MX2011005284A - Moduladores de aril metil benzoquinazolinona alostericos positivos del receptor m1. - Google Patents

Moduladores de aril metil benzoquinazolinona alostericos positivos del receptor m1.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de benzoquinazilinona de fórmula (I) los cuales son moduladores alostéricos positivos del receptor M1 y que son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que el receptor M1 está implicado, tales como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y trastornos por dolor o del sueño; la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y al uso de los compuestos y composiciones en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor M1.

Description

MODULADORES DE ARIL METIL BENZOQUINAZQLINONA ALOSTÉRICOS POSITIVOS DEL RECEPTOR M1 CAMPO TÉCNICO La invención se refiere a una clase de compuestos de aril metil benzoquinazolinona, sus sales, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso en terapia del cuerpo humano. En particular, la invención se dirige a una clase de compuestos de benzoquinazolinona que son moduladores alostéricos positivos del receptor M1 , y por lo tanto son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades mediadas por el receptor M1 muscarínico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa común que afecta a avanzada edad, dando como resultado un deterioro de la memoria progresiva, pérdida de las habilidades del lenguaje y visoespaciales y déficits del comportamiento. Las características de la enfermedad incluyen la degeneración de las neuronas colinérgicas en el córtex cerebral, hipocampo, prosencéfalo, y otras regiones del cerebro, marañas neurofibrilares, y acumulación del péptido ß-amiloide (?ß). ?ß es un aminoácido de 39-43 producido en el cerebro al procesar la proteína precursora beta-amiloide (APP) por la enzima de escisión de la proteina beta-amiloida ("beta-secretasa" o "BACE") y gama-secretasa. El procesamiento lleva a la acumulación de ?ß en el cerebro.
La neurotransmisión colinérgica implica la unión de la acetilcolina a cualquiera del receptor acetilcolina nicotinico (nAChR) o al receptor de acetilcolina muscarínico (mAChR). Ha sido hipotetizado que la hiperfunción colinérgica contribuye al déficit cognitivo de los pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer. En consecuencia, los inhibidores de acetil colinesterasa, que inhiben la hidrólisis de la acetilcolina, han sido aprobados en los Estados Unidos para uso en el tratamiento de deterioros cognitivos de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Aunque los inhibidores de la acetil colinesterasa han demostrado proveer una mejora cognitiva en los pacientes con la enfermedad de Alzheimer, la terapia no ha de mostrado cambiar la patología subyacente de la enfermedad.
Una segunda diana farmacoterapéutica potencial para contrarrestar la hipofunción colinérgica es la activación de los receptores muscarínicos. Los receptores muscarínicos son prevalentes en todo el cuerpo. En mamíferos, han sido identificados cinco diferentes receptores muscarínicos (M1 -M5). En el sistema nervioso central, los receptores muscarínicos están implicados en las funciones cognitivas, de comportamiento, sensorias, motoras y autónomas. Ha sido encontrado que el receptor muscarínico M1 , que es prevalente en el córtex cerebral, hipocampo y estriatum, tiene un papel principal en el procesamiento cognitivo y se cree que tiene un papel en la patofisiología de la enfermedad de Alzheimer. Véase Eglen et al, TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001 , 22: 8, 409-414. Además, a diferencia de los inhibidores de acetil colinesterasa, que se sabe que proporcionan únicamente tratamiento sintomático, los agonistas M1 también tienen el potencial para tratar el mecanismo de enfermedad subyacente de la enfermedad de Alzheimer. La hipótesis colinérgica de la enfermedad de Alzheimer está unida tanto a ß-amiloide como a la proteína tau hiperfosforilada. La formación de ß-amiloide puede perjudicar el acoplamiento del receptor muscarinico con proteínas G. Se ha mostrado la estimulación del receptor muscarinico M1 para aumentar la formación del fragmento neuroprotector de aAPP, previniendo de este modo la formación del péptido ?ß. Por lo tanto, los agonistas M1 pueden alterar el procesamiento de APP y mejorar la secreción de aAPP. Véase Fisher, Jpn J Pharmacol, 2000, 84: 101-112.
Sin embargo, los ligandos de M1 que se han desarrollado y estudiado para la enfermedad de Alzheimer han producido efectos secundarios comunes a otros ligandos del receptor muscarinico, tales como sudores, náuseas y diarrea. Véase Spalding et al, Mol Pharmacol, 2002, 61 : 6, 1297-1302.
Se sabe que los receptores muscarínicos contienen uno o más sitios alostéricos, que pueden alterar la afinidad con la que los ligandos muscarínicos se unen a la unión primaria o sitios ortostéricos. Véase, por ejemplo, S. Lazareno et al, Mol Pharmacol, 2002, 62: 6, 1491-1505; S. Lazareno et al, Mol Pharmacol, 2000, 58, 194-207.
Por lo tanto, los compuestos de la invención, que son moduladores alostéricos positivos del receptor M1 , se consideran útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades mediadas por el receptor muscarínico M1.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos de aril metil benzoquinazolinona de fórmula genérica (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que es útil como un modulador alostérico positivo del receptor M .
La invención se refiere adicionalmente a métodos para tratar un paciente (preferiblemente un ser humano) para enfermedades o trastornos en los que el receptor M1 está implicado, tales como enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, esquizofrenia, trastornos por dolor y trastornos del sueño, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un transportador farmacéuticamente aceptable, y el uso de los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención en el tratamiento de dichas enfermedades.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de aril metil benzoquinazolinona de fórmula general (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que X, Y y Z son cada uno CH y Q es C, o uno de X, Y, Q y Z es N y los otros son CH o C, o X y Y son CH y Q, R1 y Z están enlazados entre sí para formar un grupo naftilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en (1 ) hidrógeno, (2) arito, (3) un grupo heteroarilo que es un grupo cíclico o policíclico, que tiene de cinco a doce átomos en el anillo, dichos átomos del anillo se seleccionan de C, O, N, o S, por lo menos uno de los cuales es O, N, o S, (4) halógeno, (5) -CN, (6) -O-alquilo de C -6, (7) -alquilo de C-i-6, (8) -alquenilo de C2-6, (9) -S(=0)n-R4, (10) -NR5AR5B, en la que dicha porción arilo, heteroarilo, alquilo y alquenilo está opcionalmente sustituida por uno o más (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) -O-alquilo C1-6, (d) -alquilo Ci-6, (e) -C(=O)-(O)m-R6, (f) -NR5AR5B, (g) -S(=O)n-R8, o (h) oxo, con la condición de que cuando Q es N entonces R1 está ausente; R2 se selecciona del grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) arilo, (3) un grupo heteroarilo que es un grupo cíclico o policíclico, que tiene de cinco a doce átomos en el anillo, dichos átomos del anillo se seleccionan de C, O, N, o S, por lo menos uno de los cuales es O, N, o S, (4) un grupo heterocíclico, que es un grupo cíclico o policíclico no aromático que tiene de cinco a doce átomos en el anillo seleccionados de C, O, N, o S, por lo menos uno de los cuales es O, N, o S, (5) -O-alquilo de C -6, (6) -alquilo de C -6, (7) -alquenilo de C2-6, (8) -S(=O)n-R4, (9) cicloalquilo de C3_8, ( 0) cicloalquenilo de C5.8, (1 1) -NR5AR5B, en la que dicha porción arilo, heteroarilo, heterociclilo alquilo, alquenilo, cicloalquilo y cicloalquenilo está opcionalmente sustituida por uno o más (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) -O-alquilo de C-i-6, (d) -alquilo de Ci-6, (e) -S(=O)n-R8, (f) alquenilo de C2-6, (g) -CN, (h) -C(=0)-(0)m-R6, (i) -NR5AR5B, G) oxo, (k) arilo, (I) un grupo heteroarilo, que es un grupo cíclico o policíclico que tiene de cinco a doce átomos en el anillo seleccionados de C, O, N, o S, por lo menos uno de los cuales es O, N, o S, (m) un grupo heterocíclico, que es un grupo cíclico o policíclico no aromático que tiene de cinco a doce átomos en el anillo seleccionados de C, O, N, o S, por lo menos uno de los cuales es O, N, o S, (n) -0-C(=O)-R6, en la que dicha porción alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituida por uno o más (i) halógeno, (i¡) alquilo de Ci-6, o (iii) -O alquilo de Ci-6, R3 se selecciona del grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) alquilo de Ci-6, y (3) -S(0)n-R4, en donde dicha porción alquilo R3 está opcionalmente sustituida por uno o más de (a) halógeno, (b) ciano, y (c) -O- alquilo de C-i-6, en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo; R4, R6 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en (1 ) hidrógeno, (2) -alquilo de y (3) -(CH2)n-arilo, en la que dicha porción alquilo o arilo R4, R6 y R8 está opcionalmente sustituido por uno o más (e) halógeno, (b) ciano y (c) -O-alquilo de Ci-6, en la que dicho alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; R5A y p5B se se|ecc¡onan entre el grupo que consiste en (1 ) hidrógeno, (2) -alquilo de Ci.6, (3) -cicloalquilo de C3-6, (4) -C(=0)-0- R6, (5) -S(0)2-R6, o R5A y R5B están unidos junto con el nitrógeno al que ambos están unidos para formar un anillo carbocíclico de 2-6 miembros, en el que uno o dos de los átomos de carbono del anillo se reemplaza opcionalmente por un nitrógeno, oxígeno o azufre; m es 0 ó 1 ; y n es 0, 1 ó 2.
En modalidades particulares, Q es C, X y Y cada uno CH y Z es N.
En otras modalidades, X, Y, Z son cada uno CH, y Q es C.
En otras modalidades, X y Z son cada uno CH, Q es C y Y es N.
En otras modalidades, X y Y son CH, y Q, R1 y Z están enlazados conjuntamente para formar un grupo naftilo.
En modalidades particulares de los compuestos de fórmula (I), R1 se selecciona del grupo que consiste en (1) halógeno (adecuadamente flúor o cloro), (2) -CN, (3) -O-alquilo de C-i-6, o (4) -alquilo de C-i.6, en la que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) -O-alquilo de Ci-6l (d) -alquilo de Ci_6, (e) -C(=O)-(0)m-R6, (f) -NR5AR5B, o (g) oxo.
En otras modalidades de los compuestos de fórmula (I), R1 se selecciona del grupo que consiste en (1) arilo, o (2) heteroarilo, como se describió antes, en la que dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describió antes. Un grupo arilo R1 adecuado es fenilo. Grupos heteroarilo R1 incluyen piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, e imidazolilo. En ciertas modalidades, la porción arilo o heteroarilo R está opcionalmente sustituida con uno o más de (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) -O-alquilo de C -6, (d) -alquilo de Ci_6, o (e) -S(=O)-(O)n-R8.
Grupos R1 de ejemplo incluyen hidrógeno, metilo, isopropilo, 1-hidroxi-1 -metíletilo, hidroximetilo, oxo, cloro, metoxi, fenilo, 1-metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 H-pirazol-1-ilo, 1-isobutil-1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 3-piridilo, 6-fluoro-piridil-3-ilo, 6-metoxi-piridil-3-ilo, 6-metil-piridil-3-ilo, 5-fluoro-piridil-3-ilo, 5-met¡l-p¡ridil-3-¡lo, 5-metil-piridil-3-ilo, 5-cloro-pir¡díl-3-ilo, 5-metoxi-piridil-3-¡lo, 1-metil-1 H-¡m¡dazol¡lo y dimetilamino.
En particular, modalidades de los compuestos de fórmula (I), R2 es -cicloalquilo de C3-8, tal como ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. De forma adecuada, el grupo -cicloalquilo de C3.8 está sustituido por uno o más (a) hidroxi, (b) -O-alquilo Ci-6 u (c) oxo.
En otras modalidades, R2 se selecciona del grupo que consiste en (1) arilo, o (2) heteroarilo (como se ha descrito anteriormente), o (3) -alquilo Ci_6, en donde dicho arilo, heteroarilo o alquilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. Convenientemente, el grupo arilo R2 es fenilo. Los grupos heteroarilo R2 adecuados incluyen piridilo, pirazolilo, imidazolilo, indazolilo, triazolilo y azaindolizinilo. En algunas modalidades, el grupo arilo, heteroarilo, o alquilo está sustituido con uno o más (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) -O-alquilo de Ci-6, (d) -alquilo de C -6, (e) -CN, (f) -C(=0)-(0)m-R6, (g) -NR5AR5B, (h) oxo, (i) arilo, y (j) heteroarilo.
Grupos R2 ejemplares incluyen 2-hidroxilciclohexilo (adecuadamente 1S,2S-2-hidroxiciclohexilo), 2-metoxiciclohexilo, 2-metil-2-hidroxi-ciclohexilo, 2-aminociclohexilo, 2-metilaminociclohexilo, 2-acetilaminociclohexilo, 2-dimetilaminociclohexilo, 2-oxiciclohexilo, 2-acetilciclohexilo, 2-acetoxiciclohexilo, 2-mesilaminociclohexilo, 2-acetamida ciclohexilo, 2-hidroxiciclopentilo y 5-metil-1/-/-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 4-(2-tienilo)-1H-pirazol-3-ilo, 4-(2-piridil)- 1H-pirazol-3-ilo, 4-ciano-2-metil-1H-pirazol-3-ilo, 4-carboxietil-2-metil-1 H-pirazol-3-ilo, 3-fluorofenil-1 H-pirazol-3-ilo, (1-etil-piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-ilo, 3-piridilo, 4-piridilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 2-metilfenilo, hidrógeno, isobutilo, 2-hidroxietilo, 2-cianoetilo, metilo, alilo, tetrahidropirano, cicloalquenilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, 5-furan-2-il-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 5-pindin-2-ilo-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1-fenil-1,2,4-triazol-3-il, 1-metil-1 ,2,3-triazol-4-ilo, 2-metil-1,2,3-triazol-4-ilo, indazol-3-ilo, azaindolizina y tetrahidropirazopirimidina.
En modalidades particulares de los compuestos de fórmula (I), R3 es hidrógeno.
En modalidades alternativas de los compuestos de fórmula (I), R3 se selecciona entre -alquilo Ci-6 (típicamente metilo o etilo) y -S(0)n-R4, en la que R4 es típicamente -alquilo C1-6, tal como metilo o etilo.
Grupos R3 ejemplares incluyen hidrógeno, metilo y metiltio.
En una modalidad, la invención se refiere a métodos de tratamiento de un paciente (preferiblemente un ser humano) para enfermedades en los que el receptor 1 está implicado, tales como enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, esquizofrenia, trastornos por dolor y trastornos del sueño, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general (I).
La invención se refiere adicionalmente al uso de un compuesto de fórmula (I) para tratar enfermedades o trastornos en los que el receptor M1 está implicado, tales como enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, esquizofrenia, trastornos por dolor y trastornos del sueño.
La invención se refiere a medicamentos o composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades o trastornos en los que el receptor M1 está implicado, tales como enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, esquizofrenia, trastornos por dolor y trastornos del sueño, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un transporte farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere además a un método para la fabricación de un medicamento o una composición para tratar enfermedades o trastornos en los que el receptor M1 está implicado, tales como enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, esquizofrenia, trastornos por dolor y trastornos del sueño, que comprende combinar un compuesto de fórmula (I) con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables.
Dentro del género de los compuestos de fórmula (I), existe un subgénero de compuestos de fórmula (II): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que R2 y R3 son como se ha descrito anteriormente, y R7 se selecciona del grupo que consiste de (1) hidrógeno, (2) arilo, (3) heteroarilo (como se ha descrito anteriormente), (4) halógeno, (5) -CN, (6) -O-alquilo de C1-6, (7) -alquilo de C1-6, (8) -alquenilo de C2-6, (9) -S(=0)n-R4, y (10) -NR R , en donde dicha porción arilo, heteroarilo, alquilo y alquenilo está opcionalmente sustituida con uno o más (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) -O-alquilo de Ci-6, (d) -alquilo de Ci-6, (e) -C(=0)-(0)m-R6, (f) -NR5AR5B, (9) -S(=0)n-R8, y (h) oxo.
