ES2609688T3 - Dispositivo de administración transdérmica de opioides con resistencia al abuso - Google Patents

Abstract

Dispositivo de administración transdérmica que comprende: una capa de matriz polimérica que comprende un agonista opioide con microesferas entremezcladas que comprenden un antagonista opioide, y en donde las microesferas se encuentran en un tamaño medio de entre 1 y 500 μm de diámetro.

Description

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DESCRIPCION

Dispositivo de administracion transdermica de opioides con resistencia al abuso Campo de la invencion

[0001] La presente invencion se refiere a dispositivos de administracion transdermica utiles para administrar un agonista opioide, reduciendo al mismo tiempo el potencial de abuso.

Antecedentes de la invencion

[0002] En la tecnica se conocen formulaciones de opioides de liberacion sostenida y las mismas proporcionan un periodo de efecto farmacologico mas prolongado que el experimentado comunmente despues de la administracion de preparaciones del opioide de liberacion inmediata. Dichos periodos de eficacia mas prolongados que se logran con formulaciones de liberacion sostenida pueden proporcionar muchas ventajas terapeuticas que no se logran con preparaciones correspondientes de liberacion inmediata.

[0003] Un planteamiento para la administracion sostenida de un agente terapeuticamente activo es el uso de un dispositivo de administracion transdermica, tal como un parche transdermico. Ciertos dispositivos transdermicos comercialmente disponibles que administran, por ejemplo, escopolamina o nitroglicerina, comprenden un reservorio interpuesto entre un refuerzo impenetrable y una cara membranosa, y se fijan habitualmente a la piel por medio de un gel adhesivo.

[0004] En los ultimos anos, la administracion transdermica ha alcanzado una aceptacion cada vez mayor en la gestion de smdromes de dolor cronico, por ejemplo, cuando se prescribe una analgesia de veinticuatro horas al dfa. Se conocen dispositivos de administracion transdermica en los cuales un analgesico opioide es el ingrediente activo. En general, un dispositivo de administracion transdermica contiene un agente terapeuticamente activo (por ejemplo, un analgesico opioide) en un reservorio o matriz, y un adhesivo que permite pegar el dispositivo transdermico a la piel, permitiendo el paso del agente activo desde el dispositivo a traves de la piel del paciente. Una vez que el agente activo ha penetrado en la capa de la piel, el farmaco es absorbido en la corriente sangumea, donde puede ejercer un efecto farmacoterapeutico deseado, tal como analgesia. Entre los ejemplos de patentes de este sector se incluyen la patente U.S. n.° 4.588.580 concedida a Gale, que describe dispositivos de administracion transdermica para la administracion de fentanilo o sus derivados analgesicamente eficaces; la patente U.S. n.° 5.908.846 concedida a Bundgaard, que describe una preparacion topica de derivados de morfina en asociacion con un vehfculo en forma de un parche transdermico; la patente U.S. n.° 4.806.341 concedida a Chien et al., que describe la administracion transdermica de analgesicos narcoticos o antagonistas opioides usando un dispositivo que comprende una capa de refuerzo, una capa contigua de una matriz polimerica solida que contiene analgesicos narcoticos morfmicos o antagonistas y potenciadores de la permeabilidad cutanea, y un polfmero adhesivo; la patente U.S. n.° 4.626.539 concedida a Aunst et al., que describe parches transdermicos que contienen un gel, locion o crema compuesto por un opioide, un potenciador de la penetracion, y un vehfculo farmaceutico tal como propilen glicol; y las patentes U.S. n.° 5.968.547, 6.231.886 y 6.344.212 concedidas a Reder et al., que describen dispositivos de administracion transdermica que contienen buprenorfina para proporcionar una gestion prolongada del dolor.

[0005] Uno de los dispositivos transdermicos de analgesicos opioides comercialmente disponible, comercializado en los Estados Unidos, es el parche de Duragesic®, el cual contiene fentanilo como agente activo (disponible comercialmente en Janssen Pharmaceutical). El parche de Duragesic® esta adaptado para proporcionar analgesia hasta entre 48 y 72 horas.

[0006] Una de las preocupaciones principales asociadas al uso de opioides es el abuso de dichos farmacos, y el desvfo de estos farmacos desde un paciente que necesite dicho tratamiento hacia un no paciente, por ejemplo, hacia un no paciente para ser usados ilfcitamente. En la tecnica se ha reconocido que se puede abusar de formulaciones transdermicas de opioides cuando el dispositivo de administracion se manipula indebidamente (por ejemplo, masticando, rasgando, o extrayendo el farmaco) para liberar el opioide con vistas a su uso ilfcito (por ejemplo, para uso oral o parenteral). Adicionalmente, se han generado informes de dispositivos de administracion transdermica de fentanilo previamente “usados” de los que subsiguientemente se ha abusado por su exceso remanente.

[0007] La patente U.S. n.° 5.236.714 concedida a Lee et al. y la patente U.S. n.° 5.149.538 concedida a Granger et al. describen dispositivos de administracion transdermica de agonistas opioides, que supuestamente presentan una reduccion del potencial de abuso.

[0008] Existe una necesidad de un dispositivo de administracion transdermica de opioides que presente una reduccion del potencial de abuso del opioide contenido en el dispositivo.

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Objetivos y resumen de la invencion

[0009] Es un objetivo de la presente invencion proporcionar un dispositivo de administracion transdermica que contenga un analgesico opioide, y que presente un potencial reducido de abuso.

[0010] Dicho dispositivo de administracion transdermica que contiene opioide y que presenta un potencial de abuso reducido se puede usar en un metodo de tratamiento del dolor.

[0011] Segun el objetivo anterior, la presente invencion se refiere a un dispositivo de administracion transdermica tal como se define en la reivindicacion 1.

[0012] En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a un dispositivo de administracion transdermica que comprende una capa contenedora de farmaco que comprende una cantidad eficaz de un agonista opioide y una pluralidad de microesferas dispersadas en la capa contenedora de farmaco, comprendiendo las microesferas un antagonista opioide y siendo visualmente indiscernibles en la capa contenedora de farmaco.

[0013] En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a un dispositivo de administracion transdermica que comprende una capa de refuerzo; y una capa contenedora de farmaco en contacto con una superficie de la capa de refuerzo, comprendiendo la capa contenedora de farmaco una cantidad eficaz de un agonista opioide y una pluralidad de microesferas dispersadas en la capa contenedora de farmaco, comprendiendo las microesferas un antagonista opioide y un polfmero seleccionado del grupo consistente en poliesteres, polieteres, poli(ortoesteres), polisacaridos, ciclodextrinas, quitosanos, poli (£-caprolactonas), poliantndridos, albumina, mezclas y copolfmeros de los mismos, presentandose las microesferas en un tamano medio de entre 1 y 500 pm.

[0014] En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere ademas a un dispositivo de administracion transdermica que comprende una capa de refuerzo; y una capa contenedora de farmaco en contacto con una superficie de la capa de refuerzo, comprendiendo la capa contenedora de farmaco una cantidad eficaz de un agonista opioide y una pluralidad de microesferas dispersadas en la capa contenedora de farmaco, comprendiendo las microesferas un antagonista opioide dispersado en una matriz polimerica, presentandose las microesferas en un tamano medio de entre 1 y 500 pm.

[0015] En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a un dispositivo de administracion transdermica que comprende una capa de refuerzo; y una capa contenedora de farmaco conectada a una superficie de la capa de refuerzo, comprendiendo la capa contenedora de farmaco una cantidad eficaz de un agonista opioide y una pluralidad de microesferas dispersadas en la capa contenedora de farmaco, presentandose las microesferas en un tamano medio de entre 1 y 500 pm y comprendiendo un antagonista opioide. En una realizacion de este tipo, el tamano de las microesferas que contienen antagonista no sera facilmente discriminado con respecto al agonista opioide por parte de un consumidor abusivo en un intento de abusar del agonista opioide contenido en el dispositivo transdermico.

[0016] En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere a un dispositivo de administracion transdermica que comprende una capa de refuerzo; y una capa contenedora de farmaco en contacto con una superficie de la capa de refuerzo, comprendiendo la capa contenedora de farmaco una cantidad eficaz de un agonista opioide y una pluralidad de microesferas dispersadas en la capa contenedora de farmaco, estando compuestas esencialmente las microesferas por un antagonista opioide y un polfmero seleccionado del grupo consistente en poliesteres, polieteres, poli(ortoesteres), polisacaridos, ciclodextrinas, quitosanos, poli(£-caprolactonas), poliantndridos, albumina, mezclas y copolfmeros de los mismos.

[0017] En ciertas realizaciones, la presente invencion se refiere ademas a un dispositivo de administracion transdermica que comprende una capa de refuerzo; y una capa contenedora de farmaco en contacto con una superficie de la capa de refuerzo, comprendiendo la capa contenedora de farmaco una cantidad eficaz de un agonista opioide y una pluralidad de microesferas dispersadas en la capa contenedora de farmaco, estando compuestas esencialmente las microesferas por un agonista opioide dispersado en una matriz polimerica.

