CN115397849A - 减少患有认知衰退的患者中的β-淀粉样蛋白单体水平的方法 - Google Patents

减少患有认知衰退的患者中的β-淀粉样蛋白单体水平的方法 Download PDF

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CN115397849A CN202180027929.1A CN202180027929A CN115397849A CN 115397849 A CN115397849 A CN 115397849A CN 202180027929 A CN202180027929 A CN 202180027929A CN 115397849 A CN115397849 A CN 115397849A
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S·卡塔拉诺
N·伊佐
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Abstract

本公开涉及在受试者中减少β‑淀粉样蛋白单体的方法和治疗认知衰退的方法,其中治疗造成β‑淀粉样蛋白寡聚物的增加和认知衰退的降低。本公开涉及治疗认知衰退,其中靶向结合可以在治疗后在临床上进行测量。

Description

减少患有认知衰退的患者中的β-淀粉样蛋白单体水平的方法
本申请要求于2020年02月13日提交的题目为“减少患有认知衰退的患者中的β-淀粉样蛋白单体水平的方法”的美国临时申请号62/976,325(其特此通过引用被整体并入)的优先权权益。
政府利益
本发明是在国家神经障碍和中风研究所颁发的R43NS083175和国家衰老研究所颁发的R43AG037337、R44AG055247、R01AG051593、R01AG054176、R01AG057780和R01AG058660的政府支持下完成的。政府享有本发明中的某些权利。
发明概述
发明概述:本公开涉及在受试者中减少β-淀粉样蛋白单体的方法和治疗认知衰退的方法,其中治疗造成β-淀粉样蛋白寡聚物的增加和认知衰退的降低。本公开涉及治疗认知衰退,其中靶向结合可以在治疗后在临床上进行测量。
附图说明:
图1描述通过微免疫电极(microimmunoelectrode)测量的患者中的Aβ寡聚物水平的百分比变化。
图2描述通过蛋白质免疫印迹(Western Blot)测量的来自患者的CSF中的Aβ寡聚物水平的百分比变化。
图3描绘通过斯皮尔曼相关性分析(Spearman correlation analysis)计算的通过微免疫电极和通过蛋白质免疫印迹测量的Aβ寡聚物的测量之间的相关性。
图4描述通过微免疫电极测量的患者CSF中Aβ寡聚物随时间的CT1812相关的增加。
图5描述通过蛋白质免疫印迹测量的患者CSF中Aβ寡聚物随时间的CT1812相关的增加。
图6描述治疗后患者的血浆和CSF中CT1812的浓度。
图7描述在处理185天后,经治疗的患者和未经治疗的患者之间阿尔茨海默病评估量表(ADAS-COG)得分中的三分的差异。
图8描述用日总剂量为300mg的CT1812治疗185天的患者中的Aβ单体(Aβ1-42)水平的减少。
详细说明
定义
除非另外定义,否则本文中使用的全部技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
除非另有说明,否则如本文所使用的冠词“一(a)”和“一(an)”意为“一个(种)或更多个(种)”或“至少一个(种)”。也就是说,通过不定冠词“一(a)”和“一(an)”对本发明的任何要素的提及不排除存在超过一个要素的可能性。
如本文所使用的,术语“约”意为其正在使用的数字的数值的加或减10%。因此,约50%意为在45%-55%的范围内。
当与本公开的化合物联合使用时,“施用(administering)”或“施用(administration)”等指向需要治疗的受试者提供根据本文所描述的实施方案中的任何一个的化合物或药物组合物。受试者优选地是哺乳动物,更优选地是人。本发明包括单独地施用本发明的化合物或药物组合物或者与另外的治疗剂联合施用本发明的化合物或药物组合物。当本发明的化合物或药物组合物与另外的治疗剂联合施用时,可以同时或者在不同的时间,并且可以通过相同的施用途径或者通过不同的使用途径施用本发明的化合物或药物组合物和其他治疗剂。可以通过口服施用、静脉内施用、腹膜内施用、或者其他任何本领域已知的施用途径施用化合物。
如本文所使用的,术语“β-淀粉样蛋白水平”包含从受试者收集的样品中测量的β-淀粉样蛋白的量的任何测量。样品可以包含(但不限于)脑脊液、海马间质液(hippocampalinterstitial fluid)、和血浆。可以使用任何测量蛋白质浓度或者蛋白质的量的方法(其可以包含,但不限于使用微免疫电极或者蛋白质免疫印迹)来测量β-淀粉样蛋白水平。
如本文所使用的,术语“动物”包含(但不限于)人和非人脊椎动物(如野生动物、家养动物和农场动物)。
如本文所使用的,“认知衰退”可以是动物的认知功能的任何负面变化。例如,认知衰退包含(但不限于)记忆丧失(例如,行为记忆丧失)、无法获得新记忆、精神错乱(confusion)、判断力受损、人格改变、定向障碍、或其任何组合。因此,对于治疗认知衰退有效的化合物可以通过下列而有效:恢复长时程神经元增强(LTP)或长时程神经元抑制(LTD)或电生理测量的突触可塑性的平衡;神经退行的抑制、治疗、和/或减轻;一般淀粉样变性的抑制、治疗、和/或减轻;淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、淀粉样蛋白聚集、和淀粉样蛋白寡聚物结合中的一个或更多个的抑制、治疗、减轻;Aβ种类中的一种或更多种对神经元细胞的非致死性作用(如突触丢失或功能障碍和异常膜运输)的抑制、治疗、和/或减轻;及其任何组合。此外,该化合物还可以在治疗Aβ相关性神经退行性疾病和紊乱(包含(但不限于)痴呆,痴呆包含(但不限于)阿尔茨海默病(AD)(包含轻度阿尔茨海默病)、唐氏综合征、血管性痴呆(脑淀粉样血管病和中风)、路易体痴呆(Dementia with Lewy Bodies)、HIV痴呆、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关性记忆受损(AAMI)、年龄相关性认知衰退(ARCD)、临床前阿尔茨海默病(PCAD);和非痴呆认知障碍(CIND))中有效。