En modalidades particulares de los compuestos de fórmula (II), R7 se selecciona del grupo que consiste en (1 ) halógeno (convenientemente flúor o cloro), (2) -CN, (3) -O-alquilo de C1-6, (4) -alquilo de Ci-6, en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituida con uno o más (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) -O-alquilo de Ci-6, (d) -alquilo de Ci-6, (e) -C(=0)-(0)m-R6, (f) -NR5AR5B, y (g) oxo.
En modalidades particulares de los compuestos de fórmula (II), R7 se selecciona del grupo que consiste en (1) arilo, o (2) heteroarilo (como se ha descrito anteriormente), en donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. Un grupo arilo R7 adecuado es fenilo. Los grupos heteroarilo R7 adecuados incluyen piridilo, pirazolilo, pirimidinilo e imidazolilo. En algunas modalidades, el arilo o heteroarilo R7, o alquilo está sustituido con uno o más (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) -O-alquilo de C-|.6, o (d) -alquilo de C-i-6- Grupos R7 ejemplares para los compuestos de fórmula (II) incluyen metilo, 1-metil- H-pirazol-4-ilo, 1 - -pirazol-1 -ilo, ciano, metiisulfonilo, cloro, isopropilo, 1 -hidroxi-1 -rnetiletilo, hidroximetilo, oxo, 3-piridilo, 1-metil-1 -/-imidazolilo, dimetilamino, ciano, 1-isobutilo, 1H-pirazol-4-¡lo, 1 H-pirazol-4-ilo, 6-fluoro-piridil-3-ilo, 6-metoxi-piridil-3-ilo, 6-metil-piridil-3-ilo, 5-fluoro-piridil-3-ilo, 5-metil-piridil-3-ilo, 5-metil-piridil-3-ilo, 5-cloro-piridil-3-ilo y 5-metoxi-piridil-4-ilo.
En otro subgénero dentro del género de los compuestos de fórmula (I), existen los compuestos de fórmula (III): (IH) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R2 y R3 son como se ha descrito anteriormente, y R7 se selecciona del grupo que consiste de (1 ) hidrógeno, (2) arilo, (3) heteroarilo (como se ha descrito anteriormente), (4) halógeno, (5) -CN, (6) -O-alquilo de C1-6, (7) -alquilo de d-6, (8) -alquenilo de C2-6, (9) -S(=0)n-R8, y (10) -NR5AR5B, en donde dicha porción arilo, heteroarilo, alquilo y alquenilo está opcionalmente sustituida con uno o más (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) -O-alquilo de C -6, (d) -alquilo de Ci-6, (e) -C(=0)-(0)m-R6, (f) -NR5AR5B, (g) -S(=0)n-R4, y (h) oxo.
En modalidades particulares de los compuestos de fórmula (III), R7 se selecciona del grupo que consiste en (1 ) halógeno (convenientemente flúor o cloro), (2) -CN, (3) -O-alquilo de 01-6, (4) -alquilo de Ci_6, en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente.
En otras modalidades de los compuestos de fórmula (III), R7 se selecciona del grupo que consiste en (1 ) arilo, o (2) - heteroarilo (como se ha descrito anteriormente), en donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. Un grupo arilo R7 adecuado es fenilo. Los grupos heteroarilo R7 adecuados incluyen piridilo, pirazolilo, pirimidinilo e imidazolilo. En algunas modalidades, el arilo o heteroarilo R7, está sustituido con uno o más (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) -O-alquilo de Ci-6, o (d) -alquilo de C1-6.
Grupos R7 ejemplares para los compuestos de fórmula (III) incluyen metoxi, cloro, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 3-piridilo, fenilo, 1 /- -pirazol-1 -ilo e hidrógeno.
En otro subgénero dentro del género de los compuestos de fórmula (I), existen los compuestos de fórmula (IV): (IV) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual X, Y, Z, R1 y R3 son como se ha descrito anteriormente. En modalidades particulares, los compuestos de fórmula (IV) tienen una estereoquímica relativa particular. En esta modalidad, los enlaces entre el nitrógeno de la benzoquinazolina y el 1 -carbono en el anillo ciclohexilo y el enlace entre el hidroxi y el 2-carbono en el anillo ciclohexilo, son trans (es decir, están en configuraciones estereoquímicas opuestas), como se muestra en la fórmula (IVA).
(IVA) Los compuestos de fórmula (IVA) tienen una estereoquímica absoluta de cualquiera de (1 S,2S) o (1 R,2R).
Las modalidades específicas de compuestos de fórmulas (IV) y (IVA), X y Y son cada uno CH y Z es N.
En otra modalidad de los compuestos de fórmulas (IV) y (IVA), X y Y son cada uno CH.
En otras modalidades de los compuestos de fórmulas (IV) y (IVA), X y Y son cada uno CH, y Y es N. En otra modalidad de los compuestos de fórmulas (IV) y (IVA), X y Y son cada uno CH y Q, R y Z están enlazados conjuntamente para formar un grupo naftilo.
En modalidades particulares de los compuestos de fórmulas (IV) y (IVA), R1 se selecciona del grupo que consiste en (1 ) halógeno (convenientemente flúor o cloro), (2) -CN, (3) -O-alquilo de Ci_6, (4) -alquilo de C-i-6, en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. Convenientemente, la porción alquilo R1 está opcionalmente sustituida con uno o más (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) -O-alquilo de Ci-6, (d) -alquilo de C-|.6> (e) -C(=0)-(0)m-R6, (f) -NR5AR5B, (g) -S(=0)n-R4, u (h) oxo.
En otras modalidades de los compuestos de fórmulas (V) y (IVA), R1 se selecciona del grupo que consiste en (1 ) arilo, o (2) heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. Un grupo arilo R1 adecuado es fenilo. Los grupos heteroarilo R1 adecuados incluyen piridilo, pirazolilo, pirimidinilo e imidazolilo. En algunas modalidades, la porción arilo o heteroarilo R1 , está sustituida con uno o más (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) -O-alquilo de Ci-6, o (d) -alquilo de C-|.6.
Modalidades específicas de fórmula (I) se describen en la presente como Ejemplos 1-131 , tales como rac-3-[rVans-2-hidroxiciclohex¡l]-6-[(6-metilpiridin-3-il)metil]benzo[ft]quinazolin-4(3H)-ona (Ejemplo 1); 3-[(1 S,2S)-2-hidroxic¡clohexil]-6-[(6-metilpiridin-3-il)metil]benzo[/i]quinazolin-4(3/-/)-ona (Ejemplo 2); 6-(4-metoxibencil)-3-(5-metil)-1/- -pirazol-3-il)benzo[ 7]quinazolin-4(3H)-ona (Ejemplo 3); 6-(4-metoxibencil)-3-piridin-3-ilbenzo[ 7]quinazolin-4(3 - )-ona (Ejemplo 4); rac-3-[frans-2-hidroxiciclohexil]-6-{[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona (Ejemplo 5); rac-3-[rrans-2-hidroxiciclohexil]-6-{[6-(1/-/-pirazol-1-il)piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona (Ejemplo 6); rac-5-({3-[rrans-2-hidroxiciclohexil]-4-oxo-3,4-dihidrobenzo[^]quinazolin-6-il}metil)piridina-2-carbonitrilo (Ejemplo 7); rac-3-[rrans-2-hidroxiciclohexil]-6-{[6-metilsulfonil)piridina-3-il]metil}benzo[/?]quinazolin-4(3/-/)-ona (Ejemplo 8); rac-3-[frans-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]benzo[/i]quinazolin-4(3H)-ona (Ejemplo 9); 6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-(2-oxiciclohexil)benzo[/?]quinazolin-4(3H)-ona (Ejemplo 10); rae-acetato de trans -2-[6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4-oxobenzo[rf]quinazolin-3(4H)-il]c¡clohexilo (Ejemplo 1 1); A/-{(1S,2S)-2-[6-[(6-cloropir¡din-3-¡l)metil]-4-oxobenzo[ ?]qu¡nazol¡n-3(4H)-il]c¡clohexil}acetamida (Ejemplo 12); 3-[(1 S,2S)-2-hidroxic¡clohexil]-6-[(6-¡sopropilp¡ridin-3-il)metilbenzo[r>]qu¡nazol¡n-4(3/-/)-ona (Ejemplo 13); 3-[(1 S,2S)-2-h¡droxiciclohexil]-6-{[(6-(1-h¡drox¡-1-met¡letil)pirid¡n-3-¡l]met¡l}benzo[rí]quinazol¡n-4(3H) (Ejemplo 14); rac-3-[trans-2-hidrox¡ciclohex¡l]-6-{[6-(hidrox¡metil)pir¡dina-3-il]metil}benzo[rí]quinazolin-4(3/- )-ona (Ejemplo 15); rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-6-[(1-metil-6-oxo-1 ,6-d¡hidropiridin-3-il)met¡l]benzo[r>]quinazol¡n-4(3H)-ona (Ejemplo 16); 3-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclohex¡l]-6-[(6-metil-1-ox¡dopir¡d¡n-3-¡l)met¡l]benzo[/7]quinazol¡n-4(3H)-ona (Ejemplo 17); 3-[(1 S,2S)-2-h¡droxiciclohex¡l]-6-(p'ir¡din-2-ilmetil)benzo[r)]qu¡nazolin-4(3H)-ona (Ejemplo 18); 6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-2-metilbenzo[/i]quinazolin-4(3H)-ona (Ejemplo 19); y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen amonio, sodio, potasio, clorhidrato, bromhidrato y fumarato.
La invención también se refiere a métodos de tratamiento de un paciente (preferiblemente un ser humano) para enfermedades o trastornos en los que el receptor M1 está implicado, tales como enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, esquizofrenia, trastornos por dolor y trastornos del sueño, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas (II), (III), (IV) y (IVA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención se refiere adicionalmente al uso de un compuesto de fórmula (II), (III), (IV) y (IVA), para tratar una enfermedad o un trastorno en los que el receptor M1 está implicado, tales como enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, esquizofrenia, trastornos por dolor y trastornos del sueño, al administrar al paciente un compuesto de las fórmulas (II), (III), (IV) y (IVA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención se refiere adicionalmente a medicamentos o composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades o trastornos en un paciente (preferiblemente un humano) en los que el receptor M1 está implicado, tales como enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, esquizofrenia, trastornos por dolor y trastornos del sueño, que comprende un compuesto de fórmulas (II), (III), (IV) y (IVA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un transporte farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere además a un método para la fabricación de un medicamento o una composición farmacéutica para tratar enfermedades en los que el receptor M1 está implicado, tales como enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, esquizofrenia, trastornos por dolor y trastornos del sueño, que comprende combinar un compuesto de fórmulas (II), (III), (IV) y (IVA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un transporte farmacéuticamente aceptable.
Cuando una variable aparece más de una vez en cualquiera de las fórmulas (II), (III), (IV) y (IVA), o en un sustituyente de las mismas, las apariciones individuales de esa variable son independientes de otras, a menos que se especifique lo contrario.
Como se usa en este documento, el término "alquilo", solo o como parte de otro sustituyente, significa un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene el número de átomos de carbono designado (por ejemplo, alquilo de CMO significa un grupo alquilo que tiene de uno a diez átomos de carbono). Los grupos alquilo preferidos para uso en la invención son grupos alquilo de C -6, que tienen de uno a seis átomos. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, /ere-butilo, pentilo, hexilo y similares. Alquilo de C0 significa un enlace.
Como se usa en este documento, el término "cicloalquilo", solo o como parte de otro sustituyente, significa un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene el número de átomos de carbono designado (por ejemplo, cicloalquilo de C3-12 significa un grupo cicloalquilo que tiene de tres a doce átomos de carbono). El término cicloalquilo como se usa en este documento incluye carbociclos saturados mono-, bi- y tri-ciclicos, espirociclos y carbociclos anulares enlazados y condensados.
Los grupos cicloalquilo preferidos para uso en la invención son grupos cicloalquilo de C3-a monocíclicos que tienen de tres a ocho átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo monocíclicos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Los grupos cicloalquilo enlazados ejemplares incluyen adamantilo y norbornilo. Los grupos cicloalquilo condensados ejemplares incluyen decahidronaftaleno.
Como se usa en este documento, el término "alquenilo", solo o como parte de otro sustituyente, significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene un solo doble enlace carbono-carbono y el número de átomos de carbono designado (por ejemplo, alquenilo de C2-io significa un grupo alquenilo que tiene de dos a diez átomos de carbono). Los grupos alquenilo preferidos para uso en la invención son grupos alquenilo de C2-6 que tienen de dos a seis átomos de carbono. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo y propenilo.
Como se usa en este documento, el término "cicloalquilo", solo o como parte de otro sustituyente, significa un radical hidrocarburo cíclico saturado que tiene el número de átomos de carbono designado (por ejemplo, cicloalquilo de C3-i2 significa un grupo cicloalquilo que tiene tres a doce átomos de carbono). El término cicloalquilo como se usa en este documento incluye carbociclos saturados mono-, bi- y tri-cíclicos, espirociclos y carbociclos anulares enlazados y condensados.
Los grupos cicloalquilo preferidos para uso en la invención son grupos cicloalquilo de C3-8 monocíclicos que tienen de tres a ocho átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo monocíclicos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Los grupos cicloalquilo enlazados ejemplares incluyen adamantilo y norbornilo. Los grupos cicloalquilo condensados ejemplares incluyen decahidronaftaleno.
Como se usa en este documento, el término "arilo", solo o como parte de otro sustituyente, significa un radical hidrocarburo aromático cíclico. Los grupos arilo preferidos tienen de seis a diez átomos de carbono. El término "arilo" incluye sistemas anulares múltiples así como sistemas anulares individuales. Los grupos arilo preferidos para uso en la invención incluyen fenilo y naftilo. El término "arilo" también incluye anillos hidrocarburo cíclicos condensados que son parcialmente aromáticos (es decir, uno de los anillos condensados es aromático y el otro no es aromático). Un grupo arilo ejemplar que es parcialmente aromático es indanilo.
Como se usa en este documento, el término "heteroarilo" solo o como parte de otro sustituyente, significa un grupo cíclico o policíclico que tiene de cinco a doce átomos en el anillo seleccionados de N, O y S, y en los que por lo menos un heteroátomo del anillo es O, N, o S, en los que por lo menos uno de los constituyentes del anillo es aromático. Grupos heteroarilo ejemplares para uso en la invención incluyen, carbazolilo, carbonilino, cromenilo, cinolinilo, furanilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, imidazolilo, benzimidazolilo, bencimidazolinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolazinilo, indinilo, oxadioazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, benzopirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirmidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolinilo, tienilo, benzotienilo, benzotiazolilo, quinoxalinilo, triazinilo y triazolilo, y N-óxidos de los mismos.
En una de tales modalidades, los grupos heteroarilo tienen 5 o 6 átomos en el anillo.
Por ejemplo, un subgrupo de grupos heteroarilo que tienen 5 o 6 como son el anillo y un solo heteroátomo, que es nitrógeno. Grupos heteroarilo ejemplares en esta modalidad son piridilo y pirrolilo.
Otro subgrupo de grupos heteroarilo que tienen 5 o 6 átomos en el anillo y dos heteroátomos, que se seleccionan de azufre y nitrógeno. Grupos heteroarilo ejemplares en esta modalidad son pirazolilo, imidazolilo y tienilo.
Otro subgrupo de grupos heteroarilo que tienen 5 o 6 átomos en el anillo y tres heteroátomos, que se seleccionan de azufre y nitrógeno. Un grupo heteroarilo ejemplar en esta modalidad incluye triazolilo.
Otro subgrupo de grupos heteroarilo que tienen 7, 8 o 9 átomos en el anillo y dos heteroátomos, que se seleccionan de oxígeno, azufre y nitrógeno. Grupos heteroarilo ejemplares en esta modalidad son indazol y azaindolizina.
