CN101193628A - 淀粉样蛋白抑制性化合物的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

描述了抑制对象中淀粉样蛋白沉积(无论其临床情况)的治疗性制剂和方法。还描述了预防或治疗淀粉样变性病和/或淀粉样蛋白相关疾病的治疗性制剂和方法。

Description

淀粉样蛋白抑制性化合物的药物制剂
本申请要求2005年4月12日提交的美国临时专利申请号60/670,224的优先权。
相关申请
本申请涉及2006年4月21日同时提交的两件美国专利申请，其代理人案件号为Neuro-3和Neuro-3B，二者也要求美国临时专利申请号60/670,224的优先权。本申请还涉及2005年4月12提交的美国专利申请11/103,656，该申请要求相关的美国实用新型申请10/871,549的优先权，后者要求2003年6月23日提交的代理人案件号为NBI-152-1的美国临时专利申请号60/480,984，2003年10月17日提交的代理人案件号为NBI-152-2的美国临时专利申请号60/512,116和2004年12月29日提交的美国临时专利申请号60/640,108的优先权，所有这些申请名为“淀粉样蛋白抑制性化合物的药物制剂”，所有这些申请涉及2004年6月21日提交的已公布PCT申请WO 2004/112762。此外，本申请涉及2002年12月24日提交，代理人案件号为NBI-154-1，名为“阿尔茨海默病的组合治疗”的美国临时申请号60/436,379；2003年6月23日提交的代理人案件号为NBI-154-2的美国临时申请60/482,214；2003年12月24日提交的代理人案件号NBI-154的美国专利申请号10/746,138；和案件号为NBI-154PC的名为“治疗β-淀粉样蛋白相关疾病的治疗性制剂”的国际专利申请号PCT/CA2003/002011。本申请涉及2003年6月23日提交的代理人案件号为NBI-156-1的美国临时专利申请号60/482,058，2003年10月17日提交的代理人案件号NBI-156-2的美国临时专利申请号60/512,135，二者均名为“制备治疗淀粉样变性病的化合物的合成方法”；和2004年6月18日提交，代理人案件号NBI-156，名为“改进的候选药物及其制备方法”的美国申请10/871,543。本申请还涉及2003年6月23日提交，代理人案件号为NBI-149-1的美国临时专利申请号60/480,918，；2003年10月17日提交，代理人案件号为NBI-149-2的美国临时申请60/512,017；和2004年6月18日提交，代理人案件号为NBI-149，名为“治疗蛋白质凝聚疾病的方法”的美国专利申请号10/871,613。本申请还涉及2003年6月23日提交的代理人案件号为NBI-162-1的美国临时专利申请号60/480,906，2003年10月17日提交的代理人案件号为NBI-162-2的美国临时专利申请号60/512,047，2004年6月18日提交的代理人案件号为NBI-162A的美国申请10/871,514和2004年6月18日提交的代理人案件号为NCI-162B(曾经为NBI-162B)的美国申请10/871,365，这些申请均名为“治疗淀粉样蛋白相关疾病的方法和组合物”；和2003年6月23日提交的代理人案件号NBI-163-1的美国临时专利申请号60/480,928，2003年10月17日提交的代理人案件号为NBI-163-2的美国临时专利申请号60/512,018和2004年6月18日提交的代理人案件号NBI-163的美国申请10/871,512，这些申请均名“治疗淀粉样蛋白和致癫痫相关疾病的方法和组合物”。本申请还涉及代理人案件号为NCI-003CP4，名为“治疗淀粉样变性病的方法”的美国申请号08/463,548，现在是美国专利号5,972,328。本申请还涉及2003年9月3日提交，代理人案件号为NBI-035CP2CN，名为“调节神经元细胞死亡的方法”的美国专利申请号10/654,863。本申请还涉及2004年12月9日提交，代理人案件号为NBI-152CP-1，名为“淀粉样蛋白抑制性化合物的药物制剂”的美国临时专利申请号60/640,108。
以上各专利申请和专利的全部内容特别纳入本文作为参考，包括但不限于：说明书、权利要求书和摘要及其任何图片、表格或附图。
发明背景
淀粉样变性病是特征为存在淀粉样蛋白原纤维的一种病理学状况。淀粉样蛋白是通用术语，指在多种不同疾病中所见的一组不同但特异的蛋白质沉积物(胞内或胞外)。虽然其发生(部位)不同，但所有的淀粉样蛋白沉积物具有相同的形态学特性，可用特异性染料(例如，刚果红)染色，并且染色后在偏振光下具有特征性的红-绿双折射表象(birefringent appearance)。它们也具有共同的超微结构特征，共同的X-射线衍射和红外光谱。
淀粉样蛋白相关疾病可以局限于一个器官或可传播至几个器官。第一种情况称为“局部淀粉样变性病”，而第二种情况称为“全身性淀粉样变性病”。
一些淀粉样蛋白疾病是自发的，但大多数这些疾病显示为已有疾病的并发症。例如，原发性淀粉样变性病(AL淀粉样蛋白)可以显示没有任何其它病理学(表现)或者可以在浆细胞恶性增生或多发性骨髓瘤后出现。
通常发现继发性淀粉样变性病与慢性感染(例如结核病)或慢性炎症(例如类风湿性关节炎)有关。在其它类型的家族性淀粉样变性病，例如家族性地中海热(FMF)中也观察到家族性形式的继发性淀粉样变性病。这种家族性类型的淀粉样变性病是遗传继承的，只在特定人群中发现。在原发性和继发性淀粉样变性病中，几个器官中均发现了沉积物，因而认为是全身性淀粉样蛋白疾病。
“局部淀粉样变性病”是易涉及单个器官系统的那些疾病。不同的淀粉样蛋白的特征也在于沉积物中存在的蛋白质类型。例如，神经变性疾病，例如搔痒症、牛海绵状脑炎、克-雅病等的特征在于中枢神经系统中出现和积累了蛋白酶耐受形式的朊病毒蛋白(称为AScr或PrP-27)。类似地，阿尔茨海默病是另一种神经变性疾病，其特征在于神经突噬斑(neuritic plaques)和神经原纤维缠结。在此情况中，原纤维Aβ淀粉样蛋白的沉积形成了在实质(parenchyma)和血管中发现的淀粉样蛋白噬斑。其它疾病，例如成年型糖尿病(II型糖尿病)的特征在于淀粉样蛋白原纤维在胰腺中局部累积。
一旦这些淀粉样蛋白形成，已知没有广泛接受的疗法或治疗方案能明显溶解淀粉样蛋白原位沉积，防止淀粉样蛋白进一步沉积或防止淀粉样蛋白开始沉积。
各促淀粉样变性(amyloidogenic)蛋白能改变构象，组织成β-片层并形成可在胞外或胞内沉积的不可溶性原纤维。虽然各促淀粉样变性蛋白的氨基酸序列不同，但其形成原纤维并结合其它成分，例如蛋白聚糖、淀粉样蛋白P和补体组分的能力相同。此外，虽然各促淀粉样变性蛋白的氨基酸序列不同，但其在例如能结合蛋白聚糖的葡萄糖胺聚糖(GAG)部分的区域(称为GAG结合位点)以及促进β-片层形成的其它区域显示有相似性。蛋白聚糖是大小和结构不同的大分子，几乎分布在身体各处。可以发现它们处于胞内隔室中、细胞表面上和作为胞外基质的一部分。所有蛋白聚糖的基础结构包含一核心蛋白和与该核心蛋白相连的至少一条，但常是多条多糖链(GAG)。已发现了许多不同的GAG，包括硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、肝素和透明质烷。
在具体的情况中，一旦淀粉样蛋白原纤维沉积，其对周围的细胞变得有毒性。例如，构成老年斑的Aβ原纤维显示与阿尔茨海默病患者中死亡的神经元细胞、轴突营养不良、星形细胞增多和小胶质细胞增生(microgliosis)有关。在体外测试寡聚的(可溶)以及原纤维Aβ肽时，其显示能激发小胶质细胞(脑巨噬细胞)激活，这可解释阿尔茨海默病患者脑中发现存在小胶质细胞增生和脑炎症。寡聚和原纤维Aβ肽也能在体外诱导神经元细胞死亡。参见，例如MP Lambert等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，6448-53(1998)。
在II型糖尿病患者中发现的另一类型的淀粉样变性病中，当促淀粉样变性蛋白IAPP构成寡聚形式或原纤维时，其显示能在体外诱导β-胰岛细胞毒性。因此，II型糖尿病患者的胰腺中出现IAPP原纤维导致β胰岛细胞(朗格汉斯)丧失和器官机能失调，进而导致胰岛素血症。
在长期血液透析患者中发现的另一类型淀粉样变性病涉及β2微球蛋白。经历长期血液透析的患者在几种关节的富含胶原的组织和腕管中产生β2-微球蛋白原纤维。这导致严重的疼痛、关节僵硬和肿胀。
淀粉样变性病还是阿尔茨海默病的特征。阿尔茨海默病是大脑的破坏性疾病，其在较长时期中导致进行性记忆丧失进而造成痴呆、身体残疾和死亡。随着发达国家中老年人口增多，阿尔茨海默病患者的数量即将达到流行比例(epidemicproportion)。
患有阿尔茨海默病的人在成年期具有进行性痴呆，并在大脑中伴有三种主要的结构改变：大脑的多个部分中神经元的弥散性丧失；胞内蛋白沉积的累积，称为神经元纤维缠结；和围绕有畸形神经末稍(轴突营养不良)和激活的小胶质细胞(小胶质细胞增多和星形细胞增多)的胞外蛋白质沉积的累积，称为淀粉样蛋白或老年斑。这些淀粉样蛋白噬斑的主要成分是淀粉样蛋白-β肽(Aβ)、通过切割β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而产生的39-43氨基酸的蛋白质。对Aβ沉积与阿尔茨海默病的相关性已进行了广泛研究，参见，例如Selkoe，Trends in Cell Biology 8，447-453 (1998)。Aβ从内质网(“ER”)、高尔基体或内体-溶酶体途径中淀粉样蛋白前体(“APP”)的代谢过程中天然产生，大多数Aβ通常以40(“Aβ1-40”)或42(“Aβ1-42”)氨基酸肽分泌(Selkoe，Annu.Rev.Cell Biol.10，373-403(1994))。阿尔茨海默病的老年斑中存在胞外Aβ沉积；含有突变型阿尔茨海默病相关基因的细胞中Aβ产量增加，例如淀粉样蛋白前体蛋白、和早老素I和早老素II；和胞外可溶性(寡聚的)或原纤维Aβ对培养细胞的毒性支持了Aβ作为阿尔茨海默病主要诱因的作用。参见，例如Gervais，Eur.Biopharm.Review，40-42(2001秋)；May，DDT 6，459-62(2001)。虽然有治疗阿尔茨海默病症状的方法，但目前不能预防或治愈该疾病。
阿尔茨海默病的特征在于弥散性和轴突噬斑、脑血管病和神经原纤维缠结。据信，不可溶的Aβ淀粉样蛋白沉积形成了噬斑和血管淀粉样蛋白，该淀粉样蛋白可描述为是弥散性或原纤维的。可溶性寡聚Aβ和原纤维Aβ也均认为是毒害神经和炎性的。
另一类型的淀粉样变性病是大脑淀粉样血管病(CAA)。CAA是淀粉样蛋白β原纤维特异性沉积在leptomingeal和皮层动脉、小动脉和静脉的壁上。这通常与阿尔茨海默病、唐氏综合征和正常的衰老以及涉及中风或痴呆的各种家族性疾病有关(参见Frangione等，Amyloid：J.Protein Folding Disord.8，增刊1，36-42(2001))。
目前可用的β-淀粉样蛋白疾病的治疗方法几乎全是症状性的，只能提供暂时或部分的临床益处。虽然一些药物试剂据称能部分缓解症状，但对于预防或治疗例如阿尔茨海默病，目前没有全面的药理学疗法可用。
发明概述
本发明提供用于治疗淀粉样变性病的方法、组合物和制剂。本发明包括给予对象能抑制淀粉样蛋白沉积的治疗性组合物或制剂。因此，本发明组合物和方法可用于抑制发生淀粉样蛋白沉积的淀粉样变性疾病。可治疗性使用本发明方法来治疗淀粉样变性病，或可在易患淀粉样变性病的对象中预防性使用。
一方面，本发明方法至少部分基于抑制促淀粉样变性蛋白与基底膜成分之间的相互作用进而抑制淀粉样蛋白沉积。在具体的实施方式中，基底膜的成分是糖蛋白或蛋白聚糖，优选集聚蛋白、基底膜蛋白多糖(perlecan)或硫酸类肝素蛋白多糖。本发明方法所用的治疗性组合物可干扰基底膜成分结合促淀粉样变性蛋白上的靶标结合位点，从而抑制淀粉样蛋白沉积。在其它实施方式中，本发明方法所用的治疗性化合物能增强淀粉样蛋白从脑中清除，从而抑制淀粉样蛋白沉积。在其它实施方式中，本发明方法所用的治疗性化合物能抑制淀粉样蛋白诱导(例如，可溶性或不可溶的淀粉样蛋白，如原纤维诱导的，淀粉样蛋白沉积和/或淀粉样蛋白-β诱导的，如本文所述)的神经变性或细胞毒性。
在另一方面，本发明涉及使用烷基硫酸治疗淀粉样蛋白相关疾病。
因此，一方面，本发明涉及抑制对象中淀粉样蛋白沉积的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，从而能抑制淀粉样蛋白沉积。
在另一方面，本发明涉及治疗或预防对象的淀粉样蛋白相关疾病，例如Aβ-相关疾病的方法，包括给予所述对象治疗量的治疗性制剂，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，从而能治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病。
在其它方面，本发明是抑制对象中淀粉样蛋白沉积的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，从而能抑制促淀粉样变性蛋白与基底膜成分之间的相互作用进而抑制淀粉样蛋白沉积。
本发明另一方面包括抑制对象中淀粉样蛋白沉积的方法，包括给予所述对象有效量治疗性制剂，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，从而该治疗性化合物能抑制淀粉样蛋白诱导(例如，可溶性或不可溶的淀粉样蛋白，如原纤维诱导的，淀粉样蛋白沉积和/或淀粉样蛋白-β诱导的，如本文所述)的神经变性或细胞毒性。
在另一方面。本发明涉及抑制对象中淀粉样蛋白沉积的方法，包括给予所述对象有效量治疗性制剂，该制剂含治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，从而该治疗性化合物能增强脑中淀粉样蛋白β的清除。
在还有另一方面，本发明涉及抑制对象中淀粉样蛋白沉积的方法，包括口服给予所述对象有效量的治疗性制剂，该制剂含治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受。
本发明的另一方面是一种含有足以抑制对象中淀粉样蛋白沉积用量的治疗性制剂并能抑制对象中淀粉样蛋白沉积的药物组合物，所述制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受；和药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明涉及一种能治疗淀粉样变性病的药物组合物，所述组合物包含足以治疗对象中淀粉样变性病用量的治疗性制剂和药学上可接受的载体，所述制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受。
在另一方面，本发明涉及治疗或预防对象的淀粉样蛋白相关疾病，例如Aβ-相关疾病的药物组合物，该药物组合物含有足以预防或治疗对象中淀粉样蛋白相关疾病用量的治疗性制剂和药学上可接受的载体，所述制剂含有治疗性化合物并且配制成能显著降低或防止胃肠不耐受。
在还有另一方面，本发明涉及一种降低对象中淀粉样蛋白沉积的方法，该方法包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，从而能减少对象中淀粉样蛋白的沉积。
本发明另一方面涉及抑制对象中趋化因子与葡萄糖胺聚糖结合的方法，包括给予所述对象治疗性制剂，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，从而能抑制趋化因子与葡萄糖胺聚糖结合。
本发明还有另一方面涉及调节人中细菌与葡萄糖胺聚糖之间相互作用的方法，包括给予所述人有效量的治疗性制剂，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受。
在另一方面，本发明涉及治疗人中细菌感染的方法，包括给予所述人有效量的治疗性制剂，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受。
在另一方面，本发明是调节对象中病毒与葡萄糖胺聚糖之间相互作用的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受。
本发明的另一方面是治疗对象中病毒感染的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受。
本发明还有另一方面涉及预防、治疗或抑制对象中脑淀粉样蛋白血管病的方法，包括给予有效量的治疗性制剂，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受。
在另一方面，本发明涉及预防、治疗或抑制脑淀粉样蛋白血管病的方法，包括使血管壁细胞与含治疗性化合物的治疗性制剂接触，该制剂配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，从而能预防、治疗或抑制脑淀粉样蛋白血管病。
在另一方面，本发明涉及预防、治疗或抑制脑淀粉样蛋白血管病的方法，包括使血管壁细胞与治疗性制剂的治疗性化合物接触，该制剂配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，从而能预防、治疗或抑制脑淀粉样蛋白血管病。
本发明的另一方面涉及预防、治疗或抑制对象的阿尔茨海默病的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受。
本发明的另一方面涉及预防、治疗或抑制对象的阿尔茨海默病的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，从而能预防、治疗或抑制阿尔茨海默病。
在另一方面，本发明涉及用于抑制对象中淀粉样蛋白沉积的包装药物组合物，包括装有治疗有效量的治疗性制剂的容器，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受；和使用该化合物抑制对象中淀粉样蛋白沉积的使用说明书。
在还有另一方面，本发明涉及用于治疗对象中淀粉样变性病的包装药物组合物，包括装有治疗有效量的治疗性制剂的容器，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受；和使用该化合物治疗对象中淀粉样变性病的使用说明书。
在还有另一方面，本发明涉及用于治疗对象的阿尔茨海默病的包装药物组合物，包括装有治疗有效量的治疗性制剂的容器，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受；和使用该化合物治疗对象的阿尔茨海默病的使用说明书。
本发明另一方面涉及用于治疗病毒感染的包装药物组合物，包括装有治疗有效量的治疗性制剂的容器，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受；和使用该化合物治疗病毒感染的使用说明书。
在另一方面，本发明涉及用于治疗细菌感染的包装药物组合物，包括装有治疗有效量的治疗性制剂的容器，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受；和使用该治疗性化合物治疗细菌感染的使用说明书。
在另一方面，本发明涉及用于抑制趋化因子与葡萄糖胺聚糖结合的包装药物组合物，包括装有治疗有效量的治疗性制剂的容器，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受；和使用该治疗性化合物抑制趋化因子与葡萄糖胺聚糖结合的使用说明书。
在还有另一方面，本发明涉及制备治疗性制剂的方法，包括混合治疗有效量的治疗性化合物与药学上可接受的载体，其中所述治疗性制剂配制成能显著降低或防止胃肠不耐受。
本发明的另一方面涉及含有以重量计超过5％的3-氨基-1-丙磺酸(“3-APS”)的药物制剂。
在另一方面，本发明是含有治疗性化合物和以重量计超过1％的其它药物的药物制剂。
在还有另一方面，本发明涉及抑制对象中淀粉样蛋白沉积的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，该制剂含有治疗性化合物并用肠衣配制，从而能抑制淀粉样蛋白沉积。
本发明的另一方面涉及抑制对象中淀粉样蛋白沉积的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，该制剂含有治疗性化合物并用能改进该治疗性化合物释放的试剂配制，从而能抑制淀粉样蛋白沉积。
此外，本发明另一方面是用于抑制对象中淀粉样蛋白沉积的药物组合物，其含有治疗性化合物并用肠衣配制，从而能抑制淀粉样蛋白沉积。
在另一方面，本发明涉及用于抑制对象中淀粉样蛋白沉积的药物组合物，其含有治疗性化合物并用能改进该治疗性化合物释放的试剂配制，从而能抑制淀粉样蛋白沉积。
在还有另一方面，本发明涉及配制胃肠不耐受改善的药物组合物的方法，包括：混合预先选择的治疗性化合物和药学上可接受的载体，其中根据其显著降低或防止胃肠不耐受的能力来预先选择所述治疗性化合物；形成胃肠不耐受改善的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗对象的淀粉样蛋白相关疾病的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，所述制剂含有治疗性化合物并用肠衣配制，从而能预防或治疗淀粉样蛋白相关疾病。
本发明的另一方面涉及预防或治疗对象的淀粉样蛋白相关疾病的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，所述制剂含有治疗性化合物并用能改进该治疗性化合物释放的试剂配制，从而能预防或治疗淀粉样蛋白相关疾病。
在另一方面，本发明涉及用于预防或治疗对象的淀粉样蛋白相关疾病的药物组合物，该组合物含有治疗性化合物并用肠衣配制。
在另一方面，本发明涉及用于预防或治疗对象的淀粉样蛋白相关疾病的药物组合物，该组合物含有治疗性化合物并用能改进治疗性化合物释放的试剂配制。
本发明另一方面是抑制对象中淀粉样蛋白沉积的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，所述制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述制剂如实施例6所述配制，从而能抑制淀粉样蛋白沉积。
本发明还有另一方面涉及治疗或预防对象的淀粉样蛋白相关疾病的方法，包括给予所述对象治疗量的治疗性制剂，所述制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制，从而能治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病。
在另一方面，本发明是抑制对象中淀粉样蛋白沉积的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，所述制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制，从而该治疗性化合物能抑制促淀粉样变性蛋白与基底膜的成分之间的相互作用进而抑制淀粉样蛋白沉积。
在还有另一方面，本发明涉及抑制对象中淀粉样蛋白沉积的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，所述制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制，从而该治疗性化合物能抑制淀粉样蛋白诱导的神经变性或细胞毒性。
本发明另一方面涉及抑制对象中淀粉样蛋白沉积的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，所述制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制，从而该治疗性化合物能增强大脑中淀粉样蛋白β的清除。
在另一方面，本发明是抑制对象中淀粉样蛋白沉积的方法，包括口服给予所述对象有效量的治疗性制剂，所述制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制，从而能抑制淀粉样蛋白沉积。
本发明另一方面涉及包含足以抑制对象中淀粉样蛋白沉积用量的治疗性制剂和药学上可接受的载体的用于抑制对象中淀粉样蛋白沉积的药物组合物，所述制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制。
在还有另一方面，本发明是包含足以治疗对象中淀粉样变性病用量的治疗性制剂和药学上可接受的载体的用于治疗淀粉样变性病的药物组合物，所述制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制。
本发明的另一方面涉及包含足以预防或治疗对象中淀粉样蛋白相关疾病用量的治疗性制剂和药学上可接受的载体的用于治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病的药物组合物，所述制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制。
在另一方面，本发明涉及用于减少具有淀粉样蛋白沉积的对象中淀粉样蛋白沉积的方法，该方法包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，所述制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制，从而能减少对象中淀粉样蛋白沉积。
在另一方面，本发明涉及用于抑制对象中趋化因子与葡萄糖胺聚糖结合的方法，包括给予所述对象治疗性制剂，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制，从而能抑制趋化因子与葡萄糖胺聚糖结合。
本发明另一方面涉及用于调节人中细菌和葡萄糖胺聚糖之间相互作用的方法，包括给予所述人有效量的治疗性制剂，所述制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制。
本发明另一方面涉及用于治疗人中细菌感染的方法，包括给予所述人有效量的治疗性制剂，所述制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制。
在另一方面，本发明涉及用于调节对象中病毒和葡萄糖胺聚糖之间相互作用的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，所述制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制。
在还有另一方面，本发明涉及用于治疗对象中病毒感染的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，所述制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制。
本发明另一方面涉及预防、治疗或抑制对象的脑淀粉样蛋白血管病的方法，包括给予有效量的治疗性制剂，所述制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制。
在另一方面，本发明涉及预防、治疗或抑制脑淀粉样蛋白血管病的方法，包括使血管壁细胞与含治疗性化合物的治疗性制剂接触，所述制剂配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制，从而能预防、治疗或抑制脑淀粉样蛋白血管病。
本发明另一方面涉及预防、治疗或抑制脑淀粉样蛋白血管病的方法，包括使血管壁细胞与治疗性制剂中的治疗性化合物接触，所述制剂配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制，从而能预防、治疗或抑制脑淀粉样蛋白血管病。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗对象的阿尔茨海默病的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，所述制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制。
在还有另一方面，本发明是用于抑制对象中淀粉样蛋白沉积的包装药物组合物，包括装有治疗有效量的治疗性制剂的容器，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制；和使用该化合物抑制对象中淀粉样蛋白沉积的使用说明书。
本发明另一方面涉及用于治疗对象中淀粉样变性病的包装药物组合物，包括装有治疗有效量的治疗性制剂的容器，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制；和使用该化合物治疗对象中淀粉样变性病的使用说明书。
本发明另一方面涉及用于治疗病毒感染的包装药物组合物，包括装有治疗有效量的治疗性制剂的容器，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制；和使用该化合物治疗病毒感染的使用说明书。
在另一方面，本发明涉及用于治疗细菌感染的包装药物组合物，包括装有治疗有效量的治疗性制剂的容器，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制；和使用该治疗性化合物治疗细菌感染的使用说明书。
在还有另一方面，本发明是用于抑制趋化因子与葡萄糖胺聚糖结合的包装药物组合物，包括装有治疗有效量的治疗性制剂的容器，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制；和使用该化合物抑制趋化因子与葡萄糖胺聚糖结合的使用说明书。
本发明另一方面涉及制备治疗性制剂的方法，包括混合治疗有效量的治疗性化合物与药学上可接受的载体，其中所述治疗性制剂配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，并且其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制。