[0018] El antagonista es no liberable o sustancialmente no liberable desde las microesferas (y por lo tanto no se libera o sustancialmente no se libera desde el dispositivo) cuando el dispositivo de administracion transdermica se aplica por via topica e intacto a la piel de un paciente humano. No obstante, el antagonista es liberable desde las microesferas cuando el dispositivo de administracion transdermica se manipula indebidamente, por ejemplo, masticandolo, empapandolo, perforandolo, rasgandolo, o sometiendolo de otra manera a cualquier otro tratamiento que altere la integridad de las microesferas.

[0019] En ciertas realizaciones preferidas, las microesferas de la presente invencion que estan dispersadas en la capa de matriz que contiene el agonista opioide tienen un aspecto visual similar a otros componentes de la capa de matriz (por ejemplo, el agonista opioide, el(los) polfmero(s)) de manera que el agonista opioide y el antagonista opioide no pueden ser identificados facilmente mediante inspeccion visual, incrementandose de este modo la dificultad en la discriminacion del agonista opioide con respecto al antagonista.

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[0020] En ciertas realizaciones preferidas, la composicion de la capa de matriz inhibe la disolucion de las microesferas y la liberacion del antagonista opioide al producirse la aplicacion topica intacta del dispositivo en la piel de un paciente humano.

[0021] En la presente invencion, la cantidad de antagonista liberado desde un dispositivo de administracion transdermica de la presente invencion que ha sido manipulado indebidamente (por ejemplo, masticado, empapado, perforado, rasgado, o sometido a cualquier otro tratamiento que altere la integridad de las microesferas) es una cantidad que bloquea al menos parcialmente el agonista opioide cuando es administrada (por ejemplo, oral, intranasal, parenteral o sublingualmente). Preferentemente, el efecto euforico del agonista opioide se atenuara o bloqueara, reduciendose de este modo la tendencia al uso indebido y al abuso de la forma de dosificacion.

[0022] Se pueden utilizar caractensticas ffsico/qmmicas de los polfmeros para proporcionar la resistencia al abuso de la presente invencion. Por ejemplo, la hidrolisis del poli(ortoester) se cataliza mediante acido. De este modo, el abuso por ingestion oral de la parte contenedora de opioide del dispositivo de administracion transdermica que contiene microesferas que comprenden poli(ortoester) y antagonista opioide dana como resultado la degradacion del polfmero y la liberacion del antagonista opioide en el medio acido del estomago. Adicionalmente, la degradacion de microesferas que comprenden polisacaridos y protemas se cataliza por escision enzimatica. Asf, el abuso por ingestion oral de un dispositivo de administracion transdermica de microesferas que comprendan dextranos dana como resultado la degradacion del polfmero y la liberacion del antagonista opioide en el tracto gastrointestinal. Ademas, un consumidor abusivo podna intentar extraer una formulacion transdermica que contenga microesferas sumergiendo la formulacion completa en eter dietflico. Las microesferas se disolvenan en el eter liberando el antagonista, convirtiendo el lfquido en inadecuado para su abuso. En una realizacion adicional, en el marco del abuso intraoral de una forma de dosificacion transdermica, la saliva penetrana en la formulacion transdermica y disolvena las microesferas, liberando el antagonista y reduciendo el valor de la formulacion transdermica para el consumidor abusivo. En una realizacion de este tipo, las microesferas podnan comprender un material tal como almidon el cual se ve degradado por amilasa salival.

[0023] En ciertas realizaciones preferidas, se puede incluir una capa adhesiva independiente en contacto con la capa de matriz opuesta a aquel lado de la capa de matriz que esta en contacto con la capa de refuerzo. En otras realizaciones preferidas, la capa de matriz que contiene el agonista opioide y microesferas de antagonista comprende un polfmero farmaceuticamente aceptable que actua tambien como adhesivo transdermico, y no es necesaria ninguna capa adhesiva adicional para posibilitar que el dispositivo transdermico se pegue a la piel de un paciente. En ciertas realizaciones preferidas, la capa adhesiva usada para fijar el dispositivo de administracion transdermica a la piel del paciente comprende un adhesivo sensible a la presion. En ciertas realizaciones, el dispositivo de administracion transdermica comprende ademas una capa protectora separable que esta en contacto con la capa de matriz o adhesiva y que se separa antes de la aplicacion del dispositivo de administracion transdermica a la piel.

[0024] En realizaciones preferidas, el dispositivo de administracion transdermica proporciona una gestion eficaz del dolor durante un periodo de entre 2 y 8 dfas cuando se lleva intacto sobre la piel de un paciente humano.

[0025] En ciertas realizaciones, el dispositivo de administracion transdermica es un parche transdermico, una escayola transdermica, un disco transdermico, o un dispositivo transdermico iontoforetico.

[0026] La expresion “liberacion sostenida” se define a efectos de la presente invencion como la liberacion del agonista opioide desde el dispositivo de administracion transdermica a una velocidad tal que las concentraciones (niveles) sangumeas (por ejemplo, plasmaticas) se alcanzan y mantienen dentro del intervalo terapeutico, aunque por debajo de niveles toxicos durante por lo menos 1 dfa y, por ejemplo, durante entre 2 y 8 dfas.

[0027] A efectos de la presente invencion, la expresion “agonista opioide” es intercambiable con la expresion “opioide” o “analgesico opioide” e incluye la base del opioide y sales farmaceuticamente aceptables de la misma. La presente invencion contempla tambien la administracion de un profarmaco de la misma (por ejemplo, eteres o esteres) que se convierte en un agonista activo en el dispositivo del paciente. El agonista opioide puede ser un agonista completo, un agonista-antagonista combinado, o un agonista parcial.

[0028] A efectos de la presente invencion, la expresion “antagonista opioide” incluye la base del antagonista y sales farmaceuticamente aceptables de la misma. La presente invencion contempla tambien la administracion de un profarmaco de la misma. Entre los ejemplos de antagonistas opioides se incluyen, por ejemplo, nalorfina, dinicotinato de nalorfina, naloxona, nalmefeno, ciclazocina, levalorfano, naltrexona, nadida, ciclazocina, amifenazol y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

[0029] La expresion “analgesia eficaz” se define a efectos de la presente invencion como una reduccion satisfactoria, o eliminacion, del dolor segun determine un paciente humano o a traves del uso de una escala de dolor reconocida. En un aspecto preferido, la analgesia eficaz no viene acompanada por ningun efecto secundario, o viene acompanada por un nivel tolerable de efectos secundarios, segun determine un paciente humano.

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[0030] El termino “microesfera” tal como se usa en el presente documento significa partfculas solidas (o semisolidas) que contienen un agente activo dispersado en (tipo matriz), o recubierto por (microcapsula), un poKmero biocompatible que sirva para convertir el antagonista en no liberable o sustancialmente no liberable. La expresion “sustancialmente no liberable” significa que el antagonista se podna liberar en una pequena cantidad, siempre que la cantidad liberada no influya o no influya significativamente en la eficacia analgesica cuando la forma de dosificacion se administre transdermicamente segun se desee.

[0031] El termino “flujo” se refiere a la velocidad de penetracion de una entidad qrnmica, tal como un agonista opioide o antagonista opioide, a traves de la piel de un individuo.

[0032] El termino “emulsion” a efectos de la presente invencion significa una dispersion estable de un lfquido en un segundo lfquido inmiscible. Con respecto a emulsiones, la expresion “fase continua” significa la fase externa, en comparacion con la “fase dispersa”, que es la fase interna. Por ejemplo, si una emulsion es una emulsion de “agua en aceite” (w/o), el aceite es la fase continua, mientras que en una emulsion de “aceite en agua” (o/w), el agua es la fase continua.

[0033] La expresion “sal farmaceuticamente aceptable” significa cualquier sal adecuada, atoxica, de un agonista o antagonista opioide que tenga propiedades terapeuticas en un mamffero, particularmente un humano. La preparacion de dichas sales es conocida para aquellos expertos en las tecnicas farmaceuticas. Las formas de sales utiles de agonistas opioides o antagonistas opioides pueden incluir, por ejemplo, las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, citrato, tartrato, bitartrato, lactato, fosfato, maleato, fumarato, succinato, acetato, palmeato, estearato, oleato, palmitato, napsilato, tosilato, metanosulfonato, succinato, laurato, y valerato.

Breve descripcion de las figuras

[0034]

La Fig. 1 muestra una seccion transversal de una realizacion de un dispositivo de administracion transdermica de la presente invencion. El dispositivo tiene una capa 10 de refuerzo, impermeable, tal como una hoja metalica, una pelfcula de plastico, o un laminado de diferentes materiales. En contacto con la capa 10 de refuerzo y por debajo de la misma se situa una capa de matriz que contiene tanto agonista opioide como microesferas 11 que contienen polfmero y antagonista opioide. La capa de matriz de esta realizacion actua como reservorio para el agonista opioide y al mismo tiempo como adhesivo, permitiendo que este dispositivo de administracion transdermica se pegue a la piel de un paciente humano.

