JP2008535907A - アミロイド阻害化合物の薬学的製剤 - Google Patents

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Abstract

その臨床的セッティングは何であれ、対象においてアミロイド沈着を阻害する治療製剤および方法が記載される。アミロイド−シスおよび／またはアミロイド関連病を防止または処置する方法も記載される。

Description

アミロイド−シスは、アミロイドフィブリルの存在によって特徴付けられる病理学的状態をいう。アミロイドは、多数の異なる病気に見られる多様なしかし特異的蛋白沈着物（細胞内または細胞外）のグループを指称する一般的用語である。その発生は多様であるが、すべてのアミロイド沈着物は特定の染料（例えばコンゴーレッド）で染色した時共通の形態学的性質を有し、そして染色後偏光下特徴的な赤緑色複屈折外観を持つ。またそれらは共通の超構造特徴と、共通のＸ線回折および赤外スペクトルを共有する。
アミロイド関連病は、一つの器官に限られるか、またはいくつかの器官へひろがることができる。最初の場合を“局在化アミロイド−シス”と称し、第２の場合を“全身アミロイド−シス”と称する。ある種のアミロイド病は原発性あり得るが、しかしこれら病気の大部分は以前から存在する障害の合併症として出現する。例えば一次アミロイド−シス（ＡＬアミロイド）は他の病理なしに出現することができ、または血漿細胞異混和症もしくは多発性骨髄腫の後に続くことがあり得る。
二次的アミロイド−シスは通常慢性感染症（結核のような）または慢性炎症（リュウマチ性関節炎のような）に関連する。二次的アミロイド−シスの家族性形は家族性アミロイド−シスの他のタイプ、例えば家族性地中海熱（ＦＭＦ）にも見られる。アミロイド−シスのこの家族性タイプは遺伝子的に遺伝し、そして特定の集団グループに見られる。一次および二次アミロイド−シスの両方において、沈着物はいくつかの器官に見られ、それ故全身アミロイド病と考えられる。
“局在化アミロイド−シス”は、単一の器官システムを含む傾向のあるアミロイド−シスである。異なるアミロイドは沈着物中に存在する蛋白のタイプによっても特徴付けられる。例えば、スクラピー、ウシ海綿形脳炎（ＢＳＥ）、クロイツフェルドヤコブ病等のような神経退化病は、中枢神経系中にプリオン蛋白のプロテアーゼ抵抗形（ＡＳｃｒまたはＰｒＰ−２７と称される）の出現および蓄積によって特徴付けられる。同様に他の神経退化障害であるアルツハイマー病は、神経炎プラックおよび神経細線維のもつれによって特徴付けられる。この場合、実質および血管中に見られるアミロイドプラックはフィブリル様Ａβアミロイド蛋白の沈着によって形成される。成人発病糖尿病（タイプＩＩ糖尿病）のような他の病気は膵臓中のアミロイドフィブリルの局在化蓄積によって特徴付けられる。
一旦これらのアミロイドが形成されると、その場でアミロイド沈着物を有意に溶解し、さらなるアミロイド沈着を防止するか、またはアミロイド沈着の開始を防止する既知の、広く受入れられた治療法または処置法は存在しない。
各アミロイド原性蛋白は、立体配座変化を受け、そしてβ−シートへ組織化される能力を有し、そして細胞外または細胞内に沈着し得る不溶性フィブリルを生成する。アミノ酸配列は異なるけれども、各アミロイド原性蛋白はフィブリルを生成し、そしてプロテオグリカン、アミロイドＰおよび補体成分のような他の要素へ結合する同じ性質を有する。さらに、各アミロイド原性蛋白は、配列は異なるがしかしプロテオグリカンのグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）部分へ結合する能力を持つ領域（ＧＡＧ結合部位と称される）およびβ−シート生成を促進する他の領域のような類似性を示すアミノ酸配列を持っている。プロテオグリカンは体内の殆どどこにも分布する種々のサイズおよび構造の巨大分子である。それらは細胞内コンパートメント内に、細胞の表面に、そして細胞外マトリックスの一部として見出すことができる。すべてのプロテオグリカンの基本構造は、コア蛋白と、そしてコア蛋白へ結合した少なくとも一つの、しかししばしばもっと多いポリサッカライド鎖（ＧＡＧ）よりなる。コンドロイチン硫酸、デルマタンサルフェート、ケラタンサルフェートおよびヒアルロナンを含む多数の異なるＧＡＧが発見されている。特定のケースにおいては、一旦沈着するとアミロイドフィブリルは周囲の細胞に対して有毒になり得る。例えば、老人性プラックとして組織化されたＡβフィブリルは死んだニューロン細胞、ジストロフィー神経炎、アストロサイト−シス、およびアルツハイマー病患者の小膠細胞症に伴うことが示されている。インビトロでテストする時、オリゴマーおよびフィブリル化Ａβペプチドは小膠細胞（脳マクロファージ）の活性化プロセスを引金することができることを示し、このことはアルツハイマー病患者の脳に見られる小膠細胞症および脳炎症の存在を説明するであろう。オリゴマーおよびフィブリル化Ａβペプチドの両方は、インビトロでニューロン細胞死を誘発することができる。例えばＭＰ Ｌａｍｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ１．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５，６４４８−５３（１９９８）を見よ。
ＩＩ型糖尿病患者に見られるアミロイド−シスの他のタイプにおいては、アミロイド原蛋白ＩＡＰＰは、オリゴマー形またはフィブリルに組織化された時、インビトロにおいてβ−小島細胞毒性を誘発することが示された。このためＩＩ型糖尿病患者の膵臓にＩＡＰＰの出現はβ−小島細胞（ランゲルハンス）の損失と、そしてインスリン血症へ導く器官機能不全へ貢献する。
アミロイド−シスの他の一つのタイプはβ２ミクログロブリンに関係し、そして長期血液透析患者に見られる。長期間血液透析を受けている患者は手根トンネルにおいてそしていくつかの関節のコラーゲンリッチ組織においてβ２ミクログロブリンフィブリルが発達するであろう。これは激しい痛み、関節硬化および膨潤を引き起こす。
アミロイド−シスはアルツハイマー病の特徴でもある。アルツハイマー病は脳の荒廃病であり、これは痴呆へ発展する進行性記憶喪失、身体障害および比較的長期間に亘って死亡をもたらす。先進国における老人人口と共にアルツハイマー病患者の数は流行人口に達しつつある。
アルツハイマー病にかかっている人々は、三つの主な脳の構造的変化、すなわち脳の多数の部分においてニューロンの拡散損失；神経細線維もつれと名付けられる細胞内蛋白沈着物の蓄積；および誤発生神経末端（ジストロフィー神経炎）および活性化した小膠細胞（小膠細胞症およびアストロサイト−シス）によって囲まれた、アミロイドまたは老人性斑といわれる細胞外蛋白沈着物の蓄積を伴った、成人の進行性痴呆へ発展する。これらアミロイド斑の主な成分は、β−アミロイド前駆体蛋白（ＡＰＰ）の分裂によって生産される３９−４３アミノ酸蛋白である、アミロイド−βペプチド（Ａβ）である。アルツハイマー病においてＡβ沈着物の関連については大規模な実験が行われた。例えば、Ｓｅｌｋｏｅ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ８，４４７−４５３（１９９８）を見よ。Ａβはアミロイド前駆体蛋白（ＡＰＰ）の代謝プロセスから内質小網（ＥＲ）、ゴルジ装置、またはエンドソ−マル−リソソ−マル経路に自然に発生し、そして大部分は４０（Ａβ１−４０）または４２（Ａβ１−４２）アミノ酸ペプチドとして通常排泄される（Ｓｅｌｋｏｅ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１０，３７３−４０３（１９９４））。アルツハイマー病の一次的原因としてのＡβの役目は、老人性斑における細胞外Ａβ沈着物の存在、突然変更アルツハイマー病関連遺伝子、例えばアミロイド前駆対蛋白、プレセニリンＩおよびプレセニリンＩＩをかくまう細胞中の増大したＡβの生産、および培養において細胞外可溶性（オリゴマー）またはフィブリル化Ａβの細胞に対する毒性によって支持される。例えば、Ｇｅｒｖａｉｓ，Ｅｕｒ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．４０−４２（２００１）；Ｍａｙ，ＤＤＴ６，４５９−６２（２００１）を見よ。アルツハイマーのための対症処置は存在するが、この病気は現在のところ防止または治癒させることはできない。
アルツハイマー病は拡散および神経炎斑、脳血管障害、および神経細線維もつれによって特徴付けられる。斑および血管アミロイドは拡散性または原線維性と記載することができる。不溶性アミロイド蛋白の沈着によって形成されるものと信じられる。可溶性オリゴマーＡβおよび原線維Ａβは神経毒性および炎症性であるとも信じられる。
アミロイド−シスの他のタイプは脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）である。ＣＡＡは軟膜および皮質動脈の壁、動脈硬化および静脈におけるアミロイドβ細線維の特異的沈着である。これはアルツハイマー病、ダウン症候群および正常老化に、そして発作または痴呆に関係した種々の家族性条件に普通に付随する。Ｆｒａｎｇｉｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｙｌｏｉｄ：Ｊ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｆｏｌｄｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄ．８，Ｓｕｐｐｌ．１，３６−４２（２００１）を見よ。
β−アミロイド病の処置のための現在利用し得る療法は殆ど完全に対症的であり、一時的または部分的臨床利益を提供するに過ぎない。部分的症状緩和を提供するいくつかの薬剤が記載されたが、包括的な薬理学的療法は、例えばアルツハイマー病の防止または処置のために現在は提供されていない。
本発明は、アミロイド−シスの処置に有用な方法、組成物および製剤を提供する。本発明の方法は、アミロイド沈着を阻害する治療組成物または製剤を対象へ投与することを含む。それ故本発明の方法および組成物は、アミロイド沈着が起こるアミロイド−シス障害を阻害するために有用である。本発明の方法は、アミロイド−シスを処置するため治療的に使用するか、またはアミロイド−シスにかかり易い対象に予防的に使用することができる。
一局面において、本発明の方法は、少なくとも一部は、アミロイド原蛋白と底膜の成分との間のアミロイド沈着の阻害する相互作用の阻害に基づいている。特定の具体例においては、この底膜の成分は糖蛋白質またはプロテオグリカン、好ましくはアグリン、ペルレカンまたはヘパランサルフェートプロテオグリカンである。本発明方法に使用される治療化合物は、アミロイド原蛋白上の標的部位への底膜成分の結合を妨害することができる。他の具体例においては、本発明方法に使用される治療化合物は脳からアミロイドの除去を促進することができる。他の具体例においては、本発明方法に使用される治療化合物は、アミロイドにより（例えば可溶性または不溶性アミロイド、例えば細線維により、またはここで記載するようにアミロイド沈着物および／またはアミロイド−βにより）誘発される神経退化または細胞毒性を阻害することができる。
他の局面において、本発明はアミロイド関連病の処置においてアルキルスルホン酸の使用に関する。
従って、一局面において本発明はアミロイド沈着が阻害されるように、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含む、対象においてアミロイド沈着を阻害する方法に関する。
他の局面において、本発明はアミロイド関連病が処置または防止されるように、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含む、アミロイド関連病、例えばＡβ−関連病を処置または防止する方法に関する。
追加の局面において、本発明は治療化合物がアミロイド原蛋白と底膜成分の間の相互作用をアミロイド沈着を阻害するように、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含む、対象においてアミロイド沈着を阻害する方法に関する。
本発明の他の局面は、治療化合物がアミロイドによる（ここに記載されているように、例えば可溶性または不溶性アミロイド、例えばフィブリルにより、アミロイド沈着によるおよび／またはアミロイド−βによる）神経退化または細胞毒性を阻害するように、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療経済の有効量を対象へ投与することを含む、対象中のアミロイド沈着を阻害する方法を含む。
他の局面において、本発明は治療化合物が脳からアミロイドβの除去を促進するように、胃腸耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含む、対象中のアミロイド沈着を阻害する方法に関する。
なお他の局面において、本発明は胃腸耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ経口することを含む、対象においてアミロイド沈着を阻害する方法に関する。
本発明の追加の局面は、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された、対象においてアミロイド沈着を阻害するのに十分な量の治療化合物と、そして薬学的に許容し得る担体を含んでいる、対象においてアミロイド沈着を阻害するための薬剤組成物である。
他の局面において、本発明は、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された、対象においてアミロイド−シスを処置するのに十分な量の治療化合物と、そして薬学的に許容し得る担体を含んでいる治療製剤によりなる、アミロイド−シスを処置するための薬剤組成物に関する。
他の局面において、本発明は、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された、対象においてアミロイド関連病を防止または処置するのに十分な量の治療化合物と、および薬学的に許容し得る担体を含んでいる治療製剤よりなる、アミロイド関連病、例えばＡβ−関連病を処置または防止するための薬剤組成物に関する。
なお他の一局面において、本発明はアミロイド沈着物を有する対象においてアミロイド沈着物を減らすための方法に関し、該方法は対象中のアミロイド沈着物が減らされるように、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含む。
本発明の他の局面は、グリコサミノグリカンへのケモカインの結合が阻害されるように、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含む、対象においてグリコサミノグリカンへのケモカインの結合を妨害する方法に関する。
本発明のなお他の局面は、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療製剤の有効量をヒトへ投与することを含む、ヒトにおいてバクテリアとグリコサミノグリカンとの間の相互作用を変調する方法に関する。
追加の局面において、本発明は胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療製剤の有効量をヒトへ投与することを含む、ヒトにおいてバクテリア感染を処置する方法に関する。
他の局面において、本発明は胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療製剤の有効量をヒトへ投与することを含む、ヒトにおいてウイルスとグリコサミノグリカンとの間の相互作用を変調する方法に関する。
本発明の他の局面は、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療製剤をヒトへ投与することを含む、ヒトにおいてウイルス感染を処置する方法である。
本発明のなお他の局面は、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療経済の有効量を投与することを含む、対象において脳アミロイド血管障害を防止、処置または阻害する方法に関する。
他の局面において、本発明は、脳アミロイド血管障害が防止、処置または阻害されるように、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療製剤を血管壁細胞と接触させることを含む、脳血管障害を防止、処置または阻害する方法に関する。
他の局面において、本発明は胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含む、対象においてアルツハイマー病を防止、処置または阻害する方法に関する。
本発明の追加の局面は、アルツハイマー病が防止、処置または阻害されるように、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含む、対象においてアルツハイマー病を防止、処置または阻害する方法に関する。
他の局面において、本発明は胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療製剤の治療的に有効量を保持する容器と、そして対象においてアミロイド沈着を阻害するために該化合物を使用するための指示書を含んでいる、対象においてアミロイド沈着を阻害するための包装された薬剤組成物に関する。
なお他の局面において、本発明は胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療製剤の治療的に有効量を保持する容器と、そして対象においてアミロイド−シスを処置するために該化合物を使用するための指示書を含んでいる、対象においてアミロイド−シスを処置するための包装された薬剤組成物に関する。
なお他の局面において、本発明は胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療組成物の治療的有効量を保持する容器と、そして対象においてアルツハイマー病を処置するため該化合物を使用するため指示書を含んでいる、対象においてアルツハイマー病を処置するための包装された薬剤組成物に関する。
本発明の他の局面は、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療製剤の治療有効量を保持する容器と、そして対象においてウイルス感染を処置するための該化合物を使用する指示書を含んでいる、対象においてウイルス感染を処置するための包装された薬剤組成物に関する。
追加の局面において、本発明は胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療製剤の治療有効量を保持する容器と、そしてバクテリア感染を処置するため該化合物を使用するための指示書を含んでいる、対象においてバクテリア感染を処置するための包装された薬剤組成物に関する。
他の局面において、本発明は胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された治療化合物を含む治療処方の治療有効量を保持する容器と、しそしてグリコサミノグリカンに対するケモカインの結合を阻害するため該治療化合物を使用するための指示書を含んでいる、グリコサミングリカンに対するケモカインの結合を阻害するための包装された薬剤組成物に関する。
なお他の局面において、本発明は治療化合物の治療上有効量と薬学的に許容し得る担体を組合わせることを含む、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように処方された、治療製剤を製造する方法に関する。
本発明の追加の局面は、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３−ＡＰＳ）の１重量％以上を含んでいる薬学的製剤に関する。
なお他の局面において、本発明はアミロイド沈着が阻害されるようにエンテリックコーティングを有する治療化合物製剤よりなる治療製剤の有効量を対象へ投与することを含む、対象においてアミロイド沈着を阻害する方法に関する。
本発明の他の局面は、アミロイド沈着が阻害されるように治療化合物の放出を修飾する剤で製剤された治療化合物を含んでいる治療製剤の有効量を対象へ投与することを含む、対象においてアミロイド沈着を阻害する方法に関する。
加えて、本発明のさらなる局面はアミロイド沈着が阻害されるようにエンテリックコーティングで製剤された治療化合物を含んでいる対象においてアミロイド沈着を阻害するための薬剤組成物である。
他の局面において、本発明はアミロイド沈着が阻害されるように、治療化合物の放出を修飾する剤で製剤せれた治療化合物を含む、対象においてアミロイド沈着を阻害するための薬剤組成物に関する。
なお他の局面において、本発明は治療化合物が胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止され、胃腸耐薬性増進薬剤組成物を形成するための事前に選択される、事前に選択された治療化合物と薬学的に許容し得る担体との組合わせよりなる胃腸耐薬性増進薬剤組成物の製剤方法に関する。
追加の局面において、本発明はアミロイド関連病が防止または処理されるように、エンテリックコーティングで製剤された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含む、対象においてアミロイド関連病を防止または処置する方法に関する。
本発明の他の局面は、アミロイド関連病が防止または処置されるように、治療化合物の放出を修飾する剤で製剤された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含む、対象においてアミロイド関連病を予防または処置する方法に関する。
他の局面において、本発明はエンテリックコーティングで製剤された治療化合物を含む、対象においてアミロイド関連病を防止または処置するための薬剤組成物に関する。
なお他の局面において、本発明は治療化合物の放出を修飾する剤で製剤された治療化合物を含む、対象においてアミロイド関連病を防止または処置するための薬剤組成物に関する。
本発明の他の局面は、胃腸非耐薬性を有意に軽減または防止するように製剤された治療化合物を治療製剤の有効量を対象へ投与することを含み、ここで治療製剤はアミロイド沈着が阻害されるように実施例６に記載されているように製剤されている、対象においてアミロイド沈着を阻害する方法に関する。
本発明のなお他の局面は、胃腸非耐薬性を有意に軽減または防止するように製剤された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含み、ここで治療剤はアミロイド関連病が防止または処置されるように実施例６に記載されているように製剤されている、対象においてアミロイド関連病を防止または処置する方法に関する。
他の局面において、本発明は胃腸非耐薬性を有意に軽減または防止するように製剤された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含み、ここで治療製剤は治療化合物がアミロイド沈着を阻害するようにアミロイド原蛋白と基礎膜との間の相互作用を阻害するように実施例６に記載されているように製剤されている、対象においてアミロイド沈着を阻害する方法に関する。
なお他の局面において、本発明は胃腸非薬性が有意に軽減または防止されるように製剤された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含み、ここで治療製剤は治療化合物がアミロイドによって誘発された神経退化または細胞毒性を阻害するように、実施例６に記載されているように製剤されている、対象においてアミロイド沈着を阻害する方法に関する。
本発明の追加の局面は、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように製剤された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含み、ここで治療製剤は治療化合物が脳からのアミロイドβのクリアランスを促進するように実施例６に記載されているように製剤されている、対象においてアミロイド沈着を阻害する方法に関する。
追加の局面において、本発明は胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるよう製剤された治療化合物を含む治療剤の有効量を対象へ投与することを含み、ここで治療製剤はアミロイド沈着が阻害されるように実施例６に記載されているように製剤されている、対象においてアミロイド沈着を阻害する方法に関する。
本発明の他の局面は、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように製剤された対象においてアミロイド沈着を阻害するのに十分な量の治療化合物と、そして薬学的に許容し得る担体とを含む治療製剤よりなり、ここで治療製剤は実施例６に記載されているように製剤されている、アミロイド沈着を阻害するための薬剤組成物に関する。
なお他の局面において、本発明は胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように製剤され、対象においてアミロイド−シスを処置するのに十分な量の治療化合物と、そして薬学的に許容し得る担体とを含む治療製剤よりなり、ここにおいて治療製剤は実施例６に記載されているように製剤されている、アミロイド−シスを処置するための薬剤組成物に関する。
本発明の追加の局面は、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように製剤され、対象においてアミロイド関連病を防止または処置するのに十分な量の治療化合物と、そして薬学的に許容し得る担体とを含む治療製剤よりなり、ここにおいて治療製剤は実施例６に記載されているように製剤されている、アミロイド関連病を処置または防止するための薬剤組成物に関する。
追加の局面において、本発明は胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように製剤された治療製剤の有効量を対象へ投与することを含み、ここで治療製剤は対象においてアミロイド沈着が低減されるように実施例６に記載されているように製剤されている、アミロイド沈着を有する対象においてアミロイド沈着を低減する方法に関する。
他の局面において、本発明は胃腸非耐薬性が有効に軽減または防止されるように製剤された治療化合物を含む治療製剤を投与することを含み、ここで治療製剤はグリコサミノグリカンへのケモカインの結合が阻害されるように実施例６に記載されているように製剤されている。対象においてグルコサミノグリカンへのケモカインの結合を阻害する方法に関する。
本発明の他の局面は、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるよう製剤された治療化合物を含む治療製剤の有効量をヒトへ投与することを含み、ここで治療製剤は実施例６に記載されているように製剤されている、ヒトにおいてバクテリアとグリコサミノグリカンの間の相互作用を変調するための方法に関する。
本発明の追加の局面は、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように製剤された治療化合物を含む治療製剤の有効量をヒトへ投与することを含み、ここで治療製剤は実施例６に記載されているように製剤されている、ヒトにおいてバクテリア感染を処置するための方法に関する。
他の局面において、本発明は胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように製剤された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含み、ここで治療製剤は実施例６に記載されているように製剤されている、対象においてウイルスとグリコサミノグリカンのカンの相互作用を変調するための方法に関する。
なお他の局面において、本発明は胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように製剤された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含み、ここで治療製剤は実施例６に記載されているように製剤されている、対象においてウイルス感染を処理するための方法に関する。
本発明の他の局面は、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように製剤された治療化合物を含む治療製剤の有効量を投与することを含み、ここで治療製剤は実施例６に記載されているように製剤されている、対象において脳アミロイド血管障害を防止、処置または阻害する方法に関する。
追加の局面において、本発明は胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように製剤された治療化合物を含む治療製剤を血管壁細胞と接触させることを含み、ここで治療製剤は脳アミロイド血管障害が防止、処置または阻害されるように実施例６に記載されているように製剤されている、脳アミロイド血管障害を防止、処置または阻害する方法に関する。
本発明の追加の局面は、胃腸非耐薬性が有意に軽減されるように製剤された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含み、ここで治療製剤は実施例６に記載されているように製剤されている、対象においてアルツハイマー病を阻害するための防止または処置するための方法に関する。
なお他の局面において、本発明は胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように製剤された治療製剤の治療的に有効量を保持する容器と、そして対象においてアミロイド沈着を阻害するために該化合物を使用するための指示書を含んでおり、ここで治療製剤は実施例６に記載されているように製剤されている、対象においてアミロイド沈着を阻害するための包装された薬剤組成物に関する。
本発明の他の局面は、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように製剤された治療化合物を含み、実施例６に記載されているように製剤された治療製剤の治療上有効量と、そして対象においてアミロイド−シスを処置するため該化合物を使用するための指示書とを保持している容器を含む、対象においてアミロイド−シスを処置するための包装された薬剤組成物に関する。
本発明の追加の局面は、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように製剤された治療化合物を含み、実施例６に記載されているように製剤された治療製剤の有効量と、そして該化合物をウイルス感染の処置に使用するための指示書とを保持する容器を含む、ウイルス感染を処置するための包装された薬剤組成物に関する。
本発明の追加の局面は、胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように製剤された治療化合物を含み、実施例６に記載されているように製剤された治療製剤の治療上有効量と、そして該化合物をバクテリア感染の処置のために使用するための指示書とを保持する容器を含む、バクテリア感染を処置するための包装された薬剤組成物に関する。
なお他の局面において、本発明は胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように製剤された治療化合物を含み、実施例６に記載されているように製剤された治療製剤の治療上有効量と、そして該化合物をグリコサミノグリカンへのケモカインの結合を阻害するために使用するための指示書とを保持する容器を含む、グリコサミンへのケモカインの結合を阻害するための包装された薬剤組成物に関する。
本発明の追加の局面は、治療化合物の治療的有効量と薬学的に許容し得る担体とを組合わせることを含む治療製剤を製造する方法に関し、該治療製剤は胃腸非体薬性が有意に軽減または防止されるように製剤され、そして実施例６に記載されているように製剤されている前記方法に関する。
他の局面において、本発明はエンテリックコーティングで製剤された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含み、ここで治療製剤はアミロイド沈着が阻害されるように実施例６に記載されているように製剤されている、対象においてアミロイド沈着を阻害する方法に関する。
なお他の局面において、本発明は治療化合物の放出を修飾する剤で製剤された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含み、ここで治療製剤は実施例６に記載されているように製剤されている、対象においてアミロイド沈着を阻害する方法に関する。
本発明の他の局面は、エンテリックコーティングで製剤された治療化合物を含み、治療製剤は実施例６に記載されているように製剤されている、対象においてアミロイド沈着を阻害するための薬剤組成物に関する。
追加の局面において、本発明は治療化合物の放出を修飾するように製剤された治療化合物を含み、治療製剤は実施例６に記載されているように製剤されている、対象においてアミロイド沈着を防止するための薬剤組成物に関する。
本発明の追加の局面は、あらかじめ選定された治療化合物と、そして薬学的に許容する担体とを組合わせることを含み、該治療化合物は実施例６に記載されている胃腸耐薬性強化薬剤組成物を形成するように、胃腸非耐薬性を有意に軽減または防止するその能力のためにあらかじめ選定されている、胃腸耐薬性増進薬剤組成物に関する。
他の局面において、本発明はエンテリックコーティングで製剤された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含み、ここで治療製剤はアミロイド関連病が防止または処置されるように実施例６に記載されているように製剤されている、対象においてアミロイド関連病を防止または処置する方法に関する。
なお局面において、本発明は治療化合物の放出を修飾する剤で製剤された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対称へ投与することを含み、ここで治療製剤は、アミロイド関連病が防止または処置されるように実施例６に記載されているように製剤されている、対象においてアミロイド関連病を防止または処置する方法に関する。
