ES2532660T3 - Antagonistas carbocíclicos de receptores de GLYT1 - Google Patents

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ES2532660T3 ES10744945.6T ES10744945T ES2532660T3 ES 2532660 T3 ES2532660 T3 ES 2532660T3 ES 10744945 T ES10744945 T ES 10744945T ES 2532660 T3 ES2532660 T3 ES 2532660T3
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Abstract

El uso de un compuesto de la fórmula general**Fórmula** en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o son bencilo o heterocicloalquilo; o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-,-(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, -(CH2)2-CF2-(CH2)2-, -CH2- CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-, o es el anillo 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo y R es hidroxi, halógeno, cicloalquilo o C(O)O-alquilo C1-7,; X es -(CH2)4-, -(CH2)3-, -(CH2)2- o -CH2-; R3 es S-alquilo C1-C7, CF3, OCHF2, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, fenilo, cicloalquilo o halógeno; R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 o halógeno y n es el número 1 ó 2; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las psicosis, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de demencia o la enfermedad de Alzheimer.

Description

E10744945
11-03-2015
DESCRIPCIÓN
Antagonistas carbocíclicos de receptores de GLYT1 La presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula general I
imagen1R1 Rimagen22
imagen3R3Nimagen4H O
NX
(R4)n
H
I
en la que R1/R2 con independencia entre si son hidrógeno, alquilo inferior, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o son bencilo o heterocicloalquilo;
10 o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)3-, –(CH2)4-, –(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, –(CH2)2-S-(CH2)2-,–(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, –(CH2)2-CF2-(CH2)2-, –CH2CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-, o es el anillo 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo y R es hidroxi, halógeno, cicloalquilo o C(O)O-alquilo inferior; X es –(CH2)4-, –(CH2)3-, –(CH2)2-o –CH2-;
15 R3 es S-alquilo inferior, CF3, OCHF2, alcoxi inferior, alquilo inferior, fenilo, cicloalquilo o halógeno; R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior o halógeno y n es el número 1 ó 2;
o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos para la fabricación de un medicamento destinado al
20 tratamiento de las psicosis, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de demencia o la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención se refiere además a los nuevos compuestos de las fórmulas IA e IB, que están comprendidas dentro de la fórmula I, por ejemplo los compuestos siguientes.
25 Compuestos de la fórmula IA:
imagen5R1 Rimagen62
Nimagen7H imagen8OS imagen9
NX
(R4)n
H
IA en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o
30 son bencilo o heterocicloalquilo;
o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)3-, –(CH2)4-, –(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, –(CH2)2-S-(CH2)2-, –(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, –(CH2)2-CF2-(CH2)2-, – CH2-CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-, o es el anillo 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo y R es hidroxi, halógeno, cicloalquilo, o C(O)O-alquilo inferior;
35 X es –(CH2)4-, –(CH2)3-, –(CH2)2-o –CH2-; R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior o halógeno y n es el número 1 ó 2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos.
40 Compuestos de la fórmula IA-1:
imagen10
en la que
R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior, halógeno y 45 neselnúmero1ó2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos.
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Son ejemplos de compuestos de la fórmula IA-1: cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida
5 (+)-cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida 2-metilsulfanil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida o (+)-2-metilsulfanil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
10 Compuestos de la fórmula IA-2:
imagen11
en la que R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior, halógeno y n es el número 1 ó 2;
15 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes: 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((1RS,2SR)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida
20 (+)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (+)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida o (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.
25 Compuestos de la fórmula IA-3:
en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o
30 son bencilo o heterocicloalquilo; R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior, halógeno y n es el número 1 ó 2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes:
35 cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida o (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida.
Compuestos de la fórmula IA-4:
(R4)n 40
IA-4 en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o
son bencilo o heterocicloalquilo; R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior, halógeno y 45 neselnúmero1ó2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes: N-((1RS,2SR)-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-N-(-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida
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imagen12
imagen13
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45
N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (-)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida o N-((cis)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metilsulfanil-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.
Compuestos de la fórmula IB:
imagen14R1 Rimagen152
Nimagen16H imagen17O
N
X
(R4)n
H
IB en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o
son bencilo o heterocicloalquilo;
o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)3-, –(CH2)4-, –(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, –(CH2)2-S-(CH2)2-, –(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, –(CH2)2-CF2-(CH2)2-, – CH2-CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-, o es el anillo 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo y R es hidroxi, halógeno, cicloalquilo, o C(O)O-alquilo inferior;
X es –(CH2)4-, –(CH2)3-, –(CH2)2-o –CH2-; R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior o halógeno y n es el número 1 ó 2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos.
Compuestos de la fórmula IB-1: imagen18OH
NN
(R4)n
IB-1 en la que R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior, halógeno y n es el número 1 ó 2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos.
Los ejemplos de compuestos de la fórmula IB-1 son: cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (+)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida o 2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.
Compuestos de la fórmula IB-2:
imagen19OH
imagen20Nimagen21N
(R4)n
IB-2 en la que R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior o halógeno y n es el número 1 ó 2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes: 2-ciclopropil-cis-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-ilciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida (-)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida (+)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida
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2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4 trifluormetil-benzamida (-)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida o (+)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.
5 Compuestos de la fórmula IB-3:
imagen22R1 O
2H
RN N (R4)n
IB-3 en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o
10 son bencilo o heterocicloalquilo; R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior o halógeno y n es el número 1 ó 2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes:
15 cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida y (+)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida
Compuestos de la fórmula IB-4:
20 en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o
son bencilo o heterocicloalquilo; R4 es CF3, alcoxi inferior, alquilo inferior o halógeno y 25 neselnúmero1ó2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes: N-((1SR,2RS)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (+)-cis-N-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida o
30 (-)-cis-N-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida.
Otros compuestos nuevos de la fórmula I
imagen23
imagen24R1 Rimagen252 imagen26R3
Nimagen27H O
NX
(R4)n
H I son: 35 cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida cis-2-metoxi-N-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros) 2-metil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida
(-)-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bis-trifluormetil-benzamida
40 cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluor-metil-benzamida (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluor-metil-benzamida cis-2-etil-6-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida 2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
45 cis-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida cis-2,6-dicloro-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluor-metil-benzamida (-)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
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(+)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida 2,6-dimetil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida
5 2-difluormetoxi-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida 2-etil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida 2-etil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida o (-)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida.
Son preferidos los compuestos siguientes de la fórmula I y pueden utilizarse para el tratamiento de las psicosis, el dolor, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de demencia o la enfermedad de Alzheimer: cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
15 cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida 2-metilsulfanil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((1RS,2SR)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida
25 cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (+)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-N-(-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (-)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida
35 cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (+)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida 2-ciclopropil-cis-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida (-)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida (+)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-tri-fluormetil-benzamida
45 (-)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (+)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida N-((1SR,2RS)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (+)-cis-N-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-N-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida cis-2-metoxi-N-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros) 2-metil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida (-)-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bis-trifluormetil-benzamida
55 cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluor-metil-benzamida (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluor-metil-benzamida cis-2-etil-6-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida 2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida cis-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida cis-2,6-dicloro-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluor-metil-benzamida (-)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
65 (-)-cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (+)-2-metilsulfanil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
-6E10744945
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(+)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida 2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida
5 2,6-dimetil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida 2-difluormetoxi-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida N-((cis)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metilsulfanil-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-etil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida
10 (-)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (+)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-etil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida o (-)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.
15 Se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) y que tienen buena selectividad como inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2).
20 La esquizofrenia es una enfermedad neurológica devastadora y progresiva, caracterizada por síntomas positivos episódicos, tales como delirios, alucinaciones, trastornos mentales y psicosis y síntomas negativos persistentes, por ejemplo afecto plano, trastornos de atención y retiro de la vida social y trastornos cognitivos (Lewis, D.A. y Lieberman, J.A., Neuron 28, 325-33, 2000). Durante décadas, la investigación se ha centrado en la hipótesis de la “hiperactividad dopaminérgica” que ha conducido a acciones terapéuticas que incluyen el bloqueo del sistema
25 dopaminérgico (Vandenberg, R.J. y Aubrey, K.R., Exp. Opin. Ther. Targets 5(4), 507-518, 2001; Nakazato, A. y Okuyama, S. y col., Exp. Opin. Ther. Patents 10(1), 75-98, 2000). Esta estrategia farmacológica apenas aborda los síntomas negativos y cognitivos, que son la mejor predicción del resultado funcional (Sharma, T., Br. J. Psychiatry 174 (supl. 28), 44-51, 1999).
30 A mediados de la década de los años 1960 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basándose en la acción psicomimética provocada por el bloqueo del sistema glutamato debido a compuestos del tipo fenciclidina (PCP) y agentes afines (cetamina), que son antagonistas de receptores de NMDA no competitivos. De modo interesante se observa en voluntarios sanos que la acción psicomimética inducida por la PCP incorpora los síntomas positivos y negativos, así como la disfunción cognitiva, de modo que se parece mucho a la esquizofrenia de los
35 pacientes (Javitt, D.C. y col., Biol. Psychiatry 45, 668-679, 1999). Además, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1 presentan anormalidades de comportamiento similares a las observadas en modelos de esquizofrenia inducidos farmacológicamente, confirmando al modelo en el que la actividad reducida del receptor de NMDA se traduce en un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn, A.R. y col., Cell 98, 427-236, 1999).
40 La neurotransmisión del glutamato, en particular la actividad de receptor de NMDA, desempeña un papel crucial en la plasticidad sináptica, en el aprendizaje y en la memoria, de modo que los receptores de NMDA parece que sirven como palanca gradual para abrir el umbral de la plasticidad sináptica y la formación de memoria (Hebb, D.O., The organization of behavior, Wiley, NY, 1949; Bliss, T.V. y Collingridge, G.L., Nature 361, 31-39, 1993). Los ratones
45 transgénicos que sobreexpresan la subunidad NR2B de la NMDA presentan una mayor plasticidad sináptica y una capacidad superior para el aprendizaje y la memoria (Tang, J.P. y col., Nature 401, 63-69, 1999).
Por lo tanto, si un déficit de glutamato está implicado en la patofisiología de la esquizofrenia, cabría suponer que la mejora de la transmisión del glutamato, en particular mediante la activación del receptor de NMDA, producirá efectos
50 no solo antipsicóticos, sino también de mejora cognitiva.
Se sabe que el aminoácido glicina tiene por lo menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido inhibidor, fijando los receptores de glicina sensibles a la estricnina e influyen en la actividad excitante, actuando como un co-agonista esencial del glutamato para la función de receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA).
55 El glutamato se libera de un modo dependiente de la actividad en los terminales sinápticos, mientras que la glicina está aparentemente presente en un nivel más constante y parece que modula/controla el receptor en su respuesta al glutamato.
Una de las vías más eficaces de controlar las concentraciones sinápticas del neurotransmisor consiste en influir en
60 su reabsorción en las sinapsis. Los transportadores neurotransmisores, cuando se eliminan los neurotransmisores del espacio extracelular, pueden controlar su vida útil extracelular y, de este modo, modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov, R.R. y col., Trends in Pharm. Sci. 23(8), 367-373, 2002).
Los transportadores de glicina, que forman parte del grupo del sodio y del cloruro de neurotransmisores transpor65 tadores, desempeñan un papel importante en la terminación de las acciones glicinérgicas post-sinápticas y en el
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mantenimiento de una baja concentración extracelular de glicina por reabsorción de la glicina en los terminales nerviosos presinápticos y envolviendo procesos gliales finos.
Se han clonado dos genes distintos de transportadores de glicina (GlyT-1 y GlyT-2) de cerebro de mamífero, que
5 permiten obtener transportadores con una homología del ~50 % en la secuencia de aminoácidos. El GlyT-1 presenta cuatro isoformas que surgen de un empalme alternativo y del uso de un promotor alternativo (1a, 1b, 1c y 1d). Solamente se han encontrado dos de tales isoformas en el cerebro de roedores (GlyT-1a y GlyT-1b). El GlyT-2 presenta también un cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas del GlyT-2 (2a y 2b) en cerebros de roedores. Se sabe que el GlyT-1 está ubicado en el SNC y en tejidos periféricos, mientras que el GlyT-2
10 es específico del SNC. El GlyT-1 tiene una distribución predominantemente glial y se ha encontrado no solo en zonas correspondientes a los receptores de glicina sensibles a la estricnina, sino también en zonas exteriores a los mismos, en las que se postula que intervienen en la modulación de la función del receptor del NMDA (López-Corcuera, B. y col., Mol. Mem. Biol. 18, 13-20, 2001). Por lo tanto, una estrategia para mejorar la actividad de los receptores de NMDA consiste en elevar la concentración de glicina en el microentorno local de los receptores del NMDA
15 sináptico inhibiendo el transportador de la GlyT-1 (Bergereon, R. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 1573015734, 1998; Chen, L. y col., J. Neurophysiol., 89 (2), 691-703, 2003).
Los inhibidores de transportadores de glicina son idóneos para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. La mayoría de estados patológicos implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer, R.E. y Miller, D.J.,
20 Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4), 563-572, 2001), los trastornos del ánimo psicótico, por ejemplo los trastornos depresivos graves, los trastornos de ánimo asociados con trastornos psicóticos, por ejemplo la manía o depresión aguda asociada con trastornos bipolares y los trastornos de ánimo asociados con la esquizofrenia, (Pralong, E.T. y col., Prog. Neurobiol. 67, 173-202, 2002), los trastornos autistas (Carlsson, M.L., J. Neural. Transm. 105, 525-535, 1998), los trastornos cognitivos, tales como demencias, incluida la demencia resultante de la edad y la demencia
25 senil del tipo Alzheimer, los trastornos de memoria en animales mamíferos, incluidos los humanos, los trastornos por déficit de atención y el dolor (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4), 563-572, 2001).
Por consiguiente, una mayor activación de los receptores de NMDA mediante la inhibición del GlyT-1 conduce a agentes que pueden tratar la psicosis, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades, en las que están
30 alterados los procesos cognitivos, por ejemplo los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula general I propiamente dichos, el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de los receptores del NMDA mediante la
35 inhibición del Glyt-1, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto según con la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I para el control o prevención de enfermedades tales como la psicosis, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades en las que están alterados los procesos cognitivos, tales como los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
40 Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son la esquizofrenia, el trastorno cognitivo y la enfermedad de Alzheimer.
Además, la invención abarca todas las mezclas racémicas, todos los enantiómeros correspondientes y/o isómeros
45 ópticos. Tal como se utiliza aquí, el término “alquilo inferior” indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos de 1 -4 átomos de carbono.
50 Tal como se utiliza aquí, el término “alcoxi inferior” indica un resto alquilo, que está unido a través de un átomo de O.
