CZ2017293A3 - Polysubstituované pyrimidiny jako inhibitory tvorby prostaglandinu E2, způsob výroby a použití - Google Patents
Polysubstituované pyrimidiny jako inhibitory tvorby prostaglandinu E2, způsob výroby a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2017293A3 CZ2017293A3 CZ2017-293A CZ2017293A CZ2017293A3 CZ 2017293 A3 CZ2017293 A3 CZ 2017293A3 CZ 2017293 A CZ2017293 A CZ 2017293A CZ 2017293 A3 CZ2017293 A3 CZ 2017293A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amine
- butyl
- phenylpyrimidin
- phenyl
- group
- Prior art date
Links
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 title claims description 11
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- -1 5-butyl-4- (4-ethoxyphenyl) -6-phenylpyrimidin-2-amine 5-butyl-4- (4-isopropoxyphenyl) -6-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- PMEQFTSUOKWTGG-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(4-chlorophenyl)-6-(4-phenylmethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CCCC)C1=CC=C(C=C1)Cl)N PMEQFTSUOKWTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YXWDORVECOKQFM-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C(=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1)C1=CC=CC=C1)N)F)F.C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CCCC)C1=CC=CC=C1)N)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C(=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1)C1=CC=CC=C1)N)F)F.C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CCCC)C1=CC=CC=C1)N)C YXWDORVECOKQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMJBYKSYAIVUBO-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CCCC)C1=CC(=CC=C1)OC)N.C(CCC)C=1C(=NC(=NC1C1=CC=CC=C1)N)C1=CC(=C(C(=C1)C)OCC1=CC(=CC=C1)Cl)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CCCC)C1=CC(=CC=C1)OC)N.C(CCC)C=1C(=NC(=NC1C1=CC=CC=C1)N)C1=CC(=C(C(=C1)C)OCC1=CC(=CC=C1)Cl)C HMJBYKSYAIVUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBDUDWWASSVGMJ-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C=1C(=NC(=NC1C1=CC=CC=C1)N)C1=CC(=C(C(=C1)C)OCC1=C(C=CC=C1)Cl)C.C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C(=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CCCC)C1=CC=CC=C1)N)F)F Chemical compound C(CCC)C=1C(=NC(=NC1C1=CC=CC=C1)N)C1=CC(=C(C(=C1)C)OCC1=C(C=CC=C1)Cl)C.C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C(=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CCCC)C1=CC=CC=C1)N)F)F WBDUDWWASSVGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- CIYKCSWISHOFRZ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CCCC)C1=CC(=CC=C1)Cl)N.C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CCCC)C1=CC=C(C=C1)OC)N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CCCC)C1=CC(=CC=C1)Cl)N.C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CCCC)C1=CC=C(C=C1)OC)N CIYKCSWISHOFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 39
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- PJMAZWWFKOQWHO-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-chloro-6-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound CCCCC1=C(Cl)N=C(N)N=C1C1=CC=CC=C1 PJMAZWWFKOQWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 5
- FIPBRZXDWSODDX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 FIPBRZXDWSODDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHNAWXBOVXOBFX-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(4-ethoxyphenyl)-6-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound C(CCC)C=1C(=NC(=NC=1C1=CC=CC=C1)N)C1=CC=C(C=C1)OCC SHNAWXBOVXOBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XQSURUISWNXPNK-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-[4-[(4-chlorophenyl)methoxy]phenyl]-6-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound C(CCC)C=1C(=NC(=NC=1C1=CC=CC=C1)N)C1=CC=C(C=C1)OCC1=CC=C(C=C1)Cl XQSURUISWNXPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBGAFFQXZQAODT-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-chloro-6-(4-phenylmethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CCCC)Cl)N LBGAFFQXZQAODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 4
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- JNHVOMSNOWLNNV-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-difluoro-4-phenylmethoxyphenyl)-6-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C(=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1)C1=CC=CC=C1)N)F)F JNHVOMSNOWLNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEZZROHQRRRIMH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]-6-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(COC2=CC=C(C=C2)C2=NC(=NC(=C2)C2=CC=CC=C2)N)C=C1 DEZZROHQRRRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWTFGJDUAOROSC-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-6-(4-phenylmethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1)C1=CC=CC=C1)N QWTFGJDUAOROSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMSWIDJDUVWRPW-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(4-methoxyphenyl)-6-(4-phenylmethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CCCC)C1=CC=C(C=C1)OC)N YMSWIDJDUVWRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAHFAVXCDWGLFF-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-phenyl-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C(CCC)C=1C(=NC(=NC=1C1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)N)C1=CC=CC=C1 IAHFAVXCDWGLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WAILBYKKOTYPTJ-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-phenyl-6-(4-propan-2-yloxyphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C(CCC)C=1C(=NC(=NC=1C1=CC=CC=C1)N)C1=CC=C(C=C1)OC(C)C WAILBYKKOTYPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033076 Prostaglandin E synthase Human genes 0.000 description 3
- 101710096361 Prostaglandin E synthase Proteins 0.000 description 3
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 3
- SWMFGSPOFIKKMJ-UHFFFAOYSA-N (2,3-difluoro-4-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound FC1=C(F)C(B(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SWMFGSPOFIKKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 2
- DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQMVXQFBNBIBDF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(4-chlorophenyl)methoxy]phenyl]-6-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound ClC1=CC=C(COC2=CC=C(C=C2)C2=NC(=NC(=C2)C2=CC=CC=C2)N)C=C1 RQMVXQFBNBIBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJHKSTXSNQFUFJ-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(2,3-difluoro-4-phenylmethoxyphenyl)-6-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C(=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CCCC)C1=CC=CC=C1)N)F)F DJHKSTXSNQFUFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZPDEHYXPYDPQY-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(2-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)-6-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC(=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CCCC)C1=CC=CC=C1)N)C QZPDEHYXPYDPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRKUTWMCAWSISW-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(3-chlorophenyl)-6-(4-phenylmethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CCCC)C1=CC(=CC=C1)Cl)N BRKUTWMCAWSISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPJFYMJNCDRJJ-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-6-(4-phenylmethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CCCC)C1=CC(=CC=C1)OC)N WMPJFYMJNCDRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGDLFQNLPPUXIG-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-[4-[(3-chlorophenyl)methoxy]-3,5-dimethylphenyl]-6-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound C(CCC)C=1C(=NC(=NC=1C1=CC=CC=C1)N)C1=CC(=C(C(=C1)C)OCC1=CC(=CC=C1)Cl)C PGDLFQNLPPUXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRBSSIRVBQCUAM-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-[4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]-6-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound C(CCC)C=1C(=NC(=NC=1C1=CC=CC=C1)N)C1=CC=C(C=C1)OCC1=CC=C(C=C1)OC DRBSSIRVBQCUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTDRTEHIZUWZQO-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-phenyl-6-(4-phenylmethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1CCCC)C1=CC=CC=C1)N NTDRTEHIZUWZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- RONZDKNBNIRWIV-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-chlorophenyl)methoxy]phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 RONZDKNBNIRWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCYGEGISTWJFFA-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 UCYGEGISTWJFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- VCDFDGOVNBMYRW-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=C(B(O)O)C(C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 VCDFDGOVNBMYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- RULQUTYJXDLRFL-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trimethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(B(O)O)=CC(OC)=C1OC RULQUTYJXDLRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SDEAGACSNFSZCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNDLDUNQMTCL-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(B(O)O)C=C1 WRQNDLDUNQMTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJUHQADBFQRIMC-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-yloxyphenyl)boronic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(B(O)O)C=C1 CJUHQADBFQRIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DMEGQEWPMXDRMO-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 DMEGQEWPMXDRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLAHBHOJMPFXLV-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-[4-(naphthalen-1-ylmethoxy)phenyl]-6-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound C(CCC)C=1C(=NC(=NC=1C1=CC=CC=C1)N)C1=CC=C(C=C1)OCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 DLAHBHOJMPFXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYRJQRSNAXRGDB-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-[4-[(2-chlorophenyl)methoxy]-3,5-dimethylphenyl]-6-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound C(CCC)C=1C(=NC(=NC=1C1=CC=CC=C1)N)C1=CC(=C(C(=C1)C)OCC1=C(C=CC=C1)Cl)C UYRJQRSNAXRGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBQTZCNFOKIQD-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-phenyl-6-(2-phenylmethoxyphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=CC=C1)C1=NC(=NC(=C1CCCC)C1=CC=CC=C1)N HVBQTZCNFOKIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPBDFSNQMTYES-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropylpyrimidine-2,4-diamine Chemical class NC1=NC(N)=NC=C1C1CC1 PMPBDFSNQMTYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000665442 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TBK1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQTQPYJGMWHXMO-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOOOO ZQTQPYJGMWHXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038192 Serine/threonine-protein kinase TBK1 Human genes 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATFMDMZYRAQSDN-UHFFFAOYSA-N [4-(naphthalen-1-ylmethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 ATFMDMZYRAQSDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 230000005800 cardiovascular problem Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N dihydroxy-phenylborane Natural products OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SZRPDCCEHVWOJX-UHFFFAOYSA-N pirinixic acid Chemical class CC1=CC=CC(NC=2N=C(SCC(O)=O)N=C(Cl)C=2)=C1C SZRPDCCEHVWOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká pyrimidinových sloučenin obecného vzorce I, jejich použití jako léčiva k léčbě onemocnění, která jsou indukována, nebo je jejich závažnost zvyšována, nadprodukcí prostaglandinu E, kterými jsou zánětlivá a nádorová onemocnění, a farmaceutického prostředku, který je obsahuje.
