CZ22799A3 - Přípravek pro léčbu a/nebo prevenci demence - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká léčby prostřednictvím transdermálního podání a farmaceutických prostředků pro takovou léčbu.

Dosavadní stav techniky

Kůže je největší a nejlépe přístupnou tkání těla. Proto je transdermální uvolňování léčiv nejlépe použitelnou alternativou k orálnímu podání a může vůči tomuto způsobu podání nabídnout některé výhody. Prostředky pro transdermální podání mají výhodu příjemnějšího způsobu podání a proto potenciálně zvyšují harmonické pocity pacienta. Kromě toho je léčivo uvolňováno způsobem, který je lépe kontrolován v průběhu delší doby, což nabízí potenciální terapeutické výhody. Nicméně, kůže je vysoce nepropustná pro průchod většiny materiálů a pouze několik léčiv podaných tímto způsobem může indukovat systémové účinky.

Monohydrochlorid (R-((Z))-a-(methoxyimino)-a-(1-azabicyklo(2,2,2)okt-3-yl)acetonitrilu (sloučenina X) a způsoby pro její přípravu jsou popsány v EP-A-0392803, WO 95/31456 a WO 93/17018. Sloučenina zvyšuje účinek acetylcholinu prostřednictvím účinku na muskarinové receptory v centrálním nervovém systému a je proto potenciálně použitelná pro léčbu a/nebo profylaxi demence u savců.

• · · · » · · · • ··· « β · « ·····« ··· ♦· · • · · « · »* 9 99 9 0

WO 96/12486 popisuje použití sloučeniny X pro výrobu léku pro posílení zpracování prekursorového proteinu pro amyloid v průběhu neamyloidogenní dráhy u pacientů trpících Alzheimerovou chorobou, nebo u pacientů rizikových z hlediska tohoto onemocnění.

Podstata vynálezu

Nyní jsme zjistili, že sloučenina X může být podána přes lidskou kůži v dostatečných terapeutických hladinách.

V souladu s tím předkládaný vynález obsahuje použití sloučeniny X pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi demence u lidí, kde lék je adaptován pro aplikaci na kůži.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob pro léčbu a/nebo profylaxi demence u lidí, který obsahuje aplikaci sloučeniny X na kůži.

Sloučenina bude podána ve vhodném farmaceutickém prostředku pró transdermální podání, například jako mast nebo gel, nebo jako transdermální náplast ve formě matricového prostředku.

Mělo by být jasné, že všechny zde uvedené odkazy týkající se sloučeniny X zahrnují formu volné baze a také farmaceuticky přijatelné soli, jako je například hydrochlorid.

Farmaceutické prostředky pro způsob léčby podle předkládaného vynálezu mohou být výhodně podány kontinuálně za použití systému pro transdermální podání.

• · · ft ftftft ft··· • · · ft ft · ftftftft • ft · · · ftftftft · ftftft ftftft • · ftftft ft · • ftft ftftftft ftft ft ·· ftft

Předkládaný vynález také obsahuje farmaceutický prostředek pro podání na kůži, který obsahuje sloučeninu X spolu s vhodným farmaceuticky přijatelným nosičem.

Sloučenina bude výhodně přítomna v kapalném nebo polotuhém prostředku, který umožňuje přesné dávkování léku. Pro snadnost aplikace a přesnost dávkování může být přípravek obsažen v náplasti, která umožňuje expozici přesné oblasti kůže přípravku a která vytváří ohraničené krytí kůže, které může podporovat hydrataci kůže a zvyšovat přenos.

Alternativní prostředky jsou také možné, například spraye s odměřitelnou dávkou nebo tuby, kterými je možno podat přesnou dávku masti nebo gelu.

Masti, gely a spraye jsou připraveny způsobem známým v oboru, například jak je popsáno ve standartních učebnicích farmacie a kosmetiky, jako je Harrz's Cosmeticology vydaná Leonard Hill Books.

Gely - Gely jsou polotuhé systémy skládající se buď ze suspenzí vyrobených z malých anorganických částic, nebo z velkých organických molekul oddělených kapalinou. Pokud gel vztváří síú malých diskrétních částic, tak je klasifikován jako dvoufázový systém. Pokud je ve dvoufázovém systému velikost částic dispergované fáze relativně velká, pak je gel někdy označován jako emulze. Jak gely, tak emulze mohou být tixotropní, s polotuhou konsistencí v klidu a zkapalněním při třepání. Před použitím by měly být protřepány pro zajištění homogenity.

• · · · · · ·· · · 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · 9 9 9 · • · · · ······ 999 999

9 9 9 9 9 9

9999999 99 9 99 9 9

Jednofázové gely se skládají z organických makromolekul rovnoměrně distribuovaných v kapalině tak, že neexistují žádné vazby mezi dispergovanými makromolekulami a kapalinou. Jednofázové gely mohou být vyrobeny ze syntetických makromolekul (například Carbomer) nebo z přirozených gum (například tJragant). Posledně uvedené přípravky se nazývají také klí. Ačkoliv jsou jednofázové gely často vodné gely, jako spojitá fáze mohou být také použity alkoholy a oleje. Například, minerální olej může být kombinován s polyethylenovou pryskyřicí za vzniku gelu, který může být použit jako oleagenní masůový základ. (Prostředky, které jsou uvedeny v této diskusi jsou klasifikovány jako lékopisné prostředky (US lékopis)).