在另一方面，本发明涉及抑制对象中淀粉样蛋白沉积的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，所述制剂含有治疗性化合物并用肠衣配制，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制，从而能抑制淀粉样蛋白沉积。
在还有另一方面，本发明是抑制对象中淀粉样蛋白沉积的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，所述制剂含有治疗性化合物并用能改进该治疗性化合物释放的试剂配制，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制，从而能抑制淀粉样蛋白沉积。
本发明另一方面涉及抑制对象中淀粉样蛋白沉积的药物组合物，所述组合物含有治疗性化合物并用肠衣配制，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制。
在另一方面，本发明涉及抑制对象中淀粉样蛋白沉积的药物组合物，所述组合物含有治疗性化合物并用能改进该治疗性化合物释放的试剂配制，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制。
本发明另一方面涉及配制胃肠不耐受增强的药物组合物的方法，包括：混合预先选择的治疗性化合物和药学上可接受的载体，其中根据其显著降低或防止胃肠不耐受的能力来预先选择所述治疗性化合物；形成如实施例6所述的胃肠不耐受增强的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及预防或治疗淀粉样蛋白相关疾病的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，所述制剂含有治疗性化合物并用肠衣配制，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制，从而能预防或治疗淀粉样蛋白-相关疾病。
在还有另一方面，本发明涉及预防或治疗淀粉样蛋白相关疾病的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，所述制剂含有治疗性化合物并用能改进该治疗性化合物释放的试剂配制，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制，从而能预防或治疗淀粉样蛋白-相关疾病。
本发明另一方面涉及预防或治疗对象的淀粉样蛋白相关疾病的药物组合物，所述组合物含有治疗性化合物并用肠衣配制，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制。
本发明另一方面涉及预防或治疗对象的淀粉样蛋白相关疾病的药物组合物，所述组合物含有治疗性化合物并用能改进该治疗性化合物释放的试剂配制，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制。
在另一方面，本发明涉及预防、治疗或抑制对象的阿尔茨海默病的方法，包括给予所述对象有效量的治疗性制剂，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制，从而能预防、治疗或抑制阿尔茨海默病。
在还有另一方面，本发明是治疗对象的阿尔茨海默病的包装药物组合物，包括装有治疗有效量的治疗性制剂的容器，该制剂含有治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其中所述治疗性制剂如实施例6所述配制；和使用该化合物治疗对象的阿尔茨海默病的使用说明书。
本发明另一方面是一种含有3-氨基-1-丙磺酸(即，3-APS)或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的制剂(优选口服)，所述化合物的含量足以治疗淀粉样变性病、抑制或预防淀粉样蛋白沉积和/或治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病，其中该制剂具有平均血浆浓度药代动力学(PK)分布，从而当以50mg BID活性物质的剂量给予该制剂时(例如给予患有轻度到中度阿尔茨海默病的患者，如禁食状态下的患者)，所述PK分布至少具有以下参数之一：平均AUC0-t约为1321ng·h/mL、平均AUC∞约为1396ng·h/mL、平均Cmax约为310ng/mL和中值Tmax约为6小时(各参数处于所述各值的±50％以内，更优选±40％以内和特别优选±20％以内，(参见以下实施例10))。在该方面的改进中，平均AUC0-t是126-4259，优选500-2500ng·h/mL；平均AUC∞是157-4311，优选500-2500ng·h/mL；平均Cmax是27-776，优选100-500ng/mL；中值Tmax是2-9小时，优选4-8小时；(所述范围的各最小值和最大值任选是±50％，更优选±40％，特别优选±20％)。在另一方面，当以另一剂量给予制剂时，获得的平均AUC0-t、AUC∞和Cmax与50mg剂量的参数线性相关。
本发明另一方面是一种含有3-氨基-1-丙磺酸(即，3-APS)或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的制剂(优选口服)，所述化合物的含量足以治疗淀粉样变性病、抑制或预防淀粉样蛋白沉积和/或治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病，其中该制剂具有平均血浆浓度药代动力学(PK)分布，从而当以100mg BID活性物质的剂量给予该制剂时(例如给予患有轻度到中度阿尔茨海默病的患者，如禁食状态下的患者)，所述PK分布至少具有以下参数之一：平均AUC0-t约为2467ng·h/mL、平均AUC∞约为2569ng·h/mL、平均Cmax约为618ng/mL和中值Tmax约为4.7小时，各参数处于所述各值的±50％以内，更优选±40％以内和特别优选±20％以内，(参见以下实施例10)。在该方面的改进中，平均AUC0-t是829-5123，优选1500-3500ng·h/mL；平均AUC∞是861-5385，优选1500-3500ng·h/mL；平均Cmax是220-1666，优选300-1000ng/mL；中值Tmax是2-8小时，优选4-7小时；(所述范围的各最小值和最大值任选是±50％，更优选±40％，特别优选±20％)。在另一方面，当以另一剂量给予制剂时，获得的平均AUC0-t、AUC∞和Cmax与100mg剂量的参数线性相关。
本发明另一方面是一种含有3-氨基-1-丙磺酸(即，3-APS)或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的制剂(优选口服)，所述化合物的含量足以治疗淀粉样变性病、抑制或预防淀粉样蛋白沉积和/或治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病，其中该制剂具有平均血浆浓度药代动力学(PK)分布，从而当以150mg BID活性物质的剂量给予该制剂时(例如给予患有轻度到中度阿尔茨海默病的患者，如禁食状态下的患者)，所述PK分布至少具有以下参数之一：平均AUC0-t约为2792ng·h/mL、平均AUC∞约为3418ng·h/mL、平均Cmax约为624ng/mL和中值Tmax约为6小时，各参数处于所述各值的±50％以内，更优选±40％以内和特别优选±20％以内，(参见以下实施例10)。在该方面的改进中，平均AUC0-t是75-9042，优选1000-5000ng·h/mL；平均AUC∞是670-9627，优选1000-5000ng·h/mL；平均Cmax是14-1875，优选300-1000ng/mL；中值Tmax是2-12小时，优选4-9小时；(所述范围的各最小值和最大值任选是±50％，更优选±40％，特别优选±20％)。在另一方面，当以另一剂量给予制剂时，获得的平均AUC0-t、AUC∞和Cmax与150mg剂量的参数线性相关。
本发明另一方面是一种含有3-氨基-1-丙磺酸(即，3-APS)或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的制剂(优选口服)，所述化合物的含量足以治疗淀粉样变性病、抑制或预防淀粉样蛋白沉积和/或治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病，其中该制剂具有平均血浆浓度药代动力学(PK)分布，从而当以50mg BID活性物质的剂量给予该制剂时(例如给予患有轻度到中度阿尔茨海默病的患者，如禁食状态下的患者)，所述PK分布至少具有以下参数之一：平均AUCss约为1975 ng·h/mL、平均Cmax约为451ng/mL、中值Tmax约为3小时，各参数处于所述各值的±50％以内，更优选±40％以内和特别优选±20％以内，(参见以下实施例10，第12周数据)。在该方面的改进中，平均AUCss是311-5421，优选1000-5000ng·h/mL；平均Cmax是77-1150，优选100-1000ng/mL；中值Tmax是0-9小时，优选2-9小时；(所述范围的各最小值和最大值任选是±50％，更优选±40％，特别优选±20％)。在另一方面，当以另一剂量给予制剂时，获得的平均AUCss和Cmax与50mg剂量的参数线性相关。
本发明另一方面是一种含有3-氨基-1-丙磺酸(即，3-APS)或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的制剂(优选口服)，所述化合物的含量足以治疗淀粉样变性病、抑制或预防淀粉样蛋白沉积和/或治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病，其中该制剂具有平均血浆浓度药代动力学(PK)分布，从而当以100mg BID活性物质的剂量给予该制剂时(例如给予患有轻度到中度阿尔茨海默病的患者，如禁食状态下的患者)，所述PK分布至少具有以下参数之一：平均AUCss约为2590ng·h/mL、平均Cmax约为538ng/mL、中值Tmax约为3.5小时，各参数处于所述各值的±50％以内，更优选±40％以内和特别优选±20％以内，(参见以下实施例10，第12周数据)。在该方面的改进中，平均AUCss是638-4711，优选1000-4000ng·h/mL；平均Cmax是83-901，优选100-900ng/mL；中值Tmax是0-8小时，优选2-8小时；(所述范围的各最小值和最大值任选是±50％，更优选±40％，特别优选±20％)。在另一方面，当以另一剂量给予制剂时，获得的平均AUCss和Cmax与100mg剂量的参数线性相关。
本发明另一方面是一种含有3-氨基-1-丙磺酸(即，3-APS)或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的制剂(优选口服)，所述化合物的含量足以治疗淀粉样变性病、抑制或预防淀粉样蛋白沉积和/或治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病，其中该制剂具有平均血浆浓度药代动力学(PK)分布，从而当以150mg BID活性物质的剂量给予该制剂时(例如给予患有轻度到中度阿尔茨海默病的患者，如禁食状态下的患者)，所述PK分布至少具有以下参数之一：平均AUCss约为3570ng·h/mL、平均Cmax约为639ng/mL、中值Tmax约为3小时，各参数处于所述各值的±50％以内，更优选±40％以内和特别优选±20％以内，(参见以下实施例10，第12周数据)。在该方面的改进中，平均AUCss是1586-7432，优选2000-7000ng·h/mL；平均Cmax是413-1130，优选500-1000ng/mL；中值Tmax是0-9小时，优选2-9小时；(所述范围的各最小值和最大值任选是±50％，更优选±40％，特别优选±20％)。在另一方面，当以另一剂量给予制剂时，获得的平均AUCss和Cmax与150 mg剂量的参数线性相关。
本发明另一方面是一种含有3-氨基-1-丙磺酸(即，3-APS)或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的制剂(优选口服)，所述化合物的含量足以治疗淀粉样变性病、抑制或预防淀粉样蛋白沉积和/或治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病，其中该制剂具有平均血浆浓度药代动力学(PK)分布，从而当以50mg活性物质的每日剂量给予该制剂时(例如给予健康的老年对象，如禁食状态下的对象)，所述PK分布至少具有以下参数之一：平均AUC0-t约为1537ng·h/mL、平均AUC∞约为1566ng·h/mL、平均Cmax约为469ng/mL和中值Tmax约为5小时(各参数处于所述各值的±50％以内，更优选±40％以内和特别优选±20％以内，(参见以下实施例9))。在该方面的改进中，平均AUC0-t是659-2445，优选1000-2000ng·h/mL；平均AUC∞是694-2473，优选1000-2000ng·h/mL；平均Cmax是222-842，优选300-800ng/mL；中值Tmax是5-6小时；(所述范围的各最小值和最大值任选是±50％，更优选±40％，特别优选±20％)。在另一方面，当以另一剂量给予制剂时，获得的平均AUC0-t、AUC∞和Cmax与50mg剂量的参数线性相关。
本发明另一方面是一种含有3-氨基-1-丙磺酸(即，3-APS)或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的制剂(优选口服)，所述化合物的含量足以治疗淀粉样变性病、抑制或预防淀粉样蛋白沉积和/或治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病，其中该制剂具有平均血浆浓度药代动力学(PK)分布，从而当以100mg活性物质的每日剂量给予该制剂时(例如给予健康的老年对象，如禁食状态下的对象)，所述PK分布至少具有以下参数之一：平均AUC0-t约为3128ng·h/mL、平均AUC∞约为2871ng·h/mL、平均Cmax约为745ng/mL和中值Tmax约为5小时，各参数处于所述各值的±50％以内，更优选±40％以内和特别优选±20％以内，(参见以下实施例9)。在该方面的改进中，平均AUC0-t是1338-5493，优选1500-4000ng·h/mL；平均AUC∞是1362-4289，优选1500-4000ng·h/mL；平均Cmax是442-1182，优选500-1000ng/mL；中值Tmax是3-5小时；(所述范围的各最小值和最大值任选是±50％，更优选±40％，特别优选±20％)。在另一方面，当以另一剂量给予制剂时，获得的平均AUC0-t、AUC∞和Cmax与100mg剂量的参数线性相关。
本发明另一方面是一种含有3-氨基-1-丙磺酸(即，3-APS)或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的制剂(优选口服)，所述化合物的含量足以治疗淀粉样变性病、抑制或预防淀粉样蛋白沉积和/或治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病，其中该制剂具有平均血浆浓度药代动力学(PK)分布，从而当以150mg活性物质的每日剂量给予该制剂时(例如给予健康的老年对象，如禁食状态下的对象)，所述PK分布至少具有以下参数之一：平均AUC0-t约为5303ng·h/mL、平均AUC∞约为4497ng·h/mL、平均Cmax约为1029ng/mL和中值Tmax约为5小时，各参数处于所述各值的±50％以内，更优选±40％以内和特别优选±20％以内，(参见以下实施例9)。在该方面的改进中，平均AUC0-t是2450-8525，优选3000-5000ng·h/mL；平均AUC∞是2477-5530，优选3000-5000ng·h/mL；平均Cmax是477-1434，优选500-1000ng/mL；中值Tmax是4-10小时，优选4-8小时；(所述范围的各最小值和最大值任选是±50％，更优选±40％，特别优选±20％)。在另一方面，当以另一剂量给予制剂时，获得的平均AUC0-t、AUC∞和Cmax与150mg剂量的参数线性相关。
本发明另一方面是一种含有3-氨基-1-丙磺酸(即，3-APS)或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的制剂(优选口服)，所述化合物的含量足以治疗淀粉样变性病、抑制或预防淀粉样蛋白沉积和/或治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病，其中该制剂在所示对象类型(例如，年轻且健康的、年老且健康的、禁食或进食的、AD患者、CAA患者等)中具有以下实施例7-12各自所示的那些药代动力学参数(处于±50％以内，更优选±40％以内和特别优选±20％以内)。
本发明的其它方面包括组合了本文所述两种或多种药代动力学参数或多组药代动力学参数(例如，AUC0-t、AUC∞、Cmax和/或Tmax)的制剂。例如，这些方面包括当给予年轻健康对象时能提供本文所示的一种或多种药代动力学参数或多组药代动力学参数的制剂，和当给予年老健康对象和/或患有阿尔茨海默病(AD)或显示一种或多种本文所述AD指标的老年患者时能提供本文所示的一种或多种药代动力学参数或多组药代动力学参数的制剂。现已观察到年龄对3-APS的药代动力学测试有影响。当给予相同剂量时，老年对象显示与药物的全身性接触高于年轻对象。例如，在200mg剂量时，与年轻对象相比，老年对象中的AUC0-t和Cmax约高70％。参见，例如下表9和10。
本发明另一方面涉及通过给予本发明药物制剂来改善阿尔茨海默病患者的行为，例如认知功能的方法。可采用本领域已知的测试，包括但不限于，例如ADAS-cog、CDR、MMSE、CIBIC-plus、NPI和DAD来检测认知功能。
纳入本文作为参考的Berg，L.等((1998)Annals of Neurology 23：477-484)描述了ADAS-cog检验。这是专门开发用作评估AD患者的特征性认知缺乏严重程度的研究手段的有效量表。通常能在不到1小时内对参与者实施该检验。ADAS-cog的范围是0-70分，评分较高表明认知损伤程度较高。在各种时间间隔，与用安慰剂治疗的患者相比，在用本发明制剂治疗的患者中检测到行为改善。与未治疗对照相比，可在6个月，优选12个月、更优选18个月或更长时间后，通过检测受治疗患者的评分改善来检测认知行为改善。下文进一步讨论了ADAS-cog，例如，当与对照相比，治疗组的评分改善1.0-10.0分，优选改善2.0-5.0或3.0-4.0分时，证明有改善。阿尔茨海默病患者通常显示ADAS-cog评分每年增加约4-9。与未治疗的对照相比，改善规定为评分的增加降低，例如每年增加小于约5分或4分，优选3分，更优选2分或1分或者甚至评分稳定或降低。
纳入本文作为参考的Morris，J((1993)Neurology 43：2412-2414)描述了CDR。下文进一步讨论了CDR检验，其是对护理人员和参与者进行约90分钟访谈后，由独立的分级者将损伤分级分配为六方面而获得的痴呆总体分级量表(Hughes CP，Berg L，Danziger WL等，A New Clinical Scale for the Staging of Dementia(痴呆分级的新临床量表).Brit.J.Psychiat 1982；140：566-572)。CDR量表是0-18，较高的评分表明损伤更严重。六个方面的损伤分级为“无”(0)、“可疑的”(0.5)、“轻度”(1)、“中度”(2)或“严重”(3)。与对照相比，可在6个月，优选12个月、更优选18个月或更长时间后，通过检测受治疗患者的较低评分提高来检测(行为)改善。例如，当治疗组的评分降低0.1-5.0分，优选降低0.3-2.5或0.5-1.0分时，证明有改善。阿尔茨海默病患者通常显示CDR评分每年增加约1-3。改善规定为评分每年增加低于约3分或2分，优选1分，更优选0.5分或0.25分或者甚至评分改善(降低)。
纳入本文作为参考的Folstein，M.F.等，((1975)J. Psychiat.Res.12：189-198)描述了MMSE。MMSE是诊断认知受损的存在及严重程度的简易(约10分钟)标准评估手段。MMSE评估认知功能的6个方面，取各方面评分的总和以获得总评分。MMSE的最高评分是30分，评分较低表明认知受损程度较高。下文进一步讨论了ADAS-cog，与对照相比，可在6个月，优选12个月、更优选18个月或更长时间后，通过检测受治疗患者的评分升高来检测改善。例如，当治疗组的评分提高0.2-8.0分，优选提高0.5-5.0或1.0-3.0分或更高时，证明有改善。阿尔茨海默病患者通常显示MMSE评分每年降低约1-6。改善规定为评分的每年降低量小于约5分或4分，3分，2分或1分或者甚至评分稳定或提高。
在一个实施方式中，本发明涉及通过给予本发明药物制剂以实现大脑结构，包括但不限于全脑、海马和内嗅皮质结构的萎缩速度降低，从而有利地改进阿尔茨海默病进展的方法。例如通过阿尔茨海默病患者的全部或部分脑容积，特别是海马或内嗅皮质容积的维持来证明疾病进展的改进。可采用本领域已知的方法，包括磁共振成像(MRI)扫描来检测脑结构容积。例如，在海马容积中，可采用全脑容积和左右海马的体积元容积(voxel volume)及左右内嗅皮质的体积元容积的边界漂移整合(boundary shift integral)在不同时间点进行扫描来测定改变速率。可用以下公式计算改变速率：((T1容积-T2容积)/T1容积))×100。与对照相比，可在6个月、12个月、18个月或更长时间后，通过检测受治疗患者中萎缩降低来检测改善。例如，当与对照相比，治疗组的萎缩低5-100％，低10-75％或20-50％时，证明有改善。阿尔茨海默病患者通常显示每年海马萎缩的速率约为2-7％或3-6％。改善规定为每年萎缩低于约6％或5％、4％、3％、2％或1％。
在一个实施方式中，本发明涉及通过给予本发明药物制剂以改进阿尔茨海默病相关的病理生理学生物标记分布的方法。这种生物标记的例子包括τ(tau)、磷酸化τ、泛素、Aβ1-42和Aβ1-40的CSF水平或Aβ1-42和Aβ1-40的较低血浆水平。这些生物标记的水平差异或较低水平表明疾病状态有改善。例如，可以实现CSF中τ、Aβ1-42或Aβ1-40水平降低约10-1000pg/ml、特别是约20-500pg/ml或约40-200pg/ml或约50-100pg/ml或更多。
一方面，本发明方法和组合物可用于治疗阿尔茨海默病患者的特定亚组。特定亚组包括具有轻度或轻度到中度疾病的阿尔茨海默病患者，例如MMSE评分为16-26的患者。其它亚组可包括最近诊断患有阿尔茨海默病的患者，例如自诊断5年内，优选少于4、3、2或1年内。阿尔茨海默病患者的其它亚组包括具有或缺乏ApoE-4等位基因的患者。可用例如公布的专利申请US 2006/0014209所述的已知方法和阿尔茨海默病状态的生物标记来鉴定患者的其它亚组，该篇申请纳入本文作为参考。
另一方面包括的上述制剂中含有能改进活性物质即时释放的肠衣和/或不同于肠衣的药学上可接受的载体。另一方面包括的上述制剂对于活性物质的渗透释放、脉冲式释放、缓释、控释、延迟释放、延长释放或其它改性释放有效。
在另一方面，活性物质以口服治疗性制剂提供，从而使得活性物质在胃的酸性环境中很少溶解或者不溶解，但在胃肠道的中性或碱性环境中溶解。虽然没有限制，但提供活性物质的制剂可以，例如在胃中溶解40％或更低，优选20％或更低，更优选15％或更低，特别是10％或更低或5％或更低。可根据已知的标准采用体外溶解测试给出预计在体内发生的情况的合理指示。例如，pH依赖性肠衣材料的体外溶解测试之一是USP28-NF23<724>，第2417页的方法B，其利用USP28-NF23<711>所述的装置II(浆叶转速75rpm)，该项测试要求置于0.1N HCl中2小时释放不超过15％、优选10％、更优选5％。然后根据肠衣的类型将酸相转换为碱性缓冲液，例如pH6-8，特别是6.5-7.0，如6.8。pH改变后，活性物质的溶解增加，例如在缓冲液改变的60分钟内溶解了至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％。另一方面，在缓冲液改变的45分钟内溶解了至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在还有另一方面，缓冲液改变的30分钟内溶解了至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％或至少90％。在还有另一方面，在例如缓冲液改变的120分钟内、优选30分钟内，更尤其是15分钟内溶解了至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％或至少55％。
如同本领域已知的那些，也可使用不依赖pH的延迟释放制剂。这些制剂能在一定时间后，不依赖pH地释放药物。评估这种试剂溶解情况的标准测试也是已知的。虽然这些测试在体外进行并给出预计在体内发生的情况的合理指示，但本领域熟知许多因素影响在胃部和胃肠道中的体内溶解。一个主要的因素是胃部是否处于进食或禁食状态。例如，禁食状态的胃排空时间是30分钟-2小时，而进食状态的胃排空通常明显较慢，例如慢至7小时。因此，可用不依赖pH的延迟释放制剂提供延迟明显溶解的制剂，例如在给药后30分钟到最多3小时，如30分钟、1-2小时或2小时中溶解不超过50％、40％、25％、20％、15％、10％或5％。
本发明的其它方面包括给予上述制剂的方法。包括：
-缓解人患者中在口服给予活性物质时发生胃肠副作用的方法，所述活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，所述方法包括与所述物质以即时释放剂型给予时发生的情况相比，在给予时能有效缓解胃部pH升高的制剂中给予所述物质；
-缓解人患者中在口服给予活性物质时发生胃肠副作用的方法，所述活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，所述方法包括，与所述物质以即时释放剂型给予时发生的情况相比(进行比较的即时释放制剂是例如下表2所述的那些)，在能有效治疗淀粉样变性病、抑制或防止淀粉样蛋白沉积和/或治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病且副作用较低的本文所述制剂中给予所述物质；
-在能有效治疗淀粉样变性病、抑制或防止淀粉样蛋白沉积和/或治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病且副作用发生率低，特别是恶心和/或呕吐的发生率低的制剂中口服给予某活性物质的方法，所述活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，所述副作用发生率低是例如在35％或更少的患者中，特别是在25％或更少、20％或更少、15％或更少、10％或更少或5％或更少的患者中观察到副作用；
-治疗需要治疗的患者中淀粉样变性病、抑制或防止淀粉样蛋白沉积和/或治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病的方法，包括给予本文所述的制剂；
-治疗需要治疗的患者中Aβ-相关疾病的方法，包括给予本文所述的制剂；
-降低患者的脑脊液和/或血浆中Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42和/或Aβ1-43，特别是Aβ1-42水平的方法，包括口服给予患者本文所述的制剂；
-降低患者的脑脊液和/或血浆中Aβ1-42：Aβ1-40比率水平的方法，包括口服给予患者本文所述的制剂；
-稳定有此需要的患者的认知功能或降低有此需要的患者的认知功能降低速度(例如，通过临床痴呆分级(CDR)量表、简明精神状态量表(MMSE)或阿尔茨海默病评估量表认知分量表(ADAS-Cog)评估)的方法，包括口服给予患者本文所述的制剂；
-缓解人患者中在口服给予能治疗淀粉样变性病、抑制或防止淀粉样蛋白沉积和/或治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病的活性物质时发生胃肠副作用的方法，所述活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，所述方法包括按照以下时间表给予所述物质，其中先给予初始剂量，然后随时间将该剂量增加至较高剂量，例如：以初始剂量给予制剂一个月，然后在第二个月增加剂量，任选在该治疗期间保持该剂量，或者在第三个月剂量增加并在该治疗期间保持该剂量，例如在第一个月给予患者50mg剂量，在第二个月及以后的治疗月中给予100mg剂量；或者在第一个月给予50mg，在第二个月给予100mg，在第三个月及以后的治疗月中给予150mg剂量；所述剂量可以，例如每日一次或每日两次给予；
-本文所述的任何方法，还包括给予另一种治疗剂，例如能有效治疗淀粉样变性病、抑制或防止淀粉样蛋白沉积和/或治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病的另一种物质，其例子如下所示；
-本文所述的任何方法，其中所述活性物质给予的剂量为约25-约300 mg，或约25-约200mg，优选约50-约150mg，更优选约50、约100或约150mg，优选每日一次或两次给予，或给予较低或较高的用量。
在其它方面，这些方法包括向需要治疗淀粉样变性病、抑制或防止淀粉样蛋白沉积和/或治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病的患者给药，更优选其中所述给药是给予需要治疗Aβ-相关疾病，例如阿尔茨海默病(“AD”)和/或大脑淀粉样血管病(“CAA”)，特别是AD的患者。
