CN1921814B - 抗滥用阿片样物质透皮递送装置及其制药用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供抗滥用透皮递送装置，该装置含有用于在疼痛患者中镇痛目的的阿片样激动剂。

Description

抗滥用阿片样物质透皮递送装置及其制药用途

本申请要求享有在2004年2月23日提交的美国临时申请No.60/547,196的优先权，该申请通过引用并入本文。 

发明领域

本发明涉及一种透皮递送装置，该装置可用于递送阿片样激动剂同时减少滥用的可能。 

发明背景 

阿片样物质的持续释放制剂是本技术领域中已知的，并且与施用阿片样物质的立即释放制剂之后通常所获得的药理作用相比，持续释放制剂提供了更长的药理作用。持续释放制剂所获得的这种较长期的效能可以提供相应立即释放制剂所不能获得的治疗益处。 

持续递送治疗活性剂的一种方式是使用透皮递送装置，例如透皮帖剂。一些市售的递送例如东莨菪碱或硝酸甘油的透皮装置包含夹在不透性背衬和膜面之间的贮源(reservoir)，并且通常通过粘合凝胶粘附在皮肤上。 

近年来，透皮给药在治疗慢性疼痛综合症中已经逐渐得到认同，例如当需要连续不断的镇痛来治疗时。其中阿片样镇痛剂为活性成分的透皮递送装置是已知的。通常，透皮递送装置在贮源或基质中含有治疗活性剂(如阿片样镇痛剂)和粘合剂，该粘合剂能够使透皮装置粘附在皮肤上并且允许活性剂从装置穿透患者皮肤。一旦活性剂穿透皮肤层，药物就被吸收到血流中，在此它可以发挥药物治疗作用例如镇痛。该领域中专利的实例包括：Gale的美国专利No.4,588,580，该专利描述了用于递送芬太尼或其镇痛活性衍生物的透皮递送装置；Bundgaard的美国专利No.5,908,846，该专利描述了透皮帖剂形式的结合载体的吗啡衍生物局部制剂；Chien等人的美国专 利No.4,806,341，该专利描述了利用一种装置透皮给药麻醉镇痛剂或阿片样激动剂，所述装置包含背衬层、含有吗啡喃麻醉镇痛剂或拮抗剂和皮肤渗透增强剂的固体聚合物基质的邻接层以及粘合聚合物；Aunst等人的美国专利No.4,626,539，该专利描述了含有由阿片样物质、渗透增强剂和药物载体如丙二醇组成的凝胶、洗剂或膏的透皮帖剂；和Reder等人的美国专利No.5,968,547、6,231,886和6,344,212，该专利描述了含有丁丙诺啡的透皮递送装置，用于提供长时间的疼痛治疗。通过引用将包括前述的本文引用的所有文献的全部内容并入本文。 

在美国上市的阿片样镇痛剂透皮装置是Duragesic

帖剂，其含有作为活性剂的芬太尼(可以从Janssen Pharmaceutical购得)。Duragesic

帖剂适合于提供高达48-72小时的镇痛。 

与阿片样物质使用相关的主要担忧是这种药物的滥用以及这种药物从需要这种治疗的患者转移到非患者，例如转移给违法使用的非患者。本技术领域中已经认识到，当递送装置被篡改(例如通过咀嚼、撕裂或提取药物)从而释放阿片样物质用于非法用途(例如用于口或肠胃外使用)时，透皮阿片样制剂可能被滥用。另外，已有报道，先前“用过”的透皮芬太尼递送装置由于它们的过剩而经常被滥用。 

Lee等人的美国专利5,236,714和Granger等人的美国专利No.5,149,538描述了阿片样激动剂透皮递送装置，据称该装置降低了滥用的可能。 

存在对透皮阿片样物质递送装置的需求，所述装置具有降低对装置中所含阿片样物质滥用的可能。 

发明内容

本发明的一个目的是提供一种透皮递送装置，该装置含有阿片样镇痛剂并降低了滥用的可能。 

本发明的另一目的是提供利用降低滥用可能的含阿片样物质的透皮递送装置来治疗疼痛的方法。 

根据上述和其它目的，本发明部分涉及一种递送阿片样镇痛剂的透皮递送装置，包含镇痛有效量的阿片样激动剂、以及当透皮装置局部施用并完整时为基本不可释放 形式的阿片样拮抗剂。 

在一些实施方案中，本发明涉及一种透皮递送装置，包括含有效量阿片样激动剂的含药层以及分散在含药层中的多个微球，所述微球包含阿片样拮抗剂并且在含药层中是视觉不可辨识的。 

在一些实施方案中，本发明涉及一种透皮递送装置，包含背衬层和与背衬层的一面接触的含药层，所述含药层包含有效量的阿片样激动剂和分散在含药层中的多个微球，所述微球包含阿片样拮抗剂以及选自下列物质的聚合物：聚酯、聚醚、聚原酸酯、多糖、环糊精、壳聚糖、聚(∑-己内酯)、聚酸酐、白蛋白、它们的共混物和共聚物，微球的平均尺寸为约1-约500μm。 

在一些实施方案中，本发明还涉及一种透皮递送装置，包含背衬层和与背衬层的一面接触的含药层，所述含药层包含有效量的阿片样激动剂以及分散在含药层中的多个微球，所述微球包含分散在聚合物基质中的阿片样拮抗剂，微球的平均尺寸为约1-约500μm。 

在一些实施方案中，本发明涉及一种透皮递送装置，包含背衬层和与背衬层的一面接触的含药层，所述含药层包含有效量的阿片样激动剂以及分散在含药层中的多个微球，微球的平均尺寸为约1-约500μm并且包含阿片样拮抗剂。在这种实施方案中，企图滥用包含在透皮装置中的阿片样激动剂的滥用者不容易将含拮抗剂的微球与阿片样激动剂分离。 

在一些实施方案中，本发明涉及一种透皮递送装置，包含背衬层和与背衬层的一面接触的含药层，所述含药层包含有效量的阿片样激动剂以及分散在含药层中的多个微球，微球基本由阿片样拮抗剂和选自下列物质的聚合物组成：聚酯、聚醚、聚原酸酯、多糖、环糊精、壳聚糖、聚(∑-己内酯)、聚酸酐、白蛋白、它们的共混物或共聚物。 

在一些实施方案中，本发明还涉及一种透皮递送装置，包含背衬层和与背衬层的一面接触的含药层，所述含药层包含有效量的阿片样激动剂以及分散在含药层中的多个微球，微球基本由分散在聚合物基质中的阿片样拮抗剂组成。 

在一些实施方案中，含阿片样激动剂层选自粘合层、基质层、贮源或其组合。 

在一些实施方案中，当透皮装置局部施用于人患者皮肤并且完整时，拮抗剂从微球不可释放或基本不可释放(并因此从装置中没有释放或基本没有释放)。但是当递送装置被篡改，例如通过咀嚼、浸泡、刺穿、撕裂、或经受破坏微球完整性的任意其它处理时，拮抗剂可以从微球中释放。 

在一些优选的实施方案中，分散在含阿片样激动剂的基质层中的本发明微球具有类似于基质层其它成分(例如阿片样激动剂、聚合物等)的视觉外观，使得阿片样激动剂和阿片样拮抗剂不容易通过视觉观察来分辨，由此增加阿片样激动剂与阿片样拮抗剂分离的难度。 