短语“药学上可接受的”指在合理医学判断的范围内,这些化合物、材料、药物组合物,和/或剂型通常被认为是安全无毒性的。特别地,本公开的药物组合物中使用的药学上可接受的载体、稀释剂或其他赋形剂是生理学上可耐受的,与其他成分相容的,并且在向患者施用时通常不产生过敏反应或相似不良反应(例如,胃不适、眩晕等)。优选地,如本文所使用的,术语“药学上可接受的”意为联邦政府的监管机构或州政府批准或列于美国药典或其他通常认可的用于动物、更优选用于人的药典中。
如本文所使用的,“药学上可接受的盐”指公开的化合物的衍生物,其中母体化合物通过制作其酸盐或碱盐而被改变。药学上可接受的盐的实例包含(但不限于)碱性基团(如胺)的矿物盐或有机酸盐;以及酸性基团(如羧酸)的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包含常规的无毒盐或母体化合物的季铵盐,例如由无毒的无机酸或有机酸形成的盐。例如,这样的常规的无毒盐包含衍生自无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸)的那些盐;以及由有机酸(如乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和异硫酸)制备的盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性部分或酸性部分的母体化合物合成。通常,这样的盐可以通过在水中或在有机溶剂中、或在两者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸反应来制备;通常,非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈是优选的。适合的盐类的列表在Remington's PharmaceuticalSciences,18th Edition,Mack Publishing Company,Easton,PA,1990中找到,其公开内容特此通过引用被并入。
如本文所使用的,术语“受试者”、“个体”或“患者”被可互换使用,并且旨在包含人和非人动物。尽管哺乳动物(如非人灵长类动物、羊、狗、猫、牛和马)是优选的,但非人动物包含全部脊椎动物(例如,哺乳动物和非哺乳动物,如非人灵长类动物、羊、狗、猫、牛、马、鸡、两栖动物、和爬行动物)。优选的受试者包含人患者。该方法特别适合于治疗患有本文所描述的病况、疾病或紊乱的人患者。
如本文所使用的,术语“治疗剂”意为用于治疗、对抗、改良、防止或改善患者的不希望的病况或疾病的药剂。
根据本文所描述的任何实施方案的化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物的“治疗有效的量”是足以对特定疾病或紊乱的至少一种症状或参数产生所选择的效果的量。治疗效果可以是客观的(即,通过一些测试或标志物可测量的)或主观的(即,受试者给出效果的指征或感觉到效果、或者医师观察到变化)。本文预期的效果适当地包含医学治疗和/或预防性治疗两者。根据本公开施用以获得治疗效果和/或预防效果的化合物的具体剂量根据与病例有关的特定情况来确定,包含例如施用的化合物、施用途径、其他活性成分的共同施用、正在治疗的病况、所采用的具体化合物的活性、所采用的具体组合物、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食;施用时间、施用途径、所采用的具体化合物的排泄速率和治疗持续时间。由医师根据前述有关情况和合理医学判断的运用来确定施用的治疗有效的量。根据本文所描述的任何实施方案的化合物的治疗有效的量通常是使得当以生理学上可耐受的赋形剂组合物施用时,足以实现有效全身浓度或组织局部浓度的量。
如本文所使用的,术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”指治疗性治疗和预防性(prophylactic或preventative)措施两者,其中目的是使免受(部分地或完全地)或减缓(例如,减轻或延缓)不期望的生理病况、紊乱或疾病的发作,或者获得有益的或期望的临床结果(如部分恢复或全部恢复、或者抑制已经变得异常或将变得异常的参数、值、功能或结果的下降)。为了本公开的目的,有益的或期望的临床结果包含(但不限于)症状的缓和;病况、紊乱或疾病发展的程度或活力或速率的减弱;病况、紊乱或疾病状态的稳定(即,不恶化);病况、紊乱或疾病的发作延迟或进展减缓;病况、紊乱或疾病状态的改良;以及缓解(无论是部分还是全部)(无论是否转化成实际临床症状的立即减轻,或者病况、紊乱或疾病的加剧或改善)。治疗寻求引起临床上显著的响应,而无过度水平的副作用。治疗还包含与如果不接受治疗的预期存活相比延长存活。
方法
本公开涉及人中的临床结果,根据本领域技术人员可获得的信息,该结果是令人惊讶的和预料不到的。动物模型和临床前数据表明CT1812可以选择性地置换寡聚物并增加其在脑脊液中和脑间质(brain interstitial fluid)中的浓度,但对单体的浓度没有影响。用CT1812治疗28天的人受试者中的数据支持了这一点,其没有造成脑脊液中和间质液中β-淀粉样蛋白单体浓度的变化(参见US 62/976,325,其通过引用被包含于本文)。在本文中呈现的结果是令人惊讶的和预料不到的,因为本公开的一些实施方案中描述了降低人受试者中β-淀粉样蛋白的方法。在本公开的一些实施方案中,描述了提高人受试者中β-淀粉样蛋白寡聚体水平的方法。
在一些实施方案中,本公开描述了一种降低受试者中β-淀粉样蛋白单体水平的方法,方法包括向受试者施用治疗有效量的如下式的化合物:
Figure BDA0003884512970000041
或者其药学上可接受的盐。
在本文所描述的一些实施方案中,受试者是人。在本文所描述的一些实施方案中,受试者是患有认知衰退的受试者。在本文所描述的一些实施方案中,受试者是患有认知衰退的受试者,其中认知衰退是阿尔茨海默病。在本文所描述的一些实施方案中,受试者是患有阿尔茨海默病的受试者。
