ME01116B - Opioidni transdermalni preparat otporan na zloupotrebu - Google Patents

Description

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na transdermalni preparat korisan za davanje opioidnog agonista uz smanjenu potencijalanu zloupotrebu.

Stanje tehnike

Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem opioida su poznate u stanju tehnike i obezbeđuju duži period farmakološkog efekata u odnosu na uobičajeno davanje preparata opioida sa trenutnim oslobađanjem. Takvi duži periodi efikasnosti postignuti sa formulacijama sa kontrolisanim oslobađanjem mogu obezbediti mnoge terapeutske prednosti koje se ne postižu sa odgovarajućim preparatima sa trenutnim oslobađanjem.

Jedan pristup kontrolisanom davanju terapeutski aktivnog sredstva je upotreba transdermalnog preparata za davanje, kao što je transdermalni flaster. Izvesni komercijalno dostupni transdermalni preparati koji služe za davanje na pr. skopolamina ili nitroglicerina, sadrže rezervoar u sendviču između poboljšane osnove i lica membrane i uglavnom se vežu za kožu pomoću lepljivog gela.

Poslednjih godina postignuta je veća primena transdermalanog načina davanja u kontroli sindroma hroničnih bolova; na primer kada je potrebna analgezija u dužem vremenskom periodu. Poznati su preparati za transdermalno davanje u kojima je opioidni analgetik aktivna supstanca. Generalno, transdermali preparat sadrži terapeutski aktivno sredstvo

(na pr. opioidni analgetik) u rezervoaru ili matriksu, i lepljivo sredstvo koje omogućava pričvršćivanje transdermalnog preparata na kožu, omogućavajući prolaz aktivnoj materiji iz preparata u kožu pacijenta. Jednom kada je aktivno sredstvo prodrlo kroz sloj kože, lek je apsorbovan u krvotok gde može pokazati željeni farmakoteraputski efekat kao što je analgezija. Primeri patenata u ovoj oblasti obuhvataju US patent br. 4,588,580 od Gale, koji opisuje transdermalni preparat za davanje fentanila ili njegovih analgetički efikasnih derivata. US patent br. 5,908,846 od Bundgaard, koji opisuje lokalni preparat derivata morfina zajedno sa nosačem u obliku transdermalnog flastera; US patent br. 4,806,341 od Chien et al., koji opisuje transdermalno davanje narkotičkih analgetika ili opioidinih antagonista korišćenjem preparata koji sadrži sloj osnove, granični sloj matriksa čvrstog polimera koji sadrži morfmanske narkotičke analgetike ili antagoniste i poboljšivač prodiranja kroz kožu, i lepljivi polimer; US patent br. 4,626,539 od Aunst et al., koji opisuje transdermalne flastere koji sadrže gel, losion ili kremu koja se sastoji od opioida, poboljšivača prodiranja i farmaceutskog nosača kao što je propilen glikol; i US patenti br 5,968,547, 6,231,886 i 6,344,212 od Reder et al., koji opisuju transdermalne preparate koji sadrže buprenorfin i omogućavaju produženu kontrolu bola.

Komercijalno dostupni transdermalni preparat sa opioidnim analgetikom koji je na tržišu u Sjedinjenim Državama je Duragesic® flaster, koji sadrži fentanil kao aktivnu materiju (koja se komercijalno može nabaviti od Janssen Pharmaceutical). Duragesic® flaster je prilagođen da obezbedi analgeziju od 48 do 72 sata.

Glavni problem koji je u vezi sa upotrebom opioida je zloupotreba takvih lekova i diverzija takvih lekova od strane pacijenta kojima je potrebno tečenje do onih koji nisu pacijenti, na pr. nezakonita upotreba onih koji nisu pacijenti. Ustanovljeno je u ovoj oblasti da transdermalne opioidne formulacije mogu biti zloupotrebljene kada kada se preparat za davanje izmeni (na pr. žvakaljem, cepanjem ili ekstrakcijom leka) u cilju oslobađanja opioida radi nezakonite upotrebe (na pr. za oralnu ili parenteralnu upotrebu). Pored toga, postoje izveštaji od prethodno 'korišćenim' transdermalnim preparatima fentanila čiji je višak naknadno zloupotrebljen.

US patent br. 5,236,714 od Lee et al. i US patent od 5,149,538 od Granger et al. opisuju transdermalni preparat sa opioidnim agonistom koji navodno ima smanjeni potencijal za zloupotrebu.

Postoji potreba za transdermalnim opioidnim preparatom koji ima smanjeni potencijal zloupotrbe opioida koji se nalazi u preparatu.

Cilj i suština pronalaska

Cilj prikazanog pronalaska je dobijanje transdermalnog preparata koji sadrži opioidni analgetik i koji ima smanjeni potencijal zloupotrebe.

Još jedan cilj prikazanog pronalaska je obezbeđivanje postupaka za lečenje bola sa transdermalnim preparatom koji sadrži opioid i ima smanjeni potencijal zloupotrebe.

U vezi sa ovim i ostalim ciljevima, prikazani pronalazak se odnosi na transdermalno davanje kako je definisano patentnim zahtevom 1.

U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak se odnosi na transdermalni preparat koji sadrži sloj koji sadrži lek, a koji se sastoji od efikasne količine opioidnog agonista i velikog broja mikrosfera dispergovanih u sloju koji sadrži lek, a mikrosfere se sastoje od opioidnog antagonista i vizuelno se ne mogu razlikovati u sloju koji sadrži lek.

U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak se odnosi na transdermalni preparat koji sadrži sloj osnove; i sloj koji sadrži lek u kontaktu sa jednom površinom sloja osnove, sloj leka sadrži efikasnu količinu opioidnog agonista i veliki broj mikrosfera dispergovanih u sloju koji sadrži lek, a mikrosfere sadrže opioidini antagonist i polimer koji je izabran iz grupe koju čine poliestri, polietri, poli(ortoestri), polisaharidi, ciklodekstrini, hitosan, poli(E-polikaprolaktoni), polianhidridi, albumin, njihove smeše i kopolimeri, a mikrosfere su srednje veličine od 1 do 300 pm.

U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak se dalje odnosi na transdermalni preparat koji sadrži sloj osnove; i sloj koji sadrži lek u kontaktu sa jednom površinom sloja osnove, sloj koji sadrži lek sadrži efikasnu količinu opioidnog agonista i veliki broj mikrosfera dispergovanih u sloju koji sadrži lek, a mikrosfere sadrže opioidni antagonist dispergovan u polimernom matriksu, i mikrosfere su srednje veličine od 1 do 300 pm.

U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak se odnosi na transdermalni preparat koji sadrži sloj osnove; i sloj koji sadrži lek koji je u kontaktu sa jednom površinom sloja osnove, sloj koji sadrži lek se sastoji od efikasne količine opioidnog agonista i velikog broja mikrosfera dispergovanih u sloju koji sadrži lek, a mikrosfere su srednje veličine od 1 do 300 pm i sadrže opioidni antagonist. U takvom izvođenju, veličina antagonista koji sadrže mikrosfere neće biti lako odvojena od opioidnog agonista od strane osobe koja pokušava da zloupotrebi opioidni agonist koji se nalazi u transdermalnom preparatu.

U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak se odnosi na transdermalni preparat koji se sastoji od sloja osnove; i sloja koji sadrži lek u kontaktu sa bar jednom površinom sloja osnove, a sloj koji sadrži lek se sastoji od efikasne količine opioidnog agonista i velikog broja mikrosfera disperovanih u sloju koji sadrži lek, a mikrosfere se u suštini sastoje od opioidnog antagonista i polimera koji je izabran iz grupe koju čine poliestri, polietri, poli(ortoestri), polisaharidi, ciklodekstrini, hitosani, poli(S-kaprolaktoni), polianhidridi, albumin, njihove mešavine i kopolimeri.

U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak se dalje odnosi na transdermalni preparat koji sadrži sloj osnove; i sloj koji sadrži lek u kontaktu sa jednom površinom sloja osnove, sloj koji sadrži lek sadrži efikasnu količinu opioidnog agonista i velikog broja mikrosfera dispergovanih u sloju koji sadrži lek, a mikrosfere se u suštini sastoje od opioidnog antagonista dispergovanog u polimernom matriksu.

U izvesnim izvođenjima, sloj koji sadrži opioidni agonist je izabran od lepljivog sloja, sloja matriksa, rezervoara ili njihove kombinacije.

U izvesnim izvođenjima, antagonist se ne oslobađa ili u suštini se ne može osloboditi iz mikrosfera (i prema tome se ne oslobađa ili se u suštini ne oslobađa iz preparata) kada se transdermalni preparat primenjuje lokalno i prema nameni na kožu humanog pacijenata. Međutim, antagonist se oslobađa iz mikrosfera kada je transdermalni preparat izmenjen, na pr. žvakanjem, sisanjem, bušenjem, cepanljem ili na drugi način se podvrgne bilo kom tretmanu koji poremeti integritet mikrosfera.

U izvesnim poželjnom izvođenjima, mikrosfere prema prikazanom pronalasku koje su dispergovane u sloju matriksa koji sadrži opioidni agonist imaju slični vizuelni izgled drugim komponentama sloja matriksa (na pr. opioidni agonist, polimer(i) itd.) tako da opioidni agonist i opioidni antagonist ne mogu biti lako identifikovani vizuelnim pregledanjem, na taj način povećavajući teškoću razdvajanja opioidnog agonista od antagonista.

