M+H)+]，根据中间体G的通用方法，由顺式-1，2-二氨基环己烷和2，4-双(三氟甲基)-6-甲氧基苯甲酸制备。
中间体I：顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000261
标题化合物，黄色泡沫，MS：m/e＝385.1[(M+H)+]，根据中间体G的通用方法，由顺式-1，2-二氨基环己烷和2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体A)制备。
中间体J：顺式2-甲氧基-N-2-(4-氧代-哌啶-1-基)-环己基]-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000262
将顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体H)(400mg，1.04mmol)溶解于27mL乙醇中。加入碳酸钾(86mg，0.062mmol)和1-乙基-1-甲基-4-氧代-哌啶
Figure BDA0000138534250000263
碘化物(420mg，1.56mmol)。将反应混合物回流2h。蒸发掉溶剂。将剩余物用饱和的碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。剩余物由急骤色谱在硅胶(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶0-＞1∶1)上纯化得到顺式2-甲氧基-N-2-(4-氧代-哌啶-1-基)-环己基]-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，为淡黄色固体(321mg，66％)，MS：m/e＝467.2[(M+H)+]。
中间体K：2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA0000138534250000271
步骤1：2-溴-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
向2g(7.434mmol)2-溴-4-三氟甲基-苯甲酸(CAS：328-89-2)在20mlDMF中的溶液中，在氮气下，于室温，加入1.13g(8.177mmol)碳酸钾和557ul(8.921mmol)甲基碘。将混合物在氮气下搅拌过夜。将混合物倾倒入水(300ml)中。将水层用乙酸乙酯(2x80ml)萃取。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制的油状物在硅胶(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0至10％)上纯化，以提供1.75g(83％)的标题化合物，为橙色油状物。
步骤2：2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
向400mg(1.413mmol)2-溴-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，146mg(1.696mmol)环丙基硼酸，1.21g(4.946mmol)一水合磷酸三钾，40.9mg(0.141mmol)三环己膦在6ml甲苯和0.3ml水中的溶液中，在氮气下，于室温，加入15.9mg(0.0707mmol)乙酸钯。在氮气下，将混合物在100℃油浴中搅拌4小时并且于室温搅拌过夜。将混合物冷却至室温。加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制的化合物在硅胶(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0至10％)上纯化，以提供0.24g(71％)的标题化合物，为黄色油状物。
步骤3：2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA0000138534250000281
向485mg (1.986mmol)2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在8ml乙醇中的悬浮液中，于室温加入1.99ml(3.972mmol)2N NaOH。将混合物在80℃油浴中加热30分钟。将溶液冷却至室温并且蒸发乙醇。将剩余物用水稀释，用2N HCl酸化至pH 2并且加入二氯甲烷。将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗制的产物在硅胶(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0至100％)上纯化，以提供0.197g(27％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：229.0(M-H)
中间体L：顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝327.2[(M+H)+]，根据中间体G的通用方法，由顺式-1，2-二氨基环己烷和2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体K)制备。
中间体M：2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-氧代-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000283
标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝348.2[(M+H)+]，根据中间体B的通用方法，由2-氨基-环戊酮二盐酸盐(CAS 5464-16-4)和2-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体C)制备。
中间体N：[(1SR，2RS)-2-(2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000138534250000291
将2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体A，1.1g，4.1mmol)溶解于40mL二甲基甲酰胺中。加入N，N-二异丙基乙胺(763mg，5.9mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(1.57g，4.1mmol)。于室温搅拌5分钟之后，加入[(1RS，2SR)-2-氨基环戊基-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(CAS 365996-19-6)(993mg，5mmol)。将应混合物于室温搅拌过夜。蒸发掉溶剂。将剩余物放入2N碳酸钠溶液和乙酸乙酯中，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。剩余物由急骤色谱在硅胶(庚烷乙酸乙酯100∶0-＞1∶1)上纯化得到标题化合物，为白色固体，(1.8g，100％)，MS：m/e＝449.2[(M+H)+]。
中间体O：N-((1RS，2SR)-2-氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000293
将[(1SR，2RS)-2-(2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体N，0.2g，0.45mmol)溶解于2mL甲醇中。加入盐酸(4M，在二
Figure BDA0000138534250000294
烷中，0.56mL，2.2mmol)，并且将反应混合物于室温搅拌4h。混合物倾倒入2N碳酸钠溶液中，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。粗制的产物在没有任何进一步纯化的情况下使用，白色固体(147mg，94％)，MS：m/e＝349.2[(M+H)+]。
中间体P：顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000138534250000301
标题化合物，褐色油产物，MS：m/e＝255.3[(M+H)+]，根据中间体E的通用方法，由[(1RS，2SR)-2-氨基环戊基-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(CAS365996-19-6)和1，4-二溴丁烷制备。
中间体Q：顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺
Figure BDA0000138534250000302
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝155.2[(M+H)+]，根据中间体O的通用方法，由顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体P)制备。
中间体R：顺式-[2-(2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物，淡黄色固体，MS：m/e＝401.4[(M+H)+]，根据中间体N的通用方法，由[(1RS，2SR)-2-氨基环戊基-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(CAS 365996-19-6)和2-乙基-4-(三氟甲基)-苯甲酸(CAS 854531-63-8)制备。
中间体S：顺式-N-(2-氨基-环戊基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000311
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝301.1[(M+H)+]，根据中间体O的通用方法，由顺式-[2-(2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体R)制备。
中间体T：2-环丙基-6-乙基-苯甲酸
Figure BDA0000138534250000312
将2-环丙基-6-乙基-苯甲醛(CAS 945408-11-7)(500mg，2.9mmol)溶解于3.5mL叔丁醇和1.7mL 2-甲基-2-丁烯中。于0℃，慢慢地加入亚氯酸钠(80％纯度，422mg，3.8mmol)和磷酸二氢钠(452mg，3.8mmol)在3mL水中的溶液。将反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发掉溶剂。将剩余物放入1N氢氧化钠溶液中，并且用叔丁基甲基醚萃取。将水相用25％HCl调节在pH 1，并且用叔丁基甲基醚萃取两次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。粗制的产物在没有任何进一步纯化的情况下使用，白色固体(412mg，75％)，MS：m/e＝189.3[(M-H)-]。
中间体U：2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA0000138534250000313
步骤1：2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000314
唑
Figure BDA0000138534250000321
向355mg(1.17mmol)2-(2-甲氧基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-唑在4ml THF中的冷却溶液中，于＜10℃在20min内滴加2.35ml(4.7mmol)2M氯化乙基镁在THF中的溶液。将得到的褐色溶液于环境温度搅拌1h，然后用饱和的NH4Cl水溶液(用冰浴冷却)猝灭，并且用叔丁基甲基醚萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤三次，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发。得到2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-唑，为黄色油状物：MS(ISP)：286.1((M+H)+)。
步骤2：2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-3，4，4-三甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000324
唑 -3-
Figure BDA0000138534250000325
碘化物
Figure BDA0000138534250000326
由2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-唑和甲基碘，类似于中间体V步骤3制备。得到2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-3，4，4-三甲基-4，5-二氢-唑-3-
Figure BDA0000138534250000329
碘化物，为无色固体：MS(ISP)：300.1(M+)。
步骤3：2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA00001385342500003210
由2-(2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-3，4，4-三甲基-4，5-二氢-
Figure BDA00001385342500003211
唑-3-
Figure BDA00001385342500003212
碘化物，类似于中间体V步骤4制备。得到乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸，为黄色固体：MS(ISN)：231.06((M-H)-)。
中间体V：2-甲氧基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA0000138534250000331
步骤1：2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000332
唑
Figure BDA0000138534250000333
向24.98g(113mmol)4-(三氟甲基)-2-甲氧基-苯甲酸在220ml甲苯中的溶液中，加入82ml(1.13mol)亚硫酰二氯和5滴二甲基甲酰胺。将混合物加热至80℃，历时3h。然后将反应混合物于50℃/10毫巴浓缩。将余下的酰氯，27.9g的淡黄色液体，溶解于160ml二氯甲烷中，冷却至0℃，并且加入20.34g(228mmol)2-氨基-2-甲基-丙-1-醇在60ml二氯甲烷中的溶液。将混合物于环境温度搅拌16h。将灰白色悬浮液用水稀释，将水相蒸发并且将有机相用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗制的产物，33.2gN-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-4-三氟-甲基-苯甲酰胺，淡黄色油状物溶解于220ml二氯甲烷中并且冷却至0℃。然后滴加24.7ml(340mmol)亚硫酰二氯，并且将得到的淡黄色溶液于环境温度搅拌16h。然后将pH通过加入饱和的Na2CO3水溶液调节至10。将水层分离，并且用叔丁基甲基醚萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。得到2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000334
唑，为淡黄色油状物，其在没有进一步纯化的情况下使用：MS(ISP)：274.1((M+H)+.)。
步骤2：2-(2-甲氧基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000335
唑
Figure BDA0000138534250000336
向5.465g(20mmol)2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000337
唑在60ml无水THF中的溶液中，于＜-60℃加入11.0ml(22mmol)在THF/庚烷/乙苯中的二异丙基氨基化锂溶液2M，并且将混合物于＜-60℃搅拌1.5h。向得到的深褐色溶液中，在10min内滴加2.5ml(40mmol)碘甲烷(放热的，Ti＜-48℃)。得到的淡褐色溶液于＜-50℃搅拌2.5h，然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并且用叔丁基甲基醚萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤3x，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发：7.002g黄色固体：其由急骤色谱在硅胶上用庚烷和5至10％AcOEt在25min内纯化并且用庚烷/AcOEt 90∶10纯化20min。得到2-(2-甲氧基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000341
唑，为淡黄色油状物：MS(ISP)：288.12((M+H)+)。
步骤3：2-(2-甲氧基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-3，4，4-三甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000342
唑 -3-
Figure BDA0000138534250000343
碘化物
Figure BDA0000138534250000344
向447mg(1.6mmol)2-(2-甲氧基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-唑在4ml硝基甲烷中的溶液中，加入0.78ml(12mmol)甲基碘，并且将混合物在密封管中加热至60℃，历时18h。将褐色溶液用叔丁基甲基醚稀释，将悬浮液过滤并且将沉淀物用叔丁基甲基醚洗涤且干燥。得到2-(2-甲氧基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-3，4，4-三甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000346
唑-3-
Figure BDA0000138534250000347
碘化物，为灰白色粉末：MS(ISP)：302.1(M+.)。
步骤4：2-甲氧基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA0000138534250000348
将515mg(1.2mmol)2-(2-甲氧基-3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-3，4，4-三甲基-4，5-二氢-唑-3-
Figure BDA00001385342500003410
碘化物在5ml甲醇和5ml 20％NaOH中的溶液加热至70℃，历时17h。将黄色溶液冷却至rt，蒸馏掉甲醇，将剩余物用浓HCl酸化至pH 1，并且用叔丁基甲基醚萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发：得到2-甲氧基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸，为黄色固体：MS(ISN)：233.04((M-H)-)。