在一些实施方案中,口服施用化合物。在一些实施方案中,通过选自包括口服施用、静脉内施用、肌内施用、皮下施用、鼻内施用、皮内施用、局部施用的组的途径施用化合物,在一些实施方案中,化合物可以被配制成片剂、被配制成胶囊剂、被配制成粉剂、被配制于溶液中、被配制于混悬液中以及被配制于乳状液中。
在一些实施方案中,施用日总剂量为10mg至2000mg的化合物。可以以单剂量或者分剂量向受试者施用本公开的化合物的日总剂量。在一些实施方案中,剂量是每天100mg,在一些实施方案中,剂量是每天300mg,在一些实施方案中,剂量是560mg。在一些实施方案中,施用日总剂量为100mg的化合物至少约6个月。在一些实施方案中,施用日总剂量为300mg的化合物至少约6个月。在一些实施方案中,施用560mg的日总剂量至少约6个月。在一些实施方案中,日总剂量为约10mg至约2000mg、约100mg至约2000mg、约200mg至约2000mg、约300mg至约2000mg、约400mg至约2000mg、约500mg至约2000mg、约600mg至约2000mg、约700mg至约2000mg、约800mg至约2000mg、约900mg至约2000mg、约1000mg至约2000mg、约1200mg至约2000mg、约1400mg至约2000mg、约1600mg至约2000mg、约1800mg至约2000mg、或者在这些范围内的值。具体的实施例可以包含约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、或者在这些值中的任意两个之间的范围。
在一些实施方案中,施用CT1812至少6个月。在一些实施方案中,一些实施方案施用CT1812约1天至约50年。在一些实施方案中,施用CT1812约1天至约1年。在一些实施方案中,施用CT1812约1天至约6个月、约3天至约6个月、约1周至约6个月、约2周至约6个月、约3周至约6个月、约1个月至约6个月、约2个月至约6个月、约3个月至约6个月、约4个月至约6个月、约5个月至约6个月、或者在这些范围内的值。具体的实施例可以包含约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约1年或者在这些值中的任意两个之间的范围。
在一些实施方案中,施用CT1812造成脑脊液(CSF)、海马间质液、血浆或者其组合中β-淀粉样蛋白水平的变化。在一些实施方案中,施用CT1812造成β-淀粉样蛋白单体水平降低。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白单体选自Aβ1-40和Aβ1-42。在一些实施方案中,施用CT1812造成脑脊液(CSF)、海马间质液、血浆或者其组合中β-淀粉样蛋白寡聚物的提高。在一些实施方案中,施用CT1812之后的β-淀粉样蛋白水平是相对于施用CT1812之前的β-淀粉样蛋白水平而言的。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白水平是使用微免疫电极测量的。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白水平是使用蛋白质免疫印迹测量的。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白水平是使用ELISA(酶联免疫吸附测定)测量的。
在一些实施方案中,施用CT1812造成认知衰退的降低。在一些实施方案中,施用CT1812阻断认知衰退。在一些实施方案中,施用CT1812造成受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前受试者的ADAS-COG得分相比降低。在一些实施方案中,施用CT1812造成受试者保持受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前受试者的ADAS-COG得分相比不变。在一些实施方案中,施用CT1812造成受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前受试者的ADAS-COG得分降低至少3分。
在一些实施方案中,本公开描述了一种降低受试者中β-淀粉样蛋白单体水平的方法,该方法包括向受试者施用治疗有效量的药物组合物,该药物组合物包括如下式的化合物:
Figure BDA0003884512970000061
或者其药学上可接受的盐,
其中药物组合物包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
在本文所描述的一些实施方案中,受试者是人。在本文所描述的一些实施方案中,受试者是患有认知衰退的受试者。在本文所描述的一些实施方案中,受试者是患有认知衰退的受试者,其中认知衰退是阿尔茨海默病。在本文所描述的一些实施方案中,受试者是患有阿尔茨海默病的受试者。
在一些实施方案中,口服施用化合物。在一些实施方案中,通过选自包括口服施用、静脉内施用、肌内施用、皮下施用、鼻内施用、皮内施用、局部施用的组的途径施用化合物,在一些实施方案中,化合物可以被配制成片剂、被配制成胶囊剂、被配制成粉剂、被配制于溶液中、被配制于混悬液中以及被配制于乳状液中。
在一些实施方案中,施用药物组合物中日总剂量为10mg至2000mg的化合物。可以以单剂量或者分剂量向受试者施用本公开的化合物的日总剂量。在一些实施方案中,药物组合物中化合物的剂量是每天100mg,在一些实施方案中,药物组合物中化合物的剂量是每天300mg,在一些实施方案中,药物组合物中化合物的剂量是每天560mg。在一些实施方案中,施用药物组合物中日总剂量为100mg的化合物至少约6个月。在一些实施方案中,施用药物组合物中日总剂量为300mg的化合物至少约6个月。在一些实施方案中,施用药物组合物中日总剂量为约560mg的化合物至少约6个月。在一些实施方案中,日总剂量为约10mg至约2000mg、约100mg至约2000mg、约200mg至约2000mg、约300mg至约2000mg、约400mg至约2000mg、约500mg至约2000mg、约600mg至约2000mg、约700mg至约2000mg、约800mg至约2000mg、约900mg至约2000mg、约1000mg至约2000mg、约1200mg至约2000mg、约1400mg至约2000mg、约1600mg至约2000mg、约1800mg至约2000mg、或者在这些范围内的值。具体的实施例可以包含约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、或者在这些值中的任意两个之间的范围。