U izvesnim poželjnim izvođenjima, sastav sloja matriksa inhibira rastvaranje mikrosfera i oslobađanje opioidnog antagonista posle lokalne primene preparata prema nameni na kožu humanog pacijenata.

U prikazanom pronalasku, količina antagonista koja se oslobađa iz transdermalnog preparata prema prikazanom pronalasku koji je bio izmenjen (na primer, žvakanjem, sisanjem, bušenjem, cepanjem ili podvrgnut bilo kom drugačijem tretmanu koji narušava integritet mikrosfera) je količina koja bar delom blokira opioidni agonist kada se daje (na pr. oralno, intranazalno, parenteralno ili sublingvalno). Poželjno, euforični efekat opioidnog agonista će biti ublažen ili blokiran, na taj način smanjujući tendenciju za pogrešnom upotrebom ili zloupotrebom doznog oblika.

Fizičko/hemijske karakteristike polimera mogu biti korišćene da se postigne otpornost na zloupotrebe prema sadašnjem pronalasku. Na primer, hidroliza poli(ortoestara) je katalizovana sa kiselinom. Prema tome, zloupotreba oralnim gutanjem dela koji sadrži opioid transdermalnog preparata koji sadrži mikrosfere koje sadrže poli(ortoestar) i opioidni antagonist bi dovele do degradacije polimera i oslobađanja opioidnog

antagonista u kiseloj sredini stomaka. Pored toga, degradacija mikrosfera koje sadrže polisaharide i proteine je katalizovana enzimskim cepanjem. Prema tome, zloupotreba oralnim gutanjem transdermalnog preparata sa mikrosferama koje sadrže dekstrane bi dovelo do degradacije polimera i oslobađanja opioidnog antagonista u gastrointestinalnom traktu. Pored toga, čovek koji zloupotrebljava može pokušati da ekstrahuje transdermalnu formulaciju koja sadrži mikrosfere uranjanjem ćele formualcije u dietil etar. Mikrosfere bi se rastvorile u etru i oslobodile antagonist, čineći tečnost nepogodnom za zloupotrebu. U daljim izvođenjima, u podešavanjima za intraoralnu zloupotrebu transdermalnog doznog oblika, pljuvačka će prodreti u transdermalnu formulaciju i rastvoriti mikrosfere, oslobađajući antagonist i smanjujući vrednost transdermalne formulacije za onoga ko vrši zloupotrebu. U takvom izvođenju, mikrosfere mogu sadržati materijal kao što je škrob koji se degradira amilazom iz pljuvačke.

U izvesnim poželjnim izvođenjima, odvojeni lepljivi sloj može biti u kontaktu sa slojem matriksa sa suprotne strane sloja matriksa koji je u kontaktu sa slojem osnove . U drugom poželjnom izvođenju, sloj matriksa koji sadrži opioidni agonist i mikrosfere antagonista sadrži farmaceutski prihvatljiv polimer koji takođe deluje kao transdermalni lepak i nije potreban dodatni lepljivi sloj da omogući transdermalnom preparatu da se zalepi na pacijentovu kožu. U izvesnim poželjnim izvođenjima, lepljivi sloj korišćen da se pričvrsti transdermalni preparat za kožu pacijenta sadrži lepak koji je osetljiv na pritisak. U izvesnim izvođenjima, transdermalni preparat još sadrži zaštitni sloj koji se može ukloniti, a koji je u kontaktu sa matriksom ili lepljivim slojem, i koji se uklanja pre primene transdermalnog preparata na kožu.

U poželjnim izvođenjima, transdermalni preparat obezbeđuje efektivnu kontrolu bola u toku perioda od 2 do 8 dana kada se prema nameni nosi na koži humanog pacijenta.

U izvesnim izvođenjima, transdermalni preparat je transdermalni flaster, transdermalna lepljiva traka, transdermalni disk, iontoforetski transdetmalni preparat ili slično.

Izraz 'kontrolisano oslobađanje' je definisan za svrhe prikazanog pronalaska tako da je oslobađanje opioidnog agonista iz transdermalnog preparata takvom brzinom da je koncentracija (nivoi) u krvi (na pr. plazmi) postignuta i održavana u okviru terapeutskog opsega, ali ispod toksičnih nivoa u toku bar 1 dana i na pr. u toku 2 do 8 dana.

Za svrhe prikazanog pronalaska, izraz 'opioidni agonist’ se može koristiti zamenjivo sa uzrazom ’opioid' ili 'opioidni analgetik' i obuhvata bazu opioida i njegove faramceutski prihvatljvie soli. Prikazani pronalazak takođe uzima u obzir davanje njegovog proleka (na pr. etara ili estara) koji se pretvara u aktivni agonist u pacijentovom preparatu. Opioidni agonist može biti pun agonist, mešoviti agonist-antagonist ili delimični agonist.

Za svrhe sadašnjeg pronalaska, izraz 'opioidni antagonist' obuhvata bazu antagonista i njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prikazani pronalazak takođe uzima u obzir davanje njegovog proleka. Primeri opioidnih antagonista obuhvataju na pr. nalorfin, nalorfin dinikotinat, nalokson, nalmefen, ciklazocin, levalorfan, naltrekson, nadid, ciklazocin, amifenazol i njihove farmaceutski prihvatljive soli i smeše.

Izraz 'efikasna analgezija' je definisan za svrhe prikazanog pronalaska kao zadovoljavajuće smanjenje, ili eliminacija bola što je određeno od strane humanih pacijenata ili pomoću upotrebe priznate skale bola. U poželjnim izvođenjima, efikasna analgezija nije praćena sa bilo kojim sporednim dejstvom ili je praćena sa tolerisanim nivoom neželjenog efekta kao što je određeno od strane humanog pacijenata.

Izraz 'mikrosfera' koji se ovde koristi označava česticu od čvrste supstance (ili polu-čvrste) koja sadrži aktivno sredstvo dispergovano (tip matriksa), ili obloženo (mikrokapsule), biokompatibilnim polimerom koji služi da omogući da se antagonist ne oslobađa ili u suštini ne oslobađa. Izraz 'u suštini ne oslobađa’ označava da antagonist može biti oslobođen u malim količinama, toliko dugo dok osobođena količina ne utiče ili značajno ne utiče na analgetičku efikasnost, kada se dozni oblik daje transdermalno prema nameni.

Izraz 'fluks' odnosi se na brzinu prodiranja hemijskog entiteta, kao stoje opioidni agonist ili opioidni antagonist, preko kože pojedinca.

Izraz 'emulzija' za svhre prikazanog pronalaska označava stabilnu disperziju jedne tečnosti u drugoj nemešljivoj tečnosti. U odnosu na emulzije, izraz 'kontinualna faza' označava eksternu fazu, u poređenju sa 'dispergovanom fazom' koja je unutrašnja faza. Na primer ukoliko je emulzija 'voda u ulju' (w/o) emulzija, ulje je kontinualna faza, dok je 'ulje u vodi' (o/w) emulzija, voda je kontinualna faza.

Izraz 'farmaceutski prihvatljiva so' označava netoksičnu, pogodnu so opioidnog agonista ili antagonista koja ima terapeutske osobine kod sisara, naročito ljudi. Dobijanje takvih soli je poznato ljudima iz farmaceutske struke. Korisni oblici soli opioidnih agonista ili opioidnih antagonista mogu uključivati, na primer, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, bisulfat, nitrat, citrat, tartarat, bitartarat, laktat, fosfat, maleat, fumarat, sukcinat, acetat, palmeat, stearat, oleat, palmitat, napsilat, tozilat, metan sulfonat, sukcinat, laurat, valerat između ostalih soli.

Kratak opis slika

SI. 1 pokazuje poprečni presek izvođenja transdermalnog preparata prema sadašnjem pronalasku. Preparat ima nepropusni sloj osnove 10, kao što je metalna folija, plastični film ili laminat od različitih materijala. U kontaktu sa i ispod sloja osnove 10 je sloj matriksa koji sadrži i polimer koji sadrži opioidni agonist i mikrosfere 11 koje sadrže polimer i opioidni antagonist. Sloj matriksa prema ovom izvođenju deluje i kao rezervoar za opoidni agonist i kao lepak, omogućavajući da se ovaj transdermalni preparat prilepi za kožu humanog pacijenata.

SI. 2 pokazuje poprečni presek jednog izvođenja transdermalnog preparata prema prikazanom pronalasku: Preparat je sličan onom preparatu prikazanom na SI. 1 s obzirom da ima nepropusni sloj osnove 13 i sloj matriksa 15 koji je u kontaktu i ispod sloja osnove 13. Sloj matriksa sadrži i polimer koji sadrži opioidni agonist i mikrosfere 14 koje sadrže polimer i opioidni antagonist. Ovaj transdermalni preparat takođe ima

odvojeni lepljivi sloj 16 koji je u kontaktu sa slojem matriksa i u kontaktu sa izvesnim delovima sloja osnove, omogućavajući da sa transdermalni preparat zalepi za kožu humanog pacijenta.

