JP2016540828A - 金属錯体および処置方法 - Google Patents

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Abstract

一実施形態では、本出願は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置するための選択的な神経活性剤である化合物を開示する。一態様では、神経活性剤は、鉄、銅または亜鉛の錯体を含む、金属キレートのＮＣＤである。第１の実施形態では、本発明は、ある種の金属錯体の非共有結合性誘導体（ＮＣＤ）は、生体利用可能な金属を送達するのに有効であり、金属送達により予防、処置または緩和され得る状態の処置において使用され得るという発見に基づいている。

Description

関連出願
本出願は、２０１３年１１月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／９０２，６８２号および２０１４年１月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／９３２，３４８号の利益を主張する。
出願の背景
本発明は、特に状態を処置するための、医薬剤としての金属錯体の使用であって、金属送達が状態を予防、軽減または緩和することができる、使用に関する。金属の異常レベル（通常、低金属レベル）により引き起こされるか、またはそれに関連する臨床状態がいくつか存在する。このタイプの状態には、酸化的損傷を特徴とする、またはそれに関連するがんおよび状態、より詳細には、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病、低酸素症およびプリオン病（ＰｒＤ）などの神経変性状態または疾患が含まれる。
生体利用可能な金属は、生物系の働きに大きな影響を及ぼす。金属は、酵素系、および生物系内のシグナル伝達機構において重要な役割を果たすことが知られている。例えば、Ｚｎは、アルツハイマー病のβ−アミロイドプラークにおいて重要な役割を果たし、（Ｃｕ、Ｚｎ）スーパーオキシドジスムターゼ酵素は、筋萎縮性側索硬化症に関連する、反応性酸素種による損傷の媒介において作用し、ヘム酵素ＮＯシンターゼおよびグアニリルシクラーゼはそれぞれ一酸化窒素（ＮＯ）の産生およびセンシングに関与し、乳がんおよび卵巣がん感受性遺伝子、例えばＢＲＣＡ１において「ジンク−フィンガー」モティーフが発見されている。さらに、異常タンパク質は、ある濃度の金属イオンの存在下で、ミスフォールドする傾向を有することが実証されている。
酸化ストレス（ＯＳ）の結果である、いくつかの心血管状態が特定されている。ＯＳに関連する他の状態には、がん、白内障、アルツハイマー病などの神経変性障害、および心臓疾患が含まれる。ＯＳが、３つのタイプの神経筋障害：筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ミトコンドリア／代謝の疾患およびフリードライヒ運動失調症において、顕著な役割を果たすという証拠も存在する。これらの疾患の共通の特徴としては、ミスフォールドされたタンパク質の沈着、およびＯＳの結果としての実質的な細胞損傷が挙げられる。ＯＳは、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＪＤ）を含む）、伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）、白内障、ミトコンドリア障害、メンケス病、パーキンソン病（ＰＤ）およびハンチントン病（ＨＤ）などのアミロイド形成性神経学的障害を含めた、幅広い範囲の疾患状況において身体損傷の主な原因であることがデータにより示唆されている。ＯＳの作用は、ヒトの身体の任意の一部分に限定されるものではなく、ＯＳの陰性作用の例は、ほとんどすべての臓器に観察されている。例えば、ヒトの脳は、金属イオンを濃縮する臓器であり、最近の証拠により、金属ホメオスタシスの破壊は、様々な加齢神経変性疾患において、重要な役割を果たしていることが示唆されている。
いくつかの治療剤が、ＯＳにより引き起こされるまたはそれに関連する状態に対する、潜在的な療法として開発された。しかし、ビタミンＥおよびビタミンＣなどの剤は、血液脳関門を通過しないので、有効ではなく、したがって、中枢を源とする神経変性疾患の処置には効果的に使用することができないことが分かった。
銅金属イオンの欠乏は、ＡＤに関連する状態として報告された。銅欠乏の１つの結果は、反応性酸素種（ＲＯＳ）の解毒を担う防御性酵素は、不適切なことに銅が組み込まれてしまい、したがって、正常な酵素機能を効果的に果たすことができないということである。このような防御性酵素が、例えば脳においてこのように不適切な組み込みを受けると、タンパク質カルボニルの増加などの、タンパク質酸化の増加に反映される、ＯＳの一般的増加（ＡＤにおいて観察されるような）につながる。
したがって、酸化的損傷、特にＰＤ、ＡＤおよびＣＪＤなどの中枢神経系神経変性障害に関連する疾患の処置に非常に有効な剤が必要とされている。さらに、末梢組織、便秘などの胃腸機能不全、および急性呼吸窮迫症候群、ＡＬＳ、アテローム動脈硬化性心血管疾患および多臓器機能不全に関連する状態を処置するための新規の剤が必要とされている。
パーキンソン病などのある種の神経学的疾患の患者により経験される運動機能不全に加え、便秘などの胃腸管の病気を含めた非運動症状は、神経学的疾患の患者によって一般に経験されている。これらの症状は、顕著な悪影響を患者の生活の質に及ぼす。本出願の一態様では、治療有効量の本明細書において開示されている金属錯体のＮＣＤを投与するステップを含む、神経学的疾患の患者に関連する胃腸疾患または病気を処置または低減する方法が提供される。
例えば、ＰＤなどのある種の神経変性疾患の患者はまた、自立神経系内の混乱が認められ、ならびに心拍数、血圧、発汗、および胃腸機能と排尿機能の両方などのこうした自動身体機能の制御に悪影響を及ぼす、疾患の非運動性の局面を罹患する。ＰＤなどの神経変性疾患に関連する胃腸機能不全には、便秘が含まれ得る。
関連分野および限定の上記の例は、例示であり、排他的ではないことを意図している。関連分野の他の限定は、本明細書を一読し、本明細書において提供されている図面または図を検討すると、当業者に明らかとなる。
出願の要旨
中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置するための、選択的な神経活性剤である、新規で有効な剤が絶えず必要とされている。一態様では、神経活性剤は、銅および亜鉛などを含む、イオン性キレート形成剤（ｃｈｅｌａｔｏｒ）である。以下の実施形態、態様およびそれらの変形形態は例であり、例示は範囲を限定することを意図するものではない。
第１の実施形態では、本発明は、ある種の金属錯体の非共有結合性誘導体（ＮＣＤ）は、生体利用可能な金属を送達するのに有効であり、金属送達により予防、処置または緩和され得る状態の処置において使用され得るという発見に基づいている。特に、金属錯体のこれらのＮＣＤは、細胞内で観察される有意な抗酸化作用をもたらす形態で、金属を細胞に送達するのに有効であることが見いだされている。一態様では、金属錯体のある種のＮＣＤは、ＯＳを媒介する能力を実証した。別の実施形態では、金属錯体のＮＣＤおよびそれらの誘導体は、銅（ＩＩ）および他の二価の金属を含む、ｉｎ ｖｉｖｏでの診断手段に使用することもできる。
第２の実施形態では、本出願は、式Ｉの化合物とＬｉｇａｎｄとの非共有結合性誘導体（ＮＣＤ）：
（式中、
Ｍは、Ｆｅ、ＺｎまたはＣｕであり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＣＳＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２および−（ＣＨ２）ｍＲ８からなる群からそれぞれ独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよいか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、場合により置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−であるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の炭素環式環を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＣＳＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２および−（ＣＨ２）ｍＲ８からなる群からそれぞれ独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよいか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、場合により置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、
Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよく、
Ｒ８はそれぞれ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよく、
Ｒ’およびＲ”は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｍは、１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数であり、
Ｌｉｇａｎｄは、配位子、共添加物、共形成体、配位性部分、または式Ｉの化合物と錯体を形成して非共有結合性誘導体を形成する有機化合物である）、およびその薬学的に許容される塩を開示する。一態様では、ＮＣＤは、式Ｉの化合物および本明細書において開示されている配位子から調製される。上の化合物の一態様では、ＭはＺｎまたはＣｕである。
本出願に開示されている通り、化学量論に関わりなくただＮＣＤを表すために、例えば、１：１の化学量論としてＮＣＤを表すかまたは図示する。すなわち、ＮＣＤは、化学量論に関わりなく、形成または調製され得る。例えば、ＮＣＤは、金属の性質、キレート剤およびＮＣＤを形成させるために添加される試薬の相対化学量論に応じて、式Ｉの化合物と、１つ、２つまたは３つの配位子とから形成され得る。同様に、ＮＣＤは、本明細書において開示されている通り、１つまたは複数の配位子との、１つ、２つまたは３つの金属キレートを含むことができる。
上の式Ｉの化合物から調製されるＮＣＤなどの本出願のＮＣＤは、一般に、以下に図示されている通り調製することができる。
上のＮＣＤの一態様では、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−であるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の炭素環式環を形成し、
Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−からなる群から選択され、
Ｒ５はＨであり、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−からなる群から選択される。
ＮＣＤの別の態様では、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ６シクロヘキシル基を形成し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ６Ｈ５、ｐ−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、ｐ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４、−Ｃ１〜２アルキル−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ１〜２アルキル−ｐ−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、−Ｃ１〜２アルキル−ｐ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４および−Ｃ１〜２アルキル−モルホリノからなる群から独立して選択される。上の一変形形態では、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、メチルまたはエチルからそれぞれ独立して選択される。別の変形形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立してメチル、エチル、−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、ｐ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４−および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ−モルホリノである。上の化合物の一変形形態では、Ｒ１およびＲ５は水素であり、Ｒ２およびＲ６は同一である。上の別の変形形態では、本化合物は、対称に置換されている。一変形形態では、本化合物は、対称に置換されて、回転対称のＣ２軸を生ずる。
ＮＣＤの別の態様では、Ｌｉｇａｎｄは、ａ）アミノ酸、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸など、ｂ）アミノ酸のエステル、例えば、アラニンエチルエステル、アルギニンエチルエステル、アルギニンメチルエステル、システインエチルエステル、シスチンジメチルエステル、グリシンエチルエステル、フェニルアラニンエチルエステル、チロシンエチルエステル、Ｌ−チロシンメチルエステル、チロシンメチルエステルおよびトリプトファンエチルエステルからなる群から選択されるアミノ酸のエステルなど、ｃ）ジペプチド、例えば、Ａｌａ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ａｌａ、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン、Ａｌａ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｇｌｎ、Ｇｌｎ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ、Ｉｌｅ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ−Ｉｌｅ、Ｉｌｅ−Ｔｒｐ、Ｌｙｓ−Ｔｒｐ、Ｌｙｓ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｔｙｒ、Ｉｌｅ−ＬｅｕおよびＬｅｕ−Ｉｌｅなど、ｄ）有機カルボン酸、二カルボン酸またはポリカルボン酸、例えば、クエン酸、チオジプロピオン酸、グルコン酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、クエン酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、ｔｒａｎｓ−アコニット酸、安息香酸、カプリル酸、尿酸、コール酸、酒石酸、リノール酸、ニコチン酸、オレイン酸、ペクチニン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ソルビン酸、ステアリン酸からなる群から選択される有機カルボン酸など、ｅ）単糖類または二糖類、例えば、グルコース、ラクトース、マルトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、リボースおよびソルボースからなる群から選択されるものなど、ならびにｆ）有機化合物、例えば、２−ピロリジノン、カフェイン、サッカリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラブチルテレフタルアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルテレフタルアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラプロピルテレフタルアミド、ウレア、プロピレングリコール、ナイアシンアミド（ニコチンアミド）、ピリドキシン、リボフラビン、チアミン（ｔｈｉａｍｉｎ）（チアミン（ｔｈｉａｍｉｎｅ））および酢酸アルファ−トコフェロール（酢酸ビタミンＥ）からなる群から選択される有機化合物などからなる群から選択される。上の一態様では、配位子は、クエン酸、チオジプロピオン酸、グルコン酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、カフェイン、グルコース、グルタチオン、ラクトース、乳酸、リンゴ酸、マルトース、コハク酸、尿酸、クエン酸、Ｌ−チロシンメチルエステル、シスチンジメチルエステルおよびサッカリンからなる群から選択される。一変形形態では、Ｌｉｇａｎｄは、アミノ酸、クエン酸、チオジプロピオン酸、グルコン酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、カフェイン、グルコース、グルタチオン、ラクトース、乳酸、リンゴ酸、マルトース、コハク酸、尿酸、クエン酸、Ｌ−チロシンメチルエステル、シスチンジメチルエステルおよびサッカリンからなる群から選択される。ＮＣＤの一変形形態では、Ｌｉｇａｎｄは、グルコン酸、クエン酸、Ｌ−チロシンメチルエステル、シスチンジメチルエステルおよびサッカリンからなる群から選択される。ＮＣＤの一変形形態では、配位子は、グルコン酸である。
上のさらに別の態様では、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜３アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ６シクロヘキシル基を形成し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ６Ｈ５、ｐ−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、ｐ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４、−Ｃ１〜２アルキル−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ１〜２アルキル−ｐ−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、−Ｃ１〜２アルキル−ｐ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４および−Ｃ１〜２アルキル−モルホリノからなる群から独立して選択される。
上のＮＣＤの別の態様では、式Ｉの化合物は、Ｉ．１〜Ｉ．３１：
からなる群から選択される。
第３の実施形態では、本出願は、式Ｉａの化合物とメタル化Ｌｉｇａｎｄとの非共有結合性誘導体（ＮＣＤ）：
（式中、
式Ｉａの化合物は、
であり、
Ｌｉｇａｎｄは、配位子、共添加物、共形成体、配位性部分、または有機化合物であり、
メタル化Ｌｉｇａｎｄは、Ｌｉｇａｎｄの金属塩であり、金属はＦｅ、ＺｎおよびＣｕからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＣＳＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２および−（ＣＨ２）ｍＲ８からなる群からそれぞれ独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよいか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、場合により置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−であるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の炭素環式環を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＣＳＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２および−（ＣＨ２）ｍＲ８からなる群からそれぞれ独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよいか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、場合により置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、
Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよく、
Ｒ８はそれぞれ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよく、
Ｒ’およびＲ”は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ｍは、１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数である）、およびその薬学的に許容される塩を開示する。
第４の実施形態では、本出願は、キレート剤Ｉａとメタル化Ｌｉｇａｎｄとを反応させることによって、上の非共有結合性誘導体（ＮＣＤ）を調製する方法：
を開示する。
一態様では、メタル化Ｌｉｇａｎｄは、金属がＦｅ、ＣｕまたはＺｎからなる群から選択されるグルコン酸金属塩である。上のＮＣＤの一態様では、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−であるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の炭素環式環を形成し、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−からなる群から選択され、Ｒ５はＨであり、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−からなる群から選択される。
ＮＣＤの別の態様では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３およびＲ４はメチルであり、Ｒ５は置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ＮＣＤの一態様では、式Ｉａの化合物はＡＴＳＭＨ２であり、メタル化配位子はグルコン酸銅である。上の一変形形態では、ＮＣＤは、式Ｉａの化合物と、金属がＦｅ、ＣｕおよびＺｎから選択されるグルコン酸金属塩との間の反応によって調製される固体状態にあるグルコン酸ＮＣＤである。一変形形態では、金属は、銅または亜鉛である。上のＮＣＤの別の態様では、式Ｉａの化合物はＡＴＳＭＨ２であり、グルコン酸金属塩はグルコン酸銅（ＩＩ）またはグルコン酸亜鉛（ＩＩ）である。
上のそれぞれの別の態様では、本出願は、場合により、単一立体異性体またはその立体異性体の混合物の形態にある上のＮＣＤまたはその薬学的に許容される塩を開示する。さらに別の態様では、治療有効量の上のそれぞれのＮＣＤ、および薬学的に許容される添加剤または塩を含む、医薬組成物が提供される。
