CN105287388B - 高分散咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法 - Google Patents
高分散咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请公开了一种负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒,包括无机纳米载体和所述无机纳米载体上吸附的咔唑磺酰胺衍生物。所述纳米粒通过将活性组分咔唑磺酰胺衍生物负载在无机纳米材料上,大幅提高了活性组分咔唑磺酰胺衍生物的溶出度和溶解度。
Description
技术领域
本申请涉及一种高分散咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法,属于化学领域。
背景技术
微管蛋白抑制剂是一类很有效的抗肿瘤药物,随着紫杉醇在临床上的广泛应用,和对微管的结构与功能的深入认识,以微管蛋白为靶点的抗肿瘤药物的研究与开发日益引起了全世界制药公司的关注。
目前,紫杉醇和长春碱类微管蛋白抑制剂已成功应用于临床治疗各类肿瘤,但其作为一种大分子的天然产物,其合成难度大,生物利用度低,有毒副作用,特别是,多重耐药的糖蛋白的出现,使其治疗性受到了严重挑战。因此,合成新型的,对各类肿瘤有效的小分子微管蛋白抑制剂是必要的。
中国专利(授权公告号CN 1807413B)公开了一种咔唑磺酰胺衍生物,是一类新的小分子微管蛋白抑制剂,不仅具有抗微管作用,还具有显著的抗肿瘤活性,并且具有分子量小,合成简单,毒副作用小的优点,具有良好的应用前景。
咔唑磺酰胺衍生物有显著的抗肿瘤活性,但该化合物很难溶于水,其溶出度远远达不到药典规定要求。要使制成的药剂具有良好的溶出度、溶解度,是亟待解决的问题。
发明内容
根据本申请的一个方面,提供了一种负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒,通过将活性组分咔唑磺酰胺衍生物负载在无机纳米材料上,大幅提高了活性组分咔唑磺酰胺衍生物的溶出度和溶解度。
所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒,其特征在于,包括无机纳米载体和所述无机纳米载体上吸附的咔唑磺酰胺衍生物;
所述纳米粒中,咔唑磺酰胺衍生物与无机纳米载体的重量比例为:
咔唑磺酰胺衍生物:无机纳米载体=0.5~20:100;
所述咔唑磺酰胺衍生物选自具有式I所示结构式的化合物中的至少一种:
其中,
R1代表氢或者R1代表连接于苯环的一个或多个硝基、氨基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羟基、巯基、碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为1~6的烷氧基、芳基氧基、碳原子数为1~6的烷硫基、芳基硫基;
R2代表:氢或碳原子数为1~6的烷基;
X代表:SO2NR3或NR3SO2,其中R3代表:氢、碳原子数为1~6的烷基或者式II所示的取代的酰基;
式II中R1代表:碳原子数为1~6的烷基或式III所示的胺取代烷基;
式III中,n=1~6;R2、R3分别代表相同或不同的以下基团:氢、碳原子数为1~6的烷基、羟基烷基、胺基烷基;或者R2、R3通过氮连接在一起形成的5~7元环胺基团;
Ar代表:取代的苯基、取代的吡啶基、嘧啶基、取代的嘧啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、萘基或咔唑基;
所述取代苯基是苯基上至少一个氢原子被取代基所取代形成的基团;所述取代吡啶基是吡啶基上至少一个氢原子被取代基所取代形成的基团;所述取代嘧啶基是嘧啶基上至少一个氢原子被取代基所取代形成的基团;
所述取代基选自碳原子数为1~6的烷基、碳原子数为1~6的烷氧基、碳原子数为1~6的烷硫基、羟基、巯基、氨基、酰胺基、酯基、硝基、氰基或卤素;
所述咔唑磺酰胺衍生物不包括以下化合物:
9-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺;
N-(4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-3-磺酰胺;
9-乙基-N-(4-氯苯基)-咔唑-3-磺酰胺;
N-(4-氯苯基)-9H-咔唑-3-磺酰胺;
N-(9-乙基咔唑-3-取代)-2,5-二氯苯磺酰胺;
N-(9-甲基咔唑-3-取代)-N-甲基-2,4二氯苯磺酰胺;
N-(9-乙基咔唑-3-取代)-2,5-二溴苯磺酰胺。
优选地,所述咔唑磺酰胺衍生物选自:
9-乙基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(以下简写为化合物1);
9-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(以下简写为化合物2);
N-(2,4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(以下简写为化合物3);
N-(2,5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(以下简写为化合物4);
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(以下简写为化合物5);
N-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(以下简写为化合物6);
N-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺(以下简写为化合物7);