SI. 3 prikazuje poprečni presek jednog izvođenja transdermalnog preparata prema sadašnjem pronalasku. Preparat ima nepropusni sloj osnove 17 i sloj matriksa 18 koji je u kontaktu i ispod sloja osnove 17. Sloj matriksa se sastoji od opioidnog agonista i mikrosfera 20 koje sadrže polimer i opioidni antagonist. Sloj matriksa deluje kao lepak, omogućavajući da se transdermalni preparat zalepi za kožu humanog pacijenata. Ovaj transdermalni preparat takođe ima uklonjivi zaštitni sloj 19 u kontaktu sa i ispod sloja matriksa koji se uklanja pre primene transdermalnog preparata.

SI. 4 pokazuje poprečni presek jednog izvođenja transdermalnog preparata prema prikazanom pronalasku. Preparat je sličan preparatu prikazanom na si. 3 u tome što ima nepropusni sloj osnove 21 i sloj matriksa 22 u kontaktu sa i ispod sloja osnove 21. Sloj matriksa sadrži opioidni agonist i mikrosfere 25 koje sadrže polimer i opioidni antagonist. Pored toga, transdermalni preparat ima lepljivi sloj 23 koji je u kontaktu sa i ispod sloja matriksa 22, omogućavajući da se transdermalni preparat zalepi na kožu humanog pacijenta. Ovaj transdermalni preparat takođe ima uklonjivi zaštitni sloj 24 u kontaktu sa i ispod lepljivog sloja, koji se uklanja pre primene transdermalnog preparata.

Slika 5 prikazuje in-vitro oslobađanje naltreksona iz mikrosfera pripremljenih prema Primeru 1.

Detaljan opis pronalaska

Izvesni preparati pripremljeni i korišćeni prema prikazanom pronalasku sadrže opioidni antagonist dispergovan u mikrosferama. U izvesnim izvođenjima, količina opioidnog antagonista koja se nalazi u mikrosferama je u opsegu od oko 1 % težine do oko 90 % težine ili od oko 5 % težine do oko 70 % težine, ili od oko 30 % do oko 50% težine mikrosfera (ukljujući aktivnu materiju).

U prikazanom pronalasku, opioidni antagonist se nalazi u mikrosferama koje se koriste u opiodnom transdermalnom preparatu u cilju da se postigne da se opioidni antagonist ne oslobobađa ili da se u suštini ne oslobađa posle lokalne primene transdermalnog preparata prema nameni koji sadrži mikrosfere antagonista. Mikrosfere poželjno sadrže polimeme supstance. Pogodni polimeri koji mogu biti korišćeni da se obrazuju mikrosfere koje sadrže opioidni antagonist sadrže nerastvome, biodegradabilne i nebiodegradabilne polimere. Poželjna je upotreba farmaceutski prihvatljivih netoksičnih polimera.

Fizičko-hemijske karakteristike polimera mogu biti odabrane da se obezbedi još i otpornost prema zloupotrebi prema sadašnjem pronalasku. Na primer, hidroliza poli(ortoestara) je katalizovana sa kiselinom. Prema tome, zloupotreba oralnim gutanjem dela koji sadrži opioid transdermalnog preparata koji sadrži mikrosfere poli(ortoestra) koji sadrži opioidni antagonist bi dovela do degradacije polimera i oslobađanja opioidnog antagonista u kiseloj sredini stomaka. Degradacija mikrosfera koje sadrže polisaharde i proteine je katalizovana enzimskim cepanjem. Prema tome, na primer, zloupotreba oralnim gutanjem, dela koji sadrži opioid transdermalnog preparata koji sadrži mikrosfere dekstrana bi dovelo do degradacije polimera i oslobađanja opioidnog antagonista u gastrointestinalnom traktu.

Polimeri koji mogu biti korišćeni za mikrosfere koje sadrže opioidni antagonist prema sadašnjem pronalasku generalno mogu biti klasifikovani i u tri tipa na osnovu njihovog porekla, naime prirodni, polu-sintetski i sintetski. Prirodni biodegradibilni polimeri mogu dalje biti klasifikovani u proteine i polisaharide.

Reprezentativni prirodni polimeri obuhvataju proteine, kao što je zein, modifikovani zein, kazein, želatin, gluten, albumin, fetuin, orozomukoid, glikoproteine, kolagen, sintetske polipeptide i elastin. Biodegradibilni sintetski polipeptidi obuhvataju na primer poli-(N-hidroksialkil)-L-asparagin, poli-(N-hidroksialkil)-L-glutamin i kopolimere N-hidroksialkil-L-asparagin i N-hidroksialkil-L-glutamin sa drugim amino kiselinama, na pr. L-alanin, L-lizin, L-fenilalanin, L-valin, L-tirozin i slično. Mogu biti korišćeni polisahardi (na pr. celuloza, dekstrani, polihijaluronska kiselina, lipopolisaharidi), polimeri akrilnih i metakrilnih estara i alginska kiselina.

Sintetički modifikovani, prirodni (na pr. polu-sintetski) polimeri obuhvataju između ostalog alkil celuloze, hidroksialkil celuloze, celulozne etre, celulozne estre i nitroceluloze.

Polu-sintetski, biodegradabilni polimeri su dobijeni modifikovanjem prirodnih polimera da bi se dobili polimeri koji imaju izmenjene fizičko-hemijske osobine kao što su termogeliranje, mehanička snaga i brzina degradacije. Primeri polu-sintetskih, biodegradabilnih polimera pogodnih za upotrebu u prikazanom pronalasku obuhvataju modifikovane komplekse hitosana, komplekse hondroitin sulfat-A hitosan i vodo rastvorne, fosforilovane hitosane (P-hitosane) i njihove kombinacije, kao stoje na primer, alginat-hitosan.

Nedostatak imunogenosti i više reproducibilnosti i predvidive fizičko-hemijske osobine čine sintetičke, biodegradabilne polimere poželjnijim u odnosu na prirodne polimere za upotrebu pri formulisanju lekova. Ovi polimeri mogu biti netoksični i biodegradabilni i preparati su pripremljeni od ovih polimera. Prema tome, sintetički biodegradabilni polimeri mogu biti naročito pogodni za mikrosfere prema sadašnjem pronalasku.

Ne-ograničavajućii primeri sintetičkih biodegradabilnih polimera obuhvataju: poliestre, polietre, poli(ortoestre), poli(vinil alkohole), poliamide, polikarbonate, poliakrilamide, polialkilen glikole, polialkilen okside, polialkilen tereftalate, polivinil etre, polivinil estre, polivinil halogenide, polivinilpirolidone, poliglikolide, polisiloksane, polilaktide, poliuretane i njihove kopolimere. Neograničavajući primeri poliestara obuhvataju polimlečnu kiselinu, poliglikolnu kiselinu, poli(laktid-ko-glikolid), poli(e-kaprolakton), polidioksanon, polietilen tereftalat), poli(jabučnu kiselinu), poli(tatronsku kiselinu, polifosfazeneni, poli(ortoestar), poli(valerijansku kiselinu), poli(buternu kiselinu), polihidroksibutirat, polihidroksivalerat, polianhidrid i kopolimere monomera korišćenih za sintezu bilo kog od gore pomenutih polimera, na pr. poli(mlečna-ko-glikolna kiselina) ili kopolimer polihidroksi butirata sa hidroksivalerijanskom kiselinom (Biopol® od Zeneca). Kopolimeri mlečne i glikolne kiseline , na pr. poli(mlečna-ko-glikolna kiselina) (PLGA) su intenzivno ispitivani radi upotrebe u lekovitim preparatima kao što su mikrosfere.

U izvesnim izvođenjima , polimer (na pr. PLGA) može imati molekulsku masu od oko 1 KD do oko 100 KD ili više, od oko 5 KD do oko 60 KD ili od oko 10 KD so oko 40 KD. U izvesnim izvođenjima, deo PLGA (na pr. od 10% do oko 90%) može imati molekulsku masu manju od 20 KD ili manju od 15 KD i odgovarajući preostali deo (na pr od 90% do 10% ) može imati molekulsku masu veću od 25 KD ili veću od 35 KD.

Poli(e-kaprolakton) može biti korišćen za dobijanje mikrosfera za primenu prema prikaznom pronalasku. Brzina degradacije poli(e-kaprolaktona) je mnogo sporija nego ona ili poliglikolne kiseline ili poli(mlečna-ko-glikolna kiselina). Poli(e-kaprolakton) ima izuzetnu sposobnost da obrazuje smeše sa mnogo drugih polimera. Kopolimeri poli(e-kaproalktona) mogu biti korišćeni za kontrolu propustljivosti i mehaničkih osobina lekovitih preparata.

Polietri i poli(ortoestri) mogu biti takođe korišćeni u pripremanju mikrosfera za upotrebu prema prikazanom pronalasku. Ovi polimeri su ugrađeni u multiblokove blok polimera koji imaju različite brzine degradacije, menahničku snagu, poroznost, difuznost i nasleđenu viskoznost. Primeri polietara obuhvataju poletilen glikole i polipropilen glikol. Primer multiblok kopolimera je poli(etar estar amid). Dodatno, triblok kopolimeri poli(ortoestara) sa različitim polietilen glikol) sadržajem su korisni zbog njihove stabilnost u vodaAilje (w/o) emulzijama i poseduju veću efikasnost nego poli(ortoestar) kada se koristi u dobijanju mikrosfera. Drugi korisni blok kopolimeri obuhvataju diblok kopolimere poli(mlečne-ko-glikolne kiseline) i polietilen glikola) (PEG), triblok kopolimere PEG-PLGA-PEG, kopolimere PLGA i polilizina i poli(estar etar) blok kopolimere.

