CZ2017293A3 - Polysubstituované pyrimidiny jako inhibitory tvorby prostaglandinu E2, způsob výroby a použití - Google Patents

Polysubstituované pyrimidiny jako inhibitory tvorby prostaglandinu E2, způsob výroby a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2017293A3
CZ2017293A3 CZ2017-293A CZ2017293A CZ2017293A3 CZ 2017293 A3 CZ2017293 A3 CZ 2017293A3 CZ 2017293 A CZ2017293 A CZ 2017293A CZ 2017293 A3 CZ2017293 A3 CZ 2017293A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amine
butyl
phenylpyrimidin
phenyl
group
Prior art date
Application number
CZ2017-293A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ308052B6 (cs
Inventor
Viktor Kolman
Filip KalÄŤic
Zlatko Janeba
Zdeněk Zídek
Original Assignee
Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v. v. i.
Ústav experimentální medicíny AV ČR, v. v. i.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v. v. i., Ústav experimentální medicíny AV ČR, v. v. i. filed Critical Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v. v. i.
Priority to CZ2017-293A priority Critical patent/CZ308052B6/cs
Priority to US16/612,585 priority patent/US11111219B2/en
Priority to AU2018273599A priority patent/AU2018273599B2/en
Priority to JP2020513397A priority patent/JP6847304B2/ja
Priority to CA3058795A priority patent/CA3058795C/en
Priority to PCT/CZ2018/050024 priority patent/WO2018215003A1/en
Priority to EP18733161.6A priority patent/EP3630730B1/en
Publication of CZ2017293A3 publication Critical patent/CZ2017293A3/cs
Publication of CZ308052B6 publication Critical patent/CZ308052B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká pyrimidinových sloučenin obecného vzorce I, jejich použití jako léčiva k léčbě onemocnění, která jsou indukována, nebo je jejich závažnost zvyšována, nadprodukcí prostaglandinu E, kterými jsou zánětlivá a nádorová onemocnění, a farmaceutického prostředku, který je obsahuje.

Description

Polysubstituované pyrimidiny jako inhibitory tvorby prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
Oblast techniky
Vynález se týká polysubstituovaných pyrimidinů a jejich použití jako inhibitorů produkce prostaglandinu E2.
Dosavadní stav techniky
Prostaglandin E2 (PGE2) je prostanoid lipidní povahy, vznikající kaskádou enzymatických reakcí z kyseliny arachidonové (Park, J. Y., Clin. Immunol. 2006, 119, 229-240). Za běžného stavu organismu má PGE2 homeostatické účinky, za patologického stavu je jeho produkce indukována prozánětlivými cytokiny jako interleukin- 1β (IL-1 β), faktor nekrózy nádorů (TNF-α) a interferonγ (IFN-γ) (Dinarello, C. A., Chest 2000,118, 503-508) a PGE2 posléze působí zánětlivě.
Kyselina arachidonová je substrátem pro enzym cyklooxygenázu (konstitutivní cyklooxygenázu COX-1 a inducibilní COX-2), která je tímto enzymem v dalším kroku biosyntézy PGE2 transformována na prostaglandin H2 (PGH2). Terminálním enzymem, který se účastní celého procesu, je mikrosomální prostaglandin E syntáza-1 (mPGES-1), která transformuje substrát PGH2 na PGE2. Podobně jako COX-2 je i mPGES-1 enzymem indukovatelným, a to stejnými stimuly, kterými je indukován COX-2.
Inhibicí produkce indukovaného PGE2 se prokazatelně snižují prozánětlivé faktory jako bolest, edém, horečka a zarudnutí. Běžně používanými inhibitory produkce PGE2 jsou glukokortikoidy, nesteroidní protizánětlivé látky (neselektivní inhibitory COX-1 a COX-2) a v poslední době takzvané „coxiby“ (selektivní inhibitory COX-2). Všechny dosavadní strategie boje proti zánětu však vykazují vedlejší účinky. V případě glukokortikoidů je to imunosuprese, nesteroidní protizánětlivé látky způsobují poškození gastrointestinálního traktu a „coxiby“ způsobují kardiovaskulární potíže. Z uvedeného vyplývá, že je žádoucí vývoj nových inhibitorů PGE2 bez vedlejších účinků, případně s novým mechanismem účinku.
Substituované pyrimidiny vykazují širokou škálu biologických aktivit (Sáhu, M., Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2016, 8, 5, 8-21). Z literatury je známo také několik příkladů polysubstituovaných pyrimidinů použitých jako protizánětlivé látky. Pyrimidinem substituované močoviny byly použity jako inhibitory prozánětlivých cytokinů TNF-α a interleukinu-6 (Keche, A. P., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 3445-3448). 2,4-Diamino-5-cyklopropylpyrimidiny byly publikovány jako inhibitory TBKl/IKKe kináz regulujících transkripční procesy související s produkcí prozánětlivých cytokinů (McIver, Bioorg. Med. Chem. Lett 2012, 22, 7169-7173). Vhodně substituované dihydropyrimidiny byly popsány jako inhibitory mikrosomální PGE2 syntázy (mPGE2S), klíčového enzymu v syntéze PGE2 (Lauro, G., Eur. J. Med. Chem 2014, 80, 407-415). Deriváty kyseliny pirinixové vykázaly aktivitu jako duální inhibitory mikrosomální PGE2 syntázy a 5-lipoxygenázy (5-LO) (Hanke, T., J. Med Chem. 2013, 56, 9031-9044).
V naší laboratoři byly objeveny, patentovány a posléze publikovány polysubstituované pyrimidiny s duální inhibicí produkce PGE2 a oxidu dusnatého (NO) (Jansa, P. WO2012116666 2012, Al; US 8883798); Jansa, P. Med Chem. Res. 2014, 23, 4482-4490; Jansa, P. Med. Chem. Res. 2015, 24, 2154-2166).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou polysubstitované pyrimidiny obecného vzorce I,
- 1 CZ 2017 - 293 A3
Χ :χ. -U . ¼ • :: :···>;.·:·'·: ·:
Λ/ ’Γ
V ./.¼ (I) kde
Xi až X4 jsou stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující -H, -F, -Cl, -Br, -I, OR, alkyl, kde R je vodík nebo substituent vybraný ze skupiny alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl, jak jsou zde definovány;
Yi a Y2 jsou stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující -H, -F, -Cl, -Br, -I, OR, -SR, -NR2, -R, -COR, -COOR, -SO2R, -CF3, -CN, -NO2, kde R je vodík nebo substituent vybraný ze skupiny, zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl, jak jsou zde definovány;
Ri je substituent vybraný ze skupiny, zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl,
R.2 je substituent vybraný ze skupiny, zahrnující -H, alkyl;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž alkyl v uvedených případech je definován jako lineární nebo rozvětvený Ci-Cw uhlíkatý řetězec, v němž kterákoliv -CH2- skupina může být nahrazena -O- nebo -S- substituentem;
alkenyl v uvedených případech je definován jako lineární nebo rozvětvený Ci-Cw uhlíkatý řetězec obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu, v němž kterákoliv -CH2- skupina může být nahrazena -O- nebo -S- substituentem;
alkynyl v uvedených případech je definován jako lineární nebo rozvětvený Ci-Cw uhlíkatý řetězec obsahující alespoň jednu trojnou vazbu, v němž kterákoliv -CH2- skupina může být nahrazena -O- nebo -S- substituentem;
aryl v uvedených případech je definován jako uhlovodíková skupina obsahující 6 až 14 uhlíkových atomů, obsahující alespoň jedno aromatické jádro, přičemž aryl může být nesubstituovaný, nebo substituovaný 1 až 5 substituenty, vybranými ze skupiny skupiny -F, - Cl, -Br, -I, -OR, alkyl, kde R je vodík nebo substituent vybraný ze skupiny alkyl, alkenyl, nebo alkynyl jak je zde definováno.