另一方面是治疗患有阿尔茨海默病(“AD”)的患者或预防或减缓处于患病风险的对象中或患者中产生AD的方法，包括给予本文所述的任何制剂。
在其它方面，本发明涉及用于治疗的上述制剂和方法，其中所述活性物质是在改性释放制剂中提供的3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐。改性释放制剂是以下制剂，例如：
·该制剂能减缓以即时释放剂型给予活性物质时发生的人患者的胃肠副作用，
·该制剂含有肠衣，
·该制剂含有不同于肠衣的药学上可接受的载体并且可以与或不与肠衣一起使用，所述载体能改进活性物质的释放，
·该制剂是适用于活性物质的渗透释放、脉冲式释放、缓释、控释、延迟释放、延长释放或其它改性释放的形式，
·与以即时释放剂型给予所述物质发生的情况相比，该制剂在给予时能有效减轻胃中pH的升高，
·该制剂含有有效量的所述物质来抑制或防止淀粉样蛋白沉积和/或治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病以及药学上可接受的载体，
·该制剂含有有效量的活性物质来治疗或预防Aβ-相关疾病，例如AD和/或CAA，
·该制剂能稳定患者的认知功能或降低认知功能衰退的速度(例如，由临床痴呆分级(CDR)量表、简明精神状态量表(MMSE)或阿尔茨海默病评估量表认知分量表(ADAS-Cog)评估的)
·该制剂能有效治疗淀粉样变性病、抑制或防止淀粉样蛋白沉积和/或治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病同时与以即时释放剂型给予所述活性物质相比，副作用较低，
·该制剂能有效降低患者的脑脊液和/或血浆中Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42和/或Aβ1-43的水平，特别是降低Aβ1-40和/或Aβ1-42，尤其是Aβ1-42，
·该制剂能有效降低患者的脑脊液和/或血浆中Aβ1-42∶Aβ1-40水平的比率，
·该制剂能有效保护神经元细胞免受Aβ-诱导的毒性影响，例如通过降低上述Aβ水平或比值，或
·上述各方面的任何组合。
发明详述
本发明涉及用于治疗淀粉样变性病的方法、组合物和制剂。本发明方法包括给予对象含有能抑制淀粉样蛋白沉积的治疗性化合物的治疗性制剂。因而，具体说来本发明涉及治疗性制剂，例如含有烷基磺酸的制剂在预防或治疗淀粉样蛋白相关疾病中的应用，所述疾病包括但不限于阿尔茨海默病、大脑淀粉样血管病、包涵体肌炎、黄斑变性、唐式综合征、轻度认知受损和II型糖尿病等。
I.淀粉样蛋白相关疾病
本发明涉及使用含有可用于治疗淀粉样蛋白相关疾病的治疗性化合物的药物组合物或制剂。许多淀粉样蛋白相关疾病是已知的，但无疑存在其它疾病。
AA(反应性)淀粉样变性病
AA淀粉样变性病通常是能造成持续急性期反应的许多疾病的表现。这些疾病包括慢性炎性疾病、慢性局部或全身性微生物感染和恶性肿瘤。最常见形式的反应性或继发性(AA)淀粉样变性病被看做长期炎性疾病所致。例如，类风湿性关节炎或家族性地中海热(其是遗传疾病)的患者会产生AA淀粉样变性病。术语“AA淀粉样变性病”和“继发性(AA)淀粉样变性病”可互换使用。
AA原纤维由通过蛋白水解切割血清淀粉样蛋白A蛋白(ApoSAA)形成的8,000道尔顿片段(AA肽或蛋白)构成，所述蛋白是对诸如IL-1、IL-6和TNF的细胞因子起反应而主要在肝细胞中合成的一种循环载脂蛋白。一旦分泌，ApoSAA与HDL形成复合物。AA原纤维沉积可以发生在身体各处，优选实质器官。肾脏通常是沉积部位，也能影响肝脏和脾脏。在心脏、胃肠道和皮肤中也观察到有沉积。
可导致AA淀粉样变性病产生的潜在疾病包括但不限于炎性疾病，例如类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、牛皮癣性关节病(psoriaticarthropathy)、莱特尔综合征、成人斯提耳病(Adult Still’s disease)、贝切特综合征和克罗恩病。慢性微生物感染，例如麻风、结核病、支气管扩张、褥疮溃疡(decubitusulcers)、慢性肾盂肾炎、骨髓炎和惠普尔病也会产生AA沉积。某些恶性肿瘤也可导致AA原纤维淀粉样蛋白沉积。这些恶性肿瘤包括诸如霍奇金淋巴瘤、肾癌、肠癌、肺癌和生殖泌尿道癌、基底细胞癌和毛细胞性白血病的疾病。其它可能与AA淀粉样变性病有关的潜在疾病是卡斯尔曼病和Schnitzler综合征。
AL淀粉样变性病(原发性淀粉样变性病)
AL淀粉样蛋白沉积通常几乎与B淋巴细胞谱系的任何体液不调(dyscrasia)有关，如浆细胞的恶性肿瘤(多发性骨髓瘤)到良性单克隆丙种球蛋白病(gammopathy)。存在淀粉样蛋白沉积有时是潜在的体液不调的初步指示。CurrentDrug Targets，2004，5159-171也详述了AL淀粉样变性病。
AL淀粉样蛋白沉积的原纤维由单克隆免疫球蛋白轻链或其片段构成。更具体地说，这些片段衍生自轻链(κ或λ)的N-末端区域并含有其可变(VL)区的全部或部分。沉积通常发生在间充质组织中，导致外周和自主神经病、腕管综合征、巨舌症、限制性心肌病、大关节的关节病(arthropathy of large joints)、免疫体液不调(immunedyscrasias)、骨髓瘤以及隐伏体液不调(occult dyscrasias)。然而，应该注意沉积几乎涉及任何组织，特别是内脏器官，例如肾脏、肝脏、脾脏和心脏。
遗传性全身性淀粉样变性病
遗传性全身性淀粉样变性病有许多形式。虽然它们是较为罕见的疾病，但症状的成人发作和它们的遗传模式(通常是常染色体显性的)导致这些疾病在普通人群中持久存在。这些症状通常是前体蛋白中的点突变产生了变体促淀粉样变性肽或蛋白质所致。表1总结了这些疾病的示范性形式的原纤维组成。
表1-示范性淀粉样蛋白相关疾病的原纤维组成
    原纤维肽/蛋白质   遗传学变体   临床综合征
  运甲状腺素蛋白及片段的ATTR蛋白   Met30，许多其它的   家族性淀粉样多神经病(FAP)，(主要在外周神经)
  运甲状腺素蛋白及片段的ATTR蛋白   Thr45、Ala60、Ser84、Met111、Ile122   主要涉及心脏无神经病，家族性淀粉样多神经病，老年全身性淀粉样变性、Tenosynovium
  载脂蛋白A1(apoAI)的N-末端片段   Arg26   家族性淀粉样多神经病(FAP)，(主要在外周神经)
  载脂蛋白A1(AapoAI)的N-末端片段   Arg26、Arg50、Arg60，其它的   Ostertag型，非神经病(主要涉及内脏)
  载脂蛋白AII的AapoAII   家族性淀粉样变性病
  溶菌酶(Alys)   Thr56、His67   Ostertag型，非神经病(主要涉及内脏)
  纤维原(Fibrogen)α链片段   Leu554、Val526   伴有晶格角膜营养不良的颅神经病
  凝溶胶蛋白片段(Agel)   Asn187、Tyr187   伴有晶格角膜营养不良的颅神经病
  原纤维肽/蛋白质 遗传学变体     临床综合征
  胱抑蛋白C片段(ACys)   Glu68 遗传性脑出血(大脑淀粉样血管病)-Icelandic型
  衍生自淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的β-淀粉样蛋白(Aβ)   Gln693 遗传性脑出血(大脑淀粉样血管病)-Dutch型
  衍生自淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的β-淀粉样蛋白(Aβ)   Ile717、Phe717、Gly717 家族性阿尔茨海默病
  衍生自淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的β-淀粉样蛋白(Aβ)，例如bPP695   Gln618 阿尔茨海默病，唐氏综合征，伴有淀粉样变性的遗传性脑出血，Dutch型
  衍生自淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的β-淀粉样蛋白(Aβ)   Asn670、Leu671 家族性痴呆-可能是阿尔茨海默病
  衍生自Prp前体蛋白(51-91插入体)的朊病毒蛋白(PrP，APrPSC)   Leu102、Val167、Asn178、Lys200 家族性克-雅病；格-施-沙综合征(Gerstmann-Strussler-Scheinkersyndrome)(遗传性海绵状脑病，朊病毒疾病)
  衍生白血清淀粉样蛋白A蛋白(ApoSAA)的AA 家族性地中海热，主要涉及肾脏(常染色体隐性)
  衍生自血清淀粉样蛋白A蛋白(ApoSAA)的AA Muckle-Well综合征，肾病，耳聋，荨麻疹、肢痛
  未知 伴有持续性心房停顿的心肌病
  未知 表皮沉积(大疱、丘疹、pustulodermal)
  衍生自免疫球蛋白重链(γI)的AH   AγI 骨髓瘤相关的淀粉样变性
  降钙素的Acal淀粉样蛋白(pro)   (Pro)降钙素 甲状腺的髓样癌
  原纤维肽/蛋白质 遗传学变体     临床综合征
  心房钠尿因子的AANF淀粉样蛋白     分离的心房淀粉样蛋白
  催乳素的Apro     催乳素瘤
  ABri肽的Abri/ADan     不列颠和丹麦家族性痴呆
数据源自以下文献：Tan SY，Pepys MB.Amyloidosis.Histopathology，25(5)，403-414(1994年11月)，WHO/IUIS命名分组委员会，淀粉样蛋白和淀粉样变性病术语.Bulletin of the World Health Organisation(世界卫生组织公告)1993；71：10508；和Merlini等，Clin Chem Lab Med 2001；39(11)：1065-75。
表1提供的数据是示范性的，而不是要限制本发明的范围。例如，已报道了运甲状腺素蛋白基因中有超过40个不同的点突变，所有这些突变均产生临床上相似形式的家族性淀粉样多神经病。
任何遗传性淀粉样蛋白疾病通常也可以是偶发的，遗传性和偶发形式的疾病均呈现与淀粉样蛋白有关的特征。例如，最普遍形式的继发性AA淀粉样变性病是偶发的，例如正发作的炎症所致，其与家族性地中海热无关。因此，以下关于遗传性淀粉样蛋白疾病的概论也适合于偶发性淀粉样变性病。
运甲状腺素蛋白(TTR)是14千道尔顿的蛋白，有时也称为前白蛋白。其由肝脏和脉络丛产生，其功能在转运甲状腺激素和维生素A。该蛋白质的至少50种变体形式(每种的特征在于一个氨基酸改变)是造成各种形式的家族性淀粉样多神经病的原因。例如，用脯氨酸取代55位的亮氨酸导致特定进行性形式的神经病；用甲硫氨酸取代111位的亮氨酸导致丹麦患者(Danish patient)严重的心脏病。
从全身性淀粉样变性病患者的心脏组织分离的淀粉样蛋白沉积物显示该沉积物由TTR及其片段的异源混合物构成，统称为ATTR，其全长序列已得到表征。可从这种噬斑提取ATTR原纤维组分，它们的结构及序列按照本领域已知的方法(例如，Gustavsson，A.等，Laboratory Invest.73：703-708，1995；Kametani，F.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.125：622-628，1984；Pras，M.等，PNAS 80：539-42，1983)测定。
在载脂蛋白A1分子中具有点突变(例如，Gly→Arg26；Trp→Arg50；Leu→Arg60)的人显示特征在于载脂蛋白AI及其片段(AApoAI)的沉积物的淀粉样变性形式(“stertag型”)。这些患者的高密度脂蛋白(HDL)水平低并患有外周神经病或肾衰竭。
溶菌酶α链中的突变(例如，Ile→Thr56或Asp→His57)是英国家族中报道的另一种形式的stertag型非神经病性遗传性淀粉样蛋白的基础。此时，突变型溶菌酶蛋白的原纤维(Alys)沉积，患者通常显示肾功能受损。与本文所述的大多数构成原纤维的蛋白质不同，该蛋白质通常存在完整(未片段化)形式(Benson，M.D.等，CIBAFdn.Symp.199：104-131，1996)。
免疫球蛋白轻链易形成各种形态的凝聚物，包括原纤维(例如，AL淀粉样变性病和AH淀粉样变性病)、颗粒状(例如，轻链沉积病(LCDD)、重链沉积病(HCDD)和轻-重链沉积病(LHCDD))、结晶的(例如，获得性Farconi综合征)和微管的(例如，冷球蛋白血症)。形成免疫球蛋白轻链和重链的不可溶原纤维和/或它们的片段分别表示AL和AH淀粉样变性病。在AL原纤维中，发现lambda(λ)链，例如λVI链(λ6链)的浓度高于kappa(κ)链。λIII链也略微升高。Merlini等，CLINCHEM LAB MED 39(11)：1065-75(2001)。重链淀粉样变性病(AH)的特征通常在于IgGl亚类的γ链淀粉样蛋白的凝聚物。Eulitz等，PROC NATL ACAD SCI USA87：6542-46(1990)。
比较促淀粉样变性与非促淀粉样变性轻链显示前者含有使该蛋白质的折叠不稳定并促进凝聚的替代或取代。AL和LCDD与其它淀粉样蛋白疾病的区别在于它们由产抗体的B细胞瘤性扩增所产生的单克隆轻链或其片段群体较小。AL凝聚物通常是有序的λ链原纤维。LCDD凝聚物是κ和λ链的相对不定形凝聚物，主要是κ，有些情况下是κIV。Bellotti等，JOURNAL OF STRUCTURAL BIOLOGY 13：280-89(2000)。比较AH淀粉样变性病患者的促淀粉样变性与非促淀粉样变性重链显示有成分丢失和/或改变。Eulitz等，PROCNATLACAD SCI USA 87：6542-46(1990)(致病重链，其特征在于分子量显著低于非促淀粉样变性重链)；和Solomon等，AM JHEMAT 45(2)171-6(1994)(促淀粉样变性重链，其特征在于仅由非促淀粉样变性重链的VH-D部分构成)。
因此，检测和监测患有AL、LCDD、AH等或处于患这些疾病风险中的对象的治疗的可能方法包括但不限于：免疫测定血浆或尿液中是否存在促淀粉样变性轻链或重链，例如淀粉样蛋白λ、淀粉样蛋白κ、淀粉样蛋白κIV、淀粉样蛋白γ或淀粉样蛋白γ1，或其沉积是否受抑制。
大脑淀粉样变性
大脑中淀粉样蛋白的最常见类型基本上由Aβ肽原纤维构成，从而导致偶发性(非遗传性)阿尔茨海默病相关的痴呆。事实上，偶发性阿尔茨海默病的发病率远超过显示为遗传性的形式。然而，两种形式中形成噬斑的原纤维肽非常相似。大脑淀粉样变性包括大脑的结构或功能(包括其成分)的那些疾病、病症、病理和其它异常，其中致病因子是淀粉样蛋白。淀粉样蛋白相关疾病中大脑受影响的区域可以是基质，包括脉管系统或实质，包括功能或解剖学区域或神经元本身。对象无需接受特别认可的淀粉样蛋白-相关疾病的确切诊断。术语“淀粉样蛋白-相关疾病”包括大脑淀粉样变性病。
淀粉样蛋白-β肽(“Aβ”)是通过蛋白水解称为β淀粉样蛋白前体蛋白(“βAPP”)的大蛋白质获得的39-43个氨基酸的肽。βAPP中的突变导致家族形式的阿尔茨海默病、唐氏综合征、大脑淀粉样血管病和老年性痴呆，特征在于Aβ原纤维和其它组分构成的噬斑在脑中沉积的，下文将进一步详细描述。APP中阿尔茨海默病相关的已知突变发生在接近β或γ-分泌酶的切割位点处或发生在Aβ内。例如，717位接近γ-分泌酶切割APP而将其加工成Aβ的位点，670/671位接近β-分泌酶切割位点。估计任何这些残基突变会造成APP产生的Aβ的42/43氨基酸形式的含量增加，进而可导致阿尔茨海默病。家族形式的阿尔茨海默病只代表所述人群的10％。发生的大多数阿尔茨海默病是偶发病例，其中APP和Aβ不含任何突变。本领域熟知各种长度的Aβ肽的结构和序列。可按照本领域已知的方法制备这种肽，或按照已知方法从脑中提取(例如，Glenner和Wong，Biochem.Biophys.Res.Comm.129，885-90(1984)；Glenner和Wong，Biochem.Biophys.Res.Comm.122，1131-35(1984))。此外，可以商品化购得各种形式的肽。大多数细胞能表达和组成型分解代谢APP。主要的分解代谢途径显示通过暂时称为α-分泌酶的某种酶切割Aβ序列内的APP而释放称为APPsα的可溶性胞外域片段。该切割不形成Aβ肽。与该非促淀粉样变性途径相反，也可通过称为β-和γ-分泌酶的酶分别在Aβ的N-和C-末端切割APP，然后将Aβ释放入胞外空间。迄今，BACE已鉴定为β-分泌酶(Vasser等，Science286：735-741，1999)，早老素参与γ-分泌酶活性(De Strooper等，Nature 391，387-90(1998))。用β和γ分泌酶依次蛋白水解切割淀粉样蛋白前体蛋白(APP)产生了39-43个氨基酸的Aβ肽。虽然Aβ40是所产生的主要形式，但总Aβ中有5-7％是Aβ42(Cappai等，Int.J.Biochem.Cell Biol. 31.885-89(1999))。
Aβ肽的长度显示能极大改变其生物化学/生物物理特性。具体说来，Aβ42 C-末端的两个额外氨基酸极具疏水性，可能增强了Aβ42凝聚的倾向性。例如，Jarrett等证明与Aβ40相比，Aβ42在体外凝聚非常快速，提示较长形式的Aβ可能是参与阿尔茨海默病中神经突噬斑的最初接种(initial seeding)的重要病理性蛋白(Jarrett等，Biochemistry 32，4693-97(1993)；Jarrett等，Ann.N.Y.Acad.Sci.695，144-48(1993))。近年来对特定形式的Aβ在遗传性家族形式的阿尔茨海默病(“FAD”)诸病例中影响的分析进一步证实了该假设。例如，与FAD有关的APP“伦敦”突变形式(APPV717I)选择性增加Aβ42/43形式的产量而不是Aβ 40(Suzuki等，Science264，1336-40 (1994))，而APP的“瑞典”突变形式(APPK670N/M671L)同时增加Aβ40和Aβ42/43的水平(Citron等，Nature 360，672-674(1992)；Cai等，Science259，514-16，(1993))。也观察到早老素-1(“PS1”)或早老素-2(“PS2”)基因中FAD-相关的突变会导致Aβ42/43产量选择性增加，而不是Aβ40(Borchelt等，Neuron 17，1005-13(1996))。表达PS突变体的转基因小鼠模型证实了该发现，该模型证明脑Aβ42有选择性增加(Borchelt，op cit.；Duff等，Neurodegeneration 5(4)，293-98(1996))。因此，关于阿尔茨海默病的病因学的先驱假说是Aβ42的产生和释放增加或其清除(降解或脑清除)降低造成Aβ42脑浓度升高是该疾病病理学的致病事件。
已鉴定了Aβ或APP基因中的多个突变位点，这些位点在临床上与痴呆或脑出血有关。示范性CAA疾病包括但不限于：Icelandic型的伴有淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-I)；HCHWA的Dutch变体(HCHWA-D；Aβ中的突变)；Aβ的Flemish突变；Aβ的Arctic突变；Aβ的Italian突变；Aβ的Iowa突变；家族性不列颠痴呆；和家族性丹麦痴呆。CAA也可以是偶发的。
除非另有明确指出，本文所用的术语“β淀粉样蛋白”、“淀粉样蛋白-β”等指淀粉样蛋白β蛋白或肽、淀粉样蛋白β前体蛋白或肽、中间体及其修饰体和片段。具体说来，“Aβ”指APP基因产物经蛋白水解加工产生的任何肽，特别是与淀粉样蛋白病理学有关的肽，包括Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42和Aβ1-43。为便于命名，“Aβ1-42”在本文可称为“Aβ(1-42)”或简称为“Aβ42”或“Aβ42”(本文所述的任何其它淀粉样蛋白肽也类似)。本文所用的术语“β淀粉样蛋白”、“淀粉样蛋白-β”和“Aβ”是同义的。
除非另有规定，术语“淀粉样蛋白”指可溶(例如，单体的或寡聚的)或不可溶(例如，具有原纤维结构或在淀粉样蛋白噬斑中)的促淀粉样变性蛋白、肽或其片段。参见，例如MP Lambert等，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95，6448-53(1998)。“淀粉样变性病”或“淀粉样蛋白疾病”或“淀粉样蛋白相关疾病”指特征在于有淀粉样蛋白原纤维存在的病理学状况。“淀粉样蛋白”是一种总称，指可以在许多不同疾病中发现的一组不同但特有的蛋白质沉积物(胞内或胞外)。虽然它们的出现不同，但所有淀粉样蛋白沉积物具有共同的形态特性，可用特定的染料(例如，刚果红)染色，染色后在偏振光中具有特征性的红-绿双折射性外观。它们也有共同的超微结构特征和共同的X-射线衍射及红外光谱。
凝溶胶蛋白是与片段和肌动蛋白丝结合的钙结合蛋白。该蛋白在1 87位的突变(例如，Asp→Asn；Asp→Tyr)导致遗传性全身性淀粉样变性形式，这在芬兰患者以及德国或日本人中常发现。在患病的个体中，凝溶胶蛋白片段(Agel)形成的原纤维通常由氨基酸173-243(68kDa的羧基末端片段)构成，这些原纤维沉积在血管和基底膜中，导致角膜营养不良和颅神经病，进而发展成外周神经病、营养不良性皮肤变化并沉积在其它器官中。(Kangas，H.等，Human Mol.Genet.5(9)：1237-1243，1996)。
其它突变蛋白，例如血纤蛋白原的突变型α链(AfibA)和突变型抑胱蛋白C(Acys)也形成原纤维并产生特征性遗传疾病。AfibA原纤维沉积物是伴有肾病的非神经病性遗传性淀粉样蛋白的特征；Acys沉积物是冰岛报道的遗传性大脑淀粉样血管病的特征(Isselbacher，Harrison’s Principles of Internal Medicine(《哈里森内科学原理》)，McGraw-Hill，旧金山，1995；Benson等)。至少在一些病例中，大脑淀粉样血管病(CAA)的患者显示具有含非突变形式的抑胱蛋白C连同淀粉样蛋白β蛋白的淀粉样蛋白原纤维(Nagai，A.等，Molec.Chem.Neuropathol.33：63-78，1998)。
现在认为某些形式的朊病毒疾病可遗传，占总病例的15％，以前认为这些形式主要是在自然界中有传染性。(Baldwin等，刊于Research Advances in Alzheimer’sDisease and RelatedDisorders(《阿尔茨海默病和相关病症的研究进展》)，John Wileyand Sons，纽约，1995)。在遗传性和偶发性朊病毒病症中，患者产生了由正常朊病毒蛋白的异常同种型(PrPSc)构成的噬斑。
主要的突变型同种型PrPSc也称为AScr，其与正常细胞蛋白的区别在于其耐受蛋白酶降解，去污剂提取后不可溶，沉积在第二溶酶体上，翻译后合成和β-折叠皮层含量高。已为导致克-雅病(CJD)、格-施-沙综合征(GSS)和致命性家族性失眠症(FFI)的至少5个突变建立了遗传谱系。(Baldwin，同上)。本领域已知从搔痒症原纤维中提取原纤维、测定序列和制备这种肽的方法(例如，Beekes，M.等，J.Gen.Virol.76：2567-76，1995)。
例如，一种形式的GSS与密码子102处的PrP突变有关，而端脑GSS与密码子117处突变无关(segregate)。密码子198和217处突变导致的某种形式的GSS中阿尔茨海默病的特征性神经突噬斑含有PrP而不是Aβ肽。某些形式的家族性CJD与密码子200和210处突变有关；家族性CJD和FFI中均发现密码子129和178处突变。(Baldwin，同上)。
大脑淀粉样变性
大脑中，特别是在老年个体中淀粉样蛋白的局部沉积是常见的。大脑中最常见类型的淀粉样蛋白主要由Aβ肽原纤维构成，从而导致痴呆或偶发性(非遗传性)阿尔茨海默病。最常见发生的大脑淀粉样变性病是偶发性而不是家族性的。例如，偶发性阿尔茨海默病和偶发性CAA的发病率远超过家族性AD和CAA。此外，这些疾病的偶发性和家族性形式彼此不能区分(它们的区别仅在于是否存在遗传突变)；例如，偶发性和家族性AD的临床症状和淀粉样蛋白噬斑即使不相同也非常相似。
大脑淀粉样血管病(CAA)指淀粉样蛋白原纤维特异性沉积在leptomingeal和皮层动脉、小动脉和静脉的壁上。这通常与阿尔茨海默病、唐氏综合征和正常的衰老以及涉及中风或痴呆的各种家族性疾病有关(参见Frangione等，Amyloid：J.ProteinFolding Disord.8，增刊1，36-42(2001))。CAA可以是偶发的或遗传性的。
老年全身性淀粉样变性
全身性或局部的淀粉样蛋白沉积随年龄而增多。例如，野生型运甲状腺素蛋白(TTR)的原纤维通常在老年个体的心脏组织中发现。这些原纤维可以是无症状的、临床沉默的(clinically silent)或可导致心力衰竭。无症状的原纤维局部沉积也可发生在大脑(Aβ)、前列腺的淀粉样体(β2微球蛋白)、关节和精囊中。
透析相关的淀粉样变性病(DRA)
长期接受血液透析或腹膜透析的患者中常产生由β2微球蛋白(β2M)原纤维构成的噬斑。β2微球蛋白是11.8千道尔顿多肽，其是存在于所有有核细胞上的I类MHC抗原的轻链。在正常情况下，β2M通常分布在胞外空间，除非肾功能受损，在这种情况下β2M被转运入组织并在其中聚合成淀粉样蛋白原纤维。清除障碍(例如在肾功能受损的情况中)导致(原纤维)沉积在腕管和其它部位(主要在富含胶原的关节组织中)。与其它原纤维蛋白不同，β2M分子不是通过切割较长的前体蛋白产生，其通常以原纤维的未片段化形式存在。(Benson，同上)。该淀粉样蛋白前体的保留和累积已显示是DRA潜在的主要病理学途径。DRA的特征在于外周关节骨关节病(例如，关节僵硬、疼痛、肿胀等)。组织中的β2M同工型、糖化β2M或β2M的聚合物是最多的促淀粉样变性形式(与天然β2M相反)。与其它类型的淀粉样变性不同，β2M主要局限在骨关节部位。罕见内脏沉积。这些沉积有时会涉及血管和其它重要的解剖学部位。
尽管改进了透析方法以除去β2M，但大多数患者的血浆β2M浓度远高于正常情况。β2M浓度升高通常导致糖尿病相关的淀粉样变性病(DRA)和造成死亡的共病(cormorbidity)。
胰岛淀粉样多肽和糖尿病
一个世纪前首次描述了胰岛透明性变(淀粉样蛋白沉积)，即严重的高血糖症患者的胰腺中存在纤维状蛋白凝聚物(Opie，EL.，J Exp.Med.5：397-428，1901)。如今，主要由胰岛淀粉样多肽(IAPP)或糊精构成的胰岛淀粉样蛋白是超过90％的所有II型糖尿病(也称为不依赖于胰岛素的糖尿病或NIDDM)病例中的特征性组织病理学标记。胰岛淀粉样多肽(IAPP)或糊精是衍生自称为前-IAPP的较大前体肽的37个氨基酸的肽，其凝聚导致这些原纤维累积。
IAPP对β-细胞促分泌素起反应而与胰岛素共同分泌。该病理学特征与胰岛素依赖性(I型)糖尿病无关，其是诊断为NIDDM(II型糖尿病)的异质临床表型的统一特征。
猫的纵向研究和猴子的免疫细胞化学研究已显示胰岛淀粉样蛋白的渐进性增加与分泌胰岛素的β细胞群极度减少和疾病的严重程度增加有关。近年来，转基因研究强化了IAPP噬斑形成与β-细胞凋亡和功能失调之间的关系，表明淀粉样蛋白沉积是II型糖尿病严重程度增加的主要因素。
IAPP也显示能在体外诱导β-胰岛细胞毒性，表明I型或II型糖尿病患者的胰腺中出现IAPP原纤维(胰岛移植后)可导致β-细胞胰岛(朗格汉斯)丧失和器官功能失调。在II型糖尿病患者中，胰腺IAPP累积导致寡聚IAPP形成，从而使得IAPP-淀粉样蛋白作为不可溶原纤维沉积物累积，最终破坏胰岛中产胰岛素的β细胞，造成β细胞缺失和衰竭(Westermark，P.，Grimelius，L.，Acta Path.Microbiol.Scand.，sect.A.81：291-300，1973；de Koning，EJP.等，Diabetologia 36：378-384，1993；和Lorenzo，A.等，Nature 368：756-760，1994)。IAPP作为纤维状沉积物的累积也会对血浆中正常发现的前-IAPP与IAPP比值产生影响，由于IAPP截留在沉积物中而使该比值增加。高血糖症和胰岛素血症可表明β细胞量降低。这种β-细胞量丧失造成需要胰岛素治疗。
可通过将相关类型的健康细胞移植入患者体内来治疗一种或多种特定类型的细胞死亡或机能不良导致的疾病。该方法已用于I型糖尿病患者。通常，先在体外培养供体的胰腺胰岛细胞，使它们在分离过程后得以恢复或降低它们的免疫原性，然后再移植。然而，由于移植细胞死亡，在许多例子中胰岛细胞移植不成功。成功率低的原因之一是组织成毒性寡聚物的IAPP。原纤维寡聚物的胞内和胞外累积可导致毒性作用。在体外，IAPP寡聚物可形成原纤维并变得对细胞有毒性。此外，IAPP原纤维可能在细胞移植后继续增长并导致所述细胞死亡或功能失调。甚至当细胞来自健康供体并且接受移植的患者未患特征在于存在原纤维的疾病时，这种情况也可能发生。例如，也可按照国际专利申请(PCT)号WO 01/003680描述的方法用本发明化合物制备移植用组织或细胞。
本发明化合物也可稳定前-IAPP/IAPP浓度比值、前-胰岛素/胰岛素浓度和C-肽水平。此外，作为生物标记的效力，不同测试的结果均可用作β-细胞量降低和/或淀粉样蛋白沉积物累积的标记，所述测试例如有精氨酸-胰岛素分泌测试、葡萄糖耐受测试、胰岛素耐受测试和敏感性测试。该类药物可与靶向胰岛素耐受、肝葡萄糖产生和胰岛素分泌的其它药物联用。这种化合物可通过维持β-细胞功能以避免胰岛素治疗并适用于保留胰岛移植物。
源自激素的淀粉样变性病
内分泌器官可沉积有淀粉样蛋白，特别是在老年个体中。分泌激素的肿瘤也可含有源自激素的淀粉样蛋白噬斑，其原纤维由多肽激素，例如降钙素(甲状腺的骨样癌)和心房利钠肽(分离的心房淀粉样变性病)构成。本领域熟知这些蛋白质的序列和结构。
混杂的淀粉样变性病
常规表现为淀粉样蛋白局部沉积的淀粉样蛋白疾病有各种其它形式。特定原纤维前体的局部产生或缺乏分解代谢或特定组织(例如关节)对于原纤维沉积的倾向性通常可能造成这些疾病。这种自发性沉积的例子包括结节性AL淀粉样蛋白、表皮淀粉样蛋白、内分泌淀粉样蛋白和肿瘤相关的淀粉样蛋白。其它淀粉样蛋白相关疾病包括表1所述的，例如家族性淀粉样多神经病(FAP)、老年全身性淀粉样变性、Tenosynovium、家族性淀粉样变性、Ostertag型非神经病性淀粉样变性、颅神经病、遗传性脑出血、家族性痴呆、长期透析、家族性克-雅病、格-施-沙综合征、遗传性海绵状脑病、朊病毒疾病、家族性地中海热、Muckle-Well综合征，肾病，耳聋，荨麻疹、肢痛、心肌病、表皮沉积、多发性骨髓瘤、良性单克隆丙种球蛋白病、巨球蛋白血症(maccoglobulinaemia)、骨髓瘤相关的淀粉样变性、甲状腺的髓样癌、分离的心房淀粉样蛋白和糖尿病。
