JPH0356496A - フルオロアミド誘導体 - Google Patents
フルオロアミド誘導体Info
- Publication number
- JPH0356496A JPH0356496A JP2118526A JP11852690A JPH0356496A JP H0356496 A JPH0356496 A JP H0356496A JP 2118526 A JP2118526 A JP 2118526A JP 11852690 A JP11852690 A JP 11852690A JP H0356496 A JPH0356496 A JP H0356496A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- diyl
- compound
- phenylene
- represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 3
- -1 nitro, amino, dimethylamino, hydroxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 71
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 9
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 7
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 2
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisocyanate Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)N=C=O BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 abstract description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N fluoroamine Chemical class FN MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 4
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 4
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 4
- ZMIBIIAWFMCVFD-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroacetamide Chemical class NC(=O)C(F)F ZMIBIIAWFMCVFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCC1 LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical class CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- HHSMTVFGLHKFIT-KQYRMMKASA-N (4s)-4-amino-2,2-difluoro-3-hydroxy-4-methyl-n-(2-phenylethyl)hexanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@](C)(N)C(O)C(F)(F)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 HHSMTVFGLHKFIT-KQYRMMKASA-N 0.000 description 1
- QAPXLUZMMFIIBI-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetrafluoropropan-2-one Chemical compound FC(F)C(=O)C(F)F QAPXLUZMMFIIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZBOVSFWWNVKRJ-UHFFFAOYSA-M 2-butoxycarbonylbenzoate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O YZBOVSFWWNVKRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ILBDCOLCHNVWNS-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ILBDCOLCHNVWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100063070 Bacillus subtilis (strain 168) degA gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241000192043 Echinochloa Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIPQASLPWJVQMH-DTORHVGOSA-N Orbifloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F QIPQASLPWJVQMH-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006680 Reformatsky reaction Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical group 0.000 description 1
- 210000003323 beak Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- ORPJQSFBLBHKPN-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methylsulfinylmethane Chemical compound ClCCl.CS(C)=O ORPJQSFBLBHKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- UCMFXAIFSBSDAQ-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O.CCCCCC(N)=O UCMFXAIFSBSDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000006060 molten glass Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940001566 orbax Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical class [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNWHGQJWIACOKP-UHFFFAOYSA-N zinc;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Zn+2] RNWHGQJWIACOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はフルオロアミド誘導体に関するものである．と
りわけ、ある種のトリペブチドイルジフルオロアセタミ
ド誘導体は、ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）の阻害
剤であり、このような阻害が必要とされる場合に、例え
ば、薬理学的、診断的および関連の研究においてまた肺
気腫のような組織退化変性の治療を含むＨＬＥが関与し