El término "heteroarilo" también incluye anillos heterocíclicos cíclicos condensados que son parcialmente aromáticos (es decir, uno de los anillos condensados es aromático y el otro no es aromático). Un grupo heteroarilo ejemplar que es parcialmente aromático es benzodioxol.
Cuando un grupo heteroarilo como se definió en este documento está sustituido, el sustituyente puede estar unido a un átomo de carbono del anillo del grupo heteroarilo, o en un heteroátomo del anillo (es decir, un nitrógeno, oxígeno o azufre), que tiene una valencia que permite la sustitución. Preferiblemente, el sustituyente está unido a un átomo de carbono del anillo. De manera similar, cuando un grupo heteroarilo está definido como un sustituyente en este documento, el punto de unión puede ser un átomo de carbono del anillo del grupo heteroarilo, o un heteroátomo en el anillo (es decir, un nitrógeno, oxígeno sufre), que tiene una valencia que permite la unión. Preferiblemente, la unión es en un átomo de carbono del anillo.
Como se usa en este documento, el término "heterocíclico" solo o como parte de otro sustituyente, significa un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente, en el cual uno más de los átomos de carbono del anillo es reemplazado con un heteroátomo (tal como N, S u O). Los grupos heterocíclicos no aromáticos adecuados para uso en la invención incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropirazopirimidina. Los grupos heterocíclicos adecuados para uso en la invención tienen cuatro a ocho átomos en el anillo y un solo heteroátomo de nitrógeno u oxígeno.
Cuando un grupo heterocíclico como se define en ese documento está sustituido, el sustituyente puede estar unido a un átomo de carbono del anillo del grupo heterocíclico, o a un heteroátomo del anillo (es decir, un nitrógeno, oxígeno o azufre), que tiene una valencia que permite la sustitución. Preferiblemente, el sustituyente está unido a un átomo de carbono del anillo. De manera similar, cuando un grupo heteroarilo está definido como un sustituyente en este documento, el punto de unión puede ser un átomo de carbono del anillo del grupo heterocíclico, o un heteroátomo en el anillo (es decir, un nitrógeno, oxigeno sufre), que tiene una valencia que permite la unión. Preferiblemente, la unión es en un átomo de carbono del anillo.
Como se usa en este documento, el término "halo" o "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centro asimétricos. Los compuestos con centros asimétricos dan origen a enantiómeros (isómeros ópticos), diastereómeros (isómeros configuracionales) o ambos, y se pretende que todos los enantiómeros y diastereómeros posibles mezclados y en forma de compuestos puros o parcialmente purificados se incluyan dentro del alcance de esta invención. La presente invención pretende incluir todos estas formas isoméricas de los compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV), y (IVA).
Las fórmulas (I), (II), (III), (IV), y (IVA) se muestran antes sin una estereoquímica definida. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de las fórmulas (I), (II), (III), (IV), y (IVA) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las síntesis independientes de los compuestos enantioméricamente o diastereoméricamente enriquecidos, o sus separaciones cromatográficas, pueden conseguirse como se conoce en la técnica mediante la modificación apropiada de la metodología que se describe en este documento. Su estereoquímica absoluta puede determinarse mediante la cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se derivatizan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida.
Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos pueden separarse a fin de que los enantiomeros o diastereómeros individuales se aislen. La separación puede realizarse por métodos bien conocidos en la técnica, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica seguido de la separación de los diastereómeros individuales por métodos convencionales, tales como cristalización fraccional o cromatografía. A menudo, la reacción de acoplamiento es la formación de sales usando un ácido o base enantioméricamente puro. Después, los derivados diastereoméricos pueden convertirse en los enantiomeros puros por escisión del residuo quiral añadido. La mezcla racémica de los compuestos también puede separarse directamente mediante métodos cromatográficos usando fases estacionarias quirales, cuyos métodos son bien conocidos en la técnica.
Alternativamente, cualquier enantiómero o diastereómero de un compuesto puede obtener por síntesis estereoselectiva usando materiales de inicio o típicamente puros o reactivos de configuración conocida por métodos bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con los siguientes Esquemas de reacción, en los que las variables son como se han definido antes o se obtienen, usando materiales de partida fácilmente disponibles, a partir de reacciones y procedimientos sintéticos convencionales. También es posible usar variantes que son conocidas por los expertos en la materia en la síntesis orgánica, pero no se mencionan en gran detalle.
La presente invención también proporciona un método para la síntesis de compuestos útiles como intermedios en la preparación de compuestos de la invención.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas de interés. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, y T.W. Greene & P/G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden retirarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
Las modalidades específicas de los compuestos de la invención, y los métodos para su preparación, se describen en los Ejemplos en este documento.
El término "sustancialmente puro" significa que el material aislado es al menos puro al 90%, y preferiblemente puro al 95%, en incluso más preferiblemente puro al 99% como se ensayó por técnicas analíticas conocidas en la técnica.
Como se usa en este documento, el término "receptor muscarínico M1" se refiere a uno de los cinco subtipos del receptor muscarínico de acetilcolina, que es de la superfamilia de los receptores acoplados a proteína G. La familia de los receptores muscarinicos se describe, por ejemplo, en Pharmacol Ther, 1993, 58: 319-379; Eur J Pharmacol, 1996, 295: 93-102, y Mol Pharmacol, 2002, 61 : 1297-1302. Se sabe que los receptores muscarinicos contienen uno o más sitios alostéricos, que pueden alterar la afinidad con la que los ligandos muscarinicos se unen a la unión primaria o sitios ortostéricos. Véase, por ejemplo, S. Lazareno et al, Mol Pharmacol, 2002, 62: 6, 1491-1505.
Como se usa en este documento, las expresiones "modulador alostérico positivo" y "potenciador alostérico" se usan de forma intercambiable, y se refieren a un ligando que interactúa con un sitio alostérico de un receptor para activar el sitio de unión primario. Los compuestos de la invención son moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico M1. Por ejemplo, un modulador o potenciador puede aumentar directamente o indirectamente la respuesta producida por el ligando endógeno (tal como acetilcolina o xanomelina) en el sitio ortostérico del receptor muscarínico M1 en un animal, en particular, un ser humano.
Las acciones de los ligandos en los sitios del receptor alostérico también pueden entenderse de acuerdo con el "modelo complejo ternario alostérico", como se conoce por los expertos en la materia. El modelo complejo ternario alostérico se describe con respecto a la familia de receptores muscarínicos en Birdsall et al, Life Sciences, 2001 , 68: 2517-2524. Para una descripción general del papel de los sitios de unión alostéricos, véase Christopoulos, Nature Reviews: Drug Discovery, 2002, 1 : 198-210.
Se cree que los compuestos de la invención se unen a un sitio de unión alostérico que es distinto del sitio ortostérico de acetilcolina del receptor muscarínico M1 , aumentando por lo tanto la respuesta producida por el ligando endógeno de acetilcolina en el sitio ortostérico del receptor M1. También se cree que los compuestos de la invención se unen a un sitio alostérico que es distinto del sitio de xanomelina del receptor muscarínico M1 , aumentando por lo tanto la respuesta producida por el ligando endógeno de xanomelina en el sitio ortostérico del receptor M1.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Los compuestos de la invención pueden ser mono, di o tris sales, dependiendo del número de funcionalidades acidas presentes en la forma de base libre del compuesto. Las bases libres y sales obtenidas a partir de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, litio, magnesio, mangánica, manganosa, potasio, sodio, cinc y similares.
Las sales en la forma sólida pueden existir en más de una estructura de cristal, y también pueden estar en forma de hidratos. Las sales obtenidas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se encentran en la naturaleza, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, ?/,?/'-dibenciletileno-diamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, /V-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamína, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromo, trietilamina, trímetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, trífluoroacético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, para-toluenosulfónico y similares.
La presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (IVA) descritas en este documento como moduladores alostéricos M1 en un paciente o sujeto tal como un mamífero que necesita dicha actividad, comprendiendo la administración de una cantidad eficaz del compuesto. Además de seres humanos, pueden tratarse una diversidad de otros mamíferos de acuerdo con el método de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento o mejora de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento o mejora de otras enfermedades mediadas por el receptor muscarínico M1 , tales como esquizofrenia, trastornos del sueño, trastornos por dolor (incluyendo dolor agudo, dolor inflamatorio y dolor neuropático) y trastornos cognitivos (incluyendo deterioro cognitivo leve). Otras afecciones que pueden tratarse por los compuestos de la invención incluyen enfermedad de Parkinson, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, incontinencia urinaria, glaucoma, esquizofrenia, Trisomia 21 (Síndrome de Down), angiopatía amiloide cerebral, demencia degenerativa, Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Dutch (HCHWA-D), enfermedad de Creutzfeld-Jakob, trastornos por priones, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, trauma craneal, apoplejía, pancreatitis, miositos por cuerpos de inclusión, otras amiloidosis periféricas, diabetes, autismo y aterosclerosis.
En modalidades preferidas, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos, esquizofrenia, trastornos por dolor y trastornos del sueño. Por ejemplo, los compuestos pueden ser útiles para la prevención de demencia del tipo de Alzheimer, asi como para el tratamiento de demencia de fase temprana, fase intermedia o fase tardía del tipo de Alzheimer.
Las afecciones o trastornos potenciales de esquizofrenia para los que los compuestos de la invención pueden ser útiles incluyen una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: esquizofrenia o psicosis incluyendo esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delusional, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección medica general y psicosis inducida por sustancias o fármacos (fenciclidina, cetanina y otros anestésicos disociativos, anfetaminas y otros psicoestimulantes y cocaína), trastorno psicótico asociado con trastornos afectivos, psicosis reactiva breve, psicosis esquizoafectiva, trastornos del "espectro de la esquizofrenia" tales como trastornos de la personalidad esquizoide o esquizotipal o dolencia asociada con psicosis (tal como depresión mayor, trastorno maniaco depresivo (bipolar), enfermedad de Alzheimer y síndrome de estrés postraumático), incluyendo tanto los síntomas positivos como los negativos de la esquizofrenia y otras psicosis; trastornos cognitivos incluyendo demencia (asociados con la enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia multi-infarto, trauma, problemas vasculares o apoplejía, enfermedad de VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras afecciones médicas generales o abuso de sustancias); delirio, trastornos amnésicos o deterioro cognitivo relacionado con la edad.
En otra modalidad especifica, la presente invención proporciona un método para tratar esquizofrenia o psicosis que comprende administrar a un paciente que necesita el mismo una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. Las patologías particulares de esquizofrenia o psicosis son paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada y un trastorno psicótico inducido por sustancias. Actualmente, la revisión del texto de la cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada y un trastorno psicótico inducido por sustancias. Como se usa en este documento, el término "esquizofrenia o psicosis" incluye el tratamiento de sus trastornos mentales como se describen en DSM-IV-TR. El técnico experto reconocerá que existen nomenclaturas alternativas, nosologías y sistemas de clasificación para los trastornos mentales, y que estos sistemas evolucionan con el progreso médico y científico. Por lo tanto el término "esquizofrenia o psicosis" pretende incluir trastornos similares que se describen en otras fuentes de diagnóstico.
Ejemplos de combinaciones de compuestos incluyen las combinaciones con agentes para el tratamiento de esquizofrenia, por ejemplo una combinación con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes antiansiedad, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolpirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiacepinas, barbituratos, antagonistas de 5HT-2, y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimid, aiprazolam, amisulpride, amitripltilina, amobarbital, amozapina, aripiprazol, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, busprione, butabarbital, butalbital, capuride, carbocloral, doral betaina, doral hidrato, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloretato, clorpromazna, clozapina, desipramine, dexclamol, diazepam, diclorafenazona, divalproex, difenilhidramina, doxepin, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, notriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldehido, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelizina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapine, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproelona, temazepam, tioridazina, tiotíxeno, tracazolato, tranilcipromaine, trazodona, triazolam, trepipam, triacetamida, tricloflos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, ziprasidona, zolazepam, zolpidem, y sales de los mismos y combinaciones de los mismos, y similares, o el compuesto puede administrarse conjuntamente con el uso de métodos físicos tal como terapia ligera o estimulación eléctrica.
En otra modalidad, el compuesto puede emplearse en combinación con levadopa (con o sin un inhibidor de descarboxilasa extracerebral selectivo tal como carbidopa o benserazida), anticolinérgicos tales como biperiden (opcionalmente como su sal de clorhidrato o lactato) y clorhidrato de trihexilfenidil (benzhexol), inhibidores de COMT tales como entacapona, inhibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas del receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas del receptor NMDA, antagonistas del receptor de serotonina y agonistas del receptor de dopamina, tales como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisuride, naxagolida, pergolida y pramipexol. Se apreciará que el agonista de dopamina puede estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo bromhidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, clorhidrato de naxagolida y mesilato de pergolida.
En otra modalidad, el compuesto puede emplearse en combinación con un compuesto de las clases fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina e indolona del agente neuroléptico. Ejemplos adecuados de fenotiazinas incluyen clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluperazina. Ejemplos adecuados de tioxantenos incluyen clorprotixeno y tiotixeno, un ejemplo de una dibenzazepina es clozapina. Un ejemplo de una butirofenona es haloperidol. Un ejemplo de una difenilbutilpiperidina es pimozide. Un ejemplo de una indolona es molindolona. Otros agentes neurolépticos incluyen loxapina, sulpiride y risperidona. Se apreciará que los agentes neurolépticos cuando se usan en combinación con el compuesto, pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo clorhidrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, clorhidrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, clorhidrato de fufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flurfenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina y clorhidrato de molindona. Perfenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida y risperidona se usan comúnmente en una forma que no es sal. Entonces, el compuesto puede ser empleado en combinación con acetofenazina, alentamol, aripripazol, amisuipride, benzhexol, bromocriptina, biperiden, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa con bensarazida, levodopa con carbidopa, lisuride, loxapine, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapine, risperidona, sulpiride, tetrabenazina, frihexifenidil, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina o ziprasidona.
Las afecciones o trastornos potenciales del sueño para los que los compuestos de la invención pueden ser útiles incluyen potenciación de la calidad del sueño; mejora de la calidad del sueño; aumento del mantenimiento del sueño, aumento del valor que se calcula a partir del tiempo que un sujeto duerme divido por el tiempo que un sujeto está intentando dormir; disminución de la latencia o comienzo del sueño (el tiempo que se tarda en quedarse dormido); disminución de las dificultades para quedarse dormido; aumentar la continuidad del sueño; disminución del número de veces que el sujeto se despierta durante el sueño; disminución de las excitaciones nocturnas; disminución del tiempo que se mantiene despierto después del comienzo inicial del sueño; aumento de la cantidad total de sueño; reducción de la fragmentación del sueño; alteración de la temporización; frecuencia o duración de ataques de sueño REM; alteración de la temporización, frecuencia o duración de ataques de sueño de onda lenta (es decir, etapas 3 ó 4); aumento de la cantidad y porcentaje de sueño de etapa 2; promoción del sueño de ondas lentas; potenciación de la actividad EEG-delta durante el sueño; aumento de la vigilancia durante el día; reducción de la somnolencia durante el día; tratamiento o reducción de la somnolencia durante el día; insomnio, hipersomnio, narcolepsia; sueño interrumpido; apnea del sueño; desvelo; mioclonus nocturno; interrupciones del sueño REM; alteraciones debido a cambios de horarios durante viajes; alteraciones del sueño en el trabajador en turnos; disomnios; terror nocturno; insomnios asociados con depresión; trastornos emocionales/del ánimo; así como sonambulismo y enuresis, y trastornos del sueño que acompañan al envejecimiento; síndrome del anochecer en el Alzheimer; afecciones asociadas con los ritmos circadianos así como trastornos mentales y físicos asociados con viajar a través de zonas horarias y con turnos alternos en el trabajo; afecciones debidas a fármacos que provocan reducciones en el sueño REM como un efecto secundario; síndromes que se manifiestan por sueño no reparador y dolor muscular o apnea del sueño que está asociada con alteraciones respiratorias durante el sueño; y afecciones que se producen como resultado de una calidad del sueño disminuida.
