CN102366412A - 一种托伐普坦片剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种托伐普坦片剂的制备方法：将质量比为1∶0.2-0.6的托伐普坦和高取代-羟丙基纤维素混合后，粉碎过60-100目筛；将筛下物溶解到体积比为1∶1-4的无水乙醇和二氯甲烷混合溶液中，喷雾干燥成粉末，在70℃-90℃温度下减压干燥至喷雾粉末残留溶剂合格；将喷雾粉末粉碎过180-220目筛，按照处方量准确称取喷雾粉末、乳糖、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素混合均匀后，加入适量水制成软材；将软材过15-25目筛制备湿颗粒，50℃-70℃温度下干燥至颗粒水分为2～4%，干颗粒过15-25目筛整粒后加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片。本发明构思巧妙，生产成本低，所制备的托伐普坦片剂体外溶出度高，药物的生物利用度和临床疗效好。

Description

一种托伐普坦片剂的制备方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种托伐普坦片剂的制备方法。
背景技术
当血浆中钠离子浓度降低时，为了保持细胞内外的钠离子浓度平衡，细胞外的液体就会进入细胞内，这样细胞就会肿胀。当脑细胞肿胀时，就会导致各种低钠血的症状出现。包括头昏、虚弱、头痛、恶心、意识错乱以及意识减缩和惊厥发生。严重的低钠血症会导致昏迷和死亡。
托伐普坦（Tolvaptan，中文化学名：N-[4-[7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-5-苯并氮杂                                               
Figure 91732DEST_PATH_IMAGE001
-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺）是选择性V2加压素受体拮抗剂，可用来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症。托伐普坦片可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出。在临床研究中，托伐普坦片与安慰剂相比，明显升高了患者血浆中的钠离子浓度。口服托伐普坦能明显减轻患者体重和水肿，且不破坏血电解质平衡，并能有效升高CHF（充血性心力衰竭）患者并发的低血钠。托伐普坦耐受性好，治疗中不必限制水的摄入，不良反应轻。
目前，托伐普坦片剂的制备方法工艺复杂，设备投资大，生产成本高，所制备的托伐普坦片剂体外溶出度低，药物的生物利用度和临床疗效不佳。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种托伐普坦片剂的制备方法。该制备方法构思巧妙、流程简单，生产成本低，所制备的托伐普坦片剂体外溶出度高，药物的生物利用度和临床疗效好。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种托伐普坦片剂的制备方法，包括以下步骤：
A、将质量比为1：0.2-0.6的托伐普坦和高取代-羟丙基纤维素混合后，粉碎过60-100目筛；
B、将步骤A中的筛下物溶解到体积比为1：1-4的无水乙醇和二氯甲烷混合溶液中，喷雾干燥成粉末，在70℃-90℃温度下减压干燥至喷雾粉末残留溶剂量乙醇<0.5%、二氯甲烷<0.06%；
C、将步骤B中的喷雾粉末粉碎过180-220目筛，按照处方量准确称取喷雾粉末、乳糖、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素混合均匀后，加入适量水制成软材；
D、将步骤C中的软材过15-25目筛制备湿颗粒，50℃-70℃温度下干燥至颗粒水分为2～4%，干颗粒过15-25目筛整粒后加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片制得所需托伐普坦片剂。
本发明原料托伐普坦为结晶性粉末，在水中难容，将原料直接投料压制和片剂溶出度低，采用喷雾干燥的方式将所用原料转化成无定型状态，然后再压片，能够有效的增加本品的体外溶出度,提高药物的生物利用度，达到更好的临床疗效。
本发明的有益效果在于：本发明构思巧妙、流程简单，生产成本低，所制备的托伐普坦片剂体外溶出度高，药物的生物利用度和临床疗效好。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
对比例：将下列处方量的原辅料制成100片托伐普坦片剂,
原辅料名称 用量（g）
托伐普坦 1.5
淀粉 1.3
乳糖 3.7
微晶纤维素 1.5
羟丙基甲基纤维素 0.3
交联聚乙烯吡咯烷酮 0.3
硬脂酸镁 0.05
制备方法：将原辅料分别过100目筛，备用。按处方量准确称取原料及所有辅料，混合均匀，用水适量制软材，过20目筛制粒，60℃干燥至颗粒水分2～4%，过18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀后压片。托伐普坦片剂溶出度测定结果见表1。
实施例1：1、将下列处方量的原辅料制成托伐普坦喷雾粉末,
托伐普坦 50g
高取代-羟丙基纤维素 15g
无水乙醇 195ml
二氯甲烷 455ml
制备方法：
A、将托伐普坦和高取代-羟丙基纤维素过80目筛，混合均匀。
B、按处方量量取无水乙醇和二氯甲烷混合均匀。
C、将步骤A中的混合物溶解于上述溶剂中。
D、将步骤C中的混合物喷雾干燥成粉末，进风温度：150～160℃，出风温度：80～90℃。
2、将下列处方量的原辅料制成200片托伐普坦片剂,
处方 用量（g）
托伐普坦喷雾粉末 3.9
乳糖 7.4
微晶纤维素 4.14
羟丙基甲基纤维素 0.6
交联聚乙烯吡咯烷酮 1.2
水 适量
硬脂酸镁 0.16
制备方法：
将托伐普坦喷雾粉末过200目筛，辅料过100目筛，备用。按处方量准确称取原料及所有内加辅料，混合均匀，加入适量水制备软材，过20目筛制备湿颗粒；60℃条件下干燥，过18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片。托伐普坦片剂溶出度测定结果见表1。
实施例2：1、托伐普坦喷雾粉末的制备同实施例1。
2、将下列处方量的原辅料制成200片托伐普坦片剂,
处方 用量
托伐普坦喷雾粉末 3.9
乳糖 7.4
微晶纤维素 3.54
羟丙基甲基纤维素 0.6
交联聚乙烯吡咯烷酮 1.5
水 适量
硬脂酸镁 0.16
制备方法：将托伐普坦喷雾粉末过200目筛，辅料过100目筛，备用。按处方量准确称取原料及所有内加辅料，混合均匀，加入适量水制备软材，过20目筛制备湿颗粒；60℃条件下干燥，过18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片。托伐普坦片剂溶出度测定结果见表1。
表1 托伐普坦片剂溶出度测定结果表
Figure 195823DEST_PATH_IMAGE003
通过表1的测定结果可以看出，本发明的托伐普坦片剂制备方法所制备的托伐普坦片剂溶出度明显优于对比例，药物的生物利用度和临床疗效好。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (1)

1.一种托伐普坦片剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A、将质量比为1：0.2-0.6的托伐普坦和高取代-羟丙基纤维素混合后，粉碎过60-100目筛；
B、将步骤A中的筛下物溶解到体积比为1：1-4的无水乙醇和二氯甲烷混合溶液中，喷雾干燥成粉末，在70℃-90℃温度下减压干燥至喷雾粉末残留溶剂合格；
C、将步骤B中的喷雾粉末粉碎过180-220目筛，按照处方量准确称取喷雾粉末、乳糖、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素混合均匀后，加入适量水制成软材；
D、将步骤C中的软材过15-25目筛制备湿颗粒，50℃-70℃温度下干燥至颗粒水分为2～4%，干颗粒过15-25目筛整粒后加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片制得所需托伐普坦片剂。
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