Mikrosfere korisne u ovom prikazanom pronalasku su sfernog oblika i od 1 do 300 mikrona, od 1 do 200 mikrona, od 1 do 100 mikrona, od 125 do 200 mikrona, ili od 50 do 100 mikrona u prečniku. Veličina mikrosfera može zavisiti od vrste korišćenog polimera. U izvesnim izvođenjima, mikrosfere mogu biti nepravilnog oblika pre nego sfernog, gde se prečnikom smatra najveći poprečni presek mikrosfere.

U izvesnim izvođenjima, korišćene mikrosfere u prikazanom pronalasku sadrže opioidni antagonist u količini od oko 5% do oko 70% težine mikrosfera (uključujući aktivnu materiju).

U izvesnim izvođenjima, opioidni antagonist može biti unet u mikrosfere pomoću mikroinkapsulacije. Tehnike za mikroinakapsulaciju za upotrebu prema prikazanom pronaslaku su opisane u US patenima br. 3,161,602; 3,396,117; 3,270,100; 3,405,070; 3,341,466; 3,567,650; 3,875,074; 4,652,441; 5,100,669; 4,438,253; 4,391,909; 4,145,184; 4,277,364; 5,288,502; i 5,665,428. Štaviše, mikrosfere mogu biti pripremljene ili uparavanjem rastvarača kao što je opisano na pr. kod E. Mathiovvitz, et al., J. Scanning Microscopy, 4, 329 (1990); L.R. Beck, et al., Fertil. Steril., 31, 545 (1979); i S. Benita, et al., J. Pharm. Sci. 73, 1721 (1984); ili mikroinkapsulacijom vrućim topljenjem kao stoje opisano, na pr. kod E. Mathovvitz, et al., Reactive Polymers 6, 275 (1987); ili sušenjem raspršivanjem. Mikrosfere mogu biti pripremljene bilo kojim poznatim postupkom u tehnici obuhvatajući ali bez ograničenja koacervaciju, odvajanje faza, uparavanje rastvarača, sušenje raspršivanjem, smrzavanje raspršivanjem, oblaganje ispiranjem, oblaganje na pokretnom sloju ili slično.

Za svrhe prikazanog pronalaska, mikrokapsule mogu biti opisane funkcionalno kao mali kontejneri koji okružuju sadržaj filmom. Film može biti napravljen od sintetskog, polu-sintetskog ili prirodnog polimera kao što je gore opisano i može kontrolisati oslobađanje (ili omogućiti da se ne oslobađa) sadržaj. Brzina oslobađanja sadržaja iz mikrokapsula je uglavnom određena hemijskom strukturom i debljinom filma kapsule i veličine mikrokapsule. U formulacijama mikrokapsula, male čvrste čestice opioidnog antagonista mogu biti obložene sa oblogom koja se sastoji od organskog polimera, hidrokoloida, šećera, voska, masti, metala ili neorganskog oksida.

U izvesnim izvođenjima, opioidni antagonist se ugrađuje u mikrosfere korišćenjem ulje/voda (o/w) emulzije, voda/ulje (w/o) emulzije, ulje/ulje (o/o) emulzije, ulje/voda/ulje (o/w/o) emulzije, ulje/voda/voda (o/w/w) emulzije, voda/ulje/voda (w/o/w) emulzije ili voda/ulje/ulje (w/o/o) emulzije ili slično.

U izvesnim izvođenjima, opioidni antagonist je ugrađen u mikrosfere mikoemulzifikacijom fiksnog ulja i vodenog rastvora vodo-rastvornog opioidnog antagonista. Ova emulzija je tipa 'voda u ulju'. Kada je emulzija tipa 'voda u ulju', ulje je kontinualna faza ili eksterna faza i voda je 'dispergovana' ili je unutrašnja faza suprotno 'ulju u vodi' gde je voda kontinualna faza.

U izvesnim poželjnim izvođenjima, opioidni antagonist može biti ugrađen u mikrosfere pomoću višefazne emulzifikacije kao što je w/o/w. Opioidni antagonist može biti ugrađen u višefazne mikrosfere pripremljene tehnikom uparavanjem rastvarača višestruke emulzije. U ovoj tehnici, opioidni antagonist je ugrađen u biodegradabilnu polimemu mikrosferu postupkom emulzifikacije. Preparat je pogodan za i vodo rastvorne i vodo nerastvome antagoniste.

Mikrosfere prema prikazanom pronalasku mogu biti višefazne polimeme mikrosfere u kojima je opioidni antagonist dispergovan u uljanim kapljicama u polimemom matriksu. Mikrosfere mogu biti dobijene tehnikom uparavanja rastvarača višestruke emulzije opisanoj u US patent br, 5,288,502. Ovaj patent opisuje tehniku rastvarača višestruke emulzije, gde je lek zaštićen u uljanim kapima i izbegnut je kontakt sa polimerom, organskim rastvaračem i drugim potencijalnim denaturišućim sredstvima.

Višestruke emulzije su preparati u kojima kapi uljane dispregovane faze u sebi sadrže još manje vodene dispergovane kapi koje se sastoje od tečnosti koja je identična sa vodenom kontinualnom fazom. Oni su emulzije emulzija sa visokim kapacitetom zarobljavanja leka, zaštitom zarobljenog leka, sposobnošću unošenja nekompatibilnih supstanci u isti preparat i produženog oslobađanja.

Bilo koje od različitih fiksnih ulja može biti korišćeno za dobijanje mikrosfera, uključujući između ostalih ulje suncokreta, soje, kikirikija, semena pamuka, šušama ili ulja iz jetre bakalara. U izvesnim poželjnim izvođenjima korišćeni su sojino, susamovo ili suncokretovo ulje. Uljana faza može da se sastoji od izoheksadekana ili tečnog parafina. Koncentracija ulja utiče na stabilnost emulzije. Optimalna stabilnost je sa poželjnim procentom ulja u opsegu od 20-30% tež/tež ukupne emulzije.

U postupku višestruke emulzije, organska faza može biti pripremljena pripremanjem emulzije koja sadrži opioidni antagonist i polimerni materijal. Poželjno, opioidni antagonist je dispergovan u rastvoru organskog polimera u metilen hloridu ili etil acetatu. Rezultujuća primarna w/o emulzija je zatim dispergovana u spoljnoj vodenoj fazi da bi se obrazovala sekundarna emulzija koja sadrži mikrosfere koje sadrže opioidni antagonist u polimemom materijalu matriksa (tj. emulzifikacija u spoljašnjoj fazi). Stupnjevi postupka koji slede su slični o/w postupku. Stupanj rastvaranja leka u unutrašnjoj vodenoj fazi je eliminisan. Pored toga, postignut je veći teorijski sadržaj leka jer se unutrašnja faza leka sastojala samo od čvrstih čestica, a ne od rastvora leka.

U još jednom izvođenju, postupak o/w emulzije može biti korišćen da se ugradi opioidni antagonist u mikrosfere. Za o/w disperzioni postupak, opioidni antagonist je dispergovan u fazi polimera, a zatim emulzifikovan u spoljašnjoj vodenoj fazi. Mikrosfere su zatim odvojene iz spoljašnje vodene faze vlažnim prosejavanjem, a zatim isprane i sušene u eksikatoru.

U izvesnim izvođenjima, prikazani pronalazak koristi inkapsulacione tehnike koje omogućavaku tečnim ili čvrstim supstancama da budu inkapsulirane od strane polimera. U izvesnim poželjnim izvođenjima, opioidni antagonist je u kristalnom obliku. Čestice kristalnog opioidnog antagonista mogu biti obrazovane kristalizacijom u čvrstom stanju izlaganjem parama rastvarača. Kristalni oblik može smanjiti sadržaj vode preparata, na taj način održavajući stabilnost opioidnog antagonista. Kristal može biti inkapsuliran u fiksno ulje i pomešan sa rastvorom polimera i rastvaračem u disperziji ulja. US patent br. 6,287,693 od Savoir opisuje stabilne obrazovane čestice kristalnih organskih jedinjenja koja su oblikovane u mikrosfere i postižu stabilnost skladištenja. Alternativno, može biti korišćen bilo koji pogodan postupak za dobijanje kristalnih čestica organskih jedinjenja.

Stabilnost i karakteristike oslobađanja emulzionih preparata su pod uticajem brojnih faktora kao što su sastav emulzije, veličina kapljica, viskoznost, zapremina faze i pH. Efikasnost inkapsualcije opioidnog antagonista može biti optimizirana minimalzacijom migracije leka iz polimera promenom zapremine, temperature i hemijskog sastava ekstrakcionog medijuma (rastvora za hlađenje) u toku postupka inkapsulacije. Rastvor za hlađenje uklanja veći deo organskog rastvarača iz mikrosfera u toku obrade.

