KR100789227B1 - 남용 방지 오피오이드 경피 전달 장치 - Google Patents

남용 방지 오피오이드 경피 전달 장치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 통증 환자에 대한 진통 목적인 오피오이드 작용제를 함유하는 남용 방지 경피 전달 장치를 제공하는 것이다.
경피 전달 장치, 남용 방지, 오피오이드 작용제, 오피오이드 길항제

Description

남용 방지 오피오이드 경피 전달 장치{ABUSE RESISTANCE OPIOID TRANSDERMAL DELIVERY DEVICE}
본 발명은 남용 가능성을 저하시키면서, 오피오이드 작용제의 전달에 유용한 경피 전달 장치에 관한 것이다.
본 출원은 미국 가출원 제60/547,196호(2004년 2월 23일 출원)의 우선권 주장 출원으로서, 상기 가출원은 본원에 병합된다.
오피오이드의 서방출 제제는 기술분야에 공지되어 있으며, 오피오이드 즉각 방출 제제의 투여 후에 정상적으로 얻어지는 약리학적 효과 기간보다 더 긴 기간 약리학적 효과를 얻을 수 있다. 서방출 제제에 의하여 얻어지는 긴 효능 기간은 대응하는 즉각 방출 제제에 의하여 얻어지는 것보다 많은 치료상 이점을 제공할 수 있다.
치료학적 활성제의 지속 전달에 관한 하나의 연구는 경피 패치 등의 경피 전달 장치를 이용하는 것이다. 예를 들어, 스코폴아민 또는 니트로글리세린 등을 전달하는 상업적으로 구입가능한 특정 경피 장치는 불침투성 백킹(backing)과 맴브레 인 면(membrance face) 사이에 삽입된 저장소(reservoir)를 포함하며, 접착제 겔에 의하여 피부에 부착된다.
최근, 만성 통증 증상, 예를 들어, 24시간 내내 지속되는 통증이 나타나는 경우의 관리에 있어서, 경피 투여의 이용이 증가하였다. 오피오이드 진통제가 활성성분인 경피 전달 장치는 공지되어 있다. 일반적으로, 경피 전달 장치는 저장소 또는 매트릭스에 치료학적 활성제(예, 오피오이드 진통제)를 함유하고, 전달 장치를 피부에 부착시킬 수 있는 접착제를 함유하여, 활성제가 장치로부터 환자의 피부에 통과할 수 있도록 한다. 활성제가 피부층에 침투하면, 약물이 혈류에 흡수되어, 진통 등의 원하는 약리치료학적 효과를 발휘할 수 있다. 이러한 영역의 특허의 예는, 펜타닐 또는 그의 진통 효과적인 유도체를 전달하는 경피 전달 장치가 기재되어 있는 미국특허공보 제4,588,580호; 경피 패치 형태의, 담체와 결합한 모르핀 유도체의 국소 제제가 기재되어 있는 미국특허공보 제5,908,846호; 백킹층, 모르피난 나르코틱 진통제 또는 길항제를 함유하는 고체 폴리머 매트릭스와 피부 침투 증강제의 결합층 및 접착제 폴리머를 포함하는 장치를 이용하는, 나르코틱 진통제 또는 오피오이드 길항제의 경피 투여가 기재되어 있는 미국특허공보 제4,806,341호; 오피오이드로 이루어진 겔, 로션 또는 크림, 침투 증강제 및 폴리프로필렌글리콜 등의 약학적 담체를 함유하는 경피 패치가 기재되어 있는 미국특허공보 제4,626,539호; 장기간 통증을 관리할 수 있는 부프레노핀을 함유하는 경피 전달 장치가 기재되어 있는 미국특허공보 제5,968,547호, 제6,231,886호 및 제6,344,212호를 포함한다. 여기에 인용된 모든 문헌은 전체적으로 본 명세서에 병 합된다.
미국에서 상업적으로 구입 가능한 오피오이드 진통제 경피 장치의 하나는, 활성제로서 펜타닐을 함유하는 Duragesic® 패치(Janssen Pharmaceutical로부터 구입 가능)이다. Duragesic® 패치는 48~72시간 동안 진통 효과를 제공하는데 이용된다.
오피오이드 이용에 관한 주요 관심사의 하나는 약물의 남용과 치료를 요하는 환자로부터 예를 들어, 불법 이용하는 비-환자 등의 비-환자로의 유용이다. 오피오이드의 불법 이용(예를 들어, 경구 또는 비경구 이용)을 위하여 전달 장치가 변경된 경우(예를 들어, 파손되거나, 찢어지거나, 또는 약물을 추출함으로써 변경된 경우), 경피 오피오이드 제제가 남용될 수 있음이 기술분야에 알려져 있다. 또한, 공급과잉으로 남용되는 종래 이용되던 경피 펜타닐 전달 장치에 관한 보고도 있었다.
미국특허공보 제5,236,714호 및 제5,149,538호는 남용 가능성을 저하시킨 것으로 알려진 오피오이드 작용제 경피 전달 장치를 기재하고 있다.
장치 내에 함유된 오피오이드의 남용 가능성을 저하시킨 경피 오피오이드 전달 장치에 대한 요구가 존재한다.
발명의 목적 및 요약
본 발명의 목적은 오피오이드 진통제를 함유하고, 남용 가능성이 저하된 경피 전달 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 남용 가능성을 저하시킨 오피오이드-함유 경피 전달 장치로 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적 등에 따라서, 본 발명은 진통 유효량의 오피오이드 작용제 및 경피 전달 장치가 국소적으로 손상 없이 적용된 경우, 실질적으로 비방출 형태인 오피오이드 길항제를 포함하는, 오피오이드 진통제를 전달하는 경피 전달 장치에 관한 것이다.
특정 형태에서, 본 발명은 유효량의 오피오이드 작용제를 포함하는 약물 함유층 및 상기 약물 함유층에 분산된 복수의 마이크로스피어를 포함하는 경피 전달 장치로서, 상기 마이크로스피어는 오피오이드 길항제를 포함하며, 약물 함유층에서 육안으로 식별할 수 없다.
특정 형태에서, 본 발명은 백킹층; 및 상기 백킹층의 일 표면에 접촉하는 약물 함유층을 포함하는 경피 전달 장치에 관한 것으로, 상기 약물 함유층은 유효량의 오피오이드 작용제 및 상기 약물 함유층에 분산된 복수의 마이크로스피어를 포함하며, 상기 마이크로스피어는 오피오이드 길항제 및 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리(오르토에스테르), 폴리사카라이드, 시클로덱스트린, 키토산, 폴리(Σ-카프로락톤), 폴리안하이드라이드, 알부민, 그의 혼합물 및 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함하며, 평균 크기가 약 1~500 ㎛이다.
특정 형태에서, 본 발명은 백킹층; 상기 백킹층의 일 표면에 접촉하는 약물 함유층을 포함하는 경피 전달 장치에 관한 것으로, 상기 약물 함유층은 유효량의 오피오이드 작용제 및 상기 약물 함유층에 분산된 복수의 마이크로스피어를 포함하며, 상기 마이크로스피어는 폴리머 매트릭스에 분산된 오피오이드 길항제를 포함하며, 평균 크기가 약 1~500 ㎛이다.
특정 형태에서, 본 발명은 백킹층; 및 상기 백킹층의 일 표면에 결합된 약물 함유층을 포함하는 경피 전달 장치에 관한 것으로, 상기 약물 함유층은 유효량의 오피오이드 작용제 및 상기 약물 함유층에 분산된 복수의 마이크로스피어를 포함하며, 상기 마이크로스피어는 평균 크기가 약 1~500 ㎛이고, 오피오이드 길항제를 함유한다. 이러한 형태에서, 길항제 함유 마이크로스피어의 크기로 인하여, 마이크로스피어는 경피 장치에 함유된 오피오이드 작용제를 남용하려는 시도에서 남용자에 의하여 오피오이드 작용제로부터 용이하게 분리되지 않는다.
특정 형태에서, 본 발명은 백킹층; 및 상기 백킹층의 일 표면에 접촉하는 약물 함유층을 포함하는 경피 전달 장치에 관한 것으로, 상기 약물 함유층은 유효량의 오피오이드 작용제 및 상기 약물 함유층에 분산된 복수의 마이크로스피어를 포함하며, 마이크로스피어는 실질적으로 오피오이드 길항제 및 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리(오르토에스테르), 폴리사카라이드, 시클로덱스트린, 키토산, 폴리(Σ-카프로락톤), 폴리안하이드라이드, 알부민, 그의 혼합물 및 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머로 이루어진다.
특정 형태에서, 본 발명은 백킹층; 및 상기 백킹층의 일 표면에 접촉하는 약물 함유층을 포함하는 경피 전달 장치에 관한 것으로, 상기 약물 함유층은 유효량의 오피오이드 작용제 및 상기 약물 함유층에 분산된 복수의 마이크로스피어를 포함하며, 상기 마이크로스피어는 실질적으로 폴리머 매트릭스에 분산된 오피오이드 길항제로 이루어진다.
특정 형태에서, 오피오이드 작용제 함유층은 접착제층, 매트릭스층, 저장소 또는 그 조합으로부터 선택된다.
특정 형태에서, 경피 전달 장치가 국소적으로 손상 없이 환자의 피부에 적용되는 경우, 길항제는 마이크로스피어로부터 비방출 또는 실질적으로 비방출된다(따라서, 장치로부터 방출되지 않거나, 실질적으로 방출되지 않는다). 그러나, 경피 전달 장치가 예를 들어, 파손되거나, 젖거나, 구멍이 나거나, 찢어지거나, 또는 마이크로스피어의 완전성을 붕괴시키는 다른 처리에 의하여 변경된 경우, 길항제는 마이크로스피어로부터 방출될 수 있다.