El término “cicloalquilo” indica un anillo saturado o parcialmente saturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o cicloheptenilo. Los anillos cicloalquilo preferidos son el ciclopropilo y el ciclopentilo.
55 El término “heterocicloalquilo” indica un anillo saturado o parcialmente saturado, que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, en el que por lo menos un átomo de carbono se ha reemplazado por un heteroátomo elegido entre N, S y O, por ejemplo el piperazinilo, el morfolinilo, el pirrolidinilo, el piperidinilo o el tetrahidropiranilo.
60 El término “halógeno” indica cloro, yodo, flúor y bromo.
El término “sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables” abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p
65 tolueno-sulfónico y similares.
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Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por procesos descritos a continuación, dichos procesos consisten en:
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
O imagen28 NH2
X
51 con un ácido de la fórmula
)
n2
en presencia de un agente activante, por ejemplo el HATU (hexafluorfosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio) 10 para obtener un compuesto de la fórmula
H
3 y se realiza una aminación reductora del compuesto resultante con una amina de la fórmula
15 NHR1R2 para obtener el compuesto de la fórmula
imagen29R1 Rimagen302
Nimagen31H imagen32OR3
N
X
(R4)n
H I en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
20 b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
(en laqueR1 y R2 son H)
con el correspondiente compuesto di-bromo-alquilo o heteroalquilo para obtener un compuesto de la fórmula
imagen33R1 Rimagen342
imagen35R3Nimagen36H O
N
X
(R4)n
H 25
I imagen37 imagen38 imagen39
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10
15
20
25
30
35
40
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en la que R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)3-, –(CH2)4-, – (CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, –(CH2)2-S-(CH2)2-, –(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, –(CH2)2-CF2-(CH2)2-, –CH2CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-, o es el anillo 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo y R es hidroxi, halógeno, cicloalquilo, o C(O)O-alquilo inferior y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, y, si se desea, se convierten los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo a las variantes a) o b) del proceso y con arreglo a los siguientes esquemas 1-14. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse con arreglo a métodos ya conocidos.
Síntesis general Esquema 1 Este esquema conduce a compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)4-.
imagen40HO imagen41R1HO imagen42R1HO R3R2 R3 R2
Oimagen43NH2 ON NN R3 NN
+
(R4)n (R4)n(R4)n
3-1
1-1 I cis I-trans
Se condensa la 2-amino-ciclohexanona 1-1 (CAS 6946-05-0) con un ácido empleando como agente de condensación el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (= HATU) en dimetilformamida, obteniéndose la amida 3-1. Por aminación reductora se obtiene una mezcla de compuestos cis y trans de la fórmula I, que pueden separarse por cromatografía de columna.
Esquema 2
imagen44O imagen45 imagen46SO
OH OH (R4)(R4)
n n5
4
Se obtienen algunos ácidos con arreglo al esquema 2: se desprotonan a -70°C los ácidos 4 con un comple jo de secbutil-litio/N,N,N’N’-tetrametiletilenodiamina en THF. Por tratamiento con disulfuro de dimetilo se obtienen los ácidos orto-metilsulfanil-benzoicos 5.
Esquema 3 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)4-y R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)4-.
H2Nimagen47
(R4)n
67
8I
Se hace reaccionar la 1-N-Boc-1,2-cis-ciclohexildiamina 6 (CAS 184954-75-4) con el 1,4-dibromobutano para formar la pirrolidina 7. se elimina el grupo protector Boc con HCl en dioxano, generándose el producto intermedio 8 que se condensa con diferentes ácidos empleando como agente de condensación el hexafluorfosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (=HATU) en dimetilformamida, obteniéndose la amida I.
Esquema 4 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)4-.
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imagen48O imagen49R1 imagen50OH H
H2NNHimagen512 H2NN R3 R2Nimagen52N R3
4
4
(R )
(R )
nn
9 I
10
Se condensa la 1,2-cis-ciclohexildiamina 9 con diferentes ácidos empleando como agente de condensación el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetra-metiluronio (=HATU) en dimetilformamida, formándose 5 la amida 10. Se alquila el grupo amina libre del 10 con bromuros de alquilo o con aldehídos o cetonas realizando aminaciones reductora para obtener los compuestos finales I
Esquema 5 HO imagen53SF3 F imagen54 imagen55R3 imagen56N imagen57 imagen58
NH O +
imagen59R3
O
NH ONX
(R4)n O
H NX
(R4)nH
11 I-1 I-2
Fimagen60FO imagen61 imagen62 imagen63SFimagen643 imagen65N
imagen66R3 R3
O NHO
NH O
O
+ N
NXX
(R4)n(R4)
H
nH
11 I-3 I-4 10 Se hace reaccionar un alcohol I-1 o una cetona I-3 con el trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre (11) para obtener los fluoruros I-2 o I-4.
Esquema 6 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)4-.
imagen67R1
HO imagen68R1Himagen69O
R3 R3HNN R2NN
(R4)n
imagen70(R4)n II for R2 =H
15 Se somete la amina a una aminación reductora para obtener los compuestos finales I. En el caso de que R2 = CH3 se emplea una mezcla de formaldehído acuoso en ácido fórmico.
Esquema 7 20 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)3-.
imagen71R1 imagen72R1 imagen73Oimagen74O Himagen75Oimagen76H R3 R2 H R2 R3
Oimagen77NH2 ON Nimagen78N R3 NN imagen79+
(R4)n
(R4)n (R4)n12
13
I-trans I-cis
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dimetilformamida, formándose la amida 13. Por aminación reductora se obtiene una mezcla de compuestos cis y trans de las fórmulas I, que pueden separarse por cromatografía de columna.
Esquema 8 5 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)3-.
imagen80O imagen81
imagen82Oimagen83 imagen84 imagen85O imagen86OH
H H H
R3
R3
N NH2
NN H2NN O
O
(R4)n
(R4)n
14 15 I for R1/R2 = H
Se condensa el [(1RS,2SR)-2-aminociclopentil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (CAS 365996-19-6) 14 con diferentes ácidos empleando como agente de condensación el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’10 tetrametiluronio (= HATU) en dimetilformamida, formándose la amida 15. Se elimina el grupo protector Boc con ácido clorhídrico en dioxano, obteniéndose el compuesto I, en el que R1/R2 son H.
Esquema 9 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)3-y R1/R2 juntos forman un anillo de 15 pirrolidina.
imagen87O imagen88 imagen89O imagen90OH H H R3H2N N imagen91NN
imagen92 imagen93NNH2 imagen94Nimagen95N O
O imagen96
(R4)n 14
16
17 I
Se hace reaccionar el [(1RS,2SR)-2-aminociclopentil-carbamato de 1,1-dimetiletilo 14 (CAS 365996-19-6) con 1,4dibromobutano para formar la pirrolidina 16. Se elimina el grupo protector Boc con HCl en dioxano, generándose el
20 compuesto intermedio 17, que se condensa con diferentes ácidos empleando como agente de condensación el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (=HATU) en dimetilformamida, obteniéndose la amida I.
Esquema 10
imagen97R3imagen98R3 OO OH H
(R4)n (R4)
n
18 19
25 Se obtienen algunos ácidos con arreglo al esquema 10: se oxida el aldehído 18 con una mezcla de clorito sódico y dihidrogenofosfato sódico en tert-butanol y 2-metil-2-buteno, obteniéndose el ácido 19.
30 Esquema 11 Este esquema conduce a los compuestos de la fórmula I, en la que X es –(CH2)2-y R1/R2 juntos forman un anillo de pirrolidina.
imagen99O
imagen100O imagen101Himagen102O imagen103 imagen104Nimagen105N imagen106NNH2 imagen107Nimagen108HN R3H
O N OO
(R4)n
20
21 22 I-5
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Se hace reaccionar el (2-oxo-ciclobutil)-carbamato de bencilo 20 (CAS 406951-43-7) con pirrolidina por aminación reductora, formándose el compuesto 21. Se elimina el grupo protector por hidrogenación, generándose el compuesto intermedio 22 que se condensa con diferentes ácidos empleando como agente de condensación el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (=HATU) en dimetilformamida, obteniéndose la amida I-5. Esquema 12
imagen109OOimagen110ONimagen111R3 imagen112R3 imagen113
O OH
N
O O OH
(R4)n (R4)n
(R4)n (R4)n
23 18
25
24
Se obtienen algunos ácidos con arreglo al esquema 12 que corresponde a la metodología descrita por A.I. Meyers y col., JOC 43, 1372, 1978. En primer lugar se convierte el derivado orto-metoxi-ácido 23 en la oxazolidinona 24, que
10 se trata con un reactivo de Grignard R3MgX para generar el compuesto intermedio 25, que después se hidroliza para obtener los ácidos 18.
Esquema 13 imagen114 imagen115
imagen116HN
imagen117HO imagen118HN
R3
F, Cl
F, Cl
4
(R )(R 4) (R 4)n
n
n
26 27 28 imagen119
imagen120HO
R3
(R 4)
(R 4)n imagen121n 19
18
Se hace reaccionar el orto-fluor-o el orto-cloro-benzaldehído 26 con la butilamina, formándose la imina 27. Por adición de un reactivo de Grignard R’MgBr se genera el compuesto 28. Por hidrólisis se forma el aldehído 18, que se oxida para obtener el ácido 19.
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Esquema 14
R3
imagen122O imagen123R3O OH OH
R4'
R4
O R4 33 34
imagen124 imagen125OOONimagen126 imagen127R3 imagen128R3
N
N
O
OH
O
O
+ R4
R4
R4'
O R4O R4
O
32
29
30
31 imagen129
imagen130R3 imagen131R3
O
N
O
OH R4' R4
R4'
R4
35
36 Los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente y R4’ tiene el significado de R4 con excepción del metoxi. Se obtienen algunos ácidos orto-orto-sustituidos con arreglo al esquema 14 que corresponde a la 5 metodología descrita por A.I. Meyers y col., JOC 43, 1372, 1978. En primer lugar se convierte el derivado orto-ortometoxi-ácido 29 en la oxazolidinona 30, que se trata seguidamente con un reactivo de Grignard R3MgX para generar el compuesto intermedio 31 (resultante de la monoadición de R3MgX) y el compuesto intermedio 32 (resultante de una adición de R4’MgX), que a continuación se hidrolizan para formar los ácidos 33 y 34, respectivamente. El compuesto intermedio 31 puede hacerse reaccionar también con un reactivo de Grignard diferente R4’MgX para 10 formar el compuesto intermedio 35, que después se hidroliza para obtener el ácido 36.
Las mezclas racémicas del compuesto quiral I pueden separarse por HPLC quiral.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I puede convertirse en las bases libres 15 correspondientes por tratamiento por lo menos con un equivalente estequiométrico de una base apropiada, por ejemplo el hidróxido sódico o potásico, el carbonato potásico, el bicarbonato sódico, amoníaco o similares.
Parte experimental Obtención de compuestos intermedios 20 Compuesto intermedio A ácido 2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico imagen132
Se añade por goteo a -70ºC la N,N,N’N’-tetrametil-etilenodiamina (21 g, 177 mmoles) a una solución del sec-butil-litio (110 ml, 1,4 M en ciclohexano, 154 mmoles) en 180 ml de tetrahidrofurano. Se añade por goteo a -70ºC durante 2 25 horas el ácido 2-metoxi-4-trifluormetil-benzoico (13 g, 59 mmoles) en 60 ml de tetrahidrofurano. Una vez finalizada la adición se continúa la agitación a -70ºC durante 2 horas más. Se añade a -70ºC durante 10 min el disulfuro de dimetilo (20 g, 207 mmoles). Se continúa la agitación a -70ºC durante una hora más y se deja calentar la mezcla
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reaccionante. Se trata la mezcla reaccionante con 150 ml de agua y se extrae con 200 ml de acetato de etilo. Se ajusta la fase acuosa a pH 1 mediante la adición de HCl al 25 % y se extrae dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se cristaliza el producto en bruto en heptano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (1,75 g, 11 %), EM: m/e = 265,1 [(M-H) -].
Compuesto intermedio B 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-oxo-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
imagen133OS imagen134
imagen135N F
O O FF
Se disuelve el ácido 2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio A, 400 mg, 1,5 mmoles) en 10 ml de dimetilformamida. Se le añaden la N,N-diisopropil-etil-amina (505 mg, 3,9 mmoles) y el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio (571 mg, 1,5 mmoles). Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente se añade la 2-amino-ciclohexanona (CAS 6946-05-0) (247 mg, 1,6 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:0 → 0:1), obteniéndose la 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-oxociclohexil)-4-trifluor-metil-benzamida en forma de espuma blanca (370 mg, 68 %), EM: m/e = 362,2 [(M+H)+].
Compuesto intermedio C ácido 2-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico imagen136
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 235,0 [(M-H) -], con arreglo al método general del compuesto intermedio A a partir del ácido 4-(trifluormetil)-benzoico y del disulfuro de dimetilo.
Compuesto intermedio D 2-metilsulfanil-N-(2-oxo-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
imagen137OS imagen138
imagen139N F
O F
F Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate, EM: m/e = 332,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio B a partir de la 2-amino-ciclo-hexanona y el ácido 2-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio C).
Compuesto intermedio E cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo
imagen140O imagen141
NN
O
Se disuelve la 1-N-Boc-1,2-cis-ciclohexildiamina 5 (CAS 184954-75-4) (1,65 g, 7,7 mmoles) en 100 ml de acetonitrilo. Se le añaden el carbonato potásico (5,3 g, 39 mmoles) y el 1,4-dibromobutano (2,8 g, 13 mmoles) y se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en agua y acetato de etilo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco 100:0:0 → 140:10:1), obteniéndose el cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo en forma de líquido amarillo (1,82 g, 88 %), EM: m/e = 269,4 [(M+H)+].
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Compuesto intermedio F diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil-amina imagen142
2HCl imagen143
5 Se disuelve el cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo (1,8 g, 6,7 mmoles) en dioxano. Se le añade el HCl 4H en dioxano (17 ml, 67 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente. Se cristaliza el residuo en etanol, obteniéndose el diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin1-il-ciclohexilamina en forma de sólido blanco (1,37 g, 85 %), EM: m/e = 169,2 [(M+H)+].
10 Compuesto intermedio G cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metilsulfanil-4-trifluor-metil-benzamida
Se disuelve el ácido 2-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio C, 590 mg, 2,5 mmoles) en 10 ml
15 de dimetilformamida. Se le añaden la N,N-diisopropil-etil-amina (646 mg, 5 mmoles) y el hexafluorfosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (1,05 g, 2,7 mmoles). Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente se añade el cis-1,2-diaminociclohexano (570 mg, 5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se
20 secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco 100:0:0 → 140:10:1), obteniéndose la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida en forma de sólido ligeramente amarillo (282 mg, 34 %), EM: m/e = 3331,1 [(M+H)+].