第５の実施形態では、本出願は、哺乳動物における状態を処置または予防する方法であって、金属送達が状態を予防、軽減または緩和することができ、治療有効量の上の実施形態、態様および変形形態のいずれか１つのＮＣＤまたはその医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法を開示する。上の方法の一変形形態では、状態は、タウ関連性障害、酸化ストレスにより引き起こされるかまたはそれに関連する障害、およびＡベータ関連性障害からなる群から選択される。上の方法の別の変形形態では、状態は、被験体において、酸化ストレスにより引き起こされるか、またはそれに関連する。別の変形形態では、状態は、タウ関連性障害またはＡベータ関連性障害である。本方法の別の変形形態では、状態は、心血管疾患、中枢神経系障害、がん、および神経学的疾患または障害からなる群から選択される。本方法の別の変形形態では、神経学的疾患は神経変性疾患である。
ＣｕＩＩ−ＡＴＳＭ（またはＣｕ−ＡＴＳＭまたはＣｕＡＴＳＭ）などの金属錯体または金属錯体のＮＣＤの経口投与は、ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）損傷マウスに対して、神経防御性であること、ならびに運動能力および認知機能を回復させることが示された。さらに、Ｃｕ−ＡＴＳＭまたはＣｕ−ＡＴＳＭのＮＣＤの処置はまた、排便回数を改善し、ＭＰＴＰ損傷マウスの筋層間神経叢におけるニューロンの亜母集団の回復に相関することが見いだされている。したがって、パーキンソン病などの神経学的疾患を有している、便秘などの胃腸機能不全を経験している患者は、胃腸管の筋層間神経叢内の腸管グリア細胞の反応性に連動してニューロンの母集団の喪失を伴う恐れがある。中枢神経系において神経防御性である、Ｃｕ−ＡＴＳＭなどの金属錯体、またはＣｕ−ＡＴＳＭのＮＣＤなどの金属錯体のＮＣＤなどの剤によるこれらの患者の処置は、症状の解放をもたらし、また胃腸管において疾患の改変を生じる。
本明細書において開示されている通り、パーキンソン病のいくつかのげっ歯類モデルは、胃腸機能不全を示し、これは、腸神経系内のニューロンの亜母集団の喪失と相関がある。ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）を投与すると、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの黒質緻密部内のドーパミン作動性ニューロン数のかなりの減少が引き起こされることが決定された。さらに、損傷の２１日後に、回腸の筋層間神経叢内のニューロンの亜母集団の減少も検出され、排便回数の低下を伴い、消化の機能不全を示していた。
上の方法の別の態様では、状態は、アドリアマイシン誘発性心筋症；ＡＩＤＳ認知症およびＨＩＶ−１誘発性神経毒性；アルツハイマー病；急性間欠性ポルフィリン症；アルツハイマー病（ＡＤ）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アテローム性動脈硬化；白内障；脳虚血；脳性麻痺；脳腫瘍；化学療法誘発性臓器損傷；シスプラチン誘発性腎毒性；冠動脈バイパス手術；クロイツフェルト−ヤコブ病および「狂牛」病に関連するその新変種；糖尿病性神経障害；ダウン症候群；溺水；てんかんおよび外傷後てんかん；フリードライヒ運動失調症；前頭側頭型認知症；緑内障；糸球体症；ヘモクロマトーシス；血液透析；溶血；溶血性尿毒症症候群（ワイル病）；メンケス病；出血性脳卒中；ハレルフォルデン−スパッツ病（Ｈａｌｌｅｒｂｏｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ ｄｉｓｅａｓｅ）；心臓発作および再灌流傷害；ハンチントン病；レビー小体病；間欠性跛行；虚血性脳卒中；炎症性腸疾患；黄斑変性；マラリア；メタノール誘発性毒性；髄膜炎（無菌性および結核性）；運動ニューロン疾患；多発性硬化症；多系統萎縮症；心筋虚血；新形成；パーキンソン病；周産期仮死；ピック病；進行性核上麻痺（ＰＳＰ）；放射線療法誘発性臓器損傷；血管形成術後再狭窄；網膜症；老人性認知症；統合失調症；敗血症；敗血症性ショック；海綿状脳症；クモ膜下出血（ｓｕｂｈａｒｒａｃｈｎｏｉｄ ｈａｅｍｏｒｒａｇｅ）／脳血管痙攣；硬膜下血腫；神経外科を含めた外科手術による外傷；サラセミア；一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）；移植；血管性認知症；ウイルス性髄膜炎；ウイルス性脳炎；神経障害、腸性肢端皮膚炎；レビー小体を伴う認知症；タウオパシー；軽度認知障害（ＭＣＩ）；運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）およびプリオン病からなる群から選択される状態に関連する胃腸疾患または障害である。
上の方法の一変形形態では、状態は、心血管疾患、中枢神経系障害および神経学的障害からなる群から選択される状態に関連する胃腸疾患または障害である。別の変形形態では、状態は、神経学的障害に関連する胃腸疾患または障害である。別の変形形態では、神経学的障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、神経障害、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびメンケス病からなる群から選択される状態に関連する胃腸疾患または障害である。別の変形形態では、障害は、アルツハイマー病に関連する胃腸疾患または障害である。別の変形形態では、障害は、パーキンソン病の状態に関連する胃腸疾患または障害である。別の変形形態では、障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に関連する胃腸疾患または障害である。上の方法の一態様では、状態は、神経学的疾患からなる群から選択されるか、または神経変性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、メンケス病、多発性硬化症、神経障害、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、腸性肢端皮膚炎、レビー小体を伴う認知症、タウオパシー、軽度認知障害（ＭＣＩ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）およびプリオン病からなる群から選択される。
上の方法のそれぞれの一変形形態では、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、および−（ＣＨ２）ｍＲ８からなる群から選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよい。別の変形形態では、ｍは１または２である。別の変形形態では、Ｒ８はアリールまたはヘテロシクロアルキルである。別の変形形態では、Ｒ８はフェニルまたはモルホリン−４−イルである。別の変形形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、フェニル−メチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、フェニル、４−クロロ−フェニルおよび４−メトキシ−フェニルからなる群から選択される。別の変形形態では、Ｒ５は、Ｈ、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよい。別の変形形態では、Ｒ５はＨである。さらに別の変形形態では、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、および−（ＣＨ２）ｍＲ８からなる群から選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよい。別の変形形態では、ｍは１または２である。別の変形形態では、Ｒ８はフェニルまたはモルホリン−４−イルである。別の変形形態では、Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、フェニル−メチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、フェニル、４−クロロ−フェニルおよび４−メトキシ−フェニルからなる群から選択される。
第６の実施形態では、被験体における状態を処置または予防する方法であって、金属送達が状態を予防、軽減または緩和することができ、状態が、タウ関連性障害、酸化ストレスにより引き起こされるかまたはそれに関連する障害、およびＡベータ関連性障害からなる群から選択され、方法が金属キレートの非共有結合性誘導体（ＮＣＤ）を含む治療有効量の錯体を投与するステップを含み、ＮＣＤが、式Ｉａの化合物であるキレート剤と、メタル化Ｌｉｇａｎｄ：
（式中、
メタル化Ｌｉｇａｎｄは、Ｌｉｇａｎｄの金属塩であり、金属は、Ｆｅ、ＺｎおよびＣｕからなる群から選択され、
Ｌｉｇａｎｄは、配位子、共添加物、共形成体、配位性部分、または有機化合物であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＣＳＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２および−（ＣＨ２）ｍＲ８からなる群からそれぞれ独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよいか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、場合により置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−であるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の炭素環式環を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＣＳＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２および−（ＣＨ２）ｍＲ８からなる群からそれぞれ独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよいか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、場合により置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、
Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよく、
Ｒ８はそれぞれ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよく、
Ｒ’およびＲ”は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｍは、１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数である）、およびその薬学的に許容される塩
との反応により形成される、方法が提供される。以下に示されているＮＣＤ：
も提供される。
上の一態様では、状態は、その状態に関連する胃腸疾患または障害である。
上の一変形形態では、本化合物は、式Ｉａの化合物であり、式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−であるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の炭素環式環を形成し、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−からなる群から選択され、Ｒ５はＨであり、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−からなる群から選択される。本方法の別の態様では、本化合物は、式Ｉａの化合物であり、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３およびＲ４はメチルであり、Ｒ５は置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ６は置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
別の態様では、Ｌｉｇａｎｄは、アミノ酸、クエン酸、チオジプロピオン酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスコルビン酸、カフェイン、グルコース、グルタチオン、ラクトース、乳酸、リンゴ酸、マルトース、コハク酸、尿酸、クエン酸、Ｌ−チロシンメチルエステル、シスチンジメチルエステルおよびサッカリンからなる群から選択される。上の一態様では、式Ｉａの化合物は、ＡＴＳＭＨ２であり、メタル化Ｌｉｇａｎｄはグルコン酸銅である。上の一変形形態では、ＮＣＤは、式Ｉａの化合物と、金属がＦｅ、ＣｕおよびＺｎから選択されるグルコン酸金属塩との間の反応によって調製される、固体状態にあるグルコン酸ＮＣＤである。別の変形形態では、金属は銅である。一変形形態では、ＮＣＤは、式Ｉａの化合物と本明細書において開示されている配位子から調製される。上の化合物の一変形形態では、金属はＺｎまたはＣｕである。
上の方法の別の態様では、神経変性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、メンケス病、多発性硬化症、神経障害、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病およびプリオン病からなる群から選択される。一変形形態では、本出願は、処置することを必要とする患者において、外傷性脳傷害、慢性外傷性脳症、外傷性脊髄傷害、前頭側頭型認知症、老人性認知症、軽度認知障害、および神経セロイドリポフスチン症を処置する方法であって、治療有効量の上のＮＣＤまたは医薬組成物を患者に投与するステップを含む方法を開示する。別の変形形態では、患者において神経変性疾患に関連する運動機能不全および非運動症状を処置、またはそれらの重症度を軽減する方法であって、治療有効量の上の化合物または組成物を患者に投与するステップを含む方法が提供される。
第７の実施形態では、銅（ＩＩ）錯体または他の二価金属の配位の特徴を診断するｉｎ ｖｉｖｏでの方法であって、
ａ）式Ｉの化合物とＬｉｇａｎｄとの非共有結合性誘導体（ＮＣＤ）を患者に投与するステップ、ならびに
ｂ）患者において錯体の性質を検出するステップであって、ＮＣＤが、
（式中、
Ｍは、Ｃｕ−６０、Ｃｕ−６１、Ｃｕ−６２およびＣｕ−６４からなる群から選択される銅同位体であり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＣＳＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２および−（ＣＨ２）ｍＲ８からなる群からそれぞれ独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよいか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、場合により置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−であるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の炭素環式環を形成し、
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＣＳＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２および−（ＣＨ２）ｍＲ８からなる群からそれぞれ独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよいか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、場合により置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、
Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよく、
Ｒ８はそれぞれ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよく、
Ｒ’およびＲ”は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ｍは、１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数であり、
Ｌｉｇａｎｄは、配位子、共添加物、共形成体、配位性部分、または式Ｉの化合物と錯体を形成して非共有結合性誘導体を形成する有機化合物である）、およびその薬学的に許容される塩
である、ステップ
を含む方法が提供される。
さらなる変形形態では、本出願は、状態を処置または予防するための医薬の調製における、式ＩまたはＩｂの化合物と配位子との非共有結合性誘導体（ＮＣＤ）の使用であって、金属送達が状態を予防、軽減または緩和することができる、使用を開示する。このタイプの状態の例には、上で列挙した胃腸疾患または障害である前記状態から選択される状態が含まれる。一変形形態では、胃腸疾患または機能不全を処置、低減または軽減する方法であって、式Ｉｂの化合物および配位子を含むＮＣＤ：
（式中、Ｍは、ＺｎまたはＣｕであり、
Ｌｉｇａｎｄは、配位子、共添加物、共形成体、配位性部分または化合物であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−であるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の炭素環式環を形成し、
Ｒ３はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−からなる群から独立して選択され、Ｌｉｇａｎｄは、配位子、共添加物、共形成体、配位性部分、または式Ｉｂの化合物と錯体を形成して、ＮＣＤを形成する化合物である）を投与するステップを含む方法が提供される。上の一変形形態では、胃腸疾患または機能不全は、神経学的疾患に関連するか、または関係する。上の別の変形形態では、胃腸疾患または機能不全は、ＰＤに関連する。上で引用したＮＣＤは、式Ｉｂの化合物とＬｉｇａｎｄから調製することができる。
一変形形態では、Ｌｉｇａｎｄは、アミノ酸、アスコルビン酸、カフェイン、クエン酸、グルコース、グルコン酸、グルクロン酸、グルタチオン、ラクトース、乳酸、リンゴ酸、マルトース、サッカリン、コハク酸および尿酸からなる群から選択される。別の変形形態では、配位子は、グルコン酸、クエン酸、Ｌ−チロシンメチルエステル、シスチンジメチルエステルおよびサッカリンからなる群から選択される。
上の別の変形形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ６シクロヘキシル基を形成し、Ｒ３はそれぞれ、独立してＣ１〜３アルキル、−Ｃ６Ｈ５、ｐ−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、ｐ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４、−Ｃ１〜２アルキル−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ１〜２アルキル−ｐ−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、−Ｃ１〜２アルキル−ｐ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４および−Ｃ１〜２アルキル−モルホリノである。上の一変形形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、メチルまたはエチルからそれぞれ独立して選択される。別の変形形態では、Ｒ３はそれぞれ、独立してメチル、エチル、−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、ｐ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４−および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ−モルホリノである。
一実施形態では、本明細書において開示されている通り、非共有結合性誘導体（ＮＣＤ）として予め配位することにより、銅錯体の溶解度を改善する方法が提供される。
一実施形態では、本出願は、式Ｉｂ：
の化合物を提供する。
式Ｉｂの化合物のＮＣＤ組成物は、化学量論関係に関わりなく、アミノ酸、アスコルビン酸、カフェイン、クエン酸、グルコース、グルコン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタチオン、ラクトース、乳酸、リンゴ酸、マルトース、サッカリン、コハク酸および尿酸などの、本明細書において開示されている配位子または配位性配位子と共に調製され得る。別の実施形態では、本出願は、ＮＣＤ、ＮＣＤを調製するための様々な方法、および本明細書において提供されているプロセスにより調製されるＮＣＤを開示する。
図１は、図２のリンゴ酸ＮＣＤの調製に使用した、ＣｕＡＴＳＭ（構造Ｉ、Ｍ＝Ｃｕ、Ｒ１およびＲ６＝Ｈ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５＝Ｍｅ）の試料の熱重量分析を代表して図示したものである。
図２は、ＣｕＡＴＳＭとリンゴ酸（１：１）との非共有結合性誘導体の熱重量分析を代表して図示したものである。
図３は、ＣｕＡＴＳＭのＤＳＣおよびサッカリンのＤＳＣと比較した、ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）のＤＳＣを代表して図示したものである。
図４は、サッカリンのＤＳＣおよびＣｕＧＴＳＭのＤＳＣと比較した、ＣｕＧＴＳＭ：サッカリン（１：２）のＤＳＣを代表して図示したものである。
図５は、グルコン酸銅（ＩＩ）およびＡＴＳＭＨ２出発原料のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトル、ならびにＣｕＡＴＳＭのＸＲＰＤスペクトルと比較した、ボールミル粉砕法により調製した、ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）のＸＲＰＤスペクトルを代表して図示したものである。スペクトルは、１００００カウント数毎に、互いに垂直に相殺している。
図６は、ＡＳＴＭＨ２とグルコン酸Ｃｕ（ＩＩ）との９０分間のボールミル粉砕法の、ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）生成物のＤＳＣを代表して図示したものである。
図７は、ＡＳＴＭＨ２とグルコン酸Ｃｕ（ＩＩ）との９０分間のボールミル粉砕法の、ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）生成物の熱重量分析（ＴＧＡ）を代表して図示したものである。
図８は、緩衝液と固体化合物とを２０時間インキュベーションした後の溶液スペクトルから決定された、様々な緩衝液中での、ＣｕＡＴＳＭの非共有結合性誘導体の溶解度を代表して図示したものである。
図９は、処置されたＭＰＴＰ損傷マウスの平均ワイヤ懸垂時間を代表して図示したものである。
図１０は、処置したＭＰＴＰ損傷マウスの黒質中の、ニュートラルレッド陽性細胞数を代表して図示したものである。
図１１は、処置したＭＰＴＰ損傷マウスにおける、脳中の平均Ｃｕ−６３濃度を代表して図示したものである。
図１２は、処置したＭＰＴＰ損傷マウスにおける血漿中の平均Ｃｕ−６３濃度を代表して図示したものである。
図１３は、ビヒクルとＣｕ−ＡＴＳＭによる処置の間の排便回数を比較する、ある種の結果を代表して図示したものである。
出願の詳細な説明
