CN102600141A - 含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片 - Google Patents

Abstract

本发明属于西药制剂技术领域，具体涉及一种含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片。所述的分散片由如下重量份的组分组成：阿莫西林420份、克拉维酸钾60份、填充剂350～400份、低取代羟丙基纤维素80～100份、胶态二氧化硅15～20份和硬脂酸镁5～8份。本发明的分散片得分散均匀性及溶出度均能达到现有产品的技术效果，同时所压的片子硬度在50-70N，解决上市产品硬度不够，普通包装困难的问题。

Description

含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片

技术领域

本发明属于西药制剂技术领域，具体涉及一种含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片。

背景技术

由阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸钾组成的复方制剂在临床上的应用日益普及。克拉维酸又称为棒酸，是链球菌的代谢产物，本身仅有很小的抗菌活性，但它可与产自革兰阴性和阳性菌、需氧菌、厌氧菌等各种菌株的β-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆转的结合物，从而保护阿莫西林不被β-内酰胺酶水解。由于两药的药代动力学性质相似，在理化性质上也相容，所以复方制剂较单方阿莫西林的抗菌谱扩大，适应症增加。临床上可用于治疗上呼吸道下呼吸道感染、泌尿系统感染、妇科感染、皮肤和软组织感染、胃肠道感染。

现有技术的阿莫西林/克拉维酸钾复方制剂以口服固体制剂为主，包括普通片、分散片、干混悬剂和胶囊剂。然而，普通片剂与胶囊剂自身存在一定的缺点，遇水不能迅速崩解，溶出度和溶出速率较低，吸收差，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差等，影响了阿莫西林/克拉维酸钾复方制剂治疗作用的发挥。

虽然目前国内外已经上市了阿莫西林/克拉维酸钾的分散片，并采用交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交聚维酮这三种物质以应用在阿莫西林/克拉维酸钾分散片处方中，然而由于其中的两种崩解剂交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠价格较昂贵，崩解剂的联用使用增加了该品种的生产成本，给患者带来了沉重的经济负担。另外，这种分散片硬度不够（硬度普遍低于50N），普通包装后片子在运输过程中易破碎。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的技术目的在于提供了一种含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片。本申请人的发明人团队根据阿莫西林和克拉维酸钾的理化性质，通过大量试验优化处方，在实验过程中筛选，得到的崩解剂辅料价格更低，同时制备的阿莫西林/克拉维酸钾分散片还具备稳定性高，溶出度和分散均匀性好等技术效果。

为了实现本发明的技术效果，本发明的技术目的是采用以下技术方案实现的。

一、一种含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片，由阿莫西林、克拉维酸钾、填充剂、崩解剂和润滑剂组成，所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素，所述的润滑剂为胶态二氧化硅和硬脂酸镁的混合物，各组分的重量份数如下：

阿莫西林                 420份；

克拉维酸钾               60份；

填充剂                   350～400份；

低取代羟丙基纤维素       80～100份；

胶态二氧化硅             15～20份；

硬脂酸镁                 5～8份。

其中，所述的填充剂应理解为现有技术中阿莫西林/克拉维酸钾复方制剂所能适用的任意填充剂；优选地，所述的填充剂为糖粉和微晶纤维素的混合物，或糖粉和淀粉的混合物。

在本发明的一个优选的实施例中，所述的含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片各组分的重量份数如下：

阿莫西林                 420份；

克拉维酸钾               60份；

糖粉                     210份；

微晶纤维素               180份；

低取代羟丙基纤维素       85份；

胶态二氧化硅             18份；

硬脂酸镁                 5份。

在本发明的另一个优选的实施例中，所述的含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片各组分的重量份如下：

阿莫西林                 420份；

克拉维酸钾               60份；

糖粉                     160份；

淀粉                     190份；

低取代羟丙基纤维素       100份；

胶态二氧化硅             20份；

硬脂酸镁                 5份。

在本发明的另一个优选的实施例中，所述的含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片各组分的重量份如下：

阿莫西林                 420份；

克拉维酸钾               60份；

糖粉                     185份；

淀粉                     215份；

低取代羟丙基纤维素       80份；

胶态二氧化硅             15份；

硬脂酸镁                  8份。

    二、本发明所述的含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片的制备方法，在温度≤20℃、相对湿度≤20%的条件下，按如下步骤操作：

（1）按处方称取原辅料，阿莫西林克拉维酸钾混合粉处方量以克拉维酸计算；

（2）将除阿莫西林克拉维酸钾混合粉和胶态二氧化硅外的原辅料进行干燥，其中阿莫西林及硬脂酸镁温度设定在40±5℃干燥5小时。其余辅料温度设定在80±5℃干燥5小时；