ている呻乳動物の治療において有用である．本発明はこ
れらのフルオロアミド誘導体の製造における有用な中間
体、それらのＷ造法、フルオロアミド誘導体を含む薬剤
組戒物およびそれらの使用法も包含する． ヨーロッパ特許公開番号２０４５７１Ａ２にＨＬＥ阻害
作用を有する一連のべプチドイルジフルオロア七タミド
誘導体について記載されている．私はここにＰ２位にＮ
−シクロペンチルグリシル基を含む、｝ＩＬＥに対して
阻害作用を予想外に有する一連のトリペブチドイルジフ
ルオロアセタミド誘導体を見いだした．更に、この新規
誘導体類は溶液中での安定性に向上が見られた．これが
私？発明の根幹をなすものである． 本発明によれば式Ｉで表される化合物（式は実施例の後
に、ローマ数字を付けて、他の式と合わせて示してある
）およびその薬剤として許容される塩が与えられる． 式中、 Ａは、−Ｃｏ−，−ＮＨ．Ｃｏ−および−・Ｏ，ＣＯ−
からなる群から選択され、 Ｌは、フェニレン．（１−６Ｃ）アルカンジイル，（２
−６Ｃ）アルケンジイルおよびアルキル部分に随意に１
個の二重結合を含むフェニレン（１−３Ｃ）アルキルか
らなる群から選択され（但し、上記アルゲンジイルの二
重結合に含まれる炭素原子または上記フェニレンアルキ
ルの随意の二重結合に含まれる炭素原子はＡ部分の酸素
または窒素原子と直接結合しない）、 Ｒ４は、式Ｒ’．Ｓ（０２）．ＮＨ．Ｃｏ一で表される
アシルスルホンアミド、式Ｒ’．Ｃｏ．ＮＨ．Ｓ（０２
》−で表されるアシルスルホンアミド、式Ｒ’．ＮＨ．
ＣＯ．ＮＨ．Ｓ（Ｏ■）一で表されるスルホニルウレア
、式Ｒ ’ ． Ｓ （０ ２ ） ． Ｎ Ｈ ．
Ｃ Ｏ ．ＮＲ●一で表されるスルホニルウレアおよび
式Ｃ Ｆ ３． ３ （０ ２）． Ｎ Ｈ一で表され
るトリフルオロメチルスルホンアミド（ここに、Ｒ５は
（１ − １ ０Ｃ〉アルキル、トリフルオロメチル、
（３−ＬＯＣ）シクロアルキル、随意にハロゲン、ニト
ロ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、ト
リフルオロメチル、カルボキシ、フェニルおよび［（１
−５Ｃ）アルキルカルボニル］アミノからなる群の１な
いし３ＩＩｌにより置換された（６または１０Ｃ）アリ
ールおよび芳香環上の３個までの炭素はハロゲンおよび
トリフルオロメチルからなる群から独立に選択された置
換基をもっことができる後で定める芳香族複素環からな
る群から選択され、Ｒ６は水素またはメチルである）か
らなる群から選択され、 ＲＡは、水素またはメチルであり、 Ｒｅは、（１−１０Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロ
アルキル（１−６Ｇ）アルキル（ここに、シクロアルキ
ルアルキル基は約１０個の炭素原子以上を含まない》お
よび置換基ＲＣ（ここに、ＲＣはフェニル基またはエな
いし５個の炭素、および、酸素、硫黄および窒素からな
る群からそれぞれ独立に選択されたエないし４個のへテ
ロ原子からなる、５または６員環を含む単環性芳香族複
素環である）を有する（１−６Ｃ）アルキル基からなる
群から選択される． この明細書では、特に示さない限り、以下の定義に従う
ものとする． ハロゲンとはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを
意味する． 芳香族複素環とは、１ないし１０個の炭素および酸素、
硫黄、窒素からなる群からそれぞれ独立に選択される１
ないし４個のへテロ原子からなる、少なくともうまたは
６員環の芳香環を含有するラないし１１個の原子の単環
性または縮環２環系を意味する． アルキル、アルカンジイル、アルケンジイル等は直鎖状
および分岐状の基いずれをも意味する．残基Ｒ’，Ｒｅ
およびＬは不斉中心を含むことができる．本発明は、Ｒ
’，Ｒ ＢおよびＬに存在する不斉中心がＲおよび／ま
たはＳ配置である式１の化合物を包含する．残基しは二
重結合を含んでもよい．本発明は、Ｌに存在する二重結
合がＥおよび／または２配置である式■の化合物を包含
する．本発明の式■の化合物はトリベプチドイルジフル
オロアセタミド誘導体と見なすことができる．概して、
本発明の化合物は、弐目において星印（＊）で示した不
斉中心で天然に存在するＬ−アミノ酸の立体配置のもの
が好ましい．以下に述べる製造法は式Ｉにおいて＃で示
した不斉中心でＲおよびＳともに有する生成物の存在の
ためにジアステレオ異性体混合物を与えることもある．
これらのジアステレオ異性体は分離することもできるが
、必ずしも分離する必要はない．好ましい化合物は＃で
示した不斉中心でＳ配置を有するものである．当業者に
は予見できるように、それぞれの異性体の生理活性は同
じではない．従って、より活性の強い異性体を使用する
のが好ましい．本発明はジアステレオ異性体混合物およ
び活性なＳおよびＲ異性体ともに包含する． 当業者には予見できるように、式■のジフルオロメチル
ケトンは溶媒付加体として、とりわけ、式■で表される
水和物として存在することができ、これらは本発明に包
含される． ＲＳが（１−１０Ｃ）アルキルの場合、特定のＲ５とし
ては、例えば、メチル、エチル、プロビル、イソプロビ
ル、ｔ−ブチルまたは４−メチルペンチルが挙げられる
．Ｒ５が（３−１００）シクロアルキルの場合、特定の
Ｒ４としては、例えば、シクロプ口ピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、ノルボルニルまたはアダマンチル
が挙げられる．Ｒ４が（６または１０Ｃ〉アリールの場
合、特定のＲ％としては，例えば、フェニルまたはナフ
チルが挙げられ，アリールの随意の置換基がハロゲンの
例としてはフルオロ、クロロ、ブロモが、また、アリー
ルの随意の置換基が［（１−５Ｃ）アルキル力ルポニル
］アミノの例としてはホルミルアミノ、アセチルアミノ
、２−メチルプロバノイルアミノまたは２．２−ジメチ
ルプロパノイルアミノが挙げられる Ｒ％が芳香族複素
環の場合、特定のＲｓとしては、例えば、フリル、チェ
ニル、ピリジルまたはピリミジニルが、また、隨意の置
換基がハロゲンの場合、例えば、フルオロ、クロロ、ブ
ロモが挙げられる． Ｌがフェニレンの場合、特定のＬとしては、例えば、ｐ
−フエニレンまたは曽−フエニレンが挙げられ、Ｌが（
１−６０）アルカンジイルの場き、特定のＬとしては、
例えば、メチレン、エタン−１．２−ジイル、エタン−
１．１−ジイル、プロパン−１．３−ジイル、プロパン
−１．２−ジイル、プロパン−２．２−ジイル、ブタン
−１．４−ジイル、２−メチルプロパン−２．３−ジイ
ル、２−メチルプロパン−１．２−ジイル、ベンタン−
１．５−ジイルが挙げられ、Ｌが（２−６Ｃ）アルケン
ジイルの場合、特定のＬとしては、例えば、エテンー１
．２−ジイル、プロペン−１，２−ジイル、プロペン−
１．３−ジイル、ブテンー１．４−ジイル、ブトー２−
エンー１．４−ジイル、ベンテン−１．５−ジイルまた
は３，３−ジメチルプロペンー１．３−ジイルが挙げら
れ、Ｌがフエニレン（１−３Ｃ）アルキルの場合、特定
のＬとしては、例えば、ｐ−７ェニレンメチル、２−（
ｐ−フエニレン）エチル、２−〈ｐ−７ェニレン〉プロ
ビルが挙げられ、また、フェニレンー（１−３Ｃ）アル
キル基が随意の二重結合を有する場合、特定のＬとして
は、例えば、２−（ｐ−フェニレン）エテニルが挙げら
れる． Ｒｅが（１−１０Ｃ）アルキルの場合、特定のＲＢとし
ては、例えば、メチル、エチル、プロビル、ブチル、２
−メチルプロピル、ペンチル、３−メチルブチルまたは
ヘキシルが挙げられ、ＲＢが（３−７Ｃ）シクロアルキ
ル（１−６Ｃ）アルキルの場合、特定のＲＢとしては、
例えば、シクロプロビルメチル、シクロベンチルメチル
、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロビルエチル、
２−シクロベンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル
、３−シクロプロビルプ口ピル、３−シクロペンチルプ
ロピル、３−シクロへキシルブロビル、４ーシクロプ口
ビルブチル、４−シクロペンチルブチルまたは４−シク
ロヘキシルブチルが挙げられ、ＲＢが（１−６Ｃ）アル
キルの場合、特定のＲＢとしては、例えば、ベンジル、