Ve výhodném provedení jsou předmětem vynálezu následující polysubstituované pyrimidiny obecného vzorce I:
5-butyl-4-(4-ethoxyfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-(4-isopropoxyfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-fenyl-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxyfenyl)-5-butyl-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-(4-(nafthalen-l-ylmethoxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-((4-methoxybenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-butyl-4-(4-((4-methoxybenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-((4-chlorbenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-(4-((4-chlorbenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
-2CZ 2017 - 293 A3
4-(4-(benzyloxy)-2-methylfenyl)-5-butyl-6-fenylpyrimidin-2-amin 4-(4-(benzyloxy)-2,3-difluorfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin 4-(4-(benzyloxy)-2,3-difluorfenyl)-5-butyl-6-fenylpyrimidin-2-amin 5-butyl-4-(4-((2-chlorbenzyl)oxy)-3,5-dimethylfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin 5-butyl-4-(4-((3-chlorbenzyl)oxy)-3,5-dimethylfenyI)-6-fenylpyrimidin-2-amin 4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(3-methoxyfenyl)pyrimidin-2-amin 4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-amin 4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(3-chlorfenyl)pyrimidin-2-amin 4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(4-chlorfenyl)pyrimidin-2-amin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je zde použit, zahrnuje soli, které jsou v rámci rozumného lékařského úsudku vhodné pro použití v kontaktu s tkáněmi lidí a nižších živočichů bez nežádoucí toxicity, podráždění, alergické reakce a podobně a vykazují přijatelný poměr prospěchu a rizika. Farmaceuticky přijatelné soli jsou dobře známé v oboru, například P. H. Stahl a spoluautoři popsali farmaceuticky přijatelné soli podrobně v ’’Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use” (Wiley VCH, Zunch, Switzerland: 2002). Příklady takových solí zahrnují, nikoli výlučně, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrsulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, flimarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2 -hydroxyethansulfonát (isethionát), laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, bikarbonát, p-toluensulfonát a undekanoát. Rovněž skupiny obsahující dusíkový atom mohou být kvarternizovány činidly jakými jsou nižší alkylhalogenidy jako methyl-, ethyl-, propyl- a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty jako dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem jako jsou decyl-, lauryl-, myristyl- a stearyl- chloridy, bromidy a jodidy; arylalkylovými halogenidy jako benzyl a fenethylbromidy a dalšími.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále i polysubstituované pyrimidiny obecného vzorce I pro použití jako léčiva.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou také polysubstituované pyrimidiny obecného vzorce I pro použití jako léčiva, inhibující nadprodukci prostaglandinu E2.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou i polysubstituované pyrimidiny obecného vzorce I pro použití jako léčiva k léčbě onemocnění, která jsou indukována, nebo jejich závažnost je zvyšována, nadprodukci prostaglandinu E2, zvláště pak k léčbě zánětlivých, a/nebo nádorových onemocnění, nebo jako anti-angiogenní, imunomodulační, antiproliferativní či protinádorová léčiva.
Předmětem předkládaného vynálezu je dále i použití polysubstituovaného pyrimidinu obecného vzorce I jako další účinné složky farmaceutického prostředku, určeného k léčbě onemocnění, která jsou indukována, nebo jejich závažnost je zvyšována, nadprodukci prostaglandinu E2, zvláště pak k léčbě zánětlivých, a/nebo nádorových onemocnění.
Předmětem předkládaného vynálezu je také farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a případně alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, plnivo a/nebo ředidlo a/nebo pomocnou látku.
Předmětem předkládaného vynálezu rovněž výše zmíněný farmaceutický prostředek pro použití k léčbě onemocnění, která jsou indukována, nebo jejich závažnost je zvyšována, nadprodukci prostaglandinu E2, zvláště pak k léčbě zánětlivých, a/nebo nádorových onemocnění.
Termín ’’terapeuticky účinné množství”, jak se zde používá, se týká takového množství sloučeniny nebo léčiva, které je účinné při ’’léčení” onemocnění nebo poruchy u člověka,
-3CZ 2017 - 293 A3 popřípadě savce. V případě léčby rakoviny může terapeuticky účinné množství léčiva snížit počet rakovinných buněk; snížit velikost nádoru; inhibovat (tj. do určité míry zpomalit a s výhodou zastavit) infiltraci rakovinných buněk do periferních orgánů; inhibovat (tj. zpomalit do určité míry a s výhodou zastavit) tvorbu metastází nádoru, inhibovat, do určité míry, růst nádoru a/nebo zmírnit do určité míry jeden nebo více symptomů spojených s rakovinou. Vzhledem k tomu, léčivo může zabránit růstu a/nebo zabíjet existující rakovinné buňky, může být cytostatické a/nebo cytotoxické.
Výraz ’’farmaceutický prostředek” označuje formulaci sloučeniny a média obecně uznávanou v oboru pro dodání biologicky účinné látky savci, např. člověku. Takové médium zahrnuje všechny farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla nebo pomocné látky.
Výraz ’’farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo plnivo”, jak se zde používá, zahrnuje bez omezení jakoukoliv pomocnou látku, nosič, kluznou látku, sladidlo, konzervant, barvivo, látku zvýrazňující chuť, povrchově aktivní činidlo, dispergační činidlo, suspendační činidlo, stabilizátor, izotonický prostředek, rozpouštědlo, nebo emulgátor, které byly schválené pro použití u lidí nebo domácích zvířat.
Vynález dále zahrnuje sloučeniny vzorce (I) pro podání ve formě jediné účinné látky farmaceuticky přijatelného prostředku, který může být vyroben pomocí obvyklých postupů, známých v oboru, například tak, že se účinná látka naváže na farmaceuticky přijatelný, terapeuticky inertní organický a/nebo anorganický nosič či excipient, nebo se s ním smíchá. Další možností je použití sloučeniny vzorce (I) jako druhé či další aktivní složky, mající synergický účinek s jinými účinnými látkami ve známých léčivech či podávání sloučenin vzorce (I) společně s takovými léčivy.