La Fig. 2 muestra una seccion transversal de una realizacion de un dispositivo de administracion transdermica de la presente invencion. El dispositivo es similar al dispositivo mostrado en la Fig. 1 ya que tiene una capa 13 de refuerzo, impermeable, y una capa 15 de matriz en contacto con la capa 13 de refuerzo y por debajo de esta ultima. La capa de matriz contiene tanto agonista opioide como microesferas 14 que contienen polfmero y antagonista opioide. Este dispositivo de administracion transdermica tiene tambien una capa adhesiva independiente 16 en contacto con la capa de matriz y en contacto con ciertas partes de la capa de refuerzo, permitiendo que este dispositivo de administracion transdermica se pegue a la piel de un paciente humano.

La Fig. 3 muestra una seccion transversal de una realizacion de un dispositivo de administracion transdermica de la presente invencion. El dispositivo tiene una capa 17 de refuerzo, impermeable, y una capa 18 de matriz en contacto con la capa 17 de refuerzo y por debajo de la misma. La capa de matriz contiene agonista opioide y microesferas 20 que contienen polfmero y antagonista opioide. La capa de matriz actua como adhesivo, permitiendo que el dispositivo de administracion transdermica se pegue a la piel de un paciente humano. Este dispositivo de administracion transdermica tiene tambien una capa protectora separable 19 en contacto con la capa de matriz y por debajo de la misma, que se separa antes de la aplicacion del dispositivo de administracion transdermica.

La Fig. 4 muestra una seccion transversal de una realizacion de un dispositivo de administracion transdermica de la presente invencion. El dispositivo es similar al dispositivo mostrado en la Fig. 3, por cuanto tiene una capa 21 de refuerzo, impermeable, y una capa 22 de matriz en contacto con la capa 21 de refuerzo y por debajo de esta ultima. La capa de matriz contiene agonista opioide y microesferas 25 que contienen polfmero y antagonista opioide. Adicionalmente, este dispositivo de administracion transdermica tiene una capa adhesiva 23 en contacto con la capa 22 de matriz y por debajo de la misma, que permite que el dispositivo de administracion transdermica se pegue a la piel de un paciente humano. Este dispositivo de administracion transdermica tiene tambien una capa protectora separable 24 en contacto con la capa adhesiva y por debajo de la misma, que se separa antes de la aplicacion del dispositivo de administracion transdermica.

La Figura 5 representa la liberacion in-vitro de naltrexona desde microesferas preparadas segun el Ejemplo 1.

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Descripcion detallada

[0035] Los dispositivos preparados y usados segun la presente invencion contienen un antagonista opioide dispersado en microesferas. En ciertas realizaciones, la cantidad del antagonista opioide incorporado en las microesferas esta comprendida entre el 1 % en peso y el 90 % en peso, o entre el 5 % en peso y el 70 % en peso, o entre el 30 % y el 50 % en peso de la microesfera (incluyendo activo).

[0036] En la presente invencion, el antagonista opioide esta incorporado en microesferas para su uso en dispositivos de administracion transdermica de opioides con el fin de conseguir que el antagonista opioide resulte no liberable o sustancialmente no liberable al producirse la aplicacion topica de un dispositivo de administracion transdermica intacto que comprenda las microesferas de antagonista. Las microesferas comprenden preferentemente una sustancia polimerica. Entre los polfmeros adecuados que se pueden usar para formar microesferas de antagonista contenedoras de opioide se incluyen polfmeros solubles, insolubles, biodegradables y no biodegradables. Se prefiere el uso de polfmeros atoxicos farmaceuticamente aceptables.

[0037] Las caractensticas fisicoqmmicas de los polfmeros se pueden seleccionar para proporcionar una resistencia adicional al abuso, de la presente invencion. Por ejemplo, la hidrolisis de poli(ortoester) se cataliza mediante acido. De este modo, el abuso por ingestion oral de la parte contenedora de opioide de un dispositivo de administracion transdermica que contiene microesferas de poli(ortoester) que comprenden antagonista opioide dana como resultado la degradacion del polfmero y la liberacion del antagonista opioide en el medio acido del estomago. La degradacion de microesferas que comprenden polisacaridos y protemas se cataliza por escision enzimatica. Asf, por ejemplo, el abuso por ingestion oral de la parte contenedora de opioide del dispositivo de administracion transdermica que contiene microesferas de dextranos dana como resultado la degradacion del polfmero y la liberacion del antagonista opioide en el tracto gastrointestinal.

[0038] Los polfmeros que se pueden usar para las microesferas contenedoras de antagonista opioide de la presente invencion se pueden clasificar en general en tres tipos, a saber, naturales, semisinteticos y sinteticos, basandose en sus fuentes. Los polfmeros biodegradables naturales se pueden clasificar ademas en protemas y polisacaridos.

[0039] Los polfmeros representativos de origen natural incluyen protemas, tales como zema, zema modificada, casema, gelatina, gluten, albumina, fetuma, orosomucoide, glicoprotemas, colageno, polipeptidos sinteticos y elastina. Los polipeptidos sinteticos biodegradables incluyen, por ejemplo, poli-(N-hidroxialquil)-L-asparagina, poli-(N- hidroxialquil)-L-glutamina, y copolfmeros de N-hidroxialquil-L-asparagina y N-hidroxialquil-L-glutamina con otros aminoacidos, por ejemplo, L-alanina, L-lisina, L-fenilalanina, L-valina, y L-tirosina. Tambien se pueden usar polisacaridos (por ejemplo, celulosa, dextranos, acido polihialuronico, lipopolisacaridos), polfmeros de esteres acnlicos y metacnlicos, y acido algmico.

[0040] Los polfmeros naturales, sinteticamente modificados (es decir, semisinteticos) incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, eteres de celulosa, esteres de celulosa, y nitrocelulosas.

[0041] Los polfmeros biodegradables semisinteticos se producen modificando polfmeros naturales para producir polfmeros que presentan propiedades fisicoqmmicas alteradas tales como propiedades de termogelificacion, resistencia mecanica y velocidades de degradacion. Entre los ejemplos de polfmeros biodegradables, semisinteticos, adecuados para ser usados en la presente invencion se incluyen complejos de quitosanos modificados, complejos de sulfato de condroitina-A quitosano, y quitosanos fosforilados (P-quitosanos), solubles en agua, y combinaciones de los mismos, tales como, por ejemplo, alginato-quitosano.

[0042] La falta de inmunogenicidad y propiedades fisicoqmmicas mas reproducibles y predecibles hace que los polfmeros biodegradables, sinteticos, resulten preferibles a los polfmeros naturales para ser usados en la administracion de farmacos. Estos polfmeros pueden ser atoxicos y biodegradables, y se han preparado dispositivos de administracion a partir de los mismos. Por lo tanto, los polfmeros biodegradables sinteticos pueden ser particularmente adecuados para las microesferas de la presente invencion.

[0043] Entre los ejemplos de polfmeros biodegradables sinteticos se incluyen: poliesteres, polieteres, poli(ortoesteres), alcoholes de polivinilo, poliamidas, policarbonatos, poliacrilamidas, polialquilen glicoles, oxidos de polialquileno, tereftalatos de polialquileno, eteres de polivinilo, esteres de polivinilo, haluros de polivinilo, polivinilpirrolidona, acidos poliglicolicos, polisiloxanos, polilactidos, poliuretanos y copolfmeros de los mismos. Entre los ejemplos de poliesteres se incluyen acido polilactico, acido poliglicolico, copolfmero de lactido y glicolido, poli(e- caprolactona), polidioxanona, poli(tereftalato de etileno), poli(acido malico), poli(acido tartronico), polifosfacenos, poli(ortoester), poli(acido valerico), poli(acido buterico), polihidroxibutirato, polihidroxivalerato, polianhndrido, y copolfmeros de los monomeros usados para sintetizar cualquiera de los polfmeros antes mencionados, por ejemplo, poli(acido lactico-co-glicolico) o el copolfmero de polihidroxi butirato con acido hidroxivalerico (Biopol® de Zeneca). Los copolfmeros de acidos lacticos y glicolicos, por ejemplo, poli(acido lactico-co-glicolico) (PLGA), se han estudiado exhaustivamente para su uso en dispositivos de administracion de farmacos, tales como microesferas.

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[0044] En dertas realizaciones, el poKmero (por ejemplo, PLGA) puede tener un peso molecular de entre 1 KD y 100 KD o mayor, entre 5 KD y 60 KD o entre 10 KD y 40 KD. En deltas realizaciones, una parte del PLGA (por ejemplo, entre el 10 % y el 90 %) puede tener un peso molecular menor que 20 KD, o menor que 15 KD y la parte restante, correspondiente (por ejemplo, entre el 90 % y el 10 %) puede tener un peso molecular mayor que 25 KD, o mayor que 35 KD.

