JPH02500740A - 経皮的生殖能調節システムおよび方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 経皮的生殖能調節システムおよび方法 本発明はＮａｔ、ｏｎａＬ　Ｉｎ５ｔｉｔｓｔｅ　ｏｆ　Ｃｈｉｌｄ　Ｈｅａｒ ｔんｃＬｎｄ　Ｈｗｒｎａｎ　Ｄａｖａｌｏｐｒｎｍｎｔ、認可番号Ｎ０ｌ−Ｈ Ｄ−５−２９１２のもとに政府の援助により行われたものであり、政府は本発明 に対して権利を有する。

関連出願への相互参照 本出顯はＹｉｅ　Ｆ、　Ｃｈｔｅ％およびＣｈｉａ−５ｈｕｎ　Ｌｅｅ　Ｋよる １９８５年２月２５日付の米国特許出題第０６／７０５１９４号、並びにＹｉｇ 　Ｆ、　Ｃｈｉｅ％およびＣｈｉａ−５ｈｕｎ　Ｌａｇによる１９８５年８月３ ０日付の米国特許出願第０６／７７０９６８号の一部継続出願である。

技術分野 本発明は生殖能力を調節するための新規な経皮的生殖能調節システムおよび方法 に関する。この調節システムは生殖能の調節または妊娠の防止を希望する女性患 者へ付着させるよう適合させた経皮的吸収投与ユニットを包含する。さらに、本 発明はポリマーマトリックス中に有効投与量のエストロゲン（特に１７−β−エ ストラジオール）オよヒフロゲスチン（好ましくはレボノルゲストレル）を微小 分散させた一連の経皮的ポリマーマトリックス投与ユニットを適用する経皮シス テムを利用することによって生殖能を調節する方法に関する。

背景技術 ゛生殖能力は経口的に投与される数多くのホルモン製剤の使用によりコントロー ルされている。これらのＢ４Ｊは通常エストロゲンとプロゲスチンを組み合わせ たものである。天然エストロゲンの１７１−エストラジオールは、軽口投与され た場合、はとんど完全に（通常９０％以上）破壊されるので、エストロゲン成分 として一般に合成エストロゲンが用いられている。それは吸収される前Ｋｆｉ化 管である程度まで破壊されるが、主に１７−β−エストラジオールの破壊市代謝 は“初回通過（ｆｉｒｓｔｐａｓｓ）″肝代謝の間に起こる。このような大量が 破壊されるので、有効量を経口的に与えるために大過剰を投与しなければならず 、しかも不確かな効果と多量の望ましくない代謝産物がもたらされる。それ故に 、エチニルエストラジオールのような合成エストロゲンが希望する結果より省っ だ結果をもたらすにもかかわらず通常投与さｎている。

プロゲスチン灰分は一般に、意図さｎるように、排卵を抑制する。プロゲスチン を投与した場合にも、かなりの童の代廁的分解が起こって、！−！Ｌ＜ない作用 を有する代部産物がもたらさｎる。

従って、一般に１ピル”と呼ばれているものや他の経口投与製剤を経口投与する 際には、希望する生殖能調節が得られるであろうという高度の保証を得るために 、かなりの過剰投与が必要である。

経口生殖能調節裂剤の投与に関連して多くの副作用、例えば血栓静脈炎および皿 栓症、ｊｉｉｉｓ栓症、冠状動脈血栓症、心筋硬塞、脳血栓症、脳出血および高 血圧症が報告されている。これらの副作用は経口製剤中のエストロゲン成分が原 因となっている。プロゲスチンのみの製剤（ミニビル）の使用はエストロゲンの 副作用を除くことが判明した。しかしながら、生殖能調節は合剤よりも劣ってお り、しかも月経周期がより不規則になる。プロゲスチンを比較的一定したデリバ リ−速度で投与する場合は、不規則な田面の発生率低下が観察されたと報告され ている。これらの副作用のほかに、経口生殖能詞節製剤はさらに患者のコンプラ イアンス（ｃｏｍｐｌｉａ％ｅａ）ｆ）程度に大きく左右さｎる。生殖症調節効 力の欠点をも有している。妊娠の危険はピルを飲み損なった場合に増加すること が知られている。

理想的な、患者に許容される生殖能調節系は次の利点をもたらすべきである：す なわち最小１９度の副作用、投与容易性の増加、（必要とされる場合には）速や かな処１の終虻、および改嵜さ九た患者のコンプライアンス。

近年、生殖能を調節するために身体にステロイド系ホルモンを長期間にわたって 制御しながら投与する植え込み可能な、子宮内の、頸管内の、または腟内の、生 殖能論節デリバリーシステムを開発することがかなり注目されてきている。しか しながら、今までに開発されたデリバリ−システムはどれも理想的でしかも副作 用がないとみなすことができない。

１８Ｉ！以上のプロゲスチンと１種以上のエストロゲン（天然エストロゲンの１ ７−β−エストラジオールを含む）との組み合わせを投与するためのその他の生 殖能調節手段（例えば、局所用クリームおよび腟内器具）も用いられている。し かしながら、この種の生殖能調節システムもその望ましくない面が明白である。

従って、り天然エストロゲンの１７−β−エストラジオールの使用；２）各月経 周期に対して最も少ない数の投与ユニットの使用、例えば各週ｒＣ１つの投与ユ ニットの３週連続使用；３）患者の皮膚への付Ｎ（多量の望ましくない代謝産物 または化学約分解産物なしに生殖能調節の高度な保証を与えるのに十分な高レベ ルのエストロゲンおよびプロゲスチンホルモンを配給するンを可能にする特許シ ステムを開発することが邦常に望まれている。予測し５る果物の血中磯度を得る ためには、皮膚浸透性の個体差および身体の部位差を最小限にしうる速度ｆｅｉ Ｊ＠経皮的薬物デリバリ−システムの開発が必要不可欠である。仔皮的速度制御 薬物投与は全身的薬物治療に対していくつかの利点を提供することが知られ工い る：すなわち（１）静脈内治療の危険および不便、並びに経口治療に関連した吸 収・代謝の変動の回避；　（Ｈ＋生物学的半減期が短い薬埋活往物質の使用を可 能にする薬物投与の連続性ｐ　（ｌｆｉｌ肝初回通過代謝の減少および連続薬物 投与により、比較的低い果物の一日分の総投与量で効力が達成さｎる；Ｏｖ）必 要とされる治療速度での薬物の長期にわたるプログラム化されたデリバリ−の結 果として、過剰投与または不十分な投与の機会が少なくなる；（■）単純化され た薬物治療法をもたらす；および（■１）必要に応じて、皮膚面から薬物デリバ リ−システムを取り除くことにより、薬物注入を速やかに終結させることができ る。従って、エストロゲンおよびプロゲスチンを一足期間にわたって制御された 速度で同時投与しうる経皮的避妊薬デリバリ−システムは、女性の生殖能調節を 達成するための理想的なシステムであるだろう。

発明の要約 本発明によれば、所定の皮膚面に容易に適用することができる３つの接層性の経 皮的投与ユニットを継続的に使用することにより生殖能調節を可能にする、経皮 的生殖能調節吸収システムが提供される。