在一些实施方案中,施用药物组合物至少6个月。在一些实施方案中,一些实施方案施用药物组合物约1天至约50年。在一些实施方案中,施用药物组合物约1天至约1年。在一些实施方案中,施用药物组合物约1天至约6个月、约3天至约6个月、约1周至约6个月、约2周至约6个月、约3周至约6个月、约1个月至约6个月、约2个月至约6个月、约3个月至约6个月、约4个月至约6个月、约5个月至约6个月、或者在这些范围内的值。具体的实施例可以包含约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约1年或者在这些值中的任意两个之间的范围。
在一些实施方案中,施用CT1812造成脑脊液(CSF)、海马间质液、血浆或者其组合中β-淀粉样蛋白水平的变化。在一些实施方案中,施用CT1812造成β-淀粉样蛋白单体水平降低。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白单体选自Aβ1-40和Aβ1-42。在一些实施方案中,施用CT1812造成脑脊液(CSF)、海马间质液、血浆或者其组合中β-淀粉样蛋白寡聚物的提高。在一些实施方案中,施用CT1812之后的β-淀粉样蛋白水平是相对于施用CT1812之前的β-淀粉样蛋白水平而言的。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白水平是使用微免疫电极测量的。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白水平是使用蛋白质免疫印迹测量的。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白水平是使用ELISA(酶联免疫吸附测定)测量的。
在一些实施方案中,施用药物组合物造成认知衰退的降低。在一些实施方案中,施用药物组合物阻断认知衰退。在一些实施方案中,施用药物组合物造成受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前受试者的ADAS-COG得分相比降低。在一些实施方案中,施用药物组合物造成受试者保持受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前受试者的ADAS-COG得分相比不变。在一些实施方案中,施用药物组合物造成受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前受试者的ADAS-COG得分降低至少3分。
在一些实施方案中,本公开描述了一种提高受试者中β-淀粉样蛋白寡聚物水平的方法,该方法包括向受试者施用治疗有效量的如下式的化合物:
Figure BDA0003884512970000081
或者其药学上可接受的盐。
在本文所描述的一些实施方案中,受试者是人。在本文所描述的一些实施方案中,受试者是患有认知衰退的受试者。在本文所描述的一些实施方案中,受试者是患有认知衰退的受试者,其中认知衰退是阿尔茨海默病。在本文所描述的一些实施方案中,受试者是患有阿尔茨海默病的受试者。
在一些实施方案中,口服施用化合物。在一些实施方案中,通过选自包括口服施用、静脉内施用、肌内施用、皮下施用、鼻内施用、皮内施用、局部施用的组的途径施用化合物,在一些实施方案中,化合物可以被配制成片剂、被配制成胶囊剂、被配制成粉剂、被配制于溶液中、被配制于混悬液中以及被配制于乳状液中。
在一些实施方案中,施用日总剂量为10mg至2000mg的化合物。可以以单剂量或者分剂量向受试者施用本公开的化合物的日总剂量。在一些实施方案中,剂量是每天100mg,在一些实施方案中,剂量是每天300mg,在一些实施方案中,剂量是每天约560mg。在一些实施方案中,施用一次日总剂量为100mg的化合物。在一些实施方案中,施用一次日总剂量为300mg的化合物。在一些实施方案中,施用一次日总剂量为560mg的化合物的日总剂量。在一些实施方案中,日总剂量为约10mg至约2000mg、约100mg至约2000mg、约200mg至约2000mg、约300mg至约2000mg、约400mg至约2000mg、约500mg至约2000mg、约600mg至约2000mg、约700mg至约2000mg、约800mg至约2000mg、约900mg至约2000mg、约1000mg至约2000mg、约1200mg至约2000mg、约1400mg至约2000mg、约1600mg至约2000mg、约1800mg至约2000mg、或者在这些范围内的值。具体的实施例可以包含约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、或者在这些值中的任意两个之间的范围。
在一些实施方案中,施用一次CT1812。在一些实施方案中,施用CT1812至少6个月。在一些实施方案中,施用CT1812约1天至约50年。在一些实施方案中,施用CT1812约1天至约1年。在一些实施方案中,施用CT1812约1天至约6个月、约3天至约6个月、约1周至约6个月、约2周至约6个月、约3周至约6个月、约1个月至约6个月、约2个月至约6个月、约3个月至约6个月、约4个月至约6个月、约5个月至约6个月、或者在这些范围内的值。具体的实施例可以包含约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约1年或者在这些值中的任意两个之间的范围。