25 Compuesto intermedio H cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluor-metil-benzamida
imagen144OO imagen145 imagen146N
FF
NH2 FF
FF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma amarilla, EM: m/e = 385,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del 30 compuesto intermedio G a partir del cis-1,2-diaminociclo-hexano y el ácido 2,4-bis(trifluormetil)-6-metoxibenzoico.
Compuesto intermedio I cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida
35 imagen147
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma amarilla, EM: m/e = 385,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio G a partir del cis-1,2-diaminociclo-hexano y el ácido 2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetilbenzoico (compuesto intermedio A).
Compuesto intermedio J cis-2-metoxi-N-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida imagen148
10 Se disuelve la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) (400 mg, 1,04 mmoles) en 27 ml de etanol. Se le añaden el carbonato potásico (86 mg, 0,062 mmoles) y el yoduro de 1-etil-1metil-4-oxo-piperidinilo (420 mg, 1,56 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 h. Se evapora el disolvente. Se extrae el residuo con una solución saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Se
15 reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo 1:0 → 1:1), obteniéndose la cis-2-metoxiN-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida en forma de sólido ligeramente amarillo (321 mg, 66 %), EM: m/e = 467,2 [(M+H)+].
20 Compuesto intermedio K ácido 2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzoico imagen149
F
25 Paso 1: 2-bromo-4-trifluormetil-benzoato de metilo
En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una solución de 2 g (7,434 mmoles) del ácido 2-bromo-4-trifluormetil-benzoico (CAS: 328-89-2) en 20 ml de DMF se le añaden 1,13 g (8,177 mmoles) de carbonato potásico y 557 µl (8,921 mmoles) de yoduro de metilo. Se agita la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se
30 vierte la mezcla sobre agua (300 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 80 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el aceite en bruto a través de gel de sílice (eluyente: heptano del 0 al 10 % en acetato de etilo), obteniéndose 1,75 g (83 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite anaranjado.
35 Paso 2: 2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzoato de metilo imagen150 imagen151
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En atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, a una solución de 400 mg (1,413 mmoles) del 2-bromo-4-trifluormetil-benzoato de metilo, 146 mg (1,696 mmoles) del ácido ciclopropil-borónico, 1,21 g (4,946 mmoles) del fosfato tripotásico monohidratado, 40,9 mg (0,141 mmoles) de la triciclohexil-fosfina en 6 ml de tolueno y 0,3 ml de agua se le añaden 15,9 mg (0,0707 mmoles) del acetato de paladio. Se agita la mezcla en un baño de aceite a 100ºC
5 durante 4 horas y en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente. Se le añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica una vez con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el compuesto en bruto a través de gel de sílice (eluyente: heptano del 0 al 10 % en acetato de etilo), obteniéndose 0,24 g (71 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo.
10
Paso 3: ácido 2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzoico imagen152
A una suspensión de 485 mg (1,986 mmoles) del 2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzoato de metilo en 8 ml de etanol se
15 le añaden a temperatura ambiente 1,99 ml (3,972 mmoles) de NaOH 2 N. Se calienta la mezcla en un baño de aceite a 80ºC durante 30 minutos. Se enfría la solución a temperatura ambiente y se evapora el etanol. Se diluye el residuo con agua, se acidifica con HCl 2 N a pH 2 y se le añade diclorometano. Se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto a través de gel de sílice (eluyente: heptano del 0 al 100 % en acetato de etilo),
20 obteniéndose 0,197 g (27 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e): 229,0 (M-H).
Compuesto intermedio L cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluor-metil-benzamida 25 imagen153
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido amarillo, EM: m/e = 327,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio G a partir del cis-1,2-diaminociclo-hexano y el ácido 2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzoico 30 (compuesto intermedio K).
Compuesto intermedio M 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-oxo-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida imagen154
35 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido amarillo, EM: m/e = 348,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio B a partir del diclorhidrato de la 2-amino-ciclopentanona (CAS 5464-16-4) y el ácido 2metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio C).
40 Compuesto intermedio N [(1SR,2RS)-2-(2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoilamino)-ciclopentil]-carbamato de tert-butilo
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Se disuelve el ácido 2-metoxi-6-metilsulfanil-4-tri-fluormetil-benzoico (compuesto intermedio A, 1,1 g, 4,1 mmoles) en 40 ml de dimetilformamida. Se le añaden la N,N-diisopropil-etil-amina (763 mg, 5,9 mmoles) y el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio (1,57 g, 4,1 mmoles). Después de 5 minutos de agitación a 5 temperatura ambiente se le añade el [(1RS, 2SR)-2-aminociclopentil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (CAS 365996-196) (993 mg, 5 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (heptano:acetato de etilo = 100:0 → 1:1),
10 obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (1,8 g, 100 %), EM: m/e = 449,2 [(M+H)+].
Compuesto intermedio O
N-((1RS,2SR)-2-amino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida imagen156
15 Se disuelve el [(1SR,2RS)-2-(2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoilamino)-ciclopentil]-carbamato de tertbutilo (compuesto intermedio N, 0,2 g, 0,45 mmoles) en 2 ml de metanol. Se le añade ácido clorhídrico (4M en dioxano, 0,56 ml, 2,2 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h. Se vierte la mezcla sobre una solución 2 N de carbonato sódico y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se usa el producto en bruto sin más purificación;
20 sólido blanco (147 mg, 94 %), EM: m/e = 349,2 [(M+H)+].
Compuesto intermedio P
cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-carbamato de tert-butilo
25 imagen157
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite marrón, EM: m/e = 255,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio E a partir del [(1RS, 2SR)-2-aminociclo-pentil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (CAS 365996-196) y el 1,4-dibromobutano.
Compuesto intermedio Q cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina imagen158
NH2
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 155,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio O a partir del cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-carbamato de tert-butilo (compuesto intermedio P).
Compuesto intermedio R cis-[2-(2-etil-4-trifluormetil-benzoilamino)-ciclo-pentil]-carbamato de tert-butilo imagen159
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 401,4 [(M+H)+], con arreglo al método 10 general del compuesto intermedio N a partir del [(1RS, 2SR)-2-aminociclopentil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (CAS 365996-19-6) y ácido 2-etil-4-(trifluormetil)-benzoico (CAS 854531-63-8).
Compuesto intermedio S cis-N-(2-amino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluormetil-benzamida
15
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 301,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio O a partir del cis-[2-(2-etil-4-trifluor-metil-benzoilamino)-ciclopentil]-carbamato de tert-butilo (compuesto intermedio R).
20 Compuesto intermedio T ácido 2-ciclopropil-6-etil-benzoico imagen160 imagen161
25 Se disuelve el 2-ciclopropil-6-etil-benzaldehído (CAS 945408-11-7) (500 mg, 2,9 mmoles) en 3,5 ml de tert butanol y 1,7 ml de 2-metil-2-buteno. Se le añade lentamente a 0ºC una solución de clorito sódico (pureza del 80 %, 422 mg, 3,8 mmoles) y dihidrogenofosfato sódico (452 mg, 3,8 mmoles) en 3 ml de agua. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporan los disolventes. Se recoge el residuo en una solución 1 N de hidróxido sódico y se extrae con éter de metilo y tert-butilo. Se ajusta la fase acuosa a pH 1 con HCl del 25 % y se
30 extrae dos veces con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se usa el producto en bruto sin más purificación; sólido blanco (412 mg, 75 %), EM: m/e = 189,3 [(M-H) -].
Compuesto intermedio U 35 ácido 2-etil-3-metil-4-trifluormetil-benzoico imagen162
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Paso 1: 2-(2-etil-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol imagen163
A una solución enfriada de 355 mg (1,17 mmoles) del 2-(2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro
5 oxazol en 4 ml de THF se le añaden por goteo a < 10ºC durante 20 min 2,35 ml (4,7 mmoles) de una solución 2 M de cloruro de etilmagnesio en THF. Se agita la solución marrón resultante a temperatura ambiente durante 1 h, se trata con una solución acuosa saturada de NH4Cl (enfriada con un baño de hielo) y se extrae tres veces con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan tres veces con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran. Se obtiene el 2-(2-etil-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en forma de aceite
10 amarillo: EM (ISP): 286,1 ((M+H)+).
Paso 2: yoduro de 2-(2-etil-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io imagen164
Se obtiene a partir del 2-(2-etil-3-metil-4-trifluor-metil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol y el yoduro de metilo de 15 modo similar al compuesto intermedio V, paso 3. Se obtiene el yoduro de 2-(2-etil-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-3,4,4trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io en forma de sólido incoloro: EM (ISP): 300,1 (M+).
Paso 3: ácido 2-etil-3-metil-4-trifluormetil-benzoico imagen165
20 Se obtiene a partir del yoduro de 2-(2-etil-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io de modo similar al compuesto intermedio V, paso 4. Se obtiene el ácido etil-3-metil-4-trifluormetil-benzoico en forma de sólido amarillo: EM (ISN): 231,06 ((M-H) -).
Compuesto intermedio V 25 ácido 2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-benzoico
F
Paso 1: 2-(2-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol imagen166 imagen167
30 A una solución de 24,98 g (113 mmoles) del ácido 4-(trifluormetil)-2-metoxi-benzoico en 220 ml de tolueno se le añaden 82 ml (1,13 moles) de cloruro de tionilo y 5 gotas de dimetilformamida. Se calienta la mezcla a 80ºC durante 3 h. Se concentra la mezcla reaccionante a 50ºC/10 mbares. Se disuelve el cloruro de ácido restante, 27,9 g de un líquido ligeramente amarillo, en 160 ml de diclorometano, se enfría a 0ºC y se le añade una solución de 20,34 g (228 mmoles) del 2-amino-2-metil-propan-1-ol en 60 ml diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura
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ambiente durante 16 h. Se diluye con agua la suspensión blanca mate, se concentra la fase acuosa y se extrae la fase orgánica 3 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran. Se disuelve el producto en bruto, 33,2 g de la N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2-metoxi-4-tri-fluormetilbenzamida, un aceite ligeramente amarillo, en 220 ml de diclorometano y se enfría a 0ºC. Se le añaden por goteo 24,7 ml (340 mmoles) del cloruro de tionilo y se agita la solución ligeramente amarilla resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Se ajusta el pH a 10 por adición de una solución acuosa saturada de Na2CO3. Se separa la fase acuosa y se extrae 3 veces con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran. Se obtiene el 2-(2-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4dimetil-4,5-dihidro-oxazol en forma de aceite ligeramente amarillo que se usa sin más purificación: EM (ISP): 274,1 ((M+H)+.).
Paso 2: 2-(2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol
imagen168OO
N F
F
F A una solución de 5,465 g (20 mmoles) del 2-(2-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en 60 ml de THF seco se le añaden a < -60ºC 11,0 ml (22 mmoles) de una solución 2M de diisopropilamida de litio en THF/heptanos/ etilbenceno y se agita la mezcla a < -60ºC durante 1,5 h. A la solución de color marrón oscuro resultante se le añaden por goteo 2,5 ml (40 mmoles) de yodometano durante 10 min (reacción exotérmica, Ti < 48ºC). Se agita la solución ligeramente marrón resultante a < -50ºC durante 2,5 h, se trata con una solución acuosa sat. de NH4Cl y se extrae tres veces con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan 3 x con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran: 7,002 g de sólido amarillo, que se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice con AcOEt del 5 al 10 % en heptano durante 25 min y heptano/AcOEt =
90:10 durante 20 min. Se obtiene el 2-(2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en forma de aceite ligeramente amarillo: EM (ISP): 288,12 ((M+H)+). Paso 3: yoduro de 2-(2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io
imagen169O O
N
F I
F
F A una solución de 447 mg (1,6 mmoles) del 2-(2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en 4 ml de nitrometano se le añaden 0,78 ml (12 mmoles) de yoduro de metilo y en un tubo sellado se calienta la mezcla a 60ºC durante 18 h. Se diluye la solución marrón con éter de metilo y tert-butilo, se filtra la suspensión, se lava el precipitado con éter de metilo y tert-butilo y se seca. Se obtiene el yoduro de 2-(2-metoxi-3-metil-4trifluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io en forma de polvo blanco mate: EM (ISP): 302,1 (M+.).
Paso 4: ácido 2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-benzoico
imagen170Oimagen171O
HO F
F
F Se calienta a 70ºC durante 17 h una solución de 515 mg (1,2 mmoles) de yoduro de 2-(2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io en 5 ml de metanol y 5 ml de NaOH del 20 %. Se enfría la solución amarilla a t.amb., se destila el metanol, se acidifica el residuo con HCl conc. a pH 1 y se extrae tres veces con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran: se obtiene el ácido 2-metoxi-3-metil-4-trifluormetil-benzoico en forma de sólido amarillo: EM (ISN): 233,04 ((M-H) -).
Compuesto intermedio W ácido 2-bromo-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico
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11-03-2015 imagen172
Al THF (70 ml) enfriado a -75ºC se le añaden por goteo 36 ml (50,0 mmoles) de una solución 1,4 M de sec-BuLi en ciclohexano durante 5 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de los -70ºC. Se añaden por goteo 7,5 ml 5 (50,0 mmoles) de TMEDA a una temperatura inferior a -70ºC durante 5 minutos. Se añade por goteo durante un período de 20 minutos una solución de 5,0 g (22,71 mmoles) del ácido 2-metoxi-4-(trifluormetil)benzoico (producto comercial) en THF (25 ml). Se agita la solución de color verde oscuro a -75ºC durante 2 horas. Se le añade por goteo una solución de 29,6 g (90,84 mmoles) de 1,2-dibromotetracloroetano en THF (30 ml). Se agita la suspensión blanca mate a -75ºC durante 1 hora y se deja calentar a temperatura ambiente. Se trata la solución amarilla con la 10 adición por goteo de 60 ml de agua, enfriando con un baño de hielo. Se diluye la mezcla con acetato de etilo (70 ml) y agua (30 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml), se acidifica con HCl del 25 % y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se agita el producto en bruto en heptano, se filtra y se seca. Se vuelve a cristalizar el sólido en heptano (7 ml) y acetato de etilo (2 ml), obteniéndose 815 mg (12 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM
15 (m/e): 298,9 (M-H).
Compuesto intermedio X
2,6-dicloro-4-trifluormetil-benzaldehído
20 imagen173
25 Se añade lentamente a -10ºC máx. una solución del 4-bromo-3,5-diclorobenzotrifluoruro (1 g, 3,4 mmoles) en 1,2 ml de tetrahidrofurano al bromuro de isopropilmagnesio (15 % en THF, 3,3 g, 3,4 mmoles). Una vez finalizada la adición se agita la mezcla reaccionante a -10ºC durante 30 min. Se le añade la dimetilformamida (0,275 g, 3,7 mmoles) y se calienta lentamente la mezcla. Se trata la mezcla con una solución saturada de cloruro amónico y se extrae tres
30 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se usa el producto en bruto sin más purificación; aceite marrón (741 mg, 89 %).