Los trastornos por dolor para los que los compuestos de la invención pueden ser útiles incluyen dolor neuropático (tal como neuralgia post-herpética, lesión nerviosa, las "dinias", por ejemplo, vulvodinia, dolor de extremidad imaginaria, avulsiones radiculares, neuropatía diabética dolorosa, mononeuropatia traumática dolorosa, polineuropatia dolorosa); síndromes de dolor central (potencialmente provocados por virtualmente cualquier lesión a cualquier nivel del sistema nervioso); síndromes de dolor posquirúrgicos (por ejemplo, síndrome postmastectomía, síndrome post-toraconotomía, dolor de muñón); dolor óseo y articular (osteoartritis), dolor por movimientos repetitivos, dolor dental, dolor por cáncer, dolor miofascíal (lesión muscular, fibromialgia); dolor perioperatorio (cirugía general, ginecológica), dolor crónico, dismenorrea, así como dolor asociado con angina, y dolor inflamatorio de orígenes diversos (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad reumática, tenosinovitis y gota), cefalea, migraña y cefalea en brotes, hiperalgesia primaria, hiperalgesia secundaria, alodininia primaria, alodinia secundaria u otro dolor provocado por sensibilización central.
Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar o prevenir disquinesias. Además, los compuestos de la invención pueden usarse para disminuir la tolerancia y/o dependencia al tratamiento con opioides del dolor y para el tratamiento del síndrome de abstinencia de, por ejemplo, alcohol, opioides y cocaína.
El sujeto o paciente al que se administran los compuestos de la presente invención es generalmente un ser humano, hombre o mujer, en los que se desea la modulación alostérica de M1 , pero también puede incluir mamíferos, tales como perros, gatos, ratones, ratas, ganado, caballos, ovejas, conejos, monos, chimpancés u otros simios o primates, para los que se desea el tratamiento de los trastornos que se han indicado anteriormente.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse junto con uno o más fármacos distintos en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la presente invención tienen utilidad, en los que la combinación de los fármacos juntos son más seguros o más eficaces que otros fármacos solos. Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse junto con uno o más fármacos distintos que tratan, previenen, controlan, mejoran o reducen el riesgo de efectos secundarios o toxicidad de los compuestos de la presente invención. Otros fármacos de este tipo pueden administrarse, por una vía y en una cantidad habitualmente utilizada para los mismos, contemporáneamente o secuencialmente con los compuestos de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellos que contienen uno o más ingredientes activos diferentes, además de los compuestos de la presente invención. Las combinaciones pueden administrarse como parte de un producto de combinación de forma farmacéuticamente unitaria, o como un kit o protocolo de tratamiento en el que se administran uno o más fármacos adicionales en formas farmacéuticas separadas como parte de un régimen de tratamiento.
Ejemplos de combinaciones de los compuestos en la presente invención incluyen combinaciones con agentes anti la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo inhibidores de beta-secretasa; agonistas de alfa 7 nicotínico, tales como ABT089, SSR180711 y ME 63908; ligandos o activadores ADAM 10; inhibidores de gama-secretasa, tales como LY450139 y TAK 070; moduladores de gama secretasa; inhibidores de tau fosforilación; inhibidores del transporte de glicina; agonistas de LXR ß; Moduladores conformacionales de ApoE4; agonistas de NR2B; moduladores del receptor de andrógeno; bloqueadores de la formación del ?ß oligómero; agonistas de 5-HT4, tales como PRX-03140; antagonistas de 5-HT6, tales como GSK 742467, SGS-518, FK-962, SL-65.0155, SRA-333 y xaliproden; antagonistas de 5-HT1 a, tales como lecozotan; inhibidores de p25/CDK5; antagonistas del receptor NK1/NK3; inhibidores de COX-2; inhibidores de HMG-CoA reductasa; NSAID incluyendo ibuprofeno; vitamina E; anticuerpos antiamiloides (incluyendo anticuerpos monoclonales humanizados antiamiloides), tales como bapineuzumab, ACC001 , CAD106, AZD3201 , H12A11V1 ; compuestos antiinflamatorios tales como (R)-flurbiprofeno, nitroflurbiprofeno, ND-1251 , VP-025, HT-0712 y EHT-202; agonistas de gama PPAR, tales como pioglitazona y rosiglitazona; antagonistas del receptor CB-1 o agonistas inversos del receptor CB-1 , tales como AVE1625; antibióticos tales como doxiciclina y rifampina; antagonistas del receptor 30 N-metil-D-aspartato (NMDA), tales como memantina, neramexano y EVT101 ; inhibidores de colinesterasa tales como galantamina, rivastigmina, donepezil, tacrine, fenserina, ladostigil y ABT- 089; secretagogos de la hormona del crecimiento tales como ¡butamoren, mesilato de ibutamoren, y capromorelina; agonistas del receptor 30 histamina H3 tales como ABT-834, ABT 829, GSK 189254 y CEP 16795; agonistas de AMPA o moduladores de AMPA, tales como CX-7 7, LY 451395, LY404187 y S-18986; inhibidores de PDE IV, incluyendo MEM1414, HT0712 y AVE81 2; agonistas inversos de GABAA; inhibidores de GSK3P, incluyendo AZD1080, 5AR502250 y CEP 16805; agonistas nicotínicos neuronales; agonistas M1 selectivos; inhibidores de HDAC; y ligandos de cinasa que regulan la afinidad de los microtúbulos (MARK); otros fármacos que afectan a los receptores o enzimas que ya se aumentan la eficacia, seguridad, conveniencia, o reducen los efectos secundarios indeseados o la toxicidad de los compuestos de la presente invención.
Ejemplos de combinaciones de los compuestos incluyen combinaciones con agentes para el tratamiento de dolor, por ejemplo agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como aspirina, diclofenac, dufiunisal, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, naproxeno, oxaprozin, piroxicam, sulindac y tolmetina; inhibidores de COX-2, tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, 406381 y 644784; agonistas de CB-2, tales como 842166 y 5AB378; antagonistas de VR-1 , tales como AMG517, 705498, 782443, PAC20030, V1 14380 y A425619; antagonistas del receptor de bradicinina B1 , tales como SSR240612 y NVP5AAI 64; antagonistas y bloqueadores del canal de sodio, tales como VX409 y SPI860; inhibidores de óxido nítrico sintasa (NOS) inhibidores (incluyendo inhibidores de ¡NOS y nNOS), tales como SD6010 y 274150; antagonistas del sitio de glicina, incluyendo lacosamida; agonistas nicotínicos neuronales, tales como ABT 894; antagonistas de NMDA, tales como AZD4282; abridores el canal de potasio; antagonistas del receptor de AMPA/kainato; bloqueadores del canal de calcio, tales como ziconotida y NMEDI 60; moduladores IO del receptor GABA-A (por ejemplo un agonistas del receptor GABA-A); inhibidores de la matriz de metaloproteasa (MMP); agentes trombóticos; analgésicos opioides tales como codeina, fentanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno; factor inhibidor de neutrofilos (NIF); pramipexol, ropinirol; anticolinérgicos; amantadina; inhibidores de monoamina oxidasa B15 ("MAO B"); agonistas antagonistas del receptor 5HT; antagonistas de mGlu5, tales como AZD9272; antagonistas alfa, tales como AGNXX/YY; agonistas nicotínicos neuronales, tales como ABT894; agonistas o antagonistas del receptor de NMDA, tales como AZD4282; antagonistas de NKI; inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina ("SSRI") y/o inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina y norepinefrina ("SSNRI"), tales como duloxetina; fármacos antidepresivos triciclicos, moduladores de norepinefrina; litio; valproato; gabapentian; pregabalina; rizatriptano; zolmitriptano; naratriptano y sumatriptano.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con compuestos útiles para potenciar la calidad del sueño y prevenir y tratar los trastornos del sueño y perturbaciones del sueño, incluyendo por ejemplo, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes contra la ansiedad, antihistaminas, benzodiazepinas, barbituratos, ciclopirrolonas, antagonistas de orexina, antagonistas de alfa-1 , agonistas de GABA, antagonistas de 5HT-2 incluyendo antagonistas de 5HT-2A y antagonistas de 5HT-2A/2C, antagonistas de histamina incluyendo antagonistas de histamina H3, agonistas inversos de histamina H3, imidazopiridinas, tranquilizantes menores, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, otros antagonistas de orexina, agonistas de orexina, agonistas y antagonistas de procineticina, pirazolopirimidinas, antagonistas del canal de calcio tipo T, triazolopiridinas, y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, armodaiinil, APD-125, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, buspriona, butabarbital, butalbital, capromorelina, capuride, carbocloral, doral betaina, doral hidrato, clordiazepoxido, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, conazepam, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, EMD-281014, eplivanserina, estazolam, eszopiclona, etclorinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, gaboxadol, glutetimida, halazepam, hidroxizina, ¡butamoren, imipramina, indiplon, litio, lorazepam, lormetazepam, LY-156735, maprotilina, MDL-100907, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, metiprilon, midafiur, midazolam, modafinil, nefazodona, NGD-2-73, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxazepam, paraldehido paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, ramelteon, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclon, TAK-375, temazepam, tioridazina, tiagabina, tracazolato, tranilcipromaina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, zolazepam, zopiclon, Zolpidem, y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos, y similares, o el compuesto de la presente invención puede administrarse conjuntamente con el uso de métodos físicos tales como con terapia de luz o estimulación eléctrica.
En otra modalidad, el compuesto objeto puede emplearse junto con levodopa (con o sin un inhibidor selectivo extracerebral de la decarboxilasa tal como carbidopa o benserazida), anticolinérgicos tales como biperiden (opcionalmente en forma de su clorhidrato o sal lactato) y clorhidrato de trihexifenidílo (benzhexol), inhibidores de la COMT tales como entacapona, inhibidores de la MOA-B, antioxidantes, antagonistas del receptor A2a de adenosina, agonistas colinérgicos y agonistas del receptor de dopamina tales como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida y pramipexol.
El término "composición" como se usa en este documento pretende incluir un producto que comprende ingredientes especificados en cantidades predeterminadas o proporciones, así como cualquier producto, que se obtenga como resultado, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en la cantidades especificadas. Este término en relación con las composiciones farmacéuticas pretende incluir un producto que comprende uno o más ingredientes activos, y un transportador opcional que comprende ingredientes inertes, asi como cualquier producto que se obtenga como resultado, directamente o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualquiera de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes.
En general, las composiciones farmacéuticas se preparan poniendo en contacto uniformemente e intimamente el ingrediente activo junto con un transportador líquido o un transportador sólido finalmente dividido o ambos y, después, si es necesario, conformando el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto activo, que es un compuesto de fórmulas (I) a (VIII), se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado tras el proceso o estado de las enfermedades. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un transportador farmacéuticamente aceptable.
El transportador puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar presentes en forma de unidades separadas adecuadas para administración oral tal como cápsulas, obleas o comprimidos conteniendo cada una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Además, las composiciones pueden estar presentes en forma de un polvo, en forma de granulos, en forma de una solución, en forma de una suspensión en un líquido acuoso, en forma de un líquido no acuoso, en forma de una emulsión de aceite-en-agua o en forma de una emulsión líquido de agua-en-aceite. Además de las formas farmacéuticas comunes que se han expuesto anteriormente, los compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden administrarse por medios de liberación controlada y/o dispositivos de administración.
Las composiciones farmacéuticas indicadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de sabor agradable. Los comprimidos pueden contener el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proporcionan una acción sostenida durante un periodo más largo.
Un comprimido que contiene la composición de esta invención puede prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares o adyuvantes. Los comprimidos por compresión pueden prepararse comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma fluida tal como polvos o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, superficie activa o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada comprimido preferiblemente contiene de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo y cada oblea o cápsula preferiblemente contiene de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo.
Las composiciones para uso oral también pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato cálcico o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Otras composiciones farmacéuticas incluyen suspensiones acuosas, que contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Además, las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas también pueden contener diversos excipientes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite-en-agua, que también pueden contener excipientes tales como agentes edulcorante y saporíferos.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa, o en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de dichas soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser eficazmente fluida para una fácil inyectabilidad. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento; por tanto, preferiblemente deben conservarse contra la acción de la contaminación de microorganismos tales como bacterias y hongos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, pomada, loción, polvos de uso externo o similar. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones pueden prepararse mediante métodos de procesamiento convencionales. Como ejemplo, una crema o pomada se prepara mezclando material hidrófobo y agua, junto con aproximadamente del 5% en peso a aproximadamente el 10% en peso del compuesto, para producir una crema o pomada que tiene una consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en una forma adecuada para administración rectal en la que el transportador es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los transportadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales usados habitualmente en la técnica.
Por "farmacéuticamente aceptable" significa que el transportador, el diluyente o el excipiente deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no son perjudiciales para el receptor de los mismos.
Las expresiones "administración de" o "administrando un" compuesto debe entenderse que se refiere a proporcionar un compuesto de la invención al individuo que necesita de tratamiento de forma que pueda introducirse en el cuerpo del individuo en una forma terapéuticamente útil y una cantidad terapéuticamente útil, incluyendo, pero sin limitación: formas farmacéuticas orales, tales como comprimidos, cápsulas, jarabes, suspensiones y similares; formas farmacéuticas inyectables, tales como IV, IM o IP y similares; formas farmacéuticas transdérmicas, incluyendo cremas, gelatinas, polvos o parches; formas farmacéuticas bucales; polvos para inhalación, pulverizadores, suspensiones y similares; y supositorios rectales.
Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto objeto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se persigue por el investigador, veterinario, médico doctor u otro especialista clínico.
Como se usa en este documento, el término "tratamiento" o "para tratar" significa cualquier administración de un compuesto de la presente invención e incluye (1) la inhibición de la enfermedad en un animal que está experimentando o muestra la patología o sintomatología de las enfermedades (es decir, deteniendo el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología), o (2) la mejora de la enfermedad en un animal que está experimentando o muestra la patología o sintomatología de las enfermedades (es decir, revirtiendo la patología y/o la sintomatología).
Las composiciones que contienen compuestos de la presente invención pueden estar presentes convenientemente en formas farmacéuticas unitarias y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. El término "forma farmacéutica unitaria" toma el significado de una dosis unitaria en la que todos los ingredientes activos e inactivos se combinan en un sistema adecuado, de modo que el paciente o persona que administra el fármaco al paciente puede abrir un recipiente o envase individual con la dosis completa contenida en el mismo, y no tiene que mezclar cualquiera de los componentes juntos a partir de dos o más recipientes o envases. Los ejemplos típicos de formas farmacéuticas unitarias son comprimidos o cápsulas para administración oral, viales para inyección de dosis unitarias o supositorios para administración rectal. Esta lista de formas farmacéuticas unitarias no pretende ser limitante de ningún modo, sino simplemente representar ejemplos típicos de formas farmacéuticas unitarias.
Las composiciones que contienen compuestos de la presente invención pueden presentarse convenientemente en forma de un kit, por lo cual dos o más componentes, que pueden ser ingredientes activos o inactivos, transportadores, diluyentes y similares, se proporcionan con instrucciones para la preparación de la forma farmacéutica real por el paciente o persona que administre el fármaco al paciente. Tales kits pueden proporcionarse con todos los materiales necesarios e ingredientes contenidos en el mismo, o pueden contener instrucciones para el uso o preparación de materiales o componentes que deben obtenerse independientemente por el paciente o persona que administre el fármaco al paciente.