특정의 바람직한 형태에서, 오피오이드 작용제를 함유하는 매트릭스층에 분산된 본 발명의 마이크로스피어는 매트릭스층의 다른 구성요소(예, 오피오이드 작용제, 폴리머 등)와 외견이 유사하여, 오피오이드 작용제와 오피오이드 길항제를 육안 검사에 의하여 용이하게 확인할 수 없으므로, 오피오이드 길항제로부터 작용제를 구별하는데 곤란성이 높아진다.
특정의 바람직한 형태에서, 장치가 환자 피부에 손상 없이 국소 적용되는 경우, 매트릭스층의 조성은 마이크로스피어의 용해 및 오피오이드 길항제의 방출을 저해한다.
본 발명에서, 변경된(예, 파손되거나, 젖거나, 구멍이 나거나, 찢어지거나, 또는 마이크로스피어의 완전성을 붕괴시키는 다른 처리에 의하여 변경된) 경피 전달 장치로부터 방출되는 길항제의 양은 투여(경구 투여, 비강 투여, 비경구 투여 또는 설하 투여)시에 오피오이드 작용제를 적어도 부분적으로 차단하는 양이다. 바람직하게, 오피오이드 작용제의 쾌감효과가 희미해지거나 차단됨으로써, 제제의 오용과 남용 경향이 감소된다.
폴리머의 물리/화학적 특성은 본 발명의 남용 방지에 이용될 수 있다. 예를 들어, 폴리(오르토에스테르)의 가수분해는 산에 의해 촉진된다. 따라서, 폴리(오르토에스테르) 및 오피오이드 길항제를 포함하는 마이크로스피어를 함유하는 경피 전달 장치의 오피오이드 함유 부분의 경구 섭취를 통한 남용은 위의 산성 환경에서 폴리머 분해 및 오피오이드 길항제의 방출을 초래한다. 또한, 폴리사카라이드 및 단백질을 포함하는 마이크로스피어의 분해는 효소 절단에 의해 촉진된다. 따라서, 덱스트란을 포함하는 마이크로스피어를 함유하는 경피 전달 장치의 오피오이드 함유 부분의 경구 섭취를 통한 남용은 위장관에서 폴리머 분해 및 오피오이드 길항제의 방출을 초래한다. 또한, 남용자는 제형을 디에틸에테르에 침지시킴으로써 마이크로스피어를 함유하는 경피 제형을 추출하려고 할 수 있다. 마이크로스피어는 에테르에 용해되어, 길항제를 방출하고, 액체를 남용에 부적합하게 만든다. 또 다른 형태에서, 경피 제제의 구강내 남용에 있어서, 타액이 경피 제제에 침투하여 마이크로스피어를 용해시킴으로써 길항제를 방출하고, 남용자에 있어서 경피 제제의 가치를 저하시킬 수 있다. 이러한 형태에서, 마이크로스피어는 타액의 아밀라제에 의하여 분해되는 녹말 등의 물질을 함유하여도 된다.
특정의 바람직한 형태에서, 분리된 접착제층이, 백킹층과 접촉하는 매트릭스층의 면과 대향하는 매트릭스층의 면에 접촉하여 포함되어도 된다. 다른 바람직한 형태에서, 오피오이드 작용제 및 길항제의 마이크로스피어를 함유하는 매트릭스층은 경피 접착제로도 작용하는 약학적으로 수용 가능한 폴리머를 포함하며, 경피 장치를 환자 피부에 접착시키기 위한 추가적인 접착제층은 필요하지 않다. 특정의 바람직한 형태에서, 경피 전달 장치를 환자 피부에 고정시키는데 이용되는 접착제층은 압력 민감 접착제를 포함한다. 특정의 형태에서, 경피 전달 장치는 매트릭스층 또는 접착제층과 접촉하고, 경피 전달 장치를 피부에 적용하기 전에 제거되는 제거가능한 보호층을 더 포함한다.
바람직한 형태에서, 경피 전달 장치는 환자 피부에 손상 없이 부착되었을때, 2~8일의 기간 동안 효과적인 통증 관리를 할 수 있다.
특정 형태에서, 경피 전달 장치는 경피 패치, 경피 플라스터, 경피 디스크, 전리 경피 장치(iontophoretic trandermal device) 등이다.
"서방출"이란 용어는 본 발명에서, 오피오이드 작용제가 혈액(예, 플라즈마) 농도(수준)가 얻어지고, 적어도 1일 이상 및 예를 들어, 2~8일 동안, 독성 수준 이하, 치료범위 이내로 유지되는 속도로 경피 전달 장치로부터 방출되는 것을 나타낸다.
본 발명에 있어서, "오피오이드 작용제"란 용어는 "오피오이드" 또는 "오피오이드 진통제"란 용어와 호환성이 있으며, 오피오이드의 염기와 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다. 본 발명은 환자의 장치에서 활성 작용제로 변환되는 그의 전구약물(예, 에테르 또는 에스테르)의 투여도 예상한다. 오피오이드 작용제는 완전 작용제, 작용제-길항제 혼합 또는 부분 작용제이어도 된다.
본 발명에 있어서, "오피오이드 길항제"란 용어는 길항제의 염기와 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다. 본 발명은 그의 전구약물의 투여도 예상한다. 오피오이드 길항제의 예로는 날로핀, 날로핀 디니코티네이트, 날록손, 날메펜, 시클라조신, 레발로판, 날트렉손, 나디드, 아미페나졸 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 혼합물이 포함된다.
"효과적 진통"이란 용어는 본 발명에서, 환자에 의하여, 또는 인정된 통증 스케일을 이용하여 결정된, 통증이 만족스럽게 감소하거나 또는 제거되는 것을 나타낸다. 바람직한 형태에서, 효과적인 진통은 어떠한 부작용도 수반하지 않거나, 환자에 의하여 결정된, 견딜 만한 정도의 부작용을 수반하는 것이다.
여기에 사용된 "마이크로스피어"란 용어는 길항제를 비방출 또는 실질적으로 비방출시키는 이상용성(bicompatible) 폴리머에 분산된(매트릭스 형태), 또는 길항제를 비방출 또는 실질적으로 비방출시키는 이상용성 폴리머에 의하여 코팅된(마이크로캡슐 형태) 활성제를 함유하는 고체(또는 반고체) 입자를 의미한다. "실질적으로 비방출"이란 용어는 제제가 의도된 바와 같이, 경피 투여된 경우, 방출되는 양이 진통 효능에 영향을 미치지 않거나, 또는 심각하게 영향을 미치지 않는 정도의 적은 양으로 길항제가 방출되는 것을 의미한다.
"유속"이란 용어는 오피오이드 작용제 또는 오피오이드 길항제 등의 화학적 물질이 환자의 피부를 통하여 침투하는 속도를 나타낸다.
본 발명에서, "에멀젼"이란 용어는 혼합될 수 없는 제2 액체 중에 제1 액체가 안정하게 분산되어 있는 것을 의미한다. 에멀젼에 관하여, "연속상"이란 용어는 내부상인 "분산상"에 대하여, 외부상을 의미한다. 예를 들어, 에멀젼이 "유중수"(water in oil, w/o)이면, 오일이 연속상이며, "수중유"(oil in water, o/w)이면, 물이 연속상이다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 포유류, 특히 사람에게 치료 특성을 가지는 오피오이드 작용제 또는 길항제의 비독성인 적합한 염을 의미한다. 그러한 염의 제조는 약학 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 오피오이드 작용제 또는 오피오이드 길항제의 유용한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 설페이트, 비설페이트, 나이트레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 락테이트, 포스페이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 아세테이트, 팔미에이트, 스테아레이트, 올레이트, 팔미테이트, 납실레이트, 토실레이트, 메탄설포네이트, 숙시네이트, 라우레이트, 발레레이트 염을 포함한다.
특정 형태에서, 본 발명은 남용 가능성을 저하시킨 오피오이드 작용제 경피 전달 장치를 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 여기 기재된 바와 같이 오피오이드 길항제를 포함하는 복수의 마이크로스피어를 오피오이드 경피 장치에 결합시키는 것을 포함한다.
특정 형태에서, 본 발명은 여기 기재된 경피 전달 장치를 치료를 요하는 환자에게 적용하는 것을 포함하는 통증 치료 방법에 관한 것이다.
상세한 설명
본 발명에 의하여 제조되고, 이용되는 특정 장치는 마이크로스피어에 분산된 오피오이드 길항제를 함유한다. 특정 형태에서, 마이크로스피어에 결합되는 오피오이드 길항제의 양은 마이크로스피어(활성성분 포함)의 중량에 대하여, 약 1~90 중량%의 범위, 또는 약 5~70 중량%의 범위, 또는 약 30~50 중량%의 범위이다.
본 발명에서, 길항제 마이크로스피어를 포함하는 손상 없는 경피 전달 장치의 국소 적용 시에, 오피오이드 길항제가 비방출 또는 실질적으로 비방출되도록 하기 위하여, 오피오이드 길항제는 오피오이드 경피 전달 장치용 마이크로스피어에 결합된다. 마이크로스피어는 바람직하게는 폴리머 물질을 포함한다. 오피오이드 함유 길항제 마이크로스피어 형성에 이용될 수 있는 적합한 폴리머는 가용성, 불용성, 생분해성 및 비생분해성 폴리머를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 비독성 폴리머 이용이 바람직하다.
폴리머의 물리화학적 특성은 본 발명의 남용 방지를 위하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 폴리(오르토에스테르)의 가수분해는 산에 의하여 촉진된다. 따라서, 오피오이드 길항제를 포함하는 폴리(오르토에스테르)의 마이크로스피어를 함유하는 경피 전달 장치의 오피오이드 함유 부분을 구강 섭취함으로써 이루어지는 남용은 위의 산성 환경에서 폴리머 분해 및 오피오이드 길항제의 방출을 초래한다. 폴리사카라이드 및 단백질을 포함하는 마이크로스피어 분해는 효소 절단에 의하여 촉진된다. 따라서, 예를 들어, 덱스트란의 마이크로스피어를 함유하는 경피 전달 장치의 오피오이드 함유 부분의 구강 섭취를 통한 남용은 위장관에서 폴리머 분해 및 오피오이드 길항제의 방출을 초래한다.