Description
Polysubstituované pyrimidiny jako inhibitory tvorby prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
Oblast techniky
Vynález se týká polysubstituovaných pyrimidinů a jejich použití jako inhibitorů produkce prostaglandinu E2.
Dosavadní stav techniky
Prostaglandin E2 (PGE2) je prostanoid lipidní povahy, vznikající kaskádou enzymatických reakcí z kyseliny arachidonové (Park, J. Y., Clin. Immunol. 2006, 119, 229-240). Za běžného stavu organismu má PGE2 homeostatické účinky, za patologického stavu je jeho produkce indukována prozánětlivými cytokiny jako interleukin- 1β (IL-1 β), faktor nekrózy nádorů (TNF-α) a interferonγ (IFN-γ) (Dinarello, C. A., Chest 2000,118, 503-508) a PGE2 posléze působí zánětlivě.
Kyselina arachidonová je substrátem pro enzym cyklooxygenázu (konstitutivní cyklooxygenázu COX-1 a inducibilní COX-2), která je tímto enzymem v dalším kroku biosyntézy PGE2 transformována na prostaglandin H2 (PGH2). Terminálním enzymem, který se účastní celého procesu, je mikrosomální prostaglandin E syntáza-1 (mPGES-1), která transformuje substrát PGH2 na PGE2. Podobně jako COX-2 je i mPGES-1 enzymem indukovatelným, a to stejnými stimuly, kterými je indukován COX-2.
Inhibicí produkce indukovaného PGE2 se prokazatelně snižují prozánětlivé faktory jako bolest, edém, horečka a zarudnutí. Běžně používanými inhibitory produkce PGE2 jsou glukokortikoidy, nesteroidní protizánětlivé látky (neselektivní inhibitory COX-1 a COX-2) a v poslední době takzvané „coxiby“ (selektivní inhibitory COX-2). Všechny dosavadní strategie boje proti zánětu však vykazují vedlejší účinky. V případě glukokortikoidů je to imunosuprese, nesteroidní protizánětlivé látky způsobují poškození gastrointestinálního traktu a „coxiby“ způsobují kardiovaskulární potíže. Z uvedeného vyplývá, že je žádoucí vývoj nových inhibitorů PGE2 bez vedlejších účinků, případně s novým mechanismem účinku.
Substituované pyrimidiny vykazují širokou škálu biologických aktivit (Sáhu, M., Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2016, 8, 5, 8-21). Z literatury je známo také několik příkladů polysubstituovaných pyrimidinů použitých jako protizánětlivé látky. Pyrimidinem substituované močoviny byly použity jako inhibitory prozánětlivých cytokinů TNF-α a interleukinu-6 (Keche, A. P., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 3445-3448). 2,4-Diamino-5-cyklopropylpyrimidiny byly publikovány jako inhibitory TBKl/IKKe kináz regulujících transkripční procesy související s produkcí prozánětlivých cytokinů (McIver, Bioorg. Med. Chem. Lett 2012, 22, 7169-7173). Vhodně substituované dihydropyrimidiny byly popsány jako inhibitory mikrosomální PGE2 syntázy (mPGE2S), klíčového enzymu v syntéze PGE2 (Lauro, G., Eur. J. Med. Chem 2014, 80, 407-415). Deriváty kyseliny pirinixové vykázaly aktivitu jako duální inhibitory mikrosomální PGE2 syntázy a 5-lipoxygenázy (5-LO) (Hanke, T., J. Med Chem. 2013, 56, 9031-9044).
V naší laboratoři byly objeveny, patentovány a posléze publikovány polysubstituované pyrimidiny s duální inhibicí produkce PGE2 a oxidu dusnatého (NO) (Jansa, P. WO2012116666 2012, Al; US 8883798); Jansa, P. Med Chem. Res. 2014, 23, 4482-4490; Jansa, P. Med. Chem. Res. 2015, 24, 2154-2166).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou polysubstitované pyrimidiny obecného vzorce I,
- 1 CZ 2017 - 293 A3
Χ :χ. -U . ¼ • :: :···>;.·:·'·: ·:
Λ/ ’Γ
V ./.¼ (I) kde
Xi až X4 jsou stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující -H, -F, -Cl, -Br, -I, OR, alkyl, kde R je vodík nebo substituent vybraný ze skupiny alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl, jak jsou zde definovány;
Yi a Y2 jsou stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující -H, -F, -Cl, -Br, -I, OR, -SR, -NR2, -R, -COR, -COOR, -SO2R, -CF3, -CN, -NO2, kde R je vodík nebo substituent vybraný ze skupiny, zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl, jak jsou zde definovány;
Ri je substituent vybraný ze skupiny, zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl,
R.2 je substituent vybraný ze skupiny, zahrnující -H, alkyl;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž alkyl v uvedených případech je definován jako lineární nebo rozvětvený Ci-Cw uhlíkatý řetězec, v němž kterákoliv -CH2- skupina může být nahrazena -O- nebo -S- substituentem;
alkenyl v uvedených případech je definován jako lineární nebo rozvětvený Ci-Cw uhlíkatý řetězec obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu, v němž kterákoliv -CH2- skupina může být nahrazena -O- nebo -S- substituentem;
alkynyl v uvedených případech je definován jako lineární nebo rozvětvený Ci-Cw uhlíkatý řetězec obsahující alespoň jednu trojnou vazbu, v němž kterákoliv -CH2- skupina může být nahrazena -O- nebo -S- substituentem;
aryl v uvedených případech je definován jako uhlovodíková skupina obsahující 6 až 14 uhlíkových atomů, obsahující alespoň jedno aromatické jádro, přičemž aryl může být nesubstituovaný, nebo substituovaný 1 až 5 substituenty, vybranými ze skupiny skupiny -F, - Cl, -Br, -I, -OR, alkyl, kde R je vodík nebo substituent vybraný ze skupiny alkyl, alkenyl, nebo alkynyl jak je zde definováno.