在一些实施方案中,在施用CT1812的24小时之内测量β-淀粉样蛋白寡聚体水平。在一些实施方案中,在施用CT1812的1周之内测量β-淀粉样蛋白寡聚体水平。在一些实施方案中,在施用CT1812的1个月之内测量β-淀粉样蛋白寡聚体水平。在一些实施方案中,在施用CT1812的6个月之内测量β-淀粉样蛋白寡聚体水平。在一些实施方案中,在以下时间点测量β-淀粉样蛋白寡聚体水平:施用CT1812约15分钟至约12个月后、施用CT1812约15分钟至约24小时后、施用CT1812约30分钟至约24小时后、施用CT1812约45分钟至约24小时后、施用CT1812约1小时至约24小时后、施用CT1812约2小时至约24小时后、施用CT1812约3小时至约24小时后、施用CT1812约4小时至约24小时后、施用CT1812约6小时至约24小时后、施用CT1812约8小时至约24小时后、施用CT1812约10小时至约24小时后、施用CT1812约12小时至约24小时后、施用CT1812约16小时至约24小时后、施用CT1812约20小时至约24小时后、施用CT1812约1天至约7天后、施用CT1812约2天至约7天后、施用CT1812约1周至约4周后、施用CT1812约2周至约4周后、施用CT1812约3周至约4周后、施用CT1812约1个月至约12个月后、施用CT1812约2个月至约12个月后、施用CT1812约3个月至约12个月后、施用CT1812约4个月至约12个月后、施用CT1812约5个月至约12个月后、施用CT1812约6个月至约12个月后、施用CT1812约7个月至约12个月后、施用CT1812约8个月至约12个月后、施用CT1812约9个月至约12个月后、施用CT1812约10个月至约12个月后、施用CT1812约11个月至约12个月后。
在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白水平指示施用CT1812后的靶向结合。在一些实施方案中,在CT1812施用后β-淀粉样蛋白水平增加,其中β-淀粉样蛋白水平的增加指示靶向结合。
在一些实施方案中,施用CT1812造成脑脊液(CSF)、海马间质液、血浆或者其组合中β-淀粉样蛋白水平的改变。在一些实施方案中,施用CT1812造成β-淀粉样蛋白单体水平降低。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白单体选自Aβ1-40和Aβ1-42。在一些实施方案中,施用CT1812造成脑脊液(CSF)、海马间质液、血浆或者其组合中β-淀粉样蛋白寡聚物的提高。在一些实施方案中,施用CT1812之后的β-淀粉样蛋白水平是相对于施用CT1812之前的β-淀粉样蛋白水平而言的。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白水平是使用微免疫电极测量的。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白水平是使用蛋白质免疫印迹测量的。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白水平是使用ELISA(酶联免疫吸附测定)测量的。
在一些实施方案中,施用CT1812造成认知衰退的降低。在一些实施方案中,施用CT1812阻断认知衰退。在一些实施方案中,施用CT1812造成受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前受试者的ADAS-COG得分相比降低。在一些实施方案中,施用CT1812造成受试者保持受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前受试者的ADAS-COG得分相比不变。在一些实施方案中,施用CT1812造成受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前受试者的ADAS-COG得分降低至少3分。
在一些实施方案中,本公开描述了一种治疗受试者中认知衰退的方法,该方法包括向受试者施用治疗有效量的如下式的化合物:
Figure BDA0003884512970000101
或者其药学上可接受的盐。
在本文所描述的一些实施方案中,受试者是人。在本文所描述的一些实施方案中,受试者是患有认知衰退的受试者。在本文所描述的一些实施方案中,受试者是患有认知衰退的受试者,其中认知衰退是阿尔茨海默病。在本文所描述的一些实施方案中,受试者是患有阿尔茨海默病的受试者。
在一些实施方案中,口服施用化合物。在一些实施方案中,通过选自包括口服施用、静脉内施用、肌内施用、皮下施用、鼻内施用、皮内施用、局部施用的组的途径施用化合物,在一些实施方案中,化合物可以被配制成片剂、被配制成胶囊剂、被配制成粉剂、被配制于溶液中、被配制于混悬液中以及被配制于乳状液中。
在一些实施方案中,施用日总剂量为10mg至2000mg的化合物。可以以单剂量或者分剂量向受试者施用本公开的化合物的日总剂量。在一些实施方案中,剂量是每天100mg,在一些实施方案中,剂量是每天300mg,在一些实施方案中,剂量是约560mg。在一些实施方案中,施用日总剂量为100mg的化合物至少约6个月。在一些实施方案中,施用日总剂量为300mg的化合物至少约6个月。在一些实施方案中,施用日总剂量为约560mg的化合物至少约6个月。在一些实施方案中,日总剂量为约10mg至约2000mg、约100mg至约2000mg、约200mg至约2000mg、约300mg至约2000mg、约400mg至约2000mg、约500mg至约2000mg、约600mg至约2000mg、约700mg至约2000mg、约800mg至约2000mg、约900mg至约2000mg、约1000mg至约2000mg、约1200mg至约2000mg、约1400mg至约2000mg、约1600mg至约2000mg、约1800mg至约2000mg、或者在这些范围内的值。具体的实施例可以包含约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、或者在这些值中的任意两个之间的范围。
在一些实施方案中,施用CT1812至少6个月。在一些实施方案中,一些实施方案施用CT1812约1天至约50年。在一些实施方案中,施用CT1812约1天至约1年。在一些实施方案中,施用CT1812约1天至约6个月、约3天至约6个月、约1周至约6个月、约2周至约6个月、约3周至约6个月、约1个月至约6个月、约2个月至约6个月、约3个月至约6个月、约4个月至约6个月、约5个月至约6个月、或者在这些范围内的值。具体的实施例可以包含约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约1年或者在这些值中的任意两个之间的范围。