本出願は、生物部位、組織または細胞に金属を送達することが可能な金属錯体のＮＣＤの使用であって、患者において金属が枯渇している、使用を開示する。金属媒介性酵素などの金属により媒介されるいくつかの重要な生物学的過程は、細胞外マトリックス中よりもむしろ細胞中で起こる。一実施形態では、金属が、細胞外環境においてよりもむしろ、細胞に作用することを確実とするため、金属は金属錯体の細胞透過性ＮＣＤの形態で送達される。さらに、本出願の安定なＮＣＤは、患者に投与すると、金属が細胞外環境で放出されないよう、金属を細胞に送達する。遊離または「はだかの」金属イオンよりも、金属錯体のＮＣＤを使用するさらなる利点は、金属の送達が標的化され得、これにより、望ましくない副作用が観察される（例えば、銅による毒性）機会が低減されることである。金属錯体のいくつかのＮＣＤは、こうした基準を満足する。
金属錯体のＮＣＤの溶解に関すると、その非ＮＣＤ錯体としての金属錯体の特性は、通常、保持され、その結果、以下に限定されないが、細胞による取り込み、生体利用率、血液−脳関門を通過する能力、酸化還元電位または治療有効性を含めた、非ＮＣＤ金属錯体の内在する特性が維持される。一態様では、金属錯体のＮＣＤは、さらなる製剤化を必要とすることなく、固体または水中に分散した固体として投与することができる。
処置、緩和および／または予防方法：
本出願の金属錯体のＮＣＤは、金属送達剤、特に金属を細胞に送達するための剤として有効であることが示された。金属錯体のＮＣＤは、いくつかの状態の処置または予防に使用することができ、ここで、金属送達が状態を予防、軽減または緩和することができる。このタイプの状態がいくつか存在する。このタイプの状態の一例は、酸化ストレスに関連する、またはそれにより引き起こされる状態である。防御的な生物的抗酸化機構の多くは、金属を触媒とする酵素が関与しており、したがって、金属送達は、生物的抗酸化機構の活性を刺激または再開始するよう働くことができ、総合的な抗酸化作用の実現に至る。一実施形態では、酸化ストレスに関連する、またはそれにより引き起こされる状態は、心血管状態、がん、白内障、アルツハイマー病、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＪＤ）を含む）などの神経学的障害および心臓疾患、アミロイド形成性筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、プリオン伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）、白内障、ミトコンドリア障害、メンケス病、パーキンソン病、ならびにハンチントン病からなる群から選択される。
別の実施形態では、障害は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ミトコンドリア／代謝の疾患およびフリードライヒ運動失調症からなる群から選択される、神経筋障害である。一実施形態では、状態は、神経学的状態または神経変性障害である。
さらに、金属錯体のＮＣＤを使用して、他の処置の効果を強化する、例えば、脳由来の神経成長因子の神経防御作用を強化することもできる。金属錯体のＮＣＤはまた、貧血、好中球減少、銅欠乏性脊髄症、銅欠乏性症候群、および高亜鉛血症を処置するために使用することもできる。さらに、処置の方法はまた、脳虚血、脳卒中（虚血性および出血性）、クモ膜下出血／脳血管痙攣、脳腫瘍、ＡＤ、ＣＪＤおよび「狂牛」病に関連するその新変種、ＨＤ、ＰＤ、フリードライヒ運動失調症、白内障、レビー小体形成を伴う認知症、多系統萎縮症、ハレルフォルデン−スパッツ病、びまん性レビー小体病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、致死性家族性不眠症、ゲルストマンストロイスラーシャインカー病（Ｇｅｒｔｓｍａｎｎ Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ Ｓｈｅｉｎｋｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）およびアミロイドーシスダッチタイプの遺伝性脳出血などの急性および慢性の神経学的障害を含めた、中枢神経系の酸化的損傷を誘発する状態も対象としている。
処置の方法はまた、神経変性アミロイドーシスの処置も対象としている。神経変性アミロイドーシスは、神経学的損傷がアミロイドの沈着に起因する、いかなる状態であってもよい。アミロイドは、以下に限定されないが、Ａβ、シヌクレイン、ハンチトンまたはプリオンタンパク質を含めた、様々なタンパク質またはポリペプチド前駆体から形成され得る。一実施形態では、状態は、散発性または家族性ＡＤ、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患、白内障、ＰＤ、クロイツフェルト−ヤコブ病および「狂牛」病に関連するその新変種、ＨＤ、レビー小体の形成を伴う認知症、多系統萎縮症、ハレルフォルデン−スパッツ病、およびびまん性レビー小体病からなる群から選択される。
別の実施形態では、神経変性アミロイドーシスは、ダウン症候群に関連するＡＤもしくは認知症、または家族性ＡＤの常染色体優性型のいくつかの形態の１つなどの、Ａβ関連性状態である（Ｓｔ Ｇｅｏｒｇｅ−Ｈｙｓｌｏｐ、２０００年において概説されている）。最も好ましくは、Ａβ関連性状態はＡＤである。別の実施形態では、処置前に、患者は、ＡＤ評価尺度（ＡＤＡＳ）−ｃｏｇテスト、例えばＡＤＡＳ−ｃｏｇの値が２５またはそれ超によって評価される、中程度または重度の認知機能障害を有し得る。本発明の金属錯体のＮＣＤおよび方法はまた、被験体の認知低下を減速または抑止することに加え、神経変性状態の処置または予防に使用するのに好適であり得るか、または神経変性状態の症状の軽減に使用するのに好適であり得る。神経変性状態にかかりやすいリスクが増大していると特定された患者、または軽度認知障害または最小限の進行性認知障害などの認知低下の前臨床的徴候を示している被験体に投与する場合、こうした金属錯体のＮＣＤおよびそれらの使用方法は、認知低下の速度を減速または低減する効果に加えて、臨床症状の発症を予防または遅延することが可能であり得る。
本出願の金属錯体のＮＣＤを使用して金属送達することによって処置することが可能であり得る別の状態はがんである。用語「がん」は、発がん遺伝子が活性化される、および／もしくは腫瘍抑制遺伝子が不活性化される、累積性多重遺伝子変異によりリンクされる、ならびに／または制御されない細胞増殖によってリンクされる、様々な異なる疾患のいずれも記載するものである。これらの変異の原因および源は、ヒトの身体の臓器の様々ながんの間で異なる。
一実施形態では、本出願は、脳腫瘍を含む、脳がんを対象としている。脳がんまたは腫瘍は、神経膠腫または非神経膠腫脳腫瘍であり得る。本明細書で使用する場合、用語「がん」および「腫瘍」は、本明細書では互換的に使用され得る。「がん」は、以下の状況のいずれか１つ：神経膠腫、腺腫、芽腫、癌腫、肉腫を含み得、髄芽腫、上衣腫、星状細胞腫、視神経膠腫、脳幹神経膠腫、乏突起神経膠腫、神経節膠腫、頭蓋咽頭腫または松果体領域の腫瘍のいずれか１つを含む。「神経膠腫」と言う場合、ＧＭＢ、星状細胞腫および未分化星状細胞腫または関連脳がんを含む。
本出願の金属錯体のＮＣＤはまた、タウ関連性障害を処置するために使用することもできる。タウタンパク質は、中枢神経系において発現されるタンパク質であり、細胞内微小管ネットワークを安定化することによりニューロンの構築に重要な役割を果たすので、重要なタンパク質である。したがって、切断、過リン酸化、または６種の天然タウアイソフォーム間のバランスの乱れのいずれかによる、タウタンパク質の生理学的役割のいかなる障害も、被験体にとって有害であり、神経原線維変化（ＮＦＴ）、変性神経突起および神経絨毛糸が形成する。これらの構造の主要タンパク質のサブユニットは、微小管関連性タンパク質タウである。ＡＤ患者の検死において見いだされるＮＦＴの量は、知的後退を含めた臨床症状と相関がある。したがって、タウタンパク質は、ＡＤ病理において重要な役割を果たす。
タウのリン酸化のレベルを低下させる、本出願の金属錯体のＮＣＤの活性は、金属を細胞に送達するそれらの能力の結果としてのもの、したがって、それらの抗酸化活性であると考えられる。錯体が抗酸化剤として作用するとは、ＯＳがタウの過リン酸化および細胞の機能不全をもたらす恐れがあるので、錯体が、望ましいＯＳからの防御をもたらすことを意味し得る。結果として、これらの錯体が生物的に重要な金属を細胞に送達する能力により、金属が抗酸化剤として機能することを可能にし（とりわけ、酸化ストレスが金属の欠乏により引き起こされる場合）、このことは、ひいては、金属錯体が、タウオパシーを予防（または処置）する能力を有し得ることを意味する。タウ障害、またはより口語的な表現をするとタウオパシーとして認識される、いくつかの障害または状態が存在する。このタイプの障害には、リチャードソン症候群、進行性核上麻痺、嗜銀顆粒病、大脳皮質基底核変性症、ピック病、第１７染色体 ９ＦＴＤＰ−１７）にリンクしているパーキンソン症候群とリンクしている前頭側頭型認知症、脳炎後パーキンソン症候群（ＰＥＰ）、パンチドランカー、ダウン症候群、アルツハイマー病、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、パーキンソン病、グアムパーキンソン病複合（ＰＤＣ）、筋強直性ジストロフィー、ハレルフォルデンスパッツ病、およびニーマン−ピック病Ｃ型が含まれる。
金属錯体のＮＣＤはまた、Ａベータ関連性障害の処置に使用することもできる。パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、神経障害、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、メンケス病、およびアミロイド症からなる群から選択される障害を含む、いくつかのＡベータ障害が公知である。
金属錯体のＮＣＤはまた、金属を細胞に送達することができることが示されているので、それらは、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）に影響を及ぼす能力を有する。マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、亜鉛およびカルシウム依存性分泌または膜固定エンドペプチダーゼのファミリーであり、これらは、いくつかの重要な生物的機能を果たす。ＭＭＰは、多数の生理学的過程に関与するが、広範な疾患の原因となる病態生理学的機構にも関与している。ＭＭＰの病理学的発現および活性化は、がん、アテローム性動脈硬化、脳卒中、関節炎、歯周病、多発性硬化症および肝線維症に関連する。
被験体の認知低下を減速または抑止することに加え、本発明の金属錯体のＮＣＤおよび方法はまた、便秘などの胃腸（ＧＩ）疾患または障害の処置、予防または軽減に使用するのに好適であり得る。神経変性状態およびＧＩ疾患もしくは障害にかかりやすいリスクが増大していると特定された患者、または認知低下および関連ＧＩ疾患もしくは障害の前臨床的徴候を示している被験体に投与する場合、これらの金属錯体およびそれらの使用方法は、認知低下の速度を減速または低下させる効果に加えて、ＧＩ疾患もしくは障害の処置、予防または軽減と共に、臨床症状の発症を予防または遅延することが可能であり得る。ある種の提案されている作用機構が本明細書において述べられているが、本発明者らは、本発明において提案されたまたは示唆される作用機構のいずれによっても拘泥されることを意図しない。
一態様では、ＮＣＤは、ヒト使用に許容されない、添加剤、可溶化剤などと一緒に製剤化する必要がなく、哺乳動物に、経口または非経口的方法により、投与することができる。
金属錯体のＮＣＤの投与：
式ＩまたはＩｂの金属錯体のＮＣＤのヒトへの投与は、当分野で周知の許容される投与形式のいずれによっても行うことができる。例えば、それらは、経口または直腸などの経腸投与により、または皮下、筋肉内、静脈内および皮内経路などの非経口投与により投与することができる。注射は、ボーラスとすることができ、または定常もしくは断続的注入によるものとすることができる。金属錯体のＮＣＤは、通常、薬学的に許容される担体または賦形剤中に、治療有効用量を被験体に送達するのに十分な量で含まれる。
金属錯体のＮＣＤは、錯体を生体利用可能にする任意の形態または形式で投与することができる。製剤を調製する当業者は、選択される錯体の特定の特徴、処置される状態、処置される状態の段階、および他の関連状況に応じて、適切な投与形態および形式を容易に選択することができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９５年）を参照されたい。一態様では、金属錯体のＮＣＤは、単独で、または薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは添加剤と組み合わせて、医薬組成物の形態で投与することができる。
非経口の注射向けの金属錯体のＮＣＤの医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌の水溶液剤または非水溶液剤、分散剤、懸濁剤またはエマルション剤、および使用直前に滅菌注射液剤または分散剤へと再構成するための滅菌粉末剤を含む。適切な水性および非水性担体、賦形剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および好適なそれらの混合物、植物性オイル（オリーブ油など）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。金属錯体のＮＣＤを含むこれらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤，乳化剤および分散化剤などのアジュバントも含有してもよい。
経口投与向け固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および粒剤が含まれる。このような固形剤形において、活性錯体は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される添加剤または担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝化剤も含んでもよい。
別の態様では、Ｃｕ−６０、Ｃｕ−６１、Ｃｕ−６２またはＣｕ−６４を含む銅の同位体などの放射活性同位体により標識された金属錯体のＮＣＤは、低酸素症の画像化および血流の画像化用に放射性医薬品として使用することができる。本出願の金属錯体の放射標識ＮＣＤは、この錯体が、低酸素細胞において一層高い保持を有するので、ポジトロン画像断層法（ＰＥＴ）研究に使用することができる。金属錯体の放射標識ＮＣＤは、肺がん、子宮頚がん、神経膠腫、および他のがんの臨床研究における剤として使用することができる（（Ｚｅｇｌｉｓ、Ｈｏｕｇｈｔｏｎ、Ｅｖａｎｓ、Ｖｉｏｌａ−Ｖｉｌｌｅｇａｓ、およびＬｅｗｉｓ、２０１４年）（Ｌｏｐｃｉら、２０１４年）（ＡｎｄｅｒｓｏｎおよびＦｅｒｄａｎｉ、２００９年；ＤｅａｒｌｉｎｇおよびＰａｃｋａｒｄ、２０１４年；ＤｕｎｐｈｙおよびＬｅｗｉｓ、２００９年；Ｇｒａｓｓｉら、２０１４年；ＪａｃｏｂｓｏｎおよびＣｈｅｎ、２０１３年；Ｌｅｗｉｓら、２００８年；Ｍｅｅｓ、Ｄｉｅｒｃｋｘ、Ｖａｎｇｅｓｔｅｌ、およびＶａｎ ｄｅ Ｗｉｅｌｅ、２００９年；Ｗａｄａｓ、Ｗｏｎｇ、Ｗｅｉｓｍａｎ、およびＡｎｄｅｒｓｏｎ、２０１０年；ＺｈｕおよびＳｈｉｍ、２０１１年）。
ある種のビス（チオセミカルバゾン）キレート形成剤（ＸＴＳＣ）の非排他的および代表例が以下の表に示されている。
定義
具体的に特に本明細書において明記しない限り、使用される用語の定義は、有機合成および医薬品科学の分野において使用される標準的な定義である。例示的な実施形態、態様および変形形態は、図および図面に例示されており、本明細書において開示されている実施形態、態様および変形形態、ならびに図および図面は例示であり、限定するものではないと見なされるべきであることが意図される。
本明細書で使用する場合、用語「非置換」は、置換基が存在しないか、または唯一の置換基が水素であることを意味する。
本明細書全体を通じて使用されている、用語「場合により置換されている」は、基が、１つまたは複数の置換基によりさらに置換されているかもしくは縮合されていることがある、またはこれらによりさらに置換も縮合もされていないことがあることを意味する。これらの置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、フェノキシ、ベンジルオキシおよびアリールアルキルからなる群から独立して選択される、１つまたは複数の基であり得る。
基または基の一部としての「アルキル」とは、特に明記しない限り、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル（またはＣ１〜１４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルなどの直鎖または分枝の脂肪族炭化水素基を指す。直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシルなどが含まれる。
「アシル」は、アルキル−ＣＯ−またはＨＣ（Ｏ）−基を意味し、アルキル基は、本明細書に記載されている通りである。アシルの例には、アセチルおよびベンゾイルが含まれる。アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
基または基の一部としての「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基であって、直鎖中に２〜１４個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝であってもよい、脂肪族炭化水素基を意味する。この基は、直鎖中に複数の二重結合を含有してもよく、各々についての配向は、独立してＥまたはＺである。例示的なアルケニル基には、以下に限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびノネニルが含まれる。
「アルコキシ」とは、アルキルが本明細書で定義されている、−Ｏ−アルキル基を指す。好ましくは、アルコキシは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。例には、以下に限定されないがメトキシおよびエトキシが含まれる。
基または基の一部としての「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基であって、直鎖中に好ましくは２〜１４個の炭素原子、より好ましくは２〜１２個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝であってもよい、脂肪族炭化水素基を意味する。例示的な構造には、以下に限定されないが、エチニルおよびプロピニルが含まれる。
「アミノ酸」は、同一炭素に結合しているアミノ基およびカルボキシ官能基の両方を有する標準的なアミノ酸化合物を意味し、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを含めた天然および非天然アミノ酸、ならびに本明細書において開示されているものを含む。
基または基の一部としての「アリール」は、（ｉ）環あたり５〜１２個の原子を有することができる、場合により置換されている単環式または縮合多環式芳香族炭素環（すべて炭素である環原子を有する環構造）を意味する。アリール基の例には、フェニル、ナフチルなどが含まれる。
「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子を有する、飽和または部分不飽和な環式炭化水素ラジカルを意味する。シクロアルキルには、５〜６員のシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、５員のシクロアルキルまたは６員のシクロアルキル基が含まれ得る。用語「シクロアルキル」には、単環式および多環式（例えば、二環式および三環式）シクロアルキル構造が含まれ、多環式構造には、場合により、飽和または部分不飽和なシクロアルキル環であって、飽和、部分不飽和もしくは芳香族性のシクロアルキルまたは複素環式環に縮合している、シクロアルキル環が含まれる。シクロアルキルは、本明細書に記載されている１つまたは複数の置換基により、独立して場合により置換されていてもよい。シクロアルキル基の例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキサジエニル、シクロオクチル、デカリンおよびアダマンタンが含まれる。
「ヘテロアルキル」とは、鎖中に２〜１４個の炭素または２〜１０個の原子を有することができる、直鎖または分枝鎖アルキル基を指し、上記の炭素原子の１個または複数は、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子である。例示的なヘテロアルキルには、アルキルエーテル、第二級および第三級アルキルアミン、アルキルスルフィドなどが含まれる。
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のＮ、Ｏ、ＳまたはＰを含む、芳香族環系を意味する。「ヘテロアリール」は、単独または基の一部のどちらかが、芳香族環中に環原子として１個または複数のヘテロ原子を有する、芳香族環（５または６員の芳香族環など）を含有する基を指し、環原子の残りは炭素原子である。好適なヘテロ原子には、窒素、酸素および硫黄が含まれる。ヘテロアリールの例には、以下に限定されないが、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが含まれる。
「複素環」または「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」基は、３〜８個の環原子の飽和または部分不飽和炭素環式ラジカルであって、少なくとも１個の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である、炭素環式ラジカルを意味し、残りの環原子はＣであり、１個または複数の環原子は、本明細書に記載されている１つまたは複数の置換基により独立して、場合により置換されていてもよい。一実施形態では、複素環は、４〜６員の複素環、５〜６員の複素環、５員の複素環または６員の複素環である。ヘテロシクリル基の例には、以下に限定されないが、ピロリジル、テトラヒドロチオフラニル、モルフィリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパン、１，４−オキサチアパン、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニルおよびイミダゾリジニルが含まれる。
用語「Ｌｉｇａｎｄ」または「配位子」とは、共添加物、共形成体、配位性部分、または本明細書で定義されている有機化合物を指す。有機化合物は、５００未満の分子量を有することができる。
用語「メタル化配位子」とは、脱プロトン化配位子などの、配位子の金属塩を指す。非排他的な代表的な例には、本明細書において開示されている、グルコン酸銅（ＩＩ）またはグルコン酸亜鉛（ＩＩ）などのグルコン酸金属塩、乳酸銅などの乳酸金属塩、クエン酸銅、コハク酸銅などが含まれ得る。
用語「神経変性障害」とは、ニューロンの完全性が脅かされている、異常性を指す。ニューロンの完全性は、ニューロン細胞が生存の低下を示す場合、またはニューロンがもはやシグナルを伝播することができない場合に、脅かされ得る。本出願の金属錯体のＮＣＤにより処置され得る神経学的状態には、本明細書で列挙した状態が含まれる。