Ve výhodném provedení jsou předmětem vynálezu následující polysubstituované pyrimidiny obecného vzorce I:
5-butyl-4-(4-ethoxyfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-(4-isopropoxyfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-fenyl-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxyfenyl)-5-butyl-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-(4-(nafthalen-l-ylmethoxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-((4-methoxybenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-butyl-4-(4-((4-methoxybenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-((4-chlorbenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-(4-((4-chlorbenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
-2CZ 2017 - 293 A3
4-(4-(benzyloxy)-2-methylfenyl)-5-butyl-6-fenylpyrimidin-2-amin 4-(4-(benzyloxy)-2,3-difluorfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin 4-(4-(benzyloxy)-2,3-difluorfenyl)-5-butyl-6-fenylpyrimidin-2-amin 5-butyl-4-(4-((2-chlorbenzyl)oxy)-3,5-dimethylfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin 5-butyl-4-(4-((3-chlorbenzyl)oxy)-3,5-dimethylfenyI)-6-fenylpyrimidin-2-amin 4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(3-methoxyfenyl)pyrimidin-2-amin 4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-amin 4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(3-chlorfenyl)pyrimidin-2-amin 4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(4-chlorfenyl)pyrimidin-2-amin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je zde použit, zahrnuje soli, které jsou v rámci rozumného lékařského úsudku vhodné pro použití v kontaktu s tkáněmi lidí a nižších živočichů bez nežádoucí toxicity, podráždění, alergické reakce a podobně a vykazují přijatelný poměr prospěchu a rizika. Farmaceuticky přijatelné soli jsou dobře známé v oboru, například P. H. Stahl a spoluautoři popsali farmaceuticky přijatelné soli podrobně v ’’Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use” (Wiley VCH, Zunch, Switzerland: 2002). Příklady takových solí zahrnují, nikoli výlučně, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrsulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, flimarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2 -hydroxyethansulfonát (isethionát), laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, bikarbonát, p-toluensulfonát a undekanoát. Rovněž skupiny obsahující dusíkový atom mohou být kvarternizovány činidly jakými jsou nižší alkylhalogenidy jako methyl-, ethyl-, propyl- a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty jako dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem jako jsou decyl-, lauryl-, myristyl- a stearyl- chloridy, bromidy a jodidy; arylalkylovými halogenidy jako benzyl a fenethylbromidy a dalšími.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále i polysubstituované pyrimidiny obecného vzorce I pro použití jako léčiva.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou také polysubstituované pyrimidiny obecného vzorce I pro použití jako léčiva, inhibující nadprodukci prostaglandinu E2.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou i polysubstituované pyrimidiny obecného vzorce I pro použití jako léčiva k léčbě onemocnění, která jsou indukována, nebo jejich závažnost je zvyšována, nadprodukci prostaglandinu E2, zvláště pak k léčbě zánětlivých, a/nebo nádorových onemocnění, nebo jako anti-angiogenní, imunomodulační, antiproliferativní či protinádorová léčiva.
Předmětem předkládaného vynálezu je dále i použití polysubstituovaného pyrimidinu obecného vzorce I jako další účinné složky farmaceutického prostředku, určeného k léčbě onemocnění, která jsou indukována, nebo jejich závažnost je zvyšována, nadprodukci prostaglandinu E2, zvláště pak k léčbě zánětlivých, a/nebo nádorových onemocnění.
Předmětem předkládaného vynálezu je také farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a případně alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, plnivo a/nebo ředidlo a/nebo pomocnou látku.
Předmětem předkládaného vynálezu rovněž výše zmíněný farmaceutický prostředek pro použití k léčbě onemocnění, která jsou indukována, nebo jejich závažnost je zvyšována, nadprodukci prostaglandinu E2, zvláště pak k léčbě zánětlivých, a/nebo nádorových onemocnění.
Termín ’’terapeuticky účinné množství”, jak se zde používá, se týká takového množství sloučeniny nebo léčiva, které je účinné při ’’léčení” onemocnění nebo poruchy u člověka,
-3CZ 2017 - 293 A3 popřípadě savce. V případě léčby rakoviny může terapeuticky účinné množství léčiva snížit počet rakovinných buněk; snížit velikost nádoru; inhibovat (tj. do určité míry zpomalit a s výhodou zastavit) infiltraci rakovinných buněk do periferních orgánů; inhibovat (tj. zpomalit do určité míry a s výhodou zastavit) tvorbu metastází nádoru, inhibovat, do určité míry, růst nádoru a/nebo zmírnit do určité míry jeden nebo více symptomů spojených s rakovinou. Vzhledem k tomu, léčivo může zabránit růstu a/nebo zabíjet existující rakovinné buňky, může být cytostatické a/nebo cytotoxické.
Výraz ’’farmaceutický prostředek” označuje formulaci sloučeniny a média obecně uznávanou v oboru pro dodání biologicky účinné látky savci, např. člověku. Takové médium zahrnuje všechny farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla nebo pomocné látky.
Výraz ’’farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo plnivo”, jak se zde používá, zahrnuje bez omezení jakoukoliv pomocnou látku, nosič, kluznou látku, sladidlo, konzervant, barvivo, látku zvýrazňující chuť, povrchově aktivní činidlo, dispergační činidlo, suspendační činidlo, stabilizátor, izotonický prostředek, rozpouštědlo, nebo emulgátor, které byly schválené pro použití u lidí nebo domácích zvířat.
Vynález dále zahrnuje sloučeniny vzorce (I) pro podání ve formě jediné účinné látky farmaceuticky přijatelného prostředku, který může být vyroben pomocí obvyklých postupů, známých v oboru, například tak, že se účinná látka naváže na farmaceuticky přijatelný, terapeuticky inertní organický a/nebo anorganický nosič či excipient, nebo se s ním smíchá. Další možností je použití sloučeniny vzorce (I) jako druhé či další aktivní složky, mající synergický účinek s jinými účinnými látkami ve známých léčivech či podávání sloučenin vzorce (I) společně s takovými léčivy.
Sloučeniny vzorce (I) podle tohoto vynálezu lze rovněž používat ve formě prekurzoru (proléčiva) nebo v jiné vhodně upravené formě, která uvolňuje aktivní látku in vivo.
Zde předkládané sloučeniny obecného vzorce I se od drive zveřejněné skupiny polysubstituovaných pyrimidinů (Jansa, P. WO2012116666 2012, AI; US 8883798), působících jako duální inhibitory PGE2 a NO, odlišují substitucí kyslíku v poloze 4 C4-fenylového jádra. Tato strukturní změna se fúnkčně projevuje výrazně zvýšenou (a značně selektivní) inhibicí PGE2. Kromě toho vykazují také nejednoznačnou a překvapivě nízkou míru inhibice NO. Nyní uváděné sloučeniny proto nelze označit za duálně působící.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 znázorňuje průměrné hodnoty (s vyznačením 95% mezí spolehlivosti) inhibice biosyntézy PGE2 a produkce oxidu dusnatého sloučeninami podle tohoto vynálezu, uvedenými v příkladech.
Příklady provedeni vynálezu
Seznam použitých zkratek
| DMSO NMR HRMS EtOAc LPS LDH kit | dimethylsulfoxid jaderná magnetická rezonance hmotnostní spektrometrie ve vysokém rozlišení ethylacetát lipopolysacharid sada pro stanovení aktivity laktát dehydrogenázy |
-4CZ 2017 - 293 A3
Vynález bude dále ozřejměn příklady provedení, které ho však žádným způsobem nelimitují.
Tabulka 1: Přehled sloučenin připravených v následujících příkladech i
T5 44: * . *W‘ '‘4 δ
.............