中间体W：2-溴-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA0000138534250000351
向-75℃冷却的THF(70ml)中，在5分钟内滴加36ml(50.0mmol)的1.4M在环己烷中的仲-BuLi溶液，以保持温度低于-70℃。在低于-70℃的温度，在5分钟内滴加7.5ml(50.0mmol)TMEDA。在20分钟的时间内，滴加5.0g(22.71mmol)2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸(商业)在THF(25ml)中的溶液。将深绿色溶液于-75℃搅拌2小时。滴加29.6g(90.84mmol)1，2-二溴四氯乙烷在THF(30ml)中的溶液。灰白色悬浮液于-75℃搅拌1小时，然后将其温热至室温。将黄色溶液在冰浴冷却下通过滴加60ml水而猝灭。将混合物用乙酸乙酯(70ml)和水(30ml)稀释。将水层用乙酸乙酯(50ml)萃取，用HCl 25％酸化，并且用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将萃取物合并，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制的产物在庚烷中搅拌，过滤并且干燥。将固体从庚烷(7ml)和乙酸乙酯(2ml)中重结晶，以提供815mg(12％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：298.9(M-H)。
中间体X：2，6-二氯-4-三氟甲基-苯甲醛
Figure BDA0000138534250000352
将4-溴-3，5-二氯苯并三氟化物(1g，3.4mmol)在1.2mL四氢呋喃中的溶液慢慢地加入到于最高-10℃的溴化异丙基镁(15％，在THF中，3.3g，3.4mmol)中。在完成加入后，反应混合物于-10℃搅拌30min。加入二甲基甲酰胺(0.275g，3.7mmol)，并且将混合物慢慢地温热。将混合物用饱和的氯化铵溶液猝灭，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。粗制的产物在没有任何进一步纯化的情况下使用，褐色油产物(741mg，89％)。
中间体Y：2，6-二氯-4-三氟甲基-苯甲酸
标题化合物，淡黄色固体，MS：m/e＝257.3[(M-H)-]，根据中间体W的通用方法，由2，6-二氯-4-三氟甲基-苯甲醛制备。
中间体Z：2-甲硫基-6-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA0000138534250000362
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝235.0[(M-H)-]，根据中间体A的通用方法，由2-(三氟甲基)苯甲酸和二甲基二硫醚制备。
中间体AA：(2-吡咯烷-1-基-环丁基)-氨基甲酸苄酯(非对映异构体的混合物)
Figure BDA0000138534250000363
标题化合物，无色油状物，MS：m/e＝275.1[(M+H)+]，根据实施例1和2的通用方法，由(2-氧代-环丁基)-氨基甲酸苄酯(CAS 406951-43-7)和吡咯烷制备。2种非对映异构体未分离。
中间体AB：2-吡咯烷-1-基-环丁胺盐酸盐(非对映异构体的混合物)
Figure BDA0000138534250000364
将(2-吡咯烷-1-基-环丁基)-氨基甲酸苄酯(中间体AA，475mg，1.7mmol)溶解于25mL甲醇中，并且加入4N在二
Figure BDA0000138534250000371
烷中的HCl(870mL，3.4mmol)和披钯木炭(10％，184mg，0.17mmol)。将反应混合物于室温用H2-气球氢化过夜。将披钯木炭过滤掉，并且蒸发溶剂。粗制的产物在没有任何进一步纯化的情况下使用，淡黄色半固体(525mg，99％)。2种非对映异构体未分离。
中间体AC：N-((1SR，2RS)-2-氨基-环丙基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000372
标题化合物，淡黄色泡沫，MS：m/e＝319.1[(M-H)-]，根据中间体G的通用方法，由顺式-1，2-二氨基环丙烷(CAS 45347-36-2)和2，4-双(三氟甲基)-6-甲氧基苯甲酸制备。
中间体AD：((1RS，2SR)-2-环戊基氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000138534250000373
向[(1RS，2SR)-2-氨基环戊基-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(CAS365996-19-6)(500mg，2.497mmol)在10ml甲醇中的溶液中，加入乙酸(0.714ml，12.49mmol)和环戊酮(0.665ml，7.491mmol)。将混合物在50℃油浴中加热1.5小时。将溶液冷却至室温，并且分份地加入氰基硼氢化钠(370mg，5.0mmol)。将混合物在50℃油浴中加热2.5小时。将溶液在冰浴中冷却，并且通过滴加6ml 2N NaOH猝灭。将甲醇在真空中除去。将水层用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制的油状物在硅胶(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0至100％)上纯化，以提供0.39g(58％)的标题化合物，为淡褐色固体。MS(m/e)：269.3(M+H)。
中间体AE：(1RS，2SR)-N-环戊基-环戊烷-1，2-二胺
标题化合物，灰色固体，MS：m/e＝169.3[(M+H)+]，根据中间体O的通用方法，由((1RS，2SR)-2-环戊基氨基-环戊基)-氨基甲酸叔丁基(中间体AD)制备。
中间体AF：2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA0000138534250000382
向对-(三氟甲基)水杨酸(CAS 345-28-8)(500mg，2.271mmol)，2-丙醇(0.209ml，2.725mmol)和三苯基膦(706.2mg，2.612mmol)在6.5ml四氢呋喃中的溶液中，在氮气下，于0℃，滴加偶氮二羧酸二叔丁酯(575.2mg，2.498mmol)在1ml四氢呋喃中的溶液。将反应混合物温热至室温并且搅拌1，5小时。加入8ml 2N NaOH(15.9mmol)，并且将反应混合物在80℃油浴中加热5小时。将反应混合物冷却室温并且用5ml乙醚萃取两次。将水层在冰浴冷却下用5N HCl溶液酸化至pH 1。将得到的沉淀物过滤并且在真空中干燥，以提供444mg(79％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：247.0(M+H+)。
中间体AG：2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000383
唑
Figure BDA0000138534250000384
向2-氨基-2-甲基-1-丙醇(9.94ml，100.6mmol)在100ml二氯甲烷中的溶液中，在氮气下，于0℃，滴加2-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰氯(12g，50.29mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液。温度上升至7℃。将混合物于室温搅拌45分钟。将混合物倾倒到200ml水上。将有机层分离，并且将水层用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供15.34g的橙色油状物。将此中间体在150ml二氯甲烷中的溶液冷却至10℃。滴加亚硫酰二氯(11.2ml，154.5mmol)。温度上升至15℃。将混合物于室温搅拌45分钟。将所述溶液滴加至350mL的冷却的2M Na2CO3溶液中。将乳液用200ml水稀释并且过滤，以除去白色固体。将有机层分离，并且将水层用二氯甲烷再萃取两次。合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供13.16g(93.5％)的标题化合物，为淡黄色油状物。MS(m/e)：274.2(M+H+)。
中间体AH：2-异丙基-4-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA0000138534250000391
步骤1.2-(2-异丙基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢 唑的制备
Figure BDA0000138534250000393
向2-(2-甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000394
唑(中间体AG)(1.0g，3.66mmol)在6.0ml THF中的冷却(0℃)溶液中，滴加1M溴化异丙基镁在THF中的溶液(11.0ml，10.98mmol)，以保持温度低于5℃。将混合物温热至室温并且搅拌1小时。将混合物在冰浴中冷却并且用25ml饱和的NH4Cl溶液滴加而猝灭。加入乙酸乙酯。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯再萃取一次。合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制的油状物在硅胶(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯0至20％)上纯化，以提供0.95g(91％)的标题化合物，为淡黄色油状物。MS(m/e)：286.1(M+H)。
步骤2.2-(2-异丙基-4-三氟甲基-苯基)-3，4，4-三甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000395
唑-3-
Figure BDA0000138534250000396
碘
化物的制备
Figure BDA0000138534250000401
向2-(2-异丙基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢
Figure BDA0000138534250000402
唑(步骤1)(950mg，3.33mmol)在8.0ml丙酮中的溶液中，加入)碘甲烷(2.1ml，33.3mmol)。混合物在55℃油浴中加热48小时。将溶剂在真空中除去。将固体在乙醚中搅拌，过滤并且干燥，以提供1.27g(89％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：300.4(M)。
步骤3.2-异丙基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
Figure BDA0000138534250000403
向2-(2-异丙基-4-三氟甲基-苯基)-3，4，4-三甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000404
唑-3-碘化物(步骤2)(1.26g，2.949mmol)在12ml甲醇中的溶液中，加入5NNaOH溶液(11.8ml，58.98mmol)。将混合物在75℃油浴中搅拌3小时。将溶液在冰浴中冷却，并且用5N HCl溶液酸化至pH 1。将甲醇在真空中除去。将悬浮液在冰浴中搅拌。将固体过滤，用水洗涤并且在真空中干燥，以提供618mg(90％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：231.1(M-H)。
中间体AI：5-三氟甲基-联苯基-2-甲酸
将2-碘-4-三氟甲基-苯甲酸(CAS：54507-44-7)(300mg，0.949mmol)苯基硼酸(239mg，1.898mmol)，碳酸钠(302mg，2.847mmol)和乙酸钯(II)(10.7mg，0.0475mmol)在4.5ml水中的混合物于室温搅拌48小时。将混合物过滤并且将滤液用HCl 37％酸化。将混合物于室温搅拌30分钟。将固体过滤，用水洗涤和在真空中干燥，以提供225mg(89％)的标题化合物，为褐色固体。MS(m/e)：264.9(M+H+)。
中间体AJ：2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA0000138534250000411
向氢氧化钠(5.66g，141.4mmol)在33ml水和33ml乙醇中的溶液中，于室温，在氮气下，加入2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苄腈(CAS：51271-36-4)(3.27g，14.14mmol)。将反应混合物在90℃油浴中加热37小时。将反应混合物冷却至室温并且加入130ml水。将产物通过过滤收集并且干燥，以提供3.05g的灰白色固体。向亚硝基硫酸(15.6g，110.2mmol)在9.5ml水中的溶液中，于0℃，在氮气下，滴加之前获得的材料在19ml二氯甲烷中的悬浮液。将反应混合物于0℃搅拌4.5h。将反应混合物倾倒在冰上，并且用二氯甲烷萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且干燥，以提供1.51g的产物。将水相过滤并且将白色固体干燥，以提供1.36g的产物。将两批混合，以提供2.87g(93.7％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：249.1(M-H)。
中间体AK：丁基-[1-(2-氟-4，6-双-三氟甲基-苯基)-亚甲基(methylidene)]-胺
Figure BDA0000138534250000412
将2-氟-4，6-双(三氟甲基)苯甲醛(10g，38mmol)溶解于30mL甲苯中。加入对甲苯磺酸(140mg，0.74mmol)和正丁胺(2.94g，40mmol)。将反应混合物回流过夜。将混合物用2N碳酸钠溶液和乙酸乙酯萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。粗制的物质，橙色油状物(12g，＞100％)在没有进一步纯化的情况下使用。
中间体AL：丁基-[1-(2-环丙基-4，6-双-三氟甲基-苯基)-亚甲基]-胺
Figure BDA0000138534250000421
将环丙基溴(3.84g，32mmol)加入在20mL二乙基醚中的镁(771mg，32mmol)中，并且回流10min。加入氯化锰(II)(160mg，1.27mmol)和丁基-[1-(2-氟-4，6-双-三氟甲基-苯基)-亚甲基]-胺(中间体AK，4g，13mmol)。将反应混合物回流2h。将反应混合物用8mL水猝灭，并且过滤通过硅藻土填料。将有机相分离并且在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。粗制的物质，褐色油产物(3.54g，82％)在没有进一步纯化的情况下使用。
中间体AM：2-环丙基-4，6-双-三氟甲基-苯甲醛
Figure BDA0000138534250000422
将粗制的丁基-[1-(2-环丙基-4，6-双-三氟甲基-苯基)-亚甲基]-胺(中间体AL，3.54g，10.5mmol)溶解于8mL水中。加入盐酸(25％，0.49mL)，并且将混合物回流2h。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。粗制的物质，褐色油(1.01g，34％)在没有进一步纯化的情况下使用。
中间体AN：2-环丙基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酸
将粗制的2-环丙基-4，6-双-三氟甲基-苯甲醛(中间体AM，1.01g，3.58mmol)溶解于8.5mL叔丁基醇和4.5mL 2-甲基-2-丁烯中。于0℃，加入亚氯酸钠(340mg，3.76mmol)和磷酸二氢钠(451mg，3.76mmol)在3mL水中的溶液。将反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发掉溶剂。将剩余物放入1N NaOH中并且用叔丁基甲基醚萃取两次。将水相通过加入25％HCl调节至pH 2并且用叔丁基甲基醚萃取两次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。粗制的物质，灰白色固体(1.01g，54％)在没有进一步纯化的情况下使用。
中间体AO：2-乙基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA0000138534250000432
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝285.2[(M-H)-]，根据中间体A的通用方法，由2，4-双(三氟甲基)苯甲酸和碘甲烷制备。
中间体AP：2-环丁基-4-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA0000138534250000433
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝243.0[(M-H)-]，根据中间体K的通用方法，由2-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯和溴化环丁基锌，之后用氢氧化钠皂化而制备。
中间体AQ：2，6-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA0000138534250000441
步骤1.2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰氯的制备
向14.47g(57.84mmol)2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体AJ)在含有四滴DMF的160ml甲苯中的悬浮液中，在氮气下，于室温，加入42ml(578.4mmol)亚硫酰二氯。将混合物在85℃油浴中加热3小时。溶剂是在真空中除去，以提供15.37g(收率：98.9％)的标题化合物，为灰白色固体。
步骤2.N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰胺的 制备
向3.7ml(37.22mmol)2-氨基-2-甲基-1-丙醇在42ml二氯甲烷中的溶液中，在氮气下，于0℃，滴加5g(18.61mmol)2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰氯在12ml二氯甲烷中的溶液。温度上升至7℃。将混合物于室温搅拌4小时。将混合物倾倒到75ml水上。将有机层分离，并且将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供5.66g(收率：94.6％)的标题化合物，为黄色固体。MS(m/e)：322.2(M+H+)。
步骤3.2-(2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000444
唑的制备
Figure BDA0000138534250000451
