ES2532660T3 - Antagonistas carbocíclicos de receptores de GLYT1 - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto de la fórmula general**Fórmula** en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o son bencilo o heterocicloalquilo; o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-,-(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, -(CH2)2-CF2-(CH2)2-, -CH2- CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-, o es el anillo 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo y R es hidroxi, halógeno, cicloalquilo o C(O)O-alquilo C1-7,; X es -(CH2)4-, -(CH2)3-, -(CH2)2- o -CH2-; R3 es S-alquilo C1-C7, CF3, OCHF2, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, fenilo, cicloalquilo o halógeno; R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 o halógeno y n es el número 1 ó 2; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las psicosis, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de demencia o la enfermedad de Alzheimer.
Description
E10744945
11-03-2015
DESCRIPCIÓN
Antagonistas carbocíclicos de receptores de GLYT1 La presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula general I
NX
(R4)n
H
I
en la que R1/R2 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo inferior, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o son bencilo o heterocicloalquilo;
10 o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)3-, –(CH2)4-, –(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, –(CH2)2-S-(CH2)2-,–(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, –(CH2)2-CF2-(CH2)2-, –CH2CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-, o es el anillo 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo y R es hidroxi, halógeno, cicloalquilo o C(O)O-alquilo inferior; X es –(CH2)4-, –(CH2)3-, –(CH2)2-o –CH2-;
15 R3 es S-alquilo inferior, CF3, OCHF2, alcoxi inferior, alquilo inferior, fenilo, cicloalquilo o halógeno; R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior o halógeno y n es el número 1 ó 2;
o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos para la fabricación de un medicamento destinado al
20 tratamiento de las psicosis, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de demencia o la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención se refiere además a los nuevos compuestos de las fórmulas IA e IB, que están comprendidas dentro de la fórmula I, por ejemplo los compuestos siguientes.
25 Compuestos de la fórmula IA:
Nimagen7 H imagen8 OS imagen9
NX
(R4)n
H
IA en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o
30 son bencilo o heterocicloalquilo;
o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)3-, –(CH2)4-, –(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, –(CH2)2-S-(CH2)2-, –(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, –(CH2)2-CF2-(CH2)2-, – CH2-CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-, o es el anillo 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo y R es hidroxi, halógeno, cicloalquilo, o C(O)O-alquilo inferior;
35 X es –(CH2)4-, –(CH2)3-, –(CH2)2-o –CH2-; R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior o halógeno y n es el número 1 ó 2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos.
40 Compuestos de la fórmula IA-1:
en la que
R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior, halógeno y 45 neselnúmero1ó2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos.
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Son ejemplos de compuestos de la fórmula IA-1: cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida
5 (+)-cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida 2-metilsulfanil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida o (+)-2-metilsulfanil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
10 Compuestos de la fórmula IA-2:
en la que R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior, halógeno y n es el número 1 ó 2;
15 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes: 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((1RS,2SR)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida
20 (+)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (+)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida o (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.
25 Compuestos de la fórmula IA-3:
en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o
30 son bencilo o heterocicloalquilo; R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior, halógeno y n es el número 1 ó 2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes:
35 cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida o (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida.
Compuestos de la fórmula IA-4:
(R4)n 40
IA-4 en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o
son bencilo o heterocicloalquilo; R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior, halógeno y 45 neselnúmero1ó2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes: N-((1RS,2SR)-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-N-(-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida
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N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (-)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida o N-((cis)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metilsulfanil-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.
Compuestos de la fórmula IB:
Nimagen16 H imagen17 O
N
X
(R4)n
H
IB en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o
son bencilo o heterocicloalquilo;
- o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)3-, –(CH2)4-, –(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, –(CH2)2-S-(CH2)2-, –(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, –(CH2)2-CF2-(CH2)2-, – CH2-CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-, o es el anillo 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo y R es hidroxi, halógeno, cicloalquilo, o C(O)O-alquilo inferior;
X es –(CH2)4-, –(CH2)3-, –(CH2)2-o –CH2-; R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior o halógeno y n es el número 1 ó 2;
- o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos.
Compuestos de la fórmula IB-1: imagen18 OH
NN
(R4)n
IB-1 en la que R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior, halógeno y n es el número 1 ó 2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos.
Los ejemplos de compuestos de la fórmula IB-1 son: cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (+)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida o 2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.
Compuestos de la fórmula IB-2:
(R4)n
IB-2 en la que R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior o halógeno y n es el número 1 ó 2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes: 2-ciclopropil-cis-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-ilciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida (-)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida (+)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida
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2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4 trifluormetil-benzamida (-)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida o (+)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.
5 Compuestos de la fórmula IB-3:
2H
RN N (R4)n
IB-3 en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o
10 son bencilo o heterocicloalquilo; R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior o halógeno y n es el número 1 ó 2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes:
15 cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida y (+)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida
Compuestos de la fórmula IB-4:
20 en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o
son bencilo o heterocicloalquilo; R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior o halógeno y 25 neselnúmero1ó2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes: N-((1SR,2RS)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (+)-cis-N-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida o
30 (-)-cis-N-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida.
Otros compuestos nuevos de la fórmula I
Nimagen27 H O
NX
(R4)n
H I son: 35 cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida cis-2-metoxi-N-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros) 2-metil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida
(-)-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bis-trifluormetil-benzamida
40 cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluor-metil-benzamida (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluor-metil-benzamida cis-2-etil-6-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida 2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
45 cis-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida cis-2,6-dicloro-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluor-metil-benzamida (-)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
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(+)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida 2,6-dimetil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida
5 2-difluormetoxi-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida 2-etil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida 2-etil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida o (-)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida.
Son preferidos los compuestos siguientes de la fórmula I y pueden utilizarse para el tratamiento de las psicosis, el dolor, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de demencia o la enfermedad de Alzheimer: cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
15 cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida 2-metilsulfanil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((1RS,2SR)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida
25 cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (+)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-N-(-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (-)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida
35 cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (+)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida 2-ciclopropil-cis-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida (-)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida (+)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-tri-fluormetil-benzamida
45 (-)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (+)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida N-((1SR,2RS)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (+)-cis-N-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-N-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida cis-2-metoxi-N-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros) 2-metil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida (-)-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bis-trifluormetil-benzamida
55 cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluor-metil-benzamida (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluor-metil-benzamida cis-2-etil-6-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida 2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida cis-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida cis-2,6-dicloro-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluor-metil-benzamida (-)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
65 (-)-cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (+)-2-metilsulfanil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
-6E10744945
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(+)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida 2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida
5 2,6-dimetil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida 2-difluormetoxi-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida N-((cis)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metilsulfanil-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-etil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida
10 (-)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (+)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-etil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida o (-)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.
15 Se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) y que tienen buena selectividad como inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2).
20 La esquizofrenia es una enfermedad neurológica devastadora y progresiva, caracterizada por síntomas positivos episódicos, tales como delirios, alucinaciones, trastornos mentales y psicosis y síntomas negativos persistentes, por ejemplo afecto plano, trastornos de atención y retiro de la vida social y trastornos cognitivos (Lewis, D.A. y Lieberman, J.A., Neuron 28, 325-33, 2000). Durante décadas, la investigación se ha centrado en la hipótesis de la “hiperactividad dopaminérgica” que ha conducido a acciones terapéuticas que incluyen el bloqueo del sistema
25 dopaminérgico (Vandenberg, R.J. y Aubrey, K.R., Exp. Opin. Ther. Targets 5(4), 507-518, 2001; Nakazato, A. y Okuyama, S. y col., Exp. Opin. Ther. Patents 10(1), 75-98, 2000). Esta estrategia farmacológica apenas aborda los síntomas negativos y cognitivos, que son la mejor predicción del resultado funcional (Sharma, T., Br. J. Psychiatry 174 (supl. 28), 44-51, 1999).
30 A mediados de la década de los años 1960 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basándose en la acción psicomimética provocada por el bloqueo del sistema glutamato debido a compuestos del tipo fenciclidina (PCP) y agentes afines (cetamina), que son antagonistas de receptores de NMDA no competitivos. De modo interesante se observa en voluntarios sanos que la acción psicomimética inducida por la PCP incorpora los síntomas positivos y negativos, así como la disfunción cognitiva, de modo que se parece mucho a la esquizofrenia de los
35 pacientes (Javitt, D.C. y col., Biol. Psychiatry 45, 668-679, 1999). Además, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1 presentan anormalidades de comportamiento similares a las observadas en modelos de esquizofrenia inducidos farmacológicamente, confirmando al modelo en el que la actividad reducida del receptor de NMDA se traduce en un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn, A.R. y col., Cell 98, 427-236, 1999).
40 La neurotransmisión del glutamato, en particular la actividad de receptor de NMDA, desempeña un papel crucial en la plasticidad sináptica, en el aprendizaje y en la memoria, de modo que los receptores de NMDA parece que sirven como palanca gradual para abrir el umbral de la plasticidad sináptica y la formación de memoria (Hebb, D.O., The organization of behavior, Wiley, NY, 1949; Bliss, T.V. y Collingridge, G.L., Nature 361, 31-39, 1993). Los ratones
45 transgénicos que sobreexpresan la subunidad NR2B de la NMDA presentan una mayor plasticidad sináptica y una capacidad superior para el aprendizaje y la memoria (Tang, J.P. y col., Nature 401, 63-69, 1999).
Por lo tanto, si un déficit de glutamato está implicado en la patofisiología de la esquizofrenia, cabría suponer que la mejora de la transmisión del glutamato, en particular mediante la activación del receptor de NMDA, producirá efectos
50 no solo antipsicóticos, sino también de mejora cognitiva.
Se sabe que el aminoácido glicina tiene por lo menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido inhibidor, fijando los receptores de glicina sensibles a la estricnina e influyen en la actividad excitante, actuando como un co-agonista esencial del glutamato para la función de receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA).
55 El glutamato se libera de un modo dependiente de la actividad en los terminales sinápticos, mientras que la glicina está aparentemente presente en un nivel más constante y parece que modula/controla el receptor en su respuesta al glutamato.
Una de las vías más eficaces de controlar las concentraciones sinápticas del neurotransmisor consiste en influir en
60 su reabsorción en las sinapsis. Los transportadores neurotransmisores, cuando se eliminan los neurotransmisores del espacio extracelular, pueden controlar su vida útil extracelular y, de este modo, modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov, R.R. y col., Trends in Pharm. Sci. 23(8), 367-373, 2002).
Los transportadores de glicina, que forman parte del grupo del sodio y del cloruro de neurotransmisores transpor65 tadores, desempeñan un papel importante en la terminación de las acciones glicinérgicas post-sinápticas y en el
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mantenimiento de una baja concentración extracelular de glicina por reabsorción de la glicina en los terminales nerviosos presinápticos y envolviendo procesos gliales finos.
Se han clonado dos genes distintos de transportadores de glicina (GlyT-1 y GlyT-2) de cerebro de mamífero, que
5 permiten obtener transportadores con una homología del ~50 % en la secuencia de aminoácidos. El GlyT-1 presenta cuatro isoformas que surgen de un empalme alternativo y del uso de un promotor alternativo (1a, 1b, 1c y 1d). Solamente se han encontrado dos de tales isoformas en el cerebro de roedores (GlyT-1a y GlyT-1b). El GlyT-2 presenta también un cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas del GlyT-2 (2a y 2b) en cerebros de roedores. Se sabe que el GlyT-1 está ubicado en el SNC y en tejidos periféricos, mientras que el GlyT-2
10 es específico del SNC. El GlyT-1 tiene una distribución predominantemente glial y se ha encontrado no solo en zonas correspondientes a los receptores de glicina sensibles a la estricnina, sino también en zonas exteriores a los mismos, en las que se postula que intervienen en la modulación de la función del receptor del NMDA (López-Corcuera, B. y col., Mol. Mem. Biol. 18, 13-20, 2001). Por lo tanto, una estrategia para mejorar la actividad de los receptores de NMDA consiste en elevar la concentración de glicina en el microentorno local de los receptores del NMDA
15 sináptico inhibiendo el transportador de la GlyT-1 (Bergereon, R. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 1573015734, 1998; Chen, L. y col., J. Neurophysiol., 89 (2), 691-703, 2003).
Los inhibidores de transportadores de glicina son idóneos para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. La mayoría de estados patológicos implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer, R.E. y Miller, D.J.,
20 Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4), 563-572, 2001), los trastornos del ánimo psicótico, por ejemplo los trastornos depresivos graves, los trastornos de ánimo asociados con trastornos psicóticos, por ejemplo la manía o depresión aguda asociada con trastornos bipolares y los trastornos de ánimo asociados con la esquizofrenia, (Pralong, E.T. y col., Prog. Neurobiol. 67, 173-202, 2002), los trastornos autistas (Carlsson, M.L., J. Neural. Transm. 105, 525-535, 1998), los trastornos cognitivos, tales como demencias, incluida la demencia resultante de la edad y la demencia
25 senil del tipo Alzheimer, los trastornos de memoria en animales mamíferos, incluidos los humanos, los trastornos por déficit de atención y el dolor (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4), 563-572, 2001).
Por consiguiente, una mayor activación de los receptores de NMDA mediante la inhibición del GlyT-1 conduce a agentes que pueden tratar la psicosis, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades, en las que están
30 alterados los procesos cognitivos, por ejemplo los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula general I propiamente dichos, el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de los receptores del NMDA mediante la
35 inhibición del Glyt-1, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto según con la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I para el control o prevención de enfermedades tales como la psicosis, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades en las que están alterados los procesos cognitivos, tales como los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
40 Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son la esquizofrenia, el trastorno cognitivo y la enfermedad de Alzheimer.
Además, la invención abarca todas las mezclas racémicas, todos los enantiómeros correspondientes y/o isómeros
45 ópticos. Tal como se utiliza aquí, el término “alquilo inferior” indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos de 1 -4 átomos de carbono.
50 Tal como se utiliza aquí, el término “alcoxi inferior” indica un resto alquilo, que está unido a través de un átomo de O.
El término “cicloalquilo” indica un anillo saturado o parcialmente saturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o cicloheptenilo. Los anillos cicloalquilo preferidos son el ciclopropilo y el ciclopentilo.
55 El término “heterocicloalquilo” indica un anillo saturado o parcialmente saturado, que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, en el que por lo menos un átomo de carbono se ha reemplazado por un heteroátomo elegido entre N, S y O, por ejemplo el piperazinilo, el morfolinilo, el pirrolidinilo, el piperidinilo o el tetrahidropiranilo.
60 El término “halógeno” indica cloro, yodo, flúor y bromo.
El término “sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables” abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p
65 tolueno-sulfónico y similares.
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Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por procesos descritos a continuación, dichos procesos consisten en:
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
O imagen28 NH2
X
51 con un ácido de la fórmula
)
n2
en presencia de un agente activante, por ejemplo el HATU (hexafluorfosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio) 10 para obtener un compuesto de la fórmula
H
3 y se realiza una aminación reductora del compuesto resultante con una amina de la fórmula
15 NHR1R2 para obtener el compuesto de la fórmula
imagen29 R1 Rimagen30 2
Nimagen31 H imagen32 OR3
N
X
(R4)n
H I en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
20 b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
(en laqueR1 y R2 son H)
con el correspondiente compuesto di-bromo-alquilo o heteroalquilo para obtener un compuesto de la fórmula
imagen33 R1 Rimagen34 2
imagen35 R3Nimagen36 H O
N
X
(R4)n
H 25
Iimagen37 imagen38 imagen39
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10
15
20
25
30
35
40
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en la que R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)3-, –(CH2)4-, – (CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, –(CH2)2-S-(CH2)2-, –(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, –(CH2)2-CF2-(CH2)2-, –CH2CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-, o es el anillo 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo y R es hidroxi, halógeno, cicloalquilo, o C(O)O-alquilo inferior y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, y, si se desea, se convierten los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo a las variantes a) o b) del proceso y con arreglo a los siguientes esquemas 1-14. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse con arreglo a métodos ya conocidos.
Síntesis general Esquema 1 Este esquema conduce a compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)4-.
imagen40 HO imagen41 R1HO imagen42 R1HO R3R2 R3 R2
Oimagen43 NH2 ON NN R3 NN
+
(R4)n (R4)n(R4)n
3-1
1-1 I cis I-trans
Se condensa la 2-amino-ciclohexanona 1-1 (CAS 6946-05-0) con un ácido empleando como agente de condensación el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (= HATU) en dimetilformamida, obteniéndose la amida 3-1. Por aminación reductora se obtiene una mezcla de compuestos cis y trans de la fórmula I, que pueden separarse por cromatografía de columna.
Esquema 2
imagen44 O imagen45 imagen46 SO
OH OH (R4)(R4)
n n5
4
Se obtienen algunos ácidos con arreglo al esquema 2: se desprotonan a -70°C los ácidos 4 con un comple jo de secbutil-litio/N,N,N’N’-tetrametiletilenodiamina en THF. Por tratamiento con disulfuro de dimetilo se obtienen los ácidos orto-metilsulfanil-benzoicos 5.
Esquema 3 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)4-y R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)4-.
H2Nimagen47
(R4)n
67
8I
Se hace reaccionar la 1-N-Boc-1,2-cis-ciclohexildiamina 6 (CAS 184954-75-4) con el 1,4-dibromobutano para formar la pirrolidina 7. se elimina el grupo protector Boc con HCl en dioxano, generándose el producto intermedio 8 que se condensa con diferentes ácidos empleando como agente de condensación el hexafluorfosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (=HATU) en dimetilformamida, obteniéndose la amida I.
Esquema 4 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)4-.
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imagen48 O imagen49 R1 imagen50 OH H
H2NNHimagen51 2 H2NN R3 R2Nimagen52 N R3
4
4
(R )
(R )
nn
9 I
10
Se condensa la 1,2-cis-ciclohexildiamina 9 con diferentes ácidos empleando como agente de condensación el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetra-metiluronio (=HATU) en dimetilformamida, formándose 5 la amida 10. Se alquila el grupo amina libre del 10 con bromuros de alquilo o con aldehídos o cetonas realizando aminaciones reductora para obtener los compuestos finales I
Esquema 5 HOimagen53 SF3 F imagen54 imagen55 R3 imagen56 N imagen57 imagen58
NH O +
imagen59 R3
O
NH ONX
(R4)n O
H NX
(R4)nH
11 I-1 I-2
Fimagen60 FO imagen61 imagen62 imagen63 SFimagen64 3 imagen65 N
imagen66 R3 R3
O NHO
NH O
O
+ N
NXX
(R4)n(R4)
H
nH
11 I-3 I-4 10 Se hace reaccionar un alcohol I-1 o una cetona I-3 con el trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre (11) para obtener los fluoruros I-2 o I-4.
Esquema 6 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)4-.
imagen67 R1
HOimagen68 R1Himagen69 O
R3 R3HNN R2NN
(R4)n
imagen70 (R4)n II for R2 =H
15 Se somete la amina a una aminación reductora para obtener los compuestos finales I. En el caso de que R2 = CH3 se emplea una mezcla de formaldehído acuoso en ácido fórmico.
Esquema 7 20 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)3-.
imagen71 R1 imagen72 R1 imagen73 Oimagen74 O Himagen75 Oimagen76 H R3 R2 H R2 R3
Oimagen77 NH2 ON Nimagen78 N R3 NN imagen79 +
(R4)n
(R4)n (R4)n12
13
I-trans I-cis
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dimetilformamida, formándose la amida 13. Por aminación reductora se obtiene una mezcla de compuestos cis y trans de las fórmulas I, que pueden separarse por cromatografía de columna.
Esquema 8 5 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)3-.
imagen80 O imagen81
imagen82 Oimagen83 imagen84 imagen85 O imagen86 OH
H H H
R3
R3
N NH2
NN H2NN O
O
(R4)n
(R4)n
14 15 I for R1/R2 = H
Se condensa el [(1RS,2SR)-2-aminociclopentil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (CAS 365996-19-6) 14 con diferentes ácidos empleando como agente de condensación el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’10 tetrametiluronio (= HATU) en dimetilformamida, formándose la amida 15. Se elimina el grupo protector Boc con ácido clorhídrico en dioxano, obteniéndose el compuesto I, en el que R1/R2 son H.