[0045] La poli(e-caprolactona) se puede usar en la preparacion de microesferas para su uso en la presente invencion. La velocidad de degradacion de la poli(e-caprolactona) es mucho menor que la de o bien el acido poliglicolico o bien el poli(acido lactico-co-glicolico). La poli(e-caprolactona) tiene una capacidad excepcional para formar mezclas con muchos otros polfmeros. Se pueden usar copolfmeros de poli(e-caprolactona) para controlar la permeabilidad y propiedades mecanicas de dispositivos de administracion de farmacos.

[0046] Tambien se pueden usar polieteres y poli(ortoesteres) en la preparacion de microesferas para su uso en la presente invencion. Estos polfmeros se han incorporado en multibloques para polfmeros en bloque que tienen velocidades de degradacion, una resistencia mecanica, una porosidad, una difusividad, y una viscosidad inherente diversas. Entre los ejemplos de polieteres se incluyen polietilen-glicol y polipropilen-glicol. Un ejemplo de un copolfmero multibloque es poli(eter ester amida). Adicionalmente, son utiles copolfmeros tribloque de poli(ortoesteres) con diversos contenidos de poli(etilen glicol) por su estabilidad en emulsiones de agua/aceite (w/o), y los mismos poseen una eficacia mayor que el poli(ortoester) cuando se usan en la preparacion de microesferas. Otros copolfmeros en bloque utiles incluyen copolfmeros dibloque de poli(acido lactico-co-glicolico) y poli(etilen glicol) (PEG), copolfmeros tribloque de PEG-PLGA-PEG, copolfmeros de PLGA y polilisina, y copolfmeros en bloque de poli(ester eter).

[0047] En dertas realizaciones, las microesferas utiles para llevar a la practica la presente invencion estan conformadas esfericamente y con un diametro de entre 1 y 500 micras (pm), entre 1 y 300 micras, entre 1 y 200 micras, entre 1 y 100 micras, entre 300 y 500 micras, entre 200 y 500 micras, entre 100 y 500 micras, entre 125 y 200 micras, o entre 50 y 100 micras. El tamano de las microesferas puede depender del tipo de polfmero usado. En dertas realizaciones, en lugar de ser esfericas, las microesferas pueden estar conformadas irregularmente, en donde el diametro se considera como la seccion transversal mayor de la microesfera.

[0048] En dertas realizaciones, las microesferas usadas en la presente invencion comprenden antagonista opioide en una cantidad de entre el 5 % y el 70 % en peso de la microesfera (incluyendo activo).

[0049] En dertas realizaciones, el antagonista opioide se puede cargar en las microesferas por microencapsulacion. En las patentes U.S. n.° 3.161.602; 3.396.117; 3.270.100; 3.405.070; 3.341.466; 3.567.650; 3.875.074; 4.652.441; 5.100.669; 4.438.253; 4.391.909; 4.145.184; 4.277.364; 5.288.502; y 5.665.428 se describen tecnicas de microencapsulacion para ser usadas segun la presente invencion. Ademas, las microesferas se pueden preparar o bien por evaporacion del disolvente tal como describe, por ejemplo, E. Mathiowitz, et al., J. Scanning Microscopy, 4, 329 (1990); L.R. Beck, et al., Fertil. Steril., 31, 545 (1979); y S. Benita, et al, J. Pharm. Sci. 73, 1721 (1984); o bien por microencapsulacion con fusion en caliente, segun describen, por ejemplo, E. Mathowitz, et al., Reactive Polymers 6, 275 (1987); o bien por secado por atomizacion. Las microesferas se pueden preparar mediante cualquier metodo conocido en la tecnica incluyendo coacervacion, separacion de fases, evaporacion del disolvente, secado por atomizacion, solidificacion con atomizacion, recubrimiento en bombo, o recubrimiento por lecho fluidificado.

[0050] A efectos de la presente invencion, una microcapsula se puede describir funcionalmente como un pequeno recipiente que circunda el contenido con una pelfcula. La pelfcula se puede realizar con polfmero sintetico, semi- sintetico, o natural segun se ha descrito anteriormente, y puede controlar la liberacion (o no proporcionar ninguna liberacion) del contenido. La velocidad de liberacion del contenido desde una microcapsula queda determinada principalmente por la estructura qmmica y el grosor de la pelfcula de la capsula y el tamano de la microcapsula. En formulaciones con microcapsulas, pequenas partfculas solidas de antagonista opioide se pueden recubrir con un recubrimiento que consista en un polfmero organico, hidrocoloide, azucar, cera, grasa, metal, u oxido inorganico.

[0051] En dertas realizaciones, el antagonista opioide se incorpora en las microesferas usando una emulsion de aceite/agua (o/w), una emulsion de agua/aceite (w/o), una emulsion de aceite/aceite (o/o), una emulsion de aceite/agua/aceite (o/w/o), una emulsion de aceite/agua/agua (o/w/w), una emulsion de agua/aceite/agua (w/o/w), o una emulsion de agua/aceite/aceite (w/o/o).

[0052] En dertas realizaciones, el antagonista opioide se incorpora en las microesferas mediante microemulsificacion de un aceite fijo y una solucion acuosa de un antagonista opioide soluble en agua. Esta emulsion es del tipo “agua en aceite”. Cuando la emulsion es del tipo “agua-en-aceite”, el aceite es la fase continua o fase externa y el agua es la fase “dispersa” o interna por contraposicion al dispositivo de “aceite en agua”, en el que el agua es la fase continua.

[0053] En dertas realizaciones preferidas, el antagonista opioide se puede incorporar en las microesferas a traves de un dispositivo de emulsificacion multifase tal como w/o/w. El antagonista opioide se puede incorporar en microesferas multifase preparadas mediante una tecnica de evaporacion del disolvente con emulsion multiple. En esta tecnica, el

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antagonista opioide se incorpora en microesferas polimericas biodegradables mediante un proceso de emulsificacion. El dispositivo es adecuado para antagonistas opioides tanto solubles como insolubles en agua.

[0054] Las microesferas de la presente invencion pueden ser microesferas polimericas multifase en las que el antagonista opioide se disperse en pequenas gotas oleosas en una matriz polimerica. Las microesferas se pueden preparar mediante una tecnica de evaporacion de disolvente con emulsion multiple segun se describe en la patente U.S. n.° 5.288.502. Esta patente describe una tecnica de disolvente con emulsion multiple, en la que el farmaco esta protegido dentro de una pequena gota oleosa y se evita el contacto con el polfmero, el disolvente organico, y otros agentes potencialmente desnaturalizantes.

[0055] Las emulsiones multiples son dispositivos en los que las propias gotas de la fase dispersada en aceite contienen pequenas gotas dispersadas acuosas todavfa de tamano menor, que constan de un lfquido identico a la fase continua acuosa. Las mismas son emulsiones de emulsiones con una alta capacidad para atrapar el farmaco, proteger el farmaco atrapado, una capacidad de introducir sustancias incompatibles en el mismo dispositivo, y una prolongacion de la liberacion.

[0056] Se puede usar cualquiera de entre una variedad de aceites fijos en la preparacion de las microesferas, incluyendo aceite de cartamo, de semilla de soja, de cacahuete, de semilla de algodon, de sesamo, o de tugado de bacalao. En ciertas realizaciones preferidas, se usa aceite de semilla de soja, de sesamo o de cartamo. La fase de aceite puede consistir en isohexadecano o parafina lfquida. La concentracion del aceite influye en la estabilidad de la emulsion. La estabilidad es optima con un porcentaje de aceite preferentemente en un intervalo de entre el 20 y el 30 % peso/peso de la emulsion total.

[0057] En el proceso de multiples emulsiones, la fase organica se puede preparar preparando una emulsion que contenga el antagonista opioide y un material polimerico. Preferentemente, el antagonista opioide se dispersa en una solucion polimerica organica o bien en cloruro de metileno o bien en acetato de etilo. A continuacion, la emulsion w/o principal resultante se dispersa en una fase acuosa externa para formar una segunda emulsion que comprende microesferas que contienen el antagonista opioide en el material de la matriz polimerica (es decir, emulsificacion en la fase externa). Las etapas subsiguientes del proceso son similares al metodo o/w. Se elimina la etapa de disolver el farmaco en la fase acuosa interna. Adicionalmente, se logra una mayor carga teorica de farmaco debido a que la fase interna del farmaco consiste solamente en partfculas solidas y no en una solucion del farmaco.

[0058] Todavfa en otras realizaciones, se puede usar un proceso de emulsion o/w para incorporar el antagonista opioide en las microesferas. Para el metodo de dispersion o/w, el antagonista opioide se dispersa en la fase del polfmero seguido por una emulsificacion en la fase acuosa externa. A continuacion, las microesferas se separan de la fase acuosa externa mediante tamizado en humedo, seguido por un lavado y un secado con desecador.