可以治疗性或预防性给予本发明化合物来治疗与淀粉样蛋白原纤维形成、凝聚或沉积相关的疾病，而无论临床情况。本发明化合物可采用以下任一机制来改善淀粉样蛋白相关疾病的进程，所述机制例如但不限于：减缓淀粉样蛋白原纤维形成或沉积速率；减轻淀粉样蛋白沉积的程度；抑制、降低或防止淀粉样蛋白原纤维形成；抑制淀粉样蛋白诱导的炎症；提高淀粉样蛋白从，例如大脑中清除；或保护细胞免遭淀粉样蛋白(寡聚物或原纤维)诱导的毒性侵害。
在一个实施方式中，可治疗性或预防性给予本发明化合物/制剂来治疗与淀粉样蛋白-β原纤维形成、凝聚或沉积有关的疾病。本发明化合物可采用以下任一机制(该清单是说明性而非限制性的)来改善淀粉样蛋白-β相关疾病的进程：减缓淀粉样蛋白-β原纤维形成或沉积速率；减轻淀粉样蛋白-β沉积的程度；抑制、降低或防止淀粉样蛋白-β原纤维形成；抑制淀粉样蛋白-β诱导的神经变性或细胞毒性；抑制淀粉样蛋白-β诱导的炎症；提高淀粉样蛋白-β从，例如大脑中清除；或促进淀粉样蛋白-β更多分解代谢。
本发明化合物可在进入大脑后(穿透血脑屏障后)或从外周有效控制淀粉样蛋白-β沉积。当从外周起作用时，化合物可改变Aβ在大脑和血浆之间的平衡，从而促进Aβ从大脑排出。Aβ从大脑排出增加可导致Aβ大脑浓度降低，因而促进Aβ沉积减少。此外，穿透大脑的化合物可通过直接对大脑Aβ起作用，例如将其维持在非原纤维形式或促进其从大脑清除而能控制沉积。这些化合物可减缓APP加工；可增加Aβ原纤维通过巨噬细胞或神经元细胞的降解；或可降低激活的小胶质细胞产生Aβ。这些化合物也可防止大脑中的Aβ与细胞表面相互作用，因而能防止神经毒性、神经变性或炎症。
一优选的实施方式采用所述方法治疗阿尔茨海默病(例如，偶发性或家族性AD)。也可预防性或治疗性使用所述方法来治疗淀粉样蛋白-β沉积的其它临床事件，例如用于唐氏综合征个体中和大脑淀粉样血管病(“CAA”)、遗传性脑出血或早期阿尔茨海默病的患者中。
另一实施方式用所述方法来治疗轻度认知受损。轻度认知受损(“MCI”)是一种特征在于思维机能有轻度但可检测损伤状态的病症，该状态不一定与痴呆的存在有关。MCI常先于阿尔茨海默病，但不一定。
此外，肌肉纤维中APP和淀粉样蛋白-β蛋白的异常累积涉及偶发性包涵体肌炎(IBM)病变(Askanas，V.等，(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：1314-1319；Askanas，V.等，(1995)Current Opinion in Rheumatology 7：486-496)。因此，可预防性或治疗性使用本发明化合物来治疗淀粉样蛋白-β蛋白异常沉积在非神经学部位的疾病，例如通过将所述化合物递送至肌肉纤维来治疗IBM。
因此，Aβ已显示与患有与年龄相关的黄斑退行性改变(ARMD)的个体中异常胞外沉积物(称为玻璃疣)沿着视网膜色素上皮的基底表面累积有关。ARMD是老年个体中不可逆视力丧失的诱因。据信，Aβ沉积可能是导致视网膜色素上皮萎缩、玻璃疣生物发生和ARMD发病机理的局部炎症的重要组成部分(Johnson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(18)，11830-5(2002))。
在另一实施方式中，本发明还涉及治疗或预防对象(优选人)的淀粉样蛋白相关疾病的方法，包括给予该对象治疗量的下式所示化合物或本文所述的其它化合物，从而能降低或抑制淀粉样蛋白原纤维形成或沉积、神经变性或细胞毒性。在另一实施方式中，本发明涉及治疗或预防对象(优选人)的淀粉样蛋白相关疾病的方法，包括给予该对象治疗量的下式所示化合物或本文所述的其它化合物，从而能改善或稳定认知功能或防止、减缓或终止患有大脑淀粉样变性病，例如阿尔茨海默病、唐氏综合征或大脑淀粉样血管病的患者的认知功能进一步恶化。这些化合物还能提高这些对象的日常生活质量。
本发明治疗性化合物可通过，例如稳定血糖、防止或降低β细胞量丧失、降低或防止因β细胞量丧失所致的高血糖症和调节(例如，增加或稳定)胰岛素产量来治疗涉及II型糖尿病的淀粉样变性病。本发明化合物也可稳定前-IAPP/IAPP浓度的比值。
本发明治疗性化合物可通过稳定肾功能、减轻蛋白尿、提高肌酸酐清除(例如，提高至少50％或更高或提高至少100％或更高)或通过减轻慢性腹泻或体重增加(例如，10％或更高)来治疗AA(继发性)淀粉样变性病和/或AL(原发性)淀粉样变性病。
II.本发明方法
在一个实施方式中，本发明包括抑制对象中淀粉样蛋白沉积的方法，包括给予该对象有效量的治疗性制剂，所述制剂包含本文所述的治疗性化合物，从而能抑制淀粉样蛋白沉积。因此，在另一实施方式中，本发明涉及治疗或预防对象中淀粉样蛋白相关疾病，例如Aβ-相关疾病的方法，包括给予该对象治疗量的治疗性制剂，所述制剂含有本发明的治疗性化合物。
可以治疗性或预防性给予本发明制剂来治疗与淀粉样蛋白-β原纤维形成、凝聚或沉积有关的疾病。本发明制剂可采用以下任一机制(该清单是说明性而非限制性的)来改善淀粉样蛋白-β相关疾病的进程：减缓淀粉样蛋白-β原纤维形成或沉积；减轻淀粉样蛋白-β沉积的程度；抑制、降低或防止淀粉样蛋白-β原纤维形成；抑制淀粉样蛋白-β诱导的神经变性或细胞毒性；抑制淀粉样蛋白-β诱导的炎症；或提高淀粉样蛋白-β从大脑中清除。
本发明制剂可在进入大脑后(穿透血脑屏障后)或从外周有效控制淀粉样蛋白-β沉积。不想受理论的束缚，但当从外周起作用时，本发明制剂的化合物可改变Aβ在大脑和血浆之间的平衡，从而促进Aβ从大脑排出。Aβ从大脑排出增加可导致Aβ大脑浓度降低，因而促进Aβ沉积减少。或者，穿透大脑的本发明制剂中的化合物可通过直接对大脑Aβ起作用，例如将其维持在非原纤维形式，或促进其从大脑清除或保护脑细胞免遭Aβ的有害作用而能控制沉积。在另一实施方式中，这些化合物也可防止可溶性寡聚形式或原纤维形式的淀粉样蛋白与细胞表面结合或黏附而导致细胞破坏或毒性。
一具体实施方式用该方法治疗阿尔茨海默病(例如，偶发性或家族性AD)。也可预防性或治疗性使用所述方法来治疗淀粉样蛋白-β沉积的其它临床事件，例如用于唐氏综合征个体中和大脑淀粉样血管病(“CAA”)或遗传性脑出血的患者中。
在某些实施方式中，本发明治疗性制剂能抑制促淀粉样变性蛋白和基底膜成分(例如糖蛋白或蛋白聚糖)之间的相互作用，因而能抑制淀粉样蛋白沉积。可通过体外结合试验，例如本文(实施例5)或美国专利号5,164,295所述的质谱法试验来评估本发明治疗性化合物抑制促淀粉样变性蛋白和基底膜的糖蛋白或蛋白聚糖成分之间相互作用的能力，该专利特别全文纳入本文作为参考。
本发明涉及抑制对象中淀粉样蛋白沉积的方法，包括给予该对象有效量的本文所述治疗性制剂，该制剂包含的治疗性化合物中含有至少一个与取代或未取代的芳族或脂族分子共价相连的磺酸/磺酸根/磺酸酯。
在另一实施方式中，本发明包括抑制趋化因子与葡萄糖胺聚糖结合的方法，包括给予含有本文所述治疗性化合物的治疗性制剂。
在还有另一实施方式中，本发明涉及调节人中细菌与葡萄糖胺聚糖相互作用的方法，包括给予该人含有本文所述治疗性化合物的治疗性制剂。因此，本发明也涉及治疗人中细菌感染的方法，该方法包括给予该人含有本文所述治疗性化合物的治疗性制剂。在一具体实施方式中，本发明是治疗受衣原体感染的对象的方法，包括给予该对象含有本文所述治疗性化合物的治疗性制剂。
在另一实施方式中，本发明包括调节对象中病毒与葡萄糖胺聚糖之间相互作用的方法，包括给予该对象含有本文所述治疗性化合物的治疗性制剂。更具体地说，本发明另一实施方式是治疗对象中病毒感染的方法，包括给予该对象含有本文所述治疗性化合物的治疗性制剂。在一具体实施方式中，本发明是治疗受HSV感染的对象的方法，包括给予该对象含有本文所述治疗性化合物的治疗性制剂。
此外，本发明的一个实施方式是降低具有淀粉样蛋白沉积的对象中淀粉样蛋白沉积的方法，该方法包括给予该对象有效量的含本文所述治疗性化合物的治疗性制剂，从而能降低对象中淀粉样蛋白的沉积。
本发明另一实施方式涉及预防、治疗或抑制对象中大脑淀粉样血管病的方法，包括给予该对象含有本发明治疗性化合物的治疗性制剂。此外，本发明包括预防、治疗或抑制脑淀粉样蛋白血管病的方法，包括使血管壁细胞与含本发明治疗性化合物的治疗性制剂接触，从而能预防、治疗或抑制脑淀粉样蛋白血管病。此外，本发明包括预防、治疗或抑制脑淀粉样蛋白血管病的方法，包括使血管壁细胞与本发明治疗性制剂的治疗性化合物接触，从而能预防、治疗或抑制脑淀粉样蛋白血管病。
语句“抑制淀粉样蛋白沉积”包括减少、防止或终止淀粉样蛋白形成，例如原纤维形成，抑制或减缓患有淀粉样变性病，例如已有淀粉样蛋白沉积物的对象中淀粉样蛋白进一步沉积，和减少或逆转正患淀粉样变性病的对象中淀粉样蛋白原纤维形成或沉积。例如，本申请将淀粉样蛋白沉积的抑制程度考虑为某一范围，其可包括，例如基本上完全消除淀粉样蛋白沉积或减少淀粉样蛋白沉积。与未治疗的对象或治疗前的受治疗对象相比来测定淀粉样蛋白沉积的抑制情况，或者，例如通过临床可检测的糖尿病患者胰腺功能的改善，或以大脑淀粉样变性病，例如阿尔茨海默病或大脑淀粉样血管病患者为例，认知功能的稳定或防止认知功能进一步降低(即，防止、减缓或终止疾病进展)或诸如CSF中Aβ或τ浓度等参数的改进来测定。在某些实施方式中，可通过，例如抑制促淀粉样变性蛋白与基底膜成分之间的相互作用，提高淀粉样蛋白τ从大脑中清除，抑制淀粉样蛋白诱导(例如，可溶或不可溶淀粉样蛋白，如原纤维诱导的，淀粉样蛋白沉积和/或淀粉样蛋白-β诱导的，如本文所述)的神经变性或细胞毒性，或保护脑细胞免遭Aβ的有害作用，从而抑制淀粉样蛋白沉积。
语句“基底膜”指含有糖蛋白和蛋白聚糖，包括层粘连蛋白、IV型胶原、纤连蛋白、集聚蛋白、基底膜蛋白多糖和硫酸类肝素蛋白多糖(HSPG)的胞外基质。一个实施方式通过干扰促淀粉样变性蛋白与硫酸化葡萄糖胺聚糖，例如HSPG之间相互作用来抑制淀粉样蛋白沉积。已知所有类型的淀粉样蛋白中均存在硫酸化葡萄糖胺聚糖(参见Snow，A.D.等，Lab.Invest.56，120-123(1987))，淀粉样变性的动物模型中淀粉样蛋白沉积和HSPG沉积同时发生(参见Snow，A.D.等，Lab.Invest.56，665-675(1987))。
本文所用的“治疗”对象包括对对象应用或给予本发明组合物，或对对象的细胞或组织应用或给予本发明组合物，所述对象患有淀粉样蛋白相关疾病或病症，具有这种疾病或病症的症状，或处于患(或易患)这种疾病或病症的风险中，其目的是治愈、缓解、减轻、改变、医治、改进、改善或影响该疾病或病症，该疾病或病症的症状或患(或易患)该疾病或病症的风险。术语“治疗的”指在病损、病变或病症的治疗或改善中的任何成功迹象，包括任何客观或主观参数，例如症状的减轻、减缓或减少；或使得对象对该病损、病变或病症更耐受；减缓变性或衰退的速度；使变性终点不那么使人虚弱；改善对象的身体和精神状况；或在一些情况中，防止痴呆发作。症状的治疗或改善可以依据客观或主观参数；包括体检、精神病评估或认知测试，例如临床痴呆分级(CDR)量表、简明精神状态量表(MMSE)、阿尔茨海默病评估量表认知分量表(ADAS-Cog)或本领域已知的另一种测试的结果。例如，本发明方法通过减缓认知衰退的速度或减轻认知衰退的程度来成功治疗对象的痴呆。
在一个实施方式中，术语“治疗的”包括将对象的CDR分级维持在其基线或0。在另一实施方式中，术语“治疗的”包括将对象的CDR分级降低约0.25或更多、约0.5或更多、约1.0或更多、约1.5或更多、约2.0或更多、约2.5或更多或约3.0或更多。在另一实施方式中，术语“治疗的”也包括与历史对照相比，将对象CDR分级升高的速度降低。在另一实施方式中，该术语包括将对象CDR分级的升高速度降低历史对照或未治疗对照升高(速度)的约5％或更高、约10％或更高、约20％或更高、约25％或更高、约30％或更高、约40％或更高、约50％或更高、约60％或更高、约70％或更高、约80％或更高、约90％或更高或约100％。
在一个实施方式中，术语“治疗的”也包括维持对象的MMSE评分。术语“治疗的”包括将对象的MMSE评分增加约1、约2、约3、约4、约5、约7.5、约10、约12.5、约15、约17.5、约20或约25分。该术语也包括与历史对照相比，将对象MMSE评分下降的速度降低。在另一实施方式中，该术语包括降低对象MMSE评分下降的速度可以是历史对照或未治疗对照下降的约5％或更低、约10％或更低、约20％或更低、约25％或更低、约30％或更低、约40％或更低、约50％或更低、约60％或更低、约70％或更低、约80％或更低、约90％或更低或约100％或更低。
在还有另一实施方式中，术语“治疗的”包括维持对象的ADAS-Cog评分。术语“治疗的”包括将对象的ADAS-Cog评分降低约1分或更多、约2分或更多、约3分或更多、约4分或更多、约5分或更多、约7.5分或更多、约10分或更多、约12.5分或更多、约15分或更多、约17.5分或更多、约20分或更多或约25分或更多。术语“治疗的”也包括与历史对照相比，将对象ADAS-Cog评分升高的速度降低。在另一实施方式中，该术语包括将对象ADAS-Cog评分的升高速度降低历史对照或未治疗对照升高(速度)的约5％或更高、约10％或更高、约20％或更高、约25％或更高、约30％或更高、约40％或更高、约50％或更高、约60％或更高、约70％或更高、约80％或更高、约90％或更高或约100％。
在另一实施方式中，例如对于AA或AL淀粉样变性病，术语“治疗的”包括血清肌酸酐清除率提高，例如肌酸酐清除率提高10％或更高、20％或更高、50％或更高、80％或更高、90％或更高、100％或更高、150％或更高、200％或更高。术语“治疗的”也可包括肾病综合征(NS)的缓解。其还可包括减轻久泻不止和/或体重增加，例如10％或更多、15％或更多或20％或更多。
术语“预防”或“预防的”还用于描述对处于患(或易感)这种疾病或病症风险中的对象应用或给予本发明组合物。对于预防疾病或病症，受治疗的患者包括处于患所述疾病或病症风险中但未显示症状的患者以及目前显示症状的患者。以阿尔茨海默病为例，如果他或她活得足够长，实际上任何人均处于患阿尔茨海默病的风险中。因此，本方法可预防性给予普通人群而无需评估所述患者的风险。但本方法特别适用于具有阿尔茨海默病的已知风险的个体。这种个体包括其亲戚患有该疾病的那些个体和通过分析遗传学或生物化学标记测定了风险的那些个体，所述标记包括通过成像方法，例如MRI、PET、SPECT等诊断的大脑噬斑。Burggren等，CurrentTopics in Medicinal Chemistry，卷2002，第2号，第385-393页和Sair等，Neuroradiology，，第46卷，第93-104卷，(2002)描述了这种成像方法的例子。阿尔茨海默病风险的遗传标记包括在APP基因中的突变，特别是在717位和670及671位的突变，二者分别称为Hardy和Swedish突变(参见，Hardy等，TINS 20，154-158(1997))。其它风险标记是早老素基因PS1和PS2及ApoE4中的突变，AD家族史、高胆固醇血症或动脉粥样硬化。可从特征性痴呆以及存在上述风险因素来鉴定目前患阿尔茨海默病的个体。此外，可用依据认知和神经学检验的许多诊断测试来鉴定患AD的个体。例如，可采用本文所述的临床痴呆分级(CDR)量表、简明精神状态量表(MMSE)、阿尔茨海默病评估量表认知分量表(ADAS-Cog)或本领域已知的另一种测试诊断患阿尔茨海默病的个体。可利用依据合适度量标准的基线评分，包括MMSE和ADAS以及设计用于评估更普通人群的其它度量标准来发现风险人群。鉴定风险组的另一种方法采用尿液中神经丝蛋白(neural thread protein)的试验；参见，例如Munzar等，Neurology and Clinical Neurophysiology，卷2002，第1号。也可通过筛选与前阿尔茨海默病症状学相关的记忆力丧失或其它困难的早期迹象、阿尔茨海默病的家族史、患轻度认知缺损(MCI)、遗传风险因素、年龄、性别和发现能预测阿尔茨海默病高风险的其它特征来选择具有阿尔茨海默病高风险的患者。
不想受理论的束缚，但在一些方面，本发明药物组合物含有能防止或抑制大脑或其它感兴趣的器官中(局部作用)或整个身体(全身性作用)中淀粉样蛋白原纤维形成的化合物。本发明药物组合物可在进入大脑后(穿透血脑屏障后)或从外周有效控制淀粉样蛋白沉积。当从外周起作用时，药物组合物的化合物可改变促淀粉样变性肽在大脑和血浆之间的平衡，从而促进促淀粉样变性肽从大脑排出。这也可促进淀粉样蛋白(可溶性)的清除(或分解代谢)，然后由于特定器官(例如肝脏、脾脏、胰腺、肾脏、关节、大脑等)中淀粉样蛋白库的减少而能防止淀粉样蛋白原纤维形成和沉积。促淀粉样变性肽从大脑排出增加可导致促淀粉样变性肽大脑浓度降低，因而促进促淀粉样变性肽沉积减少。具体来说，药物可降低CSF和血浆中淀粉样蛋白β肽(例如，Aβ40和Aβ42)的水平，或者药物可降低CSF中淀粉样蛋白β肽(例如，Aβ40和Aβ42)的水平而增加其在血浆中的水平。或者，穿透大脑的化合物可通过直接对大脑促淀粉样变性肽起作用，例如将其维持在非原纤维形式，或促进其从大脑清除，或增加其降解或保护脑细胞免遭促淀粉样变性肽的有害作用而能控制沉积。药物还可导致淀粉样蛋白浓度降低(例如，在特定器官中，从而不会达到激发淀粉样蛋白原纤维形成或沉积所需的临界浓度)。此外，本文所述化合物可抑制或降低淀粉样蛋白与细胞表面成分，例如基底膜的葡萄糖胺聚糖或蛋白聚糖成分之间的相互作用。这些化合物也可防止淀粉样肽与细胞表面结合或黏附，该过程已知能导致细胞破坏或毒性。类似地，这些化合物可阻断淀粉样蛋白诱导的细胞毒性或小胶质细胞激活或淀粉样蛋白诱导的神经毒性，或抑制淀粉样蛋白诱导的炎症。这些化合物还可降低淀粉样蛋白凝聚、原纤维形成或沉积的速度或含量，或者这些化合物可减轻淀粉样蛋白沉积的程度。上述作用机制不应理解为限制了本发明的范围，因为不利用这些信息也可以实施本发明。
术语“显著地”或“显著的”描述了所鉴定特性的变化具有明显的或可检测的含量或增量，或者这种变化具有明显的、可检测的或不可接受的影响，例如有害影响。因此，语句“显著降低或防止胃肠不耐受”包括明显或可检测地降低或防止了胃肠不耐受，即，与所述降低或防止不明显或检测不到的情况相反。例如，可随时追踪恶心、呕吐和胃肠相关的疼痛或刺激的次数，将其用于检测本发明治疗性制剂对降低或防止胃肠不耐受的影响。此外，语句“不明显影响治疗性制剂的能力”描述的情况是影响治疗性制剂的能力，但不以不可接受的方式影响能力而达到弊大于利的程度，因此不“明显影响”治疗性制剂的能力。
“调节淀粉样蛋白沉积”包括如上所述抑制和提高淀粉样蛋白沉积或原纤维形成。因此，术语“调节”应包括1)防止或终止淀粉样蛋白形成或累积，抑制或减缓正患淀粉样变性病(例如，已具有淀粉样变性凝聚)的对象中淀粉样蛋白进一步凝聚，和减少或逆转正患淀粉样变性病的对象中淀粉样蛋白的凝聚，和2)增强淀粉样蛋白沉积，例如增加淀粉样蛋白在体内或体外的沉积速度或含量。可将增强淀粉样蛋白的化合物用于淀粉样变性病的动物模型中，从而能在短期内在动物中产生淀粉样蛋白沉积或在所选择的时期内增加淀粉样蛋白沉积。可将增强淀粉样蛋白的化合物用于筛选能在体内抑制淀粉样变性的化合物的试验，例如，动物模型、细胞试验和淀粉样变性的体外试验。这种化合物可用于，例如提供对于化合物的更快或更灵敏的试验。可相对于未治疗的对象或治疗前的受治疗对象来测定对淀粉样蛋白凝聚的调节。
术语“治疗性制剂”包括执行其所需治疗功能，例如预防、治疗或抑制淀粉样变性，和用于降低或防止胃肠不耐受(即，恶心和呕吐)的制剂。例如，降低或防止胃肠不耐受可根据胃中的直接物理相互作用或对中枢神经系统的间接中枢作用。
在某些实施方式中，降低或防止胃肠不耐受至少依赖于给予对象的治疗性化合物。在一个实施方式中，根据其降低或防止胃肠不耐受的能力选择具有所需治疗功能的治疗性化合物，将其包含入治疗性制剂中。在某些实施方式中，修饰化合物以产生具有所需治疗功能并能降低或防止胃肠不耐受的治疗性化合物。例如，可以在结构上修饰化合物(例如，加入合适的取代基或改变药学上可接受的抗衡离子)或重新配制从而使得该化合物具有所需的治疗功能并能降低或防止胃肠不耐受。
在某些其它实施方式中，降低或防止胃肠不耐受不单依赖于给予对象的治疗性化合物。例如，在一个实施方式中，降低或防止胃肠不耐受不依赖于给予对象的式3-氨基-1-丙磺酸酯/X所示的治疗性化合物，其中X是抗衡阳离子或与磺酸，例如3-氨基-1-丙磺酸或其钠盐形成酯。在本发明一具体实施方式中，降低或防止胃肠不耐受依赖于额外的物质，例如肠衣或改性释放剂。
在另一实施方式中，治疗性制剂中至少包含一种不同于治疗性化合物的额外物质。在一具体实施方式中，该额外物质赋予治疗性制剂至少一种所需特性。在一具体实施方式中，所需特性至少部分降低或防止了胃肠不耐受。因此，在另一实施方式中，所述额外物质可单独用于治疗性制剂中或与其它降低或防止不耐受的方法联用来降低或防止胃肠不耐受。例如，为防止治疗性制剂所致的任何可能的胃肠不耐受，可用肠衣包衣片剂或者可加入改性释放剂来控制治疗性化合物在胃或肠中的快速释放。
本发明的一个实施方式通过降低或防止治疗性化合物给药后其在胃中溶解期间产生的高pH所致的局部刺激来实现降低或防止胃肠不耐受。本发明治疗性制剂的另一优点在于降低胃肠不耐受还提高了给药对象，例如患者的顺从性。
在另一具体实施方式中，本发明的治疗性化合物是烷基磺酸。术语“烷基磺酸”包括取代或未取代的烷基磺酸和取代或未取代的的低级烷基磺酸。氨基取代的化合物特别值得关注，本发明涉及取代或未取代的氨基取代的烷基磺酸和取代或未取代的氨基取代的低级烷基磺酸，例子之一是3-氨基-1-丙磺酸。也应注意本文所用的术语“烷基磺酸”应解释为与术语“烷磺酸”同义。
在某些实施方式中，本发明涉及取代或未取代的烷基磺酸、取代或未取代的烷基硫酸、取代或未取代的烷基硫代磺酸、取代或未取代的烷基硫代硫酸或其酯或酰胺，包括其药学上可接受的盐。例如，本发明涉及的化合物是取代或未取代的烷基磺酸，或其酯或酰胺，包括其药学上可接受的盐。在另一实施方式中，本发明涉及的化合物是取代或未取代的的低级烷基磺酸，或其酯或酰胺，包括其药学上可接受的盐。类似地，本发明包括的化合物是(取代-或未取代的氨基)-取代的烷基磺酸，或其酯或酰胺，包括其药学上可接受的盐。在还有另一实施方式中，所述化合物是(取代-或未取代的氨基)-取代的低级烷基磺酸，或其酯或酰胺，包括其药学上可接受的盐。
烷基磺酸组合物，包括例如3-氨基-1-丙磺酸及其某些盐显示可用于治疗淀粉样蛋白-β相关疾病，包括阿尔茨海默病和大脑淀粉样血管病。参见，WO 96/28187、WO 01/85093和美国专利号5,840,294。
一组示例性的烷基磺酸具有以下结构：
Figure S2006800206830D00461
其中Y是氨基(如式-NRaRb所示，其中Ra和Rb独立为氢、烷基、芳基或杂环基，或者Ra和Rb与和它们相连的氮原子结合在一起形成在环中具有3-8个原子的环状部分)或磺酸/磺酸根(如式-SO3 -X+所示)，n是1-5的整数，X是氢或阳离子基团(例如，钠)。一些示范性烷基磺酸包括以下所示：
Figure S2006800206830D00462
可采用例如以下文献描述的通用反应方案所说明的方法或它们的改进形式，利用易于购得的起始物质、试剂和常规合成工艺制备烷基磺酸：US 5,643,562；5,972,328；5,728,375；5,840,294；4,657,704；和2003年6月23日提交的美国临时专利申请号60/482,058，其代理人案件号为NBI-156-1，2003年10月17日提交的美国临时专利申请号60/5 12,135，其代理人案件号为NBI-156-2，二者均名为Synthetic Process for Preparing Compounds for Treating Amyloidosis(治疗淀粉样变性病的化合物的制备方法)；和2004年6月18日提交的美国申请10/871,543，其代理人案件号为NBI-156，以WO 2004/11391公布，名为Improved PharmaceuticalDrug Candidates and Method for Preparation Thereof(改进的候选药物及其制备方法)，这些申请的内容专门全文纳入本文作为参考。在这些反应中，也可采用本身已知但未提及的改变形式。例如，可根据本领域已知的各种方法制备本文所述化合物的功能和结构等价物，这些等价物具有相同的通用特性(其中作出一个或多个简单的取代基变化，这种变化不会对化合物的基本性质或用途产生不利影响)。
通常可采用例如下文描述的通用反应方案所说明的方法或它们的改进形式，例如利用易于购得的起始物质、试剂和常规合成工艺制备本发明化合物。在这些反应中，也可采用本身已知但本文未提及的改变形式。本文所述物质的功能和结构等价物具有相同的通用特性，其中作出一个或多个简单的取代基变化不会对化合物的基本性质或用途产生不利影响。如提供的具体工艺所说明的，按照本文所述的合成方案和方法不难制备本发明的物质。然而，本领域技术人员知道可采用其它合成途径形成本发明的物质，以下提供的只是例子，不是对本发明的限制。参见，例如“Comprehensive Organic Transformations”(《综合有机转化》)，R.Larock，VCHPublishers，(1989)。还应知道可采用作为本领域标准方法的各种保护和脱保护方案(参见，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”(《有机合成中的保护基团》)，Greene和Wuts)。相关领域的技术人员知道任何具体保护基团(例如，胺基和羧基保护基团)的选择将取决于受保护的部分对随后反应条件的稳定性，他们知道合适的选择。以下广泛的化学文献进一步说明了本领域技术人员的知识：“Chemistry ofthe氨基Acids”(《氨基酸化学》)，J.P.Greenstein和M.Winitz，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，(1961)；“Comprehensive Organic Transformations”(《综合有机转化》)，R.Larock，VCH Publishers，(1989)；T.D.Ocain等，J.Med.Chem.31，2193-99(1988)；E.M.Gordon等，J.Med.Chem.31，2199-10，(1988)；“Practice ofPeptide Synthesis”(《肽合成实践》)，M.Bodansky和A.Bodanszky，Springer-Verlag，纽约，(1984)；“Protective Groups in Organic Synthesis”(《有机合成中的保护基团》)，T.Greene和P.Wuts，(1991)；“Asymmetric Synthesis：Construction of Chiral Molecules Using氨基Acids”(《不对称合成：利用氨基酸构建手性分子》)，G.M.Coppola和H.F.Schuster，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，(1 987)；  “The Chemical Synthesis ofPeptides”(《肽和化学合成》)，J.Jones，牛津大学出版社，纽约，(1991)；和“Introductionof Peptide Chemistry”(肽化学导言)，P.D.Bailey，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，(1992)。
本文的化学结构按照本领域已知的常规标准绘制。因此，在所绘制的某原子，例如碳原子显示具有不饱和化合价之处，该化合价假定为氢原子所饱和，即使氢原子未明确绘出。本发明一些化合物的结构包含立体碳原子(stereogenic carbon atom)。应理解除非另有指出，这种不对称性产生的异构体(例如，所有的对映体和非对映体)属于本发明的范围。即，除非另有规定，任何手性碳中心可以是(R)-或(S)-立体化学。采用经典分离技术和立体化学控制合成可获得这种异构体的基本上纯的形式。此外，在合适之处，烯烃可包括E-或Z-几何形状。此外，本发明化合物可存在未溶剂化形式和与可接受的溶剂，例如水、THF、乙醇等形成的溶剂化形式，以及多聚形式，例如包括假多形形式(pseudopolymorphic form)。术语“溶剂化物”表示含有某化合物的一个或多个分子与某药学溶剂，例如水、乙醇等的一个或多个分子的聚集体。
可用作本发明化合物的化合物的其它例子包括以下所述的那些化合物：2003年6月23日提交的美国临时专利申请号60/480,906，其代理人案件号为NBI-162-1，2003年10月17日提交的美国临时专利申请号60/512,047，其代理人案件号为NBI-162-2，2004年6月18日提交的美国申请10/871,514(WO2004/113275)，其代理人案件号为NBI-162A和2004年6月18日提交的美国申请10/871,365(WO2005/0038117)，其代理人案件号为NCI-162B(曾经是NBI-162B)，所有申请均名为Methods and Compositions for Treating Amyloid-Related Diseases(治疗淀粉样蛋白相关疾病的方法和组合物)；和也于2003年6月23日提交的美国临时专利申请号60/480,928，其代理人案件号为NBI-163-1，2003年10月17日提交的美国临时专利申请号60/512,018，其代理人案件号为NBI-163-2和2004年6月18日提交的美国申请10/871,512(WO 2005/0038000)，其代理人案件号为NBI-163所有申请均名为 Methods and Compositions for the Treatment of Amyloid-andEpileptogenesis-Associated Diseases(治疗淀粉样蛋白-和致癫痫-相关疾病的方法和组合物)。