Esquema 9 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)3-y R1/R2 juntos forman un anillo de 15 pirrolidina.
imagen87 O imagen88 imagen89 O imagen90 OH H H R3H2N N imagen91 NN
imagen92 imagen93 NNH2 imagen94 Nimagen95 N O
Oimagen96
(R4)n 14
16
17 I
Se hace reaccionar el [(1RS,2SR)-2-aminociclopentil-carbamato de 1,1-dimetiletilo 14 (CAS 365996-19-6) con 1,4dibromobutano para formar la pirrolidina 16. Se elimina el grupo protector Boc con HCl en dioxano, generándose el
20 compuesto intermedio 17, que se condensa con diferentes ácidos empleando como agente de condensación el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (=HATU) en dimetilformamida, obteniéndose la amida I.
Esquema 10
imagen97 R3imagen98 R3 OO OH H
(R4)n (R4)
n
18 19
25 Se obtienen algunos ácidos con arreglo al esquema 10: se oxida el aldehído 18 con una mezcla de clorito sódico y dihidrogenofosfato sódico en tert-butanol y 2-metil-2-buteno, obteniéndose el ácido 19.
30 Esquema 11 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)2-y R1/R2 juntos forman un anillo de pirrolidina.
imagen99 O
imagen100 O imagen101 Himagen102 O imagen103 imagen104 Nimagen105 N imagen106 NNH2 imagen107 Nimagen108 HN R3H
O N OO
(R4)n
20
21 22 I-5
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Se hace reaccionar el (2-oxo-ciclobutil)-carbamato de bencilo 20 (CAS 406951-43-7) con pirrolidina por aminación reductora, formándose el compuesto 21. Se elimina el grupo protector por hidrogenación, generándose el compuesto intermedio 22 que se condensa con diferentes ácidos empleando como agente de condensación el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (=HATU) en dimetilformamida, obteniéndose la amida I-5. Esquema 12
imagen109 OOimagen110 ONimagen111 R3 imagen112 R3 imagen113
O OH
N
O O OH
(R4)n (R4)n
(R4)n (R4)n
23 18
25
24
Se obtienen algunos ácidos con arreglo al esquema 12 que corresponde a la metodología descrita por A.I. Meyers y col., JOC 43, 1372, 1978. En primer lugar se convierte el derivado orto-metoxi-ácido 23 en la oxazolidinona 24, que
10 se trata con un reactivo de Grignard R3MgX para generar el compuesto intermedio 25, que después se hidroliza para obtener los ácidos 18.
Esquema 13imagen114 imagen115
imagen116 HN
imagen117 HO imagen118 HN
R3
F, Cl
F, Cl
4
(R )(R 4) (R 4)n
n
n
26 27 28imagen119
imagen120 HO
R3
(R 4)
(R 4)nimagen121 n 19
18
Se hace reaccionar el orto-fluor-o el orto-cloro-benzaldehído 26 con la butilamina, formándose la imina 27. Por adición de un reactivo de Grignard R’MgBr se genera el compuesto 28. Por hidrólisis se forma el aldehído 18, que se oxida para obtener el ácido 19.
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Esquema 14
R3
imagen122 O imagen123 R3O OH OH
R4'
R4
O R4 33 34
imagen124 imagen125 OOONimagen126 imagen127 R3 imagen128 R3
N
N
O
OH
O
O
+ R4
R4
R4'
O R4O R4
O
32
29
30
31imagen129
imagen130 R3 imagen131 R3
O
N
O
OH R4' R4
R4'
R4
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36 Los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente y R4’ tiene el significado de R4 con excepción del metoxi. Se obtienen algunos ácidos orto-orto-sustituidos con arreglo al esquema 14 que corresponde a la 5 metodología descrita por A.I. Meyers y col., JOC 43, 1372, 1978. En primer lugar se convierte el derivado orto-ortometoxi-ácido 29 en la oxazolidinona 30, que se trata seguidamente con un reactivo de Grignard R3MgX para generar el compuesto intermedio 31 (resultante de la monoadición de R3MgX) y el compuesto intermedio 32 (resultante de una adición de R4’MgX), que a continuación se hidrolizan para formar los ácidos 33 y 34, respectivamente. El compuesto intermedio 31 puede hacerse reaccionar también con un reactivo de Grignard diferente R4’MgX para 10 formar el compuesto intermedio 35, que después se hidroliza para obtener el ácido 36.
Las mezclas racémicas del compuesto quiral I pueden separarse por HPLC quiral.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I puede convertirse en las bases libres 15 correspondientes por tratamiento por lo menos con un equivalente estequiométrico de una base apropiada, por ejemplo el hidróxido sódico o potásico, el carbonato potásico, el bicarbonato sódico, amoníaco o similares.
Parte experimental Obtención de compuestos intermedios 20 Compuesto intermedio A ácido 2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoicoimagen132
Se añade por goteo a -70ºC la N,N,N’N’-tetrametil-etilenodiamina (21 g, 177 mmoles) a una solución del sec-butil-litio (110 ml, 1,4 M en ciclohexano, 154 mmoles) en 180 ml de tetrahidrofurano. Se añade por goteo a -70ºC durante 2 25 horas el ácido 2-metoxi-4-trifluormetil-benzoico (13 g, 59 mmoles) en 60 ml de tetrahidrofurano. Una vez finalizada la adición se continúa la agitación a -70ºC durante 2 horas más. Se añade a -70ºC durante 10 min el disulfuro de dimetilo (20 g, 207 mmoles). Se continúa la agitación a -70ºC durante una hora más y se deja calentar la mezcla
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reaccionante. Se trata la mezcla reaccionante con 150 ml de agua y se extrae con 200 ml de acetato de etilo. Se ajusta la fase acuosa a pH 1 mediante la adición de HCl al 25 % y se extrae dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se cristaliza el producto en bruto en heptano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (1,75 g, 11 %), EM: m/e = 265,1 [(M-H) -].
Compuesto intermedio B 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-oxo-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
imagen133 OS imagen134
imagen135 N F
O O FF
Se disuelve el ácido 2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio A, 400 mg, 1,5 mmoles) en 10 ml de dimetilformamida. Se le añaden la N,N-diisopropil-etil-amina (505 mg, 3,9 mmoles) y el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio (571 mg, 1,5 mmoles). Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente se añade la 2-amino-ciclohexanona (CAS 6946-05-0) (247 mg, 1,6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:0 → 0:1), obteniéndose la 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-oxociclohexil)-4-trifluor-metil-benzamida en forma de espuma blanca (370 mg, 68 %), EM: m/e = 362,2 [(M+H)+].
Compuesto intermedio C ácido 2-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoicoimagen136
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 235,0 [(M-H) -], con arreglo al método general del compuesto intermedio A a partir del ácido 4-(trifluormetil)-benzoico y del disulfuro de dimetilo.
Compuesto intermedio D 2-metilsulfanil-N-(2-oxo-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
imagen137 OS imagen138
imagen139 N F
O F
F Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate, EM: m/e = 332,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio B a partir de la 2-amino-ciclo-hexanona y el ácido 2-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio C).
Compuesto intermedio E cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo
imagen140 O imagen141
NN
O
Se disuelve la 1-N-Boc-1,2-cis-ciclohexildiamina 5 (CAS 184954-75-4) (1,65 g, 7,7 mmoles) en 100 ml de acetonitrilo. Se le añaden el carbonato potásico (5,3 g, 39 mmoles) y el 1,4-dibromobutano (2,8 g, 13 mmoles) y se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en agua y acetato de etilo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco 100:0:0 → 140:10:1), obteniéndose el cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo en forma de líquido amarillo (1,82 g, 88 %), EM: m/e = 269,4 [(M+H)+].
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Compuesto intermedio F diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil-aminaimagen142
2HClimagen143
5 Se disuelve el cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo (1,8 g, 6,7 mmoles) en dioxano. Se le añade el HCl 4H en dioxano (17 ml, 67 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente. Se cristaliza el residuo en etanol, obteniéndose el diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin1-il-ciclohexilamina en forma de sólido blanco (1,37 g, 85 %), EM: m/e = 169,2 [(M+H)+].
10 Compuesto intermedio G cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metilsulfanil-4-trifluor-metil-benzamida
Se disuelve el ácido 2-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio C, 590 mg, 2,5 mmoles) en 10 ml
15 de dimetilformamida. Se le añaden la N,N-diisopropil-etil-amina (646 mg, 5 mmoles) y el hexafluorfosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (1,05 g, 2,7 mmoles). Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente se añade el cis-1,2-diaminociclohexano (570 mg, 5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se
20 secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco 100:0:0 → 140:10:1), obteniéndose la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida en forma de sólido ligeramente amarillo (282 mg, 34 %), EM: m/e = 3331,1 [(M+H)+].
25 Compuesto intermedio H cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluor-metil-benzamida
imagen144 OO imagen145 imagen146 N
FF
NH2 FF
FF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma amarilla, EM: m/e = 385,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del 30 compuesto intermedio G a partir del cis-1,2-diaminociclo-hexano y el ácido 2,4-bis(trifluormetil)-6-metoxibenzoico.
Compuesto intermedio I cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida
35imagen147
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma amarilla, EM: m/e = 385,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio G a partir del cis-1,2-diaminociclo-hexano y el ácido 2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetilbenzoico (compuesto intermedio A).
Compuesto intermedio J cis-2-metoxi-N-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamidaimagen148
10 Se disuelve la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) (400 mg, 1,04 mmoles) en 27 ml de etanol. Se le añaden el carbonato potásico (86 mg, 0,062 mmoles) y el yoduro de 1-etil-1metil-4-oxo-piperidinilo (420 mg, 1,56 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 h. Se evapora el disolvente. Se extrae el residuo con una solución saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Se
15 reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo 1:0 → 1:1), obteniéndose la cis-2-metoxiN-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida en forma de sólido ligeramente amarillo (321 mg, 66 %), EM: m/e = 467,2 [(M+H)+].
20 Compuesto intermedio K ácido 2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzoicoimagen149
F
25 Paso 1: 2-bromo-4-trifluormetil-benzoato de metilo
En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una solución de 2 g (7,434 mmoles) del ácido 2-bromo-4-trifluormetil-benzoico (CAS: 328-89-2) en 20 ml de DMF se le añaden 1,13 g (8,177 mmoles) de carbonato potásico y 557 µl (8,921 mmoles) de yoduro de metilo. Se agita la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se
30 vierte la mezcla sobre agua (300 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 80 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el aceite en bruto a través de gel de sílice (eluyente: heptano del 0 al 10 % en acetato de etilo), obteniéndose 1,75 g (83 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado.
35 Paso 2: 2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzoato de metiloimagen150 imagen151
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En atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, a una solución de 400 mg (1,413 mmoles) del 2-bromo-4-trifluormetil-benzoato de metilo, 146 mg (1,696 mmoles) del ácido ciclopropil-borónico, 1,21 g (4,946 mmoles) del fosfato tripotásico monohidratado, 40,9 mg (0,141 mmoles) de la triciclohexil-fosfina en 6 ml de tolueno y 0,3 ml de agua se le añaden 15,9 mg (0,0707 mmoles) del acetato de paladio. Se agita la mezcla en un baño de aceite a 100ºC
5 durante 4 horas y en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se le añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica una vez con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el compuesto en bruto a través de gel de sílice (eluyente: heptano del 0 al 10 % en acetato de etilo), obteniéndose 0,24 g (71 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo.
10
Paso 3: ácido 2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzoicoimagen152
A una suspensión de 485 mg (1,986 mmoles) del 2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzoato de metilo en 8 ml de etanol se
15 le añaden a temperatura ambiente 1,99 ml (3,972 mmoles) de NaOH 2 N. Se calienta la mezcla en un baño de aceite a 80ºC durante 30 minutos. Se enfría la solución a temperatura ambiente y se evapora el etanol. Se diluye el residuo con agua, se acidifica con HCl 2 N a pH 2 y se le añade diclorometano. Se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto a través de gel de sílice (eluyente: heptano del 0 al 100 % en acetato de etilo),
20 obteniéndose 0,197 g (27 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e): 229,0 (M-H).
Compuesto intermedio L cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluor-metil-benzamida 25imagen153
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido amarillo, EM: m/e = 327,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio G a partir del cis-1,2-diaminociclo-hexano y el ácido 2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzoico 30 (compuesto intermedio K).
Compuesto intermedio M 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-oxo-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamidaimagen154
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido amarillo, EM: m/e = 348,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio B a partir del diclorhidrato de la 2-amino-ciclopentanona (CAS 5464-16-4) y el ácido 2metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio C).
40 Compuesto intermedio N [(1SR,2RS)-2-(2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoilamino)-ciclopentil]-carbamato de tert-butilo
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Se disuelve el ácido 2-metoxi-6-metilsulfanil-4-tri-fluormetil-benzoico (compuesto intermedio A, 1,1 g, 4,1 mmoles) en 40 ml de dimetilformamida. Se le añaden la N,N-diisopropil-etil-amina (763 mg, 5,9 mmoles) y el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio (1,57 g, 4,1 mmoles). Después de 5 minutos de agitación a 5 temperatura ambiente se le añade el [(1RS, 2SR)-2-aminociclopentil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (CAS 365996-196) (993 mg, 5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (heptano:acetato de etilo = 100:0 → 1:1),
10 obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (1,8 g, 100 %), EM: m/e = 449,2 [(M+H)+].
Compuesto intermedio O
N-((1RS,2SR)-2-amino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamidaimagen156
15 Se disuelve el [(1SR,2RS)-2-(2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoilamino)-ciclopentil]-carbamato de tertbutilo (compuesto intermedio N, 0,2 g, 0,45 mmoles) en 2 ml de metanol. Se le añade ácido clorhídrico (4M en dioxano, 0,56 ml, 2,2 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h. Se vierte la mezcla sobre una solución 2 N de carbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se usa el producto en bruto sin más purificación;
20 sólido blanco (147 mg, 94 %), EM: m/e = 349,2 [(M+H)+].
Compuesto intermedio P
cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-carbamato de tert-butilo
25imagen157
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite marrón, EM: m/e = 255,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio E a partir del [(1RS, 2SR)-2-aminociclo-pentil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (CAS 365996-196) y el 1,4-dibromobutano.
Compuesto intermedio Q cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilaminaimagen158
NH2
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 155,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio O a partir del cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-carbamato de tert-butilo (compuesto intermedio P).
Compuesto intermedio R cis-[2-(2-etil-4-trifluormetil-benzoilamino)-ciclo-pentil]-carbamato de tert-butiloimagen159
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 401,4 [(M+H)+], con arreglo al método 10 general del compuesto intermedio N a partir del [(1RS, 2SR)-2-aminociclopentil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (CAS 365996-19-6) y ácido 2-etil-4-(trifluormetil)-benzoico (CAS 854531-63-8).
Compuesto intermedio S cis-N-(2-amino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluormetil-benzamida
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 301,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio O a partir del cis-[2-(2-etil-4-trifluor-metil-benzoilamino)-ciclopentil]-carbamato de tert-butilo (compuesto intermedio R).
20 Compuesto intermedio T ácido 2-ciclopropil-6-etil-benzoicoimagen160 imagen161
25 Se disuelve el 2-ciclopropil-6-etil-benzaldehído (CAS 945408-11-7) (500 mg, 2,9 mmoles) en 3,5 ml de tert butanol y 1,7 ml de 2-metil-2-buteno. Se le añade lentamente a 0ºC una solución de clorito sódico (pureza del 80 %, 422 mg, 3,8 mmoles) y dihidrogenofosfato sódico (452 mg, 3,8 mmoles) en 3 ml de agua. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporan los disolventes. Se recoge el residuo en una solución 1 N de hidróxido sódico y se extrae con éter de metilo y tert-butilo. Se ajusta la fase acuosa a pH 1 con HCl del 25 % y se
30 extrae dos veces con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se usa el producto en bruto sin más purificación; sólido blanco (412 mg, 75 %), EM: m/e = 189,3 [(M-H) -].
Compuesto intermedio U 35 ácido 2-etil-3-metil-4-trifluormetil-benzoicoimagen162
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Paso 1: 2-(2-etil-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazolimagen163
A una solución enfriada de 355 mg (1,17 mmoles) del 2-(2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro
5 oxazol en 4 ml de THF se le añaden por goteo a < 10ºC durante 20 min 2,35 ml (4,7 mmoles) de una solución 2 M de cloruro de etilmagnesio en THF. Se agita la solución marrón resultante a temperatura ambiente durante 1 h, se trata con una solución acuosa saturada de NH4Cl (enfriada con un baño de hielo) y se extrae tres veces con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan tres veces con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran. Se obtiene el 2-(2-etil-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en forma de aceite
10 amarillo: EM (ISP): 286,1 ((M+H)+).
Paso 2: yoduro de 2-(2-etil-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-ioimagen164
Se obtiene a partir del 2-(2-etil-3-metil-4-trifluor-metil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol y el yoduro de metilo de 15 modo similar al compuesto intermedio V, paso 3. Se obtiene el yoduro de 2-(2-etil-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-3,4,4trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io en forma de sólido incoloro: EM (ISP): 300,1 (M+).
Paso 3: ácido 2-etil-3-metil-4-trifluormetil-benzoicoimagen165
20 Se obtiene a partir del yoduro de 2-(2-etil-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io de modo similar al compuesto intermedio V, paso 4. Se obtiene el ácido etil-3-metil-4-trifluormetil-benzoico en forma de sólido amarillo: EM (ISN): 231,06 ((M-H) -).
Compuesto intermedio V 25 ácido 2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-benzoico
F
Paso 1: 2-(2-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazolimagen166 imagen167
30 A una solución de 24,98 g (113 mmoles) del ácido 4-(trifluormetil)-2-metoxi-benzoico en 220 ml de tolueno se le añaden 82 ml (1,13 moles) de cloruro de tionilo y 5 gotas de dimetilformamida. Se calienta la mezcla a 80ºC durante 3 h. Se concentra la mezcla reaccionante a 50ºC/10 mbares. Se disuelve el cloruro de ácido restante, 27,9 g de un líquido ligeramente amarillo, en 160 ml de diclorometano, se enfría a 0ºC y se le añade una solución de 20,34 g (228 mmoles) del 2-amino-2-metil-propan-1-ol en 60 ml diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
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ambiente durante 16 h. Se diluye con agua la suspensión blanca mate, se concentra la fase acuosa y se extrae la fase orgánica 3 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran. Se disuelve el producto en bruto, 33,2 g de la N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-4-tri-fluormetilbenzamida, un aceite ligeramente amarillo, en 220 ml de diclorometano y se enfría a 0ºC. Se le añaden por goteo 24,7 ml (340 mmoles) del cloruro de tionilo y se agita la solución ligeramente amarilla resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Se ajusta el pH a 10 por adición de una solución acuosa saturada de Na2CO3. Se separa la fase acuosa y se extrae 3 veces con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran. Se obtiene el 2-(2-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4dimetil-4,5-dihidro-oxazol en forma de aceite ligeramente amarillo que se usa sin más purificación: EM (ISP): 274,1 ((M+H)+.).
Paso 2: 2-(2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol
imagen168 OO
N F
F
F A una solución de 5,465 g (20 mmoles) del 2-(2-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en 60 ml de THF seco se le añaden a < -60ºC 11,0 ml (22 mmoles) de una solución 2M de diisopropilamida de litio en THF/heptanos/ etilbenceno y se agita la mezcla a < -60ºC durante 1,5 h. A la solución de color marrón oscuro resultante se le añaden por goteo 2,5 ml (40 mmoles) de yodometano durante 10 min (reacción exotérmica, Ti < 48ºC). Se agita la solución ligeramente marrón resultante a < -50ºC durante 2,5 h, se trata con una solución acuosa sat. de NH4Cl y se extrae tres veces con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan 3 x con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran: 7,002 g de sólido amarillo, que se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice con AcOEt del 5 al 10 % en heptano durante 25 min y heptano/AcOEt =
90:10 durante 20 min. Se obtiene el 2-(2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en forma de aceite ligeramente amarillo: EM (ISP): 288,12 ((M+H)+). Paso 3: yoduro de 2-(2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io
imagen169 O O
N
F I
F
F A una solución de 447 mg (1,6 mmoles) del 2-(2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en 4 ml de nitrometano se le añaden 0,78 ml (12 mmoles) de yoduro de metilo y en un tubo sellado se calienta la mezcla a 60ºC durante 18 h. Se diluye la solución marrón con éter de metilo y tert-butilo, se filtra la suspensión, se lava el precipitado con éter de metilo y tert-butilo y se seca. Se obtiene el yoduro de 2-(2-metoxi-3-metil-4trifluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io en forma de polvo blanco mate: EM (ISP): 302,1 (M+.).