２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェ
ニルブチル、２一チェニルエチルまたは２−フリルエチ
ルが挙げられる． 残基、置換基、範囲に対して挙げた特定の例は、単に例
示の目的のためであり、残基や置換基に対して定めた範
囲内における他の定めた値もしくは他の値を除外するも
のではない． 式ｉにおいて特に興味のある特定のＲ’．Ｌ．Ａ−の値
として、Ｒ４がＲ’．Ｓ（０２）．ＮＨ．ＣＯ−、Ｌが
ｐ−フェニレン、ＡがーＣＯ−を包含する．特に興味あ
るＲ″としてはフェニルおよび４−クロロフェニルが含
まれる．特に興味あるＲ＾は水素である．特に興味ある
ＲＢとしてはプロビルおよび２−フェニルエチルが包含
される．式■の特定の化合物については添付の実施例に
述べてある．最も興味のある化合物として［４一［〈４
−クロロフェニル〉スルホニルアミノ力ルポニル］ベン
ゾイル］−Ｌ−バリルーＮａ−シクロベンチルーＮ−［
３，３−ジフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２．
４−ジオキソ−４−プロビルアミノ）ブチル］グリシン
アミドが包含される．式Ｉの化合物の塩類は、水酸化ナ
トリウムのようなアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
炭酸塩および炭酸水素塩、アルカリ土類水酸化物、およ
び、有機アミンから得られる塩のように、薬剤として許
容できる塩基の付加塩を包含する．このような塩は水と
水と混和する有機溶剤の混合物中に複素環ケトンを溶解
し、塩基の水溶液を添加し、水溶液から塩を回収するこ
とにより得ることができる． 式■の化合物は構造的に類似した複素環およびペプチド
性化合物の合成に関して化学的に知られている方法を包
含する工程により合成できるであろう．上で定めた式■
の化合物の製造のこのような工程は本発明の特徴でもあ
り、以下の操作により説明する．なお、＝般的残基の意
味は上で定めた通りである． （Ａ） 式■で表されるアルコールを酸化する．有用
な方法として、オキザリルクロリド、ジメチルスルホキ
シドおよび３級アミンの使用、無水酢酸およびジメチル
スルホキシドの使用，塩化メチレン中三酸化クロムービ
リジン複合体の使用およびＤｅｓｓ − Ｍａｒｔｉｎ
のバーイオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）［１，１
．１−｝リアセトキシ−２．１−ベンゾキシインドール
−３（３Ｈ）一オン］（Ｄ． Ｂ． Ｄｅｓｓ等，Ｊ
． Ｏｒｇ． Ｃｂｅ＋ｓ． ，４８巻，４１５５−４
１５６頁，１９８３年に記載の方法）の使用が挙げられ
る．概して、Ｄ ｅｓｓ −Ｍａｒｔｉｎのパーイオジ
ナンが好ましい酸化剤である．別法として好ましい酸化
法に塩基性水溶液中での過マンガン酸カリウムの使用を
挙げることができる．式■のアルコールが塩基性窒素を
含むときは、概して、別法を用いるかまたは酸化に先だ
って塩基性窒素を保護し酸化後に脱保護し式■の化合物
を得るのが好ましい． （Ｂ） Ｒ４がＲ ’ ． Ｓ （０ ２ ） ．
Ｎ Ｈ ． Ｃ Ｏ−である式！で表される化合物にお
いては、Ｒ７がカルボキシである式■の化合物（この化
合物を以下では弐■の酸と呼称する）を式Ｒ’．Ｓｏ２
．ＮＨ２のスルホンアミド誘導体と脱水剤の存在下に反
応させ、または、式■の酸の活性誘導体を式ＲＳ．Ｓｏ
．．ＮＨ２のスルホンアミドあるいはその塩と反応させ
、あるいは別法としては式■の酸の活性誘導体を式Ｒ
’ ． Ｓ Ｏ ２ ． Ｎ Ｈ ２のスルホンアミド
のアルカリ金属塩と反応させる．例えば、弐■の酸は、
適切な脱水剤、例えば、ジシクロへキシル力ルポジイミ
ドまたは１−（３−ジメチルアミノビリジル）−３−エ
チル力ルポジイミドあるいはこれらの塩酸塩、臭化水素
酸塩と、必要ならば、有機塩基、例えば、４−ジメチル
アミノピリジンの共存下に、式Ｒ’．Ｓｏｗ．ＮＨ．の
スルホンアミドと、適切な溶媒または希釈剤、例えば、
塩化メチレンの存在下に、例えば、Ｏ０から５０℃の範
囲で，．好ましくは室温または室温に近い温度で、反応
することもできる。
りわけ、ある種のトリペブチドイルジフルオロアセタミ
ド誘導体は、ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）の阻害
剤であり、このような阻害が必要とされる場合に、例え
ば、薬理学的、診断的および関連の研究においてまた肺
気腫のような組織退化変性の治療を含むＨＬＥが関与し
ている呻乳動物の治療において有用である．本発明はこ
れらのフルオロアミド誘導体の製造における有用な中間
体、それらのＷ造法、フルオロアミド誘導体を含む薬剤
組戒物およびそれらの使用法も包含する． ヨーロッパ特許公開番号２０４５７１Ａ２にＨＬＥ阻害
作用を有する一連のべプチドイルジフルオロア七タミド
誘導体について記載されている．私はここにＰ２位にＮ
−シクロペンチルグリシル基を含む、｝ＩＬＥに対して
阻害作用を予想外に有する一連のトリペブチドイルジフ
ルオロアセタミド誘導体を見いだした．更に、この新規
誘導体類は溶液中での安定性に向上が見られた．これが
私？発明の根幹をなすものである． 本発明によれば式Ｉで表される化合物（式は実施例の後
に、ローマ数字を付けて、他の式と合わせて示してある
）およびその薬剤として許容される塩が与えられる． 式中、 Ａは、−Ｃｏ−，−ＮＨ．Ｃｏ−および−・Ｏ，ＣＯ−
からなる群から選択され、 Ｌは、フェニレン．（１−６Ｃ）アルカンジイル，（２
−６Ｃ）アルケンジイルおよびアルキル部分に随意に１
個の二重結合を含むフェニレン（１−３Ｃ）アルキルか
らなる群から選択され（但し、上記アルゲンジイルの二
重結合に含まれる炭素原子または上記フェニレンアルキ
ルの随意の二重結合に含まれる炭素原子はＡ部分の酸素
または窒素原子と直接結合しない）、 Ｒ４は、式Ｒ’．Ｓ（０２）．ＮＨ．Ｃｏ一で表される
アシルスルホンアミド、式Ｒ’．Ｃｏ．ＮＨ．Ｓ（０２
》−で表されるアシルスルホンアミド、式Ｒ’．ＮＨ．
ＣＯ．ＮＨ．Ｓ（Ｏ■）一で表されるスルホニルウレア
、式Ｒ ’ ． Ｓ （０ ２ ） ． Ｎ Ｈ ．
Ｃ Ｏ ．ＮＲ●一で表されるスルホニルウレアおよび
式Ｃ Ｆ ３． ３ （０ ２）． Ｎ Ｈ一で表され
るトリフルオロメチルスルホンアミド（ここに、Ｒ５は
（１ − １ ０Ｃ〉アルキル、トリフルオロメチル、
（３−ＬＯＣ）シクロアルキル、随意にハロゲン、ニト
ロ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、ト
リフルオロメチル、カルボキシ、フェニルおよび［（１
−５Ｃ）アルキルカルボニル］アミノからなる群の１な
いし３ＩＩｌにより置換された（６または１０Ｃ）アリ
ールおよび芳香環上の３個までの炭素はハロゲンおよび
トリフルオロメチルからなる群から独立に選択された置
換基をもっことができる後で定める芳香族複素環からな
る群から選択され、Ｒ６は水素またはメチルである）か
らなる群から選択され、 ＲＡは、水素またはメチルであり、 Ｒｅは、（１−１０Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロ
アルキル（１−６Ｇ）アルキル（ここに、シクロアルキ
ルアルキル基は約１０個の炭素原子以上を含まない》お
よび置換基ＲＣ（ここに、ＲＣはフェニル基またはエな
いし５個の炭素、および、酸素、硫黄および窒素からな
る群からそれぞれ独立に選択されたエないし４個のへテ
ロ原子からなる、５または６員環を含む単環性芳香族複
素環である）を有する（１−６Ｃ）アルキル基からなる
群から選択される． この明細書では、特に示さない限り、以下の定義に従う
ものとする． ハロゲンとはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを
意味する． 芳香族複素環とは、１ないし１０個の炭素および酸素、
硫黄、窒素からなる群からそれぞれ独立に選択される１
ないし４個のへテロ原子からなる、少なくともうまたは
６員環の芳香環を含有するラないし１１個の原子の単環
性または縮環２環系を意味する． アルキル、アルカンジイル、アルケンジイル等は直鎖状