将5.66g(17.62mmol)N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰胺在60ml二氯甲烷中的溶液冷却至10℃。滴加3.8ml(52.85mmol)亚硫酰二氯。温度上升至15℃。将混合物于室温搅拌1小时。将所述溶液滴加至130mL的冷却2M碳酸钠溶液中。将乳液用水稀释并且过滤，以除去白色固体。将有机层分离，并且将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制的淡黄色固体(5.27g)用急骤柱色谱在二氧化硅(70g)上纯化，用由正庚烷和乙酸乙酯(0至50％)形成的梯度洗脱，以提供4.8g(收率：89.8％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：304.2(M+H+)。
步骤4.2-(2，6-二甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000452
唑(化合物 A)
Figure BDA0000138534250000453
和2-(2-甲氧基-6-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000454
唑(化合物B)的制备
向在分子筛上的1.5g(4.946mmol)2-(2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000456
唑在9ml四氢呋喃中的0℃溶液中，滴加9.89ml(29.68mmol)的3M溴化甲基镁在二乙醚中的溶液，以保持温度低于5℃。将混合物温热至室温，然后在70℃油浴中加热24小时。将混合物在冰浴中冷却，并且用60mL的饱和的铵溶液猝灭。加入乙酸乙酯。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制的橙色油状物(1.38g)用急骤柱色谱在二氧化硅上纯化，用由正庚烷和乙酸乙酯形成的梯度(0至35％)纯化，以提供419mg(收率：31.2％)的2-(2，6-二甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000461
唑(化合物A)，为白色固体。MS(m/e)：272.2(M+H+)和532mg(收率：37.4％)的2-(2-甲氧基-6-甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000462
唑(化合物B)，为无色油状物。MS(m/e)：288.1(M+H+)
步骤5.2，6-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酸2-甲基-2-硝基-丙酯的制备
Figure BDA0000138534250000463
向415mg(1.530mmol)2-(2，6-二甲基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000464
唑在17ml乙腈中的溶液中，于室温加入15.3ml(0.0061mmol)的0.4mM Na2-EDTA水溶液。将1.4ml(15.30mmol)1，1，1-三氟丙酮用预冷却注射器一次加入。在15分钟的时间内，分份地加入3.86g(45.90mmol)碳酸氢钠和9.41g(15.30mmol)过硫酸氢钾制剂的混合物。将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用90ml水稀释。将水层用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供477mg(收率：97.7％)的标题化合物，为无色油状物。
步骤6.2，6-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
向475mg(1.488mmol)2，6-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酸2-甲基-2-硝基-丙酯在4.7ml二
Figure BDA0000138534250000465
烷中的溶液中，加入3ml(14.88mmol)的5M NaOH水溶液。将混合物在100℃油浴中加热24小时。在真空中除去二
Figure BDA0000138534250000466
烷。将剩余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取两次。将水层用HCl 5N酸化并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的二氯甲烷萃取物用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供301mg(收率：92.7％)的标题化合物，为淡黄色固体。MS(m/e)：217.1(M-H)。
中间体AR：2-乙基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸
标题化合物，淡黄色固体，MS：m/e＝247.0(M-H)，根据对于中间体AQ所述的程序，由2-(2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000471
唑，使用溴化乙基镁为格利雅试剂制备。
中间体AS：2-环丙基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸
Figure BDA0000138534250000472
标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝258.9(M-H)，制备根据对于中间体AQ所述的程序，由2-(2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氢-
Figure BDA0000138534250000473
唑，使用溴化环丙基镁为格利雅试剂制备。
中间体AT：2-二氟甲氧基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸
步骤1.2-苄基氧基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苄腈的制备
Figure BDA0000138534250000475
向200mg(0.813mmol)2-甲氧基-6-硝基-4-三氟甲基-苄腈在2ml二烷中的溶液中，在氩气下，于0℃，加入425.3ul(4.065mmol)苄醇，之后是滴加82.2mg(1.260mmol)氢氧化钾在600ul水中的溶液。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后于室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒入冰水中。将得到的悬浮液过滤并且在真空中干燥，以提供196mg(收率：78.5％)的标题化合物，为白色固体。
步骤2.2-苄基氧基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰胺的制备
Figure BDA0000138534250000481
向254mg(6.350mmol)氢氧化钠在2ml水和2ml乙醇中的溶液中，于室温，在氮气下，加入195mg(0.635mmol)2-苄基氧基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苄腈。将反应混合物在90℃油浴中加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并且加入7ml水。将产物通过过滤收集并且干燥，以提供192mg(收率：93％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：326.3(MH+)。
步骤3.2-苄基氧基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
Figure BDA0000138534250000482
向1.81g(12.81mmol)亚硝基硫酸在1.5ml水中的溶液中，于0℃，在氮气下，滴加463mg (1.423mmol)2-苄基氧基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酰胺在2.9ml二氯甲烷中的悬浮液。将反应混合物于0℃搅拌4小时。将反应混合物倾倒在冰上并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。将粗制的固体用急骤柱色谱在二氧化硅(20g)上纯化，用由正庚烷和乙酸乙酯(0％＝＞100％，在15分钟中)形成的梯度洗脱，以提供431mg(收率：64.9％收率)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：325.1(M-H)
步骤4.2-苄基氧基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0000138534250000483
向380mg(1.165mmol)2-苄基氧基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸在3.8ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，在氮气下，于室温，加入177.1mg(1.281mmol)碳酸钾和87.2ul(1.398mmol)甲基碘。将混合物在氮气下搅拌3天。将混合物倾倒入水中。将水层用乙酸乙酯萃取一次。将有机层用水洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制的淡黄色油状物(410mg)用急骤柱色谱在二氧化硅(10g)上纯化，用由正庚烷和乙酸乙酯(0％＝＞10％，在15分钟中)形成的梯度洗脱，以提供352mg(收率：88.8％)的标题化合物，为无色油状物，其通过静置结晶。MS(m/e)：341.2(MH+)
步骤5.2-羟基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0000138534250000491
向60mg(0.176mmol)2-苄基氧基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在1ml乙醇中的溶液中，在氮气下，于室温，加入8mg(0.0071mmol)Pd/C 10％。将混合物于室温、在氢气气氛下搅拌4小时。将催化剂过滤，用二氯甲烷洗涤并且将滤液在真空中浓缩，以提供38mg(收率：86.1％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：249.0(M-H)。
步骤6.2-二氟甲氧基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA0000138534250000492
向35mg(0.140mmol)2-羟基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯在350ul N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，在氮气下，于室温，加入29mg(0.210mmol)碳酸钾，之后滴加18.1ul(0.168mmol)氯二氟乙酸甲酯。将反应混合物在65℃油浴中加热22小时。加入水和乙酸乙酯。将两相分离，并且将有机层用水洗涤3次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制的褐色油产物(49mg)用急骤柱色谱在二氧化硅(10g)上纯化，用由正庚烷和乙酸乙酯(0％＝＞10％，在15分钟内)形成的梯度洗脱，以提供16mg(收率：38.1％)的标题化合物，为淡黄色油状物。
步骤7.2-二氟甲氧基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备
向在分子筛上的85mg(0.283mmol)2-二氟甲氧基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸在1.6ml二烷中的溶液中，于室温，加入20.75mg(0.849mmol)LiOH在0.8ml水中的溶液。将混合物于室温搅拌4小时。在真空中除去溶剂。将剩余物溶解于水中并且用二乙醚萃取。将水层用HCl 5M酸化，直到pH 1并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供12.5mg(收率：15.4％)的标题化合物，为油状物。MS(m/e)：284.9(M-H)
实施例的合成
实施例1和2
顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺和反式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000502
将2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-氧代-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体B，380mg，1.05mmol)溶解于10mL四氢呋喃中。加入乙酸(145mg，2.4mmol)和吡咯烷(97mg，1.4mmol)，并且将反应混合物于室温搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(290mg，1.4mmol)并且于室温将搅拌继续过夜。将混合物用2N碳酸钠溶液和乙酸乙酯萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。剩余物由急骤色谱在硅胶(二氯甲烷/甲醇/氨100∶0∶0-＞140∶10∶1)上纯化得到顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，为淡黄色固体(125mg，28％)，MS：m/e＝417.3[(M+H)+]和反式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，为淡黄色固体(28mg，6％)，MS：m/e＝417.3[(M+H)+]。
实施例3和4
顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺和反式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000511
顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，无色油状物，MS：m/e＝387.2[(M+H)+]，和反式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，白色固体，MS：m/e＝387.2[(M+H)+]，根据实施例1和2的通用方法，由2-甲硫基-N-(2-氧代-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体D)和吡咯烷制备。
实施例5
顺式-2-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000512
将2，4-双(三氟甲基)-6-甲氧基-苯甲酸(200mg，0.69mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中。加入N，N-二异丙基乙胺(359mg，2.8mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0000138534250000513
六氟磷酸盐(264mg，0.69mmol)。于室温搅拌5分钟之后，加入顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基胺二盐酸盐(中间体F)(171mg，0.71mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发掉溶剂。将剩余物放入2N碳酸钠溶液和乙酸乙酯中并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。剩余物由急骤色谱在硅胶(二氯甲烷/甲醇/氨100∶0∶0-＞140∶10∶1)上纯化得到顺式-2-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，为白色固体，(158mg，52％)，MS：m/e＝439.2[(M+H)+]。
实施例6和7
(-)-顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺和(+)-顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000521
顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例1)在Chiralpak AD上用在庚烷中的8％异丙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(-)-顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(+)-顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对立体化学未测定。
实施例8和9
(-)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺和(+)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000531
顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例3)在Chiralpak AD上用在庚烷中的20％异丙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(-)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(+)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例10
顺式-2-甲硫基-N-(2-吗啉-4-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
将顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体G)(264mg，0.79mmol)溶解于15mL乙腈中。加入碳酸钾(549mg，4mmol)和双(2-溴乙基)醚(239mg，1mmol)，并且将反应混合物回流过夜。蒸发掉溶剂。将剩余物放入水和乙酸乙酯中并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。剩余物由急骤色谱在硅胶(二氯甲烷/甲醇/氨100∶0∶0-＞140∶10∶1)上纯化得到顺式-2-甲硫基-N-(2-吗啉-4-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，为淡黄色胶状物(218mg，68％)，MS：m/e＝403.3[(M+H)+]。
实施例11
顺式-N-[2-(环丙基甲基-氨基)-环己基]-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
将顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体H)(200mg，0.05mmol)溶解于10mL甲醇中。加入乙酸(0.156mg，2.6mmol)和环丙烷甲醛(73mg，1mmol)，并且反应混合物于室温搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(221mg，1mmol)，并且于室温将搅拌继续过夜。将混合物用2N碳酸钠溶液和乙酸乙酯萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。与二异丙基醚和少量二氯甲烷一起结晶得到顺式-N-[2-(环丙基甲基-氨基)-环己基]-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，为白色固体，(83mg，36％)，MS：m/e＝439.3[(M+H)+]。