Cuando se indica el tratamiento o mejora de un trastorno o enfermedad para la que se indican los compuestos de la presente invención, generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando se administran los compuestos de la presente invención en una dosis diaria de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal del animal, preferiblemente proporcionado en forma de una dosis diaria unitaria o en dosis divididas de dos a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. La dosificación diaria total es de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 20 mg por kg de peso corporal. En el caso de un ser humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total generalmente será de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 1 ,400 mg. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptica. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día, preferiblemente una o dos veces por día.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales transportadores para producir una forma farmacéutica unitaria variará dependiendo del hospedador tratado y el modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación indicada para la administración oral en seres humanos puede contener convenientemente de aproximadamente 0.005 mg a aproximadamente 2.5 g de agente activo, compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material transportador. Las formas farmacéuticas unitarias generalmente contendrán entre de aproximadamente 0.005 mg a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo, típicamente 0.005, 0.01 mg, 0.05 mg, 0.25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg, administrados una, dos o tres veces al día.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis y frecuencia de dosificación específicos para cualquier paciente en particular puede variarse y dependerá de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y duración de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección en particular y la terapia a la que se está sometiendo el hospedador.
Se ilustran diversos métodos para preparar los compuestos de esta invención en los esquemas y ejemplos en este documento. Los materiales de partida se preparan de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica o como se ilustra en este documento. Los siguientes ejemplos se proporcionan a fin de que la invención pueda ser comprendida más completamente. La presente invención también proporciona un método para la síntesis de compuestos útiles como intermedios en la preparación de compuestos de la invención.
ESQUEMA 1 Se muestra una síntesis general en el Esquema 1. El tratamiento del 2-metil-1-nitronaftaleno 1 con reactivo de Bredereck produce el compuesto 2. Como alternativa, el compuesto 1 puede tratarse con DMF DMA para producir el producto 2. La oxidación de 2 con un reactivo tal como permanganato potásico seguido de esterificación usando metanol anhidro saturado con HCI produce el éster 3. En lugar del uso de metanol anhidro, la reacción puede ocurrir en presencia de t-BuOH/h^O, que producirá el análogo de ácido carboxílico libre del producto 3. La reducción del grupo nitro del producto 3 o su análogo de ácido carboxílico por un catalizador tal como paladio sobre carbono en una atmósfera de hidrógeno, seguido de bromación con bromo producirá el producto 4 (o 5 en el caso del análogo de ácido carboxílico). La hidrólisis del producto 4 usando una base tal como hidróxido de litio produce el ácido 5. La formación de enlace amida con (1 S,2S)-2-hidroxi-aminociclohexano usando un reactivo de acoplamiento tal como BOP (hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris(dimetilamino)fosfonio) produce el producto 6. La delación del producto 6 para dar la benzoquinazolinona 7 está mediada por dimetilformamida dimetilacetal. Finalmente, el acoplamiento cruzado de Negishi del producto 7 con el reactivo de cinc apropiado usando un catalizador tal como bis(tri-ferc-butilfosfina)paladio en un disolvente tal como THF produce el Ejemplo 70. Esto puede funcionalizarse adicionalmente por un acoplamiento de Negishi adicional con cloruro de metilcinc para proporcionar el Ejemplo 2. El acoplamiento de Negishi puede ocurrir en presencia de Pd(dppf)CI2 o en presencia de Pd(Pt-Bu3)2 y THF.
ESQUEMA 2 Como se muestra en el Esquema 2, el Ejemplo 70 puede transformarse en varios ejemplos diferentes. El desplazamiento del cloruro con un nucleófilo tal como tiometóxido sódico en un disolvente tal como DMSO o DMF a temperatura elevada produce el Ejemplo 103. La oxidación adicional del Ejemplo 103 puede realizarse usando un oxidante tal como ácido 3-cloroperoxibenzoico en un disolvente tal como diclorometano para producir el Ejemplo 8.
ESQUEMA 3 Además, como se muestra en el Esquema 3, el Ejemplo 70 puede someterse a acoplamiento cruzado de tipo Suzuki con un reactivo de boro adecuado tal como el producto 8, en presencia de una base tal como carbonato de cesio, un complejo de metal de transición-ligando tal como bis(tri-íerc-butilfosfina)paladio en un disolvente tal como THF para producir el Ejemplo 5.
ESQUEMA 4 Ejemplo 70 Ejemplo 6 Ejemplo 9 Como puede observarse en el Esquema 4, la /V-arilac¡ón catalizada con cobre puede efectuarse con el Ejemplo 70 usando un heterociclo tal como pirazol, un ligando tal como frans-/V, V-dimetilciclohexano- ,2-diamina, una base tal como carbonato de cesio y yoduro de cobre en un disolvente adecuado tal como DMSO para producir el Ejemplo 6. De forma análoga, el Ejemplo 9 puede prepararse usando metanol en lugar de pirazol.
ESQUEMA 5 Ejemplo 70 Ejemplo 7 Pueden usarse otros metales de transición en el acoplamiento cruzado. En el Esquema 5, un reactivo de cinc tal como cianuro de cinc, un catalizador de metal de transición/ligando tal como bis(tri-/erc- butilfosfina)paladio (0), en un disolvente tal como DMF transforman el Ejemplo 70 en el Ejemplo 7.
ESQUEMA 6 Ejemplo 12 Ejemplo 122 Ejemplo 121 En el Esquema 6, el intermedio 9 puede protegerse como el grupo Boc usando un reactivo tal como dicarbonato de di-rerc-butilo para producir el producto 10. La ciclación del producto 10 está mediada por dimetilformamida dimetilacetal seguido del acoplamiento de Negishi descrito en el Ejemplo 70 para producir el Ejemplo 121. El grupo Boc del Ejemplo 121 puede retirarse usando un ácido fuerte tal como cloruro de hidrógeno para producir el Ejemplo 122. La derivatización adicional del Ejemplo 122 tal como acilación, puede realizarse usando anhídrido acético y una base tal como trietilamina para producir el Ejemplo 12.
ESQUEMA 7 Ejemplo 18 En el Esquema 7, el bromuro 4 puede convertirse en el boronato 11 usando un reactivo de boro tal como pinacol éster diboro, una base tal como acetato potásico, un complejo de metal de transición/ligando tal como [1 ,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]dicloro-paladio (II) y complejo 1 :1 con DCM en un disolvente tal como tolueno. El acoplamiento de Suzuki del producto 11 con un haluro tal como bromhidrato de 2-(bromometil)piridina, un complejo de metal de transición/ligando tal como fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio, una base tal como carbonato sódico en disolventes tales como tolueno y etanol produce Ejemplo 18.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención de ninguna manera.
EJEMPLO 1 rac-3-ffrans-2-hidroxiciclohex¡n-6-f(6-metilp¡ridin-3- il)met¡nbenzof 7lquinazolin-4(3H)-ona Una solución de 2-metil-1-nitronaftalano (5.00 g, 26.7 mmoles) y terc-butoxibis(dimetilamino)metano (8.27 g, 40.1 mmoles) en 10 mi de tolueno se calentó a reflujo a 120°C durante 15 h. Se añadió más cantidad de terc- butoxibis(dimetilamino)metano (3.76 g, 13.4 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo a 120°C durante 24 h más. La mezcla se enfrió a ta y se añadieron 50 mi de hexanos. Después de agitar vigorosamente durante 30 min, se recogió un sólido de color rojo ladrillo, se lavó con más cantidad de hexanos y se secó para proporcionar (E)-A/,A/-dimetil-2-(1 -nitro-2-naftil)etilenamina que proporcionó espectros de RMN de protón coherentes con la teoría.
A una solución del compuesto anterior (10.0 g, 41.3 mmples) y carbonato potásico (13.7 g, 99.0 mmoles) en 300 mi de 1 :1 de í-BuOH:H2O se le añadió lentamente permanganato potásico (15.7 g, 99.0 mmoles) durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 17 h, se filtró un precipitado de color negro y se lavó dos veces con 100 mi de agua. El filtrado se concentró para dar 200 mi en volumen y se acidificó con HCI 6 N a pH ~2. Se recogió un precipitado de color beige, se lavó dos veces con 100 mi de agua y se secó para proporcionar ácido 1-nitro-2-naftoico que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 218.1 para [M+H]+.
Una solución del compuesto anterior (32.5 g, 150 mmoles) en 150 mi de MeOH se enfrió a 0°C y se saturó con HCI gaseoso. La solución se calentó a ta y después se calentó a 90°C durante 22 h. La solución se saturó de nuevo con HCI(g), se calentó a 90°C durante 20 h y después se enfrió a ta. El precipitado de color beige se recogió, se lavó con agua y MeOH y se secó para proporcionar 1-nitro-2-naftoato de metilo que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría.
A una solución del compuesto anterior (10.0 g, 43.3 mmoles) en 250 mi de MeOH y 3 mi de THF se le añadió paladio sobre carbono (al 10% en mol). La reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 14 h. La mezcla se filtró, los sólidos se lavaron con más cantidad de MeOH y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se concentró dos veces con tolueno y se secó al vacío para proporcionar 1 -amino-2-naftoato de metilo que dio un ión másico (ES+) de 202.1 para [M+H)+.
A una solución del compuesto anterior (8.70 g, 43.2 mmoles) en 200 mi de 1 :1 de dioxano:CCI4 a 0°C se le añadió gota a gota una solución de bromo (2.23 mi, 43.2 mmoles) en 40 mi de 1 : 1 de dioxano:CCI4. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h, se filtró, se lavó con Et20 y se secó para proporcionar bromhidrato de 1-amino-4-bromo-2-naftoato de metilo que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría.
Una solución del compuesto anterior (3.20 g, 8.86 mmoles) en A/,/S/-dimetilformamida dimetilacetal (3.56 mi, 26.6 mmoles) se calentó a 100°C durante 2 h. Se añadió más cantidad de /V, V-dimetilformamida dimetilacetal (1.19 mi, 8.9 mmoles) y la solución se calentó a 100°C durante 3 h más. La reacción se enfrió a ta, se concentró y se secó para proporcionar 4-bromo-1-{[(1 £)-(dimetilamino)metileno]amino}-2-naftoato de metilo en bruto que dio un ión másico (ES+) de 337.1 (8 Br) para [M+Hf.
Una solución del compuesto anterior (2.20 g, 6.56 mmoles) y acetato amónico (0.607 g, 7.88 mmoles) en 10 mi de ácido acético se calentó a 140°C durante 3 h. La reacción se enfrió a ta, se diluyó con 50 mi de agua, se filtró, se lavó con agua y Et20 y se secó a alto vacío para proporcionar 6-bromobenzo[/i]quinazolin-4(3H)-ona que dio un ión másico (ES+) de 276.9 (81Br) para [M+H]+.
A un matraz de fondo redondo que contenía el compuesto anterior (1.00 g, 3.64 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron cloruro de (2-cloro-5-piridil)metilcinc (21.8 mi, 0.5 M en THF, 10.9 mmoles) y fe/raqft7/s(trifenilfosfina)paladio (0) (al 10% molar). Como alternativa, podía usarse bis(tri-t-butilfosfina)paladio. La reacción se calentó a 90°C durante 7 h, se enfrió a ta y se diluyó con 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de agua. Un sólido de color beige se retiró por filtración y el filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se lavó con diclorometano y se secó al vacío para proporcionar 6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]benzo[ 7]quinazolin-4(3/- )-ona que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 322.0 para [M+H]\ A una solución del compuesto anterior (0.400 g, 1.24 mmoles) en 5 mi de DMF se le añadieron carbonato potásico (0.344 g, 2.49 mmoles) y óxido de ciclohexeno (0.366 g, 3.73 mmoles). La reacción se calentó a 120°C en un recipiente a presión cerrado herméticamente durante 15 h, se enfrió a ta y se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla se repartió y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10-50% en hexanos, para proporcionar rac-6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[/raA7S-2-hidroxiciclohexil]benzo[h]quinazolin-4(3/-/)-ona que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 419.9 para [M+H]+: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 9.00 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 3H), 1.40-1.35 (m, 3H).
A una solución del compuesto anterior (0.225 g, 0.536 mmoles) en 5 mi de THF en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron cloruro de metil cinc (0.536 mi, 2 en THF, 1.07 mmoles) y [1 ,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II), complejo 1 :1 con DCM (al 10% molar). La reacción se calentó a 90°C durante 3 h y se añadieron más cantidad de cloruro de metil cinc (0.536 mi, 2 M en THF, 1.07 mmoles) y [1 ,1 '-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II), complejo 1 :1 con DCM (al 5% en mol). La mezcla se calentó a 100°C durante 15 h, se enfrió a ta y se diluyó con acetato de etilo y agua. Un sólido de color beige se retiró por filtración y la capa orgánica del filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20-100% en hexanos, para proporcionar el compuesto del título que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 400.0 para [M+H]+: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.02-8.99 (m, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.95-7.76 (m, 1 H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.63 (s a, 1 H), 4.47 (s, 2H), 4.1 1 (s a, 1 H), 2.49 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1 H), 1.95-1.90 (m, 3H), 1.65-1.39 (m, 5H).
EJEMPLO 2 3-r(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexill-6-r(6-mctilpiridin-3- il)metinbenzor^1quinazolin-4(3H)-ona Se preparó bromhidrato de 1-amino-4-bromo-2-naftoato de metilo como se ha descrito en el Ejemplo .
A una solución de bromhidrato de 1 -amino-4-bromo-2-naftoato de metilo (2.00 g, 5.54 mmoles) en 20 mi de THF se le añadió hidróxido sódico (1 1.1 mi, acuoso al 20%, 55.4 mmoles). Como alternativa, podía usarse hidróxido de litio. La mezcla se agitó a 50°C durante 20 h y después se calentó a 90°C durante 2 h. El disolvente se retiró al vacio y se añadió ácido clorhídrico (acuoso 1 N) hasta alcanzar un pH ~2. El sólido de color beige se recogió por filtración, se lavó dos veces con agua y se secó para proporcionar ácido 1-amino-4-bromo-2-naftoico que dio un ión másico (ES+) de 266.0 (79Br) para [M+H]+.
A una solución del compuesto anterior (0.950 g, 3.57 mmoles) en 5 mi de diclorometano se le añadieron hexafluorofosfato de (1 H- ,2,3-benzotriazol-1-iloxi)-[tris-(dimetil-amino)]-fosfonio (1.82 g, 4.12 mmoles), (1 S,2S)-2-aminociclohexanol (0.493 g, 4.28 mmoles) y trietilamina (0.99 mi, 7.1 mmoles). La mezcla se agitó a ta durante 15 h y después se diluyó con diclorometano y agua. El sólido de color beige resultante se recogió por filtración, se lavó con diclorometano y agua y se secó para proporcionar 1-amino-4-bromo-A/-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-2-naftamida que dio un ión másico (ES+) de 364.9 (81Br) para [M+H]+.
Una solución del compuesto anterior en /V,/V-dimetilformamida dimetilacetal (3.06 mi, 22.8 mmoles) se calentó a 80°C durante 15 h. La reacción se enfrió a ta, se concentró al vacío y se secó para proporcionar 6-bromo-3-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexil]benzo[ 7]quinazolin-4(3/-/)-ona que dio un ión másico (ES+) de 374.8 (81Br) para [M+H]+.
El compuesto del título se preparó empleando los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 1 que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 400.0 para [M+H]+: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.00-8.99 (m, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.95-7.76 (m, 1 H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.62 (s a, 1 H), 4.35 (s, 2H), 4.1 1 (s a, 1 H), 2.48 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 3H), 1.65-1.39 (m, 5H).
EJEMPLO 3 3 6-(4-metoxibencil)-3-(5-metil)-1 H-pirazol-3-il)benzorh1quinazolin-4(3H)- ona Bromhidrato de Metil 1-amino-4-bromo-2-naftoato fue preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1. A un matraz de fondo redondo que contenia bromhidrato de metil 1-amino-4-bromo-2-naftoato (3.50 g, 9.69 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de 4-metoxibenzilcinc (97.0 mL, 0.5 M en THF, 48.5 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (10 % molar). La mezcla fue calentada a 90 °C por 7 h, enfriada a ta, y diluida con 50 mL de acetato de etilo y 50 mL de aguar. La mezcla fue dividida y el extracto orgánico fue lavado con salmuera, secado sobre sulfato de sodio, filtrado, y concentrado al vacio. El residuo fue purificado vía cromatografía en gel de sílice, eluyendo conh 0-20% de acetato de etilo en hexanos, para proporcionar metil 1-amino-4-(4-metoxibenzil)-2-naftoato que dio dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 322.0 para [M+H]+.
