CN117615764A - 用于治疗睡眠呼吸暂停的去甲肾上腺素再摄取抑制剂 - Google Patents

Abstract

本文描述了治疗睡眠呼吸暂停和打鼾的方法，其包括施用去甲肾上腺素再摄取抑制剂，任选地在不存在抗毒蕈碱剂的情况下，并且任选地作为单一疗法。还描述了包含去甲肾上腺素再摄取抑制剂如依迪西汀和维洛沙嗪的药物组合物。

Description

用于治疗睡眠呼吸暂停的去甲肾上腺素再摄取抑制剂

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(a)和(e)要求2021年6月17日提交的美国临时申请63/211,673和2022年3月11日提交的美国临时申请63/319,035的优先权的权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明提供治疗睡眠呼吸暂停和打鼾的方法，其包括施用去甲肾上腺素再摄取抑制剂，任选地在不存在抗毒蕈碱疗法的情况下，并且任选地其中治疗方法是单一疗法。

背景技术

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种由睡眠期间咽部气道塌陷引起的常见病症。OSA可能会造成严重的健康后果。

发明内容

本发明的一方面提供了治疗患有与咽部气道塌陷相关的疾患的受试者的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)。

本发明这一方面的实施方案可以包括以下任选特征中的一个或多个特征。在一些实施方案中，该方法在不存在抗毒蕈碱疗法的情况下进行。在一些实施方案中，该方法排除抗毒蕈碱疗法。在一些实施方案中，受试者不同时接受抗毒蕈碱疗法，即，不同时施用抗毒蕈碱剂。在一些实施方案中，NRI是瑞波西汀或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，NRI是依迪西汀或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，NRI是维洛沙嗪或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法是以瑞波西汀或其药学上可接受的盐作为唯一活性药物成分的单一疗法。在一些实施方案中，瑞波西汀或其药学上可接受的盐以约1mg至约8mg的剂量施用。在一些实施方案中，瑞波西汀或其药学上可接受的盐以约2mg至约6mg的剂量施用。在一些实施方案中，瑞波西汀每日施用。在一些实施方案中，瑞波西汀或其药学上可接受的盐是(S,S)-瑞波西汀或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，NRI是阿托莫西汀或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法是以依迪西汀或其药学上可接受的盐作为唯一活性药物成分的单一疗法。在一些实施方案中，依迪西汀或其药学上可接受的盐以约5mg至约50mg的剂量施用。在一些实施方案中，依迪西汀或其药学上可接受的盐以约6mg至约36mg的剂量施用。在一些实施方案中，依迪西汀每日施用。在一些实施方案中，依迪西汀与奥昔布宁组合施用，例如，以约1mg至约20mg奥昔布宁的剂量施用。奥昔布宁可以是外消旋奥昔布宁或基本上对映体纯的R-奥昔布宁。在一些实施方案中，依迪西汀与曲唑酮或其药学上可接受的盐组合施用，例如，以约12.5mg至约200mg的剂量施用。在一些实施方案中，该方法是以维洛沙嗪或其药学上可接受的盐作为唯一活性药物成分的单一疗法。在一些实施方案中，维洛沙嗪或其药学上可接受的盐以约50mg至约800mg的剂量施用。在一些实施方案中，维洛沙嗪每日施用。在一些实施方案中，维洛沙嗪与奥昔布宁组合施用，例如，以约1mg至约20mg奥昔布宁的剂量施用。奥昔布宁可以是外消旋奥昔布宁或基本上对映体纯的R-奥昔布宁。在一些实施方案中，维洛沙嗪与曲唑酮或其药学上可接受的盐组合施用，例如，以约12.5mg至约200mg的剂量施用。在一些实施方案中，与咽部气道塌陷相关的疾患是睡眠呼吸暂停，例如阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。在一些实施方案中，与咽部气道塌陷相关的疾患是打鼾，例如单纯打鼾。在一些实施方案中，受试者处于非完全意识状态。在一些实施方案中，非完全意识状态是睡眠。在一些实施方案中，NRI或其药学上可接受的盐以口服施用形式施用。在一些实施方案中，口服施用形式是糖浆、丸剂、片剂、锭剂、胶囊或贴剂。

本发明的另一个方面提供了用于治疗与咽部气道塌陷相关的疾患的去甲肾上腺素再摄取抑制剂。

本发明的另一个方面提供了去甲肾上腺素再摄取抑制剂在治疗与咽部气道塌陷相关的疾患中的用途。

本发明的另一个方面提供了去甲肾上腺素再摄取抑制剂用于制备用于治疗与咽部气道塌陷相关的疾患的药物中的用途。

除非另有限定，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明领域内的普通技术人员对于该发明所属的通常理解的意义相同的意义。本文描述了用于本发明的方法和材料；也可以使用本领域已知的其他合适的方法和材料。该材料、方法和实例仅是说明性的而不是旨在限制。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献均以全文引用的方式并入本文中。如有冲突，以本说明书(包括定义)为准。