在一些优选实施方案中，当将装置完整的局部施用于人患者皮肤时，基质层的组成抑制微球的溶解以及阿片样拮抗剂的释放。 

在本发明中，篡改本发明透皮递送装置后(例如通过咀嚼、浸泡、刺穿、撕裂、或经受破坏微球完整性的任意其它处理)，从本发明透皮递送装置中释放的拮抗剂的量至少部分阻断给药(例如口服、鼻内、肠胃外或舌下)时的阿片样激动剂。优选的是，阿片样激动剂的欣快效果将被减弱或阻断，由此减少误用或滥用所述给药形式的趋势。 

可以利用聚合物的物理/化学性质来提供本发明的抗滥用性。例如，酸催化聚原酸酯的水解。因此，经口服摄取含有包含聚原酸酯和阿片样拮抗剂的微球的透皮递送装置而滥用时，在胃酸环境中将引起聚合物的降解以及阿片样拮抗剂的释放。另外，酶促切割催化包含多糖和蛋白质的微球的降解。因此，经口服摄取包含葡聚糖的微球的透皮递送装置而滥用时，将引起聚合物的降解以及阿片样拮抗剂释放在胃肠道中。此外，滥用者可能通过将整个制剂浸入二乙醚中来提取含微球的透皮制剂。微球将溶于二乙醚中，从而释放拮抗剂，产生不适合于滥用的液体。在另一个实施方案中，在口内滥用透皮剂型的情况下，唾液将渗入透皮制剂并溶解微球，从而释放拮抗剂并减少透皮制剂对滥用者的价值。在这种实施方案中，微球可包含诸如可被唾液淀粉酶降解的淀粉之类的物质。 

在一些优选实施方案中，可包括独立的粘合层，该粘合层在与背衬层接触的基质层一侧的对侧与基质层接触。在其它的优选实施方案中，含阿片样激动剂和拮抗剂 微球的基质层包含也可用作透皮粘合剂的药用可接受聚合物，并且不需要另外的粘合层来使透皮装置能够粘附在患者的皮肤上。在一些优选实施方案中，用于将透皮装置粘附到患者皮肤上的粘合层包含压敏粘合剂。在一些实施方案中，透皮递送装置还包含可除去的保护层，该保护层与基质或粘合层接触并且在将透皮递送装置施用到皮肤之前被移除。 

在优选实施方案中，当完整保留在人患者的皮肤上时透皮递送装置提供2-8天的有效疼痛治疗。 

在一些实施方案中，透皮递送装置是透皮帖剂、透皮膏剂、透皮片剂(disc)、或离子电渗入透皮装置等。 

术语“持续释放”在本发明中定义为阿片样激动剂以一定的速率从透皮递送装置中释放，所述释放速率使得血液(例如血浆)浓度(水平)在至少一天和例如2-8天中达到并维持在治疗范围内但低于毒性水平。 

在本发明中，术语“阿片样激动剂”可以和术语“阿片样物质”或“阿片样镇痛剂”互换，并且包括阿片样物质的碱及其药用可接受盐。本发明还包括施用在患者装置中转变为活性激动剂的前药(例如醚或酯)。阿片样激动剂可以是完全激动剂、混合的激动剂—拮抗剂或部分激动剂。 

在本发明中，术语“阿片样拮抗剂”包括拮抗剂的碱及其药用可接受盐。本发明还包括施用其前药。阿片样拮抗剂的实例包括例如烯丙吗啡、二烟酸烯丙吗啡、纳洛酮、纳美芬(nalmephene)、环唑星、烯丙左吗喃、纳曲酮、拉的得(nadide)、环唑星、阿米苯唑和它们的药用可接受盐以及它们的混合物。 

术语“有效镇痛”在本文中定义为由人患者确定或通过使用公认的疼痛量表来确定的令人满意的减少或消除疼痛。在优选实施方案中，有效镇痛并不伴随任何副作用，或者是伴随可耐受水平的副作用，这些副作用由人患者确定。 

术语“微球”在本文中是指固体(或半固体)颗粒，该颗粒含有分散在(基质型)生物相容性聚合物中或由生物相容性聚合物包被(微胶囊)的活性剂，用于使拮抗剂不可释放或基本不可释放。术语“基本不可释放”是指拮抗剂可能少量释放，只要当按预定施用透皮给药剂型时释放的量不影响或不明显影响镇痛效力即可。 

术语“通量(flux)”是指化学实体例如阿片样激动剂或阿片样拮抗剂通过个体皮肤的渗透速率。 

术语“乳液”在本文中是指一种液体在第二种不混溶液体中的稳定分散体。至于乳液，术语“连续相”是指外相，与作为内相的“分散相”相对。例如，如果乳液是“油包水”(w/o)乳液，则油是连续相；而在“水包油”(o/w)乳液中，水是连续相。 

术语“药用可接受盐”是指在喃乳动物中、特别是在人体中具有治疗特性的阿片样激动剂或拮抗剂的任意无毒性、适合的盐。制备这样的盐对制药领域的技术人员是公知的。阿片样激动剂或阿片样拮抗剂的可用盐形式可以包括例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、乳酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、palmeate、硬脂酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、月桂酸盐、戊酸盐等。 

在一些实施方案中，本发明还涉及制备降低滥用可能的阿片样激动剂透皮递送装置的方法，该方法包括将如本文中所公开的多个包含阿片样拮抗剂的微球掺入阿片样透皮装置中。 

在一些实施方案中，本发明还涉及治疗疼痛的方法，包括将本文所描述的透皮装置施用于需要这种治疗的患者。 

附图说明

图1表示本发明的透皮递送装置的一个实施方案的横截面。该装置具有不可渗透的背衬层10，例如金属箔、塑料膜或不同材料的片层。包含阿片样激动剂以及含聚合物和阿片样拮抗剂的微球11的基质层与背衬层10接触并在背衬层10下面。该实施方案的基质层用作阿片样激动剂的贮源以及粘合剂，使得该透皮递送装置能够粘附到人患者的皮肤。 

图2表示本发明的透皮递送装置的一个实施方案的横截面。该装置类似于图1中所示装置，因为它具有不可渗透的背衬层13和与背衬层13接触并在背衬层13下 面的基质层15。基质层包含阿片样激动剂和含聚合物和阿片样拮抗剂的微球14。该透皮递送装置还具有与基质层接触并且与背衬层某些部分接触的独立粘合层16，使得该透皮递送装置能够粘附于人患者的皮肤。 

图3表示本发明的透皮递送装置的一个实施方案的横截面。该装置具有不可渗透的背衬层17和与背衬层17接触并在背衬层17下面的基质层18。基质层包含阿片样激动剂和含聚合物和阿片样拮抗剂的微球20。基质层用作粘合剂，使透皮递送装置能够粘附于人患者的皮肤。该透皮递送装置还具有与基质层接触并在基质层下面的可除去的保护层19，该保护层在应用透皮递送装置之前被移除。 

图4表示本发明的透皮递送装置的一个实施方案的横截面。该装置类似于图3中所示的装置，它具有不可渗透的背衬层21和与背衬层21接触并在背衬层21下面的基质层22。基质层包含阿片样激动剂和含聚合物和阿片样拮抗剂的微球25。另外，该透皮递送装置具有与基质层22接触并在基质层22下面的粘合层23，使透皮递送装置能够粘附于人患者的皮肤。该透皮递送装置还具有与粘合层接触并在粘合层下面的可除去的保护层24，该保护层在应用透皮递送装置之前被移除。 