Sloučeniny vzorce (I) podle tohoto vynálezu lze rovněž používat ve formě prekurzoru (proléčiva) nebo v jiné vhodně upravené formě, která uvolňuje aktivní látku in vivo.
Zde předkládané sloučeniny obecného vzorce I se od drive zveřejněné skupiny polysubstituovaných pyrimidinů (Jansa, P. WO2012116666 2012, AI; US 8883798), působících jako duální inhibitory PGE2 a NO, odlišují substitucí kyslíku v poloze 4 C4-fenylového jádra. Tato strukturní změna se fúnkčně projevuje výrazně zvýšenou (a značně selektivní) inhibicí PGE2. Kromě toho vykazují také nejednoznačnou a překvapivě nízkou míru inhibice NO. Nyní uváděné sloučeniny proto nelze označit za duálně působící.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 znázorňuje průměrné hodnoty (s vyznačením 95% mezí spolehlivosti) inhibice biosyntézy PGE2 a produkce oxidu dusnatého sloučeninami podle tohoto vynálezu, uvedenými v příkladech.
Příklady provedeni vynálezu
Seznam použitých zkratek
DMSO NMR HRMS EtOAc LPS LDH kit dimethylsulfoxid jaderná magnetická rezonance hmotnostní spektrometrie ve vysokém rozlišení ethylacetát lipopolysacharid sada pro stanovení aktivity laktát dehydrogenázy
-4CZ 2017 - 293 A3
Vynález bude dále ozřejměn příklady provedení, které ho však žádným způsobem nelimitují.
Tabulka 1: Přehled sloučenin připravených v následujících příkladech i
T5 44: * . *W‘ '‘4 δ
.............
.¾ w
i
A $y V
Ϊ
4'
: 4:^:
*...................: :..................... . 1 ,.x .... n: u * t
-5 CZ 2017 - 293 A3
* rif o v · · · ·-\ ,<,y 1 . A 1_________________________:::jX.::.......... I £ ftfty ‘ H · ft ftp $ $ftft p A i jl· j
7 X§ i :f ft ftft A: L.________...._______.....X..X...........; 7 -ftft I
s Xh ťft- .4— : Λ -A .<· ; X SP· : :................ς....................Aftft.......J
ί - cft ; ·:· <·.<\<· · <<<\ . >> ft 1 ftftftft ; ftft
i :::S....... i <i . I'I Á 'X 1 *srí A j....... š A A A ; .......................................ALft............i
Γκ ] i i 'W............ 0: j : Ň 'C ·’’ ; ; ... A a .... ; : >>A 7Γ A \ i : i : :> 3 : : >;.<χ· i : |
I o lil.....................| 'T : A A : [_______________*XO3.............. i ^>ft
š sá : fts j (’j i :^·'^<·Ύχ>·'νχ *Aúi....... :: ) * í j < J
• · · a . . . . . ••••••••••••aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaKKKKa
§ ft ®.....................| ft v»: $>.A< n ft A· A M<rsA ί >> c : .............. § ·δΗίύ·Φ{4· iiŽ'SÍhWbš()ž^ W š ..................... J
- 6 is f* 4>Ň^XN
Κ'χ ..sWS Β>Ν ‘ $ $
.. .4’W‘‘ \τ : Η» ' V : 4x£H^W § dšfe^W^ ’’ '-ť
O'
Příklad 1
5-butyl-4-(4-ethoxyfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (la)
Směs voda - dioxan 1:4 byla probublávána argonem po dobu 5 minut. Výchozí látka 5-butyl-4chlor-6-fenylpyrimidin-2-amin (100 mg, 0,38 mmol, 1 ekvivalent, připravena dle Jansa, P. WO2012116666 2012, AI) byla smíchána s 4-ethoxyfenylboronovou kyselinou (88 mg, 0,53 mmol, 1,4 ekvivalentu), Pd[P(Ph)3]4 (11 mg, 9,50 mmol, 0,025 ekvivalentu) a Cs2CO3 (310 mg, 0,95 mmol, 2,5 ekvivalentu) a reakění směs byla míchána při 110 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku a odparek byl dvakrát kodestilován s ethanolem a následně purifikován sloupcovou chromatografií na SiO2 (eluění směs cyklohexan - EtOAc, eluění gradient 0 až 60%). Produkt la byl získán jako bílá, amorfní látka (83 mg, výtěžek 63 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,50 - 7,42 (m, 7H, ArH); 7,03 - 6,98 (m, 2H, ArH); 6,47 (s, 2H, NH2); 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H, O-CH2-CH3); 1,36 (t, JI = 7,0 Hz, 3H, O-CH2-CH3); 1.02 0,92 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0,90 - 0,79 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0,47 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH2CW3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,04; 167,60; 161,48; 158,97; 140,25; 132,30; 130,20; 128,65; 128,42; 118,57; 114,23; 63,53; 32,18; 27,02; 22,02; 15,11; 13,63. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ vypočteno: C22H26N3O 348,2070; nalezeno: 348,2071.
Příklad 2
5-butyl-4-(4-isopropoxyfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (lb)
Látka lb byla připravena dle postupu uvedeného v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6
-7 fenylpyrimidin-2-aminu (100 mg, 0,38 mmol, 1 ekvivalent) a 4-isopropoxyfenylboronové kyseliny (95 mg, 0,53 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (114 mg, výtěžek 83 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,50 - 7,40 (in, 7H, ArH); 7,02 - 6,96 (in, 2H, ArH); 6,46 (s, 2H, NH2); 4,69 (p, J = 6,0 Hz, IH, OCH-(CH3)2); 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H, OCH-(CH3)2);
1,03 - 0,92 (in, 2H, CH2-CH2-CH2); 0,90 - 0,80 (in, 2H, CH2-CH2-CH3); 0,47 (t, J= 7,3 Hz, 3H, CH2-CH5). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,02; 167,61; 161,48; 157,91; 140,26; 132,17; 130,23; 128,64; 128,42; 118,57; 115,41; 69.66; 32,18; 27,00; 22,26; 22,02; 13,59. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ vypočteno: C23H28N3O 362,2227; nalezeno: 362,2227.
Příklad 3
5-butyl-4-fenyl-6-(3,4?5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-2-amin (1c)
Látka 1c byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (300 mg, 1,15 mmol, 1 ekvivalent) a 3,4,5-trimethoxyfenylboronové kyseliny (341 mg, 1,61 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (336 mg, výtěžek 74 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,51 - 7,39 (in, 5H, ArH); 6,77 (s, 2H, ArH); 6,51 (s, 2H, NH2); 3,80 (s, 6H, in-OCH3); 3,71 (s, 3H, p-OCH3); 2,49 - 2,45 (in, 2H, HetAr-CH2-CH2); 1,08 - 0,97 (in, 2H, CH2-CH2-CH2); 0,94 - 0,83 (in, 2H, CH2-CH2-CH3); 0,49 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH2-CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168,10; 167,85; 161,41; 152,94; 140,16; 137,89; 135,60; 128,69; 128,58; 128,43; 118,64; 106,19; 60,63; 56,47; 32,37; 27,19; 22,17; 13,62. HRMS (ESI) m/z [M+H]+ vypočteno: C23H28N3O3 394,2125; nalezeno: 394,2126.