本発明の他の局面は、エンテリックコーティングで製剤された治療化合物を含み、治療製剤は実施例６に記載されているように製剤されている、対象においてアミロイド関連病を防止または処置するための薬剤組成物に関する。
本発明の追加の局面は、治療化合物の放出を修飾する剤で製剤された治療化合物を含み、ここで治療製剤は実施例６に記載されているように製剤されている、対象においてアミロイド関連病を防止または処置するための薬剤組成物に関する。
他の局面において、本発明は胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように製剤された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含み、ここで治療製剤はアルツハイマー病が防止、処置または阻害されるように実施例６に記載されているように製剤されている、対象においてアルツハイマー病を防止、処置または阻害する方法に関する。
なお他の局面において、本発明は胃腸非耐薬性が有意に軽減または防止されるように製剤された治療化合物を含む治療製剤の治療的有効量と、そして該化合物を対象においてアルツハイマー病を処置するために使用するための指示書とを保持する容器を含み、治療製剤は実施例６に記載されているとおり製剤されている、対象においてアルツハイマー病を処置するための包装された薬剤組成物に関する。
本発明の他の局面は、アミロイド−シスを処置し、アミロイド沈着を阻害または防止し、および／またはアミロイド関連病を処置または防止するのに十分な量の３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（すなわち３−ＡＰＳ）または薬学的に許容し得るその塩と、そして薬学的に許容し得る担体を含んでいる製剤、好ましくは経口製剤に関し、ここで該製剤は活性剤の５０ｍｇＢＴＤの投与量を例えば絶食状態にある軽ないし中程度アルツハイマー病に罹患している患者へ投与する時、薬物動態学プロファイルが以下のパラメータの少なくとも一つを持つように平均血漿濃度薬物動態学プロファイル（ＰＫ）を持っている：平均ＡＵＣ０−４約１３２１ｎｇ・ｈ／ｍＬ；平均ＡＵＣ８約１３９６ｎｇ・ｈ／ｍＬ，平均Ｃｍａｘ約３１０ｎｇ／ｍＬ，および中央Ｔｍａｘ約６時間（各パラメータは前記それぞれの値の±５０％以内、もっと好ましくは±４０％以内、および特に好ましくは±２０％以内にある（後の実施例１０を見よ））。この局面の変形において、平均ＡＵＣ０−４は１２６ないし４２５９，好ましくは５００ないし２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲にあり、平均ＡＵＣ８は１５７ないし４３１１，好ましくは５００ないし２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内にあり、平均Ｃｍａｘは２７ないし７７６，好ましくは１００ないし５００ｍｇ／ｍＬの範囲内にあり、そして中央Ｔｍａｘは２ないし９時間、好ましくは４〜８時間の範囲内にある（任意にそれぞれの最小および最大値は±５０％，もっと好ましくは±４０％，特に好ましくは±２０％の範囲にある）。他の局面において、製剤が他の投与量において投与される時、平均ＡＵＣ０−４，ＡＵＣ８およびＣｍａｘは５０ｍ投与量について得られるそれらの比例的に関連する。
本発明の他の局面は、アミロイド−シスを処置し、アミロイド沈着を阻害または防止し、および／またはアミロイド関連病を処置または防止するのに十分な量の３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（すなわち３−ＡＰＳ）または薬学的に許容し得るその塩と、そして薬学的に許容し得る担体を含んでいる製剤、好ましくは経口製剤に関し、ここで該製剤は活性剤の１００ｍｇＢＩＤの投与量を例えば絶食状態にある軽ないし中程度アルツハイマー病に罹患している患者へ投与する時、ＰＫプロファイルが以下のパラメータの少なくとも一つを持つように平均血漿濃度薬物動態学プロファイル（ＰＫ）を持っている：平均ＡＵＣ０−４約２４６７ｎｇ・ｈ／ｍＬ；平均ＡＵＣ８約２５６９ｎｇ・ｈ／ｍＬ；平均Ｃｍａｘ約６１８ｎｇ／ｍＬ；および中間Ｔｍａｘ約４．７時間、各パラメータは前記それぞれの値の±５０％以内、もっと好ましくは±４０％以内、そして特に好ましくは±２０％以内にある（後の実施例１０を見よ）。この局面の変形において、平均ＡＵＣ０−４は８２９ないし５１２３、好ましくは１５００ないし３５００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内にあり、平均ＡＵＣ８は８６１ないし５３８５，好ましくは１５００ないし３５００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内にあり、平均Ｃｍａｘは２２０ないし１６６６，好ましくは３００ないし１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲にあり、そして中間Ｔｍａｘは２ないし８時間、好ましくは４ないし７時間（任意にそれぞれの最小および最大値は±５０％，もっと好ましくは±４０％、特に好ましくは±２０％の範囲にある）。他の局面において、製剤が他の投与量において投与される時、平均AUD０−４，AUD８およびＣｍａｘは１００ｍｇ投与量について得られるそれらに比例的に関連する。
本発明の他の局面は、アミロイド−シスを処置し、アミロイド沈着を阻害または防止し、および／またはアミロイド関連病を処置または防止するのに十分な量の３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（すなわち３−ＡＰＳ）または薬学的に許容し得るその塩と、そして薬学的に許容し得る担体を含んでいる製剤、好ましくは経口製剤に関し、ここで該製剤は活性剤の１５０ｍｇＢＩＤの投与量を例えば絶食状態にある軽ないし中程度アルツハイマー病に罹患している患者へ投与する時、ＰＫプロファイルが以下のパラメータの少なくとも一つを持つように平均血漿濃度薬物動態学プロファイル（ＰＫ）を持っている：平均ＡＵＣ０−４約２７９２ｎｇ・ｈ／ｍＬ；平均ＡＵＣ８約３４１８ｎｇ・ｈ／ｍＬ；平均Ｃｍａｘ約６２４ｎｇ／ｍＬ；中間Ｔｍａｘ約６時間、各パラメータは前記それぞれの値の±５０％以内、もっと好ましくは±４０％以内、特に好ましくは±２０％以内にある（後出の実施例１０を見よ）。この局面の変形において、平均ＡＵＣ０−４は７５ないし９０４２，好ましくは１０００ないし５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲にあり、平均ＡＵＣ８は６７０ないし９６２７，好ましくは１０００ないし５０００の範囲にあり、平均Ｃｍａｘは１４ないし１８７５，好ましくは３００ないし１０００ｎｇ／ｍＬの範囲にあり、そして中間Ｔｍａｘは１４ないし１２時間、好ましくは４ないし９時間の範囲にある（任意にそれぞれの最小および最大値は±５０％，もっと好ましくは±４０％，そして特に±２０％の範囲にある）。他の面において、製剤が他の投与量において投与される時、平均AUD０−４，AUD８およびＣｍａｘは１５０ｍｇ投与量について得られたそれらに比例的に関連する。
本発明の他の局面は、アミロイド−シスを処置し、アミロイド沈着を阻害または防止し、および／またはアミロイド関連病を処置または防止するのに十分な量の３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（すなわち３−ＡＰＳ）または薬学的に許容し得るその塩と、そして薬学的に許容し得る担体を含んでいる製剤、好ましくは経口製剤に関し、ここで該製剤は活性剤の５０ｍｇＢＩＤの投与量を例えば絶食状態にある軽ないし中程度アルツハイマー病患者へ投与する時、薬物動態学プロファイルが以下のパラメータの少なくとも一つを持つように平気血漿濃度薬物動態学プロファイル（ＰＫ）を持っている：平均ＡＵＣｓｓ約１９５５ｎｇ・ｈ／ｍＬ，平均Ｃｍａｘ約４５１ｎｇ／ｍＬ，平均Ｔｍａｘ約３時間、各パラメータはそれぞれの値の±５０％，好ましくは±４０％，特に±２０％の範囲内にある（後出実施例１０，週１２データを見よ）。他の局面において、平均ＡＵＣｓｓは３１１ないし５４２１，好ましくは１０００ないし５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内にあり、平均Ｃｍａｘは７７ないし１１５０，好ましくは１００ないし１０００ｎｇ／ｍＬの範囲内にあり、そして中間Ｔｍａｘは０ないし９時間の範囲内にある（任意にそれぞれの最小および最大値は±５０％，好ましくは±４０％，特に±２０％の範囲にある。他の局面において、製剤が他の投与量において投与される時、平均ＡＵＣｓｓおよびＣｍａｘは５０ｍｇ投与量について得られるそれらに比例的に関連する。
本発明の他の局面は、アミロイド−シスを処置し、アミロイド沈着を阻害または防止し、および／またはアミロイド関連病を処置または防止するのに十分な量の３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（すなわち３−ＡＰＳ）または薬学的に許容し得るその塩と、そして薬学的に許容し得る担体を含んでいる製剤、好ましくは経口製剤に関し、ここで該製剤は活性剤の１００ｍｇＢＩＤの投与量を例えば絶食状態にある軽ないし中程度アルツハイマー病患者へ投与する時、薬物動態学プロファイルが以下のパラメータの少なくとも一つを持つように平気血漿濃度薬物動態学プロファイル（ＰＫ）を持っている：平均ＡＵＣｓｓ約２５９０ｎｇ・ｈ／ｍＬ，平均Ｃｍａｘ約５３８ｎｇ／ｍＬ，平均Ｔｍａｘ約３時間、各パラメータはそれぞれの値の±５０％，好ましくは±４０％，特に±２０％の範囲内にある（後出実施例１０，週１２データを見よ）。他の局面において、平均ＡＵＣｓｓは６３８ないし４７１１，好ましくは１０００ないし４０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内にあり、平均Ｃｍａｘは８３ないし９０１，好ましくは１００ないし９００ｎｇ／ｍＬの範囲内にあり、そして中間Ｔｍａｘは０ないし９時間の範囲内にある（任意にそれぞれの最小および最大値は±５０％，好ましくは±４０％，特に±２０％の範囲にある。他の局面において、製剤が他の投与量において投与される時、平均ＡＵＣｓｓおよびＣｍａｘは１００ｍｇ投与量について得られるそれらに比例的に関連する。
本発明の他の局面は、アミロイド−シスを処置し、アミロイド沈着を阻害または防止し、および／またはアミロイド関連病を処置または防止するのに十分な量の３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（すなわち３−ＡＰＳ）または薬学的に許容し得るその塩と、そして薬学的に許容し得る担体を含んでいる製剤、好ましくは経口製剤に関し、ここで該製剤は活性剤の１５０ｍｇＢＩＤの投与量を例えば絶食状態にある軽ないし中程度アルツハイマー病患者へ投与する時、薬物動態学プロファイルが以下のパラメータの少なくとも一つを持つように平気血漿濃度薬物動態学プロファイル（ＰＫ）を持っている：平均ＡＵＣｓｓ約３５７０ｎｇ・ｈ／ｍＬ，平均Ｃｍａｘ約６３９ｎｇ／ｍＬ，平均Ｔｍａｘ約３時間、各パラメータはそれぞれの値の±５０％，好ましくは±４０％，特に±２０％の範囲内にある（後出実施例１０，週１２データを見よ）。他の局面において、平均ＡＵＣｓｓは１５８６ないし７４３２，好ましくは２０００ないし７０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内にあり、平均Ｃｍａｘは４１３ないし１１３０，好ましくは１００ないし１０００ｎｇ／ｍＬの範囲内にあり、そして中間Ｔｍａｘは０ないし９時間の範囲内にある（任意にそれぞれの最小および最大値は±５０％，好ましくは±４０％，特に±２０％の範囲にある。他の局面において、製剤が他の投与量において投与される時、平均ＡＵＣｓｓおよびＣｍａｘは１５０ｍｇ投与量について得られるそれらに比例的に関連する。
本発明の他の局面は、アミロイド−シスを処置し、アミロイド沈着を阻害または防止し、および／またはアミロイド関連病を処置または防止するのに十分な量の３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（すなわち３−ＡＰＳ）または薬学的に許容し得るその塩と、そして薬学的に許容し得る担体を含んでいる製剤、好ましくは経口製剤に関し、ここで該製剤は活性剤の５０ｍｇＢＩＤの投与量を例えば絶食状態にある健康老令対象へ投与する時、薬物動態学プロファイルが以下のパラメータの少なくとも一つを持つように平気血漿濃度薬物動態学プロファイル（ＰＫ）を持っている：平均ＡＵＣ０−４約１５３７ｎｇ・ｈ／ｍＬ，平均ＡＵＣ８約１５６６ｎｇ・ｈ／ｍＬ，平均Ｃｍａｘ約４６９ｎｇ／ｍＬ，平均Ｔｍａｘ約５時間、各パラメータはそれぞれの値の±５０％，好ましくは±４０％，特に±２０％の範囲内にある（後出実施例９を見よ）。他の局面において、平均ＡＵＣ１−４は６５９ないし２４４５，好ましくは１０００ないし２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内にあり、平均ＡＵＣ８は６４９ないし２４７３，好ましくは１０００ないし２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内にあり、平均Ｃｍａｘは２２２ないし８４２，好ましくは３００ないし８００ｎｇ／ｍＬの範囲内にあり、そして中間Ｔｍａｘは５ないし６時間の範囲内にある（任意にそれぞれの最小および最大値は±５０％，好ましくは±４０％，特に±２０％の範囲にある。他の局面において、製剤が他の投与量において投与される時、平均ＡＵＣ０−４，ＡＵＣ８およびＣｍａｘは５０ｍｇ投与量について得られるそれらに比例的に関連する。
本発明の他の局面は、アミロイド−シスを処置し、アミロイド沈着を阻害または防止し、および／またはアミロイド関連病を処置または防止するのに十分な量の３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（すなわち３−ＡＰＳ）または薬学的に許容し得るその塩と、そして薬学的に許容し得る担体を含んでいる製剤、好ましくは経口製剤に関し、ここで該製剤は活性剤の１００ｍｇＢＩＤの投与量を例えば絶食状態にある健康老令対象へ投与する時、薬物動態学プロファイルが以下のパラメータの少なくとも一つを持つように平気血漿濃度薬物動態学プロファイル（ＰＫ）を持っている：平均ＡＵＣｓｓ約３１２８ｎｇ・ｈ／ｍＬ，平均ＡＵＣ８約２８７１ｎｇ・ｈ／ｍＬ，平均Ｃｍａｘ約７４５ｎｇ／ｍＬ，平均Ｔｍａｘ約５時間、各パラメータはそれぞれの値の±５０％，好ましくは±４０％，特に±２０％の範囲内にある（後出実施例９を見よ）。他の局面において、平均ＡＵＣ０−４は１３３８ないし５４９３，好ましくは１５００ないし５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内にあり、平均ＡＵＣ８は１３６２ないし４２８９，好ましくは１５００ないし４０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内にあり、平均Ｃｍａｘは４４２ないし１１８２，好ましくは５００ないし１０００ｎｇ／ｍＬの範囲内にあり、そして中間Ｔｍａｘは３ないし５時間の範囲内にある（任意にそれぞれの最小および最大値は±５０％，好ましくは±４０％，特に±２０％の範囲にある。他の局面において、製剤が他の投与量において投与される時、平均ＡＵＣ０−４，ＡＵＣ８およびＣｍａｘは１００ｍｇ投与量について得られるそれらに比例的に関連する。
本発明の他の局面は、アミロイド−シスを処置し、アミロイド沈着を阻害または防止し、および／またはアミロイド関連病を処置または防止するのに十分な量の３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（すなわち３−ＡＰＳ）または薬学的に許容し得るその塩と、そして薬学的に許容し得る担体を含んでいる製剤、好ましくは経口製剤に関し、ここで該製剤は活性剤の１５０ｍｇＢＩＤの投与量を例えば絶食状態にある健康老令対象へ投与する時、薬物動態学プロファイルが以下のパラメータの少なくとも一つを持つように平気血漿濃度薬物動態学プロファイル（ＰＫ）を持っている：平均ＡＵＣｓｓ約５３０３ｎｇ・ｈ／ｍＬ，平均ＡＵＣ８約４４９７ｎｇ・ｈ／ｍＬ，平均Ｃｍａｘ約１０２９ｎｇ／ｍＬ，平均Ｔｍａｘ約５時間、各パラメータはそれぞれの値の±５０％，好ましくは±４０％，特に±２０％の範囲内にある（後出実施例９を見よ）。他の局面において平均ＡＵＣ０−４は２４５０，好ましくは３０００ないし５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内にあり、平均ＡＵＣ８は２４７７ないし５５３０，好ましくは３０００ないし５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内にあり、平均Ｃｍａｘは４７７ないし１４３４，好ましくは５００ないし１０００ｎｇ／ｍＬの範囲内にあり、そして中間Ｔｍａｘは４ないし１０時間の範囲内にある（任意にそれぞれの最小および最大値は±５０％，好ましくは±４０％，特に±２０％の範囲にある。他の局面において、製剤が他の投与量において投与される時、平均ＡＵＣ０−４およびＣｍａｘは１５０ｍｇ投与量について得られるそれらに比例的に関連する。
本発明の他の局面は、アミロイド−シスを処置し、アミロイド沈着を阻害または防止し、および／またはアミロイド関連病を処置または防止するのに十分な量の３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３−ＡＰＳ）または薬学的に許容し得るその塩と、そして薬学的に許容し得る担体を含んでいる製剤、好ましくは経口製剤に関し、ここで該製剤は示したタイプの対象において（例えば若令で健康、老令で健康、絶食または給食、ＡＤ患者、ＣＡＡ患者等）後出実施例７ないし１２の各自に示した薬物動態学パラメータ（±５０％，好ましくは±４０％，特に±２０％）を持っている。
本発明のさらなる局面は、ここに記載した２以上の薬物動態学パラメータ、または薬物動態学パラメータのセット（例えばＡＵＣ０−８，ＡＵＣ８，Ｃｍａｘおよび／またはＴｍａｘ）を組合わせて製剤を含む。例えばそのような局面は、若令健康対象へ投与した時ここに示したように二以上の薬物動態額パラメータまたはそのセットと、そして老令健康対象および／またはアルツハイマー病（ＡＤ）を有するかまたはここで論ずるＡＤの指示の一以上の示す老令対象へ投与とした時ここに示したような二以上の薬物動態学パラメータまたはそのセットを提供する製剤を含んでいる。３−ＡＰＳについて観察された薬物動態学パラメータに対しては年令の影響があることが観察されている。同じ投与量へ服される時、老令対象は若令対象よりも薬物へのより高い全身曝露を示した。例えば２００ｍｇ投与量において、若令対象に比較して老令対象のＡＵＣ０−４およびＣｍａｘは約７０％高かった。後出表９および１０を見よ。
本発明の他の具体例は、本発明の薬学的製剤を投与することにより、アルツハイマー病患者の行動、例えば認知機能を改善する方法に関する。認知機能は、限定なしで例えばＡＤＡＳ−ｃｏｇ，ＣＤＲ，ＭＭＳＥ，ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ，ＮＰＩおよびＤＡＤを含むこの分野で知られたテストによって測定することができる。
ＡＤＡＳ−ｃｏｇテストは、ここに参照として取入れるＢｅｒｇ，Ｌ．ｅｔ ａｌ（１９８８）Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２３：４７７−４８４に記載されている。それはＡＤ患者の特徴である認知欠陥の重篤度を評価するための研究道具として特別に開発された認められたスケールである。このテストは通常１時間以下において参加者へ投与することができる。ＡＤＡＳ−ｃｏｇは０から７０点までの範囲にあり、高いスコアはより高い程度の認知障害を指示する。改善された動作は、種々の時間インターバルにおいてプラセボ処置患者に比較して本発明の製剤で処置した患者において測定することができる。改善は６ケ月、好ましくは１２ケ月、もっと好ましくは１８ケ月またはそれ以後、未処置対照に比較して処置した患者の改善されたスコアを検出することによって測定することができる。後出のＡＤＡＳ−ｃｏｇの議論に続いて、改善は例えば対照に比較して１．０〜１０．０ポイント良いスコア、好ましくは２．０〜５．０または３．０〜４．０ポイント良いスコアを処理群が有する時に証明されることができる。アルツハイマー病を有する患者は典型的には約４〜９のＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの年間増加を示す。未処置対照に比較してこの増加を小さくする改善、例えば年間増加約５ポイントまたは４ポイント以下、好ましくは３ポイント以下、もっと好ましくは２または１ポイント以下、もっと好ましい２または１ポイント以下、またはスコアの安定化または減少さえも提供し得る。
ＣＤＲはここに参照として取入れるＭｏｒｒｉｓ，Ｊ（１９９３）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４３：２４１２−２４１４に記載されている。後出のＣＤＲテストの議論に続いて、それは、ケア提供者と参加者の約９０分間インタビューの後、６領域において独立の格付け者によって与えられた障害のレイティングから誘導される痴呆の世界的レイティングスケールである（Ｈｕｇｈｅｓ ＣＰ，Ｂｅｒｇ Ｌ，Ｄａｎｚｉｇｅｒ ＷＬ，ｅｔ ａｌ．Ａ Ｎｅｗ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔａｇｉｎｇ ｏｆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ １９８２；１４０：５６６−５７２）ＣＤＲスケールは０から１８までであり、高いスコアほど悪くなる障害を指示する。６領域の各自における障害は、なし（０）、疑問（０．５）、軽度（１）、中程度（２）または重篤（３）として等級化される。改善は、６ケ月後、好ましくは１２ケ月後、もっと好ましくは１８ケ月またはそれ以後に、対照と比較して処置した患者において低いスコアを検出することによって測定することができる。改善は、例えば処置グループが０．１〜５．０ポイント低いスコア、好ましくは０．３〜２．５または０．５〜１．０ポイント低いスコアを持っている時に証明することができる。アルツハイマー病患者は典型的には約１〜３のＣＤＲの年間増加を示す。改善は約３ポイントまたは３ポイント以下、好ましくは１ポイントもっと好ましくは０．５ポイントまたは０．２５ポイント以下の年間増加、またはスコアの改善（減少）さえも提供し得る。
ＭＭＳＥは、ここに参照として取入れるＦｏｌｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ ａｌ（１９７５）Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｒｅｓ．１２：１８９−１９８に記載されている。ＭＭＳＥは認知障害の存在および重篤度を診断するための知時間（約１０分）標準的評価道具である。ＭＭＳＥは認知機能の６領域を評価し、そして各領域のスコアを加算し、トータルスコアを算出する。ＭＭＳＥの最高スコアは３０ポイントであり、より低いスコアはより大程度の認知障害を指示する。後出のＡＤＡＳ−ｃｏｇの議論に続いて、改善は６ケ月後、好ましくは１２ケ月後、もっと好ましくは１８ケ月またはそれ以後に、対照と比較して処置した患者においてより高いスコアを検出することによって測定することができる。改善は、例えば処置グループが０．２〜８．０ポイント高い、好ましくは０．５〜５．０ポイントまたは１．０〜３．０ポイントまたはそれ以上の高いスコアを持っている時に証明することができる。アルツハイマー病患者は典型的には約１〜６のＭＭＳＥスコアの年間増加を示す。改善は約５ポイントまたは４ポイント，３ポイント，２ポイントまたは１ポイント以下の年間増加、またはスコアの安定化または改善さえも提供し得る。
一具体例において、本発明は、限定でなく全脳、海馬および鼻内皮質構造を含む脳構造の萎縮率の減少を達成するため、本発明の薬学的製剤を投与することによってアルツハイマー病の進行を有利に修飾する方法に関する。病気進行の修飾は、例えばアルツハイマー病患者の全体または一部の脳体積、特に海馬または鼻内皮質体積を保存することによって証明することができる。脳構造体積は磁気共鳴造影（ＭＲＩ）走査を含むこの分野で知られた方法によって測定することができる。例えば海馬体積において、変化率は異なる時点で取った走査から、全脳体積の境界シフト積分と、左および右海馬ボルテックス体積と、そして左および右鼻内皮質ボルテックス体積を使用して決定することができる。変化率は以下の式を使用して計算することができる。（Ｔ１体積−Ｔ２体積）／Ｔ１体積×１００改善は６ケ月後、好ましくは１２ケ月後、もっと好ましくは１８ケ月またはそれ以後に、対照と比較して処置した患者においてより少ない萎縮を検出することによって測定することができる。改善は、例えば処置グループが対照に比較して５〜１００％，１０〜７５％までは２０〜５０％少ない萎縮を持っている時に証明し得る。アルツハイマー病患者は、典型的には約２〜７％または３〜６％の年間海馬萎縮を示す。改善は約６％，５％，４％，３％，２％または１％以下の年間萎縮を提供するであろう。
一具体例において、本発明は本発明の薬学的製剤を投与することによって、アルツハイマー病患者に関連した病態生理学的バイオマーカーのプロファイルを改善する方法に関する。そのようなバイオマーカーの例は、タウ、ホスフォリル化タウ、ユビキチン、Ａβ１−４２およびＡβ１−４０のＣＳＦレベル、またはＡβ１−４２およびＡβ１−４０の低い血漿レベルを含む。これらバイオマーカーのレベルの相違または低いレベルは病気状態の改善の指標であり得る。例えば、タウ、Ａβ１−４２またはＡβ１−４０レベルのＣＦＳからの約１０−１０００ｐｇ／ｍＬ，特に約２０−５００ｐｇ／ｍＬ，または約５０−１００ｐｇ／ｍＬまたはそれ以上の低下を達成することができる。
一局面において、本発明の方法および組成物はアルツハイマー病患者の特定のサブグループの処置に有用であり得る。特定のサブグループは、軽または軽ないし中程度病を持つ患者、例えば１６〜２６のＭＭＳＥスコアを持つ患者アルツハイマー病と診断された患者、例えば診断から５年以下、好ましくは4，３，２または１年より短い患者を含むであろう。アルツハイマー病患者の他のサブグループは、ＡｐｏＥ−４対立遺伝子を持つか欠いている患者を含む。患者のなお他のサブグループは、例えばここに参照として取入れる米国公開特許出願ＵＳ２００６／００１４２０９に記載されているアルツハイマー病状態の知られた方法およびバイオマーカーを用いて同定することができる。
さらなる局面は、製剤がエンテリックコーティングおよび／または活性剤の即時放出を修飾するエンテリックコーティングとは異なる薬学的に許容し得る担体を含んでいる、上に記載した製剤を含む。さらなる局面は、活性剤の浸透圧放出、脈動放出、持続性放出、制御放出、遅延放出、延長放出、または他のように修飾された放出のために製剤が有効である、上に記載した製剤を含む。
他の局面において、活性剤は、胃の酸性環境において活性剤の溶解が僅かしかまたは全く起こらないが、胃腸管のもっと中性またはアルカリ性環境においては溶解が起こるように経口治療製剤において提供される。制限はないが、活性剤は例えば胃の中の溶解が４０％以下、好ましくは２０％以下、もっと好ましくは１５％以下、特に１０％または５％以下を持つ製剤において提供することができる。インビトロ溶解テストにおいて、公知の標準に従い、インビボにおいて期待できる溶解の合理的指示を与えるテストを使用することができる。例えば、ｐＨ依存性エンテリック材料のインビトロ溶解のための一つのテストは、ＵＳＰ２８ＮＦ２３＜７１１＞（パドル速度７５ｒｐｍ）に記載されている装置ＩＩを使用する、ＵＳＰ２８−ＮＦ２３＜７２４＞，ｐ．２４１７、方法Ｂであり、それは０．１Ｎ ＨＣｌ中２時間で１５％，好ましくは１０％，もっと好ましくは５％以下の放出を要求する。耐性相は次にエンテリック材料のタイプに基づいてアルカリ性バッファー、例えば６〜８，特に６．８のような６．５ないし７．０のｐＨへスイッチされる。ｐＨ変化の後、活性の溶解が増大し、例えばバッファー変更後６０分以内に、少なくとも６５％，少なくとも０％，少なくとも７５％，少なくとも８０％，少なくとも８５％，少なくとも９０％，少なくとも９５％または１００％が溶解する。他の局面において、バッファー変更後４５分以内に、少なくとも５５％、少なくとも６０％，少なくとも６５％，少なくとも７０％，少なくとも７５％，少なくとも８０％，少なくとも８５％，少なくとも９０％，または少なくとも９５％が溶解する。なお他の局面において、バッファー変更３０分以内に少なくとも４５％，少なくとも５０％，少なくとも５５％，少なくとも６０％，少なくとも６５％，少なくとも７０％，少なくとも７５％，少なくとも８０％，少なくとも８５％，または少なくとも９０％が溶解する。なお他の局面において、バッファー変更後例えば１２０分以内、特に３０分以内、特に１５分以内に少なくとも２５％，少なくとも３０％，少なくとも３５％，少なくとも４０％，少なくとも５０％，または少なくとも５５％が溶解する。
ｐＨ非依存性の遅延放出製剤もこの分野で知られているように使用することができる。これらはｐＨとは独立して一定時間後の薬物の放出を提供する。そのような製剤の溶解を評価するための標準も知られている。これらのテストはインビトロで実施され、そしてインビトロで予知できる溶解の合理的指示を与えるけれども、胃および胃腸管のインビボ溶解は多数のファクターによって影響されることがこの分野で良く理解されている。主なファクターの一つは胃が給食または絶食状態にあるかどうかである。絶食状態にある胃空白時間は例えば３０分ないし２時間であるが、給食状態にある胃空白時間は有意に遅く、例えば７時間ほど遅い。このためｐＨ非依存性遅延放出製剤のためには、投与後３０分ないし３時間、例えば３０分、１〜２時間、または２時間の間、５０％，４０％，２５％，２０％，１５％，１０％または５％以下へ有意に溶解を遅延する製剤を提供するのが有用であり得る。
本発明のさらなる局面は上の製剤を投与するための方法を含む。これには以下の方法が含まれる。
−３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩である活性剤の経口投与から発生するヒト患者における胃腸副作用を少なくする方法であって、前記剤を即時放出投与形で投与した時発生するｐＨ増加に比較して、胃中にｐＨの増加を少なくするのに有効な製剤で投与することを含む方法；
−３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩である活性剤の経口投与から発生するヒト患者の胃腸副作用を少なくする方法であって、前記活性剤を即時放出投与形、例えば後出表２に記載されている即時放出投与形で投与した時に発生する副作用に比較して、少ない副作用をもってアミロイド−シスを処置し、アミロイド沈着を阻害または防止し、および／またはアミロイド関連病を処置または防止するのに有効な、ここに記載した製剤において投与することを含む方法；
−副作用の低い発生、特に悪心または嘔吐の低い発生、例えば副作用が患者の３５％以下、特に２５％以下、２０％以下、１５％以下、または５％以下に見られる場合をもって、アミロイド−シスを処置し、アミロイド沈着を阻害または防止し、および／またはアミロイド関連病を処置または防止するのに有効な製剤において、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得る塩である活性剤が経口投与される方法：
−ここに記載した製剤を投与することを含む、それを必要とする患者においてアミロイド−シスを処置し、アミロイド沈着を阻害または防止し、および／またはアミロイド関連病を処置または防止する方法；
−ここに記載した製剤を投与することを含む、それを必要とする患者においてＡβ−関連病を処置する方法；
−ここに記載した製剤を患者へ経口投与することを含む、患者の脳脊髄液および／または血漿中のＡβ１−３９，Ａβ１−４０，Ａβ１−４１，Ａβ１−４２、および／またはＡβ１−４３，特にＡβ１−４２のレベルを低下させる方法；
−ここに記載した製剤を患者へ経口投与することを含む、患者の脳脊髄液および／または血漿のＡβ１−４２対Ａβ１−４０レベルの比を低下させる方法；
ここに記載した製剤を投与することを含む、認知機能を安定化または認知機能の低下速度を減らす方法（例えば、臨床痴呆レイティング（ＣＤＲ）スケール、ミニメンタル状態検査（ＭＭＳＥ）、またはアルツハイマー病評価スケール−認知サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇによって評価したような）；
−３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩である活性剤の経口投与から発生するヒト患者の胃腸副作用を少なくする方法であって、アミロイド−シスを処置し、アミロイド沈着を阻害または防止し、および／またはアミロイド関連病を処置または防止する初期投与量が投与され、そして経時的に投与量が高投与量へ増加されるスケジュールに従って投与されることを含み、例えば製剤が１月目に初期投与量で投与され、２月目に増加された投与量が続き、これは任意に処置全期間を通じて維持されるか、または３月目に増加された投与量が続き、これは任意に処置全期間を通じて維持され、例えば患者は１月目に５０ｍｇ投与量を、そして２月目および以後投与量の処置月に１００ｍｇ投与量を投与され、または患者は１月目に５０ｍｇ投与量を、２月目に１００ｍｇ投与量を、そして処置の３月目および以後の月に１５０ｍｇ投与量を投与される場合を含む方法；前記投与量は例えば１日１回または２回に投与されることができる；
他の治療剤、例えばアミロイド−シスを処置し、アミロイド沈着を阻害または防止し、および／またはアミロイド関連病を処置または防止するのに有効なその例が後で論じられる他の剤を投与することをさらに含む、ここに記載したいずれかの方法；
活性剤が約２５ないし約３００ｍｇ，または約２５ないし約２００ｍｇ，好ましくは約５０ないし約１５０ｍｇ，もっと好ましくは約５０，約１００または約１５０ｍｇの投与量で、そして好ましくは毎日または１日２回、またはより低いまたは高い量で投与されることを含む、ここに記載したいずれかの方法。