（3）将干燥过的阿莫西林重粉、填充剂、低取代羟丙基纤维素和阿莫西林克拉维酸钾混合粉初混60min；

（4）对混合后的物料进行一次干法制粒，16目过筛；对一次制粒所得物料过筛，收集16目~40目之间的干颗粒A；

（5）16目以上物料粉碎后和40目以下物料进行二次制粒，所得颗粒过筛，16目以上物料粉碎整粒，收集二次制粒后全部颗粒B；

（6）将制好的颗粒A、B和与剩余辅料终混30min后，压片。

与现有技术相比，本发明涉及的含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片具有如下优点和显著的进步：

（1）本发明的分散片硬度达标的同时分散均匀性和溶出度优良，获得了预料不到的技术效果。本申请人的发明人团队采用价格低廉的低取代羟丙基纤维素作为崩解剂后，其分散均匀性及溶出度均能达到现有技术产品的技术效果，同时所压的分散片硬度在50-70N，解决上市产品硬度不够，普通包装困难的问题。

（2）制作本发明所述的分散片所使用的设备仅需要一般普通片的压片设备，不需要制粒设备，生产周期短，成本低。

（3）本发明所述的含有阿莫西林/克拉维酸钾分散片，崩解速度快，吸收快，缩短了药物的达峰时间。

（4）本发明所选用崩解剂低取代羟丙基纤维素价格适宜，成本低廉，更适合大生产，从而减少了患者的用药负担。

具体实施方式

以下是本发明涉及的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。

实施例1 崩解剂的筛选研究

现有技术的含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片多采用交联羧甲基纤维素钠和交聚维酮的混合崩解剂，然而由于交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠价格较昂贵，崩解剂的使用增加了生产成本。在保证成品质量的前提下，为降低生产成本，发明人对众多崩解剂进行了进一步的筛选。具体地，在对崩解剂的选择上，发明人经过大量实验发现：采用羧甲基纤维素钠、预交化淀粉、羧甲基纤维素钙钠作为单一的崩解剂不能满足本发明技术效果的要求，因此对交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮进行了筛选，实验结果表明采用交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠作为崩解剂，压制的分散片硬度为20～30N时，崩解的时间为65～80s，符合阿莫西林/克拉维酸钾分散片的技术要求，但硬度太低，难以包装和运输；当增加硬度为40～50N时，测定崩解时间，结果均超过80s，不符合阿莫西林/克拉维酸钾分散片的技术要求。而以低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮为崩解剂制备的分散片硬度为20～30N时，崩解时间为47s和42s；分散片硬度为40～50N时，崩解时间为66s和61s；分散片硬度高达60～70N时，崩解时间仅为77s和78s，完全满足普通包装设备的要求。

根据表2的分散均匀性测定结果，由于分散片硬度在50N以上能满足普通的包装要求，即药片不会在运输过程中破裂，因此，综合分散均匀性和实际生产需要，优选交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素作为崩解剂；考虑到成本因素，因此进一步优选低取代羟丙基纤维素作为崩解剂。

实施例2 阿莫西林/克拉维酸钾分散片的制备

    处方组成：

阿莫西林                 420 g；

克拉维酸钾               60 g；

糖粉                     210 g；

微晶纤维素               180 g；

低取代羟丙基纤维素       85 g；

胶态二氧化硅             18 g；

硬脂酸镁                 5 g。

制备工艺：

在温度≤20℃、相对湿度≤20%的条件下，按如下步骤操作：

（1）称取上述处方量的原辅料，阿莫西林克拉维酸钾混合粉处方量以克拉维酸计算。

（2）将除阿莫西林克拉维酸钾混合粉和胶态二氧化硅外的原辅料进行干燥，其中阿莫西林及硬脂酸镁温度设定在40±5℃干燥5小时。其余辅料温度设定在80±5℃干燥5小时。

（3）将干燥过的阿莫西林重粉、糖粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和阿莫西林克拉维酸钾混合粉初混60min。

（4）对混合后的物料进行一次干法制粒，16目过筛；对一次制粒所得物料过筛，收集16目~40目之间的干颗粒A。

（5）16目以上物料粉碎后和40目以下物料进行二次制粒，所得颗粒过筛，16目以上物料粉碎整粒，收集二次制粒后全部颗粒B。

（6）将制好的颗粒A、B和与剩余辅料终混30min后，压片，片子硬度在50-70N。

实施例3 阿莫西林/克拉维酸钾分散片的制备

处方组成：

阿莫西林                 420 g；

克拉维酸钾               60 g；

糖粉                     160 g；

淀粉                     190 g；

低取代羟丙基纤维素       100 g；

胶态二氧化硅             20 g；

硬脂酸镁                 5 g。

制备工艺：同实施例2。

实施例4阿莫西林/克拉维酸钾分散片的制备

    处方组成：

阿莫西林                 420 g；

克拉维酸钾               60 g；

糖粉                     185 g；

淀粉                     215 g；

低取代羟丙基纤维素       80 g；

胶态二氧化硅             15 g；

硬脂酸镁                  8 g。

制备工艺：同实施例2。

实施例5 阿莫西林/克拉维酸钾分散片的分散均匀性和溶出度测定

实施例2-4制备的含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片片面光滑，脆碎度、分散均匀性、含量均匀度均符合要求，压片过程中无裂片、粘冲等现象。