Příklad 4
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (Id)
Látka Id byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (100 mg, 0,49 mmol, 1 ekvivalent) a 4-benzyloxyfenylboronové kyseliny (157 mg, 0,69 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (97 mg, výtěžek 56 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 8,25 - 8,18 (in, 4H, ArH); 7,66 (s, IH, HetArH); 7,55 - 7,47 (m, 5H, ArH); 7,45 - 7,33 (m, 3H, ArH); 7,18 - 7,13 (m, 2H, ArH); 6,67 (s, 2H, NH2); 5,21 (s, 2H, O-CH2-Ar). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 165,00; 164,82; 164,37; 160,78; 137,94; 137,30; 130,78; 130,29; 129,02; 128,93; 128,39; 128,25; 127,39; 115,24; 101,54; 69,82. HRMS (El) m/z vypočteno: C23H19N3O 353.1528; nalezeno: 353,1526.
Příklad 5
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-fenylpyrimidin-2-amin (le)
Látka le byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (300 mg, 1,15 mmol, 1 ekvivalent) a 4-benzyloxyfenylboronové kyseliny (367 mg, 1,61 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (97 mg, výtěžek 56 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,51 - 7,31 (in, 12H, ArH); 7,13 - 7,07 (in, 2H, ArH); 6,47 (s, 2H, N H2); 5,17 (s, 2H, O-CH2Ar); 1,02 - 0,92 (m, 2H, CH2-CH2CH2), 0,90 - 0,78 (m, 2H, CH2CH2-CH3); 0,47 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH2-CH3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,06; 167,54; 161,48; 158,78; 140,24; 137,40; 132,67; 130,20; 128,90; 128,64; 128,42; 128,32; 128,21; 118,59; 114,71; 69,71; 32,20; 27,03; 22,03; 13,63. HRMS (ESI) m/z [M+H]+vypočteno: C27H28N3O 410,2227; nalezeno: 410,2229.
Příklad 6
-85-butyl-4-(4-(nafthalen-l-ylmethoxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (If)
Látka If byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,76 mmol, 1 ekvivalent) a 4-(nafthalen-l-ylmethoxy)fenylboronové kyseliny (295 mg, 1,06 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (125 mg, výtěžek 36 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 8,28 - 8,23 (m, IH, ArH); 7,92 - 7,87 (m, IH, ArH); 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H, Ar//); 7,58 - 7,40 (m, 11H, Ar//); 7,10 (dd, J = 7,7, 1,0 Hz, IH, Ar/7); 6,53 (s, 2H, NH2); 5,41 (s, 2H, O-CH2-Naft); 1,03 - 0,93 (m, 2H, CH2-C//2-CH2); 0,89 - 0,79 (m, 2H, CH2C//2-CH3); 0,45 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH2-C//3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,12; 167,79; 161,49; 154,08; 140,08; 139,61; 137,65; 134,54; 128,89; 128,72; 128,63; 128,46; 127,98; 127,48; 126,95; 126,60; 125,89; 125,52; 121,99; 120,68; 118,66; 106,41; 69,66; 32,25; 26,92; 22,02; 13,55. HRMS (ESI) [M+H]+ m/z vypočteno: C31H30N3O 460,2383; nalezeno: 460,2383.
Příklad 7
4-(4-((4-methoxybenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (Ig)
Látka Ig byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,98 mmol, 1 ekvivalent) a 4-((4-methoxybenzyl)oxy)fenylboronové kyseliny (354 mg, 1,37 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (165 mg, výtěžek 44 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 8,30 - 8,15 (m, 2H, ArH); 7,85 (t, J = 2,7, 1,6 Hz, IH, ArH); 7,81 (d, J = 7,6, 1,2 Hz, IH, ArH); 7,71 (s, IH, Het ArH); 7,56 - 7,50 (m, 3H, ArH); 7,47 - 7,40 (m, 3H, ArH); 7,16 (dd, J = 8,1, 2,6, 0,9 Hz, IH, ArH); 7,01 - 6,94(m, 2H, ArH); 6,75 (s, 2H, NH2); 5,13 (s, 2H, CH2); 3,77 (s, 3H, CH3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 165,34; 165,05; 164,41; 159,21; 139,29; 137,79; 130,90; 130,12; 129,32; 129,05; 127,47; 119,90; 117,31; 114,30; 113,74; 102,41; 69,64; 55,57. HRMS (El) vypočteno: C24H22ON3 384,17065; nalezeno: 384,17077.
Příklad 8
5-butyl-4-(4-((4-methoxybenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (Ih)
Látka Ih byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,76 mmol, 1 ekvivalent) a 4-((4-methoxybenzyl)oxy)fenylboronové kyseliny (274 mg, 1,06 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (261 mg, výtěžek 78 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,50 - 7,38 (m, 9H, ArH); 7,11 - 7,06 (m, 2H, ArH); 6,98 6,94 (m, 2H, ArH); 6,47 (s, 2H, NH2); 5,08 (s, 2H, O-C//2,-Ar); 3,77 (s, 3H, OC//3); 1,02 - 0,91 (m, 2H, CH2-C//2-CH2); 0,90 - 0,79 (m, 2H, CH2-C//2-CH3); 0,47 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH2-C//3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,05; 167,55; 161,46; 159,48; 158,84; 140,24; 132,54; 130,17; 130,05; 129,23; 128,64; 128,42; 118,58; 114,73; 114,28; 69,50; 55,57; 32,19; 27,03; 22,03; 13,63. HRMS (El) m/z vypočteno: C28H29N3O2 439,2260; nalezeno: 439,2266.
Příklad 9
4-(4-((4-chlorbenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (li)
Látka li byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,98 mmol, 1 ekvivalent) a 4-((4-chlorobenzyl)oxy) fenylboronové kyseliny (360 mg, 1,37 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (123 mg, výtěžek 32 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 8,28 - 8,04 (m, 4H, ArH); 7.66 (s, IH, HetAr/f); 7,58 - 7,37 (m, 7H, ArH); 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H, ArH); 6,67 (s, 2H, NH2); 5,21 (s, 2H, CH2). 13C NMR
-9(100 MHz, DMSO-J6) δ 165,02; 164,78; 164,37; 160,58; 137,93; 136,38; 130,78; 130,06; 129,03; 128,93; 127,39; 125,80; 124,63; 115,26; 101,56; 68,96. HRMS (El) vypočteno: C23H19ON3C1 388,12112; nalezeno: 388,12121.