および分岐状の基いずれをも意味する．残基Ｒ’，Ｒｅ
およびＬは不斉中心を含むことができる．本発明は、Ｒ
’，Ｒ ＢおよびＬに存在する不斉中心がＲおよび／ま
たはＳ配置である式１の化合物を包含する．残基しは二
重結合を含んでもよい．本発明は、Ｌに存在する二重結
合がＥおよび／または２配置である式■の化合物を包含
する．本発明の式■の化合物はトリベプチドイルジフル
オロアセタミド誘導体と見なすことができる．概して、
本発明の化合物は、弐目において星印（＊）で示した不
斉中心で天然に存在するＬ−アミノ酸の立体配置のもの
が好ましい．以下に述べる製造法は式Ｉにおいて＃で示
した不斉中心でＲおよびＳともに有する生成物の存在の
ためにジアステレオ異性体混合物を与えることもある．
これらのジアステレオ異性体は分離することもできるが
、必ずしも分離する必要はない．好ましい化合物は＃で
示した不斉中心でＳ配置を有するものである．当業者に
は予見できるように、それぞれの異性体の生理活性は同
じではない．従って、より活性の強い異性体を使用する
のが好ましい．本発明はジアステレオ異性体混合物およ
び活性なＳおよびＲ異性体ともに包含する． 当業者には予見できるように、式■のジフルオロメチル
ケトンは溶媒付加体として、とりわけ、式■で表される
水和物として存在することができ、これらは本発明に包
含される． ＲＳが（１−１０Ｃ）アルキルの場合、特定のＲ５とし
ては、例えば、メチル、エチル、プロビル、イソプロビ
ル、ｔ−ブチルまたは４−メチルペンチルが挙げられる
．Ｒ５が（３−１００）シクロアルキルの場合、特定の
Ｒ４としては、例えば、シクロプ口ピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、ノルボルニルまたはアダマンチル
が挙げられる．Ｒ４が（６または１０Ｃ〉アリールの場
合、特定のＲ％としては，例えば、フェニルまたはナフ
チルが挙げられ，アリールの随意の置換基がハロゲンの
例としてはフルオロ、クロロ、ブロモが、また、アリー
ルの随意の置換基が［（１−５Ｃ）アルキル力ルポニル
］アミノの例としてはホルミルアミノ、アセチルアミノ
、２−メチルプロバノイルアミノまたは２．２−ジメチ
ルプロパノイルアミノが挙げられる Ｒ％が芳香族複素
環の場合、特定のＲｓとしては、例えば、フリル、チェ
ニル、ピリジルまたはピリミジニルが、また、隨意の置
換基がハロゲンの場合、例えば、フルオロ、クロロ、ブ
ロモが挙げられる． Ｌがフェニレンの場合、特定のＬとしては、例えば、ｐ
−フエニレンまたは曽−フエニレンが挙げられ、Ｌが（
１−６０）アルカンジイルの場き、特定のＬとしては、
例えば、メチレン、エタン−１．２−ジイル、エタン−
１．１−ジイル、プロパン−１．３−ジイル、プロパン
−１．２−ジイル、プロパン−２．２−ジイル、ブタン
−１．４−ジイル、２−メチルプロパン−２．３−ジイ
ル、２−メチルプロパン−１．２−ジイル、ベンタン−
１．５−ジイルが挙げられ、Ｌが（２−６Ｃ）アルケン
ジイルの場合、特定のＬとしては、例えば、エテンー１
．２−ジイル、プロペン−１，２−ジイル、プロペン−
１．３−ジイル、ブテンー１．４−ジイル、ブトー２−
エンー１．４−ジイル、ベンテン−１．５−ジイルまた
は３，３−ジメチルプロペンー１．３−ジイルが挙げら
れ、Ｌがフエニレン（１−３Ｃ）アルキルの場合、特定
のＬとしては、例えば、ｐ−７ェニレンメチル、２−（
ｐ−フエニレン）エチル、２−〈ｐ−７ェニレン〉プロ
ビルが挙げられ、また、フェニレンー（１−３Ｃ）アル
キル基が随意の二重結合を有する場合、特定のＬとして
は、例えば、２−（ｐ−フェニレン）エテニルが挙げら
れる． Ｒｅが（１−１０Ｃ）アルキルの場合、特定のＲＢとし
ては、例えば、メチル、エチル、プロビル、ブチル、２
−メチルプロピル、ペンチル、３−メチルブチルまたは
ヘキシルが挙げられ、ＲＢが（３−７Ｃ）シクロアルキ
ル（１−６Ｃ）アルキルの場合、特定のＲＢとしては、
例えば、シクロプロビルメチル、シクロベンチルメチル
、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロビルエチル、
２−シクロベンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル
、３−シクロプロビルプ口ピル、３−シクロペンチルプ
ロピル、３−シクロへキシルブロビル、４ーシクロプ口
ビルブチル、４−シクロペンチルブチルまたは４−シク
ロヘキシルブチルが挙げられ、ＲＢが（１−６Ｃ）アル
キルの場合、特定のＲＢとしては、例えば、ベンジル、
２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェ
ニルブチル、２一チェニルエチルまたは２−フリルエチ
ルが挙げられる． 残基、置換基、範囲に対して挙げた特定の例は、単に例
示の目的のためであり、残基や置換基に対して定めた範
囲内における他の定めた値もしくは他の値を除外するも
のではない． 式ｉにおいて特に興味のある特定のＲ’．Ｌ．Ａ−の値
として、Ｒ４がＲ’．Ｓ（０２）．ＮＨ．ＣＯ−、Ｌが
ｐ−フェニレン、ＡがーＣＯ−を包含する．特に興味あ
るＲ″としてはフェニルおよび４−クロロフェニルが含
まれる．特に興味あるＲ＾は水素である．特に興味ある
ＲＢとしてはプロビルおよび２−フェニルエチルが包含
される．式■の特定の化合物については添付の実施例に
述べてある．最も興味のある化合物として［４一［〈４
−クロロフェニル〉スルホニルアミノ力ルポニル］ベン
ゾイル］−Ｌ−バリルーＮａ−シクロベンチルーＮ−［
３，３−ジフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２．
４−ジオキソ−４−プロビルアミノ）ブチル］グリシン
アミドが包含される．式Ｉの化合物の塩類は、水酸化ナ
トリウムのようなアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
炭酸塩および炭酸水素塩、アルカリ土類水酸化物、およ
び、有機アミンから得られる塩のように、薬剤として許
容できる塩基の付加塩を包含する．このような塩は水と
水と混和する有機溶剤の混合物中に複素環ケトンを溶解
し、塩基の水溶液を添加し、水溶液から塩を回収するこ
とにより得ることができる． 式■の化合物は構造的に類似した複素環およびペプチド
性化合物の合成に関して化学的に知られている方法を包
含する工程により合成できるであろう．上で定めた式■
の化合物の製造のこのような工程は本発明の特徴でもあ
り、以下の操作により説明する．なお、＝般的残基の意
味は上で定めた通りである． （Ａ） 式■で表されるアルコールを酸化する．有用
な方法として、オキザリルクロリド、ジメチルスルホキ
シドおよび３級アミンの使用、無水酢酸およびジメチル
スルホキシドの使用，塩化メチレン中三酸化クロムービ
リジン複合体の使用およびＤｅｓｓ − Ｍａｒｔｉｎ
のバーイオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）［１，１
．１−｝リアセトキシ−２．１−ベンゾキシインドール
−３（３Ｈ）一オン］（Ｄ． Ｂ． Ｄｅｓｓ等，Ｊ
． Ｏｒｇ． Ｃｂｅ＋ｓ． ，４８巻，４１５５−４
１５６頁，１９８３年に記載の方法）の使用が挙げられ
る．概して、Ｄ ｅｓｓ −Ｍａｒｔｉｎのパーイオジ
ナンが好ましい酸化剤である．別法として好ましい酸化
法に塩基性水溶液中での過マンガン酸カリウムの使用を
挙げることができる．式■のアルコールが塩基性窒素を
含むときは、概して、別法を用いるかまたは酸化に先だ
って塩基性窒素を保護し酸化後に脱保護し式■の化合物
を得るのが好ましい． （Ｂ） Ｒ４がＲ ’ ． Ｓ （０ ２ ） ．
Ｎ Ｈ ． Ｃ Ｏ−である式！で表される化合物にお
いては、Ｒ７がカルボキシである式■の化合物（この化
合物を以下では弐■の酸と呼称する）を式Ｒ’．Ｓｏ２
．ＮＨ２のスルホンアミド誘導体と脱水剤の存在下に反
応させ、または、式■の酸の活性誘導体を式ＲＳ．Ｓｏ
．．ＮＨ２のスルホンアミドあるいはその塩と反応させ
、あるいは別法としては式■の酸の活性誘導体を式Ｒ
’ ． Ｓ Ｏ ２ ． Ｎ Ｈ ２のスルホンアミド
のアルカリ金属塩と反応させる．例えば、弐■の酸は、