他の局面において、これら方法はアミロイド−シスの処置、アミロイド沈着の妨害または防止、および／またはアミロイド関連病の処置または防止を必要とする患者へ投与することを含み、もっと好ましくは投与はＡβ−関連病、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）および／または脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ），特にＡＤの処置を要する患者へ行われる。
他の局面は、ここに議論した製剤のいずれかを投与することを含み、アルツハイマー病を有する患者を処置する、またはそのリスクにある対象または患者のＡＤの発展を防止または遅延化するための方法である。
他の局面において、本発明は、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得る塩である活性剤が修飾された放出製剤で提供される、上に記載した製剤および処置方法に関する修飾された放出製剤は、例えば以下のものである。
−活性剤の即時放出投与形の投与から発生するヒト患者の胃腸副作用を低減する製剤，
−エンテリックコーティングを含む製剤，
−エンテリックコーティングとは異なり、そしてエンテリックコーティングありまたはなしで使用される、活性剤の放出を修飾する薬学的に許容し得る担体を含む製剤，
−活性剤の浸透圧放出、脈動放出、持続性放出、制御放出、遅延放出、延長放出、または他の修飾された放出の形にある製剤，
−活性剤が即時放出投与形で投与される時発生する場合と比較して、投与した時胃のｐＨの上昇を低減するのに有効な製剤，
−アミロイド沈着を阻害または防止し、および／またはアミロイド関連病を処置または防止するのに有効量の前記活性剤と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる製剤，
−ＡＤおよび／またはＣＡＡのようなＡβ−関連病を処置または防止するのに有効量の活性剤を含んでいる製剤，
−患者において認知機能を安定化させ、または認知機能の低下率を低減するのに効果的な（例えば、臨床的痴呆レイテイング（ＣＤＲ）スケール、ミニメンタル状態検査（ＭＭＳＥ）またはアルツハイマー病評価スケール−認知サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）によって評価して）製剤，
−活性剤を即時放出投与形で投与した時に発生する場合と比較してより少ない副作用で、アミロイド−シスを処置し、アミロイド沈着を阻害または防止し、および／またはアミロイド関連病を処置または防止するのに有効な製剤，
−脳脊髄液および／または血漿中のＡβ１−３９，Ａβ１−４０，Ａβ１−４１，Ａβ１−４２および／またはＡβ１−４３のレベルを低下させるのに、特にＡβ１−４０および／またはＡβ１−４２，最も好ましくはＡβ１−４２を低下させるのに有効な製剤，
−患者の脳脊髄液および／または血漿中のＡβ１−４２のＡβ１−４０に対するレベルの比を低下させるのに有効な製剤，
−例えば上で論じたＡβレベルまたは比を低下させることにより、Ａβ−誘発毒性からニューロン細胞を保護するのに有効な製剤、または
−上の局面のいずれかの組合せ。
本発明は、アミロイド−シスを処置するために有用な方法、組成物および製剤に関する。本発明の方法は、アミロイド沈着を阻害する治療化合物を含む治療製剤を対象へ投与することを含む。それ故特に、本発明は、中でもアルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、封入体筋炎、斑退化、ダウン症候群、中程度認知障害、およびタイプＩＩ糖尿病を含んでいるアミロイド関連病の防止または処置において、例えばアルキルスルホン酸を含む治療製剤の使用に関する。
Ｉ．アミロイド関連病
本発明は、アミロイド関連病の処置に有用な治療化合物を含んでいる薬剤組成物または製剤の使用に関する。多数のアミロイド関連病が知られており、そして疑いもなく他にも存在する。
ＡＡ（反応性）アミロイド−シス
一般にＡＡアミロイド−シスは、持続性急性相応応答を引起こす多数の病気の発現である。そのような病気は慢性炎症障害、慢性局所または全身微生物感染、および悪性新生物を含む。反応性または二次（ＡＡ）アミロイド−シスの最も普通の形は、長期間持続炎症状態の結果として見られる。例えば、リュウマチ性関節炎または家族性地中海熱（これは遺伝病である）を有する患者は“ＡＡアミロイド−シス“および“二次（ＡＡ）アミロイド−シス”は互換的に使用される。
ＡＡ線維は一般に、ＩＬ−１，ＩＬ−６およびＴＮＦのようなサイトカインに応答して主に肝細胞において合成される循環するアポリポ蛋白質である、血清アミロイドＡ蛋白の蛋白分解開裂によって生成される８，０００ダルトンフラグメント（ＡＡペプチドまたは蛋白）から構成されている。一旦分泌されると、アポＳＡＡはＨＤＬと複合化される。ＡＡ線維の沈着は実質器官に対して優先的に体内で広くひろがることができる。通常腎臓は沈着部位であり、そして肝臓および膵臓も影響され得る。沈着は心臓、胃腸管および皮膚にも見られる。
ＡＡアミロイド−シスの発展へ導くことができる潜在的な病気は、限定でなく、リュウマチ性関節炎、若年慢性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節症、ライター症候群、成人ステイル病、ベーチェット症候群、およびクローン病を含む。ＡＡ沈着は、らい病、結核、気管支拡張症、褥瘡、潰瘍、慢性腎孟炎、骨髄炎、およびホイップル病のような慢性微生物感染の結果としても生成し得る。ある種の悪性新生物もＡＡ繊維アミロイド沈着を発生し得る。これらはホジキンスリンパ腫、腎カルチノーマ、腸、肺および尿管のカルチノーマ、基底細胞カルチノーマ、および毛状細胞白血病のような状態を含む。ＡＡアミロイド−シスに関係し得る他の潜在的状態はキャッスルマン病およびシュニッツラー症候群である。
ＡＬアミロイド−シス（一次アミロイド−シス）
ＡＬアミロイド沈着は、血漿細胞の癌（多発性骨髄種）から良性モノクローナルガンモパシーまでの範囲のＢリンパ球列のいずれかの悪液質に一般に関係している。時折、アミロイド沈着の存在は潜在的な悪液質の一次的指示であり得る。ＡＬアミロイド−シスはＣｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，２００４，５：１５９−１７１にも記載されている。
ＡＬアミロイド沈着の線維はモノクローナルイムノグロブリン軽鎖またはそのフラグメントから構成される。もっと詳しくは、フラグメントは軽鎖（カッパまたはラムダ）のＮ−末端区域から誘導され、そしてその可変（ＶＬ）ドメインの全部又は一部を含んでいる。一般に沈着は間葉組織に発生し、末梢および自律神経障害、手首トンネル症候群、巨舌症、限定的心筋症、大関節の関節症、免疫悪液質、骨髄種、さらに不顕性悪液質を引起こす。しかしながら、殆どすべての組織、特に腎臓、肝臓、膵臓および心臓のような内蔵器官に含まれることを注目すべきである。
遺伝性全身アミロイド−シス
遺伝性全身アミロイド−シスの多数の形が存在する。それらは比較的まれな状態であるが、症状の成分開始および遺伝パターン（通常常染色体優性）は一般的集団においてそのような障害の持続へ導く。一般に症候群は変種のアミロイド原ペプチドまたは蛋白の生産へ導く前駆体蛋白中の点突然変異へ帰因することができる。表Ｉはこれら障害の例示的形態の線維組成を要約する。
Figure 2008535907
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表１に提供されたデータは、例示であり、本発明の範囲を限定することを意図しない。例えば、トランスサイレチン遺伝子中の４０以上の別々の変異点が記載されており、そのすべてが家族性アミロイドポリニューロパシーの臨床的に類似の形を起こす。
一般に、いずれの遺伝性アミロイド障害も散発的にも発生することができ、そして病気の遺伝性および散発性形の両方がアミロイドに関して同じ特徴を表わす。例えば、二次ＡＡアミロイド−シスの最も主流の形は散発的に、例えば進行している炎症の結果として発生し、家族性地中海熱に関連しない。このため以下の遺伝性アミロイド障害に関する一般的議論は散発性アミロイド−シスにも適用し得る。
トランスサイレチン（ＴＴＲ）は１４キロダルトン蛋白であり、しばしばプレアブミンとも称される。それは肝臓および脈絡膜叢によって生産され、そして甲状腺ホルモンおよびビタミンＡの輸送に機能する。各自単一アミノ酸変化によって特徴化されるこの蛋白の少なくとも５０変種が家族性アミロイドポリニューロパシーの種々の形に責任がある。例えば、位置５５においてロイシンをプロリンで置換するとニューロパシーの特に進行性の形を発生し、位置１１１においてロイシンのメチオニンによる置換はデンマーク人患者において重い心臓障害を生じた。
全身アミロイド−シスを有する患者の心臓組織から単離されたアミロイド沈着物は、沈着物が集合的にＡＴＴＲと称されるＴＴＲとそのフラグメントの不均質混合物で構成されていることを明らかにし、その全長配列が特徴化された。ＡＴＴＲ線維成分はそのようなプラックから抽出することができ、そしてそれらの構造および配列はこの分野で知られた方法（例えば、Ｇｕｓｔａｖｓｓｏｎ，Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔ．７３：７０３−７０８，１９９５；Ｋａｍｅｔａｎｉ，Ｆ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１２５：６２２−６２８，１９８４；Ｐｒａｓ，Ｍ，ｅｔ ａｌ，ＰＮＡＳ ８０：５３９−４２，１９８３）に従って決定することができる。
分子アポリポ蛋白Ａ１に点突然変異を有する人々（例えばＧｌｙ→Ａｒｇ２６；Ｔｒｐ→Ａｒｇ５０；Ｌｅｕ→Ａｒｇ６０）は、蛋白アポリポ蛋白Ａ１またはそのフラグメント（ＡＡｐｏＡ１）の沈着によって特徴付けられるアミロイド−シスの一つの形（エステルタグタイプ）を示す。これらの患者は高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）の低いレベルを有し、そして末梢神経障害または腎不全を提供する。
酵素リゾチームのアルファ鎖における突然変更（例えばＩｌｅ→Ｔｈｒ５６またはＡｓｐ→Ｈｉｓ５７）は、英国人家族に報告されたエステルタグタイプ非ニューロパシー遺伝性アミロイドの他の形の基礎である。ここでは変異リゾチーム蛋白の線維（Ａｌｙｓ）が沈着し、そして患者は一般に損傷された腎機能を示す。ここに記載した線維生成蛋白の大部分と異なって、この蛋白は完全な形（フラグメント化されない）で通常存在する（Ｂｅｎｓｏｎ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，ＣＩＢＡ Ｆｄｎ．Ｓｙｍｐ．１９９：１０４−１３１，１９９６）。
イミノグロブリン軽鎖は、線維状（例えばＡＬアミロイド−シスおよびＡＨアミロイド−シス）、顆粒状（例えば軽鎖沈着病（ＬＣＤＤ）、重鎖沈着病（ＨＣＤＤ）、および軽重鎖沈着病（ＬＨＣＤＤ）、結晶形（例えば後天性ファルコニ症候群）、およびミクロチューブ状（例えばクライオグロブリン血症）を含む、種々の形態の凝集物を生成する傾向を有する。ＡＬおよびＡＨアミロイド−シスは、それぞれイムノグロブリン軽鎖および重鎖、および／またはそれらのフラグメントの不溶性線維の生成によって指示される。ＡＬ繊維においては、λＶＩ鎖（λ６鎖）のようなラムダ（λ）鎖がカッパ（κ）鎖よりも高い濃度で発見される。λＩＩＩ鎖も僅かに上昇される。Ｍｅｒｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．３９（１１）：１０６５−７５（２００１）重鎖アミロイド−シス（ＡＨ）は一般にＩｇＧ１サブクラスのガンマ鎖アミロイド蛋白の凝集物によって特徴付けられる。Ｅｕｌｉｔｚ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ，Ｎａｔ１．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７：６５４２−４６（１９９０）
アミロイド原性の非アミロイド原性軽鎖に対して比較は、前者は蛋白の折り重ねを不安定化し、そして凝集を促進するように見える置換を含むことができることを明らかにした。ＡＬおよびＬＣＤＤは、それらの比較的小さい集団モノクローナル軽鎖またはそのフラグメントのために、他のアミロイド病から区別された。それらは抗体生産Ｂ細胞の新生物形成膨張によって生産される。ＡＬ凝集物は典型的にはラムダ鎖の良く配置された繊維である。ＬＣＤＤ凝集物はカッパおよびラムダ鎖の両方の比較的アモルファスな凝集であり、大部分はカッパ、ある場合にはＫＩＶである。Ｂｅｌｌｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １３：２８０−８９（２０００）ＡＨアミロイド−シスを有する患者のアミロイド原および非アミロイド原重鎖の比較は、欠損および／または変化成分を明らかにした。Ｅｕｌｉｔｚ ｅｔ ａｌ，Ｐａｏｃ Ｎａｔ１ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ８７：６５４２−４６（１９９０）（非アミロイド原重鎖よりも有意に低い分子質量によって特徴付けられる病原性重鎖）；Ｓｏｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｈｅｍｐｔ ４５（２）１７１−６（１９９４）（アミロイド原性重鎖は非アミロイド原性重鎖のＶＨ−Ｄ部分のみからなるとして特徴付けられた）。
従って、ＡＬ，ＬＣＤＤ，ＡＨ等を有する対象の検出およびモニタリング処置の可能性ある方法は、限定でなく、アミロイド原性軽または重鎖、例えばアミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドＫＩＶ、アミロイドγ、またはアミロイドγ１の存在または低下した沈着のための血漿または尿のイムノアッセイを含む。
脳アミロイド
脳内の最も頻繁なタイプのアミロイドは、主として散発性（非遺伝性）アルツハイマー病に関連した痴呆を招来するＡβペプチド線維よりなる。事実、散発性アルツハイマー病の例数は遺伝性であることを示す形を大きく上廻る。それにもかかわらず、斑を形成する線維ペプチドは両方のタイプにおいて非常に似ている。脳アミロイドは、原因剤がアミロイドである、その構成部分を含む脳の構成または機能の病気、状態、病理および他の異常を含んでいる。アミロイド関連病に影響された脳の領域は、機能的または解剖学的区域またはニューロン自体を含む、脈管構造または実質を含んでいる支質であり得る。対象は特別に認められたアミロイド関連病の決定的診断を受けている必要としない。術語“アミロイド関連病”は脳アミロイド−シスを含む。
アミロイド−βペプチド（Ａβ）はベータアミロイド前駆体蛋白（βＡＰＰ）として知られる巨大蛋白から蛋白分解によって得られる３９−４３アミノ酸ペプチドである。βＡＰＰにおける突然変異はアルツハイマー病、ダウン症候群、脳アミロイド血管障害、および老人性痴呆の家族性タイプを招来し、それらはＡβ線維および後でさらに詳しく記載される他の成分よりなる斑の脳沈着によって特徴付けられる。アルツハイマー病に関連したＡＰＰの知られた突然変異はＡβ内のβまたはγ−セクレターゼの開裂部位に隣接して起こる。例えば、位置７１７はＡＰＰのＡβへの処理におけるγ−セクレターゼ開裂部位に隣接し、位置６７０／６７１はβ−セクレターゼ開裂の部位に隣接する。これら残基のいずれかにおいて突然変異は、恐らくＡＰＰから発生したＡβの４２／４３アミノ酸の量の増加を起こすことによってアルツハイマー病を招来し得る。アルツハイマー病の家族性タイプは対象集団の１０％を表すに過ぎない。アルツハイマー病の最も多い発生は、ＡＰＰおよびＡβが突然変異を持たない散発的ケースである。種々の長さのＡβの構造および配列はこの分野で良く知られている。そのようなペプチドはこの分野で知られた方法に従ってつくるか、または知られた方法に従って脳から抽出することができる（例えば、Ｇｌｅｎｎｅｒ ａｎｄ Ｗｏｎｇ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１２９，８８５−９０（１９８４）；Ｇｌｅｎｎｅｒ ａｎｄ Ｗｏｎｇ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１２２，１１３１−３５（１９８４））。加えて、種々の形のペプチドが商業的に利用し得る。ＡＰＰは大部分の細胞において発現され、そして構成的に異化される。優勢な異化経路はＡβ配列内でａ−セクレターと仮に命名された酵素によるＡＰＰの、ＡＰＰｓａとして知られた可溶性エクトドメインフラグメントの放出へ導く放出であるらしい。この開裂はＡβペプチドの生成を抑止する。この非アミロイド原性経路とは対象的に、ＡＰＰは、それぞれＡβのＮ−およびＣ−末端においてβ−およびα−セクレターゼとして知られる酵素によって開裂されることができ、続いて細胞外スペースへＡβを放出する。今回、ＢＡＣＥがβ−セクレターゼとして同定され（Ｖａｓｓｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８６：７３５−７４１，１９９９）、そしてプレセンニリンがγ−セクレターゼ活性として包含されている（Ｄｅ Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ３９１，３８７−９０，１９９８）。Ａβペプチドの３９−４３アミノ酸は、βおよびγ−セクレターゼ酵素によるアミロイド前駆体蛋白（ＡＰＰ）の逐次的蛋白分解開裂によって生産される。Ａβ４０が生産される支配的な形であるが、全Ａβの５〜７％はＡβ４２として存在する（Ｃａｐｐａｉ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．３１：８８５−８９，１９９９）。
Ａβペプチドの長さはその生化学的／生物理学的性質を劇的に変えるように見える。特に、Ａβ４２のＣ−末端の追加の２アミノ酸は、恐らく凝集に対するＡβ４２の傾向を増加させることによって非常に疎水性である。例えばＪａｒｒｅｔｔらは、Ａβ４２はＡβ４０に比較してインビトロで非常に速やかに凝集し、Ａβのより長い形がアルツハイマー病における神経炎プラクの初期シーディングに含まれる重要な病原性蛋白であり得ることを示唆することを証明した（Ｊａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２，４６９３−９７，１９９３；Ｊａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ，Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６９５，１４４−４８，１９９３）。この仮説は、アルツハイマー病の遺伝家族性形（ＦＡＤ）の場合におけるＡβの特別の形の貢献の最近の分析によってさらに支持されている。例えば、ＦＡＤへリンクしたＡＰＰの“ロンドン”突然変異形（ＡＰＰＶ７１７Ｉ）は、Ａβ４０に対するＡβ４２／４３の生産を選択的に増加させ（Ｓｕｚｕｋｉ，ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４，１３３６−４０，１９９４）、他方ＡＰＰの“スウェーデン”変異形（ＡＰＰＫ６７０Ｎ／Ｍ６７１Ｌ）はＡβ４０とＡβ４２／４３の両方のレベルを増加させる（Ｃｉｔｒｏｎ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ３６０，６７２−６７４，１９９２；Ｃａｉ，ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５９，５１４−１６，１９９３）。また、プレセニリン−１（ＰＳ１）またはプレセニリン−２（ＰＳ）遺伝子におけるＦＡＤ−リンク突然変異はＡβ４２／４３生産の選択的増加へ導くがしかしＡβ４０では導かないことが観察された（Ｂｏｒｃｈｅｌｔ，ｏｐ ｃｉｔ．；Ｄｕｆｆ，ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ５（４），２９３−９８，１９９６）。このように、アルツハイマー病の病因に関する先導的仮説は、Ａβ４２の増加した生産および放出、またはクリアランスの減少（分解または脳クリアランス）によるＡβ４２脳内濃度が病気の病理学における原因出来事であるということである。
ＡβまたはＡＰＰ遺伝子中の多数の突然変異点が同定され、そして臨床的に痴呆または脳出血に関連付けられた。例示的ＣＡＡ障害は、限定でなく、アイスランドタイプのアミロイド−シスを有する遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｉ）；ＨＣＨＷＡのオランダ変種（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）；Ａβの突然変異）；Ａβのフランダース突然変異；家族性イギリス痴呆；および家族性デンマーク痴呆を含む。ＣＡＡは散発性でもあり得る。
ここで使用されるように、用語“βアミロイド”，“アミロイド−β”等は、特記しない限り、アミロイドβ蛋白またはペプチド、アミロイドβ前駆体蛋白またはペプチド、中間体、その修飾体およびフラグメントをいう。特に、“Ａβ”はＡＰＰ遺伝子生産物の蛋白分解処理によって生産されるいずれもペプチド、特にＡβ１−３９，Ａβ１−４０，Ａβ１−４１，Ａβ１−４２，Ａβ１−４３を含むアミロイド病理学に関連するペプチドを指称する。命名の便宜上、“Ａβ１−４２”はここでは“Ａβ（１−４２）”、または単に“Ａβ４２”と称する（ここで議論する他のアミロイドペプチドについても同様）。ここで使用するように、術語“βアミロイド”，“アミロイド−β”および“Ａβ”は同義語である。
他に特記しない限り、術語“アミロイド”は、可溶性（例えばモノマーまたはオリゴマー）または不溶性（例えば線維状構造を持つか、またはアミロイドプラク中の）であることができるアミロイド原性蛋白、ペプチドまたはそれらのフラグメントを指称する。例えば、ＭＰ Ｌａｍｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ１ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５，６４４８−５３（１９９８）を見よ。“アミロイド−シス”または“アミロイド病”または“アミロイド関連病”は、アミロイドファイバーの存在によって特徴付けられる病理学的状態を指称する。“アミロイド”は、多数の異なる病気に見られる多岐のしかし特異的蛋白沈着（細胞内または細胞外）のグループを指す一般的用語である。その出現は多岐であるが、すべてのアミロイド沈着物は共通の形態学的性質、特定の染料（例えばコンゴーレッド）による染色を有し、そして染色後偏光下で特徴的な赤緑色二重反射外観を持っている。それらはまた共通のウレトラ構造特徴および共通のＸ線回折および赤外スペクトルを共有している。
ゲルソリンは、フラグメントおよびアクチンフィラメントへ結合するカルシウム結合蛋白である。この蛋白の位置１８７における突然変異（例えばＡｓｐ→Ａｓｎ；Ａｓｐ→Ｔｙｒ）は、通常フィンランドからの患者、およびオランダおよび日本起源の人々に見られる遺伝性全身アミド−シスの一つの形をもたらす。もし個人がかかると、ゲルソリンフラグメントから生成した線維は通常アミノ酸１７３−２４３よりなり（６８ｋＤａカルボキシ末端フラグメント）、そして血管および基底膜に沈着し、末梢神経障害、ジストロフィー皮膚変化および他の器官への沈着へ進行する角膜ジストロフィーおよび頭側神経障害を招来する（Ｋａｎｇａｓ，Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｈｕｍａｎ Ｍｏ１．Ｇｅｎｅｔ．５（９）：１２３７−１２４３，１９９６）。
フィブリノーゲンの突然変異アルファ鎖（ＡｆｉｂＡ）および突然変異シスタチンＣ（Ａｃｙｓ）のような突然変異した蛋白も線維を形成し、そして特徴的な遺伝性障害を産む。ＡｆｉｂＡ線維は腎臓病を有する非神経障害遺伝性アミロイドに特徴的な沈着物を生成し、Ａｃｙｓ沈着物はアイスランドで報告された遺伝性脳アミロイド神経障害の特徴である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ＭｃＧａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，１９９５；Ｂｅｎｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．）。少なくとも一部のケースにおいては、脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）を有する患者は、アミロイドベータ蛋白と組合わせてシスタチンＣの非突然変異形を含んでいるアミロイド線維を持っていることが示された（Ｎａｇａｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｍｅｌｅｃ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．３３：６３−７８，１９９８）。
プリオン病のある形は、今では遺伝性であると考えられ、これは以前は性格が感染性と思われていたケースの１５％にまで計算される（Ｂａｌｄｗｉｎ，ｅｔ ａｌ，ｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｒｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｊａｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９５）。遺伝性および散発性プリオン病においては、患者は正常プリオン蛋白の異常イソフォーム（ＰｒＰｓｃ）からなるプラクを発展させる。
ＡＳｃｒとも称される支配的突然変異イソフォームＰｒＰｓｃは、プロテアーゼ分解に対する抵抗性、洗剤抽出後の不溶性、二次リソソ−ム中の沈着、翻訳後の合成、および高いβ−ひだシート含量において正常細胞蛋白と相違する。遺伝子リンケージはクロイッフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、ガーストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、および致命的家族性不眠症（ＦＦＩ）に帰結する少なくとも５種類の突然変異について確立されている（Ｂａｌｄｗｅｉｎ、前出）。スクラピー線維からの線維ペプチドの抽出、そのようなペプチドの配列の決定および製造のための方法はこの分野で知られている（例えばＢｅｃｋｅｒｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．７６：２５６７−７６，１９９５）。
例えば、ＧＳＳの一つの形はコドン１０２におけるＰｒＰ突然変異にリンクされており、一方終脳ＧＳＳはコドン１１７における突然変異で差別される。コドン１９８および２１７における突然変異は、アルツハイマー病に特徴的な神経炎プラクがＡβペプチドの代りにＰｒＰを含んでいるＧＳＳの一つの形に帰結する。家族性ＣＪＤのある形はコドン２００および２１０における突然変異に関連付けられ、コドン１２９および１７８における突然変異は家族性ＣＪＤおよびＦＦＩの両方に見られた（Ｂａｌｗｉｎ，前出）。
脳アミド−シス
アミロイドの局所的沈着は脳において、特に老令個人において普通である。脳におけるアミロイドの最も頻繁なタイプは、痴呆または散発性（非遺伝性）アルツハイマー病に帰結する。Ａβペプチド線維から主になる。脳アミロイド−シスの最も普通の発現は散発性であり、遺伝性ではない。例えば、散発性アルツハイマー病および散発性ＣＡＡの例数は遺伝性ＡＤおよびＣＡＡのそれを大きく上廻る。さらにこの病気の散発および家族形は相互に区別できない（それらは遺伝した遺伝子突然変異が存在するかしないかのみにおいて相違する）。例えば臨床症状および散発性および家族性ＡＤの両方において形成されるアミロイドプラクは同一でないにしても非常に似ている。
脳アミロイド神経障害は、脳底膜および皮質動脈、小動脈および静脈の壁におけるアミロイド沈着の特異的沈着を呼称する。それはアルツハイマー病、ダウン症候群および正常な加令に、そして発作および痴呆に関係した種々の家族性状態に関連している（Ｆｒａｎｇｉｏｎｅ，ｅｔ ａｌ，Ａｍｙｌｏｉｄ：Ｊ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｆｏｌｄｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄ．８，Ｓｕｐｂｌ．１，３６−４２，２００１を見よ）。ＣＡＡは散発的にまたは遺伝的に発症し得る。
老人性全身アミロイド−シス
全身的であれ局所的であれ、アミロイド沈着は加令により増加する。例えば、野生タイプトランスサイレチン（ＴＴＲ）は老令個人の心臓組織に普通に発見される。これらは無症候性で臨床的には静かであり得るか、または心臓障害を招来し得る。無症候線維集中沈着は脳（Aβ）、前立腺のアミロイド体（β２マイクログロブリン）、関節および精液ベシクルにも起こり得る。
透析関連アミロイド−シス（ＤＲＡ）
β２ミクログロブリン（β２Ｍ）線維からなるプラクは長期血液透析または腹膜透析を受けている患者に普通に発達する。β２ミクログロブリンは１１．８キロダルトンポリペプチドであり、そしてすべての有核細胞に存在するクラスＩ ＭＨＣ抗原の軽鎖である。正常な状況では、β２Ｍは腎不全がない限り細胞外スペースに分布するが、腎不全の場合は組織中へ運ばれ、そこでアミロイド線維を形成するように重合される。腎機能不全のようなクリアランス障害は手首トンネルおよび他の部位（主に関節のコラーゲンリッチ組織）における沈着へ導く。他の線維蛋白と違って、β２Ｍ分子は長い前駆体蛋白の開裂によって生産されるのではなく、一般に線維中にフラグメント化しない形で存在する（Ｂｅｎｓｏｎ，前出）。このアミロイド前駆体の滞留および蓄積はＤＲＡに関与する主な病理学的プロセスであることが示された。ＤＲＡは末梢骨関節症（例えば関節硬化、痛み、むくみ等）によって特徴付けられる。組織内のβ２Ｍのイソフォーム、グリケート化β２Ｍまたはβ２Ｍのポリマーは最大のアミロイド原性形（天然β２Ｍとは反対に）である。他のタイプのアミロイドと異なり、β２Ｍは大部分骨関節病部位に限られる。内臓沈着はまれである。時々これら沈着は血管および他の重要な解剖学的部位を含むことがある。
β２Ｍを除去するための改良された透析方法にもかかわらず、患者の大部分は正常よりも劇的に高いままの血漿β２Ｍ濃度を有する。これら上昇したβ２Ｍ濃度は一般に透析関連アミロイド−シス（ＤＲＡ）および死亡率へ貢献する遊走心へ導く。
小島アミロイドポリペプチドおよび糖尿病
小島ヒアリン症（アミロイド沈着）は、重い高血糖症を有する患者の膵臓中の線維状蛋白凝集物の存在として一世紀前に最初に記載された（Ｏｐｉｅ，ＥＬ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．５：３９７−４２８，１９０１）。今日、主に小島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）、またはアミリンよりなる小島アミロイドはＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとしても知られる）のすべてのケースの９０％における特徴的組織病理学的マーカーである。これらの線維沈着は、プロ−ＩＡＰＰと呼ばれる大きな前駆体ペプチドから誘導される３７アミノ酸ペプチドである、小島アミロイドペプチド（ＩＡＰＰ）またはアミリンの凝集から発生する。
ＩＡＰＰはβ−細胞分泌促進物質に応等してインスリンと同時分泌される。この病理学的特徴はインスリン依存（Ｉ型）糖尿病と関連せず、ＮＩＤＤＭ（ＩＩ型糖尿病）と診断された不均質臨床フェノタイプに関係する特徴である。ネコにおける研究およびサルにおける免疫細胞化学的研究は、小島アミロイドの進行する増加は、インスリン分泌β−細胞の集団の劇的減少および病気の増加した重篤度に関係することが示された。もっと最近では、トランスジェニック研究がＩＡＰＰプラク形成とβ−細胞アポトーシスおよび機能不全との関係を強化し、アミロイド沈着がＩＩ型糖尿病の増加する重篤度の主要ファクターであることを指示している。
ＩＡＰＰはインビトロにおいてβ−細胞毒性を誘発することが示され、ＩＩ型またはＩ型糖尿病（小島移植後）の膵臓中にＩＡＰＰの出現はβ−細胞小島（ランゲルハンス）の損失および器官異常機能へ貢献し得ることを指示する。ＩＩ型糖尿病を有する患者においては、膵臓ＩＡＰＰの蓄積はオリゴマーＩＡＰＰの生成へ導き、不溶性線維沈着としてＩＡＰＰアミロイドの蓄積へ導き、これは最終的に小島のインスリン生産細胞を破壊し、β細胞欠乏および機能不全をもたらす（Ｗｅｓｔｅｒｍａｒｋ，Ｐ．，Ｇｒｉｍｅｌｉｕｓ，Ｌ．，Ａｃｔａ Ｐａｔｈｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．，ｓｅｃｔ．Ａ．８１：２９１−３００，１９７３；ｄｅ Ｋｏｎｉｎｇ，ＥＩＰ．ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ３６：３７８−３８４，１９９３；ａｎｄ Ｌｏｒｅｎｚｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：７５６−７６０，１９９４）。線維状沈着物としてＩＡＰＰの蓄積は、ＩＡＰＰの沈着物中へ捕捉のため上昇による血漿中に通常見られるプロ−ＩＡＰＰ対ＩＡＰＰの比にインパクトを与えることができる。β細胞集塊の減少は高血糖症およびインスリン血症によって示され得る。このβ細胞集塊の損失はインスリン療法の必要性へ導き得る。
細胞の特定のタイプの死滅または機能異常によって引起こされる病気は、該当するタイプの健康な細胞の患者への移植によって処置することができる。このアプローチはＩ型糖尿病患者に用いられている。しばしばドナーからの膵臓小島細胞が移植前にインビトロで培養され、単離操作後それらの免疫原性を回復または減少することが許容される。しかしながら多数の場合、小島細胞移植は移植した細胞の死滅のため成功しない。この低い成功率の一つの理由は、毒性オリゴマーへ組織化されるＩＡＰＰである。毒性効果は線維オリゴマーの細胞内および細胞外蓄積から発生し得る。ＩＡＰＰオリゴマーは線維を生成することができ、そして細胞内でインビトロは有毒になり得る。加えて、ＩＡＰＰ線維は細胞移植後も成長し続け、細胞の死滅または機能異常を引起こすらしい。このことは細胞が健康ドナーからのものであり、そして移植を受ける患者が線維の存在に特徴付けられる病気を持っていない時にも起こり得る。例えば、本発明の化合物は、国際特許出願公開ＷＯ０１／００３６８０に記載されている方法に従って移植のための組織または細胞を調製するためにも使用することができる。