본 발명의 오피오이드 길항제 함유 마이크로스피어에 이용될 수 있는 폴리머는 일반적으로 3가지 형태로 분류되는데, 즉, 그 근원에 따라서, 자연, 반합성 및 합성 폴리머로 분류된다. 자연 생분해성 폴리머는 단백질과 폴리사카라이드로 더 분류될 수 있다.
자연 폴리머의 예는 제인(zein), 변성 제인, 카제인, 젤라틴, 글루텐, 알부민, 페투인(fetuin), 오로소무코이드(orosomucoid), 글리코프로테인, 콜라겐, 합성 폴리펩티드 및 엘라스틴 등의 단백질을 포함한다. 생분해성 합성 폴리펩티드는 예를 들어, 폴리-(N-하이드록시알킬)-L-아스파라긴, 폴리-(N-하이드록시알킬)-L-글루타민, 및 N-하이드록시알킬-L-아스파라긴 및 N-하이드록시알킬-L-글루타민과 L-알라닌, L-라이신, L-페닐알라닌, L-발린, L-티로신 등의 다른 아미노산과의 코폴리머 등을 포함한다. 폴리사카라이드(예, 셀룰로오스, 덱스트란, 폴리히알루론산, 리포폴리사카라이드), 아크릴 및 메타크릴 에스테르의 폴리머, 및 알긴산도 이용될 수 있다.
합성적으로 변성된 자연 폴리머(반합성 폴리머)는 알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르 및 니트로셀룰로오스를 포함한다.
반합성 생분해성 폴리머는 열 겔화 특성(thermogelling property), 기계적 강도 및 분해 속도 등의 변경된 물리화학적 특성을 갖는 폴리머를 생산하기 위하여, 자연 폴리머를 변성시켜 제조된다. 본 발명에 이용되기에 적합한 반합성 생분해성 폴리머의 예는 변성 키토산 복합체, 콘드로이친 설페이트-A 키토산 복합체 및 수용성 인산화 키토산(P-키토산), 및 알기네이트-키토산 등의 그의 혼합물을 들 수 있다.
합성 생분해성 폴리머는 면역원성이 결여되고, 좀더 재현가능하며, 예측가능한 물리화학적 특성을 가지므로, 자연 폴리머에 비하여 약물 전달 용도에 바람직하다. 이러한 폴리머는 비독성, 생분해성일 수 있으며, 전달 장치는 이러한 폴리머로부터 제조된다. 따라서, 합성 생분해성 폴리머는 본 발명의 마이크로스피어에 특히 적합하다.
합성 생분해성 폴리머의 비제한적 예는 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리(오르토에스테르), 폴리(비닐알코올), 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리아크릴아미드, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리글리콜라이드, 폴리실록산, 폴리락티드, 폴리우레탄 및 그의 코폴리머를 포함한다. 폴리에스테르의 비제한적 예는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리(e-카프로락톤), 폴리디옥사논, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(말산), 폴리(타르트론산), 폴리포스파젠, 폴리(오르토에스테르), 폴리(발레르산), 폴리(부티르산), 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트, 폴리안하이드라이드, 및 예를 들어 폴리(락트산-코-글리콜산) 또는 폴리하이드록시 부티레이트와 하이드록시발레르산의 코폴리머(Zeneca의 Biopol®) 등의, 상기 기재된 폴리머를 합성하는데 이용되는 모노머의 코폴리머를 포함한다. 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA) 등의 락트산과 글리콜산의 코폴리머는 마이크로스피어 등의 약물 전달 장치에의 이용에 대하여 많은 연구가 있었다.
특정 형태에서, 폴리머(예, PLGA)는 약 1~100이상 KD, 약 5~60 KD, 또는 약 10~40 KD의 분자량을 가질 수 있다. 특정 형태에서, PLGA의 일부(예, 약 10~90 %)는 20 KD 이하, 또는 15 KD 이하의 분자량을 가질 수 있고, 상응하는 나머지 부분(예, 90~10 %)은 25 KD 이상 또는 35 KD 이상의 분자량을 가질 수 있다.
폴리(e-카프로락톤)은 본 발명에 이용되는 마이크로스피어 제조에 이용될 수 있다. 폴리(e-카프로락톤)의 분해 속도는 폴리글리콜산 또는 폴리(락트산-코-글리콜산)의 분해 속도보다 훨씬 느리다. 폴리(e-카프로락톤)은 많은 다른 폴리머와 혼합물을 형성하는 특별한 능력을 가진다. 폴리(e-카프로락톤)의 코폴리머는 약물 전달 장치의 투과성과 기계적 특성을 제어하는데 이용될 수 있다.
폴리에테르와 폴리(오르토에스테르)도 본 발명에 이용되는 마이크로스피어 제조에 이용될 수 있다. 이러한 폴리머는, 다양한 분해 속도, 기계적 강도, 다공률, 확산성 및 고유점도를 가지는 폴리머들을 차단하는 멀티블록에 결합된다. 폴리에테르의 예는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜을 포함한다. 멀티블록 코폴리머의 예는 폴리(에테르 에스테르 아미드)이다. 또한, 다양한 폴리(에틸렌 글리콜) 함량을 가지는 폴리(오르토에스테르)의 트리블록 코폴리머는 물/오일(w/o) 에멀젼에서 안정성을 가지므로 유용하며, 마이크로스피어 제조에 이용되는 경우, 폴리(오르토에스테르) 보다 효율이 좋다. 다른 유용한 블록 코폴리머는 폴리(락트산-코-글리콜산)과 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)의 디블록 코폴리머, PEG-PLGA-PEG의 트리블록 코폴리머, PLGA와 폴리라이신의 코폴리머 및 폴리(에스테르 에테르) 블록 코폴리머를 포함한다.
특정 형태에서, 본 발명에 유용한 마이크로스피어는 구형이며, 직경이 약 1~500 미크론, 약 1~300 미크론, 약 1~200 미크론, 약 1~100 미크론, 약 300~500 미크론, 약 200~500 미크론, 약 100~500 미크론, 약 125~200 미크론, 또는 약 50~100 미크론이다. 마이크로스피어의 크기는 사용되는 폴리머의 형태에 따라 달라질 수 있다. 특정 형태에서, 마이크로스피어는 구형이 아닌 불규칙적 형태일 수 있으며, 직경은 마이크로스피어의 가장 큰 단면으로 간주된다.
특정 형태에서, 본 발명에 이용된 마이크로스피어는 마이크로스피어(활성성분 포함) 중량의 약 5~70 중량%의 양인 오피오이드 길항제를 포함한다.
특정 형태에서, 오피오이드 길항제는 마이크로캡슐화를 통하여 마이크로스피어 내부에 주입될 수 있다. 본 발명에 이용되는 마이크로캡슐화 기술은 미국특허공보 제3,161,602호; 제3,396,117호; 제3,270,100호; 제3,405,070호; 제3,341,466호; 제3,567,650호; 제3,875,074호; 제4,652,441호; 제5,100,669호; 제4,438,253호; 제4,391,909호; 제4,145,184호; 제4,277,364호; 제5,288,502호 및 제5,665,428호에 기재되어 있다. 또한, 마이크로스피어는 E. Mathiowitz, et al., J. Scanning Microscopy, 4, 329(1990); L. R. Beck, et al., Fertil. Steril., 31, 545(1979); 및 S. Benita, et al., J. Pharm. Sci. 73, 1721(1984) 등에 기재된 바와 같이 용매 증발에 의하거나, 또는 E. Mathiowitz, et al., Reactive Polymers 6, 275(1987) 등에 기재된 바와 같이, 핫멜트(hot-melt) 마이크로캡슐화에 의하거나, 또는 분무 건조에 의하여 제조될 수 있다. 마이크로스피어는 코아세르베이션, 상 분리, 용매 증발, 분무 건조, 분무 응결(spry-congealing), 판코팅(pan-coating), 유동층 코팅(fluid bed coating) 등을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌 기술분야에서 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 마이크로캡슐은 기능적으로는 내용물을 필름으로 둘러싸고 있는 작은 용기로서 기재될 수 있다. 필름은 상기한 바와 같이, 합성, 반합성 또는 자연 폴리머로 제조될 수 있으며, 내용물의 방출을 제어(또는 비방출)할 수 있다. 마이크로캡슐로부터 내용물의 방출 속도는 캡슐 필름의 화학 구조와 두께 및 마이크로캡슐의 크기에 의하여 주로 결정된다. 마이크로캡슐 제형에서, 오피오이드 길항제의 작은 고체 입자는 유기 폴리머, 하이드로콜로이드, 당, 왁스, 지방, 금속 또는 무기 옥사이드로 이루어진 코팅제로 코팅될 수 있다.
특정 형태에서, 오피오이드 길항제는 오일/물(o/w) 에멀젼, 물/오일(w/o) 에멀젼, 오일/오일(o/o) 에멀젼, 오일/물/오일(o/w/o) 에멀젼, 오일/물/물(o/w/w) 에멀젼, 물/오일/물(w/o/w) 에멀젼, 또는 물/오일/오일(w/o/o) 에멀젼 등을 이용하여 마이크로스피어에 결합된다.
특정 형태에서, 오피오이드 길항제는 고정유와 수용성 오피오이드 길항제의 수성 용액의 마이크로에멀젼화(microemulsification)에 의하여 마이크로스피어와 결합된다. 이러한 에멀젼은 "유중수(w/o)" 형태이다. 에멀젼이 "유중수(w/o)" 형태인 경우, 물이 연속상인 "수중유(o/w)"형 장치와는 반대로, 오일이 연속상 또는 외부상이고, 물이 분산상 또는 내부상이다.