適切な脱水剤、例えば、ジシクロへキシル力ルポジイミ
ドまたは１−（３−ジメチルアミノビリジル）−３−エ
チル力ルポジイミドあるいはこれらの塩酸塩、臭化水素
酸塩と、必要ならば、有機塩基、例えば、４−ジメチル
アミノピリジンの共存下に、式Ｒ’．Ｓｏｗ．ＮＨ．の
スルホンアミドと、適切な溶媒または希釈剤、例えば、
塩化メチレンの存在下に、例えば、Ｏ０から５０℃の範
囲で，．好ましくは室温または室温に近い温度で、反応
することもできる。
あるいは、例えば、酸ハライド（酸クロリドのような）
、酸無水物または混合酸無水物（Ｎ ，Ｎ −ジフェニ
ル力ルバミン酸と式■の酸から、後者のナトリウム塩を
Ｎ，Ｎ−ジフエニル力ルバモイルピリジニウムクロリド
と反応させることにより生じる酸無水物）を式Ｒ％．ｓ
ｏｗ．ＮＨ．のスルホンアミドのアルカリ金属塩〈例え
ば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム塩〉と、好ま
しくは、室温または室温に近い温度で、適切な溶媒また
は希釈剤、例えば、テトラヒド口フラン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドまたは塩化メチレンの存在下に反応す
ることもできる． （Ｃ）Ｒ’がＲＳ．Ｃｏ．ＮＨ．Ｓ（０．）−である式
Ｉで表される化合物においては、Ｒ７が８２Ｎ．Ｓ（０
．）一である式■の化合物を式ＲＳ．ＣＯＯＨの酸と上
の（Ｂ）項に記載の方法のいずれかと同様な方法にて反
応させる． （Ｄ） Ｒ’がＲ’．ＮＨ．Ｃｏ．ＮＨ．Ｓ（０２）
ーである式■で表される化合物においては、Ｒ７がＨ２
Ｎ．Ｓ（０２）一である式■の化合物を式ＲＳＮＧＯの
インシアナートと反応させる．例えば、Ｒ７がＨ ２Ｎ
．Ｓ （０ ２）一である弐■の中間体はフエニルイ
ソシアナートと反応させることにより、Ｒｓがフェニル
である式Ｉの化身物を得ることができる． （Ｅ）Ｒ４がＲ’．Ｓ（０２）．ＮＨ．Ｃｏ．ＮＲ’一
である式Ｉで表される化合物においては、Ｒ１がＨＮＲ
’一である弐■の化き物を式Ｒ４．Ｓ（０２）．ＮＧＯ
のスルホニルイソシアナートと反応させ、あるいは別法
としてはＲ′が水素である化合物においてはＲ７が−Ｎ
ＣＯである式■の化合物を式Ｒ’．Ｓ（０２＞．ＮＨ２
のスルホンアミドと反応させる．この反応は、例えば、
室温下、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのよう
な適切な不活性な有機溶媒中で実施することができる． （Ｆ） Ｒ’がＣ Ｆ ３． Ｓ （０ ２）． Ｎ
Ｈ−である式■で表される化合物においては、Ｒ′が
Ｈ２ＮＲである式■の化合物を無水トリフルオロメタン
スルホン酸と、例えば、０℃にて塩化メチレンのような
不活性な溶媒中で反応させる． （Ｇ）Ａが一〇〇一である弐Ｉで表される化合物におい
ては、式Ｒ．．Ｌ．ＣＯＯＨの酸（またはその活性誘導
体）を式■のアミノケトンとカップリングさせる．例え
ば、カップリング反応は、１−（３−ジメチルアミノピ
リジル〉−３−エチル力ルポジイミド塩酸塩と４−ジメ
チルアミノピリジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールを用い、テトラヒド口フランのような不活性な溶
媒中で実施できる．同様に、Ａが一ＮＨ．ＣＯ一または
一〇．ＣＯ−である式Ｉで表される化合物においては、
式■のアミノアルコールから式■の原料アルコールの合
或について以下に述べる方法と同様な方法を用い、式■
のアミノケトンから合戒することができる． 上述の工程の一部または全部を通して、適宜保護基を使
用することが望ましい．このとき、保護基は最終化合物
または所望の原料物質ができたときに除去することにな
る． 上記の方法のいずれに対しても、薬剤として許容される
塩が必要な場合は、式Ｉの化合物の酸の形を生理的に許
容できる陽イオンを与える塩基と反応させることにより
，あるいはその他の慣例の方法にて得ることができる． 上記の方法に必要な原料物質は、もしそれが商業的に入
手可能でなくとも、複素環化学およびベプチド化学の標
準的技術、既知の構造類似な化合物の合成に似た技術お
よび上述の方法あるいは実施例に記載の方法に類似の技
術から選択される方法により合或することができる． 当業者には明らかなように、原料物質の合成には様々な
一連の方法が可能である．利用できる合成経路のひとつ
によれば、式■のアミノアルコール重要中間体は図１（
実施例の後にある、式中ＣＢＺはペンジルオキシ力ルボ
ニル保護基を表し、実施例ｌに記載がある）に示す経路
で合成することができる． テトラヒド口フラン中でのＣＢＺ−Ｌ−バリナールと２
−ブロモー２．２−ジフルオ口酢酸エチルおよび亜鉛の
りホマトスキー（Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ）反応は、活
性化亜鉛と超音波エネルギー（ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）
を用いるかまたは還流することにより進行し、ジアステ
レオ異性体の混合物としてヒドロキシエステルＸを与え
る．（当業者には明らかなように、このジアステレオ異
性体混合物のアルコールは式１の化合物の合成のどの過
程においても随意に分離することができるし、また、こ
の水酸基がケトンに酸化されるまでずっとジアステレオ
異性体混合物のままとすることもできる．〉式Ｘのエス
テルの式ＨＮＲＡＲＢのアミンによるアミド化は慣例の
方法により実施し、ついで、慣例の方法によりＣＢＺ基
の除去を行い、弐ｎのアミノアルコールを得ることがで
きる． 式■のアミノアルコールの弐ＸＩＶのアルコールへの変
換はアミノアルコールを式ｘｖの酸と慣例の方法、例え
ば、実施例１に記載のように、テトラヒド口フラン中１
−（３−ジメチルアミノピリジル）＝３−エチル力ルポ
ジイミド塩酸塩と１−ヒドロキシベゾトリアゾールを用
いて、もしくは、塩化メチレン中ビス（２−オキソ３−
オキサゾリジニル）ホスフィニツククロリドとトリエチ
ルアミンを用いて行うことができる．式Ｘ■のアルコー
ルは、例えば、エタノールのような適切な溶媒中で大気
圧下室温にて、例えば、パラジウム炭素触媒存在下での
水素添加のような慣例の方法により、ＣＢＺ基を除去す
ることにより式■のアミノアルコールへの変換できる． 式■のアミノアルコールは，式■のアミノアルコールを
適切なアシル化剤と反応させることにより、式■の原料
物質に変換できる．例えば、ＡがＣＯ−であるとき、適
切なアシル化剤は、例えば、式Ｒ’．Ｌ．ＣＯＣＩの酸
クロリドのみならず、例えば、１−（３−ジメチルアミ
ノピリジル）−３−エチル力ルポジイミド塩酸塩と１−
ヒドロキシベゾトリアゾールまたは４−ジメチルアミノ
ピリジンのような恒例のカップリング剤を用いて系内で
発生させた活性誘導体のような、式Ｒ’．Ｌ．ＣＯＯＨ
の活性化誘導体である．Ａが一ＮＨ．ＣＯ−であるとき
、適切なアシル化剤として式Ｒ’．Ｌ．ＮＣＯのイソシ
アナートが包含される．Ａが一〇−ＣＯ−であるとき、
適切なアシル化剤は、式Ｒ’．Ｏ．ＣＯ．ＣＩのクロロ
ホルメートを含む．概して、このアシル化は、例えば、
塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはジオキサンの
ような不活性な溶媒または希釈剤中、例えば、Ｏ−６０
℃の温度範囲で行われる．トリエチルアミン、４−メチ
ルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリ
ウムまたは水酸化ナトリウムのような有機または無機塩
基を適宜酸受容体として使用することができる． 式■の原料ケトンは式■の中間体アルコールらも得るこ
とができる．即ち、例えば、Ｒ７がＲ ＺＯ ２ Ｃ
， Ｈ ２ Ｎ ． Ｓ Ｏ ｚ Ｒ−またはＲ●Ｎ
Ｈ − ，ＲＺが以下に定める値をもつ式■の原料物
質においては、式■のアミノアルコールは、式■の化合
物の合成について上で述べた方法のひとつと同様な方法
および、例えば、Ｒ’．Ｌ．ＣＯＣＩ，Ｒ’．Ｌ．ＮＣ
ＯまたはＲ’．Ｌ．Ｏ．ｃｏｃｌのような試薬により、
式■のアルコールに変換できる．次いで、工程（Ａ）で
述べたｔｉ作のひとつと同様な酸化操作を用いて、式■