Tečnost za hlađenje može biti obična voda, vodeni rastvor ili druga pogodna tečnost, zapremine, količine i tipa zavisno od rastvarača u emulzionoj fazi. Zapremina tečnosti za hlađenje je veličine 10 puta zapremine zasićenja (tj. 10 puta zapremina hlađenja potrebna da potpuno apsoruje zapreminu rastvarača u emulziji). Zapremina hlađenja može varirati od oko 2 do ok 20 puta zapremine zasićenja.

Posle hlađenja, mikrosfere su odvojene iz vodenog rastvora za hlađenje, na pr. dekantovanjem ili ceđenjem na koloni sa sitima. Mogu biti korišćene različite druge tehnike odvajanja.

Zaostali rastvarač u mikrosferama ubrzava degradacioni postupak, na taj način smanjujući život skladištenja. Mikrosfere su prema tome poželjno isprane sa vodom ili rastvaračem koji se meša sa njima da bi se dalje uklonio zaostao rastvarač, poželjno do nivoa od oko 0.2 do oko 2.0% ili manje. Ranije pomenuti alifatski alkoholi kao što su metanol, etanol, propanol, butanol i izomeri su poželjni za upotrebu u rastvoru za ispiranje. Najpoželjniji je etanol.

Alternativno, uklanjanje rastvarača se može postići uparavanjem. U izvođenjima u kojima je korišćen postupak uparavanja rastvarača, polimer može biti rastvoren u isparljivom organskom rastvaraču. Opioidni antagonist je dispergovan ili rastvoren u rastvoru odabranih polimera i isparljivom organskom rastvaraču kao stoje metilen hlorid, rezultujuća disperzija ili rastvor je suspendovan u vodenom rastvoru koji sadrži površinski aktivno sredstvo kao što je poli(vinil alkohol) i korišćen je temperaturni gradijent da bi se uklonio rastvarač.

Postupak uparavanja rastvarača obuhvata rastvaranje opioidnog antagonista i polimera u ko-rastvaraču. Međutim, alternativni postupci mogu biti korišćeni da se izbegne ugradnja neprihvatljivih organskih rastvarača. Rezultujuća emulzija je mešana dok većina organskog rastvarača ne ispari, ostavljajući čvrste mikrosfere. Rastvarač može sadržati opioidni antagonist i biti suspendovan u 200 ml intenzivno mešane destilovane vode koja sadrži 1% (tež/v) poli(vinil alkohola). Posle 4 sata mešanja, organski rastvarač isparava iz polimera i rezultujuće mikrosfere mogu biti isprane sa vodom i osušene u toku noći u liofilizeru.

U izvođenjima u kojima je korišćen postupak sušenja raspršivanjem, polimer može biti rastvoren u metilen hloridu. Poznata količina leka je suspendovana (kada je opioidni antagonist nerastvoran) ili zajedno rastvorena (kada je opioidni antagonist rastvoran) u polimernom rastvoru. Rastvor disperzije je zatim osušen raspršivanjem. Ovak postupak je korišćen za male mikrosfere između 1-10 mikrona.

U izvesnim izvođenjima, može biti korišćen postupak inkapsulacije vrelim topljenjem. Korišćenjem ovog postupka, polimer se može prvo istopiti i zatim pomešati sa čvrstim česticama leka koje su prosejane na manje od 50 mikrona. Smeša je suspendovana u ne-mešljivom rastvaraču uz kontinualno mešanje, zagrejana do 5°C iznad tačke topljenja polimera. Jednom kada je emulzija stabilizovana, ohlađena je do očvršćavanja čestica polimera. Rezultujuće mikrosfere su isprane dekantovanjem sa petroletrom da bi se dobio prašak sa dobrim karakteristikama proticanja. Ova tehnika je korišćena za poliestre, polianhidride i polimere sa visokim tačkama topljenja i različitim molekulskim težinama.

Tipičan prinos mikrosfera u ovom postupku je oko 80-90%. Rezultujuće mikrosfere imaju strukturu jezgro-ljuska.

U cilju dobijanja mikrosfera koje sadrže opioidni antagonist, mogu biti kombinovani organsko ulje (diskontinulana) faza i vodena faza. Organska i vodena faza su dosta ili potpuno nemešljive, sa vodenom fazom koja čini kontinulanu fazu emulzije. Organska faza obuhvata aktivno sredstvo i polimer koji obrazuje zid, tj. polimemi materijal matriksa. Organska faza je pripremljena dispergovanjem aktivnog opioidnog antagonista u organskom rastvaraču(ima). Organsaka i vodena faza su poželjno kombinovane pod uticajem sredstava za mešanje, poželjno statičkim mikserom.

Opioidni antagonisti korisni u prikazanom pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, nalorfin, nalorfm dinikotinat, nalokson, nalmefen, ciklazocin, levalorfan, nalterkson, nadid, ciklazocin, amifenazol i njihove farmaceutski prihvatljive soli i smeše. Poželjno, opioidni antagonist je oralno biodostupan antagonist, na pr. naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Korišćenjem biodostupnih antagonista, transdermalni preparat će odvratiti i od oralne i parenteralne zloupotrebe.

Posle obrazovanja mikrosfera koje sadrže opioidni antagonist, mikrosfere su ugrađene u transdermalni preparat koji sadrži opioidni agonist. Poželjno, mikrosfere su obuhvaćene transdermalnim preparatom tako da se u suštini ne mogu razlikovati od velikog dela preparata koji sadrži opioidni agonist (na pr. mikrosfere mogu biti ugrađene u matriks preparata za davanje). U izvesnim izvođenjima, opioidni agonist je u obliku koji može biti apsorbovan kroz humanu kožu tj. opioidni agonist može biti efikasno davan transdermalnim putem. U nekim izvođenjima, može biti neophodno da se dalje obezbedi poboljšivač prodiranja u cilju olakšavanja transdermalne apsorpcije.

U transdermalnom preparatu prema sadašnjem pronalasku, opioidni agonist je dostupan za apsorpciju, propuštanjem kroz pore nepovređene površine kože tipično manje od 50 nm da bi se dobili kontrolisani terapeutski nivoi u produženom vremenskom periodu. Transdermalni preparati koji su pripremljeni u skladu sa prikazanim pronalaskom mogu osloboditi opioidni antagonist prema farmakokinetici prvog reda (na pr. gde koncentracija u plazmi opioidnog agonista raste u toku navedenog vremenskog perioda) ili prema farmakokinetici nultog reda (na pr. gde su koncentracije u plazmi održavane na relativno konstantnom nivou u toku navedenog vremenskog perioda), ili sa obe farmakokinetike prvog i nultog reda.

Opioidni agonisti koji mogu biti izabrani za upotrebu u transdermalnom preparatu prema prikazanom pronalasku uključujući bilo koje opioidne agoniste, pomešane agoniste-antagoniste ili parcijalne agoniste, uključujući ali bez ograničenja alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, dezomorfm, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfin, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimepheptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfm, etonitazen, fentanil, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hodroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, mirofin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfm, nalbufen, normorfin, norpipanon, opium, oksikodon, oksimorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, propheptazin, promedol, properidin, propoksifene, remifentanil, sulfentanil, tilidin, tramadol, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove smeše i slično.

U poželjnim izvođenjima, opioidni agonist je izabran iz grupe koja se sastoji od oblika pogodnih za transdermalnu primenu fentanila, buprenorfma, sufentanila, hidrokodona, morfina, hidromorfona, oksikodona, kodeina, levarfanola, meperidina, metadona, oksimorfona, dihidrokodeina, tramadola, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih smeša.

Bilo koji tip transdermalnog preparata može biti korišćen na osnovu postupaka prema sadašnjem pronalasku, dokle god je postignuta željena farmakokinetika i farmakokinetički odgovor(i) u toku perioda od bar 1 dana, na pr. od 2 do 8 dana. Poželjni transdermalni preparati obuhvataju na pr. transdermalne flastere, transdermalne lepljive trake, transdermalne diskove i slično.

U poželjnom izvođenju, transdermalni Iekoviti preparat prema sadašnjem pronalasku je flaster, tipično u opsegu od oko 1 do oko 30 kvadratnih centimetara, poželjno 2 do 10 kvadratnih centimetara. Izraz 'flaster' koji se ovde koristi obuhvata bilo koji proizvod koji ima osnovu i lepljivu površinu osetljivu na pritisak koja omogućava pričvršćivanje za kožu pacijenta. Takvi proizvodi mogu biti obezbeđeni u različitim veličinama i oblicima, kao što su trake, zavoji, listovi i slično.

U transdermalnom preparatu prema prikazanom pronalasku, opioidni agonist je poželjno dispergovan kroz matriks (na pr. polimerni matriks). U takvom preparatu sa matriksom, oslobađanje opioidnog agonista može biti pretežno kontrolisano difuzijom opioidnog agonista iz polimera, ili erozijom polimera da bi oslobodio opioidni agonist, ili kombinacijom ova dva mehanizma. Kada je difuzija opioidnog agonista brža nego erozija polimera, oslobađanje leka je kontrolisano difuzijom. Kada je erozija polimera brža nego difuzija opioidnog agonista, oslobađanje leka je kontrolisano erozijom polimera. Ukoliko je preparat pripremljen sa polimerom sa erozivnom površinom, oslobađanje leka može biti kontrolisano variranjem količine leka koja je u preparatu i/ili variranjem geometriskih dimenzija preparata za davanje.