用語「神経学的状態」とは、神経系の様々な細胞タイプが変性している、および／または神経変性障害もしくは傷害もしくは曝露の結果として損傷している状態を指す。特に、本出願の金属錯体のＮＣＤは、結果として起こる状態を処置するために使用することができ、神経系の細胞への損傷が、外科的介入、感染、毒素剤への曝露、腫瘍、栄養不足または代謝障害のために起こる。さらには、金属錯体のＮＣＤは、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、薬物乱用もしくは薬物依存（アルコール、コカイン、ヘロイン、アンフェタミンなど）、脊髄障害、ジストロフィーもしくは神経網膜の変性（網膜症）および糖尿病性神経障害などの末梢神経障害、ならびに／または毒素により誘発される末梢神経障害などの神経変性障害の後遺症を処置するために使用することができる。
「非共有結合性誘導体」（「ＮＣＤ」、「ＮＣＤ錯体」，「金属錯体のＮＣＤ」、または「共結晶」）は、本明細書において開示されている式Ｉ、Ｉｂの金属錯体と、化合物、錯体または誘導体となる配位子（共添加物、共形成体、配位性部分、化合物、または共結晶形成体）とから誘導される誘導体、錯体または共結晶を意味し、金属錯体と配位子は、非共有結合性誘導体の安定化をもたらす、非共有結合性の分子間相互作用により配位されている。このような相互作用は、タンパク質、薬物−酵素錯体、ＤＮＡおよびタンパク質錯体などの安定化と関連していることが多い。例えば、Ｍｅｙｅｒ、Ｅｍｍａｎｕｅｌ Ａ．ら、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３年）、４２巻（１１号）、１２１０〜１２５０頁；１４３３〜７８５１頁、英語版を参照されたい。本明細書で図示されている通り、式ＩもしくはＩｂの化合物とＬｉｇａｎｄとの組合せによる生成物または結果は、非共有結合性分子間相互作用がない誘導体または混合物と比べた場合に、非共有結合性分子間相互作用により安定化されるＮＣＤ、共結晶または錯体である。このようなＮＣＤは、ＮＣＤを形成しない２つまたはそれ超の化合物の組合せとかなり異なる物理特性（溶解度、活性など）および電気特性を有する。代表的なＮＣＤは、Ａｎａｓｔａｓ Ｐ、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ Ｔ編、Ｇｒｅｅｎ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ｂｅｎｉｇｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ． Ｌｏｎｄｏｎ：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ；１９９８年、３３６〜４６頁において、Ｗａｒｎｅｒ ＪＣ．に開示されている。本出願のＮＣＤは、一般に、例えば、「Ｉ：Ｌｉｇａｎｄ」、「Ｉｂ：Ｌｉｇａｎｄ」などの、ＸのＮＣＤとＹであることを意味する、「Ｘ：Ｙ」として図示され得る。
「非共有結合性誘導体ではない」または「非ＮＣＤ」または「非ＮＣＤ錯体」または「非ＮＣＤ金属錯体」は、金属錯体と本明細書で定義されている配位子との組合せから誘導または調製されない、本明細書に記載されている金属錯体を意味する。
「場合により置換されている」は、置換基が、非置換であってもよいか、または本明細書で定義されている置換基によりさらに置換されていてもよいことを意味する。
用語「患者」は、本明細書で使用する場合、生物活性剤による処置または予防を必要とする疾患または状態を有する任意の動物を指す。患者は、ヒトなどの哺乳動物であってもよく、または動物モデルの試験に使用される患者などの、非ヒト霊長類または非霊長類であってもよい。本化合物は、ヒトの医療的処置において使用するのに適しているが、獣医学的処置にも適用可能である。
「薬学的に許容される」という句は、化合物、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／または処置される患者と化学的および／または毒性学的に適合することを意味する。
用語「治療有効量」または「有効量」は、有益なまたは所望の臨床的結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、１回または複数の投与で投与することができる。有効量は、通常、疾患状況を和らげる、緩和する、安定化する、その進行を逆転させる、減速させるまたは遅延させるのに十分である。
一般に、用語「処置」および「予防」は、所望の薬理学的および／または生理学的作用を得るために、被験体、組織または細胞に影響を及ぼすことを意味し、（ａ）状態にかかりやすい可能性があるが、それを有していると未だ診断されていない被験体において状態が発生するのを予防すること、（ｂ）状態を阻害する、すなわちその発生を抑止すること、または（ｃ）状態の作用から解放することまたは緩和すること、すなわち、状態の作用の後退を引き起こすことを含む。
「置換または非置換（置換もしくは非置換）アルキル」におけるように、「置換されている」基は、例えば、アルキル基が非置換であり得るか、またはハロ（Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−またはＩ−）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）、またはフェニルからなる群から選択される基により置換（この場合、原子または基上の１個または複数の水素が、１つまたは複数の基により置きかえられている）され得ることを意味する。
実験
金属錯体の調製方法ならびに様々な神経変性疾患および障害を処置するためのそれらの方法は、その全体が本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００８／０６１３０６として公開されている、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１７９２に開示されている。代表的な実施例は、本明細書で提供されている。
金属錯体の調製：
様々な実施形態の錯体は、以下に記載されている反応経路および合成スキームを使用し、個々のステップ／反応のそれぞれについて当分野で利用可能な技法を使用し、および容易に入手可能な出発原料を使用して調製することができる。非例示的な錯体の合成は、当業者に明らかな改変により行われてもよい。好適な保護基は、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９８１年に見いだすことができる。
ＮＣＤが式Ｍ（キレート形成剤）（ｎ／ｘ）：Ｌｉｇａｎｄ（ｐ：ｎ）である、Ｌｉｇａｎｄを有する金属キレート「Ｍ（キレート形成剤）（ｎ／ｘ）」からなるＮＣＤは、プロトン化されているキレート形成剤（キレート形成剤）Ｈｘ（ｘ＝１、２、３、４、５など）からなるキレート剤と、化学量論量のメタル化配位子、通常、式［Ｍ＋ｎ］ｐ［（Ｌｉｇａｎｄ−ｐＨ）−ｐ］ｎの脱プロトン化配位子の金属塩とを、ボールミル粉砕法、乳鉢と乳棒を用いる磨砕法または他の物理的な混合手順などにより、加圧して物理的に混合し、金属キレートＭ（キレート形成剤）（ｎ／ｘ）とＬｉｇａｎｄとからなるＮＣＤ Ｍ（キレート形成剤）（ｎ／ｘ）：Ｌｉｇａｎｄ（ｐ：ｎ）を形成させることによって調製することができる。
［Ｍ＋ｎ］ｐ［Ｌｉｇａｎｄ−ｐＨ−ｐ］ｎ＋（ｎ／ｘ）（キレート形成剤）Ｈｘ→ｐＭ（キレート形成剤）（ｎ／ｘ）：Ｌｉｇａｎｄ（１：ｎ／ｐ）。
本出願の一態様では、ＮＣＤは、金属キレート：Ｌｉｇａｎｄの化学量論、またはキレート剤：メタル化Ｌｉｇａｎｄの化学量論に関わらず、本明細書における様々な代表例に開示されている通り調製することができる。したがって、ｐ：ｎの代表的な比には、１：１、１：２、１：３、２：１および３：１が含まれ得る。一態様では、ｐ：ｎの比は、１：１または１：２である。
例えば、金属（ＩＩ）ビス（Ｎ−アルキル−ヒドラジンカルボチオアミド）錯体と配位子との共結晶を調製する方法は、中性のプロトン化したキレート剤ＸＴＳＣＨ２と脱プロトン化配位子の二価金属塩１当量とを、ボールミル粉砕法、乳鉢と乳棒を用いる磨砕法または他の物理的な混合手順などにより、加圧して物理的に混合し、金属（ＩＩ）ビス（Ｎ−アルキル−ヒドラジンカルボチオアミド）錯体、Ｍ（ＩＩ）ＸＴＳＣおよびＬｉｇａｎｄからなる共結晶Ｍ（ＩＩ）ＸＴＳＣ：Ｌｉｇａｎｄ（１：２）を形成させることからなる：
［Ｍ（ＩＩ）］ｐ［（Ｌｉｇａｎｄ−ｐＨ）−ｐ］２＋ｐＸＴＳＣＨ２→ｐＭ（ＩＩ）ＸＴＳＣ：Ｌｉｇａｎｄ（１：２／ｐ）。
二価の金属錯体とグルコン酸とのＮＣＤを形成する方法も提供される：Ｍ（ＩＩ）［グルコネート］２＋ＸＴＳＣＨ２→ＭＸＴＳＣ：グルコン酸（１：２）。
ボールミル粉砕法または乳鉢と乳棒を用いる磨砕法などにより、グルコン酸銅（ＩＩ）と１当量のＡＴＳＭＨ２とを組み合わせて、ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）を形成させることにより、ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）を形成する方法も開示される。
Ｃｕ（ＩＩ）［グルコネート］２＋ＡＴＳＭＨ２→ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）
グルコン酸金属（ＩＩ）塩と１当量のＸＴＳＭＨ２との組合せにより、ＣｕＧＴＳＭ：グルコン酸（１：２）、ＣｕＰＴＳＭ：グルコン酸（１：２）、ＣｕＤＴＳＭ：グルコン酸（１：２）、およびＺｎＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）を形成する方法も開示される。Ｃｕ（ＩＩ）［グルコネート］２＋ＧＴＳＭＨ２→ＣｕＧＴＳＭ：グルコン酸（１：２）；Ｃｕ（ＩＩ）［グルコネート］２＋ＰＴＳＭＨ２→ＣｕＰＴＳＭ：グルコン酸（１：２）；Ｃｕ（ＩＩ）［グルコネート］２＋ＤＴＳＭＨ２→ＣｕＤＴＳＭ：グルコン酸（１：２）；Ｚｎ（ＩＩ）［グルコネート］２＋ＡＴＳＭＨ２→ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）。
配位子の金属（ＩＩ）塩の反応を使用して、Ｌｉｇａｎｄを純粋化合物として容易に単離することができない、Ｌｉｇａｎｄを有するＮＣＤを形成することができる。グルコン酸は、直鎖形態で単離することができず、むしろ、グルコン酸は、純粋化合物として単離するとグルコン酸δ−ラクトンに環化し、Ｍ（ＩＩ）ＸＴＳＣと開環グルコン酸との反応によるＮＣＤの形成を不可能にすることが留意される。
ある種の錯体の調製は、スキーム１において以下に示されている。
スキーム１：対称ビス（チオセミカルバゾン）の形成：
ジオン（Ｘ）と、２当量の好適に官能基化されているチオセミカルバジド（ＸＩ）を酸性条件下で縮合すると、ビス（チオセミカルバゾン）（ＸＩＩＩ）が形成する。次に、このビス（チオセミカルバゾン）を酢酸金属塩などの適切な金属塩と反応させると、所望の金属錯体（ＸＩＶ）および酢酸を生成することができる。幅広い範囲のチオセミカルバゾンが、アルデヒド部分またはセミカルバジドのどちらかの上の置換基を変えることにより、生成することができる。
非対称（ビスセミカルバゾン）を調製する代替的な手順が、スキーム２に示されている：
ジオン（Ｘ）と１当量のチオセミ−カルバジド（ＸＩ）とが酸性条件下で、モノチオセミカルバジオン誘導体（ＸＶ）を形成する。第２のチオセミカルバジド部分（ＸＶＩ）と縮合することにより、ビス（チオセミカルバゾン）（ＸＶＩＩ）が生成し、これを酢酸金属塩などの金属塩と反応させると、所望の非対称錯体（ＸＶＩＩＩ）を生成することができる。
スキーム３：非対称ビス（チオセミカルバゾン）の代替形成
（ＸＩＸ）をチオセミカルバジドと反応させて、モノ付加物であるアセタール（ＸＸ）を得た。リチウムテトラフルオロボレートを使用して、アセタールを酸化的に開裂すると、アルデヒド（ＸＸＩ）を得ることができる。このアルデヒド（ＸＸＩ）と異なるチオセミカルバジドとの反応により、所望の非対称キレート剤（ＸＸＩＩ）が得られ、次に、これを標準条件を使用して金属錯体（ＸＸＩＩＩ）に変換することができた。
様々な出発原料および他の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．などの商業的な供給業者から購入する。ＡＴＳＭＨ２、［Ｃｕ（ＡＴＳＭ）］、［Ｚｎ（ＡＴＳＭ）］、ＡＴＳＰＨ２、［Ｃｕ（ＡＴＳＰ］、［Ｚｎ（ＡＴＳＰ）］。他の金属錯体は、報告されている手順の変形形態により調製する：１）Ｐ． Ｊ． Ｂｌｏｗｅｒら、Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．、２００３年、４４１６〜４４２５頁、およびその参照文献；２）Ｊ． Ｌ． Ｊ． Ｄｅａｒｌｉｎｇら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、２００２年、７巻、２４９頁、およびその参照文献；３）Ｐ． ＭｃＱｕａｄｅ， Ｋ． Ｅ．ら、Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ．、２００５年、３２巻、１４７頁を参照されたい。
反応は、特に明記しない限り、空気中で行った。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ ＡＳ ４００分光計で得た。ＨＰＬＣはＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣで得た。ＬＣ−ＭＳはＵＶおよびＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＬＣ−ＭＳで得た。熱重量分析（ＴＧＡ）は、窒素下で保持した試料を用いて、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓモデルＴＧＡ ５０００−００２２８を使用して行った。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、窒素下で保持した試料を用い、および単一加熱温度勾配を使用して、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００−０９８４で行った。ＦＴＩＲスペクトルは、ＫＢｒペレット中で調製した試料の場合、吸光度モードで、または純粋固体試料の場合、全反射測定法（ＡＴＲ）モードで操作したＮｉｃｏｌｅｔ ６７００ ＦＴ−ＩＲ機器で得た。
ＡＴＳＭＨ２の合成（遊離キレート形成剤、キレート剤とも呼ばれる）。（２Ｅ）−２，２’−（ブタン−２，３−ジイリデン）ビス−（Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミド）、ＡＴＳＭＨ２は、報告されている方法と同様に調製した。１０％エタノール性ＨＣｌ（２００ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−メチルカルバモヒドラゾノチオ酸１（０．０８ｍｏｌ）の十分に撹拌した温溶液に、エタノール（２５ｍＬ）中のジアセチル２（０．０４ｍｏｌ）の溶液を室温で４５分間かけて滴下して加えた。添加が完了した後、薄黄色分散液が観察され、この分散液を１２時間還流した。この反応混合物を室温にして、得られた薄黄色沈殿物を真空濾過し、水（３×５０ｍｌ）、次いで、冷エタノール（３×１０ｍＬ）により洗浄し、次に真空乾燥すると、所望のＡＴＳＭＨ２生成物３、（２Ｅ）−２，２’−（ブタン−２，３−ジイリデン）ビス−（Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミド）が８４％収率でオフホワイトの固体として得られた。生成物の同定は、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｄ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）により確認した；ＬＲＭＳ：２６１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下のＸＴＳＭＨ２遊離キレート剤も同様に調製した：ＧＴＳＭＨ２、ＰＴＳＭＨ２、ＤＴＳＭＨ２およびＣｙＴＳＭＨ２。
式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物は、Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００７年、４６巻、４６５頁（Ｈｏｌｌａｎｄら、２００７年）およびＪ． Ｂｉｏｌ． Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ２００２年、７巻、２４９頁（Ｄｅａｒｌｉｎｇ、２００２年）に報告されている公知の方法と同様に調製した。
銅（ＩＩ）ジアセチル−ジ（Ｎ４−メチル）チオセミカルバゾン「ＣｕＡＴＳＭ」の合成：乾燥エタノール（５ｍＬ）中のＡＴＳＭＨ２（０．０１ｍｏｌ、２．６０ｇ）の淡黄色溶液に、［Ｃｕ（ＯＡｃ）２］Ｈ２Ｏ（０．０１３ｍｏｌ、２．６０ｇ）を小分けにして１０分間かけて加え、この時点で、反応混合物は褐色の懸濁液になり始めた。この反応物を６０℃で一晩、撹拌した。得られた暗赤色混合物を周囲温度まで冷却し、固体生成物をこの分散液から真空濾過により採集した。虹色の沈殿物をエタノール（１０ｍＬ）、脱イオン水（１０ｍＬ）、およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）により逐次、洗浄し、次に、真空乾燥すると、ＣｕＡＴＳＭが赤茶色微粉末として４５％収率で得られた。ＬＲＭＳ：３２２．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
単結晶ｘ線回折により、共結晶化溶媒分子を含まないＣｕＡＳＴＭとして、生成物の同一性を確認した。構造は、公開されているものと一致した（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００２年、１２４巻、５２７０〜５２７１頁）（Ａｎｄｒｅｗ Ｒ． Ｃｏｗｌｅｙ、Ｄｉｌｗｏｒｔｈ、Ｄｏｎｎｅｌｌｙ、Ｌａｂｉｓｂａｌ、およびＳｏｕｓａ、２００２年）。ＣｕＡＴＳＭは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によっても特徴付けた。
ＣｕＡＴＳＭは、ＤＳＣにおいて、２２８℃または約２２８℃の温度で、単一の発熱を特徴としている。発熱温度は、加熱速度に依存し、いくらかのバッチ間のばらつきも示す。ＣｕＡＴＳＭの熱重量分析（ＴＧＡ）により、２４０〜２４５℃または約２４０〜２４５℃で分解の発生が示され、約３４％の固体が６００℃で残存する。ＴＧＡ分解温度は、加熱速度に依存し、いくらかのバッチ間のばらつきも示す。６５０〜４０００ｃｍ−１のＣｕＡＴＳＭのＦＴＩＲは、３３２１．９、３０１６．９、２９７８．８、２９２５．９、２８９２．２、２８４４．５、１６５０．６、１６１４．６、１５２３．８、１４９４．２、１４６７．７、１３６４．７、１３６４．７、１３２５．５、１２６４．２、１２４３．１、１２２２．４、１１８８．５、１１５６．９、１１１６．９、１０７６．３、１０５４．６、１０３３．３、９４５．６、８８８．１、８６９．１、８４０．７、７２８．７、６９０．５および６５９．１ｃｍ−１において吸光度極大を示す。
ＣｕＡＴＳＭのクロマトグラフィー（ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳ）は、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ−Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ ２．７ｕｍカラムを使用して操作した。移動相は、３分間かけて５％から１００％のグラジエントであり、次に、１００％アセトニトリルを１．５分間保持した。溶媒は、アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡおよび水中０．０５％ＴＦＡとした。流速は０．７５ｍｌ／分であり、検出は２５４ｎｍ、２３０ｎｍのＵＶ検出器および低分解能質量スペクトル検出器を用いて行った。ＨＰＬＣ（ＵＶ検出）において、溶出時間約３．３分の単一ピークだけが観察される。溶出時間３．３分の質量スペクトルは、式Ｃ８Ｈ１５ＣｕＮ６Ｓ２ ＋、すなわちＣｕＡＴＳＭＨ＋の最も豊富な考えられる同位体イオンである（Ｍ＋１）＋に対応する、ｍ／ｚ ３２２．０の基準ピークを示す。
ＣｕＧＴＳＭの合成：ＣｕＧＴＳＭは、同様に、ＧＴＳＭＨ２と［Ｃｕ（ＯＡｃ）２］Ｈ２Ｏとの反応により作製した。ＣｕＧＴＳＭは、ＤＳＣにおいて、２０９℃または約２０９℃の温度で、単一の鋭い発熱を特徴としている。
ＣｕＤＴＳＭの合成：ＣｕＤＴＳＭは、同様に、ＤＴＳＭＨ２と［Ｃｕ（ＯＡｃ）２］Ｈ２Ｏとの反応により作製した。ＣｕＰＴＳＭの合成：ＣｕＰＴＳＭは、同様に、ＰＴＳＭＨ２と［Ｃｕ（ＯＡｃ）２］Ｈ２Ｏとの反応により作製した。ＣｕＣｙＴＳＭの合成：ＣｕＣｙＴＳＭは、同様に、ＣｙＴＳＭＨ２と［Ｃｕ（ＯＡｃ）２］Ｈ２Ｏとの反応により作製した。
［Ｚｎ（ＡＴＳＥ）］の合成
ＡＴＳＥＨ２（０．１３４ｇ）およびＺｎ（ＣＨ３ＣＯ２）２．２Ｈ２Ｏ（０．１０２ｇ）をエタノール（５ｍＬ）に加える。この混合物を２時間、窒素下で還流しながら加熱し、次に、室温まで冷却する。形成した黄色固体を濾過により採集し、エタノールおよびジエチルエーテルにより洗浄すると、［Ｚｎ（ＡＴＳＥ）］が黄色粉末（０．１２２ｇ、７６％）として得られる。１Ｈ ＮＭＲにより、スペクトルは所望の生成物と一致することが示される。
ＣｈｅｘＴＳＥの合成
エタノール（２５ｍＬ）に、１，２−シクロヘキサンジオン（０．４３９ｇ）を、次いで、Ｎ４−エチル−３−チオセミカルバジド（０．９３３ｇ）および数滴のＨ２ＳＯ４（濃）を加える。この混合物を３時間、窒素の雰囲気下で還流しながら加熱し、次に、室温まで冷却する。黄色沈殿物を濾過により採集し、エタノールおよびジエチルエーテルにより洗浄すると、ＣｈｅｘＴＳＥが黄色固体（０．９４５ｇ、７６％）として得られる。１Ｈ ＮＭＲにより、スペクトルは生成物と一致することが示される。
ＮＣＤ錯体の調製、ＰＤのマウスモデルおよび動物試験における、生体利用率、血液脳関門の取り込み、有効性の分析的特徴付けおよび評価：
本開示の別の態様では、式ＩおよびＩｂの化合物は、配位子で処理された場合、異なる特徴の物質を形成し、以下にＩｂで示されている通り、非共有結合性誘導体を形成する。
有機銅の非共有結合性誘導体の合成的生成：
式Ｉｂの化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が−Ｈおよび／またはメチルである場合、Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００７年、４６巻、４６５頁およびＪ． Ｂｉｏｌ． Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ２００２年、７巻、２４９頁に従って調製した。

（実施例１）
熱溶媒中の化学量論溶液からの共結晶化による、配位性部分を有するＮＣＤとしてのＭ−ＸＴＳＭの非共有結合性誘導体の小規模調製方法。３０ｍＬバイアルに、５０ｍｇのＣｕＡＴＳＭ（０．１５５ｍｍｏｌ）、配位子から選択した１種を０．１５５ｍｍｏｌ、およびアセトンまたはアセトニトリルのどちらかを１５ｍＬ加えた。この混合物を、７４℃の水浴中でバイアルを加熱しながら、固体がすべて溶解するまで、手作業で振とうした。４５μのシリンジフィルターにより温かい内にこの溶液を迅速に濾過し、きれいなガラス製バイアルに入れた。次に、バイアルに緩く栓をして、室温まで冷却した。次に、結晶が観察されるまで、室温で数週間かけて、この溶媒をゆっくりと蒸発させた。ピペットにより残留液体を除去することによって、結晶（非共有結合性誘導体）を単離し、得られた結晶を室温で真空下で乾燥した。この方法で調製した化合物には、ＣｕＡＴＳＭ：リンゴ酸（１：１）が含まれる。