のアルコールを酸化し式■の原料ゲトンを得ることがで
きる，Ｒ７が一ＮＧＯである式■の原料ゲトンは、例え
ば、ベンゼンまたはトルエン中８０″Ｃジフエニルホス
ホリルアジドとトリエチルアミンを用いるクルチウス（
（ ｕｒｔｉｕｓ）反応の変法を使用し、Ｒ７がカルボ
キシである式■のゲトンから合成することができる Ｒ
？がカルボキシである弐■の原料物質は、Ｒ７がＲＺＯ
２Ｃ−（ここにＲＺは、例えば、フェニル、ベンジルま
たは任意にアセトキシ、（１−４Ｃ）アルコキシまたは
（１−４Ｃ）アルキルチオ置換基を有する（１−６０）
アルキルである、簡便に除去できる酸の保護基である〉
である式■の適切なエステルを分解することによりき成
できる． ＲＺとしては、例えば、メチル、エチル、プロビル、ｔ
−ブチル、アセトキシメチル、メトキシメチル、２−メ
トキシエチル、メチルチオメチル、フェニルまたはベン
ジルである． Ｒ７がＲＺ Ｏ．Ｃ−である式■のエステルを分解は有
機化学でよく知られた種々の方法のいずれかひとつの方
法を用いて達戒されると考えられる．即ち、分子中の他
の官能基の加水分解的除去を最大限抑えるように調整し
た酸または塩基性条件下における慣例の加水分解により
実施できる．別法としては、ある種の例では、例えば、
ＲＺがｔ−ブチルである場合、酸触媒を用いて分解を行
うことが望ましい．即ち、式■のエステルを、例えば、
０−４０℃の温度にて塩化メチレンのような適切な溶媒
または希釈剤中で、例えば、トリフルオロ酢酸と反応さ
せる．あるいは、ＲＺがｔ−ブチルである場合、分解反
応を、例えば、トリメチルシリルトリフレートおよび引
き続いて水を用いて慣例の方法により行うこともできる
．更に、ある種の例では、例えば、ＲＺ がベンジル
である場合、分解を還元的手段にて、例えば、簡便には
担体の炭素上のパラジウムまたはプラチナのような適切
な触媒の存在下に約３バールの圧力で水素を用いて、行
うことも可能である． 式■の原料アミノケトンは式Ｘ■のアルコールから合成
できる．即ち、上述の方法（Ａ）の方法のひとつと同様
な酸化方法、例えば、Ｄ ｅｅｓｓＭａｒｔｉｎのパー
イオジナンを用いる方法を用いて、式Ｘ■のアルコール
は式Ｘｍのケトンに酸化することができる．次いで、式
Ｘ［ｌのｙトンからＮの保護基を除去し、式Ｖの原料ア
ミノゲトンを得ることができる．この保護基は、例えば
、室温で塩化メチレン中トリフルオロ酢酸を用い簡便に
除去できる．このようにして合成した式Ｖの原料アミノ
ケトンは精製せずにトリフルオロ＃酸塩として取り出し
、そのまま式■の生成物の合成に用いるのが好ましい．
式■のアミノヶトンをそのフリーの塩基の形で単離する
ときは、フリーの塩基の安定性が限られているために一
度に使用することが望ましい． 式■の原料ケトンは、式■のアルコールがら式■のアル
コールの合成について述べた方法により、式■のアミノ
ゲトンからも合戒できる。
、酸無水物または混合酸無水物（Ｎ ，Ｎ −ジフェニ
ル力ルバミン酸と式■の酸から、後者のナトリウム塩を
Ｎ，Ｎ−ジフエニル力ルバモイルピリジニウムクロリド
と反応させることにより生じる酸無水物）を式Ｒ％．ｓ
ｏｗ．ＮＨ．のスルホンアミドのアルカリ金属塩〈例え
ば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム塩〉と、好ま
しくは、室温または室温に近い温度で、適切な溶媒また
は希釈剤、例えば、テトラヒド口フラン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドまたは塩化メチレンの存在下に反応す
ることもできる． （Ｃ）Ｒ’がＲＳ．Ｃｏ．ＮＨ．Ｓ（０．）−である式
Ｉで表される化合物においては、Ｒ７が８２Ｎ．Ｓ（０
．）一である式■の化合物を式ＲＳ．ＣＯＯＨの酸と上
の（Ｂ）項に記載の方法のいずれかと同様な方法にて反
応させる． （Ｄ） Ｒ’がＲ’．ＮＨ．Ｃｏ．ＮＨ．Ｓ（０２）
ーである式■で表される化合物においては、Ｒ７がＨ２
Ｎ．Ｓ（０２）一である式■の化合物を式ＲＳＮＧＯの
インシアナートと反応させる．例えば、Ｒ７がＨ ２Ｎ
．Ｓ （０ ２）一である弐■の中間体はフエニルイ
ソシアナートと反応させることにより、Ｒｓがフェニル
である式Ｉの化身物を得ることができる． （Ｅ）Ｒ４がＲ’．Ｓ（０２）．ＮＨ．Ｃｏ．ＮＲ’一
である式Ｉで表される化合物においては、Ｒ１がＨＮＲ
’一である弐■の化き物を式Ｒ４．Ｓ（０２）．ＮＧＯ
のスルホニルイソシアナートと反応させ、あるいは別法
としてはＲ′が水素である化合物においてはＲ７が−Ｎ
ＣＯである式■の化合物を式Ｒ’．Ｓ（０２＞．ＮＨ２
のスルホンアミドと反応させる．この反応は、例えば、
室温下、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのよう
な適切な不活性な有機溶媒中で実施することができる． （Ｆ） Ｒ’がＣ Ｆ ３． Ｓ （０ ２）． Ｎ
Ｈ−である式■で表される化合物においては、Ｒ′が
Ｈ２ＮＲである式■の化合物を無水トリフルオロメタン
スルホン酸と、例えば、０℃にて塩化メチレンのような
不活性な溶媒中で反応させる． （Ｇ）Ａが一〇〇一である弐Ｉで表される化合物におい
ては、式Ｒ．．Ｌ．ＣＯＯＨの酸（またはその活性誘導
体）を式■のアミノケトンとカップリングさせる．例え
ば、カップリング反応は、１−（３−ジメチルアミノピ
リジル〉−３−エチル力ルポジイミド塩酸塩と４−ジメ
チルアミノピリジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールを用い、テトラヒド口フランのような不活性な溶
媒中で実施できる．同様に、Ａが一ＮＨ．ＣＯ一または
一〇．ＣＯ−である式Ｉで表される化合物においては、
式■のアミノアルコールから式■の原料アルコールの合
或について以下に述べる方法と同様な方法を用い、式■
のアミノケトンから合戒することができる． 上述の工程の一部または全部を通して、適宜保護基を使
用することが望ましい．このとき、保護基は最終化合物
または所望の原料物質ができたときに除去することにな
る． 上記の方法のいずれに対しても、薬剤として許容される
塩が必要な場合は、式Ｉの化合物の酸の形を生理的に許
容できる陽イオンを与える塩基と反応させることにより
，あるいはその他の慣例の方法にて得ることができる． 上記の方法に必要な原料物質は、もしそれが商業的に入
手可能でなくとも、複素環化学およびベプチド化学の標
準的技術、既知の構造類似な化合物の合成に似た技術お
よび上述の方法あるいは実施例に記載の方法に類似の技
術から選択される方法により合或することができる． 当業者には明らかなように、原料物質の合成には様々な
一連の方法が可能である．利用できる合成経路のひとつ
によれば、式■のアミノアルコール重要中間体は図１（
実施例の後にある、式中ＣＢＺはペンジルオキシ力ルボ
ニル保護基を表し、実施例ｌに記載がある）に示す経路
で合成することができる． テトラヒド口フラン中でのＣＢＺ−Ｌ−バリナールと２
−ブロモー２．２−ジフルオ口酢酸エチルおよび亜鉛の
りホマトスキー（Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ）反応は、活
性化亜鉛と超音波エネルギー（ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）
を用いるかまたは還流することにより進行し、ジアステ
レオ異性体の混合物としてヒドロキシエステルＸを与え
る．（当業者には明らかなように、このジアステレオ異
性体混合物のアルコールは式１の化合物の合成のどの過
程においても随意に分離することができるし、また、こ
の水酸基がケトンに酸化されるまでずっとジアステレオ
異性体混合物のままとすることもできる．〉式Ｘのエス
テルの式ＨＮＲＡＲＢのアミンによるアミド化は慣例の
方法により実施し、ついで、慣例の方法によりＣＢＺ基
の除去を行い、弐ｎのアミノアルコールを得ることがで
きる． 式■のアミノアルコールの弐ＸＩＶのアルコールへの変
換はアミノアルコールを式ｘｖの酸と慣例の方法、例え
ば、実施例１に記載のように、テトラヒド口フラン中１
−（３−ジメチルアミノピリジル）＝３−エチル力ルポ
ジイミド塩酸塩と１−ヒドロキシベゾトリアゾールを用