在一些实施方案中,施用CT1812造成脑脊液(CSF)、海马间质液、血浆或者其组合中β-淀粉样蛋白水平的变化。在一些实施方案中,施用CT1812造成β-淀粉样蛋白单体水平降低。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白单体选自Aβ1-40和Aβ1-42。在一些实施方案中,施用CT1812造成脑脊液(CSF)、海马间质液、血浆或者其组合中β-淀粉样蛋白寡聚物的提高。在一些实施方案中,施用CT1812之后的β-淀粉样蛋白水平是相对于施用CT1812之前的β-淀粉样蛋白水平而言的。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白水平是使用微免疫电极测量的。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白水平是使用蛋白质免疫印迹测量的。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白水平是使用ELISA(酶联免疫吸附测定)测量的。
在一些实施方案中,施用CT1812造成认知衰退的降低。在一些实施方案中,施用CT1812阻断认知衰退。在一些实施方案中,施用CT1812造成受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前受试者的ADAS-COG得分相比降低。在一些实施方案中,施用CT1812造成受试者保持受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前受试者的ADAS-COG得分相比不变。在一些实施方案中,施用CT1812造成受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前受试者的ADAS-COG得分降低至少3分。
在一些实施方案中,本公开描述了一种治疗受试者中阿尔茨海默病的方法,该方法包括向受试者施用治疗有效量的如下式的化合物:
Figure BDA0003884512970000111
或者其药学上可接受的盐。
在本文所描述的一些实施方案中,受试者是人。在本文所描述的一些实施方案中,受试者是患有认知衰退的受试者。在本文所描述的一些实施方案中,受试者是患有认知衰退的受试者,其中认知衰退是阿尔茨海默病。在本文所描述的一些实施方案中,受试者是患有阿尔茨海默病的受试者。
在一些实施方案中,口服施用化合物。在一些实施方案中,通过选自包括口服施用、静脉内施用、肌内施用、皮下施用、鼻内施用、皮内施用、局部施用的组的途径施用化合物,在一些实施方案中,化合物可以被配制成片剂、被配制成胶囊剂、被配制成粉剂、被配制于溶液中、被配制于混悬液中以及被配制于乳状液中。
在一些实施方案中,施用日总剂量为10mg至2000mg的化合物。可以以单剂量或者分剂量向受试者施用本公开的化合物的日总剂量。在一些实施方案中,剂量是每天100mg,在一些实施方案中,剂量是每天300mg,在一些实施方案中,剂量是约560mg。在一些实施方案中,施用日总剂量为100mg的化合物至少约6个月。在一些实施方案中,施用日总剂量为300mg的化合物至少约6个月。在一些实施方案中,施用日总剂量为560mg的化合物至少约6个月。在一些实施方案中,日总剂量为约10mg至约2000mg、约100mg至约2000mg、约200mg至约2000mg、约300mg至约2000mg、约400mg至约2000mg、约500mg至约2000mg、约600mg至约2000mg、约700mg至约2000mg、约800mg至约2000mg、约900mg至约2000mg、约1000mg至约2000mg、约1200mg至约2000mg、约1400mg至约2000mg、约1600mg至约2000mg、约1800mg至约2000mg、或者在这些范围内的值。具体的实施例可以包含约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、或者在这些值中的任意两个之间的范围。
在一些实施方案中,施用CT1812至少6个月。在一些实施方案中,一些实施方案施用CT1812约1天至约50年。在一些实施方案中,施用CT1812约1天至约1年。在一些实施方案中,施用CT1812约1天至约6个月、约3天至约6个月、约1周至约6个月、约2周至约6个月、约3周至约6个月、约1个月至约6个月、约2个月至约6个月、约3个月至约6个月、约4个月至约6个月、约5个月至约6个月、或者在这些范围内的值。具体的实施例可以包含约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约1年或者在这些值中的任意两个之间的范围。
在一些实施方案中,施用CT1812造成脑脊液(CSF)、海马间质液、血浆或者其组合中β-淀粉样蛋白水平的变化。在一些实施方案中,施用CT1812造成β-淀粉样蛋白单体水平降低。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白单体选自Aβ1-40和Aβ1-42。在一些实施方案中,施用CT1812造成脑脊液(CSF)、海马间质液、血浆或者其组合中β-淀粉样蛋白寡聚物的提高。在一些实施方案中,施用CT1812之后的β-淀粉样蛋白水平是相对于施用CT1812之前的β-淀粉样蛋白水平而言的。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白水平是使用微免疫电极测量的。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白水平是使用蛋白质免疫印迹测量的。在一些实施方案中,β-淀粉样蛋白水平是使用ELISA(酶联免疫吸附测定)测量的。
在一些实施方案中,施用CT1812造成认知衰退的降低。在一些实施方案中,施用CT1812阻断认知衰退。在一些实施方案中,施用CT1812造成受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前受试者的ADAS-COG得分相比降低。在一些实施方案中,施用CT1812造成受试者保持受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前受试者的ADAS-COG得分相比不变。在一些实施方案中,施用CT1812造成受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前受试者的ADAS-COG得分降低至少3分。