Paso 4: ácido 2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-benzoico
imagen170 Oimagen171 O
HO F
F
F Se calienta a 70ºC durante 17 h una solución de 515 mg (1,2 mmoles) de yoduro de 2-(2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io en 5 ml de metanol y 5 ml de NaOH del 20 %. Se enfría la solución amarilla a t.amb., se destila el metanol, se acidifica el residuo con HCl conc. a pH 1 y se extrae tres veces con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran: se obtiene el ácido 2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-benzoico en forma de sólido amarillo: EM (ISN): 233,04 ((M-H) -).
Compuesto intermedio W ácido 2-bromo-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico
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11-03-2015imagen172
Al THF (70 ml) enfriado a -75ºC se le añaden por goteo 36 ml (50,0 mmoles) de una solución 1,4 M de sec-BuLi en ciclohexano durante 5 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de los -70ºC. Se añaden por goteo 7,5 ml 5 (50,0 mmoles) de TMEDA a una temperatura inferior a -70ºC durante 5 minutos. Se añade por goteo durante un período de 20 minutos una solución de 5,0 g (22,71 mmoles) del ácido 2-metoxi-4-(trifluormetil)benzoico (producto comercial) en THF (25 ml). Se agita la solución de color verde oscuro a -75ºC durante 2 horas. Se le añade por goteo una solución de 29,6 g (90,84 mmoles) de 1,2-dibromotetracloroetano en THF (30 ml). Se agita la suspensión blanca mate a -75ºC durante 1 hora y se deja calentar a temperatura ambiente. Se trata la solución amarilla con la 10 adición por goteo de 60 ml de agua, enfriando con un baño de hielo. Se diluye la mezcla con acetato de etilo (70 ml) y agua (30 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml), se acidifica con HCl del 25 % y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se agita el producto en bruto en heptano, se filtra y se seca. Se vuelve a cristalizar el sólido en heptano (7 ml) y acetato de etilo (2 ml), obteniéndose 815 mg (12 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM
15 (m/e): 298,9 (M-H).
Compuesto intermedio X
2,6-dicloro-4-trifluormetil-benzaldehído
20imagen173
25 Se añade lentamente a -10ºC máx. una solución del 4-bromo-3,5-diclorobenzotrifluoruro (1 g, 3,4 mmoles) en 1,2 ml de tetrahidrofurano al bromuro de isopropilmagnesio (15 % en THF, 3,3 g, 3,4 mmoles). Una vez finalizada la adición se agita la mezcla reaccionante a -10ºC durante 30 min. Se le añade la dimetilformamida (0,275 g, 3,7 mmoles) y se calienta lentamente la mezcla. Se trata la mezcla con una solución saturada de cloruro amónico y se extrae tres
30 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se usa el producto en bruto sin más purificación; aceite marrón (741 mg, 89 %).
Compuesto intermedio Y ácido 2,6-dicloro-4-trifluormetil-benzoico 35imagen174
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 257,3 [(M-H) -], con arreglo al método general del compuesto intermedio W a partir del 2,6-dicloro-4-trifluormetil-benzaldehído.
40 Compuesto intermedio Z ácido 2-metilsulfanil-6-trifluormetil-benzoico
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11-03-2015imagen175
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 235,0 [(M-H) -], con arreglo al método general del compuesto intermedio A a partir del ácido 2-(trifluormetil)-benzoico y el disulfuro de dimetilo.
Compuesto intermedio AA (2-pirrolidin-1-il-ciclobutil)-carbamato de bencilo (mezcla de diastereómeros)imagen176
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite incoloro, EM: m/e = 275,1 [(M+H)+], con arreglo al método general de 10 los ejemplos 1 y 2 a partir del (2-oxo-ciclobutil)-carbamato de bencilo (CAS 406951-43-7) y la pirrolidina. No se separan los 2 diastereómeros.
Compuesto intermedio AB clorhidrato de la 2-pirrolidin-1-il-ciclobutilamina (mezcla de diastereómeros)
H2Nimagen177 N ClH
15
Se disuelve el (2-pirrolidin-1-il-ciclobutil)-carbamato de bencilo (compuesto intermedio AA, 475 mg, 1,7 mmoles) en 25 ml de metanol y HCl 4 N en dioxano (870 ml, 3,4 mmoles) y se le añade paladio al 10 % sobre carbón (184 mg, 0,17 mmoles). Se hidrogena la mezcla reaccionante con un balón de H2 a temperatura ambiente durante una noche.
20 Se filtra el paladio sobre carbón y se evapora el disolvente. Se usa el producto en bruto sin más purificación; semisólido ligeramente amarillo (525 mg, 99 %). No se separan los 2 diastereómeros.
Compuesto intermedio AC N-((1SR,2RS)-2-amino-ciclopropil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida 25imagen178
Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma ligeramente amarilla, EM: m/e = 319,1 [(M-H) -], con arreglo al método general del compuesto intermedio G a partir del cis-1,2-diaminociclopropano (CAS 45347-36-2) y el ácido 2,4-bis(trifluormetil)-6-metoxibenzoico.
Compuesto intermedio AD ((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-carbamato de tert-butiloimagen179
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11-03-2015
A una solución del [(1RS, 2SR)-2-aminociclopentil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (CAS 365996-19-6) (500 mg, 2,497 mmoles) en 10 ml de metanol se le añaden el ácido acético (0,714 ml, 12,49 mmoles) y la ciclopentanona (0,665 ml, 7,491 mmoles). Se calienta la mezcla en un baño de aceite a 50ºC durante 1,5 horas. Se enfría la solución a temperatura ambiente y se le añade en porciones el cianoborhidruro sódico (370 mg, 5,0 mmoles). Se calienta la 5 mezcla en un baño de aceite a 50ºC durante 2,5 horas. Se enfría la solución en un baño de hielo y se trata mediante adición por goteo de 6 ml de NaOH 2 N. Se elimina el metanol con vacío. Se diluye la fase acuosa con agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el aceite en bruto a través de gel de sílice (eluyente: heptano del 0 al 100 % en acetato de etilo), obteniéndose 0,39 g (58 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM (m/e): 269,3
10 (M+H).
Compuesto intermedio AE
(1RS,2SR)-N-ciclopentil-ciclopentano-1,2-diaminaimagen180
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido gris, EM: m/e = 169,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio O a partir del ((1RS,2SR)-2-ciclopentil-amino-ciclopentil)-carbamato de tert-butilo (compuesto intermedio AD).
20 Compuesto intermedio AF ácido 2-isopropoxi-4-trifluormetil-benzoicoimagen181
A una solución del ácido p-(trifluormetil)salicílico (CAS 345-28-8) (500 mg , 2,271 mmoles), el 2-propanol (0,209 ml, 2,725 mmoles) y la trifenilfosfina (706,2 mg, 2,612 mmoles) en 6,5 ml de tetrahidrofurano se le añade por goteo en 25 atmósfera de nitrógeno a 0ºC una solución del azodicarboxilato de di-tert-butilo (575,2 mg, 2,498 mmoles) en 1 ml de tetrahidrofurano. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 1,5 horas. Se le añaden 8 ml de NaOH 2 N (15,9 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante en un baño de aceite a 80ºC durante 5 horas. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se extrae dos veces con 5 ml de éter. Enfriando con un baño de hielo se acidifica la fase acuosa con una solución 5 N de HCl a pH 1. Se filtra el
30 precipitado resultante y se seca con vacío, obteniéndose 444 mg (79 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 247,0 (M+H+).
Compuesto intermedio AG 2-(2-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazolimagen182
F
35 A una solución del 2-amino-2-metil-1-propanol (9,94 ml, 100,6 mmoles) en 100 ml de diclorometano se le añade por goteo en atmósfera de nitrógeno a 0ºC una solución del cloruro de 2-metoxi-4-trifluormetil-benzoílo (12 g, 50,29 mmoles) en 30 ml de diclorometano. La temperatura sube a 7ºC. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se vierte la mezcla sobre 200 ml de agua. Se separa la fase orgánica y se vuelve a extraer la fase
40 acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 15,34 g de un aceite anaranjado. Se enfría a 10ºC una solución de este compuesto intermedio en 150 ml de diclorometano. Se añade por goteo el cloruro de tionilo (11,2 ml, 154,5 mmoles). La temperatura sube a 15ºC. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añade por goteo esta solución a 350 ml de una solución 2 M enfriada de Na2CO3. Se diluye la emulsión con 200 ml de agua y
45 se filtra para separar el sólido blanco. Se separa la fase orgánica y se vuelve a extraer la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen los extractos, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 13,16 g (93,5 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (m/e): 274,2 (M+H+).
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Compuesto intermedio AH ácido 2-isopropil-4-trifluormetil-benzoicoimagen183
Paso 1. Obtención del 2-(2-isopropil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazolimagen184
F
5 A una solución enfriada (0ºC) del 2-(2-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (compuesto intermedio AG) (1,0 g, 3,66 mmoles) en 6,0 ml de THF, se le añade por goteo una solución 1 M de bromuro de isopropilmagnesio en THF (11,0 ml, 10,98 mmoles), manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se trata por 10 goteo con 25 ml de una solución saturada de NH4Cl. Se le añade acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se vuelve a extraer la fase acuosa una vez con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el aceite en bruto a través de gel de sílice (eluyente: heptano del 0 al 20 % en acetato de etilo), obteniéndose 0,95 g (91 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (m/e): 286,1 (M+H). 15
Paso 2. Obtención del yoduro de 2-(2-isopropil-4-tri-fluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-ioimagen185
F A una solución del 2-(2-isopropil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (paso 1) (950 mg, 3,33 mmoles) en 8,0 ml de acetona se le añade el yodometano (2,1 ml, 33,3 mmoles). Se calienta la mezcla en un baño de aceite 20 a 55ºC durante 48 horas. Se elimina el disolvente con vacío. Se agita el sólido en éter, se filtra y se seca, obteniéndose 1,27 g (89 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e): 300,4 (M).
Paso 3. Obtención del ácido 2-isopropil-4-trifluor-metil-benzoicoimagen186
F
25 A una solución del yoduro de 2-(2-isopropil-4-trifluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io (paso 2) (1,26 g, 2,949 mmoles) en 12 ml de metanol se le añade una solución 5 N de NaOH (11,8 ml, 58,98 mmoles). Se agita la mezcla en un baño de aceite a 75ºC durante 3 horas. Se enfría la solución en un baño de hielo y se acidifica a pH 1 con una solución 5 N de HCl. Se elimina el metanol con vacío. Se agita la suspensión en un baño de hielo. Se filtra 30 el sólido, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose 618 mg (90%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 231,1 (M-H).
Compuesto intermedio AI ácido 5-trifluormetil-bifenil-2-carboxílico
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HO
Se agita a temperatura ambiente durante 48 horas una mezcla del ácido 2-yodo-4-trifluormetil-benzoico (CAS: 54507-44-7) (300 mg, 0,949 mmoles), el ácido fenilborónico (239 mg, 1,898 mmoles), el carbonato sódico (302 mg, 2,847 mmoles) y el acetato de paladio (II) (10,7 mg, 0,0475 mmoles) en 4,5 ml de agua. Se filtra la mezcla y se
5 acidifica el líquido filtrado con HCl del 37 %. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose 225 mg (89 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM (m/e): 264,9 (M+H+).
Compuesto intermedio AJ 10 ácido 2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-benzoico
En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una solución de hidróxido sódico (5,66 g, 141,4 mmoles) en 33 ml de agua y 33 ml de etanol se le añade el 2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-benzonitrilo (CAS: 51271-36-4) (3,27 g, 15 14,14 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante en un baño de aceite a 90ºC durante 37 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se le añaden 130 ml de agua. Se recoge el producto por filtración y se seca, obteniéndose 3,05 g de un sólido blanco mate. En atmósfera de nitrógeno y a 0ºC, a una solución del ácido nitrosilsulfúrico (15,6 g, 110,2 mmoles) en 9,5 ml de agua se le añade por goteo una suspensión del material obtenido anteriormente en 19 ml de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 4,5 h. Se vierte la
20 mezcla reaccionante sobre hielo y se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se secan, obteniéndose 1,51 g de producto. Se filtra la fase acuosa y se seca el sólido blanco, obteniéndose 1,36 g de producto. Se mezclan ambos productos, obteniéndose 2,87 g (93,7 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 249,1 (M-H).
25 Compuesto intermedio AK butil-[1-(2-fluor-4,6-bis-trifluormetil-fenil)-metilideno]-aminaimagen188 imagen189
Se disuelve el 2-fluor-4,6-bis(trifluormetil)-benzaldehído (10 g, 38 mmoles) en 30 ml de tolueno. Se le añaden el
30 ácido p-toluenosulfónico (140 mg, 0,74 mmoles) y la N-butilamina (2,94 g, 40 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Se extrae la mezcla con una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se emplea el material en bruto, aceite anaranjado (12 g, >100%), sin más purificación.
35 Compuesto intermedio AL butil-[1-(2-ciclopropil-4,6-bis-trifluormetil-fenil)-metilideno]-amina
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11-03-2015imagen190
Se añade el bromuro de ciclopropilo (3,84 g, 32 mmoles) al magnesio (771 mg, 32 mmoles) en 20 ml de éter de dietilo y se mantiene a reflujo durante 10 min. Se añaden el cloruro de manganeso (II) (160 mg, 1,27 mmoles) y la butil-[1-(2-fluor-4,6-bis-trifluormetil-fenil)-metilideno]-amina (compuesto intermedio AK, 4 g, 13 mmoles). Se mantiene
5 la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con 8 ml de agua y se filtra a través de Dicalite. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Se emplea el material en bruto, aceite marrón (3,54 g, 82%), sin más purificación.
Compuesto intermedio AM 10 2-ciclopropil-4,6-bis-trifluormetil-benzaldehídoimagen191
Se disuelve la butil-[1-(2-ciclopropil-4,6-bis-tri-fluormetil-fenil)-metilideno]-amina en bruto (compuesto intermedio AL, 3,54 g, 10,5 mmoles) en 8 ml de agua. Se le añade ácido clorhídrico (25%, 0,49 ml) y se mantiene la mezcla a reflujo durante 2 h. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato
15 sódico, se filtran y se concentran. Se emplea el material en bruto, aceite marrón (1,01 g, 34%), sin más purificación.
Compuesto intermedio AN ácido 2-ciclopropil-4,6-bis-trifluormetil-benzoicoimagen192
20 Se disuelve el 2-ciclopropil-4,6-bis-trifluormetil-benzaldehído en bruto (compuesto intermedio AM, 1,01 g, 3,58 mmoles) en 8,5 ml de alcohol tert-butílico y 4,5 ml de 2-metil-2-buteno. Se añade a 0ºC una solución de clorito sódico (340 mg, 3,76 mmoles) y dihidrogenofosfato sódico (451 mg, 3,76 mmoles) en 3 ml de agua. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporan los disolventes. Se recoge el residuo
25 en NaOH 1 N y se extrae dos veces con éter de metilo y tert-butilo. Se ajusta la fase acuosa a pH 2 por adición de HCl del 25 % y se extrae dos veces con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. El material en bruto, sólido blanco mate (1,01 g, 54%) se usa sin más purificación.
30 Compuesto intermedio AO ácido 2-etil-4,6-bis-trifluormetil-benzoicoimagen193
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 285,2 [(M-H) -], con arreglo al método general del 35 compuesto intermedio A a partir del ácido 2,4-bis(trifluor-metil)benzoico y el yodometano.
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Compuesto intermedio AP ácido 2-ciclobutil-4-trifluormetil-benzoicoimagen194
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 243,0 [(M-H) -], con arreglo al método general del compuesto intermedio K a partir del 2-yodo-4-trifluormetil-benzoato de metilo y el bromuro de ciclobutil-cinc y posterior saponificación con hidróxido sódico.
Compuesto intermedio AQ 10 ácido 2,6-dimetil-4-trifluormetil-benzoicoimagen195
Paso 1. Obtención del cloruro de 2,6-dimetoxi-4-tri-fluormetil-benzoíloimagen196
15 En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una suspensión de 14,47 g (57,84 mmoles) del ácido 2,6dimetoxi-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AJ) en 160 ml de tolueno, que contiene cuatro gotas de DMF, se le añaden 42 ml (578,4 mmoles) de cloruro de tionilo. Se calienta la mezcla en un baño de aceite a 85ºC durante 3 horas. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose 15,37 g (rendimiento: 98,9 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate.
20
Paso 2. Obtención de la N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-benzamida
imagen197 OO imagen198 HO
N
H
F O
FF
En atmósfera de nitrógeno y a 0ºC, a una solución de 3,7 ml (37,22 mmoles) del 2-amino-2-metil-1-propanol en 42
25 ml de diclorometano se le añade por goteo una solución de 5 g (18,61 mmoles) del cloruro de 2,6-dimetoxi-4trifluormetil-benzoílo en 12 ml de diclorometano. La temperatura sube a 7ºC. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se vierte la mezcla sobre 75 ml de agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 5,66 g (rendimiento: 94,6 %) del compuesto epigrafiado
30 en forma de sólido amarillo. EM (m/e): 322,2 (M+H+).
Paso 3. Obtención del 2-(2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol
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11-03-2015imagen199
Se enfría a 10ºC una solución de 5,66 g (17,62 mmoles) de la N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2,6-dimetoxi-4-trifluor
metil-benzamida en 60 ml de diclorometano. Se añaden por goteo 3,8 ml (52,85 mmoles) del cloruro de tionilo. La
5 temperatura sube a 15ºC. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade por goteo la solución
a 130 ml de una solución 2 M enfriada de carbonato sódico. Se diluye la emulsión con agua y se filtra para eliminar
el sólido blanco. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen los
extractos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el sólido ligeramente amarillo
en bruto (5,27 g) por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (70 g) eluyendo con un gradiente de n10 heptano en acetato de etilo (del 0 al 50 %), obteniéndose 4,8 g (rendimiento: 89,8 %) del compuesto epigrafiado en
forma de sólido blanco. EM (m/e): 304,2 (M+H+).
Paso 4. Obtención del 2-(2,6-dimetil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (compuesto A)imagen200
15 y el 2-(2-metoxi-6-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (compuesto B)imagen201
A una solución a 0ºC de 1,5 g (4,946 mmoles) del 2-(2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en 9 ml de tetrahidrofurano sobre tamices moleculares se le añaden por goteo 9,89 ml (29,68 mmoles) de una 20 solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter de dietilo, manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se calienta en un baño de aceite a 70ºC durante 24 horas. Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se trata con 60 ml de una solución saturada de amoníaco. Se añade el acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa una vez con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el aceite anaranjado en bruto
25 (1,38 g) por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de n-heptano en acetato de etilo (del 0 al 35 %), obteniéndose 419 mg (rendimiento: 31,2 %) del 2-(2,6-dimetil-4-trifluor-metil-fenil)4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (compuesto A) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 272,2 (M+H+) y 532 mg (rendimiento: 37,4 %) del 2-(2-metoxi-6-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (compuesto B) en forma de aceite incoloro. EM (m/e): 288,1 (M+H+)
30
Paso 5. Obtención del 2,6-dimetil-4-trifluormetil-benzoato de 2-metil-2-nitro-propiloimagen202
A una solución de 415 mg (1,530 mmoles) del 2-(2,6-dimetil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en 17 ml de acetonitrilo se le añaden a temperatura ambiente 15,3 ml (0,0061 mmoles) de una solución acuosa 0,4 mM de 35 Na2-EDTA. Se añaden en una vez 1,4 ml (15,30 mmoles) de la 1,1,1-trifluoracetona con una jeringuilla enfriada previamente. Se añade en porciones durante un período de 15 minutos una mezcla de 3,86 g (45,90 mmoles) de bicarbonato sódico y 9,41 g (15,30 mmoles) de Oxone. Se agita la mezcla durante 30 minutos. Se diluye la mezcla reaccionante con 90 ml de agua. Se extrae la fase acuosa 3 veces con diclorometano. Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 477 mg (rendimiento: 97,7 %) del
40 compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro.
Paso 6. Obtención del ácido 2,6-dimetil-4-trifluor-metil-benzoico
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5
10
15
20
25
30
35
A una solución de 475 mg (1,488 mmoles) del 2,6-dimetil-4-trifluormetil-benzoato de 2-metil-2-nitro-propilo en 4,7 ml de dioxano se le añaden 3 ml (14,88 mmoles) de una solución acuosa 5 M de NaOH. Se calienta la mezcla en un baño de aceite a 100ºC durante 24 horas. Se elimina el dioxano con vacío. Se diluye el residuo con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se acidifica la fase acuosa con HCl 5 N y se extrae 3 veces con diclorometano. Se reúnen los extractos de diclorometano, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 301 mg (rendimiento: 92,7 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e): 217,1 (M-H).