本発明の化合物は、プロＩＡＰＰ／ＩＡＰＰ、プロインスリン／インスリンの濃度比、およびＣ−ペプチドレベルを安定化し得る。加えて、有効性の生物学的マーカーとして、アルギニン−インスリン分泌テスト、グルコース耐性テスト、インスリン耐性および感受性テストのような異なるテストの結果をすべて減少したβ−細胞集塊および／またはアミロイド沈着のマーカーとして使用することができる。薬物のそのようなクラスは、インスリン耐性、肝臓グルコース生産およびインスリン分泌を標的とする他の薬物と併用することができる。そのような化合物はβ−細胞機能を防止することによってインスリン療法を防止し、小島移植の保存に使用し得るかも知れない。
ホルモン誘導アミロイド−シス
内分泌器官は特に老令個人においてアミロイド沈着の巣になり得る。ホルモン分泌腫瘍もホルモン誘導アミロイドプラクを含むことができ、その線維はカルシトニン（甲状腺の髄質カルシトニン）および心房ナトリウム排泄増加ペプチド（心房アミロイド−シスから単離された）のようなポリペプチドホルモンからつくられる。これら蛋白の構造および配列はこの分野で良く知られている。
他のアミロイド−シス
局在化されたアミロイド沈着通常示す種々の他の形のアミロイド病がある。一般にこれらの病気は、恐らく特定の線維前駆体の局在的生産または異化の不存在か、または線維沈着のための特定の組織（関節のような）の素因の結果である。そのような特発性沈着の例は、節ＡＬアミロイド、皮膚アミロイド、内分泌アミロイド、および腫瘍関連アミロイドを含む。他のアミロイド関連病は、家族性アミロイドポリ神経障害（ＦＡＰ）、老人性全身アミロイド−シス、腱髄膜炎、家族性アミロイド−シス、オステルタグタイプ非神経障害アミロイド−シス、散発性神経障害、遺伝性脳出血、遺伝性痴呆、慢性透析、家族性クロイツフェルド・ヤコブ病、ガーストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、遺伝性海綿形脳障害、プリオン病、じん麻疹、四肢痛、心筋障害、皮膚沈着、多発性骨髄腫、良性モノクローナル高ガンマグロブリン血症、マクログロブリン血症、骨髄腫関連アミロイド−シス、甲状腺の髄質カルチノーマ、隔離性心房アミロイド、糖尿病等のような表１に記載した病気を含む。
本発明の化合物は、臨床的セッティングに関係なくアミロイド線維形成、凝集または沈着に関連した病気を治療的にまたは予防的に処置するために投与することができる。本発明の化合物は以下のメカニズムのどれかを使用してアミロイド関連病のコースを緩和するように作用する。その例は限定でなくアミロイド線維生成または沈着の速度を遅くする；アミロイド沈着の程度を少なくする；アミロイド線維生成を阻害、減少または防止する；炎症により誘発されたアミロイドを阻害する；例えば脳からのアミロイドのクリアランスを促進する；またはアミロイド誘発（オリゴマーまたは線維状）毒性から細胞を保護する。
−具体例において、本発明の化合物／製剤は、アミロイド−β線維形成、凝集または沈着に関連した病気を治療的にまたは予防的に処置するために投与することができる。本発明の化合物は以下のメカニズムのどれかを使用してアミロイド−β関連病のコースを緩和するように作用する。その例（このリストは例示であり、限定ではない）は、アミロイドβ線維生成または沈着の速度を遅くする；アミロイドβの沈着の程度を少なくする；アミロイドβ線維生成を阻害、減少または防止する；アミロイドβ誘発神経退化または細胞毒性を阻害する；アミロイドβ誘発炎症を阻害する；脳からのアミロイドβのクリアランスを促進する；またはＡβの異化を有利にする。
本発明の化合物はそれらの脳への侵入（血液脳障壁の浸透後）または末梢からの侵入後、アミロイド沈着を制御するのに有効であり得る。末梢から作用する時、化合物は脳からのＡβの排出を有利にするように脳と血漿の間のＡβの平衡を変化させ得る。脳からのＡβの排出の増加は脳Ａβ濃度の減少をもたらし、それ故Ａβ沈着の減少を有利にする。加えて、脳へ浸透した化合物は、例えばＡβを非線維形に維持または脳からのクリアランスを有利にすることによって脳Ａβに直接作用することにより沈着を制御し得る。化合物はＡＰＰ処理をスローダウンし、マクロファージによる、またはニューロン細胞によるＡβ線維の分解を増加させ、または活性化された小膠細胞によるＡβ生産を減少させることができる。これら化合物は脳中のＡβが細胞表面と相互作用するのを防止し、そのため神経毒性、神経退化、または炎症を防止することができる。
好ましい具体例において、この方法はアルツハイマー病（例えば散発性または遺伝性）を処置するために使用される。この方法はダウン症候群個人および脳アミロイドβ神経障害（ＣＡＡ）、遺伝性脳出血、または早期アルツハイマー病のようなアミロイド沈着の他の臨床的出現を予防的または治療的に処置するためにも使用することができる。
他の具体例において、この方法は軽い認知障害を処置するために使用される。軽い認知障害（ＭＣＴ）は、痴呆の存在に関連することを必要としない、思考能力の軽いがしかし測定し得る障害である。ＭＣＩはしばしばしかし必ずしもそうでないがアルツハイマー病に先行する。
加えて、筋肉ファイバー中のＡＰＰおよびアミロイドβ蛋白の異常な蓄積は散発性封入体筋炎（ＩＢＭ）の病理に関係している（Ａｓｋａｎａｓ Ｖ．ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｐｒｏｃ，Ｎａｔ１．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：１３１４−１３１９；Ａｓｋａｎａｓ Ｖ．ｅｔ ａｌ，（１９９５）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｒｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ７：４８６−４６９）。従って本発明の化合物は、筋肉ファイバーへの送達によるＩＢＭの処置のように、アミロイドβ蛋白が非神経障害場所に異常に沈着する障害の予防的または治療処置のために使用することができる。
加えて、Ａβは加令関連斑退化（ＡＲＭＤ）を有する個人において網膜着色上皮の基底表面に沿って蓄積する、結晶腔として知られた異常細胞外沈着に関連することが示された。ＡＲＭＤは老令個人の非可逆性失明の原因である。Ａβ沈着は網膜着色上皮の萎縮、結晶腔生発生に貢献する局所的炎症出来事およびＡＲＭＤの病理発生の重要な一因であり得るものと信じられる（Ｊｏｈｎｓｏｎ，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ１．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９９（１８），１１８３Ｕ−５，２００２）。
他の具体例において、本発明は、アミロイド線維生成または沈着、神経退化、または細胞毒性が減少または防止されるように、以下の処方または他のようにここに記載されたところに従って化合物の有効量を対象へ投与することを含む、対象（好ましくはヒト）のアミロイド関連病を処置または防止する方法に関する。他の具体例において、本発明は、脳アミロイド−シス、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群または脳アミロイド神経障害を有する患者において認知機能が改善または安定化され、または認知機能のさらなる劣化が防止、遅延または停止されるように、以下のまたは他のようにここに記載された処方に従った化合物の治療量を対象へ投与することを含む、対象（好ましくはヒト）のアミロイド関連病を処置または防止する方法に関する。これらの化合物はこれら対象において日常生活の質を改善することができる。
本発明の治療化合物は、腎機能を安定化し、蛋白尿を減らし、クレアチニンクリアランスを増加（例えば少なくとも５０％以上または少なくとも１００％またはそれ以上まで）することにより、または慢性下痢の緩和または体重増加へ導くことにより（例えば１０％またはそれ以上）、ＡＡ（二次）アミロイド−シスおよびＡｌ（一次）アミロイド−シスを処置することができる。
ＩＩ．本発明の方法
一具体例において、本発明は、アミロイド沈着が阻害されるように、ここに記載された治療化合物を含む治療製剤の有効量を対象へ投与することを含む、対象においてアミロイド沈着を阻害する方法に関する。従って他の具体例において、本発明は本発明の化合物を含んでいる治療製剤の有効量を対象へ投与することを含む、対象においてアミロイド関連病、例えばアミロイドβ関連病を処置または防止する方法に関する。
本発明の製剤は、アミロイドβ線維生成、凝集または沈着に関連した病気を治療的または予防的に処置するために投与することができる。本発明の製剤は以下のメカニズム（このリストは例示を意味し、限定を意味しない）のいずれかを使用してアミロイドβ関連病のコースを緩和するように作用し得る。アミロイドβ線維の生成または沈着速度の遅延；アミロイドβ沈着の程度の低減；アミロイドβ線維生成の阻害、低減または防止；アミロイドβによって誘発される神経退化または細胞毒性の阻害；アミロイドβ誘発炎症の阻害；または脳からのアミロイドβのクリアランスの促進。
本発明の製剤は、脳内へそれらの侵入後（血液脳障壁の浸透後）または末梢からアミロイドβ沈着の制御に有効であり得る。理論に拘束されるのを望むものでないが、抹消から作用する時本発明の製剤の化合物は脳からＡβの排出を有利にするように、脳と血漿の間のＡβの平衡を変化させることができる。脳からのアミロイドβの排出はＡβ脳中濃度の減少に導き、それ故Ａβ沈着の減少に有利となる。代って、本発明の製剤の化合物は脳へ浸透する時、例えば非線維形にＡβを維持し、または脳からのクリアランスを有利にし、またはＡβの有害効果から脳細胞を保護することにより、脳Ａβに直接作用することによって沈着を制御することができる。他の具体例において、本発明の化合物は可溶性オリゴマー形またはその線維形にあるアミロイド蛋白が細胞表面に結合または接着し、細胞損傷または毒性を引起こすのを防止することかできる。
特定の具体例において、この方法はアルツハイマー病（例えば散発性または家族性ＡＤ）の処置に使用される。この方法は、ダウン症候群個人および脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）または遺伝性脳出血を有する患者におけるような、アミロイドβ沈着の他の臨床的出現を予防的または治療的に処置するために使用することができる。
ある具体例においては、本発明の治療製剤は、アミロイド沈着を阻害するように、アミロイド原性蛋白と基底膜の成分、例えば糖蛋白またはプロテオブリカンの間の相互作用を阻害することができる。アミロイド原性蛋白と基底膜の糖蛋白またはプロテオグリカンの間の相互作用を阻害する本発明の化合物の能力は、ここに記載した質量スペクトルアッセイ（実施例５）またはここに参照として取入れる米国特許Ｎｏ．５，１６４，２９５に記載されているような、インビトロ結合アッセイによって評価することができる。
本発明は、ここに記載した治療製剤の有効量を対象へ投与することを含む、対象においてアミロイド沈着を阻害する方法に関し、この治療製剤は置換または未置換芳香族または脂肪族分子へ共有結合した少なくとも一つのスルホネート基を含んでいる治療化合物を含んでいる。
他の具体例において、本発明はここに記載した治療化合物を含んでいる治療製剤を投与することを含む、グリコサミノグリカンへのケモカインの結合を阻害する方法を含む。
なお他の具体例において、本発明はここに記載した治療化合物を含んでいる治療製剤をヒトへ投与することを含む、ヒトにおいてバクテリアとグリコサミノグリカンの間の相互作用を変調する方法に関する。従って本発明は、本発明の治療化合物を含んでいる治療製剤をヒトへ投与することを含む、ヒトにおいてバクテリア感染を処置する方法にも関する。特定具体例において、本発明はここに記載した治療化合物を含んでいる治療製剤を対象へ投与することを含む、クラミジアで悩んでいる対象を処置する方法である。
追加の具体例において、本発明はここに記載した治療化合物を含んでいる治療製剤を対象へ投与することを含む、対象におけるウイルスとグリコサミノグリコンの間の相互作用を変調する方法を含んでいる。もっと一般的には、本発明の他の具体例は本発明の治療化合物を含んでいる治療製剤を対象へ投与することを含む、対象においてウイルス感染を処置する方法である。特定具体例において、本発明はここに記載した治療化合物を含んでいる治療製剤対象へ投与することを含む、ＨＳＶで悩んでいる対象を処置する方法である。
加えて、本発明の一具体例は、対象においてアミロイド沈着が減少するように、ここに記載した治療化合物を含んでいる治療製剤の有効量を対象へ投与することを含む、アミロイド沈着を有する対象においてアミロイド沈着を減らす方法である。
本発明の他の具体例は、本発明の治療化合物を含んでいる治療製剤を対象へ投与することを含む、対象において脳血管障害を防止、処置または阻害する方法に関する。さらに本発明は、脳血管アミロイド障害が防止、処置または阻害されるように、本発明の治療化合物を含んでいる治療製剤を血管壁細胞と接触させることを含む、脳アミロイド血管障害を防止、処置または阻害する方法を含む。加えて、本発明は脳アミロイド血管障害が防止、処置または阻害されるように、本発明の治療製剤の治療化合物を血管壁細胞と接触させることを含む、脳アミロイド血管障害を防止、処置または阻害する方法を含む。
用語“アミロイド沈着の阻害”は、アミロイド生成、例えば線維素形成を減少、防止または停止し、アミロイド−シスを有する、例えば既にアミロイド沈着を有する対象においてさらなるアミロイド沈着を阻害またはスローダウンさせ、および進行しているアミロイド−シスを有する対象においてアミロイド線維素生成または沈着を減少または逆転させることを含む。例えばアミロイド沈着の阻害の程度は、本出現により、例えばアミロイド沈着の実質上完全な排除またはアミロイド沈着の低減を含むことができる範囲として意図される。アミロイド沈着の阻害は未処置対象に対して、または処置前の処置患者に対して、または例えば糖尿病患者の膵臓機能の臨床的に測定可能な改善によって決定された、または例えばアルツハイマーまたは脳アミロイド血管障害の場合認知機能の安定化または認知機能のさらなる低下の防止（すなわち進行の防止、遅延または停止）、またはＣＳＦ中のＡβまたはタウの濃度のようなパラメータの改善によって決定される。ある具体例においては、アミロイド沈着は例えばアミロイド生成蛋白と基底膜の成分の間の相互作用を阻害し、脳からのアミロイドβのクリアランスを促進し、またはアミロイドによって誘発される（例えば可溶性または不溶性アミロイド、例えば線維により、アミロイド沈着により、および／またはここに記載したようにアミロイドβにより）神経退化または細胞毒性を阻害することにより、または脳細胞をＡβの有害効果から保護することによって阻害することができる。
用語“基底膜”は、ラミニン、タイプＩＶコラーゲン、フイブロネクチン、アグリン、ペルレカンおよびヘパランサルフェートプロテオグリカン（ＨＳＰＧ）を含む、糖蛋白およびプロテオグリカンよりなる細胞外マトリックスを呼称する。一具体例において、アミロイド沈着はアミロイド生成蛋白と、ＨＳＰＧのような硫酸化グリコサミノグリカンの間の相互作用を妨害することによって阻害される。硫酸化グリコサミノグリカンはすべてのタイプのアミロイドに存在することが知られており（Ｓｎｏｗ，Ａ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．５６：１２０−１２３，１９８７を見よ）、そしてアミロイド沈着とＨＳＰＧ沈着はアミロイド−シスの動物モデルにおいて同時に起こる（Ｓｎｏｗ，Ａ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．５６：６６５−６７５，１９８７を見よ）。
ここで使用するように、対象の“処置”は本発明の組成物の適用または投与、またはアミロイド関連病または状態を有する、そのような病気または状態の症状を有する、またはそのような病気または状態の危険にある対象からの細胞または組織へ、そのような病気または状態、そのような病気または状態の症候、またはそのような病気または状態の危険（またはかかり易さ）を治療、治癒、緩和、変化、改善または影響させる目的で、本発明の組成物の適用または投与を含んでいる。用語“処置”は、症候の減退、薄らぎ、消失のような客観的または主観的パラメータを含む障害、病理または状態の処置または緩和において、または傷害、病理または状態を対象に対してもっと耐容性とすることにおいて、退化または低下の速度の遅延化において、退化の終点をより少ない衰弱にすることにおいて、対象の身体的または精神的健全性を改善することにおいて、またはある場合には痴呆の開始を防止することにおいて成功のどのような指標を呼称する。症候の処置または緩和は、身体的検査、精神医学的評価、または臨床的痴呆レーティングス（ＣＤＲ）スケール、ミニ精神的状態検査（ＭＭＳＥ）、アルツハイマー病評価スケール−認知コブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）、またはこの分野で知られた他のテストのような認知テストを含む、客観的または主観的パラメータに基づくことができる。例えば、本発明の方法は認知低下の速度を遅くするかまたは範囲を少なくすることによって対象の痴呆を成功的に処置する。
一具体例において、術語“処置”は対象のＣＤＲレーティングをそのベースラインまたは０に維持することを含む。他の具体例においては、術語処置は対象のＣＤＲレーティングを約０．２５以上、約０．５以上、約１．０以上、約１．５以上、約２．０以上、約２．５以上、または約３．０以上増加させることを含む。他の具体例において、この術語は対象のＣＤＲレーティングの増加を約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％、または約１００％減少させることを含み、減少は歴史的または未処置対象に対してである。
他の具体例において、術語“処置”は対象のＭＭＳＥのスコアの維持することを含む。術語“処置”は対象のＭＭＳＦスコアを約１，約２，約３，約４，約５，約７．５，約１０，約１２．５，約１５，約１７．５，約２０または約２５ポイント増加させることを含む。この術語はまた、対象のＭＭＳＥスコアを歴史的対象と比較して低下速度を減少させることを含む。他の具体例において、この術語は対象のＭＭＳＥスコアの低下速度を歴史的対象の約１０％以下、約２０％以下、約２５％以下、約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、約９０％以下、または約１００％以下へ減少させることを含む。
なお他の具体例において、術語“処置”は対象のＡＤＡＳ−Ｃｏｇのスコアを維持することを含む。術語“処置”は対象のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアを約１ポイント以上、約２ポイント以上、約３ポイント以上、約４ポイント以上、約５ポイント以上、約７．５ポイント以上、約１０ポイント以上、約１２．５ポイント以上、約１５ポイント以上、約１７．５ポイント以上、約２０ポイント以上、または約２５ポイント以上減少させることを含む。この術語は対象のＡＤＡＳＡ−Ｃｏｇスコアを歴史的対象と比較して増加速度を減少させることを含む。他の具体例において、この術語は対象のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの増加速度を歴史的または未処置対象の増加の約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約１００％減少させることを含む。
他の具体例において、例えばＡＡまたはＡＬアミロイド−シスにおいて、血清クレアチニンクリアランを例えば約１００％以上、約２０％以上、約５０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約１００％以上、約１５０％以上、約２００％以上増加させることを含む。術語“処置”は、ネフローゼ症候群（ＮＦ）の緩解を含む。この語は慢性下痢の緩解および／または体重増加を１０％以上、１５％以上または２０％以上達成することを含む。
術語“防止”は、そのような病気または状態の危険にある（かかり易い）対象に対して本発明の組成物の適用または投与を記載するためにも使用される。これらの病気または状態の防止のための処置に従う患者は、これら病気または状態の危険にあるしかし症候を示していない個人と、そして症候の現在示している患者とを含む。アルツハイマー病の場合、実質誰でももし彼または彼女が十分に長く生存していればアルツハイマー病にかかる危険にある。それ故本方法は対象患者の危険の評価なしに一般集団に対して予防的に投与することができる。しかしこの方法は、アルツハイマー病の知られた危険を持っている個人に対して特に有用である。そのような個人はこの病気を経験した親戚を持っている人、および造影法、例えばＭＲＩ，ＰＥＴ，ＳＰＥＣＴ等によって診断された脳プラクを含む、遺伝または生化学マーカーの分析によって危険が決定された人である。そのような造影法の例は、Ｂｕｒｇｇｒｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２００２，Ｎｏ．２，ｐｐ．３８５−３９３，ａｎｄ Ｓａｉｒ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．４６，ｐｐ．９３−１０４（２００２）に論じられている。アルツハイマー病へ向っての危険の遺伝マーカーは、ＡＰＰ遺伝子の突然変異、特にそれぞれＨａｒｄｙおよびＳｗｅｄｉｓｈ突然変異と称される、位置６７０および６７１における突然変異である（Ｈａｒｄｙ ｅｔ ａｌ，ＴＩＮＳ ２０，１５４−１５８，１９９７を見よ）。危険の他のマーカーは、プレセニリン遺伝子ＰＳ１およびＰＳ２における突然変異、ＡｐｏＥ４，ＡＤの家族歴、高コレステロール血症または動脈硬化である。現在アルツハイマー病にかかっている個人は特徴的な痴呆、それに上に記載した危険ファクターの存在から認めることができる。加えて、認知および神経学的テストに基づく多数の診断方法がＡＤを有する個人を同定するために利用して得る。例えば、アルツハイマー病にかかっている個人はＣＤＲスケール、ＭＭＳＥ，ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ，またはここで論じたこの分野で知られた他のテストによって診断することができる。もっと正常な集団を評価するために設計された他の測定基準と共に、ＭＭＳＥおよびＡＤＡＳを含む適切な測定基準のベースラインスコアを危険集団を発見するために使用することができる。危険グループを同定するための他の方法は尿中の神経系のためアッセイである。例えばＭｕｎｚａｒ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．２００２，Ｎｏ．１を見よ。高いアルツハイマー病の危険を有する患者は、記憶喪失またはアルツハイマー前兆に関連する他の困難の早期徴候のスクリーリング、アルツハイマー病の家族歴、軽い認知障害（ＭＣＩ）を持つ患者、遺伝子危険ファクター、年令、性別およびアルツハイマー病の予期される高いリスクを見出す他の特徴によって集団から選別することができる。
理論へ拘束されることを望むものではないが、ある局面において本発明の薬剤組成物は脳または関心ある他の器官（局所的に作用）または全身（全身的に作用）においてアミロイド線維生成を防止または阻害する化合物を含んでいる。本発明の薬剤組成物は、脳中へのそれらの侵入後（血液脳障壁の浸透後）または末梢からアミロイド沈着を制御するのに有効である。末梢から作用する時、薬剤組成物の化合物は脳と血漿の間のアミロイド生成ペプチドの平衡を脳からのアミロイド生成ペプチドの排出に有利なように変化させることができる。それはアミロイド蛋白（可溶性）のクリアランス（分解）を有利にし、そして特定の器官、例えば肝臓、脾臓、膵臓、腎臓、関節、脳等中のアミロイド蛋白プールの減少によってアミロイド線維生成および沈着を防止する。脳からのアミロイド生成ペプチド排出の増加はアミロイド生成ペプチド脳中濃度の減少をもたらし、それ故アミロイド生成ペプチド沈着の減少を有利にするであろう。特に、ある物質はＣＳＦおよび血漿中のアミロイドβペプチド、例えばＡβ４０およびＡβ４２のレベルを低下させるか、またはその物質はＣＳＦ中のアミロイドβペプチド、例えばＡβ４０およびＡβ４２を低下させ、そして血漿中のそれを増加させることができる。代って、脳を浸透する化合物は、例えば非線維形のそれを維持するかまたは脳からのクリアランスを有利にすることにより、脳中でのその分野を増加させることにより、または脳細胞をアミロイド生成ペプチドの有害効果から保護することによって、脳中のアミロイド生成ペプチドに直接作用することによって沈着を制御することができる。ある物質はアミロイド蛋白の濃度の低下を起こすことができる（すなわち、特定の器官においてアミロイド線維の生成または沈着をトリガするために臨界濃度に達しない）。さらにここに記載した化合物はアミロイドと細胞表面成分、例えば基底膜のグリコサミノグリカンまたはプロテオグリカン成分との間の相互作用を阻害または減少させることができる。これら化合物は、細胞損傷または毒性を引起こすことが知られているプロセスである、アミロイドペプチドの細胞表面への結合または接着を防止することができる。同様に、これら化合物は、アミロイド誘発細胞毒性または小膠活性化またはアミロイド誘発神経毒性をブロックするか、またはアミロイド誘発炎症を阻害することができる。これら化合物はまた、アミロイド凝集、線維生成または沈着の速度を減少させることができ、またはこれら化合物はアミロイド沈着の程度を少なくすることができる。上記の作用メカニズムは本発明の範囲の限定と考えるべきではなく、本発明はそのような情報なしで実施することができる。
術語“有意に”は、認知できる、または測定可能量または増分において起こる同定された性質の変化の記述であり、またはそのような変化が認知し得る、測定できる許容出来ないインパクト、例えば有害なインパクトである場合である。そのため“胃腸非耐薬性有意に減らすまたは防止する”とは、減少または防止が認知できない、または測定できない状況とは反対に、胃腸非耐薬性の認知または測定できる減少または防止を含む。例えば、経時的に追跡した悪心、嘔吐、および胃腸関連疼痛または刺激の発生数が、胃腸非耐薬性の減少または防止に対する本発明の治療製剤のインパクトの測定として使用できる。加えて“治療製剤の能力に有意に影響しない”とは、治療製剤の能力に影響するが、しかし許容できない態様でコストが利益を上廻る程度まで影響しない、それ故治療製剤の能力に“有意に影響しない”事項の記述である。
“アミロイド沈着の変調”は、上で定義したような阻害と、そしてアミロイド沈着または線維生成の増強を含む。術語“変調”は、それ故１）アミロイド生成または蓄積の防止または停止、進行しているアミロイド−シスを持つ、例えば既にアミロイド凝集を持つ対象においてさらなるアミロイド凝集の阻害またはスローダウン、および進行するアミロイド凝集を有する対象においてアミロイド凝集の減少または逆転と、および２）アミロイド凝集の促進、例えばインビボまたはインビトロにおいてアミロイド沈着の速度の増加を含むことを意図するアミロイド増強化合物は、アミロイド−シスの動物モデルにおいて、例えば短期間に動物にアミロイド沈着の発達させる可能にするため、または選択された時間内のアミロイド沈着を増加させるために有用である。アミロイド増強化合物は、インビボにおいてアミロイド−シスを阻害する化合物のスクリーニングアッセイ、例えば動物モデルにおいて細胞アッセイまたはアミロイド−シスのためのインビトロアッセイに有用であり得る。そのような化合物は例えば化合物のための速いそしてもっと感受性のアッセイを提供するために使用することができる。アミロイド凝集の変調は未処置対象に対して、または処置前の処置対象に関して決定される。
術語“治療製剤”は、それらの治療機能を実行、例えばアミロイド−シスを防止、処置または阻害し、そして胃腸非耐薬性（すなわち悪心および嘔吐）を減少または防止する製剤を含む。胃腸非耐薬性の直接的物理的相互作用か、または中枢神経系の間接的中枢作用に依存し得る。
ある具体例においては、胃腸非耐薬性の減少または防止は対象へ投与される治療化合物に少なくとも依存する。一具体例において、所望の治療機能を有する治療化合物が、胃腸非耐薬性を減少または防止するその能力に基づいて治療製剤に含めるために選択される。ある具体例において、化合物は構造的に修飾する（例えば適切な置換基を加えるか、または薬学的に許容し得るカウンターイオンを変える）か、または化合物が望ましい治療機能とそして胃腸非耐薬性を減少または防止する能力を持つように再処方されることができる。
いくつかの具体例において、胃腸非耐薬性の減少または防止は対象へ投与される治療化合物だけに依存しない。例えば一具体例において、胃腸非耐薬性の減少または防止は、式３−アミノ−１−プロパンスルホネート／Ｘを有する治療化合物に依存しない。ここでＸはカウンターカチオンか、またはスルホン酸とのエステル、例えば３−アミノ−１−プロパンスルホン酸のナトリウム塩である。本発明の特定具体例において、胃腸非耐薬性減少または防止は、エンテリックコーティングまたは修飾放出剤に依存する。
他の具体例において、少なくとも一つの追加の剤が治療製剤に含められる。ここで追加の剤は治療化合物とは異なる。特定具体例において、追加の剤は治療製剤へ少なくとも１種の望ましい性質を付与する。特定具体例において、望ましい性質は、少なくとも部分的に胃腸非耐薬性を減少または防止する。従って追加の一具体例において、胃腸非耐薬性を減少または防止する他の方法と独立に、または組合わせて胃腸非耐薬性を減少または防止するために追加の剤が治療製剤に使用されることができる。例えば、治療製剤から発生し得る可能性ある胃腸非耐薬性に対して保護するため、錠剤をエンテリックコーティングすることができ、または胃または腸における治療化合物の急速な放出を制御するために修飾放出剤を加えることができる。
本発明の一具体例において、胃腸非耐薬性の減少または防止は、治療化合物の投与後胃中の治療化合物の溶解の間に生ずる高ｐＨの結果として局所的刺激の減少または防止によって達成される。
本発明の治療製剤の追加の一利益として、胃腸非耐薬性の減少は投与の対象、例えば患者による改善されたコンプライアンスへ導く。
他の特定の具体例において、本発明の治療化合物はアルキルスルホン酸である。術語“アルキルスルホン酸”は、置換または未置換アルキルスルホン酸、および置換または未置換低級アルキルスルホン酸を含む。アミノ置換化合物が特に価値があり、そして本発明は置換または未置換アミノ置換アルキルスルホン酸、および置換または未置換アミノ置換低級アルキルスルホン酸に関し、その例は３−アミノ−１−プロパンスルホン酸である。また、ここで使用する術語“アルキルスルホン酸”は、術語“アルカンスルホン酸”と同義と解釈すべきことを注目すべきである。
ある種の具体例において、本発明は薬学的に許容し得る塩を含む、置換または未置換アルキルスルホン酸、置換または未置換アルキル硫酸、置換または未置換アルキルチオスルホン酸、置換または未置換アルキルチオ硫酸、またはそのエステルまたはアミドに関する。例えば、本発明は薬学的に許容し得る塩を含む、置換または未置換アルキルスルホン酸、またはそのエステルまたはアミドに関する。同様に本発明は、薬学的に許容し得る塩を含む、（置換または未置換アミノ）置換アルキルスルホン酸、そのエステルまたはアミドである化合物を含む。なお他の具体例において、該化合物は薬学的に許容し得る塩を含む、（置換または未置換アミノ）置換低級アルキルスルホン酸、そのエステルまたはアミドである。
例えば、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸およびその塩を含んでいるアルキルスルホン酸の組成物は、アルツハイマー病および脳アミロイド血管障害を含む、アミロイドβ関連病の処置に有用であることを示されている。ＷＯ９６／２６８１７，ＷＯ０１／８５０９３，および米国特許Ｎｏ．５，８４０，２９４を見よ。
アルキルスルホン酸の例の一グループは以下の構造を持っている。
Figure 2008535907
ここでＹはアミノ基（式−ＮＲａＲｂを有し、ここでＲａおよびＲｂの各自は独立に水素、アルキル、アリールまたは複素環基か、またはＲａとＲｂは一緒でそれらが結合する窒素原子と共に環内に３〜８原子を有する環状基である）か、またはスルホン酸基（式−ＳＯ３ −Ｘ＋を有する）であり、ｎは１〜５の整数であり、そしてＸは水素またはカチオン基（例えばナトリウム）である。他の例示的アルキルスルホン酸は以下の式を持つ。
Figure 2008535907
アルキルスルホン酸は、例えばここにその内容を全体として参照として取入れる、米国特許５，６４３，５６２；５，９７２，３８２；５，７２８，３５７；５，８４０，２９４；４，６５７，７０４；２００３年６月２３日提出の米国仮特許出願６０／４８２，０５８；２００３年１０月１７日提出の米国仮特許出願６０／５１２，１３５；２００４年６月１８日提出の米国特許出願１０／８７１，５４３；ＷＯ２００４／１１３９１に記載されている一般的反応スキームに例示されている方法により、または容易に入手し得る出発原料、試薬および慣用の合成操作を使用してそれを修飾することによって製造することができる。これらの反応において、それ自体は知られているが、言及されていない変種を使用することも可能である。例えば、ここに記載した化合物の機能的または構造的均等物であって、同じ一般的性質（その中で化合物の必須の性格または有用性に悪く影響しない一以上の単純な置換基の変更がなされている）を有する均等物をこの分野で知られている種々の方法に従って製造することができる。