本发明的其它特征和优势将根据以下详细描述和附图以及根据权利要求而显而易知。

附图说明

以下附图是通过实例的方式提供的，并不旨在限制所要求保护的本发明的范围。

图1是阻塞性呼吸暂停的图示。顶部通道示出睡眠的脑电图(EEG)图案。下一个通道代表气流。接下来的三个通道示出由胸腔和腹部的运动以及食道压力的变化所引起的通气的努力，所有这些都反映了针对闭塞的上气道的呼吸努力。最后一个通道指示氧合血红蛋白饱和度。

图2A和2B是显示了在16名既往诊断为OSA的个体中安慰剂和瑞波西汀对AHI(对于呼吸不足为4％的定义(definition))的影响的个体和组数据。组数据显示中位数(medians)和四分位数(interquartile)范围。在双盲交叉试验期间，安慰剂和瑞波西汀以随机顺序间隔约1周施用1晚。

具体实施方式

在人类中，咽部气道区域没有骨骼或软骨支撑，并且由肌肉保持打开。当这些肌肉在睡眠期间放松时，咽部会塌陷，从而导致气流停止。如图1所示，通气努力继续并增加以试图克服阻塞，表现为食管压力变化的增加。胸腔和腹部的运动方向相反，这是因为横膈膜对着阻塞的气道收缩，从而迫使腹壁向外扩张并且胸壁向内塌陷。

增加呼吸的努力会导致从睡眠中觉醒，这可以在EEG上看到(图1)，并且导致气道打开和正常呼吸的恢复。呼吸暂停期间缺乏气流也会导致缺氧，表现为氧合血红蛋白饱和度下降(图1)。严重程度通常使用呼吸暂停-呼吸不足指数(AHI)来衡量，该指数是每小时睡眠中发生的呼吸暂停(呼吸停止至少十秒)和呼吸不足(气流和氧饱和度降低)的组合平均次数(Ruehland等人，The new AASM criteria for scoring hypopneas:Impact on theapnea hypopnea index.SLEEP 2009；32(2):150-157)。

图1是阻塞性呼吸暂停的图示。顶部通道示出睡眠的脑电图(EEG)图案。下一个通道代表气流。接下来的三个通道示出由胸腔和腹部的运动以及食道压力的变化所引起的通气的努力，所有这些都反映了针对闭塞的上气道的呼吸努力。最后一个通道指示氧合血红蛋白饱和度。

当使用严格的OSA定义(AHI>15个事件/小时或者AHI>5个事件/小时伴白天嗜睡)时，估计的患病率在男性中约为15％，并且在女性中约为5％。据估计，美国有3000万人患有OSA，其中约600万人已被诊断。由于老龄化和肥胖率的增加，美国OSA的患病率似乎正在增加。OSA与包括以下的主要合并症和经济损失相关：高血压、糖尿病、心血管疾病、机动车事故、工作场所事故和疲劳/生产力下降。(Young等人，WMJ 2009；108:246；Peppard等人，Am JEpidemiol 2013；177:1006。)

目前主要的治疗方法是持续气道正压通气(CPAP)。CPAP事实上在所有患者中都有效，并且大约85％被诊断患者被开具了CPAP处方，但依从性较低。患者发现CPAP不舒服并且常常难以忍受；至少30％(高达80％)的患者通常不依从治疗，并且因此未接受治疗(Weaver,Proc Am Thorac Soc.2008Feb 15；5(2):173-178)。其他成功率参差不齐的治疗方式包括口腔装置(oral appliance)(10％)和手术(5％)，但这两种治疗方式都不太可能对普通人群有效。

对激活睡眠中人类咽肌的药物的研究一直令人沮丧；诸如血清素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药和镇静剂的药剂都已在人体中被测试，并且被证明对降低OSA严重程度无效。参见，例如Proia和Hudgel,Chest.1991年8月，100(2):416-21；Brownell等人，N Engl JMed 1982,307:1037-1042；Sangal等人，Sleep Med.2008年7月，9(5):506-10.电子版2007年9月27日；Marshall等人，2008年6月出版，31(6):824-31；Eckert等人，Clin Sci(Lond).2011年6月，120(12)，505-14；Taranto-Montemurro等人，Sleep.2017年2月1日，40(2)。