특정의 바람직한 형태에서, 오피오이드 길항제는 w/o/w 등의 다중상 에멀젼화 장치(multi-phase emulsification device)를 통하여 마이크로스피어에 결합될 수 있다. 오피오이드 길항제는 다중 에멀젼 용매 증발 기술에 의하여 제조된 다중상 마이크로스피어에 결합될 수 있다. 상기 기술에서, 오피오이드 길항제는 에멀젼화 방법에 의하여 생분해성 고분자 마이크로스피어에 결합된다. 장치는 수용성 또는 불용성 오피오이드 길항제 모두에 대하여 적합하다.
본 발명의 마이크로스피어는 오피오이드 길항제가 폴리머 매트릭스의 작은 오일 방울에 분산되어 있는 다중상 폴리머 마이크로스피어일 수 있다. 마이크로스피어는 미국특허공보 제5,288,502호에 기재된 바와 같이, 다중 에멀젼 용매 증발 기술에 의하여 제조될 수 있다. 상기 특허는 다중 에멀젼 용매 기술에 대하여 기재하고 있으며, 이에 의하면, 약물은 보호되어, 폴리머, 유기 용매 및 다른 잠재적인 변성제(denaturing agent)와의 접촉이 방지된다.
다중 에멀젼은 유분산상(oil-dispersed phase) 방울 자체가 수성 연속상과 동일한 액체로 이루어진 훨씬 더 작은 수성 분산 방울(aqueous dispersed droplet)을 함유하는 장치이다. 이는 높은 약물 포획 용량, 포획된 약물의 보호, 장치 내로 비상용성 물질을 도입하는 능력 및 방출의 장기화가 가능한 에멀젼이다.
각종 고정유가 마이크로스피어 제조에 이용될 수 있으며, 그 예로는 홍화유, 대두유, 낙화생유, 면실유, 참기름, 또는 간유 등이 포함된다. 특정의 바람직한 형태에서, 대두유, 참기름 또는 홍화유가 이용된다. 유상은 이소헥사데칸 또는 액체 파라핀으로 이루어질 수 있다. 오일 농도는 에멀젼의 안정성에 영향을 미친다. 오일이 바람직하게 전체 에멀젼의 20~30%(w/w)의 범위인 경우, 최적의 안정성을 가진다.
다중 에멀젼 방법에서, 유상은 오피오이드 길항제 및 폴리머 물질을 함유하는 에멀젼을 제조함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게, 오피오이드 길항제는 메틸렌 클로라이드 또는 에틸아세테이트 중의 유기 폴리머 용액에 분산된다. 얻어진 일차 w/o 에멀젼은 외부 수상에 분산되어, 폴리머 매트릭스 물질 중의 오피오이드 길항제를 함유하는 마이크로스피어를 포함하는 이차 에멀젼을 형성한다(즉, 외부상으로의 에멀젼화). 후속 단계는 o/w 방법과 유사하다. 약물을 내부 수상에 용해시키는 단계는 생략된다. 또한, 내부 약물 상이 약물 용액이 아닌 고체 입자로만 이루어지기 때문에, 이론적인 약물 함유량이 더 많아질 수 있다.
또 다른 형태에서, o/w 에멀젼 방법은 오피오이드 길항제를 마이크로스피어에 결합하는데 이용될 수 있다. o/w 에멀젼 방법에서, 오피오이드 길항제는 폴리머 상에 분산된 후, 외부 수상에서 에멀젼화된다. 마이크로스피어는 습식 사별(wet sieving) 후, 세척 및 데시케이터 건조함으로써 외부 수상으로부터 분리된다.
특정 형태에서, 본 발명은 액체 또는 고체 물질을 폴리머에 의하여 캡슐화하기 위하여 캡슐화 기술을 이용한다. 특정의 바람직한 형태에서, 오피오이드 길항제는 결정 형태이다. 결정질 오피오이드 길항제 입자는 용매 증기에의 노출을 통한 고체 상태 결정화에 의하여 제조될 수 있다. 결정질 형태는 제제의 물 함량을 감소시켜서, 오피오이드 길항제의 안정성을 유지한다. 결정은 고정유에 캡슐화되어, 폴리머 및 분산유 중의 용매의 용액과 혼합될 수 있다. 미국특허공보 제6,287,693호는 마이크로스피어로 형성되어 저장 안정성을 가지는 결정질 유기 화합물의 안정한 형태의 입자를 기재하고 있다. 또한, 유기 화합물의 결정질 입자를 제조하는 어떠한 적합한 방법도 이용될 수 있다.
에멀젼 장치의 안정성과 방출 특성은 에멀젼의 조성, 방울의 크기, 점도, 상부피 및 pH 등의 많은 인자에 의하여 영향을 받는다. 캡슐화 과정 중에 추출 매체(급랭 용액(quenching solution))의 부피, 온도 및 화학 조성을 변화시킴으로써 폴리머로부터 약물의 이동을 최소화함으로써, 오피오이드 길항제의 캡슐화 효율은 최적화될 수 있다. 급랭 용액의 목적은 과정 중에 마이크로스피어로부터 대부분의 유기 용매를 제거하기 위한 것이다.
급랭액은 순수한 물(plain water), 수성 용액 또는 다른 적합한 액체일 수 있으며, 그 부피, 양 및 형태는 에멀젼 상의 용매에 따라 달라진다. 급랭액의 부피는 10배의 포화부피와 비슷하다(즉, 에멀젼 중의 용매를 완전히 흡수하기 위하여 10배 부피의 급랭액이 필요하다). 급랭액 부피는 약 2~20배의 포화부피의 범위일 수 있다.
급랭 후에, 마이크로스피어는 예를 들어, 디캔테이션(decantation) 또는 시브 컬럼으로 여과함으로써 수성 급랭액으로부터 분리된다. 다양한 다른 분리 기술도 이용될 수 있다.
마이크로스피어에서 잔류 용매는 분해 과정을 가속화함으로써 저장 수명을 감소시킨다. 따라서, 마이크로스피어는 물이나 혼합 가능한 용매로 세척하여 잔류 용매를 약 0.2~2.0 % 이하로 제거하는 것이 바람직하다. 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 전술한 것들의 이성체 등의 지방족 알코올이 세척 용액으로 이용되기에 바람직하다. 가장 바람직한 것은 에탄올이다.
또한, 용매는 증발에 의해서도 제거될 수 있다. 용매 증발 방법이 이용되는 형태에서, 폴리머는 휘발성 유기 용매에 용해될 수 있다. 오피오이드 길항제는 선택된 폴리머와 메틸렌 클로라이드 등의 휘발성 유기 용매의 용액에 분산되거나 또는 용해되며, 얻어진 분산액 또는 용액은 폴리(비닐알코올) 등의 표면 활성제를 함유하는 수성 용액에 현탁되고, 용매를 제거하는데 온도 경사가 이용된다.
용매 증발 방법은 오피오이드 길항제와 폴리머를 조용매 장치(co-solvent device)에 용해시키는 것을 포함할 수 있다. 그러나, 수용 불가능한 유기 용매와의 결합을 생략하는 다른 방법이 이용될 수 있다. 대부분의 유기 용매가 증발되어, 고체 마이크로스피어가 남을 때까지, 얻어진 에멀젼을 교반한다. 오피오이드 길항제를 용액에 넣고, 1%(w/v) 폴리(비닐알코올)을 함유하는 격렬하게 교반된 증류수 200 ㎖에 현탁시킨다. 4시간 동안 교반한 후, 유기 용매는 폴리머로부터 증발하고, 얻어진 마이크로스피어를 물로 세척하고 동결건조기로 하룻밤 동안 건조한다.
분무 건조 방법이 이용되는 형태에서, 폴리머는 메틸렌 클로라이드에 용해될 수 있다. 알려진 양의 약물이 폴리머 용액에 현탁되거나(오피오이드 길항제가 불용성인 경우) 또는 공동 용해된다(오피오이드 길항제가 가용성인 경우). 분산 용액을 분무 건조한다. 이 방법은 1~10 미크론의 작은 마이크로스피어에 대하여 이용된다.
특정 형태에서, 핫멜트 캡슐화 방법(hot-melt encapsulation method)이 이용될 수 있다. 이러한 방법을 이용하여, 폴리머는 우선 용융되어 50 미크론 이하로 체질된 약물의 고체 입자와 혼합된다. 이 혼합물은 혼합불가능한 용매에 현탁되고, 계속 교반하면서 폴리머의 녹는점보다 5℃ 이상으로 가열한다. 에멀젼이 안정화되면, 폴리머 입자가 응고될 때까지 냉각한다. 얻어진 마이크로스피어를 페트롤레움 에테르로 디캔테이션함으로써 세척하여, 자유 흐름 분말(free-flowing powder)을 얻는다. 이 기술은 폴리에스테르, 폴리안하이드라이드 및 높은 녹는점과 상이한 분자량을 갖는 폴리머에 대하여 이용된다. 이 방법에서 마이크로스피어의 일반적인 수율은 약 80~90 %이다. 얻어진 마이크로스피어는 코어-쉘 구조(core-shell structure)이다.
오피오이드 길항제를 함유하는 마이크로스피어를 제조하기 위하여, 유기 또는 오일(불연속) 상과 수상을 혼합할 수 있다. 유기상과 수상은 에멀젼의 연속상을 이루는 수상과 대부분 또는 실질적으로 혼합될 수 없다. 유기상은 활성제 및 벽 형성 폴리머 즉, 폴리머 매트릭스 물질을 포함한다. 유기상은 활성 오피오이드 길항제를 유기 용매에 분산시킴으로써 제조된다. 유기상 및 수상은 혼합 도구, 바람직하게는 고정 혼합기로 혼합하는 것이 바람직하다.