图5表示纳曲酮从根据实施例1制备的微球中的体内释放。 

发明详述 

根据本发明制备和使用的一些装置含有分散在微球中的阿片样拮抗剂。在一些实施方案中，掺入微球中的阿片样拮抗剂的量为微球(包括活性剂)的约1wt％-约90wt％，或者约5wt％-约70wt％，或者约30wt％-约50wt％。 

在本发明中，阿片样拮抗剂被掺入微球中从而用于阿片样透皮递送装置中，其目的是使得当局部施用包含拮抗剂微球的完整透皮递送装置时阿片样拮抗剂不可释放或基本不可释放。微球优选包含聚合物质。可用于形成含阿片样物质的拮抗剂微球的适当聚合物包括可溶、不可溶、可生物降解或非生物降解的聚合物。优选使用药用可接受的非毒性聚合物。 

可以选择聚合物的物理化学性质以提供本发明的进一步的抗滥用性。例如，酸催化聚原酸酯的水解。因此，含有包含阿片样拮抗剂的聚原酸酯微球的透皮递送装置 的含阿片样物质部分经口服摄取滥用时，在胃酸环境中将引起聚合物的降解以及阿片样拮抗剂的释放。酶促切割来催化包含多糖和蛋白质的微球降解。因此，例如，包含葡聚糖微球的透皮递送装置含阿片样物质部分经口服摄取滥用时，将引起聚合物在胃肠道中降解以及阿片样拮抗剂的释放。 

基于它们的来源，可用于本发明的含阿片样拮抗剂微球的聚合物一般可分为三类，即天然、半合成和合成。天然可生物降解聚合物可进一步分为蛋白质或多糖。 

代表性天然来源聚合物包括蛋白质例如玉米醇溶蛋白、改性玉米醇溶蛋白、酪蛋白、明胶、谷蛋白、白蛋白、胎球蛋白、血清类粘蛋白、糖蛋白、胶原、合成多肽和弹性蛋白。可生物降解的合成多肽包括例如聚-(N-羟烷基)-L-天冬酰胺、聚-(N-羟烷基)-L-谷酰胺、和N-羟烷基-L-天冬酰胺及N-羟烷基-L-谷酰胺与其它氨基酸的共聚物，例如与L-丙氨酸、L-赖氨酸、L-苯丙氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸等的共聚物。还可以使用多糖(例如纤维素、葡聚糖、聚透明质酸、脂多糖)、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物、和海藻酸。 

合成改性的、天然(即半合成)聚合物包括烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯以及硝化纤维素等。 

通过修饰天然聚合物以产生具有改变的物理化学性质如热胶凝性能、机械强度和降解速率的聚合物，从而产生半合成可生物降解聚合物。适用于本发明的半合成、可生物降解聚合物的实例包括改性壳聚糖复合物、硫酸软骨素-A壳聚糖复合物、和水溶性磷酸化壳聚糖(P-壳聚糖)以及它们的组合，例如海藻酸-壳聚糖。 

缺少免疫原性以及更具可重复性和可预测性的物理化学性质使得合成可生物降解聚合物比天然聚合物更优选用于药物递送用途。这些聚合物可以是无毒性和可生物降解的，并且已经由这些聚合物制备递送装置。因此合成可生物降解聚合物特别适用于本发明的微球。 

合成可生物降解聚合物的非限制性实例包括：聚酯、聚醚、聚原酸酯、聚(乙烯醇)、聚酰胺、聚碳酸酯、聚丙烯酰胺、聚亚烷基二醇、聚环氧烷、聚亚烷基对苯二甲酸酯、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚乙烯卤化物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙醇酸交酯、聚硅氧烷、聚交酯、聚氨酯及其共聚物。聚酯的非限制性实例包括聚乳酸、聚羟基乙 酸、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚己内酯(poly(e-caprolactone))、聚二氧杂环己酮(polydioxanone)、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苹果酸、聚(丙醇二酸)、聚磷腈、聚原酸酯、聚戊酸、聚丁酸(buteric acid)、聚羟基丁酸、聚羟基戊酸、聚酸酐、和用于合成任意上述聚合物的单体的共聚物，例如聚(乳酸-共-乙醇酸)，或羟基戊酸与聚羟基丁酸的共聚物(Zeneca的Biopol

)。已经对乳酸和乙醇酸的共聚物例如聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)在药物递送装置例如微球中的用途进行了广泛的研究。 

在一些实施方案中，聚合物(例如PLGA)可具有约1KD-约100KD的分子量或更大、约5KD-约60KD或约10KD-约40KD。在一些实施方案中，部分PLGA(例如10％-约90％)可具有小于20KD的分子量、或小于15KD的分子量，并且对应的剩余部分(例如90％-10％)可具有大于25KD的分子量或大于35KD的分子量。 

聚己内酯可用于制备用于本发明中的微球。聚己内酯的降解速率远慢于聚乙醇酸或聚(乳酸-共-乙醇酸)的降解速率。聚己内酯具有与许多其它聚合物形成共混物的优异能力。聚己内酯的共聚物可用于控制药物递送装置的渗透性和机械性能。 

聚醚和聚原酸酯也可用于制备用于本发明中的微球。这些聚合物已经被掺入具有不同降解速率、机械强度、孔隙率、扩散率和特性粘度的嵌段聚合物的多嵌段中。聚醚的实例包括聚乙二醇和聚丙二醇。多嵌段共聚物的实例是聚(醚酯酰胺)。另外，具有不同聚(乙二醇)含量的聚原酸酯的三嵌段共聚物对于它们在水/油(w/o)乳液中稳定性是有益的，并且当用于制备微球时具有比聚原酸酯更大的效果。其它可用的嵌段聚合物包括聚(乳酸-共-乙醇酸)和聚乙二醇(PEG)的二嵌段共聚物、PEG-PLGA-PEG的三嵌段共聚物、PLGA和聚赖氨酸的共聚物以及聚(酯醚)嵌段共聚物。 

在一些实施方案中，可用于实施本发明的微球是球形的并且直径为约1-约500微米、约1-约300微米、约1-约200微米、约1-约100微米、约300-约500微米、约200-约500微米、约100-约500微米、约125-约200微米、或约50-约100微米。微球的尺寸可以取决于所用的聚合物类型。在一些实施方案中，微球可以是不规则形状，而不是球形，其中直径被认为是微球的最大横截面。 

在一些实施方案中，用于本发明的微球包含阿片样拮抗剂的量为微球(包括活 性剂)重量的约5wt％-约70wt％。 

在一些实施方案中，阿片样拮抗剂可以经微囊化而装载到微球中。根据本发明使用的微囊化技术描述于美国专利3,161,602、3,396,117、3,270,100、3,405,070、3,341,466、3,567,650、3,875,074、4,652,441、5,100,669、4,438,253、4,391,909、4,145,184、4,277,364、5,288,502和5,665,428。此外，微球还可以通过下列方法制备：溶剂蒸发，例如E.Mathiowitz et al.，J.Scanning Microscopy，4，329(1990)、L.R.Beck et al.，Fertil.Steril.，31，545(1979)以及S.Benita et al.，J.Pharm.Sci.73，1721(1984)中所述；或热熔融微囊化，如E.Mathowitz et al.，Reactive Polymers 6，275(1987)中所述；或喷雾干燥。 