实施例12
顺式-N-(2-氮杂环丁烷-1-基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000542
标题化合物，淡黄色固体，MS：m/e＝425.2[(M+H)+]，根据实施例10的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体H)和1，3-二溴丙烷制备。
实施例13
顺式-2-甲氧基-N-(2-哌啶-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000543
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝453.2[(M+H)+]，根据实施例10的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体H)和1，5-二溴戊烷制备。
实施例14和15
N-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-环己基]-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(2种非对映异构体)
标题化合物，都是淡黄色固体，MS：m/e＝455.3[(M+H)+]，根据实施例10的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体H)和1，4-二溴-2-丁醇制备。2种非对映异构体可以通过柱色谱法分离，但是未指定相对构型。
实施例16
顺式-N-(2-环丁基氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000552
标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝439.2[(M+H)+]，根据实施例11的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体H)和环丁酮制备。
实施例17
N-[(2-(3-氟-吡咯烷-1-基)-环己基]-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(非对映异构体的混合物)
Figure BDA0000138534250000561
将N-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-环己基]-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(2种非对映异构体的混合物，实施例14和15)(200mg，0.44mmol)溶解于5mL二氯甲烷中。于-78℃加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(205mg，0.88mmol)。将反应混合物慢慢地温热，并且于室温搅拌过夜。将反应混合物用1N NaOH和二氯甲烷萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。剩余物由急骤色谱在硅胶(二氯甲烷/甲醇100∶0-＞95∶5)上纯化得到N-[(2-(3-氟-吡咯烷-1-基)-环己基]-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，为非对映异构体的混合物，其未被分离，白色固体(49mg，24％)，MS：m/e＝457.3[(M+H)+]。
实施例18
顺式-N-(2-环丁基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000562
标题化合物，无色无定形的，MS：m/e＝417.2[(M+H)+]，根据实施例11的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体I)和环丁酮制备。
实施例19
顺式-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝369.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基胺二盐酸盐(中间体F)和2-乙基-4-(三氟甲基)-苯甲酸(CAS 854531-63-8)制备。
实施例20
顺式-N-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-环己基]-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000572
将顺式2-甲氧基-N-2-(4-氧代-哌啶-1-基)-环己基]-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体J)(108mg，0.23mmol)溶解于5mL甲醇中。加入硼氢化钠(16mg，0.42mmol)，并且将反应混合物于50℃搅拌2h。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液和二氯甲烷萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。粗制的产物是纯的顺式-N-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-环己基]-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，黄色泡沫(101mg，93％)，MS：m/e＝469.3[(M+H)+]。
实施例21
N-[(1RS，2SR)-2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-环己基]-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000581
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝489.3[(M+H)+]，根据实施例17的通用方法，由顺式2-甲氧基-N-2-(4-氧代-哌啶-1-基)-环己基]-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体J)和双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫制备。
实施例22
N-((1RS，2SR)-2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000582
标题化合物，灰白色泡沫，MS：m/e＝453.2[(M+H)+]，根据实施例11的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体H)和环戊酮制备。
实施例23
2-甲氧基-N-[(1RS，2SR)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-环己基]-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000583
标题化合物，灰白色泡沫，MS：m/e＝469.3[(M+H)+]，根据实施例11的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体H)和四氢-4H-吡喃-4-酮制备。
实施例24
顺式-N-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-环己基]-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(2种非对映异构体的混合物)
Figure BDA0000138534250000591
标题化合物，淡黄色泡沫，MS：m/e＝433.2[(M+H)+]，根据实施例10的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体I)和1，4-二溴-2-丁醇制备。2种非对映异构体未分离。
实施例25
顺式-N-[2-(3-氟-吡咯烷-1-基)-环己基]-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(2种非对映异构体的混合物)
Figure BDA0000138534250000592
标题化合物，淡黄色固体，MS：m/e＝435.3[(M+H)+]，根据实施例17的通用方法，由顺式-N-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-环己基]-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例24)和双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫制备。2种非对映异构体未分离。
实施例26
N-[(1RS，2SR)-2-(环丁基-甲基-氨基)-环己基]-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
将顺式-N-(2-环丁基氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例16，118mg，0.27mmol)溶解于2mL甲酸中。加入甲醛(36％，在水中，0.06mL，0.81mmol)，并且反应混合物于110℃搅拌过夜。将反应混合物通过慢慢地加入10ml 1N碳酸钠溶液而碱化。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤且蒸发。剩余物由急骤色谱在硅胶(二氯甲烷/甲醇/氨100∶0∶0-＞110∶10∶1)上纯化得到标题化合物，为白色固体，(46mg，38％)，MS：m/e＝453.2[(M+H)+]。
实施例27
N-((1RS，2SR)-2-异丙基氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000602
标题化合物，灰白色泡沫，MS：m/e＝427.2[(M+H)+]，根据实施例11的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体H)和丙酮制备。
实施例28
顺式-2-甲氧基-N-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-环己基]-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(2种非对映异构体的混合物)
Figure BDA0000138534250000611
标题化合物，MS：m/e＝453.2[(M+H)+]，根据实施例10的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体H)和1，4-二溴戊烷制备。2种非对映异构体未分离。
实施例29
N-((1RS，2SR)-2-环己基氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000612
标题化合物，淡黄色固体，MS：m/e＝467.2[(M+H)+]，根据实施例11的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体H)和环己酮制备。
实施例30和31
(+)-顺式-N-(2-环丁基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺和(-)-顺式-N-(2-环丁基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000613
顺式-N-(2-环丁基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例18)在Chiralpak AD上用在庚烷中的5％乙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(+)-顺式-N-(2-环丁基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(-)-顺式-N-(2-环丁基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例32
2-甲氧基-N-[(1RS，2SR)-2-(四氢-硫代吡喃-4-基氨基)-环己基]-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000621
标题化合物，白色泡沫，MS：m/e＝485.3[(M+H)+]，根据实施例11的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体H)和四氢-4H-硫代吡喃-4-酮制备。
实施例33和34
(-)-顺式-N-(2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺和
(+)-顺式-N-(2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000622
顺式-N-(2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例22)在Chiralpak AD上用在庚烷中的3％乙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(-)-顺式-N-(2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(+)-顺式-N-(2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例35
N-[(1RS，2SR)-2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-环己基]-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(3种非对映异构体的混合物)
Figure BDA0000138534250000631
标题化合物，MS：m/e＝467.3[(M+H)+]，根据实施例10的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体H)和2，5-二溴己烷制备。3种非对映异构体未分离。
实施例36
N-((1RS，2SR)-2-吡咯烷-1-基-环己基)-2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000632
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝409.3[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基胺二盐酸盐(中间体F)和2，4-双(三氟甲基)苯甲酸制备。
实施例37
2-甲基-N-((1RS，2SR)-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000641
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝355.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基胺二盐酸盐(中间体F)和2-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸(CAS 23984-82-9)制备。
实施例38
N-((1RS，2SR)-2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000642
标题化合物，淡黄色固体，MS：m/e＝431.3[(M+H)+]，根据实施例11的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体I)和环戊酮制备。
实施例39和40
(+)-N-(2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺和
(-)-N-(2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000643
N-((1RS，2SR)-2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例38)在Chiralpak AD上用在庚烷中的4％乙醇分离。2种对映异构体的光学旋转和绝对构型未测定。
实施例41
N-((1RS，2SR)-2-苄基氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000651
标题化合物，无色胶，MS：m/e＝475.3[(M+H)+]，根据实施例11的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体H)和苯甲醛制备。
实施例42和43
(-)-顺式-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺和(+)-顺式-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000652
顺式-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例19)在Chiralpak AD上用在庚烷中的3％异丙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(-)-顺式-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(+)-顺式-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例44
顺式-4-[2-(2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-环己基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物，无色油状物，MS：m/e＝568.1[(M+H)+]，根据实施例11的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体H)和N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮制备。
实施例45
顺式-2-环丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000662
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝381.3[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基胺二盐酸盐(中间体F)和2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体K)制备。
实施例46
顺式-N-(2-环戊基氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000663
标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝395.3[(M+H)+]，根据实施例11的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体L)和环戊酮制备。