.¾ w
i
A $y V
Ϊ
4'
| : 4:^: | |||
| *...................: | :..................... | . 1 ,.x .... n: u * t |
-5 CZ 2017 - 293 A3
| * | rif | o v · · · ·-\ ,<,y 1 . A 1_________________________:::jX.::.......... | I £ ftfty ‘ H · ft ftp $ $ftft p A i jl· j |
| 7 | X§ | i :f ft ftft A: L.________...._______.....X..X...........; | 7 -ftft I |
| s | Xh | ťft- .4— : Λ -A .<· ; X SP· : :................ς....................Aftft.......J | |
| ί - | cft ; ·:· <·.<\<· · <<<\ . >> ft 1 ftftftft ; | ftft | |
| i | :::S....... i <i . I'I Á 'X 1 *srí A j....... š A A A ; .......................................ALft............i | ||
| Γκ ] i i | 'W............ | 0: j : Ň 'C ·’’ ; ; ... A a .... ; : >>A 7Γ A \ i : i : :> 3 : : >;.<χ· i | : | |
| I o | lil.....................| | 'T : A A : [_______________*XO3.............. | i ^>ft |
| š sá | : fts j | (’j i :^·'^<·Ύχ>·'νχ *Aúi....... :: ) * í j | < J |
| • · · a . . . . . ••••••••••••aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaKKKKa | |||
| § ft | ®.....................| | ft v»: $>.A< n ft A· A M<rsA ί >> c : .............. | § ·δΗίύ·Φ{4· iiŽ'SÍhWbš()ž^ W š ..................... J |
- 6 is f* 4>Ň^XN
Κ'χ ..sWS Β>Ν ‘ $ $
.. .4’W‘‘ \τ : Η» ' V : 4x£H^W § dšfe^W^ ’’ '-ť
O'
Příklad 1
5-butyl-4-(4-ethoxyfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (la)
Směs voda - dioxan 1:4 byla probublávána argonem po dobu 5 minut. Výchozí látka 5-butyl-4chlor-6-fenylpyrimidin-2-amin (100 mg, 0,38 mmol, 1 ekvivalent, připravena dle Jansa, P. WO2012116666 2012, AI) byla smíchána s 4-ethoxyfenylboronovou kyselinou (88 mg, 0,53 mmol, 1,4 ekvivalentu), Pd[P(Ph)3]4 (11 mg, 9,50 mmol, 0,025 ekvivalentu) a Cs2CO3 (310 mg, 0,95 mmol, 2,5 ekvivalentu) a reakění směs byla míchána při 110 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku a odparek byl dvakrát kodestilován s ethanolem a následně purifikován sloupcovou chromatografií na SiO2 (eluění směs cyklohexan - EtOAc, eluění gradient 0 až 60%). Produkt la byl získán jako bílá, amorfní látka (83 mg, výtěžek 63 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,50 - 7,42 (m, 7H, ArH); 7,03 - 6,98 (m, 2H, ArH); 6,47 (s, 2H, NH2); 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H, O-CH2-CH3); 1,36 (t, JI = 7,0 Hz, 3H, O-CH2-CH3); 1.02 0,92 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0,90 - 0,79 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0,47 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH2CW3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,04; 167,60; 161,48; 158,97; 140,25; 132,30; 130,20; 128,65; 128,42; 118,57; 114,23; 63,53; 32,18; 27,02; 22,02; 15,11; 13,63. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ vypočteno: C22H26N3O 348,2070; nalezeno: 348,2071.
Příklad 2
5-butyl-4-(4-isopropoxyfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (lb)
Látka lb byla připravena dle postupu uvedeného v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6
-7 fenylpyrimidin-2-aminu (100 mg, 0,38 mmol, 1 ekvivalent) a 4-isopropoxyfenylboronové kyseliny (95 mg, 0,53 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (114 mg, výtěžek 83 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,50 - 7,40 (in, 7H, ArH); 7,02 - 6,96 (in, 2H, ArH); 6,46 (s, 2H, NH2); 4,69 (p, J = 6,0 Hz, IH, OCH-(CH3)2); 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H, OCH-(CH3)2);
1,03 - 0,92 (in, 2H, CH2-CH2-CH2); 0,90 - 0,80 (in, 2H, CH2-CH2-CH3); 0,47 (t, J= 7,3 Hz, 3H, CH2-CH5). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,02; 167,61; 161,48; 157,91; 140,26; 132,17; 130,23; 128,64; 128,42; 118,57; 115,41; 69.66; 32,18; 27,00; 22,26; 22,02; 13,59. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ vypočteno: C23H28N3O 362,2227; nalezeno: 362,2227.
Příklad 3
5-butyl-4-fenyl-6-(3,4?5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-2-amin (1c)
Látka 1c byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (300 mg, 1,15 mmol, 1 ekvivalent) a 3,4,5-trimethoxyfenylboronové kyseliny (341 mg, 1,61 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (336 mg, výtěžek 74 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,51 - 7,39 (in, 5H, ArH); 6,77 (s, 2H, ArH); 6,51 (s, 2H, NH2); 3,80 (s, 6H, in-OCH3); 3,71 (s, 3H, p-OCH3); 2,49 - 2,45 (in, 2H, HetAr-CH2-CH2); 1,08 - 0,97 (in, 2H, CH2-CH2-CH2); 0,94 - 0,83 (in, 2H, CH2-CH2-CH3); 0,49 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH2-CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168,10; 167,85; 161,41; 152,94; 140,16; 137,89; 135,60; 128,69; 128,58; 128,43; 118,64; 106,19; 60,63; 56,47; 32,37; 27,19; 22,17; 13,62. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ vypočteno: C23H28N3O3 394,2125; nalezeno: 394,2126.
Příklad 4
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (Id)
Látka Id byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (100 mg, 0,49 mmol, 1 ekvivalent) a 4-benzyloxyfenylboronové kyseliny (157 mg, 0,69 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (97 mg, výtěžek 56 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 8,25 - 8,18 (in, 4H, ArH); 7,66 (s, IH, HetArH); 7,55 - 7,47 (m, 5H, ArH); 7,45 - 7,33 (m, 3H, ArH); 7,18 - 7,13 (m, 2H, ArH); 6,67 (s, 2H, NH2); 5,21 (s, 2H, O-CH2-Ar). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 165,00; 164,82; 164,37; 160,78; 137,94; 137,30; 130,78; 130,29; 129,02; 128,93; 128,39; 128,25; 127,39; 115,24; 101,54; 69,82. HRMS (El) m/z vypočteno: C23H19N3O 353.1528; nalezeno: 353,1526.
Příklad 5
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-fenylpyrimidin-2-amin (le)
Látka le byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (300 mg, 1,15 mmol, 1 ekvivalent) a 4-benzyloxyfenylboronové kyseliny (367 mg, 1,61 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (97 mg, výtěžek 56 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,51 - 7,31 (in, 12H, ArH); 7,13 - 7,07 (in, 2H, ArH); 6,47 (s, 2H, N H2); 5,17 (s, 2H, O-CH2Ar); 1,02 - 0,92 (m, 2H, CH2-CH2CH2), 0,90 - 0,78 (m, 2H, CH2CH2-CH3); 0,47 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH2-CH3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,06; 167,54; 161,48; 158,78; 140,24; 137,40; 132,67; 130,20; 128,90; 128,64; 128,42; 128,32; 128,21; 118,59; 114,71; 69,71; 32,20; 27,03; 22,03; 13,63. HRMS (ESI) m/z [M+H]+vypočteno: C27H28N3O 410,2227; nalezeno: 410,2229.
Příklad 6
-85-butyl-4-(4-(nafthalen-l-ylmethoxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (If)
Látka If byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,76 mmol, 1 ekvivalent) a 4-(nafthalen-l-ylmethoxy)fenylboronové kyseliny (295 mg, 1,06 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (125 mg, výtěžek 36 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 8,28 - 8,23 (m, IH, ArH); 7,92 - 7,87 (m, IH, ArH); 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H, Ar//); 7,58 - 7,40 (m, 11H, Ar//); 7,10 (dd, J = 7,7, 1,0 Hz, IH, Ar/7); 6,53 (s, 2H, NH2); 5,41 (s, 2H, O-CH2-Naft); 1,03 - 0,93 (m, 2H, CH2-C//2-CH2); 0,89 - 0,79 (m, 2H, CH2C//2-CH3); 0,45 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH2-C//3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,12; 167,79; 161,49; 154,08; 140,08; 139,61; 137,65; 134,54; 128,89; 128,72; 128,63; 128,46; 127,98; 127,48; 126,95; 126,60; 125,89; 125,52; 121,99; 120,68; 118,66; 106,41; 69,66; 32,25; 26,92; 22,02; 13,55. HRMS (ESI) [M+H]+ m/z vypočteno: C31H30N3O 460,2383; nalezeno: 460,2383.