N-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(以下简写为化合物8);
N-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺(以下简写为化合物9);
9-甲基-N-(2,4,6-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(以下简写为化合物10);
9-乙基-6-硝基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(以下简写为化合物11);
6-氨基-9-乙基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(以下简写为化合物12);
9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-取代)-咔唑-3-磺酰胺(以下简写为化合物13);
N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺(以下简写为化合物14);
N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺(以下简写为化合物15);
9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-3-取代)-咔唑-3-磺酰胺(以下简写为化合物16);
N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-乙基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺(以下简写为化合物17);或
N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-甲基咔唑-3-磺酰胺(以下简写为化合物18)。
进一步优选地,所述咔唑磺酰胺衍生物是N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺,具有如下结构式:
优选地,所述的负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒中无机纳米载体为纳米氧化锌和/或纳米氧化硅。
优选地,所述无机纳米载体的平均粒径为5nm~500nm。进一步优选地,所述无机纳米载体的平均粒径为5nm~300nm。更进一步优选地,5nm~80nm。
优选地,所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒中还含有泊洛沙姆188。进一步优选地,所述泊洛沙姆188与无机纳米载体的重量比例为:
泊洛沙姆188:无机纳米载体=0.15~6:1。
根据本申请的又一方面,提供所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒的制备方法,其特征在于,将咔唑磺酰胺衍生物和无机纳米载体置于有机溶剂中,超声不少于1分钟后,除去有机溶剂,经干燥即得所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒。优选地,所述咔唑磺酰胺衍生物与无机纳米载体的重量比例为0.5~20:100。
根据本申请的又一方面,提供所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒的制备方法,其特征在于,将咔唑磺酰胺衍生物、无机纳米载体和泊洛沙姆188置于有机溶剂中,超声不少于1分钟后,除去有机溶剂,经干燥即得所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒。优选地,咔唑磺酰胺衍生物、泊洛沙姆188和无机纳米载体的重量比例为0.5~20:15~600:100。
优选地,所述有机溶剂是乙醇和/或四氢呋喃。
优选地,所述除去有机溶剂的方法是在不超过50℃减压条件下,旋转蒸发除去有机溶剂。
优选地,所述干燥的方法是在室温下真空干燥。
根据本申请的又一方面,提供一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括辅料和负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒;其中所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒选自上述任一负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒、根据上述任一方法制备得到的负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒中的至少一种。
优选地,所述辅料包括乳糖和β-环糊精。进一步优选地,所述药物组合物中,负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒、乳糖和β-环糊精的重量比例为:
负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒:乳糖:β-环糊精=1:1~10:1~3。
根据本申请的又一方面,提供一种抗肿瘤药物分散片,其特征在于,含有负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒、乳糖、β-环糊精、粘合剂、崩解剂和润滑剂;
所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒选自上述任一负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒、根据上述任一方法制备得到的负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒中的至少一种。