Příklad 10
5-butyl-4-(4-((4-chlorbenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (Ij)
Látka Ij byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,76 mmol, 1 ekvivalent) a 4-((4-chlorobenzyl)oxy) fenylboronové kyseliny (278 mg, 1,06 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (241 mg, výtěžek 71 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,53 - 7,41 (m, 1 IH, ArH); 7,12 - 7,07 (m, 2H, ArH); 6,47 (s, 2H, NH2); 5,18 (s, 2H, O-CH2-Ar); 1,01 - 0,91 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0,89 - 0,78 (m, 2H, CH2CH2-CH3); 0,46 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH2-CH3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,06; 167,51; 161,47; 158,55; 140,22; 136,47; 132,89; 132,80; 130,21; 130,03; 128,90; 128,64; 128,43; 118,59; 114,77; 68,85; 32,18; 27,01; 22,03; 13,61. HRMS (El) m/z vypočteno: C27H26N3OC1 443,1764; nalezeno: 443,1768.
Příklad 11
4-(4-(benzyloxy)-2-methylfenyl)-5-butyl-6-fenylpyrimidin-2-amin (Ik)
Látka Ik byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6-fenylpyrimidin-2- aminu (100 mg, 0,38 mmol, 1 ekvivalent) a 4-(4-(benzyloxy)-2-methylfenylboronové kyseliny (129 mg, 0,53 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (137 mg, výtěžek 85 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-JJ δ 7,50 - 7,31 (m, 10H, ArH); 7,13 (d, J= 8.4 Hz, IH, ArH); 6,97 (d, 2,5 Hz, IH, ArH); 6,90 (dd, J= 8,4, 2,6 Hz, IH, ArH); 6,47 (s, 2H, NH2); 5,14 (s, 2H, 0-CH2Ar); 2,13 (s, 3H, CH3-Ar); 1,00 - 0,89 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0,86 - 0,76 (m, 2H, CH2-CH2CH3); 0,44 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH2-C. 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,51; 167,68; 161,58; 158,25; 140,08; 137,55; 136,68; 132,29; 129,70; 128,87; 128,70; 128,62; 128,45; 128,25; 128,13; 119,42; 116,57; 112,06; 69,57; 32,04; 27,01; 22,02; 19,96; 13,59. HRMS (El) m/z vypočteno: C28H29N3O 423,2311; nalezeno: 423,2314.
Přiklad 12
4-(4-(benzyloxy)-2,3-difluorfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (II)
Látka II byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (21 mg, 0,1 mmol, 1 ekvivalent) a 4-(benzyloxy)-2,3-difluorfenylboronové kyseliny (36 mg, 0,14 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (38 mg, výtěžek 97 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 8,13 - 8,08 (m, 2H, ArH); 7, 79 (td, J = 8,7, 2,3 Hz, IH, ArH); 7,56 - 7,49 (m, 5H, ArH); 7,47 - 7,35 (m, 4H, ArH+HetAr/7); 7,34 - 7,27 (m, IH, ArH); 6,84 (s, 2H, NH2); 5,32 (s, 2H, O-CH2-Ar). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 165,26; 164,36; 161,10; 137,55; 136,38; 131,05; 129,21; 129,05; 128,78; 128,48; 127,31; 124,82; 110,91; 105,53; 105,45; 71,29. HRMS (El) m/z vypočteno: C23H17N3OF2 389,1340; nalezeno: 389,1345.
Přiklad 13
4-(4-(benzyloxy)-2,3-difluorfenyl)-5-butyl-6-fenylpyrimidin-2-amin (Im)
Látka Im byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (100 mg, 0,38 mmol, 1 ekvivalent) a 4-(benzyloxy)-2,3-difluorfenylboronové kyseliny (140 mg,
- 100,53 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (42 mg, výtěžek 25 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,52 - 7,34 (m, 10H, ArH); 7,24 - 7,20 (m, 2H, ArH); 6,64 (s, 2H, NH2); 5,30 (s, 2H, 0-CH2-Ar); 1,01 - 0,91 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0,90 - 0,79 (m, 2H, CH2CH2-CH3); 0,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH2-CH3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,10; 162,16; 162,13; 161,69; 139,68; 136,48; 129,01; 128,90; 128,70; 128,57; 128,53; 128,41; 124,97; 124,92; 121,59; 121,45; 119,90; 111,12; 71,27; 32,12; 27,00; 21,92; 13,54. HRMS (El) m/z vypočteno: C27H25N3OF2 445,1966; nalezeno: 445,1964.
Příklad 14
5-butyl-4-(4-((2-chlorbenzyl)oxy)-3,5-dimethylfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (In)
Látka Im byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6-fenylpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,76 mmol, 1 ekvivalent) a 4-((2-chlorbenzyl)oxy)-3,5-dimethylfenylboronové kyseliny (308 mg, 1,06 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (349 mg, výtěžek 97 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,69 - 7,65 (m, IH, ArH); 7,56 - 7,51 (m, IH, ArH); 7,50-7,41 (m, 7H, ArH); 7,19 (s, 2H, ArH); 6,48 (s, 2H, NH2,); 4,96 (s, 2H, O-CH2,-Ar); 2,27 (s, 6H, ArCH3);l,05 - 0,94 (m, 2H, CU2-CH2-CU2); 0,94 - 0,81 (m, 2H, CH2-CH2-CH3), 0,50 (t, J= 7,3 Hz, 3H, CH2-CH3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,04; 167,66; 161,44; 155,50; 140,21; 135,85; 135,28; 133,12; 131,06; 130,69; 130,45; 129,80; 129,27; 128,66; 128,62; 128,44; 127,88; 118,57; 71,16; 32,23; 26,96; 22,02; 16,57; 13,56. HRMS (ESI) [M+H]4 m/z vypočteno: C29H31N3OC1 472,2150; nalezeno: 472,2150.
Příklad 15
5-butyl-4-(4-((3-chlorbenzyl)oxy)-3,5-dimethylfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin (lo)
Látka lo byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 5-butyl-4-chlor-6-fenylpyrimidin-2- aminu (200 mg, 0,76 mmol, 1 ekvivalent) a 4-((3-chlorbenzyl)oxy)-3,5-dimethyl- fenylboronové kyseliny (308 mg, 1,06 mmol, 1,4 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (336 mg, výtěžek 94 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,52 - 7,41 (m, 9H, ArH); 7,20 (s, 2H, ArH); 6,48 (s, 2H, NH2) 4,89 (s, 2H, 0-CH2-Ar); 2,28 (s, 6H, Ar-CH3); 1,06 - 0,95 (m, 2H, CU2-CH2-CU2); 0,94 - 0,82 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0,50 (t, J= 7,3 Hz, 3H, CH2-CH3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 168,05; 167,65; 161,44; 155,50; 140,48; 140,21; 135,82; 133,48; 130,81; 130,63; 129,29; 128,67; 128,61; 128,44; 128,30; 128,02; 126,93; 118,56; 72,88; 32,22; 26.96, 22;01, 16,63; 13,57. HRMS (ESI) [M+H]+ m/z vypočteno: C29H31N3OC1 472,2150; nalezeno: 472,2150.