Příklad 7
4-(4-((4-methoxybenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (Ig)
Látka Ig byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,98 mmol, 1 ekvivalent) a 4-((4-methoxybenzyl)oxy)fenylboronové kyseliny (354 mg, 1,37 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (165 mg, výtěžek 44 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 8,30 - 8,15 (m, 2H, ArH); 7,85 (t, J = 2,7, 1,6 Hz, IH, ArH); 7,81 (d, J = 7,6, 1,2 Hz, IH, ArH); 7,71 (s, IH, Het ArH); 7,56 - 7,50 (m, 3H, ArH); 7,47 - 7,40 (m, 3H, ArH); 7,16 (dd, J = 8,1, 2,6, 0,9 Hz, IH, ArH); 7,01 - 6,94(m, 2H, ArH); 6,75 (s, 2H, NH2); 5,13 (s, 2H, CH2); 3,77 (s, 3H, CH3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 165,34; 165,05; 164,41; 159,21; 139,29; 137,79; 130,90; 130,12; 129,32; 129,05; 127,47; 119,90; 117,31; 114,30; 113,74; 102,41; 69,64; 55,57. HRMS (El) vypočteno: C24H22ON3 384,17065; nalezeno: 384,17077.
Příklad 8
5-butyl-4-(4-((4-methoxybenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (Ih)
Látka Ih byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,76 mmol, 1 ekvivalent) a 4-((4-methoxybenzyl)oxy)fenylboronové kyseliny (274 mg, 1,06 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (261 mg, výtěžek 78 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,50 - 7,38 (m, 9H, ArH); 7,11 - 7,06 (m, 2H, ArH); 6,98 6,94 (m, 2H, ArH); 6,47 (s, 2H, NH2); 5,08 (s, 2H, O-C//2,-Ar); 3,77 (s, 3H, OC//3); 1,02 - 0,91 (m, 2H, CH2-C//2-CH2); 0,90 - 0,79 (m, 2H, CH2-C//2-CH3); 0,47 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH2-C//3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,05; 167,55; 161,46; 159,48; 158,84; 140,24; 132,54; 130,17; 130,05; 129,23; 128,64; 128,42; 118,58; 114,73; 114,28; 69,50; 55,57; 32,19; 27,03; 22,03; 13,63. HRMS (El) m/z vypočteno: C28H29N3O2 439,2260; nalezeno: 439,2266.
Příklad 9
4-(4-((4-chlorbenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (li)
Látka li byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,98 mmol, 1 ekvivalent) a 4-((4-chlorobenzyl)oxy) fenylboronové kyseliny (360 mg, 1,37 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (123 mg, výtěžek 32 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 8,28 - 8,04 (m, 4H, ArH); 7.66 (s, IH, HetAr/f); 7,58 - 7,37 (m, 7H, ArH); 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H, ArH); 6,67 (s, 2H, NH2); 5,21 (s, 2H, CH2). 13C NMR
-9(100 MHz, DMSO-J6) δ 165,02; 164,78; 164,37; 160,58; 137,93; 136,38; 130,78; 130,06; 129,03; 128,93; 127,39; 125,80; 124,63; 115,26; 101,56; 68,96. HRMS (El) vypočteno: C23H19ON3C1 388,12112; nalezeno: 388,12121.
Příklad 10
5-butyl-4-(4-((4-chlorbenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (Ij)
Látka Ij byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,76 mmol, 1 ekvivalent) a 4-((4-chlorobenzyl)oxy) fenylboronové kyseliny (278 mg, 1,06 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (241 mg, výtěžek 71 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,53 - 7,41 (m, 1 IH, ArH); 7,12 - 7,07 (m, 2H, ArH); 6,47 (s, 2H, NH2); 5,18 (s, 2H, O-CH2-Ar); 1,01 - 0,91 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0,89 - 0,78 (m, 2H, CH2CH2-CH3); 0,46 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH2-CH3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,06; 167,51; 161,47; 158,55; 140,22; 136,47; 132,89; 132,80; 130,21; 130,03; 128,90; 128,64; 128,43; 118,59; 114,77; 68,85; 32,18; 27,01; 22,03; 13,61. HRMS (El) m/z vypočteno: C27H26N3OC1 443,1764; nalezeno: 443,1768.
Příklad 11
4-(4-(benzyloxy)-2-methylfenyl)-5-butyl-6-fenylpyrimidin-2-amin (Ik)
Látka Ik byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6-fenylpyrimidin-2- aminu (100 mg, 0,38 mmol, 1 ekvivalent) a 4-(4-(benzyloxy)-2-methylfenylboronové kyseliny (129 mg, 0,53 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (137 mg, výtěžek 85 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-JJ δ 7,50 - 7,31 (m, 10H, ArH); 7,13 (d, J= 8.4 Hz, IH, ArH); 6,97 (d, 2,5 Hz, IH, ArH); 6,90 (dd, J= 8,4, 2,6 Hz, IH, ArH); 6,47 (s, 2H, NH2); 5,14 (s, 2H, 0-CH2Ar); 2,13 (s, 3H, CH3-Ar); 1,00 - 0,89 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0,86 - 0,76 (m, 2H, CH2-CH2CH3); 0,44 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH2-C. 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,51; 167,68; 161,58; 158,25; 140,08; 137,55; 136,68; 132,29; 129,70; 128,87; 128,70; 128,62; 128,45; 128,25; 128,13; 119,42; 116,57; 112,06; 69,57; 32,04; 27,01; 22,02; 19,96; 13,59. HRMS (El) m/z vypočteno: C28H29N3O 423,2311; nalezeno: 423,2314.
Přiklad 12
4-(4-(benzyloxy)-2,3-difluorfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (II)
Látka II byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (21 mg, 0,1 mmol, 1 ekvivalent) a 4-(benzyloxy)-2,3-difluorfenylboronové kyseliny (36 mg, 0,14 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (38 mg, výtěžek 97 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 8,13 - 8,08 (m, 2H, ArH); 7, 79 (td, J = 8,7, 2,3 Hz, IH, ArH); 7,56 - 7,49 (m, 5H, ArH); 7,47 - 7,35 (m, 4H, ArH+HetAr/7); 7,34 - 7,27 (m, IH, ArH); 6,84 (s, 2H, NH2); 5,32 (s, 2H, O-CH2-Ar). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 165,26; 164,36; 161,10; 137,55; 136,38; 131,05; 129,21; 129,05; 128,78; 128,48; 127,31; 124,82; 110,91; 105,53; 105,45; 71,29. HRMS (El) m/z vypočteno: C23H17N3OF2 389,1340; nalezeno: 389,1345.
Přiklad 13
4-(4-(benzyloxy)-2,3-difluorfenyl)-5-butyl-6-fenylpyrimidin-2-amin (Im)
Látka Im byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (100 mg, 0,38 mmol, 1 ekvivalent) a 4-(benzyloxy)-2,3-difluorfenylboronové kyseliny (140 mg,
- 100,53 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (42 mg, výtěžek 25 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,52 - 7,34 (m, 10H, ArH); 7,24 - 7,20 (m, 2H, ArH); 6,64 (s, 2H, NH2); 5,30 (s, 2H, 0-CH2-Ar); 1,01 - 0,91 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0,90 - 0,79 (m, 2H, CH2CH2-CH3); 0,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH2-CH3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,10; 162,16; 162,13; 161,69; 139,68; 136,48; 129,01; 128,90; 128,70; 128,57; 128,53; 128,41; 124,97; 124,92; 121,59; 121,45; 119,90; 111,12; 71,27; 32,12; 27,00; 21,92; 13,54. HRMS (El) m/z vypočteno: C27H25N3OF2 445,1966; nalezeno: 445,1964.