Generalno polimeri korišćeni u polimemom matriksu transdermalnog preparata su oni koji su u stanju da obrazuju zidove ili obloge kroz koje opioidni agonist može proći kontrolisanom brzinom. Primeri takvih polimera za upotrebu u pripremanju polimemog matriksa obuhvataju polietilen, polipropilen, kopolimere etilen/propilen, kopolimere etilen/etilakrilat, kopolimere etilenvinil acetat, silikone, gumu, sintetičke homo-, ko- ili blok polimere kao guma, poliakrilne estre i njihove kopolimere, poliuretane, poliizobutilene, hlorovane polietilene, polivinilhlorid, kopolimer vinil hlorid - vinil acetat, polimetakrilatni polimer (vodonik), poliviniliden hlorid, polietilen tereftalat), etilen-vinil alkohol kopolimer, etilen-viniloksietanol kopolimer, silikoni uključujući kopolimere silikona kao što su polisiloksan-polimetakrilatni kopolimer, celulozne polimere (na pr. etil celulozu, i estre celuloze), polikarbonate, politetrafluoroetilen i njihove smeše.

Poželjni materijali za upotrebu u pripremanju polimernog matriksa su elastomeri silikona opšte strukture polidimetilsiloksana (na pr. polimeri silikona). Poželjni polimeri silikona su oni koji su umreženi i farmaceutski prihvatljivi. Na primer, poželjni materijali za upotrebu u dobijanju sloja polimernog matriksa obuhvataju polimere silikona koji su umreženi kopolimeri koji imaju dimetil i/ili dimetilvinil siloksan jedinice koje mogu biti umrežene korišćenjem pogodnog peroksidnog katalizatora. Takođe poželjni su oni polimeri koji se sastoje od blok kopolimera na bazi stirena i 1,3- diena (naročito linearnih stiren-izopren-blok koplimera stiren-butadien-blok kopolimera), poliizobutilenskih polimera na bazi akrilata i/ili metakrilata.

U izvesnim izvođenjima, polimemi matriks obuhvata farmaceutski prihvatljivo umreženo sredstvo. Pogodna sredstva za umrežavanje obuhvataju između ostalih na pr. tetrapropoksisi lan.

Izvesna izvođena prema prikazanom pronalasku obuhvataju sloj polimernog matriksa koji sadrži opioidni agonist sa u njima umešanim mikrosferama opioidnog antagonista. Poželjno, da bi opioidni antagonist postao biodostupan, mora se poremetiti integritet mikrosfera. Kombinacija mikrosfera sa polimemim matriksom sprečava oslobađanje opioidnog antagonista iz mikrosfera ugrađenih u matriks neoštećenog preparata. Oslobađanje opioidnog antagonista iz mikrosfera može dalje biti sprečeno polimemim oblogama preko mikrosfera.

Poželjno, transdermalni preparat za davanje prema prikazanom pronalasku sadrži sloj osnove napravljen od farmaceutski prihvatljivog materijala koji je nepropusan za opioidni agonist. Sloj osnove poželjno služi kao zaštitna navlaka za opioidni agonist i može takođe obezbediti funkciju nosača. Primeri materijala pogodnih za pravljenje sloja osnove su filmovi polietilena visoke i niske gustine, polipropilena, polivinilhlorida, poliuretana, poliestara kao što su polietilen ftalat), metalne folije, laminati metalnih folija od takvih pogodnih polimernih filmova, i tekstilne tkanine. Poželjno, korišćeni materijali za sloj osnove su laminati takvih polimernih filmova sa metalnom folijom kao što je aluminijumska folija. Sloj osnove može biti bilo koje odgovarajuće debljine koja obezbeđuje željenu zaštitnu funkciju i funkciju nosača. Pogodna debljina bi bila, na pr. od oko 10 do oko 200 mikrona.

U izvesnim alternativnim izvođenjima, transdermalni preparat prema prikazanom pronalasku može sadržati mikrosfere koje se nalaze u rezervoaru. U takvom preparatu sa rezervoarom, opioidni agonist i mikrosfere opioidnog antagonista su dispergovane u rezervoaru (na pr. tečni ili gel rezervoar) i biodegradabilna membrana koja ograničava brzinu je smeštena na putanju prolaza leka, na taj način ograničavajući fluks opioidnog agonista u kožu. Takav preparat može obezbediti konstantnu brzinu oslobađanja opioidnog agonista, ali služi da i spreči oslobađanje opioidnog antagonista. Transdermalni preparat sa rezervoarom može takođe imati sloj osnove i opciono uklonjiv zaštitni sloj kao što je gore opisano za preparat sa matriksom.

Poželjni transdermalni preparati korišćeni prema postupcima prema prikazanom pronalasku poželjno dalje uključuju lepljivi sloj za pričvršćivanje preparata za kožu pacijenta u toku željenog perioda davanja, na pr. od 2 do 8 dana. Ukoliko lepljivi sloj preparata ne uspeva da obezbdi adekvatno pričvršćivanje u toku željenog vremenskog perioda, moguće je održavati kontakt između preparata i kože, na pr. pričvršćivanjem preparata za davanje za kožu pacijenta sa lepljivom trakom, na pr. hiruškom trakom. Nije ključno za cilj prikazanog pronalaka da li je pričvršćivanje preparata za kožu pacijenta postignuto isključivo lepljivim slojem preparata ili upotrebom drugog lepljivog izvora, uz uslov daje preparat pričvršćen za pacijentovu kožu u toku perioda davanja. Međutim, u svim slučajevima, lepak mora da omogući čvrsto pričvršćivanje flastera za kožu pacijenta kome je potrebno lečenje, ali da se ne zalepi tako jako da bi povredio pacijenta kada se flaster uklanja.

Lepljivi sloj može biti izabran od bilo kog poznatog lepka u stanju tehnike koji je farmaceutski kompatibilan sa preparatom. Lepak je poželjno hipoalergijski. Primeri obuhvataju poliakrilne lepljive polimere, akrilatni kopolimer (na pr. poliakrilat) ili poliizobutilen lepljivi polimer. Drugi korisni lepkovi obuhvataju silikone, poliizoalkilene, gume, vinil acetate, polibutadiene, stiren-butadien (ili izopren)-stiren blok kopolimemu gumu, akrilne gume i prirodne gume; materijal visoke molekulske mase na bazi vinila kao što su polivinil alkil etar, polivinil acetat; derivate celuloze kao što su metilceluloza, karbometil celuloza i hidroksipropil celuloza; polisaharidi kao što je pululan, dekstrin i agar; i elastomeri poliuretana i elastomeri poliestra. Dok mnogi od ovih lepkova su praktično zamenjivi, neke kombinacije specifičnih opioidnih analgetika i specifičnih lepkova mogu obezbeđivati marginalno bolje osobine.

U nekim izvođenjima, lepak je lepak koji je ostetljiv na pritisak koji je poželjno hipoalergijski.

U izvesnim izvođenjima, transdermalni materijal za davanje leka obezbeđuje obe funkcije, i matriksa koji sadrži lek i lepak. U izvesnim izvođenjima sa odvojenim lepljivim slojem, lek će biti raspoređen kroz sve slojeve (sa izuzetkom sloja osnove) prema njegovom relativnom afinitetu za različite sredine koje nude različiti slojevi. 'Sloj' matriksa može se sastojati od više od jednog pod-sloja, sa opioidnim sadržajem u različitim slojevima prilagođenim za optimiziranje njegovih karakteristika davanja i kroz njega dispergovane mikrosfere koje sadrže opioidni antagonist. U takvim izvođenjima, matriks koji sadrži lek u kontaktu je sa kožom direktno i transdermalni preparat je držan na koži sa perifernim lepkom ili samim matriksom.

U izvesnim izvođenjima, transdermalni preparat prema prikazanom pronalasku opciono obuhvata sredstvo za poboljšvanje prodiranja. Sredstvo za poboljšavanje prodiranja su jedinjenja koja potpomažu prodiranje i/ili apsorpciju opioidnog agonista preko kože u krvotok pacijenta. Kao rezultat ovih poboljšivača prodiranja, gotovo bilo koji lek, do nekog stepena može biti davan transdermalno. Sredstva za poboljšvanje prodiranja su generalno karakterisana da su u obliku grupe monovalentnih razgranatih ili nerazgrantih alifatičnihm cikloalifatičnih ili aromatičnih alkohola od 4-12 ugljenikovih atoma; cikloalifatični ili aromatični aldehida ili ketona od 4-10 ugljenikovih atoma, cikloalkanoil amidi od C10-20 ugljenika, alifatičkih, cikloalifatičnih i aromatičnih estara, N,N-di-nižih alkilsulfoksida, nezasićenih ulja, terpena i glikol silikata. Neograničavajuća lista sredstava za poboljšvanje prodiranja uključuje polietilen glikole, površinski aktivna sredstva i slično.

Propustljivost opioidnog agonista može takođe biti poboljšana prekrivanjem preparata posle primena na odgovarajuće mesto na pacijentu sa na pr. prekrivanjem zavojem. Propusnost takođe može biti poboljšana uklanjanjem dlaka sa mesta primene, na pr. sečenjem, brijanjem ili upotrebom depilacionog sredstva. Još jedan prilaz poboljšanom prodiranju je primena toplote na mestu na kojem je pričvršćen flaster, kao što je infracrvena lampa. Drugi prilazi za poboljšanje prodiranja opioidnog agonista obuhvataju upotrebu iontoforetskih sredstava.