Una solución del compuesto preparado antes (1 .41 g, 4.39 mmoles) en ?,?-dimetilformamida dimetilacetal (1.76 mL, 13.2 mmoles) fue calentada a 100 °C por 4 h. Se añadió más ?,?-dimetilformamida dimetilacetal (0.44 mL, 3.3 mmoles) y la solución fue calentada a 00 °C por 1 h. La mezcla fue enfriada a ta, concentrada al vacío para proporcionar metil 1-{[(1 E)-(dimetilamino)metilen] amino }-4-(4-metox¡bencil)-2-naftoato que dio un ión másico (ES+) de 377.0 para [M+H]+.
A una solución del compuesto preparado antes (0.040 g, 1.1 mmoles) en 0.5 mL de ácido acético se añadió 3-amino-5-metilpirazolo (10.7 mg, 1 .10 mmoles). La mezcla fue calentada a 100 °C por 6 h y luego enfriada a ta y concentrada al vacío. El residuo fue purificado vía HPLC de fase inversa preparativa para proporcionar el compuesto del título que dio un ión másico (ES+) de 433.1653 por [M+H]+.
EJEMPLO 4 6-(4-metoxibencil)-3-piridin-3-ilbenzorh1quinazolin-4(3H)-ona 6-(4-metoxibencil)benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona fue preparado por el mismo procedimiento que el descrito para 6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona en el Ejemplo 1. A una solución de 6-(4-metoxibencil)benzo[h]quinazolin.-4(3H)-ona (0.030 g, 0.095 mmoles) y 3-iodopiridina (0.058 g, 0.28 mmoles) en 2 mL de THF y 1 mL de DMSO bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió carbonato de cesio (0.19 mL, 1 N acuoso, 0.19 mmoles), trans- N,N'-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina (1.3 mg, 0.0095 mmoles), y yoduro de cobre (I) (1.8 mg, 0.095 mmoles). La reacción fue calentada a 120 °C por 15 h, enfriada a ta, y concentrada al vacío. El residuo fue purificado vía HPLC de fase inversa preparativa para proporcionar el compuesto del titulo que dio un espectro de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 393.9 para [M+H]+: 1H RMN (400 MHz, 4-DMSO) d 9.07 (d, J= 8.0, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.14 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 8.07 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 7.95 (s, 1 H), 7.74-7.54 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 4.21-4.09 (m, 1 H), 3.92 (s, 3H), 2.20-2.18 (m, 1 H), 2.03-1.96 (m, 1 H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.58-1.39 (m, 3H), 1.29-1.18 (m, 2H).
EJEMPLO 5 rac-3-rfrans-2-hidroxiciclohexil1-6-(f6-(1-metil-1H^irazol-4-il)piridin-3- ¡nmet¡l>benzor 7lquinazolin-4(3H)-ona El rac-6-[(6-cloropiridin-3-il)metil)-3-[fra/7S-2-hidroxic¡clohex'il]benzo[/i)qu¡nazolin-4(3H)-ona fue preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1.
A una solución de rac-6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[fra/7s-2-hidroxiciclohexil]benzo[/7]quinazolin-4(3H)-ona (0.080 g, 0.19 mmoles) en 3 mi de THF en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron carbonato de cesio (0.38 mi, acuoso 1 N, 0.38 mmoles), 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.079 g, 0.38 mmoles) y bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0) (al 10% molar). La reacción se calentó a 100°C durante 20 h, se enfrió a ta y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se retiró, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 100%, para proporcionar el compuesto del título que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 466.0 para [M+H]+: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 9.02-8.99 (m, 1 H), 8.67 (s a, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.82- 7.62 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 4.10-4.04 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1 H), 1.93-1.83 (m, 1 H), 1.90-1.72 (m, 3H), 1.38-1.30 (m, 4H).
EJEMPLO 6 rac-3-r^rans-2-hidroxiciclohexill-6-{f6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3- il1met¡l)benzor/7lquinazolin-4(3H)-ona A una solución de rac-6-[(6-cloropir¡din-3-il)metil]-3-[frans-2-hidroxiciclohexil]benzo[/?]quinazolin-4(3/^)-ona (0.050 g, 0.12 mmoles) y pirazol (0.024 g, 0.36 mmoles) en 2 mi de DMSO en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron carbonato de cesio (0.24 mi, acuoso 1 N, 0.24 mmoles), frans-N,/V-d¡metilc¡clohexano-1 ,2-diarnina (1 .7 mg, 0.012 mmoles) y yoduro de cobre (I) (2.3 mg, 0.012 mmoles). La mezcla se calentó a 130°C durante 24 h, se enfrió a ta y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacio. El residuo se recogió en bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo 3 veces con acetato de etilo.
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del titulo que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 452.0 para [M+H]+: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.01-8.99 (m, 1 H), 8.50 (s, 1 H) 8.32-8.30 (m, 2H), 8.02 (s, 1 H), 7.93-7.91 (m, 1 H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.43 (s, 2H), 4.63 (s a, 1 H), 4.09 (s a, 1 H), 2.28-2.22 (m, 1 H), 2.14-2.00 (m, 1 H), 1.94-1.84 (m, 3H), 1.60-1.40 (m, 3H), 1.18-1.10 (m, 1 H).
EJEMPLO 7 rac-5-({3-[frans-2-hidroxiciclohexin-4-oxo-3,4-dihidrobenzo[ 7lquinazolin- 6-il)metil)piridina-2-carbonitrilo A una solución de rac-6-[(6-cloropir¡din-3-il)met¡l]-3-[rrans-2-hidroxiciclohexil]benzo-[ i]quinazolin-4(3H)-ona (0.050 g, 0.12 mmoles) y cianuro de cinc (0.042 g, 0.36 mmoles) en 2 mi de DMF en una atmósfera de nitrógeno se le añadió bis(tri-/e/O-butilfosfina)paladio (0) (al 10% molar). La mezcla se irradió en un reactor de microondas a 160°C durante 1 h, se enfrió a ta, se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 41 1.0 para [M+H]+: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.04-9.02 (m, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.06 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 1 H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 4.67 (s a, 1 H), 4.55 (s, 2H), 4.02 (s a, 1 H), 2.30-2.22 (m, 1 H), 2.10-2.03 (m, 1 H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.59-1.21 (m, 3H).
EJEMPLO 8 rac-3-ífrans-2-hidroxiciclohexil1-6-fr6-metilsulfonil)piridina-3- inmetil)benzor ?1quinazolin-4(3H)-ona Una solución de rac-6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[frans-2-hidroxiciclohex¡l]benzo-[h]quinazolin-4(3/-/)-ona (0.150 g, 0.357 mmoles) y tiometóxido sódico (0.075 g, 1.1 mmoles) en 2 mi de DMF se calentó a 120°C durante 15 h, se enfrió a ta y se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en hexanos, para proporcionar el compuesto del título que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ¡ón másico (ES+) de 432.0 para [M+H]+: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.98 (d, J =5.6 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.92-7.89 (m, 1 H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.04-7.02 (m, 1 H), 4.63 (s a, 1 H), 4.35 (s, 2H), 4.04 (s a, 1 H), 2.52 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 1 H), 2.30-2.22 (m, 1 H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.59-1.43 (m, 3H).
A una solución del compuesto preparado anterior (0.045 g, 0.10 mmoles) en 3 mi de diclorometano a 0°C se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.045 g, 0.26 mmoles). La mezcla se calentó a ta, se agitó durante 2 h y después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20-70% en hexanos, para proporcionar el compuesto del título que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 463.8 para [M+H]+: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.05-9.03 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 1 H), 7.72-7.66 (m, 3H), 4.65 (s a, 1 H), 4.55 (s, 2H), 4.03 (s a, 1 H), 3.20 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1 H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.61-1.43 (m, 4H).
EJEMPLO 9 rac-3-ffrans-2-hidroxiciclohexin-6-f(6-metoxipiridin-3- il)metillbenzorh1quinazolin-4(3/Y)-ona A una solución de rac-6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[frans-2-hidroxiciclohexil]benzo[/7]quinazolin-4(3H)-ona (0.150 g, 0.357 mmoles) en 3 mi de MeOH en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron trans-N,!^-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina (1.7 mg, 0.012 mmoles) y yoduro de cobre (I) (2.3 mg, 0.012 mmoles). La mezcla se irradió en un reactor de microondas a 60°C durante 4 h, se enfrió a ta y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexanos, para proporcionar el compuesto del título que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 416.0 para [M+H]+: ? RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.03-8.99 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1 H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.82 (s a, 1 H), 4.39 (s, 2H), 4.01 (s a, 1 H), 3.90 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1 H), 2.18-2.12 (m, 1 H), 1.99-1.84 (m, 3H), 1.53-1.42 (m, 3H).
EJEMPLO 10 6-f(6-cloropir¡din-3-il)met¡n-3-(2-oxiciclohexil)benzof í1quinazol¡n-4(3H)- ona A una solución de rac-6-[(6-cloropiridin-3-íl)metil]-3-[ rans-2-hidroxic¡clohexil]benzo[ ?]quinazolin-4(3/-/)-ona (0.050 g, 0.12 mmoles) en 3 mi de diclorometano que contenía tamices moleculares en polvo de 4 A se le añadió 4-óxído de 4-metílmorfolina (0.018 g, 0.16 mmoles). Después de 15 min, se añadió perrutenato de tetrabutilamonio (0.013 g, 0.036 mmoles) y después de 30 min, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del titulo que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 417.9 para [M+Hf: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.03-9.00 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.49 (s, H), 7.96-7.93 (m, 1), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 1 H), 7.29-7.26 (m, 1 H), 5.78-5.73 (m, 1 H), 4.53 (s, 2H), 2.80-2.71 (m, 1 H), 2.66-2.58 (m, 1 H), 2.51-2.47 (m, 1 H), 2.30-2.18 (m, 3H), 2.06-1.83 (m, 2H).
EJEMPLO 11 rae-acetato de frans-2-r6-f(6-cloropiridin-3-il)metin-4- oxobenzor/7lquinazolin-3(4H)-¡nciclohexilo A una solución de rac-6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[frans-2-hidroxiciclohexil]benzo-[ ?]quinazolin-4(3/- )-ona (0.040 g, 0.095 mmoles) en 2 mi de CH2CI2 a 0°C se le añadieron anhídrido acético (0.011 mi, 0.1 1 mmoles) y trietilamina (0.026 mi, 0.20 mmoles). La mezcla se calentó a ta y después de 15 h, se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 461 .9 para [M+H]+.
EJEMPL0 12 V-((1 S,2S)-2-r6-r(6-cloropiridin-3-¡í metin-4-oxobenzor ?1quinazolin-3(4Hl- illciclohexillacetamida Se preparó 1-amino-/V-[(1 S,2S)-2-aminociclohexil]-4-bromo-2-naftamida mediante el procedimiento que se ha descrito para la síntesis de 1-amino-4-bromo-/\/-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-2-naftamida en el Ejemplo 1.
A una solución de 1 -amino-/V-[(1 S,2S)-2-aminociclohexil]-4-bromo-2-naftamida (0.460 g, 1 .27 mmoles) en 20 mi de diclorometano se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0.305 g, 1 .40 mmoles). La mezcla se agitó a ta durante 4 h y después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en hexanos, para proporcionar {(1 S,2S)-2-[(1 -amino-4-bromo-2-nafto¡l)amino]ciclohexil}carbamato de terc-butílo que dio un ión másico (ES+) de 463.9 para [ +H]+.
El compuesto preparado anterior se convirtió para proporcionar {(1 S,2S)-2-[6-[(6-cloropirid¡n-3-il)metil]-4-oxobenzo[^]quinazolin-3(4/-/)-il]ciclohexil}carbamato de rere-butilo mediante el procedimiento que se ha descrito para la síntesis de 6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[( 7S,2S)-2-hidroxilciclohexil]benzo[r;]quinazolin-4(3H)-ona en el Ejemplo 2.
A una solución de {(1 S,2S)-2-[6-[(6-cloropiridin-3-¡l)met¡l]-4-oxobenzo[/i]qu¡nazol¡n-3(4/-y)-¡l]c¡clohex¡l}carbamato de ferc-butilo (0.080 g, 0.15 mmoles) en 2 mi de metanol se le añadió ácido clorhídrico (0.15 mi, acuoso 6 N, 0.92 mmoles). La reacción se calentó a 60°C durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se concentró dos veces con tolueno. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 3-[(1 S,2S)-2-aminociclohexil]-6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]benzo[/?]qu¡nazolin-4(3/-/)-ona que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 419.0 para [M+H]+: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 9.10-9.08 (m, 1 H), 8.56 (s a, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.14-8.12 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.80-7.75 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 1 H), 4.60 (s, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.12-1.94 (m, 4H), 1.70-1.56 (m, 4H).
A una solución del compuesto preparado anterior (0.025 g, 0.055 mmoles) en 2 mi de diclorometano a 0°C se le añadieron trietilamina (0.023 mi, 0.16 mmoles) y anhídrido acético (0.0078 mi, 0.082 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10-100% en hexanos, para proporcionar el compuesto del título que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 460.9 para [M+H]+: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.1 1-9.08 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.93-7.91 (m, 1 H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1 H), 7.20- .17 (m, 1 H), 5.76-5.74 (m, 1 H), 4.94-4.88 (m, 1 H), 4.47 (s, 2H), 4.29-4.24 (m, 1 H), 2.28-2.21 (m, 1 H), 2.16-2.02 (m, 1 H), 2.00-1.82 (m, 3H) 1.72 (s, 3H), 1.60-1.41 (m, 3H).
EJEMPLO 13 3-f(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexill-6-[(6-isopropilpiridin-3- A una solución de rac-6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[frans-2-hidroxiciclohexil]benzo-[ ?]quinazolin-4(3H)-ona (0.250 g, 0.595 mmoles) en 3 mi de THF y 0.5 mi de agua en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron carbonato potásico (0.091 g, 0.66 mmoles), pinacol éster del ácido isopropenilborónico (0.200 g, 1.19 mmoles) y [1 ,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II), complejo 1 :1 con DCM (al 10% molar) (0.022 g, 0.030 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C durante 18 h, se enfrió a ta y se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla se repartió y la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10-50% en hexanos, para proporcionar 3-[( S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-isopropenilpiridin-3-il)metilbenzo[/?]quinazolin-4(3/-/)-ona que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ¡ón másíco (ES+) de 426.0 para [M+H]+: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.05-9.03 (m, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.00-7.97 (m, 1 H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 5.80 (s, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 4.72-4.60 (m, 1 H), 4.49 (s, 2H), 4.05-3.97 (m, 1 H), 2.30-2.23 (m, 1 H), 2.18 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 1 H), 1.99-1.92 (m, 3H), 1.58-1.44 (m, 3H).
A una solución del compuesto anterior (0.030 g, 0.71 mmoles) en 3 mi de MeOH se le añadió paladio sobre carbono (al 10% molar). La mezcla se puso en una atmósfera de hidrógeno (101.32 KPa (1 atm)) durante 3 h y después se filtró a través de una capa de Celite, que se lavó con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 428.0 para [M+H]+: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.04-9.00 (m, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.04 (s, H), 8.00-7.96 (m, 1 H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.72-4.60 (m, 1 H), 4.42 (s, 2H), 4.04-3.97 (m, 1 H), 3.04-2.95 (m, 1 H), 2.26-2.20 (m, 1 H), 2.09-2.01 (m, 1 H), 1.99-1.83 (m, H), 1.63-1.41 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
EJEMPLO 14 3-G? S,2S)-2-hidroxiciclohex¡n-6-(r(6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)piridin-3- ¡nmetil>benzof ?1quinazolin-4(3/ )-ona Se preparó 3-[(1 S,2S)-2-h¡drox¡c¡clohex¡l]-6-[(6-isopropen¡lpir¡d¡n-3-¡l)metilbenzo[/7]quinazolin-4(3/-/)-ona como se ha descrito en el Ejemplo 13.