Příklad 14
5-butyl-4-(4-((2-chlorbenzyl)oxy)-3,5-dimethylfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (In)
Látka Im byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,76 mmol, 1 ekvivalent) a 4-((2-chlorbenzyl)oxy)-3,5-dimethylfenylboronové kyseliny (308 mg, 1,06 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (349 mg, výtěžek 97 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,69 - 7,65 (m, IH, ArH); 7,56 - 7,51 (m, IH, ArH); 7,50-7,41 (m, 7H, ArH); 7,19 (s, 2H, ArH); 6,48 (s, 2H, NH2,); 4,96 (s, 2H, O-CH2,-Ar); 2,27 (s, 6H, ArCH3);l,05 - 0,94 (m, 2H, CU2-CH2-CU2); 0,94 - 0,81 (m, 2H, CH2-CH2-CH3), 0,50 (t, J= 7,3 Hz, 3H, CH2-CH3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,04; 167,66; 161,44; 155,50; 140,21; 135,85; 135,28; 133,12; 131,06; 130,69; 130,45; 129,80; 129,27; 128,66; 128,62; 128,44; 127,88; 118,57; 71,16; 32,23; 26,96; 22,02; 16,57; 13,56. HRMS (ESI) [M+H]4 m/z vypočteno: C29H31N3OC1 472,2150; nalezeno: 472,2150.
Příklad 15
5-butyl-4-(4-((3-chlorbenzyl)oxy)-3,5-dimethylfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (lo)
Látka lo byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6-fenylpyrimidin-2- aminu (200 mg, 0,76 mmol, 1 ekvivalent) a 4-((3-chlorbenzyl)oxy)-3,5-dimethyl- fenylboronové kyseliny (308 mg, 1,06 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (336 mg, výtěžek 94 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,52 - 7,41 (m, 9H, ArH); 7,20 (s, 2H, ArH); 6,48 (s, 2H, NH2) 4,89 (s, 2H, 0-CH2-Ar); 2,28 (s, 6H, Ar-CH3); 1,06 - 0,95 (m, 2H, CU2-CH2-CU2); 0,94 - 0,82 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0,50 (t, J= 7,3 Hz, 3H, CH2-CH3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,05; 167,65; 161,44; 155,50; 140,48; 140,21; 135,82; 133,48; 130,81; 130,63; 129,29; 128,67; 128,61; 128,44; 128,30; 128,02; 126,93; 118,56; 72,88; 32,22; 26.96, 22;01, 16,63; 13,57. HRMS (ESI) [M+H]+ m/z vypočteno: C29H31N3OC1 472,2150; nalezeno: 472,2150.
Příklad 16
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(3-methoxyfenyl)pyrimidin-2-amin (2a)
Látka 2a byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6chlorpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,54 mmol, 1 ekvivalent) a 3-methoxyfenylboronové kyseliny (148 mg, 0,97 mmol, 1,8 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (132 mg, výtěžek 56 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-JJ 6 7,53 - 7,30 (m, 8H, ArH); 7,14 - 7,07 (m, 2H, ArH); 7,06 6,96 (m, 3H, ArH); 6,47 (s, 2H, NH2); 5,17 (s, 2H, CH2); 3,79 (s, 3H, CHC); 1,07 - 0,93 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0,92 - 0,79 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0,49 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH2-CH3). 13CNMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 167,84; 167,55; 161,44; 159,30; 158,77; 141,59; 137,40; 132,67; 130,19; 129,59; 128,90; 128,32; 128,21; 120,93; 118,58; 114,71; 69,71; 55,65; 32,24; 27,08; 22,07; 13,66. HRMS (El) m/z vypočteno: C28H30O2N3 440,23325; nalezeno: 440,23321.
Příklad 17
- 11 4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-amin (2b)
Látka 2b byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6chlorpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,54 mmol, 1 ekvivalent) a 4-methoxyfenylboronové kyseliny (148 mg, 0,97 mmol, 1,8 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (161 mg, výtěžek 68 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,52 - 7,30 (m, 9H, ArH); 7,14 - 7,07 (m, 2H, ArH); 7,06 6,97 (m, 2H, ArH); 6,41 (s, 2H, NH2); 5,17 (s, 2H, CH2); 3,81 (s, 3H, CH3); 2,60 - 2,53 (m, 2H, HetAr-CH2-CH2); 1,02 - 0,92 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0,91 - 0,80 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0,49 (t, J= 7.3 Hz, 3H, CH2-CH3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167,56; 161,47; 159,66; 158,73; 137,41; 132,83; 130,22; 128,89; 128,32; 128,21; 118,57; 114,69; 113,77; 69,70; 55,61; 32,13; 27,13; 22,02; 13,70. HRMS (El) m/z vypočteno: C28H30O2N3 440,23325; nalezeno: 440,23322.
Příklad 18
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(3-chlorfenyl)pyrimidin-2-amin (2c)
Látka 2c byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6chlorpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,54 mmol, 1 ekvivalent) a 3-chlorfenylboronové kyseliny (152 mg, 0,97 mmol, 1,8 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (145 mg, výtěžek 61 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,59 - 7,28 (m, 8H, ArH); 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH); 6,55 (s, 2H, NH2); 5,17 (s, 2H, CH2), 0,97 (d, J= 7.9 Hz, 2H, CH2-CH2-CH2); 0,87 (q, J= 7,1 Hz, 2H, CH2-CH2CH3); 0,49 (t, J= 7,2 Hz, 3H, CH2-CH3,). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 167,85; 166,36; 161,51; 158,86; 142,23; 137,38; 133,21; 132,49; 130,45; 130,22; 128,90; 128,65; 128,58; 128,33; 128,22; 127,44; 118,56; 114,74; 69,72; 32,14; 26,96; 21,99; 13,60. HRMS (El) m/z vypočteno: C27H27ON3C1 444,18372; nalezeno: 444,18375.
Příklad 19
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(4-chlorfenyl)pyrimidin-2-amin (2d)
Látka 2c byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6chlorpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,54 mmol, 1 ekvivalent) a 4-chlorfenylboronové kyseliny (152 mg, 0,97 mmol, 1,8 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (148 mg, výtěžek 62 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,66 - 7,20 (m, 12H, ArH); 7,17 - 7,04 (m, 2H, ArH); 6,53 (s, 2H, NH2); 5,17 (s, 2H, CH2);l,02 - 0,91 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0.91 - 0,79 (m, 2H, CH2-CH2CH3); 0,49 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH2-CH3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 167,78; 166,74; 161,50; 158,83; 139,05; 137,39; 133,44; 132,54; 130,66; 130,21; 128,90; 128,54; 128,33; 128,22; 118,57; 114;73; 69,72; 32,16; 26.99; 22,00; 13,64. HRMS (El) m/z vypočteno: C27H27ON3C1 444,18372; nalezeno: 444,18367.
Výsledky biologických testů
Produkce PGE2 byla stanovena in vitro, v kulturách peritoneálních buněk myší. Buňky (2 x 106 ml) byly kultivovány v přítomnosti stimulátoru, tj. bakteriálního lipopolysacharidu (LPS, 10 ng/ml), se kterým byly současně aplikovány pyrimidinové deriváty, a to v koncentraci 50 pmol.f \ Hladiny PGE2 v supematantech byly stanoveny 5 hodin po stimulaci. Pro tyto účely byl použit komerční kit (R&D Systems). Vliv látek na produkci PGE2 byl vyhodnocen v procentech vzhledem ke kontrolním hodnotám, tj. hodnotám dosaženým působením samotného LPS (100 %). Čísla v tabulce tedy udávají zbytkovou aktivitu. Menší číselná hodnota znamená vyšší stupeň inhibičního působení látek.
- 12Výpočet koncentrace látek snižující produkci PGE2 o 50 % (tzv. IC50), byl proveden analýzou závislosti účinku na koncentraci látky. Pro tyto účely byly látky podány v osmi koncentracích, a to v rozmezí 0.0004 pmoLF1 až 25 pmol.!'1.