在一个实施方式中，本发明至少部分涉及含有如式I-A所示的治疗性化合物或其药学上可接受的盐的组合物：
Figure S2006800206830D00481
其中：
R1是取代或未取代的环烷基、芳基、芳基环烷基、双环或三环、与双环或三环稠合的环基团(bicyclic or tricyclic fused ring group)、或取代或未取代的的C2-C10烷基；
R2选自氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；
Y是SO3 -X+、OSO3 -X+或SSO3 -X+；
X+是氢、阳离子基团或形成酯的基团(即，象药物前体中那样)；和
L1和L2各自独立为取代或未取代的C1-C5烷基或不存在，前提条件是当R1是烷基时，L1不存在。
在另一实施方式中，本发明至少部分涉及含有如式II-A所示的治疗性化合物或其药学上可接受的盐的组合物：
Figure S2006800206830D00491
其中：
R1是取代或未取代的环、双环、三环或苯并杂环基团或取代或未取代的C2-C10烷基；
R2是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基，或与R1相连形成杂环；
Y是SO3 -X+、OSO3 -X+或SSO3 -X+；
X+是氢、阳离子基团或形成酯的部分；
m是0或1；
n是1、2、3或4；
L是取代或未取代的C1-C3烷基或不存在，前提条件是当R1是烷基时，L不存在。在一具体实施方式中，n是3或4。
在还有另一实施方式中，本发明至少部分涉及含有如式III-A所示的治疗性化合物的组合物：
Figure S2006800206830D00492
其中：
A是氮或氧；
R11是氢、形成盐的阳离子、形成酯的基团、-(CH2)x-Q，或者当A是氮时，结合在一起的A和R11可以是天然或非天然的氨基酸残基或其盐或酯；
Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；
x是0、1、2、3或4；
n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7和R7a各自独立为氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氰基、卤素、氨基、四唑基或者毗邻环原子上的两个R基团与所述环原子结合在一起形成双键。在一具体实施方式中，n是3或4。在某些实施方式中，R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7和R7a之一是式IIIa-A所示的部分或其药学上可接受的盐和酯：
Figure S2006800206830D00501
其中：
m是0、1、2、3或4；
RA、RB、Rc、RD和RE独立选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤化的烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、氰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。在某些实施方式中，所述化合物不是3-(4-苯基-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基)-1-丙磺酸。
形成酯的基团或部分包括在结合时能形成酯的基团。这种基团的例子包括取代或未取代的烷基、芳基、烯基、炔基或环烷基。可能的酯的具体例子包括甲基、乙基和叔丁基。此外，形成盐的阳离子的例子包括本文所述药学上可接受的盐以及锂、钠、钾、镁、钙、钡、锌离子和铵。在另一实施方式中，形成盐的阳离子是钠盐。
在还有另一实施方式中，本发明至少部分涉及含有如式IV所示的治疗性化合物及其药学上可接受的盐和酯的组合物：
Figure S2006800206830D00502
其中：
A是氮或氧；
R11是氢、形成盐的阳离子、形成酯的基团、-(CH2)x-Q，或者当A是氮时，结合在一起的A和R11可以是天然或非天然的氨基酸残基或其盐或酯；
Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；
x是0、1、2、3或4；
n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7和R7a各自独立为氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氰基、卤素、氨基、四唑基，R4和R5与和它们相连的环原子结合在一起形成双键，或者R6和R7与和它们相连的环原子结合在一起形成双键；
m是0、1、2、3或4；
R8、R9、R10、R11和R12独立选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤化的烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、氰基、噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。在一具体实施方式中，n是3或4。
在另一实施方式中，本发明包括含有如式V-A所示的治疗性化合物及其药学上可接受的盐和药物前体的组合物：
Figure S2006800206830D00511
其中：
A是氮或氧；
R11是氢、形成盐的阳离子、形成酯的基团、-(CH2)x-Q，或者当A是氮时，结合在一起的A和R11可以是天然或非天然的氨基酸残基或其盐或酯；
Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；
x是0、1、2、3或4；
n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
aa是天然或非天然的氨基酸残基；
m是0、1、2或3；
R14是氢或保护基团；
R15是氢、烷基或芳基。在一具体实施方式中，n是3或4。
在另一实施方式中，本发明包括含有如式VI-A所示的治疗性化合物或其药学上可接受的盐的组合物：
Figure S2006800206830D00512
n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
A是氮或氧；
R11是氢、形成盐的阳离子、形成酯的基团、-(CH2)x-Q，或者当A是氮时，结合在一起的A和R11可以是天然或非天然的氨基酸残基或其盐或酯；
Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；
x是0、1、2、3或4；
R19是氢、烷基或芳基；
Y1是氧、硫或氮；
Y2是碳、氮或氧；
R20是氢、烷基、氨基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；
R21是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基，或者如果Y2是氧，则R21不存在；
R22氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基；或者如果Y1是氮，则R22是氢、羟基、烷氧基或芳氧基；或者如果Y1是氧或硫，则R22不存在；或者如果Y1是氮，则R22和R21可相连形成环状部分。在一具体实施方式中，n是3或4。
在另一实施方式中，本发明包括含有如式VII-A所示的治疗性化合物及其药学上可接受的盐的组合物：
Figure S2006800206830D00521
其中：
n是2、3或4；
A是氮或氧；
R11是氢、形成盐的阳离子、形成酯的基团、-(CH2)x-Q，或者当A是氮时，结合在一起的A和R11可以是天然或非天然的氨基酸残基或其盐或酯；
Q是氢、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；
x是0、1、2、3或4；
G直接是一根键或氧、氮或硫；
z是0、1、2、3、4或5；
m是0或1；
R24选自氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、芳酰基、烷基羰基、氨基烷基羰基、环烷基、芳基、芳基烷基、噻唑基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基；
各R25独立选自氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、巯基(thiol)、氨基、硝基、烷基、芳基、碳环或杂环。在一具体实施方式中，n是3或4。
其它化合物包括，例如式(I-B)所示的治疗性化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体：
Figure S2006800206830D00531
其中：
X是氧或氮；
Z是C＝O、S(O)2或P(O)OR7；
m和n各自独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R1和R7各自独立为氢、金属离子、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、与X结合形成天然或非天然氨基酸残基的部分、或-(CH2)p-Y；
Y是氢或选自噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的杂环部分；
p是0、1、2、3或4；
R2是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；
R3是氢、氨基、氰基、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、取代或未取代的芳基、杂芳基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。
在另一实施方式中，m是0、1或2。在另一实施方式中，n是0、1或2，例如1或2。在另一实施方式中，R3是芳基，例如杂芳基或苯基。在还有另一实施方式中，Z是S(O)2。
在另一实施方式中，本发明的治疗性化合物如式(II-B)所示及其药学上可接受的盐、酯和药物前体：
Figure S2006800206830D00541
其中：
X是氧或氮；
m和n各自独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R1是氢、金属离子、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、或与X结合形成天然或非天然氨基酸残基的部分、或-(CH2)p-Y；
Y是氢或独立选自噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的杂环部分；
各R4独立选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、烷基、芳基、碳环或杂环；
R2是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；
J可以不存在，或是氧、氮、硫，或由以下(不限于)基团构成的二价连接基团部分：低级亚烷基、亚烷氧基(alkylenyloxy)、亚烷基氨基(alkylenylamino)、亚烷硫基(alkylenylthio)、亚烷氧基烷基(alkylenyloxyalkyl)、亚烷基氨基烷基(alkylenylamonialkyl)、亚烷硫基烷基(alkylenylthioalkyl)、烯基、烯氧基(alkenyloxy)、烯基氨基或烯硫基(alkenylthio)；和
q是1、2、3、4或5。在一具体实施方式中，n是1或2。
在还有另一实施方式中，本发明的治疗性化合物如式(III-B)所示及其药学上可接受的盐、酯和药物前体：
Figure S2006800206830D00542
其中：
X是氧或氮；
m和n各自独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
q是1、2、3、4或5；
R1是氢、金属离子、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、或与X结合形成天然或非天然氨基酸残基的部分、或-(CH2)p-Y；
Y是氢或独立选自噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的杂环部分；
p是0、1、2、3或4；
R2是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；
R5选自氢、卤素、氨基、硝基、羟基、羰基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、烷基氨基和酰氨基；
J可以不存在，或是氧、氮、硫，或由以下(不限于)基团构成的二价连接基团部分：低级亚烷基、亚烷氧基、亚烷基氨基、亚烷硫基、亚烷氧基烷基、亚烷基氨基烷基、亚烷硫基烷基、烯基、烯氧基、烯基氨基或烯硫基。在一具体实施方式中，n是1或2。
在还有另一实施方式中，本发明的治疗性化合物如下所示及其药学上可接受的盐、酯和药物前体：
Figure S2006800206830D00551
其中：
X是氧或氮；
m和n各自独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
q是1、2、3、4或5；
R1是氢、金属离子、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、或与X结合形成天然或非天然氨基酸残基的部分、或-(CH2)p-Y；
Y是氢或独立选自噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的杂环部分；
p是0、1、2、3或4；
R2是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；
R5选自氢、卤素、氨基、硝基、羟基、羰基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、烷基氨基和酰氨基。在另一实施方式中，m是0。在一具体实施方式中，n是1或2。
在另一实施方式中，本发明涉及式(V-B)所示的治疗性化合物：
Figure S2006800206830D00561
其中：
X是氧或氮；
Z是C＝O、S(O)2或P(O)OR7；
R1是氢、金属离子、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、与X结合形成天然或非天然氨基酸残基的部分、或-(CH2)p-Y；
Y是氢或选自噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基的杂环部分；
m和n各自独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R2是氢、烷基、巯基烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基；和
R6是取代或未取代的杂环部分。在另一实施方式中，m是0或1。在另一实施方式中，n是0或1。在另一实施方式中，R6是噻唑基、唑基(oxazoylyl)、吡唑基、吲哚基、吡啶基、噻嗪基、噻吩基(thiophenyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、二氢咪唑基、二氢噻唑基、唑烷基(oxazolidinyl)、噻唑烷基、四氢嘧啶基或嗪基。在还有另一实施方式中，Z是S(O)2。在一具体实施方式中，n是1或2。
在本发明的某些实施方式中，本发明的治疗性制剂可含有药学上可接受的无活性成分和式3-氨基-1-丙磺酸/X所示的治疗性化合物，其中X是抗衡阳离子或与磺酸形成酯，其中所述酯或抗衡阳离子分别包含醇类基团或带正电荷的原子和部分，这些基团或原子和部分不会显著影响治疗性制剂降低或防止胃肠不耐受的能力。在一优选的实施方式中，所述阳离子基团是氢(H+)，所述化合物是3-氨基-1-丙磺酸。在某些其它实施方式中，氢被药学上可接受的阳离子或醇类基团或其等价物取代，则化合物成为该酸的盐或酯。不显著影响治疗性制剂降低或防止胃肠不耐受能力的治疗性化合物的药学上可接受的盐或酯属于本发明的范围。例如，所述阳离子可以是药学上可接受的碱金属、碱土(金属)、化合价较高的阳离子(例如，铝盐)、聚阳离子抗衡离子或铵，所述醇类基团可以是药学上可接受的醇类基团。在一具体实施方式中，药学上可接受的盐是钠盐，然而在药学上可接受的范围内也考虑了其它盐。
适用于本发明治疗性制剂的治疗性化合物通常含有至少一个与取代或未取代的芳族或脂族基团共价结合的磺酸/磺酸根/磺酸酯。
在另一实施方式中，所述治疗性化合物含有至少一个与取代或未取代的脂族基团共价结合的磺酸/磺酸根/磺酸酯。在一相似的实施方式中，所述治疗性化合物含有至少两个与取代或未取代的脂族基团共价结合的磺酸/磺酸根/磺酸酯。在另一实施方式中，所述治疗性化合物含有至少一个与取代或未取代的低级烷基共价结合的磺酸/磺酸根/磺酸酯。在一相似的实施方式中，所述治疗性化合物含有至少两个与取代或未取代的低级烷基共价结合的磺酸/磺酸根/磺酸酯。
在还有另一实施方式中，所述治疗性化合物含有至少一个与氨基取代的脂族基团共价结合的磺酸/磺酸根/磺酸酯。在一相似的实施方式中，所述治疗性化合物含有至少两个与氨基取代的脂族基团共价结合的磺酸/磺酸根/磺酸酯。在还有另一实施方式中，所述治疗性化合物含有至少一个与氨基取代的低级烷基共价结合的磺酸/磺酸根/磺酸酯。在一相似的实施方式中，所述治疗性化合物含有至少两个与氨基取代的低级烷基共价结合的磺酸/磺酸根/磺酸酯。
本文所用的“磺酸/磺酸根/磺酸酯(sulfonate group)”是与碳原子相连的-SO3 -H或-SO3X基团，其中X是阳离子基团或酯基团。类似地，  “磺酸”化合物具有与碳原子结合的-SO3H基团。本文所用的“硫酸根/酯”是与碳原子相连的-OSO3 -H或-OSO3X基团，其中X是阳离子基团或酯基团；“硫酸”化合物具有与碳原子相连的-OSO3H基团。根据本发明，合适的阳离子基团可以是氢原子。在某些情况中，阳离子基团实际上可以是治疗性化合物上的在生理pH下带正电荷的另一基团，例如氨基。含有与治疗性化合物本身共价结合的这种阳离子基团的这些化合物可称为“内盐”或“两性离子”。例如，化合物3-氨基-1-丙磺酸在合适的条件下可以形成内盐或两性离子。
除非另有规定，本文的化学部分可以是取代或未取代的。在一些实施方式中，术语“取代的”表示该部分上有除氢以外的取代基，这些取代基使得该分子能执行其预期的功能。取代基的例子(非限制性)包括选自以下的部分：直链或支链烷基(优选C1-C5)、环烷基(优选C3-C8)、烷氧基(优选C1-C6)、硫代烷基(thioalkyl)(优选C1-C6)、烯基(优选C2-C6)、炔基(优选C2-C6)、杂环、碳环、芳基(例如，苯基)、芳氧基(例如，苯氧基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基烷基)、芳基乙酰氨基(arylacetamidoyl)、烷基芳基、杂芳烷基、烷基羰基和芳基羰基或其它这样的酰基，杂芳基羰基或杂芳基、(CR’R”)0-3NR’R”(例如，-NH2)、(CR’R”)0-3CN(例如，-CN)、-NO2、卤素(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)0-3C(卤素)3(例如，-CF3)、(CR’R”)0-3CH(卤素)2、  (CR’R”)0-3CH2(卤素)、  (CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO  、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(例如，-SO3H、-OSO3H)、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(例如，-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(例如，-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-3OH(例如，-OH)、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(取代或未取代的苯基)、(CR’R”)0-3(C3-C8环烷基)、(CR’R”)0-3CO2R’(例如，-CO2H)或(CR’R”)0-3OR’基团，或任何天然氨基酸的侧链；其中R’和R”独立为氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基或芳基。“取代基”也可包括，例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根/酯(carboxylate)、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根/酯(phosphate)、膦酸根/酯(phosphonato)、次膦酸根/酯(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根/酯(thiocarboxylate)、硫酸根/酯(sulfate)、磺酸根/酯(sulfonato)、氨磺酰基(sulfamoyl)、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、叠氮基、杂环基、芳烷基、或芳族或杂芳族部分。
应该知道“取代”或“被取代”包括的隐含前提是这种取代是符合被取代的原子和取代基所允许的化合价，取代获得稳定的化合物，例如，不会自发转化，如重排、环化、消除等。本文所用的术语“取代的”包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义上，允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以有一个或多个并且可以相同或不同。
在某些实施方式中，“取代基”可选自例如，卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰氧基、芳基羰氧基、C1-C6烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、芳硫基、杂环基、芳烷基和芳基(包括杂芳基)。
本发明的治疗性化合物通常是小分子。“小分子”指其本身不是基因转录或翻译产物(例如，蛋白质、RNA或DNA)的化合物。“小分子”优选低分子量化合物，例如小于7500amu、更优选低于5000amu，如，低于约2500amu和甚至更优选低于1000amu。在其它情况中，所述化合物可以是生物学产物，例如抗体或免疫原性肽。
本文所用的术语“胺”或“氨基”指式-NRaRb所示的取代或未取代的部分，其中Ra和Rb各自独立为氢、烷基、芳基或杂环基，，或者Ra和Rb与和它们相连的氮原子结合在一起形成具有3-8个环原子的环状部分。因此，除非另有表述，术语氨基包括环状氨基部分，例如哌啶基或吡咯烷基。因此，本文所用的术语“烷基氨基”表示连接有氨基的烷基。合适的烷基氨基包括具有1-约12个碳原子，例如1-约6个碳原子的基团。术语氨基包括其中氮原子与至少一个碳或杂原子共价结合的化合物或部分。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子与至少两个烷基结合的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”分别包括其中氮分别与至少一个或两个芳基结合的基团。术语“烷基芳基氨基”指与至少一个烷基和至少一个芳基结合的氨基。术语“烷氨基烷基(alkaminoalkyl)”指用烷基氨基取代的烷基、烯基或炔基。术语“酰胺”或“氨基羰基”包括含有的氮原子与羰基或硫代羰基的碳结合的化合物或部分。
术语“脂族基团”包括特征在于直链或支链，通常具有1-22个之间的碳原子的有机化合物。脂族基团包括烷基、烯基和炔基。各链可以是支化或交联的。烷基包括具有一个或多个碳原子的饱和烃，包括直链烷基和支链烷基。术语“脂环基团”包括三个或多个碳原子的闭合环结构。脂环基团包括作为饱和的环状烃类的环烷烃或环烷，具有两个或多个双键的不饱和环烯和具有一个三键的环炔(cycloacetylene)。它们不包括芳族基团。环烷烃的例子包括环丙烷、环己烷和环戊烷。环烯烃的例子包括环戊二烯和环辛四烯。脂环基团也包括多环，例如稠合的环结构和取代的脂环基团，如烷基取代的脂环基团。“多环”或“多环基团”包括两个毗连环共用一个或多个碳的两个或多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂芳基)，例如，这些环是“稠合的环”或螺环。通过非毗邻的原子结合的环称为“桥连”环。
本文所用的“烷基”包括具有一个或多个碳的饱和烃类，包括直链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等；环状烷基(或“环烷基”或“脂环”或“碳环”基团)，例如，环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等；支链烷基，例如异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基等；和烷基-取代的烷基，例如，烷基-取代的环烷基和环烷基-取代的烷基。
因此，本发明涉及，例如取代或未取代的烷基磺酸，它们是取代或未取代的直链烷基磺酸、取代或未取代的环烷基磺酸和取代或未取代的支链烷基磺酸。
在某些实施方式中，直链或支链烷基在其骨架中可具有30个或更少的碳原子，例如直链是C1-C30或支链是C3-C30。在某些实施方式中，直链或支链烷基在其骨架中可具有20个或更少的碳原子，例如直链是C1-C20或支链是C3-C20，更优选18个或更少。此外，示例性环烷基在其环结构中具有4-10个碳原子，例如在其环结构中具有4-7个碳原子。
术语“低级烷基”指在链中具有1-8个碳原子的烷基，和在环结构中具有3-8个碳原子的环烷基。除非碳数另有规定，“低级烷基”中的“低级”表示至少具有1个但少于约8个碳原子的部分。在某些实施方式中，直链或支链低级烷基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如，直链是C1-C6、支链是C3-C6)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。类似地，环烷基在其环结构中可具有3-8个碳原子，例如在环结构中具有5或6个碳。“C1-C6烷基”中的“C1-C6”表示含有1-6个碳原子的烷基。
此外，除非另有规定，术语烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指具有取代了烃骨架中一个或多个碳上的一个或多个氢的取代基的烷基。这种取代基可包括，例如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根/酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根/酯、膦酸根/酯、次膦酸根/酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根/酯、硫酸根/酯、烷基亚硫酰基、磺酸根/酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族(包括杂芳族)基团。
术语“烯基”和“炔基”指类似于烷基但分别含有至少一个双键或三键的不饱和脂族基团，包括直链和支链及环状结构。合适的烯基和炔基包括具有2-约12个碳原子，优选2-约6个碳原子的基团。
术语“芳族基团”包括含有一个或多个环的不饱和环状烃类。术语“芳基”通常包括5-和6-元单环芳族基团，所述基团可含有0-4个杂原子，例如衍生自以下的基团：苯、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑(isothiaozole)、咪唑、三唑、四唑、吡唑、唑、异唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外，术语芳基包括多环芳基，例如衍生自三环、双环的基团，如萘、苯并唑、苯并二唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基(methylenedioxyphenyl)、喹啉、异喹啉、1，5-二氮杂萘(napthyridine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮杂嘌呤(deazapurine)或中氮茚。那些在环结构中具有杂原子的芳基也可称为“芳基杂环”、“杂芳基”或“杂芳族”。
芳基也可与不是芳族的脂环或杂环稠合或桥连以形成多环(例如，四氢萘)。那些在环结构中具有杂原子的芳基也可称为芳基杂环、杂环、杂芳基或杂芳族，例如包括掺有杂原子或非碳原子而形成的任何环。所述环可以是饱和或不饱和的，可以含有一个或多个双键。一些杂环基团的例子包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吗啉基和吲哚基。
术语“杂原子”包括除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。杂环基团也包括环中一个或多个原子是除碳以外的元素，例如氮、硫或氧的闭合环结构。杂环基团可以是饱和或不饱和及杂环基团，例如吡咯和呋喃，还可具有芳香特征。它们包括稠合的环结构，例如喹啉和异喹啉。杂环基团的其它例子包括吡啶和嘌呤。示例性的杂芳族和杂脂环基团可具有1-3个独立或稠合的环，每个环具有3-约8元和一个或多个N、O或S原子，例如香豆素基(coumarinyl)、喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基。