第一のパッチは通常月経周期の５日目に適用される。

この投与ユニットは７日後に第二の投与ユニットと取り換えられ、そしてこの第 二投与ユニットはさらに７日後に第三の投与ユニットと取り換えらｎる。その後 、次の月紐周期の初めに、３つの生殖症調節パッチから成る別の継続療法が再び 行われ、この一連の療法は希望する限り何度でも繰り返すことができる。

本発明の経皮的生殖無調節投与ユニットは、ａ）経皮的に投与しようとするエス トロゲンおよびプロゲスチンホルモンに対し実質的に不浸透性の支持層； ｂ）該支持層と接触しており且り経皮的に吸収されうルエストロゲンおよびプロ ゲスチンホルモンのある量を微小分散させ℃成るポリマーマトリックスディスク 層（該ディスク層は経皮的に投与しようとする上記ホルモン類の投与量を供給す る）；および ａ）上記ホルモン類を経皮的に吸収させるべく、治療しようとする患者の皮膚と 接触した状態で投与ユニットを固着する接着手段 を含有する。

ポリマーマトリックス中に微小分散されるホルモン類は、生殖無調節系において エストロゲンの役割を果たすのに効果的なある量の１７−β−エストラジオール または他の蓋ましいエストロゲン、および希望する生殖無調節系においてプロゲ スチンの役割を果たすある量のレボノルゲストレル（ｌｅｔｒｅｒｎｏｒｇ参５ ｔｒａＬ　）または他の望ましいプロゲスチンである。好ましくは、上記の投与 ユニットは数日間（好適にはＩＡ間ンにわたってエストロゲンおよびプロゲスチ ン成分の望ましい経皮的吸収速度を提供するであろう。この経皮的投与ユニット の１週間の使用は、必要とされる生殖能−節期間中投与量を間違って投与する可 能性を最小限度に抑える。

支持層はけ皮的投与ユニットのホルモン類に対して実質的に不浸透性の材料から 作られる。それはポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニ ル、ポリ（エチレンフタレート）のようなポリエステル、およびポリマーフィル ムと金属箔（例、アルミニウム箔）とのラミネートのような箔から作ることがで きる。

ポリマーマトリックスディスク層は生物学的に許容される親油性ポリマーから成 形加工されるのが適している。

ホルモン類が内部に分散されているポリマーマトリックスディスク鳥は好ましく はポリジメチルシロキサンポリマーのような医療級のシリコーンポリマーから作 られる。

シリコーンポリマーはブロックまたはグラフトもしくは他のタイプの共重合体で あり５る。ホルモン類は適当にはシリコーンポリマー中に分散され、その混合物 には硬化剤を添加するのが好ましい。その後、ポリマー／ホルモン混合物は適当 な厚さと適当な表面積の層に成形され、そして所望により硬化される。マトリッ クス層は支持層に固着される。ポリマーマトリックスディスク層の配合物中で使 用し５るその他の適当なポリマτはエラストマーまたは熱可塑性樹脂である。選 ばれるポリマーは薬剤と適合し、経皮的吸収のためにそれｔ放出することができ 、しかも生物学的に許容できない成分を含まないか又は多量に含まないように注 意を払わねばならない。

エストロゲンホルモンは好ましくは天然ＩＣ存在するエストロゲン＝すなわち１ ７−β−エストラジオールである。他のエストロゲンステロイドホルモンも１７ −β−エストラジオールの部分的または完全な代替品として使用できる。例えば 、そのエステルは生物学的に適合性であり、経皮的に効率よく吸収される。また 、この種のエステルは皮膚や他の身体部分の成分（例えば、エステラーゼのよう な加水分解酵素）によって１７−β−エストラジオールまたは他の望ましいエス トロゲンステロイドに生体転化されることが一般に期待される。その誘導体がエ ステルであって、エストロゲンステロイドが２個のエステル化可能な基を有する 場合、その誘導体は七ノーまたはジ−エステルでありうる。エストラジオールの 場合には、３位と１７位にヒドロキシル基があるので、３−モノ−および１７− モラー並びに３，１７−ジ−エステルが既知のエステル化方法により製造される 。いくつかのエステル誘導体は基本の１７−β−エストラジオールまたは基本化 合物である他のエストロゲンステロイドよりも吸収されやすいであろう。エステ ル誘導体の選択に際して、用いる主要ニス）ａゲンホルモンは、数日間（好まし くは１週間）にわたって１日分の有効投与量のプロゲスチンホルモンの同時経皮 吸収をもたらすシステムにおいて、１日あたり望ましい倉のエストロゲンホルモ ンを与える速度で吸収されるのが好適である。

現在のところ、エストラジオールのバレレート（吉草酸）七ノーおよびジ−エス テルが望ましいエステルであると考えられる。ポリマーディスク層の配合におい ては、２種以上のエストロゲン（例えば、エストラジオールバｖｖ−）ノＪ：５ ナエストラジオールエステルと１７−β−エストラジオールとの組み合わせ）を 利用することが往々にして望ましい。

目下好適なプロゲスチンはレボノルゲストロールである。レボノルゲストロール に基づいて約２０μＶ／日のプロゲスチンおよび１７−β−エストラジオールに 基づいて約２５μ２／日のニストロゲンを投与することがヒトの場合は望ましい と現在のところ考えられる。

最後に、投与ユニットを形成するために、投与ユニットの接着手段が他の層部材 と組み合わされる。選ばれる接着手段は仕済的要因（例えば、最も利用しやすい 製造装置の型）、望まれる吸収速度または他の要因を含めた多くの要因により変 化しうる。例えば、接着剤層はポリマーマトリックスディスク層に直接適用でき る。経皮的マトリックス投与ユニットが貼られる皮膚面への接着に適する接着剤 ポリマーと共に皮膚浸透増強化合物を十分に混合する。その接着剤ポリマー／皮 膚浸透増強化合物層はｌ！Ｊｉ法、溶液流延法または積層法によりポリマーマト リックスディスク１に適用できる。皮膚浸透増強化合物を用いる場合、特に接着 剤層に希望する接着性が認められない場合、比較的低濃度の皮膚浸透増強化合物 を含む接着剤組成物から成る接着剤層の表面部分を別個に適用することによって 、接着剤層のその部分における皮膚浸透増強化合物の謹度を減らすことができる 。接着剤１の厚さはミクロン範囲の薄さであり、適当には１０〜２００ミクロン 、望ましくは約２０〜１８０ミクロン、好ましくは約３０〜１５０ミクロンであ る。有効量の皮膚浸透増強化合物はまたホルモン含有ディスク層にも配合するこ とができる。また、所望により、接着手段はディスク層の円周を越えて延在する 支持層に固着された環形状でありうる。このような同心環状接着手段を用いる場 合、ホルモン含有ディスク層の露出面は処置される患者の皮膚に直接接触した状 態で保持される。

不発明の経皮的ホルモン吸収投与ユニットの吸収速度は、例えば少なくとも１． ２、好ましくは少なくとも１，３、より好ましくは少なくとも約１．５の促進係 数（Ｅ％ｈａ％−ｇｊ％ｇ　Ｆａｃｔｏｒ）　’にもつことにより増強される。