为了本发明的目的，微胶囊可以功能性地描述为利用膜包封内含物的小容器。膜可以由如上所述的合成、半合成或天然聚合物制成，并且可以控制内含物的释放(或提供不释放)。内含物从微胶囊的释放速率主要由囊膜的化学结构和厚度以及微胶囊的大小决定。在微胶囊制剂中，可以用包衣剂包被阿片样拮抗剂的小固体颗粒，所述包衣剂由有机聚合物、水胶体、糖、蜡、脂肪、金属或无机氧化物组成。 

在一些实施方案中，利用以下体系将阿片样拮抗剂掺入微球中：油/水(o/w)乳液、水/油(w/o)乳液、油/油(o/o)乳液、油/水/油(o/w/o)乳液、油/水/水乳液，水/油/水(w/o/w)乳液或水/油/油(w/o/o)乳液等。 

在一些实施方案中，利用不挥发性油和水溶性阿片样拮抗剂水溶液的微乳化将阿片样拮抗剂掺入微球中。这种乳液是“油包水”型。当乳液是“油包水”型时，油是连续相或外相而水是“分散相”或内相；“水包油”装置则相反，水是连续相。 

在一些优选实施方案中，阿片样拮抗剂可以经多相乳化装置例如w/o/w而掺入微球中。阿片样拮抗剂可以掺入由复合乳液溶剂蒸发技术制备的多相微球中。在这种技术中，阿片样拮抗剂通过乳化工艺掺入可生物降解聚合物微球中。该装置适用于水溶性或水不溶性阿片样拮抗剂。 

本发明的微球可以是多相聚合物微球，其中阿片样拮抗剂分散在聚合物基质中的油滴中。微球可以通过如美国专利No.5,288,502中所述的复合乳液溶剂蒸发技术来制备。该专利描述了复合乳液溶剂技术，其中药物被保护在油滴中，并且避免了接 触聚合物、有机溶剂和其它潜在的变性剂。 

复合乳液是一种装置(devices)，其中油分散相液滴本身含有由与水连续相相同的液体组成的更小水分散液滴。它们是乳液的乳液，具有下列性质：包埋药物容量高、保护所包埋药物、能够将不相容的物质引入到同一装置中以及延长的释放。 

多种不挥发性油的任一种可用于制备微球，包括红花油、大豆油、花生油、棉籽油、芝麻油、或鱼肝油等。在一些优选的实施方案中，使用大豆油、芝麻油或红花油。油相可以由异十六烷或液体石蜡组成。油浓度影响乳液的稳定性。油百分比优选为总乳液的20-30％w/w范围时稳定性最理想。 

在复合乳液工艺中，可以通过制备含阿片样拮抗剂和聚合物材料的乳液从而制备有机相。优选的是，阿片样拮抗剂分散在二氯甲烷或乙酸乙酯中的有机聚合物溶液中。然后将所产生的一级w/o乳液分散到外水相中以形成包含微球的第二乳液，所述微球包含在聚合物基质材料中的阿片样拮抗剂(即乳化入外相)。后续工艺步骤类似于o/w法。消除了将药物溶解到内水相的步骤。另外，由于内药物相仅由固体颗粒而不是药物溶液组成，因此获得的更高的理论药物载荷。 

在另一个实施方案中，可以用o/w乳液工艺将阿片样拮抗剂掺入微球中。对于o/w分散法，阿片样拮抗剂分散在聚合物相中，随后在外水相中乳化。然后通过湿法筛分将微球从外水相中分离，接着洗涤并用干燥器干燥。 

在一些实施方案中，本发明利用使液体或固体物质能够被聚合物胶囊化的胶囊技术。在一些优选的实施方案中，阿片样拮抗剂是结晶形式。晶体阿片样拮抗剂颗粒可以通过暴露于溶剂蒸气进行固态结晶来形成。晶体形式可以减少制剂的水含量，因此保存了阿片样拮抗剂的稳定性。晶体可以包裹在不挥发性油中并与聚合物溶液和分散油中溶剂混合。Savoir的美国专利No.6,287,693描述了形成微球并实现储存稳定性的结晶有机化合物的稳定成型颗粒。作为替代方案，可以使用产生有机化合物结晶颗粒的任意适当方法。 

乳液装置的稳定性和释放特征受许多因素的影响，例如乳液组成、液滴大小、粘度、相体积和pH。可以通过在胶囊化期间改变提取介质(淬灭溶液)的体积、温度和化学组成来使药物从聚合物中迁移最小化，从而使阿片样拮抗剂的胶囊化功效最 佳。淬灭溶液的目的是在处理期间将大部分有机溶剂从微球中去除。 

淬灭液体可以是普通水(plain water)、水溶液或其它合适的液体，其体积、量和类型取决于乳液相中的溶剂。淬灭液体积是饱和体积的大约10倍(即完全吸收乳液中溶剂体积所需淬灭体积的10倍)。淬灭体积变化范围可以是约2-约20倍饱和体积。 

在淬灭之后，例如通过倾析或用筛分柱过滤将微球从水淬灭溶液中分离。可以使用各种其它的分离技术。 

微球中残留的溶剂加速降解过程，因此减少它们的保存期。因此，微球优选用水或可与其混溶的溶剂来洗涤，以进一步去除残留溶剂，优选去除到约0.2-约2.0％的水平或更低。脂族醇例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和它们的异构体优选用作洗涤溶液。最优选乙醇。 

作为替代方案，可以通过蒸发来去除溶剂。在使用溶剂蒸发方法的实施方案中，聚合物可溶于挥发性有机溶剂中。阿片样拮抗剂分散或溶于所选聚合物与挥发性有机溶剂例如二氯甲烷的溶液中，所产生的分散体或溶液悬在含有表面活性剂例如聚乙烯醇的水溶液中，并利用温度梯度去除溶剂。 

溶剂蒸发法可涉及在助溶剂装置中溶解阿片样拮抗剂和聚合物。然而，可以使用替代方法，省略掺入不可接受的有机溶剂。搅拌所得乳液直到大部分溶剂被蒸发，剩下固体微球。该溶液可以负载阿片样拮抗剂并悬于200ml含1％(w/v)聚乙烯醇的激烈搅拌的蒸馏水中。搅拌4小时后，有机溶剂从聚合物中蒸发，用水洗涤所产生的微球并在冷冻干燥机中干燥过夜。 

在使用喷雾干燥法的实施方案中，可将聚合物溶于二氯甲烷中。将已知量的药物悬浮于(其中阿片样拮抗剂不可溶)或共溶于(其中阿片样拮抗剂可溶)聚合物溶液中。然后喷雾干燥分散体溶液。该方法用于1-10微米之间的小微球。 

在一些实施方案中，可以使用热熔体胶囊化方法。利用该方法，首先可以将聚合物熔融然后与已经筛选至小于50微米的药物固体颗粒混合。将混合物悬浮于不混溶的溶剂中，在搅拌的同时将其加热到高于聚合物熔点5℃的温度。当乳液稳定时，将其冷却直到聚合物颗粒固化。通过石油醚倾析来洗涤所产生的微球，从而获得自由 流动的粉末。这种技术可用于聚酯、聚酸酐和具有高熔点和不同分子量的聚合物。在这种工艺中微球的典型产率为约80-90％。所产生的微球具有核壳结构。 