实施例47和48
(-)-顺式-2-环丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺和(+)-顺式-2-环丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-环丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例45)在Chiralpak AD上用在庚烷中的10％乙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(-)-顺式-2-环丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(+)-顺式-2-环丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例49
N-[顺式-(2-(1-环丙基-哌啶-4-基氨基)-环己基]-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000672
标题化合物，淡黄色固体，MS：m/e＝508.3[(M+H)+]，根据实施例11的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体H)和1-环丙基-4-哌啶酮制备。
实施例50
N-[顺式-2-(1-乙酰基-哌啶-4-基氨基)-环己基]-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000681
标题化合物，淡黄色固体，MS：m/e＝510.4[(M+H)+]，根据实施例11的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体H)和1-乙酰基-4-哌啶酮制备。
实施例51
2-甲基-N-((顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000682
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝423.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基胺二盐酸盐(中间体F)和2-甲基-4，6-双(三氟甲基)苯甲酸(CAS 895580-37-7)制备。
实施例52
2-甲硫基-N-((顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000691
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝455.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基胺二盐酸盐(中间体F)和2-甲基硫代-4，6-双(三氟甲基)苯甲酸(CAS 896120-49-3)制备。
实施例53和54
(-)-N-顺式-(2-环戊基氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺和
(+)-N-顺式-(2-环戊基氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000692
顺式-N-(2-环戊基氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例46)在Chiralpak AD上用在庚烷中的2％乙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(-)-N-顺式-(2-环戊基氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(-)-N-顺式-(2-环戊基氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例55
2-甲氧基-6-甲硫基-N-((1RS，2SR)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000693
标题化合物，褐色胶，MS：m/e＝403.4[(M+H，根据实施例1和2的通用方法，由2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-氧代-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体M)和吡咯烷制备。顺式-和反式-异构体可以通过柱色谱法分离。
实施例56
N-((1RS，2SR)-2-二甲基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000701
标题化合物，褐色胶，MS：m/e＝377.3[(M+H，根据实施例1和2的通用方法，由2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-氧代-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体M)和二甲基胺制备。顺式-和反式-异构体可以通过柱色谱法分离。
实施例57
6-[(1SR，2RS)-2-(2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-环戊基]-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000138534250000702
标题化合物，褐色胶，MS：m/e＝530.3[(M+H，根据实施例1和2的通用方法，由2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-氧代-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体M)和2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸1，1-二甲基乙酯乙二酸酯(CAS1041026-71-4)制备。顺式-和反式-异构体可以通过柱色谱法分离。
实施例58和59
(-)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺和
(+)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000711
2-甲氧基-6-甲硫基-N-((1RS，2SR)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例54)在Chiralpak AD上用在庚烷中的2％异丙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(-)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(+)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例60
2-甲氧基-6-甲硫基-N-((1RS，2SR)-2-吗啉-4-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000712
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝419.1[(M+H)+]，根据实施例10的通用方法，由N-((1RS，2SR)-2-氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体O)和双(2-溴乙基)醚制备。
实施例61
N-((1RS，2SR)-2-环丁基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000721
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝403.4[(M+H)+]，根据实施例11的通用方法，由N-((1RS，2SR)-2-氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体O)和环丁酮制备。
实施例62和63
(-)-顺式-N-(-2-环丁基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺和(+)-顺式-N-(-2-环丁基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000722
N-((1RS，2SR)-2-环丁基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例61)在Chiralpak AD上用在庚烷中的10％乙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(-)-顺式-N-(-2-环丁基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(+)-顺式-N-(-2-环丁基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例64
N-[(1RS，2SR)-2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-环戊基]-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(2种非对映异构体的混合物)
Figure BDA0000138534250000731
标题化合物，无色胶，MS：m/e＝419.2[(M+H)+]，根据实施例10的通用方法，由N-((1RS，2SR)-2-氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体O)和1，4-二溴-2-丁醇制备。
实施例65
N-((1RS，2SR)-2-环戊基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000732
标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝417.3[(M+H)+]，根据实施例11的通用方法，由N-((1RS，2SR)-2-氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体O)和环戊酮制备。
实施例66
2-甲氧基-6-甲硫基-N-[(1RS，2SR)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-环戊基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000733
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝433.2[(M+H)+]，根据实施例11的通用方法，由N-((1RS，2SR)-2-氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体O)和四氢-4H-吡喃-4-酮制备。
实施例67
N-[(1RS，2SR)-2-(3-氟-吡咯烷-1-基)-环戊基]-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(2种非对映异构体的混合物)
标题化合物，淡黄色固体，MS：m/e＝421.1[(M+H)+]，根据实施例17的通用方法，由N-[(1RS，2SR)-2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-环戊基]-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例63)和双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫制备。2种非对映异构体未分离。
实施例68和69
(-)-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺和
(+)-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000742
N-((1RS，2SR)-2-环戊基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例65)在Chiralpak AD上用在庚烷中的5％乙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(-)-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(-)-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例70
顺式-2-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000751
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝425.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-甲氧基-4，6-双(三氟甲基)苯甲酸制备。
实施例71
2-甲氧基-6-甲硫基-N-[(1RS，2SR)-2-(4-氧代-哌啶-1-基)-环戊基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000752
标题化合物，黄色胶状物，MS：m/e＝431.3[(M+H)+]，根据中间体J的通用方法，由N-((1RS，2SR)-2-氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体O)和1-乙基-1-甲基-4-氧代-哌啶
Figure BDA0000138534250000753
碘化物制备。
实施例72
顺式-2-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000761
标题化合物，黄色胶状物，MS：m/e＝341.3[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸(CAS 23984-82-9)制备。
实施例73
N-(顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000762
标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝395.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2，4-双(三氟甲基)苯甲酸制备。
实施例74
N-[(1RS，2SR)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-环戊基]-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000763
标题化合物，白色泡沫，MS：m/e＝433.4[(M+H)+]，根据实施例20的通用方法，由2-甲氧基-6-甲硫基-N-[(1RS，2SR)-2-(4-氧代-哌啶-1-基)-环戊基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例70)制备。
实施例75
顺式-2，6-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000771
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝287.3[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2，6-二甲基苯甲酸制备。
实施例76
顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
标题化合物，淡黄色油状物，MS：m/e＝372.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体C)制备。
实施例77
顺式-4-氯-2-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
标题化合物，淡褐色粘性油状物，MS：m/e＝307.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和4-氯-2-甲基苯甲酸制备。
实施例78和79
(-)-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺和(+)-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000781
N-(顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例72)在Chiralpak AD上用在庚烷中的2％乙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(-)-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(+)-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例80
顺式-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000782
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝355.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-乙基-4-(三氟甲基)-苯甲酸(CAS 854531-63-8)制备。
实施例81
顺式-2-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-6-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000791
标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝357.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-甲氧基-6-三氟甲基苯甲酸制备。
实施例82和83
(-)-2，6-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺和(+)-2，6-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
顺式-2，6-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺(实施例75)在Reprosil手性NR上用在庚烷中的10％乙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(-)-2，6-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(+)-2，6-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例84和85
(+)-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺和(-)-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000793
顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例76)在Lux 2纤维素上用在庚烷中的10％乙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(+)-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(-)-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例86
顺式-2-氯-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺
标题化合物，黄色固体，MS：m/e＝361.3[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-氯-3-三氟甲基苯甲酸制备。
实施例87
顺式-2-甲氧基-6-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000802
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝303.4[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-甲氧基-6-甲基苯甲酸制备。
实施例88
顺式-4-氯-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000811
标题化合物，黄色油状物，MS：m/e＝361.3[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸制备。
实施例89
顺式-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000812
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝369.2[(M+H)+]，根据实施例11的通用方法，由顺式-N-(2-氨基-环戊基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体S)和环戊酮制备。
实施例90
2，4，6-三甲基-顺式-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000813
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝301.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2，4，6-三甲基苯甲酸制备。
实施例91
2-环丙基-顺式-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000821
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝367.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体K)制备。
实施例92和93
(+)-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺和(-)-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000822
顺式-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例89)在Chiralpak AD上用在庚烷中的4％乙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(+)-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(-)-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例94
顺式-2-乙基-6-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000831
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝301.3[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-乙基-6-甲基苯甲酸(CAS 106976-50-5)制备。
实施例95
顺式-2，6-二乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝315.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2，6-二乙苯甲酸制备。
实施例96和97
(-)-2-环丙基-N-顺式-(-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺和
(+)-2-环丙基-N-顺式-(-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000833
2-环丙基-顺式-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例91)在Reprosil手性NR上用在庚烷中的5％乙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(-)-2-环丙基-N-顺式-(-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(+)-2-环丙基-N-顺式-(-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例98
顺式-2-环丙基-6-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000841
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝327.4[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-环丙基-6-乙基-苯甲酸(中间体T)制备。
实施例99
2-乙基-3-甲基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000842
标题化合物，淡黄色油状物，MS：m/e＝369.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-乙基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体U)制备。
实施例100
2-甲氧基-3-甲基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000843
标题化合物，无色油状物，MS：m/e＝371.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-甲氧基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体V)制备。
实施例101
2-溴-6-甲氧基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000851
标题化合物，黄色油状物，MS：m/e＝435.2/436.9[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-溴-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体W)制备。
实施例102
N-((1SR，2RS)-2-环戊基氨基-环戊基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000852
标题化合物，褐色油产物，MS：m/e＝381.4[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由(1RS，2SR)-N-环戊基-环戊烷-1，2-二胺(中间体AE)和2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体K)制备。
实施例103
顺式-2-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000853
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝409.3[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-甲基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酸(CAS 895580-37-7)制备。
实施例104
顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000861
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝441.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-甲硫基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酸(CAS 896120-49-3)制备。
实施例105
顺式-2-氟-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000862
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝413.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-氟-4，6-双-三氟甲基-苯甲酸制备。
实施例106
4-氟-2，6-二甲基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000871
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝304.9[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2，6-二甲基-4-氟-苯甲酸制备。
实施例107
2-异丙氧基-N-((1SR，2RS)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
标题化合物，淡褐色油产物，MS：m/e＝385.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-异丙氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体AF)制备。
实施例108
顺式-2，6-二氯-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000873
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝395.1[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2，6-二氯-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体Y制备。
实施例109和110
(+)-顺式-N-2-环戊基氨基-环戊基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺和(-)-顺式-N-2-环戊基氨基-环戊基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000881
N-((1SR，2RS)-2-环戊基氨基-环戊基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例102)在Chiralpak AD上用在庚烷中的4％乙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(+)-顺式-N-2-环戊基氨基-环戊基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(-)-顺式-N-2-环戊基氨基-环戊基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例111
2-氯-N-((1SR，2RS)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000882
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝429.1[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-氯-4，6-双-三氟甲基-苯甲酸制备。
实施例112
2-异丙基-N-((1SR，2RS)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000891
标题化合物，橙色固体，MS：m/e＝369.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-异丙基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体AH)制备。
实施例113
5-三氟甲基-联苯基-2-甲酸((1SR，2RS)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-酰胺
Figure BDA0000138534250000892
标题化合物，灰白色油状物，MS：m/e＝403.3[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和5-三氟甲基-联苯基-2-甲酸(中间体AI)制备。
实施例114和115
(-)-2-溴-6-甲氧基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺和
(+)-2-溴-6-甲氧基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000893
2-溴-6-甲氧基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例101)在Reprosil手性NR上用在庚烷中的8％乙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(-)-2-溴-6-甲氧基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(+)-2-溴-6-甲氧基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例116
2，6-二甲氧基-N-((1SR，2RS)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基苯甲酰胺
标题化合物，黄色油状物，MS：m/e＝387.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2，6-二甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体AJ)制备。
实施例117
顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-6-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000902
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝373.1[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-甲硫基-6-三氟甲基-苯甲酸(中间体Z)制备。
实施例118和119
(+)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺和
(-)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000911
顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例104)在Reprosil手性NR上用在庚烷中的5％异丙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(+)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(-)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例120和121
(-)-顺式-2-环丙基-6-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺和(+)-顺式-2-环丙基-6-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000912
顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例104)在Reprosil手性NR上用在庚烷中的10％乙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(-)-顺式-2-环丙基-6-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(+)-顺式-2-环丙基-6-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例122
4-溴-2-甲基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝351.2/353.1[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和4-溴-2-甲基-苯甲酸制备。
实施例123
2-甲氧基-6-甲硫基-N-((1SR，2RS)-2-吡咯烷-1-基-环丁基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000922
标题化合物，灰白色泡沫，MS：m/e＝389.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由2-吡咯烷-1-基-环丁胺盐酸盐(中间体AB)和2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体A)制备。2种非对映异构体通过柱色谱法分离。
实施例124
2-甲氧基-6-甲硫基-N-((1SR，2RS)-2-吡咯烷-1-基-环丙基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000923
标题化合物，淡黄色固体，MS：m/e＝375.2[(M+H)+]，根据实施例10的通用方法，由N-((1SR，2RS)-2-氨基-环丙基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体AC)和1，4-二溴丁烷制备。
实施例125和126
(+)-顺式-2-氟-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺和