Compuesto intermedio AR ácido 2-etil-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico
imagen203 OO imagen204
HO F
FF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 247,0 (M-H), con arreglo al método descrito para el compuesto intermedio AQ a partir del 2-(2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol empleando el bromuro de etilmagnesio como reactivo de Grignard.
Compuesto intermedio AS ácido 2-ciclopropil-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico
imagen205 O
HO F O
FF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate, EM: m/e = 258,9 (M-H), con arreglo al método descrito para el compuesto intermedio AQ a partir del 2-(2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol empleando el bromuro de ciclopropilmagnesio como reactivo de Grignard.
Compuesto intermedio AT ácido 2-difluormetoxi-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico
imagen206 F
imagen207 OOF
HO F O
FF
Paso 1. Obtención del 2-benciloxi-6-metoxi-4-trifluor-metil-benzonitrilo
imagen208 N
imagen209 O O
F
F F
En atmósfera de argón y a 0ºC, a una solución de 200 mg (0,813 mmoles) del 2-metoxi-6-nitro-4-trifluormetil-benzonitrilo en 2 ml de dioxano se le añaden 425,3 µl (4,065 mmoles) de alcohol bencílico y después se añade por goteo una solución de 82,2 mg (1,260 mmoles) de hidróxido potásico en 600 µl de agua. Se agita la mezcla a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo. Se filtra la suspensión resultante y se seca con vacío, obteniéndose 196 mg (rendimiento: 78,5 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
Paso 2. Obtención de la 2-benciloxi-6-metoxi-4-tri-fluormetil-benzamida -31
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11-03-2015imagen210
En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una solución de 254 mg (6,350 mmoles) de hidróxido sódico en 2 ml de agua y 2 ml de etanol se le añaden 195 mg (0,635 mmoles) del 2-benciloxi-6-metoxi-4-trifluormetil
5 benzonitrilo. Se calienta la mezcla reaccionante en un baño de aceite a 90ºC durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se le añaden 7 ml de agua. Se recoge el producto por filtración y se seca, obteniéndose 192 mg (rendimiento: 93 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 326,3 (MH+).
10 Paso 3. Obtención del ácido 2-benciloxi-6-metoxi-4-tri-fluormetil-benzoicoimagen211
En atmósfera de nitrógeno y a 0ºC, a una solución de 1,81 g (12,81 mmoles) del ácido nitrosilsulfúrico en 1,5 ml de agua se le añade por goteo una suspensión de 463 mg (1,423 mmoles) de la 2-benciloxi-6-metoxi-4-trifluormetilbenzamida en 2,9 ml del diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 4 horas. Se vierte la mezcla
15 reaccionante sobre hielo y se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el sólido en bruto por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (20 g) eluyendo con un gradiente de n-heptano en acetato de etilo (0 % => 100 % en 15 minutos), obteniéndose 431 mg (rendimiento: 64,9 % del rendimiento teórico) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 325,1 (M-H)
20
Paso 4. Obtención del 2-benciloxi-6-metoxi-4-trifluor-metil-benzoato de metiloimagen212
En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una solución de 380 mg (1,165 mmoles) del ácido 2
25 benciloxi-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico en 3,8 ml de N,N-dimetil-formamida se le añaden 177,1 mg (1,281 mmoles) de carbonato potásico y 87,2 µl (1,398 mmoles) de yoduro de metilo. Se agita la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 3 días. Se vierte la mezcla sobre agua. Se extrae la fase acuosa una vez con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica una vez con agua, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el aceite ligeramente amarillo en bruto (410 mg) por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (10 g)
30 eluyendo con un gradiente de n-heptano en acetato de etilo (0% => 10% en 15 minutos), obteniéndose 352 mg (rendimiento: 88,8 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, que cristaliza en reposo. EM (m/e): 341,2 (MH+).
Paso 5. Obtención del 2-hidroxi-6-metoxi-4-trifluor-metil-benzoato de metilo
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11-03-2015imagen213 imagen214
En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una solución de 60 mg (0,176 mmoles) del 2-benciloxi-6metoxi-4-trifluormetil-benzoato de metilo en 1 ml de etanol se le añaden 8 mg (0,0071 mmoles) de Pd al 10 % sobre
5 C. Se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno y a temperatura ambiente durante 4 horas. Se filtra el catalizador, se lava con diclorometano y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 38 mg (rendimiento: 86,1 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 249,0 (M-H).
Paso 6. Obtención del 2-difluormetoxi-6-metoxi-4-tri-fluormetil-benzoato de metilo
F
10
En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una solución de 35 mg (0,140 mmoles) del 2-hidroxi-6metoxi-4-trifluormetil-benzoato de metilo en 350 µl de N,N-dimetil-formamida se le añaden 29 mg (0,210 mmoles) de carbonato potásico y después se le añaden por goteo 18,1 µl (0,168 mmoles) de clorodifluoracetato de metilo. Se
15 calienta la mezcla reaccionante en un baño de aceite a 65ºC durante 22 horas. Se le añaden agua y acetato de etilo. Se separan las dos fases y se lava la fase orgánica 3 veces con agua. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el aceite marrón en bruto (49 mg) por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (10 g) eluyendo con un gradiente de n-heptano en acetato de etilo (0% => 10% en 15 minutos), obteniéndose 16 mg (rendimiento: 38,1 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente
20 amarillo.
Paso 7. Obtención del ácido 2-difluormetoxi-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico Sobre tamices moleculares y a temperatura ambiente, a una solución de 85 mg (0,283 mmoles) del ácido 2-difluormetoxi-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico en 1,6 ml de dioxano se le añade una solución de 20,75 mg (0,849 mmoles)
25 de LiOH en 0,8 ml de agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminan los disolventes con vacío. Se disuelve el residuo en agua y se extrae con éter de dietilo. Se acidifica la fase acuosa con HCl 5M a pH 1 y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 12,5 mg (rendimiento: 15,4 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite. EM (m/e): 284,9 (M-H)
30 Síntesis de los compuestos de los ejemplos Ejemplos 1 y 2 cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida y trans-2-metoxi-6-metil-sulfanil-N2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
35imagen215
y Se disuelve la 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-oxo-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio B, 380 mg, 1,05 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano. Se le añaden el ácido acético (145 mg, 2,4 mmoles) y la pirrolidina (97 mg, 1,4 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente 1 h. Se le añade el
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triacetoxiborhidruro sódico (290 mg, 1,4 mmoles) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se extrae la mezcla con una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco = 100:0:0 → 140:10:1), obteniéndose la cis-2-metoxi-6
5 metilsulfanil-N-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida en forma de sólido ligeramente amarillo (125 mg, 28 %), EM: m/e = 417,3 [(M+H)+] y la trans-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetilbenzamida en forma de sólido ligeramente amarillo (28 mg, 6%), EM: m/e = 417,3 [(M+H)+].
Ejemplos 3 y 4
10 cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida y trans-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-ilciclohexil)-4-trifluormetil-benzamidaimagen216
y Se obtienen la cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida, aceite incoloro, EM: m/e =
15 387,2 [(M+H)+], y la trans-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida, sólido blanco, EM: m/e = 387,2 [(M+H)+], con arreglo al método general de los ejemplos 1 y 2 a partir de la 2-metilsulfanil-N-(2-oxociclohexil)-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio D) y la pirrolidina.
Ejemplo 5 20 cis-2-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamidaimagen217
Se disuelve el ácido 2,4-bis(trifluormetil)-6-metoxi-benzoico (200 mg, 0,69 mmoles) en 5 ml de dimetilformamida. Se le añaden la N,N-diisopropil-etil-amina (359 mg, 2,8 mmoles) y el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)25 N,N,N’,N’-tetrametiluronio (264 mg, 0,69 mmoles). Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente se añade el diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) (171 mg, 0,71 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por
30 cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco 100:0:0 → 140:10:1), obteniéndose la cis-2-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida en forma de sólido blanco (158 mg, 52 %), EM: m/e = 439,2 [(M+H)+].
Ejemplos 6 y 7
35 (-)-cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-cis-2-metoxi-6metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluor-metil-benzamidaimagen218
y Se separa la cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 1) en una columna Chiralpak AD con isopropanol al 8 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-cis-2-metoxi-6
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metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluor-metil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-cis-2-metoxi6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la estereoquímica absoluta.
Ejemplos 8 y 9 (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamidaimagen219
y Se separa la cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 3) en una columna
10 Chiralpak AD con isopropanol al 20 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 10 15 cis-2-metilsulfanil-N-(2-morfolin-4-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamidaimagen220
Se disuelve la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio G) (264 mg, 0,79 mmoles) en 15 ml de acetonitrilo. Se le añaden el carbonato potásico (549 mg, 4 mmoles) y el éter de bis(220 bromoetilo) (239 mg, 1 mmol) y se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en agua y acetato de etilo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco 100:0:0 → 140:10:1), obteniéndose la cis-2metilsulfanil-N-(2-morfolin-4-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida en forma de goma ligeramente amarilla (218 mg,
25 68 %), EM: m/e = 403,3 [(M+H)+].
Ejemplo 11
cis-N-[2-(ciclopropilmetil-amino)-ciclohexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
imagen221 O
X
51 con un ácido de la fórmula
)
n2
en presencia de un agente activante, por ejemplo el HATU (hexafluorfosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio) 10 para obtener un compuesto de la fórmula
H
3 y se realiza una aminación reductora del compuesto resultante con una amina de la fórmula
15 NHR1R2 para obtener el compuesto de la fórmula
N
N
X
(R4)n
H I en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
20 b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
(en laqueR1 y R2 son H)
con el correspondiente compuesto di-bromo-alquilo o heteroalquilo para obtener un compuesto de la fórmula
N
X
(R4)n
H 25
I
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10
15
20
25
30
35
40
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en la que R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)3-, –(CH2)4-, – (CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, –(CH2)2-S-(CH2)2-, –(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, –(CH2)2-CF2-(CH2)2-, –CH2CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-, o es el anillo 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo y R es hidroxi, halógeno, cicloalquilo, o C(O)O-alquilo inferior y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, y, si se desea, se convierten los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo a las variantes a) o b) del proceso y con arreglo a los siguientes esquemas 1-14. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse con arreglo a métodos ya conocidos.
Síntesis general Esquema 1 Este esquema conduce a compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)4-.
O
+
(R4)n (R4)n(R4)n
3-1
1-1 I cis I-trans
Se condensa la 2-amino-ciclohexanona 1-1 (CAS 6946-05-0) con un ácido empleando como agente de condensación el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (= HATU) en dimetilformamida, obteniéndose la amida 3-1. Por aminación reductora se obtiene una mezcla de compuestos cis y trans de la fórmula I, que pueden separarse por cromatografía de columna.
Esquema 2
OH OH (R4)(R4)
n n5
4
Se obtienen algunos ácidos con arreglo al esquema 2: se desprotonan a -70°C los ácidos 4 con un comple jo de secbutil-litio/N,N,N’N’-tetrametiletilenodiamina en THF. Por tratamiento con disulfuro de dimetilo se obtienen los ácidos orto-metilsulfanil-benzoicos 5.
Esquema 3 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)4-y R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)4-.
H2N
(R4)n
67
8I
Se hace reaccionar la 1-N-Boc-1,2-cis-ciclohexildiamina 6 (CAS 184954-75-4) con el 1,4-dibromobutano para formar la pirrolidina 7. se elimina el grupo protector Boc con HCl en dioxano, generándose el producto intermedio 8 que se condensa con diferentes ácidos empleando como agente de condensación el hexafluorfosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (=HATU) en dimetilformamida, obteniéndose la amida I.
Esquema 4 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)4-.
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H2NNH
4
4
(R )
(R )
nn
9 I
10
Se condensa la 1,2-cis-ciclohexildiamina 9 con diferentes ácidos empleando como agente de condensación el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetra-metiluronio (=HATU) en dimetilformamida, formándose 5 la amida 10. Se alquila el grupo amina libre del 10 con bromuros de alquilo o con aldehídos o cetonas realizando aminaciones reductora para obtener los compuestos finales I
Esquema 5 HO
NH O +
O
NH ONX
(R4)n O
H NX
(R4)nH
11 I-1 I-2
F
O NHO
NH O
O
+ N
NXX
(R4)n(R4)
H
nH
11 I-3 I-4 10 Se hace reaccionar un alcohol I-1 o una cetona I-3 con el trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre (11) para obtener los fluoruros I-2 o I-4.
Esquema 6 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)4-.
HO
R3 R3HNN R2NN
(R4)n
15 Se somete la amina a una aminación reductora para obtener los compuestos finales I. En el caso de que R2 = CH3 se emplea una mezcla de formaldehído acuoso en ácido fórmico.
Esquema 7 20 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)3-.
O
(R4)n
(R4)n (R4)n12
13
I-trans I-cis
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dimetilformamida, formándose la amida 13. Por aminación reductora se obtiene una mezcla de compuestos cis y trans de las fórmulas I, que pueden separarse por cromatografía de columna.
Esquema 8 5 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)3-.
H H H
R3
R3
N NH2
NN H2NN O
O
(R4)n
(R4)n
14 15 I for R1/R2 = H
Se condensa el [(1RS,2SR)-2-aminociclopentil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (CAS 365996-19-6) 14 con diferentes ácidos empleando como agente de condensación el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’10 tetrametiluronio (= HATU) en dimetilformamida, formándose la amida 15. Se elimina el grupo protector Boc con ácido clorhídrico en dioxano, obteniéndose el compuesto I, en el que R1/R2 son H.
Esquema 9 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)3-y R1/R2 juntos forman un anillo de 15 pirrolidina.
O
(R4)n 14
16
17 I
Se hace reaccionar el [(1RS,2SR)-2-aminociclopentil-carbamato de 1,1-dimetiletilo 14 (CAS 365996-19-6) con 1,4dibromobutano para formar la pirrolidina 16. Se elimina el grupo protector Boc con HCl en dioxano, generándose el
20 compuesto intermedio 17, que se condensa con diferentes ácidos empleando como agente de condensación el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (=HATU) en dimetilformamida, obteniéndose la amida I.
Esquema 10
(R4)n (R4)
n
18 19
25 Se obtienen algunos ácidos con arreglo al esquema 10: se oxida el aldehído 18 con una mezcla de clorito sódico y dihidrogenofosfato sódico en tert-butanol y 2-metil-2-buteno, obteniéndose el ácido 19.
30 Esquema 11 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)2-y R1/R2 juntos forman un anillo de pirrolidina.
O N OO
(R4)n
20
21 22 I-5
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Se hace reaccionar el (2-oxo-ciclobutil)-carbamato de bencilo 20 (CAS 406951-43-7) con pirrolidina por aminación reductora, formándose el compuesto 21. Se elimina el grupo protector por hidrogenación, generándose el compuesto intermedio 22 que se condensa con diferentes ácidos empleando como agente de condensación el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (=HATU) en dimetilformamida, obteniéndose la amida I-5. Esquema 12
O OH
N
O O OH
(R4)n (R4)n
(R4)n (R4)n
23 18
25
24
Se obtienen algunos ácidos con arreglo al esquema 12 que corresponde a la metodología descrita por A.I. Meyers y col., JOC 43, 1372, 1978. En primer lugar se convierte el derivado orto-metoxi-ácido 23 en la oxazolidinona 24, que
10 se trata con un reactivo de Grignard R3MgX para generar el compuesto intermedio 25, que después se hidroliza para obtener los ácidos 18.
Esquema 13
R3
F, Cl
F, Cl
4
(R )(R 4) (R 4)n
n
n
26 27 28
R3
(R 4)
(R 4)n
18
Se hace reaccionar el orto-fluor-o el orto-cloro-benzaldehído 26 con la butilamina, formándose la imina 27. Por adición de un reactivo de Grignard R’MgBr se genera el compuesto 28. Por hidrólisis se forma el aldehído 18, que se oxida para obtener el ácido 19.
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Esquema 14
R3
R4'
R4
O R4 33 34
N
N
O
OH
O
O
+ R4
R4
R4'
O R4O R4
O
32
29
30
31
O
N
O
OH R4' R4
R4'
R4
35
36 Los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente y R4’ tiene el significado de R4 con excepción del metoxi. Se obtienen algunos ácidos orto-orto-sustituidos con arreglo al esquema 14 que corresponde a la 5 metodología descrita por A.I. Meyers y col., JOC 43, 1372, 1978. En primer lugar se convierte el derivado orto-ortometoxi-ácido 29 en la oxazolidinona 30, que se trata seguidamente con un reactivo de Grignard R3MgX para generar el compuesto intermedio 31 (resultante de la monoadición de R3MgX) y el compuesto intermedio 32 (resultante de una adición de R4’MgX), que a continuación se hidrolizan para formar los ácidos 33 y 34, respectivamente. El compuesto intermedio 31 puede hacerse reaccionar también con un reactivo de Grignard diferente R4’MgX para 10 formar el compuesto intermedio 35, que después se hidroliza para obtener el ácido 36.
Las mezclas racémicas del compuesto quiral I pueden separarse por HPLC quiral.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I puede convertirse en las bases libres 15 correspondientes por tratamiento por lo menos con un equivalente estequiométrico de una base apropiada, por ejemplo el hidróxido sódico o potásico, el carbonato potásico, el bicarbonato sódico, amoníaco o similares.
Parte experimental Obtención de compuestos intermedios 20 Compuesto intermedio A ácido 2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico
Se añade por goteo a -70ºC la N,N,N’N’-tetrametil-etilenodiamina (21 g, 177 mmoles) a una solución del sec-butil-litio (110 ml, 1,4 M en ciclohexano, 154 mmoles) en 180 ml de tetrahidrofurano. Se añade por goteo a -70ºC durante 2 25 horas el ácido 2-metoxi-4-trifluormetil-benzoico (13 g, 59 mmoles) en 60 ml de tetrahidrofurano. Una vez finalizada la adición se continúa la agitación a -70ºC durante 2 horas más. Se añade a -70ºC durante 10 min el disulfuro de dimetilo (20 g, 207 mmoles). Se continúa la agitación a -70ºC durante una hora más y se deja calentar la mezcla
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reaccionante. Se trata la mezcla reaccionante con 150 ml de agua y se extrae con 200 ml de acetato de etilo. Se ajusta la fase acuosa a pH 1 mediante la adición de HCl al 25 % y se extrae dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se cristaliza el producto en bruto en heptano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (1,75 g, 11 %), EM: m/e = 265,1 [(M-H) -].
Compuesto intermedio B 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-oxo-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
O O FF
Se disuelve el ácido 2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio A, 400 mg, 1,5 mmoles) en 10 ml de dimetilformamida. Se le añaden la N,N-diisopropil-etil-amina (505 mg, 3,9 mmoles) y el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio (571 mg, 1,5 mmoles). Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente se añade la 2-amino-ciclohexanona (CAS 6946-05-0) (247 mg, 1,6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:0 → 0:1), obteniéndose la 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-oxociclohexil)-4-trifluor-metil-benzamida en forma de espuma blanca (370 mg, 68 %), EM: m/e = 362,2 [(M+H)+].
Compuesto intermedio C ácido 2-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 235,0 [(M-H) -], con arreglo al método general del compuesto intermedio A a partir del ácido 4-(trifluormetil)-benzoico y del disulfuro de dimetilo.
Compuesto intermedio D 2-metilsulfanil-N-(2-oxo-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
O F
F Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate, EM: m/e = 332,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio B a partir de la 2-amino-ciclo-hexanona y el ácido 2-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio C).
Compuesto intermedio E cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo
NN
O
Se disuelve la 1-N-Boc-1,2-cis-ciclohexildiamina 5 (CAS 184954-75-4) (1,65 g, 7,7 mmoles) en 100 ml de acetonitrilo. Se le añaden el carbonato potásico (5,3 g, 39 mmoles) y el 1,4-dibromobutano (2,8 g, 13 mmoles) y se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en agua y acetato de etilo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco 100:0:0 → 140:10:1), obteniéndose el cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo en forma de líquido amarillo (1,82 g, 88 %), EM: m/e = 269,4 [(M+H)+].
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Compuesto intermedio F diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil-amina
2HCl
5 Se disuelve el cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo (1,8 g, 6,7 mmoles) en dioxano. Se le añade el HCl 4H en dioxano (17 ml, 67 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente. Se cristaliza el residuo en etanol, obteniéndose el diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin1-il-ciclohexilamina en forma de sólido blanco (1,37 g, 85 %), EM: m/e = 169,2 [(M+H)+].