図１は、ＣｕＡＴＳＭの特定のバッチの熱重量分析（ＴＧＡ）を図示しており、その構造は、ＣｕＡＴＳＭ：リンゴ酸（１：１）を調製するために使用した式Ｉ（Ｒ１およびＲ６＝Ｈ；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５＝Ｍｅ）であり、この場合のＮＣＤのＴＧＡを図２に示している。
配位子がリンゴ酸である熱重量分析（ＴＧＡ）により、２０１℃または約２０１℃の低温で重量減少の発生が示され、２５０℃の温度前に９９％を超える減少がある。
図２は、ＣｕＡＴＳＭの（１：１）非共有結合性誘導体（ＮＣＤ）、ＣｕＡＴＳＭ：リンゴ酸（１：１）の熱重量分析（ＴＧＡ）分析を図示している。
図２の非共有結合性誘導体の場合の温度の関数としてのＴＧＡ重量減少は、より低温での重量減少、すなわち図２の最初の分解温度である約２３６℃が、図１のＣｕＡＴＳＭの約２５９℃またはリンゴ酸の２０１℃のどちらか最初の分解温度の間にあり、およびそれとは明確に異なる、中間温度であるという点で注目に値する。
（実施例２）
室温のアセトンからの共結晶化による、配位性部分を有するＮＣＤとしてのＭ−ＸＴＳＭの非共有結合性誘導体の調製方法：
式ＩのＭ−ＸＴＳＭの非共有結合性誘導体の調製は、ＭＸＴＳＭと配位子の室温溶液を混合して放置することにより行う。撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコ中、室温のアセトン２００ｍＬ中に、ＣｕＡＴＳＭ（０．１６６ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら溶解させると、０．００２５８ＭのＣｕＡＴＳＭの溶液になった。別に、アセトン中の選択した配位性化合物の溶液を調製し、次に、結晶化用皿中で、０．００２５８ＭのＣｕＡＴＳＭ溶液２０ｍＬ（０．０５１６ｍｍｏｌのＣｕＡＴＳＭ）に加えた。この溶液を穏やかに混合し、次に、結晶化用皿をホイルにより緩く覆い、結晶が観察されるまで、数週間かけて、ゆっくりと蒸発させた。次に、ピペットによりいかなる残留液体も除去することによって、結晶を単離し、得られた結晶を真空下で乾燥した。ＣｕＡＴＳＭとサッカリンとのＮＣＤは、アセトン２ｍＬ中に２２．７ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）のサッカリンを溶解し、得られた溶液をアセトン中の２０ｍＬの０．００２５８ＭのＣｕＡＴＳＭ（０．０５１６ｍｍｏｌ）に加えることにより調製した。ゆっくりとした溶媒蒸発および単離した結晶の乾燥後に、茶色粉末（２６．２ｍｇ）が得られた。
同様に作製した化合物には、ＣｕＡＴＳＭ：アラニンエチルエステル（１：１）、ＣｕＡＴＳＭ：チオジプロピオン酸（１：１）、ＣｕＧＴＳＭ：アラニンエチルエステル（１：１）、ＣｕＧＴＳＭ：Ｎ−テトラエチルテレフタルアミド（１：１）およびＣｕＧＴＳＭ：クエン酸（１：１）が含まれる。
（実施例３）
Ｍ（ＩＩ）ＸＴＳＭの非共有結合性誘導体の大規模熱溶媒調製。アセトン（３Ｌ）中の式Ｉ（Ｍ＝Ｃｕ；Ｒ１およびＲ６＝Ｈ；Ｒ２およびＲ５＝Ｍｅ）のＣｕＸＴＳＭ（１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、配位子に応じて、１：１または１：２の適切な化学量論比で配位子を加えた。７０℃に保持した水浴中で加熱しながら、実質的にすべての固体がアセトンに溶解するまで、得られた分散液を激しく混合する。４５μのシリンジフィルターにより熱溶液を迅速に濾過し、丸底フラスコに入れた。溶媒の体積を約半分まで減少させた。残留溶液を結晶化用皿に移し、緩く栓をして冷却し、結晶が観察されるまで、ゆっくりと蒸発させた。結晶を濾過し、アセトンにより数回洗浄し、真空乾燥すると、ＮＣＤが得られた。ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）は、この手順に従って、０．３２２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＣｕＡＴＳＭと０．３６６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のサッカリンとを反応させることにより作製した。
こうして形成したＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）、ＣｕＡＴＳＭおよびサッカリンのＤＳＣが図３に示されている。こうして形成したＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）のＤＳＣは、１４９℃または約１４９℃で鋭い吸熱を示し、これは、２２８℃または約２２８℃におけるＣｕＡＴＳＭの強い発熱とは異なっており、および約１２０〜１６０℃の領域における一連のかなり小さな吸熱からなるサッカリンのＤＳＣとも異なっている。
（実施例４）
ＣｕＡＴＳＭ：クエン酸（１：１）、ＣｕＡＴＳＭ：Ｌ−チロシンメチルエステル（１：１）、ＣｕＤＴＳＭ：サッカリン（１：２）、およびＣｕＰＴＳＭ：サッカリン（１：２）は、実施例３の方法と同様に調製した。
ＣｕＤＴＳＭ：サッカリン（１：２）、およびＣｕＰＴＳＭ：サッカリン（１：２）は、ＬＣ／ＭＳにより特徴付けた。それぞれ、クロマトグラムにおいて２つのピークを示し、それらが、担体溶媒中に溶解すると、構成分子であるサッカリンと金属錯体に解離することに一致している。
（実施例５）
ＣｕＧＴＳＭ：サッカリン（１：２）は、実施例３の方法と同様に、ＣｕＧＴＳＭおよびサッカリンから調製した。こうして形成したＣｕＧＴＳＭ：サッカリン（１：２）、ＣｕＧＴＳＭおよびサッカリンのＤＳＣを図４に示している。こうして形成したＣｕＧＴＳＭ：サッカリン（１：２）のＤＳＣは、２０９℃または約２０９℃におけるＣｕＧＴＳＭの強い発熱とは異なる１６５℃または約１６５℃に肩をもつ、１７８℃または約１７８℃における幅広い発熱を示している。ＣｕＧＴＳＭ：サッカリン（１：２）のＤＳＣもまた、サッカリンのＤＳＣとは異なり、サッカリンのＤＳＣは、約１２０〜１６０℃の領域でかなり小さな一連の吸熱を有する。
（実施例６）
水中にＣｕＡＴＳＭおよび配位子を溶解することによるＮＣＤの形成方法。
試験管にＣｕＡＴＳＭ（２０ｍｇ、０．０６２１ｍｍｏｌ）を加え、次に、試験管中の試料に水１０ｍｌを加えた。この混合物を手短に振とうし、次に、２当量（８４．８ｍｇ、０．１２４３ｍｍｏｌ）の配位子であるＬ−シスチンジメチルエステルを二塩酸塩として試験管に加え、この混合物を配位子が完全に溶解するまで振とうした。次に、この混合物を放置した。次に、この混合物を濾過し、濾液を採取し、凍結乾燥により乾固すると、赤褐色固体が２２．４ｍｇ得られた。
（実施例７）
ＸＴＳＭＨ２と脱プロトン化配位子のＭ（ＩＩ）塩との混合物の、溶媒なしでのボールミル粉砕法による、Ｍ−ＸＴＳＭの非共有結合性誘導体の調製方法：
乾燥乳鉢中に、予め秤量したオフホワイトのＡＴＳＭＨ２（２５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の固体および青色の無水Ｄ−グルコン酸銅（ＩＩ）（４５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を入れた。２種の結晶性成分の均一な混合物が得られるまで、これらの固体をスパチュラを用いてゆっくりと混合した。得られた混合粉末を、スリップオンキャップ（ｓｌｉｐ−ｏｎ ｃａｐ）を有するＳＰＥＸ ５ｍＬのポリスチレン製磨砕用バイアルに移し、次いで、直径が３／８−インチのＳＰＥＸのメタクリレート製磨砕用ボールを１個、慎重に加え、次にこのバイアルにしっかりと栓をした。別のバイアルに、ＡＴＳＭＨ２を投入し、別の個別のバイアルに、グルコン酸銅（ＩＩ）を投入した。３つのバイアルをすべて、３０００ｒｐｍで操作した小型高エネルギーボールミルＳＰＥＸ ５１００ミキサ／ミルに入れた。ミル粉砕を開始し、３つのバイアルのそれぞれの含有量を３０分、６０分および９０分のミル粉砕後に、ＨＰＬＣおよびＦＴＩＲ、ＤＳＣおよびＴＧＡによりモニタリングした。
個別にミル粉砕したグルコン酸銅（ＩＩ）およびＡＴＳＭＨ２の測定したＤＳＣ、ＦＴＩＲ、ＨＰＬＣおよびＴＧＡに変化がないことにより決定される通り、９０分間のボールミル粉砕の過程で、個別にミル粉砕したグルコン酸銅（ＩＩ）またはＡＴＳＭＨ２が分解している証拠は明らかではなかった。９０分間のミル粉砕後、（１：１）のＡＴＳＭＨ２とグルコン酸銅（ＩＩ）との混合物は、淡褐色生成物になった。ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）の生成物をバイアルから取り出して真空乾燥し、しっかりと栓をしたバイアル中で保管した。
元素分析：Ｃ２０Ｈ３８ＣｕＮ６Ｏ１４Ｓ２の計算値：Ｃ，３３．６３；Ｈ，５．３６；Ｃｕ，８．９０；Ｎ，１１．７７；Ｏ，３１．３６；Ｓ，８．９８。実測値：Ｃ，３３．９４；Ｈ，５．０９；Ｃｕ，８．６５；Ｎ，１１．１２。
生成物ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）は、Ｘ線粉末回折ＸＲＰＤにより特徴付け、グルコン酸銅（ＩＩ）および出発原料ＡＳＴＭＨ２のＸＲＰＤ、ならびに図５のＣｕＡＴＳＭのＸＲＰＤと比較する。生成物ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）は、ＤＳＣにおいて、１５７℃または約１５７℃に鋭い吸熱を有している（図６）。観察される吸熱の遷移温度は、加熱速度およびバッチ間のばらつきに応じて変わる。観察される遷移温度は、通常、１５０℃〜１６０℃の範囲で起こる。吸熱は、ＣｕＡＴＳＭのＤＳＣでは観察されない（図３）。
ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）生成物の熱重量分析（ＴＧＡ）が図７に示されている。試料からの水の脱着に起因し得る、約５％の初期重量減少がある。約１９０℃に始まって観察される急速な重量減少があり、６００℃において約２６％の固体が残留する。比較として、ＣｕＡＴＳＭのＴＧＡは、ＣｕＡＴＳＭが、約２４０〜２４５℃というより高い温度において急速に分解し、６００℃において約３４％の固体が残留することを示す。生成物ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）の６５０〜４０００ｃｍ−１におけるＦＴＩＲは、３３５６．９、３２３２．３、２９３５．４、２８９８．３、１６５０．５、１６１３．４、１５４４．３、１４８７．０、１４３４．３、１４１５．３、１３９０．９、１３５０．７、１２１８．４、１１７０．１、１１２９．４、１０７３．１、１０５４．２、１０２６．５、９５５．９、８８７．１、８６８．６、８１７．１、７９７．４、７２７．１および６８８．２ｃｍ−１において吸光度極大を示す。
生成物ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）をＰｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ−Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ ２．７ｕｍのカラムを使用し、ＣｕＡＴＳＭについて使用したものと同じ方法を使用して、クロマトグラフィー（ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳ）を行った。移動相は、３分間かけて５％から１００％のグラジエントであり、次に、１００％アセトニトリルを１．５分間保持した。溶媒は、アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡおよび水中０．０５％ＴＦＡとした。流速は０．７５ｍｌ／分であり、検出は２５４ｎｍ、２３０ｎｍのＵＶ検出器および低分解能質量スペクトル検出器で行った。溶出時間約３．３分の単一ピークだけを観察する。ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）の低分解能ＬＣ／ＭＳは、ＣｕＡＴＳＭの低分解能ＬＣ／ＭＳと類似している。ＣｕＡＴＭＳのＬＣ／ＭＳについて見いだされる通り、基準ピークがｍ／ｚ ３２２．０で見いだされ、これは、式Ｃ８Ｈ１５ＣｕＮ６Ｓ２、すなわちＣｕＡＴＳＭＨ＋の最も豊富な考えられる同位体イオンである（Ｍ＋１）＋に対応している。
（実施例８）
Ｚｎ−ＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）の調製
Ｚｎ−ＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）は、ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）の合成について実施例７において記載されている方法と同様に、９０分間、０．５ｍｍｏｌのＡＴＳＭＨ２（１３０ｍｇ）と無水グルコン酸亜鉛（ＩＩ）（２２７ｍｇ）とのボールミル粉砕法により合成した。ＺｎＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）の生成物の同定は、１Ｈ ＮＭＲにより確認した：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１８（ブロード ｓ，２Ｈ），４．５３（非常にブロード ｓ，１Ｈ），４．３１（非常にブロード ｓ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．３３（ブロード／ｍ，１４Ｈ），２．８２（ｄ，６Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）。残りの２Ｈ（グルコン酸上の酸性カルボン酸プロトンと推定される）は位置が特定されなかった。ＺｎＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）の１Ｈ ＮＭＲにおける、δ７．１８（ブロード ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）のピークは、酢酸亜鉛（ＩＩ）とＡＴＳＭＨ２から調製されたＺｎＡＴＳＭの標準試料に関して観察されたものとは区別がつかない。
（実施例９）
ＣｕＧＴＳＭ：グルコン酸（１：２）は、実施例７の方法と同様に、ＧＴＳＭＨ２とグルコン酸銅（ＩＩ）との９０分間のボールミル粉砕法により調製した。この生成物は、ＤＳＣにおいて１２５℃または約１２５℃に鋭い吸熱を示している。
（実施例１０）
ＣｕＧＴＳＭ：グルコン酸（１：２）は、実施例７および実施例９の方法と同様に、ＧＴＳＭＨ２とグルコン酸銅（ＩＩ）との１２０分間のボールミル粉砕法により調製した。この生成物は、ＤＳＣにおいて１３４℃または約１３４℃に鋭い吸熱、およびＤＳＣにおいて１５２℃または約１５２℃に第２の一層鋭い吸熱を有している。
（実施例１１）
ＣｕＰＴＳＭ：グルコン酸（１：２）は、実施例７の方法と同様に、ＰＴＳＭＨ２とグルコン酸銅（ＩＩ）との１２０分間のボールミル粉砕法により調製した。この生成物は、ＤＳＣにおいて、１６５℃または約１６５℃に鋭い吸熱を有している。
（実施例１２）
ＣｕＤＴＳＭ：グルコン酸（１：２）は、実施例７の方法と同様に、ＤＴＳＭＨ２とグルコン酸銅（ＩＩ）との９０分間のボールミル粉砕法により調製した。この生成物は、ＤＳＣにおいて１４７℃または約１４７℃において鋭い吸熱、およびＤＳＣにおいて１７２℃または約１７２℃に第２の一層鋭い吸熱を有している。
（実施例１３）
ＣｕＡＴＳＭの速度論的溶解度の決定；比較例および方法。
溶解度アッセイは、２５ｍＬのガラス製バイアル中で行った。ガラス製バイアル（４ｍＬ、栓付き、ＶＷＲ）を使用して、保存溶液を調製した。すべての実験は、μＤＩＳＳ Ｃｏｍｍａｎｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（バージョン５．０．１．０）により操作したμＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（商標）を使用して実施した。ビルトイン型撹拌装置を用いるＭＢ−８ミニ水浴を使用して、溶解度測定の間、撹拌をした。実験中の温度は２５±２℃に維持し、二連で行った。
ｐＨ１．２のＨＣｌ／ＫＣｌをベースとする緩衝液、およびｐＨ６．８の疑似腸液（パンクレアチン不含）は、米国薬局方プロトコール（Ｖｏｌ３５／ＮＦ３０）に従って調製した。この溶液のｐＨの値は、ｐＨメータ（９１５７ＢＮ Ｔｒｉｏｄｅ（商標）ｐＨ−電極を備えたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｏｒｉｏｎ（登録商標）、卓上型モデル４２０）を用いて確認し、すべて予期される値から±０．０５のｐＨ単位内であることが分かった。濃度測定は、溶解用媒体中で直接行い、処理した結果をμＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（商標）（Ｐｉｏｎ）機器を使用して、実時間でプロットする。このＰｒｏｆｉｌｅｒは、インサイチュファイバー光学式ディッププローブ（ｉｎ ｓｉｔｕ ｆｉｂｅｒ ｏｐｔｉｃ−ｄｉｐ ｐｒｏｂｅ）ＵＶ装置を使用し、このプローブは、検討した化合物および１０〜２０ｍＬの媒体が入っているバイアルの中心に位置させる。必要な場合、スペクトルの第２誘導法（Ａｖｄｅｅｆ， Ａ；Ｔｓｉｎｍａｎ， Ｏ．「Ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ Ｒｏｔａｔｉｎｇ Ｄｉｓｋ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｒａｔｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ： Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｂｕｆｆｅｒ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ ｔｏ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｗｏｏｄ’ｓ Ａｐｐａｒａｔｕｓ」、Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ．、２００８年、ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１１０９５−００８−９６−７９−ｚ）によりバックグラウンドの濁りによる干渉を最小化した。
それぞれｐＨ１．２およびｐＨ６．８における、ＣｕＡＴＳＭの濃度を検出するために、２および２０ｍｍの経路長さの先端を選択した。乾燥ＣｕＡＴＳＭ粉末をＤＭＳＯに溶解し、既知濃度の保存溶液にし、次に、この溶液を使用して段階添加により標準曲線を生成した。標準曲線は、波長範囲が３４０〜３６６ｎｍ（ｐＨ１．２の場合）および４４５〜４６５ｎｍ（ｐＨ６．８の場合）における第２の誘導曲線下面積から決定し、ＵＶシグナルの飽和を超えることを回避するようにした。選択した波長領域における標準曲線の直線性は、選択した濃度範囲の場合、ｒ２≧０．９９８であった。
ＣｕＡＴＳＭの溶解度は、ｐＨ６．８の緩衝液中で決定した。ＣｕＡＴＳＭの試料を、粉末として、ｐＨ６．８の緩衝液に導入し、したがって標準品の場合とは異なり、最終溶液は、バックグラウンド中に溶媒を含有しなかった。溶液中のＣｕＡＴＳＭの濃度を検出するため、２０ｍｍ（ｐＨ６．８において）の経路長さの先端を選択した。すべての実験は、室温の２５±３℃で行った。アッセイバイアルにＣｕＡＴＳＭを加え、溶解度アッセイにおけるＣｕＡＴＳＭの上限濃度を約０．１５ｍｇ／ｍＬに限定するようにした。約８時間後に、純粋なＣｕＡＴＳＭの濃度は約０．４５μｇ／ｍＬでその極大に到達し、１２時間のモニタリング期間中その濃度のままであった。
（実施例１４）
ＣｕＡＴＳＭ：クエン酸（１：１）の速度論的溶解度の決定。
ＣｕＡＴＳＭ：クエン酸（１：１）は実施例４の方法に従って調製した。
非共有結合性誘導体ＣｕＡＴＳＭ：クエン酸（１：１）の試料を、粉末として、ｐＨ６．８の緩衝液に導入し、したがって標準品の場合とは異なり、最終溶液は、バックグラウンド中に溶媒を含有しなかった。ｐＨ６．８の緩衝溶液中の化合物濃度を検出するため、２０ｍｍの経路長さの先端を選択した。すべての実験は、室温の２５±３℃で行い、二連で行った。
スペクトルデータは、ＣｕＡＴＳＭおよびＣｕＡＴＳＭ：クエン酸（１：１）のＵＶプロファイルの形状間に有意な差異を示さなかったので、ＣｕＡＴＳＭの場合に生成した標準品を使用して、ＣｕＡＴＳＭ：クエン酸（１：１）の場合の溶解度アッセイにおけるＣｕＡＴＳＭの濃度を算出した。アッセイバイアルにＣｕＡＴＳＭ：クエン酸（１：１）を加え、溶解度アッセイ中のＣｕＡＴＳＭ：クエン酸（１：１）の上限濃度を約０．１５ｍｇ／ｍＬに限定するようにした。ＣｕＡＴＳＭ：クエン酸（１：１）をｐＨ６．８の緩衝液に添加した後、０．３時間以内にＣｕＡＴＳＭは、最大濃度約０．９μｇ／ｍＬに到達した。約０．３時間で開始し、溶液中のＣｕＡＴＳＭの濃度が低下し、１２時間のモニタリング期間の終わりまでに、ＣｕＡＴＳＭの濃度は約０．６μｇ／ｍＬまで低下し、ＣｕＡＴＳＭの濃度は依然として時間と共にゆっくりと低下し続けた。溶解したＣｕＡＴＳＭのレベルは、アッセイにおいて利用可能な０．１５ｍｇ／ｍＬ最大値の１％未満であった。
（実施例１５）
ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）の速度論的溶解度の決定。ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）は、実施例３の方法に従って調製した。ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）の速度論的溶解度プロファイルは、実施例１３および実施例１４において示されている方法と同様に、ｐＨ６．８の緩衝液中で決定した。ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）およびサッカリンの標準曲線を生成し、ＣｕＡＴＳＭの標準曲線と比較した。緩衝溶液中のサッカリン濃度は、ゼロインターセプト法（Ｚｅｒｏ Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ Ｍｅｔｈｏｄ）を使用して、２９２〜３１０ｎｍの波長領域のサッカリンの標準曲線から決定し、ＣｕＡＴＳＭに由来するスペクトルの干渉を最小化した。ＣｕＡＴＳＭ濃度は４４５〜４６５ｎｍの領域のＣｕＡＴＳＭ（純粋）標準曲線から決定し、ここで、サッカリンの吸光度は干渉しない。このアッセイの上限濃度は、ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）が約０．１２ｍｇ／ｍＬであり、溶液中では、ＣｕＡＴＳＭおよびサッカリンの上限濃度はそれぞれ約６０μｇ／ｍＬになった。すべての実験は、約２５±３℃で行い、二連で行った。
ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）をｐＨ６．８の緩衝液に添加した後、０．８時間以内にＣｕＡＴＳＭは、最大濃度約２μｇ／ｍＬに到達した。約０．８時間で開始し、溶液中のＣｕＡＴＳＭの濃度は低下し、１２時間のモニタリング期間の終わりまでに、ＣｕＡＴＳＭの濃度は約１μｇ／ｍＬまで低下し、ＣｕＡＴＳＭの濃度は依然として時間と共に低下した。
溶解したＣｕＡＴＳＭの量は、ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）試料中のＣｕＡＴＳＭの総量の１％未満のままであった。
同時に、サッカリンの濃度をモニタリングした。ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）をｐＨ６．８の緩衝液に添加した後、０．３時間以内にサッカリンは最大濃度約６０μｇ／ｍＬに到達し、１２時間のモニタリング期間にわたり、実質的に変化しないままであった。サッカリンのこの濃度は、誤差限界内で、導入した試料中の利用可能なサッカリンが完全に溶解したものに等しい。