Příklad 16
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(3-methoxyfenyl)pyrimidin-2-amin (2a)
Látka 2a byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6chlorpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,54 mmol, 1 ekvivalent) a 3-methoxyfenylboronové kyseliny (148 mg, 0,97 mmol, 1,8 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (132 mg, výtěžek 56 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-JJ 6 7,53 - 7,30 (m, 8H, ArH); 7,14 - 7,07 (m, 2H, ArH); 7,06 6,96 (m, 3H, ArH); 6,47 (s, 2H, NH2); 5,17 (s, 2H, CH2); 3,79 (s, 3H, CHC); 1,07 - 0,93 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0,92 - 0,79 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0,49 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH2-CH3). 13CNMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 167,84; 167,55; 161,44; 159,30; 158,77; 141,59; 137,40; 132,67; 130,19; 129,59; 128,90; 128,32; 128,21; 120,93; 118,58; 114,71; 69,71; 55,65; 32,24; 27,08; 22,07; 13,66. HRMS (El) m/z vypočteno: C28H30O2N3 440,23325; nalezeno: 440,23321.
Příklad 17
- 11 4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-amin (2b)
Látka 2b byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6chlorpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,54 mmol, 1 ekvivalent) a 4-methoxyfenylboronové kyseliny (148 mg, 0,97 mmol, 1,8 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (161 mg, výtěžek 68 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,52 - 7,30 (m, 9H, ArH); 7,14 - 7,07 (m, 2H, ArH); 7,06 6,97 (m, 2H, ArH); 6,41 (s, 2H, NH2); 5,17 (s, 2H, CH2); 3,81 (s, 3H, CH3); 2,60 - 2,53 (m, 2H, HetAr-CH2-CH2); 1,02 - 0,92 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0,91 - 0,80 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0,49 (t, J= 7.3 Hz, 3H, CH2-CH3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167,56; 161,47; 159,66; 158,73; 137,41; 132,83; 130,22; 128,89; 128,32; 128,21; 118,57; 114,69; 113,77; 69,70; 55,61; 32,13; 27,13; 22,02; 13,70. HRMS (El) m/z vypočteno: C28H30O2N3 440,23325; nalezeno: 440,23322.
Příklad 18
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(3-chlorfenyl)pyrimidin-2-amin (2c)
Látka 2c byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6chlorpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,54 mmol, 1 ekvivalent) a 3-chlorfenylboronové kyseliny (152 mg, 0,97 mmol, 1,8 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (145 mg, výtěžek 61 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,59 - 7,28 (m, 8H, ArH); 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH); 6,55 (s, 2H, NH2); 5,17 (s, 2H, CH2), 0,97 (d, J= 7.9 Hz, 2H, CH2-CH2-CH2); 0,87 (q, J= 7,1 Hz, 2H, CH2-CH2CH3); 0,49 (t, J= 7,2 Hz, 3H, CH2-CH3,). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 167,85; 166,36; 161,51; 158,86; 142,23; 137,38; 133,21; 132,49; 130,45; 130,22; 128,90; 128,65; 128,58; 128,33; 128,22; 127,44; 118,56; 114,74; 69,72; 32,14; 26,96; 21,99; 13,60. HRMS (El) m/z vypočteno: C27H27ON3C1 444,18372; nalezeno: 444,18375.
Příklad 19
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(4-chlorfenyl)pyrimidin-2-amin (2d)
Látka 2c byla připravena dle postupu v Příkladu 1 z 4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6chlorpyrimidin-2-aminu (200 mg, 0,54 mmol, 1 ekvivalent) a 4-chlorfenylboronové kyseliny (152 mg, 0,97 mmol, 1,8 ekvivalentu) jako bílá, amorfní látka (148 mg, výtěžek 62 %).
'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7,66 - 7,20 (m, 12H, ArH); 7,17 - 7,04 (m, 2H, ArH); 6,53 (s, 2H, NH2); 5,17 (s, 2H, CH2);l,02 - 0,91 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0.91 - 0,79 (m, 2H, CH2-CH2CH3); 0,49 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH2-CH3). 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 167,78; 166,74; 161,50; 158,83; 139,05; 137,39; 133,44; 132,54; 130,66; 130,21; 128,90; 128,54; 128,33; 128,22; 118,57; 114;73; 69,72; 32,16; 26.99; 22,00; 13,64. HRMS (El) m/z vypočteno: C27H27ON3C1 444,18372; nalezeno: 444,18367.
Výsledky biologických testů
Produkce PGE2 byla stanovena in vitro, v kulturách peritoneálních buněk myší. Buňky (2 x 106 ml) byly kultivovány v přítomnosti stimulátoru, tj. bakteriálního lipopolysacharidu (LPS, 10 ng/ml), se kterým byly současně aplikovány pyrimidinové deriváty, a to v koncentraci 50 pmol.f \ Hladiny PGE2 v supematantech byly stanoveny 5 hodin po stimulaci. Pro tyto účely byl použit komerční kit (R&D Systems). Vliv látek na produkci PGE2 byl vyhodnocen v procentech vzhledem ke kontrolním hodnotám, tj. hodnotám dosaženým působením samotného LPS (100 %). Čísla v tabulce tedy udávají zbytkovou aktivitu. Menší číselná hodnota znamená vyšší stupeň inhibičního působení látek.
- 12Výpočet koncentrace látek snižující produkci PGE2 o 50 % (tzv. IC50), byl proveden analýzou závislosti účinku na koncentraci látky. Pro tyto účely byly látky podány v osmi koncentracích, a to v rozmezí 0.0004 pmoLF1 až 25 pmol.!'1.
Životnost buněk byla provedena pomocí standartního kitu LDH (Sigma). Hodnoty životnosti buněk bez přidání testované sloučeniny (kontrolní hodnoty) byly pro účely srovnání považovány za 100 %. Vliv látek na životnost buněk byl pak vyhodnocen v procentech kontrolní hodnoty, tedy hodnoty zjištěné u buněk bez současné aplikace LPS. K poklesu životnosti došlo pouze u látky 16 (2a), a to na 43 % kontrolní hodnoty. Ostatní látky nebyly cytotoxické, viz Tabulka 1.
Tabulka 1: Účinek testovaných látek v 50 umol.l'1 koncentraci na biosyntézu PGE2 a životnost buněk
1........ '''1 FOB .....
t jF 1 \· v < < ϊ'·ί· .
V
Mtod : Life WMBtosto OtokŘh 95% .· ·.·.·,<·.· ·..: ·· ·< . · ,ν··.·.\χ·< ·>··ν > Χ ν ··.·.·.·<.· ·.·.· ·
: (pmmcr V SF M} ;vs.'Z« φΟΠΟΟ
: MW 30) [: IBM Mýto) |
--Λ-Λ <<->>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>»»»»»»»»»»»»»»»: ........