在最近的一项研究中，睡前施用阿托莫西汀和奥昔布宁(称为“ato-oxy”)的组合已被证明可以减少各种严重程度的患者的OSA。在一组未经选择的OSA患者中，持续一晚施用的ato-oxy组合减少了阻塞性事件的数目，改善了夜间的氧减饱和度，并增强了颏舌肌的活动。概念验证试验中收集的数据表明，使用全身施用的具有特定神经递质特征的药物可以改善或消除OSA。参见Taranto-Montemurro,L.等人，The Combination of Atomoxetineand Oxybutynin Greatly Reduces Obstructive Sleep Apnea Severity.A Randomized,Placebo-controlled,Double-Blind Crossover Trial.Am J Respir Crit Care Med2019年5月15日；199(10):1267-1276。

仍然需要进一步的疗法来治疗与咽部气道塌陷相关的疾患，诸如睡眠呼吸暂停。

治疗方法

本文描述的方法包括用于治疗与睡眠期间咽部气道肌肉塌陷相关的病症的方法。在一些实施方案中，该病症是睡眠呼吸暂停(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停症(OSA))或打鼾(例如，单纯打鼾)。一般而言，该方法包括向需要或已经被确定需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的去甲肾上腺素再摄取抑制剂。在一些实施方案中，NRI是瑞波西汀或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，NRI是依迪西汀或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，NRI是维洛沙嗪或其药学上可接受的盐。

如本上下文中所使用的，“治疗”是指改善与咽部气道塌陷相关的病症的至少一种症状。通常，睡眠期间咽部气道塌陷会导致打鼾和/或呼吸中断(呼吸暂停或呼吸不足)、睡眠觉醒和氧合减少(血氧不足)；因此，治疗可以减少打鼾、呼吸暂停/呼吸不足、睡眠片段化和血氧不足。施用治疗有效量的本文所述的化合物用于治疗患有OSA的受试者可以导致AHI降低。OSA疾病和症状的测量可以例如通过多导睡眠描记术(PSG)来进行。

一般而言，化合物的“有效量”是指足以引发所需生物响应，例如，足以治疗与咽部气道塌陷相关的疾患，例如，足以治疗睡眠呼吸暂停或打鼾的量。如本领域普通技术人员所理解，本发明化合物的有效量可根据诸如所需的生物学终点，化合物的药代动力学，所治疗的疾病，施用模式以及受试者的年龄、体重、健康和状况等的因素而变化。有效量涵盖治疗治疗和预防性治疗。

有效量可以以一次或多次施用、施加或剂量施用。该组合物可以每天施用一次或多次至每周施用一次或多次；包括每隔一天施用一次。在一些实施方案中，每天施用该组合物。在一些实施方案中，每天在睡眠时间之前，例如，在睡眠时间之前即刻或在睡眠时间之前15-60分钟施用该组合物。技术人员将理解，某些因素可能会影响有效治疗受试者所需的剂量和时间安排，包括但不限于疾病或病症的严重程度、先前的治疗、受试者的总体健康状况和/或年龄，以及存在的其他疾病。此外，用治疗有效量的本文所述的治疗化合物对受试者进行的治疗可以包括单次治疗或一系列治疗。

如本文所用且除非另外规定，否则化合物的“治疗有效量”为足以在治疗疾病、病症或疾患方面提供治疗益处，或者足以延迟或最小化与疾病、病症或疾患相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量意指在治疗疾病、病症或疾患方面提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善总体疗法、减少或避免疾病或疾患的症状或原因，或者增强另一种治疗剂的治疗功效的量。

如本文所使用的，“单一疗法”是指单一地使用药剂(本文也称为单独使用)，例如不使用另一种活性成分来治疗相同的适应症，例如睡眠呼吸暂停或打鼾。例如，在上下文中，术语单一疗法包括单一或单独使用瑞波西汀或其药学上可接受的盐来治疗睡眠呼吸暂停或打鼾。

如本文所使用的，“抗毒蕈碱疗法”是指施用抗毒蕈碱剂。抗毒蕈碱剂包括但不限于阿托品(atropine)、普鲁本辛(propantheline)、氨甲酰甲胆碱(bethanechol)、索非那新(solifenacin)、达非那新(darifenacin)、托特罗定(tolterodine)、非索罗定(fesoterodine)、曲司氯铵(trospium)、奥昔布宁(oxybutynin)、辛托品(anisotropine)、苄托品(benztropine)、比哌立登(biperiden)、可立啶(clidinium)、环戊丙醇(cycrimine)、双环胺(dicyclomine)、二苯马尼(diphemanil)、地芬尼多(diphenidol)、爱普杷嗪(ethopropazine)、格隆溴铵(glycopyrrolate)、己环铵(hexocyclium)、异丙酰胺、美喷酯(mepenzolate)、美噻吨(methixene)、甲基东莨菪碱(methscopolamine)、羟苄利明(oxyphencyclimine)、奥芬铵(oxyphenonium)、普环啶(procyclidine)、东莨菪碱(scopolamine)、曲地碘铵(tridihexethyl)和苯海索(trihexyphenidyl)。在没有抗毒蕈碱疗法的情况下接受根据本公开的治疗的受试者不接受抗毒蕈碱剂的施用。