（実施例１６）
ｐＨ６．８のＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）の速度論的溶解度。ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）は、実施例７の方法に従って調製した。ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）の速度論的溶解度プロファイルは、実施例１３および実施例１４おいて示されている方法と同様に、ｐＨ６．８の緩衝液中で決定した。ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）は、ＤＭＳＯ中、０．４ｍｇ／ｍＬでは完全に溶解しなかったことが分かった。したがって、ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）の標準曲線は、ＤＭＳＯ中、約０．４ｍｇ／ｍＬの見かけ濃度で保存溶液の段階希釈から生成し、ＣｕＡＴＳＭの標準曲線と比較した。溶解度アッセイの上限濃度は、ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）が約０．２ｍｇ／ｍＬであり、上限濃度はＣｕＡＴＳＭが約０．０９ｍｇ／ｍＬ、およびグルコン酸が約０．１１ｍｇ／ｍＬになった。
ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）をｐＨ６．８の緩衝液に添加した後、４５０ｎｍのＣｕＡＴＳＭの吸収が、最初の０．３時間以内に、４１５ｎｍにシフトした。ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）を緩衝液に添加して約０．５時間後までに、２８０ｎｍ〜３６０ｎｍの領域のスペクトルの特徴も、波長および強度がシフトした。これらのスペクトルのシフトは、ｐＨ６．８の緩衝液中にＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）が溶解した後、ＣｕＡＴＳＭの化学的同一性（反応または分解）が変化したことを示している。したがって、０〜０．３時間の時間間隔以内に得られたスペクトルデータだけを使用して、ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）の溶解に起因する、ＣｕＡＴＳＭの濃度を見積もった。３００〜３１０ｎｍの波長範囲の第２の誘導曲線下面積を使用して、ｐＨ６．８の緩衝液にＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）が溶解して得られるＣｕＡＴＳＭの濃度を決定するために、ＣｕＡＴＳＭに関して生成した標準曲線を使用した。ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）をｐＨ６．８の緩衝液に添加した後、０．１１時間以内にＣｕＡＴＳＭの最大濃度が約３μｇ／ｍＬに到達した。
０．３時間の時点で溶液に溶解したＣｕＡＴＳＭの量は、ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）の試料中に含有されている、利用可能な総ＣｕＡＴＳＭの１％未満であった。
（実施例１７）
ｐＨ１．２のＫＣｌ／ＨＣｌ緩衝液のＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）の速度論的溶解度。実施例７の方法に従って調製し、およびｐＨ６．８における溶解度を決定するために使用した、同一試料のＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）の一部を使用し、ｐＨ１．２で速度論的溶解度を決定した。このアッセイの上限濃度は、約０．７ｍｇ／ｍＬであり、ＣｕＡＴＳＭの上限濃度は約０．３ｍｇ／ｍＬおよびグルコン酸の上限濃度は約０．４ｍｇ／ｍＬとなった。３４０〜３６６ｎｍの波長範囲における第２の誘導曲線下面積を使用し、ｐＨ１．２のＣｕＡＴＳＭについて採集した標準品を使用して、ｐＨ１．２の緩衝液中の（１：２）ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸の濃度を決定した。
ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）をｐＨ１．２の緩衝液に添加した後、約０．３時間以内（１８〜２０分間）にＣｕＡＴＳＭの最大濃度が約１９５μｇ／ｍＬに到達した。次に、この溶液中のＣｕＡＴＳＭの濃度は、残りの３時間（１８０分間）のモニタリング期間中、変化がないままであった。
溶解したＣｕＡＴＳＭの量は濃度に平行して向上し、０．３時間（１８〜２０分）以内に、ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）試料中のＣｕＡＴＳＭの総量の３３％にまで上昇し、３時間（１８０分間）のモニタリング期間中、そのレベルのままであった。
（実施例１８）
溶解度決定：ＣｕＡＴＳＭ、ならびに非共有結合性誘導体であるＣｕＡＴＳＭ：クエン酸（１：１）、ＣｕＡＴＳＭ：Ｌ−チロシンメチルエステル（１：１）、ＣｕＡＴＳＭ：シスチンジメチルエステル（１：２）、およびＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）の溶解度は、平衡溶解度の決定を可能にするよう設計した方法を使用して測定した。
ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）は、実施例３の方法に従って調製した。ＣｕＡＴＳＭ：クエン酸（１：１）およびＣｕＡＴＳＭ：Ｌ−チロシンメチルエステル（１：１）は実施例４の方法に従って調製した。ＣｕＡＴＳＭ：シスチンジメチルエステル（１：２）は、実施例６の方法に従って調製した。
ＣｕＡＴＳＭの試料粉末、およびＣｕＡＴＳＭの選択された非共有結合性誘導体を秤量して（２．５ｍｇ）、きれいなガラス製バイアルに入れた。１．２、４．０、６．８、７．４および９．０という選択したｐＨの値の１つに対応する緩衝液（２．５ｍＬ）を、それぞれのバイアルに加えた。このアッセイの溶解度の上限は、ＣｕＡＴＳＭおよび緩衝液の量によって決定される通り、１．０ｍｇ／ｍＬである。これらのバイアルに栓をし、パラフィルムをして、Ｖｏｒｔｅｘ Ｇｅｎｉｅ−２を使用し最高速度で１０秒間ボルテックスした。次に、試料を室温で撹拌しながら、約２０時間インキュベートした。
次に、固体の懸濁液を含有する溶液を濾過（０．２μｍの細孔ミクロフィルター）し、ＣｕＡＴＳＭの参照標準品から得られたＵＶスペクトル（２３０〜５００ｎｍ）と比較することにより、存在しているＣｕＡＴＳＭの量について上澄み溶液をアッセイした。この方法は、米国特許第６，５６９，６８６号に記載されている。
こうして測定された、式Ｉの非共有結合性誘導体の水溶解度は、図８に示されている通り、この方法により２２μｇ／ｍＬ〜１，０００μｇ／ｍＬ超の範囲であることが分かった。ＮＣＤと溶液相との間の平衡に到達することを期待して、この溶液を長期間放置したこの方法により決定した溶解度は、平衡溶解度に相当することが予期された。この方法により決定された溶解度は、インキュベーション前および後のＵＶスペクトル形状の変化による交絡があったことが分かった。このような変化は、通常、可能な不純物または分解、配位子のＵＶ可視吸収スペクトルとＣｕＡＴＳＭのそれとの重なり、または沈殿物中の配位子を含むまたは含まないＣｕＡＴＳＭの再沈殿などの交絡機構を示している。実施例１８のここに示されている溶解度データは、配位子を含まないＣｕＡＴＳＭの溶解度と比べると、ＮＣＤの溶解度について観察された向上を反映しており、また検討したより低いｐＨに比べると、ｐＨ１．２において溶解度が向上したことを反映している。いずれの結論も、実施例１３から実施例１７によってさらに支持されるが、図８に示されている溶解度は、正確な定量性がない可能性が高い。溶解度は、実施例１３から実施例１７に示されている通り、ＣｕＡＴＳＭおよびＮＣＤの選択された基について決定される速度論的溶解度を測定することによって、よりよく特徴付けられる。
（実施例１９）
マウスにおける、ＣｕＡＴＳＭ（ＣｕＡＴＳＭ、ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）、ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）、およびＣｕＡＴＳＭ：クエン酸（１：１）として投与）、ＣｕＤＴＳＭ（ＣｕＤＴＳＭ：サッカリン（１：２）として投与）、およびＣｕＰＴＳＭ（ＣｕＰＴＳＭ：サッカリン（１：２）として投与）の薬物動態の決定。
ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）は、実施例７の方法に従って調製した。ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）は、実施例３の方法に従って調製した。ＣｕＡＴＳＭ：クエン酸（１：１）、ＣｕＤＴＳＭ：サッカリン（１：２）、およびＣｕＰＴＳＭ：サッカリン（１：２）は、実施例４の方法に従って調製した。マウスにおいて、ＣｕＡＴＳＭ（ＣｕＡＴＳＭ、ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）、ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）、およびＣｕＡＴＳＭ：クエン酸（１：１）として投与）、ＣｕＤＴＳＭ（ＣｕＤＴＳＭ：サッカリン（１：２）として投与）、およびＣｕＰＴＳＭ（ＣｕＰＴＳＭ：サッカリン（１：２）として投与）の薬物動態を、３０ｍｇ／ｋｇのＣｕＸＴＳＭの医薬品有効成分（ＡＰＩ）の用量で経口投与した後に検討した。
ＣｕＡＴＳＭを、脱イオン水中、０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ、０．５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．５％（ｖ／ｖ）ベンジルアルコールおよび０．４％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ ８０からなる「標準懸濁液ビヒクル」（ＳＳＶ）中に懸濁した。他の試験化合物のすべてを滅菌水中に懸濁させた。バイアル中、化合物の１つを液体ビヒクル（水またはＳＳＶ）に加え、次に、この混合物を内部にある撹拌子を用いて３分間、ボルテックスすることにより試料を調製した。粉末試料が完全に湿潤しない、または完全に懸濁しない場合、この試料をさらに１分間、ボルテックスした。湿潤が依然として不完全な場合、完全に湿潤した懸濁液が得られるまでこのバイアルを音波破砕した。各用量の間に、試料を中速で撹拌し、次にさらに２０秒間ボルテックスした直後に、次の用量分をバイアルから取り出した。化合物を水またはＳＳＶに加えて６０分以内に、すべての用量を懸濁液の単回調製から完了した。
マウスには、一晩、ペレット化した餌を与えず、その間、Ｄｅｘｔｒｏｐｕｔとして、水道水中の１０％デキストロースを与え、この後、試験品を水またはＳＳＶ中で、経口により強制投与した。投与後、イソフルランにより麻酔をかけながら、マウスに、１５分、３０分、６０分、２時間、４時間、８時間および２４時間時に血液試料採取を施した。試料採取を行い、＋４℃、１８００×ｇで５分間、遠心分離にかけた後、この血液試料を氷上で維持し、血漿を調製した。血漿試料を抽出し、予めラベルを付けたエッペンドルフ試験管（１つのバイアルにちょうど５０μｌ、および残りは第２のバイアル中）に移し、−２０℃で凍結させた。この試料をドライアイス上で分析場所に移した。血液試料採取後、頸椎脱臼によりマウスを安楽死させ、次に、開頭により脳を採集した。この脳を秤量し、試験管に入れて、氷水の上に置いた。試験管に、脳組織１ｇあたりリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）４ｍｌを加え、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ２５ホモジナイザー／Ｓ２５Ｎ−１０Ｇ（設定２、９５００ｒｐｍ、約１０秒）を使用して脳をホモジネートした。ホモジネートした直後にこのホモジネートを−２０℃で凍結した。この試料をドライアイス上で分析場所に移した。
投与したマウスは、７つの時点のそれぞれに関して三連で検討し、検討した化合物のそれぞれを投与されたマウスは合計２１匹とした。４匹の未処置動物由来の血漿試料および脳のホモジネートも得た。この血漿試料を室温（ＲＴ）で解凍し、２倍の体積のアセトニトリルと混合し、振とうし、１３０００×ｇ（Ｈｅｒａｅｕｓ Ｐｉｃｏ １７遠心分離器）で１０分間、遠心分離にかけ、その後、上澄み液をガラス製バイアルに移した。脳のホモジネート試料を２倍の体積のアセトニトリル：メタノールと混合し、振とうし、２０分間、超音波処理し、１３０００×ｇ（Ｈｅｒａｅｕｓ Ｐｉｃｏ １７遠心分離器）で１０分間、遠心分離にかけ、その後、上澄み液をガラス製バイアルに移した。標準試料は、血漿中およびブランクのマウス脳のホモジネート中の、活性化合物（ＡＰＩ）を０．５、１、２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００および２０００ｎｇ／ｍｌの濃度でスパイクし、それ以外は、研究試料と同様に処理した。血漿または脳ホモジネート中、濃度１０、１００および１０００ｎｇ／ｍｌの品質管理（ＱＣ）用試料を調製した。
投与後、０〜２４時間曝露における血漿および脳をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析し、ＬＣ−ＭＳデータは、プレカラムフィルターを有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３（２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ）カラムを備えた、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ＋Ｔｈｅｒｍｏ ＴＳＱ Ｅｎｄｕｒａ三連四重極ＭＳで得た。溶出は、０．５％ギ酸／アセトニトリル（９９：１）のグラジエントを用いて、段階的に（５：９５）に向上させた。
血漿および脳中の研究化合物の薬物動態パラメータは、標準非コンパートメント法を使用して計算した。除去相の半減期（ｔ１／２）をｌｏｇ濃度−時間曲線の端の直線部分の最小２乗回帰分析により計算した。濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を最大で最後の測定可能な濃度まで線形台形公式を使用することにより決定し、ＡＵＣ０−２４ｈを決定し、次に、端の除去相の無限への外挿も使用してＡＵＣ０−ｉｎｆを決定した。最大濃度（Ｃｍａｘ）およびＣｍａｘまでの時間（Ｔｍａｘ）を、濃度データから直接誘導した。平均滞留時間ＭＲＴおよび除去速度定数Ｋｅも、血漿試料の濃度対時間データから算出した。ＰＫ研究の結果は、
ＣｕＡＳＴＭおよびＮＣＤに関しては表２に、ならびに
ＣｕＤＴＳＭおよびＣｕＰＴＳＭのＮＣＤに関しては、表３に示されている。
様々な形態のＣｕＡＴＳＭを３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した後に、ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）（ＡＵＣ０−２４ｈ ２５ １６３分＊ｎｇ／ｍｌ）およびＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）（ＡＵＣ０−２４ｈ ２０ ３３３分＊ｎｇ／ｍｌ）として投与した場合、最も高いＡＵＣ値が観察された一方、ＣｕＡＴＳＭ：クエン酸（１：１）として、またはＣｕＡＴＳＭとして投与すると、これらのＡＵＣ値の５０％未満になった。ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）を投与した後のＣｍａｘ値は、２４０分の時点で３６．５ｎｇ／ｍｌである一方、ＣｕＡＴＳＭ：クエン酸（１：１）、ＣｕＡＴＳＭおよびＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）を投与した後のＣｍａｘ値は、それぞれ、１４．５ｎｇ／ｍｌ（６０分時）、２２．２ｎｇ／ｍｌ（１２０分時）、および２９．０ｎｇ／ｍｌ（１２０分時）であった。
ＡＵＣに基づく最高の脳：血漿比は、ＣｕＤＴＳＭに関して観察され（ＣｕＤＴＳＭ：サッカリン（１：２）として投与した後）、すなわち９．７であった。Ｃｍａｘの脳：血漿比も高く、すなわち７．５であった。ＡＵＣに基づく最低の脳：血漿比は、ＣｕＰＴＳＭ：サッカリン（１：２）について観察され、すなわち、約１．０（Ｃｍａｘ比２．１）であった。他の化合物に関する、対応するＡＵＣに基づく脳：血漿比は、１．０〜２．８の範囲にあった。
（実施例２０）
メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）損傷したＰＤのマウスモデルにおける、経口投与したＣｕＡＴＳＭ、ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）、およびＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）の神経防御性および症候性回復効果。ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）は、実施例７の方法に従って調製した。ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）は、実施例３の方法に従って調製した。ＣｕＡＴＳＭを、脱イオン水中、０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ、０．５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．５％（ｖ／ｖ）ベンジルアルコール、および０．４％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ ８０からなる「標準懸濁液ビヒクル」（ＳＳＶ）中に懸濁した。ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）およびＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）を滅菌水中で懸濁した。バイアル中、化合物の１つを液体ビヒクル（水またはＳＳＶ）に加え、次に、この混合物を内部の撹拌子を用いて３分間、ボルテックスすることにより試料を調製した。
ＰＤのＭＰＴＰマウスモデルは、（ＰｒｚｅｄｂｏｒｓｋｉおよびＶｉｌａ、２００３年）により記載されている。マウスは、０日目に腹腔内にＭＰＴＰ１０ｍｇ／ｋｇの用量を４回、２時間の間隔で注射して損傷を与え（Ｇｉａｓｓｏｎら、２００２年）、これにより、約５０％の黒質ニューロンの低下が生じる。１日目に開始し、マウスは、３０ｍｇ／ｋｇに等しい用量のＣｕＡＴＳＭの医薬品有効成分（ＡＰＩ）の試験剤、または陰性ＳＳＶ対照で２１日間の強制経口投与により処置した。ワイヤ試験による行動試験、および組織採取を続けた。
ワイヤ引っ張り試験（ｔｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｒｅ ｔｅｓｔ）：マウスは、試験投与の１時間前に、行動試験室に移す。水および餌は、マウスが近づけるようにしておき、ラジオからのバックグラウンド「白色雑音」を時間および試験期間を通して使用する。マウスのそれぞれを、一方の手でマウスの尾部によりつまみ上げ、２本の前肢を用いてワイヤを掴むまで、尾部によりワイヤの上でマウスを保持する。次に、マウスがその２本の前肢によりワイヤからぶら下がるまで、尾部を下げる。マウスが試験管理者からの支援なしに独立してぶら下がるとすぐに、時間測定を開始する。マウスが後ろ足１本を用いてワイヤを掴み、２本の前肢および１本の後肢がワイヤを掴むようにするのにかかった時間を、「懸垂時間」として記録する。この試験を、各マウスについて、ワイヤ上への各ぶら下がりの間に、５分間の試行間間隔で、３回連続して繰り返す。マウスは、試行と試行の間は、共同のケージに戻す。マウスが落ちた場合、試行として計数し、落ちるまでの時間を記録し、試行間の時間間隔を始める。マウスが課題を完了できず、６０秒以内に落ちなかった場合、このマウスをワイヤから取り去り、試行時間は６０秒として記録する。
合計４７匹のマウスにＭＰＴＰを投与した。これらの中で、次に、合計１４匹のマウスをＳＳＶ陰性対照として処置した。合計１４匹のマウスは、ＳＳＶ中のＣｕＡＴＳＭにより処置し、これらの中の１匹のマウスは、肢を怪我したので、ワイヤ懸垂研究から除外した。合計９匹のマウスは、水中のＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）により処置した。合計９匹のマウスを水中のＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）により処置した。共通の処置を投与されたマウスは、ケージあたり、通常、４〜５匹である。マウスが試行中に落ちた試行は、平均に含めなかった。これらには、ＳＳＶ処置マウスの場合、１回の落下（マウス１匹）、ＣｕＡＴＳＭ／ＳＳＶ処置マウスの場合、落下なし、１匹のＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）／水処置マウスの場合、１回の落下、および２匹のＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）／水処置マウスの場合、それぞれ１回の落下を含む。すべての場合において、マウスは他の２回の試行に成功して完了したので、個々のマウスについて、続いて集団について平均時間が計算された。対照および３つの処置集団それぞれに関する平均懸垂時間を表４および図９に示している。
ＣｕＡＴＳＭおよびＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）処置は、ＳＳＶ対照と比較すると、平均懸垂時間がかなり低下している（どちらも、ｐ＜０．０１またはそれ未満）。ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）処置により、平均懸垂時間が低下したが、個々のマウスの成績の大きなばらつきは、平均値の大きな標準誤差となり、その結果、ｐ＝０．０７はまさに、ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）とＳＳＶ対照との間のｐ＝０．０５の有意基準から外れている。
ＣｕＡＴＳＭ、ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）またはＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）処置の間の平均懸垂時間に有意な差異はない（すべて、ｐ≧０．３０）。
ＣｕＡＴＳＭおよびＮＣＤの神経防御作用は、細胞数により決定した。
ワイヤ懸垂時間の試験後、マウスに麻酔をかけ、次に血漿研究用に血液試料を得て、次にマウスを過剰量の麻酔薬により屠殺した。次に、マウスは冷ＰＢＳにより直ちに灌流した。脳の右半球を、０．１Ｍのリン酸緩衝液中の冷却した４％ｗｔ／ｖｏｌのパラホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）５ｍｌ中に、４℃およびｐＨ７．４で一晩置いた。次に、この脳を除去し、ＰＢＳ中の３０％ｗｔ／ｖｏｌのスクロース（国内グレード）中、４℃で一晩放置した後、凍結して低温保持装置で切片にした。黒質緻密部（ＳＮｐｃ）について、脳を冠状に裁断して、１：３のシリーズで３０μｍの切片にした。