본 발명에 유용한 오피오이드 길항제는 날로핀, 날로핀 디니코티네이트, 날록손, 날메펜, 시클라조신, 레발로판, 날트렉손, 나디드, 아미페나졸 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 혼합물을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게, 오피오이드 길항제는 경구적으로 생이용되는 길항제이며, 그 예로는 날트렉손 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 들 수 있다. 생이용 길항제를 이용함으로써, 경피 장치는 경구적 및 비경구적 남용을 방지한다.
오피오이드 길항제를 함유하는 마이크로스피어 제조 후에, 마이크로스피어는 오피오이드 작용제를 함유하는 경피 전달 장치에 결합된다. 바람직하게, 마이크로스피어는 경피 전달 장치에 포함되어, 오피오이드 작용제 함유 제제의 벌크와 실질적으로 구별할 수 없게 된다(예를 들어, 마이크로스피어는 매트릭스 전달 장치의 매트릭스에 파묻힐 수 있다). 특정 형태에서, 오피오이드 작용제는 사람 피부를 통해 흡수될 수 있는 형태로서, 경피 경로를 통하여 효과적으로 투여될 수 있다. 일부 형태에서, 경피 흡수를 용이하게 하기 위하여 흡수 증강제가 필요할 수 있다.
본 발명의 경피 전달 장치에서, 오피오이드 작용제는 일반적으로 50 ㎚ 이하인 손상 없는 피부 표면의 구멍을 통하여 흡수되어 장기간 지속적인 치료량을 제공할 수 있다. 본 발명에 의하여 제조된 경피 전달 장치는 일차 반응 약물동태학(first order pharmacokinetics)에 따라 오피오이드 작용제를 방출하거나(예, 오피오이드 작용제의 플라즈마 농도가 특정 시간 동안 증가하는 경우), 또는 영차 반응 약물동태학(zero order pharmacokinetics)에 따라 오피오이드 작용제를 방출하거나(예, 플라즈마 농도가 특정 시간 동안 상대적으로 일정한 수준으로 유지되는 경우), 또는 일차 및 영차 반응 약물동태학 양자에 따라 오피오이드 작용제를 방출한다.
본 발명의 경피 전달 장치에 이용될 수 있는 오피오이드 작용제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모르아미드, 데조신, 디암프로미드, 디암모르폰, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 마이로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 혼합물 등을 포함하는 오피오이드 작용제, 혼합 작용제-길항제 또는 부분 작용제를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 형태에서, 오피오이드 작용제는 펜타닐, 부프레노핀, 수펜타닐, 하이드로코돈, 모르핀, 하이드로모르폰, 옥시코돈, 코데인, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 옥시모르폰, 디하이드로코데인, 트라마돌, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 혼합물의 경피 투여 가능한 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
원하는 약학동태학적 및 약학역학적 반응이 적어도 1일 이상, 예를 들어 2~8일간 얻어지는 한, 어떠한 형태의 경피 전달 장치도 본 발명에 의한 방법에 이용될 수 있다. 바람직한 경피 전달 장치는 예를 들어, 경피 패치, 경피 플라스터, 경피 디스크 등을 포함한다.
바람직한 형태에서, 본 발명의 경피 약물 전달 장치는 일반적으로 약 1~30 ㎠, 바람직하게는 2~10 ㎠ 의 범위인 패치이다. 여기 사용되는 "패치"란 용어는 백킹 부재 및 환자 피부에 접착될 수 있게 하는 압력 감응 접착제 면을 가지는 제품을 포함한다. 그러한 제품은 테이프, 반창고, 시트 등의 다양한 크기와 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 경피 전달 장치에서, 오피오이드 작용제는 바람직하게는 매트릭스(예, 폴리머 매트릭스) 전체에 분산되어 있다. 그러한 매트릭스 장치에서, 오피오이드 작용제의 방출은 폴리머 밖으로의 오피오이드 작용제의 확산, 또는 오피오이드 작용제를 방출하는 폴리머의 부식, 또는 상기 두 가지 매커니즘의 조합에 의하여 지배적으로 제어된다. 오피오이드 작용제의 확산이 폴리머 부식보다 빠른 경우에, 약물 방출은 확산에 의하여 제어된다. 폴리머 부식이 오피오이드 작용제의 확산보다 빠른 경우에, 약물 방출은 폴리머 부식에 의하여 제어된다. 전달 장치가 표면 부식 폴리머로 제조되면, 약물 방출은 장치 내에 함유되는 약물의 양을 변화시킴으로써, 및/또는 전달 장치의 기하학적인 치수를 변화시킴으로써 제어될 수 있다.
일반적으로, 경피 전달 장치의 폴리머 매트릭스에 이용되는 폴리머는 오피오이드 작용제가 제어된 속도로 통과할 수 있는 얇은 벽이나 코팅을 형성할 수 있는 폴리머이다. 폴리머 매트릭스 제조에 이용될 수 있는 그러한 폴리머의 예는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 코폴리머, 에틸렌/에틸아크릴레이트 코폴리머, 에틸렌비닐 아세테이트 코폴리머, 실리콘, 고무, 고무 유사 합성 호모-, 코- 또는 블록 폴리머, 폴리아크릴에스테르 및 그의 코폴리머, 폴리우레탄, 폴리이소부틸렌, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐클로라이드-비닐아세테이트 코폴리머, 폴리메타크릴레이트 폴리머(하이드로겔), 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 에틸렌-비닐 알코올 코폴리머, 에틸렌-비닐옥시에탄올 코폴리머, 폴리실록산-폴리메타크릴레이트 코폴리머 등의 실리콘 코폴리머를 포함하는 실리콘, 셀룰로오스 폴리머(예, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 에스테르), 폴리카보네이트, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 그의 혼합물을 포함한다.
폴리머 매트릭스 제조에 이용되는 바람직한 물질은 일반적인 폴리디메틸실록산 구조의 실리콘 엘라스토머이다(예, 실리콘 폴리머). 바람직한 실리콘 폴리머는 가교결합하며, 약학적으로 허용가능한 실리콘 폴리머이다. 예를 들어, 폴리머 매트릭스 층 제조에 이용되는 바람직한 물질은 적합한 퍼옥사이드 촉매를 이용하여 가교결합될 수 있는 디메틸 및/또는 디메틸비닐 실록산 단위를 가지는 가교결합 가능한 코폴리머인 실록산 폴리머이다. 또한, 바람직한 것은 스티렌 및 1,3-디엔에 기초한 블록 코폴리머(특히, 스티렌-부타디엔-블록 코폴리머의 선형 스티렌-이소프렌-블록 코폴리머), 폴리이소부틸렌, 아크릴레이트 및/또는 메타크릴레이트에 기초한 폴리머로 이루어진 폴리머이다.
특정 형태에서, 폴리머 매트릭스는 약학적으로 허용가능한 가교제를 포함한다. 적합한 가교제는 예를 들어, 테트라프로폭시실란을 포함한다.
본 발명의 특정 형태는 오피오이드 길항제가 혼합된 마이크로스피어와 함께 오피오이드 작용제를 포함하는 폴리머 매트릭스층을 포함한다. 바람직하게, 오피오이드 길항제가 생이용되기 위해서는, 마이크로스피어의 완전성이 파괴되어야 한다. 마이크로스피어와 폴리머 매트릭스의 혼합은 손상 없는 장치의 매트릭스 내에 파묻힌 마이크로스피어로부터 오피오이드 길항제의 방출을 방지한다. 마이크로스피어로부터 오피오이드 길항제의 방출은 마이크로스피어 상의 폴리머 코팅에 의하여 더 방지될 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 경피 전달 장치는 오피오이드 작용제에 불침투성인 약학적으로 허용가능한 물질로 이루어지는 백킹층을 포함한다. 백킹층은 바람직하게는 오피오이드 작용제의 보호 덮개로서 작용하며, 지지 기능도 가질 수 있다. 백킹층 제조에 적합한 물질의 예는 고밀도 및 저밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리우레탄, 폴리(에틸렌 프탈레이트) 등의 폴리에스테르, 금속 포일, 적합한 폴리머 필름의 금속 포일 라미네이트 및 텍스타일 패브릭이다. 바람직하게, 백킹층에 이용되는 물질은 알루미늄 포일 등의 금속 포일과 폴리머 필름의 라미네이트이다. 백킹층은 원하는 보호 및 지지 기능을 나타내는 적합한 두께를 가질 수 있다. 적합한 두께는 예를 들어 약 10~200 미크론이다.
특정 변경 형태에서, 본 발명의 경피 전달 장치는 저장소에 함유되는 마이크로스피어를 포함할 수 있다. 그러한 저장 장치에서, 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제의 마이크로스피어는 저장소(예, 액체 또는 겔 저장소)에 분산되며, 속도 제한 생분해성 막이 약물의 흐름 경로에 위치하므로, 오피오이드 작용제의 피부로의 흐름을 제한한다. 그러한 장치는 오피오이드 작용제의 방출 속도가 일정하며, 오피오이드 길항제의 방출은 방지할 수 있다. 저장 장치를 이용하는 경피 전달 장치는 상기 매트릭스 장치에서 기재된 바와 같이, 백킹층 및 선택적으로 제거가능한 보호층을 가질 수 있다.
본 발명의 방법에 의하여 이용되는 바람직한 경피 전달 장치는 전달 장치를 원하는 투여 기간 동안, 예를 들어 2~8일 동안 환자의 피부에 고정시키는 접착제층을 더 포함하는 것이 바람직하다. 전달 장치의 접착제층이 원하는 시간 동안 충분한 접착력을 제공하지 못하면, 접착 테이프, 예를 들어, 외과용 테이프로 전달 장치를 환자의 피부에 고정함으로써 전달 장치와 피부 간의 접촉을 유지시킬 수 있다. 전달 장치가 환자의 피부에 필수 투여 기간 동안 접착된다면, 전달 장치를 환자의 피부에 접착시키는 것이 전달 장치의 접착제층에 의해서만 이루어지는지 또는 예를 들어 외과용 테이프 등의 외부 접착 소스에 의하여 이루어지는지는 본 발명에서 중요하지 않다. 그러나, 모든 경우에, 접착제는 치료를 요하는 환자의 피부에 패치를 고정적으로 접착시킬 수 있어야 하지만, 패치를 떼어낼 때, 환자에게 상처를 입힐 만큼 접착력이 강해서는 안된다.