Životnost buněk byla provedena pomocí standartního kitu LDH (Sigma). Hodnoty životnosti buněk bez přidání testované sloučeniny (kontrolní hodnoty) byly pro účely srovnání považovány za 100 %. Vliv látek na životnost buněk byl pak vyhodnocen v procentech kontrolní hodnoty, tedy hodnoty zjištěné u buněk bez současné aplikace LPS. K poklesu životnosti došlo pouze u látky 16 (2a), a to na 43 % kontrolní hodnoty. Ostatní látky nebyly cytotoxické, viz Tabulka 1.
Tabulka 1: Účinek testovaných látek v 50 umol.l'1 koncentraci na biosyntézu PGE2 a životnost buněk
| 1........ '''1 | FOB ..... | ||||
| t jF 1 \· v < < ϊ'·ί· . | |||||
| V | |||||
| Mtod | : Life | WMBtosto | OtokŘh 95% | .· ·.·.·,<·.· ·..: ·· ·< . · ,ν··.·.\χ·< ·>··ν > Χ ν ··.·.·.·<.· ·.·.· · | |
| : (pmmcr V SF M} | ;vs.'Z« φΟΠΟΟ | ||||
| : MW 30) | [: | IBM Mýto) | | |||
| --Λ-Λ | <<->>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>»»»»»»»»»»»»»»»: | ........ | |||
| IXMU to | ; : | ||||
| R i | MB) | iwtotoib | : ΙΜΟΜό) | ||
| <.............. _............. i | |||||
| : 4 ? | y J | šOtotosis* : | : ίουό oo | | ||
| V<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<< | ................................................ | ...............................................o | |||
| k | OMi toB | 0,04 (WtoOJBj | | : IWMt (stoj [ | ||
| .........w.......' | MW j (stoj | ____________________________1 | OBto (Oj [ Wói4(Oj 1 : iMBtMO) f | ||
| .......7......... | u lis i | ____________.....ιι.ιι,,,, (itol | .......: | : stoss!44» ϊ j 5to 44RW | | |
| ----------------- | ............... <4...... | „4-----------------------------------.—.4 | |||
| : 9 | | ili ( | LM/LI (sto): | ; O4»4, i SO'M j | | ||
| B H....... | Γιβι 1: u | lOtoJ M::4) §U tot v-to} | oooo^oooooooooooooooooo^^ooooos 1 03771330030 | ---------------------........—.— j mufiovw š | : IBMOWÓ . : ÍMtOýto | | |
| : it : | h : | SAMU (ito) | ii | : OO A (sto) | |
| A<<<<<<<<<<<<<<<<<<<< | ... žvž: | ....................................................... | |||
| VI i | $ m | O M2 (sto) | : (X306 04 ·<Ο Π) | W.17OA(sto) :; | |
| <X<<<<<<<<<<<<<<<<<<<< | v. ....... ..v..v.,-..v,..-,.,..v;v.-,«-,s«s«s.ssss- | ------------—.......................... | ΛΜΛ·ν·\·ΜΛΜ·>>>>>>\ν\”·····>··················.·.....,.· .·.· .•.•.v.-Xx-X’.wAvl'IvX . .'Χ···\<.'.<·.·,·.<<<<·. .·.·.·* | ||
| M | : k | ?Jto9 30 j | swttowsw | ,:.......................xl......:z.......:............... | |
| ' 15 1 | : OBA (sto) i | Ίΐ| | ..........................................—~ | ||
| | BOB | :ý | 6,MM4(»4j j | |||
| ^„^νΛ^ΜΛ^......................··<.....······..·( | |||||
| : i? : | ϊ Ί :3 b ) | wabj (sto) | ,.J | : itooowio : | IMMM (n 4j 1 |
| 2c | | 120 1A (ito). | : | : lOýtOAR-Aj | ||
| 1 » : | : 43 sGJ (sto) : | WM4(Oj 1 |
Produkce oxidu dusnatého (NO) byla rovněž stanovena v podmínkách in vitro, v kulturách peritoneálních buněk myší. Buňky (2 x 106/ml) byly kultivovány v přítomnosti kombinace lipopolysacharidu (LPS, 0,1 ng/ml) a rekombinantního myšího interferonu-y (IFN-γ, 5 ng/ml), se kterými byly současně aplikovány pyrimidinové deriváty, a to v koncentraci 50 pmoLl4.
- 14Koncentrace nitritů v supematantech, která je mírou biosyntézy NO, byla stanovena spektrofotometricky za 24 hodin po stimulaci buněk. Pro tyto účely bylo použito Grisseovo reagens. Vliv látek na produkci NO byl vyhodnocen v procentech vzhledem ke kontrolním hodnotám, tj. hodnotám dosaženým působením samotných stimulátorů (Obr. 1). Menší číselné hodnoty znamenají vyšší stupeň inhibiční aktivity látek.
Předkládané pyrimidinové deriváty vykazují výrazně zvýšenou selektivitu inhibičního zásahu do biosyntézy PGE2, viz Tabulka 1. Účinky pyrimidinových derivátů na tvorbu NO byly (v relevantní koncentraci pyrimidinů, tj. 50 pmol.T1) zdaleka méně významné. Největší rozdíl byl zjištěn u látky Im (13), která inhibuje produkci PGE2 absolutně, zatímco produkce NO je zanedbatelně snížena, jen na 84 % kontrolních hodnot.
Průmyslová využitelnost
Vzhledem k tomu, že uvažované pyrimidinové deriváty jsou výraznými netoxickými inhibitory produkce PGE2, lze je považovat za vhodné látky pro vývoj nových léčiv, využitelných při léčbě zánětlivých a nádorových onemocnění.
Claims (8)
1. Polysubstitované pyrimidiny obecného vzorce
kde
Xi až X4 jsou stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující -H, -F, -Cl, -Br, -I, OR, alkyl, kde R je vodík nebo substituent vybraný ze skupiny alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl, jak jsou zde definovány;
Yi a Y2 jsou stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující -H, -F, -Cl, -Br, -I, OR, -SR, -NR2, -R, -COR, -COOR, -SO2R, -CF3, -CN, -NO2, kde R je vodík nebo substituent vybraný ze skupiny, zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl, jak jsou zde definovány;
Ri je substituent vybraný ze skupiny, zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, jak jsou zde definovány
R2 je substituent vybraný ze skupiny, zahrnující -H, alkyl, jak jsou zde definovány; nebo farmaceuticky přijatelné soli, takových sloučenin, přičemž alkyl v uvedených případech je definován jako lineární nebo rozvětvený C1-C10 uhlíkatý řetězec, v němž kterákoliv -CH2- skupina může být nahrazena -O- nebo -S- substituentem;
- 15 alkenyl v uvedených případech je definován jako lineární nebo rozvětvený CrCi0 uhlíkatý řetězec obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu, v němž kterákoliv -CH2- skupina může být nahrazena -O- nebo -S- substituentem;
alkynyl v uvedených případech je definován jako lineární nebo rozvětvený Ci-Ci0 uhlíkatý řetězec obsahující alespoň jednu trojnou vazbu, v němž kterákoliv -CH2- skupina může být nahrazena -O- nebo -S- substituentem;
aryl v uvedených případech je definován jako uhlovodíková skupina obsahující 6 až 14 uhlíkových atomů, obsahující alespoň jedno aromatické jádro přičemž aryl může být nesubstituovaný, nebo substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny skupiny -F, -Cl, Br, -I, -OR, alkyl, kde R je vodík nebo substituent vybraný ze skupiny, zahrnující alkyl, alkenyl, nebo alkynyl, jak jsou zde definovány.
2. Polysubstituované pyrimidiny obecného vzorce I podle nároku 1, vybrané ze skupiny, zahrnující:
5-butyl-4-(4-ethoxyfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-(4-isopropoxyfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-fenyl-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxyfenyl)-5-butyl-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-(4-(nafthalen-l-ylmethoxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-((4-methoxybenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-(4-((4-methoxybenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-((4-chlorbenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-(4-((4-chlorbenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxy)-2-methylfenyl)-5-butyl-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxy)-2,3-difluorfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxy)-2,3-difluorfenyl)-5-butyl-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-(4-((2-chlorbenzyl)oxy)-3,5-dimethylfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-(4-((3-chlorbenzyl)oxy)-3,5-dimethylfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(3-methoxyfenyl)pyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(3-chlorfenyl)pyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(4-chlorfenyl)pyrimidin-2-amin a farmaceuticky přijatelné soli takových sloučenin.