一般に本発明の化合物は、例えば以下に記載した一般的反応スキームに例示される方法によって、または容易に入手し得る出発物質、試薬および慣用の合成操作を使用してそれらを修飾することによって製造することができる。本発明の剤は、提供された特定の操作に例示されるように、ここに記載した合成スキームおよびプロトコールに従って容易に製造することができる。しかしながら、当業者は本発明の剤を生成するための他の合成経路を使用することができること、および以下は限定ではなく単なる例示として提供されたことを認識するであろう。例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）を見よ。さらにこの分野では標準的な種々の保護および脱保護戦略を使用し得ることが認められるであろう（例えばＰｒｏｔｅｃｔ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓを見よ）。この分野の当業者は、特定の保護の選定（例えばアミノおよびカルボキシル保護基）は後の反応条件に関して保護基の安定性によることを認識し、そして適切な選択を理解するであろう。当業者の知識のさらなる例証は広範囲の化学文献の以下のサンプリングである。“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ”ｂｙ Ｇｒｅｅｎｔｅｉｎ ａｎｄ Ｍ．Ｗｉｎｉｔｚ，Ｊｏｈ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６１９）；“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”ｂｙ Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ ｐｎｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｄ．Ｏｃａｉｎ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，２１９３−９９（１９８８）；Ｅ．Ｍ．Ｇｏｒｄｏｎ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，２１９９−１０（１９８８）；“Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｓｐｒｉｎｇ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ Ｗｕｔｓ（１９９１）；“Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ：Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｒａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ｕｓｉｎｇ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ”ｂｙ Ｇ．Ｍ．Ｃｏｐｐｏｌａ ａｎｄ Ｈ．Ｆ．Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｌｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）；“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”ｂｙ Ｊ．Ｊｏｎｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ｂｙ Ｐ．Ｄ．Ｂａｉｌｅｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｌｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９２）
ここにおいて化学構造はこの分野で知られた慣用の標準に従って描かれる。このため炭素原子のような原子は描かれた時不飽和原子価を持つように見え、その時その原子価は水素原子により、たとえそのような水素原子が必ずしも明示的に描かれていなくても飽和されているものと推測される。そのような不斉から発生する異性体（例えばすべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー）は他に指示しない限り本発明の範囲内に含まれることを理解すべきである。すなわち、他に規定しない限り、いずれのキラル中心は（Ｒ）または（Ｓ）立体化学のどちらかであり得る。そのような異性体は古典的な分離技術および立体化学的制御合成により実質上純粋な形で得ることができる。さらにアルチンは適切な場合Ｅ−または２−幾何異性を含むことができる。加えて本発明の化合物は、水、ＴＨＦ、エタノール等の許容し得る溶媒との非溶媒和または溶媒和形で存在することができ、また凝多形を含む多形で存在することができる。術語“溶媒和”は、一以上の化合物と、水、エタノール等の薬学的に許容し得る溶媒を含む凝集体を表わす。
本発明に従った化合物として使用することができる化合物のさらなる例は、２００３年６月２３日提出の米国仮特許出願６０／４８０，９０６；２００４年６月１８日提出の米国特許出願１０／８７１，５１４（ＷＯ２００４／１１３２７５）；２００４年６月１８日提出の米国特許出願１０／８７１，３６５（ＷＯ２００５／００３８１１７）；２００３年６月２３日提出の米国仮特許出願６０／４８０，９２８；２００３年１０月１７日提出の米国仮特許出願６０／５１２，０１８；２００４年６月１８日提出の米国特許出願１０／８７１，５１２（ＷＯ２００５／００３８０００）に記載されている化合物を含む。
一具体例において、本発明は少なくとも一部において式Ｉ−Ａ：
Figure 2008535907
である治療化合物を持っている組成物に関する。
式Ｉ−Ａにおいて、
Ｒ１は置換または未置換シクロアルキル、アリール、アリールシクロアルキル、双環または三環リング、双環または三環縮合環基、または置換または未置換Ｃ２−Ｃ１０アルキル基であり；
Ｒ２は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルよりなる群から選ばれ；
ＹはＳＯ３ −Ｘ＋，ＯＳＯ３ −Ｘ＋，またはＳＳＯ３ −Ｘ＋であり；
Ｘ＋は水素、カチオン基、またはエステル形式基（すなわちプロドラッグにおいて）；および
各Ｌ１およびＬ２は独立に置換または未置換アルキル基か、または存在しないか、またはＲ１がアルキルであり、Ｌ１が存在しない時に薬学的に許容し得るその塩である。
他の具体例において、本発明は少なくとも一部において式ＩＩ−Ａ：
Figure 2008535907
の化合物である治療化合物を有する組成物に関する。
式ＩＩ−Ａにおいて、
Ｒ１は置換または未置換シクロアルキル、アリール、アリールシクロアルキル、双環または三環サング、双環または三環縮合環、または置換または未置換Ｃ２−Ｃ１０アルキル基であり；
Ｒ２は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルよりなる群から選ばれ；
ＹはＳＯ３ −Ｘ＋，ＯＳＯ３ −Ｘ＋，またはＳＳＯ３ −Ｘ＋であり；
Ｘ＋は水素、カチオン基、またはエステル形式基（すなわちプロドラッグにおいて）；および
Ｌは置換または未置換Ｃ１−Ｃ３アルキル基か、または存在しないか、またはＲ１がアルキルであり、Ｌが存在しない時薬学的に許容し得る塩であり；
ｍは０または１であり；
ｎは１，２，３または４である。特定の具体例において、ｎは３または４である。
なお他の具体例において、本発明は少なくとも一部において式ＩＩＩ−Ａ：
Figure 2008535907
の化合物である治療化合物を有する組成物に関する。
式ＩＩＩ−Ａにおいて、
Ａ窒素または酸素であり；
Ｒ１１は水素、塩形成カチオン、エステル形成基、−（ＣＨ２）Ｘ−Ｑ、またはＡが窒素である時、ＡおよびＲ１１は一緒で天然または非天然アミノ酸残基またはその塩またはエステルであり；
Ｑは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；
Ｘは０，１，２，３または４であり；
ｎは０，１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０であり；
Ｒ３，Ｒ３ａ，Ｒ４，Ｒ４ａ，Ｒ５，Ｒ５ａ，Ｒ６，Ｒ６ａ，Ｒ７およびＲ７ａは各自独立に、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリル、または隣接する環原子上の二つのＲは該環原子と共に一緒になって二重結合を形成する。特定具体例において、ｎは３または４である。ある具体例において、Ｒ３，Ｒ３ａ，Ｒ４，Ｒ４ａ，Ｒ５，Ｒ５ａ，Ｒ６，Ｒ６ａ，Ｒ７およびＲ７ａの一つは式ＩＩＩａ−Ａの基である。
Figure 2008535907
ここで、
ｍは０，１，２，３または４であり；
ＲＡ，ＲＢ，ＲＣおよびＲＤは独立に水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリル、およびその薬学的に許容し得る塩およびエステルからなる群から選ばれる。
エステル形成基は、結合した時エステルを形成する基を含む。そのような基の例は、置換または未置換アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルを含む。可能なエステルの特定の例は、メチル、エチル、およびｔ−ブチルを含む。加えて、塩形成カチオンの例はここに記載した薬学的に許容し得る塩と、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、鉄、およびアンモニウムを含む。さらなる具体例において、塩形成カチオンはナトリウム塩である。
なお他の具体例において、本発明は少なくとも一部において式ＩＶの化合物および薬学的に許容し得る塩またはエステルである治療化合物を有する組成物に関する。
Figure 2008535907
式中、
Ａは窒素または酸素であり；
Ｒ１１は水素、塩形成カチオン、エステル形成基、−（ＣＨ２）Ｘ−Ｑ、またはＡが窒素の時、ＡとＲ１１が一緒になって天然または非天然アミノ酸残基またはその塩またはエステルであることができ；
Ｑは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダリルであり；
Ｘは０，１，２，３または４であり；
ｎは０，１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０であり；
Ｒ４，Ｒ４ａ，Ｒ５，Ｒ５ａ，Ｒ６，Ｒ６ａ，Ｒ７およびＲ７ａは各自独立に水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルであり、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する環原子と一緒で二重結合を形成し；
ｍは０，１，２，３または４であり；
Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２は独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルである。特定具体例において、ｎは３または４である。
他の具体例において、本発明は式Ｖ−Ａの化合物および薬学的に許容し得るその塩およびプロドラッグである治療化合物を有する組成物を含む。
Figure 2008535907
式中、
Ａは窒素または酸素であり；
Ｒ１１は水素、塩形カチオン、エステル形成基、−（ＣＨ２）Ｘ−Ｑ、またはＡが窒素の時、ＡとＲ１１が一緒になって天然または非天然アミノ酸残基またはその塩またはエステルであることができ；
Ｑは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；
Ｘは０，１，２，３または４であり；
ｎは０，１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０であり；
ａａは天然または非天然アミノ酸残基であり；
ｍは０，１，２または３であり；
Ｒ１４は水素または保護基であり；
Ｒ１５は水素、アルキルまたはアリールである。
特定具体例において、ｎは３または４である。
他の具体例において、本発明の式Ｖ−Ａの化合物および薬学的に許容し得るその塩およびプロドラッグである治療化合物を有する組成物に関する。
Figure 2008535907
式中、
Ａは窒素または酸素であり；
Ｒ１１は水素、塩形カチオン、エステル形成基、−（ＣＨ２）Ｘ−Ｑ−、またはＡが窒素の時、ＡとＲ１１が一緒になって天然または非天然アミノ酸残基またはその塩またはエステルであることができ；
Ｑは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり、
Ｘは０，１，２，３または４であり；
ｎは０，１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０であり；
ａａは天然または非天然アミノ酸残基であり；
ｍは０，１，２または３であり；
Ｒ１４は水素または保護基であり；
Ｒ１５は水素、アルキルまたはアリールである。特定具体例において、ｎは３または４である。
他の具体例において、本発明は式ＶＩ−Ａの化合物および薬学的に許容し得るその塩である治療化合物を有する組成物に関する。
Figure 2008535907
式中、
ｎは０，１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０であり；
Ａは窒素または酸素であり；
Ｒ１１は水素、塩形カチオン、エステル形成基、−（ＣＨ２）Ｘ−Ｑ−、またはＡが窒素の時、ＡとＲ１１が一緒になって天然または非天然アミノ酸残基またはその塩またはエステルであることができ；
ｘは０，１，２，３または４であり；
Ｒ１９は水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｙ１は酸素、イオウまたは窒素であり；
Ｙ２は炭素、窒素または酸素であり；
Ｒ２０は水素、アルキル、アミノ、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；
Ｒ２１は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；
Ｒ２２は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであり；またはもしＹ１が窒素であるならば水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシであり；またはＹ１が酸素またはイオウであるならばＹ２２は存在せず；またはもしＹ１が窒素であるならばＲ２２とＲ２１は環状基へ結合していてもよい。特定具体例において、ｎは３または４である。
他の具体例において、本発明は式ＶＩＩ−Ａの化合物および薬学的に許容し得る塩である治療化合物を有する組成物に関する。
Figure 2008535907
式中、
ｎは２，３または４であり；
Ａは酸素または窒素であり；
Ｒ１１は水素、塩形成カチオン、エステル形成基、−（ＣＨ２）Ｘ−Ｑ−、またはＡが窒素の時、ＡとＲ１１が一緒になって天然または非天然アミノ酸残基またはその塩またはエステルであることができ；
Ｑは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり、
Ｘは０，１，２，３または４であり；
Ｇは直接結合手、または酸素、窒素またはイオウであり；
Ｚは１，２，３，４または５であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ２４は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、アロイル、アルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、シクロアルキニ、アリール、アラルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群から選ばれ；
各Ｒ２５は独立に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アミノ、ニトロ、アルキル、アリール炭素環状基または複素環基からなる群から選ばれる。特定具体例において、ｎは３または４である。
追加の化合物は例えば（Ｉ−Ｂ）の治療化合物およびその薬学的に許容し得る塩およびプロドラッグを含む。
Figure 2008535907
式中、
Ｘは窒素または酸素であり；
ＺはＣ＝０、Ｓ（Ｏ）２、またはＰ（Ｏ）ＯＲ７であり；
ｍおよびｎは各自独立に０，１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０であり；
Ｒ１およびＲ７は各自独立に水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ｘと共に天然または非天然アミノ酸基を形成する基、または−（ＣＨ２）Ｐ−Ｙであり；
Ｙは水素、またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミゾリルよりなる群から選ばれた複素環基であり；
ｐは０，１，２，３または４であり；
Ｒ２は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ３は水素、アミノ、シアノ、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環基、置換または未置換アリール、ヘテロアリール、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルである。
さらなる具体例において、ｍは０，１または２である。他のさらなる具体例において、ｎは０，１または２、例えば１または２である。他の具体例において、Ｒ３はアリール、例えばヘテロアリールまたはフェニルである。他の具体例において、ＺはＳ（Ｏ）２である。
他の具体例において、本発明の治療化合物は式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、および薬学的に許容し得るその塩およびプロドラッグである。
Figure 2008535907
式中、
Ｘは酸素または窒素であり；
ｍおよびｎは各自独立に０，１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０であり；
Ｒ１は水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはＸと一緒で天然または非天然アミノ酸残基を形成する基、または−（ＣＨ２）Ｐ−Ｙであり；
Ｙは水素、またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルよりなる群から選ばれた複素環基であり；
各Ｒ４は独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アリール、炭素環式または複素環基よりなる群から選ばれ；
Ｒ２は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；
Ｊは存在しないか、または酸素、窒素、イオウ、または低級アルキレン、アルキレニルオキシ、アルキレニルアミノ、アルキレニルチオ、アルキレニルオキシアルキル、アルキレニルアミノアルキル、アルキレニルチオアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルアミノ、またはアルケニルチオよりなる群から選ばれた二価連結基であり；そして
ｑは１，２，３，４または５である。特定具体例において、ｎは１または２である。
なお他の具体例において、本発明治療化合物は式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物、その薬学的に許容し得る塩、エステルおよびプロドラッグである。
Figure 2008535907
式中、
Ｘは酸素または窒素であり；
ｍおよびｎは各自独立に０，１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０であり；
ｑは１，２，３，４または５であり；
Ｒ１は水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはＸと一緒で天然または非天然アミノ酸残基を形成する基、または−（ＣＨ２）Ｐ−Ｙであり；
Ｙは水素、またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルよりなる群から選ばれた複素環基であり；
各Ｒ４は独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アリール、炭素環状基および複素環基よりなる群から選ばれ；
Ｒ２は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；
Ｊは存在しないか、または酸素、窒素、イオウ、または低級アルキレン、アルキレニルオキシ、アルキレニルアミノ、アルキレニルチオ、アルキレニルオキシアルキル、アルキレニルアミノアルキル、アルキレニルチオアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルアミノ、またはアルケニルチオよりなる群から選ばれた二価連結基であり；そして
ｑは１，２，３，４または５である。特定具体例において、ｎは１または２である。
なお他の具体例において、本発明の治療化合物は式（ＩＶ−Ｂ）の化合物、その薬学的に許容し得る塩、エステルおよびプロドラッグである。
Figure 2008535907
式中、
Ｘは酸素または窒素であり；
ｍおよびｎは各自独立に０，１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０であり；
ｑは１，２，３，４または５であり；
Ｒ１は水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはＸと一緒で天然または非天然アミノ酸残基を形成する基、または−（ＣＨ２）Ｐ−Ｙであり；
Ｙは水素、またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルよりなる群から選ばれた複素環基であり；
ｐは０，１，２，３または４であり；
Ｒ２は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボニル、チオール、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルアミノ、アシルアミノからなる群から選ばれる。特定具体例において、ｎは１または２である。
他の具体例において、本発明は式（Ｖ−Ｂ）の治療化合物に関する。
Figure 2008535907
式中、
Ｘは酸素または窒素であり；
ｚはＣ＝０、Ｓ（Ｏ）２、またはＰ（Ｏ）ＯＲ７であり；
Ｒ１は水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはＸと一緒で天然または非天然アミノ酸残基を形成する基、または−（ＣＨ２）Ｐ−Ｙであり；
Ｙは水素、またはチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルよりなる群から選ばれた複素環基であり；
ｍおよびｎは０，１，２，３，４，５，６，７，８，９または１０であり；
Ｒ２は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ６は置換または未置換複素環基である。さらなる具体例において、ｎは０または１である。他のさらなる具体例において、Ｒ５はチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、インドリル、ピリジニル、チアジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロイミダリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピリミジニル、またはオキサジニルである。なお他の具体例において、ＺはＳ（Ｏ）２である。特定具体例において、ｎは１または２である。
本発明のある具体例において、本発明の治療製剤は、ある種の薬学的に許容し得る不活性成分と、そして式３−アミノ−１−プロパンスルホネート／Ｘを有する治療化合物を含むことができ、ここでＸはカウンターカチオンか、またはスルホネートとエステルを形成し、ここでエステルまたはカウンターイオンはアルコール基、または胃腸非耐薬性を減少または防止する治療製剤の能力に有意に影響しない、それぞれ正に帯電した原子または基である。好ましくは具体例において、カチオングループは水素（Ｈ＋）および化合物は３−アミノ−１−プロパンスルホン酸である。ある具体例において、水素は薬学的に許容し得るカチオンまたはアルコール基またはその均等物で置換され、そして化合物は前記酸の塩またはエステルである。胃腸非耐薬性を減少または防止する治療製剤の能力に有意に影響しない治療化合物の薬学的に許容し得る塩またはエステルは本発明の範囲内である。例えば、カチオンは、薬学的に許容し得るアルカリ金属、アルカリ土類金属、高原子価カチオン（例えばアルミニウム、ポリカチオン性カウンターイオン、またはアンモニウムであることができ、そしてアルコール基は薬学的に許容し得るアルコール基であることができる。特定の具体例において、薬学的に許容し得る塩はナトリウム塩であるが、他の塩も薬学的に許容し得る範囲を意図される。
一般的に、本発明の製剤に使用するのに適した治療化合物は、未置換または置換芳香族または脂肪族基へ共有結合した少なくとも一つのスルホネート基を含む。
他の具体例において、治療化合物は未置換または置換芳香族または脂肪族基へ共有結合した少なくとも一つのスルホネート基を有する。同様な具体例において治療化合物は未置換または置換芳香族または脂肪族基へ共有結合した少なくとも二つのスルホネート基を有する。なお他の具体例において、治療化合物はアミノ置換低級アルキル基へ共有結合した少なくとも一つのスルホネート基を有する。同様な具体例において、治療化合物はアミノ置換低級アルキル基へ共有結合した少なくとも二つのスルホネート基を持っている。
ここで使用する“スルホネート基”は、炭素原子へ結合した−ＳＯ３Ｘまたは−ＳＯ３Ｘ基であり、ここでＸはカチオンまたはエステル基である。同様に、“スルホン酸”化合物は炭素原子へ結合した−ＳＯ３Ｈを有する。ここで使用する“サルフェート基”は、炭素原子へ結合した−ＯＳＯ３Ｈまたは−ＯＳＯ３Ｘ基であり、ここでＸはカチオンまたはエステル基であり、そして“硫酸”化合物は炭素原子へ結合した−ＯＳＯ３Ｈ基である。本発明によれば、適当なカチオンは水素原子である。ある場合において、カチオン基は生理的ｐＨにおいて正に帯電する治療化合物上の他の基、例えばアミノ基であり得る。治療化合物自体へ結合したそのようなカチオン基は“分子内塩”または“ツビッターイオン”と呼んでもよい。例えば、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸は適当な条件下で分子内塩またはツビッターイオンを形成する。
他に規定しない限り化学的基は未置換または置換されることができる。ある具体例においては、“置換”は、基が分子へ意図した機能を与える水素以外置換基を持っていることを意味する。限定を意図しない置換基の例は、直鎖または分岐アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ５）、シクロアルキル（好ましくはＣ３−Ｃ８）、アルコキシ（好ましくはＣ１−Ｃ６）、チオアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６）、アルケニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、アルキニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、複素環、炭素環（例えばフェニル）、アリールオキシ（例えばフェノキシ）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシアルキル）、アリールアセタミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、または他のそのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリール基、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＮＲ’Ｒ’’（例えばＮＨ２），（ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＣＮ（例えばＣＮ），−ＮＯ２，ハロゲン（例えばＦ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩ）、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３Ｃ（ハロゲン）３（例えば（ＣＦ３），（ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＣＯＮＲ’Ｒ’’，（ＣＲ’Ｒ’’）０−３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ’’，（ＣＲ’Ｒ’’）０−３Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ’Ｒ’’，（ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＣＨＯ，（ＣＲ’Ｒ’’）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）０−３Ｈ（例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３），（ＣＲ’Ｒ’’）０−３Ｓ（ＣＲ’Ｒ’’）０−３Ｈ（例えば−ＳＨおよび−ＳＣＨ３），（ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＯＨ（例えばＯＨ），ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＣＯＲ’，（ＣＲ’Ｒ’’）０−３（置換または未置換フェニル）、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＣＯ２Ｒ’（例えば−ＣＯ２Ｈ），または（ＣＲ’Ｒ’’）０−３ＯＲ’、または天然アミノ酸の側鎖から選ばれた基を含む。ここでＲ１およびＲ２は各自独立に水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリール基である。“置換基”は、例えばハロゲン、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカクボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニク、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスフォネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、複素環、アラルキルまたは芳香族またはヘテロ芳香族基を含む。
“置換”または“置換された”とは、そのような置換は置換された原子または置換基の許容される原子価に従い、そして置換は安定な化合物、例えば転位、環化、開裂等による変化が自然に起こらない化合物を与えることが条件であることを理解されるであろう。ここで用いる術語“置換”は有機化合物のすべての許容し得る置換基を含む。広い局面において、許容し得る置換基は非環状および環状脂肪族、芳香族および非芳香族の有機化合物置換基を含む。許容し得る置換基は、適当な有機化合物のための一以上のそして同じまたは異なる置換基であり得る。
特定の具体例において、“置換”は、例えばハロゲン、ドリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、複素環基、アラルキル、およびアリール（ヘテロアリールを含む）基よりなる群から選ばれることができる。
一般に、本発明の治療化合物は小分子である。“小分子”とは、それ自体が遺伝子転写または翻訳の産物（例えば蛋白、ＲＮＡまたはＤＮＡ）でない化合物をいう。好ましくは、“小分子”は、例えば７５００ａｍｕ以下、好ましくは５０００ａｍｕ以下、例えば約２５００ａｍｕ，もっと好ましくは１０００ａｍｕである。他の場合において、化合物は抗体または免疫原性ペプチドのような生物学的生産物であることができる。
ここで使用される術語“アミン”または“アミノ”は、式−ＮＲａＲｂの未置換または置換基を意味し、ここでＲａおよびＲｂは各自独立して水素、アルキル、アリールまたは複素環基であるか、またはＲａとＲｂが一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に環中に３〜８原子を有する環状基を形成する。このため術語アミノは、ピペリジニルまたはピロリジニル基のような環状アミノ基を含む。ここで使用される術語“アルキルアミノ”は、アミノ基が結合したアルキル基を意味する。適切なアルキルアミノ基は、１ないし約１２炭素原子、例えば１ないし約６炭素原子を有する基を含む。術語アミノは、窒素原子が少なくとも１個の炭素原子またはヘテロ原子へ共有結合した化合物を含む。術語“ジアルキルアミノ”は、窒素原子が少なくとも２個の炭素原子へ結合した基を含む。術語“アリールアミノ”または“ジアリールアミノ”は、窒素原子がそれぞれ少なくとも一つまたは二つのアリール基へ結合した基を含む。術語“アルキルアリールアミノ”は、少なくとも一つのアルキル基とすくなくとも一つのアリール基へ結合したアミノ基を意味する。術語“アルカミノアルキル”は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。術語“アミド”または“アミノカルボニル”は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素へ結合した窒素原子を含んでいる化合物または基を意味する。
用語“脂肪族基”は、直鎖または分岐鎖の、典型的には１〜２２炭素原子によって特徴付けられる化合物を含む。鎖は分岐または架橋し得る。アルキル基は、直鎖アルキル基および分岐アルキル基を含む、１以上の炭素原子を有する飽和炭化水素を含む。術語“脂環基”は、３以上の炭素原子の閉じた環構造を含む。脂環基は、飽和環状炭水化物であるシクロパラフィンまたはナフテン、二以上の不飽和結合を有する不飽和シクロオレフィン、および三重結合を有するシクロアセチレンを含む。それらは芳香族基を含まない。シクロパラフィンの例は、シクロプロパン、シクロヘキサンおよびシクロペンタンを含む。シクロオレフィンの例は、シクロペンタジエンおよびシクロオクタトエンを含む。脂環基はまた、多環、例えば縮合環構造、およびアルキル置換脂環基のような置換脂環基を含む。“多環”または“多環基”は、１以上の炭素原子が二つの隣接環の間で共通である二以上の環（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールまたは複素環基）を含み、該環は“縮合環”か、またはスピロ環である。非隣接原子を介して合体した環は“架橋”と呼ばれる。