促進係数は皮膚浸透増強剤を含む本発明投与ユニットの標準化浸透速度（μ２／ α：／時〕と増強剤を含まない対応する投与ユニットの標準化浸透速度との比と して定義される。

本発明はまた、ホルモンの投与量を分散させたポリマーマトリックスディスク層 （このマトリックスディスクに支持層が固着される）を有し且つホルモンが経皮 的に吸収されるように処置すべき患者の皮膚に接触した状態でその投与ユニット を保持するための接着手段を組み合わせたホルモン含有ポリマー１トリツクスデ イスク投与ユニツトを形成し；そして該投与ユニットを処置すべき患者の皮膚に 上記の接着手段によって適用してホルモンを患者に経皮的に投与することにより 生殖症調節を達成する；ことから成るホルモンの紐皮的投与方法を提供する。

支持層はポリマーマトリックス層のホルモン類を通さない適当な不浸透性材料か ら作られる。この支持層はマトリックス層の保護カバーとして役立ち、また支持 機能を与える。支持層はホルモン含有マトリックスディスク層と本質的に同じ大 きさの層となるように形成されるか、あるいはマトリックスディスク層の円周を 越えて延在し、すなわちホルモン含有ディスク層ヲ長うてから外側へ向かって延 びて支持層のその延長表面が接着手段の土台となるように、より大きい寸法のも のであってもよい。長期使用（例えば７日間）のために、それは微孔質および／ または通気性の支持ラミネートを用いて皮膚の水利または浸軟を最小限度に抑え ることが望ましい。接着手段は投与ユニットを処置すべき患者の皮膚に接触した 状態で保持する。支持層を作るのに適した材料の例はフィルム状の高密度および 低密度のポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリ （エチレンフタレート）のようなポリエステル、金属箔、適当なポリマーフィル ムと金属箔とのラミネートなどである。好ましくは、支持層として用いる材料は 上記のようなポリマーフィルムと金属箔（例、アルミニウム箔）とのラミネート である。このようなラミネートにおいては、通常ラミネートリポリマーフイルム がポリマーマトリックス層と接触するであろう。支持層は希望の保護および支持 機能をもたらすような適当な厚さであり得る。適当な厚さは約１０〜２００ミク ロンであるだろう。望ましくは、その厚さは約２０〜１５０ミクロンであり、好 ましくは、約３０−１００ミクロンであるだろう。

ポリマーマトリックス層は一般的なポリジメチルシロキサン構造のシリコーンエ ラストマーから作ることができ、例えば次の一般式： （式中、Ｒは１〜７個の炭素原子を含むアルキルまたはアルコキシ基、ビニル基 もしくはフェニル基であり、そして算は約１００〜５０００である） でうされるシリコーンポリマーから作られる。

選ばれるシリコーンポリマーは好ましくは、最終ポリマーマトリックス層で生物 学的に許容されしかもポリマーマトリックス投与ユニットを作る際に用いられる ホルモン成分と適合し５る架橋用触媒を用いて、適度な温度（例、室温）で架橋 できるものである。上記ポリマーを架橋する際には多種多様の適当な架橋剤が用 いられ、例えばシリ；−ンポリマーが末端ヒドロキシ基のような遊離ヒドロキシ 基をもつ場合はテトラプロポキシシラン〔Ｓイ（ＱＣ巧ｃＨｔｃＥｓ　）４　） が用いられる。このよ５な鉄橋反応のためにはスズ触媒が使用される。シリコー ンポリマーがビニル基をもつ場合は、白金触媒のよ５な触媒を用いてジメチルシ リコーンポリマーにより架橋することができる。いくつかの適当なシリコーンポ リマーはジメチルシロキサン単位とメチルビニルシロキサン単位を有する架橋性 共重合体であり、それらは適当な過酸化物触媒を用いることにより架橋できる。

他の鉄橋部位はポリシロキサンエラスト１−中に存在しうる。医療用の適当なシ リコーンポリマーはシラスチック（Ｓｉｌａａｔｔｃ　）３８２、（２７−４６ ３５、Ｑ７−４６５０．Ｑ７−４６６５、Ｑ７−４７３５、Ｑ７−４７５０、Ｑ ７−４７６５およびＭＤＸ−４−４２１０という名称で市販されている。

選ばれろシリコーンポリマーはまた１ブロツク″または”グラフト″構造もしく はこれらの両方をもつことができる。′ブロック″構造とは、ある量の繰返し単 位（例、ジメチルシロキサン）をもつポリマー鎖構造のセクションまたはブロッ クと、別の型の繰返し単位（例。

メチルとニルシロキサン、ジフェニルシロキサン、ジインプロピルシロキサン単 位、または他のシロキサンもしくはシラン単位、あるいは適合性の非シロキサン もしくは非シラン塁のモノマー単位）から成る後続のブロックとを有するポリマ ー構造を意味する。ブロックは長さを変えることができ、また希望通りに繰返す こともできる。

例えば、ブロックをそれぞれＡ２および′Ｂ′で表すとすると、ブロック共重合 体はＡ−ＥまたはＡ−Ｅ−ＡもしくはＡ−Ｂ−Ａ−Ｂなどでありうる。“クラフ ト１構造は主ポリマー鎖に１つ以上のポリマー鎖が結合していることを意味する 。これらのクラフト化された鎖は主鎖と同じポリマー単位をもっていても、ある いは“ブロック“共重合体に関連して先に述べたように異なっていてもよい。ま た、用いるポリマーは異なる型であり得、その際主鎖がモノマー単位のそれぞれ の集団をもつことができるように、重合反応器の中に共重合可能なモノマーが一 緒に装入される。

次のものは本発明において利用できる型のブロック共重合体の例である。

（式中、ｙおよび露はポリマーに希望の性質を付与するのに十分な繰返し単位の 数を表し、例えば約１０〜５０００である。） 一般に、生物学的に許容されるポリマーマトリックスを形成するためのポリマー は、ホルモンが制御された速度で通過できる薄い壁または被膜を形成し得るもの である。適当なポリマーは生物学的および薬学的に適合しうるものであり、非ア レルゲン性であり、このユニットと接触する体液または組織に不溶性であってそ れらと適合し５るものである。可滓性ポリマーの使用は、マトリックスの溶解ま たは浸蝕がホルモンの放出速度および取り刺しの便宜のために適所にとどまる投 与ユニットの能力に影醤を及ぼすので避けるべきである。

生物学的に許容されるポリマーマトリックスをつくるための材料の例はポリエチ レン、ポリプロピレン、ポリウレタン、エチレン／フロピレンコポリマユ、エチ レン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコ ーンニジストマー（特に、医療用のポリジメチルシロキサン類）、ネオプレンゴ ム、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニ ル、塩化ビニル／酢酸ビニルコポリマー、ポリメタクリレートポリマー（ヒドロ ゲル）、ポリ塩化ビニリチン、ポリ（エチレンテレフタレー））、フ？ルゴム、 エビクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ ビニルオキシエタノールコポリマー、シリコーンコポリマー、例えハポリシロキ サン／ポリカーボネートコポリマー、ポリシロキサン／ポリエチレンオキシドコ ポリマー、ポリシロキサン／ポ。