所述粘结剂是聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙基纤维素;所述崩解剂选自交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种;所述润滑剂是硬脂酸镁和/或微粉硅胶。
优选地,所述抗肿瘤药物分散片中还含有矫味剂。进一步优选地,所述矫味剂选自糖粉、甜菊糖、阿巴斯甜中的至少一种。
本申请中,“烷基”,是指烷烃化合物分子上失去任意一个氢原子所形成的基团,所述烷烃化合物包括直链烷烃、支链烷烃、环烷烃、带有支链的环烷烃。
本申请能产生的有益效果包括:
1)本申请所提供的负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒,通过将活性组分咔唑磺酰胺衍生物负载在无机纳米材料上,大幅提高了活性组分咔唑磺酰胺衍生物的溶出度和溶解度。
2)本申请所提供的制备方法简单,环境友好,适合大规模生产。
3)本申请所提供的药物组合物,不仅具有抗微管作用和显著的抗肿瘤活性,而且药物组合物中的活性组分咔唑磺酰胺衍生物的溶解度高。
4)本申请所提供的分散片,分散性好且具有较高的稳定性。一方面,当分散片中的水溶性辅料溶解时,活性组分具有很高的溶出速度;另一方面,分散片对高温、强光、高湿环境有具有较高的耐受性,能够在高温、强光、高湿环境中长期稳定存放。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请,但本申请并不局限于这些实施例。
本申请实施例中的咔唑磺酰胺衍生物按照授权公告号为CN 1807413B的中国专利公开的方法合成。
本申请实施例中的纳米氧化锌购买自青岛纳卡森锌业科技有限公司的医药级纳米氧化锌,具体参数如下表1所示:
表1
原料 | ZnO纯度 | 平均粒径 | 比表面积 |
纳米氧化锌A | 99% | 20nm | 60m<sup>2</sup>/g |
纳米氧化锌B | 98% | 57nm | 62m<sup>2</sup>/g |
纳米氧化锌C | 95% | 80nm | 75m<sup>2</sup>/g |
本申请实施例中的纳米氧化硅购买自上海允复纳米科技有限公司,具体参数如下表2所示:
表2
原料 | SiO<sub>2</sub>纯度 | 平均粒径 | 比表面积 |
纳米氧化硅A | 99.9% | 5nm | 280m<sup>2</sup>/g |
纳米氧化硅B | 99.9% | 40nm | 240m<sup>2</sup>/g |
纳米氧化硅C | 99.9% | 300nm | 100m<sup>2</sup>/g |
纳米氧化硅D | 99.9% | 500nm | 80m<sup>2</sup>/g |
如无特别说明,本申请的实施例中的其他原料和仪器均通过商业途径购买。
实施例1制备负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒
将1g活性药物成分化合物1溶解到20mL乙醇中,再加入10g纳米氧化锌A。混合搅拌后,超声处理1分钟。再于40℃下减压旋转蒸发至溶剂蒸发完全。真空干燥2小时,研细后过80目筛,得到的固体颗粒记为样品1-1#。
样品1-2#~样品1-21#的制备操作与样品1-1#相同,不同的是原料种类、用量、蒸发温度,样品1-1#~样品1-21#的各物质种类、用量及蒸发温度见表3所示。其中,样品1-1#~样品1-21#的无机纳米载体的用量均为10g。
表3
实施例2制备负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒
与实施例1中的样品1-1#的制备步骤一致,区别是,20mL乙醇中,除化合物1和纳米氧化锌A外,还加入1.5g泊洛沙姆188。混合搅拌后,超声处理5分钟,再于50℃下减压旋转蒸发至溶剂蒸发完全,真空干燥2小时,得到的固体记为样品2-1#。
样品2-2#~样品2-21#的制备操作分别与样品2-1#相同,不同的是泊洛沙姆188的加入量和蒸发温度,样品2-1#~样品2-21#的各物质种类、用量及蒸发温度见表4所示。其中,样品2-1#~样品2-21#的无机纳米载体的用量均为10g。
表4
实施例3片剂制备
片剂1-1#的制备:
将50g样品1-1#磨碎后与150gβ-环糊精混合后,加入将350g乳糖粉末。再加入过100目筛的交联羧甲基纤维素钠22g、阿斯巴甜0.2g,并混合均匀。加入5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液至能够制得软材,再用20目筛制粒,于80℃干燥,18目筛整粒。将得到的颗粒,加微粉硅胶6g混合,压片。制成1000片。
片剂1-2#~片剂1-21#和片剂2-1#~片剂2-21#的制备:
制备片剂1-2#~片剂1-21#和片剂2-1#~片剂2-21#的操作过程与片剂1-1#的制备过程一致,只是分别将样品1-1#换成样品1-2#~样品1-21#和样品2-1#~样品2-21#。
对比例1片剂制备
片剂D1#的制备:
制备片剂D1#的操作过程与片剂1-1#的制备过程一致,只是将样品1-1#换成化合物15。
实施例4溶出效果
对片剂1-1#~片剂1-21#、片剂2-1#~片剂2-21#和片剂D1#同时进行溶出度比较试验,按照中国药典2005年版规定的方法,在人工胃液(0.1mol/L盐酸溶液)中,试验结果见表5:
表5
片剂 | 溶出度 | 片剂 | 溶出度 |
片剂1-1<sup>#</sup> | 95% | 片剂2-1<sup>#</sup> | 96% |