得られた切片をニュートラルレッド（ニッスル染色；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）により染色した。免疫染色する直前に、脳切片がガラススライドに適切に固定されるのを確実とするために、凍結した切片を５分間、再度、固定する。正常動物と損傷動物の両方に由来するＳＮｐｃ核を試験した。試料採取した切片のそれぞれにおいて、ＳＮｐｃのニューロンの計数は、光学解剖用定規（Ｇｕｎｄｅｒｓｅｎら、１９８８年）を使用して行い、染色したＳＮｐｃ細胞の核を計数単位とした（Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎら、２０００年）。
黒質におけるニューロンの総数は、フラクショネーターサンプリング（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｏｒ ｓａｍｐｌｉｎｇ）を使用して見積もった（Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎら、２０００年、Ｓｔａｎｉｃら、２００３年、ＷｅｓｔおよびＧｕｎｄｅｒｓｅｎ、１９９０年）。計数は、通常の所定の間隔（ｘ、１４０μｍ；ｙ、１４０μｍ）で行った。ＳＮｐｃ全体を３番目の切片毎に試料採取し、各脳について無作為に補正したシリーズで分析した。ステレオロジーは、無作為に選んだ最初の切片を使用して、７〜９ＳＮｐｃ切片からなるシリーズで行って始めた。黒質細胞数は、試料採取した平均面積２．４８×１０８μ３を有する、８つの切片から生成した。核により占有されている面積の系統試料は、無作為な開始点から作製し、第３の神経ラジカルで撮影した画像を含め、画像のすべてにおいて同じ位置にあるＳＮｐｃを写真撮影した。切片角度および染色強度のばらつきにわずかな差異があるために、ＶＴＡの外観にわずかなばらつきがあり得る。ＤＭＬＢ顕微鏡（Ｌｅｉｃａ）を使用するステレオロジーソフトウェアパッケージ（Ｓｔｅｒｅｏｌｏｇｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ ７；ＭＢＦ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して、面積が公知で（４５μｍ×３５μｍ）偏りのない計数枠を組織切片の画像に重ね合わせた。
対照マウスの場合、および３つの処置それぞれの後にマウスの黒質で観察された平均ニュートラルレッド陽性染色細胞が表５に示され、および図１０に示されている。３つの処置はすべて、ＳＳＶ対照と比べて、黒質におけるニューロンの有意な（すべて、ｐ＜０．０１またはそれ未満）回復をもたらしている。ＣｕＡＴＳＭ、ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）またはＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）処置の間に、有意な差異はない（すべてｐ＞０．２５）。
脳中および血漿中の銅の取り込みは、天然の銅同位体Ｃｕ−６３の誘導結合プラズマ質量分光法（ＩＣＰＭＳ）の決定により測定した。脳組織は、脳の左半球から得た。ＭＰＴＰ損傷および処置マウスの脳組織中および血漿中の平均Ｃｕ−６３濃度の結果が表６に示されており、およびそれらの結果が図１１および図１２に示されている。すべての処置が、ＳＳＶ対照と比べて、脳組織中のＣｕ−６３濃度の有意（すべて、ｐ＜０．００１）な増加をもたらしている。Ｃｕ−６３の脳の取り込みでは、ＣｕＡＴＳＭ、ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）またはＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）処置の間に、有意な差異（すべて、ｐ＞０．２５）はない。ＳＳＶ対照と比べて、血漿中のＣｕ−６３濃度が有意（すべてｐ＞０．０５）に変化した処置はない。ＣｕＡＴＳＭ：グルコン酸（１：２）と比べて、ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）による処置の間にわずかな（ｐ＝０．０４５）差異がある。ＣｕＡＴＳＭ：サッカリン（１：２）は、より高い血漿中Ｃｕ−６３濃度を有する。
（実施例２１）
Ｃｕ−ＡＴＳＭのＮＣＤ処置および排便回数の改善
本実験は、パーキンソン病のげっ歯類モデルとしてのＭＰＴＰ損傷マウスの処置が、ＭＰＴＰ損傷マウスに、運動能力および認知機能の回復をもたらすことを実証する。
したがって、本出願の金属錯体のＮＣＤを含む、ある種の金属錯体は、生体利用可能な金属を送達するのに有効であり、金属送達により予防、処置または緩和され得る状態の処置に使用することができる。特に、これらの金属錯体は、細胞において観察される有意な抗酸化作用をもたらす形態で、金属を細胞に送達するのに有効であることが分かる。一態様では、ある種の金属錯体は、ＯＳを媒介する能力を実証した。
パーキンソン病などのある種の神経学的疾患の患者により経験される運動機能不全に加え、便秘などの胃腸の病気を含めた非運動症状は、神経学的疾患（ｄｉｅａｓｅｓ）の患者によって一般に経験される。これらの症状は、顕著な悪影響を患者の生活の質に及ぼす。本出願の一態様では、治療有効量の本明細書において開示されている金属錯体を投与するステップを含む、神経学的疾患の患者に関連する胃腸疾患または病気を処置または低減する方法が提供される。
パーキンソン病のいくつかのげっ歯類モデルは、胃腸機能不全を示し、これは、腸神経系内のニューロンの亜母集団の喪失と相関がある。ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）を腹腔内投与すると、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの黒質緻密部内のドーパミン作動性ニューロン数のかなりの減少が引き起こされた。損傷の２１日後に、回腸の筋層間神経叢内のニューロンの亜母集団の減少も検出され、排便回数の低下を伴い、消化の機能不全を示していた。
ＣｕＡＴＳＭのＮＣＤの経口投与は、ＭＰＴＰ損傷マウスに対して、神経防御性であること、ならびに運動能力および認知機能を回復させることが示された。さらに、ＣｕＡＴＳＭなどの金属錯体の処置はまた、排便回数を改善し、ＭＰＴＰ損傷マウスの筋層間神経叢におけるニューロンの亜母集団の回復と相関することが見いだされている。パーキンソン病などの神経学的疾患を有している、便秘などの胃腸機能不全を経験している患者は、胃腸管の筋層間神経叢内の腸管グリア細胞の反応性に連動してニューロンの母集団の喪失を伴う恐れがある。中枢神経系において神経防御性である、ＣｕＡＴＳＭなどの金属錯体によるこれらの患者の処置は、症状の解放をもたらし、また胃腸管において疾患を改変する。
ＭＰＴＰ損傷マウスは、ＣｕＡＴＳＭのＮＣＤにより処置することができ、それらの結果を未処置マウスと比較する。ＮＣＤ処置マウスは排便回数の改善を示し、それらの結果は、ＭＰＴＰ損傷マウスの筋層間神経叢におけるニューロンの亜母集団の回復と相関している。これらの観察により、パーキンソン病患者により経験される便秘は、胃腸管の筋層間神経叢内の腸管グリア細胞の反応性に連動するニューロン細胞集団の喪失の結果であり得ること、およびＣｕＡＴＳＭのＮＣＤなどの剤を使用する処置は、中枢神経系において神経防御性であり、症状の解放ももたらすことができ、および胃腸管において疾患を改変し得ることが示唆される。図１３は、ビヒクルとＣｕ−ＡＴＳＭによる処置の間の排便回数を比較するための、代表的な結果を示している。
（実施例２２）
細胞外アミロイドベータレベルの低下
Ｃｕ−ＡＴＳＭの使用：
ＮＣＤ Ｃｕ−ＡＴＳＭによりＡＰＰ−ＣＨＯ細胞を処理すると、細胞透過性Ｃｕ−ＡＴＳＭに予期される通り、細胞内銅レベルが増加する。５つの処置レジメ、すなわち、対照、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、２５μＭおよび５０μＭを使用する。ＡＰＰトランスフェクトＣＨＯ細胞は、血清不含培地中で６時間、各用量のＮＣＤ錯体により処理し、次に、条件を整えた培地を採集し、決まった手順のＡβ ＥＬＩＳＡによりＡβ１−４０ペプチドのアッセイを行う。ＮＣＤ錯体は、錯体形成されていないＡＴＳＭＨ２と比べると、試験した濃度すべてにおいて、培地中のＡβ１−４０のレベルを有意に阻害する。
（実施例２３）
細胞Ａベータの低下：
ＡＰＰでトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）の生成：
ＡＰＰ−ＣＨＯ細胞は、ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２発現ベクター中で６９５個のアミノ酸ＡＰＰ ｃＤＮＡを発現することにより生成する（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）。細胞はＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００を使用してトランスフェクトし、１ｍＭグルタミンおよび１０％ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養する（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製、Ｍｏｕｎｔ Ｗａｖｅｒｌｅｙ、オーストラリア）。トランスフェクトした細胞を選択し、ピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）７．５μｇ／ｍｌを使用して維持する。
金属錯体のＮＣＤによる細胞の処理：
ＡＰＰ−ＣＨＯ細胞を１：５の比で継代し、実験前に３日間、６ウェルプレート中で成長させる。金属錯体のＮＣＤは、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ保存溶液として調製し、ピューロマイシンを補充した血清不含ＲＰＭＩ培地に加える。細胞に添加する前に、吸引により培地を手短に混合する。対照培養物をビヒクル（ＤＭＳＯ）単独で処理する。培養物を６時間、インキュベートし、ＥＬＩＳＡによるＡβ１−４０レベルの測定のために、条件を整えた培地を採取する。
Ａβを検出するための、二重抗体捕捉酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）：
Ａβレベルは、３８４ウェルのＡβ１−４０ ＥＬＩＳＡプロトコールを使用して培養培地で決定する。３８４ウェルプレートは、Ａβ１−４０検出用のカーボネート−ジカーボネートコーティング用緩衝液（ｐＨ９．６）中、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）Ｇ２−１０によりコーティングする。ロッキングしながら、プレートを４℃で一晩、インキュベートする。次に、ロッキングしながら、プレートをＰＢＳＴにより室温で３回洗浄し、各洗浄後にこの溶液を廃棄する。次に、各ウェルに、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中、０．５％（ｗ／ｖ）の加水分解したカゼイン１００μＬを加え、３７℃で２時間インキュベートし、非特異的結合を防止する。次に、このプレートをロッキングしながら、室温でＰＢＳＴにより３回洗浄する。ビオチン化ｍＡｂ ＷＯ２（Ａβ５−８のエピトープ）２０ｎｇをプレートの各ウェル（２ｎｇ／μＬで１０μＬ／ウェル）に加える。Ａβ１−４０標準ペプチド試料（ＭＨＲＩ、Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ、オーストラリア）５０μＬ／ウェル、細胞培養培地試料およびブランクを加える。ロッキングしながら、プレートを４℃で一晩、インキュベートする。
ロッキングしながら、プレートを室温でＰＢＳＴにより９回洗浄する。２５μＬのストレプトアビジンで標識したユーロピウムを、１：１０００の希釈度で加える。次に、プレートをＰＢＳＴにより１０回洗浄し、９回目および１０回目の洗浄は、廃棄前に５分間置いた。このプレートを発色させるために、各ウェルに８０μＬの増強溶液を加え、３４０ｎｍの励起（Ｅｘ）および６１３ｎｍの発光（Ｅｍ）により、プレートをＷＡＬＬＡＣ Ｖｉｃｔｏｒ２プレートリーダーで読み取る。Ａβ１−４０ペプチド標準品および試料は、三連でアッセイする。三連のウェルから得られた値を使用し、各プレートに関して生成した標準曲線に基づいて、Ａβ濃度（ｎｇ／ｍＬとして表す）を算出する。
（実施例２４）
イオノフォアアッセイ：
Ｍ１７ヒト神経芽細胞腫細胞を６ウェルプレートにプレート培養し、一晩放置する。十分な細胞を加えると、実験の翌日に約７０％コンフルエントが得られる。試験細胞を１ｍｌの培地中でインキュベートし、化合物を３７℃で５時間、混合する。インキュベーションの終わりに、培地を真空吸引器により除去し、ＰＢＳ １ｍｌを加えて、細胞を取り出す。次に、細胞をエッペンドルフ管に入れて、ペレット化する。ＰＢＳを除去し、残存細胞ペレットを−２０℃で凍結する。
類似レベルの細胞ペレットを１．５ｍｌの微量遠心管に入れる。各管の細胞ペレットそれぞれに、濃硝酸（Ａｒｉｓｔａｒ、ＢＤＨ）５０μｌを加え、各細胞ペレットを一晩かけて消化させる。試料を９０℃で２０分間加熱し、消化を完了する。各試料の体積を消化後に約４５μｌまで低下させる。それぞれに、１％硝酸の希釈液１ｍｌを加える。型通りの多重元素分析に好適な操作条件下で、Ｖａｒｉａｎ ＵｌｔｒａＭａｓｓ ＩＣＰＭＳ機器を使用して測定を行う。
この機器を、ブランク、１％の硝酸中のＣｕおよびＺｎについて、１０、５０および１００ｐｐｂの認定済みの多重元素ＩＣＰＭＳ標準溶液（ＩＣＰ−ＭＳ−ＣＡｌ２−１、Ａｃｃｕｓｔａｎｄａｒｄ）を使用して校正する。内部対照として、１００ｐｐｂのイットリウム（Ｙ８９）を含有する認定済み内部標準溶液（ＩＣＰ−ＭＳ−ＩＳ−ＭＩＸ１−１、Ａｃｃｕｓｔａｎｄａｒｄ）を使用する。
データは、公知の内部対照（Ｃｌｉｏｑｕｉｎｏｌ）のレベルに対して報告する。データは、本発明の錯体が金属を細胞に送達するのに有効であることを実証している。
（実施例２５）
細胞毒性試験−Ｍ１７神経芽細胞腫細胞：
１日目。試験細胞は、７５ｃｍ２のフラスコ中で、ほとんどコンフルエントとなるまで３７℃／５％ＣＯ２で培養する。培地を除去し、細胞を約５分間、ＰＢＳ ５ｍｌと共にインキュベートし、プラスチックの表面から細胞を取り出す。ピペットを使用して細胞を再懸濁し、成長培地５ｍｌを加える。細胞懸濁液を除去し、１５ｍｌのＦａｌｃｏｎ管に加える。懸濁液を反転することにより十分に混合し、約１００μｌをエッペンドルフに移した。
１５種の化合物を評価する典型的なアッセイは、５つの４８ウェルプレートを使用する。内側の２４ウェルは、４８時間かけて蒸発量を減量するためだけに使用する。内部の２４ウェルのそれぞれに２００μｌの培地を加える。細胞懸濁液を反転することにより混合し、各ウェルに所望数の細胞を加える。各プレート全体に細胞添加を続け、細胞懸濁液を各プレート間で、反転することによりｆａｌｃｏｎ管中で混合する。これらのプレートを軽く振とうし、３７℃のインキュベータに戻す。プレートを一晩放置し、ウェルに細胞を定着させる。
２日目。試験すべき化合物をアッセイに選択する。エッペンドルフ中のＮＣＤ錯体のｍｏｌ ｗｔおよびｍｇから、１０ｍＭの保存溶液を作製するために加えるＤＭＳＯのｍｌ数を算出する。ＣＱ（Ｃｌｉｏｑｕｉｎｏｌ）の場合、培地中に希釈する場合に、より高濃度の溶液が沈殿するため、１ｍＭ保存溶液が必要である。
エッペンドルフ（通常、２００〜５００μｌ）にＤＭＳＯを加え、溶解するまでボルテックスし、３７℃で６０分間、化合物と共にインキュベートし、可溶化の手助けとする。ＮＣＤ錯体を除去し、再度ボルテックスして、何らかの不溶解錯体について確認する。次に、この１０ｍＭ保存溶液を１：１０に希釈して、最終濃度を１ｍＭにすべきである。ＤＭＳＯ １８０μｌを試験管に加え、各化合物溶液２０μｌを各試験管に加えて試験溶液を作製し、次に、この溶液を再度ボルテックスして、試験混合物が完全にホモジネートされるのを確実にする。次に、各化合物を希釈して、最終濃度１０μＭおよび１μＭにする。
所望量の試験溶液および対照試料をプレートに加え、次に、これらのプレートを３７℃で４８時間、インキュベータに戻す。４８時間の完了時に、インキュベータからプレートを取り出し、吸引器を使用して最初のプレートから培地を除去する。次に、２２０μｌのＭＴＴ（ミトコンドリアアッセイに使用するテトラゾリウム塩）／培地溶液を各ウェルに加える。次に、プレートを３７℃に戻し、１時間インキュベートする。１時間後、これらのプレートをインキュベータから取り出し、吸引器の真空ポンプを使用して培地／ＭＴＴ溶液を除去する。
ＤＭＳＯ ２００μｌを各ウェルに加え、プレートを穏やかに撹拌して、ＤＭＳＯがＭＴＴ結晶および残留細胞の残骸を溶解するようにする。約１０分後、ここで、ウェル中の紫色のＤＭＳＯは透明であるはずである。ＭＴＴは、活動中のミトコンドリアによって、黄色から紫色に変換されるテトラゾリウム塩である。存在する細胞がより多く、したがってより多くのミトコンドリアが存在すると、一層強い紫色になる。これらのプレートを、今度は、５７０ｎｍのプレートリーダーで読み取ることができる。
（実施例２６）
パーキンソン病モデルにおける、抗酸化剤としての、Ｃｕ−ＡＴＳＭのＮＣＤ錯体などの金属錯体のＮＣＤの作用。ドーパミンの阻害に及ぼすＣｕ−ＡＴＳＭのＮＣＤの作用が細胞死を誘発する、一連の試行をＷＴ細胞およびＡ３０Ｐ細胞に対して行う。使用することができるプロトコールは、以下に明記している通りである。
細胞培養物：
細胞系は、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウムおよびペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ）を補充したＯＰＴＩ−ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）中で維持する。空気が９５％、ＣＯ２が５％の加湿空気雰囲気中、３７℃で細胞をインキュベートする。細胞アッセイを４８ウェルの培養プレートにウェルあたり４×１０４個の細胞でプレート培養する。細胞を一晩放置して定着させ、次に、細胞生存率に関するＭＴＴアッセイに供する前に、２４時間、薬物と共にインキュベートする。
本出願の金属錯体を調製する手順は、それらの処置方法と共に、その開示の全体が本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００８／０６１３０６として公開されている、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１７９２に開示されている。
いくつかの例示的な実施形態、態様および変形形態が、本明細書で提供されているが、当業者は、本実施形態、態様および変形形態のある種の改変、変更、追加および組合せ、ならびにある種の部分組合せを理解する。添付の特許請求の範囲は、本実施形態、態様および変形形態のこのような改変、変更、追加および組合せ、ならびにある種の部分組合せのすべてが、それらの範囲内にあることを含意すると解釈されることを意図するものである。本出願を通じて引用されているすべての文献の開示全体が、参照により本明細書に組み込まれている。

Claims (25)

  1. 式Ｉの化合物と配位子との非共有結合性誘導体（ＮＣＤ）：
    （式中、
    Ｍは、Ｆｅ、ＺｎまたはＣｕであり、
    Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＣＳＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２および−（ＣＨ２）ｍＲ８からなる群からそれぞれ独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよいか、または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、場合により置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−であるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の炭素環式環を形成し、
    Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＣＳＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２および−（ＣＨ２）ｍＲ８からなる群からそれぞれ独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよいか、または
    Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、場合により置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、
    Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよく、
    Ｒ８はそれぞれ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよく、
    Ｒ’およびＲ”は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
    ｍは、１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数であり、
    Ｌｉｇａｎｄは、配位子、共添加物、共形成体、配位性部分、または該式Ｉの化合物と錯体を形成して該非共有結合性誘導体を形成する化合物である）、および
    その薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−であるか、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の炭素環式環を形成し、
    Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−からなる群から選択され、
    Ｒ５がＨであり、Ｒ６が、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−からなる群から選択される、
    請求項１に記載のＮＣＤ。
  3. Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ６シクロヘキシル基を形成し、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ６Ｈ５、ｐ−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、ｐ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４、−Ｃ１〜２アルキル−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ１〜２アルキル−ｐ−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、−Ｃ１〜２アルキル−ｐ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４および−Ｃ１〜２アルキル−モルホリノからなる群から独立して選択される、請求項１に記載のＮＣＤ。
  4. 前記Ｌｉｇａｎｄが、
    ａ）アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸、