IXMU to ; :
R i MB) iwtotoib : ΙΜΟΜό)
<.............. _............. i
: 4 ? y J šOtotosis* : : ίουό oo |
V<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<< ................................................ ...............................................o
k OMi toB 0,04 (WtoOJBj | : IWMt (stoj [
.........w.......' MW j (stoj ____________________________1 OBto (Oj [ Wói4(Oj 1 : iMBtMO) f
.......7......... u lis i ____________.....ιι.ιι,,,, (itol .......: : stoss!44» ϊ j 5to 44RW |
----------------- ............... <4...... „4-----------------------------------.—.4
: 9 | ili ( LM/LI (sto): ; O4»4, i SO'M j |
B H....... Γιβι 1: u lOtoJ M::4) §U tot v-to} oooo^oooooooooooooooooo^^ooooos 1 03771330030 | ---------------------........—.— j mufiovw š : IBMOWÓ . : ÍMtOýto |
: it : h : SAMU (ito) ii : OO A (sto)
A<<<<<<<<<<<<<<<<<<<< ... žvž: .......................................................
VI i $ m O M2 (sto) : (X306 04 ·<Ο Π) W.17OA(sto) :;
<X<<<<<<<<<<<<<<<<<<<< v. ....... ..v..v.,-..v,..-,.,..v;v.-,«-,s«s«s.ssss- ------------—.......................... ΛΜΛ·ν·\·ΜΛΜ·>>>>>>\ν\”·····>··················.·.....,.· .·.· .•.•.v.-Xx-X’.wAvl'IvX . .'Χ···\<.'.<·.·,·.<<<<·. .·.·.·*
M : k ?Jto9 30 j swttowsw ,:.......................xl......:z.......:...............
' 15 1 : OBA (sto) i Ίΐ| ..........................................—~
| BOB :ý 6,MM4(»4j j
^„^νΛ^ΜΛ^......................··<.....······..·(
: i? : ϊ Ί :3 b ) wabj (sto) ,.J : itooowio : IMMM (n 4j 1
2c | 120 1A (ito). : : lOýtOAR-Aj
1 » : : 43 sGJ (sto) : WM4(Oj 1
Produkce oxidu dusnatého (NO) byla rovněž stanovena v podmínkách in vitro, v kulturách peritoneálních buněk myší. Buňky (2 x 106/ml) byly kultivovány v přítomnosti kombinace lipopolysacharidu (LPS, 0,1 ng/ml) a rekombinantního myšího interferonu-y (IFN-γ, 5 ng/ml), se kterými byly současně aplikovány pyrimidinové deriváty, a to v koncentraci 50 pmoLl4.
- 14Koncentrace nitritů v supematantech, která je mírou biosyntézy NO, byla stanovena spektrofotometricky za 24 hodin po stimulaci buněk. Pro tyto účely bylo použito Grisseovo reagens. Vliv látek na produkci NO byl vyhodnocen v procentech vzhledem ke kontrolním hodnotám, tj. hodnotám dosaženým působením samotných stimulátorů (Obr. 1). Menší číselné hodnoty znamenají vyšší stupeň inhibiční aktivity látek.
Předkládané pyrimidinové deriváty vykazují výrazně zvýšenou selektivitu inhibičního zásahu do biosyntézy PGE2, viz Tabulka 1. Účinky pyrimidinových derivátů na tvorbu NO byly (v relevantní koncentraci pyrimidinů, tj. 50 pmol.T1) zdaleka méně významné. Největší rozdíl byl zjištěn u látky Im (13), která inhibuje produkci PGE2 absolutně, zatímco produkce NO je zanedbatelně snížena, jen na 84 % kontrolních hodnot.
Průmyslová využitelnost
Vzhledem k tomu, že uvažované pyrimidinové deriváty jsou výraznými netoxickými inhibitory produkce PGE2, lze je považovat za vhodné látky pro vývoj nových léčiv, využitelných při léčbě zánětlivých a nádorových onemocnění.

Claims (8)

1. Polysubstitované pyrimidiny obecného vzorce
kde
Xi až X4 jsou stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující -H, -F, -Cl, -Br, -I, OR, alkyl, kde R je vodík nebo substituent vybraný ze skupiny alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl, jak jsou zde definovány;
Yi a Y2 jsou stejné nebo různé substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující -H, -F, -Cl, -Br, -I, OR, -SR, -NR2, -R, -COR, -COOR, -SO2R, -CF3, -CN, -NO2, kde R je vodík nebo substituent vybraný ze skupiny, zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl a aryl, jak jsou zde definovány;
Ri je substituent vybraný ze skupiny, zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, jak jsou zde definovány
R2 je substituent vybraný ze skupiny, zahrnující -H, alkyl, jak jsou zde definovány; nebo farmaceuticky přijatelné soli, takových sloučenin, přičemž alkyl v uvedených případech je definován jako lineární nebo rozvětvený C1-C10 uhlíkatý řetězec, v němž kterákoliv -CH2- skupina může být nahrazena -O- nebo -S- substituentem;
- 15 alkenyl v uvedených případech je definován jako lineární nebo rozvětvený CrCi0 uhlíkatý řetězec obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu, v němž kterákoliv -CH2- skupina může být nahrazena -O- nebo -S- substituentem;
alkynyl v uvedených případech je definován jako lineární nebo rozvětvený Ci-Ci0 uhlíkatý řetězec obsahující alespoň jednu trojnou vazbu, v němž kterákoliv -CH2- skupina může být nahrazena -O- nebo -S- substituentem;
aryl v uvedených případech je definován jako uhlovodíková skupina obsahující 6 až 14 uhlíkových atomů, obsahující alespoň jedno aromatické jádro přičemž aryl může být nesubstituovaný, nebo substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny skupiny -F, -Cl, Br, -I, -OR, alkyl, kde R je vodík nebo substituent vybraný ze skupiny, zahrnující alkyl, alkenyl, nebo alkynyl, jak jsou zde definovány.
2. Polysubstituované pyrimidiny obecného vzorce I podle nároku 1, vybrané ze skupiny, zahrnující:
5-butyl-4-(4-ethoxyfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-(4-isopropoxyfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-fenyl-6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)pyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxyfenyl)-5-butyl-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-(4-(nafthalen-l-ylmethoxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-((4-methoxybenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-(4-((4-methoxybenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-((4-chlorbenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-(4-((4-chlorbenzyl)oxy)fenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxy)-2-methylfenyl)-5-butyl-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxy)-2,3-difluorfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxy)-2,3-difluorfenyl)-5-butyl-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-(4-((2-chlorbenzyl)oxy)-3,5-dimethylfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
5-butyl-4-(4-((3-chlorbenzyl)oxy)-3,5-dimethylfenyl)-6-fenylpyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(3-methoxyfenyl)pyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(3-chlorfenyl)pyrimidin-2-amin
4-(4-(benzyloxy)fenyl)-5-butyl-6-(4-chlorfenyl)pyrimidin-2-amin a farmaceuticky přijatelné soli takových sloučenin.