如本文所使用的，术语“受试者”和“患者”可互换使用。术语“受试者”和“患者”是指动物(例如，鸟，诸如鸡、鹌鹑或火鸡，或哺乳动物)，具体地是“哺乳动物”，包括非灵长类动物(例如，牛、猪、马、羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类动物(例如，猴、黑猩猩和人)，更具体地是人。在一个实施方案中，受试者是非人类动物，诸如农场动物(例如，马、牛、猪或羊)，或宠物(例如，狗、猫、豚鼠或兔)。在一个优选的实施方案中，受试者是人。

如本文所使用，“药学上可接受的”意指被或者可被联邦或州政府监管机构或美国以外国家的相应机构批准，或者在美国药典或其他公认药典中列出用于动物，更尤其是用于人类。

“药学上可接受的盐”包括“药学上可接受的酸加成盐”和“药学上可接受的碱加成盐”。“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性的和在生物学上或其他方面不是不希望的那些盐，其由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等形成。

“药学上可接受的碱加成盐”包括衍生自无机碱如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等的那些。示例性的盐是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐、包括天然存在的取代胺等的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。示例性的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。(参见，例如，Berge,SM.等人，"Pharmaceutical Salts,"J.Pharm.Sci.,1977；66:1-19，其通过引用并入本文。)

如本文所用，术语“单位剂型”被定义为指化合物被施用于受试者的形式。具体地，单位剂型可以是例如丸剂、胶囊或片剂。在一些实施方案中，单位剂型是胶囊。

如本文所用，“固体剂型”意指呈固体形式的药物剂量，例如片剂、胶囊、颗粒剂、粉末、小袋、可重构粉末、干粉吸入剂和咀嚼片。

对于本文公开的化合物，单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体、顺式/反式构象异构体和旋转异构体，以及它们的外消旋和非外消旋混合物在本发明的范围内。除非另有说明，否则本文公开的化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。

在一些实施方案中，NRI是去甲肾上腺素选择性再摄取抑制剂(NSRI)。在一些实施方案中，NSRI选自由以下组成的组：阿米达林(amedalin)、阿托莫西汀(atomoxetine)、4-羟基阿托莫西汀(4-hydroxyatomoxetine)、CP-39,332、代来达林(daledalin)、依迪西汀(edivoxetine)、艾瑞波西汀(esreboxetine)、氯他拉敏(lortalamine)、尼索西汀(nisoxetine)、瑞波西汀(reboxetine)、他洛普兰(talopram)、他舒普兰(talsupram)、坦达明(tandamine)、和维洛沙嗪(viloxazine)、或它们的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，NRI是去甲肾上腺素非选择性再摄取抑制剂(NNRI)。在一些实施方案中，NNRI选自由以下组成的组：阿米替林(amitriptiline)、阿莫沙平(amoxapine)、安非他酮(bupropion)、环拉嗪多(ciclazindol)、地昔帕明(desipramine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、右哌甲酯(dexmethilphenidate)、二乙胺苯酮(diethylpropion)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、丙米嗪(imipramine)、左旋米那普仑(levomilnacipran)、马尼法辛(manifaxine)、马普替林(maprotiline)、哌醋甲酯(methylphenidate)、米那普仑(milnacipran)、奈法唑酮(nefazodone)、去甲替林(nortriptyline)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、普罗替林(protryptyline)、拉达法辛(radafaxine)、他喷他多(tapentadol)、替尼洛嗪(teniloxazine)、和文拉法辛(venlafaxine)、或它们的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，NRI是阿托莫西汀或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，NRI是4-羟基阿托莫西汀或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，NRI是瑞波西汀或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，NRI是依迪西汀或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，NRI是维洛沙嗪或其药学上可接受的盐。