    ｂ）アラニンエチルエステル、アルギニンエチルエステル、アルギニンメチルエステル、システインエチルエステル、シスチンジメチルエステル、グリシンエチルエステル、フェニルアラニンエチルエステル、チロシンエチルエステル、Ｌ−チロシンメチルエステル、チロシンメチルエステルおよびトリプトファンエチルエステルからなる群から選択される、アミノ酸のエステル、
    ｃ）ジペプチド、
    ｄ）クエン酸、チオジプロピオン酸、グルコン酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、クエン酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、ｔｒａｎｓ−アコニット酸、安息香酸、カプリル酸、尿酸、コール酸、酒石酸、リノール酸、ニコチン酸、オレイン酸、ペクチニン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ソルビン酸、ステアリン酸からなる群から選択される有機カルボン酸、ジカルボン酸またはポリカルボン酸
    ｅ）グルコース、ラクトース、マルトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、リボースおよびソルボースからなる群から選択される単糖類または二糖類、ならびに
    ｆ）２−ピロリジノン、カフェイン、サッカリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラブチルテレフタルアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルテレフタルアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラプロピルテレフタルアミド、ウレア、プロピレングリコール、ナイアシンアミド（ニコチンアミド）、ピリドキシン、リボフラビン、チアミン（ｔｈｉａｍｉｎ）（チアミン（ｔｈｉａｍｉｎｅ））および酢酸アルファ−トコフェロール（酢酸ビタミンＥ）からなる群から選択される有機化合物
    からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載のＮＣＤ。
  5. Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ６シクロヘキシル基を形成し、
    Ｒ５およびＲ６がそれぞれ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ６Ｈ５、ｐ−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、ｐ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４、−Ｃ１〜２アルキル−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ１〜２アルキル−ｐ−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、−Ｃ１〜２アルキル−ｐ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４および−Ｃ１〜２アルキル−モルホリノからなる群から独立して選択される、
    請求項１から４のいずれか一項に記載のＮＣＤ。
  6. 前記式Ｉの前記化合物が、Ｉ．１〜Ｉ．３１：
    からなる群から選択される、請求項１に記載のＮＣＤ。
  7. 式Ｉａの化合物とメタル化Ｌｉｇａｎｄとの非共有結合性誘導体（ＮＣＤ）：
    （式中、
    該式Ｉａの化合物は、
    であり、
    メタル化Ｌｉｇａｎｄは、Ｌｉｇａｎｄの金属塩であり、該金属は、Ｆｅ、ＺｎおよびＣｕからなる群から選択され、
    Ｌｉｇａｎｄは、配位子、共添加物、共形成体、配位性部分、または有機化合物であり、
    Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＣＳＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２および−（ＣＨ２）ｍＲ８からなる群からそれぞれ独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよいか、または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、場合により置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−であるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の炭素環式環を形成し、
    Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＣＳＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２および−（ＣＨ２）ｍＲ８からなる群からそれぞれ独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよいか、または
    Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、場合により置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、
    Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよく、
    Ｒ８はそれぞれ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよく、
    Ｒ’およびＲ”は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
    ｍは、１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数である）、および
    その薬学的に許容される塩。
  8. 前記メタル化Ｌｉｇａｎｄがグルコン酸金属塩であり、該金属が、Ｆｅ、ＣｕまたはＺｎからなる群から選択される、請求項７に記載のＮＣＤ。
  9. Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−であるか、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の炭素環式環を形成し、
    Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−からなる群から選択され、
    Ｒ５がＨであり、Ｒ６が、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−からなる群から選択される、
    請求項８に記載のＮＣＤ。
  10. Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２が、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４がメチルであり、
    Ｒ５が、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ６が、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、
    請求項９に記載のＮＣＤ。
  11. 前記式Ｉａの化合物がＡＴＳＭＨ２であり、前記グルコン酸金属塩がグルコン酸銅（ＩＩ）またはグルコン酸亜鉛（ＩＩ）である、請求項９に記載のＮＣＤ。
  12. 場合により、単一立体異性体またはその立体異性体の混合物の形態にある、請求項１から１１のいずれか一項に記載のＮＣＤまたはその薬学的に許容される塩。
  13. 治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載のＮＣＤ、および薬学的に許容される添加剤または塩を含む、医薬組成物。
  14. 哺乳動物における状態を処置または予防する方法であって、金属送達が該状態を予防、軽減または緩和することができ、治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載のＮＣＤまたはその医薬組成物を該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
  15. 前記状態が、アドリアマイシン誘発性心筋症；ＡＩＤＳ認知症およびＨＩＶ−１誘発性神経毒性；アルツハイマー病；急性間欠性ポルフィリン症；アルツハイマー病（ＡＤ）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アテローム性動脈硬化；白内障；脳虚血；脳性麻痺；脳腫瘍；化学療法誘発性臓器損傷；シスプラチン誘発性腎毒性；冠動脈バイパス手術；クロイツフェルト−ヤコブ病および「狂牛」病に関連するその新変種；糖尿病性神経障害；ダウン症候群；溺水；てんかんおよび外傷後てんかん；フリードライヒ運動失調症；前頭側頭型認知症；緑内障；糸球体症；ヘモクロマトーシス；血液透析；溶血；溶血性尿毒症症候群（ワイル病）；メンケス病；出血性脳卒中；ハレルフォルデン−スパッツ病；心臓発作および再灌流傷害；ハンチントン病；レビー小体病；間欠性跛行；虚血性脳卒中；炎症性腸疾患；黄斑変性；マラリア；メタノール誘発性毒性；髄膜炎（無菌性および結核性）；運動ニューロン疾患；多発性硬化症；多系統萎縮症；心筋虚血；新形成；パーキンソン病；周産期仮死；ピック病；進行性核上麻痺（ＰＳＰ）；放射線療法誘発性臓器損傷；血管形成術後再狭窄；網膜症；老人性認知症；統合失調症；敗血症；敗血症性ショック；海綿状脳症；クモ膜下出血／脳血管痙攣；硬膜下血腫；神経外科を含めた外科手術による外傷；サラセミア；一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）；移植；血管性認知症；ウイルス性髄膜炎；ウイルス性脳炎；神経障害、腸性肢端皮膚炎；レビー小体を伴う認知症；タウオパシー；軽度認知障害（ＭＣＩ）；運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）およびプリオン病からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記状態が、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、メンケス病、多発性硬化症、神経障害、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、腸性肢端皮膚炎、レビー小体を伴う認知症、タウオパシー、軽度認知障害（ＭＣＩ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）および運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）およびプリオン病からなる群から選択される神経変性疾患である、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記Ｌｉｇａｎｄが、
    ａ）アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸、
    ｂ）アラニンエチルエステル、アルギニンエチルエステル、アルギニンメチルエステル、システインエチルエステル、シスチンジメチルエステル、グリシンエチルエステル、フェニルアラニンエチルエステル、チロシンエチルエステル、Ｌ−チロシンメチルエステル、チロシンメチルエステルおよびトリプトファンエチルエステルからなる群から選択される、アミノ酸のエステル、
    ｃ）ジペプチド、
    ｄ）クエン酸、チオジプロピオン酸、グルコン酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、クエン酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、ｔｒａｎｓ−アコニット酸、安息香酸、カプリル酸、尿酸、コール酸、酒石酸、リノール酸、ニコチン酸、オレイン酸、ペクチニン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ソルビン酸、ステアリン酸からなる群から選択される有機カルボン酸、ジカルボン酸またはポリカルボン酸
    ｅ）グルコース、ラクトース、マルトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、リボースおよびソルボースからなる群から選択される単糖類または二糖類、ならびに
    ｆ）２−ピロリジノン、カフェイン、サッカリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラブチルテレフタルアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルテレフタルアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラプロピルテレフタルアミド、ウレア、プロピレングリコール、ナイアシンアミド（ニコチンアミド）、ピリドキシン、リボフラビン、チアミン（ｔｈｉａｍｉｎ）（チアミン（ｔｈｉａｍｉｎｅ））および酢酸アルファ−トコフェロール（酢酸ビタミンＥ）からなる群から選択される有機化合物
    からなる群から選択される、請求項１５または１６に記載の方法。
  18. Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ６シクロヘキシル基を形成し、
    Ｒ５およびＲ６がそれぞれ、Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ６Ｈ５、ｐ−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、ｐ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４、−Ｃ１〜２アルキル−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ１〜２アルキル−ｐ−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、−Ｃ１〜２アルキル−ｐ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４および−Ｃ１〜２アルキル−モルホリノからなる群から独立して選択される、
    請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記式Ｉの化合物が、Ｉ．１〜Ｉ．３１からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  20. 被験体における状態を処置または予防する方法であって、金属送達が該状態を予防、軽減または緩和することができ、該状態が、タウ関連性障害、酸化ストレスにより引き起こされるかまたはそれに関連する障害、およびＡベータ関連性障害からなる群から選択され、該方法が、金属キレートの非共有結合性誘導体（ＮＣＤ）を含む治療有効量の錯体を投与するステップを含み、該ＮＣＤが、式Ｉａの化合物であるキレート剤と、メタル化Ｌｉｇａｎｄ：
    （式中、
    メタル化Ｌｉｇａｎｄは、Ｌｉｇａｎｄの金属塩であり、該金属は、Ｆｅ、ＺｎおよびＣｕからなる群から選択され、
    Ｌｉｇａｎｄは、配位子、共添加物、共形成体、配位性部分、または有機化合物であり、
    Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＣＳＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２および−（ＣＨ２）ｍＲ８からなる群からそれぞれ独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよいか、または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、場合により置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−であるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の炭素環式環を形成し、
    Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＣＳＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２および−（ＣＨ２）ｍＲ８からなる群からそれぞれ独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよいか、または
    Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、場合により置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、
    Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよく、
    Ｒ８はそれぞれ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよく、
    Ｒ’およびＲ”は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
    ｍは、１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数である）、ならびに
    その薬学的に許容される塩
    との反応により形成される、方法。
  21. 前記化合物が、式Ｉａの化合物であり、式中、
    Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−であるか、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の炭素環式環を形成し、
    Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−からなる群から選択され、
    Ｒ５がＨであり、Ｒ６が、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−からなる群から選択される、
    請求項２０に記載の方法。
  22. 前記化合物が、式Ｉａの化合物であり、式中、
    Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２が、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４がメチルであり、
    Ｒ５が、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ６が、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、
    請求項２０に記載の方法。
  23. 前記Ｌｉｇａｎｄが、アミノ酸、クエン酸、チオジプロピオン酸、グルコン酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、カフェイン、グルコース、グルタチオン、ラクトース、乳酸、リンゴ酸、マルトース、コハク酸、尿酸、クエン酸、Ｌ−チロシンメチルエステル、シスチンジメチルエステルおよびサッカリンからなる群から選択される、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記式Ｉａの化合物がＡＴＳＭＨ２であり、前記メタル化Ｌｉｇａｎｄがグルコン酸銅（ＩＩ）またはグルコン酸亜鉛（ＩＩ）である、請求項２０に記載の方法。
  25. 銅（ＩＩ）錯体または他の二価金属の配位の特徴を診断するｉｎ ｖｉｖｏでの方法であって、
    ａ）式Ｉの化合物とＬｉｇａｎｄとの非共有結合性誘導体（ＮＣＤ）を患者に投与するステップ、ならびに
    ｂ）該患者において該錯体の性質を検出するステップであって、該ＮＣＤが、
    （式中、
    Ｍは、Ｃｕ−６０、Ｃｕ−６１、Ｃｕ−６２およびＣｕ−６４からなる群から選択される銅同位体であり、
    Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＣＳＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２および−（ＣＨ２）ｍＲ８からなる群からそれぞれ独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよいか、または
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、場合により置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換または非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜１０アリール、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−であるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の炭素環式環を形成し、
    Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）１〜２−、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮＲ’Ｃ（Ｏ）−および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ（ＮＲ”）−、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−ＮＨ（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＣＳＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２および−（ＣＨ２）ｍＲ８からなる群からそれぞれ独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよいか、または
    Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、場合により置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、
    Ｒ７はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよく、
    Ｒ８はそれぞれ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらの各々は、場合により置換されていてもよく、
    Ｒ’およびＲ”は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
    ｍは、１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数であり、
    Ｌｉｇａｎｄは、配位子、共添加物、共形成体、配位性部分、または該式Ｉの化合物と錯体を形成して該非共有結合性誘導体を形成する有機化合物である）、および
    その薬学的に許容される塩
    である、ステップ
    を含む方法。
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