[0059] En ciertas realizaciones, la presente invencion utiliza tecnicas de encapsulacion que permiten encapsular sustancias lfquidas o solidas con polfmeros. En ciertas realizaciones preferidas, el antagonista opioide se presenta en forma cristalina. Las partfculas cristalinas del antagonista opioide se pueden formar mediante cristalizacion en estado solido por exposicion a vapores de disolventes. La forma cristalina puede hacer que se reduzca el contenido de agua de la preparacion, manteniendo de este modo la estabilidad del antagonista opioide. El cristal se puede encapsular en un aceite fijo, y se puede mezclar con una solucion de polfmero y disolvente en aceite de dispersion. La patente U.S. n.° 6.287.693 concedida a Savoir, describe partfculas conformadas estables de compuestos organicos cristalinos que se forman en microesferas y alcanzan una estabilidad de almacenamiento. Alternativamente, se puede usar cualquier metodo adecuado para producir partfculas cristalinas de compuestos organicos.

[0060] En las caractensticas de estabilidad y liberacion de dispositivos de emulsion influye una serie de factores tales como la composicion de la emulsion, el tamano de las pequenas gotas, la viscosidad, los volumenes de las fases y el pH. La eficacia de la encapsulacion del antagonista opioide se puede optimizar minimizando la migracion de farmaco desde el polfmero mediante la modificacion del volumen, la temperatura y la composicion qrnmica del medio de extraccion (solucion de templado (quench solution)) durante el proceso de encapsulacion. La finalidad de la solucion de templado es eliminar la mayona del disolvente organico de las microesferas durante el procesado.

[0061] El lfquido de templado puede ser agua corriente, una solucion acuosa, u otro lfquido adecuado, cuyo volumen, cantidad, y tipo depende de los disolventes en la fase de emulsion. El volumen del lfquido de templado es del orden de 10 veces el volumen saturado (es decir, 10 veces el volumen de templado necesario para absorber completamente el volumen de disolvente en la emulsion). El volumen de templado puede variar desde 2 a 20 veces el volumen saturado.

[0062] Despues del templado, las microesferas se separan de la solucion de templado acuosa por ejemplo, por decantacion o filtracion con una columna de tamizado. Se pueden usar otras diversas tecnicas de separacion.

[0063] El disolvente residual en las microesferas acelera el proceso de degradacion, reduciendo de este modo su vida de almacenamiento. Por lo tanto, las microesferas se lavan preferentemente con agua o un disolvente miscible con

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la misma para eliminar adicionalmente el disolvente residual, preferentemente a un nivel de entre el 0,2 y el 2,0 % o menor. Para ser usados en la solucion de lavado se prefieren alcoholes alifaticos tales como metanol, etanol, propanol, butanol, e isomeros de los anteriores. El mas preferido es etanol.

[0064] Alternativamente, la eliminacion del disolvente se puede lograr por evaporacion. En realizaciones en las que se usa el metodo de evaporacion del disolvente, el polfmero se puede disolver en un disolvente organico volatil. El antagonista opioide se dispersa o disuelve en una solucion del polfmero seleccionado y un disolvente organico volatil como cloruro de metileno, la dispersion o solucion resultante se suspende en una solucion acuosa que contiene un agente tensioactivo tal como alcohol de polivinilo, y se usa un gradiente de temperatura para eliminar el disolvente.

[0065] El metodo de evaporacion del disolvente puede conllevar la disolucion del antagonista opioide y el polfmero en un dispositivo co-disolvente. No obstante, se pueden usar metodos alternativos que omitan la incorporacion de disolventes organicos inaceptables. La emulsion resultante se agita hasta que se evapora la mayor parte del disolvente organico, dejando microesferas solidas. La solucion se puede cargar con el antagonista opioide y suspender en 200 ml de agua destilada, agitada vigorosamente, que contenga un 1 % (peso/volumen) de alcohol de polivinilo. Despues de 4 horas de agitacion, el disolvente organico se evapora del polfmero, y las microesferas resultantes se pueden lavar con agua y se secan durante la noche en un liofilizador.

[0066] En realizaciones en las que se usa el metodo de secado por atomizacion, el polfmero se puede disolver en cloruro de metileno. Una cantidad conocida de farmaco se suspende (cuando el antagonista opioide sea insoluble) o co- disuelve (cuando el antagonista opioide sea soluble) en la solucion del polfmero. A continuacion, la solucion de la dispersion se seca por atomizacion. Este metodo se usa para microesferas pequenas de entre 1 y 10 micras (pm).

[0067] En ciertas realizaciones, se puede usar un metodo de encapsulacion con fusion en caliente. Usando este metodo el polfmero en primer lugar se puede fundir y a continuacion mezclar con partfculas solidas de farmaco que se han tamizado a menos de 50 micras (pm). La mezcla se suspende en un disolvente no miscible y, con agitacion continua, se calienta a 5 °C por encima del punto de fusion del polfmero. Una vez que se ha estabilizado la emulsion, la misma se enfna hasta que las partfculas del polfmero se solidifican. Las microesferas resultantes se lavan mediante decantacion con eter de petroleo para proporcionar un polvo de flujo libre. Esta tecnica se usa para poliesteres, polianhudridos y polfmeros con puntos de fusion altos y diferentes pesos moleculares. El rendimiento tfpico de microesferas en este proceso esta aproximadamente entre el 80 y el 90 %. Las microesferas resultantes tienen una estructura de nucleo-cubierta.

[0068] Para crear microesferas que contengan antagonista opioide, se pueden combinar una fase organica o de aceite (discontinua) y una fase acuosa. Las fases organica y acuosa son en gran parte o sustancialmente inmiscibles, de manera que la fase acuosa constituye la fase continua de la emulsion. La fase organica incluye el agente activo y el polfmero formador de las paredes, es decir, el material de matriz polimerica. La fase organica se prepara mediante dispersion del antagonista opioide activo en el(los) disolvente(s) organico(s). Las fases organica y acuosa se combinan preferentemente bajo la influencia de unos medios mezcladores, preferentemente un mezclador estatico.

[0069] Entre los antagonistas opioides utiles en la presente invencion se incluyen, entre otros, nalorfina, dinicotinato de nalorfina, naloxona, nalmefeno, ciclazocina, levalorfano, naltrexona, nadida, ciclazocina, amifenazol y sales de los mismos y mezclas de los mismos farmaceuticamente aceptables. Preferentemente, el antagonista opioide es un antagonista oralmente biodisponible, por ejemplo, naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Al utilizar un antagonista biodisponible, el dispositivo transdermico impedira el abuso tanto oral como parenteral.

[0070] Despues de la formacion de las microesferas que contienen el antagonista opioide, las microesferas se incorporan a un dispositivo de administracion transdermica que contiene un agonista opioide. Preferentemente, las microesferas se incluyen en el dispositivo de administracion transdermica de manera que las mismas sean sustancialmente indistinguibles con respecto al volumen de la preparacion contenedora del antagonista opioide (por ejemplo, las microesferas se pueden incrustar en la matriz del dispositivo de administracion de matriz). En ciertas realizaciones, el agonista opioide se presenta en una forma que se puede absorber a traves de la piel humana, es decir, el agonista opioide se puede administrar eficazmente a traves de la via transdermica. En algunas realizaciones, puede que sea necesario proporcionar ademas un potenciador de la absorcion para facilitar la absorcion transdermica.

[0071] En los dispositivos de administracion transdermica de la presente invencion, el agonista opioide esta disponible para su absorcion, pasando a traves de poros en la superficie intacta de la piel tfpicamente menores que 50 nm para proporcionar niveles terapeuticos sostenidos durante un periodo prolongado. Los dispositivos de administracion transdermica que se preparan segun la presente invencion pueden liberar el agonista opioide segun una farmacocinetica de primer orden (por ejemplo, cuando las concentraciones plasmaticas del agonista opioide se incrementan durante un periodo de tiempo especificado), o segun una farmacocinetica de orden cero (por ejemplo, cuando las concentraciones plasmaticas se mantienen a un nivel relativamente constante durante un periodo de tiempo especificado), o con una farmacocinetica tanto de primer orden como de orden cero.

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[0072] Los agonistas opioides que se pueden seleccionar para su uso en los dispositivos de administracion

transdermica de la presente invencion incluyen cualquier agonista opioide, agonistas-antagonistas combinados, o agonistas parciales, incluyendo alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codema, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodema, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroma, hidrocodona, hidromorfona,

hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales de los mismos farmaceuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

[0073] En realizaciones preferidas, el agonista opioide se selecciona del grupo consistente en formas administrables transdermicamente de fentanilo, buprenorfina, sufentanilo, hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codema, levorfanol, meperidina, metadona, oximorfona, dihidrocodema, tramadol, sales de los mismos farmaceuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

[0074] Se puede usar cualquier tipo de dispositivo de administracion transdermica segun la presente invencion, siempre que la(s) respuesta(s) farmacocinetica y farmacodinamica deseada(s) se alcancen durante por lo menos un periodo de 1 dfa, por ejemplo, entre 2 y 8 dfas. Los dispositivos de administracion transdermica preferibles incluyen, por ejemplo, parches transdermicos, escayolas transdermicas, y discos transdermicos.