Compuesto intermedio Y ácido 2,6-dicloro-4-trifluormetil-benzoico 35 imagen174
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 257,3 [(M-H) -], con arreglo al método general del compuesto intermedio W a partir del 2,6-dicloro-4-trifluormetil-benzaldehído.
40 Compuesto intermedio Z ácido 2-metilsulfanil-6-trifluormetil-benzoico
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 235,0 [(M-H) -], con arreglo al método general del compuesto intermedio A a partir del ácido 2-(trifluormetil)-benzoico y el disulfuro de dimetilo.
Compuesto intermedio AA (2-pirrolidin-1-il-ciclobutil)-carbamato de bencilo (mezcla de diastereómeros) imagen176
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite incoloro, EM: m/e = 275,1 [(M+H)+], con arreglo al método general de 10 los ejemplos 1 y 2 a partir del (2-oxo-ciclobutil)-carbamato de bencilo (CAS 406951-43-7) y la pirrolidina. No se separan los 2 diastereómeros.
Compuesto intermedio AB clorhidrato de la 2-pirrolidin-1-il-ciclobutilamina (mezcla de diastereómeros)
H2N imagen177N ClH
15
Se disuelve el (2-pirrolidin-1-il-ciclobutil)-carbamato de bencilo (compuesto intermedio AA, 475 mg, 1,7 mmoles) en 25 ml de metanol y HCl 4 N en dioxano (870 ml, 3,4 mmoles) y se le añade paladio al 10 % sobre carbón (184 mg, 0,17 mmoles). Se hidrogena la mezcla reaccionante con un balón de H2 a temperatura ambiente durante una noche.
20 Se filtra el paladio sobre carbón y se evapora el disolvente. Se usa el producto en bruto sin más purificación; semisólido ligeramente amarillo (525 mg, 99 %). No se separan los 2 diastereómeros.
Compuesto intermedio AC N-((1SR,2RS)-2-amino-ciclopropil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida 25 imagen178
Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma ligeramente amarilla, EM: m/e = 319,1 [(M-H) -], con arreglo al método general del compuesto intermedio G a partir del cis-1,2-diaminociclopropano (CAS 45347-36-2) y el ácido 2,4-bis(trifluormetil)-6-metoxibenzoico.
Compuesto intermedio AD ((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-carbamato de tert-butilo imagen179
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A una solución del [(1RS, 2SR)-2-aminociclopentil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (CAS 365996-19-6) (500 mg, 2,497 mmoles) en 10 ml de metanol se le añaden el ácido acético (0,714 ml, 12,49 mmoles) y la ciclopentanona (0,665 ml, 7,491 mmoles). Se calienta la mezcla en un baño de aceite a 50ºC durante 1,5 horas. Se enfría la solución a temperatura ambiente y se le añade en porciones el cianoborhidruro sódico (370 mg, 5,0 mmoles). Se calienta la 5 mezcla en un baño de aceite a 50ºC durante 2,5 horas. Se enfría la solución en un baño de hielo y se trata mediante adición por goteo de 6 ml de NaOH 2 N. Se elimina el metanol con vacío. Se diluye la fase acuosa con agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el aceite en bruto a través de gel de sílice (eluyente: heptano del 0 al 100 % en acetato de etilo), obteniéndose 0,39 g (58 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM (m/e): 269,3
10 (M+H).
Compuesto intermedio AE
(1RS,2SR)-N-ciclopentil-ciclopentano-1,2-diamina imagen180
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido gris, EM: m/e = 169,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio O a partir del ((1RS,2SR)-2-ciclopentil-amino-ciclopentil)-carbamato de tert-butilo (compuesto intermedio AD).
20 Compuesto intermedio AF ácido 2-isopropoxi-4-trifluormetil-benzoico imagen181
A una solución del ácido p-(trifluormetil)salicílico (CAS 345-28-8) (500 mg , 2,271 mmoles), el 2-propanol (0,209 ml, 2,725 mmoles) y la trifenilfosfina (706,2 mg, 2,612 mmoles) en 6,5 ml de tetrahidrofurano se le añade por goteo en 25 atmósfera de nitrógeno a 0ºC una solución del azodicarboxilato de di-tert-butilo (575,2 mg, 2,498 mmoles) en 1 ml de tetrahidrofurano. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 1,5 horas. Se le añaden 8 ml de NaOH 2 N (15,9 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante en un baño de aceite a 80ºC durante 5 horas. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se extrae dos veces con 5 ml de éter. Enfriando con un baño de hielo se acidifica la fase acuosa con una solución 5 N de HCl a pH 1. Se filtra el
30 precipitado resultante y se seca con vacío, obteniéndose 444 mg (79 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 247,0 (M+H+).
Compuesto intermedio AG 2-(2-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol imagen182
F
35 A una solución del 2-amino-2-metil-1-propanol (9,94 ml, 100,6 mmoles) en 100 ml de diclorometano se le añade por goteo en atmósfera de nitrógeno a 0ºC una solución del cloruro de 2-metoxi-4-trifluormetil-benzoílo (12 g, 50,29 mmoles) en 30 ml de diclorometano. La temperatura sube a 7ºC. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se vierte la mezcla sobre 200 ml de agua. Se separa la fase orgánica y se vuelve a extraer la fase
40 acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 15,34 g de un aceite anaranjado. Se enfría a 10ºC una solución de este compuesto intermedio en 150 ml de diclorometano. Se añade por goteo el cloruro de tionilo (11,2 ml, 154,5 mmoles). La temperatura sube a 15ºC. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añade por goteo esta solución a 350 ml de una solución 2 M enfriada de Na2CO3. Se diluye la emulsión con 200 ml de agua y
45 se filtra para separar el sólido blanco. Se separa la fase orgánica y se vuelve a extraer la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen los extractos, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 13,16 g (93,5 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (m/e): 274,2 (M+H+).
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Compuesto intermedio AH ácido 2-isopropil-4-trifluormetil-benzoico imagen183
Paso 1. Obtención del 2-(2-isopropil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol imagen184
F
5 A una solución enfriada (0ºC) del 2-(2-metoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (compuesto intermedio AG) (1,0 g, 3,66 mmoles) en 6,0 ml de THF, se le añade por goteo una solución 1 M de bromuro de isopropilmagnesio en THF (11,0 ml, 10,98 mmoles), manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se trata por 10 goteo con 25 ml de una solución saturada de NH4Cl. Se le añade acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se vuelve a extraer la fase acuosa una vez con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el aceite en bruto a través de gel de sílice (eluyente: heptano del 0 al 20 % en acetato de etilo), obteniéndose 0,95 g (91 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (m/e): 286,1 (M+H). 15
Paso 2. Obtención del yoduro de 2-(2-isopropil-4-tri-fluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io imagen185
F A una solución del 2-(2-isopropil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (paso 1) (950 mg, 3,33 mmoles) en 8,0 ml de acetona se le añade el yodometano (2,1 ml, 33,3 mmoles). Se calienta la mezcla en un baño de aceite 20 a 55ºC durante 48 horas. Se elimina el disolvente con vacío. Se agita el sólido en éter, se filtra y se seca, obteniéndose 1,27 g (89 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e): 300,4 (M).
Paso 3. Obtención del ácido 2-isopropil-4-trifluor-metil-benzoico imagen186
F
25 A una solución del yoduro de 2-(2-isopropil-4-trifluormetil-fenil)-3,4,4-trimetil-4,5-dihidro-oxazol-3-io (paso 2) (1,26 g, 2,949 mmoles) en 12 ml de metanol se le añade una solución 5 N de NaOH (11,8 ml, 58,98 mmoles). Se agita la mezcla en un baño de aceite a 75ºC durante 3 horas. Se enfría la solución en un baño de hielo y se acidifica a pH 1 con una solución 5 N de HCl. Se elimina el metanol con vacío. Se agita la suspensión en un baño de hielo. Se filtra 30 el sólido, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose 618 mg (90%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 231,1 (M-H).
Compuesto intermedio AI ácido 5-trifluormetil-bifenil-2-carboxílico
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HO
Se agita a temperatura ambiente durante 48 horas una mezcla del ácido 2-yodo-4-trifluormetil-benzoico (CAS: 54507-44-7) (300 mg, 0,949 mmoles), el ácido fenilborónico (239 mg, 1,898 mmoles), el carbonato sódico (302 mg, 2,847 mmoles) y el acetato de paladio (II) (10,7 mg, 0,0475 mmoles) en 4,5 ml de agua. Se filtra la mezcla y se
5 acidifica el líquido filtrado con HCl del 37 %. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose 225 mg (89 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM (m/e): 264,9 (M+H+).
Compuesto intermedio AJ 10 ácido 2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-benzoico
En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una solución de hidróxido sódico (5,66 g, 141,4 mmoles) en 33 ml de agua y 33 ml de etanol se le añade el 2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-benzonitrilo (CAS: 51271-36-4) (3,27 g, 15 14,14 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante en un baño de aceite a 90ºC durante 37 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se le añaden 130 ml de agua. Se recoge el producto por filtración y se seca, obteniéndose 3,05 g de un sólido blanco mate. En atmósfera de nitrógeno y a 0ºC, a una solución del ácido nitrosilsulfúrico (15,6 g, 110,2 mmoles) en 9,5 ml de agua se le añade por goteo una suspensión del material obtenido anteriormente en 19 ml de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 4,5 h. Se vierte la
20 mezcla reaccionante sobre hielo y se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se secan, obteniéndose 1,51 g de producto. Se filtra la fase acuosa y se seca el sólido blanco, obteniéndose 1,36 g de producto. Se mezclan ambos productos, obteniéndose 2,87 g (93,7 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 249,1 (M-H).
25 Compuesto intermedio AK butil-[1-(2-fluor-4,6-bis-trifluormetil-fenil)-metilideno]-amina imagen188 imagen189
Se disuelve el 2-fluor-4,6-bis(trifluormetil)-benzaldehído (10 g, 38 mmoles) en 30 ml de tolueno. Se le añaden el
30 ácido p-toluenosulfónico (140 mg, 0,74 mmoles) y la N-butilamina (2,94 g, 40 mmoles). Se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Se extrae la mezcla con una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se emplea el material en bruto, aceite anaranjado (12 g, >100%), sin más purificación.
35 Compuesto intermedio AL butil-[1-(2-ciclopropil-4,6-bis-trifluormetil-fenil)-metilideno]-amina
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Se añade el bromuro de ciclopropilo (3,84 g, 32 mmoles) al magnesio (771 mg, 32 mmoles) en 20 ml de éter de dietilo y se mantiene a reflujo durante 10 min. Se añaden el cloruro de manganeso (II) (160 mg, 1,27 mmoles) y la butil-[1-(2-fluor-4,6-bis-trifluormetil-fenil)-metilideno]-amina (compuesto intermedio AK, 4 g, 13 mmoles). Se mantiene
5 la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con 8 ml de agua y se filtra a través de Dicalite. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Se emplea el material en bruto, aceite marrón (3,54 g, 82%), sin más purificación.
Compuesto intermedio AM 10 2-ciclopropil-4,6-bis-trifluormetil-benzaldehído imagen191
Se disuelve la butil-[1-(2-ciclopropil-4,6-bis-tri-fluormetil-fenil)-metilideno]-amina en bruto (compuesto intermedio AL, 3,54 g, 10,5 mmoles) en 8 ml de agua. Se le añade ácido clorhídrico (25%, 0,49 ml) y se mantiene la mezcla a reflujo durante 2 h. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato
15 sódico, se filtran y se concentran. Se emplea el material en bruto, aceite marrón (1,01 g, 34%), sin más purificación.
Compuesto intermedio AN ácido 2-ciclopropil-4,6-bis-trifluormetil-benzoico imagen192
20 Se disuelve el 2-ciclopropil-4,6-bis-trifluormetil-benzaldehído en bruto (compuesto intermedio AM, 1,01 g, 3,58 mmoles) en 8,5 ml de alcohol tert-butílico y 4,5 ml de 2-metil-2-buteno. Se añade a 0ºC una solución de clorito sódico (340 mg, 3,76 mmoles) y dihidrogenofosfato sódico (451 mg, 3,76 mmoles) en 3 ml de agua. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporan los disolventes. Se recoge el residuo
25 en NaOH 1 N y se extrae dos veces con éter de metilo y tert-butilo. Se ajusta la fase acuosa a pH 2 por adición de HCl del 25 % y se extrae dos veces con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. El material en bruto, sólido blanco mate (1,01 g, 54%) se usa sin más purificación.
30 Compuesto intermedio AO ácido 2-etil-4,6-bis-trifluormetil-benzoico imagen193
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 285,2 [(M-H) -], con arreglo al método general del 35 compuesto intermedio A a partir del ácido 2,4-bis(trifluor-metil)benzoico y el yodometano.
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Compuesto intermedio AP ácido 2-ciclobutil-4-trifluormetil-benzoico imagen194
5 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 243,0 [(M-H) -], con arreglo al método general del compuesto intermedio K a partir del 2-yodo-4-trifluormetil-benzoato de metilo y el bromuro de ciclobutil-cinc y posterior saponificación con hidróxido sódico.
Compuesto intermedio AQ 10 ácido 2,6-dimetil-4-trifluormetil-benzoico imagen195
Paso 1. Obtención del cloruro de 2,6-dimetoxi-4-tri-fluormetil-benzoílo imagen196
15 En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una suspensión de 14,47 g (57,84 mmoles) del ácido 2,6dimetoxi-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AJ) en 160 ml de tolueno, que contiene cuatro gotas de DMF, se le añaden 42 ml (578,4 mmoles) de cloruro de tionilo. Se calienta la mezcla en un baño de aceite a 85ºC durante 3 horas. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose 15,37 g (rendimiento: 98,9 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate.
20
Paso 2. Obtención de la N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-benzamida
imagen197OO imagen198HO
N
H
F O
FF
En atmósfera de nitrógeno y a 0ºC, a una solución de 3,7 ml (37,22 mmoles) del 2-amino-2-metil-1-propanol en 42
25 ml de diclorometano se le añade por goteo una solución de 5 g (18,61 mmoles) del cloruro de 2,6-dimetoxi-4trifluormetil-benzoílo en 12 ml de diclorometano. La temperatura sube a 7ºC. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se vierte la mezcla sobre 75 ml de agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 5,66 g (rendimiento: 94,6 %) del compuesto epigrafiado
30 en forma de sólido amarillo. EM (m/e): 322,2 (M+H+).