瑞波西汀是化学名称为2-((2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基)吗啉或2-[α-(2-乙氧基苯氧基)苄基]-吗啉的药物物质及其药学上可接受的盐的通用名称。在各种实施方案中，瑞波西汀可以是R,R-和S,S-对映体的外消旋混合物，或分离的对映体，例如S,S-对映体。在一些实施方案中，瑞波西汀可以是盐酸瑞波西汀(reboxetine hydrochloride)。在一些实施方案中，瑞波西汀可以是甲磺酸瑞波西汀(reboxetine mesylate)。

依迪西汀是化学名称为(1R)-2-(5-氟代-2-甲氧基苯基)-1-[(2S)-吗啉-2-基]-1-(噁烷-4-基)乙醇的药物物质及其药学上可接受的盐的通用名称。

维洛沙嗪是化学名称为2-[(2-乙氧基苯氧基)甲基)吗啉的药物物质及其药学上可接受的盐的通用名称。

奥昔布宁(oxybutynin)是化学名称为苯基环己基乙醇酸4-二乙氨基-2-丁炔基酯或2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸4-(二乙氨基)丁-2-炔基酯的药物物质及其药学上可接受的盐的通用名称。在各种实施方案中，奥昔布宁可以是R-和S-对映体的外消旋混合物，或分离的对映体，例如R-对映体。在各种实施方案中，奥昔布宁可以是奥昔布宁氯化物或(R)-奥昔布宁氯化物。

在一些实施方案中，所述方法包括施用约0.2mg至约12mg剂量的瑞波西汀或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，瑞波西汀或其药学上可接受的盐的剂量为约1mg至约8mg。在一些实施方案中，瑞波西汀或其药学上可接受的盐的剂量为约0.5mg至约6mg。在一些实施方案中，瑞波西汀或其药学上可接受的盐的剂量为约2mg至约6mg。在一些实施方案中，瑞波西汀或其药学上可接受的盐的剂量为约4mg。在一些实施方案中，瑞波西汀或其药学上可接受的盐的剂量为约6mg。在一些实施方案中，瑞波西汀或其药学上可接受的盐的剂量为约2mg。在一些实施方案中，瑞波西汀或其药学上可接受的盐的剂量为约3mg。

在一些实施方案中，瑞波西汀或其药学上可接受的盐是(S,S)-瑞波西汀或其药学上可接受的盐。如本文所用，(S,S)-瑞波西汀是指基本上不含瑞波西汀的其它立体异构体的(S,S)-瑞波西汀立体异构体。

在一些实施方案中，瑞波西汀或其药学上可接受的盐是每天施用的。在一些实施方案中，瑞波西汀或其药学上可接受的盐是每天在睡眠时间之前施用，例如，在睡眠时间之前即刻或在睡眠时间之前15-60分钟施用。

在一些实施方案中，瑞波西汀或其药学上可接受的盐是在不存在抗毒蕈碱疗法的情况下施用的。

在一些实施方案中，瑞波西汀或其药学上可接受的盐作为单一疗法施用。

在一些实施方案中，瑞波西汀或其药学上可接受的盐作为与一种或更多种额外的活性剂(即，其不是抗毒蕈碱剂)的联合疗法施用。

在一些实施方案中，所述方法包括施用约5mg至约50mg剂量的依迪西汀或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，依迪西汀或其药学上可接受的盐的剂量为约6mg至约36mg。在一些实施方案中，依迪西汀或其药学上可接受的盐的剂量为约6mg至约20mg。在一些实施方案中，依迪西汀或其药学上可接受的盐的剂量为约20mg至约36mg。在一些实施方案中，依迪西汀或其药学上可接受的盐的剂量为约10mg至约25mg。

在一些实施方案中，依迪西汀或其药学上可接受的盐是每天施用的。在一些实施方案中，依迪西汀或其药学上可接受的盐是每天在睡眠时间之前施用的，例如，在睡眠时间之前即刻或在睡眠时间之前15-60分钟施用。

在一些实施方案中，依迪西汀或其药学上可接受的盐是在不存在抗毒蕈碱疗法的情况下施用的。

在一些实施方案中，依迪西汀或其药学上可接受的盐作为单一疗法施用。

在一些实施方案中，依迪西汀或其药学上可接受的盐作为与一种或更多种额外的活性剂的联合疗法施用。

在一些实施方案中，依迪西汀或其药学上可接受的盐作为与奥昔布宁或其药学上可接受的盐(例如，外消旋奥昔布宁或R-奥昔布宁)的联合疗法施用。

在一些实施方案中，依迪西汀或其药学上可接受的盐作为与选自由以下组成的组中的催眠药的联合疗法施用：曲唑酮(trazodone)、唑吡坦(zolpidem)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、苯二氮类药物(benzodiazepines)、加巴喷丁(gabapentin)、噻加宾(tiagabine)、和羟丁酸钠(sodium oxybate)、或它们的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，依迪西汀或其药学上可接受的盐作为与曲唑酮或其药学上可接受的盐的联合疗法施用。在一些实施方案中，曲唑酮或其药学上可接受的盐以约12.5mg至约200mg的剂量施用。在一些实施方案中，曲唑酮或其药学上可接受的盐以约12.5mg至约50mg的剂量施用。在一些实施方案中，曲唑酮或其药学上可接受的盐以约50mg至约200mg的剂量施用。在一些实施方案中，曲唑酮或其药学上可接受的盐以约25mg至约100mg的剂量施用。