[0075] En una realizacion preferida, el dispositivo de administracion farmacologica transdermica de la presente invencion es un parche, tfpicamente en el intervalo de entre 1 y 30 centfmetros cuadrados, preferentemente entre 2 y 10 centimetros cuadrados. El termino “parche” tal como se usa en el presente documento incluye cualquier producto que tenga un miembro de refuerzo y una superficie de cara adhesiva sensible a la presion que permita la adherencia a la piel de un paciente. Dichos productos se pueden proporcionar en varios tamanos y configuraciones, tales como esparadrapos, vendas, y laminas.

[0076] En el dispositivo de administracion transdermica de la presente invencion, el agonista opioide preferentemente se dispersa por toda la matriz polimerica. En dicho dispositivo de matriz, la liberacion del agonista opioide se puede controlar de forma predominante mediante difusion del agonista opioide fuera del polfmero, o mediante erosion del polfmero para liberar el agonista opioide, o mediante una combinacion de estos dos mecanismos. Cuando la difusion del agonista opioide es mas rapida que la erosion del polfmero, la liberacion del farmaco se controla por difusion. Cuando la erosion del polfmero es mas rapida que la difusion del agonista opioide, la liberacion del farmaco se controla por erosion del polfmero. Si el dispositivo de administracion se prepara con un polfmero de erosion superficial, la liberacion del farmaco se puede controlar haciendo variar la cantidad de farmaco cargada en el dispositivo y/o haciendo variar la dimension geometrica del dispositivo de administracion.

[0077] En general, los polfmeros usados en la matriz polimerica del dispositivo de administracion transdermica son aquellos con capacidad de formar paredes o recubrimientos delgados a traves de los cuales el agonista opioide pueda pasar a una velocidad controlada. Entre los ejemplos de dichos polfmeros para ser usados en la preparacion del a matriz polimerica se incluyen polietileno, polipropileno, copolfmeros de etileno/propileno, copolfmeros de etileno/etilacrilato, copolfmeros de acetato de etilenvinilo, siliconas, caucho, homo-, co- o polfmeros en bloque sinteticos de tipo caucho, esteres poliacnlicos y los copolfmeros de los mismos, poliuretanos, poliisobutileno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolfmero de cloruro de vinilo-acetato de vinilo, polfmero de polimetacrilato (hidrogel), cloruro de polivinilideno, poli(tereftalato de etileno), copolfmero de etileno-alcohol vimlico, copolfmero de etileno-viniloxietanol, siliconas incluyendo copolfmeros de silicona tales como copolfmeros de polisiloxano-polimetacrilato, polfmeros de celulosa (por ejemplo, etil celulosa, y esteres de celulosa), policarbonatos, politetrafluoroetileno y mezclas de los mismos.

[0078] Los materiales preferidos para ser usados en la preparacion de la matriz polimerica son elastomeros de silicona de la estructura general del polidimetilsiloxano (por ejemplo, polfmeros de silicona). Los polfmeros de silicona preferidos son aquellos que se reticulan y son farmaceuticamente aceptables. Por ejemplo, los materiales preferidos para ser usados en la preparacion de la capa de matriz polimerica incluyen polfmeros de silicona que son copolfmeros reticulables que tienen unidades de dimetil y/o dimetilvinil siloxano que se pueden reticular usando un catalizador peroxido adecuado. Tambien se prefieren aquellos polfmeros que consisten en copolfmeros en bloque basados en estireno y 1,3-dienos (particularmente copolfmeros en bloque lineales de estireno-isopreno de copolfmeros en bloque de estireno-butadieno), poliisobutilenos, polfmeros basados en acrilato y/o metacrilato.

[0079] En ciertas realizaciones, la matriz polimerica incluye un agente reticulante farmaceuticamente aceptable. Entre los agentes reticulantes adecuados se incluyen, por ejemplo, tetrapropoxisilano.

[0080] La presente invencion incluye una capa de matriz polimerica que comprende agonista opioide con microesferas entremezcladas de antagonista opioide. Preferentemente, para que el antagonista opioide resulte

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biodisponible, se debe alterar la integridad de las microesferas. La combinacion de microesfera con matriz polimerica evita la liberacion del antagonista opioide desde las microesferas incrustadas dentro de la matriz en un dispositivo intacto. La liberacion del antagonista opioide desde microesferas se puede evitar adicionalmente mediante recubrimientos polimericos sobre las microesferas.

[0081] Preferentemente, el dispositivo de administracion transdermica de la presente invencion comprende una capa de refuerzo realizada con un material farmaceuticamente aceptable que es impermeable al agonista opioide. La capa de refuerzo sirve preferentemente como cobertura protectora para el agonista opioide y tambien puede proporcionar una funcion de soporte. Entre los ejemplos de materiales adecuados para realizar la capa de refuerzo se encuentran pelfculas de polietileno de alta y baja densidad, polipropileno, cloruro de polivinilo, poliuretano, poliesteres tales como poli(ftalato de etileno), hojas metalicas, laminados de hojas metalicas de dichas pelfculas polimericas adecuadas, y generos textiles. Preferentemente, los materiales usados para la capa de refuerzo son laminados de dichas pelfculas polimericas con una hoja metalica tal como una hoja de aluminio. La capa de refuerzo puede tener cualquier grosor apropiado que proporcione las funciones deseadas de proteccion y soporte. Un grosor adecuado estara, por ejemplo, entre 10 y 200 micras (pm).

[0082] Los dispositivos de administracion transdermica preferidos usados segun la presente invencion incluyen ademas preferentemente una capa adhesiva para fijar el dispositivo de administracion a la piel de un paciente durante un periodo deseado de administracion, por ejemplo, entre 2 y 8 dfas. Si la capa adhesiva del dispositivo de administracion no consigue proporcionar una adherencia adecuada durante el periodo de tiempo deseado, es posible mantener contacto entre el dispositivo de administracion y la piel, por ejemplo, fijando el dispositivo de administracion a la piel del paciente con esparadrapo, por ejemplo, cinta quirurgica. A efectos de la presente invencion no es cntico si la adherencia del dispositivo de administracion a la piel del paciente se alcanza simplemente mediante la capa adhesiva del dispositivo de administracion o mediante el uso de una fuente adhesiva externa, tal como cinta quirurgica, siempre que el dispositivo de administracion se pegue a la piel del paciente durante el periodo de administracion requerido. No obstante, en todos los casos el adhesivo debe permitir que el parche se pegue firmemente a la piel del paciente que necesite el tratamiento, aunque no debe ser tan fuertemente adhesivo como para lesionar al paciente cuando el parche se retire.

[0083] La capa adhesiva se puede seleccionar de entre cualquier adhesivo conocido en la tecnica que sea farmaceuticamente compatible con el dispositivo de administracion. El adhesivo es preferentemente hipoalergenico. Entre los ejemplos se incluyen un polfmero adhesivo poliacnlico, copolfmero de acrilato (por ejemplo, poliacrilato) o polfmero adhesivo de poliisobutileno. Otros adhesivos utiles incluyen siliconas, poliisoalquilenos, cauchos, acetatos de vinilo, polibutadieno, caucho de copolfmero en bloque de estireno-butadieno (o isopreno)-estireno, caucho acnlico y caucho natural; materiales de alto peso molecular basados en vinilo tales como eter alqrnlico de polivinilo, acetato de polivinilo; derivados de celulosa tales como metilcelulosa, carboximetil celulosa e hidroxipropil celulosa; polisacaridos tales como pululano, dextrina y agar; y elastomeros de poliuretano y elastomeros de poliester. Aunque muchos de estos adhesivos son practicamente intercambiables, algunas combinaciones de un analgesico opioide espedfico y un adhesivo espedfico pueden proporcionar propiedades ligeramente mejores.

[0084] En algunas realizaciones, el adhesivo es un adhesivo de contacto sensible a la presion, el cual es preferentemente hipoalergenico.

[0085] En ciertas realizaciones, el material de administracion transdermica del farmaco proporciona las funciones tanto de matriz contenedora de farmaco como de adhesivo. En ciertas realizaciones con una capa adhesiva independiente, el farmaco se distribuira por todas las capas (con la excepcion de la capa de refuerzo) segun su afinidad correspondiente para los diferentes entornos ofrecidos por las diferentes capas. La “capa” de matriz puede consistir en mas de una unica subcapa, con la carga de opioide en las diferentes capas ajustada para optimizar sus caractensticas de administracion y las microesferas contenedoras de antagonista opioide dispersadas por todos los sitios. En dichas realizaciones, la matriz contenedora de farmaco entra en contacto con la piel directamente y el dispositivo de administracion transdermica se mantiene contra la piel mediante un adhesivo periferico o la propia matriz.