Spray - Sprayové přípravky jsou vodné roztoky různých léků, které jsou aplikovány na kůži ze zásobníku opatřeného postřikovým zařízením (například rozprašovačem nebo nebulizerem).

Předkládaný vynález dále obsahuje způsob pro přípravu farmaceutického prostředku pro transdermální podání, jak je zde uvedeno, který obsahuje smísení sloučeniny X s vhodným farmaceuticky přijatelným nosičem.

Prostředky mohou také obsahovat antioxidační činidla nebo jiné běžné přísady jako jsou konzervační činidla, činidla upravující vůni, alkohol a výhodně činidla podporující penetraci jako jsou alkylmethylsulfoxidy (včetně DMSO (dimethylsulfoxidu) a decylmethylsulfoxidu), n-methylpyrrolidon, isopropylmyristat nebo propan-2-ol.

• · • 4 4 4 ······ 4 4 4 »· · • « 4 4 4 4 4

Sloučenina může být podána pomocí systému pro transdermální podání, jak je například popsán v Drugs and Pharmaceutical Science svazek 32, Tyle P. Drug delivery devices - fundamentals and applications; a v Journal of Controlled Release, 4 (1987) 237 - 251 (Guy R. Transdermal Drug Delivery: A perspective). Takové prostředky mají před ostatními prostředky tu výhodu, že může být podána přesná dávka a že podání je kontinuální a nejsou nezbytné opakované aplikace.

Vhodné transdermální přípravky jsou v oboru dobře známé (viz například Percutaneous Absorption and Transdermal Therapy, K.A. Walters, březen 1986; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5. vydání, H.C. Ansel a N.G. Popovich, kapitola 9, Lea a Febiger (1990), str. 307 - 320 a Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, vydd. J.R. Robinson, Marcel Dekker lne., New York (1978), str. 579 a dále). V současné době na trhu existují dva hlavní typy prostředků pro transdermální podání, které jsou klasifikovány jako matricové a membránové systémy (Physicochemical Principles of Pharmacy, A.T. Florence a D. Attwood, 2. vydání, Macmillan, 1993, str. 331). V matricovém systému je léčivo dispergováno v matrici kontrolující uvolňování, která se skládá bud’ z gelu nebo z adhesivního filmu. Membránové systémy se obecně skládají ze zásobníku léčiva, membrány kontrolující rychlost uvolňování a adhesivní vrstvy. V obou případech je aktivní složka rozpuštěna nebo suspendována ve vehikulu, které potom tvoří nedílnou součást prostředku. Léčivo může být rozpuštěno nebo suspendováno v kapalině nebo v gelu. Vhodná vehikula zahrnují jak vodná, tak nevodná vehikula, například salinický roztok nebo

44 44« 44 44

4 4 4 444 4444

4 4444 4444

4444 4444 4 444 444

4 4 · 4 4 4

4444444 44 4 4 4 44 salinický roztok/propylenglykol (1:1). Pokud je to vhodné, může být také přidáno činidlo zvyšující penetraci.

Výhodně je transdermální prostředek podán ve formě obvazu nebo náplasti obsahující léčivo, výhodně náplasti. Plocha náplasti je výhodně 10 až 50 cm², lépe mezi 20 a 40 cm². Náplast bude opatřena farmaceuticky přijatelnou adhesivní vrstvou tak, aby držela na kůži příjemce. Výhodně bude adhesivní účinek náplasti reversibilní, takže náplast bude udržována na místě po dobu životnosti náplasti, ale stále bude pro pacienta nebo nosiče snadné náplast aplikovat a odstranit.

Způsoby pro výrobu transdermální náplasti jsou běžné a jsou popsány například v Hans P. Merkle Transdermal Delivery Systems (Meth a Find, Exp. Clin. Pharmacol. 1989, 11(3): 135 - 153) (a odkazy zde citované).

Výhodně bude profil uvolňování umožňovat rovnoměrnou rychlost uvolňování. Alternativně může být použit prostředek pro kontrolované uvolňování různou rychlostí. Vhodná rychlost přenosu přes kůži bude v rozmezí od 0,01 do 1, výhodně 0,1 až 0,5 μg/cm² za hodinu.

Výhodně bude množství sloučeniny X podané prostřednictvím prostředku pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu vybráno tak, aby dodalo takové množství léku, které je v podstatě stejné jako množství dodané po běžném orálním podání prostředku ve formě tablety, to znamená v podstatě stejné, jaké je získáno po podání 5 až 75 μς sloučeniny X dvakrát za den, za předpokladu 50% biologické dostupnosti.

4 9 4 99» 9999

9 · · · 4 9·9· • 9999 9999 · ··· 999

4 4 4 4 9 4

9499444 44 « «4 94

Typický prostředek vhodný pro léčbu dospělých lidí bude výhodně obsahovat 1 až 100 ppm, výhodně 10 až 50 ppm sloučeniny X.