いて、もしくは、塩化メチレン中ビス（２−オキソ３−
オキサゾリジニル）ホスフィニツククロリドとトリエチ
ルアミンを用いて行うことができる．式Ｘ■のアルコー
ルは、例えば、エタノールのような適切な溶媒中で大気
圧下室温にて、例えば、パラジウム炭素触媒存在下での
水素添加のような慣例の方法により、ＣＢＺ基を除去す
ることにより式■のアミノアルコールへの変換できる． 式■のアミノアルコールは，式■のアミノアルコールを
適切なアシル化剤と反応させることにより、式■の原料
物質に変換できる．例えば、ＡがＣＯ−であるとき、適
切なアシル化剤は、例えば、式Ｒ’．Ｌ．ＣＯＣＩの酸
クロリドのみならず、例えば、１−（３−ジメチルアミ
ノピリジル）−３−エチル力ルポジイミド塩酸塩と１−
ヒドロキシベゾトリアゾールまたは４−ジメチルアミノ
ピリジンのような恒例のカップリング剤を用いて系内で
発生させた活性誘導体のような、式Ｒ’．Ｌ．ＣＯＯＨ
の活性化誘導体である．Ａが一ＮＨ．ＣＯ−であるとき
、適切なアシル化剤として式Ｒ’．Ｌ．ＮＣＯのイソシ
アナートが包含される．Ａが一〇−ＣＯ−であるとき、
適切なアシル化剤は、式Ｒ’．Ｏ．ＣＯ．ＣＩのクロロ
ホルメートを含む．概して、このアシル化は、例えば、
塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはジオキサンの
ような不活性な溶媒または希釈剤中、例えば、Ｏ−６０
℃の温度範囲で行われる．トリエチルアミン、４−メチ
ルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリ
ウムまたは水酸化ナトリウムのような有機または無機塩
基を適宜酸受容体として使用することができる． 式■の原料ケトンは式■の中間体アルコールらも得るこ
とができる．即ち、例えば、Ｒ７がＲ ＺＯ ２ Ｃ
， Ｈ ２ Ｎ ． Ｓ Ｏ ｚ Ｒ−またはＲ●Ｎ
Ｈ − ，ＲＺが以下に定める値をもつ式■の原料物
質においては、式■のアミノアルコールは、式■の化合
物の合成について上で述べた方法のひとつと同様な方法
および、例えば、Ｒ’．Ｌ．ＣＯＣＩ，Ｒ’．Ｌ．ＮＣ
ＯまたはＲ’．Ｌ．Ｏ．ｃｏｃｌのような試薬により、
式■のアルコールに変換できる．次いで、工程（Ａ）で
述べたｔｉ作のひとつと同様な酸化操作を用いて、式■
のアルコールを酸化し式■の原料ゲトンを得ることがで
きる，Ｒ７が一ＮＧＯである式■の原料ゲトンは、例え
ば、ベンゼンまたはトルエン中８０″Ｃジフエニルホス
ホリルアジドとトリエチルアミンを用いるクルチウス（
（ ｕｒｔｉｕｓ）反応の変法を使用し、Ｒ７がカルボ
キシである式■のゲトンから合成することができる Ｒ
？がカルボキシである弐■の原料物質は、Ｒ７がＲＺＯ
２Ｃ−（ここにＲＺは、例えば、フェニル、ベンジルま
たは任意にアセトキシ、（１−４Ｃ）アルコキシまたは
（１−４Ｃ）アルキルチオ置換基を有する（１−６０）
アルキルである、簡便に除去できる酸の保護基である〉
である式■の適切なエステルを分解することによりき成
できる． ＲＺとしては、例えば、メチル、エチル、プロビル、ｔ
−ブチル、アセトキシメチル、メトキシメチル、２−メ
トキシエチル、メチルチオメチル、フェニルまたはベン
ジルである． Ｒ７がＲＺ Ｏ．Ｃ−である式■のエステルを分解は有
機化学でよく知られた種々の方法のいずれかひとつの方
法を用いて達戒されると考えられる．即ち、分子中の他
の官能基の加水分解的除去を最大限抑えるように調整し
た酸または塩基性条件下における慣例の加水分解により
実施できる．別法としては、ある種の例では、例えば、
ＲＺがｔ−ブチルである場合、酸触媒を用いて分解を行
うことが望ましい．即ち、式■のエステルを、例えば、
０−４０℃の温度にて塩化メチレンのような適切な溶媒
または希釈剤中で、例えば、トリフルオロ酢酸と反応さ
せる．あるいは、ＲＺがｔ−ブチルである場合、分解反
応を、例えば、トリメチルシリルトリフレートおよび引
き続いて水を用いて慣例の方法により行うこともできる
．更に、ある種の例では、例えば、ＲＺ がベンジル
である場合、分解を還元的手段にて、例えば、簡便には
担体の炭素上のパラジウムまたはプラチナのような適切
な触媒の存在下に約３バールの圧力で水素を用いて、行
うことも可能である． 式■の原料アミノケトンは式Ｘ■のアルコールから合成
できる．即ち、上述の方法（Ａ）の方法のひとつと同様
な酸化方法、例えば、Ｄ ｅｅｓｓＭａｒｔｉｎのパー
イオジナンを用いる方法を用いて、式Ｘ■のアルコール
は式Ｘｍのケトンに酸化することができる．次いで、式
Ｘ［ｌのｙトンからＮの保護基を除去し、式Ｖの原料ア
ミノゲトンを得ることができる．この保護基は、例えば
、室温で塩化メチレン中トリフルオロ酢酸を用い簡便に
除去できる．このようにして合成した式Ｖの原料アミノ
ケトンは精製せずにトリフルオロ＃酸塩として取り出し
、そのまま式■の生成物の合成に用いるのが好ましい．
式■のアミノヶトンをそのフリーの塩基の形で単離する
ときは、フリーの塩基の安定性が限られているために一
度に使用することが望ましい． 式■の原料ケトンは、式■のアルコールがら式■のアル
コールの合成について述べた方法により、式■のアミノ
ゲトンからも合戒できる。
当業者には明らかなように、もし、カップリング方法、
ラセミ化、脱ｇＡ護法等について適切な配慮がなされる
ならば５本発明の原料物質および生成物に至る一連の工
程で各々の過程の順序は変更してもよい． 糺寛比Ｌ 本発明の化合物のエラスターゼ阻害剤としての作用の程
度は、まず、低分子量のペプチド基質へのヒト白血球エ
ラスターゼ（ＨＬＥ）の作用を阻害する能力により測定
した．阻害剤の能力は、阻害剤がＨＬＥと相互作用する
ことにより生じる複合体の解離定数、Ｉ（・，を動力学
的に測定することにより判別した．使用した基質は、Ｋ
． Ｎａｋａｊｉｍａ等，Ｌ．旦力注．立遅猟．．ハ旦
巻，４０２７−４０３２頁，１９７９年およびＴ． Ｔ
ｅｓｈｉｗａ等，Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅａｐ． ，
翻ヱ巻９号，５０８５−５０９１頁，１９８２年に記載
のアニリド，メトキシサクシニルーアラニルーアラニル
−プロリルーバリンーｐ−ニトロアニリド，である．こ
れらの研究に使用したＯＬＥ酵素は、ミズーリ州セント
ルイスのエレスチンプロダクッ（Ｅ ＩａｓｔｉｎＰ
ｒｏｄｕｃｔｓ）から購入するか、あるいは、Ｂ．Ｒ．
Ｖｉｓｃａｒｅｌｌｏ等，Ｐ ｒｅｐａｒａｔｉｖｅ
Ｂ ｉｏｃｌ＋ｅｍｉｓｔｒｙ，１３巻，５７−６
７頁，１９８３年に従い精製することができる．本酵素
はヨーロッパ特許公開番号２０４５７１＾２にも記載が
ある．このように精製されたＩ−Ｉ Ｌ Ｅがら、ｐ〜
ニトロアニリドの生成のｌＦＪ４ｍ速度は、バリアンア
ソシエーツ（Ｖａｒｉａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）
社製のキャリー（Ｃａｒｙ）２ １ ０を用い２５℃に
て分光学的に４１０ナノメーターで自動データ集積を行
った．反応は２．８９ミリリットルの［Ｉｆｒｉ（１
０ミリモルのリン酸ナトリウム、５００ミリモルの塩化
ナトリウム，ｐＨ７．６）．５ ０マイクロリットルの
基質のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液および５
０マイクロリットルのＤＭＳＯを含む３ミリリットルの
容器にｌＯマイクロリットルの１−１’ Ｌ Ｅ溶液を
注入することにより開始する．ｐ−ニトロアニリド生成
の初期の定状状態速度は、時間に直線的に依存するよう
に実験データを最小自乗法により合わせることにより計
算した．阻害剤を加えないで測定した速度を阻害剤のＫ
・値の計算における標準として用いた． 本発明のペプチド誘導体がＨＬＥにたいして”ゆっくり
と結合する”阻害剤であることがわかったならば、それ
らのＨＬＥに対する阻害のＫｉ値を正確に求めるために
特別の分析方法を実施する．この方法については， Ｊ
． Ｗ． Ｗｉｌｌｌｉａ旧およびＪ ． Ｆ ．
Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚ． ，６３巻，
４３７頁， １９７９年に記載がある．典型的な実験で