III.本发明治疗性制剂
本发明也涉及抑制对象中淀粉样蛋白沉积的药物组合物，所述组合物包含其量足以抑制对象中淀粉样蛋白沉积的本文所述治疗性制剂和药学上可接受的载体。
在另一实施方式中，本发明是治疗对象中淀粉样变性病的药物组合物，所述组合物中包含其量足以抑制对象中淀粉样蛋白沉积的本文所述治疗性制剂和药学上可接受的载体。
在另一实施方式中，本发明涉及治疗或预防淀粉样蛋白相关疾病的药物组合物，所述疾病有例如，II型糖尿病或Aβ相关疾病，如阿尔茨海默病、大脑淀粉样血管病、包涵体肌炎、黄斑变性、唐氏综合征和遗传性脑出血，所述组合物包含其量足以预防或治疗对象中淀粉样蛋白相关疾病的本文所述治疗性制剂和药学上可接受的载体，所述制剂包含治疗性化合物并配制成能显著降低或防止胃肠不耐受。
在某些实施方式中，本发明治疗性制剂中的治疗性化合物能与促淀粉样变性蛋白中基底膜糖蛋白或蛋白聚糖的结合位点相互作用，从而抑制促淀粉样变性蛋白与基底膜成分的结合。基底膜糖蛋白和蛋白聚糖包括层粘连蛋白、IV型胶原、纤连蛋白、集聚蛋白、基底膜蛋白多糖和硫酸类肝素蛋白多糖(HSPG)。在一具体实施方式中，该治疗性化合物能抑制促淀粉样变性蛋白与集聚蛋白、基底膜蛋白多糖或HSPG之间的相互作用。此外，已描述了促淀粉样变性蛋白中HSPG的共有结合位点基序(参见，例如Cardin和Weintraub，(1989)Arteriosclerosis 9：21-32)。
因此，本发明包括用于抑制对象中淀粉样蛋白沉积的包装药物组合物，其包括盛放治疗有效量的本文所述治疗性制剂的容器；和使用该化合物抑制对象中淀粉样蛋白沉积的使用说明书。在某些实施方式中，与这种淀粉样蛋白沉积相关的疾病选自阿尔茨海默病、大脑淀粉样血管病、包涵体肌炎、黄斑变性、唐氏综合征、轻度认知缺损、II型糖尿病和遗传性脑出血。
术语“容器”包括用于盛放治疗性制剂的任何接受器。例如，在一个实施方式中，容器是装有制剂的包装。在其它实施方式中，容器不是装有制剂的包装，即，容器是接受器，例如装有包装制剂或未包装制剂以及该制剂的使用说明书的盒子或小瓶。此外，本领域熟知包装技术。应该知道治疗性制剂的使用说明书可以附在装有治疗性制剂的包装上，这样增加了使用说明书与所包装产品的功能关系。然而，应该知道使用说明书可包括涉及化合物执行其所需功能，例如降低或防止胃肠不耐受的能力的信息。
在另一实施方式中，本发明包括用于治疗对象中淀粉样变性的包装药物组合物，其包括盛放治疗有效量的本文所述治疗性制剂的容器；和使用该化合物治疗对象中淀粉样变性病的使用说明书。
在还有另一实施方式中，本发明包括用于治疗病毒感染的包装药物组合物，其包括盛放治疗有效量的本文所述治疗性制剂的容器；和使用该化合物治疗病毒感染的使用说明书。
本发明的另一实施方式涉及用于治疗细菌感染的包装药物组合物，其包括盛放治疗有效量的本发明治疗性制剂的容器；和使用该治疗性化合物治疗细菌感染的使用说明书。
本发明的另一实施方式涉及用于抑制趋化因子与葡萄糖胺聚糖结合的包装药物组合物，其包括盛放治疗有效量的本发明治疗性制剂的容器；和使用该治疗性化合物抑制趋化因子与葡萄糖胺聚糖结合的使用说明书。
本发明的治疗性制剂也可含有两种或多种治疗性化合物的组合。因此，本发明涉及用于治疗阿尔茨海默病的治疗性制剂，其包含3-氨基-1-丙磺酸和靶向额外症状，例如阿尔茨海默病的继发性症状的第二种药物。在某些实施方式中，“第二种药物”可以是胆碱酯酶抑制剂，例如乙酰-胆碱酯酶或丁酰-胆碱酯酶抑制剂，例如他克林、多奈哌齐、利凡斯的明或加兰他敏。在另一实施方式中，第二种药物可以是NMDA受体拮抗剂，例如美金刚胺(memantine)。在还有另一实施方式中，第二种药物可以是抗氧化剂、维生素E、雌激素、非类固醇抗炎药(例如，阿司匹林或萘普生)、胆固醇修饰剂(cholesterol modifying agent)，例如抑制素或白果(ginkgobiloba)。给予本文所述活性物质(与另一种治疗剂联用)的方法可用作一线疗法或可用作，例如其它疗法(包括已知的有效疗法)的二线疗法。
本发明的治疗性制剂还包含药学上可接受的载体。本文所用的“药学上可接受的载体”包括与所述化合物活性相容的任何及所有包衣、抗细菌和抗真菌剂以及吸收延迟剂等，其对于对象是生理上可接受的且不明显影响治疗性制剂执行其所需功能的能力或不明显影响治疗性制剂降低或防止胃肠不耐受的能力。也可在组合物中掺入补充性活性化合物，只要它们不明显影响治疗性制剂降低或防止恶心的能力即可。
以足以抑制对象中淀粉样蛋白沉积的治疗有效剂量给予活性化合物。与未治疗的对象相比，“治疗有效剂量”优选能将淀粉样蛋白沉积抑制至少约20％、更优选至少约40％、还要优选至少约60％，还要更优选至少约80％。可用能预测抑制人疾病中淀粉样蛋白沉积的效力的动物模型系统来评估化合物抑制淀粉样蛋白沉积的能力。或者，可通过检测化合物抑制促淀粉样变性蛋白与基底膜成分相互作用的能力，例如专门纳入本文作为参考的美国专利号5,164,295所述的或通过实施例5所述的质谱试验，来评估化合物抑制淀粉样蛋白沉积的能力。
术语“对象”包括会发生淀粉样变性或对淀粉样蛋白疾病，例如阿尔茨海默病、唐氏综合征、轻度认知受损、CAA、透析相关(β2M)的淀粉样变性病、继发性(AA)淀粉样变性病、原发性(AL)淀粉样变性病、遗传性淀粉样变性病、糖尿病等易感的活有机体。对象的例子包括人、猴、牛、绵羊、山羊、狗和猫。语句“对象”包括动物(例如，哺乳动物，如猫、狗、马、猪、牛、山羊、绵羊、啮齿类(如小鼠或大鼠、家兔、松鼠)、熊、灵长类(如黑猩猩、猴、大猩猩和人))以及鸡、鸭、北京鸭、鹅和它们的转基因动物。
在本发明的某些实施方式中，对象需要用本发明方法治疗并基于此需要而选择其做治疗。需要治疗的对象是本领域已知的，包括已鉴定患有淀粉样蛋白或淀粉样蛋白沉积或淀粉样变性相关疾病或病症，具有这种疾病或病症的症状，或处于患这种疾病或病症的风险中的对象，根据诊断，例如医学诊断预计其可从治疗中获益(例如，治疗、治愈、预防、缓解、减轻、改变、医治、改进、改善或影响该疾病或病症，该疾病或病症的症状或患该疾病或病症的风险)。
可采用已知的方法，以能有效抑制对象中淀粉样蛋白沉积的剂量和时间给予待治疗的对象本发明组合物。达到治疗作用所需的治疗性化合物的有效量可依据诸如对象中已沉积在临床部位的淀粉样蛋白量、对象的年龄、性别和体重以及治疗性化合物抑制对象中淀粉样蛋白沉积的能力等因素而不同。可调整剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，每天可分几次给予剂量，或者可按照治疗处境的紧急情况所示而成比例降低剂量。本发明治疗性化合物(例如，3-氨基-1-丙磺酸)的有效剂量范围的非限制性例子是在1-500mg/kg体重/天之间。在另一非限制性例子中，在制剂中提供含量为约200mg或更少、优选约50-约150mg，特别是约50、约100或约150mg的3-氨基-1-丙磺酸活性物质或其药学上可接受的盐。在另一方面，本发明涉及每日一次或每日两次给予有此需要的患者这种制剂的方法。本领域技术人员无需过多实验便能研究治疗性化合物有效量的相关因素并作出决定。
本发明组合物中活性成分的实际剂量水平可以不同，因而对于具体的患者、组合物和给药方式，获得的活性成分用量能有效实现所需的治疗应答而对患者没有毒性。
具体说来，所选择的剂量水平取决于各种因素，包括所用的本发明具体化合物的活性，给药时间，所用具体化合物的排出率，治疗持续时间，与所用具体化合物联用的其它药物、化合物或物质，受治疗患者的年龄、性别、体重、病症、总体健康状况和在先病史等医学领域熟知的因素。
具有本领域普通技术的医生，例如医师或兽医不难确定有效量的所需药物组合物并开处方。例如，医师或兽医可将药物组合物中所用的本发明化合物的初始剂量定在低于获得预期治疗作用所需的水平，然后逐渐增加剂量直至获得预期作用。
给药方案可影响有效量的组成。可在淀粉样变性病发作前或后给予对象治疗性制剂。此外，可每日或依次给予几次分开的剂量以及交错的剂量，或可连续输注，或可弹丸推注(bolus injection)。另外，可按照治疗或预防处境的紧急情况所示而成比例增加或减少治疗性制剂的剂量。
在具体的实施方式中，为便于给药和剂量的均匀性，特别优选将组合物配制成剂量单位形式。本文所用的剂量单位形式指适合用作所治疗对象的单位剂量的物理上不连续单位；各单位含有经计算能产生所需治疗作用的预定量治疗性化合物以及所需的药物载体。本发明剂量单位形式的规格受控于并直接取决于以下因素：(a)治疗性化合物的独特特征和要实现的具体治疗作用，和(b)本领域混合/配制用于治疗对象中淀粉样蛋白沉积的这种治疗性化合物所固有的局限性。
本发明另一方面包括用于治疗淀粉样变性病；抑制淀粉样蛋白沉积；或预防或治疗淀粉样蛋白相关疾病，例如Aβ-相关疾病，如阿尔茨海默病、大脑淀粉样血管病、包涵体肌炎、黄斑变性、唐氏综合征、轻度认知受损和遗传性脑出血的药物组合物。可将上述治疗性制剂掺入含有药学上可接受的载体和一定含量的治疗性化合物的药物组合物中，所述制剂配制成能显著降低或防止胃肠不耐受，其含量足以治疗或抑制淀粉样变性病；抑制淀粉样蛋白沉积；或预防或治疗淀粉样蛋白相关疾病。
在一个实施方式中，本发明药物组合物包含式3-氨基-1-丙磺酸/X所示的治疗性化合物，其中X是酯或抗衡阳离子，其中所述酯或抗衡阳离子分别包含醇类基团或带正电荷的原子和部分，这些基团或原子和部分不会显著影响治疗性制剂降低或防止胃肠不耐受的能力。在一优选的实施方式中，所述阳离子基团是氢(H+)，所述化合物是3-氨基-1-丙磺酸。例如，酸形式的非吸湿性质使其更稳定并优选作为活性药物成分。
在还有另一实施方式中，本发明是配制胃肠不耐受改善的药物组合物的方法，包括：混合预先选择的治疗性化合物和药学上可接受的载体，其中根据其显著降低或防止胃肠不耐受的能力来预先选择所述治疗性化合物；形成胃肠不耐受改善的药物组合物。
语句“胃肠不耐受改善的药物组合物”包括含有本发明治疗性化合物的药物组合物，所述化合物是根据其显著降低或防止胃肠不耐受的能力而预先选择。
IV.给药
本发明制剂包括适合于口服给予的那些制剂。这些制剂方便地以单位剂型提供并可采用药学领域熟知的任何方法制备。可与载体物质混合以产生单一剂型的活性成分含量通常是能产生治疗作用的化合物含量。以百分之一百计，该含量通常是约1％-约99％、优选约5％-约70％、最优选约10％-约30％的活性成分。
这些制剂或组合物的制备方法包括混合本发明化合物与载体及任选的一种或多种辅助成分的步骤。一般通过均匀而紧密混合本发明化合物和液体载体或精细分离的固体载体或二者，然后使产品成形(如果需要的话)来制备这些制剂。
适用于口服给药的本发明制剂可以是胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、糖锭剂(使用调味基，通常是蔗糖和阿拉伯糖或黄蓍胶)、粉剂、粒剂、弹丸剂(如包衣(如有肠衣的)或未包衣的)、或水性和非水性液体配制的溶液或混悬液、或水包油或油包水液体乳剂、或酏剂或糖浆、或锭剂(使用惰性基，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)或漱口水等，各制剂含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明化合物也可作为大丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂给予。
在用于口服给药的本发明固体剂型中(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉剂、粒剂、弹丸剂等)，活性成分与一种或多种药学上可接受的载体，例如柠檬酸钠或磷酸氢钙或以下任何物质混合：填充剂或扩充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或硅酸；黏合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯胶；湿润剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，例如石蜡；吸收加速剂，例如季铵化合物；润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂，例如高岭土和膨润土；润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物；和着色剂。以胶囊、片剂和丸剂为例，药物组合物也可含有缓冲剂。使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中也可用相似类型的固体组合物作为填充剂。口服给予本发明治疗性化合物有效。因此，优选的给药途径是口服给药。可用某物质包衣治疗活性化合物以免护化合物受到可使该化合物失活的酸和其它天然条件的作用。可将本发明化合物配制成能确保在体内适当分布。例如，血脑屏障(BBB)能排出许多高度疏水性的化合物；为确保本发明治疗性化合物穿过BBB，可将它们配制成，例如脂质体。制备脂质体的方法可参见，例如U.S.4,522,811；5,374,548和5,399,331。脂质体可包含能被选择性转运入特定细胞或器官中的一种或多种部分(“靶向部分”)，从而能提供靶向药物递送(参见，例如V.V.Ranade，(1989)J.Clin.Pharmacol.29：685)。示范性的靶向部分包括叶酸或生物素(参见，例如授予Low等的U.S.5,416,016)；甘露糖酐(Umezawa等，(1988)Biochem.Biophys.Res.Commun.153：1038)；抗体(P.G.Bloeman等，(1995)FEBSLett.357：140；M.Owais等，(1995)Antimicrob.Agents Chemother.39：180)；表面活性蛋白A受体(Briscoe等，(1995)Am.J.Physiol.1233：134)；gp120(Schreier等，(1994)J.Biol.Chem.269：9090)；也可参见K.Keinanen；M.L Laukkanen(1994)FEBS Lett.346：123；J.J.Killion；I.J.Fidler(1994)Immunomethods 4：273。
为给予治疗性化合物，需要用某物质包衣所述化合物，或与某物质共同给予以防该化合物失活。例如，可用合适的载体，例如脂质体或稀释剂给予对象治疗性化合物。脂质体包括水包油包水(water-in-oil-in-water)CGF乳剂以及常规脂质体(Strejan等，J Neuroimmunol.7，27(1984))。
可以口服给予治疗性化合物，例如用惰性稀释剂或可同化可食用的载体。也可将治疗性化合物和其它成分封闭入硬或软的外壳明胶胶囊中，压缩成片剂或直接掺入对象的饮食中。例如，可将治疗性制剂(如肠衣弹丸剂)压缩成片剂或包裹入硬的明胶胶囊中。在本发明的具体实施方式中，本发明所用的弹丸剂可以是，例如0.05mm-3mm，如约0.8-1.8mm。此外，在某些实施方式中，可将这些弹丸剂配制成(a)能提供即时或快速的药物释放(即，其上没有包衣)；(b)包衣的，例如提供药物随时间缓释；或(c)用肠衣包衣从而能获得更好的胃肠耐受性。
可以任何剂量单位(例如，片剂、胶囊、囊剂、透皮贴剂等)；或以两种或多种相同或不同的所述单位；和/或作为共同给予的某给定剂量单位的各组分(例如，层、珠、区室(compartment)、基质、包衣、形状(shapes)等)来提供本发明药物制剂，从而实现本发明任一实施方式所需的释放和/或浓度分布特性。下表2、3、4、5、6、7、8、8A、8B、8C和8D提供了这种制剂的例子。因而包括通常能实现在一整天期间受控(例如，脉冲的、持续的、延长的、延迟的、缓慢的、一级、二级等)释放，或能实现本发明优选分布的单剂量单位，例如多层、多珠、多基质、多区室形式；和通常结合在一起的多剂量单位(同时或依次给予)，例如含有多个剂量的药盒形式，其以表明给予各单位的每日时间或相对时间次序的方式来区分。许多这种药盒之一是装有多个剂量和关于给药时间及次序的使用说明书或注意事项或标志的常规泡罩(或其它药袋或容器系统)。区分给药的每日时间和/或次序的其它方式包括单位形状、颜色、大小等及其组合。
常规制剂即可实现上述给药方案。这些制剂可单独或联用即时、受控、持续、延长、延迟、脉冲、渗透等技术来实现所需方案。可能的制剂和制品的例子见，例如Handbook of Pharmaceutical Excipents(《药物赋形剂手册》)，AmericanPharmaceutical Association，第四版，2003(Rowe，Sheskey和Weller)；PharmaceuticalDosage Forms：Tablets(《药物剂型：片剂》)(Lieberman，Lachman和Schwarts编)，最新版，Marcel Dekker，Inc.出版；以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)(A.Gennaro编，第20版，2000)。要在延长释放胶囊或片剂中采用脉冲，可利用USP 5,837,284所述的方法和制剂，例如包括常规脉冲技术，如肠衣或其它包衣、渗透系统和许多其它技术。要实现平缓的释放分布，可采用常规缓释或控释方法；参见，例如R.K.Chang和J.R.Robinson，第4章：“Sustained DrugRelease from Tablets and Particles Through Coating”(利用包衣从片剂和颗粒剂持续释放药物)，刊于Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(《药物剂型：片剂》)，第3卷，H.A.Lieberman，L. Lachman和J.B.Schwartz编，Marcel Dekker，Inc.，1991；R.J.Campbell和G.L.Sackett，第3章：“Film coating”(薄膜包衣)，刊于Pharmaceutical Unit Operations：Coating(《药物单位操作：包衣》)，K.E.Avis，A.J.Shukla和R.K.Chang编，Interpharm Press，Inc.，1999。所有这些内容全文纳入本文作为参考。
例如，活性物质可以珠的形式提供，如具有任选用包衣包被的核心，所述包衣能即时或随时间释放该物质，例如药学上可接受的水不溶性或水溶性薄膜，前者可单用或与溶解调节剂等联用。参见，例如USP 4,728,512。通过混合即时释放珠与延迟、持续或其它受控释放珠，或提供具有不同释放分布的各种延长释放珠可实现双相或多相释放分布。
可用水不溶性聚合物，或水不溶性聚合物的混合物或水不溶性和水溶性聚合物的混合物包被常规的含药核心来制备珠。在一种包衣中可具有多层的组合或多种聚合物的组合。然后可将得到的珠(或小片剂)置于胶囊中。除了胶囊外壳中的珠，还可使用胶囊外壳中的片剂(例如，胶囊外壳中的一种或多种即时释放片剂和一种或多种延迟、持续释放片剂)获得所需的释放分布。
可利用各种多聚物质获得所需类型的释放模式，例如即时的、持续的、延迟等的释放。例如，多倍剂量形式(如下所述)能通过一次口服给药在数小时期间将活性物质的剂量快速且完全地多次递送至受者，如果需要在一个单位中组合各剂量的话；此外，持续或延迟释放功能可彼此组合或与具有即时释放功能的剂量组合。
可能的珠构建物的例子很多，包括以下构建物：
·糖核心珠，在核心上用活性物质包被，然后用聚合物和/或活性物质与聚合物的混合物包被，或者以任何不同顺序的所述各层包被，在各种情况中，选择各层中诸组分的活性物质浓度。
·含活性物质核心的珠，在核心上用聚合物和/或活性物质与聚合物的混合物包被，或者以任何不同顺序的所述各层包被，在各种情况中，选择层中诸组分的活性物质浓度。
·含有上述多种类型的珠的片剂或胶囊，所述珠的释放定时不同或活性物质的释放速率不同。
也可使用基质珠，即不具有任何层而能实现持续或延迟释放。这种基质中所用的组分选自常规持续释放或延迟释放聚合物。
使用上述构建物和其它构建物以实现上述所需释放分布的细节完全是常规的，本领域技术人员最多只需少数惯常的参数实验和常规调整，例如包括聚合物及其混合物的本性、各组分的相对量、包衣厚度、珠直径、层数及其组成等即能确定。因此，例如可测定某给定构建物的本文所述体外溶解分布。可惯常制备完全常规的制剂并作出溶解分布调整。具有所需体外释放分布的制剂能产生所需的血浆浓度水平。由于常规因素，例如体内溶解和吸收特性、活性物质半衰期等的相关性是本领域熟知的，这些血浆分布与释放分布相关。
可用于获得具有这种释放分布的制剂的合适物质是熟知的，包括但不限于：聚乙酸乙烯酯、乙酸纤维素、乙酸纤维素筛网(cellulose acetate lattice)、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素(cellulose acetate propionate)、乙基纤维素、脂肪酸及其酯、烷基醇(alkyl alcohol)、蜡、玉米蛋白(玉米的谷醇溶蛋白)和水性多聚分散体，例如可市售购得的Eudragit、Aquacoat、Surelease、Kollicoat等产品。
也可将含药物的颗粒掺入片剂，特别是掺入能在摄入后使颗粒快速扩散的片剂基质中。为将这些颗粒掺入片剂，必须将填充剂/黏合剂加入接受颗粒的片剂中，但不会使这些颗粒在制片过程中破坏。适合该目的的物质包括但不限于：微晶纤维素(例如，AVICEL)、大豆多糖(例如，EMCOSOY)、预胶化(pre-gelatinized)淀粉(例如，STARCH1500，NATIONAL1551)和聚乙二醇(例如，CARBOWAX)。这些物质的含量范围通常是5-75％(w/w)，优选范围通常是25-50％(w/w)。
此外，任选加入崩解剂以使珠在片剂摄入后即分散。合适的崩解剂包括但不限于：交联的羧甲基纤维素钠(例如，AC-DI-SOL)、淀粉羟乙酸钠(例如，EXPLOTAB、PRIMOJEL)和交联的聚乙烯吡咯烷酮(例如，Plasone-XL)。这些物质的含量范围通常是3-15％(w/w)，优选范围通常是5-10％(w/w)。
也可任选加入润滑剂以确保适当制片，这些物质可包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇、亮氨酸、山萮酸甘油酯和氢化植物油。这些润滑剂的含量范围通常是0.1-10％(w/w)，优选范围通常是0.3-3.0％(w/w)。
不需要即时释放时，例如当需要药物在肠中释放时，可使用各种肠物质，例如，醋酞纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯和EUDRAGIT及ACRYLEZE丙烯酸聚合物作为胃耐受(gastroresistant)、肠溶性包衣。结肠特异性递送系统常使用pH值较高时可溶的肠物质，本发明各系统全部常规使用这些肠物质。还可通过与对pH不敏感的其它已知包衣产品混合来常规修饰本发明所用的肠聚合物。这种包衣产品的例子包括具有少部分氯化甲基丙烯酸三甲铵乙酯(trimethylammonioethyl methacrylate chloride)的中性甲基丙烯酸酯，其就市售购得，例如EUDRAGITRS和EUDRAGITRL；不含任何官能团的中性酯分散剂，例如EUDRAGITNE30D和EUDRAGITNE30；和其它不依赖于pH的包衣产品。
也可通过常规包衣技术，例如锅包衣(pan coating)或流动床包衣(fluid bedcoating)，利用聚合物的水溶液或合适的有机溶剂溶液或用水性聚合物分散体将常规保护性包衣层直接施加在核心(含药物的基质核心或药物分层核心)外。保护层的合适物质包括纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、乙基纤维素水性分散体、聚乙酸乙烯酯(例如，AQUACOAT、SURELEASE)、EUDRAGIT、OPADRY等。典型的包衣水平是1-6％，通常优选2-4％(w/w)。
还可任选将外包衣层施加到本发明组合物上。可利用Colorcon的OPADRY、OPADRY II(Colorcon)和相应的有色和无色等级保护弹丸剂以免发粘并给产品着色。保护性或颜色包衣的典型水平是1-6％，通常优选2-3％(w/w)。可在外包衣制剂中掺入许多成分，例如以提供更快的(即时)释放，例如增塑剂：柠檬酸乙酰三乙酯(acetyltriethyl citrate)、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰三丁酯(acetyltributyl citrate)、癸二酸二丁酯、三醋精、聚乙二醇、丙二醇等；润滑剂：滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化钛、硅酸镁等。
可用在肠衣或其它包衣上的保护层的任选改性组分包括可在肠衣或其它包衣后连续包衣的水渗透屏障层(半渗透聚合物)，从而能降低水经肠衣层的渗透速度，因而延长了药物释放的滞后时间。为此目的，可通过常规包衣技术，例如锅包衣或流动床包衣，利用聚合物的水溶液或合适的有机溶剂溶液或用水性聚合物分散体来使用本领域技术人员公知的持续释放包衣。例如，可利用以下物质(但不限于)：乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙基纤维素、脂肪酸及其酯、蜡、玉米蛋白和水性多聚分散体，例如EUDRAGIT(如RS、RL 30D、NE 30D)、AQUACOAT、SURELEASE、乙酸纤维素乳胶等。还可使用以上聚合物与亲水性聚合物，例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(KLUCEL，Hercules Corp.)、羟丙基甲基纤维素(METHOCEL，Dow Chemical Corp.)和聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
对于口服治疗剂给药，治疗性化合物可掺合赋形剂并以可摄入的片剂、含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆、贴片等形式使用。组合物和制片中的治疗性化合物的百分比当然可以不同。这种治疗上有用的组合物中，治疗性化合物的含量应能可获得合适的剂量。
术语“药学上可接受的载体”包括药学上可接受的物质、组合物或运载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包裹物质，所述物质涉及在对象体内运载或转运一种或多种本发明化合物，或将其运载或转运至对象，从而所述化合物能执行其所需功能。这种化合物通常从身体的某器官或部分运载或转运至身体的另一器官或部分。各载体必须是“可接受的”表示与该制剂的其它成分相容，对患者无害，并且表示其不影响治疗性制剂降低或防止胃肠不耐受的能力。可用作药学上可接受的载体的物质的一些例子包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、葵花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇类，例如丙二醇；多元醇类，例如甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇；磷酸缓冲液；和本领域已知的药物制剂中所用的其它无毒相容物质。
术语“运载体”应包括药学上或药理学上可接受的任何物质。
这些组合物中还可含有湿润剂，乳化剂和润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的例子包括：水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟基茴香醚(butylated hydroxyanisole)(BHA)、丁羟甲苯(butylatedhydroxytoluene)(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
可通过压缩或模塑制备任选含一种或多种辅助成分的片剂。可用黏合剂(例例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性或分散剂制备压缩片剂。可通过用合适的机器模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物来制备模塑片剂。
可任选用包衣和外壳，例如药物配制领域熟知的肠衣和其它包衣获得或制备本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如锭剂、胶囊、丸剂、弹丸剂和粒剂。也可使用，例如不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体或微球将它们配制成能缓慢或受控释放其中的活性成分，从而能提供所需的释放分布。可通过，例如截留细菌的滤膜过滤，或通过掺入灭菌剂来使它们灭菌，所述灭菌剂是能在使用前即刻用无菌水或一些其它无菌可注射介质溶解的无菌固体组合物形式。这些组合物也可任选含有遮光剂(opacifying agent)和/或可含有任选以延迟方式只释放活性成分或择优在胃肠道的某些部分中释放活性成分的物质。包埋可用的组合物的例子包括多聚物质和蜡。如果需要，活性成分也可采取含一种或多种上述赋形剂的微包裹形式。
除了本发明化合物，粉末可含有赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。
口服给予本发明化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性成分，液体剂型可含有本领域常规使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及它们的混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物也可包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除了活性化合物外，混悬液可含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇(ethoxylatedisostearyl alcohol)、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶及它们的混合物。