Výhodně je prostředek pro transdermální podání v jednotkové dávkové formé. Výhodně je prostředek pro transdermální podání poskytnut v rozmezí dávkovaných množství, například proto, aby byla umožněna titrace požadovaného množství léčiva pro jednotlivého pacienta.

Vhodná dávka může být získána kombinací prostředků různé síly. Výhodně bude jednotková dávková forma dodávat dostatečné množství léčiva po dobu 1 až 7 dnů (včetně volné doby, pokud je to vhodné) tak, aby byla umožněna aplikace prostředku jedenkrát denně až jedenkrát týdně. Výhodně bude transdermální prostředek podán po dobu kontinuální terapie.

Příklady provedení vználezu

Příklad 1: In vitro průnik sloučeniny X přes kůži

Potenciál sloučeniny X pro podání v systému pro transdermální podání byl nejprve hodnocen určením penetrace léčiva z roztoku za použití in vitro modelu lidské epidermis.

Metoda in vitro průniku přes kůži využívá koncentrovaného roztoku (100 mg/ml) sloučeniny X v 70% vodném isopropanolu.

In vitro zařízení se skládá z modifikovaných Franzových kyvet (Dermatological Formulations: Percutaneous Absorption, B.W. Barry, Marcel Dekker, 1983, 245) s lidskou epidermální membránou a 12 ml akceptorové kapaliny skládající se z 70% • ·

vodného isopropanolu. Je použito jedenácti kyvet, s povrchovou plochou epidermis 0,79 cm² a 200 μΐ donorového roztoku, který je aplikován do každé kyvety. Vzorky jsou odebírány z akceptorové kapaliny po 24 a 45 hodinách a jsou analyzovány na obsah sloučeniny X. Z těchto výsledků může být určena koncentrace sloučeniny X procházející lidskou epidermis v závislosti na čase.

Výsledky

V průběhu prvních 24 hodin bylo průměrné množství sloučeniny X, které prošlo epidermis, 1800 μg.cm“²,· v průběhu celých 45 hodin bylo průměrné množství, které prošlo epidermis, 15000 μg.cm”².

Závěr

Tento pokus jasně ukazuje, že je možné podat sloučeninu X transdermálně v hladinách vyšších než jsou terapeutické hladiny.

Příklad 2

Typická náplast obsahující membránu má následující uspořádání:

- zadní vrstva z hliníkovaného plastu, která je nepropustná pro sloučeninu X;

- zásobník na léčivo obsahující sloučeninu X (1 až 100 ppm) v salinický roztok/propylenglykolovém (1:1) vehikulu;

- membrána z ethyl-vinylacetatového kopolymerů, která je • ·· · · · ·* • · · 9 « · · · · « · • · 9 · · · ···· · 99 ······ · · · · · ·

9 9 · · · · ····*·· ·· · * · ·* propustná pro sloučeninu X; a

- vrstva hypoalergeního silikonového adhesiva;

a ochranný odlučitelný pruh pokrývající adhesivní povrch.

Velikost náplasti = 20 až 40 cm²

Objem zásobníku = 0,5 až 1 ml.

Příklad 3

Typická náplast obsahující matrici má následující uspořádání:

- zadní folie;

- zásobník na léčivo obsahující sloučeninu X/laktosu rovnoměrně rozloženou v hydrogelu složeném z vody, glycerinu, polyvinylalkoholu a polyvinylpyrrolidonu;

- adhesivní vrstvu; a

- odstranitelný obal.

Claims (10)

1. Použití (R-((Z))-a-(methoxyimino)-a-(1-azabicyklo( 2,2,2)okt-3-yl)acetonitrilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi demence u lidí, kde lék je upraven pro aplikaci na kůži.

2. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou je (R-((Z))-a- (methoxyimino)-a-(1-azabicyklo(2,2,2)okt-3-yl)acetonitrilmonohydrochlorid.

podle některého z předcházejících nároků, kde podává pomocí transdermálního zařízení k

3. Použití sloučenina se dodávání.

4. Použití systém.

5. Použití systém.

6. Použití náplast.

7. Použití plochu povrch podle nároku 3, podle nároku 3, podle nároku 3, kde zařízením kde zařízením

4 nebo 5, kde je matricový je membránový zařízením je podle nároku 3, 4, 5 nebo 6, kde zařízení má pro dodávání mezi 10 a 50 cm².

8. Použití podle nároku 6 nebo 7, kde zařízení umožňuje kožní přenos v rozsahu od 0,01 do 1 μg/cm²/h.

9. Použití podle některého z předcházejících nároků, kde množství sloučeniny je v podstatě stejné, jaké je získáno po ·· ·· • · · · • · · · ··· ··· • ·

99 99 (náhradní strana)·

99 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9999

9 9 9

99 9 perorálním podání 5 až 75 μg sloučeniny dvakrát za den, za předpokladu 50% biologické dostupnosti.

10. Použití podle některého z předcházejících nároků, kde je sloučenina podána v jednotkové dávkové formě obsahující 1 až 100 ppm sloučeniny.