Paso 3. Obtención del 2-(2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol
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11-03-2015 imagen199
Se enfría a 10ºC una solución de 5,66 g (17,62 mmoles) de la N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-2,6-dimetoxi-4-trifluor
metil-benzamida en 60 ml de diclorometano. Se añaden por goteo 3,8 ml (52,85 mmoles) del cloruro de tionilo. La
5 temperatura sube a 15ºC. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade por goteo la solución
a 130 ml de una solución 2 M enfriada de carbonato sódico. Se diluye la emulsión con agua y se filtra para eliminar
el sólido blanco. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se reúnen los
extractos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el sólido ligeramente amarillo
en bruto (5,27 g) por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (70 g) eluyendo con un gradiente de n10 heptano en acetato de etilo (del 0 al 50 %), obteniéndose 4,8 g (rendimiento: 89,8 %) del compuesto epigrafiado en
forma de sólido blanco. EM (m/e): 304,2 (M+H+).
Paso 4. Obtención del 2-(2,6-dimetil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (compuesto A) imagen200
15 y el 2-(2-metoxi-6-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (compuesto B) imagen201
A una solución a 0ºC de 1,5 g (4,946 mmoles) del 2-(2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en 9 ml de tetrahidrofurano sobre tamices moleculares se le añaden por goteo 9,89 ml (29,68 mmoles) de una 20 solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter de dietilo, manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se calienta en un baño de aceite a 70ºC durante 24 horas. Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se trata con 60 ml de una solución saturada de amoníaco. Se añade el acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa una vez con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el aceite anaranjado en bruto
25 (1,38 g) por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de n-heptano en acetato de etilo (del 0 al 35 %), obteniéndose 419 mg (rendimiento: 31,2 %) del 2-(2,6-dimetil-4-trifluor-metil-fenil)4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (compuesto A) en forma de sólido blanco. EM (m/e): 272,2 (M+H+) y 532 mg (rendimiento: 37,4 %) del 2-(2-metoxi-6-metil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (compuesto B) en forma de aceite incoloro. EM (m/e): 288,1 (M+H+)
30
Paso 5. Obtención del 2,6-dimetil-4-trifluormetil-benzoato de 2-metil-2-nitro-propilo imagen202
A una solución de 415 mg (1,530 mmoles) del 2-(2,6-dimetil-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en 17 ml de acetonitrilo se le añaden a temperatura ambiente 15,3 ml (0,0061 mmoles) de una solución acuosa 0,4 mM de 35 Na2-EDTA. Se añaden en una vez 1,4 ml (15,30 mmoles) de la 1,1,1-trifluoracetona con una jeringuilla enfriada previamente. Se añade en porciones durante un período de 15 minutos una mezcla de 3,86 g (45,90 mmoles) de bicarbonato sódico y 9,41 g (15,30 mmoles) de Oxone. Se agita la mezcla durante 30 minutos. Se diluye la mezcla reaccionante con 90 ml de agua. Se extrae la fase acuosa 3 veces con diclorometano. Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 477 mg (rendimiento: 97,7 %) del
40 compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro.
Paso 6. Obtención del ácido 2,6-dimetil-4-trifluor-metil-benzoico
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A una solución de 475 mg (1,488 mmoles) del 2,6-dimetil-4-trifluormetil-benzoato de 2-metil-2-nitro-propilo en 4,7 ml de dioxano se le añaden 3 ml (14,88 mmoles) de una solución acuosa 5 M de NaOH. Se calienta la mezcla en un baño de aceite a 100ºC durante 24 horas. Se elimina el dioxano con vacío. Se diluye el residuo con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se acidifica la fase acuosa con HCl 5 N y se extrae 3 veces con diclorometano. Se reúnen los extractos de diclorometano, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 301 mg (rendimiento: 92,7 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e): 217,1 (M-H).
Compuesto intermedio AR ácido 2-etil-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico
imagen203OO imagen204
HO F
FF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 247,0 (M-H), con arreglo al método descrito para el compuesto intermedio AQ a partir del 2-(2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol empleando el bromuro de etilmagnesio como reactivo de Grignard.
Compuesto intermedio AS ácido 2-ciclopropil-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico
imagen205O
HO F O
FF
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate, EM: m/e = 258,9 (M-H), con arreglo al método descrito para el compuesto intermedio AQ a partir del 2-(2,6-dimetoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol empleando el bromuro de ciclopropilmagnesio como reactivo de Grignard.
Compuesto intermedio AT ácido 2-difluormetoxi-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico
imagen206F
imagen207OOF
HO F O
FF
Paso 1. Obtención del 2-benciloxi-6-metoxi-4-trifluor-metil-benzonitrilo
imagen208N
imagen209O O
F
F F
En atmósfera de argón y a 0ºC, a una solución de 200 mg (0,813 mmoles) del 2-metoxi-6-nitro-4-trifluormetil-benzonitrilo en 2 ml de dioxano se le añaden 425,3 µl (4,065 mmoles) de alcohol bencílico y después se añade por goteo una solución de 82,2 mg (1,260 mmoles) de hidróxido potásico en 600 µl de agua. Se agita la mezcla a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo. Se filtra la suspensión resultante y se seca con vacío, obteniéndose 196 mg (rendimiento: 78,5 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
Paso 2. Obtención de la 2-benciloxi-6-metoxi-4-tri-fluormetil-benzamida -31
E10744945
11-03-2015 imagen210
En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una solución de 254 mg (6,350 mmoles) de hidróxido sódico en 2 ml de agua y 2 ml de etanol se le añaden 195 mg (0,635 mmoles) del 2-benciloxi-6-metoxi-4-trifluormetil
5 benzonitrilo. Se calienta la mezcla reaccionante en un baño de aceite a 90ºC durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se le añaden 7 ml de agua. Se recoge el producto por filtración y se seca, obteniéndose 192 mg (rendimiento: 93 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 326,3 (MH+).
10 Paso 3. Obtención del ácido 2-benciloxi-6-metoxi-4-tri-fluormetil-benzoico imagen211
En atmósfera de nitrógeno y a 0ºC, a una solución de 1,81 g (12,81 mmoles) del ácido nitrosilsulfúrico en 1,5 ml de agua se le añade por goteo una suspensión de 463 mg (1,423 mmoles) de la 2-benciloxi-6-metoxi-4-trifluormetilbenzamida en 2,9 ml del diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 4 horas. Se vierte la mezcla
15 reaccionante sobre hielo y se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el sólido en bruto por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (20 g) eluyendo con un gradiente de n-heptano en acetato de etilo (0 % => 100 % en 15 minutos), obteniéndose 431 mg (rendimiento: 64,9 % del rendimiento teórico) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 325,1 (M-H)
20
Paso 4. Obtención del 2-benciloxi-6-metoxi-4-trifluor-metil-benzoato de metilo imagen212
En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una solución de 380 mg (1,165 mmoles) del ácido 2
25 benciloxi-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico en 3,8 ml de N,N-dimetil-formamida se le añaden 177,1 mg (1,281 mmoles) de carbonato potásico y 87,2 µl (1,398 mmoles) de yoduro de metilo. Se agita la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 3 días. Se vierte la mezcla sobre agua. Se extrae la fase acuosa una vez con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica una vez con agua, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el aceite ligeramente amarillo en bruto (410 mg) por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (10 g)
30 eluyendo con un gradiente de n-heptano en acetato de etilo (0% => 10% en 15 minutos), obteniéndose 352 mg (rendimiento: 88,8 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, que cristaliza en reposo. EM (m/e): 341,2 (MH+).
Paso 5. Obtención del 2-hidroxi-6-metoxi-4-trifluor-metil-benzoato de metilo
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En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una solución de 60 mg (0,176 mmoles) del 2-benciloxi-6metoxi-4-trifluormetil-benzoato de metilo en 1 ml de etanol se le añaden 8 mg (0,0071 mmoles) de Pd al 10 % sobre
5 C. Se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno y a temperatura ambiente durante 4 horas. Se filtra el catalizador, se lava con diclorometano y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 38 mg (rendimiento: 86,1 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 249,0 (M-H).
Paso 6. Obtención del 2-difluormetoxi-6-metoxi-4-tri-fluormetil-benzoato de metilo
F
10
En atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una solución de 35 mg (0,140 mmoles) del 2-hidroxi-6metoxi-4-trifluormetil-benzoato de metilo en 350 µl de N,N-dimetil-formamida se le añaden 29 mg (0,210 mmoles) de carbonato potásico y después se le añaden por goteo 18,1 µl (0,168 mmoles) de clorodifluoracetato de metilo. Se
15 calienta la mezcla reaccionante en un baño de aceite a 65ºC durante 22 horas. Se le añaden agua y acetato de etilo. Se separan las dos fases y se lava la fase orgánica 3 veces con agua. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el aceite marrón en bruto (49 mg) por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice (10 g) eluyendo con un gradiente de n-heptano en acetato de etilo (0% => 10% en 15 minutos), obteniéndose 16 mg (rendimiento: 38,1 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente
20 amarillo.
Paso 7. Obtención del ácido 2-difluormetoxi-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico Sobre tamices moleculares y a temperatura ambiente, a una solución de 85 mg (0,283 mmoles) del ácido 2-difluormetoxi-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico en 1,6 ml de dioxano se le añade una solución de 20,75 mg (0,849 mmoles)
25 de LiOH en 0,8 ml de agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminan los disolventes con vacío. Se disuelve el residuo en agua y se extrae con éter de dietilo. Se acidifica la fase acuosa con HCl 5M a pH 1 y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 12,5 mg (rendimiento: 15,4 %) del compuesto epigrafiado en forma de aceite. EM (m/e): 284,9 (M-H)
30 Síntesis de los compuestos de los ejemplos Ejemplos 1 y 2 cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida y trans-2-metoxi-6-metil-sulfanil-N2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
35 imagen215
y Se disuelve la 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-oxo-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio B, 380 mg, 1,05 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano. Se le añaden el ácido acético (145 mg, 2,4 mmoles) y la pirrolidina (97 mg, 1,4 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente 1 h. Se le añade el
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triacetoxiborhidruro sódico (290 mg, 1,4 mmoles) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se extrae la mezcla con una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco = 100:0:0 → 140:10:1), obteniéndose la cis-2-metoxi-6
5 metilsulfanil-N-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida en forma de sólido ligeramente amarillo (125 mg, 28 %), EM: m/e = 417,3 [(M+H)+] y la trans-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetilbenzamida en forma de sólido ligeramente amarillo (28 mg, 6%), EM: m/e = 417,3 [(M+H)+].
Ejemplos 3 y 4
10 cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida y trans-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-ilciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida imagen216
y Se obtienen la cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida, aceite incoloro, EM: m/e =
15 387,2 [(M+H)+], y la trans-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida, sólido blanco, EM: m/e = 387,2 [(M+H)+], con arreglo al método general de los ejemplos 1 y 2 a partir de la 2-metilsulfanil-N-(2-oxociclohexil)-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio D) y la pirrolidina.
Ejemplo 5 20 cis-2-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida imagen217
Se disuelve el ácido 2,4-bis(trifluormetil)-6-metoxi-benzoico (200 mg, 0,69 mmoles) en 5 ml de dimetilformamida. Se le añaden la N,N-diisopropil-etil-amina (359 mg, 2,8 mmoles) y el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)25 N,N,N’,N’-tetrametiluronio (264 mg, 0,69 mmoles). Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente se añade el diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) (171 mg, 0,71 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por
30 cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco 100:0:0 → 140:10:1), obteniéndose la cis-2-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida en forma de sólido blanco (158 mg, 52 %), EM: m/e = 439,2 [(M+H)+].
Ejemplos 6 y 7
35 (-)-cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-cis-2-metoxi-6metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluor-metil-benzamida imagen218
y Se separa la cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 1) en una columna Chiralpak AD con isopropanol al 8 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-cis-2-metoxi-6
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metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluor-metil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-cis-2-metoxi6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la estereoquímica absoluta.
Ejemplos 8 y 9 (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida imagen219
y Se separa la cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 3) en una columna
10 Chiralpak AD con isopropanol al 20 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 10 15 cis-2-metilsulfanil-N-(2-morfolin-4-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida imagen220
Se disuelve la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio G) (264 mg, 0,79 mmoles) en 15 ml de acetonitrilo. Se le añaden el carbonato potásico (549 mg, 4 mmoles) y el éter de bis(220 bromoetilo) (239 mg, 1 mmol) y se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante una noche. Se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en agua y acetato de etilo y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco 100:0:0 → 140:10:1), obteniéndose la cis-2metilsulfanil-N-(2-morfolin-4-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida en forma de goma ligeramente amarilla (218 mg,
25 68 %), EM: m/e = 403,3 [(M+H)+].
Ejemplo 11
cis-N-[2-(ciclopropilmetil-amino)-ciclohexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
imagen221O

imagen222N H
FFimagen223NH FF
FF
30 Se disuelve la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) (200 mg, 0,05 mmoles) en 10 ml de metanol. Se le añaden el ácido acético (0,156 mg, 2,6 mmoles) y el ciclopropanocarboxaldehído (73 mg, 1 mmol) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se le añade el triacetoxiborhidruro sódico (221 mg, 1 mmol) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se extrae la mezcla con una solución 2 N de carbonato sódico y acetato de etilo. Se reúnen las
35 fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se cristaliza en éter de diisopropilo y una pequeña cantidad de diclorometano, obteniéndose la cis-N-[2-(ciclopropilmetil-amino)-ciclohexil]-2-metoxi-4,6-bistrifluormetil-benzamida en forma de sólido blanco (83 mg, 36 %), EM: m/e = 439,3 [(M+H)+].
Ejemplo 12 40 cis-N-(2-azetidin-1-il-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
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imagen224OO imagen225 imagen226N F
HF
imagen227N FF
FF Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 425,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 10 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclo-hexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y el 1,3-dibromopropano. 5 Ejemplo 13 cis-2-metoxi-N-(2-piperidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
imagen228OO imagen229 imagen230N FHF
N FF
FF
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 453,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 10 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y el 1,5-dibromopentano.
Ejemplos 14 y 15 15 N-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-ciclohexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (2 diastereómeros)
imagen231OO imagen232
imagen233OO imagen234
imagen235N
imagen236N
F HFHF Fimagen237N
imagen238N FF
FF
FF
FF HO HO
y
Se obtienen los compuestos epigrafiados, ambos sólidos ligeramente amarillos, EM: m/e = 455,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 10 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil20 benzamida (compuesto intermedio H) y el 1,4-dibromo-2-butanol. Se pueden separar los 2 diastereómeros por cromatografía de columna sin embargo no se asigna la configuración relativa.
Ejemplo 16 cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
imagen239 imagen240OO imagen241N
HF Fimagen242NH FF
FF
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate, EM: m/e = 439,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y la ciclobutanona.