ここで使用される“アルキル”基は、直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペプチル、オクチル、ノニル、デシル等；環状アルキル基（またはシクロアルキル、または脂環または炭素環基）、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等；分岐鎖アルキル、例えばイソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル等；およびアルキル置換アルキル基、例えばアルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む。
従って、本発明は、例えば置換または未置換直鎖アルキルスルホン酸、置換または未置換シクロアルキルスルホン酸、および置換または未置換分岐鎖アルキルスルホン酸に関する。
ある種の具体例において、直鎖または分岐鎖アルキル基は骨格中に３０以下の炭素原子、例えば直鎖に対しＣ１−Ｃ３０または分岐鎖に対しＣ３−Ｃ３０を持つことができる。ある具体例において、直鎖または分岐鎖アルキル基はその骨格中に２０以下の炭素原子、例えば直鎖に対してＣ１−Ｃ２０または分岐鎖に対しＣ３−Ｃ２０、特に１８以下を持つことができる。加えて、例示的シクロアルキル基は環構造中に４ないし１０原子、例えば環構造中に４ないし７原子を有する。
術語“低級アルキル”は、鎖中に１〜８個の炭素を有するアルキル基、および環構造中に３〜８個の炭素を有するシクロアルキル基を意味する。特記しない限り、低級アルキル中の“低級”は、基が少なくとも１個および６個より少ない炭素原子を有することを意味する。ある具体例においては、直鎖または分岐鎖アルキル基はその骨格中に６以下の炭素原子（例えば直鎖に対しＣ１−Ｃ６，分岐鎖に対しＣ３−Ｃ６）を有し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルである。同様に、シクロアルキル基はそれらの環構造中に３〜８炭素原子、例えば５または６炭素原子を有することができる。術語“Ｃ１−Ｃ６”は１〜６炭素原子を有するアルキル基を意味する。
さらに特記しない限り、未置換アルキルおよび置換アルキルを含む。後者は炭化水素骨格の一以上の炭素原子上の一以上の水素を置換する置換基を有するアルキル基をいう。そのような置換基は、例えばアルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスフォネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノおよびジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルファミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、または芳香族（ヘテロ芳香族を含む）基を含み得る。
術語“アルケニル”および“アルキニル”は、直鎖および分岐鎖を含むアルキル、および環構造に類似で、しかしそれぞれ少なくとも一つの二重または三重結合を含んでいる不飽和脂肪族基を意味する。適切なアルケニルおよびアルキニル基は、２ないし約１２個、好ましくは約６個の炭素原子を有する基を含む。
術語“芳香族基”は、一以上の環を有する不飽和炭化水素を含む。一般に用語“アリール”は、ゼロないし４ヘテロ原子を含むことができる５または６員単環芳香族基、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン等を含む。さらにこの語は、多環アリール基、例えば三環、双環、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、デアザプリン、またはインドリジンから誘導された基を含む。環構造中にヘテロ原子を含むアリール基は“アリール複素環”または“ヘテロアリール”とも呼ばれる。
アリール基は、多環（例えばテトラリン）を形成するように、芳香性でない脂環または複素環と縮合または架橋しても良い。環構造中にヘテロ原子を有するアリール基は、アリール複素環、複素環、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香族とも呼ぶことができ、その例はヘテロ原子または炭素以外の原子を含む環を含む。環は飽和または不飽和で良く、そして一以上の二重結合を含み得る。複素環基の例は、ピリジル、フラニル、チオフェニル、モルホニル、およびインドリール基を含む。
術語“ヘテロ原子”は、炭素および水素以外の元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、イオウおよびリンである。複素環基は、環中の一以上の原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、またはイオウである閉じた環構造を含む。複素環基は、飽和または不飽和で良く、ピロールおよびフランのような複素環は芳香族性であることができる。それらはキノリンまたはイソキノリンのような縮合環を含む。複素環の他の例はピリジンおよびプリンを含む。ヘテロ芳香族およびヘテロ脂環基は環あたり３ないし８員で、１以上のＮ．ＯまたはＳ原子を有する別々のまたは縮合した１ないし３環、例えばクマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ホルホリノ、およびピロリジニルを含む。
ＩＩＩ．本発明の治療製剤
本発明は、対象においてアミロイド沈着を阻害するのに十分な量のここに規定した治療製剤と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる、対象においてアミロイド沈着を阻害するための薬剤組成物に関する。
他の具体例において本発明は、アミロイド沈着を阻害するのに十分な量のここに規定した治療製剤と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる、対象においてアミロイド−シスを処置するための薬剤組成物に関する。
他の具体例において本発明は、対象においてアミロイド関連病を防止または処置するのに十分な量で胃腸非耐薬性を有意に減少または防止するように処方された治療化合物と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる、アミロイド関連病、例えばＩＩ型糖尿病またはＡβ関連病、例えばアルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、封入体筋炎、斑退化、ダウン症候群、および遺伝性脳失血を処置または防止するための方法に関する。
ある具体例において、本発明の治療製剤の治療化合物は、アミロイド生成蛋白中の基底膜糖蛋白またはプロテオグリカンのための結合部位に相互作用し、それによってアミロイド生成蛋白の基底膜成分へ結合を阻害する。基底膜糖蛋白およびプロテログリカンはラミニン、ＩＶ型コラーゲン、フィブロネクチン、アグリン、ペルレカン、およびヘパランサルフェートプロテオグリカン（ＨＳＰＧ）を含む。特定の具体例において治療化合物はアミロイド生成蛋白とアグリン、ペルレカンまたはＨＳＰＧの間の相互作用を阻害する。さらにアミロイド生成蛋白中のＨＳＰＧに対するコンセンサス結合部位モチーフが記載されている。例えばＣａｒｄｉｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ（１９８９），Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ９：２１−３２を見よ。
従って本発明は、ここに記載した治療製剤の治療的有効量を保持する容器と、該化合物を対象のアミロイド沈着に使用するための指示書を含んでいる、対象においてアミロイド沈着を阻害するための包装された薬剤組成物を含む。ある具体例において、そのようなアミロイド沈着に関係する病気は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、封入体筋炎、斑退化、ダウン症候群、軽度認知障害、ＩＩ型糖尿病、および遺伝性脳出血よりなる群から選ばれる。
術語“容器”は、治療製剤を保持するための容器である。例えば一具体例において、容器は製剤を収容する包装である。他の具体例において、容器は製剤を収容する包装ではなく、すなわち容器は包装された製造または未包装製剤と、製剤の使用のための指示書を収容する容器である。さらに包装技術はこの分野において良く知られている。治療製剤の使用のための指示書は治療製剤を収容している包装上に含まれることができ、そしてそのため指示書は包装した製品へ増大した機能関係を形成することを理解すべきである。しかしながら、指示書は化合物の意図した機能、例えば胃腸非耐薬性を減少する能力に関する情報を含むことができることを理解すべきである。
他の具体例において、本発明はここに記載した治療製剤の治療上有効量と、そして対象においてアミロイド−シスを処置するために化合物を使用するための指示書を含む、対象においてアミロイド−シスを処置するための包装された薬剤組成物。
なお他の具体例において、本発明はここに記載した治療製剤の治療的有効量を保持する容器と、化合物をウイルス感染の処置するための指示書を含む、ウイルス感染を処置するための包装された薬剤組成物を含む。
本発明の他の具体例は、ここに記載した治療製剤の治療有効量を保持する容器と、化合物をバクテリア感染を処置するために使用するための指示書を含む、バクテリア感染を処置するための包装された薬剤組成物に関する。
本発明の他の具体例は、本発明の治療製剤の治療的有効量を保持する容器と、治療化合物をケモカインのグリコサミノグリカンに対する結合を阻害するために使用するための指示書を含む、ケモカインのグリコサミノグリカンに対する結合を阻害するための包装された薬剤組組成物に関する。
本発明の治療製剤は二以上の治療化合物の組合わせを含むことができる。従って本発明は、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸と、そして追加症候、例えばアルツハイマー病の第２の症候を標的とする第２の薬物を含む、アルツハイマー病の処置のための、治療製剤に関する。ある具体例において、“第２の薬物”は、アセチルコリンエステラーゼまたはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばタクリン、ドネペジル、リバスチグミンまたはガランタミンのようなコリンエステラーゼ阻害剤であることができる。他の具体例において、第２の薬物はメマンチンのようなＮＭＤＡレセプターアンタゴニストであることができる。なお他の具体例において、第２の薬物は抗酸化剤、ビタミンＥ、エストローゲン、非ステロイド抗炎症剤（例えばアスピリンまたはナプロキセン）、スタチンのようなコレステロール修飾剤、またはｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａであることかできる。ここで論じた活性剤の投与方法は、他の治療剤と共に使用される時、知られた処置方法を含む、第１線療法か、他の場合、例えば他の治療に対する第２線治療として使用することができる。
本発明の治療製剤は、薬学的に許容し得る担体またはビヒクルをさらに含むことができる。ここで使用されるように、“薬学的に許容し得る担体”は、任意のすべてのコーティング、抗バクテリア剤および抗カビ剤、および吸収遅延剤等を含み、これらは化合物の活性と両立性で、そして対象に対して生理学的に許容することができ、そして治療製剤がその意図する機能を果す能力に有意に影響しないか、または治療剤が胃腸耐薬性を減少または防止する能力に有意に影響しないことを要する。補助活性剤も、それらが治療製剤が悪心を減少または防止する能力に有意に影響しない限り組成物へ含めることができる。
活性化合物は、対象においてアミロイド沈着を阻害するのに十分な治療的に有効な投与量において投与される。治療的に有効な投与量は、好ましくはアミロイド沈着を約２０％、もっと好ましくは約４０％、さらに好ましくは約６０％、なおもっと好ましくは約８０％まで未処理対照に比較して阻害する。アミロイド沈着を阻害する化合物の能力は、ヒトの病気におけるアミロイド沈着を阻害する有効性の予知であり得る動物モデル系において評価することができる。代って、アミロイド沈着を阻害する化合物の能力は、例えばここに参照として取り入れる米国特許Ｎｏ．５，１６４，２９５に記載されている、アミロイド蛋白と基底膜成分との間の相互作用を阻害する化合物の能力、または実施例５に記載した質量スペクトルアッセイによって評価することができる。
術語“対象”は、アミロイドが沈着できる、またはアミロイド病、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、軽度認知障害、ＣＡＡ、透析関連（β２Ｍ）アミロイド、二次（ＡＡ）アミロイド−シス、一次（ＡＬ）アミロイド−シス、糖尿病等にかかり易い生きた生物を含む。対象の例は、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌおよびネコを含む。用語“対象”は動物（例えば哺乳類、例えばネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、げつ歯類例えばマウスまたはラット、ウサギ、リス、クマ、霊長類（例えばチンパンジー、サル、ゴリラ、ヒト）、それにニワトリ、アヒル、ペキンダック、ガチョウ、およびこれらのトランスジェニック種を含む。
本発明のある具体例において、対象は本発明方法による処置を要し、そしてこの必要性に基づいて処置のために選ばれる。処置を要する対象はこの分野で認められており、そしてアミロイドまたはアミロイド沈着アミロイド−シスに関する病気または障害を有すると同定され、そのような病気または障害の症候を有し、またはそのような病気または障害の危険にあり、そして診断例えば医学的診断に基づいて処置から利益を受けること（例えば病気または障害、病気または障害の症候、または病気の危険を治療、防止、緩和、改善または影響する）が期待される対象を含む。
処置すべき対象への本発明の組成物の投与は、対象においてアミロイド沈着を阻害するのに有効な投与量および期間において知られた操作を使用して実施することができる。治療効果を得るのに必要な治療化合物の有効量は、対象の臨床部位に既に沈着したアミロイドの量、年令、性別および対象の体重、および対象においてアミロイド沈着を阻害する治療化合物の能力のようなファクターに従って変動し得る。投与量は最適の治療レスポンスを提供するように調節することができる。例えば、数分割した投与量を毎日投与することができ、または投与量は治療状況の急迫度によって指示されるように比例的に減らすことができる。本発明の治療化合物（例えば３−アミノ−１−プロパンスルホン酸）のための有効投与範囲の非限定例は、１ないし５００ｍｇ１ｋｇ体重／日の間である。他の非限定例において、活性剤３−アミノ−１−プロパンスルホン酸またはその薬学的に許容し得る塩は、製剤中約２００ｍｇ以下、好ましくは約５０ないし１５０ｍｇおよび特に約５０，約１００または約１５０ｍｇの量で提供される。さらなる局面において、本発明はそれを必要とする患者へそのような製剤を１日１回または２回投与するための方法に関する。この分の当業者は適切なファクターを研究し、そして不当な実験なしで治療化合物の有効量を決定することができるであろう。
本発明の薬剤組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性なしで、特定の患者、組成物および投与モードに対して望む治療レスポンスを得るのに有効である、活性成分量を得るように変動させることができる。
特に、選んだ投与量レベルは、採用した本発明の特定の化合物の活性度、投与時間、採用した特定化合物の排泄速度、処置の期間、採用した特定化合物と組合わせて使用される他の薬物、化合物または物質、処置される患者の年令、性別、体重、状態、一般的健康および以前の医学的履歴を含む、種々のファクターに依存するであろう。
この分野に熟練した医師または獣医師は、必要とする薬剤組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、望む治療効果を得るために必要とする量よりも低いレベルにおいて薬剤組成物中に採用された本発明の化合物の投与量から出発し、そして所望の効果が得られるまで投与量を増加することができる。
投与の療法は有効量を構成するものに影響し得る。治療製剤は対象へアミド−シスの発症前または後に投与することができる。さらに、数分割投与量、または動揺する投与量を毎日または逐次的に投与することができ、または投与は連続注入またはボーラス注射することができる。さらに治療製剤は、治療または予防的状況の急迫度によって指示される時比例的に増減することができる。
特定の具体例において、組成物を投与の容易性および投与量の均一性のための投与単位形に製剤することが特に有利である。ここで使用される投与単位形は処置すべき対象のための単一投与量に適した物理的に分離した単位をいい、各単位は必要な薬学的担体と共に、望む治療効果を生成するように計算された治療化合物のあらかじめ決定された量を含んでいる。本発明の単位投与形のための仕様書は、（ａ）治療化合物の独特の特徴および達成すべき特定の治療効果と、（ｂ）対象のアミロイド沈着の処置のためのそのような治療化合物を配合／製剤する技術においてつきものの制限に指示され、直接に依存する。
本発明のさらなる局面は、アミロイド−シスを処置し、アミロイド沈着を阻害し、またはアミロイド関連病、例えばアルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、封入体筋炎、斑退化、ダウン症候群、軽度認知障害、および遺伝性脳出血を防止または処置するためその薬剤組成物を含む。
ここに記載した治療製剤は、薬学的に許容し得る担体と、そしてアミロイド−シスを処置または阻害し、アミロイド沈着を阻害し、またはアミロイド関連病を防止または処置するのに十分な量で、胃腸非耐薬性を有意に減少または防止するように処方された治療化合物の量を含んでいる薬剤組成物中へ取入れることができる。
一具体例において、本発明の薬剤組成物は式３−アミノ−１−プロパンスルホネート／Ｘを有する治療化合物を含み、ここでＸはエステルまたはカウンターカチオンであり、ここでエステルまたはカウンターカチオンは治療製剤が胃腸非耐薬性を減少または防止する能力に有意に影響しないアルコール基または正に帯電した原子および基である。好ましい具体例において、カチオン基は水素Ｈ＋であり、化合物は３−アミノ−１−プロパンスルホン酸である。例えばこの酸形の非吸湿性は一層安定にし、そして活性薬剤成分として望ましくする。
なお他の具体例において、本発明はあらかじめ選定した治療化合物を薬学的に許容し得る担体と混合することを含む胃腸非耐薬性を増強した薬剤組成物であり、ここで治療化合物は胃腸非耐薬性を有意に減少または防止し、胃腸非耐薬性増強薬剤組成物を生成するようにあらかじめ選定される。
用語“胃腸非耐薬性増強薬剤組成物”は、化合物をその胃腸非耐薬性を減少または防止する能力に基づいて選定された本発明の治療化合物を含んでいる薬剤組成物を含む。
ＩＶ．投与
本発明の製剤は経口投与に適した製剤を含む。製剤は単位投与形において便利に提供されることができ、そして製剤の分野で良く知られた方法によって製造することができる。単一投与形を製造するため担体材料と混合できる活性成分の量は、一般に治療効果を産む化合物の量であろう。一般に１００％のうち、この量は活性成分約１％ないし約９９％、好ましくは約５％ないし約７０％、最も好ましくは約１０％ないし約３０％である。
これら製剤または組成物を製造する方法は、本発明の化合物を担体、および任意に一以上のアクセサリ成分と混合するステップを含む。一般に、製剤は本発明の化合物を液体担体または微粉砕した固体担体、または両者と均一にかつ密に混合し、必要あれば生成物を成形することによって製造される。
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カッシエ、錠剤、ロゼンジ（味付けしたベース、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガントを用いて）、粉末、顆粒、ペレットした（例えばエンテリックコーティング）またはコートなしで、または水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油型または油中水型エマルジョンとして、またはエリキサーまたはシロップとして、または香錠として（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアのような不活性ベースを使用して）またはマウスウオッシュ等の形であることができ、各自活性成分として本発明の化合物のあらかじめ定めた量を含有する。本発明の化合物はボーラス、ねり薬またはペーストとして投与することもできる。
経口投与のための本発明の固体投与形（カプセル、錠剤、ピル、ドラゲー、粉末、顆粒、ペレット等）において、活性成分はクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムのような薬学的に許容し得る一以上の担体、または以下の物質のいずれかと混合される。デンプン、乳糖、スクロース、グリコース、マンニトール、またはケイ酸のようなフィラー；例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースまたはアカシアのような結合剤；グリセロースのような湿潤剤；寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムのような崩壊剤；パラフィンのような溶液阻止剤；４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；例えばセチルアルコールおよびグリセロースモノステアレートのような湿潤剤；カオリンおよびベントナイト粘土のような吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物のような滑沢剤；および着色剤。カプセル、錠剤およびピルの場合、薬剤組成物は緩衝剤を含むことができる。同様なタイプの固体組成物は乳糖および高分子量ポリエチレングリコールのような補助剤を用いて軟および硬ゼラチンカプセル中のフィラーとして採用することができる。本発明の治療化合物は経口投与するとき有効である。従って好ましい投与ルートは経口投与である。治療的に活性な化合物は、化合物を酸および化合物を不活性し得る他の自然条件から保護する材料で被覆することができる。本発明の化合物はインビボにおいて適切な分布を確実にするように製剤することができる。例えば血液脳障壁（ＢＢＢ）は多数の高度に親水性の化合物を排除し、そして本発明の化合物がＢＢＢを横切るのを確実にするため、それらは例えばリポソーム中に処方することができる。リポソームを製造するための方法については、米国特許Ｎｏｓ．４，５２２，８１１；５，３７４，５４８；および５，３９９，３３１を見よ。リポソームは特定の細胞または器官へ選択的に輸送するための一以上の成分（標的化剤）を含むことができ、そのため標的化薬物送達を提供し得る（例えばＶ．Ｖ．Ｒａｎａｄｅ（１９９８）Ｊ．Ｃｌｉｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：６８５を見よ）。標的化剤の例は、葉酸またはビオチン（例えばＬｗｏ ｅｔ ａｌ．への米国特許Ｎｏ．５，４１６，０１６を見よ）；マンノシド（Ｕｍｅｚａｗａ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ．１５３：１０３８）；抗体（Ｐ．Ｇ．Ｂｌｏｅｍａｎ ｅｔ ａｌ，（１９９５）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３５７：１４０：Ｍ．Ｏｗａｉｓ ｅｔ ａｌ，（１９９５）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９：１８０）；界面活性蛋白Ａレセプター（Ｂｒｉｓｃｏｅ ｅｔ ａｌ，（１９９５）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１２３３：１３４）；ｇｐ １２０（Ｓｃｈｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：９０９０）を含む。Ｋ．Ｋｅｉｎａｎｅｎ；Ｍ．Ｌ．Ｌａｎ Ｋｋａｎｅｎ（１９９４）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３４６：１２３；Ｊ．Ｊ．Ｋｉｌｌｉｏｎ；Ｉ．Ｊ．Ｆｉｄｌｅｒ（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２７３をも見よ。
治療化合物を投与するため、化合物をその不活性を防止する物質で被覆するか、同時投与することが必要になり得る。例えば、治療化合物は適当な担体、例えばリポソームまたは希釈剤中で対象へ投与することができる。リポソームは油中水型のＣＧＦエマルジョン、および慣用のリポソームを含むことができる（Ｓｔｒｅｊａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．７，２７（１９８４））。
治療化合物は、例えば不活性希釈剤または同化可能な食用担体と共に経口投与することができる。治療化合物および他の剤はハードまたはソフトシエルゼラチンカプセル中に封入するか、または錠剤に圧縮するか、または対象の食事中に直接投入することができる。例えば、エンテリックコートしたペレットは錠剤に圧縮するか、または硬ゼラチンカプセル化することができる。本発明の特定具体例において、本発明において有用なペレットは、例えば０．０５〜３ｍｍ、例えば約０．８〜１．８ｍｍである。さらにある具体例において、これらペレットは、（ａ）即時または急速放出を提供するように（すなわちコーティングなし）、または（ｂ）例えば経時的に持続性薬物放出を提供するようにコートされるか、または（ｃ）良好な胃腸耐薬性のためにエンテリックコーティングされることができる。
本発明に従った薬剤組成物は、どのような投与単位にも（例えば錠剤、カプセル、経皮パッチ等）提供することができ、または二以上の同じまたは異なるそのような単位；および／または投与時本発明のいずれの具体例に対しても望ましい放出および／または濃度プロファイル性質を達成するように協力する、与えられた投与単位の個々の成分（例えば層、ビーズ、コンパートメント、マトリックス、コーティング、形状等）として提供することができる。そのような製剤の例は後出の表２，３，４，５，６，７，８，８Ａ，８Ｃおよび８Ｄに提供されている。このように一般に全日にわたって制御された放出（例えばパルス、持続性、延長、遅延、第１のオーダー、第２のオーダー等）を達成する多数層、多数ビーズ、多数マトリックス、多数コンパートメント形のような単一投与単位、典型的には、例えば単位を投与すべき日中の時間または相対的時間順序を指示する態様に同定した多数ユニットを含んでいるキットの形に組合わせた多数投与単位（同時または逐次投与すべき）が含まれる。多数のそのようなキットの一つは、多数の単位と投与のタイミングおよび順番に関する指示書または注意を含んでいる慣用のブリスターパック（または他のパウチまたは容器システム）である。日中の時間および／または投与の順番を同定する他の態様は単位形状、色彩、寸法、およびそれらの組合わせを含むことができる。
上記投与レジメンを達成するための製剤は慣用である。これらは望むレジメンを達成するため単独または組合わせて、即時、制御、持続性、延長、遅延化、脈動、浸透圧等の技術を使用することができる。可能性ある製剤および調製法の例は、例えばＨａｎｄｆｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３（Ｒｏｗｅ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ａｎｄ Ｗｅｌｌｅｒ）；Ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ；Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌａｃｈｍａｎ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｓ，ｅｄｉｔｏｒｓ）ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔｏｒ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００）に含まれている。延長放出カプセルまたは錠剤にパルスを採用すべき時は、エンテリックまたは他のコーティング、浸透圧システムおよびその他のような慣用の脈動技術を含む、米国特許Ｎｏ．５，８３７，２８４に記載されている方法および製剤を使用することができる。
よりスムースな放出プロファイルを達成すべき場合は、慣用の持続性または制御放出方法を使用することができる。例えば、Ｒ．Ｋ．Ｃｈａｎｇ ａｎｄ Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｃｈａｐｔｅｒ４；“Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｏｒｍ Ｔａｂｌｅｔｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｔｈｒｏｕｇ Ｃｏａｔｉｎｇ”，ｉｎ Ｐｈａｍａｃｅｎｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，ｖｏｌ．３，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，ａｎｄ Ｊ．Ｂ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９１；Ｒ．Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ ａｎｄ Ｇ．Ｌ．Ｓａｃｈｅｔｔ，ｃｈａｐｔｅｒ３；“Ｆｉｌｍ ｃｏａｔｉｎｇ，”ｉｎ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｔ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ：Ｃｏａｔｉｎｇ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｅ．Ａｖｉｓ，Ａ．Ｊ．Ｓｈｕｋｌａ，ａｎｄ Ｒ．Ｋ．Ｃｈａｎｇ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，１９９９を見よ。これらの開示のすべてを参照としてここに取入れる。
例えば、活性剤はビーズの形、例えば薬学的に許容し得る水溶性または水不溶性フィルム形成剤単独、または溶解調節等との組合わせのような、剤の即時または経時的溶出を許容するコーティングで随意にコートされたコアを有するビーズの形で提供することができる。例えば米国特許Ｎｏ．４，７２８，５１２を見よ。二相または多相放出プロファイルは、即時放出ビーズと、遅延、持続または他の制御放出ビーズと組合わせることにより、または異なる放出プロファイルを有する種の延長放出ビーズを提供することによって得ることができる。
ビーズは、慣用の薬物含有コアを水溶性ポリマー、または水不溶性ポリマーの組合わせ、または水不溶性および水溶性ポリマーの組合わせでコーティングすることによって製造することができる。これら層の組合わせか、または単一コーティング中のポリマーの組合わせでよい。生成するビーズ（または微小錠剤）はカプセルへ収容することができる。カプセルシエル中のビーズ以外、カプセルシエル中の錠剤（例えばカプセルシエル中の一以上の即時放出錠剤および一以上のもっと遅い、持続性放出錠剤）も所望の放出プロファイルを得るために使用することができる。
放出パターンの所望のタイプ、例えば即時、持続性、遅延放出等を得るため種々のポリマー材料を使用することができる。例えば、多数投与形（例えば後で論ずるような）は、もし単一単位の投与量を組合わせることを望むならば、受領者へ数時間にわたって単一経口投与をもって活性剤の急速および完全投与量を送達することができ、加えて持続性または遅延放出機能を有する投与形を互いに、または即時放出機能を有する投与形と組合わすことができる。
可能性あるビーズの例は豊富であり、そして以下のものを含む。
−活性剤でコートし、次にポリマーおよび／または活性剤とポリマーの混合物でコートしたショ糖コアビーズ、またはコア上のそのような層の任意の異なる順序、各場合層中の成分は活性剤の選定された濃度範囲内にある。
−ポリマーでコートし、および／または活性剤とポリマーの混合物でコートした活性剤含有コア、またはコア上のそのような層の任意の異なる順序、各場合層中の成分は活性剤の選定された濃度範囲内にある。
マトリックスビーズ、すなわち持続性または遅延放出を得るための層を全く持っていないビーズも使用することができる。そのようなマトリックスに使用される成分は慣用の持続性放出または遅延放出ポリマーから選ばれる。
上で議論した望みの放出プロファイルを得るための以上の構成その他の使用する詳細は完全に慣用であり、そして最大でも少数のルーチンなパラメータ実験と、そして慣用の調節、例えばポリマーおよびその混合物の同定、成分の相対量、コーティングの厚み、ビーズ直径、層の数およびその組成等の調節をもって当業者によって決定することができる。このように例えば、与えられた構成に対して、ここに記載したインビトロ溶解プロファイルを決定することができる、完全に慣用の処方および溶解プロファイル調節はルーチンに実施することができる。望ましいインビトロ放出プロファイルを有する製剤は望ましい血漿濃度レベルを与える。これらの血漿プロファイルは通常のファクターを考慮して放出プロファイル、例えばインビボ溶出および吸収性、活性剤半期寿命等に相関させられるであろう。この相関はこの分野で良く理解されている。
そのような放出プロファイルを有する製剤を得るために使用することができる材料は良く知られており、そして限定なしでポリ酢酸ビニル、セルロースアセテート、セルロースアセテート格子、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、エチルセルロース、脂肪酸およびそれらのエステル、アルキルアルコール、ワックス、ゼイン（トウモロコシからのプロラミン）、および商業的に提供されるＥｕｄｒａｇｉｔ，Ａｑａｃｏａｔ，Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ，Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ等の生産物を含んでいる。