片剂1-2<sup>#</sup> | 97% | 片剂2-2<sup>#</sup> | 96% |
片剂1-3<sup>#</sup> | 96% | 片剂2-3<sup>#</sup> | 96% |
片剂1-4<sup>#</sup> | 96% | 片剂2-4<sup>#</sup> | 97% |
片剂1-5<sup>#</sup> | 97% | 片剂2-5<sup>#</sup> | 96% |
片剂1-6<sup>#</sup> | 96% | 片剂2-6<sup>#</sup> | 97% |
片剂1-7<sup>#</sup> | 96% | 片剂2-7<sup>#</sup> | 96% |
片剂1-8<sup>#</sup> | 97% | 片剂2-8<sup>#</sup> | 98% |
片剂1-9<sup>#</sup> | 96% | 片剂2-9<sup>#</sup> | 98% |
片剂1-10<sup>#</sup> | 98% | 片剂2-10<sup>#</sup> | 98% |
片剂1-11<sup>#</sup> | 98% | 片剂2-11<sup>#</sup> | 96% |
片剂1-12<sup>#</sup> | 98% | 片剂2-12<sup>#</sup> | 97% |
片剂1-13<sup>#</sup> | 98% | 片剂2-13<sup>#</sup> | 96% |
片剂1-14<sup>#</sup> | 96% | 片剂2-14<sup>#</sup> | 96% |
片剂1-15<sup>#</sup> | 96% | 片剂2-15<sup>#</sup> | 96% |
片剂1-16<sup>#</sup> | 97% | 片剂2-16<sup>#</sup> | 97% |
片剂1-17<sup>#</sup> | 96% | 片剂2-13<sup>#</sup> | 96% |
片剂1-18<sup>#</sup> | 96% | 片剂2-18<sup>#</sup> | 96% |
片剂1-19<sup>#</sup> | 96% | 片剂2-19<sup>#</sup> | 98% |
片剂1-20<sup>#</sup> | 97% | 片剂2-20<sup>#</sup> | 98% |
片剂1-21<sup>#</sup> | 96% | 片剂2-21<sup>#</sup> | 98% |
片剂D1<sup>#</sup> | 54% |
实施例5稳定性
高温试验
取片剂1-1#,置于平皿中,放置于60℃恒温干燥箱中10天,分别于第0天、第5天和第10天取样,检测稳定性项目,结果见表6,表明片剂1-1#具有良好的高温稳定性。
表6
时间 | 第0天 | 第5天 | 第10天 |
外观 | 白色片 | 白色片 | 白色片 |
药物活性成分含量 | 100.5% | 100.3% | 100.2% |
溶出度 | 95% | 95% | 94% |
采用同样的高温试验方法检测片剂1-2#~片剂1-21#和片剂2-1#~片剂2-21#,试验结果与片剂1-1#的结果相似,均表现出良好的高温稳定性。
高湿度试验
取片剂1-1#,置于平皿中,放于盛有KNO3饱和溶液(25℃、RH 92.5%)的干燥箱中10天,分别于第0天、第5天和第10天取样,检测稳定性项目,结果见表7,表明片剂1-1#具有良好的高湿度稳定性。
表7
时间 | 第0天 | 第5天 | 第10天 |
外观 | 白色片 | 白色片 | 白色片 |
药物活性成分含量 | 100.5% | 100.3% | 100.1% |
溶出度 | 95% | 94% | 94% |
采用同样的高湿度试验方法检测片剂1-2#~片剂1-21#和片剂2-1#~片剂2-21#,试验结果与片剂1-1#的结果相似,均表现出良好的高湿度稳定性。
强光照射试验
取片剂1-1#,置于平皿中,照度4500Lx的条件下,放置10天,分别于第0天、第5天和第10天取样,检测稳定性项目,结果见表8,表明片剂1-1#具有良好的强光照射稳定性。
表8
时间 | 第0天 | 第5天 | 第10天 |
外观 | 白色片 | 白色片 | 白色片 |
药物活性成分含量 | 100.5% | 100.4% | 100.3% |
溶出度 | 95% | 95% | 95% |
采用同样的高湿度试验方法检测片剂1-2#~片剂1-21#和片剂2-1#~片剂2-21#,试验结果与片剂1-1#的结果相似,均表现出良好的强光照射稳定性。
以上所述,仅是本申请的几个实施例,并非对本申请做任何形式的限制,虽然本申请以较佳实施例揭示如上,然而并非用以限制本申请,任何熟悉本专业的技术人员,在不脱离本申请技术方案的范围内,利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例,均属于技术方案范围内。
Claims (6)
1.一种负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒,其特征在于,包括无机纳米载体和所述无机纳米载体上吸附的咔唑磺酰胺衍生物;
所述纳米粒中,咔唑磺酰胺衍生物与无机纳米载体的重量比例为:
咔唑磺酰胺衍生物:无机纳米载体=0.5~20:100;
所述无机纳米载体为纳米氧化锌和/或纳米氧化硅;
所述无机纳米载体的平均粒径为5nm~500nm;
所述咔唑磺酰胺衍生物选自:
9-乙基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺;
9-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺;
N-(2,4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺;