10 Compuesto intermedio G cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metilsulfanil-4-trifluor-metil-benzamida
Se disuelve el ácido 2-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio C, 590 mg, 2,5 mmoles) en 10 ml
15 de dimetilformamida. Se le añaden la N,N-diisopropil-etil-amina (646 mg, 5 mmoles) y el hexafluorfosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (1,05 g, 2,7 mmoles). Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente se añade el cis-1,2-diaminociclohexano (570 mg, 5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se
20 secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco 100:0:0 → 140:10:1), obteniéndose la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida en forma de sólido ligeramente amarillo (282 mg, 34 %), EM: m/e = 3331,1 [(M+H)+].
25 Compuesto intermedio H cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluor-metil-benzamida
FF
NH2 FF
FF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma amarilla, EM: m/e = 385,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del 30 compuesto intermedio G a partir del cis-1,2-diaminociclo-hexano y el ácido 2,4-bis(trifluormetil)-6-metoxibenzoico.
Compuesto intermedio I cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma amarilla, EM: m/e = 385,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio G a partir del cis-1,2-diaminociclo-hexano y el ácido 2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetilbenzoico (compuesto intermedio A).
Compuesto intermedio J cis-2-metoxi-N-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
10 Se disuelve la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) (400 mg, 1,04 mmoles) en 27 ml de etanol. Se le añaden el carbonato potásico (86 mg, 0,062 mmoles) y el yoduro de 1-etil-1metil-4-oxo-piperidinilo (420 mg, 1,56 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 h. Se evapora el disolvente. Se extrae el residuo con una solución saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Se
15 reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo 1:0 → 1:1), obteniéndose la cis-2-metoxiN-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida en forma de sólido ligeramente amarillo (321 mg, 66 %), EM: m/e = 467,2 [(M+H)+].
20 Compuesto intermedio K ácido 2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzoico
F
25 Paso 1: 2-bromo-4-trifluormetil-benzoato de metilo
En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una solución de 2 g (7,434 mmoles) del ácido 2-bromo-4-trifluormetil-benzoico (CAS: 328-89-2) en 20 ml de DMF se le añaden 1,13 g (8,177 mmoles) de carbonato potásico y 557 µl (8,921 mmoles) de yoduro de metilo. Se agita la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se
30 vierte la mezcla sobre agua (300 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 80 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el aceite en bruto a través de gel de sílice (eluyente: heptano del 0 al 10 % en acetato de etilo), obteniéndose 1,75 g (83 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado.
35 Paso 2: 2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzoato de metilo
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En atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, a una solución de 400 mg (1,413 mmoles) del 2-bromo-4-trifluormetil-benzoato de metilo, 146 mg (1,696 mmoles) del ácido ciclopropil-borónico, 1,21 g (4,946 mmoles) del fosfato tripotásico monohidratado, 40,9 mg (0,141 mmoles) de la triciclohexil-fosfina en 6 ml de tolueno y 0,3 ml de agua se le añaden 15,9 mg (0,0707 mmoles) del acetato de paladio. Se agita la mezcla en un baño de aceite a 100ºC
5 durante 4 horas y en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se le añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica una vez con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el compuesto en bruto a través de gel de sílice (eluyente: heptano del 0 al 10 % en acetato de etilo), obteniéndose 0,24 g (71 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo.
10
Paso 3: ácido 2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzoico
A una suspensión de 485 mg (1,986 mmoles) del 2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzoato de metilo en 8 ml de etanol se
15 le añaden a temperatura ambiente 1,99 ml (3,972 mmoles) de NaOH 2 N. Se calienta la mezcla en un baño de aceite a 80ºC durante 30 minutos. Se enfría la solución a temperatura ambiente y se evapora el etanol. Se diluye el residuo con agua, se acidifica con HCl 2 N a pH 2 y se le añade diclorometano. Se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto a través de gel de sílice (eluyente: heptano del 0 al 100 % en acetato de etilo),
20 obteniéndose 0,197 g (27 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e): 229,0 (M-H).
Compuesto intermedio L cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluor-metil-benzamida 25
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido amarillo, EM: m/e = 327,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio G a partir del cis-1,2-diaminociclo-hexano y el ácido 2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzoico 30 (compuesto intermedio K).
Compuesto intermedio M 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-oxo-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido amarillo, EM: m/e = 348,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio B a partir del diclorhidrato de la 2-amino-ciclopentanona (CAS 5464-16-4) y el ácido 2metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio C).
40 Compuesto intermedio N [(1SR,2RS)-2-(2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoilamino)-ciclopentil]-carbamato de tert-butilo
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Se disuelve el ácido 2-metoxi-6-metilsulfanil-4-tri-fluormetil-benzoico (compuesto intermedio A, 1,1 g, 4,1 mmoles) en 40 ml de dimetilformamida. Se le añaden la N,N-diisopropil-etil-amina (763 mg, 5,9 mmoles) y el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio (1,57 g, 4,1 mmoles). Después de 5 minutos de agitación a 5 temperatura ambiente se le añade el [(1RS, 2SR)-2-aminociclopentil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (CAS 365996-196) (993 mg, 5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (heptano:acetato de etilo = 100:0 → 1:1),
10 obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (1,8 g, 100 %), EM: m/e = 449,2 [(M+H)+].
Compuesto intermedio O
N-((1RS,2SR)-2-amino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida
15 Se disuelve el [(1SR,2RS)-2-(2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoilamino)-ciclopentil]-carbamato de tertbutilo (compuesto intermedio N, 0,2 g, 0,45 mmoles) en 2 ml de metanol. Se le añade ácido clorhídrico (4M en dioxano, 0,56 ml, 2,2 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h. Se vierte la mezcla sobre una solución 2 N de carbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se usa el producto en bruto sin más purificación;
20 sólido blanco (147 mg, 94 %), EM: m/e = 349,2 [(M+H)+].
Compuesto intermedio P
cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-carbamato de tert-butilo
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite marrón, EM: m/e = 255,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio E a partir del [(1RS, 2SR)-2-aminociclo-pentil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (CAS 365996-196) y el 1,4-dibromobutano.
Compuesto intermedio Q cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina
NH2
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 155,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio O a partir del cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-carbamato de tert-butilo (compuesto intermedio P).
Compuesto intermedio R cis-[2-(2-etil-4-trifluormetil-benzoilamino)-ciclo-pentil]-carbamato de tert-butilo
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 401,4 [(M+H)+], con arreglo al método 10 general del compuesto intermedio N a partir del [(1RS, 2SR)-2-aminociclopentil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (CAS 365996-19-6) y ácido 2-etil-4-(trifluormetil)-benzoico (CAS 854531-63-8).
Compuesto intermedio S cis-N-(2-amino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluormetil-benzamida
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 301,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio O a partir del cis-[2-(2-etil-4-trifluor-metil-benzoilamino)-ciclopentil]-carbamato de tert-butilo (compuesto intermedio R).
20 Compuesto intermedio T ácido 2-ciclopropil-6-etil-benzoico
25 Se disuelve el 2-ciclopropil-6-etil-benzaldehído (CAS 945408-11-7) (500 mg, 2,9 mmoles) en 3,5 ml de tert butanol y 1,7 ml de 2-metil-2-buteno. Se le añade lentamente a 0ºC una solución de clorito sódico (pureza del 80 %, 422 mg, 3,8 mmoles) y dihidrogenofosfato sódico (452 mg, 3,8 mmoles) en 3 ml de agua. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporan los disolventes. Se recoge el residuo en una solución 1 N de hidróxido sódico y se extrae con éter de metilo y tert-butilo. Se ajusta la fase acuosa a pH 1 con HCl del 25 % y se
30 extrae dos veces con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se usa el producto en bruto sin más purificación; sólido blanco (412 mg, 75 %), EM: m/e = 189,3 [(M-H) -].
Compuesto intermedio U 35 ácido 2-etil-3-metil-4-trifluormetil-benzoico
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Paso 1: 2-(2-etil-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol
A una solución enfriada de 355 mg (1,17 mmoles) del 2-(2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro
5 oxazol en 4 ml de THF se le añaden por goteo a < 10ºC durante 20 min 2,35 ml (4,7 mmoles) de una solución 2 M de cloruro de etilmagnesio en THF. Se agita la solución marrón resultante a temperatura ambiente durante 1 h, se trata con una solución acuosa saturada de NH4Cl (enfriada con un baño de hielo) y se extrae tres veces con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan tres veces con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran. Se obtiene el 2-(2-etil-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en forma de aceite
10 amarillo: EM (ISP): 286,1 ((M+H)+).
Paso 2: yoduro de 2-(2-etil-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io
Se obtiene a partir del 2-(2-etil-3-metil-4-trifluor-metil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol y el yoduro de metilo de 15 modo similar al compuesto intermedio V, paso 3. Se obtiene el yoduro de 2-(2-etil-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-3,4,4trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io en forma de sólido incoloro: EM (ISP): 300,1 (M+).
Paso 3: ácido 2-etil-3-metil-4-trifluormetil-benzoico
20 Se obtiene a partir del yoduro de 2-(2-etil-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io de modo similar al compuesto intermedio V, paso 4. Se obtiene el ácido etil-3-metil-4-trifluormetil-benzoico en forma de sólido amarillo: EM (ISN): 231,06 ((M-H) -).
Compuesto intermedio V 25 ácido 2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-benzoico
F
Paso 1: 2-(2-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol
30 A una solución de 24,98 g (113 mmoles) del ácido 4-(trifluormetil)-2-metoxi-benzoico en 220 ml de tolueno se le añaden 82 ml (1,13 moles) de cloruro de tionilo y 5 gotas de dimetilformamida. Se calienta la mezcla a 80ºC durante 3 h. Se concentra la mezcla reaccionante a 50ºC/10 mbares. Se disuelve el cloruro de ácido restante, 27,9 g de un líquido ligeramente amarillo, en 160 ml de diclorometano, se enfría a 0ºC y se le añade una solución de 20,34 g (228 mmoles) del 2-amino-2-metil-propan-1-ol en 60 ml diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
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ambiente durante 16 h. Se diluye con agua la suspensión blanca mate, se concentra la fase acuosa y se extrae la fase orgánica 3 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran. Se disuelve el producto en bruto, 33,2 g de la N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-4-tri-fluormetilbenzamida, un aceite ligeramente amarillo, en 220 ml de diclorometano y se enfría a 0ºC. Se le añaden por goteo 24,7 ml (340 mmoles) del cloruro de tionilo y se agita la solución ligeramente amarilla resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Se ajusta el pH a 10 por adición de una solución acuosa saturada de Na2CO3. Se separa la fase acuosa y se extrae 3 veces con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran. Se obtiene el 2-(2-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4dimetil-4,5-dihidro-oxazol en forma de aceite ligeramente amarillo que se usa sin más purificación: EM (ISP): 274,1 ((M+H)+.).
Paso 2: 2-(2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol
N F
F
F A una solución de 5,465 g (20 mmoles) del 2-(2-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en 60 ml de THF seco se le añaden a < -60ºC 11,0 ml (22 mmoles) de una solución 2M de diisopropilamida de litio en THF/heptanos/ etilbenceno y se agita la mezcla a < -60ºC durante 1,5 h. A la solución de color marrón oscuro resultante se le añaden por goteo 2,5 ml (40 mmoles) de yodometano durante 10 min (reacción exotérmica, Ti < 48ºC). Se agita la solución ligeramente marrón resultante a < -50ºC durante 2,5 h, se trata con una solución acuosa sat. de NH4Cl y se extrae tres veces con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan 3 x con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran: 7,002 g de sólido amarillo, que se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice con AcOEt del 5 al 10 % en heptano durante 25 min y heptano/AcOEt =
90:10 durante 20 min. Se obtiene el 2-(2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en forma de aceite ligeramente amarillo: EM (ISP): 288,12 ((M+H)+). Paso 3: yoduro de 2-(2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io
N
F I
F
F A una solución de 447 mg (1,6 mmoles) del 2-(2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en 4 ml de nitrometano se le añaden 0,78 ml (12 mmoles) de yoduro de metilo y en un tubo sellado se calienta la mezcla a 60ºC durante 18 h. Se diluye la solución marrón con éter de metilo y tert-butilo, se filtra la suspensión, se lava el precipitado con éter de metilo y tert-butilo y se seca. Se obtiene el yoduro de 2-(2-metoxi-3-metil-4trifluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io en forma de polvo blanco mate: EM (ISP): 302,1 (M+.).
Paso 4: ácido 2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-benzoico
HO F
F
F Se calienta a 70ºC durante 17 h una solución de 515 mg (1,2 mmoles) de yoduro de 2-(2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io en 5 ml de metanol y 5 ml de NaOH del 20 %. Se enfría la solución amarilla a t.amb., se destila el metanol, se acidifica el residuo con HCl conc. a pH 1 y se extrae tres veces con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran: se obtiene el ácido 2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-benzoico en forma de sólido amarillo: EM (ISN): 233,04 ((M-H) -).
Compuesto intermedio W ácido 2-bromo-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico
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Al THF (70 ml) enfriado a -75ºC se le añaden por goteo 36 ml (50,0 mmoles) de una solución 1,4 M de sec-BuLi en ciclohexano durante 5 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de los -70ºC. Se añaden por goteo 7,5 ml 5 (50,0 mmoles) de TMEDA a una temperatura inferior a -70ºC durante 5 minutos. Se añade por goteo durante un período de 20 minutos una solución de 5,0 g (22,71 mmoles) del ácido 2-metoxi-4-(trifluormetil)benzoico (producto comercial) en THF (25 ml). Se agita la solución de color verde oscuro a -75ºC durante 2 horas. Se le añade por goteo una solución de 29,6 g (90,84 mmoles) de 1,2-dibromotetracloroetano en THF (30 ml). Se agita la suspensión blanca mate a -75ºC durante 1 hora y se deja calentar a temperatura ambiente. Se trata la solución amarilla con la 10 adición por goteo de 60 ml de agua, enfriando con un baño de hielo. Se diluye la mezcla con acetato de etilo (70 ml) y agua (30 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml), se acidifica con HCl del 25 % y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se agita el producto en bruto en heptano, se filtra y se seca. Se vuelve a cristalizar el sólido en heptano (7 ml) y acetato de etilo (2 ml), obteniéndose 815 mg (12 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM
15 (m/e): 298,9 (M-H).
Compuesto intermedio X
2,6-dicloro-4-trifluormetil-benzaldehído
20
25 Se añade lentamente a -10ºC máx. una solución del 4-bromo-3,5-diclorobenzotrifluoruro (1 g, 3,4 mmoles) en 1,2 ml de tetrahidrofurano al bromuro de isopropilmagnesio (15 % en THF, 3,3 g, 3,4 mmoles). Una vez finalizada la adición se agita la mezcla reaccionante a -10ºC durante 30 min. Se le añade la dimetilformamida (0,275 g, 3,7 mmoles) y se calienta lentamente la mezcla. Se trata la mezcla con una solución saturada de cloruro amónico y se extrae tres
30 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se usa el producto en bruto sin más purificación; aceite marrón (741 mg, 89 %).
Compuesto intermedio Y ácido 2,6-dicloro-4-trifluormetil-benzoico 35
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 257,3 [(M-H) -], con arreglo al método general del compuesto intermedio W a partir del 2,6-dicloro-4-trifluormetil-benzaldehído.
40 Compuesto intermedio Z ácido 2-metilsulfanil-6-trifluormetil-benzoico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 235,0 [(M-H) -], con arreglo al método general del compuesto intermedio A a partir del ácido 2-(trifluormetil)-benzoico y el disulfuro de dimetilo.
Compuesto intermedio AA (2-pirrolidin-1-il-ciclobutil)-carbamato de bencilo (mezcla de diastereómeros)
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite incoloro, EM: m/e = 275,1 [(M+H)+], con arreglo al método general de 10 los ejemplos 1 y 2 a partir del (2-oxo-ciclobutil)-carbamato de bencilo (CAS 406951-43-7) y la pirrolidina. No se separan los 2 diastereómeros.
Compuesto intermedio AB clorhidrato de la 2-pirrolidin-1-il-ciclobutilamina (mezcla de diastereómeros)
H2N
15
Se disuelve el (2-pirrolidin-1-il-ciclobutil)-carbamato de bencilo (compuesto intermedio AA, 475 mg, 1,7 mmoles) en 25 ml de metanol y HCl 4 N en dioxano (870 ml, 3,4 mmoles) y se le añade paladio al 10 % sobre carbón (184 mg, 0,17 mmoles). Se hidrogena la mezcla reaccionante con un balón de H2 a temperatura ambiente durante una noche.
20 Se filtra el paladio sobre carbón y se evapora el disolvente. Se usa el producto en bruto sin más purificación; semisólido ligeramente amarillo (525 mg, 99 %). No se separan los 2 diastereómeros.
Compuesto intermedio AC N-((1SR,2RS)-2-amino-ciclopropil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida 25
Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma ligeramente amarilla, EM: m/e = 319,1 [(M-H) -], con arreglo al método general del compuesto intermedio G a partir del cis-1,2-diaminociclopropano (CAS 45347-36-2) y el ácido 2,4-bis(trifluormetil)-6-metoxibenzoico.
Compuesto intermedio AD ((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-carbamato de tert-butilo
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A una solución del [(1RS, 2SR)-2-aminociclopentil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (CAS 365996-19-6) (500 mg, 2,497 mmoles) en 10 ml de metanol se le añaden el ácido acético (0,714 ml, 12,49 mmoles) y la ciclopentanona (0,665 ml, 7,491 mmoles). Se calienta la mezcla en un baño de aceite a 50ºC durante 1,5 horas. Se enfría la solución a temperatura ambiente y se le añade en porciones el cianoborhidruro sódico (370 mg, 5,0 mmoles). Se calienta la 5 mezcla en un baño de aceite a 50ºC durante 2,5 horas. Se enfría la solución en un baño de hielo y se trata mediante adición por goteo de 6 ml de NaOH 2 N. Se elimina el metanol con vacío. Se diluye la fase acuosa con agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el aceite en bruto a través de gel de sílice (eluyente: heptano del 0 al 100 % en acetato de etilo), obteniéndose 0,39 g (58 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM (m/e): 269,3
10 (M+H).
Compuesto intermedio AE
(1RS,2SR)-N-ciclopentil-ciclopentano-1,2-diamina
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido gris, EM: m/e = 169,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio O a partir del ((1RS,2SR)-2-ciclopentil-amino-ciclopentil)-carbamato de tert-butilo (compuesto intermedio AD).
20 Compuesto intermedio AF ácido 2-isopropoxi-4-trifluormetil-benzoico
A una solución del ácido p-(trifluormetil)salicílico (CAS 345-28-8) (500 mg , 2,271 mmoles), el 2-propanol (0,209 ml, 2,725 mmoles) y la trifenilfosfina (706,2 mg, 2,612 mmoles) en 6,5 ml de tetrahidrofurano se le añade por goteo en 25 atmósfera de nitrógeno a 0ºC una solución del azodicarboxilato de di-tert-butilo (575,2 mg, 2,498 mmoles) en 1 ml de tetrahidrofurano. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 1,5 horas. Se le añaden 8 ml de NaOH 2 N (15,9 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante en un baño de aceite a 80ºC durante 5 horas. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se extrae dos veces con 5 ml de éter. Enfriando con un baño de hielo se acidifica la fase acuosa con una solución 5 N de HCl a pH 1. Se filtra el
30 precipitado resultante y se seca con vacío, obteniéndose 444 mg (79 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 247,0 (M+H+).
Compuesto intermedio AG 2-(2-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol
F
35 A una solución del 2-amino-2-metil-1-propanol (9,94 ml, 100,6 mmoles) en 100 ml de diclorometano se le añade por goteo en atmósfera de nitrógeno a 0ºC una solución del cloruro de 2-metoxi-4-trifluormetil-benzoílo (12 g, 50,29 mmoles) en 30 ml de diclorometano. La temperatura sube a 7ºC. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se vierte la mezcla sobre 200 ml de agua. Se separa la fase orgánica y se vuelve a extraer la fase
40 acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 15,34 g de un aceite anaranjado. Se enfría a 10ºC una solución de este compuesto intermedio en 150 ml de diclorometano. Se añade por goteo el cloruro de tionilo (11,2 ml, 154,5 mmoles). La temperatura sube a 15ºC. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añade por goteo esta solución a 350 ml de una solución 2 M enfriada de Na2CO3. Se diluye la emulsión con 200 ml de agua y
45 se filtra para separar el sólido blanco. Se separa la fase orgánica y se vuelve a extraer la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen los extractos, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 13,16 g (93,5 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (m/e): 274,2 (M+H+).