为了产生含阿片样拮抗剂的微球，可以组合有机或油(不连续)相和水相。有机和水相很大程度上或基本不可混溶，同时水相构成乳液的连续相。有机相包括活性剂和成壁聚合物，即聚合物基质材料。通过将活性阿片样拮抗剂分散在有机溶剂中来制备有机相。有机相和水相优选在混合手段优选静态混合器的影响下组合。 

可用于本发明的阿片样拮抗剂包括但不限于烯丙吗啡、烯丙吗啡二烟酸、纳洛酮、纳美芬、环唑星、烯丙左吗喃、纳曲酮、拉的得、环唑星、阿米苯唑和它们的药用可接受盐以及它们的混合物。优选的是，阿片样拮抗剂是口服可生物利用的拮抗剂，例如纳曲酮或其药用可接受盐。通过应用可生物利用的拮抗剂，透皮装置将阻止口服或肠胃外滥用。 

在形成含阿片样拮抗剂的微球之后，微球被掺入含阿片样激动剂的透皮递送装置中。优选的是，微球被包括在透皮递送装置中使得它们基本不能够与含阿片样激动剂制剂的主体部分相区分(例如微球可以嵌入基质递送装置的基质中)。在一些实施方案中，阿片样激动剂是可以通过人皮肤吸收的形式，即阿片样激动剂可以有效地经皮肤途径给药。在一些实施方案中，可能需要进一步提供吸收增强剂，从而有助于透皮吸收。 

在本发明的透皮递送装置中，阿片样激动剂可以通过完整皮肤表面中一般小于50nm的孔而被吸收利用，从而在长时期内提供持续的治疗水平。根据本发明制备的透皮递送装置可以根据一级药物动力学(例如，其中在规定的时期内阿片样激动剂的血浆浓度增加)、或者根据零级药物动力学(例如，其中在规定时期内血浆浓度维持在相对恒定的水平)、或根据一级和零级药物动力学而释放阿片样激动剂。 

可被选择用于本发明的透皮递送装置的阿片样激动剂包括任意阿片样激动剂、混合的激动剂-拮抗剂、或部分激动剂，包括但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、苄胺哌替啶、苄基吗啡、氰苯咪呱啶、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、二氢去氧吗啡、右吗拉米、地佐辛、二苯丙二胺、二乙酰吗啡、二氢可待因、双氢吗啡、美诺沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、吗苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、乙痛新、乙甲 噻嗯丁烯、乙基吗啡、乙氧硝唑、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、羟哌替酮、羟甲左吗喃(levorphanol)、左旋苯酰甲吗喃、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他左辛、美沙酮、甲基二氢吗啡酮、吗啡、麦罗啡、那碎因(narceine)、尼可吗啡、羟啡烷、氨苯乙酮、烯丙吗啡、纳布啡(nalbuphene)、去甲吗啡、诺匹帕酮、鸦片、羟可待酮、羟吗啡酮、潘多邦、镇痛新、吗苯庚酮、羟苯乙吗喃、非那佐新、苯哌利定、去痛定、氰苯双排酰胺、propheptazine、普鲁米多、丙哌利定、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲马多、或其药用可接受盐或其混合物等。 

在优选实施方案中，阿片样激动剂选自可透皮给药形式的芬太尼、丁丙诺啡、舒芬太尼(sufentanyl)、氢可酮、吗啡、氢吗啡酮、羟可待酮、可待因、羟甲左吗喃、哌替啶、美沙酮、羟吗啡酮、二氢可待因、曲马多、或其药用可接受盐或其混合物等。 

任何类型的透皮递送装置均可用于根据本发明的方法中，只要在至少1天、例如2-8天的时期内获得所需的药物动力学和药效学反应即可。优选的透皮递送装置包括例如透皮帖剂、透皮膏剂、透皮片剂等。 

在优选实施方案中，本发明的透皮药物递送装置是帖剂，典型为约1-约30平方厘米，优选为2-10平方厘米。术语“帖剂”用于本文中时包括具有背衬元件和压敏粘合面使得能够粘附患者皮肤的任意产品。这种产品可以是各种尺寸和结构，例如带、绷带、片等。 

在本发明的透皮递送装置中，阿片样激动剂优选分散遍布整个基质(例如聚合物基质)。在这种基质装置中，阿片样激动剂的释放可以主要通过阿片样激动剂从聚合物扩散出来控制，或者通过腐蚀聚合物以释放阿片样激动剂来控制，或者通过结合这两种机制来控制。当阿片样激动剂的扩散比聚合物的腐蚀快时，药物释放由扩散控制。当聚合物的腐蚀比阿片样激动剂的扩散快时，药物释放由聚合物的腐蚀控制。如果用表面腐蚀聚合物制备递送装置，则可以通过改变装载在装置中的药物量或通过改变递送装置的几何尺寸来控制药物的释放。 

通常，用于透皮递送装置的聚合物基质的聚合物是能够形成薄壁或包衣的那些聚合物，阿片样激动剂可以以受控的速率通过所述薄壁或涂层。用于制备聚合物基质 的这种聚合物的实例包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、硅氧烷、橡胶、橡胶样合成均聚、共聚或嵌段聚合物、聚丙烯酸酯及其共聚物、聚氨酯、聚异丁烯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚甲基丙烯酸酯聚合物(水凝胶)、聚偏二氯乙烯、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-乙烯氧基乙醇共聚物、硅氧烷包括硅氧烷共聚物例如聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物、纤维素聚合物(例如，乙基纤维素和纤维素酯)、聚碳酸酯、聚四氟乙烯及其混合物。 

用于制备聚合物基质的优选材料是普通聚二甲基硅氧烷结构的硅氧烷弹性体，(例如硅氧烷聚合物)。优选的硅氧烷聚合物是交联并且药用可接受的那些。例如，用于制备聚合物基质层的优选材料包括硅氧烷聚合物，该硅氧烷聚合物是可交联的共聚物并具有二甲基和/或二甲基乙烯硅氧烷单元，所述单元可利用适当的过氧化物催化剂来交联。而且还优选由基于苯乙烯和1，3-二烯(特别是苯乙烯-丁二烯-嵌段共聚物的线性苯乙烯-异戊二烯-嵌段共聚物)的嵌段共聚物、聚异丁烯、基于丙烯酸酯和/或丙烯酸甲酯的聚合物构成的那些聚合物。 

在一些实施方案中，聚合物基质包括药用可接受交联剂。适当的交联剂包括例如四丙氧基硅烷等。 

本发明的一些实施方案包括聚合物基质层，该基质层包含阿片样激动剂以及互混的阿片样拮抗剂微球。优选的是，为了阿片样拮抗剂可生物利用，必须破坏微球的完整性。微球与聚合物基质的组合防止了阿片样拮抗剂从嵌入完整装置基质内的微球中释放。阿片样拮抗剂从微球中释放可进一步通过微球上的聚合物涂层来防止。 