N-(2,5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺;
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺;
N-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺;
N-(5-氯-2,4-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺;
N-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺;
N-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺;
9-甲基-N-(2,4,6-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺;
9-乙基-6-硝基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺;
6-氨基-9-乙基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺;
9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-取代)-咔唑-3-磺酰胺;
N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-乙基咔唑-3-磺酰胺;
N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-9-甲基咔唑-3-磺酰胺;
9-乙基-N-(2-甲氧基吡啶-3-取代)-咔唑-3-磺酰胺;
N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-乙基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咔唑-3-磺酰胺;或
N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-取代)-N-[(二甲胺基)乙酰基]-9-甲基咔唑-3-磺酰胺;
所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒的制备方法为,将咔唑磺酰胺衍生物和无机纳米载体置于有机溶剂中,超声不少于1分钟后,除去有机溶剂,经干燥即得所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒。
2.根据权利要求1所述的负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒,其特征在于,所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒中还含有泊洛沙姆188。
3.根据权利要求2所述的负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒,其特征在于,所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒的制备方法为,将咔唑磺酰胺衍生物、无机纳米载体和泊洛沙姆188置于有机溶剂中,超声不少于1分钟后,除去有机溶剂,经干燥即得所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒。
4.根据权利要求1或3所述的负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒,其特征在于,所述除去有机溶剂的方法是在不超过50℃减压条件下,旋转蒸发除去有机溶剂;所述干燥的方法是在室温下真空干燥。
5.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括乳糖、β-环糊精和负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒;其中所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒选自权利要求1至4任一项所述的负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒中的至少一种。
6.一种抗肿瘤药物分散片,其特征在于,含有负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒、乳糖、β-环糊精、粘合剂、崩解剂和润滑剂;
所述负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒选自权利要求1至4任一项所述的负载咔唑磺酰胺衍生物的纳米粒中的至少一种;
所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙基纤维素;所述崩解剂选自交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种;所述润滑剂是硬脂酸镁和/或微粉硅胶。
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两种难溶性药物-纳米多孔ZnO固体分散体的制备与提高药物溶出度机制的研究;高蓓等;《药学学报》;20111231;第46卷(第11期);第1399-1407页 |
丹参酮IIA二元载体固体分散体的研究;蒋艳荣等;《中国中药杂志》;20120531;第37卷(第10期);第1383-1387页 |
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