ジメタクリレートコポリマー、ポリシロキサン／アルキレンコポリマー（例、ポ リシーキサン／エチレンフポリマー）、ホｌＪシロキサン／アルキレンシランコ ポリマー（Ｎ、ポリシロキサン／エチレンシランコポリマー）すど；セルロース ポリマー、例えばメチルまたはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロースおヨヒセルロースエステル：ボリカーボネート；ポリテトラフルオロエ チレンなどである。最良の結果を得るために、生物学的に許容されるポリマーマ トリックスはガラス転移温度が豊漁以下のポリマーから選ばｎるべざである。

そのポリマーは、必ずしも必要でないが、室温に２いである結晶化度を有してい る。架橋用モノマー単位または部位はこのようなポリマーに組み入れられる。例 えば、架橋用七ツマ−はポリアクリレートポリマーに組み入江ることができ、そ れらはホルモンをポリマーに微小分散させた後にそのマトリックスを架橋するた めの部位を提供する。ポリアクリレートポリマーのための既知の架橋用モノマー にはブチレンジアクリレート２よびジメタクリレート、トリメテロ−〃プロパン トリメタクリレートのよ５なポリオールのポリメタクリル酸エステルが含まれる 。この種の部位をもたらすその他のモノマーはアクリル酸アリル、メタクリ／ｌ ／酸アリル、マレイン酸ジアリルなどである。

接着手段は適当には次の式： ％式％ （式中、Ｍ−はメチル基であｐ、Ｒは５ｔ（ＣＨ，）、である）で表されるポリ ジメチルシロキサンｍＷ剤を用いて、ホルモン含有ディスク層を覆う層の形状に 作られる。

例えば、Ｄｅｗ　Ｃｏｒｋｉｎｇ社から市販されている接看剤襄品または耐アミ ン性接着剤製品（例えば、ＤＣ−３５５という名称で市販されているもの）は接 着剤Ｎ乞形成するのに適している。接Ｎ剤ポリマーは生物学的に許容され、しか もホルモンや（用いるそ合は）反肩浸透瑠強剤とも適合しうるものでなげればな らない。ある棟のポリアクリル酸系接着剤（アルキルエステル、アミド、遊離酸 またはその他の形のもの）またはポリイソブチレン接着剤もいくつかのホルモン 類と共に用いることができる。

その他の適当な低アレルゲン性の触圧接Ｎ剤組成物も使用できる。好適な接着剤 層は感圧性である。

しかしながら、経済的要因やその他の要因によｐ１接着剤層は、例えばそれがホ ルモン含有ディスク層の側壁に＠接するように支持層の延長部分に付着された、 環形状であり得る。このような隣接した接層刑場の幅は処置すべき患者に投与ユ ニットをしりかシと固定するのに十分でなければならない。通常、このような接 層剤環の幅は約０．２〜１．２は、好ましくは約０．３〜１．０口であり５る。

その後、接着手段は最終用にホルモン、皮膚浸透増強剤（用いる場合）２よびポ リマーマトリックス投与ユニットの他のあらゆる成分を冥質的に通さない不浸透 性の材料から作られた剥離可能な保護フィルム層で覆われろ。

支持層として用いられるポリマー材料および＊属箔ラミネートも保護層を作るた めに用いられるが、ただしその層は慣用のシリコーン処理なｈすことによシ剥離 可能にされる。シリコーンポリマー朕看ｆｌＪＩ）Ｃ−３５５と共に用いるのに 適した剥離可能な７科は３ＭＣｔｒｍハ１ｙから市販さｎているスコッチバック （Ｓｅｏｔｃｈｐａｋ）　１０２２材料である。

ホルモン含有ポリマーマトリックスディス２層７作る場合、上記式のポリジメチ ルシロキサンのようなシリコ−ｙエラストマーが有利に用いられる。ホルモン分 散ポリマーマトリックスディスク投与ユニットを作る際に、分散助剤としてポリ エチレングリコールのようなポリオールな用いるのが適当であると分かった。他 の適当な分散助剤もそれらが効果的である限ｐ代わりに使用することができる。

一般に、水溶性ポリオールが適している。

例えば、約４００の分子量をもつようなポリエチレングリコールが用いられるが 、分子量は適当には３００〜１５００の間でいろいろに変えられる。配合分野で 知られた他の適当な分散助剤が使用される。希望するホルモンおよび薬物の使用 量に応じて、分散助剤の適量はポリマーマトリックスディスクの１童に基づいて ゼロから約５０％までの間で変化しうる。通常、ポリオールは最終水溶液の容量 に基づいてｌＯ〜約５０チのポリオール含量を有する水溶液として添加される。

一般に、約４０％のポリオールを富む水溶液が適し℃いるが、希望する浸透速度 、使用するホルモン、２よび往々にして他の要因により若干の変動がある。その 後、ホルモンはマトリックスディスク層を作るために用いられろポリマーに添加 される。添加するホルモンの量はホルモンの投与量、各投与ユニットの処置持続 期間、３よび最終マトリックスディスクの適当な両道性、拡散性などの性質を維 持するためにポリマーマトリックスディスクに配合しうるホルモン童によシ影響 される。例えば、ホルモンはマトリックスディスク作製用ポリマー（例、シリコ ーンエラストマー）の７０部まで満足のゆ（８度に添加できることが判明した。

使用するホルモンはＰＥＧ４００のようなポリオールの水溶液中に溶解および分 散することが有利であると分かった。その後、ポリマーとホルモンまたはホルモ ン分散ポリオール水溶液との混合物は高トルク混合機を用いて十分く混合し、ポ リマー中のホルモンの均質な微小分散体を形成させる。撹拌を続けながら、望ま しくは架橋用触媒を適合性の化学構造を有する比較的低分子量のポリマーと一緒 に添加する。例えば、ポリマーとしてポリジメチルシロキサン系ポリマーを用い る場合、比較的低分子量のポリジメチルシロキサンと架橋用触媒とがホルモン分 散体２０部３よびポリジメチルシロキサンポリマー７０部の上記組成物に（例え ば、ポリジメチルシロキサン／ホルモン最終混合物１００Ｐあたシ低分子量水す ジメチルシロキサン１０重量部２よびオクタン酸第−スズ３０滴）添加される。

再び、この混合物を高トルク混合機で撹拌して均質混合物をつくる。それぞれの 混合工程の後に、組成物は減圧下で閉じ込められた空気を除く。

脱気済混合物はその後デバイス返ＷＬ堕に入れ、架橋な促進するために適当な昇 温に工熱する。用いるポリマーが上記式のポリジメチルシロキサンであって架橋 用触媒がオクタン酸第−スズである１合、架橋反応に適する温度は約１０〜２０ ０℃、好ましくは約２０〜１００℃である。使用温度はホルモンの有意な分解を 引き起こしてはならない。ポリマーマトリックスシートは望ましくは約０．０５ 〜５Ｍ、好ましくは約０．１〜３ｍｌの厚さである。