접착제층은 전달 장치와 약학적으로 상용 가능한, 기술분야에서 공지된 접착제로부터 선택될 수 있다. 접착제는 바람직하게는 저자극성이다. 접착제의 예로는 폴리아크릴 접착제 폴리머, 아크릴레이트 코폴리머(예, 폴리아크릴레이트) 또는 폴리이소부틸렌 접착제 폴리머를 포함한다. 다른 유용한 접착제는 실리콘, 폴리이소알킬렌, 고무, 비닐아세테이트, 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔(또는 이소프렌)-스티렌 블록 코폴리머 고무, 아크릴 고무 및 자연 고무; 폴리비닐 알킬 에테르, 폴리비닐 아세테이트 등의 비닐-베이스 고분자량 물질; 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체; 플루란, 덱스트린 및 한천 등의 폴리사카라이드; 및 폴리우레탄 엘라스토머와 폴리에스테르 엘라스토머를 포함한다. 이러한 접착제의 대부분이 실질적으로 호환가능하지만, 특정 오피오이드 진통제와 특정 접착제의 일부 조합은 조금 나은 특성을 제공할 수 있다.
일부 형태에서, 접착제는 압력 민감 접촉 접착제이며, 바람직하게는 저자극성이다.
특정 형태에서, 경피 약물 전달 장치는 약물 함유 매트릭스 및 접착제 양자의 기능을 모두 가진다. 분리된 접착제층을 가지는 특정 형태에서, 약물은 상이한 층에서 제공되는 상이한 환경에 대한 상대적 친화도에 따라 모든 층 전체(백킹층 제외)에 분배된다. 매트릭스 "층"은 전달 특성을 최적화하도록 상이한 층에 함유된 오피오이드와 전체에 분산된 마이크로스피어에 함유된 오피오이드 길항제를 가지는 단일 서브층 이상으로 이루어질 수 있다. 그러한 형태에서, 약물 함유 매트릭스는 피부와 직접 접촉하며, 경피 전달 장치는 주변 접착제 또는 매트릭스 자체에 의하여 피부에 고정된다.
특정 형태에서, 본 발명의 경피 전달 장치는 침투 증강제를 선택적으로 포함한다. 침투 증강제는 오피오이드 작용제의 환자의 피부를 통한 혈류로의 침투 및/또는 흡수를 촉진하는 화합물이다. 이러한 침투 증강제에 의하여, 대부분의 약물은 어느 정도는 경피 투여될 수 있다. 침투 증강제는 일반적으로 탄소 원자 4~12인 1가의 분지쇄 또는 직쇄 지방족, 고리지방족 또는 방향족 알코올; 탄소 원자 4~10인 고리지방족 또는 방향족 알데히드 또는 케톤, C10 -20인 시클로알카노일 아미드, 지방족, 고리지방족 및 방향족 에스테르, N,N-디-저급알킬설폭사이드, 불포화 오일, 테르펜 및 글리콜 실리케이트의 군으로부터 선택될 수 있다. 침투 증강제의 비제한적인 예는 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제 등이다.
전달 장치를 환자의 원하는 위치에 적용한 후, 예를 들어 교합 붕대(occlusive bandage)로 전달 장치를 교합시킴으로써 오피오이드 작용제의 침투를 증강시킬 수 있다. 침투는 예를 들어, 클리핑(clipping), 쉐이빙(shaving) 또는 탈모제를 이용하여 부착 자리의 털을 제거함으로써 증강될 수 있다. 침투를 증강시키는 다른 방법은 적외선 램프 등으로 부착된 패치의 자리에 열을 가하는 것이다. 오피오이드 작용제의 침투를 증강시키는 다른 방법은 전리 수단의 이용을 포함한다.
특정 형태에서, 경피 전달 장치는 접착시 피부를 조절하여 약물 흡수를 촉진하는 연화제를 포함한다. 적합한 연화제는 도데칸올, 운데칸올, 옥탄올, 알코올 성분이 폴리에톡시화 알코올일 수 있는 카르복시산의 에스테르, 디-n-부틸아디아페이트 등의 디카르복시산의 디에스테르, 및 트리글리세라이드, 특히 카프릴산/카프르산 또는 코코넛 오일의 중쇄(medium-chain) 트리글리세라이드 등의 고급 알코올을 포함한다. 적합한 연화제의 예로는 다가 알코올, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜에 의하여 에테르화될 수 있는 레불린산, 카프릴산, 글리세롤 및 1,2-프로판디올을 들 수 있다.
특정 형태에서, 오피오이드 작용제에 대한 용매가 본 발명의 경피 전달 장치에 포함된다. 바람직하게, 용매는 오피오이드 작용제를 충분한 정도로 용해시킴으로써, 완전한 염 형성을 방지한다. 적합한 용매의 비제한적 예는 적어도 하나의 산성 기를 가지는 용매이다. 모노메틸글루타레이트 및 모노메틸아디페이트 등의 디카르복시산의 모노에스테르가 특히 적합하다.
본 발명의 경피 전달 장치에 포함될 수 있는 다른 약학적으로 허용가능한 화합물은 셀룰로오스 유도체 등의 점도 증강제, 구아검 등의 자연 또는 합성 검 등을 포함한다.
본 발명의 특정 형태에서, 경피 전달 장치는 제거 가능한 보호층을 더 포함한다. 제거 가능한 보호층은 적용 전에 제거되며, 예를 들어, 실리콘 처리에 의하여 제거가능하도록 만들어지기만 한다면, 전술한 백킹층 제조에 이용되는 물질로 이루어질 수 있다. 제거 가능한 보호층의 다른 예는 폴리테트라-플루오로에틸렌, 처리된 페이퍼, 알로판, 폴리비닐클로라이드 등이다. 일반적으로 제거 가능한 보호층은 접착제층과 접촉하며, 원하는 적용시간까지, 접착제의 원래 상태를 유지하는 편리한 수단을 제공한다.
원하는 투여 기간 동안 원하는 유속을 유지하기 위하여, 원하는 시간 동안 환자에게 전달되어야 하는 양보다 실질적으로 많은, "과량"의 활성제를 경피 전달 장치에 포함시킬 필요가 있다는 것이 경피 전달 장치 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들어, 3일 기간 동안 원하는 유속을 유지하기 위하여, 활성제의 3일 간의 투여량 100% 보다 훨씬 많은 양을 경피 전달 장치에 포함시켜야 하는 것으로 생각되었다. 활성제 잔유물은 경피 전달 장치에 남게 된다. 경피 전달 장치에 존재하는 활성제 부분만이 피부에 흡수될 수 있는 것이다.
"과량"이라는 용어는 본 발명에서, 환자에게 전달되지 않은, 경피 장치에 포함된 오피오이드 진통제의 양을 의미한다. 과량은 충분한 농도 구배를 형성하여, 활성제가 경피 전달 장치로부터 환자의 피부로 전달되어, 충분한 치료 효과를 나타내도록 하기 위하여 필요하다.
바람직하게, 본 발명의 경피 전달 장치는, 장기 투여기간 동안 마이크로스피어에 함유된 오피오이드 길항제를 비방출 또는 실질적으로 비방출시키면서, 오피오이드 작용제를 환자에게 일정한 방식 또는 규칙적인 방식으로 방출시키도록 하는데 이용된다.
오피오이드 작용제와 결합하여 포함될 수 있는 비-오피오이드 진통제의 예는 아세트아미노펜, 페나세틴 및 비스테로이드계 항염증제이다. 적합한 비스테로이드계 항염증제는 아스피린, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록스산, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도페타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 톨페남산, 디플루리살, 플르페니살, 피록시캄, 수독시캄 또는 이속시캄, 약학적으로 혀용되는 그의 염 및 혼합물을 포함한다. 다른 적합한 비스테로이드계 함염증제는 셀레콕십, DUP-697, 플로설리드, 멜록시캄, 6-MNA, L-745337, 로페콕십, 나부메톤, 니메설리드, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, D-1367, SC-5766, PD-164387, 에토리콕십, 발데콕십, 파레콕십, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 혼합물을 포함한다.
오피오이드 작용제와 결합할 수 있는 다른 활성제의 예는 클로르프로마진, 페르페나진, 트리플루프로마진, 프로클로르페라진, 트리에틸페라진, 메토클로프로프라미드, 시클리진, 메클리진, 스코폴아민, 디펜하이드라민, 부클리진, 디멘하이드레이트 및 트리메토벤즈아미드 등의 구토 방지제/현기증 방지제; 온단세트론, 그라니세트론 및 돌라세트론 등의 5-HT3 수용체 길항제; 메프로바메이트, 벤조디아제핀, 부스피론, 하이드록시진 및 독세핀 등의 항불안제 등을 들 수 있다.
종래 알려진 경피 장치는 전술한 바와 같이 매트릭스, 저장소 및/또는 접착제층 오피오이드-길항제 함유 마이크로스피어를 포함함으로써 변경되어, 그러한 장치의 남용 가능성을 저하시킬 수 있는 것으로 생각된다. 예를 들어, 본 발명에 이용되는 경피 전달 장치는 미국특허공보 제5,240,711호; 제5,225,199호; 제4,588,580호; 제5,069,909호; 제4,806,341호; 제5,026,556호; 및 McQuinn R. L. et al., "Sustained Oral Mucosal Delivery in Human Volunteers", J. Controlled Release; (34)1995(243-250)에 기재된 특정 측면을 이용할 수 있다.