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Compuesto intermedio AH ácido 2-isopropil-4-trifluormetil-benzoico
Paso 1. Obtención del 2-(2-isopropil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol
F
5 A una solución enfriada (0ºC) del 2-(2-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (compuesto intermedio AG) (1,0 g, 3,66 mmoles) en 6,0 ml de THF, se le añade por goteo una solución 1 M de bromuro de isopropilmagnesio en THF (11,0 ml, 10,98 mmoles), manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se trata por 10 goteo con 25 ml de una solución saturada de NH4Cl. Se le añade acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se vuelve a extraer la fase acuosa una vez con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el aceite en bruto a través de gel de sílice (eluyente: heptano del 0 al 20 % en acetato de etilo), obteniéndose 0,95 g (91 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (m/e): 286,1 (M+H). 15
Paso 2. Obtención del yoduro de 2-(2-isopropil-4-tri-fluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io
F A una solución del 2-(2-isopropil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (paso 1) (950 mg, 3,33 mmoles) en 8,0 ml de acetona se le añade el yodometano (2,1 ml, 33,3 mmoles). Se calienta la mezcla en un baño de aceite 20 a 55ºC durante 48 horas. Se elimina el disolvente con vacío. Se agita el sólido en éter, se filtra y se seca, obteniéndose 1,27 g (89 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e): 300,4 (M).
Paso 3. Obtención del ácido 2-isopropil-4-trifluor-metil-benzoico
F
25 A una solución del yoduro de 2-(2-isopropil-4-trifluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io (paso 2) (1,26 g, 2,949 mmoles) en 12 ml de metanol se le añade una solución 5 N de NaOH (11,8 ml, 58,98 mmoles). Se agita la mezcla en un baño de aceite a 75ºC durante 3 horas. Se enfría la solución en un baño de hielo y se acidifica a pH 1 con una solución 5 N de HCl. Se elimina el metanol con vacío. Se agita la suspensión en un baño de hielo. Se filtra 30 el sólido, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose 618 mg (90%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 231,1 (M-H).
Compuesto intermedio AI ácido 5-trifluormetil-bifenil-2-carboxílico
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HO
Se agita a temperatura ambiente durante 48 horas una mezcla del ácido 2-yodo-4-trifluormetil-benzoico (CAS: 54507-44-7) (300 mg, 0,949 mmoles), el ácido fenilborónico (239 mg, 1,898 mmoles), el carbonato sódico (302 mg, 2,847 mmoles) y el acetato de paladio (II) (10,7 mg, 0,0475 mmoles) en 4,5 ml de agua. Se filtra la mezcla y se
5 acidifica el líquido filtrado con HCl del 37 %. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose 225 mg (89 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM (m/e): 264,9 (M+H+).
Compuesto intermedio AJ 10 ácido 2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-benzoico
En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una solución de hidróxido sódico (5,66 g, 141,4 mmoles) en 33 ml de agua y 33 ml de etanol se le añade el 2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-benzonitrilo (CAS: 51271-36-4) (3,27 g, 15 14,14 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante en un baño de aceite a 90ºC durante 37 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se le añaden 130 ml de agua. Se recoge el producto por filtración y se seca, obteniéndose 3,05 g de un sólido blanco mate. En atmósfera de nitrógeno y a 0ºC, a una solución del ácido nitrosilsulfúrico (15,6 g, 110,2 mmoles) en 9,5 ml de agua se le añade por goteo una suspensión del material obtenido anteriormente en 19 ml de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 4,5 h. Se vierte la
20 mezcla reaccionante sobre hielo y se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se secan, obteniéndose 1,51 g de producto. Se filtra la fase acuosa y se seca el sólido blanco, obteniéndose 1,36 g de producto. Se mezclan ambos productos, obteniéndose 2,87 g (93,7 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 249,1 (M-H).
25 Compuesto intermedio AK butil-[1-(2-fluor-4,6-bis-trifluormetil-fenil)-metilideno]-amina
Se disuelve el 2-fluor-4,6-bis(trifluormetil)-benzaldehído (10 g, 38 mmoles) en 30 ml de tolueno. Se le añaden el
30 ácido p-toluenosulfónico (140 mg, 0,74 mmoles) y la N-butilamina (2,94 g, 40 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Se extrae la mezcla con una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se emplea el material en bruto, aceite anaranjado (12 g, >100%), sin más purificación.
35 Compuesto intermedio AL butil-[1-(2-ciclopropil-4,6-bis-trifluormetil-fenil)-metilideno]-amina
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Se añade el bromuro de ciclopropilo (3,84 g, 32 mmoles) al magnesio (771 mg, 32 mmoles) en 20 ml de éter de dietilo y se mantiene a reflujo durante 10 min. Se añaden el cloruro de manganeso (II) (160 mg, 1,27 mmoles) y la butil-[1-(2-fluor-4,6-bis-trifluormetil-fenil)-metilideno]-amina (compuesto intermedio AK, 4 g, 13 mmoles). Se mantiene
5 la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con 8 ml de agua y se filtra a través de Dicalite. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Se emplea el material en bruto, aceite marrón (3,54 g, 82%), sin más purificación.
Compuesto intermedio AM 10 2-ciclopropil-4,6-bis-trifluormetil-benzaldehído
Se disuelve la butil-[1-(2-ciclopropil-4,6-bis-tri-fluormetil-fenil)-metilideno]-amina en bruto (compuesto intermedio AL, 3,54 g, 10,5 mmoles) en 8 ml de agua. Se le añade ácido clorhídrico (25%, 0,49 ml) y se mantiene la mezcla a reflujo durante 2 h. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato
15 sódico, se filtran y se concentran. Se emplea el material en bruto, aceite marrón (1,01 g, 34%), sin más purificación.
Compuesto intermedio AN ácido 2-ciclopropil-4,6-bis-trifluormetil-benzoico
20 Se disuelve el 2-ciclopropil-4,6-bis-trifluormetil-benzaldehído en bruto (compuesto intermedio AM, 1,01 g, 3,58 mmoles) en 8,5 ml de alcohol tert-butílico y 4,5 ml de 2-metil-2-buteno. Se añade a 0ºC una solución de clorito sódico (340 mg, 3,76 mmoles) y dihidrogenofosfato sódico (451 mg, 3,76 mmoles) en 3 ml de agua. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporan los disolventes. Se recoge el residuo
25 en NaOH 1 N y se extrae dos veces con éter de metilo y tert-butilo. Se ajusta la fase acuosa a pH 2 por adición de HCl del 25 % y se extrae dos veces con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. El material en bruto, sólido blanco mate (1,01 g, 54%) se usa sin más purificación.
30 Compuesto intermedio AO ácido 2-etil-4,6-bis-trifluormetil-benzoico
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 285,2 [(M-H) -], con arreglo al método general del 35 compuesto intermedio A a partir del ácido 2,4-bis(trifluor-metil)benzoico y el yodometano.
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Compuesto intermedio AP ácido 2-ciclobutil-4-trifluormetil-benzoico
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 243,0 [(M-H) -], con arreglo al método general del compuesto intermedio K a partir del 2-yodo-4-trifluormetil-benzoato de metilo y el bromuro de ciclobutil-cinc y posterior saponificación con hidróxido sódico.
Compuesto intermedio AQ 10 ácido 2,6-dimetil-4-trifluormetil-benzoico
Paso 1. Obtención del cloruro de 2,6-dimetoxi-4-tri-fluormetil-benzoílo
15 En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una suspensión de 14,47 g (57,84 mmoles) del ácido 2,6dimetoxi-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AJ) en 160 ml de tolueno, que contiene cuatro gotas de DMF, se le añaden 42 ml (578,4 mmoles) de cloruro de tionilo. Se calienta la mezcla en un baño de aceite a 85ºC durante 3 horas. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose 15,37 g (rendimiento: 98,9 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate.
20
Paso 2. Obtención de la N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-benzamida
N
H
F O
FF
En atmósfera de nitrógeno y a 0ºC, a una solución de 3,7 ml (37,22 mmoles) del 2-amino-2-metil-1-propanol en 42
25 ml de diclorometano se le añade por goteo una solución de 5 g (18,61 mmoles) del cloruro de 2,6-dimetoxi-4trifluormetil-benzoílo en 12 ml de diclorometano. La temperatura sube a 7ºC. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se vierte la mezcla sobre 75 ml de agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 5,66 g (rendimiento: 94,6 %) del compuesto epigrafiado
30 en forma de sólido amarillo. EM (m/e): 322,2 (M+H+).
Paso 3. Obtención del 2-(2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol
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Se enfría a 10ºC una solución de 5,66 g (17,62 mmoles) de la N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2,6-dimetoxi-4-trifluor
metil-benzamida en 60 ml de diclorometano. Se añaden por goteo 3,8 ml (52,85 mmoles) del cloruro de tionilo. La
5 temperatura sube a 15ºC. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade por goteo la solución
a 130 ml de una solución 2 M enfriada de carbonato sódico. Se diluye la emulsión con agua y se filtra para eliminar
el sólido blanco. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen los
extractos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el sólido ligeramente amarillo
en bruto (5,27 g) por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (70 g) eluyendo con un gradiente de n10 heptano en acetato de etilo (del 0 al 50 %), obteniéndose 4,8 g (rendimiento: 89,8 %) del compuesto epigrafiado en
forma de sólido blanco. EM (m/e): 304,2 (M+H+).
Paso 4. Obtención del 2-(2,6-dimetil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (compuesto A)
15 y el 2-(2-metoxi-6-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (compuesto B)
A una solución a 0ºC de 1,5 g (4,946 mmoles) del 2-(2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en 9 ml de tetrahidrofurano sobre tamices moleculares se le añaden por goteo 9,89 ml (29,68 mmoles) de una 20 solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter de dietilo, manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se calienta en un baño de aceite a 70ºC durante 24 horas. Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se trata con 60 ml de una solución saturada de amoníaco. Se añade el acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa una vez con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el aceite anaranjado en bruto
25 (1,38 g) por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de n-heptano en acetato de etilo (del 0 al 35 %), obteniéndose 419 mg (rendimiento: 31,2 %) del 2-(2,6-dimetil-4-trifluor-metil-fenil)4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (compuesto A) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 272,2 (M+H+) y 532 mg (rendimiento: 37,4 %) del 2-(2-metoxi-6-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (compuesto B) en forma de aceite incoloro. EM (m/e): 288,1 (M+H+)
30
Paso 5. Obtención del 2,6-dimetil-4-trifluormetil-benzoato de 2-metil-2-nitro-propilo
A una solución de 415 mg (1,530 mmoles) del 2-(2,6-dimetil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en 17 ml de acetonitrilo se le añaden a temperatura ambiente 15,3 ml (0,0061 mmoles) de una solución acuosa 0,4 mM de 35 Na2-EDTA. Se añaden en una vez 1,4 ml (15,30 mmoles) de la 1,1,1-trifluoracetona con una jeringuilla enfriada previamente. Se añade en porciones durante un período de 15 minutos una mezcla de 3,86 g (45,90 mmoles) de bicarbonato sódico y 9,41 g (15,30 mmoles) de Oxone. Se agita la mezcla durante 30 minutos. Se diluye la mezcla reaccionante con 90 ml de agua. Se extrae la fase acuosa 3 veces con diclorometano. Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 477 mg (rendimiento: 97,7 %) del
40 compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro.
Paso 6. Obtención del ácido 2,6-dimetil-4-trifluor-metil-benzoico
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5
10
15
20
25
30
35
A una solución de 475 mg (1,488 mmoles) del 2,6-dimetil-4-trifluormetil-benzoato de 2-metil-2-nitro-propilo en 4,7 ml de dioxano se le añaden 3 ml (14,88 mmoles) de una solución acuosa 5 M de NaOH. Se calienta la mezcla en un baño de aceite a 100ºC durante 24 horas. Se elimina el dioxano con vacío. Se diluye el residuo con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se acidifica la fase acuosa con HCl 5 N y se extrae 3 veces con diclorometano. Se reúnen los extractos de diclorometano, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 301 mg (rendimiento: 92,7 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e): 217,1 (M-H).
Compuesto intermedio AR ácido 2-etil-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico
HO F
FF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 247,0 (M-H), con arreglo al método descrito para el compuesto intermedio AQ a partir del 2-(2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol empleando el bromuro de etilmagnesio como reactivo de Grignard.
Compuesto intermedio AS ácido 2-ciclopropil-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico
HO F O
FF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate, EM: m/e = 258,9 (M-H), con arreglo al método descrito para el compuesto intermedio AQ a partir del 2-(2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol empleando el bromuro de ciclopropilmagnesio como reactivo de Grignard.
Compuesto intermedio AT ácido 2-difluormetoxi-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico
HO F O
FF
Paso 1. Obtención del 2-benciloxi-6-metoxi-4-trifluor-metil-benzonitrilo
F
F F
En atmósfera de argón y a 0ºC, a una solución de 200 mg (0,813 mmoles) del 2-metoxi-6-nitro-4-trifluormetil-benzonitrilo en 2 ml de dioxano se le añaden 425,3 µl (4,065 mmoles) de alcohol bencílico y después se añade por goteo una solución de 82,2 mg (1,260 mmoles) de hidróxido potásico en 600 µl de agua. Se agita la mezcla a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo. Se filtra la suspensión resultante y se seca con vacío, obteniéndose 196 mg (rendimiento: 78,5 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
Paso 2. Obtención de la 2-benciloxi-6-metoxi-4-tri-fluormetil-benzamida -31
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11-03-2015
En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una solución de 254 mg (6,350 mmoles) de hidróxido sódico en 2 ml de agua y 2 ml de etanol se le añaden 195 mg (0,635 mmoles) del 2-benciloxi-6-metoxi-4-trifluormetil
5 benzonitrilo. Se calienta la mezcla reaccionante en un baño de aceite a 90ºC durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se le añaden 7 ml de agua. Se recoge el producto por filtración y se seca, obteniéndose 192 mg (rendimiento: 93 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 326,3 (MH+).
10 Paso 3. Obtención del ácido 2-benciloxi-6-metoxi-4-tri-fluormetil-benzoico
En atmósfera de nitrógeno y a 0ºC, a una solución de 1,81 g (12,81 mmoles) del ácido nitrosilsulfúrico en 1,5 ml de agua se le añade por goteo una suspensión de 463 mg (1,423 mmoles) de la 2-benciloxi-6-metoxi-4-trifluormetilbenzamida en 2,9 ml del diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 4 horas. Se vierte la mezcla
15 reaccionante sobre hielo y se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el sólido en bruto por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (20 g) eluyendo con un gradiente de n-heptano en acetato de etilo (0 % => 100 % en 15 minutos), obteniéndose 431 mg (rendimiento: 64,9 % del rendimiento teórico) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 325,1 (M-H)
20
Paso 4. Obtención del 2-benciloxi-6-metoxi-4-trifluor-metil-benzoato de metilo
En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una solución de 380 mg (1,165 mmoles) del ácido 2
25 benciloxi-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico en 3,8 ml de N,N-dimetil-formamida se le añaden 177,1 mg (1,281 mmoles) de carbonato potásico y 87,2 µl (1,398 mmoles) de yoduro de metilo. Se agita la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 3 días. Se vierte la mezcla sobre agua. Se extrae la fase acuosa una vez con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica una vez con agua, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el aceite ligeramente amarillo en bruto (410 mg) por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (10 g)
30 eluyendo con un gradiente de n-heptano en acetato de etilo (0% => 10% en 15 minutos), obteniéndose 352 mg (rendimiento: 88,8 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, que cristaliza en reposo. EM (m/e): 341,2 (MH+).
Paso 5. Obtención del 2-hidroxi-6-metoxi-4-trifluor-metil-benzoato de metilo
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En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una solución de 60 mg (0,176 mmoles) del 2-benciloxi-6metoxi-4-trifluormetil-benzoato de metilo en 1 ml de etanol se le añaden 8 mg (0,0071 mmoles) de Pd al 10 % sobre
5 C. Se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno y a temperatura ambiente durante 4 horas. Se filtra el catalizador, se lava con diclorometano y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 38 mg (rendimiento: 86,1 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 249,0 (M-H).
Paso 6. Obtención del 2-difluormetoxi-6-metoxi-4-tri-fluormetil-benzoato de metilo
F
10
En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una solución de 35 mg (0,140 mmoles) del 2-hidroxi-6metoxi-4-trifluormetil-benzoato de metilo en 350 µl de N,N-dimetil-formamida se le añaden 29 mg (0,210 mmoles) de carbonato potásico y después se le añaden por goteo 18,1 µl (0,168 mmoles) de clorodifluoracetato de metilo. Se
15 calienta la mezcla reaccionante en un baño de aceite a 65ºC durante 22 horas. Se le añaden agua y acetato de etilo. Se separan las dos fases y se lava la fase orgánica 3 veces con agua. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el aceite marrón en bruto (49 mg) por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (10 g) eluyendo con un gradiente de n-heptano en acetato de etilo (0% => 10% en 15 minutos), obteniéndose 16 mg (rendimiento: 38,1 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente
20 amarillo.
Paso 7. Obtención del ácido 2-difluormetoxi-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico Sobre tamices moleculares y a temperatura ambiente, a una solución de 85 mg (0,283 mmoles) del ácido 2-difluormetoxi-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico en 1,6 ml de dioxano se le añade una solución de 20,75 mg (0,849 mmoles)
25 de LiOH en 0,8 ml de agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminan los disolventes con vacío. Se disuelve el residuo en agua y se extrae con éter de dietilo. Se acidifica la fase acuosa con HCl 5M a pH 1 y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 12,5 mg (rendimiento: 15,4 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite. EM (m/e): 284,9 (M-H)
30 Síntesis de los compuestos de los ejemplos Ejemplos 1 y 2 cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida y trans-2-metoxi-6-metil-sulfanil-N2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
35
y Se disuelve la 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-oxo-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio B, 380 mg, 1,05 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano. Se le añaden el ácido acético (145 mg, 2,4 mmoles) y la pirrolidina (97 mg, 1,4 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente 1 h. Se le añade el
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triacetoxiborhidruro sódico (290 mg, 1,4 mmoles) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se extrae la mezcla con una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco = 100:0:0 → 140:10:1), obteniéndose la cis-2-metoxi-6
5 metilsulfanil-N-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida en forma de sólido ligeramente amarillo (125 mg, 28 %), EM: m/e = 417,3 [(M+H)+] y la trans-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetilbenzamida en forma de sólido ligeramente amarillo (28 mg, 6%), EM: m/e = 417,3 [(M+H)+].
Ejemplos 3 y 4
10 cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida y trans-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-ilciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
y Se obtienen la cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida, aceite incoloro, EM: m/e =
15 387,2 [(M+H)+], y la trans-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida, sólido blanco, EM: m/e = 387,2 [(M+H)+], con arreglo al método general de los ejemplos 1 y 2 a partir de la 2-metilsulfanil-N-(2-oxociclohexil)-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio D) y la pirrolidina.
Ejemplo 5 20 cis-2-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
Se disuelve el ácido 2,4-bis(trifluormetil)-6-metoxi-benzoico (200 mg, 0,69 mmoles) en 5 ml de dimetilformamida. Se le añaden la N,N-diisopropil-etil-amina (359 mg, 2,8 mmoles) y el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)25 N,N,N’,N’-tetrametiluronio (264 mg, 0,69 mmoles). Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente se añade el diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) (171 mg, 0,71 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por
30 cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco 100:0:0 → 140:10:1), obteniéndose la cis-2-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida en forma de sólido blanco (158 mg, 52 %), EM: m/e = 439,2 [(M+H)+].
Ejemplos 6 y 7
35 (-)-cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-cis-2-metoxi-6metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluor-metil-benzamida
y Se separa la cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 1) en una columna Chiralpak AD con isopropanol al 8 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-cis-2-metoxi-6
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metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluor-metil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-cis-2-metoxi6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la estereoquímica absoluta.
Ejemplos 8 y 9 (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
y Se separa la cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 3) en una columna
10 Chiralpak AD con isopropanol al 20 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 10 15 cis-2-metilsulfanil-N-(2-morfolin-4-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
Se disuelve la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio G) (264 mg, 0,79 mmoles) en 15 ml de acetonitrilo. Se le añaden el carbonato potásico (549 mg, 4 mmoles) y el éter de bis(220 bromoetilo) (239 mg, 1 mmol) y se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en agua y acetato de etilo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco 100:0:0 → 140:10:1), obteniéndose la cis-2metilsulfanil-N-(2-morfolin-4-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida en forma de goma ligeramente amarilla (218 mg,
25 68 %), EM: m/e = 403,3 [(M+H)+].