3. Polysubstituované pyrimidiny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo sloučeniny podle nároku 2, pro použití jako léčiva.
4. Polysubstituované pyrimidiny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo sloučeniny podle nároku 2, pro použití jako léčiva, inhibující nadprodukci prostaglandinu E2.
5. Polysubstituované pyrimidiny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo sloučeniny podle nároku 2, pro použití jako léčiva k léčbě onemocnění, která jsou indukována, nebo jejich závažnost je zvyšována, nadprodukci prostaglandinu E2, zvláště pak k léčbě zánětlivých, a/nebo nádorových onemocnění, nebo jako anti-angiogenní, imunomodulační, antiproliferativní či protinádorová léčiva.
6. Použití polysubstituovaného pyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1, nebo sloučeniny podle nároku 2, jako další účinné složky farmaceutického prostředku, určeného k léčbě onemocnění, která jsou indukována, nebo jejich závažnost je zvyšována, nadprodukci prostaglandinu E2, zvláště pak k léčbě zánětlivých, a/nebo nádorových onemocnění.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo sloučeniny podle nároku 2 a případně alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, plnivo a/nebo ředidlo a/nebo pomocnou látku.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7 pro použití k léčbě onemocnění, která jsou indukována, nebo jejich závažnost je zvyšována, nadprodukci prostaglandinu E2, zvláště pak k léčbě zánětlivých, a/nebo nádorových onemocnění.
1 výkres
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-293A CZ308052B6 (cs) | 2017-05-24 | 2017-05-24 | Polysubstituované pyrimidiny |
| JP2020513397A JP6847304B2 (ja) | 2017-05-24 | 2018-05-23 | プロスタグランジンｅ２の生成を阻害する多置換されたピリミジン、その製造方法およびその使用 |
| AU2018273599A AU2018273599B2 (en) | 2017-05-24 | 2018-05-23 | Polysubstituted pyrimidines inhibiting the formation of prostaglandin E2, a method of production thereof and use thereof |
| PCT/CZ2018/050024 WO2018215003A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-05-23 | Polysubstituted pyrimidines inhibiting the formation of prostaglandin e2, a method of production thereof and use thereof |
| CA3058795A CA3058795C (en) | 2017-05-24 | 2018-05-23 | Polysubstituted pyrimidines inhibiting the formation of prostaglandin e2, a method of production thereof and use thereof |
| EP18733161.6A EP3630730B1 (en) | 2017-05-24 | 2018-05-23 | Polysubstituted pyrimidines inhibiting the formation of prostaglandin e2, a method of production thereof and use thereof |
| US16/612,585 US11111219B2 (en) | 2017-05-24 | 2018-05-23 | Polysubstituted pyrimidines inhibiting the formation of prostaglandin E2, a method of production thereof and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-293A CZ308052B6 (cs) | 2017-05-24 | 2017-05-24 | Polysubstituované pyrimidiny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2017293A3 true CZ2017293A3 (cs) | 2018-12-05 |
| CZ308052B6 CZ308052B6 (cs) | 2019-11-20 |
Family
ID=68342007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2017-293A CZ308052B6 (cs) | 2017-05-24 | 2017-05-24 | Polysubstituované pyrimidiny |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11111219B2 (cs) |
| EP (1) | EP3630730B1 (cs) |
| JP (1) | JP6847304B2 (cs) |
| AU (1) | AU2018273599B2 (cs) |
| CA (1) | CA3058795C (cs) |
| CZ (1) | CZ308052B6 (cs) |
| WO (1) | WO2018215003A1 (cs) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996032384A1 (fr) * | 1995-04-13 | 1996-10-17 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives 4,6-diarylpyrimidine et leurs sels |
| US20040142978A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-22 | Pharmacia Corporation | Aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 |
| CA2508780A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors |
| US7820654B2 (en) * | 2004-09-23 | 2010-10-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them |
| CZ305457B6 (cs) * | 2011-02-28 | 2015-09-30 | Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití |
| KR101452235B1 (ko) * | 2012-02-03 | 2014-10-22 | 서울대학교산학협력단 | 신규한 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 ｒａｇｅ 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
-
2017
- 2017-05-24 CZ CZ2017-293A patent/CZ308052B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2018
- 2018-05-23 WO PCT/CZ2018/050024 patent/WO2018215003A1/en active Application Filing
- 2018-05-23 AU AU2018273599A patent/AU2018273599B2/en not_active Ceased
- 2018-05-23 CA CA3058795A patent/CA3058795C/en active Active
- 2018-05-23 JP JP2020513397A patent/JP6847304B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2018-05-23 US US16/612,585 patent/US11111219B2/en active Active
- 2018-05-23 EP EP18733161.6A patent/EP3630730B1/en not_active Not-in-force
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6847304B2 (ja) | 2021-03-24 |
| CA3058795A1 (en) | 2018-11-29 |
| AU2018273599A1 (en) | 2019-10-31 |
| AU2018273599B2 (en) | 2020-10-22 |
| WO2018215003A1 (en) | 2018-11-29 |
| JP2020522565A (ja) | 2020-07-30 |
| US11111219B2 (en) | 2021-09-07 |
| CA3058795C (en) | 2022-01-25 |
| EP3630730A1 (en) | 2020-04-08 |
| CZ308052B6 (cs) | 2019-11-20 |
| EP3630730B1 (en) | 2021-10-27 |
| US20200199080A1 (en) | 2020-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5966014B2 (ja) | 新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体および疾患の処置におけるその使用 | |
| EP3209656B1 (en) | Indole carboxamides compounds useful as kinase inhibitors | |
| US12233054B2 (en) | Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms | |
| US10905665B2 (en) | Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use | |
| BR112020008850A2 (pt) | composto, composição farmacêutica e método para tratar uma doença mediada por jak1 e jak3 | |
| CA2571347A1 (en) | Piperazine derivatives for the treatment of female sexual disorders | |
| US10953000B2 (en) | Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators | |
| US20180169078A1 (en) | Small Molecule Analogs of the Nemo Binding Peptide | |
| US20240199535A1 (en) | Deuterated dhodh inhibitors | |
| AU2010217615C1 (en) | Uses of NK receptor antagonists | |
| TW201804994A (zh) | 抗真菌劑 | |
| US8716292B2 (en) | Riminophenazines with 2-(heteroaryl)amino substituents and their anti-microbial activity | |
| CZ2017293A3 (cs) | Polysubstituované pyrimidiny jako inhibitory tvorby prostaglandinu E2, způsob výroby a použití | |
| JP2023536666A (ja) | 生物学的老化の減速又は防止のためのサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）阻害剤の使用 | |
| EP2680847A1 (en) | Pyrimidine compounds inhibiting the formation of nitric oxide and prostaglandin e2, method of production thereof and use thereof | |
| US20210346388A1 (en) | CDC7-Inhibiting Purine Derivatives and their use for the Treatment of Neurological Conditions | |
| US20200377464A1 (en) | Propanamine derivatives for treating pain and pain related conditions | |
| US20230339854A1 (en) | Negative Allosteric Modulation of GluN3-Containing N-Methyl-D-Aspartate Receptors | |
| WO2024178425A1 (en) | Hydroxyalkyl and methoxyalkyl tryptamines | |
| US6762189B1 (en) | 5-pyrimidinecarboxamide derivatives and the pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| EP4593827A2 (en) | Vanoxerine for use in the treatment of brain cancer, breast cancer, pancreatic cancer and lung cancer | |
| US20210395249A1 (en) | New alkoxyaminopyridine derivatives for treating pain and pain related conditions | |
| CN111138426A (zh) | 吲唑类激酶抑制剂及其用途 | |
| WO2014208939A1 (en) | 1,5-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazole-3-carboxamidine derivatives as cannabinoid cb1 receptor antagonist, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20240524 |