实施例:
实施例1:CT1812的临床功效
方法:进行2期临床试验(NCT03522129),将患有轻度至中度阿尔茨海默病(MMSE18-26)的患者纳入随机、双盲、安慰剂对照的CT1812单剂量施用,随后经由留置导管对腰椎CSF每小时进行采样,持续24小时。本研究的主要目的是通过测量Aβ寡聚物置换到脑脊液(CSF)中来评估CT1812治疗的靶向结合。其通过测量用CT1812和安慰剂给药后自基线CSF Aβ寡聚物浓度的变化来被量化。将涂覆有寡聚物特异性抗体A11的微免疫电极(Yuede等,2016)置于阿尔茨海默病患者样品的CSF样品中以在单剂量CT1812(560mg)或安慰剂之后检测可溶性Aβ。
结果:CSF中Aβ寡聚物的微免疫电极(MIE)测量示出Aβ寡聚物随时间的药物依赖性上升。在建立剂量前基线后,寡聚物水平的MIE测量示出了接受了单剂量的CT1812(纵向虚线)的患者的CSF中随着时间明显的增加,但接受了安慰剂的患者中未增加(图1)。患者1和患者3的斜率分别显著不为零[每位患者p<0.001,R2=0.7720(F=91.45)且R2=0.7898(F=101.5),而安慰剂治疗的患者(患者2)的线性斜率与零没有差异(p=0.6849,R2=0.06891F=1.998)。
通过使用蛋白质免疫印迹测量蛋白水平来证实MIE测量。用AB特异性抗体82E1对阿尔茨海默病患者CSF样品(N=3名患者)进行天然蛋白质免疫印迹检测。单剂量CT1812(纵向虚线)之后,接受单剂量CT1812(纵向虚线)的患者的CSF中寡聚物水平示出了随着时间明显的增加,而接受安慰剂的患者中未增加(图2)。患者1和患者3的斜率分别显著不为零[每位患者p<0.001,R2=0.9808(F=41.91)且R2=0.3997(F=17.31)],而安慰剂治疗的患者(患者2)的线性斜率与零没有差异(p=0.0.6849,R2=0.006437F=0.1684)。斯皮尔曼相关性分析示出了在MIE和蛋白质免疫印迹寡聚物测量之间的显著的相关性(图3,r–0.74,p=3×10-13)。
有趣的是,Ab寡聚物随时间的这一显著的药物相关的增加对于寡聚物是特异性的。Aβ40单体和Aβ42单体中自基线的百分比变化在所有三个患者中是相似的(<50%的增加)。Aβ寡聚体在两名经治疗的患者中增加了超过200%,但在安慰剂治疗的患者中没有增加。CSF Aβ寡聚物水平被拟合为线性回归,并且确定了每位患者的斜率相较于零的差异的显著性(图4(通过免疫微电极测量);图5(通过蛋白质免疫印迹测量))。血浆和CSF的数据的汇总呈现于表1和图6中。
Figure BDA0003884512970000141
a基于Cmaxb基于AUC0-最后
AUC0-最后:从时间0至最后一次可测量的浓度曲线下方的面积;Cmax:观察到的最大浓度;tmax:最大浓度的时间
表1:来自NCT03522129的血浆和CSF数据汇总
总结:本研究的结果提供了我们可能能够测量阿尔茨海默病患者中靶向结合的原理的早期证据。本研究的药代动力学表明,与寡聚物上升存在着暴露依赖关系。
实施例2:CT1812治疗降低认知衰退
将用CT1812治疗至少6个月(185天)的患者与接受安慰剂的患者进行比较。接受CT1812的患者在第185天展示出经治疗的患者和未经治疗的患者之间阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)的三分的差异,这代表了临床有意义的变化幅度,表明了认知结果改善的趋势(图7)。在经治疗的患者和安慰剂的患者中,用CT1812治疗至少6个月(185天)的患者具有更低的Aβ蛋白(p=0.017)(图8)。

Claims (66)

1.一种降低受试者中β-淀粉样蛋白单体水平的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如下式的化合物:
Figure FDA0003884512960000011
或者其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述受试者是人。
3.如权利要求1所述的方法,其中所述受试者是患有认知衰退的受试者。
4.如权利要求3所述的方法,其中所述认知衰退是阿尔茨海默病。
5.如权利要求1所述的方法,其中所述受试者是患有阿尔茨海默病的受试者。
6.如权利要求1所述的方法,其中施用所述化合物至少6个月。
7.如权利要求1所述的方法,其中所述治疗有效量是施用至少6个月的约10mg至约2000mg的日总剂量。
8.如权利要求1所述的方法,其中所述治疗有效量是施用至少6个月的约300mg的日总剂量。
9.如权利要求1所述的方法,其中所述治疗有效量是施用至少6个月的100mg的日总剂量。
10.如权利要求1所述的方法,其中所述β-淀粉样蛋白单体选自Aβ1-40和Aβ1-42。
11.如权利要求1所述的方法,其中所述降低β-淀粉样蛋白单体水平的方法是相对于所述化合物施用之前的β-淀粉样蛋白单体水平而言的。
12.如权利要求1所述的方法,其中从脑脊液、海马间质液、血浆或者其组合中测量所述β-淀粉样蛋白单体水平。
13.如权利要求1所述的方法,其中施用治疗有效量的所述化合物的步骤造成受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前所述受试者的ADAS-COG得分相比降低。
14.一种降低受试者中β-淀粉样蛋白单体水平的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物,所述药物组合物包括如下式的化合物:
Figure FDA0003884512960000021
或者其药学上可接受的盐,
其中所述药物组合物包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
15.如权利要求14所述的方法,其中所述受试者是人。
16.如权利要求14所述的方法,其中所述受试者是患有认知衰退的受试者。
17.如权利要求16所述的方法,其中所述认知衰退是阿尔茨海默病。
18.如权利要求14所述的方法,其中所述受试者是患有阿尔茨海默病的受试者。
19.如权利要求14所述的方法,其中施用所述药物组合物至少6个月。
20.如权利要求14所述的方法,其中所述治疗有效量是施用至少6个月的约10mg至约2000mg的日总剂量。