剤含有粒子は錠剤に、特に摂取後粒子を急速に分散する錠剤マトリックス中に添加することにより、添加することもできる。そのような錠剤にこれらの粒子を添加するために、粒子を受け入れるが、しかし打錠操作中崩壊しない充填剤／結合剤を錠剤へ加えなければならない。この目的に対して適当な材料は、限定でなく、微結晶セルロース（例えばＡＶＩＣＥＬ）、大豆ポリサッカライド（例えばＥＭＣＯＳＯＹ）、前ゼラチン化デンプン（例えばＳＴＡＲＣＨ １５００，ＮＡＴＩＯＮＡＬ １５５１）、およびポリエチレングリコール（例えばＣＡＲＢＯＷＡＸ）を含む。この材料は典型的には５〜７５％（ｗ／ｗ）の範囲で提供され、好ましくい範囲は一般に２５〜５０％（ｗ／ｗ）である。
加えて、錠剤が摂取された時ビーズを分散するために崩壊剤を任意に加えることができる。適切な崩壊剤は、限定でなく架橋したカルボキシメチルセルロース（例えばＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ）、デンプングリコール酸ナトリウム（例えばＥＸＰＬＯＴＡＢ，ＰＲＩＭＯＪＥＬ）、および架橋ポリビニルピロリドン（例えばＰＬａｓｏｎｅ−ＸＬ）を含む。これらの材料は、典型的には５〜１５％（ｗ／ｗ）の割合で存在し、好ましい範囲は一般に５〜１０％（ｗ／ｗ）である。
適切な打錠を保証するため滑沢剤を任意に加えることができ、そしてこれらは限定なしでステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ロイシン、グリセリルベハネート、および水素化植物油を含む。これら滑沢剤は典型的には０．１〜１０％（ｗ／ｗ）の量で存在し、好ましい範囲は一般に０．３〜３．０％（ｗ／ｗ）である。
例えば即時放出を望まない場合、望むとき腸内の薬物放出のための胃抵抗性腸溶性コーティングとして、種々のエンテリック物質、例えばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、およびＥＵＤＲＡＧＩＴおよびＡＣＲＹＬＥＺＥアクリルポリマーを使用することができる。高ｐＨ値において可溶性のエンテリック材料は結腸特異性送達システムに頻繁に使用され、そして本発明のシステムにおいて完全に慣用的に採用することができる。本発明に使用されるエンテリックポリマーは、ｐＨ感受性でない他の知られたコーティング産物と混合することにより、慣用的に修飾することができる。そのようなコーティング産物の例は、小割合のトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライドを有する中性メタクリル酸エステルを含んでいる。これらは例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳおよびＦＶＤＲＡＧＩＴ ＲＬとして；そして官能基なしの、中性エステル分散液、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ ＮＥ３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ ＮＥ３０；および他のｐＨ非依存性コーティング産物として商業的に提供されている。
水中または適当な有機溶媒中のポリマー溶液または水性ポリマー分散液を使用するパンコーティングまたは流動床コーティングのような慣用のコーティング技術により、薬物含有マトリックスコアまたは薬物層状コアのすぐ外側へ慣用の保護コーティング層を適用することもできる。保護層のための適当な材料は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、エチルセルロースのようなセルロース誘導体、水性分散液、ポリ酢酸ビニル（例えばＡＱＵＡＣＯＡＴ，ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ，ＯＰＡＤＲＹ等を含む。典型的なコーティングレベルは１〜６％、一般に２〜４％（ｗ／ｗ）が好ましい。
本発明の組成物へオーバーコーティング層をさらに適用することができる。ＯＰＡＤＲＹ，ＯＰＡＤＲＹ ＩＩ（Ｃｏｌｒｃｏｎ）およびＣｏｌｏｒｃｏｎからの対応からカラーおよび無色グレードが粘着性のペレットを保護し、そして製品へ色彩を提供するために使用されることができる。保護またはカラーコーティングの典型的なレベルは１〜６％、一般に３〜４％（ｗ／ｗ）が好ましい。例えば可塑剤：アセチルトリエチルサイトレート、トリエチルサイトレート、アセチルトリブチルサイトレート、ジブチルセバケート、トリアセチン、ポリエチングリコール、プロピレングリコールその他、滑沢剤：タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、酸化チタン、ケイ酸マグネシウム等のような、多数の成分をオーバーコーティング処方へ、例えば急速な（即時）放出を提供するために添加することができる。
エンテリックコーティングまたは他のコーティングの上に使用される保護層の任意の修飾成分は、水浸透障壁層（半透過性ポリマー）を含み、これはエンテリックコーティング層を通る水浸透速度を減少させ、そのため薬物放出の遅延時間を増大させるために成功的にコートされることができる。当業者に普通に知られた持続性コーティングは、水または有機溶媒中のポリマー溶液または水性ポリマー分散液を使用するパンコーティングまたは流動床コーティング技術によってこの目的のために使用されることができる。例えば限定でなく以下の材料を使用することができる。セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、エチルセルロース、脂肪酸およびそれらのエステル、ワックス、ゼイン、そしてＥＵＤＲＡＧＩＴ、例えばＲＳ，ＲＬ，３０Ｄ，ＮＥ３０Ｄ，ＡＱＵＡＣＯＡＴ，ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ，セルロースアセテートラテックス等。上のポリマーと、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｃｏｒｐ．）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ，Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．）およびポリビニルピロリドンのような親水性ポリマーを使用することができる。
経口治療投与のため、治療化合物は補助剤と共に添加することができ、そして摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエーハー等に使用することができる。組成物および調製物中の治療化合物のパーセントは勿論変動し得る。そのような治療的に有用な組成物中の治療化合物の量は、適切な投与量がえられるような量である。
“薬学的に許容し得る担体”は、液体または固体フィラー、希釈剤、補助剤、溶剤またはカプセル化材料を含み、その意図した機能を実行するように対象内または対象に対して本発明の化合物の運搬または輸送に関与する。典型的には、そのような成分は一つの器官または体の一部から他の器官または体の他の部分へ運搬または輸送される。各担体は製剤の他の成分とコンパチブルであるとの意味で許容することができ、患者に対して有害であってはならず、そして胃腸非耐薬性を減少または防止する治療製剤の能力に悪影響しないとの意味で許容されなければならない。薬学的に許容し得る担体として役立ち得る材料の例は、乳糖、グルコースおよびスクロースのような糖類；コーンスターチおよびバレイショデンプンのようなデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテートのようなセルロースおよびセルロース誘導体、粉末トラガント；モルツ；ゼラチン；タルク；ココアバタおよび坐剤ワックスのような補助剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油のような油；プロピレングリコールのようなグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；パイロージエン不含水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；そしてこの分野で知られた薬剤製剤に使用される他の無毒性コンパチブル物質を含む。
担体もしくはビヒクルは、薬学的または薬理学的に許容し得る任意の物質を意味する。
湿潤剤、乳化剤、およびラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、それに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味ザョ、喬味剤および香料、保存剤および酸化防止剤も組成物中に存在し得る。
薬学的に許容し得る抗酸化剤の例は、アルコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性酸化防止剤、アスコルビンパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファトコフェロール等のような油溶性抗酸化剤、そしてクエン酸、ＥＤＴＡ，ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤を含む。
錠剤は、任意に一以上のアクセサリ成分と共に圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠は、バインダー（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、中性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して製造することができる。成形錠は、適当な機械において不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって製造することができる。
本発明の薬剤組成物の錠剤および他の固形投与形は、任意にエンテリックコーティングおよび製剤学の分野で良く知られた他のコーティングのようなコーティングまたはシエルで製造することができる。それらは、例えば望む放出プロファイルを提供するための変動する割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームまたはマイクロスフェアを使用して、その中の活性成分の遅いまたは制御された放出を提供するように製剤することができる。それらは、例えばバクテリア保留フィルターを通しての濾過により、または無菌水または他の無菌注射媒体に使用直前に溶解することができる無菌固体組成物の形の滅菌剤を添加することによって滅菌することができる。これらの組成物は任意に不透明化剤を含むことができ、および／または任意に遅延態様で胃腸管のある部分においてのみ、または優先的に活性成分を放出する剤を含むことができる。使用し得るエンベッディング組成物の例はポリマー物質およびワックスを含む。活性成分は、もし適切であれば一以上の上記補助剤と共にマイクロカプセル化形であり得る。
粉末剤は、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの混合物のような補助剤を含むことができる。
本発明の化合物の経口投与のための液体投与形は、薬学的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキサーを含む。活性成分に加えて、液体投与形態は、この分野で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実、グランドナット、コーン、ジャーム、オリーブ、ヒマおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの混合物のような可溶化剤および乳化剤を含むことができる。不活性希釈剤のほかに、経口組成物は湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、喬味剤、着色剤、香料および保存剤を含むことができる。
活性成分に加え、懸濁液は、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキサイド、ベントナイド、寒天およびトラガント、およびそれらの混合物のような懸濁剤を含むことができる。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含むことができる。微生物の作用の防止は、種々の抗バクテリア剤および抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の添加によって確実にされる。糖、塩化ナトリウム糖の等張化剤を組成物へ加えることが望ましい。加えて、注射可能な薬剤形の延長された吸収は、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンのような吸収を遅くする剤の添加によって達成される。
本発明の組成物は、例えば対象の上皮組織上に組成物を直接重ねるか拡げることにより、またはパッチを介して経皮的に対象へ局所投与することができる。そのような組成物は、例えば、ローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固体を含む。これら局所組成物は、好ましくは本発明の化合物を通常少なくとも約０．１％、好ましくは約１％ないし約５％含有する。局所投与のための担体は好ましくは連続フィルムとして皮膚上の位置に留まり、そして水中の浸漬によって除去されるのに抵抗する。一般に担体は有機物であり、そしてその中に治療化合物を分散または溶解することができる。担体は薬学的に許容し得るエモリエント、乳化剤、増粘剤、溶剤等を含むことができる。
一具体例において、薬剤組成物は、治療化合物、例えば３−アミノ−１−プロパンスルホン酸を組成物重量の約１％以上、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９９％含んでいる。特定具体例においては、薬剤製剤は製剤重量の約１２．６％±０．５％を含んでいる。他の特定具体例において、製剤の重量の約９５．２％±０．５％の治療化合物を含んでいる。製剤の残りはここに記載した追加の剤からなる。
他の具体例において、製剤は追加の剤、例えば治療化合物の放出を修飾する剤またはエンテリックコーティングを製剤の重量の約１％以上、約２％以上、約３％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上約２０％以上、、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９９％以上含んでいる。これらのパーセントは製剤の一以上の追加の剤に独立してまたは組合せて適用される範囲であることを理解すべきである。ある具体例において、追加の剤は有益な性質を与えるため、例えば非耐薬性を減少または防止する他の方法と組合せて、または独立して胃腸非耐薬性を減少または防止するために治療製剤に使用することができる。例示的な他の剤はここに記載されている。例えば治療製剤から発生し得る可能な胃腸非耐薬性から保護するため、錠剤はエンテリックコーティングされるか、または修飾放出剤が胃または腸内の治療化合物の急速放出を制御するために添加されることができる。特定具体例において、製剤は製剤重量の約９．３％±０．５％の追加の剤を含んでいる。他の特定具体例において、製剤は製剤重量の約８．８％±０．５％の追加剤を含んでいる。他の特定具体例において、製剤は製剤重量の約５．６％±０．５％の追加の剤を含んでいる。
本発明の特定具体例において、治療化合物は、治療化合物の放出を修飾する剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；滑動／希釈剤、例えばシリケート化微結晶セルロース；フィラー、例えば二塩基性リン酸カルシウム；バインダー／崩壊剤、例えばＳｔａｒｃｈ １５００；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸粉末；サブコート、例えばＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｗｈｉｔｅ；トップコート、例えばＯｐａｄｒｙ ＩＩ ＷｈｉｔｅまたはＯｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ；エンテリックコーティング、例えばＡｃｒｙｌｅｚｅ，またはそれらの組合せよりなる群から選ばれた剤と共に投与される。以下の材料がＣｏｌｏｒｃｏｎ（Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）；Ｓｔａｒｃｈ １５００，Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｗｈｉｔｅ，Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ，Ａｃｒｙｌｅｚｅから提供されている。本発明のいくつかの具体例が以下の実施例の部で議論されている。
本発明は、以下の実施例によってさらに例証される。これらは本発明をさらに限定するものと解してはならない。
実施例１−経口投与のためのゼラチンカプセル
１００ｍｇおよび４００ｍｇ白色ゼラチンカプセルの単位処方が表２に提供される。
Figure 2008535907
いくつかの研究からの結果は、固形投与形（カプセル）中の３−アミノ−１−プロパンスルホン酸のナトリウム塩の投与は、胃腸症候（すなわち悪心および嘔吐）を伴うことを示した。さらなる研究は、胃腸症候の少なくとも一部は、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸ナトリウムの胃内での溶解の間発生する高ｐＨによる局所刺激によって発生したことを明らかにした。イヌにおける追加実験（固形投与形において）は、ナトリウム塩よりも遊離酸の形の方が良く耐えられることを示した。さらに酸の形の非吸湿性が活性薬剤成分として望ましくする。酸の形から生ずる可能性ある胃腸非薬性に対してさらに保護するため、錠剤をエンテリックコーティングし、そして薬物の胃および腸内での急速放止めを制御するために放出修飾剤が加えられる。
実施例２−エンテリックコート錠
ナトリウムを除去するイオン交換を利用するプロセスによって製造される薬物物質がその低密度および飛散性の故に水との顆粒化によって高密度される処方に従って１００ｍｇおよび４００ｍｇ白色エンテリックコートした錠剤が製造される。１００ｍｇおよび４００ｍｇエンテリックコート錠の単位処方が表３に提供される。
Figure 2008535907
１００ｍｇエリックコート錠のインビトロ（溶解速度）およびＰＫデータは、これら錠は許容し得るＰＫおよび良好な耐薬性をもたらすことを指示する。
実施例３−修飾放出コート錠
臨床研究は、エンテリックコーティングおよび薬物放出修飾剤の役目は、薬物生産物の薬物動態（ＰＫ）プロファイルおよび耐薬性において有意義であることを指示する。従って、ＰＫ、耐薬性、および製品安定性に関して特定の薬学的性能を付与するため、薬物放出修飾剤が錠剤中に配合される。
促進条件下、フィルムコーティング許容性および湿気保護能力に関して製品の物理的安定性を改善するため、エンテリックコーティングシステムはエンテリックコーティングの量の増量およびトップコートの追加によって修飾される。
バルク物質（３−アミノ−１−プロパンスルホン酸）、および不活性成分（シリケート化微結晶セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、それにＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｗｈｉｔｅ（サブコートおよびトップコート）およびＡｃｒｙｌｅｚｅ）よりなる５０ｍｇ修飾放出コート錠が製造される。５０ｍｇ修飾放出コート錠の単位処方が表４に提供される。
Figure 2008535907
実施例４−修飾放出コート錠
実施例３の処方中のコーティングに対する軽微の修飾がなされる。実施例３に使用したＯｐａｄｒｙ ＣｌｅａｒはＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｗｈｉｔｅで置き換えられ、これはサブコートにも使用される。Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒと同様に、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ ＷｈｉｔｅはＨＰＭＣ系の調製品であり、シーリング能力において機能し、それ故エンテリックコート（Ａｃｒｙｌｅｚｅ）の湿気保護能力を増強するように等しく機能する。トップコートのコーティングシステムの変更は製品処方のスケールアップのために、すなわちコーティングプロセスの間エンテリックコーティング適用プロセスからトップコート適用プロセスへの切替えの間のスプレーガンの目詰まりを防止することによって一つのコートから他のコートの適用への切替えを容易化するのに便利であるプロセス変更である。
５０ｍｇ修飾放出コート錠の単位処方が表５に表されている。
Figure 2008535907
ＵＳＰ方法（ＵＳＰ２８−ＮＦ２３＜７１１＞に記載された装置を使用する、ＵＳＰ２８−ＮＦ２３＜７２４＞ｐ．２４１７．方法Ｂ）に従って実施された溶解プロファイルは、両方の５０ｍｇ修飾放出コート錠（実施例３および４）の溶解速度は似ていることを指示する。
Figure 2008535907
実施例５−質量スペクトルアッセイ
アミロイド線維への化合物の結合は、ここに記載する質量スペクトロスコピー（ＭＳ）アッセイを使用して測定することができる。
サンプルは、エタノール２０％、テスト化合物２００μＭ，および可溶化Ａβ４０の２０μＭを含有する水溶液として調製される。各サンプルのｐＨ値は０．１％水性水酸化ナトリウムの添加によって７．４へ調節される。次に溶液がＷａｔｅｒｓ ２Ｑ ４０００質量スペクトロメーターを使用してエレクトロスプレーイオン化質量スペクトロスコピーによって分析される。サンプルは、サンプル調製後２時間以内に２５μＬ／ｍｉｎの流速において直接注入によって導入される。ソース温度は７０℃に保たれ、そしてコーン電圧はすべての分析について２０Ｖである。データはＭａｓｓｌｙｎｘ ３．５ソフトウエアを使用して処理される。
得られるＭＳアッセイデータは化合物がＡβへ結合する能力への洞察を提供する。
実施例６−修飾放出コート錠一選定された投与量
実施例４の修飾放出コート錠の処方（表６）について二つの追加投与量、すなわち１００ｍｇおよび１５０ｍｇ錠が調製される修飾放出コート錠のより多い投与量が選ばれ、そして５０ｍｇより多い治療有効投与量の投与のために特に有用である。特定具体例において、多量の投与量を必要とする対象は処方された投与量を達成するために少ない錠数を必要とし、これは改善された患者コンプライアンスへ導くであろう。従ってある具体例において、投与量は患者コンプライアンスを増強するように選定される。
この理由により、バルク物質（３−アミノ−１−プロパンスルホン酸）および不活性成分（シリケート化微結晶セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、それにＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｗｈｉｔｅ（サブコートおよびトップコート）およびＡｃｒｙｌｅｚｅ）よりなる１００ｍｇおよび１５０ｍｇ含量修飾放出コート錠が調製される。１００ｍｇ修飾放出コート錠の単位処方は表７に提供される。
Figure 2008535907
１５０ｍｇ修飾コート錠の単位処方は表８に提供される。
Figure 2008535907
実施例６Ａ−１００ｍｇ修飾放出コート錠の単位処方
Figure 2008535907
表８Ａの製剤は二層錠ある。コーティング層は外側にあり、そして薬物を例えば３０分にわたって放出し、そしてコア層はコーティング層の溶解後に露出し、そして薬物を例えばＤＩＥまたはＢＩＤ投与において６〜８時間に亘って放出する。層２において多数のＨＰＭＣの変種を異なる放出速度を得るために使用できる。上記および下記の圧縮し得る糖は、デンプン、マルトデキストリンまたは転化糖、そして任意に滑沢剤を含有するスクロース、例えばＤｉ−ＰａｃおよびＳｕｇａｒｔａｂの商品名で売られている製品；例えばＥｍｄｅｘおよびＣａｎｄｅｘの商品名で売られている。サッカライドと大部分デキストロースとの混合物、乳糖、マンニトールおよびフラクトースを含む。他の水溶性補助剤のような圧縮し得る糖の代替物も、薬学的に許容することができ、そして放出プロファイルを望む範囲に調節できるものであれば使用することができる。
Figure 2008535907
例えば薬物を１〜２時間の遅れで長い期間、例えば５〜１５時に亘って放出する浸透圧錠の例（表８Ｃ）
Figure 2008535907
ＤＩＥまたはＢＩＤ投与のためＨＰＭＣの量を変えることによって薬物を例えば２〜１２時間に亘って放出できる長期間放出錠の例（表８Ｄ）
Figure 2008535907
表８Ｄは、薬物で延長された時間、例えば２〜１２時に亘って放出するように設計されたコートペレットを示す。要望に応じて放出プロファイルを仕立てるための多数のバリエーションが可能である。
薬物動態学的分析
以下の実施例において、術語は以下に記載したように定義される。薬物動態学的パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）またはＷｉｎｄｏｗｓのためのＳＡＳ（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｅ Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を使用する非コンパートメント分析によって得られた。
Ｃｍａｘ−最大観察血漿濃度
Ｔｍａｘ−Ｃｍａｘの出現時間
ＡＵＣ０−４−時間ゼロから、濃度が線形トラペゾイダルルールによって計算した、定量化の限界またはそれ以上である最後のサンプリング時間までの血漿濃度対時間曲線の下の面積
ＡＵＣ８−Ｃｌａｓｔが最後に観察された定量化可能な濃度であり、そしてλ２が見掛けターミナル速度定数である、ＡＵ０−４＋（Ｃｌａｓｔ／λ２）から計算された、時間ゼロから無限大の血漿濃度対時間曲線の下の面積
ＡＵＣｓｓ−定常状態における投与期間の間の血漿濃度対時間曲線の下の面積
ｔ１／２−ＬｎＺ／λ２から計算された見掛けターミナル半減期
実施例７
第１部：健康な若い（１８〜４５才）男性ボランティアにおいて、３−ＡＰＳ遊離酸の単一の上昇する経口投与量（上の実施例に記載した修飾放出エンテリックコ−ト錠、以後“ＮＣ−７５８”）の薬物動態学的プロファイルおよび食事の影響が決定される。１００ｍｇの多数のため、多数の１００ｍｇ錠が投与される。ＮＣ−７５８の単一経口投与の薬物動態も健康な男性老令（≧５５才）ボランティアにおいても決定される。テストはランダム化された、二重盲検、プラセボ対照研究であり、健康若年（１８〜４５才）男性対象におけるＮＣ−７５８の４種の単一上昇投与量の薬物動態学プロファイルを評価する。投与後２４時間の間に血液サンプルが集められる。３−ＡＰＳの血漿濃度は検証したＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法で決定される。結果は表９に示される。
Figure 2008535907
第ＩＩ部：（食事の影響）
絶食下および給食（高脂肪）下にある若い男性対象（１８ないし４５の間の年令）へ、２００ｍｇ ３−ＰＡＳ（上の表３に記載した修飾放出コート製剤）の単一経口投与の後、３−ＡＰＳの最高血漿濃度は、絶食および給食状態において、投与後それぞれ５および１３．５時間に得られる。（表９Ａ）
Figure 2008535907
実施例８
健康男性若年対象（１８〜４５才）および健康男性および女性老令（≧５５才）対象において、３−ＡＰＳ遊離酸（上の表３のＮＣ−３５８）の多数回上昇経口投与の薬物動態学プロファイルが評価される。１００ｍｇの多数回投与には１００ｍｇ錠が投与される。二つの異なる経口製剤（修飾放出エンテリックコート対即時放出コート錠）で投与したＮＣ−７５８の単一投与量の薬物動態が健康男性および女性老令（≧５５才）の一グループにおいて比較される。第Ｉ部は、健康若年（１８〜４５）男性対象におけるＮＣ−７５８の２回の多数上昇投与の薬物動態を評価するためのランダム化、二重盲検、プラセボ対照研究である。第ＩＩ部は、２種類の異なる経口製剤、一方はエンテリックコートした上の表３のＮＣ−３５８であり、他方は未コート製剤において健康男性および女性老令（≧５５才）対象に投与した３−ＡＰＳの単一投与量の薬物動態学プロファイルを比較するためのランダム化、一重盲検、二期間クロスオーバー研究である。第Ｉ部において、３−ＡＰＳは日１および日１２において単一投与量として、そして日２−１１において１２時間間隔で毎日２回投与される。血液サンプルが日１において１回目の投与後日２ないし１１に各朝の投与前の２４時間を通じて、そして日２の最終投与後４８時間を通じて採取される。結果は表１０に示される。第ＩＩ部については、血液サンプルは３６時間を通じて採取される。３−ＡＰＳの血漿濃度は検証したＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて決定される。結果は表１１に示される。
Figure 2008535907
Figure 2008535907
実施例９
第Ｉ部：健康男性および女性老令（≧５５才）ボランティアにおいて、３−ＡＰＳ（上の表５に記載した修飾放出エンテリックコート錠、以後“ＮＣ−７５８−１”）の薬物動態学プロファイルおよび食事の影響。５０ｍｇの多数回投与のため、５０ｍｇ錠剤が投与される。テストは、健康老令（≧５５才）男性および女性対象においてＮＣ−７５８−１の３回の単一投与量の薬物動態学プロファイルを評価するためのオープンラベル、３期間クロスオーバー研究である。血液サンプルは投与後２４時間の間に採取される。３−ＡＰＳの血漿濃度は、検証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を用いて決定される。結果は表１２に示される。
Figure 2008535907
第ＩＩ部：（食事の影響）
３−ＡＰＳ １００ｍｇ（上の表５に記載した修飾放出コート製剤、修飾放出エンテリックコート錠剤）の絶食および給食（高脂肪）状態下の老令（≧５５才）男性および女性対象への単一投与の後、３−ＡＰＳの最高血漿濃度は絶食および給食状態でそれぞれ投与後５および１０．５時間において得られる（下の表１２Ａおよび図５は、老令男性および女性対象へ１００ｍｇの単一経口投与後の絶食および給食状態下の３−ＡＰＳの平均血漿濃度対時間プロファイルを示している）。
Figure 2008535907
実施例１０
軽ないし中程度アルツハイマー病（ＡＤ）にかかっている患者において表５に記載した製剤の３−ＡＰＳについて、マルチセンター、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照および平行に設計された研究が行われる。この研究の目的の一つは、３−ＡＰＳの安全性および耐薬性を評価すること、およびＡＤ患者における薬物動態を評価することである。合計５８人の軽ないし中程度ＡＤ患者（ＭＭＳＥスコア＝１３ないし２６）が米国の６ケ所のセンターから登録される。患者は１２週間５０，１００、１５０ｍｇＢＩＤのＮＣ−７５８−１またはプラセボＢＩＤの１：１：１：１比を受けるようにランダム化される。研究投薬は経口的に（錠剤）に投与される。５０ｍｇの多数回投与のために、５０ｍｇ錠剤が投与される。各患者はスクリーニングにおいてベースライン（週０）、週２，４，８および１２において６回評価される。血液サンプルは投与前、および第１回投与（週０）および最終投与（週１２）後投与１２時間を通じて特定の時点で採取される。血液サンプルは週２、４および８訪問の間の日の１回目投与前にも採取される。表１３を見よ。
Figure 2008535907
脳脊髄液（ＣＳＦ）データ
２．６１ないし７．３３ｎｇ／ｍＬである、週１２において投与後５時間の脳脊髄液（ＣＳＦ）中の３−ＡＰＳ（上の表５からの）の平均濃度は、中枢神経系が薬剤へ曝露されることを示している（アッセイの定量限界以下のＣＳＦレベルを有する患者はゼロと考えられる）。１２週の間の１日２回の経口投与後の週１２の日２における３−ＡＰＳのＣＳＳＦ濃度は以下のとおりである。
投与量（ｍｇ） 平均±標準偏差での
ＣＳＦ濃度（ｎｇ／ｍｌ）
５０ １．０７±１．８０
１００ ４．３６±２．６６
１５０ ３．８７±２．７４
実施例１１
実施例１０の臨床研究からの患者は、オープンラベル研究において追加の１７月（このため全体で２０月）にわたって３−ＡＰＳ（上の表５の製剤）を１５０ｍｇＢＩＤにおいて提供される。５０ｍｇの多数投与量のため、５０ｍｇ錠が投与される。２４人の軽ないし中程度ＡＤ患者が研究を終了する。各訪問毎に、すなわち最初の９月は３月毎に、そして最後の１２月は４月毎に精神測定学的テスト（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）が実施れる。全体で、軽ＡＤ患者の約７０％が３０月後安定したまたは改善された認知機能を示す。軽ないし中程度患者（ｎ＝２４）は、ＡＤの匹敵する歴史的対照における平均＋１０．３ポイントとは対称的に、＋７．８ポイントの平均ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアを示す。軽度ＡＤ患者（ｍ＝１３）は最良に応答し、そして匹敵する歴史的状態の平均＋８．６ポイントと比較して有利な＋３．５ポイントの平均ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアにおいてベースラインからの変化を示す。加えて研究投薬の合計２０日後の軽および中程度ＡＤ患者の平均ＣＤＲスコアは、それぞれ平均＋２．３６および２．７７ポイントを示す。これは匹敵する患者の＋１．４ないし２．２ポイントの報告された１２月平均変化と有利に比較される。
追加のテストにおいて、薬物は血液／脳障壁を通過し、処置した患者においてＣＳＦ Ａβ４２レベルが低下し（図１を見よ）、そしてＡβ４２／Ａβ４０の比が低下した（図２，３および４を見よ）が観察される。