在一些实施方案中，所述方法包括施用约50mg至约800mg剂量的维洛沙嗪或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，维洛沙嗪或其药学上可接受的盐的剂量为约50mg至约300mg。在一些实施方案中，维洛沙嗪或其药学上可接受的盐的剂量为约300mg至约800mg。在一些实施方案中，维洛沙嗪或其药学上可接受的盐的剂量为约100mg至约500mg。

在一些实施方案中，维洛沙嗪或其药学上可接受的盐是每天施用的。在一些实施方案中，维洛沙嗪或其药学上可接受的盐是每天在睡眠时间之前施用的，例如，在睡眠时间之前即刻或在睡眠时间之前15-60分钟施用。

在一些实施方案中，维洛沙嗪或其药学上可接受的盐是在不存在抗毒蕈碱疗法的情况下施用的。

在一些实施方案中，维洛沙嗪或其药学上可接受的盐作为单一疗法施用。

在一些实施方案中，维洛沙嗪或其药学上可接受的盐作为与一种或更多种额外的活性剂的联合疗法施用。

在一些实施方案中，维洛沙嗪或其药学上可接受的盐作为与奥昔布宁(例如，外消旋奥昔布宁或R-奥昔布宁)的联合疗法施用。

在一些实施方案中，维洛沙嗪或其药学上可接受的盐作为与选自由以下组成的组中的催眠药的联合疗法施用：曲唑酮、唑吡坦、艾司佐匹克隆、苯二氮类药物、加巴喷丁、噻加宾、和羟丁酸钠、或它们的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，维洛沙嗪或其药学上可接受的盐作为与曲唑酮或其药学上可接受的盐的联合疗法施用。在一些实施方案中，曲唑酮或其药学上可接受的盐以约12.5mg至约200mg的剂量施用。在一些实施方案中，曲唑酮或其药学上可接受的盐以约12.5mg至约50mg的剂量施用。在一些实施方案中，曲唑酮或其药学上可接受的盐以约50mg至约200mg的剂量施用。在一些实施方案中，曲唑酮或其药学上可接受的盐以约25mg至约100mg的剂量施用。

药物组合物

本文中还提供包含瑞波西汀、依迪西汀或维洛沙嗪、或它们的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。

药物组合物通常包含药学上可接受的载体。如本文所用，短语“药学上可接受的载体”包括可与药物施用相容的盐水、溶剂、分散介质、稀释剂、填料、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。

用于本发明的活性药物成分(API)可以作为药学上可接受的盐来提供。在一些实施方案中，瑞波西汀为盐酸瑞波西汀。在一些实施方案中，瑞波西汀为甲磺酸瑞波西汀。

可以将用于本发明的API配制用于速释或修饰释放(modified release)，例如延迟释放(delayed release)或延长释放(extended release)。例如，可以将维洛沙嗪或其药学上可接受的盐配制用于速释(即，在速释药物组合物中)或用于延长释放(即，在延长释放的药物组合物中)。维洛沙嗪在美国可作为延长释放的胶囊获得。

对于本文中描述的联合疗法，可以将API分开配制或一起配制。在一些实施方案中，将API例如作为固定剂量组合一起配制。在一些实施方案中，将API分开配制例如用于同时施用。

本文中提供包含药学上可接受的载体或赋形剂和依迪西汀或其药学上可接受的盐、并且任选进一步包含奥昔布宁或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本文中提供包含药学上可接受的载体或赋形剂和依迪西汀或其药学上可接受的盐、并且任选进一步包含曲唑酮或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本文中提供包含药学上可接受的载体或赋形剂和维洛沙嗪或其药学上可接受的盐、并且任选进一步包含奥昔布宁或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本文中提供包含药学上可接受的载体或赋形剂和维洛沙嗪或其药学上可接受的盐、并且任选进一步包含曲唑酮或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在一些实施方案中，药物组合物中依迪西汀、维洛沙嗪、奥昔布宁(例如，外消旋奥昔布宁或R-奥昔布宁)、或曲唑酮、或者它们的药学上可接受的盐的剂量可以为如本文中所述的例如用于治疗睡眠呼吸暂停或打鼾的剂量。