30 Ejemplo 17 N-[(2-(3-fluor-pirrolidin-1-il)-ciclohexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (mezcla de diastereómeros)
imagen243OO
N H
FFN FF
F F
F
35 Se disuelve la N-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-ciclo-hexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros, ejemplos 14 y 15) (200 mg, 0,44 mmoles) en 5 ml de diclorometano. Se añade a -78ºC el trifluoruro de bis-(2-metoxietil)amino-azufre (205 mg, 0,88 mmoles). Se calienta lentamente la mezcla reaccionante y se agita a
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temperatura ambiente durante una noche. Se extrae la mezcla reaccionante con NaOH 1 N y diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol 100:0 → 95:5), obteniéndose la N-[(2-(3-fluorpirrolidin-1-il)-ciclohexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida como una mezcla de diastereómeros, que no se separa; sólido blanco (49 mg, 24 %), EM: m/e = 457,3 [(M+H)+].
Ejemplo 18 cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida imagen244
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, amorfo incoloro, EM: m/e = 417,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio I) y la ciclobutanona.
15 Ejemplo 19 cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluor-metil-benzamida imagen245
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 369,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del 20 ejemplo 5 a partir del diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y el ácido 2-etil4-(trifluormetil)-benzoico (CAS 854531-63-8).
Ejemplo 20 cis-N-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-ciclohexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 25 imagen246
Se disuelve la cis 2-metoxi-N-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio J) (108 mg, 0,23 mmoles) en 5 ml de metanol. Se le añade el borhidruro sódico (16 mg, 0,42 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante 2 h. Se extrae la mezcla reaccionante con una solución saturada de
30 bicarbonato sódico y diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. El producto en bruto es la cis-N-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-ciclohexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetilbenzamida pura, espuma amarilla (101 mg, 93 %), EM: m/e = 469,3 [(M+H)+].
Ejemplo 21 35 N-[(1RS,2SR)-2-(4,4-difluor-piperidin-1-il)-ciclo-hexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 489,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 17 a partir de la cis-2-metoxi-N-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio J) y el trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre.
Ejemplo 22 N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
imagen248OO imagen249
N HF
F
NH
imagen250F FFF imagen251
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma blanca mate, EM: m/e = 453,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y la ciclopentanona.
Ejemplo 23 15 2-metoxi-N-[(1RS,2SR)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
imagen252OO imagen253N H F
F
NH FF
FFO imagen254
Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma blanca mate, EM: m/e = 469,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto 20 intermedio H) y la tetrahidro-4H-piran-4-ona.
Ejemplo 24 cis-N-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-ciclohexil]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros) imagen255
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma ligeramente amarilla, EM: m/e = 433,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 10 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclo-hexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio I) y el 1,4-dibromo-2-butanol. No se separan los dos diastereómeros.
5 Ejemplo 25 cis-N-[2-(3-fluor-pirrolidin-1-il)-ciclohexil]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros) imagen256
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 435,3 [(M+H)+], con arreglo al método
10 general del ejemplo 17 a partir de la cis-N-[2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-ciclohexil]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 24) y el trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre. No se separan los dos diastereómeros.
Ejemplo 26 15 N-[(1RS,2SR)-2-(ciclobutil-metil-amino)-ciclohexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida imagen257
Se disuelve la cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (ejemplo 16, 118 mg, 0,27 mmoles) en 2 ml de ácido fórmico. Se le añade el formaldehído (al 36 % en agua, 0,06 ml, 0,81 mmoles) y se agita
20 la mezcla reaccionante a 110ºC durante una noche. Se basifica la mezcla reaccionante por adición lenta de 10 ml de una solución 1 N de carbonato sódico. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco 100:0:0 → 110:10:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (46 mg, 38 %), EM: m/e = 453,2 [(M+H)+].
25 Ejemplo 27 N-((1RS,2SR)-2-isopropilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida imagen258
30 Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma blanca mate, EM: m/e = 427,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y acetona.
Ejemplo 28 35 cis-2-metoxi-N-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclo-hexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros)
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 453,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 10 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y el 1,4-dibromopentano. No se separan los dos diastereómeros.
Ejemplo 29 N-((1RS,2SR)-2-ciclohexilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
imagen260OO imagen261
N H
F F NH FF
FF imagen262
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 467,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclo-hexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y la ciclohexanona.
Ejemplos 30 y 31
15 (+)-cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida y (-)-cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluor-metil-benzamida
imagen263OO imagen264
imagen265 imagen266OO imagen267
N
N
H
H
F
F
NH
imagen268 imagen269NH
S
F
imagen270F
F
F imagen271
y
Se separa la cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 18) en
una columna Chiralpak AD con etanol al 5 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (+)-cis-N-(2
20 ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (-)-cis-N(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-tri-fluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 32 25 2-metoxi-N-[(1RS,2SR)-2-(tetrahidro-tiopiran-4-il-amino)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
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11-03-2015
imagen272OO imagen273
imagen274N HF F NH
FF
FFS
Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma blanca, EM: m/e = 485,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y la tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona.
5 Ejemplos 33 y 34 (-)-cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida y (+)-cis-N-(2-ciclopentilaminociclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
imagen275OO imagen276 imagen277OO imagen278
imagen279N
imagen280N HF
HF
F Fimagen281NH
imagen282NH
FF FFFF FF
10 y Se separa la cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (ejemplo 22) en una columna Chiralpak AD con etanol al 3 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-cis-N-(2-ciclopentilaminociclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-cis-N-(2-ciclopentil-aminociclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
15 Ejemplo 35 N-[(1RS,2SR)-2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-ciclo-hexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (mezcla de 3 diastereómeros) imagen283
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, EM: m/e = 467,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 10 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y el 2,5dibromohexano. No se separan los 3 diastereómeros.
25 Ejemplo 36 N-((1RS,2SR)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-2,4-bis-tri-fluormetil-benzamida
-41 E10744945
11-03-2015 imagen284
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 409,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y el ácido 2,4bis(trifluormetil)benzoico.
Ejemplo 37 2-metil-N-((1RS,2SR)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida imagen285
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 355,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y el ácido 2metil-4-trifluormetil-benzoico (CAS 23984-82-9).
Ejemplo 38 15 N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida imagen286
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 431,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclo-hexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida 20 (compuesto intermedio I) y la ciclopentanona.
Ejemplos 39 y 40 (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida y (-)-N-(2-ciclopentil-aminociclohexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida
25
imagen287OO imagen288 imagen289OO imagen290
imagen291N
imagen292N H
H
F Fimagen293NH
imagen294NH S
S
F FF F
y
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Se separa la N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclo-hexil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 38) en una columna Chiralpak AD con etanol al 4 % en heptano. No se determinan la rotación óptica ni la configuración absoluta de los 2 enantiómeros.
Ejemplo 41 N-((1RS,2SR)-2-bencilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida imagen295 imagen296
Se obtiene el compuesto epigrafiado, goma incolora, EM: m/e = 475,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del 10 ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y el benzaldehído.
Ejemplos 42 y 43 (-)-cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida y (+)-cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-415 trifluormetil-benzamida
y Se separa la cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 19) en una columna Chiralpak AD con isopropanol al 3 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)
20 4-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetilbenzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 44 cis-4-[2-(2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzoilamino)-ciclohexilamino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo
imagen297OO imagen298
imagen299N H
FF NH
FF ON
F F
O
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite incoloro, EM: m/e = 568,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y la N-tert-butoxicarbonil-4-piperidona.
30 Ejemplo 45 cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
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11-03-2015 imagen300
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 381,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y el ácido 2ciclo-propil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio K).
Ejemplo 46 cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida imagen301
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido amarillo, EM: m/e = 395,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio L) y la ciclopentanona.
Ejemplos 47 y 48
15 (-)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-ilciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida imagen302
y Se separa la cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 45) en una columna
20 Chiralpak AD con etanol al 10 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-ilciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 49 25 N-[cis-(2-(1-ciclopropil-piperidin-4-ilamino)-ciclo-hexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
imagen303OO imagen304
imagen305N HF imagen306NH F
F
F
FF N
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11-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 508,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y la 1-ciclopropil-4-piperidona.
5 Ejemplo 50 N-[cis-2-(1-acetil-piperidin-4-ilamino)-ciclohexil]-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
imagen307OO imagen308
imagen309N HF imagen310NH F
F
F
FF N
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 510,4 [(M+H)+], con arreglo al método 10 general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclo-hexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio H) y la 1-acetil-4-piperidona.
Ejemplo 51 2-metil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 15 imagen311
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 423,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y el ácido 2metil-4,6-bis(trifluormetil)benzoico (CAS 895580-37-7).
Ejemplo 52 2-metilsulfanil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida imagen312
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 455,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y el ácido 2metiltio-4,6-bis(trifluormetil)benzoico (CAS 896120-49-3).
Ejemplos 53 y 54
30 (-)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclo-propil-4-trifluormetil-benzamida y (+)-N-cis-(2-ciclopentil-aminociclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida
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11-03-2015 imagen313
y Se separa la cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 46) en una columna Chiralpak AD con etanol al 2 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (-)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 55 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((1RS,2SR)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida imagen314
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, goma marrón, EM: m/e = 403,4 [(M+H, con arreglo al método general de los ejemplos 1 y 2 a partir de la 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-oxo-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio M) y la pirrolidina. Se pueden separar los isómeros cis y trans por cromatografía de columna.
Ejemplo 56 15 N-((1RS,2SR)-2-dimetilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida imagen315
Se obtiene el compuesto epigrafiado, goma marrón, EM: m/e = 377,3 [(M+H, con arreglo al método general de los ejemplos 1 y 2 a partir de la 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-oxo-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (compuesto
20 intermedio M) y la dimetilamina. Se pueden separar los isómeros cis y trans por cromatografía de columna.
Ejemplo 57 6-[(1SR,2RS)-2-(2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluor-metil-benzoilamino)-ciclopentil]-2,6-diaza-espiro[3.3]-heptano-2carboxilato de tert-butilo
25 imagen316
Se obtiene el compuesto epigrafiado, goma marrón, EM: m/e = 530,3 [(M+H], con arreglo al método general de los ejemplos 1 y 2 a partir de la 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-oxo-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio M) y el etanodioato del 2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (CAS 1041026-71-4).
30 Se pueden separar los isómeros cis y trans por cromatografía de columna.
Ejemplos 58 y 59
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(-)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluor-metil-benzamida imagen317
y
5 Se separa la 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((1RS,2SR)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 54) en una columna Chiralpak AD con isopropanol al 2 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-2-metoxi-6metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluor-metil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-2-metoxi-6metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluor-metil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
10 Ejemplo 60 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((1RS,2SR)-2-morfolin-4-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
imagen318F
F
F
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 419,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del 15 ejemplo 10 a partir de la N-((1RS, 2SR)-2-amino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio O) y el éter de bis(2-bromoetilo).
Ejemplo 61 N-((1RS,2SR)-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida imagen319
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 403,4 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la N-((1RS, 2SR)-2-amino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio O) y la ciclobutanona.
25 Ejemplos 62 y 63 (-)-cis-N-(-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida y (+)-cis-N-(-2ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida
imagen320F imagen321F F
F S
S NH
F
F N H
O O OO
y
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Se separa la N-((1RS,2SR)-2-ciclobutilamino-ciclo-pentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 61) en una columna Chiralpak AD con etanol al 10 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-cis-N-(-2ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-cisN-(-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración
5 absoluta.
Ejemplo 64 N-[(1RS,2SR)-2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-ciclo-pentil]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros)
10 imagen322
Se obtiene el compuesto epigrafiado, goma incolora, EM: m/e = 419,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 10 a partir de la N-((1RS, 2SR)-2-amino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio O) y el 1,4-dibromo-2-butanol.
Ejemplo 65 N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida imagen323
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate, EM: m/e = 417,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la N-((1RS, 2SR)-2-amino-ciclo-pentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio O) y la ciclopentanona.
Ejemplo 66 25 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-[(1RS,2SR)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-ciclopentil]-4-trifluormetil-benzamida imagen324
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 433,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la N-((1RS, 2SR)-2-amino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio O) y la tetrahidro-4H-piran-4-ona.
30 Ejemplo 67 N-[(1RS,2SR)-2-(3-fluor-pirrolidin-1-il)-ciclopentil]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros)
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11-03-2015 imagen325
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 421,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 17 a partir de la N-[(1RS,2SR)-2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-ciclopentil]-2-metoxi-6-metil-sulfanil-45 trifluormetil-benzamida (ejemplo 63) y el trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre. No se separan los dos diastereómeros.
Ejemplos 68 y 69 (-)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida y (+)-N-(2-ciclo-pentilamino10 ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluor-metil-benzamida
imagen326F imagen327F
F
F SS NH
F
F N H
OO OO
y Se separa la N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclo-pentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 65) en una columna Chiralpak AD con etanol al 5 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluor-metil-benzamida y el segundo enantiómero es la (-)-N-(2
15 ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-tri-fluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 70 cis-2-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida imagen328
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 425,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-metoxi-4,6-bis(trifluormetil)benzoico.
25 Ejemplo 71 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-[(1RS,2SR)-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-ciclopentil]-4-trifluormetil-benzamida imagen329
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Se obtiene el compuesto epigrafiado, goma amarilla, EM: m/e = 431,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del compuesto intermedio J a partir de la N-((1RS, 2SR)-2-amino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetilbenzamida (compuesto intermedio O) y el yoduro de 1-etil-1-metil-4-oxo-piperidinilo.
Ejemplo 72 cis-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida imagen330
Se obtiene el compuesto epigrafiado, goma amarilla, EM: m/e = 341,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del 10 ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-metil-4-trifluormetilbenzoico (CAS 23984-82-9).
Ejemplo 73 N-(cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bis-trifluor-metil-benzamida imagen331
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido amarillo, EM: m/e = 395,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil-amina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2,4-bis(trifluormetil)benzoico.
20 Ejemplo 74 N-[(1RS,2SR)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-ciclopentil]-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida
OH imagen332
Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma blanca, EM: m/e = 433,4 [(M+H)+], con arreglo al método general del 25 ejemplo 20 a partir de la 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-[(1RS,2SR)-2-(4-oxo-piperidin-1-il)-ciclopentil]-4-trifluormetilbenzamida (ejemplo 70).
Ejemplo 75 cis-2,6-dimetil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida imagen333
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11-03-2015
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 287,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2,6-dimetilo benzoico.
Ejemplo 76 cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida imagen334
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 372,2 [(M+H)+], con arreglo al método 10 general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio C).
Ejemplo 77 cis-4-cloro-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida imagen335
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite viscoso ligeramente marrón, EM: m/e = 307,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 4-cloro-2-metilbenzoico.