21.如权利要求14所述的方法,其中所述治疗有效量是施用至少6个月的约300mg的日总剂量。
22.如权利要求14所述的方法,其中所述治疗有效量是施用至少6个月的100mg的日总剂量。
23.如权利要求14所述的方法,其中所述β-淀粉样蛋白单体选自Aβ1-40和Aβ1-42。
24.如权利要求14所述的方法,其中所述降低β-淀粉样蛋白单体水平的方法是相对于所述化合物施用之前的β-淀粉样蛋白单体水平而言的。
25.如权利要求14所述的方法,其中从脑脊液、海马间质液、血浆或者其组合中测量所述β-淀粉样蛋白水平。
26.如权利要求14所述的方法,其中施用治疗有效量的所述药物组合物的步骤造成受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前所述受试者的ADAS-COG得分相比降低。
27.一种提高受试者中β-淀粉样蛋白寡聚物水平的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如下式的化合物:
Figure FDA0003884512960000031
或者其药学上可接受的盐。
28.如权利要求27所述的方法,其中所述受试者是人。
29.如权利要求27所述的方法,其中所述受试者是患有认知衰退的受试者。
30.如权利要求29所述的方法,其中所述认知衰退是阿尔茨海默病。
31.如权利要求27所述的方法,其中所述受试者是患有阿尔茨海默病的受试者。
32.如权利要求27所述的方法,其中口服施用所述化合物。
33.如权利要求27所述的方法,其中所述治疗有效量是约10mg至约2000mg的日总剂量。
34.如权利要求27所述的方法,其中所述治疗有效量是约560mg的日总剂量。
35.如权利要求27所述的方法,其中所述治疗有效量是约300mg的日总剂量。
36.如权利要求27所述的方法,其中所述治疗有效量是100mg的日总剂量。
37.如权利要求27所述的方法,其中所述提高β-淀粉样蛋白寡聚物水平的方法是相对于所述化合物施用之前的β-淀粉样蛋白寡聚物水平而言的。
38.如权利要求27所述的方法,其中从脑脊液、海马间质液、血浆或者其组合中测量所述β-淀粉样蛋白水平。
39.如权利要求27所述的方法,其中在CT1812施用24小时之内测量所述β-淀粉样蛋白水平。
40.一种治疗受试者中认知衰退的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如下式的化合物:
Figure FDA0003884512960000041
或者其药学上可接受的盐。
41.如权利要求40所述的方法,其中所述受试者是人。
42.如权利要求40所述的方法,其中所述认知衰退是阿尔茨海默病。
43.如权利要求40所述的方法,其中施用所述化合物至少6个月。
44.如权利要求40所述的方法,其中所述治疗有效量是施用至少6个月的约10mg至约2000mg的日总剂量。
45.如权利要求40所述的方法,其中所述治疗有效量是施用至少6个月的约300mg的日总剂量。
46.如权利要求40所述的方法,其中所述治疗有效量是施用至少6个月的100mg的日总剂量。
47.如权利要求40所述的方法,其中施用治疗有效量的所述化合物的步骤造成受试者中β-淀粉样蛋白水平的改变。
48.如权利要求47所述的方法,其中所述β-淀粉样蛋白水平是相对于所述化合物施用之前的β-淀粉样蛋白单体水平而言的。
49.如权利要求47所述的方法,其中所述β-淀粉样蛋白水平的所述改变选自β-淀粉样蛋白单体的降低、β-淀粉样蛋白寡聚物的增加或者二者。
50.如权利要求47所述的方法,其中所述β-淀粉样蛋白单体选自Aβ1-40和Aβ1-42。
51.如权利要求47所述的方法,其中从脑脊液、海马间质液、血浆或者其组合中测量所述β-淀粉样蛋白水平。
52.如权利要求40所述的方法,其中施用治疗有效量的所述化合物的步骤造成受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前所述受试者的ADAS-COG得分相比降低。
53.如权利要求40所述的方法,其中施用治疗有效量的所述化合物的步骤造成受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分降低至少3分。
54.一种治疗受试者中阿尔茨海默病的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如下式的化合物:
Figure FDA0003884512960000051
或者其药学上可接受的盐。
55.如权利要求54所述的方法,其中所述受试者是人。
56.如权利要求54所述的方法,其中施用所述化合物至少6个月。
57.如权利要求54所述的方法,其中所述治疗有效量是施用至少6个月的约10mg至约2000mg的日总剂量。
58.如权利要求54所述的方法,其中所述治疗有效量是施用至少6个月的约300mg的日总剂量。
59.如权利要求54所述的方法,其中所述治疗有效量是施用至少6个月的100mg的日总剂量。
60.如权利要求54所述的方法,其中施用治疗有效量的所述化合物的步骤造成受试者中β-淀粉样蛋白水平的改变。
61.如权利要求60所述的方法,其中所述β-淀粉样蛋白水平是相对于所述化合物施用之前的β-淀粉样蛋白单体水平而言的。
62.如权利要求60所述的方法,其中所述β-淀粉样蛋白水平的所述改变选自β-淀粉样蛋白单体的降低、β-淀粉样蛋白寡聚物的增加或者二者。
63.如权利要求60所述的方法,其中所述β-淀粉样蛋白单体选自Aβ1-40和Aβ1-42。
64.如权利要求60所述的方法,其中从脑脊液、海马间质液、血浆或者其组合中测量所述β-淀粉样蛋白水平。
65.如权利要求54所述的方法,其中施用治疗有效量的所述化合物的步骤造成受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前所述受试者的ADAS-COG得分相比降低。
66.如权利要求54所述的方法,其中施用治疗有效量的所述化合物的步骤造成受试者的阿尔茨海默病评估分数(ADAS-COG)得分与治疗之前所述受试者的ADAS-COG得分相比降低至少3分。
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