这些组合物还可含有佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和助悬剂。可加入各种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物的作用。还可能需要将等渗剂，例如糖、氯化钠等加入组合物中。此外，加入能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶能导致可注射药物形式的吸收延长。
也可将本发明组合物局部给予对象，例如将该组合物直接涂在或散布在对象的表皮组织或上皮组织上，或经“贴剂”透皮给予。这种组合物包括，例如洗剂、乳膏、溶液、凝胶和固体。这些局部组合物优选含有有效量的本发明化合物，通常至少约0.1％，优选约1％-约5％。局部给药的合适载体优选能作为连续的薄膜维持在皮肤上的位置处，出汗或用水浸渍不易除去。载体在性质上一般是有机的，能含有分散于或溶解于其中的治疗性化合物。载体可包括药学上可接受的软化剂、乳化剂、增稠剂、溶剂等。
在一个实施方式中，以制剂的重量计，药物制剂所含的治疗性化合物，例如烷基磺酸(如3-氨基-1-丙磺酸化合物)高于约0.1％，例如高于约1％，如高于约2％，如高于约3％，如高于约4％，如高于约5％，如高于约10％，如高于约20％，如高于约30％，如高于约40％，如高于约50％，如高于约60％，如高于约70％，如高于约80％，如高于约90％，如高于约95％，如高于约99％。在一具体实施方式中，以制剂的重量计，药物制剂含有约12.6％±0.5％的治疗性化合物。在另一具体实施方式中，以制剂的重量计，药物制剂含有约95.2％±0.5％的治疗性化合物。药物制剂的其余部分可由本文所述的其它物质构成。
在另一实施方式中，以制剂的重量计，药物制剂所含的其它物质，例如改进治疗性化合物释放的物质或肠衣高于约1％，如高于约2％，如高于约3％，如高于约4％，如高于约5％，如高于约6％，如高于约7％，如高于约8％，如高于约9％，如高于约10％，如高于约20％，如高于约30％，如高于约40％，如高于约50％，如高于约60％，如高于约70％，如高于约80％，如高于约90％，如高于约95％，如高于约99％。应该知道这些百分比是单独或组合应用于制剂中一种或多种额外物质的范围。在某些实施方式中，治疗性制剂中可利用额外物质赋予有利特性，例如单独降低或防止胃肠不耐受或与降低或防止不耐受的其它方法联用。本文描述了示范性的额外物质。例如，为防止治疗性制剂导致的任何胃肠不耐受，片剂可以包有肠衣或可加入改性释放剂来控制治疗性化合物在胃部或肠中的任何快速释放。在一具体实施方式中，以制剂的重量计，药物制剂含有约9.3％±0.5％的额外物质。在另一具体实施方式中，以制剂的重量计，药物制剂含有约8.8％±0.5％的额外物质。在另一具体实施方式中，以制剂的重量计，药物制剂含有约5.6％±0.5％的额外物质。
在本发明的具体实施方式中，将治疗性化合物与选自以下的物质一起给予：改进治疗性化合物释放的物质，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)；助流剂/稀释剂，例如硅化微晶(silicated mycrocrystalline)；滤膜，例如磷酸氢钙；黏合剂/崩解剂，例如Starch1500；润滑剂，例如硬脂酸粉末或硬脂酸镁；底层(subcoat)，例如OpadryII White；顶层(topcoat)，例如OpadryII White或OpadryClear；肠衣，例如Acryleze；和它们的组合。以下物质可购自Colorcon(West Point，PA)：Starch1500、OpadryII White、OpadryClear、Acryleze。下文实施例章节讨论了本发明的几个实施方式。
等价方式
本领域技术人员利用常规实验和本说明书的内容应知道或能确定本文所述具体方法、实施方式、权利要求和实施例的等价方式。认为这些等价方式属于附加的权利要求书所覆盖的本发明范围。
应该知道在本文提供数值和范围之处，例如对象人群的年龄、剂量和血液水平，这些数值和范围所包括的所有数值和范围均表示属于本发明的范围。此外，本申请也考虑了这些范围内的所有数值以及数值范围的上下限。
附图简述
图1.基线CSF Aβ42的变化与3-APS剂量
图2.在用安慰剂与150mg BID治疗的轻度-中度AD患者中3-APS对CSFAβ42/40比值的作用。
图3.在用0与50mg 3-APS治疗的轻度-中度AD患者中3-APS对CSF Aβ42/40比值的作用。
图4.在用100与150mg 3-APS治疗的轻度-中度AD患者中3-APS对CSFAβ42/40比值的作用。
图5.在一次口服给予老年男性和女性对象100mg后，禁食和进食条件下3-APS的平均血浆浓度．时间分布图。
图6.在一次口服给予CAA患者50、100和150mg 3-APS后，3-APS的平均血浆浓度-时间分布图。
图7.在12周期间每日两次口服给予CAA患者50、100和150mg 3-APS后，3-APS的平均血浆浓度-时间分布图。
纳入作为参考
本申请中引用的所有参考文献、授权的专利和公布的专利申请的内容纳入本文作为参考。应该知道，本文或申请中名为“相关申请”章节所述任何化合物的应用属于本发明的范围，本发明包括这些化合物的应用，本文至少为这些目的专门包括这些化合物的应用，此外为所有其它目的专门包括这些化合物的应用。
实施例
以下实施例进一步说明了本发明，这些实施例不应理解为进一步限制了本发明。
实施例1-口服给药的明胶胶囊
100和400mg白色明胶胶囊的单位配方见表2。
表2：100和400mg明胶胶囊的单位配方
成分 级别 功能     胶囊(mg/胶囊)
  100mg   400mg
  3-氨基-1-丙磺酸，钠盐   MS*     活性成分   100mg   400mg
  碳酸钙   NF     填充剂   4.45   17.8
  硬脂酸镁   NF     润滑剂   0.55   2.2
*MS：生产商的标准品；NF：国家处方集；USP：美国药典。
某些研究的结果显示固体剂型(胶囊)的3-氨基-1-丙磺酸钠盐的给药与胃肠症状(即，恶心和呕吐)有关。进一步研究显示胃肠症状至少在部分上是因氨基-1-丙磺酸钠盐在胃中溶解期间产生高pH导致的局部刺激所产生。用狗进行的其它实验(固体剂型)显示游离的酸比钠盐形式更好地耐受。此外，酸形式的非吸湿性质使其作为活性药物成分是理想的。为进一步防止酸形式导致的任何可能的胃肠不耐受，片剂可分别包有肠衣或可加入改性释放剂来控制药物在胃部或肠中的任何快速释放。
实施例2-包有肠衣的片剂
按照配方制备100和400mg白色肠衣片剂，其中利用离子交换方法除去了钠所产生的药物因其密度低和松散性而用水粒化来增稠。100和400mg肠衣片剂的单位配方见表3。
表3：100和400mg肠衣片剂的单位配方
成分 级别 功能     肠衣片剂(mg/片)
  100mg   400mg
    核心：
    3-氨基-1-丙磺酸 MS*   活性成分   100.00   400.00
    硅化的微晶纤维素 NF   助流剂/稀释剂   350.00   70.00
    磷酸氢钙 USP   填充剂   158.40   112.00
    羟丙基甲基纤维素(HPMC) USP   药物释放改性剂   70.00   70.00
    Starch1500 NF   黏合剂/崩解剂   11.10   37.50
    硬脂酸粉末 NF   润滑剂   7.00   7.00
    硬脂酸镁 NF   润滑剂   1.80   0.018
    包衣：
    OpadryII White MS*   底层   14.00   14.00
    Acryleze MS*   肠衣   42.00   42.00
    总重：   756.00   756.00
*MS：生产商的标准品；NF：国家处方集；USP：美国药典。
100mg肠衣片剂的体外(溶解速度)和PK数据表明这些片剂会导致可接受的PK和良好的耐受性。
实施例3-改性释放包衣片剂
临床研究表明肠衣和药物释放改性剂在药物产品的药代动力学(PK)分布及其耐受性中有至关重要的作用。因此，为获得特定的药物性能，例如PK、耐受性和产物稳定性，可将药物释放改性剂配制入片剂中。为改善产品在加速条件下的物理稳定性，例如薄膜包衣可接受性和防潮能力，可通过增加肠衣的用量和加入顶层来改进肠衣系统。
制备由基本(bulk)物质(3-氨基-1-丙磺酸)和无活性成分(硅化微晶纤维素、磷酸氢钙、羟丙基甲基纤维素、淀粉、硬脂酸、硬脂酸镁以及OpadryII white(底层和顶层)和Acryleze)构成的50mg强度的改性释放包衣片剂。该50mg改性释放包衣片剂的单位配方见表4。
表4：50mg改性释放包衣片剂的单位配方
成分 级别 功能   每片的质量(mg)   每批的质量(kg)
    核心：
    3-氨基-1-丙磺酸   MS*   活性成分     50.00     0.500
    硅化微晶纤维素   NF   助流剂/稀释剂     174.73     1.746
    磷酸氢钙   USP   填充剂     79.42     0.794
    羟丙基甲基纤维素(HPMC)   USP   药物释放改性剂     35.00     0.350
    Starch1500   NF   黏合剂/崩解剂     5.55     0.056
    硬脂酸粉末   NF   润滑剂     3.50     0.036
    硬脂酸镁   NF   润滑剂     1.80     0.018
    重量：     350.00     3.500
    包衣：   -
    OpadryII White   MS*   底层     7.00     0.072
    Acryleze   MS*   肠衣     35.00     0.360
    OpadryClear   MS*   顶层     3.50     0.036
    总重：     395.50     3.974
*MS：生产商的标准品；NF：国家处方集；USP：美国药典。
实施例4-改性释放包衣片剂
对实施例3所述配方中的包衣作出略微改进：在实施例3中用作顶层的OpadryClear被OpadryII White所替代，后者也用作底层。与OpadryClear相似，OpadryII White是HPMC制品，其功能在于密封，因而能等同地起到提高肠衣防潮能力的作用(Acryleze)。顶层包衣系统变化是一种工艺变化，其有利于产品制剂大小的放大，即通过防止包衣过程中从包肠衣步骤向顶层涂布步骤的转换期间的喷枪阻塞来促进包衣过程中从涂布一层包衣向另一层的转换。
50mg改性释放包衣片剂的单位配方见表5。
表5：50mg改性释放包衣片剂的单位配方
  成分   级别     功能 每片的质量(mg) 每批的质量(kg)
  核心：
  3-氨基-1-丙磺酸   MS* 活性成分     50.00     0.500
  硅化微晶纤维素   NF 助流剂/稀释剂     174.73     1.746
  磷酸氢钙   USP 填充剂     79.42     0.794
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   USP 药物释放改性剂     35.00     0.350
  Starch1500   NF 黏合剂/崩解剂     5.55     0.056
  硬脂酸粉末   NF 润滑剂     3.50     0.036
  硬脂酸镁   NF 润滑剂     1.80     0.018
  重量：     350.00     3.500
  包衣： -
  OpadryII White   MS* 底层     7.00     0.072
  Acryleze   MS* 肠衣     35.00     0.360
  OpadryII White   MS* 顶层     3.50     0.036
  总重：     395.50     3.974
*MS：生产商的标准品；NF：国家处方集；USP：美国药典。
按照USP方法(USP28-NF23<724>，第2417页，方法B，其利用USP28-NF23<711>所述的装置II)进行的溶解分布表明两种50mg改性释放包衣片剂(实施例3和4)的溶解速度相当。
此外，为改善外观的稳定性，即白度，制备以下改性释放包衣片剂，即OpadryII White增加：
表6：50mg改性释放包衣片剂的单位配方
    成分 级别     功能 每片的质量(mg) 每批的质量(kg)
    核心：
   3-氨基-1-丙磺酸 MS*     活性成分     50.00     0.500
   硅化微晶纤维素 NF     助流剂/稀释剂     174.73     1.746
   磷酸氢钙 USP     填充剂     79.42     0.794
   羟丙基甲基纤维素(HPMC) USP     药物释放改性剂     35.00     0.350
   Starch1500 NF     黏合剂/崩解剂     5.55     0.056
   硬脂酸粉末 NF     润滑剂     3.50     0.036
   硬脂酸镁 NF     润滑剂     1.80     0.018
   重量：     350.00     3.500
   包衣：     -
   OpadryII White MS*     底层     7.00     0.072
   Acryleze MS*     肠衣     35.00     0.360
   OpadryII White MS*     顶层     7.00     0.072
  总重：     399.00     4.004
*MS：生产商的标准品；NF：国家处方集；USP：美国药典。
实施例5-质谱试验
可采用本文下述的质谱(“MS”)试验检测某化合物与淀粉样蛋白原纤维的结合。
将样品制备为含20％乙醇、200μM测试化合物和20μM溶解的Aβ40的水溶液。加入0.1％氢氧化钠水溶液将各样品的pH值调为7.4(±0.2)。然后使用WatersZQ 4000质谱仪通过电喷雾离子化质谱法分析溶液。制备样品后的两小时内，通过直接输注以流速25μL/分钟引入样品。对于所有的分析，离子源(sourcetemperature)温度维持在70℃，锥孔电压(cone voltage)为20V。用Masslynx 3.5软件处理数据。
得到的MS试验数据可了解化合物与Aβ结合的能力。
实施例6-改性释放包衣片剂-选择的剂量强度
制备两种其它剂量强度的实施例4所示改性释放包衣片剂(表6)，即100mg和150mg片剂。选择较大剂量强度的改性释放包衣片剂，这些剂量强度对于给予高于50mg的治疗有效剂量特别有用。在一具体实施方式中，需要较高剂量的对象要较少数量的药丸来实现处方剂量，进而提高患者顺从性。因此，在本发明的某些实施方式中，选择剂量以提高患者顺从性。
为该原因，制备由基本(bulk)物质(3-氨基-1-丙磺酸)和无活性成分(硅化微晶纤维素、磷酸氢钙、羟丙基甲基纤维素、淀粉、硬脂酸、硬脂酸镁以及OpadryII white(底层和顶层)和Acryleze)构成的100mg和150mg强度的改性释放包衣片剂。该100mg改性释放包衣片剂的单位配方见表7。
表7：100mg改性释放包衣片剂的单位配方
成分 级别 功能 每片的质量(mg) 每批的质量(kg)
  核心：
  3-氨基-1-丙磺酸 MS*   活性成分     100.00     28.6
  硅化微晶纤维素 NF   助流剂/稀释剂     140.35     40.1
  磷酸氢钙 USP   填充剂     63.80     18.2
  羟丙基甲基纤维素 USP   药物释放改性剂     35.00     10.0
成分 级别 功能 每片的质量(mg) 每批的质量(kg)
    (HPMC)
    Starch1500   NF     黏合剂/崩解剂     5.55     1.6
    硬脂酸粉末   NF     润滑剂     3.50     1.0
    硬脂酸镁   NF     润滑剂     1.80     0.5
    重量：     350.00     100.0
    包衣**：     -
    OpadryII White   MS*     底层     7.00     2.0
    Acryleze   MS*     肠衣     35.00     10.0
    OpadryClear   MS*     顶层     7.00     2.0
    总重：     399.00     114.0
*MS：生产商的标准品；NF：国家处方集；USP：美国药典。
**几个处理步骤包括蒸发纯水
150mg改性释放包衣片剂的单位配方见表8。
表7：150mg改性释放包衣片剂的单位配方
成分 级别 功能 每片的质量(mg) 每批的质量(kg)
  核心：
  3-氨基-1-丙磺酸 MS*     活性成分     150.00     28.6
  硅化微晶纤维素 NF     助流剂/稀释剂     210.53     40.1
  磷酸氢钙 USP     填充剂     95.69     18.2
  羟丙基甲基纤维素(HPMC) USP     药物释放改性剂 52.50 10.0
  Starch1500 NF     黏合剂/崩解剂     8.33     1.6
  硬脂酸粉末 NF     润滑剂     5.25     1.0
  硬脂酸镁 NF     润滑剂     2.70     0.5
  重量：     525.00     100.0
  包衣**：     -
  OpadryII White MS*     底层     10.50     2.0
  Acryleze MS*     肠衣     52.50     10.0
  OpadryClear MS*     顶层     10.50     2.0
  总重：     598.50     114.0
*MS：生产商的标准品；NF：国家处方集；USP：美国药典。
**几个处理步骤包括蒸发纯水
实施例6A-其它改性释放制剂
表8A：100mg改性释放片剂的单位配方
    成分   功能 每片的质量(mg)
    包衣层：
    3-氨基-1-丙磺酸   活性成分     10
    可压缩糖   固化剂     99
    硬脂酰醇富马酸钠   润滑剂     1
    核心层
    3-氨基-1-丙磺酸   活性成分     90
    可压缩糖   固化剂     98.5
    羟丙基甲基纤维素(HPMC)   药物释放改性剂     60
    硬脂酸镁   润滑剂     1.50
    片剂总重：     360
表8A所示制剂是双层片剂。对于DIE或BID给药，包衣层在外面，其在例如30分钟期间释放药物，包衣层溶解后核心层暴露，其在例如6-8小时期间释放药物。可利用层2中HMPC的许多变化来获得不同的释放速度。上文和下文的可压缩糖的例子包括：含淀粉、麦芽糖糊精或转化糖及任选的润滑剂的蔗糖，例如以Di-Pac和Sugartab为商品名出售的；含糖(大多数是葡萄糖)的葡聚糖结合剂(dextrates)，例如以Emdex和Candex为商品名出售的；乳糖；甘露醇；和果糖。可利用可压缩糖的替代品，例如其它水溶性赋形剂，这些替代品是药学上可接受的并能使释放分布适应所需范围。
表8B.150mg改性释放渗透片剂的单位配方
    成分     功能   每片的质量(mg)
    核心片剂
    3-氨基-1-丙磺酸     活性成分   150
    可压缩糖     助流剂/稀释剂   100
    NaCl     渗透剂   87.5
    硬脂酰醇富马酸钠     润滑剂   2.5
    包衣
    成分 功能   每片的质量(mg)
    乙酸邻苯二甲酸纤维素 聚合物     40
    PEG 400 增塑剂     10
    蔗糖 成孔剂(Pore former)     10
    包衣片剂总重：     400
在例如5-15小时的延长期间，渗透片剂能在1-2小时滞后期后释放药物。
表8C.100mg改性释放片剂的单位配方
    成分   功能 每片的质量(mg)
    3-氨基-1-丙磺酸   活性成分     100
    可压缩糖   固化剂     97
    羟丙基甲基纤维素(HPMC)   药物释放改性剂     100
    硬脂酰醇富马酸钠   润滑剂     3
    片剂总重：     300
例如，对于DIE或BID给药，通过改变HPMC用量，延长释放基质片剂能在2-12小时释放药物。
表8D.100mg改性释放包衣弹丸剂的单位配方
    成分   功能   每片的质量(mg)
    核心弹丸剂
    3-氨基-1-丙磺酸   活性成分     100
    微晶纤维素   助流剂/稀释剂     100
    乳糖   渗透剂     87.5
    硬脂酰醇富马酸钠   润滑剂     2.5
    包衣
    乙基纤维素   聚合物，药物释放改性剂     90
    枸橼酸三乙酯(Triethylcitrate)   增塑剂     10
    蔗糖   成孔剂     10
    每个胶囊的弹丸总重：     400
表8D显示了设计为能在延长时间，例如2小时-12小时释放药物的包衣弹丸剂。可能作出许多改变以按需要改进释放分布。
药代动力学分析
在以下实施例和本文它处，术语如下定义。利用WinNonlin(PharsightCorporation，Mountain View，加利福尼亚州)或适用于Windows的SAS(SASInstitute Inc.，Cary，NC)的非区室分析(non-compartmental analysis)获得药代动力学参数。
Cmax-血浆浓度的最高观测值。
Tmax-Cmax发生的时间。
AUC0-t-通过线性梯形法则计算0时到最后取样时间的血浆浓度vs时间曲线下面积，最后取样时间的浓度处于定量测定的极限或高于该极限。
AUC∞-由AUC0-t+(C最终/λz)计算0时到无限的血浆浓度vs时间曲线下面积，其中C最终是最后观察到的可定量浓度，λz是表观最终速率常数(apparent terminalrate constant)。
AUCss-稳定阶段的给药间隔期间的血浆浓度vs时间曲线下面积。
t1/2-由Ln2/λz计算的表观最终半衰期(apparent terminal half-life)。
实施例7
部分I-在健康年轻(18-45岁)男性志愿者中测定了升高的口服单剂量3-APS游离酸(上表3所述的改性释放肠衣片剂，下文称为“NC-758”)的药代动力学分布和食物对其的影响。对于100mg倍数的剂量，给予多个100mg药片。也在健康老年(≥55岁)男性志愿者组中测定了口服单剂量NC-758的药代动力学。该测试是随机、双盲、安慰剂对照的研究，从而在健康年轻(18-45岁)男性对象中评估了4份升高的口服单剂量NC-758的药代动力学分布。给药后24小时期间收集血样。采用经验证的LC-MS/MS方法测定3-APS的血浆浓度。结果见表9。
表9.单次口服给予年轻男性对象100、200、300及400mg和给予老年男性对象200mg后(禁食状态)3-APS的药代动力学参数
    剂量  Cmax(ng/mL)   Tmax(h) AUC0-T最终(ng·h/mL)   AUC∞ *(ng·h/mL)
    年轻(18-45岁)
    100mg(n＝5)200mg(n＝6) 410(276-629)661(289-979)     5(5-5)5(3-5) 1392(567-2293)2898(1342-4214)     1421(584-2314)2492(1375-3677)
    300mg(n＝5)400mg(n＝3)     904(666-1220)5367(3630-7300)     5(5-6)2(1.5-5)   3999(2621-5130)15966(14153-18264)     4464(3826-5331)NC
    老年(＞55岁)
    200mg(n＝6)     1094(871-1250)     5(5-6)   4882(3370-6573)     5757a
数值是平均值，除了Tmax是中值；Cmax列中括号内各范围的最小值和最大值是每位个体的观测值；AUC和Tmax可得时，括号内是每位个体的最小值和最大值
*只从可以估计清除速率常数的对象获得的参数；NC：未计算
a只计算了一位个体。
部分II-(食物影响)
禁食和进食(高脂肪)条件下，单次口服给予年轻(18-45岁之间)男性对象200mg 3-APS(上表3所述的改性释放包衣制剂)后，分别获得了禁食和进食条件下给药后5和13.5小时的3-APS最高血浆浓度(表9A)。
表9A.禁食和进食条件下单次口服给予年轻男性对象200mg后3-APS的药代动力学参数
条件   Cmax(ng/mL)   Tmax(h)   AUC0-T最终(ng·h/mL)   AUC∞ *(ng·h/mL)
禁食臂(n＝8)进食臂(n＝8)   594(249-819)631(282-1370)   5(3-5)13.5(6-24)   2196(1634-2603)3870(1978-6669) 2397(2118-2802)4497(2021-6928)
数值是括号中所示范围的平均值，除了Tmax是括号中所示范围的中值；
*只从可以估计清除速率常数的对象获得的参数；
实施例8
在健康年轻(18-45岁)男性对象和健康老年(≥55岁)男性和女性对象中评估了升高的口服多剂量3-APS游离酸(上表3所述的NC-758)的药代动力学分布。对于100mg倍数的剂量，给予多个100mg药片。在一组健康老年男性和女性对象(≥55岁)中比较了以两种不同口服制剂(改性释放肠衣片剂与即时释放未包衣片剂)给予的单剂量NC-758的药代动力学。部分I是随机、双盲、安慰剂对照的研究，从而在健康年轻(18-45岁)男性对象中评估了2份升高的口服多剂量NC-758的药代动力学分布。部分II是随机、单盲、两阶段交叉的研究，从而比较了健康老年(≥55岁)男性和女性对象中以两种不同口服制剂给予的单剂量3-APS的药代动力学分布，所述两种制剂中一种是上表3的肠衣NC-758，另一种是未包衣制剂。在部分I中，在第1和12天及2-11天以12小时的间隔每天两次给予单剂量3-APS。在第1天首次给药后，第2-11天每次清晨剂量前的24小时期间和第12天最终给药后的48小时期间收集血样。结果见表10。对于部分II，在36小时期间收集血样。采用经验证的LC-MS/MS方法测定3-APS的血浆浓度。结果见表11。
表10.部分I(剂量渐升)-单次和重复口服给予年轻男性对象100、200mg和给予老年男性和女性对象200mg后(禁食状态)3-APS的药代动力学参数
剂量 Cmax(ng/mL)   Tmax(h)   AUC0-12h(ng·h/mL)   AUC∞ *(ng·h/mL)
    年轻(18-45岁)
  第1天100mg BID(n＝6)200mg BID(n＝6)第12天100mg BID(n＝6)200mg BID(n＝5) 282(148-419)517(355-733)256(141-445)581(284-974) 6(3-8)4(2.5-8)2.5(0-6)4(2.5-6) 1326(793-1964)2865(1306-4644)1434(865-1967)4152(1801-7980) 1017(828-1207)3206(2136-4275)NCNC
  老年(≥55岁)
  第1天200mg BID(n＝6)第12天200mg BID(n＝6) 897(393-1976)880(561-1193) 6(2-6)5(0.5-6) 5020(2250-9282)6287(3630-10505) 5503(2509-9731)NC
数值是平均值，除了Tmax是中值；Cmax列中括号内各范围的最小值和最大值是每位个体的观测值；AUC和Tmax可得时，括号内是每位个体的最小值和最大值
*只从可以估计清除速率常数的对象获得的参数；
NC：未计算
表11.部分II(交叉制剂作用)-单次给予老年男性对象(禁食状态)100mg包肠衣或未包衣制剂后3-APS的药代动力学参数
制剂  Cmax(ng/mL)   Cmax范围(ng/mL) Tmax(h) AUC0-T最终(ng·h/mL) AUC∞ *(ng·h/mL)
    包肠衣的(n＝4)未包衣的(n＝2)     516770     最小值166最大值806最小值546最大值994   5(4-5)2(2-2) 2197(709-3434)2770(2254-3286) 2114(747-3482)2819(2284-3354)
数值是平均值，除了Tmax是中值；Cmax的最小/最大值是每位个体的观测值；AUC和Tmax可得时，括号内是每位个体的最小值和最大值
*只从可以估计清除速率常数的对象获得的参数；
实施例9
部分I-在健康老年(≥55岁)男性和女性志愿者中测定了口服单剂量3-APS游离酸(上表5所述的改性释放肠衣片剂，下文称为“NC-758-1”)的药代动力学分布和食物对其的影响。对于50mg倍数的剂量，给予多个50mg药片。该测试是开放标记(open label)、三阶段交叉研究，从而在健康老年(≥55岁)男性和女性对象中评估了3份口服单剂量NC-758-1的药代动力学分布。给药后24小时期间收集血样。采用经验证的LC-MS/MS方法测定3-APS的血浆浓度。结果见表12。