Ejemplo 11
cis-N-[2-(ciclopropilmetil-amino)-ciclohexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
FF
FF
30 Se disuelve la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) (200 mg, 0,05 mmoles) en 10 ml de metanol. Se le añaden el ácido acético (0,156 mg, 2,6 mmoles) y el ciclopropanocarboxaldehído (73 mg, 1 mmol) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se le añade el triacetoxiborhidruro sódico (221 mg, 1 mmol) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se extrae la mezcla con una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo. Se reúnen las
35 fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se cristaliza en éter de diisopropilo y una pequeña cantidad de diclorometano, obteniéndose la cis-N-[2-(ciclopropilmetil-amino)-ciclohexil]-2-metoxi-4,6-bistrifluormetil-benzamida en forma de sólido blanco (83 mg, 36 %), EM: m/e = 439,3 [(M+H)+].
Ejemplo 12 40 cis-N-(2-azetidin-1-il-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
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HF
FF Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 425,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 10 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclo-hexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y el 1,3-dibromopropano. 5 Ejemplo 13 cis-2-metoxi-N-(2-piperidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
N FF
FF
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 453,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 10 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y el 1,5-dibromopentano.
Ejemplos 14 y 15 15 N-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-ciclohexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (2 diastereómeros)
F HFHF F
FF
FF
FF HO HO
y
Se obtienen los compuestos epigrafiados, ambos sólidos ligeramente amarillos, EM: m/e = 455,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 10 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil20 benzamida (compuesto intermedio H) y el 1,4-dibromo-2-butanol. Se pueden separar los 2 diastereómeros por cromatografía de columna sin embargo no se asigna la configuración relativa.
Ejemplo 16 cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
HF F
FF
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate, EM: m/e = 439,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y la ciclobutanona.
30 Ejemplo 17 N-[(2-(3-fluor-pirrolidin-1-il)-ciclohexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (mezcla de diastereómeros)
N H
FFN FF
F F
F
35 Se disuelve la N-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-ciclo-hexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros, ejemplos 14 y 15) (200 mg, 0,44 mmoles) en 5 ml de diclorometano. Se añade a -78ºC el trifluoruro de bis-(2-metoxietil)amino-azufre (205 mg, 0,88 mmoles). Se calienta lentamente la mezcla reaccionante y se agita a
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temperatura ambiente durante una noche. Se extrae la mezcla reaccionante con NaOH 1 N y diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 100:0 → 95:5), obteniéndose la N-[(2-(3-fluorpirrolidin-1-il)-ciclohexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida como una mezcla de diastereómeros, que no se separa; sólido blanco (49 mg, 24 %), EM: m/e = 457,3 [(M+H)+].
Ejemplo 18 cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, amorfo incoloro, EM: m/e = 417,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio I) y la ciclobutanona.
15 Ejemplo 19 cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluor-metil-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 369,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del 20 ejemplo 5 a partir del diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y el ácido 2-etil4-(trifluormetil)-benzoico (CAS 854531-63-8).
Ejemplo 20 cis-N-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-ciclohexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 25
Se disuelve la cis 2-metoxi-N-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio J) (108 mg, 0,23 mmoles) en 5 ml de metanol. Se le añade el borhidruro sódico (16 mg, 0,42 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante 2 h. Se extrae la mezcla reaccionante con una solución saturada de
30 bicarbonato sódico y diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. El producto en bruto es la cis-N-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-ciclohexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetilbenzamida pura, espuma amarilla (101 mg, 93 %), EM: m/e = 469,3 [(M+H)+].
Ejemplo 21 35 N-[(1RS,2SR)-2-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-ciclo-hexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 489,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 17 a partir de la cis-2-metoxi-N-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio J) y el trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre.
Ejemplo 22 N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
N HF
F
NH
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma blanca mate, EM: m/e = 453,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y la ciclopentanona.
Ejemplo 23 15 2-metoxi-N-[(1RS,2SR)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
F
NH FF
FFO
Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma blanca mate, EM: m/e = 469,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto 20 intermedio H) y la tetrahidro-4H-piran-4-ona.
Ejemplo 24 cis-N-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-ciclohexil]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros)
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma ligeramente amarilla, EM: m/e = 433,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 10 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclo-hexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio I) y el 1,4-dibromo-2-butanol. No se separan los dos diastereómeros.
5 Ejemplo 25 cis-N-[2-(3-fluor-pirrolidin-1-il)-ciclohexil]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros)
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 435,3 [(M+H)+], con arreglo al método
10 general del ejemplo 17 a partir de la cis-N-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-ciclohexil]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 24) y el trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre. No se separan los dos diastereómeros.
Ejemplo 26 15 N-[(1RS,2SR)-2-(ciclobutil-metil-amino)-ciclohexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
Se disuelve la cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (ejemplo 16, 118 mg, 0,27 mmoles) en 2 ml de ácido fórmico. Se le añade el formaldehído (al 36 % en agua, 0,06 ml, 0,81 mmoles) y se agita
20 la mezcla reaccionante a 110ºC durante una noche. Se basifica la mezcla reaccionante por adición lenta de 10 ml de una solución 1 N de carbonato sódico. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco 100:0:0 → 110:10:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (46 mg, 38 %), EM: m/e = 453,2 [(M+H)+].
25 Ejemplo 27 N-((1RS,2SR)-2-isopropilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma blanca mate, EM: m/e = 427,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y acetona.
Ejemplo 28 35 cis-2-metoxi-N-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclo-hexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros)
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 453,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 10 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y el 1,4-dibromopentano. No se separan los dos diastereómeros.
Ejemplo 29 N-((1RS,2SR)-2-ciclohexilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
N H
F F NH FF
FF
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 467,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclo-hexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y la ciclohexanona.
Ejemplos 30 y 31
15 (+)-cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida y (-)-cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluor-metil-benzamida
N
N
H
H
F
F
NH
S
F
F
F
y
Se separa la cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 18) en
una columna Chiralpak AD con etanol al 5 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (+)-cis-N-(2
20 ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (-)-cis-N(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-tri-fluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 32 25 2-metoxi-N-[(1RS,2SR)-2-(tetrahidro-tiopiran-4-il-amino)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
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FF
FFS
Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma blanca, EM: m/e = 485,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y la tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona.
5 Ejemplos 33 y 34 (-)-cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida y (+)-cis-N-(2-ciclopentilaminociclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
HF
F F
FF FFFF FF
10 y Se separa la cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (ejemplo 22) en una columna Chiralpak AD con etanol al 3 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-cis-N-(2-ciclopentilaminociclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-cis-N-(2-ciclopentil-aminociclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
15 Ejemplo 35 N-[(1RS,2SR)-2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-ciclo-hexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (mezcla de 3 diastereómeros)
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 467,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 10 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y el 2,5dibromohexano. No se separan los 3 diastereómeros.
25 Ejemplo 36 N-((1RS,2SR)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-2,4-bis-tri-fluormetil-benzamida
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 409,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y el ácido 2,4bis(trifluormetil)benzoico.
Ejemplo 37 2-metil-N-((1RS,2SR)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 355,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y el ácido 2metil-4-trifluormetil-benzoico (CAS 23984-82-9).
Ejemplo 38 15 N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 431,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclo-hexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida 20 (compuesto intermedio I) y la ciclopentanona.
Ejemplos 39 y 40 (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida y (-)-N-(2-ciclopentil-aminociclohexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida
25
H
F F
S
F FF F
y
-42 E10744945
11-03-2015
Se separa la N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclo-hexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 38) en una columna Chiralpak AD con etanol al 4 % en heptano. No se determinan la rotación óptica ni la configuración absoluta de los 2 enantiómeros.
Ejemplo 41 N-((1RS,2SR)-2-bencilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, goma incolora, EM: m/e = 475,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del 10 ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y el benzaldehído.
Ejemplos 42 y 43 (-)-cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida y (+)-cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-415 trifluormetil-benzamida
y Se separa la cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 19) en una columna Chiralpak AD con isopropanol al 3 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)
20 4-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetilbenzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 44 cis-4-[2-(2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzoilamino)-ciclohexilamino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
FF NH
FF ON
F F
O
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite incoloro, EM: m/e = 568,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y la N-tert-butoxicarbonil-4-piperidona.
30 Ejemplo 45 cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
-43 E10744945
11-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 381,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y el ácido 2ciclo-propil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio K).
Ejemplo 46 cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido amarillo, EM: m/e = 395,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio L) y la ciclopentanona.
Ejemplos 47 y 48
15 (-)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-ilciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
y Se separa la cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 45) en una columna
20 Chiralpak AD con etanol al 10 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-ilciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 49 25 N-[cis-(2-(1-ciclopropil-piperidin-4-ilamino)-ciclo-hexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
F
F
FF N
-44 E10744945
11-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 508,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y la 1-ciclopropil-4-piperidona.
5 Ejemplo 50 N-[cis-2-(1-acetil-piperidin-4-ilamino)-ciclohexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
F
F
FF N
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 510,4 [(M+H)+], con arreglo al método 10 general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclo-hexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y la 1-acetil-4-piperidona.
Ejemplo 51 2-metil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 15
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 423,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y el ácido 2metil-4,6-bis(trifluormetil)benzoico (CAS 895580-37-7).
Ejemplo 52 2-metilsulfanil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 455,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y el ácido 2metiltio-4,6-bis(trifluormetil)benzoico (CAS 896120-49-3).
Ejemplos 53 y 54
30 (-)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclo-propil-4-trifluormetil-benzamida y (+)-N-cis-(2-ciclopentil-aminociclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida
-45 E10744945
11-03-2015
y Se separa la cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 46) en una columna Chiralpak AD con etanol al 2 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (-)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 55 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((1RS,2SR)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, goma marrón, EM: m/e = 403,4 [(M+H, con arreglo al método general de los ejemplos 1 y 2 a partir de la 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-oxo-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio M) y la pirrolidina. Se pueden separar los isómeros cis y trans por cromatografía de columna.
Ejemplo 56 15 N-((1RS,2SR)-2-dimetilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, goma marrón, EM: m/e = 377,3 [(M+H, con arreglo al método general de los ejemplos 1 y 2 a partir de la 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-oxo-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (compuesto
20 intermedio M) y la dimetilamina. Se pueden separar los isómeros cis y trans por cromatografía de columna.
Ejemplo 57 6-[(1SR,2RS)-2-(2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluor-metil-benzoilamino)-ciclopentil]-2,6-diaza-espiro[3.3]-heptano-2carboxilato de tert-butilo
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado, goma marrón, EM: m/e = 530,3 [(M+H], con arreglo al método general de los ejemplos 1 y 2 a partir de la 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-oxo-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio M) y el etanodioato del 2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (CAS 1041026-71-4).
30 Se pueden separar los isómeros cis y trans por cromatografía de columna.
Ejemplos 58 y 59
-46
E10744945
11-03-2015
(-)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluor-metil-benzamida
y
5 Se separa la 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((1RS,2SR)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 54) en una columna Chiralpak AD con isopropanol al 2 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-2-metoxi-6metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluor-metil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-2-metoxi-6metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluor-metil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
10 Ejemplo 60 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((1RS,2SR)-2-morfolin-4-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
F
F
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 419,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del 15 ejemplo 10 a partir de la N-((1RS, 2SR)-2-amino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio O) y el éter de bis(2-bromoetilo).
Ejemplo 61 N-((1RS,2SR)-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 403,4 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la N-((1RS, 2SR)-2-amino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio O) y la ciclobutanona.
25 Ejemplos 62 y 63 (-)-cis-N-(-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida y (+)-cis-N-(-2ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida
F S
S NH
F
F N H
O O OO
y
-47 E10744945
11-03-2015
Se separa la N-((1RS,2SR)-2-ciclobutilamino-ciclo-pentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 61) en una columna Chiralpak AD con etanol al 10 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-cis-N-(-2ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-cisN-(-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración
5 absoluta.
Ejemplo 64 N-[(1RS,2SR)-2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-ciclo-pentil]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros)
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado, goma incolora, EM: m/e = 419,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 10 a partir de la N-((1RS, 2SR)-2-amino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio O) y el 1,4-dibromo-2-butanol.
Ejemplo 65 N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate, EM: m/e = 417,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la N-((1RS, 2SR)-2-amino-ciclo-pentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio O) y la ciclopentanona.
Ejemplo 66 25 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-[(1RS,2SR)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-ciclopentil]-4-trifluormetil-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 433,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la N-((1RS, 2SR)-2-amino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio O) y la tetrahidro-4H-piran-4-ona.
30 Ejemplo 67 N-[(1RS,2SR)-2-(3-fluor-pirrolidin-1-il)-ciclopentil]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros)
-48 E10744945
11-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 421,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 17 a partir de la N-[(1RS,2SR)-2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-ciclopentil]-2-metoxi-6-metil-sulfanil-45 trifluormetil-benzamida (ejemplo 63) y el trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre. No se separan los dos diastereómeros.
Ejemplos 68 y 69 (-)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida y (+)-N-(2-ciclo-pentilamino10 ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluor-metil-benzamida
F
F SS NH
F
F N H
OO OO
y Se separa la N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclo-pentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 65) en una columna Chiralpak AD con etanol al 5 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluor-metil-benzamida y el segundo enantiómero es la (-)-N-(2
15 ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-tri-fluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 70 cis-2-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 425,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-metoxi-4,6-bis(trifluormetil)benzoico.
25 Ejemplo 71 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-[(1RS,2SR)-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-ciclopentil]-4-trifluormetil-benzamida
-49 E10744945
11-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, goma amarilla, EM: m/e = 431,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio J a partir de la N-((1RS, 2SR)-2-amino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetilbenzamida (compuesto intermedio O) y el yoduro de 1-etil-1-metil-4-oxo-piperidinilo.
Ejemplo 72 cis-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, goma amarilla, EM: m/e = 341,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del 10 ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-metil-4-trifluormetilbenzoico (CAS 23984-82-9).
Ejemplo 73 N-(cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bis-trifluor-metil-benzamida
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido amarillo, EM: m/e = 395,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil-amina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2,4-bis(trifluormetil)benzoico.
20 Ejemplo 74 N-[(1RS,2SR)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-ciclopentil]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida
OH
Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma blanca, EM: m/e = 433,4 [(M+H)+], con arreglo al método general del 25 ejemplo 20 a partir de la 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-[(1RS,2SR)-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-ciclopentil]-4-trifluormetilbenzamida (ejemplo 70).
Ejemplo 75 cis-2,6-dimetil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida
-50 E10744945
11-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 287,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2,6-dimetilo benzoico.
Ejemplo 76 cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 372,2 [(M+H)+], con arreglo al método 10 general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio C).
Ejemplo 77 cis-4-cloro-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite viscoso ligeramente marrón, EM: m/e = 307,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 4-cloro-2-metilbenzoico.
20 Ejemplos 78 y 79 (-)-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bis-trifluor-metil-benzamida y (+)-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bistrifluormetil-benzamida
y
25 Se separa la N-(cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bis-trifluormetil-benzamida (ejemplo 72) en una columna Chiralpak AD con etanol al 2 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bistrifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bis-trifluormetilbenzamida. No se determina la configuración absoluta.
30 Ejemplo 80 cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida
-51 E10744945
11-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 355,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-etil-4-(trifluormetil)benzoico (CAS 854531-63-8).
Ejemplo 81 cis-2-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-6-tri-fluormetil-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate, EM: m/e = 357,2 [(M+H)+], con arreglo al método general 10 del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-metoxi-6trifluormetilbenzoico.
Ejemplos 82 y 83 (-)-2,6-dimetil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida y (+)-2,6-dimetil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida
15 y Se separa la cis-2,6-dimetil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida (ejemplo 75) en una columna Reprosil Chiral NR con etanol al 10 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-2,6-dimetil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-2,6-dimetil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
20 Ejemplos 84 y 85 (+)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y (-)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-ilciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
O
y
25 Se separa la cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 76) en una columna Lux 2 Cellulose con etanol al 10 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (+)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (-)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-ilciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
30 Ejemplo 86 cis-2-cloro-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-3-trifluormetil-benzamida
-52 E10744945
11-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido amarillo, EM: m/e = 361,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil-amina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-cloro-3trifluormetilbenzoico.
Ejemplo 87 cis-2-metoxi-6-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 303,4 [(M+H)+], con arreglo al método general del 10 ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-metoxi-6metilbenzoico.
Ejemplo 88 cis-4-cloro-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2-tri-fluormetil-benzamida 15
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite amarillo, EM: m/e = 361,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil-amina (compuesto intermedio Q) y el ácido 4-cloro-2-(trifluormetil)benzoico.
20 Ejemplo 89 cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-tri-fluormetil-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 369,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio S) y la 25 ciclopentanona.
Ejemplo 90 2,4,6-trimetil-cis-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida
-53 E10744945
11-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 301,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2,4,6trimetilbenzoico.
Ejemplo 91 2-ciclopropil-cis-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 367,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del 10 ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-ciclopropil-4
trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio K).
Ejemplos 92 y 93
(+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-tri-fluormetil-benzamida y (-)-N-(2-ciclopentilamino-ciclo-pentil)-2-etil-415 trifluormetil-benzamida
y
Se separa la cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 89) en una columna
20 Chiralpak AD con etanol al 4 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)2-etil-4-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (-)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 94 25 cis-2-etil-6-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 301,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-etil-6-metilbenzoico (CAS 106976-50-5).
Ejemplo 95 cis-2,6-dietil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida
-54 E10744945
11-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 315,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2,6-dietilbenzoico.
Ejemplos 96 y 97 (-)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-ilciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
y
10 Se separa la 2-ciclopropil-cis-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 91) en una columna Reprosil Chiral NR con etanol al 5 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-2-ciclopropil-N-cis-(-2pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
15 Ejemplo 98 cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 327,4 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-ciclopropil-6-etil20 benzoico (compuesto intermedio T).
Ejemplo 99 2-etil-3-metil-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 369,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-etil-3metil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio U).
Ejemplo 100 30 2-metoxi-3-metil-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
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11-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite incoloro, EM: m/e = 371,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil-amina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-metoxi-3-metil-4trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio V).
Ejemplo 101 2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite amarillo, EM: m/e = 435,2/436,9 [(M+H)+], con arreglo al método general 10 del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-bromo-6metoxi-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio W).
Ejemplo 102 N-((1SR,2RS)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclo-propil-4-trifluormetil-benzamida
15 F Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite marrón, EM: m/e = 381,4 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la (1RS,2SR)-N-ciclopentil-ciclopentano-1,2-diamina (compuesto intermedio AE) y el ácido 2ciclopropil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio K).
20 Ejemplo 103 cis-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 409,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-metil-4,6-bis25 trifluormetil-benzoico (CAS 895580-37-7).
Ejemplo 104 cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
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11-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 441,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-metilsulfanil-4,6bis-trifluormetil-benzoico (CAS 896120-49-3).
Ejemplo 105 cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 413,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-fluor-4,6-bistrifluormetil-benzoico.
Ejemplo 106 15 4-fluor-2,6-dimetil-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 304,9 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y ácido 2,6-dimetil-4-fluorbenzoico.
Ejemplo 107 2-isopropoxi-N-((1SR,2RS)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite ligeramente marrón, EM: m/e = 385,2 [(M+H)+], con arreglo al método 25 general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-isopropoxi-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AF).
Ejemplo 108 cis-2,6-dicloro-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida 30
-57 E10744945
11-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 395,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2,6-dicloro-4trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio Y.
Ejemplos 109 y 110 (+)-cis-N-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclo-propil-4-trifluormetil-benzamida y (-)-cis-N-2-ciclopentil-aminociclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida
F F
y
10 Se separa la N-((1SR,2RS)-2-ciclopentilamino-ciclo-pentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 102) en una columna Chiralpak AD con etanol al 4 % en heptano. El enantiómero que eluye en primer lugar es la (+)-cis-N-2ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida, el segundo enantiómero es la (-)-cis-N-2ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
15 Ejemplo 111 2-cloro-N-((1SR,2RS)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 429,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-cloro-4,6-bis20 trifluor-metil-benzoico.
Ejemplo 112 2-isopropil-N-((1SR,2RS)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido anaranjado, EM: m/e = 369,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil-amina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-isopropil-4trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AH).