对照组：南京臣功制药有限公司生产的含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片（7:1）（批号090425） 

（1)阿莫西林/克拉维酸钾分散片的分散均匀性的测定

分散均匀性的检查方法如下：取供试品2片，置100mL水（20±1℃）中，振摇3分钟，应全部崩解并通过2号筛（中国药典2005版二部附录I A）。结果见表3。

试验结果表明：所用实施例中均显示出良好的分散性，具体表现为实施例2-4与对照组的分散性基本一致，说明本发明的阿莫西林/克拉维酸钾分散片达到了上市产品的分散效果，良好的分散性有利于吞咽困难的病人的服用，提高了生物利用度。

（2)阿莫西林/克拉维酸钾分散片溶出度的测定。

采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)，取实施例2-4中的分散片，以0.1 mol/L的盐酸水溶液为溶出介质，转速为50 r/min，温度为37±0.5℃依法操作，在10 min和20 min时，吸取溶出液5 mL，同时补充等量的溶出介质,将溶出液用0.45 μm的滤膜过滤，采用高效液相色谱法测定阿莫西林/克拉维酸钾分散片的溶出度。结果见表4。

试验结果表明：对照组及本发明实施例2-4的阿莫西林/克拉维酸钾分散片均崩解迅速，主药从片子中溶出迅速，溶出度平均超过90%，溶出均匀，从而保证了疗效。

Claims (7)

1. 一种含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片，由阿莫西林、克拉维酸钾、填充剂、崩解剂和润滑剂组成，其特征在于所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素，所述的润滑剂为胶态二氧化硅和硬脂酸镁的混合物；各组分的重量份数如下：

阿莫西林                 420份；

克拉维酸钾               60份；

填充剂                   350～400份；

低取代羟丙基纤维素       80～100份；

胶态二氧化硅             15～20份；

硬脂酸镁                 5～8份。

2. 根据权利要求1所述的含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片，其特征在于：所述的填充剂为糖粉和微晶纤维素的混合物。

3. 根据权利要求2所述的含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片，其特征在于：各组分的重量份如下：

阿莫西林                 420份；

克拉维酸钾               60份；

糖粉                     210份；

微晶纤维素               180份；

低取代羟丙基纤维素       85份；

胶态二氧化硅             18份；

硬脂酸镁                 5份。

4. 根据权利要求1所述的含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片，其特征在于：所述的填充剂为糖粉和淀粉的混合物。

5. 根据权利要求4所述的含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片，其特征在于：各组分的重量份如下：

阿莫西林                 420份；

克拉维酸钾               60份；

糖粉                     160份；

淀粉                     195份；

低取代羟丙基纤维素       100份；

胶态二氧化硅             20份；

硬脂酸镁                 5份。

6. 根据权利要求1所述的含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片，其特征在于：各组分的重量份如下：

阿莫西林                 420份；

克拉维酸钾               60份；

糖粉                     185份；

淀粉                     215份；

低取代羟丙基纤维素       80份；

胶态二氧化硅             15份；

硬脂酸镁                  8份。

7. 权利要求1所述的含有阿莫西林和克拉维酸钾的分散片的制备方法，其特征在于在温度≤20℃、相对湿度≤20%的条件下，按如下步骤操作：

（1）按处方称取原辅料，阿莫西林克拉维酸钾混合粉处方量以克拉维酸计算；

（2）将除阿莫西林克拉维酸钾混合粉和胶态二氧化硅外的原辅料进行干燥，其中阿莫西林及硬脂酸镁温度设定在40±5℃干燥5小时；其余辅料温度设定在80±5℃干燥5小时；

（3）将干燥过的阿莫西林重粉、填充剂、低取代羟丙基纤维素和阿莫西林克拉维酸钾混合粉初混60min；

（4）对混合后的物料进行一次干法制粒，16目过筛；对一次制粒所得物料过筛，收集16目~40目之间的干颗粒A；

（5）16目以上物料粉碎后和40目以下物料进行二次制粒，所得颗粒过筛，16目以上物料粉碎整粒，收集二次制粒后全部颗粒B；

（6）将制好的颗粒A、B和与剩余辅料终混30min后，压片。