A una solución de 3-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-isopropenilpiridin-3-il)metilbenzo[/i]qu¡nazolin-4(3/-/)-ona en 4 mi de una solución de THF:acetona:agua (2:1 :1) se le añadieron peryodato sódico (0.075 g, 0.353 mmoles) y tetraóxido de osmio (al 4% en peso en agua, 3 gotas de una pipeta de 228.60 mm (9")) después de 4 h, se añadió más cantidad de tetraóxido de osmio (al 4% en peso en agua, 3 gotas de una pipeta de 228.60 mm (9")). Después de 3 h más, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con tiosulfato sódico acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10-50% en hexanos, para proporcionar 6-[(6-acetilpiridín-3-il)metil]-3-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexil]benzo[/?]quinazolin-4(3H)-ona que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 428.0 para [M+H]+: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.04-9.02 (m, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.71-64 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 1 H), 4.71 -4.60 (m, 1 H), 4.53 (s, 2H), 4.06-4.00 (m, 1 H), 2.68 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1 H), 2.20-2.17 (m, 1 H), 2.00-1.85 (m, 3H), 1.60-1.42 (m, 3H).
A una solución del compuesto preparado anterior (0.010 g, 0.023 mmoles) en 2 mi de diclorometano a -40°C se le añadió bromuro de metilmagnesio (0.016 mi, una solución 3.0 M de éter dietílico, 0.047 mmoles). Después de 1 h -40°C, la mezcla se trató con cloruro de amonio acuoso saturado, se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 444.1 para [M+H]+: H RMN (400 MHz, CD3OD) d 9.12-9.10 (m, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.43-3.41 (m, 1 H), 8.12-8.00 (m, 3H), 7.81-7.73 (m, 2H), 4.86 (s, H), 4.21-4.10 (m, 1 H), 2.22-2.17 (m, 1 H), 2.04-1.97 (m, 1 H), 1.96-1.81 (m, H), 1.63 (s, 6H), 1 .56-1.43 (m, 3H).
EJEMPLO 15 rac-3-ffrans-2-h¡droxiciclohex¡n-6-{f6-(hidroximetil)piridina-3- inmetil)benzo[ 7lquinazolin-4(3H)-ona Se preparó rac-5-({3-[rrans-2-h¡droxiciclohexil]-4-oxo-3,4-d¡hidrobenzo[l?]qu¡nazolin-6-¡l}met¡l)piridina-2-carbaldehído mediante el mismo procedimiento que se ha descrito para la síntesis de 6-[(6-acetilpiridin-3-il)metil]-3-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexil]benzo[Á7]-quinazolin-4(3/-/)-ona en el Ejemplo 14.
A una solución de rac-5-({3-[frans-2-hidroxiciclohexil]-4-oxo-3,4-dihidrobenzo[/7]quinazolin-6-il}metíl)piridina-2-carbaldehido (0.070 g, 0.17 mmoles) en 3 mi de MeOH se le añadió borohidruro sódico (0.0096 g, 0.25 mmoles). Después de 1 h, la mezcla se trató con cloruro de amonio acuoso saturado, se concentró al vacío y se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ion másico (ES+) de 416.0 para [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 9.06-9.04 (m, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.02-7.95 (m, 1 H), 7.70-7.67 (m, 1 H), 7.46-7.43 (m, 1 H), 7.12-7.10 (m, 1 H), 4.71 (s, 2H), 4.69-4.61 (m, 1 H), 4.49 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 1 H), 2.28-2.18 (m, 1 H), 1.94-1.88 (m, 1 H), 1.72-1.40 (m, 6H).
EJEMPLO 16 rac-3-ffrans-2-hidroxiciclohexin-6-r(1-met¡l-6-oxo-1 ,6-d8hidropiridin-3- il)metillbenzof 7lquinazolin-4(3H)-ona El rac-3-[frans-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metoxipiridin-3-¡l)met¡l]benzo[h]qu¡nazol¡n-4(3H)-ona fue preparado como se describió en el Ejemplo 9.
A una solución de rac-3-[frans-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]benzo[/7]quinazolin-4(3H)-ona (0.025 g, 0.060 mrnoles) en 1 mi de acetonitrilo en un vial tapado a rosca se le añadió yodometano (0.031 g, 0.22 mrnoles). El recipiente se cerró herméticamente, se calentó a 90°C durante 48 h, se enfrió a ta y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 416.1 para [M+H]+: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.07-9.05 (m, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94-7.92 (m, 1 H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.68 (s a, 1 H), 4.27 (s, 2H), 4.01 (s a, H), 3.50 (s, 3H), 2.28-1.88 (m, 5H), 1.59-1.44 (m, 3H).
EJEMPLO 17 3-G(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexin-6-r(6-metil-1 -oxidopiridin-3- El 3-[(1S,2S)-2-hidroxic¡clohexil]-6-[(6-met¡lpiridin-3- ¡l)met¡l]benzo[h]quinazol¡n-4(3H)-ona fue preparado como se describió en el Ejemplo 2.
A una suspensión de clorhidrato de 3-[(1 S,2S)-2- hidroxiciclohexil)-6-[(6-metilpiridin-3-il)metil]benzo[Ai]quinazolin-4(3/-/)-ona (0.050 g, 0.12 mmoles) en 0.6 mi de diclorometano se le añadió trietilamina (0.012 g, 0.12 mmoles). Después de la disolución de la suspensión, se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.031 g, 0.13 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante 15 h. La mezcla se diluyó con diclorometano, se ,lavó con carbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-10% en diclorometano, para proporcionar el compuesto del titulo que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 416.1967 para [M+H]+: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.99-8.96 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (s, 1 H), 7.79-7.76 (m,1 H), 7.65-7.59 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.61 (s a, 1 H), 4.31 (s, 2H), 4.00 (s a, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1 H), 2.06-1.98 (m, 1 H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.58-1.40 (m, 3H).
EJEMPLO 18 3-f(1S,2S)-2-hidrox¡ciclohexin-6-{piridin-2-ilmet¡l)benzofh1qu¡nazolin- 4(3H)-ona El 6-bromo-3-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona fue preparado como se describió en el Ejemplo 2.
A una solución de 6-bromo-3-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona (0.300 g, 0.804 mmoles) en 6.5 ml_ de tolueno se añadió bis(pinacolato)diboro (0.225 g, 0.884 mmoles), acetato de potasio (0.158 g, 1.61 mmoles), y [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio(H), complejo 1 :1 con DCM (0.029 g, 0.040 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue irradiada en un reactor de microondas a 150 °C por 90 min, enfriada a ta y diluida con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacio. El residuo fue purificado vía cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 0-50% de acetato de etilo en hexanos, para proporcionar 3-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona que dio un ión másico (ES+) de 421.0 para [M+H]+.
A una solución del compuesto preaparado antes (0.080 g, 0.190 mmoles) in 1 mL de tolueno y 0.8 mL de etanol se añadió bromhidrato de 2-(bromometil)piridina (0.048 g, 0.19 mmoles), carbonato de sodio (0.76 mL, 2 M acuoso, 1.5 mmoles), y tetrak¡s(tr¡fenilfosfina)paladio(0) (0.143 g, 0.124 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue calentada a 85 °C por 3 h, enfriada a ta y diluida con acétate de etilo. La solución orgánica fue lavada con sulfato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre sultado de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo fue purificado por HPLC de fase inversa preparative para proporcionar el compuesto del título que dio un espectro de protones de RMN coherente con la teoría y un ¡ión másico (ES+) de 386.0 para [M+H]+: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.06-9.04 (m, 1 H), 8.92 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.99-7.89 (m, 2H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1 H), 7.26-7.24 (m, 1 H), 5.02-4.91 (m, 2H), 4.67 (br s, 1H), 4.03 (br s, 1 H), 2.33-2.24 (m, 1 H), 2.10-2.00 (m, 1 H), 2.00-1.86 (m, 3H), 1.60-1.43 (m, 3H).
EJEMPLO 19 6-r(6-cloropiridin-3-inmetin-3-r(1S,2S)-2-hidroxiciclohexin-2- metilbenzof 7lquinazolin-4(3H)-ona Usando los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 2 para la preparación de 6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexil]benzo[ft]qu¡nazol¡n-4(3/-/)-ona, sustituyendo N,N-dimetilacetamida dimetilacetal por /V,W-dimetilformamida dimetilacetal, se obtuvo el compuesto del título que dio espectros de RMN de protón coherentes con la teoría y un ión másico (ES+) de 433.9 para [M+H]+: H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 9.05-9.03 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 7.7, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.75-7.63 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.80-4.74 (m, 1 H), 4.53 (s, 2H), 4.15-4.09 (m, 1 H), 2.87 (s, 3H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1 H), 1.90-1.80 (m, 3H), 1.53-1.35 (m, 3H).
Los siguientes compuestos de Fórmula (III) anterior en la que R3 es hidrógeno, se representan más adelante en el Cuadro 1. Los compuestos del Cuadro 1 se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales proporcionados en los Ejemplos 1-20. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de reactivos disponibles en el mercado usando reacciones convencionales bien conocidas en la técnica.
CUADRO 1 Compuestos ejemplares de la fórmula (III). en la que R3 es hidrógeno Ejemplo No. Estéreo- R2 R' MS Método especificidad 20 OMe 411.1527 Ejemplo 1 >¿? F 21 - H OMe 317.0 Ejemplo 1 22 - Alilo OMe 357.0 Ejemplo 1 23 - Me OMe 331.0 Ejemplo 1 24 - Ph OMe 392.9 Ejemplo 4 25 racémico OMe 414.9 Ejemplo 1 26 - 3-piridilo OMe 393.9 Ejemplo 4 27 - 4-piridilo OMe 393.9 Ejemplo 4 28 OMe 407.0 Ejemplo 1 29 OMe 373.0 Ejemplo 1 30 - CH2CH2CN OMe 369.94 Ejemplo 1 31 OMe 400.94 Ejemplo 1 32 - CH2CH2CN OMe 360.99 Ejemplo 1 33 racémico OMe 397.0 Ejemplo 1 34 N-NH OMe 433.1659 Ejemplo 1 6 Los siguientes compuestos de la Fórmula (I) anterior, en la que R3 es hidrógeno, y X, Y y Z son CH se representan más adelante en el Cuadro 2. Los compuestos del Cuadro 2 se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales proporcionados en los Ejemplos 1-19. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de reactivos disponibles en el mercado usando reacciones convencionales bien conocidas en la técnica.
CUADRO 2 Compuestos Ejemplares de Fórmula (I), en la que R3 es hidrógeno Los siguientes compuestos de la Fórmula (II) anterior, en la que R3 es hidrógeno, se representan más adelante en el Cuadro 3. Los compuestos del Cuadro 3 se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales proporcionados en los Ejemplos 1-19. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de reactivos disponibles en el mercado usando reacciones convencionales bien conocidas en la técnica.
CUADRO 3 Compuestos ejemplares de la fórmula (II). en la que R3 es hidrógeno Los siguientes compuestos de la Fórmula (I) anterior, en la que X y Y son CH, se representan más adelante en el Cuadro 4. Los compuestos del Cuadro 4 se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales proporcionados en los Ejemplos 1-19. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de reactivos disponibles en el mercado usando reacciones convencionales bien conocidas en la técnica.
R3 r -R2 CUADRO 4 Compuestos ejemplares de la fórmula (I), en la que X y Y son CH La utilidad de los compuestos como moduladores alostéricos positivos del receptor M1 puede demostrarse mediante la metodología conocida en la técnica, incluyendo el ensayo que se describe a continuación. El ensayo se concibe para seleccionar compuestos que poseen actividad moduladora en el receptor muscarinico de acetilcolina M1 u otros receptores muscarínicos expresados en células CHOnfat midiendo el calcio intracelular con un Sistema Lector de Placas mediante Formación de Imágenes Fluorimétricas FLIPR384. El ensayo estudia el efecto de una o varias concentraciones de compuestos de ensayo en niveles de Ca2+ básales o estimulados con acetilcolina usando FLIPR.
Los compuestos se preparan y se someten a un periodo de preincubación de 4 min. Después, a cada pocilio se le añade una concentración individual de CE2o de acetilcolina (3 nM final). Se mide el nivel de Ca2+ intracelular de cada muestra y se compara con un control de acetilcolina para determinar cualquier actividad moduladora.
Células: las células CH0nfat/hM1 , hM2, hM3 o hM4 se ponen en placas 24 h antes del ensayo a una densidad de 18,000 células/pocilio (100 µ?) en una placa de 384 pocilios. Medio de Crecimiento de CHOnfat/hM1 y CHOnfat/hM3: se añaden DMEM al 90% (Hi Glucosa); Hl FBS al 10%; L-glutamina 2 mM; NEAA 0.1 mM; Pen-Strep; y 1 mg/ml de Geneticina. Para las células M2Gqi5CHOnfat y M4Gqi5CHOnfat se añaden 600 µg/ml de higromicina.
Equipo: se usan una placa de 384 pocilios, placa de adición de 120 µ?; Incubador Whatman Uniplate de 2 mi de 96 pocilios, 37°C, C02 al 5%; Lavador de Placas Skatron EMBLA-384; Sistema de Pipeteo Multimek; Sistema Génesis Freedom 200; Sistema Mosquito; Sistema de Pipeteo Temo Nanolitre; y Sistema Lector de Placas mediante Formación de Imágenes Flouorométricas FLIPR384.
Tampones. Tampón de Ensayo: Solución Salina Balanceada de Hanks, con Hepes 20 mM, Probenecid 2.5 mM (Sigma P-8761 ) disuelto en primer lugar en NaOH 1 N. Albúmina Sérica Bovina al 1 % (Sigma A-9647). Tampón de Carga cob Colorante: Tampón de Ensayo más Suero Fetal Bovino al 1 % y una mezcla de Fluo-4AM/Ácido Plurónico. Reserva de éster Fluo-4AM 2 mM en DMSO (Molecular Probes F-14202) La concentración de 2 µ? en tampón para una concentración final de 1 µ? en Ensayo. Reserva de una Solución de Ácido Plutónico al 20%, con una concentración del 0.04% en Tampón, al 0.02% en Ensayo.
Se mezclan 65 µ? de Fluo-4AM 2 mM con 130 µ? de Ácido Plurónico al 20%. La solución resultante y 650 µ? de FBS se añaden al tampón de ensayo para alcanzar un volumen total de 65 mi. Controles Positivos: 4-Br-A23187: 10 mM en DMSO; concentración final 10 µ?. Acetilcolina: 10 mM en agua, solución madre de trabajo a 20 µ? y 30 µ? en tampón de ensayo, concentración final de 10 µ?. Esto se usa para comprobar la estimulación máxima de las células CHOK1/hM1. Se añaden 20 µ? (2 x) de acetilcolina a la parte de preincubación del ensayo, y la solución madre de 30 µ? (3 x) se añade a la segunda parte. (CE2o)Acetilcolina: 10 mM en agua, solución madre de trabajo de 9 nM (3 x), y la concentración final del ensayo es de 3 nM. Esto se usa después de la preincubación con los compuestos de ensayo. La adición de la CE2o Acetilcolina a cada pocilio con un compuesto de ensayo determinará cualquier actividad moduladora. 24 pocilios contienen Acetilcolina 3 nM sola como control.