得られた架橋ポリマーマトリックスシートはデノくイス製造機から取や出し、切 断して希望の形状および大きさのディスクにする。そのディスクは先に作製した 支持シートに接着剤を用いて固着させる。また、ディスクは使用する支持シート 上で直接作ることもできる。一般に、デイスクは面積が約１０似がを越えるべき でた（、適当には約５〜１００工２、好ましくは約８〜８０ａａ’であシ、約ｌ Ｏ〜６叫がかより好適である。ディスクの形状は変更でき、円形、正号形、長方 形または他の所望形状でありうる。

一般的に述べれば、ホルモン含有ポリマー？　）　１．１ツクスディスク層は、 処置すべき患者によって経皮的に吸収されることを望む投与量よりもい（らか過 剰の分散ホルモンを含むべきである。通常、この過剰量は少な（、例えば２倍よ り少ない量である。一般的に言えば、使用するホルモンの十分な童はホルモンの 物理化学的性質、マトリックスディスク層中のポリマーの性質３よびその他の要 因により、希望する投与量の２〜約ｌＯ倍より少なく、８反的に吸収される希望 の投４′ｊｔの２〜５倍禾満までが適当である。

接着手段は、もしそれが皮膚浸透増強剤を含む場合、その１強剤化合物を、皮膚 浸透増強剤含有接着剤層をつ（るための泉着剤ポリマー溶液と相溶性である’？ ｌ１強剤用溶剤用溶媒することによ夕つくられる。必要に応じて適量の溶媒を用 い″Ｃ接Ｎ刑ポリマー洛液と混合しようとする量の増強剤を溶解することカーで きる。例えば、増強剤の溶解性に応じて、３〜１０部の溶媒を用い′Ｃ１部の皮 膚浸透増強剤を溶解する。ポリジメチルシロキサン接着剤浴液を用いる場合、２ ０〜５０部の溶媒（例、アセトン、メチルエチルケトン、トリフ／Ｉ／オロトリ クロロエタンなど）に溶解した２〜２０部の皮膚浸透増強剤を使用し、七の溶液 を１００部σ）接着剤溶液に加えろことが適当であると分かった。増強剤／接着 剤混合物を十分に混和し、フィルム塗布機な用い℃そのコーティングを直接ポリ マーマトリックスに謁すか、または先に述べたようにポリマーマトリックス上に 積層する前に＊ｊ離クライナー塗布する。適当な剥離ライナーはポリ（エチレン フタレート）とアルミニウム箔とのラミネートまたはスコッチパック（５ｅｏｔ ｃｋｐａｋ）　ｌ　０２２という商品名で市販されているテア０ン塗被ポリエス テ／Ｉ／フイルムである。接層剤／増強剤コーティングが施されるポリ（エチレ ンフタレート）面は慣用のシリコーン処理もしくは他の適当な手段によシ剰履可 能にされる。倭看剤／ｆＩ１１強剤庵の厚さは通常約１０〜２００ミクロン、好 ましくは約３０〜１５０ミクロンである。接着剤１−中の増強剤の童はホルモン を吸収させたい速度に若干影響される。一般的に言えば、増強剤、妥Ｎ剤ポリマ ー、希望する接着性およびその他の要因に応じて、接着剤の′ＩＬ量基準で約１ 〜３０チの皮膚浸透増強剤が通している。望ましくは、上記諸要因に応じて約５ 〜２０％の皮膚浸透増強剤が用いられる。皮膚浸透増強剤を含む接着剤層は、一 定圧力下での積層法の使用によυ、ポリマーマトリックスディスク面に移される 。好ましくは、処置すべき患者の皮膚へ確実に接層剤ポリマー濁を固着させるた めに、比較的低濃度の増強剤を含む増強剤／接着剤ポリマー溶液（例えば、接着 剤ポリマーの重量基準で１〜２％）を用いて、剥離ライナーへコーティングを施 す。このコーティングの厚さは一般に最終接着剤層の厚さの小割合を占め、例え ば接Ｎ剤層全体の２０〜４０％である。接着剤ポリマー層の残部は比較的高濃度 の増強剤を含み、マトリックスディスク層を被覆するために用いられる。適当な 高濃度の増強剤は、その皮膚浸透増強剤の溶解性２よび所望の最終魚、七の他の 要因に応じ又、接着剤ポリマーの重量基準で通’１ｉｌｏ〜豹３０チである。そ れぞれのコーティングの溶剤は蒸発により除去される。これらのコーティングは 一足圧力下での積層法の適用により最終的な接着剤ポリマー／増強剤層％ｒ：作 るために接合される。

４珈から成る経皮的ホルモンポリマーマトリックス投与ユニットは切９城らｎる 。支持層はポリマーマトリックス層ｖｔ’ｃＰａ与ユニットの一面のまわ夕にも 、このような保護が望まれる場合には、形作ることができる。得られたホルモン ポリマーマトリックス投与ユニットはその後経皮的処置に３いて使用されるまで 貯蔵用の適当な包装中に収められる。

少なくともｌｆｉのエストロゲンおよび１糧のプロゲスチンかポリマーマトリッ クスディスク層中に分散される。

ポリマーマトリックスディスク層中に分散し５る特定のホルモンは、処置すべき 患者に経皮的に投与することのできるあらゆるホルモンである。ホルモンの一足 速度での長期間（一般には数日間、好ましくは１週間）にわたるＮＩＪ御放出に よシ、患者は長期間にわたって生殖症調節量のホルモンの一定注入の利益を受け る。本発明のポリマーマトリックスディスク層中に分散し得るホルモンの。

例として、以下のものを挙げることができる。

現在のところ、１７−β−エストラジオールを使用するのが好適である。それは 天然ホルモンであシ、本発明の適合可能なシステムによって望ましい１日の投与 量で経皮的に投与され、同時に目下好適なプロゲスチンである高度に活性なレボ ノルゲストレルも望ましい１日の投与量で経皮的に吸収される。１７−β−エス トラジオールとレポノルゲストレｙは相容性であり、マトリックス層形成用ポリ マー中に共分散させることができる。１週間の療法のために考案さｎた経皮投与 ユニットは少なくとも約２０μり／　２０　ｃＩｎ”７日　のレボノルゲストレ ル（または同等の１ｆ効童の他のプロゲスチン）２よび２０〜５０Ｐり／　２０ 　ｃｍ”７日の１７−β−エストラジオール（または同等の有効量の他のエスト ロゲン）を投与する必要がある。プロゲスチンのこの量は排卵を抑えるために必 要であると考えられ、またエストロゲンのこの童は正常な女性の生理Ｊよび特性 を維持するのに必要であると考えられる。ｌ７−ｌ−エストラジオールの誘導体 のうち生体適合性であり、経皮的に吸収され、好ましくは１７−β−エストラジ オールへ生体転化されるものは、吸収量がエストロゲン成分の１日の必要量を満 、たし且つそのホルモン成分が適合性であるならば、使用可能である。このよう なエストラジオールの誘導体にはエステル類（七ノーまたはジ−エステル）が含 まれる。モノエステルは３−マタは１７−エステルのいずれかである。エストラ ジオールエステルは、例を挙げると、エストラジオール−３，１７−ジアセテー ト；エストラジオール−３−アセテート；エストラジオール−１７−アセテート ；エストラジオール−３，１７−ジバレレート：エストラジオールー３−バレレ ート；エストラジオール−１７−バレレート；３−モノ、１７−モノ２よび３， １７−ジピパレートエステル；３−モノ、１７−モノ２よび３，１７−ジプロビ オネートエステル；対応するジビオネート、ヘプタノエート、ベンゾエートなど ；エチニルエストラジオール；エストロン；２よび経皮的に吸収される他のエス トロゲンステロイド並びにその誘導体であ！７５る。