表12.单次口服给予老年男性和女性对象50、100和150mg后(禁食状态)3-APS的药代动力学参数
剂量   Cmax(ng/mL)   Cmax范围(ng/mL)   Tmax(h)   AUC0-t(ng·h/mL) AUC∞ *(ng·h/mL)
50mg(n＝9)100mg(n＝9)150mg(n＝8)   4697451029   最小值222最大值842最小值442最大值1182最小值477最大值1434     5(5-6)5(3-5)5(4-10)   1537(659-2445)3128(1338-5493)5303(2450-8525)    1566(694-2473)2871(1362-4289)4497(2477-5530)
数值是平均值，除了Tmax是中值；Cmax的最小/最大值是每位个体的观测值；AUC和Tmax可得时，括号内是每位个体的最小值和最大值
*只从可以估计清除速率常数的对象获得的参数；
部分II-(食物影响)
禁食和进食(高脂肪)条件下，单次口服给予老年(55岁或更大)男性和女性对象100mg 3-APS(上表5所述的改性释放包衣制剂、改性释放肠衣片剂)后，分别获得了禁食和进食条件下给药后5和10.5小时的3-APS最高血浆浓度(下表12A和图5显示了禁食和进食条件下，单次口服给予老年男性和女性对象100mg后3-APS的平均血浆浓度-时间分布)。
表12A.禁食和进食条件下单次口服给予老年男性和女性对象100mg后3-APS的药代动力学参数
条件   Cmax(ng/mL)     Tmax(h)   AUC0-T最终(ng.h/mL) AUC∞ *(ng·h/mL)
  禁食臂(n＝8)进食臂(n＝8)   931(480-1727)671(356-1061)     5(4-5)10.5(5-15)   3221(1753-5144)3397(1775-5018) 3289(1794-5187)2829(1824-4775)
数值是括号中所示范围的平均值，除了Tmax是括号中所示范围的中值；
*只从可以估计清除速率常数的对象获得的参数；
实施例10
在轻度-中度阿尔茨海默病(AD)患者中用表5所述制剂中的3-APS进行多中心、随机、双盲、安慰剂对照和平行设计的研究。该项研究的目的是评估3-APS的安全性和耐受性，评估其在AD患者中的药代动力学。从美国的6个中心招募了总共五十八(58)位轻度-中度AD患者(MMSE评分＝13-26)。在12周中，患者以50、100、150mg BID或安慰剂BID随机接受1∶1∶1∶1比例的NC-758-1。所研究的药物口服给予(片剂)。对于50mg倍数的剂量，给予多个50mg药片。在筛选、基线[第0周]、第2、4、8和12周的6个时期评价各患者。在给药前和首次给药(第0周)后及最终给药(第12周)后12小时中的各具体时间点收集各患者的血样。还在第2、4和8周随访期间的首次给药那天前收集血样。参见表13。
表13.在12周期间单次(第0周)或重复(第12周)口服给予AD患者3-APS后3-APS的药代动力学参数
剂量   Cmax(ng/mL)   Tmax(h)   AUC0-t *(ng·h/mL)   AUC∞ **(ng·h/mL)
  第0周50mg BID(n＝15)100mg BID(n＝16)150mg BID(n＝14)第12周 310(27-776)618(220-1666)624(14-1875) 6(2-9)4.5(2-8)6(2-12) 1321(126-4259)2467(829-5123)2792(75-9042) 1396(157-4311)2569(861-5385)3418(670-9627)
  50mg BID(n＝15)100mg BID(n＝14)150mg BID(n＝11)     451(77-1150)538(83-901)639(413-1130)     3(0-9)3.5(0-8)3(0-9)   1975(311-5421)2590(638-4711)3570(1586-7432) NCNCNC
数值是平均值，除了Tmax是中值；Cmax、AUC和Tmax可得时，它们的最小值和最大值见括号内，这些数值是每位个体的那些观测值；
*或者第12周的AUCss
**只从可以估计清除速率常数的对象获得的参数；
NC：未计算
脑脊液(CSF)数据
在第12周给药5小时后，脑脊液(CSF)中3-APS(上表5)的平均浓度是2.61-7.33ng/mL，提示中枢神经系统与该药物接触。(CSF水平低于试验的定量下限的患者认为是0)。以下是一天两次口服给予12周后，在第12周的第2天3-APS的CSF浓度：
剂量(mg)    以平均值±标准偏差计的CSF浓度(ng/ml)
50          1.07±1.80
100         4.36±2.66
150         3.87±2.74
实施例11
在一开放标记(open-label)研究中，再给予实施例10所示临床研究的患者150mg BID的3-APS(上表5所示制剂)17个月(因此，总共是20个月)。对于50mg倍数的剂量，给予多个50 mg药片。24位轻度-中度AD患者完成了该项研究。每次随访时(即前9个月每3个月，后12个月每4个月)进行心理计量测验(ADAS-cog)。总体上，20个月后，约70％的轻度AD患者显示认知功能测试稳定或改善。轻度-中度患者(n＝24)显示平均ADAS-cog评分为+7.8分，而患AD的可比历史对照中平均值为+10.3分。轻度AD患者(n＝13)反应最佳，他们显示平均ADAS-cog评分对基线的变化为+3.5分，相比之下优于可比的历史对照中平均评分为+8.6分。此外，给予所研究的药物总共20个月后，轻度和中度AD患者的平均CDR评分分别为+2.36和2.77分。相比之下，这优于可比患者中报道的12个月平均值变化为+1.4-2.2分。
在其它测试中，观察到药物穿过了血脑屏障，降低了受治疗患者中的CSF Aβ42水平(见图1)并降低了Aβ42/Aβ40比值(见图2、3和4)。
实施例12
在大脑淀粉样血管病(CAA)相关的脑叶出血(lobar cerebral hemorrhage)患者中(进行)3-APS(上表5所示的制剂)的安全性、耐受性和药代动力学的II期先导研究。对于50 mg倍数的剂量，给予多个50mg药片。在美国，用3-APS在大脑淀粉样血管病(CAA)相关的肺脑出血存活患者中进行多中心、随机、双盲和平行设计的研究。该项研究的主要目的是评估3-APS在CAA患者中的安全性和耐受性以及表征其药代动力学。
在12周中，肺脑出血患者随机接受1∶1∶1比例的3-APS 50、100或150mg BID。任选在第0周和第12周进行腰椎穿刺来评估3-APS对脑脊液(CSF)中Aβ40、Aβ42和τ蛋白浓度的药理学作用并检测CSF中的药物浓度。在第0周和第12周使用分级工具(rating instrument)(NIHSS，Barthel Index，ADAS-cog和EXIT25)来评估神经学和认知功能以及日常机能。
对于药代动力学研究，在给药前和首次给药(第0周)后及最终给药(第12周)后12小时中的各具体时间点收集各患者的血样。还在第2、4和8周随访期间的首次给药那天前收集血样。在第0周给药前和第12周给药后5小时通过腰椎穿刺获得CSF样品。参见表14和图6及7。
表14.在12周期间单次(第0周)或重复(第12周)口服给予CAA患者3-APS后3-APS的药代动力学参数
剂量   Cmax(ng/mL)   Tmax(h)   AUC0-t *(ng·h/mL) AUC∞ **(ng·h/mL)
   第0周50mg BID(n＝8)100mg BID(n＝7)150mg BID(n＝5)第12周50mg BID(n＝8) 346(73.2-850)552(211-1065)857(101-1176)171(74.3-257) 4.5(4-9)4(2-7)6(2-8)4.4(1-8) 1285(327-1969)2633(965-5081)3904(538-65 12)947(453-1345) 1643(1312-2041)2777(998-5239)3689(560-6500)NC
100mg BID(n＝6)150mg BID(n＝3)     806(327-1336)1031(738-1585)     5.15(2-8)5.4(4-8)     3703(1964-7031)6753(5149-8356) NCNC
数值是括号中所示范围的平均值，除了Tmax是括号中所示范围的中值；
*或者第12周的AUCss
**只从可以估计清除速率常数的对象获得的参数；
NC：未计算
脑脊液(CSF)数据
在第12周给药5小时后，脑脊液(CSF)中3-APS(上表5)的平均浓度是3.28-4.10ng/mL，证实中枢神经系统与该药物接触。值得注意的是，从5位患者获得CSF样品，一些患者的CSF水平低于试验的定量下限(获得数据的一位患者在50mg剂量组，两位患者在100mg剂量组)。
实施例13
在进食条件下口服给予健康老年男性志愿者150mg 3-APS改性释放包衣片剂(上表5所示)后，进行单剂量研究。对于150mg剂量，给予3片50mg片剂。结果见表15。
表15：单次口服给予老年男性对象3×50mg后高牛磺酸(Homotaurine)的药代动力学参数
A组：禁食条件
剂量 Cmax(ng/mL)     Tmax*(h) AUC0-T最终(ng·h/mL) AUC∞(ng·h/mL)
150mg(n＝11) 772(543-1117)     5(3-6) 3211(2112-4567) 3284(2176-4698)
B组：进食条件
剂量   Cmax(ng/mL) Tmax *(h)     AUC0-T最终(ng·h/mL)   AUC∞(ng·h/mL)
150mg(n＝10)   980(638-1391) 5.5(3-11)     5158(3086-6673)   5313(3135-6718)
数值是括号中所示范围的平均值，
*对于Tmax，数值是括号中所示范围的中值。

Claims (40)

1.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，
其中，当该制剂给予对象时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为814-6604ng·h/mL，平均Cmax约为137-1235ng/mL。
2.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，
其中，当该制剂给予对象时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为814-6604ng·h/mL。
3.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，
其中，当该制剂给予对象时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均Cmax约为137-1235ng/mL。
4.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病，
其中，当该制剂给予轻度-中度阿尔茨海默病患者时：
活性物质的剂量是50mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为1396ng·h/mL±20％，平均Cmax约为310ng/mL±20％；或者
活性物质的剂量是100mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为2569ng·h/mL±20％，平均Cmax约为618ng/mL±20％；或者
活性物质的剂量是150mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为3418ng·h/mL±20％，平均Cmax约为624ng/mL±20％。
5.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病，
其中，当该制剂给予轻度-中度阿尔茨海默病患者12周时：
活性物质的剂量是50mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUCss约为1975ng·h/mL±20％，平均Cmax约为451ng/mL±20％；或者
活性物质的剂量是100mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUCss约为2590ng·h/mL±20％，平均Cmax约为538ng/mL±20％；或者
活性物质的剂量是150mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUCss约为3570ng·h/mL±20％，平均Cmax约为639ng/mL±20％。
6.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防大脑淀粉样血管病(CAA)，
其中，当该制剂给予大脑淀粉样血管病(CAA)患者时：
活性物质的剂量是50mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为1643ng·h/mL±20％，平均Cmax约为346ng/mL±20％；或者
活性物质的剂量是100mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为2777ng·h/mL±20％，平均Cmax约为552ng/mL±20％；或者
活性物质的剂量是150mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为3689ng·h/mL±20％，平均Cmax约为857ng/mL±20％。
7.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防大脑淀粉样血管病(CAA)，
其中，当该制剂给予大脑淀粉样血管病(CAA)患者12周时：
活性物质的剂量是50mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUCss约为947ng·h/mL±20％，平均Cmax约为171ng/mL±20％；或者
活性物质的剂量是100mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUCss约为3703ng·h/mL±20％，平均Cmax约为806ng/mL±20％；或者
活性物质的剂量是150mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUCss约为6753ng·h/mL±20％，平均Cmax约为1031ng/mL±20％。
8.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，
其中，当该制剂给予年龄≥55岁的健康男性和女性对象时：
活性物质的每日剂量是50mg时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为1566ng·h/mL±20％，平均Cmax约为469ng/mL±20％；或者
活性物质的每日剂量是100 mg时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为2871ng·h/mL±20％，平均Cmax约为745ng/mL±20％；或者
活性物质的每日剂量是150mg时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为4497ng·h/mL±20％，平均Cmax约为1029ng/mL±20％。
9.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，
其中，当该制剂给予年龄≥55岁的健康男性和女性对象时：
活性物质的每日剂量是100mg并且该对象处于禁食状态时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为3289ng·h/mL±20％，平均Cmax约为931ng/mL±20％；或者
活性物质的每日剂量是100mg并且该对象处于进食状态时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为2829ng·h/mL±20％，平均Cmax约为671ng/mL±20％。
10.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，
其中，当该制剂给予年龄为18-45岁的健康男性对象时：
活性物质的剂量是100mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为1017ng·h/mL±20％，平均Cmax约为282ng/mL±20％；或者
活性物质的剂量是200mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为3206ng·h/mL±20％，平均Cmax约为517ng/mL±20％。
11.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，
其中，当该制剂给予年龄为18-45岁的健康男性对象时：
活性物质的剂量是100mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC0-12小时约为1434ng·h/mL±20％，平均Cmax约为256ng/mL±20％；或者
活性物质的剂量是200mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC0-12小时约为4152ng·h/mL±20％，平均Cmax约为581ng/mL±20％。
12.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，
其中，当该制剂给予年龄≥55岁的健康男性或女性对象时：
活性物质的剂量是200mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为5503ng·h/mL±20％，平均Cmax约为897ng/mL±20％。
13.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，
其中，当该制剂给予年龄≥55岁的健康男性或女性对象12天时：
活性物质的剂量是200mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC0-12小时约为6287ng·h/mL±20％，平均Cmax约为880ng/mL±20％。
14.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，
其中，当该制剂给予年龄为18-45岁的健康男性对象时：
活性物质的每日剂量是100mg时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为1421ng·h/mL±20％，平均Cmax约为410ng/mL±20％；或者
活性物质的每日剂量是200mg时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为2492ng·h/mL±20％，平均Cmax约为661ng/mL±20％；或者
活性物质的每日剂量是300mg时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为4464ng·h/mL±20％，平均Cmax约为904ng/mL±20％。
15.一种口服制剂，其含有活性物质和药学上可接受的载体，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，其含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，
其中，当该制剂给予年龄为18-45岁的健康男性对象时：
活性物质的每日剂量是200mg并且该对象处于禁食状态时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为2397ng·h/mL±20％，平均Cmax约为594ng/mL±20％；或者
活性物质的每日剂量是200mg并且该对象处于进食状态时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为4497ng·h/mL±20％，平均Cmax约为631ng/mL±20％。
16.如权利要求1-15之一所述的制剂，其特征在于，所述制剂的形式对于活性物质的渗透释放、脉冲式释放、缓释、控释、延长释放或延迟释放有效。
17.一种治疗阿尔茨海默病的方法，包括给予有此需要的对象权利要求1-5或8-15之一所述的口服制剂。
18.如权利要求17所述治疗阿尔茨海默病的方法。
19.如权利要求17所述的方法，其特征在于，还包括给予有效治疗阿尔茨海默病的另一种治疗剂。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述另一种治疗剂是胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体拮抗剂。
21.一种治疗或预防大脑淀粉样血管病(CAA)的方法，包括给予有此需要的对象权利要求6或7之一所述的口服制剂。
22.一种减轻人患者中因给予活性物质而发生胃肠副作用的口服制剂，该活性物质是采取即时释放剂型的3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，
其中该制剂含有所述物质和药学上可接受的载体，所述物质的含量足以治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)，其中与所述即时释放剂型相比，该制剂导致副作用减轻，其中该制剂如权利要求1-15之一所述。
23.如权利要求1-15之一所述的制剂，其特征在于，对于活性物质的释放，该制剂的形式是即时释放形式的改进形式。
24.一种稳定阿尔茨海默病或大脑淀粉样血管病(CAA)患者的认知功能或减缓认知功能的降低速度或改善认知功能的方法，包括给予有此需要的患者权利要求1-15之一所述的口服制剂，所述认知功能由至少一种以下测试评估：临床痴呆分级(CDR)量表、简明精神状态量表(MMSE)或阿尔茨海默病评估量表认知分量表(ADAS-Cog)。
25.一种稳定阿尔茨海默病或大脑淀粉样血管病(CAA)患者的认知功能或减缓认知功能的降低速度或改善认知功能的方法，包括给予有此需要的患者权利要求1-15之一所述的口服制剂，所述认知功能由至少一种以下测试评估：CIBIC-plus、NPI、DAD、全脑、海马和内嗅皮质结构的萎缩速度降低或以下病理生理学生物标记之一的血浆或CSF水平分布改善：τ、磷酸化τ、泛素、Aβ1-42；
只要所述制剂不是本文表2、3、4、5、6、7或8所述的制剂。
26.一种含有活性物质和药学上可接受的载体的口服制剂，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，
该制剂对于稳定阿尔茨海默病或大脑淀粉样血管病(CAA)患者的认知功能或减缓认知功能的降低速度有效，所述认知功能由至少一种以下测试评估：临床痴呆分级(CDR)量表、简明精神状态量表(MMSE)或阿尔茨海默病评估量表认知分量表(ADAS-Cog)。
27.一种含有活性物质和药学上可接受的载体的口服制剂，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，
该制剂对于稳定阿尔茨海默病或大脑淀粉样血管病(CAA)患者的认知功能或减缓认知功能的降低速度有效，所述认知功能由至少一种以下测试评估：CIBIC-plus、NPI、DAD、全脑、海马和内嗅皮质结构的萎缩速度降低或以下病理生理学生物标记之一的血浆或CSF水平分布改善：τ、磷酸化τ、泛素、Aβ1-42；
只要所述制剂不是本文表2、3、4、5、6、7或8所述的制剂。
28.一种稳定阿尔茨海默病或大脑淀粉样血管病(CAA)患者的认知功能或减缓认知功能的降低速度或改善认知功能的方法，包括给予有此需要的患者本文表2、3、4、5、6、7或8所述的口服制剂，所述认知功能由至少一种以下测试评估：临床痴呆分级(CDR)量表、简明精神状态量表(MMSE)、阿尔茨海默病评估量表认知分量表(ADAS-Cog)、CDR-SB、CIBIC-plus、NPI、DAD、全脑、海马和内嗅皮质结构的萎缩速度降低或以下病理生理学生物标记之一的血浆或CSF水平分布改善：τ、磷酸化τ、泛素或Aβ1-42。
29.一种减轻人患者中因口服给予活性物质而发生胃肠副作用的方法，该活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐，包括按照时间表给予所述物质，所述时间表中先给予初始剂量，然后随时间将该剂量增加至较高剂量，其中该方法对于治疗或预防阿尔茨海默病和/或大脑淀粉样血管病(CAA)有效。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐以初始剂量给予一个月；然后在第二个月增加剂量，任选在该治疗期间保持该剂量；或者在第三个月增加剂量并在该治疗期间保持该剂量。
31.如权利要求29所述的方法，其特征在于，在第一个月给予患者50mg B.I.D.剂量，在第二个月及以后的治疗月中给予100mg B.I.D.剂量。
32.如权利要求29所述的方法，其特征在于，在第一个月给予50mg B.I.D.剂量，在第二个月给予100mg B.I.D.剂量，在第三个月及以后的治疗月中给予150mg B.I.D.剂量。
33.如权利要求29所述的方法，其特征在于，该方法用于治疗和/或预防阿尔茨海默病。
34.如权利要求29所述的方法，其特征在于，该方法用于治疗和/或预防大脑淀粉样血管病(CAA)。
35.一种降低患者的脑脊液中Aβ42水平的方法，包括口服给予该患者含有活性物质的制剂，所述活性物质是3-氨基-1-丙磺酸或其药学上可接受的盐。
36.如权利要求33所述的方法，其特征在于，在制剂中给予所述物质，当该制剂给予轻度-中度阿尔茨海默病患者时：
活性物质的剂量是50mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为1396ng·h/mL±20％，平均Cmax约为310ng/mL±20％；或者
活性物质的剂量是100mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为2569ng·h/mL±20％，平均Cmax约为618ng/mL±20％；或者
活性物质的剂量是150mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为3418ng·h/mL±20％，平均Cmax约为624ng/mL±20％。
37.如权利要求33所述的方法，其特征在于，在制剂中给予所述物质，当该制剂给予轻度-中度阿尔茨海默病患者12周时：
活性物质的剂量是50mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUCss约为1975ng·h/mL±20％，平均Cmax约为451ng/mL±20％；或者
活性物质的剂量是100mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUCss约为2590ng·h/mL±20％，平均Cmax约为538ng/mL±20％；或者
活性物质的剂量是150mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUCss约为3570ng·h/mL±20％，平均Cmax约为639ng/mL±20％。
38.如权利要求34所述的方法，其特征在于，在制剂中给予所述物质，当该制剂给予大脑淀粉样血管病(CAA)患者时：
活性物质的剂量是50mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为1643ng·h/mL±20％，平均Cmax约为346ng/mL±20％；或者
活性物质的剂量是100mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为2777ng·h/mL±20％，平均Cmax约为552ng/mL±20％；或者
活性物质的剂量是150mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUC∞约为3689ng·h/mL±20％，平均Cmax约为857ng/mL±20％。
39.如权利要求34所述的方法，其特征在于，在制剂中给予所述物质，当该制剂给予大脑淀粉样血管病(CAA)患者12周时：
活性物质的剂量是50mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUCss约为947ng·h/mL±20％，平均Cmax约为171ng/mL±20％；或者
活性物质的剂量是100mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUCss约为3703ng·h/mL±20％，平均Cmax约为806ng/mL±20％；或者
活性物质的剂量是150mg BID时，该活性物质的平均血浆浓度分布的平均AUCss约为6753ng·h/mL±20％，平均Cmax约为1031ng/mL±20％。
40.如权利要求29-39之一所述的方法，其特征在于，所述活性物质处于对该活性物质的渗透释放、脉冲式释放、缓释、控释、延长释放或延迟释放有效的制剂中。
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