药物组合物通常被配制为与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括全身口服或透皮施用。

配制合适的药物组合物的方法是本领域已知的，参见例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy，第21版，2005；以及Drugs and the PharmaceuticalSciences系列丛书：Series of Textbooks and Monographs(Dekker,NY)。例如，口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用载体。为了口服治疗施用的目的，活性化合物可以与赋形剂混合并且以丸剂、片剂、锭剂或胶囊(例如明胶胶囊)的形式使用。口服组合物也可以使用流体载体来制备。在一些实施方案中，根据本发明的组合物可以是单位剂型。在一些实施方案中，根据本发明的组合物可以是固体剂型，例如片剂或胶囊。

药学相容的粘合剂和/或佐剂材料可以作为组合物的一部分被包含在内。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，诸如胶态二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。

如本文所述的化合物的全身施用还可以通过透皮方式，例如使用待施加于皮肤的贴剂、凝胶或洗剂来进行。对于透皮施用，制剂中可以使用适合于渗透表皮屏障的穿透剂。此类穿透剂是本领域公知的。例如，对于透皮施用，活性化合物可以被配制成本领域公知的膏剂、药膏(salve)、凝胶或霜剂。凝胶和/或洗剂可以单独的小袋提供，或者经由每天施加的计量剂量的泵来提供；参见例如Cohn等人,Ther Adv Urol.2016年4月；8(2):83-90。

在一个实施方案中，治疗化合物被制备为具有将保护治疗化合物免于从体内快速消除的载体，诸如包括植入物和微胶囊递送系统在内的控释制剂。可以使用生物可降解、生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酯和聚乳酸。此类制剂可以使用标准技术来制备，或者从商业上，例如从Alza Corporation和NovaPharmaceuticals，Inc.获得。脂质体悬浮液也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法，例如，如美国专利号4,522,811中所描述来制备。

该药物组合物可以与针对在本文描述的方法中的施用或使用的说明书一起包含在容器、包袋或分配器中。

实施例

在以下实施例中进一步描述了本发明，这些实施例并不限制权利要求中描述的本发明的范围。

实施例1：瑞波西汀的交叉研究。

进行了使用瑞波西汀治疗OSA的交叉研究。该研究为双盲、随机、安慰剂对照、交叉、多中心研究。在瑞波西汀的夜晚，参与者接受4mg甲磺酸瑞波西汀。在安慰剂的夜晚，参与者接受匹配的安慰剂。瑞波西汀的夜晚和安慰剂的夜晚以随机顺序间隔至少一周。参与者在访问期间接受瑞波西汀或安慰剂进行敏锐(acute)、单夜晚、实验室的睡眠研究。参与者有2次过夜的多导睡眠图(PSG)。该治疗的口服施用发生在就寝前即刻。

该研究的主要终点是通过呼吸暂停/呼吸不足指数(AHI)测量的OSA严重程度，所述呼吸暂停/呼吸不足指数代表每小时睡眠中上气道阻塞的数量。次要终点是来自PSG、睡眠效率、第二天嗜睡(卡罗林斯卡睡眠量表问卷(Karolinksa Sleepiness Scalequestionnaire))和第二天警觉性(驾驶模拟器测试)的睡眠参数和表型测量。

图2A和2B是显示了在16名既往诊断为OSA的个体中安慰剂和瑞波西汀对AHI(对于呼吸不足为4％的定义)的影响的个体和组数据。组数据显示中位数和四分位数范围。

实施例2：依迪西汀的交叉研究。

进行了使用依迪西汀治疗OSA的交叉研究。该研究为双盲、随机、安慰剂对照、交叉、多中心研究。在依迪西汀的夜晚，参与者接受依迪西汀。在安慰剂的夜晚，参与者接受匹配的安慰剂。依迪西汀的夜晚和安慰剂的夜晚以随机顺序间隔至少一周。参与者在访问期间接受依迪西汀或安慰剂进行敏锐、单夜晚、实验室的睡眠研究。参与者有2次过夜的多导睡眠图(PSG)。该治疗的口服施用发生在就寝前即刻。

该研究的主要终点是通过呼吸暂停/呼吸不足指数(AHI)测量的OSA严重程度，所述呼吸暂停/呼吸不足指数代表每小时睡眠中上气道阻塞的数量。次要终点是来自PSG、睡眠效率、第二天嗜睡(卡罗林斯卡睡眠量表问卷)和第二天警觉性(驾驶模拟器测试)的睡眠参数和表型测量。