본 발명은 활성제 남용을 방지하기 위하여, 상이한 활성제/길항제 조합(즉, 비오피오이드)을 이용하는 여기 개시된 경피 투여 제제에 관한 것이다. 예를 들어, 벤조디아제핀이 본 발명의 경피 투여 제제에 활성제로서 이용되는 경우, 비방출 벤조디아제핀 길항제가 경피 투여 제제에 이용될 수 있다. 바르비투레이트가 본 발명의 경피 투여 제제에 활성제로서 이용되는 경우, 비방출 바르비투레이트 길항제가 경피 투여 제제에 이용될 수 있다. 암페타민이 본 발명의 경피 투여 제제에 활성제로서 이용되는 경우, 비방출 암페타민 길항제가 경피 투여 제제에 이용될 수 있다.
"벤조디아제핀"이라는 용어는 벤조디아제핀 및 중앙신경계를 억제할 수 있는 벤조디아제핀의 유도체인 약물을 나타낸다. 벤조디아제핀은 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로라제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 메틸페니데이트 및 그의 혼합물을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 이용될 수 있는 벤조디아제핀 길항제는 플루마제닐을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
바르비투레이트는 바르비투르산(2,4,6-트리옥소헥사하이드로피리미딘)으로부터 유도되는 진정,수면 약물을 나타낸다. 바르비투레이트는 아모바르비탈, 아프로바르보탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 메토헥시탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈 및 그의 혼합물을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 이용될 수 있는 바르비투레이트 길항제는 여기 기재된 바와 같이 암페타민을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
흥분제는 중앙신경계를 흥분시키는 약물을 나타낸다. 흥분제는 암페타민, 덱스트로암페타민 수지 복합체, 덱스트로암페타민, 메타암페타민, 메틸페니데이트 및 그의 혼합물 등의 암페타민을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 이용될 수 있는 흥분제 길항제는 여기 기재된 바와 같이, 벤조디아제핀을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 활성제 남용을 방지하기 위하여 길항제가 아닌 역작용제(adverse agent)를 이용하는 여기 개시된 경피 투여 제제에 관한 것이다. "역작용제"란 용어는 방출 제제 투여시에 불쾌한 효과를 나타내는 약물을 나타낸다. 길항제가 아닌 역작용제의 예로는 구토제(emitics), 자극제(irritants) 및 고미제(bittering agent)를 들 수 있다.
구토제는 이페칵 및 아포모르핀을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
자극제는 캡사이신, 캡사이신 유사체 및 그의 혼합물을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 캡사이신 유사체는 레지니페라톡신, 티니아톡신, 헵타노일이소부틸아미드, 헵타노일 구아이아크릴아미드, 다른 이소부틸아미드 또는 구아이아크릴아미드, 디하이드로캡사이신, 호모바닐릴 옥틸에스테르, 노나노일 바닐릴아미드 및 그의 혼합물을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
고미제는 향신유; 향료(flavoring aromatics); 올레오레진; 식물, 잎, 꽃으로부터의 추출물; 과일 향료; 수크로오스 유도체; 클로로수크로오스 유도체; 퀴닌 설페이트; 데나토늄 벤조에이트; 및 그의 혼합물을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
도 1은 본 발명에 의한 경피 전달 장치의 일 형태의 단면도이다. 상기 장치는 금속 포일, 플라스틱 필름, 또는 상이한 물질의 라미네이트 등의 불침투성 백킹층(10)을 가진다. 백킹층(10)과 접촉하여 밑에, 폴리머 및 오피오이드 길항제를 함유하는 마이크로스피어(11)와 오피오이드 작용제를 포함하는 매트릭스층(12)이 위치한다. 상기 매트릭스층(12)은 오피오이드 작용제의 저장소로서 작용하고, 또한, 경피 전달 장치를 환자의 피부에 접착시키는 접착제로서도 작용한다.
도 2는 본 발명에 의한 경피 전달 장치의 일 형태의 단면도이다. 상기 장치는 불침투성 백킹층(13) 및 상기 백킹층(13)에 접촉하여 밑에 놓인 매트릭스층(15)을 가지므로, 도 1에 도시된 것과 유사하다. 상기 매트릭스층(15)은 폴리머 및 오이피오이드 길항제를 함유하는 마이크로스피어(14)와 오피오이드 작용제를 함유한다. 상기 경피 전달 장치는 상기 매트릭스층(15)과 접촉하고, 상기 백킹(13)층의 특정 부분과 접촉하며, 경피 전달 장치를 환자의 피부에 접착시킬 수 있는, 분리된 접착제층(16)을 가진다.
도 3은 본 발명에 의한 경피 전달 장치의 일 형태의 단면도이다. 상기 장치는 불침투성 백킹층(17) 및 상기 백킹층(17)에 접촉하며 밑에 위치하는 매트릭스 층(18)을 가진다. 상기 매트릭스층(18)은 폴리머 및 오피오이드 길항제를 함유하는 마이크로스피어(20)와 오피오이드 작용제를 포함한다. 상기 매트릭스층(18)은 경피 전달 장치를 환자 피부에 접착시키는 접착제로서 작용한다. 상기 경피 전달 장치는 상기 매트릭스층(18)과 접촉하며 밑에 위치하는 제거가능한 보호층(19)을 가지며, 상기 보호층(19)은 경피 전달 장치 적용 전에 제거된다.
도 4는 본 발명에 의한 경피 전달 장치의 일 형태의 단면도이다. 상기 장치는 불침투성 백킹층(21) 및 상기 백킹층(21)과 접촉하며 밑에 위치하는 매트릭스층(22)을 가진다는 점에서 도 3에 도시된 장치와 유사하다. 매트릭스층(22)은 폴리머 및 오피오이드 길항제를 함유하는 마이크로스피어(25)와 오피오이드 작용제를 포함한다. 또한, 상기 경피 전달 장치는 상기 매트릭스층(22)과 접촉하여 밑에 위치하며, 경피 전달 장치를 환자 피부에 접착시킬 수 있는 접착제층(23)을 가진다. 상기 경피 전달 장치는 상기 접착제층(22)과 접촉하여 밑에 위치하는 제거가능한 보호층(24)을 가지며, 상기 보호층은 경피 전달 장치 적용 전에 제거된다.
도 5는 실시예 1에 의하여 제조된 마이크로스피어로부터 날트렉손의 인-비트로(in-vitro) 방출을 도시한다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 1
본 실시예에 개시된 방법을 이용하면서, 상이한 분자량의 락티드/글리콜라이드(65:35) 폴리머(40 KD, 0.01% 칼슘클로라이드를 포함하는 40 KD, 40 KD와 저분자량(약 10 KD)의 50:50 혼합물 및 11 KD)를 이용하여 날트렉손 함유 마이크로스피어를 제조하였다.
수중유중수형(w/o/w) 이중 에멀젼 용매 추출/증발 기술을 이용하여, 날트렉손 함유 마이크로스피어를 제조하였다. 이 과정에서, 유화제로서 0.05%(w/v) 폴리비닐알코올(PVA)을 함유하는 인산염-완충 살린(phosphate-buffered saline, "PBS")(pH 7.4) 용액에 날트렉손을 용해시켜, 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA)을 함유하는 에틸아세테이트와 혼합하였다. 에멀젼화는 15초간 초음파 처리함으로써 이루어졌다. 얻어진 에멀젼을 유화제로서 0.05%(w/v) PVA를 함유하는 PBS(pH 7.4)에 더 주입하여, 이중 w/o/w 에멀젼을 제조하였다. 이후 분산액을 일정한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 제1 에멀젼으로부터 에틸아세테이트를 외부상으로 추출하기 위하여, 0.05%(w/v) PVA를 함유하는 제2 완충 용액(pH 7.4)을 3 ㎖/min의 속도로 계속 가하였다. 용매 추출/증발 단계 전반에 걸쳐 제2 에멀젼의 온도를 저온 서큘레이터를 이용하여 일정하게 유지하였다. 얻어진 날트렉손 함유 마이크로스피어를 진공 여과로 수집하여, PBS로 3번 세척하였다. 그리고 나서 마이크로스피어를 하룻밤 동안 진공 건조시키고, 4℃에서 보관하였다.
마이크로스피어의 날트렉손 함량을 하기 표 1에 나타낸다.
폴리머 전체 마이크로스피어에 대한 날트렉손의 함량
40 KD 42.2%
40 KD 및 0.01% 칼슘클로라이드 42.3%
40 KD 및 저분자량(약 10 KD)의 50:50 혼합물 39.3%
11 KD 28.8%
실시예 2
실시예 1에서 제조한 마이크로스피어를 가상 추출 조건(simulated extraction condition)에 노출시켜, 마이크로스피어로부터 날트렉손의 인-비트로 방출을 결정하였다. 추출은 0.5N NaCl 및 pH 6.5 인산염 완충액을 이용하여 수행하였다. 샘플 크기는 100 ㎎ 마이크로스피어로 하였고, 날트렉손 방출을 0.5, 1 및 4시간에 측정하였다. 그 결과를 표 2 및 도 5에 나타낸다.
폴리머 날트렉손 양 (100 ㎎의 마이크로스피어 당) 30분에서의 방출 1시간에서의 방출 4시간에서의 방출
40 KD 염기로서 28.8 ㎎ 54.7% 57.8% 64.6%
40 KD 및 0.01% 칼슘클로라이드 염기로서 42.2 ㎎ 0 1.2% 1.2%
40 KD 및 저분자량(약 10 KD)의 50:50 혼합물 염기로서 39.3 ㎎ 6.4% 7.6% 14.0%
11 KD 염기로서 42.3 ㎎ 2.4% 3.5% 5.9%
주어진 마이크로스피어 제형으로부터 방출되는 길항제의 양에 근거하여, 마이크로스피어에 함유되는 길항제 양을 조절하여 적용시에 원하는 양의 방출을 얻을 수 있다.