Ejemplo 113 30 ácido 5-trifluormetil-bifenil-2-carboxílico ((1SR,2RS)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-amida
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11-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite blanco mate, EM: m/e = 403,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 5-trifluormetilbifenil-2-carboxílico (compuesto intermedio AI).
Ejemplos 114 y 115 (-)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
F F
F OO H
H NN
Br
Br OO
y
10 Se separa la 2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 101) en una columna Reprosil Chiral NR con etanol al 8% en heptano. El enantiómero que eluye en primer lugar es la (-)-2bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida, el segundo enantiómero es la (+)-2bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
15 Ejemplo 116 2,6-dimetoxi-N-((1SR,2RS)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluor-metil-benzamida
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite amarillo, EM: m/e = 387,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil-amina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2,6-dimetoxi-4trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AJ).
Ejemplo 117 25 cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-6-trifluormetil-benzamida
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 373,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-metilsulfanil-6trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio Z).
Ejemplos 118 y 119 (+)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida y (-)-cis-2-metil-sulfanil-N-(2pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluor-metil-benzamida
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11-03-2015
F F
F F
OFF OFF
F F
y
Se separa la cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (ejemplo 104) en una
columna Reprosil Chiral NR con isopropanol al 5 % en heptano. El enantiómero que eluye en primer lugar es la (+)
cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida, el segundo enantiómero es la (-)-cis
5 2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración
absoluta.
Ejemplos 120 y 121
(-)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida y (+)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il10 ciclopentil)-benzamida
y Se separa la cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (ejemplo 104) en una columna Reprosil Chiral NR con etanol al 10% en heptano. El enantiómero que eluye en primer lugar es la (-)-cis-2ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida, el segundo enantiómero es la (+)-cis-2-ciclo-propil-6-etil-N
15 (2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 122 4-bromo-2-metil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 351,2/353,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil-amina (compuesto intermedio Q) y el ácido 4-bromo-2-metilbenzoico.
Ejemplo 123 25 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((1SR,2RS)-2-pirrolidin-1-il-ciclobutil)-4-trifluormetil-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma blanca mate, EM: m/e = 389,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del clorhidrato de la 2-pirrolidin-1-il-ciclobutilamina (compuesto intermedio AB) y el ácido 2
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E10744945
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metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio A). Se separan los 2 diastereómeros por cromatografía de columna.
Ejemplo 124 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((1SR,2RS)-2-pirrolidin-1-il-ciclopropil)-4-trifluormetil-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 375,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 10 a partir de la N-((1SR,2RS)-2-amino-ciclopropil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetilbenzamida (compuesto intermedio AC) y 1,4-dibromobutano.
Ejemplos 125 y 126 (+)-cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida y (-)-cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-ilciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
F F
FF N
N
FH
F N
H N
OF
F OF
F FF
y
15 Se separa la cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (ejemplo 104) en una columna Reprosil Chiral NR con etanol al 3% en heptano. El enantiómero que eluye en primer lugar es la (+)-cis-2-fluor-N-(2pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida, el segundo enantiómero es la (-)-cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
20 Ejemplo 127 (+)-2-metilsulfanil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
S
F N
H OF
F F Se separa la 2-metilsulfanil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (ejemplo 53) en una columna Reprosil Chiral NR con etanol al 3% en heptano. El enantiómero que eluye en primer lugar es la (+)-225 metilsulfanil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida, no se consigue aislar el segundo enantiómero en forma enantioméricamente pura. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplos 128 y 129 (+)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y (-)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il
30 ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
N
H
N
F H
O Cl O Cl
y
Se separa la 2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 107) en una columna Chiralpak AD con isopropanol al 2% en heptano. El enantiómero que eluye en primer lugar es la (+)-2,6-dicloro-N
-61
cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida, el segundo enantiómero es la (-)-2,6-dicloro-N-cis-(2pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 130 5 2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
N
F N
H OF
F F
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate, EM: m/e = 435,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-ciclo-propil10 4,6-bis-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AN).
Ejemplo 131 2-ciclopropil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4 trifluormetil-benzamida
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 397,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2ciclopropil-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AS).
20 Ejemplo 132 2,6-dimetil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 355,3 [(M+H)+], con arreglo al método 25 general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2,6dimetil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AQ).
Ejemplo 133 2-difluormetoxi-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
O N
F N H
OO 30 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 423,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y la 2-difluormetoxi-6-metoxi-N-((1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio AT).
35 Ejemplo 134 N-((cis)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metil-sulfanil-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
-62
NH
H F
S F F
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente rosa, EM: m/e = 455,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la (1RS,2SR)-N-ciclopentil-ciclo-pentano-1,2-diamina (compuesto intermedio AE) y el ácido 2-metiltio-4,6-bis(trifluormetil)benzoico (CAS 896120-49-3).
Ejemplo 135 2-ciclobutil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente anaranjado, EM: m/e = 381,4 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-ciclo-butil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AP).
Ejemplo 136 15 2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
F
N
F N
H
OF
F F Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 449,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y el ácido 2ciclo-propil-4,6-bis-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AN). 20 Ejemplo 137 2-etil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
F
N
F N
H
OF
F F Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 423,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del 25 ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-etil-4,6-bis-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AO).
Ejemplos 138 y 139 (-)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida y (+)-2-ciclopropil-N30 ((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
-63
y Se separa la cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (ejemplo 104) en una columna Reprosil Chiral NR con etanol al 9% en heptano. El enantiómero que eluye en primer lugar es la (-)-2ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida, el segundo enantiómero es
5 la (+)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 140 2-etil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 385,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-etil-6metoxi-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AR).
15 Ejemplos 141 y 142 (+)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida y (-)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6bis-trifluormetil-benzamida
F F
FNH
F
H
N OF
F OF
F FFy
20 Se separa la cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (ejemplo 136) en una columna Reprosil Chiral NR con etanol al 9% en heptano. El enantiómero que eluye en primer lugar es la (+)-2-etil-N-(2pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida, el segundo enantiómero es la (-)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-ilciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
25 Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado en concreto que los compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1).
30 Los compuestos se investigan con arreglo al método que se describe seguidamente.
Soluciones y materiales Medio DMEM completo: mezcla nutriente F-12 (Gibco Life-technologies), suero fetal bovino (FBS) al 5 %, (Gibco Life technologies), penicilina/estreptomicina al 1 % (Gibco Life technologies), higromicina: 0,6 mg/ml (Gibco Life techno
35 logies), glutamina 1 mM (Gibco Life technologies).
Tampón de absorción (UB): NaCl 150 mM, Hepes-tris 10 mM, pH 7,4, CaCl2 1 mM, KCl 2,5 mM, MgSO4 2,5 mM, (+)D-glucosa 10 mM. Células Flp-inTM-CHO (Invitrogen nº de catálogo: R758-07) transfectadas de forma estable con cDNA de mGlyT-1b.
40 Ensayo de inhibición de la absorción de glicina (mGlyT-1b) En el día 1 se depositan en placas de cultivo de 96 hoyos las células de mamífero (Flp-inTM-CHO), transfectadas con cDNA de mGlyT-1b, con una densidad de 40.000 células/hoyo en medio F-12 completo, sin higromicina. En el día 2, se aspira el medio y se lavan las células dos veces con tampón de absorción (UB). A continuación se incuban las
-64
células a 22ºC durante 20 min (i) sin competidor potencial, (ii) con glicina no radiactiva 10 mM, o (iii) con una concentración de un inhibidor potencial. Se utiliza un abanico de concentraciones del potencial inhibidor para generar datos para calcular la concentración de inhibidor que provoca un efecto del 50 % (p.ej. IC50, la concentración de competidor que inhibe en un 50 % la absorción de la glicina). Después se añade de inmediato una solución que
5 contiene la glicina-[H3] 60 nM (11-16 Ci/mmoles) y glicina no radiactiva 25 µM. Se incuban las placas con agitación suave y se interrumpe la reacción pos aspiración de la mezcla y lavado (tres veces) con UB enfriado con hielo. Se lisan las células con el líquido de centelleo, se agitan durante 3 horas y se realiza el recuento de la radiactividad de las células en un contador de centelleo.
10 Los compuestos descritos en los ejemplo 1-60 han arrojado valores de IC50 <1,0 µM. Los datos preferidos de IC50 (<0,2 µM) de los compuestos 1-142 se recogen en la tabla 1.
Tabla 1
- ejemplo
- datos IC50 (µM) ejemplo datos IC50 (µM)
- 1
- 0,05672 97 0,0824
- 3
- 0,0998 98 0,0801
- 6
- 0,05035 101 0,0948
- 7
- 0,04955 102 0,0351
- 8
- 0,092 103 0,0249
- 18
- 0,0814 104 0,0189
- 19
- 0,0979 105 0,0751
- 22
- 0,0894 108 0,0882
- 28
- 0,0921 109 0,0253
- 39
- 0,0248 110 0,0543
- 45
- 0,0507 114 0,0668
- 46
- 0,0573 115 0,0714
- 47
- 0,0227 118 0,06
- 48
- 0,0869 119 0,0654
- 52
- 0,0379 120 0,0552
- 53
- 0,0367 121 0,0361
- 54
- 0,0799 126 0,074
- 55
- 0,0846 127 0,065
- 58
- 0,0276 128 0,0691
- 59
- 0,0611 129 0,0645
- 61
- 0,0659 130 0,0354
- 62
- 0,0316 131 0,0199
- 65
- 0,0564 132 0,0365
- 68
- 0,0194 133 0,0908
- 78
- 0,0754 134 0,0957
- 80
- 0,0896 136 0,0479
- 84
- 0,089 137 0,0462
- 85
- 0,0604 138 0,0679
- 89
- 0,0794 139 0,0325
- 91
- 0,0453 140 0,0554
- 92
- 0,0954 141 0,0435
- 94
- 0,0984 142 0,068
- 96
- 0,0428
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden
15 utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embaresgo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
20 Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales y similares. Los materiales soporte idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos y
25 similares. Sin embaresgo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los materiales soportes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Los materiales soporte
-65
idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos o similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes,
5 humectantes y emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
10 un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para su producción que consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o varias sustancias adicionales terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con uno o varios excipientes terapéuticamente inertes.
15 Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente invención son aquellas que incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de la esquizofrenia, del desequilibrio cognitivo y de la enfermedad de Alzheimer.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales
20 en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación de 0,01 a 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I al día, o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria podrá administrarse en una dosis única o dividirse en varias subdosis, y además podrá rebasarse el límite superior, si se considera indicado.
25 Formulación de tabletas (granulación húmeda):
Elem. Ingrediente mg/tableta 5 mg 25 mg 100mg 500mg
- 1.
- compuesto de la fórmula I 5 25 100 500
- 2.
- lactosa anhidra DTG 125 105 30 150
- 3.
- Sta-Rx 1500 6 6 6 30
- 4.
- celulosa microcristalina 30 30 30 150
- 5.
- estearato magnésico 1 1 1 1 total 167 167 167 831
Procedimiento de fabricación:
- 1.
- Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
- 2.
- Se seca el granulado a 50°C.
30 3. Se pasa el granulado por un molino idóneo.
4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.
Formulación de cápsulas:
Elem. Ingrediente mg/cápsula 5 mg 25 mg 100mg 500mg
- 1.
- compuesto de la fórmula I 5 25 100 500
- 2.
- lactosa hidratada 159 123 148 --
- 3.
- almidón de maíz 25 35 40 70
- 4.
- talco 10 15 10 25
- 5.
- estearato magnésico 1 2 2 5 total 200 200 300 600
Procedimiento de fabricación:
35 1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos.
- 2.
- Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
- 3.
- Se envasa en cápsulas adecuadas.
-66
Claims (22)
- REIVINDICACIONES1. El uso de un compuesto de la fórmula general
imagen1 R1 Rimagen2 2imagen3 R3Nimagen4 H ONX(R4)nH I 5 en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o son bencilo o heterocicloalquilo;o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)3-, –(CH2)4-, –(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, –(CH2)2-S-(CH2)2-,–(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, –(CH2)2-CF2-(CH2)2-, –CH210 CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-, o es el anillo 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxilato detert-butilo y R es hidroxi, halógeno, cicloalquilo o C(O)O-alquilo C1-7,; X es –(CH2)4-, –(CH2)3-, –(CH2)2-o –CH2-; R3 es S-alquilo C1-C7, CF3, OCHF2, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, fenilo, cicloalquilo o halógeno; R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 o halógeno y15 neselnúmero1ó2;o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las psicosis, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de demencia o la enfermedad de Alzheimer.20 - 2. El uso de un compuesto de la fórmula general I según la reivindicación 1, dichos compuestos son: cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida25 (+)-cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida 2-metilsulfanil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((1RS,2SR)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida30 (+)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (+)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida35 (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida40 (-)-cis-N-(-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (-)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida45 (+)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-cis-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-ilciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida50 (-)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida (+)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (+)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida55 N-((1SR,2RS)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (+)-cis-N-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-N-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida60 cis-2-metoxi-N-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros)2-metil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida (-)-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bis-trifluormetil-benzamida cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluor-metil-benzamida5 (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluor-metil-benzamida cis-2-etil-6-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida 2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida cis-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida10 cis-2,6-dicloro-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (+)-2-metilsulfanil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida15 (+)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4 trifluormetil-benzamida 2,6-dimetil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida20 2-difluormetoxi-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida N-((cis)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metilsulfanil-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-etil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida (-)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida25 (+)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-etil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida o (-)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.30 3. Compuestos de la fórmula IA comprendidos dentro de la fórmula I de la reivindicación 1imagen5 R1 R imagen6 2N
imagen7 Himagen8 OSimagen9 NX(R4)nH IA en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o son bencilo o heterocicloalquilo; 35 o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)3-, –(CH2)4-, –(CH2)5-, – (CH2)2-O-(CH2)2-, –(CH2)2-S-(CH2)2-, –(CH2)2-NR-(CH2)2-, –(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, –(CH2)2-CF2-(CH2)2-, –CH2-CHR(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-, o es el anillo 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo y R es hidroxi, halógeno, cicloalquilo, o C(O)O-alquilo C1-7; X es –(CH2)4-, –(CH2)3-, –(CH2)2-o –CH2-; 40 R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, halógeno y n es el número 1 ó 2;o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos.45 4. Compuestos de la fórmula IA-1 según la reivindicación 3imagen10 en la que R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, halógeno y n es el número 1 ó 2;51015202530354045o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos. -
- 5.
- Compuestos de la fórmula IA-1 según la reivindicación 4, dichos compuestos son: cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida 2-metilsulfanil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida o (+)-2-metilsulfanil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.
-
- 6.
- Compuestos de la fórmula IA-2 según la reivindicación 3
imagen11 OHSNN(R4)nIA-2 en la que R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 o halógeno y n es el número 1 ó 2;o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos. -
- 7.
- Compuestos de la fórmula IA-2 según la reivindicación 6, dichos compuestos son: 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((1RS,2SR)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (+)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida o (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.
-
- 8.
- Compuestos de la fórmula IA-3 según la reivindicación 3
imagen12 R1OHSNN(R4)nIA-3 en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o son bencilo o heterocicloalquilo; R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, halógeno y n es el número 1 ó 2;o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos. -
- 9.
- Compuestos de la fórmula IA-3 según la reivindicación 8, dichos compuestos son: cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida o (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida.
-
- 10.
- Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 3
510152025303540imagen13 R1imagen14 OHSRimagen15 2 Nimagen16 N(R4)nIA-4 en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o son bencilo o heterocicloalquilo; R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, halógeno y n es el número 1 ó 2;o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos. -
- 11.
- Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 10, dichos compuestos son: N-((1RS,2SR)-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-N-(-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (-)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida o N-((cis)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metilsulfanil-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.
-
- 12.
- Compuestos de la fórmula IB comprendidos dentro de la fórmula I de la reivindicación 1
imagen17 R1 R imagen18 2 N imagen19 H imagen20 ONX(R4)nH IB en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o son bencilo o heterocicloalquilo;- o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)3-, –(CH2)4-, –(CH2)5-, – (CH2)2-O-(CH2)2-, –(CH2)2-S-(CH2)2-, –(CH2)2-NR-(CH2)2-, –(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, –(CH2)2-CF2-(CH2)2-, –CH2-CHR(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-, o es el anillo 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo y R es hidroxi, halógeno, cicloalquilo o C(O)O-alquilo C1-7; X es –(CH2)4-, –(CH2)3-, –(CH2)2-o –CH2-; R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 o halógeno y n es el número 1 ó 2;
- o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos.
- 13. Compuestos de la fórmula IB-1 según la reivindicación 12
imagen21 )nIB-1en la que R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 o halógeno y n es el número 1 ó 2;o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos. - 14. Compuestos de la fórmula IB-1 según la reivindicación 13, dichos compuestos son: cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (+)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida o 2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.5101520253035 15. Compuestos de la fórmula IB-2 según la reivindicación 12
imagen22 (R4)nIB-2 en la que R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, halógeno y n es el número 1 ó 2;o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos. -
- 16.
- Compuestos de la fórmula IB-2 según la reivindicación 15, dichos compuestos son: 2-ciclopropil-cis-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-ilciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida (-)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida (+)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida 2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4 trifluormetil-benzamida (-)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida o (+)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
-
- 17.
- Compuestos de la fórmula IB-3 según la reivindicación 12
imagen23 R1OHNN(R4)nIB-3 en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o son bencilo o heterocicloalquilo; R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 o halógeno y n es el número 1 ó 2;o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos. -
- 18.
- Compuestos de la fórmula IB-3 según la reivindicación 17, dichos compuestos son: cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-tri-fluormetil-benzamida cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida y (+)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida
-
- 19.
- Compuestos de la fórmula IB-4 según la reivindicación 12
imagen24 R1imagen25 OHimagen26 Nimagen27 N(R4)nIB-4 en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o son bencilo o heterocicloalquilo;R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 o halógeno y n es el número 1 ó 2;o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeroscorrespondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos. 5 - 20. Compuestos de la fórmula IB-4 según la reivindicación 19, dichos compuestos son: N-((1SR,2RS)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (+)-cis-N-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida o (-)-cis-N-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida.10
- 21. Compuestos de la fórmula I descrita en la reivindicación 1, dichos compuestos son:imagen28 R1 R imagen29 2
imagen30 R3N imagen31 H ONX(R4)nH I cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 15 cis-2-metoxi-N-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros) 2-metil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida (-)-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bis-trifluormetil-benzamida cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluor-metil-benzamida 20 (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluor-metil-benzamida cis-2-etil-6-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida 2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida cis-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida 25 cis-2,6-dicloro-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluor-metil-benzamida (-)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida 30 2,6-dimetil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida 2-difluormetoxi-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida 2-etil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida 2-etil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida o 35 (-)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida. - 22. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I descrita en la reivindicación 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables, dicho proceso consiste en:40 a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmulaNH21 con un ácido de la fórmula(R4)n 2 en presencia de un agente activante, elegido entre el HATU (hexafluorfosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,345 tetrametiluronio),
imagen32 para obtener un compuesto de la fórmulaimagen33 3 y aminar reductivamente el compuesto resultante con una amida de la fórmulaNHR1R2 para obtener el compuesto de la fórmulaimagen34 R1 R imagen35 2 imagen36 R3N imagen37 H O NX(R4)nHI en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o10 b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula(en laqueR1 y R2 son H) con el correspondiente compuesto di-bromo-alquilo o heteroalquilo para obtener un compuesto de la fórmulaimagen38 imagen39 R1 R imagen40 2Nimagen41 Himagen42 OR3NX(R4)nH I 15 en la que R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)3-, –(CH2)4-, – (CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, –(CH2)2-S-(CH2)2-, –(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, –(CH2)2-CF2-(CH2)2-, –CH2CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-, o es el anillo 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo y R es hidroxi, halógeno, cicloalquilo, o C(O)O-alquilo C1-7 y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, y, 20 si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. - 23. Un medicamento que contiene uno o más compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones de 3 a 21 y excipientes farmacéuticamente aceptables.25 24. Un medicamento según la reivindicación 23 para el tratamiento de enfermedades, basado en un inhibidor de absorción de glicina.
- 25. Un medicamento según la reivindicación 24, en el que las enfermedades son las psicosis, el dolor, la disfunciónde la memoria y del aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de demencia o la enfermedad 30 de Alzheimer.
- 26. El uso de un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de 3 a 21 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de las psicosis, el dolor, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de demencia o la enfermedad de Alzheimer.
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