(-)-顺式-2-氟-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000931
顺式-2-氟-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例104)在Reprosil手性NR上用在庚烷中的3％乙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(+)-顺式-2-氟-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(-)-顺式-2-氟-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例127
(+)-2-甲硫基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000932
2-甲硫基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例53)在Reprosil手性NR上用在庚烷中的3％乙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(+)-2-甲硫基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体不能对映异构体纯地分离。绝对构型未测定。
实施例128和129
(+)-2，6-二氯-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺和
(-)-2，6-二氯-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000941
2，6-二氯-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例107)在Chiralpak AD上用在庚烷中的2％异丙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(+)-2，6-二氯-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(-)-2，6-二氯-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例130
2-环丙基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000942
标题化合物，灰白色固体，MS：m/e＝435.3[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-环丙基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酸(中间体AN)制备。
实施例131
2-环丙基-6-甲氧基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4三氟甲基-苯甲酰胺
标题化合物，淡黄色固体，MS：m/e＝397.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-环丙基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体AS)制备。
实施例132
2，6-二甲基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
标题化合物，淡黄色油状物，MS：m/e＝355.3[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2，6-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体AQ)制备。
实施例133
2-二氟甲氧基-6-甲氧基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000952
标题化合物，淡黄色固体，MS：m/e＝423.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-二氟甲氧基-6-甲氧基-N-((1S，2R)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体AT)制备。
实施例134
N-((顺式)-2-环戊基氨基-环戊基)-2-甲硫基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000953
标题化合物，淡粉红色固体，MS：m/e＝455.3[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由(1RS，2SR)-N-环戊基-环戊烷-1，2-二胺(中间体AE)和2-甲硫基-4，6-双(三氟甲基)苯甲酸(CAS 896120-49-3)制备。
实施例135
2-环丁基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000961
标题化合物，淡橙色固体，MS：m/e＝381.4[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-环丁基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体AP)制备。
实施例136
2-环丙基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝449.3[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基胺二盐酸盐(中间体F)和2-环丙基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酸(中间体AN)制备。
实施例137
2-乙基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000963
标题化合物，白色固体，MS：m/e＝423.3[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-乙基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酸(中间体AO)制备。
实施例138和139
(-)-2-环丙基-N-((1R，2S或1S，2R)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺和(+)-2-环丙基-N-((1R，2S或1S，2R)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-环丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例104)在Reprosil手性NR上用在庚烷中的9％乙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(-)-2-环丙基-N-((1R，2S或1S，2R)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(+)-2-环丙基-N-((1R，2S或1S，2R)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
实施例140
2-乙基-6-甲氧基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000972
标题化合物，淡黄色油状物，MS：m/e＝385.2[(M+H)+]，根据实施例5的通用方法，由顺式-2-吡咯烷-1-基-环戊胺(中间体Q)和2-乙基-6-甲氧基-4-三氟甲基-苯甲酸(中间体AR)制备。
实施例141和142
(+)-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺和(-)-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000138534250000981
顺式-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例136)在Reprosil手性NR上用在庚烷中的9％乙醇分离。首先洗脱的对映异构体是(+)-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，第二种对映异构体是(-)-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。绝对构型未测定。
式I化合物和它们的药学上可用的酸加成盐具有有价值的药理学性质。具体地，已经发现本发明的化合物是甘氨酸转运蛋白I(GlyT-1)的良好抑制剂。
根据下面给出的试验研究所述化合物。
方案和材料
DMEM完全培养基：Nutrient混合物F-12(Gibco Life-technologies)，胎牛血清(FBS)5％，(Gibco life technologies)，青霉素/链霉素1％(Gibcolife technologies)，潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)，谷氨酰胺1mM Gibco life technologies)
摄取缓冲液(UB)：150mM NaCl，10mM Hepes-Tris，pH 7.4，1mMCaCl2，2.5mM KCl，2.5mM MgSO4，10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT 1b cDNA稳定转染的Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n°R758-07)细胞。
甘氨酸摄取抑制分析(mGlyT-1b)
在第1天，将用mGlyT-1b cDNA转染的哺乳动物细胞，(Flp-inTM-CHO)以40,000细胞/孔的密度铺在完全F-12培养基中，其中在96-孔培养基板中没有潮霉素。在第2天，将培养基抽出，并且将细胞用摄取缓冲液(UB)洗涤两次。然后，将细胞在(i)没有潜在的竞争剂，(ii)有10mM非放射性甘氨酸，(iii)有一定浓度的潜在抑制剂的情况下，于22℃温育20min。使用一定范围浓度的潜在抑制剂，以产生用于计算获得50％效果的抑制剂的浓度(例如IC50，抑制50％甘氨酸摄取的竞争剂的浓度)的数据。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。将平板在温和摇动的情况下温育，并且将反应通过抽吸混合物和用冰冷的UB洗涤(三次)而停止。将细胞用闪烁液体裂解，摇动3小时，并且使用闪烁计数器对细胞中的放射性计数。在实施例1-60中所述的化合物的IC50数据＜1.0μM。对于优选的化合物1-141的IC50数据(＜0.1μM)提供在表1中。
  实施例   IC50数据(μM)   实施例  IC50数据(μM)
  1   0.05672   97  0.0824
  3   0.0998   98  0.0801
  6   0.05035   101  0.0948
  7   0.04955   102  0.0351
  8   0.092   103  0.0249
  18   0.0814   104  0.0189
  19   0.0979   105  0.0751
  22   0.0894   108  0.0882
  28   0.0921   109  0.0253
  39   0.0248   110  0.0543
  45   0.0507   114  0.0668
  46   0.0573   115  0.0714
  47   0.0227   118  0.06
  48   0.0869   119  0.0654
  52   0.0379   120  0.0552
  53   0.0367   121  0.0361
  54   0.0799   126  0.074
  55   0.0846   127  0.065
  58   0.0276   128   0.0691
  59   0.0611   129   0.0645
  61   0.0659   130   0.0354
  62   0.0316   131   0.0199
  65   0.0564   132   0.0365
  68   0.0194   133   0.0908
  78   0.0754   134   0.0957
  80   0.0896   136   0.0479
  84   0.089   137   0.0462
  85   0.0604   138   0.0679
  89   0.0794   139   0.0325
  91   0.0453   140   0.0554
  92   0.0954   141   0.0435
  94   0.0984   142   0.068
  96   0.0428
式I化合物和式I化合物的药用盐可以例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药。但是，给药也可以例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液的形式肠胃外给药进行。
可以将式I化合物与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工用于制备药物制剂。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作例如用于片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当的载体为，例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇等。但是，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆的适当的载体为，例如水，多元醇，甘油，植物油等。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目的，它们的制备方法也是如此，所述方法包括使一种以上的式I化合物和/或药用酸加成盐以及需要时，一种以上的其它治疗有价值物质与一种以上的治疗惰性载体一起形成为盖仑制剂给药形式。
根据本发明的最优选适应证是那些，其包括中枢神经系统的障碍，例如精神分裂症，认知受损和阿尔茨海默病的治疗或预防。
剂量可以在宽限度内变化，并且当然在每个具体的病例中将适合个体需要。通常，在口服给药的情况下，用于成人的剂量可以在约0.01mg至约1000mg/天通式I的化合物或相应量的其药用盐内变化。日剂量可以作为单剂量或以分开的剂量的形式给药，并且此外，在发现必要时，也可以超过上述上限。
片剂制剂(湿法粒化)
制造程序
1.混合项目1，2，3和4，并且用纯化水粒化。
2.将颗粒于50℃干燥。
3.使颗粒通过适宜的研磨机。
4.加入项目5并且混合三分钟；在适宜的压片机上压制。
胶囊制剂
制造程序
1.将项目1，2和3在适宜的混合机中混合30分钟。
2.加入项目4和5，并且混合3分钟。
3.填充入适宜的胶囊中。

Claims (27)

1.通式I化合物或其药用酸加成盐、外消旋混合物、或它对应的对映异构体和/或旋光异构体用于制备药物的应用，
Figure FDA0000138534240000011
其中
R1/R2相互独立地是氢，低级烷基，-CH2)o-环烷基，其中o为0或1，或是苄基或杂环烷基；
或R1和R2与它们连接的N-原子一起成环，所述环含有
-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-S-(CH2)2-，-(CH2)2-NR-(CH2)2-，-(CH2)2-C(O)-(CH2)2-，-(CH2)2-CF2-(CH2)2-，-CH2-CHR-(CH2)2，-CHR-(CH2)3，CHR-(CH2)2-CHR-，或是环2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯并且R是羟基，卤素，环烷基，或
C(O)O-低级烷基；
X是-(CH2)4-，-(CH2)3-，-(CH2)2-或-CH2-；
R3是S-低级烷基，CF3，OCHF2，低级烷氧基，低级烷基，苯基，环烷基或卤素；
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
所述药物用于治疗精神病，疼痛，记忆力和学习功能障碍，注意力缺陷，精神分裂症，痴呆症或阿尔茨海默病。
2.根据权利要求1的通式I化合物的应用，所述化合物是
顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲硫基-N-((顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲氧基-6-甲硫基-N-((1RS，2SR)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-N-(2-环丁基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((1RS，2SR)-2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-N-(2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((1RS，2SR)-2-环丁基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-N-(-2-环丁基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((1RS，2SR)-2-环戊基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-环丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-环丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-顺式-2-环丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-顺式-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-环丙基-N-顺式-(-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺和
(+)-2-环丙基-N-顺式-(-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-环丙基-6-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-环丙基-6-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
(+)-顺式-2-环丙基-6-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