20 Ejemplos 78 y 79 (-)-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bis-trifluor-metil-benzamida y (+)-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bistrifluormetil-benzamida imagen336
y
25 Se separa la N-(cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bis-trifluormetil-benzamida (ejemplo 72) en una columna Chiralpak AD con etanol al 2 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bistrifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bis-trifluormetilbenzamida. No se determina la configuración absoluta.
30 Ejemplo 80 cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida
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11-03-2015 imagen337
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 355,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-etil-4-(trifluormetil)benzoico (CAS 854531-63-8).
Ejemplo 81 cis-2-metoxi-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-6-tri-fluormetil-benzamida imagen338
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate, EM: m/e = 357,2 [(M+H)+], con arreglo al método general 10 del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-metoxi-6trifluormetilbenzoico.
Ejemplos 82 y 83 (-)-2,6-dimetil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida y (+)-2,6-dimetil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida imagen339
15 y Se separa la cis-2,6-dimetil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida (ejemplo 75) en una columna Reprosil Chiral NR con etanol al 10 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-2,6-dimetil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-2,6-dimetil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
20 Ejemplos 84 y 85 (+)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y (-)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-ilciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
imagen340F
O
y
25 Se separa la cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 76) en una columna Lux 2 Cellulose con etanol al 10 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (+)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (-)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-ilciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
30 Ejemplo 86 cis-2-cloro-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-3-trifluormetil-benzamida
-52 E10744945
11-03-2015 imagen341
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido amarillo, EM: m/e = 361,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil-amina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-cloro-3trifluormetilbenzoico.
Ejemplo 87 cis-2-metoxi-6-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida imagen342
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 303,4 [(M+H)+], con arreglo al método general del 10 ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-metoxi-6metilbenzoico.
Ejemplo 88 cis-4-cloro-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2-tri-fluormetil-benzamida 15 imagen343
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite amarillo, EM: m/e = 361,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil-amina (compuesto intermedio Q) y el ácido 4-cloro-2-(trifluormetil)benzoico.
20 Ejemplo 89 cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-tri-fluormetil-benzamida imagen344
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 369,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 11 a partir de la cis-N-(2-amino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio S) y la 25 ciclopentanona.
Ejemplo 90 2,4,6-trimetil-cis-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida
-53 E10744945
11-03-2015 imagen345
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 301,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2,4,6trimetilbenzoico.
Ejemplo 91 2-ciclopropil-cis-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida imagen346
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 367,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del 10 ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-ciclopropil-4
trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio K).
Ejemplos 92 y 93
(+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-tri-fluormetil-benzamida y (-)-N-(2-ciclopentilamino-ciclo-pentil)-2-etil-415 trifluormetil-benzamida imagen347
y
Se separa la cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 89) en una columna
20 Chiralpak AD con etanol al 4 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)2-etil-4-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (-)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 94 25 cis-2-etil-6-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida imagen348
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 301,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-etil-6-metilbenzoico (CAS 106976-50-5).
Ejemplo 95 cis-2,6-dietil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida
-54 E10744945
11-03-2015 imagen349
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 315,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2,6-dietilbenzoico.
Ejemplos 96 y 97 (-)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-ilciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida imagen350
y
10 Se separa la 2-ciclopropil-cis-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 91) en una columna Reprosil Chiral NR con etanol al 5 % en heptano. El primer enantiómero eluido es la (-)-2-ciclopropil-N-cis-(-2pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y el segundo enantiómero es la (+)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
15 Ejemplo 98 cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida imagen351
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 327,4 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-ciclopropil-6-etil20 benzoico (compuesto intermedio T).
Ejemplo 99 2-etil-3-metil-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida imagen352
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 369,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-etil-3metil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio U).
Ejemplo 100 30 2-metoxi-3-metil-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
-55 E10744945
11-03-2015 imagen353
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite incoloro, EM: m/e = 371,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil-amina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-metoxi-3-metil-4trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio V).
Ejemplo 101 2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida imagen354
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite amarillo, EM: m/e = 435,2/436,9 [(M+H)+], con arreglo al método general 10 del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-bromo-6metoxi-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio W).
Ejemplo 102 N-((1SR,2RS)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclo-propil-4-trifluormetil-benzamida imagen355
15 F Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite marrón, EM: m/e = 381,4 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la (1RS,2SR)-N-ciclopentil-ciclopentano-1,2-diamina (compuesto intermedio AE) y el ácido 2ciclopropil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio K).
20 Ejemplo 103 cis-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida imagen356
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 409,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-metil-4,6-bis25 trifluormetil-benzoico (CAS 895580-37-7).
Ejemplo 104 cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
-56 E10744945
11-03-2015 imagen357
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 441,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-metilsulfanil-4,6bis-trifluormetil-benzoico (CAS 896120-49-3).
Ejemplo 105 cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida imagen358
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 413,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-fluor-4,6-bistrifluormetil-benzoico.
Ejemplo 106 15 4-fluor-2,6-dimetil-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida imagen359
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 304,9 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y ácido 2,6-dimetil-4-fluorbenzoico.
Ejemplo 107 2-isopropoxi-N-((1SR,2RS)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida imagen360
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite ligeramente marrón, EM: m/e = 385,2 [(M+H)+], con arreglo al método 25 general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-isopropoxi-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AF).
Ejemplo 108 cis-2,6-dicloro-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida 30
-57 E10744945
11-03-2015 imagen361
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 395,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2,6-dicloro-4trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio Y.
Ejemplos 109 y 110 (+)-cis-N-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclo-propil-4-trifluormetil-benzamida y (-)-cis-N-2-ciclopentil-aminociclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida imagen362
F F
y
10 Se separa la N-((1SR,2RS)-2-ciclopentilamino-ciclo-pentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 102) en una columna Chiralpak AD con etanol al 4 % en heptano. El enantiómero que eluye en primer lugar es la (+)-cis-N-2ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida, el segundo enantiómero es la (-)-cis-N-2ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
15 Ejemplo 111 2-cloro-N-((1SR,2RS)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida imagen363
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 429,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-cloro-4,6-bis20 trifluor-metil-benzoico.
Ejemplo 112 2-isopropil-N-((1SR,2RS)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida imagen364
25 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido anaranjado, EM: m/e = 369,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil-amina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-isopropil-4trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AH).
Ejemplo 113 30 ácido 5-trifluormetil-bifenil-2-carboxílico ((1SR,2RS)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-amida
-58 E10744945
11-03-2015 imagen365
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite blanco mate, EM: m/e = 403,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 5-trifluormetilbifenil-2-carboxílico (compuesto intermedio AI).
Ejemplos 114 y 115 (-)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
imagen366FF
imagen367F
F F
F OO H
H NN
Br
Br OO
y
10 Se separa la 2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 101) en una columna Reprosil Chiral NR con etanol al 8% en heptano. El enantiómero que eluye en primer lugar es la (-)-2bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida, el segundo enantiómero es la (+)-2bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
15 Ejemplo 116 2,6-dimetoxi-N-((1SR,2RS)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluor-metil-benzamida imagen368
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite amarillo, EM: m/e = 387,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil-amina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2,6-dimetoxi-4trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AJ).
Ejemplo 117 25 cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-6-trifluormetil-benzamida imagen369
F
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 373,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-metilsulfanil-6trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio Z).
Ejemplos 118 y 119 (+)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida y (-)-cis-2-metil-sulfanil-N-(2pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluor-metil-benzamida
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imagen370F imagen371F
F F
F F
OFF OFF
F F
y
Se separa la cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (ejemplo 104) en una
columna Reprosil Chiral NR con isopropanol al 5 % en heptano. El enantiómero que eluye en primer lugar es la (+)
cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida, el segundo enantiómero es la (-)-cis
5 2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración
absoluta.
Ejemplos 120 y 121
(-)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida y (+)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il10 ciclopentil)-benzamida imagen372
y Se separa la cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (ejemplo 104) en una columna Reprosil Chiral NR con etanol al 10% en heptano. El enantiómero que eluye en primer lugar es la (-)-cis-2ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida, el segundo enantiómero es la (+)-cis-2-ciclo-propil-6-etil-N
15 (2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 122 4-bromo-2-metil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida imagen373
20 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 351,2/353,1 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil-amina (compuesto intermedio Q) y el ácido 4-bromo-2-metilbenzoico.
Ejemplo 123 25 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((1SR,2RS)-2-pirrolidin-1-il-ciclobutil)-4-trifluormetil-benzamida imagen374
Se obtiene el compuesto epigrafiado, espuma blanca mate, EM: m/e = 389,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del clorhidrato de la 2-pirrolidin-1-il-ciclobutilamina (compuesto intermedio AB) y el ácido 2
-60
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metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio A). Se separan los 2 diastereómeros por cromatografía de columna.
Ejemplo 124 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((1SR,2RS)-2-pirrolidin-1-il-ciclopropil)-4-trifluormetil-benzamida imagen375
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 375,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 10 a partir de la N-((1SR,2RS)-2-amino-ciclopropil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetilbenzamida (compuesto intermedio AC) y 1,4-dibromobutano.
Ejemplos 125 y 126 (+)-cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida y (-)-cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-ilciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
imagen376F imagen377F
F F
FF N
N
FH
F N
H N
OF
F OF
F FF
y
15 Se separa la cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (ejemplo 104) en una columna Reprosil Chiral NR con etanol al 3% en heptano. El enantiómero que eluye en primer lugar es la (+)-cis-2-fluor-N-(2pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida, el segundo enantiómero es la (-)-cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
20 Ejemplo 127 (+)-2-metilsulfanil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
imagen378F F
S imagen379N
F N
H OF
F F Se separa la 2-metilsulfanil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (ejemplo 53) en una columna Reprosil Chiral NR con etanol al 3% en heptano. El enantiómero que eluye en primer lugar es la (+)-225 metilsulfanil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida, no se consigue aislar el segundo enantiómero en forma enantioméricamente pura. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplos 128 y 129 (+)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y (-)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il
30 ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
N imagen380
H
N imagen381
F H
imagen382F imagen383N
O Cl O Cl
y
Se separa la 2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida (ejemplo 107) en una columna Chiralpak AD con isopropanol al 2% en heptano. El enantiómero que eluye en primer lugar es la (+)-2,6-dicloro-N
-61
cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida, el segundo enantiómero es la (-)-2,6-dicloro-N-cis-(2pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 130 5 2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
imagen384F F
N
F N
H OF
F F
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco mate, EM: m/e = 435,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-ciclo-propil10 4,6-bis-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AN).
Ejemplo 131 2-ciclopropil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4 trifluormetil-benzamida imagen385
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 397,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2ciclopropil-6-metoxi-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AS).
20 Ejemplo 132 2,6-dimetil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida imagen386
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 355,3 [(M+H)+], con arreglo al método 25 general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2,6dimetil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AQ).
Ejemplo 133 2-difluormetoxi-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida
imagen387FF F F
O N
F N H
OO 30 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente amarillo, EM: m/e = 423,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y la 2-difluormetoxi-6-metoxi-N-((1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (compuesto intermedio AT).
35 Ejemplo 134 N-((cis)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metil-sulfanil-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
-62 imagen388
NH imagen389FF O F
imagen390N
H F
S F F
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente rosa, EM: m/e = 455,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la (1RS,2SR)-N-ciclopentil-ciclo-pentano-1,2-diamina (compuesto intermedio AE) y el ácido 2-metiltio-4,6-bis(trifluormetil)benzoico (CAS 896120-49-3).
Ejemplo 135 2-ciclobutil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida imagen391
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido ligeramente anaranjado, EM: m/e = 381,4 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-ciclo-butil-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AP).
Ejemplo 136 15 2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
imagen392F
F
N
F N
H
OF
F F Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 449,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir del diclorhidrato de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexilamina (compuesto intermedio F) y el ácido 2ciclo-propil-4,6-bis-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AN). 20 Ejemplo 137 2-etil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
imagen393F
F
N
F N
H
OF
F F Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido blanco, EM: m/e = 423,3 [(M+H)+], con arreglo al método general del 25 ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-etil-4,6-bis-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AO).
Ejemplos 138 y 139 (-)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida y (+)-2-ciclopropil-N30 ((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
-63 imagen394 imagen395
y Se separa la cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (ejemplo 104) en una columna Reprosil Chiral NR con etanol al 9% en heptano. El enantiómero que eluye en primer lugar es la (-)-2ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida, el segundo enantiómero es
5 la (+)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
Ejemplo 140 2-etil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado, aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 385,2 [(M+H)+], con arreglo al método general del ejemplo 5 a partir de la cis-2-pirrolidin-1-il-ciclopentilamina (compuesto intermedio Q) y el ácido 2-etil-6metoxi-4-trifluormetil-benzoico (compuesto intermedio AR).
15 Ejemplos 141 y 142 (+)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida y (-)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6bis-trifluormetil-benzamida imagen396
imagen397F F
F F
FNH
F
H
N OF
F OF
F FFy
20 Se separa la cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (ejemplo 136) en una columna Reprosil Chiral NR con etanol al 9% en heptano. El enantiómero que eluye en primer lugar es la (+)-2-etil-N-(2pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida, el segundo enantiómero es la (-)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-ilciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida. No se determina la configuración absoluta.
25 Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado en concreto que los compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1).
30 Los compuestos se investigan con arreglo al método que se describe seguidamente.
Soluciones y materiales Medio DMEM completo: mezcla nutriente F-12 (Gibco Life-technologies), suero fetal bovino (FBS) al 5 %, (Gibco Life technologies), penicilina/estreptomicina al 1 % (Gibco Life technologies), higromicina: 0,6 mg/ml (Gibco Life techno
35 logies), glutamina 1 mM (Gibco Life technologies).
Tampón de absorción (UB): NaCl 150 mM, Hepes-tris 10 mM, pH 7,4, CaCl2 1 mM, KCl 2,5 mM, MgSO4 2,5 mM, (+)D-glucosa 10 mM. Células Flp-inTM-CHO (Invitrogen nº de catálogo: R758-07) transfectadas de forma estable con cDNA de mGlyT-1b.
40 Ensayo de inhibición de la absorción de glicina (mGlyT-1b) En el día 1 se depositan en placas de cultivo de 96 hoyos las células de mamífero (Flp-inTM-CHO), transfectadas con cDNA de mGlyT-1b, con una densidad de 40.000 células/hoyo en medio F-12 completo, sin higromicina. En el día 2, se aspira el medio y se lavan las células dos veces con tampón de absorción (UB). A continuación se incuban las
-64
células a 22ºC durante 20 min (i) sin competidor potencial, (ii) con glicina no radiactiva 10 mM, o (iii) con una concentración de un inhibidor potencial. Se utiliza un abanico de concentraciones del potencial inhibidor para generar datos para calcular la concentración de inhibidor que provoca un efecto del 50 % (p.ej. IC50, la concentración de competidor que inhibe en un 50 % la absorción de la glicina). Después se añade de inmediato una solución que
5 contiene la glicina-[H3] 60 nM (11-16 Ci/mmoles) y glicina no radiactiva 25 µM. Se incuban las placas con agitación suave y se interrumpe la reacción pos aspiración de la mezcla y lavado (tres veces) con UB enfriado con hielo. Se lisan las células con el líquido de centelleo, se agitan durante 3 horas y se realiza el recuento de la radiactividad de las células en un contador de centelleo.