[0086] En ciertas realizaciones, el dispositivo de administracion transdermica de la presente invencion incluye opcionalmente un agente potenciador de la permeabilidad. Los agentes potenciadores de la permeabilidad son compuestos que fomentan la penetracion y/o absorcion del agonista opioide a traves de la piel hacia la corriente sangumea del paciente. Como consecuencia de estos potenciadores de la penetracion, se puede administrar transdermicamente, hasta cierto grado, casi cualquier farmaco. Los agentes potenciadores de la permeabilidad se caracterizan en general por ser del grupo de alcoholes aromaticos, cicloalifaticos o alifaticos, no ramificados o ramificados monovalentes de entre 4 y 12 atomos de carbono; cetonas o aldehfdos cicloalifaticos o aromaticos de entre 4 y 10 atomos de carbono, cicloalcanoilamidas de C10-20 carbonos, esteres alifaticos, cicloalifaticos y aromaticos, N,N- di-(cadena corta) alquilsulfoxidos, aceites insaturados, terpenos y silicatos glicolicos. Una lista de agentes potenciadores de la permeabilidad incluye polietilen glicoles y surfactantes.

[0087] La permeabilidad del agonista opioide tambien se puede potenciar mediante oclusion del dispositivo de administracion despues de su aplicacion en el sitio deseado sobre el paciente con, por ejemplo, un vendaje oclusivo. La

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permeabilidad tambien se puede potenciar eliminando pelo del sitio de aplicacion, por ejemplo, cortandolo, afeitandolo, o mediante el uso de un agente depilatorio. Otro planteamiento para potenciar la permeabilidad es mediante la aplicacion de calor en el sitio del parche pegado, por ejemplo, con una lampara de infrarrojos. Otros planteamientos para potenciar la permeabilidad del agonista opioide incluyen el uso de medios iontoforeticos.

[0088] En ciertas realizaciones, el dispositivo de administracion transdermica incluye un agente ablandador para modificar la piel en el punto de adherencia con el fin de fomentar la absorcion del farmaco. Entre los agentes ablandadores adecuados se incluyen alcoholes superiores tales como dodecanol, undecanol, octanol, esteres de acidos carboxflicos, en los que el componente de alcohol tambien puede ser un alcohol polietoxilado, diesteres de acidos dicarboxflicos, tales como di—n—butiladiapato, y trigliceridos, particularmente trigliceridos de cadena media de los acidos capnlico/caprico o aceite de coco. Otros ejemplos de agentes ablandadores adecuados son alcoholes multivalentes, por ejemplo, acido levulmico, acidos capnlicos, glicerol y 1,2-propanodiol los cuales tambien se pueden eterificar mediante polietilen glicoles.

[0089] En ciertas realizaciones, en el dispositivo de administracion transdermica de la presente invencion se incluye un disolvente para el agonista opioide. Preferentemente, el disolvente disuelve el agonista opioide a un nivel suficiente, evitando de este modo la formacion completa de sales. Una lista de disolventes adecuados incluye aquellos con por lo menos un grupo acido. Resultan particularmente adecuados los monoesteres de acidos dicarboxflicos tales como monometilglutarato y monometiladipato.

[0090] Otros compuestos farmaceuticamente aceptables que se pueden incluir en el dispositivo de administracion transdermica de la presente invencion incluyen agentes potenciadores de la viscosidad, tales como derivados de celulosa, y gomas naturales o sinteticas, tales como goma guar.

[0091] En ciertas realizaciones de la presente invencion, el dispositivo de administracion transdermica incluye ademas una capa protectora separable. La capa protectora separable se retira antes de la aplicacion, y puede estar compuesta por materiales usados para la produccion de la capa de refuerzo descrita anteriormente, siempre que se consiga que los mismos resulten separables, por ejemplo, mediante un tratamiento con silicona. Otros ejemplos de capas protectoras separables son politetra-fluoroetileno, papel tratado, alofana, y cloruro de polivinilo. En general, la capa protectora separable esta en contacto con la capa adhesiva, y proporciona unos medios adecuados para mantener la integridad de la capa adhesiva hasta el momento de aplicacion deseado.

[0092] En la tecnica de los dispositivos de administracion transdermica se entiende bien que, para mantener una velocidad de flujo deseada durante un periodo de dosificacion deseado, es necesario incluir un “exceso” de agente activo en el dispositivo de administracion transdermica en una cantidad que sea sustancialmente mayor que la cantidad a administrar al paciente durante el periodo de tiempo deseado. Por ejemplo, para mantener la velocidad de flujo deseada durante un periodo de tiempo de tres dfas, se considera necesario incluir en un dispositivo de administracion transdermica una cantidad mucho mayor que la que, de otro modo, sena el 100 % de una dosis de tres dfas del agente activo. El resto del agente activo permanece en el dispositivo de administracion transdermica. Unicamente aquella fraccion de agente activo que sale del dispositivo de administracion transdermica resulta disponible para su absorcion en la piel.

[0093] El termino “exceso” significa, a efectos de la presente invencion, la cantidad de analgesico opioide contenida en un dispositivo de administracion transdermica que no es entregada al paciente. El exceso es necesario para crear un gradiente de concentracion suficiente mediante el cual el agente activo migrara desde el dispositivo de administracion transdermica a traves de la piel de un paciente para producir un efecto terapeutico suficiente.

[0094] Preferentemente, el dispositivo de administracion transdermica de la presente invencion se usa para una dosificacion prolongada, liberando el agonista opioide de una manera constante o intermitente hacia el paciente, mientras el antagonista opioide contenido en las microesferas permanece sin capacidad de ser liberado o sin capacidad sustancial de ser liberado.

[0095] Los analgesicos no opioides que se pueden incluir en combinacion con el agonista opioide son, por ejemplo, acetaminofeno, fenacetina y agentes antiinflamatorios no esteroideos. Los agentes antiinflamatorios no esteroideos adecuados incluyen aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, acido tiaprofenico, fluprofeno, acido bucloxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, acido mefenamico, acido meclofenamico, acido flufenamico, acido niflumico, acido tolfenamico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam o isoxicam, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos. Otros agentes antiinflamatorios no esteroideos adecuados incluyen inhibidores de la cox-2 tales como celecoxib, DUP-697, flosulida, meloxicam, 6-MNA, L-745337, rofecoxib, nabumetona, nimesulida, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC- 58125, SC-078, PD-138387, NS-398, flosulida, D-1367, SC-5766, PD-164387, etoricoxib, valdecoxib, parecoxib, sales de los mismos farmaceuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

[0096] Otros agentes activos que se pueden combinar con el agonista opioide pueden ser, por ejemplo, agentes antiemeticos/antivertigo tales como clorpromacina, perfenacina, triflupromacina, proclorperacina, trietilperacina, metoclopropramida, ciclicina, meclicina, escopolamina, difenhidramina, buclicina, dimenhidrato, y trimetobenzamida; antagonistas del receptor 5-HT3 tales como ondansentron, granisetron, y dolasetron; agentes ansioltticos tales como meprobamato, benzodiacepinas, buspirona, hidroxicina, y doxepina.

[0097] Se contempla que dispositivos de administracion transdermica previamente conocidos se pueden modificar incluyendo en la matriz, en el reservorio y/o en las capas adhesivas, microesferas contenedoras de antagonista opioide segun se ha descrito anteriormente, para reducir el potencial de abuso de dichos dispositivos. Por ejemplo, los dispositivos de administracion transdermica para ser usados segun la presente invencion pueden usar ciertos aspectos descritos en la patente U.S. n.° 5.240.711 concedida a Hille, et al.; la patente U.S. n.° 5.225.199 concedida a Hidaka et al.; la patente U.S. n.° 4.588.580 concedida a Gale et al.; la patente U.S. n.° 5.069.909 concedida a Sharma et al.; la patente U.S. n.° 4.806.341 concedida a Chien et al.; la patente U.S. n.° 5.026.556 concedida a Drust et al.; y “Sustained Oral Mucosal Delivery in Human Volunteers”, J. Controlled Release, de McQuinn, R. L. et al; (34) 1995 (243-250).

[0098] Los siguientes ejemplos no pretenden limitar la invencion en modo alguno.

Ejemplo 1

[0099] Usando el procedimiento dado a conocer en este ejemplo, se prepararon multiples lotes de microesferas cargadas con naltrexona usando polfmeros de Lactido/Glicolido (65:35) de diferentes pesos moleculares (40 KD, 40 KD con 0,01 % cloruro de calcio, mezcla 50:50 de 40 KD y bajo peso molecular (aproximadamente 10 KD), y 11 KD).