优选的是，本发明的透皮递送装置包含由药用可接受材料制成的背衬层，该背衬层对阿片样激动剂是不可渗透的。背衬层优选用作阿片样激动剂的保护性覆盖层并且还可以提供支撑功能。适合制作背衬层的材料的实例是高和低密度聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚氨酯、聚酯例如聚(邻苯二甲酸乙二酯)的膜、金属箔、这种合适聚合物膜的金属箔叠层、和纤维织物。优选的是，用作背衬层的材料是这种聚合物膜与金属箔例如铝箔的层压制品。背衬层可以是提供所需保护和支撑功能的任意适当的厚度。适当的厚度例如是约10-约200微米。 

在一些替代性实施方案中，本发明的透皮递送装置可包括包含在贮源中的微球。在这种贮源装置中，阿片样激动剂和阿片样拮抗剂微球分散在贮源中(例如液体或胶状贮源)，限速可生物降解膜位于药物流路中，由此限制阿片样激动剂经皮肤的通量。这种装置可以提供恒定释放速率的阿片样激动剂，但是防止阿片样拮抗剂的释放。利用贮源装置的透皮递送装置还可具有背衬层以及任选的与基质装置一起的可移除保护层，如上所述。 

用于根据本发明方法中的优选透皮递送装置优选还包括粘合层，以在所需的给药期间例如2-8天将递送装置粘附于患者皮肤。如果递送装置的粘合层在所需时期内不能提供足够的粘附，则可通过例如用粘合带例如用橡皮膏将递送装置粘附于患者皮肤，从而在递送装置和皮肤之间维持接触。是仅通过递送装置的粘合层还是通过利用外部粘合源例如橡皮膏来实现递送装置对患者皮肤的粘附，这对本发明目的而言不是关键的，只要递送装置在必要的给药期间粘附于患者皮肤即可。但是，无论如何，粘合剂必须使帖剂牢固粘附于需要治疗患者的皮肤，但是不能强烈粘合使得当去除帖剂时伤害患者。 

粘合层可以选自本领域中已知的与递送装置药学相容的任意粘合剂。粘合剂优选是低变应原性的。实例包括聚丙烯酸粘合聚合物、丙烯酸共聚物(例如聚丙烯酸酯)或聚异丁烯粘合聚合物。其它可用的粘合剂包括：硅氧烷、聚异烯烃(polyisoalkylenes)、橡胶、乙酸乙烯酯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯(或异戊二烯)-苯乙烯嵌段共聚物橡胶、丙烯酸橡胶和天然橡胶；乙烯基高分子量材料例如聚乙烯烷基醚、聚乙酸乙烯酯；纤维素衍生物例如甲基纤维素、羰甲基纤维素以及羟丙基纤维素；多糖例如普鲁兰糖、糊精和琼脂；以及聚氨酯弹性体和聚酯弹性体。尽管这些粘合剂中的许多实际上可以互换，但是特定阿片样镇痛剂和特定粘合剂的一些组合可以提供更好的性能。 

在一些实施方案中，粘合剂是压敏接触粘合剂，其优选是低变应原性的。 

在一些实施方案中，透皮药物递送材料提供含药物基质和粘合剂的双重功能。在一些具有独立粘合层的实施方案中，药物将根据它对由不同层提供的不同环境的相对亲和力而遍布所有的层中(除背衬层外)。基质“层”可以由一个以上的单亚层组 成，其中阿片样物质装载在不同的层中，调整以优化它的递送特性，并且含阿片样拮抗剂的微球分散在各层中。在这种实施方案中，含药物基质直接接触皮肤并且透皮递送装置通过周围的粘合剂或基质本身保持在皮肤上。 

在一些实施方案中，本发明的透皮递送装置包括渗透增强剂。渗透增强剂是促进阿片样激动剂通过皮肤渗透和/或吸收从而进入患者血流中的化合物。由于这些渗透增强剂，几乎所有的药物在某种程度上可以透皮给药。通常，渗透增强剂的特征在于：4-12个碳原子的单价支化或非支化脂族、脂环族或芳族醇；4-10个碳原子的脂环族或芳族醛或酮、C_10-20碳的环烷基酰胺、脂族、脂环族和芳族酯、N，N-二-低级烷基亚砜、不饱和油、萜和乙二醇硅酸盐。渗透增强剂的非限制性实例包括聚乙二醇、表面活性剂等。 

阿片样激动剂的渗透也可以通过将递送装置施加到患者的期望部位之后利用封闭带(occlusive bandage)封闭递送装置来增强。还可以通过削剪、刮或利用脱毛剂将施用部位的毛发去除来增强渗透。增强渗透的另一种途径是对粘附帖剂的部位加热，例如用红外灯。增强阿片样激动剂渗透的其它方法包括使用离子电渗入手段。 

在一些实施方案中，透皮递送装置包括软化剂，以改变粘附点处的皮肤从而促进药物吸收。适当的软化剂包括高级醇例如十二醇、十一醇、辛醇、羧酸酯，其中醇组分也可以是聚乙氧基化醇、二羧酸的二酯例如己二酸二正丁基酯(di-n-butyladiapate)和甘油三酯，特别是辛酸/癸酸的中链甘油三酯或椰子油。适当软化剂的其它实例是多价醇，例如乙酰丙酸、辛酸、甘油和1，2-丙二醇，这些醇还可以被聚乙二醇来醚化。 

在一些实施方案中，阿片样激动剂的溶剂包括在本发明的透皮递送装置中。优选的是，溶剂将阿片样激动剂溶解到足够的程度，由此避免完全形成盐。适当溶剂的非限制性实例包括具有至少一个酸性基团的溶剂。二羧酸的单酯例如戊二酸单甲酯和己二酸单甲酯是特别适合的。 

可以包括在本发明的透皮递送装置中的其它药用可接受化合物包括粘度增强剂，例如纤维素衍生物、天然或合成树胶例如瓜耳胶等。 

在本发明一些实施方案中，透皮递送装置还包括可移除保护层。可移除保护层 在施用前被去除，并且可以由生产上述背衬层的材料构成，只要它们能够移除即可，例如通过硅氧烷处理。可移除保护层的其它实例是聚四氟乙烯、处理过的纸、水铝英石、聚氯乙烯等。通常，可移除保护层与粘合层接触，并且为维持粘合层的完整性直到期望的应用时间提供一种方便的手段。 

为了在给药期间维持所需的通量速率，必须在透皮递送装置中包括实质性大于在期望时间内递送给患者的量的“过量”活性剂，这在透皮递送装置领域中是公知的。例如为了在三天时间内维持所需的通量速率，需要考虑在透皮递送装置中包括远大于100％的三天剂量的活性剂。剩余活性剂保留在透皮递送装置中。透皮递送装置中存在的活性剂仅有一部分可以被吸收到皮肤中。 

术语“过量”在本发明中是指包含在透皮递送装置中并且没有递送给患者的阿片样激动剂的量。过量对于产生足够的浓度梯度是必须的，通过这种梯度，活性剂将从透皮递送装置迁移通过患者皮肤以产生充分治疗效果。 

优选的是，本发明的透皮递送装置用于以恒定或脉冲的方式向患者长时间给药、释放阿片样激动剂，然而包含在微球中的阿片样拮抗剂保持不可释放或基本不可释放。 

可与阿片样激动剂组合使用的非阿片样镇痛剂是例如乙酰氨基酚、非那西汀和非甾体抗炎药。适当的非甾体抗炎药包括阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、奈普生、苯 