エストラジオールと上記のもの又は他のものとの組み合わせ、例えはエストラジ オールとエストラジオール−１７−バレレートの併用あるいはエストラジオール とエストラジオール−１７−パレレートトエストラジオールー３．１７−ジバレ レートの併用、が使用でき、有利な結果をもたらす。例えば、エストロゲンステ ロイド成分によシ所望の結果が得られる。また、処置すべき患者の体内への１７ −β−エストラジオールの所望の吸収忘よび血中濃度を得るために、他の組み合 わせも使用できる。

ホルモンは上記混合物に、純粋な化合物の形でばかシでな（、経皮的に適用し５ る他の薬剤またはホルモンを患者に経皮的に投与する目的にかなう他の成分との 混合物の形で、添加され得ることが理解されるであろう。従って、単純な薬理学 的に許容されるホルモン誘導体（例。

エーテル、エステル、アミド、アセタール、塩など）も適宜に用いられる。い（ つかの場合には、実際にこの糧の誘導体が好適であｌる。

プロゲスチンホルモンは、先に述べたように、好ましくはレボノルゲストレルで ある。レボノルゲストレルは重量−用量基準（プロゲスチン類はしばしば１７− β−エストラジオールやその誘導体よシも劣ったＨ皮的吸収度を示すので重要な ファクターである）で強力なプロゲスチンである。ノルエチンドロン、ノルエチ ンドロンなどの他のプロゲスチン類も部分的にまたは全体的に使用できる。プロ ゲスチン３よびエストロゲンホルモンは相互に高い適合性をもつべきである。

プロゲスチン化合物およびエストロゲンステロイドは不発明の呉剤投与ディスク 層を作る際に一緒に配合されるか、あるいは別々に微小分散される。

本発明に２いて用いられる皮膚浸透増強剤はいろいろある。特定のホルモンを含 むポリマーマトリックヌ投与ユニット形体に良好な結果を与えろものも多種多様 に存在する。い（つかの場合に、ポリマーマトリックス投与形体への浸透増強剤 の配合は、あるホルモンに対して良好な又は優れた吸収をもたらすであろうが、 別のホルモンを用いたときには皆無の又は比較的低い増強作用を示すかもしれな い。２種以上の皮膚浸透増強化合物の併用はしばしば高められた経皮的吸収のよ うな優れた結果をもたらす。

本発明のポリマーマトリックス投与形体に２いて用いられる特定の皮膚浸透増強 剤は飽和８よび不飽和脂肪酸およびそれらのエステル、アルコール、モノグリセ リド、アセテート、ジェタノールアミド３よびＮ、Ｎ−ジメチルアミドなどであ シ、例えばオレイン酸、オレイン酸プロピル、酢酸オレイル、ミリスチン酸プロ ピル、ミリスチルアルコール、ミリスチルＩＶ、Ｎ−ジメチルアミド、ステアリ ン酸２よびステアリルアルコール、ステアリルプロピルエステル、モノステアリ ン、２よびそれらと例えばＮｇｌｓｏ＊　Ｒｅａａａｒｅｈ　ａｎｄ　Ｄａｖａ ｌｏｐｗｈｅｓｔ社から７ゾン（Ａｇｏ％＃）という商標名で市販されているｌ −ドデシルアザシクロへブタン−２−オンとの組み合わせ、デシルメチルスルホ キシド、ジメチルスルホキシド、サリチル酸２よび七の誘導体、Ｎ、Ｎ−ジエチ ル−惰−トルアミド、クロタミトン、米国特許１４３１６８９３号に記載される よ５なｌ−置換アザシクロアルカン−２−オン（ｌ−置換基は０〜１７個、好ま しくは１−１１個の炭素原子を有する〕、並びに生物学的に適合性であって経皮 浸透増強作用をもつ槽々の他の化合物である。エテルアルコール２よびそれと実 質的に同じ特性３よび活性を有する他の短鎖アルカノール（１〜４個の炭Ｘ原子 をもつ）はここで用いる皮膚浸透増強剤の定義に含ｆれない。

以下の実施例は本発明を例示するためのものであって、制限するものではない。

実施例１゜ 次の諸成分はホルモン含有ポリマーマトリックスディスクを作るために用いられ る：１７−β−エストラジオール、１ｍｚレボノルゲストレル、２，５部；　Ｄ Ｃ−３６０ポリシロキサン医薬流体（２Ｑｃｐｇ）、１２，４部；シリコーン（ 医療用）３８２エラストマー（シラスナック３８２エラストマー、Ｄｏｗ　Ｃｏ ｒｎｉｓｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、７４．１部；　１０ｉ５’）４０％（ ｖ７ｖ）ＰＥＧ４００／水（ｖ／ｗ）；触現ＭＳ混合物１００７あた９２０滴。

１７−β−エストラジオール２よびレボノルゲストレルは高トルク混合機（Ｃ’ ｏｌｅ−Ｆａｒｍｅｒ　Ｃｏｍｐａｓｙから市販されている）を使って約１００ 　Ｑ　ｒｐ滑でｐＥＧ４ｏ０／水浴液中で十分に混合し、ペースト様橋度をもつ 混合物を調製する。

このホルモン混合物をシリコーン（医療用）３８２エラストマーに加え、高トル ク混合機な使ってよく混合し、均質なホルモン（ＰＥＧ）ポリマー分散体を形成 する。

Ｄｏ−３６０ポリシロキサン医療流体を高トルク混合機を用いてホルモン／ポリ マー混合物に加え、そしてＰＢ媒Ｍと呼ばれるオクタン酸第−スズから成る架橋 剤２０滴（混合物１００Ｐあたシ）をホルモン微小分散エラストマー混合物に加 える。添加後、材料を十分に混−８【１、との分散混合物を２０ｐバの減圧下に 童いて閉じ込められた仝気を除去する。

ホルモン／ポリジメチルシロキサン分散体はデバイス裂造機の中に入れ、支持シ ート上にｋｃ広げる。剥離ライナーのシートを塗シ広げた混合物の上に置（。そ の後、この混合物を１０００　ｐｓｉの圧力２よび昇温（６ｏ’ｃ）で３０分架 橋し、厚さが０．２〜３翼１の架橋されたホルモン含有ポリマーシートをつくる 。

ホルモン含有ポリマーシートをデバイス裂造機から取り出し、約１０α２のかど が丸い正号形のディスクに切断する。このディスクをアルミニウム箔匝積層され たヒートシール可能ｆｘポリエステルフィルム（３１（ＣｏｒｈｐａｎＷかうス コッチパック１００５または１００６とし℃市販されている）の支持層に接合す る。ホルモン含有ディスクはＤｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ社からＬ）ｃ−３５５とし て市販されているシリコーン接Ｎ剤ポリマーから成るｍＮ剤ポリマー溶液を用い て接合される。