顺式-N-(2-环戊基氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-N-顺式-(2-环戊基氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-N-顺式-(2-环戊基氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((1SR，2RS)-2-环戊基氨基-环戊基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-顺式-N-2-环戊基氨基-环戊基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-N-2-环戊基氨基-环戊基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((1RS，2SR)-2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-甲氧基-N-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-环己基]-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(2种非对映异构体的混合物)
2-甲基-N-((顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-乙基-6-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
2-溴-6-甲氧基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-氟-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2，6-二氯-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-溴-6-甲氧基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-溴-6-甲氧基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-氟-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-甲硫基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2，6-二氯-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2，6-二氯-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-6-甲氧基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4三氟甲基-苯甲酰胺
2，6-二甲基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-二氟甲氧基-6-甲氧基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((顺式)-2-环戊基氨基-环戊基)-2-甲硫基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
2-乙基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-环丙基-N-((1R，2S或1S，2R)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-环丙基-N-((1R，2S或1S，2R)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
2-乙基-6-甲氧基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，或
(-)-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。
3.由权利要求1中的式I包括的式IA化合物：
Figure FDA0000138534240000041
其中
R1/R2相互独立地是氢，低级烷基，-CH2)o-环烷基，其中o为0或1，或是苄基或杂环烷基；
或R1和R2与它们连接的N-原子一起成环，所述环含有
-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-S-(CH2)2-，-(CH2)2-NR-(CH2)2-，-(CH2)2-C(O)-(CH2)2-，-(CH2)2-CF2-(CH2)2-，-CH2-CHR-(CH2)2，-CHR-(CH2)3，CHR-(CH2)2-CHR-，或是环2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯并且R是羟基，卤素，环烷基，或C(O)O-低级烷基；
X是-(CH2)4-，-(CH2)3-，-(CH2)2-或-CH2-；
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体。
4.根据权利要求3的式IA-1化合物，
Figure FDA0000138534240000051
其中
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体。
5.根据权利要求4的式IA-1化合物，所述化合物是
顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-顺式-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-甲硫基-N-((顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，或
(+)-2-甲硫基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。
6.根据权利要求3的式IA-2化合物：
Figure FDA0000138534240000052
其中
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体。
7.根据权利要求6的式IA-2化合物，所述化合物是
2-甲氧基-6-甲硫基-N-((1RS，2SR)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-甲氧基-6-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，或
(-)-顺式-2-甲硫基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。
8.根据权利要求3的式IA-3化合物，
Figure FDA0000138534240000061
其中
R1/R2相互独立地是氢，低级烷基，-CH2)o-环烷基，其中o为0或1，或是苄基或杂环烷基；
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体。
9.根据权利要求8的式IA-3化合物，所述化合物是
顺式-N-(2-环丁基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((1RS，2SR)-2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，或
(+)-N-(2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
10.根据权利要求3的式IA-4化合物，
Figure FDA0000138534240000071
其中
R1/R2相互独立地是氢，低级烷基，-CH2)o-环烷基，其中o为0或1，或是苄基或杂环烷基；
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体。
11.根据权利要求10的式IA-4化合物，所述化合物是
N-((1RS，2SR)-2-环丁基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-N-(-2-环丁基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((1RS，2SR)-2-环戊基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，或
N-((顺式)-2-环戊基氨基-环戊基)-2-甲硫基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。
12.由权利要求1中的式I包括的式IB化合物，
Figure FDA0000138534240000072
其中
R1/R2相互独立地是氢，低级烷基，-CH2)o-环烷基，其中o为0或1，或是苄基或杂环烷基；
或R1和R2与它们连接的N-原子一起成环，所述环含有
-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-S-(CH2)2-，-(CH2)2-NR-(CH2)2-，-(CH2)2-C(O)-(CH2)2-，-(CH2)2-CF2-(CH2)2-，-CH2-CHR-(CH2)2，-CHR-(CH2)3，CHR-(CH2)2-CHR-，或是环2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯并且R是羟基，卤素，环烷基，或C(O)O-低级烷基；
X是-(CH2)4-，-(CH2)3-，-(CH2)2-或-CH2-；
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体。
13.根据权利要求12的式IB-1化合物，
Figure FDA0000138534240000081
其中
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体。
14.根据权利要求13的式IB-1化合物，所述化合物是
顺式-2-环丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-环丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-顺式-2-环丙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，或
2-环丙基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。
15.根据权利要求12的式IB-2化合物，
Figure FDA0000138534240000082
其中
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体。
16.根据权利要求15的式IB-2化合物，所述化合物是
2-环丙基-顺式-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-环丙基-N-顺式-(-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，和
(+)-2-环丙基-N-顺式-(-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-环丙基-6-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
(-)-顺式-2-环丙基-6-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
(+)-顺式-2-环丙基-6-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
2-环丙基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-6-甲氧基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-环丙基-N-((1R，2S或1S，2R)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，或
(+)-2-环丙基-N-((1R，2S或1S，2R)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。
17.根据权利要求12的式IB-3化合物，
其中
R1/R2相互独立地是氢，低级烷基，-CH2)o-环烷基，其中o为0或1，或是苄基或杂环烷基；
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体。
18.根据权利要求17的式IB-3化合物，所述化合物是
顺式-N-(2-环戊基氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-N-(2-环戊基氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-N-顺式-(2-环戊基氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，和
(+)-N-顺式-(2-环戊基氨基-环己基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
19.根据权利要求12的式IB-4化合物，
Figure FDA0000138534240000101
其中
R1/R2相互独立地是氢，低级烷基，-CH2)o-环烷基，其中o为0或1，或是苄基或杂环烷基；
R4是CF3，低级烷氧基，低级烷基，卤素，并且
n是1或2；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或旋光异构体。
20.根据权利要求19的式IB-4化合物，所述化合物是
N-((1SR，2RS)-2-环戊基氨基-环戊基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-顺式-N-2-环戊基氨基-环戊基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺，或
(-)-顺式-N-2-环戊基氨基-环戊基)-2-环丙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
21.如在权利要求1中公开的式I化合物，所述化合物是
Figure FDA0000138534240000102
顺式-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环己基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
N-((1RS，2SR)-2-环戊基氨基-环己基)-2-甲氧基-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-甲氧基-N-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-环己基]-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺(2种非对映异构体的混合物)
2-甲基-N-((顺式-2-吡咯烷-1-基-环己基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-2，4-双-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-N-(2-环戊基氨基-环戊基)-2-乙基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-乙基-6-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-苯甲酰胺
2-溴-6-甲氧基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2-氟-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
顺式-2，6-二氯-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2-溴-6-甲氧基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-溴-6-甲氧基-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2，6-二氯-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(-)-2，6-二氯-N-顺式-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2，6-二甲基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-二氟甲氧基-6-甲氧基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
2-乙基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺
2-乙基-6-甲氧基-N-((顺式)-2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
(+)-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺，或
(-)-2-乙基-N-(2-吡咯烷-1-基-环戊基)-4，6-双-三氟甲基-苯甲酰胺。
22.一种用于制备如权利要求1中公开的式I化合物及其药用盐的方法，所述的方法包括：
a)使式1化合物
与式2的酸
Figure FDA0000138534240000112
在选自HATU(o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure FDA0000138534240000113
六氟磷酸盐)的
活化剂存在下反应
得到式3化合物
Figure FDA0000138534240000121
并且将得到的化合物用下式的酰胺还原性胺化
NHR1R2
得到式I化合物
Figure FDA0000138534240000122
其中取代基如权利要求1中定义，或
b)使式I化合物
Figure FDA0000138534240000123
(其中R1和R2是H)
与相应的二-溴烷基或杂烷基化合物反应得到式I化合物
Figure FDA0000138534240000124
其中R1和R2与它们连接的N-原子一起成环，所述环含有
-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-S-(CH2)2-，-(CH2)2-NR-(CH2)2-，-(CH2)2-C(O)-(CH2)2-，-(CH2)2-CF2-(CH2)2-，-CH2-CHR-(CH2)2，-CHR-(CH2)3，CHR-(CH2)2-CHR-，或是环2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯并且R是羟基，卤素，环烷基，或C(O)O-低级烷基，并且其他取代基如上所述，并且，
如果需要，将得到的化合物转化成药用酸加成盐。
23.一种药物，所述药物含有一种以上在权利要求3至21中任何一项中所述的化合物及药用赋形剂。
24.根据权利要求23的药物，所述药物基于甘氨酸摄取抑制剂用于治疗疾病。
25.根据权利要求24的药物，其中所述疾病是精神病，疼痛，记忆力和学习功能障碍，注意力缺陷，精神分裂症，痴呆症或阿尔茨海默病。
26.在权利要求3至21中任何一项中所述的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗精神病，疼痛，记忆力和学习功能障碍，注意力缺陷，精神分裂症，痴呆症或阿尔茨海默病。
27.如上所述的本发明。
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