10 Los compuestos descritos en los ejemplo 1-60 han arrojado valores de IC50 <1,0 µM. Los datos preferidos de IC50 (<0,2 µM) de los compuestos 1-142 se recogen en la tabla 1.
Tabla 1
ejemplo
datos IC50 (µM) ejemplo datos IC50 (µM)
1
0,05672 97 0,0824
3
0,0998 98 0,0801
6
0,05035 101 0,0948
7
0,04955 102 0,0351
8
0,092 103 0,0249
18
0,0814 104 0,0189
19
0,0979 105 0,0751
22
0,0894 108 0,0882
28
0,0921 109 0,0253
39
0,0248 110 0,0543
45
0,0507 114 0,0668
46
0,0573 115 0,0714
47
0,0227 118 0,06
48
0,0869 119 0,0654
52
0,0379 120 0,0552
53
0,0367 121 0,0361
54
0,0799 126 0,074
55
0,0846 127 0,065
58
0,0276 128 0,0691
59
0,0611 129 0,0645
61
0,0659 130 0,0354
62
0,0316 131 0,0199
65
0,0564 132 0,0365
68
0,0194 133 0,0908
78
0,0754 134 0,0957
80
0,0896 136 0,0479
84
0,089 137 0,0462
85
0,0604 138 0,0679
89
0,0794 139 0,0325
91
0,0453 140 0,0554
92
0,0954 141 0,0435
94
0,0984 142 0,068
96
0,0428

Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden
15 utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embaresgo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
20 Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales y similares. Los materiales soporte idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos y
25 similares. Sin embaresgo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los materiales soportes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Los materiales soporte
-65
idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos o similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes,
5 humectantes y emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
10 un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para su producción que consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o varias sustancias adicionales terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con uno o varios excipientes terapéuticamente inertes.
15 Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente invención son aquellas que incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de la esquizofrenia, del desequilibrio cognitivo y de la enfermedad de Alzheimer.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales
20 en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación de 0,01 a 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I al día, o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria podrá administrarse en una dosis única o dividirse en varias subdosis, y además podrá rebasarse el límite superior, si se considera indicado.
25 Formulación de tabletas (granulación húmeda):
Elem. Ingrediente mg/tableta 5 mg 25 mg 100mg 500mg
1.
compuesto de la fórmula I 5 25 100 500
2.
lactosa anhidra DTG 125 105 30 150
3.
Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.
celulosa microcristalina 30 30 30 150
5.
estearato magnésico 1 1 1 1 total 167 167 167 831

Procedimiento de fabricación:
1.
Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
2.
Se seca el granulado a 50°C.

30 3. Se pasa el granulado por un molino idóneo.
4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.
Formulación de cápsulas:
Elem. Ingrediente mg/cápsula 5 mg 25 mg 100mg 500mg
1.
compuesto de la fórmula I 5 25 100 500
2.
lactosa hidratada 159 123 148 --
3.
almidón de maíz 25 35 40 70
4.
talco 10 15 10 25
5.
estearato magnésico 1 2 2 5 total 200 200 300 600

Procedimiento de fabricación:
35 1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2.
Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
3.
Se envasa en cápsulas adecuadas.

-66

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1. El uso de un compuesto de la fórmula general
    imagen1R1 Rimagen22 imagen3R3
    Nimagen4H O
    N
    X
    (R4)n
    H I 5 en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o son bencilo o heterocicloalquilo;
    o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)3-, –(CH2)4-, –(CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, –(CH2)2-S-(CH2)2-,–(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, –(CH2)2-CF2-(CH2)2-, –CH210 CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-, o es el anillo 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxilato de
    tert-butilo y R es hidroxi, halógeno, cicloalquilo o C(O)O-alquilo C1-7,; X es –(CH2)4-, –(CH2)3-, –(CH2)2-o –CH2-; R3 es S-alquilo C1-C7, CF3, OCHF2, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, fenilo, cicloalquilo o halógeno; R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 o halógeno y
    15 neselnúmero1ó2;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las psicosis, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de demencia o la enfermedad de Alzheimer.
    20
  2. 2. El uso de un compuesto de la fórmula general I según la reivindicación 1, dichos compuestos son: cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida
    25 (+)-cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida 2-metilsulfanil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((1RS,2SR)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida
    30 (+)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (+)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
    35 (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida
    40 (-)-cis-N-(-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (-)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida
    45 (+)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-cis-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-ilciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida
    50 (-)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida (+)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (+)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida
    55 N-((1SR,2RS)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (+)-cis-N-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-N-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
    60 cis-2-metoxi-N-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros)
    2-metil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida (-)-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bis-trifluormetil-benzamida cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluor-metil-benzamida
    5 (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluor-metil-benzamida cis-2-etil-6-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida 2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida cis-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida
    10 cis-2,6-dicloro-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (+)-2-metilsulfanil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
    15 (+)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4 trifluormetil-benzamida 2,6-dimetil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida
    20 2-difluormetoxi-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida N-((cis)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metilsulfanil-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-etil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida (-)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
    25 (+)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-etil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida o (-)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.
    30 3. Compuestos de la fórmula IA comprendidos dentro de la fórmula I de la reivindicación 1
    imagen5 R1 R imagen6 2
    Nimagen7H imagen8OS imagen9
    N
    X
    (R4)n
    H IA en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o son bencilo o heterocicloalquilo; 35 o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)3-, –(CH2)4-, –(CH2)5-, – (CH2)2-O-(CH2)2-, –(CH2)2-S-(CH2)2-, –(CH2)2-NR-(CH2)2-, –(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, –(CH2)2-CF2-(CH2)2-, –CH2-CHR(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-, o es el anillo 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo y R es hidroxi, halógeno, cicloalquilo, o C(O)O-alquilo C1-7; X es –(CH2)4-, –(CH2)3-, –(CH2)2-o –CH2-; 40 R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, halógeno y n es el número 1 ó 2;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos.
    45 4. Compuestos de la fórmula IA-1 según la reivindicación 3
    imagen10
    en la que R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, halógeno y n es el número 1 ó 2;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos.
  3. 5.
    Compuestos de la fórmula IA-1 según la reivindicación 4, dichos compuestos son: cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-cis-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-hexil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida 2-metilsulfanil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida o (+)-2-metilsulfanil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.
  4. 6.
    Compuestos de la fórmula IA-2 según la reivindicación 3
    imagen11O
    H
    S
    NN
    (R4)n
    IA-2 en la que R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 o halógeno y n es el número 1 ó 2;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos.
  5. 7.
    Compuestos de la fórmula IA-2 según la reivindicación 6, dichos compuestos son: 2-metoxi-6-metilsulfanil-N-((1RS,2SR)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-metoxi-6-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (-)-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (+)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida o (-)-cis-2-metilsulfanil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.
  6. 8.
    Compuestos de la fórmula IA-3 según la reivindicación 3
    imagen12R1
    O
    H
    S
    NN
    (R4)n
    IA-3 en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o son bencilo o heterocicloalquilo; R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, halógeno y n es el número 1 ó 2;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos.
  7. 9.
    Compuestos de la fórmula IA-3 según la reivindicación 8, dichos compuestos son: cis-N-(2-ciclobutilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida o (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida.
  8. 10.
    Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 3
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    imagen13R1
    imagen14O
    H
    S
    Rimagen152 Nimagen16N
    (R4)n
    IA-4 en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o son bencilo o heterocicloalquilo; R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, halógeno y n es el número 1 ó 2;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos.
  9. 11.
    Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 10, dichos compuestos son: N-((1RS,2SR)-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida (-)-cis-N-(-2-ciclobutilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metilsulfanil-4-trifluormetil-benzamida (-)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metoxi-6-metil-sulfanil-4-trifluormetil-benzamida o N-((cis)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-metilsulfanil-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.
  10. 12.
    Compuestos de la fórmula IB comprendidos dentro de la fórmula I de la reivindicación 1
    imagen17 R1 R imagen18 2 N imagen19 H imagen20 O
    NX
    (R4)n
    H IB en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o son bencilo o heterocicloalquilo;
    o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)3-, –(CH2)4-, –(CH2)5-, – (CH2)2-O-(CH2)2-, –(CH2)2-S-(CH2)2-, –(CH2)2-NR-(CH2)2-, –(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, –(CH2)2-CF2-(CH2)2-, –CH2-CHR(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-, o es el anillo 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo y R es hidroxi, halógeno, cicloalquilo o C(O)O-alquilo C1-7; X es –(CH2)4-, –(CH2)3-, –(CH2)2-o –CH2-; R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 o halógeno y n es el número 1 ó 2;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos.
  11. 13. Compuestos de la fórmula IB-1 según la reivindicación 12
    imagen21
    )n
    IB-1
    en la que R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 o halógeno y n es el número 1 ó 2;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos.
  12. 14. Compuestos de la fórmula IB-1 según la reivindicación 13, dichos compuestos son: cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida (+)-cis-2-ciclopropil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-tri-fluormetil-benzamida o 2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35 15. Compuestos de la fórmula IB-2 según la reivindicación 12
    imagen22(R4)n
    IB-2 en la que R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, halógeno y n es el número 1 ó 2;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos.
  13. 16.
    Compuestos de la fórmula IB-2 según la reivindicación 15, dichos compuestos son: 2-ciclopropil-cis-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida y (+)-2-ciclopropil-N-cis-(-2-pirrolidin-1-ilciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida (-)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida (+)-cis-2-ciclopropil-6-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-benzamida 2-ciclopropil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 2-ciclopropil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4 trifluormetil-benzamida (-)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida o (+)-2-ciclopropil-N-((1R,2S o 1S,2R)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-trifluormetil-benzamida
  14. 17.
    Compuestos de la fórmula IB-3 según la reivindicación 12
    imagen23R1
    O
    H
    NN
    (R4)n
    IB-3 en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o son bencilo o heterocicloalquilo; R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 o halógeno y n es el número 1 ó 2;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos.
  15. 18.
    Compuestos de la fórmula IB-3 según la reivindicación 17, dichos compuestos son: cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-tri-fluormetil-benzamida cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida y (+)-N-cis-(2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida
  16. 19.
    Compuestos de la fórmula IB-4 según la reivindicación 12
    imagen24R1
    imagen25O
    H
    imagen26N imagen27N
    (R4)n
    IB-4 en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7, -CH2)o-cicloalquilo, en el que o es el número 0 ó 1, o son bencilo o heterocicloalquilo;
    R4 es CF3, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 o halógeno y n es el número 1 ó 2;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus enantiómeros
    correspondientes y/o los isómeros ópticos de los mismos. 5
  17. 20. Compuestos de la fórmula IB-4 según la reivindicación 19, dichos compuestos son: N-((1SR,2RS)-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida (+)-cis-N-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida o (-)-cis-N-2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-ciclopropil-4-trifluormetil-benzamida.
    10
  18. 21. Compuestos de la fórmula I descrita en la reivindicación 1, dichos compuestos son:
    imagen28 R1 R imagen29 2
    imagen30R3
    N imagen31 H O
    N
    X
    (R4)n
    H I cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida N-((1RS,2SR)-2-ciclopentilamino-ciclohexil)-2-metoxi-4,6-bis-trifluormetil-benzamida 15 cis-2-metoxi-N-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-ciclohexil]-4,6-bis-trifluormetil-benzamida (mezcla de 2 diastereómeros) 2-metil-N-((cis-2-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida (-)-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-2,4-bis-trifluormetil-benzamida cis-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida cis-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluor-metil-benzamida 20 (+)-N-(2-ciclopentilamino-ciclopentil)-2-etil-4-trifluor-metil-benzamida cis-2-etil-6-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-benzamida 2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida cis-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida cis-2-fluor-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida 25 cis-2,6-dicloro-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluor-metil-benzamida (-)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-bromo-6-metoxi-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida (-)-2,6-dicloro-N-cis-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida 30 2,6-dimetil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-tri-fluormetil-benzamida 2-difluormetoxi-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclo-pentil)-4-trifluormetil-benzamida 2-etil-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida 2-etil-6-metoxi-N-((cis)-2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4-trifluormetil-benzamida (+)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida o 35 (-)-2-etil-N-(2-pirrolidin-1-il-ciclopentil)-4,6-bis-tri-fluormetil-benzamida.
  19. 22. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I descrita en la reivindicación 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables, dicho proceso consiste en:
    40 a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    NH2
    1 con un ácido de la fórmula
    (R4)n 2 en presencia de un agente activante, elegido entre el HATU (hexafluorfosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,345 tetrametiluronio),
    imagen32
    para obtener un compuesto de la fórmula
    imagen33
    3 y aminar reductivamente el compuesto resultante con una amida de la fórmula
    NHR1R2 para obtener el compuesto de la fórmula
    imagen34 R1 R imagen35 2 imagen36 R3
    N imagen37 H O N
    X
    (R4)n
    H
    I en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o
    10 b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    (en laqueR1 y R2 son H) con el correspondiente compuesto di-bromo-alquilo o heteroalquilo para obtener un compuesto de la fórmula
    imagen38
    imagen39 R1 R imagen40 2
    Nimagen41H imagen42OR3
    N
    X
    (R4)n
    H I 15 en la que R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo que contiene –(CH2)3-, –(CH2)4-, – (CH2)5-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, –(CH2)2-S-(CH2)2-, –(CH2)2-NR-(CH2)2-, -(CH2)2-C(O)-(CH2)2-, –(CH2)2-CF2-(CH2)2-, –CH2CHR-(CH2)2, -CHR-(CH2)3, CHR-(CH2)2-CHR-, o es el anillo 2,6-diaza-espiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo y R es hidroxi, halógeno, cicloalquilo, o C(O)O-alquilo C1-7 y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, y, 20 si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
  20. 23. Un medicamento que contiene uno o más compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones de 3 a 21 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
    25 24. Un medicamento según la reivindicación 23 para el tratamiento de enfermedades, basado en un inhibidor de absorción de glicina.
  21. 25. Un medicamento según la reivindicación 24, en el que las enfermedades son las psicosis, el dolor, la disfunción
    de la memoria y del aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de demencia o la enfermedad 30 de Alzheimer.
  22. 26. El uso de un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de 3 a 21 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de las psicosis, el dolor, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de demencia o la enfermedad de Alzheimer.
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