3. Polysubstituované pyrimidiny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo sloučeniny podle nároku 2, pro použití jako léčiva.
4. Polysubstituované pyrimidiny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo sloučeniny podle nároku 2, pro použití jako léčiva, inhibující nadprodukci prostaglandinu E2.
5. Polysubstituované pyrimidiny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo sloučeniny podle nároku 2, pro použití jako léčiva k léčbě onemocnění, která jsou indukována, nebo jejich závažnost je zvyšována, nadprodukci prostaglandinu E2, zvláště pak k léčbě zánětlivých, a/nebo nádorových onemocnění, nebo jako anti-angiogenní, imunomodulační, antiproliferativní či protinádorová léčiva.
6. Použití polysubstituovaného pyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1, nebo sloučeniny podle nároku 2, jako další účinné složky farmaceutického prostředku, určeného k léčbě onemocnění, která jsou indukována, nebo jejich závažnost je zvyšována, nadprodukci prostaglandinu E2, zvláště pak k léčbě zánětlivých, a/nebo nádorových onemocnění.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo sloučeniny podle nároku 2 a případně alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, plnivo a/nebo ředidlo a/nebo pomocnou látku.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7 pro použití k léčbě onemocnění, která jsou indukována, nebo jejich závažnost je zvyšována, nadprodukci prostaglandinu E2, zvláště pak k léčbě zánětlivých, a/nebo nádorových onemocnění.
1 výkres
CZ2017-293A 2017-05-24 2017-05-24 Polysubstituované pyrimidiny CZ308052B6 (cs)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2017-293A CZ308052B6 (cs) 2017-05-24 2017-05-24 Polysubstituované pyrimidiny
US16/612,585 US11111219B2 (en) 2017-05-24 2018-05-23 Polysubstituted pyrimidines inhibiting the formation of prostaglandin E2, a method of production thereof and use thereof
AU2018273599A AU2018273599B2 (en) 2017-05-24 2018-05-23 Polysubstituted pyrimidines inhibiting the formation of prostaglandin E2, a method of production thereof and use thereof
JP2020513397A JP6847304B2 (ja) 2017-05-24 2018-05-23 プロスタグランジンｅ２の生成を阻害する多置換されたピリミジン、その製造方法およびその使用
CA3058795A CA3058795C (en) 2017-05-24 2018-05-23 Polysubstituted pyrimidines inhibiting the formation of prostaglandin e2, a method of production thereof and use thereof
PCT/CZ2018/050024 WO2018215003A1 (en) 2017-05-24 2018-05-23 Polysubstituted pyrimidines inhibiting the formation of prostaglandin e2, a method of production thereof and use thereof
EP18733161.6A EP3630730B1 (en) 2017-05-24 2018-05-23 Polysubstituted pyrimidines inhibiting the formation of prostaglandin e2, a method of production thereof and use thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2017-293A CZ308052B6 (cs) 2017-05-24 2017-05-24 Polysubstituované pyrimidiny

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2017293A3 true CZ2017293A3 (cs) 2018-12-05
CZ308052B6 CZ308052B6 (cs) 2019-11-20

Family

ID=68342007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2017-293A CZ308052B6 (cs) 2017-05-24 2017-05-24 Polysubstituované pyrimidiny

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11111219B2 (cs)
EP (1) EP3630730B1 (cs)
JP (1) JP6847304B2 (cs)
AU (1) AU2018273599B2 (cs)
CA (1) CA3058795C (cs)
CZ (1) CZ308052B6 (cs)
WO (1) WO2018215003A1 (cs)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996032384A1 (fr) * 1995-04-13 1996-10-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives 4,6-diarylpyrimidine et leurs sels
BR0317183A (pt) * 2002-12-12 2005-11-01 Pharmacia Corp Método de usar compostos de aminocianopiridina como inibidores de proteìna quinase-2 ativada por proteìna quinase ativada por mitógeno
US20040142978A1 (en) * 2002-12-12 2004-07-22 Pharmacia Corporation Aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
US7622486B2 (en) * 2004-09-23 2009-11-24 Reddy Us Therapeutics, Inc. Pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
CZ305457B6 (cs) * 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
KR101452235B1 (ko) * 2012-02-03 2014-10-22 서울대학교산학협력단 신규한 피리미딘계 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 ｒａｇｅ 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018273599A1 (en) 2019-10-31
JP6847304B2 (ja) 2021-03-24
WO2018215003A1 (en) 2018-11-29
CA3058795C (en) 2022-01-25
CZ308052B6 (cs) 2019-11-20
CA3058795A1 (en) 2018-11-29
US11111219B2 (en) 2021-09-07
EP3630730A1 (en) 2020-04-08
JP2020522565A (ja) 2020-07-30
EP3630730B1 (en) 2021-10-27
US20200199080A1 (en) 2020-06-25
AU2018273599B2 (en) 2020-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5966014B2 (ja) 新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体および疾患の処置におけるその使用
EP3209656B1 (en) Indole carboxamides compounds useful as kinase inhibitors
US10905665B2 (en) Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
US20240165095A1 (en) Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms
CA2571347A1 (en) Piperazine derivatives for the treatment of female sexual disorders
BR112020008850A2 (pt) composto, composição farmacêutica e método para tratar uma doença mediada por jak1 e jak3
US10953000B2 (en) Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
US10758522B2 (en) Small molecule analogs of the nemo binding peptide
AU2010217615C1 (en) Uses of NK receptor antagonists
TW201804994A (zh) 抗真菌劑
US8716292B2 (en) Riminophenazines with 2-(heteroaryl)amino substituents and their anti-microbial activity
CZ2017293A3 (cs) Polysubstituované pyrimidiny jako inhibitory tvorby prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
US20240199535A1 (en) Deuterated dhodh inhibitors
WO2012116666A1 (en) Pyrimidine compounds inhibiting the formation of nitric oxide and prostaglandin e2, method of production thereof and use thereof
US20200377464A1 (en) Propanamine derivatives for treating pain and pain related conditions
US20230339854A1 (en) Negative Allosteric Modulation of GluN3-Containing N-Methyl-D-Aspartate Receptors
JP2023536666A (ja) 生物学的老化の減速又は防止のためのサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）阻害剤の使用
WO2024178425A1 (en) Hydroxyalkyl and methoxyalkyl tryptamines
US20210346388A1 (en) CDC7-Inhibiting Purine Derivatives and their use for the Treatment of Neurological Conditions
US6762189B1 (en) 5-pyrimidinecarboxamide derivatives and the pharmaceutical compositions containing said derivatives
WO2024073328A2 (en) Methods of treating cancer and compositions for the same
US20210395249A1 (en) New alkoxyaminopyridine derivatives for treating pain and pain related conditions
WO2014208939A1 (en) 1,5-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazole-3-carboxamidine derivatives as cannabinoid cb1 receptor antagonist, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same