実施例１２
脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）に関係した葉脳出血を有する患者における３−ＡＰＳ（上の表５の製剤）の安全性、耐薬性および薬物動態のフェーズＩＩパイロット研究。多数の５０ｍｇ投与のために多数の５０ｍｇ錠が投与される。マルチセンター、ランダム化、二重盲検および平行設計研究が、脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）に関係した葉脳出血にかかっている患者において３−ＡＰＳで米国で行われる。この研究の主目的は３−ＡＰＳの安全性および耐薬性を評価すること、およびＣＡＡ患者においてその薬物動態で特徴化することである。葉脳出血を有する合計２４人の患者が３−ＡＰＳ ５０，１００または１５０ｍｇ ＢＩＤを１：１：１の比で１２週受けるためにランダム化される。脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＡβ４０、Ａβ４２およびタウ濃度に対する３−ＡＰＳの薬理学的影響を評価するため、そしてＣＳＦ中の薬物濃度を測定するため随意に腰部穿刺が実施される。レイティング器具（ＮＩＨＳＳ，Ｂａｒｔｈｅｌ Ｉｎｄｅｘ，ＡＤＡＳ−ＣｏｇおよびＥＸＩＴ２５）が週０および１２において投与され、神経学的および認知機能および日常機能が評価される。
薬物動態研究のため、投与前および１回目投与（週０）および最後の投与（週１２）後１２時間の間の特定時点において血液サンプルが採取される。血液サンプルは週２，４および８の間の最初の日前にも採取される。ＣＳＦサンプルは、週０の投与前および週１２の投与約５時間の腰部穿刺によって得られる。表１４および図６および７を見よ。
Figure 2008535907
脳脊髄液（ＣＳＦ）
週１２における投与後５時間の脳脊髄液中の３−ＡＰＳの平均濃度は、３．２８ないし４．１０ｎｇ／ｍＬの範囲であり、中枢神経系が薬物へ露出されることを確認する、ＣＳＦサンプルは５人の患者から得られ、一部の患者はアッセイの定量化の下限より下のＣＳＦレベルを持っていたことが注目される（５０ｍｇ投与グループ中の１人および１００ｍｇ投与グループ中の２人についてはデータが提供できる）。
実施例１３
給食状態において１５０ｍｇ経口投与に従う健康老令男性ボランティアにおいて３−ＡＰＳ修飾放出コート錠（上の表５）の単一投与研究が実施される。１５０ｍｇのため５０ｍｇ錠３錠が投与される。結果は表１５に示される。
Figure 2008535907
３−ＡＰＳに対するＣＳＦ Ａβ４２ベースラインからの変化。 軽ないし中程度ＡＤ患者におけるＣＳＦ Ａβ４２／４０比に対する３−ＡＰＳの効果−プラセボ対１５０ｍｇＢＩＤ。 軽ないし中程度ＡＤ患者におけるＣＳＦ Ａβ４２／４０比に対する３−ＡＰＳの効果−０および５０ｍｇ−ＡＰＳ。 軽ないし中程度ＡＤ患者におけるＣＳＦ Ａβ４２／４０比に対する３−ＡＰＳの効果−１００および５０ｍｇ ３−ＡＰＳ。 老令男性および女性対象への１００ｍｇの単一経口投与後の絶食および給食状態での３−ＡＰＳの平均血漿濃度対時間プロファイル。 ＣＡＡ患者への５０、１００および１５０ｍｇ ３−ＡＰＳの単一経口投与後の３−ＡＰＳの平均血漿濃度対時間プロファイル。 ＣＡＡ患者への１２週間５０，１００および１５０ｍｇ ３−ＡＰＳの１日２回経口投与後の３−ＡＰＳの平均血漿濃度対時間プロファイル。

Claims (40)

  1. アルツハイマー病および／または脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）を処置または防止するための有効量において３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩である活性剤と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる経口製剤であって；
    該製剤を対象へ投与する時、約８１４ないし６６６４ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ８と、そして約１３７ないし１２３５の平均Ｃｍａｘを有する平均血漿濃度が得られる、経口製剤。
  2. アルツハイマー病および／または脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）を処置または防止するための有効量において３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩である活性剤と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる経口製剤であって；
    該製剤を対象へ投与する時、約８１４ないし６６６４ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ８を有する平均血漿濃度が得られる、経口製剤。
  3. アルツハイマー病および／または脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）を処置または防止するための有効量において３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩である活性剤と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる経口製剤であって；
    該製剤を対象へ投与する時、約１３７ないし１２３５の平均Ｃｍａｘを有する平均血漿濃度が得られる、経口製剤。
  4. アルツハイマー病および／または脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）を処置または防止するための有効量において３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩である活性剤と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる経口製剤であって；
    該製剤を軽ないし中程度アルツハイマー病患者へ投与する時、活性剤の５０ｍｇＢＩＤ投与量において、約１３９６ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ８と、約３１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する平均血漿濃度プロファイルが得られ；または活性剤の１００ｍｇＢＩＤ投与量において、約２５６９ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ８と、約６１８ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する平均血漿濃度プロファイルが得られ；または活性剤の１５０ｍｇＢＩＤ投与量において、約３４１８ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ８と、約６２４ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％平均Ｃｍａｘを有する平均血漿濃度プロファイルが得られる、経口製剤。
  5. アルツハイマー病および／または脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）を処置または防止するための有効量において３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩である活性剤と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる経口製剤であって；
    該製剤を１２週間軽ないし中程度アルツハイマー病患者へ投与する時、活性剤の５０ｍｇＢＩＤ投与量において、約１９７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ８と、約４５１ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する平均血漿濃度プロファイルが得られ；または活性剤の１００ｍｇＢＩＤ投与量において、約２５９０ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ８と、約５３８ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する平均血漿濃度プロファイルが得られ；または活性剤の１５０ｍｇＢＩＤ投与量において、約３５７０ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ８と、約６３９ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％平均Ｃｍａｘを有する平均血漿濃度プロファイルが得られる、経口製剤。
  6. アルツハイマー病および／または脳アミロイド血管障害を処置または防止するための有効量において３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる経口製剤であって；
    該製剤を脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）患者へ１２週間投与する時、活性剤の５０ｍｇＢＩＤ投与量において約１９７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ８と、約４５１ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均のＣｍａｘを有する平均血漿濃度プロファイルが得られ；または活性剤の１００ｍｇＢＩＤ投与量において、約２５９０ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ８と、約５３８ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％平均Ｃｍａｘを有する平均血漿濃度プロファイルが得られ；または活性剤の１５０ｍｇＢＩＤ投与量において約３５７０ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％のＡＵＣ８と約６３９ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％のＣｍａｘを有する平均血漿濃度プロファイルが得られる、経口製剤。
  7. アルツハイマー病および／または脳アミロイド血管障害を処置または防止するための有効量において３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる経口製剤であって；
    該製剤を脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）患者へ１２週間投与する時、活性剤の５０ｍｇＢＩＤ投与量において約９４７ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓと、約１７１ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均のＣｍａｘを有する平均血漿濃度プロファイルが得られ；または活性剤の１００ｍｇＢＩＤ投与量において、約３７０３ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓと、約８０６ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％平均Ｃｍａｘを有する平均血漿濃度プロファイルが得られ；または活性剤の１５０ｍｇＢＩＤ投与量において、約６７５３ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓと、約１０３１ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％平均Ｃｍａｘを有する平均血漿濃度プロファイルが得られる、経口製剤。
  8. アルツハイマー病および／または脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）を処置または防止するための有効量において３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる経口製剤であって；
    該製剤を年令＝５０才の健康男性および女性対象へ投与する時、活性剤の５０ｍｇの１日投与量において約１５６６ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ８と、約４６９ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均のＣｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度が得られ；または活性剤の１日１００ｍｇ投与量において約２８７１ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ８と、約４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均のＣｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度が得られ；または活性剤の１５０ｍｇの１日投与量において約４４９７ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ８と、約１０２９ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％のＣｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度が得られる、経口製剤。
  9. アルツハイマー病および／または脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）を処置または防止するための有効量において３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる経口製剤であって；
    該製剤を年令＝５０才の健康男性および女性対象へ投与する時、活性剤の１日１００ｍｇ投与量において約３２８９ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ８と、約９３１ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均のＣｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度が得られ；または活性剤の１５０ｍｇの１日投与量において約２８２９ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ８と、約６７１ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％のＣｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度が得られる、経口製剤。
  10. アルツハイマー病および／または脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）を処置または防止するための有効量において３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる経口製剤であって；
    該製剤を年令１８〜４５の健康男性対象へ投与する時、活性剤の１００ｍｇＢＩＤ投与量において約１０１７ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ８と、約２８２ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度プロファイルを与え；または活性剤の２００ｍｇＢＩＤ投与量において約３２０６ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ８と、約５１７ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度プロファイルが得られる、経口製剤。
  11. アルツハイマー病および／または脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）を処置または防止するための有効量において３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる経口製剤であって；
    該製剤を年令１８〜４５の健康男性対象へ１２日間投与する間、活性剤の１００ｍｇＢＩＤの投与において約１４３４ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ０−１２ｈと、約２５６ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度プロファイルが得られ；または活性剤の２００ｍｇＢＩＤの投与量において約４１５２ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ０−１２ｈと、約５８１ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度が得られる、経口製剤。
  12. アルツハイマー病および／または脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）を処置または防止するための有効量において３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩である活性剤と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる経口製剤であって；
    該製剤を年令５５才の健康男性および女性対象へ投与するとき、活性剤の２００ｍｇＢＩＤ投与において約５５０３ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ８と、約８９７ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度が得られる、経口製剤。
  13. アルツハイマー病および／または脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）を処置または防止するための有効量において３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩である活性剤と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる経口製剤であって；
    該製剤を年令５５才の健康男性および女性対象へ１２日間投与する時、活性剤の２００ｍｇＢＩＤ投与量において約６２８７ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ０−１２ｈと、約８８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度が得られる、経口製剤。
  14. アルツハイマー病および／または脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）を処置または防止するための有効量において３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩である活性剤と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる経口製剤であって；
    該製剤を年令１８〜４５才の健康男性へ投与する時、活性剤の１００ｍｇ毎日投与量において約１４２１ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ８と、約４１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度が得られ；または活性剤の２００ｍｇの毎日投与量において約２４９２ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ８と、約６６１ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度プロファイルが得られ；または活性剤の３００ｍｇ毎日投与量において約４４６４ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣ８と、約９０４ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度プロファイルが得られる、経口製剤。
  15. アルツハイマー病および／または脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）を処置または防止するための有効量において３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩である活性剤と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる経口製剤であって；該製剤を年令１８〜４５才の健康男性対象へ投与する時、活性剤２００ｍｇ毎日投与量においてそして対象が絶食状態にある時、約２３９７ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均AUC８と、約５９４ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度のプロファイルが得られ；活性剤２００ｍｇ毎日投与量においてそして対象が給食状態にある時、約４４９７ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均AUC８と、約６３１ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度プロファイルが得られる、経口製剤。
  16. 製剤は活性剤の浸透圧放出、脈動放出、持続性放出、制御放出、長期間放出または遅延放出に有効な形にある請求項１ないし１５のいずれかの経口製剤。
  17. 必要とする患者へ請求項１ないし５または８ないし１５のいずれかの経口製剤を投与することを含む、アルツハイマー病を処置または防止する方法。
  18. アルツハイマー病を処置する請求項１７の方法。
  19. アルツハイマー病を処置するために有効な他の治療を投与することさらに含む請求項１７の方法。
  20. 他の治療剤はコリンエスラーゼ阻害剤またはＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである請求項１９の方法。
  21. 必要とする患者へ請求項６または７の経口製剤を投与すること含む、脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）を処置または防止する方法。
  22. ３−アミノ−１−プロパンスルホン酸またはその薬学的に許容し得る活性剤を即時放出投与形で投与することから生ずるヒト患者における胃腸副作用を軽減するための経口製剤であって；
    製剤はアルツハイマー病および／または脳アミロイド血管障害を処置または防止するため有効量の前記活性剤と、薬学的に許容し得る担体を含み；そして製剤は前記即時放出投与形に比較してより少ない副作用をもたらし；そして製剤は請求項１ないし１５のいずれかに従っている、経口製剤。
  23. 製剤は即時放出形から修飾されている活性剤の放出のための形にある請求項１ないし１５の経口製剤。
  24. 請求項１ないし１５のいずれかの経口製剤を必要とする患者へ投与することを含む、以下のテストの少なくとも一つによって評価する時、アルツハイマー病または脳アミロイド血管障害において認知機能を安定化または認知機能低下速度を減少または認知機能を改善する方法：臨床的痴呆レイティング（ＣＤＲ）スケール、ミニ精神的状態検査（ＭＭＳＥ）、またはアルツハイマー病評価スケールサブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）。
  25. 請求項１ないし１５のいずれかの経口製剤（ただし、表２，３，４，５，６または８による製剤でないことを条件とする。）を必要とする患者へ投与することを含む、以下のテストの少なくとも一つによって評価する時、アルツハイマー病または脳アミロイド血管障害において認知機能を安定化または認知機能低下速度を減少または認知機能を改善する方法：ＣＩＢＩＣ−プラス、ＮＰＩ，ＤＡＤ，脳全体の縮小、海馬またはエントルヒナル皮質萎縮速度、または以下の病態生理学バイオマーカーの一つのＣＳＦレベルプロファイル；タウ、ホスフオリル化タウ、ユビキンチンまたはＡβ１−４２。
  26. 以下のテストの少なくとも一つによって評価する時、アルツハイマー病または脳アミロイド血管障害において認知機能を安定化または認知機能低下速度を減少または認知機能を改善するのに有効である、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩である活性剤と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる経口製剤：臨床的痴呆レイティング（ＣＲＲ）スケール、ミニ精神的状態検査（ＭＭＳＥ）、またはアルツハイマー病評価スケールサブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）。
  27. 以下のテストの少なくとも一つによって評価する時、アルツハイマー病または脳アミロイド血管障害において認知機能を安定化または認知機能低下速度を減少または認知機能を改善するのに有効である、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩である活性剤と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる経口製剤（ただし製剤は表２，３，４，５，６，７または８による製剤でないことを条件とする。）：ＣＩＢＩＣ−プラス、ＮＰＩ，ＤＡＤ，脳全体の縮小、海馬またはエントルヒナル皮質萎縮速度、または以下の病態生理学バイオマーカーの一つのＣＳＦプロファイル；タウ、ホスフォリル化タウ、ユビキンチンまたはＡβ１−４２。
  28. 必要とする患者へ表２，３，４，５，６，７または８による経口製剤を投与することを含む、以下のテストの少なくとも一つに評価する時、アルツハイマー病または脳アミロイド血管障害において認知機能を安定化または認知機能低下速度を減少または認知機能を改善する方法：臨床的痴呆レイティング（ＣＤＲ）スケール、ミニ精神状態検査（ＭＭＳＥ）、アルツハイマー病評価スケール−認知サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）、ＣＤＲ−ＳＢ，ＣＩＢＩＣ−プラス、ＮＰＩ，ＤＡＤ，脳全体の縮小、海馬またはエントヒナル皮質萎縮速度、または以下の病態生理学バイオマーカーの血漿またはＣＳＦレベルプロファイルの改善；タス、ホスフォリル化タウ、ユビキンチンまたはＡβ１−４２。
  29. ３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得る塩である活性剤を経口投与するときに発生するヒト患者の胃腸副作用を軽減する方法であって、初期投与量を投与し、そして投与量を経時的に増加するスケジュールに従って前記活性剤を投与することを含み、該方法はアルツハイマー病および／または脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）を処置または防止するのに有効である方法。
  30. ３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得るその塩が初期投与量で１月投与され、増加した投与量が２月目に続き、これは随意に処置全体を通じて維持されるか、または３月目に増加した投与量が続き、これが処置全体を通じて維持される請求項２９の方法。
  31. 患者は１月目に５０ｍｇＢ．Ｉ．Ｄ投与量を投与され、２月目および処置の以後の月において１００ｍｇＢ．Ｉ．Ｄ投与量が投与される請求項２９の方法。
  32. 患者は１月目に５０ｍｇＢ．Ｉ．Ｄ投与量を投与され、２月目に１００ｍｇＢ．Ｉ．Ｄ投与量を投与され、３月目および処置の続く月に１５０ｍｇＢ．Ｉ．Ｄ投与量を投与される請求項２９の方法。
  33. 方法はアルツハイマー病を処置および／または防止するためである請求項２９の方法。
  34. 方法は脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）を処置および／または防止するためである請求項２９の方法。
  35. 患者へ３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または薬学的に許容し得る塩を含んでいる製剤を経口投与することを含む、患者の脳脊髄液中のＡβ４２のレベルを低下させる方法。
  36. 軽ないし中程度アルツハイマー病患者へ投与される時、
    活性剤の５０ｍｇＢＩＤ投与量において約１３９６ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均AUC８と、約３１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度プロファイルが得られ；
    または活性剤の１００ｍｇＢＩＤ投与量において約２５６９ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均AUC８と、約６１８ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度プロファイルが得られ；
    または活性剤の１５０ｍｇＢＩＤ投与量において約３４１８ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均AUC８と、約６２４ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度が得られるように、製剤中の活性剤が投与される請求項３３の方法。
  37. 軽ないし中程度アルツハイマー病患者へ１２週間投与される時、
    活性剤の５０ｍｇＢＩＤ投与量において約１９７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均AUCｓｓと、約４５１ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度プロファイルが得られ；
    または活性剤の１００ｍｇＢＩＤ投与量において約２５９０ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均AUCｓｓと、約５３８ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度プロファイルが得られ；
    または活性剤の１５０ｍｇＢＩＤ投与量において約３５７０ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均AUCｓｓと、約６３９ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度プロファイルが得られるように、製剤中の活性剤が投与させる請求項３４の方法。
  38. 脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）患者へ投与される時、
    活性剤の５０ｍｇＢＩＤ投与量において約１６４３ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均AUC８と、約３４６ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度プロファイルが得られ；
    または活性剤の１００ｍｇＢＩＤ投与量において約２７７７ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均AUC８と、約５５２ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度プロファイルが得られ；
    または活性剤の１５０ｍｇＢＩＤ投与量において約３６８９ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均AUC８と、約８５７ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度プロファイルが得られるように、製剤中の活性剤が投与させる請求項３４の方法。
  39. 脳アミロイド血管障害（ＣＡＡ）患者へ１２週間投与される時、
    活性剤の５０ｍｇＢＩＤ投与量において約９４７ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均AUCｓｓと、約１７１ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度プロファイルが得られ；
    または活性剤の１００ｍｇＢＩＤ投与量において約３７０３ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均AUCｓｓと、約８０６ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度プロファイルが得られ；
    または活性剤の１５０ｍｇＢＩＤ投与量において約６７５３ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均AUCｓｓと、約１０３１ｎｇ・ｈ／ｍＬ±２０％の平均Ｃｍａｘを有する活性剤の平均血漿濃度プロファイルが得られるように、製剤中の活性剤が投与させる請求項３４の方法。
  40. 前記活性剤は活性剤の浸透圧放出、脈動放出、持続性放出、制御放出、長期間放出、または遅延放出に有効的製剤中にある請求項２９ないし３９のいずれかの方法。
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