シリコーン接Ｎ剤は次の得造をもっと考えら九る：Ｒ’　ＲＯ５ｉＯＲＥ Ｍｅ　Ｍａ　Ｍｅ　Ｍｅ　Ｈａ　Ｏ（Ｌ　０ＢＯ−５ｉ　−０−５ｉ　−０−５ ｉ　−０−５１−０−５ｔ−０−５１−０−５ｉ　−０−５ｉ−１−０ＲＡｉｍ 　Ｍｅ　Ｈａ　Ｍａ　Ｏ（）　（７ＲＲ 皮膚浸透増強剤／接Ｎ剤フィルムは次の諸成分を用いてつ（る：皮膚浸透増強剤 、６．５部；アセトン、３０倍；２よび接着剤ポリマー溶液、１００部。皮膚浸 透増強剤／接着剤層は６．５重量部の皮膚浸透１強剤を３０部のアセトンに溶解 することＫよ９作られる。その後、アセトン溶液をＤ６ｓｏ　Ｏｏｒｎｉｎｇ社 からＤＣ−３５５という商品名で市販されているシリコーン接着剤溶液１００部 に加える。

この混合物を十分に混和して、均質な皮膚浸透増強剤／接着剤ポリマー溶液物を つくり、これを剥離ライナーのストリップに塗布する。剥離ライナーは経皮的に 処置下べぎ患者に完成したポリマーマトリックスディスク投与ユニットを貼る直 前に剥離ライナーを取りやすくするためにシリコーン処理を九されるか、又はテ フロン塗被ポリエステルフィルムを用いる。接漕剤混合物は制御された厚さに塗 布される。形成された層の厚さはＦ１５０〜２００ミクロンである。層を完全に 減圧下で乾かして揮発性物質を除（。

剥離ライナーを有する皮膚浸透増強剤／接着剤ポリマー層は、一定の圧力下で支 持層を有するホルモン含有ポリマーマトリックスディスクの上に置き、次のよう な４層構造の強固に接合されたストリップを得る：１、支持層 ３、皮膚浸透増強剤／接着剤層 ４、エストラジオール２よびレボノルゲストレルな経皮的に投与しようとする患 者の皮膚へ貼ることがでさるように、簡単に剥離しうる剥離フィルム層。

適当なカッターを用いてストリップな切断し、約１０口２０面積の正号形（かど は丸い）の形の経皮的抗生殖ホルモンポリマーマトリックス投与ユニットを形成 する。

上記のポリマーマトリックスディスク投与ユニットはまた、ポリマーマトリック ス２よび／または接着剤層中にｉｌ［鎖状飽和脂肪ｒｓ　（ｃ、〜Ｃ１Ｉ　アル キル鎖長）、デシルメチルスルホキシドＣＤａＭＳＯ）、ミリスチン醗イソプロ ピル（ｌＰＭ）、または他の皮膚浸透増強剤を配合させても作ることができろ。

本発明の仇生殖ホルモンポリマーマトリックス投与ユニットからのホルモンの軽 灰的吸収は、“無毛”マウスまたはヒト死体からの皮膚標本を用いてＰ、ＲｏＫ ａａｈａｒｙ（６３８８３−９１３（１９８４）に記載の方法にょシ評価される 。

経皮的ポリマーマトリックス投与ユニット（ＭＤＤパンチ）は以下の表に示すよ うに評価された。

ＣＨ３（ＣＨ２）ＣｏＯＨ中ノｎ エストラジオール２よびレボノルゲストレル７含む、４ｆ　Ｄ　Ｄバッチ２）か らのエストラジオールの叉膚浸透２よび遅滞時間プロフィール１）に対する接着 剤層中のミリスチン酸イソプロピルの影響 ０．５Ｍ　Ｏ，３６±０．０５４　１９．８±２．１０１、（１０，４８±０． ０６６　２２．０±２．９２１．５Ｍ　Ｏ，５０±０．０６９　１８．９±２． ２２２．５Ｍ　Ｏ，４７±０．０５０　２０．６±２．７９１）９０時間の実験 中Ｋ１４のサンプル乞採取した。

２）４０％（Ｖ／Ｖ）ＰＥＧ４００水ｍａを含む別にノーｒイクロレザバ−（ｍ １ｃｒｏｒｅｓａｒｖｏｉｒ）（１０％ｖ　／　ｖ　）甲に分散させた５％（Ｗ ／Ｗ）のレボノルゲストレル２よび２．５チ（Ｗ／Ｗ）のエストラジオールを含 む配合物から作製した。

３）増強剤を含む接倉斧」コーティング層の厚さは１６ミクロンである。

透２よび遅滞時間プロフィール１）に対する接着剤層中のミリスチン酸インプロ ピルの影響 浸透速度　遅滞時間 Ｂ）侵Ｍ斧Ｊのみ　０．１６±０．０２８　２９．８±３，４５０．５　Ｍ　Ｏ ，２２±０．０３７　２８．９±４．５６１．０Ａｆ　０．４３±０．０７６　 ３６．６±７．Ｏｌｌ、　５　Ｍ　Ｏ，４５±０．０７２　３３．２±６．７２ ２．５Ｍ　Ｏ，４６±０．０６６　３２．３±６．６０１）９０時間の実験中に １４のサンプルを採取した。

２）４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００水浴ｖｉｗ含む戸」々のマイクロレザバー（ ｌｏｓｗ／ｖ）中に分散させた５％（Ｗ／Ｗ）のレボノルゲストレル２よび２． ５％（Ｗ／Ｗ）エストラジオールを含む配合物から作製した。

３）増強剤？：含む接着剤コーティング層の厚さは１６ミクロンである。

特表千２−５００７４０　（１２） １）１０３時間の実験中に１４のサンプルを採取した。

２）４０％（Ｖ／Ｖ）ＰＥＧ水溶液を含むマイクロレザバー（１０％ｖ／ｖ）中 に分散させた２、　ｓ　％　（ｗ／ｖ）のレボノルゲストレル３よび１．０％（ ’Ｆ／Ｗ）のエストラジオールを含む配合物から作製した。

ａ　薬物は別々のマイクロレザバー中に分散させた。

ｂ　薬物は同じマイクロレザバー中に分散させた。

３）　１２ミクロンの接Ｎ剤コーティングは１重量モル濃度のＩＰＭを含む。

１）１０３時間の実験中に１４のサンプルを採取した。

２）４０％（Ｖ／Ｖ）ＰＥＧ水浴液を含むマイクロレザバー（ｌＯ％ｖ／ｗ）甲 に分散させた２、５％（Ｗ／Ｗ）のレボノルゲストレル２よび１．０％（Ｗ／” ｌ）のエストラジオールを含む配合物から作製した。