실시예 3 (예측 실시예)
마이크로스피어는 하기와 같이 제조한다. 날트렉손을 필수량의 젤라틴, Tween 80 및 물과 혼합하여, 가열한다. 그리고 나서, 혼합물을 알루미늄 모노스테아레이트, Span 80 및 대두유의 혼합물에 분산시켜서 마이크로에멀젼을 형성한다. 마이크로에멀젼을 마이크로플루다이저로 균질화한다. 그 후, 마이크로에멀젼을 PLGA-아세토니트릴 용액에 분산시킨다. 그리고 나서, 상압하에서 증발시킴으로써 아세토니트릴을 에멀젼으로부터 제거하여, 경피 전달 장치에 결합되는 날트렉손 함유 마이크로스피어를 제조한다.
실시예 4 (예측 실시예)
하기에 기재된 바와 같이, 국제공개공보 WO96/19975(1996. 7. 4 공개)의 기재에 따라, 실시예 1에서 제조한 날트렉손 함유 마이크로스피어를 첨가하여, 경피 패치를 제조한다.
2-에틸헥실아크릴레이트, 비닐아세테이트, 아크릴산(용해제는 37:26:26:4:1의 비율인 에틸아세테이트:헵탄:이소프로판올:톨루올:아세틸아세토네이트)을 함유하는 자가가교결합 아크릴레이트 코폴리머를 가지는 1.139 g의 47.83 w/w% 폴리아크릴레이트 용액, 100 g의 레불린산, 150 g의 올레일올레이트, 100 g의 폴리비닐피롤리돈, 150 g의 에탄올, 200 g의 에틸아세테이트 및 100 g의 부프레노르핀 염기를 균질화한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 육안으로 모든 고체 물질이 용해되었는지 확인한다. 증발 손실은 중량 측정하여 필요한 경우 에틸아세테이트 첨가로 용매를 보충함으로써 제어된다. 그 후, 혼합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한 날트렉손 마이크로스피어와 혼합한다. 이 혼합물을 420 ㎜ 넓은 투명 폴리에스테르 포일로 옮긴다. 용매를 열을 가한 공기로 건조하여 제거한다. 그리고 나서, 실링 필름을 폴리에스테르 포일로 덮는다. 적합한 커팅 도구로 표면적이 약 16 ㎠가 되도록 자른다.
본 발명을 특정 바람직한 형태로서 기재하고 나타내었지만, 본 발명의 정신 및 범위 내에서 변경이 이루어질 수 있음은 당업자에게 자명하다. 그러한 변경도 하기 특허청구범위 내에 속하는 것이다.
본 발명에 의하면 오피오이드 진통제를 함유하고, 남용 가능성을 저하시킨 경피 전달 장치를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면 남용 가능성을 저하시킨 오피오이드-함유 경피 전달 장치로 통증을 치료하는 방법을 제공할 수 있다.

Claims (36)

  1. 유효량의 오피오이드 작용제를 포함하는 약물 함유층 및 상기 약물 함유층에 분산된 복수의 마이크로스피어를 포함하며,
    상기 마이크로스피어는 오피오이드 길항제를 포함하고,
    a) 상기 약물 함유층에서 오피오이드 작용제 함유 제제의 벌크로부터 육안으로 식별 불가능하거나; 또는
    b) 직경이 1~500 ㎛인 평균 크기를 가지는
    경피 전달 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 a)에서, 상기 마이크로스피어는 직경이 1~500 ㎛인 평균 크기를 가지는
    경피 전달 장치.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 b)에서, 상기 마이크로스피어는 직경이 1~300 ㎛인 평균 크기를 가지는
    경피 전달 장치.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 복수의 마이크로스피어는 폴리머 매트릭스에 분산된 오피오이드 길항제를 포함하는
    경피 전달 장치.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로스피어는 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리(오르토에스테르), 폴리사카라이드, 시클로덱스트린, 키토산, 폴리(Σ-카프로락톤), 폴리안하이드라이드, 알부민, 그의 블랜드와 코폴리머, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 더 포함하는
    경피 전달 장치.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로스피어는 오피오이드 길항제 및 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리(오르토에스테르), 폴리사카라이드, 시클로덱스트린, 키토산, 폴리(Σ-카프로락톤), 폴리안하이드라이드, 알부민, 그의 블랜드 및 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머로 이루어지는
    경피 전달 장치.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로스피어는 폴리머 매트릭스에 분산된 오피오이드 길항제로 이루어지는
    경피 전달 장치.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로스피어는 직경이 300~500 미크론, 200~500 미크론, 125~200 미크론, 50~100 미크론, 1~200 미크론, 1~100 미크론 또는 100~500 미크론인 평균 크기를 가지는
    경피 전달 장치.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 경피 전달 장치가 씹혀서 부숴지거나, 젖거나, 구멍이 나거나, 찢어지거나, 또는 마이크로스피어의 완전성을 파괴하는 다른 처리가 행해지면, 상기 오피오이드 길항제가 방출되는
    경피 전달 장치.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 경피 전달 장치가 씹혀서 부숴지거나, 눌려서 부숴지거나, 용매에 용해되거나, 또는 마이크로스피어의 완전성을 파괴하는 다른 처리가 행해지는 경우 및 경구, 비강, 비경구 또는 설하 투여되는 경우에, 상기 오피오이드 작용제의 효과가 부분적으로 또는 전체적으로 차단되는
    경피 전달 장치.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 오피오이드 길항제는 안정한 결정성 입자의 형태인
    경피 전달 장치.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로스피어는 상기 약물 함유층 내에 균일하게 분산된
    경피 전달 장치.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 오피오이드 작용제는 펜타닐, 수펜타닐, 부프레노르핀, 하이드로코돈, 모르핀, 하이드로모르폰, 옥시코돈, 코데인, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 옥시모르폰, 디하이드로코데인, 트라마돌, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    경피 전달 장치.
  14. 제1항 또는 제13항에 있어서,
    상기 오피오이드 길항제는 날트렉손, 날록손, 날메펜, 디프레노르핀, 날멕손, 시프레노르핀, 알라조신, 옥실로르판, 시클로판, 날로르핀, 날부핀, 부프레노르핀, 부토르파놀, 시클라조신, 펜타조신, 레발로르판, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    경피 전달 장치.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 오피오이드 길항제는 날트렉손 또는 약학적으로 허용가능한 그의 부가염인
    경피 전달 장치.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 오피오이드 진통제는 환자 피부에 고정된 경우에 2~8일의 기간 동안 진통 효과를 제공하는 유효량인
    경피 전달 장치.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 약물 함유층은 매트릭스층이며,
    상기 매트릭스는 바람직하게, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 코폴리머, 에틸렌/에틸아크릴레이트 코폴리머, 에틸렌비닐아세테이트 코폴리머, 실리콘, 고무, 고무 유사 합성 호모-, 코- 또는 블록 폴리머, 폴리아크릴에스테르 및 그의 코폴리머, 폴리우레탄, 폴리이소부틸렌, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐클로라이드-비닐아세테이트 코폴리머, 폴리메타크릴레이트 폴리머(하이드로겔), 폴리비닐리덴클로라이드, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 에틸렌-비닐알코올 코폴리머, 에틸렌-비닐옥시에탄올 코폴리머, 실리콘(예, 폴리실록산-폴리메타크릴레이트 코폴리머 등의 실리콘 코폴리머), 셀룰로오스 폴리머(예, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 에스테르), 폴리카보네이트, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 포함하는
    경피 전달 장치.
  18. 제4항에 있어서,
    상기 매트릭스는 실리콘 폴리머, 가교결합 가능한 실리콘 폴리머, 가교결합 가능한 디메틸 및/또는 디메틸비닐 실록산 단위를 가지는 코폴리머, 스티렌 및 1,3-디엔에 기초한 블록 코폴리머, 폴리이소부틸렌, 아크릴레이트, 메타크릴레이트 또는 그 혼합물에 기초한 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는
    경피 전달 장치.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 매트릭스층과 인접하여 접촉하며, 치료학적 활성제가 투과할 수 있는 접착제층을 더 포함하는
    경피 전달 장치.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 약물 함유층은 접착제층, 저장층 또는 그 혼합물인
    경피 전달 장치.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 저장층은, 상기 저장층 위에 놓여져서 실질적으로 동일 공간에 걸치는 속도 제어 맴브레인층을 더 포함하며; 바람직하게는 상기 맴브레인층과 인접하여 접촉하며, 치료학적 활성제가 투과할 수 있는 접착제층을 더 포함하는
    경피 전달 장치.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 접착제층을 덮어서 부착되며, 경피 전달 장치 이용시에 제거가능한 보호층을 더 포함하는
    경피 전달 장치.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 경피 전달 장치는 경피 패치, 경피 플라스터, 경피 디스크 및 전리 경피 장치로 이루어진 군으로부터 선택되는 장치인
    경피 전달 장치.
  24. 유효량의 오피오이드 작용제를 포함하는 약물 함유층을 형성하고;
    오피오이드 길항제를 포함하는 복수의 마이크로스피어를 상기 약물 함유층에 분산시키는 것을 포함하는
    제1항에 기재된 경피 전달 장치의 제조방법.
  25. 남용가능성이 감소된 오피오이드 작용제 경피 전달 장치를 얻기 위하여, 오피오이드 길항제를 포함하는 복수의 마이크로스피어를 오피오이드 경피 장치에 결합시킴으로써 제1항에 기재된 경피 전달 장치를 제조하는 것을 포함하는, 오피오이드 작용제 경피 전달 장치의 남용 방지 방법.
  26. 통증 진정이 요구되는 환자의 피부에 적용됨으로써 환자에게 2일 내지 8일의 시간 동안 진통 효과를 제공하는, 제1항 기재의 경피 전달 장치.
  27. 삭제
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