Determinación de la Actividad de los Supuestos Compuestos Putativos Placa de Selección: Los compuestos se valoraron en placas de 96 pocilios (columnas 2-11), DMSO al 100%, comenzando a una concentración de 15 mM (150 x de concentración de solución madre), y diluciones en serie de 3 veces usando el Sistema Génesis Freedom200. Se combinan 4 placas de 96 pocilios en una placa de 384 pocilios usando un Sistema de Pipeteado Mosquito Nanolitre por transferencia de 1 µ? de compuestos diluidos en serie a cada pocilio, y se añadió acetilcolina 1 mM (100 x concentración de solución madre) como control. Usando Temo, a cada pocilio se le añaden 49 µ? de tampón de ensayo de la placa de 384 pocilios justo antes del ensayo.
En una Uniplate Whatman de 2 mi y de 96 pocilios, se pipetea Acetilcolina 9 nM (3 x) en pocilios correspondientes a los compuestos de exploración, y en pocilios de control. A los pocilios de control se les añade control de acetilcolina 30 µ? (3 x) y la placa agonista 3 x se transfiere a una placa de 384 pocilios.
Las células se lavan tres veces con 100 µ? de tampón, dejando 30 µ? de tampón en cada pocilio. Usando Multimek, a cada pocilio se le añaden 30 µ? de Tampón de Carga con Colorante y se incuban a 37°C, C02 al 5% durante 1 hora.
Después de 60 min, las células se lavan tres veces con 100 µ? de tampón, dejando 30 µ? de tampón en cada pocilio. La placa celular, la placa de exploración y las placas de adición de agonistas se colocan sobre la plataforma en el FLIPR y la puerta se cierra. Se realiza un ensayo de señal para comprobar la señal de fluorescencia de fondo y la señal de fluorescencia basal. La intensidad del láser se ajusta si es necesario.
Se proporcionan 4 min de preincubación con los compuestos de ensayo para determinar cualquier actividad agonista en el receptor M1 por comparación con el control de acetilcolina 1 mM. Después de la preincubación, se añade el valor de CE2o de acetilcolina (3 nM final) para determinar cualquier actividad moduladora.
Puede encontrarse una descripción adicional del ensayo de FLIPR muscarínico en la solicitud de patente Internacional WO2004/073639.
En particular, los compuestos de los siguientes ejemplos tenían actividad en ensayo mencionado, generalmente con un Pl (punto de inflexión) de 10 µ? (10,000 nM) o menor. El punto de inflexión se calcula a partir de los valores de FLIPR, y es una medición de actividad. Un resultado de este tipo es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos a usar como moduladores alostéricos del M1.
Los valores de Pl del ensayo que se ha mencionado para los compuestos ejemplares representativos de la invención (como se describe en este documento) se proporcionan a continuación en la siguiente Cuadro 1 : Ejemplo Valor ?? (nM) 1 51 2 21 3 1800 4 3500 5 8 6 31 7 74 8 93 9 73 10 300 1 1 3600 12 > 10000 13 21 14 46 15 24 16 84 17 63 18 228 19 1428 Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de todo el texto: Me = metilo; Et = etilo; /-Bu: = íerc-butilo; Ar: = arilo; Ph = fenilo; Bn = bencilo; DCE = dicloroetileno; HMDS = hexametildisilazano; DMF:= dimetilformamida; DMFDMA = /VJV-dimetilformamida dimetilacetal; THF = tetrahidrofurano; BOP:= hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris (dimetilamino) Boc = ferc-butiloxicarbonilo; TEA = trietilamina; TPAP = perrutenato de tetra-n-propil amonio; NMO = /V-óxido de /V-metil morfolina; CIZn = Clorocinc; dppf = difenilfosforousferrocenilo; PMB = p-metoxibencilo; Ms = mesilo; Ac = acetilo; DMSO = dimetilsulfóxido; DCM = diclorometano; m-CPBA = ácido meta-cloroperoxibenzoico; DMEM = Medio Eagle Modificado por Dulbecco (Alto en Glucosa); FBS = suero fetal bovino; ta = temperatura ambiente; ac = acuoso; HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento; MS = espectrometría de masas.
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas modalidades particulares de la misma, los expertos en la materia apreciarán que pueden hacerse diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, eliminaciones o adiciones de procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por lo tanto, se pretende que la invención se defina por el alcance de las reivindicaciones que se indican a continuación y que dichas reivindicaciones se interpreten tan claramente como sea razonable.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X, Y y Z son cada uno CH y Q es C, o uno de X, Y, Q y Z es N y los otros son CH o C, o X y Y son CH y Q, R1 y Z están enlazados entre sí para formar un grupo naftilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en (1 ) hidrógeno, (2) arilo, (3) un grupo heteroarilo que es un grupo cíclico o policíclico, que tiene de cinco a doce átomos en el anillo, dichos átomos del anillo se seleccionan de C, O, N, o S, por lo menos uno de los cuales es O, N, o S, (4) halógeno, (5) -CN, (6) -O-alquilo de C -6, (7) -alquilo de d-6, (8) -alquenilo de C2-6, (9) -S(=0)n-R4, (10) -NR5AR5B, en la que dicha porción arilo, heteroarilo, alquilo y alquenilo está opcionalmente sustituida por uno o más (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) -O-alquilo C1-6, (d) -alquilo C1-6, (e) -C(=0)-(0)m-R6, (f) -NR5AR5B, (g) -S(=O)n-R8, o (h) oxo, con la condición de que cuando Q es N entonces R1 está ausente; R2 se selecciona del grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) arilo, (3) un grupo heteroarilo que es un grupo cíclico o policíclico, que tiene de cinco a doce átomos en el anillo, dichos átomos del anillo se seleccionan de C, O, N, o S, por lo menos uno de los cuales es O, N, o S, (4) un grupo heterocíclico, que es un grupo cíclico o policíclico no aromático que tiene de cinco a doce átomos en el anillo seleccionados de C, O, N, o S, por lo menos uno de los cuales es O, N, o S, (5) -O-alquilo de C1-6, (6) -alquilo de C1-6, (7) -alquenilo de C2-6 , (8) -S(=0)n-R4, (9) cicloalquilo de C3-8, (10) cicloalquenilo de C5.8, (11 ) -NR5AR5B, en la que dicha porción arilo, heteroarilo, heterociclilo alquilo, alquenilo, cicloalquilo y cicloalquenilo está opcionalmente sustituida por uno o más (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) -O-alquilo de C-|.6, (d) -alquilo de C -6, (e) -S(=0)n-R8, (f) alquenilo de C2.6, (g) -CN, (h) -C(=0)-(O)m-R6, (i) -NR5AR5B, (j) oxo, (k) arilo, (I) un grupo heteroarilo, que es un grupo cíclico o policíclico que tiene de cinco a doce átomos en el anillo seleccionados de C, O, N, o S, por lo menos uno de los cuales es O, N, o S, (m) un grupo heterocíclico, que es un grupo cíclico o policíclico no aromático que tiene de cinco a doce átomos en el anillo seleccionados de C, O, N, o S, por lo menos uno de los cuales es O, N, o S, (n) -O-C(=O)-R6, en la que dicha porción alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituida por uno o más (i) halógeno, (ii) alquilo de C-i-6, o (iii) -O alquilo de d-6, R3 se selecciona del grupo que consiste en (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de d-6, y (3) -S(O)n-R4, en donde dicha porción alquilo R3 está opcionalmente sustituida por uno o más de (a) halógeno, (b) ciano, y (c) alquilo de C1-6, en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo; R4, R6 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en (1 ) hidrógeno, (2) -alquilo de y (3) -(CH2)n-ar¡lo, en la que dicha porción alquilo o arilo R4, R6 y R8 está opcionalmente sustituido por uno o más (a) halógeno, (b) ciano y (c) -O-alquilo de Ci-6, en la que dicho alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno; R5A y R5B se seleccionan entre el grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) -alquilo de d.6> (3) -cicloalquilo de C3-6, (4) -C(=0)-0- R6, (5) -S(0)2-R6, o R5A y R5B están unidos junto con el nitrógeno al que ambos están unidos para formar un anillo carbocíclico de 2-6 miembros, en el que uno o dos de los átomos de carbono del anillo se reemplaza opcionalmente por un nitrógeno, oxígeno o azufre; m es 0 ó 1 ; y n es 0, 1 ó 2. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Q es C, X y Y son cada uno CH y Z es N. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque X, Y y Z son cada uno CH, y Q es C. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque X y Z son cada uno CH, Q es C y Y es N. 5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R1 se selecciona entre el grupo que consiste en (1) halógeno, (2) -CN, (3) -O-alquilo de C -6, o (4) -alquilo de C1-6, en la que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) -O-alquilo de C1-6, (d) -alquilo de C1-6l (e) -C(=0)-(0)m-R6, (f) -N R5AR5B 0 (gj ??? 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R se selecciona entre el grupo que consiste en (1) arilo, o (2) heteroarilo, en la que la porción arilo o heteroarilo de R está opcionalmente sustituida con uno o más de (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) -O-alquilo de Ci.6, (d) -alquilo de d-6> o (e) -S(=O)-(O)n-R8. 7 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 es cicloalquilo de C3 8 opcionalmente sustituido con (a) hidroxi, (b) -O-alquilo de C -6l o (c) oxo. 8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste en (1) arilo, o (2) heteroarilo, o (3) -alquilo de C-i-6, en donde dicho arilo, heteroarilo o alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) -O-alquilo de C1-6, (d) -alquilo de Ci-6, (e) -CN, (f) -C(=O)-(O)m-R6, (g) -NR5AR5B, (h) oxo, (i) arilo, y (j) heteroarilo. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3 es hidrógeno. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque se selecciona entre el grupo que consiste en rac-3-[frans-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metilpir¡din-3-il)metil]benzo[/i]quinazolin-4(3H)-ona; 3-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metilpiridin-3-il)metil]benzo[ ?]quinazolin-4(3H)-ona; 6-(4-metoxibencil)-3-(5-metil)-1H-pirazol-3-il)benzo[/i)quinazolin-4(3/-/)-ona; 6-(4-metoxibencil)-3-piridin-3-ilbenzo[/7]quinazolin-4(3/-/)-ona¡ rae- 3-[rrans-2-hidroxiciclohexil]-6-{[6-(1-metil-1 -/-pirazol-4-il)piridina-3-il]metíl}benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona; rac-3-[frans-2-hidroxiciclohexil]-6-{[6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona; rac-5-({3-[ rraA7S-2-hidroxiciclohexil]-4-oxo-3,4-dihidrobenzo[A7]quinazolin-6-il}metil)piridina-2-carbonitrilo¡ rac-3-[frans-2-hidroxiciclohexil]-6-{[6-metilsulfonil)piridina-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4(3/-/)-ona; rac-3-[ rans-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]benzo[ ]quinazolin-4(3H)-ona; 6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-(2-oxiciclohexil)benzo[/i]quinazolin-4(3/-/)-ona; rae-acetato de /ra/7s-2-[6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4-oxobenzo[/i]quinazolin-3(4H)-il]ciclohexilo; N-{{ 1 S,2S)-2-[6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4-oxobenzo[/7]quinazolin-3(4H)-il]ciclohexil}acetamida; 3-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-isopropilpiridin-3-il)metilbenzo[ 7]quinazolin-4(3 )-ona; 3-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-6-{[(6-(1-hidroxi-1-metilet¡l)piridin-3-il]metil}benzo[r>]quinazolin-4(3/-/)-ona; rac-3-[rrans-2-hidroxiciclohexil]-6-{[6-(hidroximetil)piridina-3-il]metil}benzo[/7]quinazolin-4(3/- )-ona¡ rac-3-[rra/?s-2-hidroxiciclohexil]-6-[(1-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3- il)metil]benzo[ft]quinazolin-4(3W)-ona; 3-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metil-1-oxidopiridin-3-il)metil]benzo[fr]quinazolin-4(3 -/)-ona; 3-[(1 S,2S)-2-h¡drox¡ciclohex¡l]-6-(pirid¡n-2-ilmet¡l)benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona; 6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-2-metilbenzo[/?]quinazolin-4(3H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 1 1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque se selecciona entre el grupo que consiste en rac-3-[frans-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metilpiridin-3-il)metil]benzo[/7]quinazol¡n-4(3H)-ona; 3-[(1 S,2S)-2-hidroxic¡clohexil]-6-[(6-metilp¡r^ 6-(4-metoxibencil)-3-(5-metil)-1/-/-pirazol-3-il)benzo[/7]quinazolin-4(3 -/)-ona; 6-(4-metoxibencil)-3-piridin-3-ilbenzo[/7]quinazolin-4(3H)-ona; rac-3-[rrans-2-hidroxiciclohexil]-6-{[6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridina-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4(3/-/)-ona; rac-3-[frans-2-hidroxiciclohexil]-6-{[6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il]metil}benzo[/7]quinazolin-4(3/-/)-ona; rac-5-({3-[ rrans-2-hidroxiciclohexil]-4-oxo-3,4-dihidrobenzo[ ?]quinazolin-6-il}metil)piridina-2-carbonitrilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 12 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X y Y son CH, Q es C, y R1, R2, R3, y Z son como se describen a continuación: (1 S. 2S) compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (II): (?) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R7 se selecciona del grupo que consiste de (1 ) hidrógeno, (2) arilo, (3) heteroarilo, (4) halógeno, (5) -CN, (6) -O-alquilo de Ci-6, (7) -alquilo de Ci-6, (8) -alquenilo de C2-6, (9) -S(=0)n-R4, y (10) -NR5AR5B, en donde dicha porción arilo, heteroarilo, alquilo y alquenilo está opcionalmente sustituida con uno o más (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) -O-alquilo de d.6, (d) -alquilo de C1-6, (e) -C(=0)-(0)m-R6, (f) -NR5AR5B, (g) -S(=0)n-R8, y (h) oxo. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3 es hidrógeno y R2 y R7 están apareados como se describe a continuación: Racémico N(CH3)2 Racémico CH3 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (III): (??) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 y R3 son como se ha descrito anteriormente, y R7 se selecciona del grupo que consiste en (1) hidrógeno, (2) arilo, (3) heteroarilo, (4) halógeno, (5) -CN, (6) -O-alquilo de C -6, (7) -alquilo de Ci-6, (8) -alquenilo de C2-6, (9) -S(=O)n-R4, y (10) -NR5AR5B, en donde dicha porción arilo, heteroarilo, alquilo y alquenilo está opcionalmente sustituida con uno o más (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) -O-alquilo de Ci-6, (d) -alquilo de C1-6, (e) -C(=O)-(O)m-R6, (f) -NR5AR5B, (g) - S(=O)n-R8, y (h) oxo. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R3 es hidrógeno y R2 y R7 están apareados del grupo que consiste de: Alilo OCH3 Racémico OCH3 R2 R7 (Racémico) Cl OH (Racémico) OH (Racémico) ÓH (Racémico) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (l). es un compuesto de fórmula (IV): (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual X, Y, Z, R1 y R3 son como se definieron en la reivindicación 1. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula (IVA): (IVA) en la cual los enlaces entre el nitrógeno de la benzoquinazolina y el carbono-1 en el anillo ciclohexilo, y el enlace entre el hidroxi y el carbono-2 en el anillo ciclohexilo, son trans. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17 o 18, caracterizado además porque X y Y son cada uno CH y Z es N. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 o 19, caracterizado además porque X, Y y Z son cada uno CH. 21. - Un compuesto de fórmula (V), (V) en la que R2 y Q' están apareados como sigue: (Racémico) ( (1 S, 2S) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 22 - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador farmacéuticamente aceptable. 23.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por el receptor muscarínico M1 , caracterizada porque dicha enfermedad o trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, trastornos por dolor o del sueño, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un transportador farmacéuticamente aceptable. 24. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por el receptor muscarínico M1 , en el que dicha enfermedad o trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, trastornos por dolor o del sueño. 25. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21 , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un transportador farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por el receptor muscarínico M1 , en el que dicha enfermedad o trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y trastornos por dolor o del sueño.
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