８　薬物は別々のマイクロレザバー中に分散させた。

ｂ　薬物は同じマイクロレザバー中に分散させた。

３）　１２ミクロンの接Ｎ剤コーティングはｌｌ量モル濃度のＩＰＭを含む＠ ■ＰＭ［株］舅埼養ｆ：ｌｌコーケイン７゛の１文　（ミツ０ンン手続補正書 平成元年４月″− 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　８７　／　０２１４２ ２、発明の名称 経皮的生殖能調節システムおよび方法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出邸人 住所 名　称　ラツ）ガーズ、ザ・ステート・ユニバーシティ・オプ・ニューシャーシ ー 新大手町ビル　２０６区 ５、補正の対象 浄書した明細書と請求の範囲の翻訳文 ６、補正の内容 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ａ）経皮的に投与しようとする生殖熊調節エストロゲンおよびプロゲスチン ホルモンに対し実質的に不浸透性の支持層； ｂ）該支持層に固着されており、有効投与量の生殖能調節エストロゲンおよびプ ロゲスチンホルモンを内部に微小分散させたポリマーマトリツクスデイスク層で あつて、該ポリマーは生体適合性でありかつ上記ホルモン類を経皮的吸収りため に伝達しうるものであり、また上記ホルモン類は該ポリマーマトリックス中で安 定であり、しかも生殖能を調節下るのに少なくとも最小限有効な１日あたりの用 量の上記ホルモン類を供給Ｔべく経皮的に同時に吸収される前記ポリマーマトリ ツクスデイスク層；および Ｃ）処置すべさ患者へ経皮的吸収のために下記投与ユニットを固定下る接着手段 を含む経皮的生殖能調節ポリマーマトリツクス投与ユニツト。 ２．上記ポリマーマトリツクス層はその内部に有効量の１種以上の皮膚浸透増強 剤が分散されている、請求項１記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリツクス投 与ユニツト。 ３．該ポリマーマトリツクスはシリコーンポリマーまたはコポリマーである、請 求項１記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリツクス投与ユニツト。 ４．シリコーンポリマーまたはコポリマーはメチルシリコーンポリマーまたはコ ポリマー、もしくはメチルビニルシリコーンポリマーまたはコポリマーである、 請求項３記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリツクス投与ユニツト。 ５．ポリマーマトリツクスデイスク層は次式：▲数式、化学式、表等があります ▼ （式中、Ｒは１〜７個の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基、ビニル 基、フエニル基またはそれらの組み合わせであり、ｎは約１００〜５０００であ る）て表される架橋されたポリシロキサンポリマーである、請求項１記載の経皮 的生殖能調節ポリマーマトリツクス投与ユニツト。 ６．マトリックスは約１０〜２００ミクロンの断面寸法をもつ微小分散された区 画室から構成される、請求項３記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリツクス投 与ユニツト。 ７．エストロゲンホルモンは１７−β−エストラジオールである、請求項１記載 の経皮的生殖能調節ポリマーマトリツクス投与ユニツト。 ８．プロゲスチンはレポルゲストルである、請求項１記載り経皮的生殖能調節ポ リマーマトリツクス投与ユニツト。 ９．エストロゲンは１７−β−エストラジオールであり、そしてプロゲスチンは レボノルゲストレルである、請求項１記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリツ クス投与ユニット。 ｌ０．少なくとも約２０ｕｑ／日の有効プロゲスチン投与量が数日間経皮的に投 与され、そして少なくとも２０ｕｑ／日の有効エストロゲン量が数日間経皮的に 投与される、請求項Ｉ記載の経反的生殖能調節ポリマーマトリツクス投与ユニツ ト。 １１．プロゲスチンはレボノルゲストレルであり、エストロゲンは１７−β−エ ストラジオールである、請求項１０記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリツク ス投与ユニツト。 １２．プロゲスチンはレボノルゲストレルであり、エストロゲンは１７−β−エ ストラジオールである、請求項６記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリツクス 投与ユニツト。 １３．プロゲスチンはノルエナンドロンであり、エストロゲンはエチニルエスト ラジオールである、請求項１記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリツクス投与 ユニツト。 １４．シリコーンポリマーは架橋シロキサンポリマーであり、レボノルゲストレ ルは少なくとも約２０ｕｑ／日の投与量で数日間経皮的に投与され且つ１７−β −エストラジオールは少なくとも約２０μｑ／日の投与量で数日間経皮的に投与 され、微小分散された区画室は水性ポリエチレングリコール分散助剤を含み、そ してマトリツクス層は増強量の皮膚浸透増強剤を含む、請求項１２記載の経皮的 生殖能調節ポリマーマトリツクス投与ユニツト。 １５．シリコーンポリマーは架橋シロキサンポリマーであり、ノルエチントロン は有効量で数日間経皮的に投与され且つエチニルエストラジオールは１日あたり の有効量で数日間経皮的に投与され、微小分散された区画室は水性ポリエチレン グリコール分散助剤を含み、そしてマトリツクス層は増強量の皮膚浸透増強剤を 含む、請求項１２記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリツクス投与ユニツト。 １６．１日あたりの投与量が少なくとも１週間経皮的に投与される、請求項１３ 記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリツクス投与コニツト。 １７．架橋シリコーンポリマーはポリジメチルシロキサンである、請求項１４記 載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリツクス投与ユニツト。 １８．架橋シリコーンポリマーは架橋メチルビニルシリコーンポリマーである、 請求項４記載の経皮的生殖能調節ポリマーマトリツクス投与ユニツト。 １９．皮膚浸透増剤強はマトリツクス層、接着剤層または両層に存在し、ミリス チン酸イソプロピル、４〜１８個の炭素原子を有するアルキル基を含む直鎖脂肪 酸、またはデシルメチルスルホキシトから選ばれる、請求項５記載の経皮的生殖 能調節ポリマーマトリツクス投与ユニツト。 ２０．皮膚浸透増強剤はマトリツクス層、接着剤層または両層に存在し、ミリス チン酸イソプロピル、４〜１８個の炭素原子を有するアルキル基を含む直鎖脂肪 酸、またはデシルメチルスルホキシドから選ばれる、請求項１６記載の経皮的生 殖能調節ポリマーマトリツクス投与ユニツト。 ２１．生殖能調節を希望する患者の皮膚へ請求項１記載の投与ユニツトを通用し 、少なくとも最小限有効量のプロゲスチンおよびエストロゲンを連続した月経周 期に対し１月経周期の初めの約３週間にわたって投与することから成る、生殖能 を調節する方法。 ２２．用いる投与ユニツトは請求項３に記載される通りである、請求項１９記載 の方法。 ２３．用いる投与ユニツトは請求項４に記載される通りである、請求項１９記載 の方法。 ２４．用いる投与ユニツトは請求項６に記載される通りである、請求項１９記載 の方法。 ２５．用いる投与ユニツトは請求項７に記載される通りである、請求項１９記載 の方法。 ２６．用いる投与ユニツトは請求項１０に記載される通りである、請求項１９記 載の方法。 ２７．用いる投与ユニツトは請求項１１に記載される通りである、請求項１９記 載の方法。 ２８．用いる投与ユニツトは請求項１２に記載される通りである、請求項１９記 載の方法。 ２９．用いる投与ユニツトは請求項１７に記載される通りである、請求項１９記 載の方法。 ３０．用いる投与ユニツトは請求項１８に記載される通りである、請求項１９記 載の方法。