实施例3：维洛沙嗪的交叉研究。

进行了使用维洛沙嗪治疗OSA的交叉研究。该研究为双盲、随机、安慰剂对照、交叉、多中心研究。在维洛沙嗪的夜晚，参与者接受维洛沙嗪。在安慰剂的夜晚，参与者接受匹配的安慰剂。维洛沙嗪的夜晚和安慰剂的夜晚以随机顺序间隔至少一周。参与者在访问期间接受维洛沙嗪或安慰剂进行敏锐、单夜晚、实验室的睡眠研究。参与者有2次过夜的多导睡眠图(PSG)。该治疗的口服施用发生在就寝前即刻。

该研究的主要终点是通过呼吸暂停/呼吸不足指数(AHI)测量的OSA严重程度，所述呼吸暂停/呼吸不足指数代表每小时睡眠中上气道阻塞的数量。次要终点是来自PSG、睡眠效率、第二天嗜睡(卡罗林斯卡睡眠量表问卷)和第二天警觉性(驾驶模拟器测试)的睡眠参数和表型测量。

其他实施方案

应当理解，虽然已经结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但是前述的描述旨在说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优点和修改在所附权利要求的范围内。

Claims (32)

1.一种治疗患有与咽部气道塌陷相关的病症的受试者的方法，所述方法包括在不存在抗毒蕈碱疗法的情况下向有需要的受试者施用有效量的去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述NRI作为单一疗法施用。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述NRI是瑞波西汀或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述瑞波西汀或其药学上可接受的盐以约1mg至约8mg的剂量施用。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述瑞波西汀或其药学上可接受的盐以约2mg至约6mg的剂量施用。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述NRI是依迪西汀或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述依迪西汀或其药学上可接受的盐以约6mg至约36mg的剂量施用。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述NRI是维洛沙嗪或其药学上可接受的盐。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述维洛沙嗪或其药学上可接受的盐以约50mg至约800mg的剂量施用。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述NRI是依迪西汀或其药学上可接受的盐，所述方法还包括向所述受试者施用曲唑酮或其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述NRI是维洛沙嗪或其药学上可接受的盐，所述方法进一步包括向所述受试者施用曲唑酮或其药学上可接受的盐。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述NRI每日施用。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述NRI以口服施用形式施用。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述口服施用形式是糖浆、丸剂、片剂、锭剂、胶囊或贴剂。

15.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述NRI是(S,S)-瑞波西汀或其药学上可接受的盐。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述与咽部气道塌陷相关的病症是睡眠呼吸暂停。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述与咽部气道塌陷相关的病症是阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。

18.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述与咽部气道塌陷相关的病症是打鼾。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述与咽部气道塌陷相关的病症是单纯打鼾。

20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述受试者处于非完全意识状态。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述非完全意识状态为睡眠。

22.一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其用于在不存在抗毒蕈碱疗法的情况下治疗患有与咽部气道塌陷相关的病症的受试者，并且任选地作为单一疗法。

23.一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其用于在不存在抗毒蕈碱疗法的情况下治疗睡眠呼吸暂停，并且任选地作为单一疗法。

24.一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其用于在不存在抗毒蕈碱疗法的情况下治疗打鼾，并且任选地作为单一疗法。

25.一种治疗患有与咽部气道塌陷相关的病症的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的(i)依迪西汀或其药学上可接受的盐，和(ii)奥昔布宁或其药学上可接受的盐。

26.一种治疗患有与咽部气道塌陷相关的病症的受试者的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的(i)维洛沙嗪或其药学上可接受的盐，和(ii)奥昔布宁或其药学上可接受的盐。

27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述奥昔布宁是外消旋奥昔布宁或R-奥昔布宁。

28.一种药物组合物，其包含(i)依迪西汀或其药学上可接受的盐，(ii)奥昔布宁或其药学上可接受的盐，和(ii)药学上可接受的赋形剂或载体。

29.一种药物组合物，其包含(i)依迪西汀或其药学上可接受的盐，(ii)曲唑酮或其药学上可接受的盐，和(ii)药学上可接受的赋形剂或载体。

30.一种药物组合物，其包含(i)维洛沙嗪或其药学上可接受的盐，(ii)奥昔布宁或其药学上可接受的盐，和(ii)药学上可接受的赋形剂或载体。

31.一种药物组合物，其包含(i)维洛沙嗪或其药学上可接受的盐，(ii)曲唑酮或其药学上可接受的盐，和(ii)药学上可接受的赋形剂或载体。

32.根据权利要求28或30所述的药物组合物，其中所述奥昔布宁是外消旋奥昔布宁或R-奥昔布宁。