[0100] Se fabricaron microesferas cargadas con naltrexona usando una tecnica de extraccion / evaporacion de disolvente con doble emulsion de agua-en-aceite-en-agua (w/o/w). En este proceso, se disolvio naltrexona en solucion salina tamponada con fosfato (PBS) (pH 7,4) que contema, como emulsionante, un 0,05 % (peso/volumen) de alcohol de polivinilo (PVA), y la misma se mezclo con acetato de etilo que contema poli(acido lactico-co-glicolico) (PLGA). La emulsificacion se llevo a cabo por sonicacion durante 15 segundos. La emulsion resultante se inyecto adicionalmente en PBS (pH 7,4) que contema, como emulsionante, un 0,05 % (peso/volumen) de PVA para producir una emulsion doble w/o/w. A continuacion, la dispersion se agito a una temperatura constante durante 30 minutos. Para extraer acetato de etilo de la primera emulsion hacia la fase externa, se adiciono continuamente a una velocidad de 3 ml / minuto una segunda solucion de tampon (pH 7,4) que contema un 0,05 % (peso/volumen) de PVA. La temperatura de la segunda emulsion durante toda la fase de extraccion/evaporacion del disolvente se mantuvo constante usando un circulador de baja temperatura. Las microesferas resultantes cargadas con naltrexona se recogieron mediante filtracion al vacfo y se lavaron tres veces con PBS. A continuacion, las microesferas se secaron al vacfo durante la noche y se almacenaron a 4 °C.

[0101] En la siguiente Tabla 1 se expone la carga de naltrexona para las microesferas.

Tabla 1

Polfmero

Carga de naltrexona de la microesfera completa

40 KD

42,2 %

40 KD y 0,01 % Cloruro de calcio

42,3 %

Mezcla 50:50 de 40 KD y bajo peso molecular (aproximadamente 10 KD)

39,3 %

11 KD

28,8 %

Ejemplo 2

[0102] La microesfera preparada en el Ejemplo 1 se expuso a condiciones de extraccion simuladas para determinar el grado de liberacion in-vitro de naltrexona a partir de las microesferas. Las extracciones se realizaron usando NaCl 0,5 N, tampon de fosfato pH 6,5. El tamano de la muestra fue microesferas de 100 mg y la liberacion de naltrexona se midio a 0,5; 1 y 4 horas. Los resultados se exponen en la Tabla 2 y la Figura 5.

Tabla 2

Polfmero

Contenido de Ntx (por microesfera de 100 mg) Liberacion a 30 minutos Liberacion a 1 hora Liberacion a 4 horas

11 KD

28,8 mg como Base 54,7 % 57,8 % 64,6 %

40 KD

42,2 mg como Base 0 1,2 % 1,2 %

Mezcla 50:50 de 40 KD y bajo peso molecular (aproximadamente 10 KD)

39,3 mg como Base 6,4 % 7,6 % 14,0 %

40 KD y 0,01% cloruro de calcio

42,3 mg como Base 2,4 % 3,5 % 5,9 %

5

10

15

20

25

30

[0103] Basandose en la cantidad de antagonista liberado desde cualquier formulacion dada de las microesferas, la cantidad de antagonista cargada en las microesferas se puede ajustar para obtener la liberacion de una cantidad deseada al producirse una manipulacion indebida.

Ejemplo 3 (profetico)

[0104] Se preparan microesferas de la manera siguiente. Se mezcla naltrexona con cantidades requeridas de gelatina, Tween 80 y agua, y la misma se calienta. A continuacion, la mezcla se dispersa en una mezcla de monoestearato de aluminio, Span 80 y aceite de semilla de soja para formar una microemulsion. La microemulsion se homogeneiza mediante un microfluidificador. Seguidamente, la microemulsion se dispersa en una solucion de PLGA- acetonitrilo. A continuacion, el acetonitrilo se elimina de la emulsion mediante evaporacion bajo presion atmosferica, formando de este modo microesferas que contienen naltrexona que se incorporaran a un dispositivo de administracion transdermica.

Ejemplo 4 (profetico)

[0105] Se prepara un parche transdermico segun la descripcion del documento WO 96/19975 concedido a LTS GMBH, publicado el 4 de julio de 1996, con la adicion de microesferas contenedoras de naltrexona preparadas segun el Ejemplo 1, de la manera siguiente:

[0106] Se homogeneiza lo siguiente: 1,139 g de una solucion de poliacrilato al 47,83 peso/peso % con un copolfmero de acrilato auto-reticulante que contiene 2-etilhexilacrilato, acetato de vinilo, acido acnlico (agente de disolucion: acetato de etilo:heptano:isopropanol:toluol:acetilacetonato en la relacion de 37:26:26:4:1), 100 g de acido levulmico, 150 g de oleiloleato, 100 g de polivinilpirrolidona, 150 g de etanol, 200 g de acetato de etilo y 100 g de base de buprenorfina. La mezcla se agita durante aproximadamente 2 horas y a continuacion se examina visualmente para confirmar que todas las sustancias solidas se han disuelto. La perdida por evaporacion se controla con el metodo de repeticiones de pesaje y compensacion del disolvente con la adicion, si fuera necesario, de acetato de etilo. Seguidamente, la mezcla se combina con las microesferas de naltrexona preparadas como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1. A continuacion esta mezcla se transfiere a una hoja de poliester transparente de una anchura de 420 mm. El disolvente se elimina mediante secado con aire calentado. Seguidamente, la pelfcula de sellado se cubre con una hoja de poliester. Se corta una superficie de aproximadamente 16 cm2 con la ayuda de la herramienta de corte apropiada.

Claims (8)

1. EP 2351555

   REIVINDICACIONES

   1. Dispositivo de administracion transdermica que comprende:

   5 una capa de matriz polimerica que comprende un agonista opioide con microesferas entremezcladas que

   comprenden un antagonista opioide, y en donde las microesferas se encuentran en un tamano medio de entre 1 y 500 pm de diametro.
2. 2. Dispositivo de administracion transdermica de la reivindicacion 1, en el que las microesferas comprenden el

   10 antagonista opioide dispersado en una matriz polimerica.
3. 3. Dispositivo de administracion transdermica de la reivindicacion 1, en el que las microesferas se encuentran en un tamano medio de entre 125 y 200 pm, entre 50 y 100 pm, entre 1 y 200 pm, entre 1 y 100 pm, o entre 1 y 300 pm de diametro.

   15
4. 4. Dispositivo de administracion transdermica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el antagonista opioide se hace liberable si el dispositivo de administracion transdermica se mastica, se empapa, se perfora, se rasga, o se somete a cualquier otro tratamiento que altere la integridad de las microesferas; y/o en donde el efecto del agonista opioide se bloquea por lo menos parcialmente cuando el dispositivo de

   20 administracion se mastica, se machaca o se disuelve en un disolvente, o se somete a cualquier otro tratamiento

   que altere la integridad de las microesferas, y se administra oral, intranasal, parenteral o sublingualmente.
5. 5. Dispositivo de administracion transdermica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la capa de matriz polimerica comprende un material seleccionado del grupo compuesto por polietileno, polipropileno,

   25 copolfmeros de etileno/propileno, copolfmeros de etileno/etilacrilato, copolfmeros de acetato de etilenvinilo,

   siliconas, caucho, homo-, co- o polfmeros en bloque sinteticos de tipo caucho, esteres poliacnlicos y los copolfmeros de los mismos, poliuretanos, poliisobutileno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolfmero de cloruro de vinilo-acetato de vinilo, polfmero de polimetacrilato (hidrogel), cloruro de polivinilideno, poli(tereftalato de etileno), copolfmero de etileno-alcohol vimlico, copolfmero de etileno-viniloxietanol, siliconas (por ejemplo,

   30 copolfmeros de silicona tales como copolfmeros de polisiloxano-polimetacrilato), polfmeros de celulosa (por

   ejemplo, etil celulosa, y esteres de celulosa), policarbonatos, politetrafluoroetileno y mezclas de los mismos.
6. 6. Dispositivo de administracion transdermica de la reivindicacion 5, en el que la matriz se selecciona del grupo compuesto por polfmeros de silicona, polfmeros de silicona que son reticulables, copolfmeros que tienen

   35 unidades de dimetil y/o dimetilvinil siloxano que se pueden reticular, copolfmeros en bloque basados en estireno

   y 1,3-dienos, poliisobutilenos, polfmeros basados en acrilato y/o metacrilato.
7. 7. Dispositivo de administracion transdermica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas una capa adhesiva adyacente a, y en contacto con, la capa de matriz polimerica y permeable al

   40 agonista opioide.
8. 8. Dispositivo de administracion transdermica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6, en el que la capa de matriz polimerica es una capa adhesiva.

   45 9. Dispositivo de administracion transdermica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el

   dispositivo de administracion transdermica es un dispositivo seleccionado del grupo compuesto por un parche transdermico, una escayola transdermica, un disco transdermico, y un dispositivo transdermico y iontoforetico.