洛芬、氟比洛芬、苯氧苯丙酸、flubufen、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬、

丙嗪、pramoprofen、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、氨布洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康或伊索昔康、它们的药用可接受盐以及它们的混合物。其它适合的非甾体抗炎药包括COX-2抑制剂例如塞来昔布、DUP-697、氟舒胺、美洛昔康、6-MNA、L-745337、洛芬昔布、萘丁美酮、尼美舒利、NS-398、SC-5766、T-614、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、氟舒胺、D-1367、SC-5766、PD-164387、etoricoxib、valdecoxib、parecoxib、它们的药用可接受盐以及它们的 混合物。 

可以与阿片样激动剂组合的其它活性剂可以是例如止吐/抗眩晕剂，例如氯丙嗪、奋乃静、三氟丙嗪、丙氯拉嗪、三乙基甲哌吡丙嗪(triethylperazine)、赛克利嗪、美其敏、东莨菪碱、苯海拉明、安其敏、dimenhydrate、曲美苄胺；5-HT₃受体拮抗剂例如奥丹西隆、格雷西隆、多拉司琼；抗焦虑药例如安宁、苯并二氮类、丁螺旋酮、羟嗪和多虑平等。 

可以想到的是，可以通过如上述在基质中包括贮源、和/或在粘合层中包括含阿片样拮抗剂的微球来修饰先前已知的透皮递送装置，从而减少滥用这种装置的可能。例如用于根据本发明中的透皮递送装置可以利用下列文献中所描述的某些方面：Hille等人的美国专利No.5,240,711；Hidaka等人的美国专利No.5,225，199；Gale等人的美国专利No.4,588,580；Sharma等人的美国专利No.5,069,909；Chien等人的美国专利No.4,806,341；Drust等人的美国专利No.5,026,556；和McQuinn，R.L.et al.″Sustained Oral Mucosal Delivery in Human Volunteers″J.Controlled Release；(34)1995(243-250)。 

本发明还涉及利用不同活性剂/拮抗剂组合(即非阿片样物质)以阻止滥用所述活性剂的本文公开的透皮给药形式。例如，当苯并二氮

类被用作本发明透皮给药形式的活性剂时，不可释放的苯并二氮类拮抗剂可以配制在透皮给药形式中。当巴比妥酸盐被用作本发明透皮给药形式的活性剂时，不可释放的巴比妥酸盐拮抗剂可以配制在透皮给药形式中。当苯丙胺被用作本发明透皮给药形式的活性剂时，不可释放的苯丙胺拮抗剂可以配制在透皮给药形式中。 

术语“苯并二氮

类”是指苯并二氮类以及能够抑制中枢神经系统的苯并二氮 衍生的药物。苯并二氮

类包括但不限于三唑安定、溴安定、利眠宁(chlordiazepoxied)、氯氮

、地西泮、舒乐安定、氟西泮、氟乙安定、酮唑

、氯羟安定、硝基安定、去甲羟基安定、环丙安定、氟硫安定、羟基安定、三唑仑、哌醋甲酯及其混合物。 

可用于本发明中的苯并二氮类拮抗剂包括但不限于氟马西尼。 

巴比妥酸盐是从巴比妥酸(2，4，6-三氧六氢嘧啶)衍生的镇静催眠药。巴比妥酸盐 包括但不限于阿米妥、阿普比妥(aprobarbotal)、仲丁巴比妥、布他比妥、甲己炔巴比妥、甲苯比妥、甲巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥及其混合物。 

可用于本发明中的巴比妥酸盐拮抗剂包括但不限于苯丙胺，如本文中所描述。 

兴奋剂是指刺激中枢神经系统的药物。兴奋剂包括但不限于苯丙胺类，例如苯丙胺、右旋苯丙胺树脂复合物、右旋苯丙胺、甲苯丙胺、利他林及其混合物。 

可用于本发明中的兴奋剂拮抗剂包括但不限于苯并二氮

类，如本文中所描述。 

本发明还涉及利用拮抗剂以外的不利药剂(adverse agents)以阻止滥用活性剂的本文公开的透皮给药形式。术语“不利药剂”是指以可释放形式给药时可以产生不愉快的作用。除拮抗剂以外，不利药剂的实例包括催吐剂、刺激剂和苦味剂。 

催吐剂包括但不限于吐根和阿朴吗啡。 

刺激剂包括但不限于辣椒素、辣椒素类似物及其混合物。辣椒素类似物包括树脂毒素(resiniferatoxin)、亭牙毒素、庚酰异丁酰胺、庚酰愈创木基酰胺、其它异丁酰胺或愈创木基酰胺、二氢辣椒素、单香草基辛酯、壬酰香草基酰胺及其混合物。 

苦味剂包括但不限于香精油，调味芳香物，油树脂，植物、叶、花的提取物，水果香精，蔗糖衍生物，三氯蔗糖衍生物，硫酸奎宁，苯甲硫胺及其组合。 

下文的实施例并不以任何方式来限制本发明。 

实施例1 

根据在本实施例中公开的程序，利用不同分子量的丙交酯/乙交酯(65∶35)聚合物(40 KD、40 KD并具有0.01％氯化钙、40 KD和低分子量(约10 KD)的50∶50共混物以及11 KD)来制备多批次负载纳曲酮的微球。 

利用水包油包水(w/o/w)双乳液溶剂提取/蒸发技术来制备加载纳曲酮的微球。在本方法中，纳曲酮溶于含0.05％(w/v)聚乙烯醇(PVA)作为乳化剂的磷酸盐缓冲液(PBS)(pH7.4)中，并且与含聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)的乙酸乙酯混合。利用超声波处理15秒来实施乳化。所产生的乳液被进一步注射到含0.05％(w/v)PVA作为乳化剂的PBS(pH7.4)中，从而产生w/o/w双乳液。然后在恒温下搅拌该分散液30分钟。为了将乙酸乙酯从第一乳液萃取到外相中，以3ml/分钟的速度连续加入 含0.05％(w/v)pVA的第二缓冲液(pH7.4)。利用低温循环器在整个溶剂萃取/蒸发阶段维持第二乳液的温度恒定。利用真空过滤收集所产生的载有纳曲酮的微球并且用PBS洗涤三次。然后将微球真空干燥过夜并储存在4℃。 

微球的纳曲酮负载在表1中列出。 

表1 

聚合物	全部微球的纳曲酮载量
		40KD	42.2％
40KD和0.01％氯化钙	42.3％
		40KD和低分子量(约10KD)    的50∶50共混物	39.3％
11KD	28.8％

实施例2 

将实施例1中制备的微球暴露于模拟提取条件下，以测定纳曲酮从微球的体外释放程度。利用0.5N NaCl、pH6.5的磷酸缓冲溶液来实施提取。样品量为100mg微球，在0.5、1和4小时时测量纳曲酮的释放。结果在表2和图5中列出。 

表2 

聚合物	Ntx含量 (每100mg微球)	30分钟的释放	1小时的释放	4小时的释放
					40KD	28.8mg 以碱计	54.7％	57.8％	64.6％
40KD和0.01％  氯化钙	42.2mg 以碱计	0	1.2％	1.2％
					40 KD和低分子量  (约10 KD)  的50∶50共混物	39.3mg 以碱计	6.4％	7.6％	14.0％
11KD	42.3mg 以碱计	2.4％	3.5％	5.9％