U izvesnim izvođenjima, transdermalni preparat obuhvata sredstva za omekšavanje da bi modifikovala kožu na mestu pričvršćivanja da bi se povećala apsorpcija leka. Pogodna sredstva za omekšavanje obuhvataju više alkohole kao što su dodekanol, undekanol, oktanol, estre karboksilnih kiselina u kojima alkoholna komponenta može takođe biti polietoksilovani alkohol, diestri dikarboksilnih kiselina, kao što su di-n-butiladipat i trigliceridi naročito trigliceridi srednjeg lanca kaprilne/kaprinske kiseline ili kokosovog ulja. Dalji primeri pogodnih sredstava za omekšavanje su multivalentni alkoholi na pr. levulinska kiselina, kaprilne kiseline, glicerol i 1,2-propandiol, koji može takođe biti esterifikovan sa poletilen glikolima.

U izvesnim izvođenjima, rastvarač za opioidni agonist je uključen u transdermalni preparat prema sadašnjem pronalasku. Poželjno, rastvarač rastvara opioidni agonist u dovoljnoj meri, na taj način izbegavajući potpuno obrazovanje soli. Neograničavajuća lista pogodnih rastvarača obuhvata one sa bar jednom kiselinskom grupom. Monoestri dikarboksilnih kiselina kao što su monometilglutarat i monometiladipat su naročito poželjni.

Druga farmaceutski prihvatljiva jedinjenja koja mogu biti obuhvaćena u transdermalnom preparatu prema sadašnjem pronalasku obuhvataju sredstva za poboljšavanje viskoznosti, kao što su celulozni derivati, prirodne ili sintetičke gume kao što su guar guma i slično.

U izvesnim izvođenjima prema prikazanom pronalasku, transdermalni preparat dalje obuhvata uklonjivi zaštitni sloj. Zaštitni sloj koji se može ukloniti se uklanja pre primene i može se sastojati od materijala korišćenih za proizvodnju sloja gore opisane osnove uz uslov da se učini uklonjivim, na pr. silikonskim tretmanom. Drugi primeri uklonjivih zaštitnih slojeva su politetra-fluoroetilen, tretirani papir, alofan, polivinil hlorid i slično. Generalno, uklonjivi zaštitni sloj je u kontaktu sa slojem lepka i obezbeđuje pogodno sredstvo za odražavanje integriteta lepljivog sloja do željenog vremena primene.

Razume se u oblasti transdermalnih preparata da u cilju održavanja željenog odnosa fluksa za poželjni period doziranja, neophodno je obuhvatiti 'višak' aktivnog sredstva u transdermalnom preparatu u količini koja je u suštini veća nego ona koja se daje pacijentu u željenom vremenskom periodu. Na primer, održavanje željenog odnosa fluksa u toku perioda od tri dana, smatra se neophodnim da transdermalni preparat obuhvati mnogo više od onog što bi na drugi način bilo 100% trodnevne doze aktivnog sredstva. Ostatak aktivnog sredstva ostaje u transdermalnom preparatu. Samo taj deo aktivnog sredstva koje izađe iz transdermalnog preparata postaje dostupan za apsorpciju preko kože.

Izraz 'višak' označava za svrhe prikazanog pronalaska količinu opioidnog analgetika koja se nalazi u transdermalnom preparatu koja nije data pacijentu. Višak je neophodan za stvaranje dovoljnog koncentracionog gradijenta zahvaljujući kome će aktivno sredstvo migrirati iz transdermalnog preparata kroz pacijentovu kožu da bi izazvao zadovoljavajući terapeutski efekat.

Poželjno, transdermalni preparat prema prikazanom pronalasku je korišćen za produženo doziranje, oslobađajući opioidni agonist na konstantni ili pulsni način pacijentu dok opioidni antagonist koji se nalazi u mikrosferama ostaje neoslobođen ili u suštini nije oslobođen.

Neopioidni analgetici koji mogu biti obuhvaćeni u kombinaciji sa opioidnim agonistom su na pr., acetaminofen, fenacetin i nesteroidna antiinflamtorna sredstva. Pogodna nesteroidna anti-inflamatorna sredstva obuhvataju aspirin, ibuprofen, diklofenak, naprokesn, benoksaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oksaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioksaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofensku kiselinu, fluprofen, bukloksičnu kiselina, indometacin, suldinak, tolmetin, zomepirak, tiopinak, zidometacin, acemetacin, fentiazac, klidanak, oksipinak, mefenaminsku kiselinu, mekolfenaminsku kiselinu, flufenaminsku kiselinu, nifluminsku kiselinu, tolfenaminsku kiselinu, diflurizal, flufenizal, piroksikam, sudoksikam ili izoksikam, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove smeše. Druga pogodna nesteroidana antiinflamatorna sredstva obuhvataju cox-2 inhibitore kao što su celekoksib, DUP-697, flosulid, meloksikam, 6-MNA, L-745337, rofekoksib, nabumeton, nimesulid, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, flosulid, D-1367, SC-5766, PD-164387, etorikoksib, valdekoksib, parekoksib i njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove smeše.

Druga aktivna sredstva koja mogu biti kombinovana sa opiodnim agonistom mogu biti na primer, antiemetička sredstva/sredstva protiv vrtoglavice kao što su hlorpromazin, perfenazin, triflupromazin, prohlorperazin, trietilperazin, metoklopropramid, ciklizin, meklizin, skopolamin, difenhidramin, buklizin, dimenhidrat i trimetobenzamid; antagonisti 5-HT3 receptora kao što su ondansetron, granisetron i dolasetron; sredstva protiv uznemirenosti kao što je meprobamat, benzodiazepini, buspiron, hidroksizin i doksepin i slično.

Smatra se da prethodno poznati transdermalni preparati mogu biti modifikovani ugrađivanjem u matriks, rezervoara i/ili lepljivih slojeva mikrosfera koje sadrže opioid-antagonist kao što je gore opisano, tako da smanjuju potencijal za zloupotrebu takvih preparata. Na primer, transdermalni preparat za upotrebu prema sadašnjem pronalasku može upotrebiti izvesne aspekte opisane u US patent br. 5,240,711 od Hille et al; US

patent br. 5,225,199 od Hidaka et al.; US patent br. 4,588,580 od Gale et al.; US patent br. 5,069,909 od Sharma et al; US patent br. 4,806,341 od Chien et al; US patent br. 5,026,556 od Drust et al; i McQuin, R.L. et al., "Sustained Oral Mucosal Delivery in Human Volunteers" J. Controlled Release; (34) 1995 (243-250).

Sledeći primeri nemaju nameru da ograniče pronalazak na bilo koji način.

PRIMER 1

Koristeći postupak opisan u ovom primeru, pripremljeno je više serija mikrosfera napunjenih naltrekosnom korišćenjem polimera Lactid/Glikolid (65:35) različite molekulske težine (40 KD, 40KD sa 0.01% kalcijum hlorida, smeša 50:50 40KD i niske molekulske težine (oko 10 KD) i 11 KD).

Mikrosfere napunjene naltreksonom su dobijene korišćenjem tehnike ekstakcije /uparavanja rastvarača dvostruke emulzije vode u ulju u vodi (w/o/w). U ovom postupku naltrekson je bio rastvoren u rastvoru soli puferovanom sa fosfatima (PBS) (pH 7.4) koji sadrži 0.05% (w/v) polivinilakohola (PVA) kao emulgator i pomešan sa etil acetatom koji sadrži poli(mlečnu-ko-glikolnu kiselina) (PLGA). Emulzifikacija je izvedena pod ultrazvukom u toku 15 sekundi. Rezultujuća emulzija je dalje injektovana u PBS (pH 7.4) koji sadrži 0.05% (tež/v) PVA kao emulgatora da bi se dobila dvostruka w/o/w emulzija. Disperzija je zatim mešana na konstantnoj temperaturi u toku 30 minuta. U cilju ekstrakcije etil acetata iz prve emulzije u spoljašnju fazu, dodat je drugi rastvor pufera (pH 7.4) koji sadrži 0.05% (W/v) PVA kontinulano brzinom od 3 ml/minuti. Temperatura druge emulzije u toku ekstrakcije rastvarača/ stupnja uparavanja je održavana konstantnom korišćenjem cirkulatora niske temperature. Rezultujuće mikrosfere napunjene naltreksonom su sakupljene vakum filtracijom i isprane tri puta sa PBS. Mikrosfere su zatim osušene na vakumu u toku noći i čuvane na 4 C.

Punjenje naltreksona u mikrosferama je dole dodato u Tabeli 1.

TABELA 1

PR1MER 2

Mikrosfcre pripremljene u Primeru 1 su izložene simulaciji eks trake i on ih uslova da bi se odredio stepen in-vitro oslobađanja naltreksona iz mikrosfera. Ekstrakcije su izvedene korišćenjem 0.5 N NaCl, pH 6.5 fosfatnog pufera. Veličina uzorka je bila 100 mg mikrosfera i oslobađanje naltreksona je mereno na 0.5, 1 i 4 sata. Rezultati su izneti u Tabeli 2 i Slici 5.