基于从任意给定微球制剂中释放的拮抗剂量，可以调整加载在微球中的拮抗剂的量，以便当篡改使用时获得期望量的释放。 

实施例3(预示性) 

微球制备如下。将纳曲酮与必要量的明胶、Tween80和水混合，并加热。然后将混合物分散在单硬脂酸铝、Span80和大豆油的混合物中，以形成微乳液。利用微射流仪来均化微乳液。之后，将微乳液分散在PLGA-乙腈溶液中。然后通过在大气压下蒸发将乙腈从乳液中去除，由此形成待掺入透皮递送装置中的含纳曲酮微球。 

实施例4(预示性) 

根据LTS GMBH的1996年7月4日公开的WO 96/19975中所公开的内容，通过加入在实施例1中制备的含纳曲酮的微球来制备透皮帖剂，如下所示： 

将下列物质均化：1.139g的47.83w/w％具有自交联丙烯酸共聚物的聚丙烯酸酯溶液，所述共聚物含有丙烯酸2-乙基己基酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸(溶解剂：比例为37∶26∶26∶4∶1的乙酸乙酯∶庚烷(heptan)∶异丙醇∶甲苯∶乙酰丙酮化物)；100g乙酰丙酸；150g油酸油醇酯；100g聚乙烯吡咯烷酮；150g乙醇；200g乙酸乙酯和100g丁丙诺啡碱。搅拌混合物约2小时，然后视觉观察以确定所有的固体物质均被溶解。如若需要，通过后称重和添加乙酸乙酯补充溶剂的方法来控制蒸发损失。之后，使混合物与上述实施例1中制备的纳曲酮微球组合。然后将该混合物转移到420mm宽的透明聚酯箔。通过热空气干燥去除溶剂。之后，用聚酯箔覆盖密封膜。在适当的切割工具帮助下切成约16cm²的表面。 

虽然已经描述并参考一些优选的实施方案举例说明了本发明，但是本领域技术人员将理解，可以做出许多修改而不偏离本发明精神和范围。这种变化被认为是在所附权利要求的范围之内。 

Claims (27)

1.一种透皮递送装置，包含：

包含有效量阿片样激动剂的含药层和分散在含药层中的多个微球，所述微球包含阿片样拮抗剂，其中所述微球具有直径1-300μm的平均大小。

2.权利要求1的透皮递送装置，其中所述多个微球包含分散在聚合物基质中的阿片样拮抗剂。

3.权利要求1的透皮递送装置，其中所述微球还包含选自以下的聚合物：聚酯、聚醚、聚原酸酯、多糖、环糊精、壳聚糖、聚(ε-己内酯)、聚酸酐、白蛋白、它们的共混物和共聚物以及它们的混合物。

4.权利要求1的透皮递送装置，其中所述微球由阿片样拮抗剂和选自以下的聚合物组成：聚酯、聚醚、聚原酸酯、多糖、环糊精、壳聚糖、聚(ε-己内酯)、聚酸酐、白蛋白、它们的共混物和共聚物。

5.权利要求1的透皮递送装置，其中所述微球由分散在聚合物基质中的阿片样拮抗剂组成。

6.权利要求1的透皮递送装置，其中所述微球具有直径125-200μm、50-100μm、1-200μm或1-100μm的平均大小。

7.权利要求1的透皮递送装置，其中如果所述透皮递送装置被咀嚼、浸泡、刺穿、撕裂、或经受破坏微球完整性的任意其它处理时，阿片样拮抗剂变为可以释放。

8.权利要求1的透皮递送装置，其中当所述透皮递送装置被咀嚼、压碎或溶于溶剂中、或经受破坏微球完整性的任意其它处理，并以口服、鼻内、肠胃外或舌下给药时，阿片样激动剂的作用至少部分被阻滞。

9.权利要求1的透皮递送装置，其中阿片样拮抗剂是稳定的结晶颗粒的形式。

10.权利要求1的透皮递送装置，其中微球均匀地分散在含药层内。

11.权利要求1的透皮递送装置，其中阿片样激动剂选自芬太尼、舒芬太尼、丁丙诺啡、氢可酮、吗啡、氢吗啡酮、羟可待酮、可待因、羟甲左吗喃、哌替啶、美沙酮、羟吗啡酮、二氢可待因、曲马多、其药用可接受盐、及其混合物。

12.权利要求1或11的透皮递送装置，其中阿片样拮抗剂选自纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、地利洛非、戊烯二氢吗啡、环丙诺啡、alazocine、奥昔啡烷、cyclophan、烯丙吗啡、纳布啡、丁丙诺啡、环丁羟吗喃、环唑星、镇痛新、烯丙左吗喃、其药用可接受盐、及其混合物。

13.权利要求12的透皮递送装置，其中阿片样拮抗剂是纳曲酮或其药用可接受加成盐。

14.权利要求1的透皮递送装置，其中当粘附于人患者皮肤时，阿片样镇痛剂为提供2-8天镇痛的有效量。

15.权利要求1的透皮递送装置，其中含药层是基质层。

16.权利要求15的透皮递送装置，其中所述基质包含选自下列物质的材料：聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、硅氧烷、橡胶、橡胶样合成均聚、共聚或嵌段聚合物、聚丙烯酸酯及其共聚物、聚氨酯、聚异丁烯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚偏二氯乙烯、聚(对苯二甲酸乙二酯)、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-乙烯氧基乙醇共聚物、硅氧烷、纤维素聚合物、聚碳酸酯、聚四氟乙烯及其混合物。

17.权利要求16的透皮递送装置，其中聚甲基丙烯酸酯聚合物是水凝胶，和/或硅氧烷是选自聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物的硅氧烷共聚物，和/或纤维素聚合物是乙基纤维素或纤维素酯。

18.权利要求2的透皮递送装置，其中基质选自硅氧烷聚合物、可交联的硅氧烷聚合物、具有可交联的二甲基和/或二甲基乙烯基硅氧烷单元的共聚物、基于苯乙烯和1，3-二烯的嵌段共聚物、聚异丁烯、基于丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的聚合物。

19.权利要求15的透皮递送装置，还包含与基质层邻接和接触并且治疗活性剂可渗透的粘合层。

20.权利要求1的透皮递送装置，其中含药层是粘合层和/或贮源层。

21.权利要求20的透皮递送装置，其中所述贮源层还包含速率控制膜层，所述膜层叠合在贮源层上并且与贮源层具有共同边界。

22.权利要求21的透皮递送装置，其中所述贮源层还包含与膜层邻接和接触并且治疗活性剂可渗透的粘合层。

23.权利要求19的透皮递送装置，还包含覆盖并粘附于粘合层的保护层，并且所述保护层可以从粘合层去除从而使用透皮递送装置。

24.权利要求1的透皮递送装置，其中透皮递送装置是选自透皮帖、透皮膏、透皮片、离子电渗入透皮装置的装置。

25.根据权利要求1的透皮递送装置在制造用于治疗疼痛的药剂中的用途。

26.透皮递送装置在制造用于防止滥用阿片样激动剂透皮递送装置的药剂中的用途，包括制作权利要求1的透皮递送装置。

27.权利要求1-24中任一项的透皮递送装置的用途，用于制备为需要镇痛的患者提供镇痛的药剂。

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