TABELA 2

Na osnovu količine antagonista oslobođenog iz bilo koje date formulacije mikrosfera, količina antagonista napunjena u mikrosfere može biti prilagođena u cilju postizanja oslobađanja željene količine posle menjanja.

PRIMER 3 (hipotetički)

Mikrosfere su pripremljene kao što sledi. Nalterekon je pomešan sa potrebnom količinom želatina, tween 80 i vode i zagrejan. Smeša je zatim dispergovana u smeši aluminijum monostearata, Špan 80 i ulja soje da bi se obrazovala mikroemulzija. Mikroemulzija je homogenizovana sa mikrofluidizerom. Posle toga, mikroemulzija je dispergovana u PLGA-acetonitrilnom rastvoru. Acetonitril je zatim uklonjen iz emulzije uparavanjem pod atmosferskim pritiskom, na taj način obrazujući mikrosfere koje sadrže naltrekson da budu ugrađene u transdermalni preparat.

PRIMER 4 (hipotetički)

Transdermalni preparat je pripremljen prema opisu WO 96/19975 od LTS GMBH, objavljenom 4 jula, 1996 sa dodatkom mikrosfera koje sadrže naltrekson pripremljenim prema Primeru 1, kao što sledi:

Sledeći su homogenizovani: 1.139 g 47.83 tež/tež % poliakrilatnog rastvora sa samoumreženim akrilatnim kopolimerom koji sadrži 2-etilheksilakrilat, vinil acetat, akrilnu kiselinu (sredstvo za rastvaranje: etilacetat : heptan : izopropanol : toluol : acetilacetonat u odnosu 37:26:26:4:1), 100 g laevulinske kiseline, 150 g oleiloleata, 100 g polivinilpirolidona, 150 g etanola, 200 g etil acetata i 100 g buprenorfm baze. Smeša je mešana u toku 2 sata i zatim je vizuelno ispitivana da se potvrdi da su sve čvrste supstance rastvorene. Gubitak pri uparavanju je kontrolisan postupkom merenja i nadoknađivanja rastvarača dodavanjem ukoliko je potrebno etilacetata. Posle toga, smeša je kombinovana sa mikrosferama naltreksona pripremljenim kao što je gore opisano u primeru 1. Ova smeša je zatim premeštena u 420 mm široku transparentnu foliju od poliestera. Rastvarač je uklonjen sušenjem sa zagrejanim vazduhom. Posle toga, sa poliestarska folija je pokrivena filmom za zatvaranje. Površina od oko 16 cm2 je isečena uz pomoć odgovarajućeg pribora za sečenje.

Claims (23)

1.    Transdermalni preparat koji se sastoji od: sloja koji sadrži lek koji se sastoji od efikasne količine opioidnog agonista i velikog broja mikrosfera dispergovanih u sloju koji sadrži lek, a mikrosfere sadrže opioidni antagonist i što su mikrosfera srednje veličine od 1 do 300 pm u prečniku.

2.    Transdermalni preparat prema zahtevu 1, u kome veliki broj mikrosfera sadrži opioidni antagonist dispergovan u polimemom matriksu.

3.    Transdermalni preparat prema zahtevu 1, u kome mikrosfere dalje sadrže polimer koji je odabran iz grupe koju čine poliestri, polietri, poli(ortoestri), polisaharidi, ciklodekstrini, hitosani, poli(E-kaprolaktoni), polianhidridi, albumin, njihove mešavine i kopolimeri i njihove smeše.

4.    Transdermalni preparat prema zahtevu    1, u kome    se    mikrosfere u sušitni sastoje od opioidnog antagonista i polimera    izabranog    iz    grupe koju čine poliestri, polietri, poli(ortoestri), polisaharidi, ciklodekstrini, hitosani, poli(E-kaprolaktoni), polianhidridi, albumin, njihove mešavine i kopolimeri.

5.    Transdermalni preparat prema zahtevu 1, u kome se mikrosfere sastoje od opioidnog antagonista dispergovanog u polimernom matriksu.

6.    Transdermalni preparat prema zahtevu    1, u kome    su    mikrosfere srednje veličine od 125 do 200 mikrona, od 50 do 100    mikrona, od 1    do 200 mikrona ili od 1 do 100 mikrona u prečniku.

7.    Transdermalni preparat prema zahtevu 1, u kome se oslobađa opioiđni antagonist ukoliko se transdermalni preparat žvaće, sisa, buši, čepa ili podvrgava bilo kom tretmanu koji će poremetiti integritet mikrosfera.

8.    Transdermalni preparat prema zahtevu 1, u kome efekat opioidnog agonista je bar delimično blokiran kada se preparat žvaće, lomi ili rastvara u rastvaraču ili podvrgava bilo kom tretmanu koji narušava integritet mikrosfera i uzima se oralno, intranazalno, parenteralno ili sublingvalno.

9.    Transdermalni preparat prema zahtevu 1, u kome je opioiđni antagonist u obliku stabilnih kristalnih čestica.

10.    Transdermalni preparat prema zahtevu 1, u kome su mikrosfere jednoobrazno dispergovane u sloju sa lekom.

11.    Transdermalni preparat prema zahtevu 1, u kome opioiđni agonist je izabran iz grupe koju čine fentanil, sufentanil, buprenorfin, hidrokodon, morfin, hidromorfon, oksikodon, kodein, levorfanol, meperidin, metadon, oksimorfon, dihidrokodein, tramadol, i njihove faramceutski prihvatljive soli i njihove smeše.

12.    Transdermalni preparat prema zahtevima 1 ili 11, u kome opioiđni antagonist je izagran iz grupe koju čine naltrekson, nalokson, nalmefen, diprenorfm, nalmekson, ciprenorfm, alazocin, oksilorfan, ciklofan, nalorfm, nalbufin, buprenorfin, butorfanol, ciklazocin, pentazocin, levalorfan, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i smeše; a poželjno naltrekson ili njihove farmaceutski prihvatljive adičione soli.

13. Transdermalni preparat prema zahtevu 1, u kome opioiđni analgetik je u efikasnoj količini da bi se obezbedila analgezija u toku vremenskog perioda od 2 do 8 dana kada je pričvršćen za kožu humanog pacijenta.

14.    Transdermalni preparat prema zahtevu 1, u kome sloj koji sadrži lek je sloj matriksa i matriks poželjno sadrži materijal koji je izabran iz grupe koju čine polietilen, polipropilen, etilen/propilen kopolimeri, etilen/etilakrilat kopolimeri, etlenvinil acetat kopolimeri, silikoni, guma, sintetičke gume slične homo-, ko- ili blok polimerima, poliakrilni estri i njihovi kopolimeri, poliuretani, poliizobutilen, hlorovani polietilen, polivinilhlorid, vinil hlorid-vinil acetatni kopolimer, polimetakrilatni polimer (hidrogel), poliviniliden hlorid, polietilen tereftalat), etilen-vinil akohol kopolimer, etilen-viniloksietanol kopolimer, silikoni (na pr. kopolimeri silikona kao što su polisiloksan-polimetakrilat kopolimeri), celulozni polimeri (na pr. etil celuloza i celulozni estri), polikarbonati, politetrafluoroetilen i njihove smeše.

15.    Transdermalni preparat prema zahtevu 2, u kome je matriks izabran iz grupe koju čije polimeri silikona, silikonski polimeri koji su umreženi, kopolimeri koji imaju dimetil i/ili dimetilvinil siloksanske jedinice koje mogu biti umrežene, blok kopolimere na bazi stirena i 1,3-diene, polizobutilene, polimere na bazi akrilata i/ili metakrilata.

16.    Transdermalni preparat prema zahtevu 14, što dalje sadrži lepljivi sloj koji je pored i u kontaktu sa slojem matriksa i propusan je za terapeutski prihvatljivo sredstvo.

17.    Transdermalni preparat prema zahtevu 1, u kome je sloj koji sadrži lek sloj lepka i/ili sloj rezervoara.

18.    Transdermalni preparat prema zahtevu 17, u kome sloj rezervoara dalje obuhvata sloj memebrane za kontrolisanje brzine iznad sloja rezervoara i u suštini oblika i veličine rezervoara; i poželjno dalje sadrži lepljivi sloj susedan ili u kontaktu sa slojem membrane i propusan je za terapeutski aktivno sredstvo.

19.    Transdermalni preparat prema zahtevu 16, što dalje sadrži zaštitni sloj koji prekriva i prijanja za lepljiv sloj i koji se sa njega može ukloniti radi upotrebe transdermalnog preparata.

20.    Transdermalni preparat prema zahtevu 1, u kome transdermalni preparat je preparat koji je izabran iz grupe koju čine transdermalni flaster, transdermalna lepljiva traka, transdermalni disk i iontoforetski transdermalni preparat.

21.    Upotreba transdermalnog preaparat u proizvodnji leka za lečenje bola koji sadrži nanošenje transdermalnog preparata prema zahtevu 1 na kožu pacijenta.

22.    Upotreba transdermalnog preparata u proizvodnji leka za sprečavanje zloupotrebe transdermalnog preparata sa opioidni agonistom i obuhvata pripremanje transdermalnog preparata prema zahtevu 1.

23. Upotreba transdermalnog preparata prema bilo kom od zahteva 1 do 20 u dobijanju leka za obezbeđivanje analgezije pacijentu kome je potrebno.