は、２．８９ミリリットルの！！ｆｌｉ（１ ０ミリモ
ルのリン酸ナトリウム、５００ミリモルの塩化ナトリウ
ム，ｐＨ７．６）、５０マイクロリットルの阻害剤のＤ
ＭＳＯ溶液および５０マイクロリットルの基質のＤＮＳ
Ｏ溶液を３ミリリットルの容器に加える．この容器に封
をし、数回逆さにしてその内容物を混きし分光器に２５
℃に維持する。この反応溶液が然的平衡に達するまで５
分間待った後、１０マイクロリットルの保存酵素溶液を
、容器に添加し反応を開始する．２ないし３回の実験を
阻害剤のゼロ濃度および少なくともゼロ以外の３つの濃
度で行う。Ｋｉ値は上記のＷｉｌｌｌｉａｍｓおよびＭ
ｏｒｒｉｓｏｎの文献に説明されている方法により求め
る． 艷１ｉＬ児 肺気腫のｇｊＪ物モデルは、徐々に進行する肺の破壊的
障害を引き起こすためにエラストリオチック蛋白分解酵
素の気管内投与を含む．これらの障害は通常最初の投与
から２−３週間後ないし２−３カ月後に評価する．しか
しながら、これらの蛋白分解酵素は初めの２−３時間に
はきつとした障害を引き起こす．この初期の障害は最初
の出血的なものであり、初めの２４時間の終わりまでに
炎症性障害に進展し投与後の最初の週のうちに解消する
．この初期障害を利用して以下のモデルを用いることと
した． ハムスターをまずプレビタール（Ｂ ｒｅｖｉｔａｌ）
で軽度に麻酔する，９８７．４のリン＃ｔｉｉ！ｌ！ｉ
生食塩水（Ｐ Ｂ Ｓ ）を単独にまたはヒト白血球の
エラスターゼ（ＨＬＥ）を気管内に直接投与する．２４
時間後に動物を殺し、肺組織を摘出し付随する組織を注
意深く取り除く．湿った肺の重さを測定し、肺をＰＢＳ
で洗浄し、合わせた洗浄回収される赤血球、白血球を計
数する．湿った肺の重さおよび合わせた洗浄赤血球、合
わせた洗浄白血球の数値はＨ Ｌ Ｅの投与量に依存し
て上昇する．エラスターゼ阻害剤として有効な化合物は
、酵素により引き起こされる障害の厳しさを防止あるい
は軽減することにより、その結果、ＨＬＥ単独で投与し
た渇きに比べて、湿った肺の重さは減少しまた総計の洗
浄赤血球、総計の洗浄白血球の数値は減少する．ＨＬＥ
による障害の防止における有効性を測定するために、Ｈ
ＬＥの投与と一緒にあるいは前もって何回か、化合物を
投与することにより、その化身物を評価することができ
る．本発明の化合物はＨ Ｌ Ｅ単独投与に比べて湿っ
た肺の重さおよび洗浄された血球の総数において統計的
に顕著な減少を引き起こした．試験を行った本発明の化
合物は上述の障害測定または動物モデルにおいてすくな
くともひとつは活性を示した．障害測定におけるＫｉ値
として示される化合物の活性と動物モデルにおいて得ら
れたＯＬＥ単独投与に比べて洗浄血球の総数および湿っ
た肺の重さにおける減少の値には常に直接的な相関があ
るとは限らないことに留意されたい． 薬剤として有効量の少なくともひとつの式Ｉの置換した
ゲトンおよび薬剤として許容される希釈剤あるいは担体
からなる薬剤組成物も本発明の特徴のひとつである． 本発明のｆヒき物は、組織の退化病変の治療、特に、肺
気腫の治療、を包含するＨＬＥが関連した障害の治療に
、その必要において、溢血動物に、特に、ヒトに投与す
ることができる．好ましい投与形態は粉末状または液体
状のエアロゾールがよい．粉末状のエアロゾールとして
は、本発明の化合物はマサチューセッツ州フィソンズコ
ープオプベッドフォード（Ｆ ｉｓｏｎｓ Ｃｏｒｐ
． ｏｆ Ｂｅｄｆｏｒｄ）社の゜スビンヘイラー゜
（登録商標）ターボ吸入器を用いて、１カプセル当り約
０．１ないし５０輸２含むものを平均的人に１日当り１
ないし８カプセルをクロモリンナトリウムと同様な方法
で投与できる．ターボ吸入器に使用される１カプセル当
り本発明の化合物の必要投与量を含有し、２０叶カプセ
ルの残りは乳糖のような薬剤として許容される担体であ
る．液体状のエアロゾールとしては、本発明のｆヒ合物
は”パフ”当りあるいはプロペラントの活性放出（ａｃ
ｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｌ６ａｓｅ）の標準体積につき
約１００ないし１０００マイクログラムの割合で投与さ
れる．液体状エアロゾールは、１日当り１ないし８バフ
の割合で使用できるが、投与量は患者の体重、障害の程
度およびエアロゾールの特定の粒子の大きさの分布（よ
り小さい粒子は広範に肺に貫入できる〉により加減でき
る．プロペラント、即ち、フッ素化炭化水素またはイソ
ブタン、容器、バルブおよび液体状エアロゾール用アク
チュエーター（ａｃｔｕａｔｏｒ）はＬ ． Ｌ ａａ
ｈｍａｎ等，′産業製薬学の理論と実際（Ｔｈｅ Ｔ
ｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆＩ
ｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒ間ｃｙ）”Ｌｅａ
ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ，フィラデルフィア．１９７
６年に記載されている．別法として、投与形態は経口ま
たは浸透拡散ポンプを用いた皮下埋め込みを含む経口で
もよい．本発明の化合物はユニット投与量当り１０ない
し２５０Ｂを慣例の担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安
定化剤、芳香剤および、例えば、米国特許第３，７５５
，３４０号に記載のような薬剤として許容な同等物と合
わせて組成物とすることにより経口または非経口投与形
に簡便に製剤できる．非経口投与においては、１日３な
いし４回本発明の化身物を体重ｋ９当り約０．０２ない
しＩＯＢを１ないし１０ｓｊ’の静脈、筋肉、皮下注射
として投与できる。
ラセミ化、脱ｇＡ護法等について適切な配慮がなされる
ならば５本発明の原料物質および生成物に至る一連の工
程で各々の過程の順序は変更してもよい． 糺寛比Ｌ 本発明の化合物のエラスターゼ阻害剤としての作用の程
度は、まず、低分子量のペプチド基質へのヒト白血球エ
ラスターゼ（ＨＬＥ）の作用を阻害する能力により測定
した．阻害剤の能力は、阻害剤がＨＬＥと相互作用する
ことにより生じる複合体の解離定数、Ｉ（・，を動力学
的に測定することにより判別した．使用した基質は、Ｋ
． Ｎａｋａｊｉｍａ等，Ｌ．旦力注．立遅猟．．ハ旦
巻，４０２７−４０３２頁，１９７９年およびＴ． Ｔ
ｅｓｈｉｗａ等，Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅａｐ． ，
翻ヱ巻９号，５０８５−５０９１頁，１９８２年に記載
のアニリド，メトキシサクシニルーアラニルーアラニル
−プロリルーバリンーｐ−ニトロアニリド，である．こ
れらの研究に使用したＯＬＥ酵素は、ミズーリ州セント
ルイスのエレスチンプロダクッ（Ｅ ＩａｓｔｉｎＰ
ｒｏｄｕｃｔｓ）から購入するか、あるいは、Ｂ．Ｒ．
Ｖｉｓｃａｒｅｌｌｏ等，Ｐ ｒｅｐａｒａｔｉｖｅ
Ｂ ｉｏｃｌ＋ｅｍｉｓｔｒｙ，１３巻，５７−６
７頁，１９８３年に従い精製することができる．本酵素
はヨーロッパ特許公開番号２０４５７１＾２にも記載が
ある．このように精製されたＩ−Ｉ Ｌ Ｅがら、ｐ〜
ニトロアニリドの生成のｌＦＪ４ｍ速度は、バリアンア
ソシエーツ（Ｖａｒｉａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）
社製のキャリー（Ｃａｒｙ）２ １ ０を用い２５℃に
て分光学的に４１０ナノメーターで自動データ集積を行
った．反応は２．８９ミリリットルの［Ｉｆｒｉ（１
０ミリモルのリン酸ナトリウム、５００ミリモルの塩化
ナトリウム，ｐＨ７．６）．５ ０マイクロリットルの
基質のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液および５
０マイクロリットルのＤＭＳＯを含む３ミリリットルの
容器にｌＯマイクロリットルの１−１’ Ｌ Ｅ溶液を
注入することにより開始する．ｐ−ニトロアニリド生成
の初期の定状状態速度は、時間に直線的に依存するよう
に実験データを最小自乗法により合わせることにより計
算した．阻害剤を加えないで測定した速度を阻害剤のＫ
・値の計算における標準として用いた． 本発明のペプチド誘導体がＨＬＥにたいして”ゆっくり
と結合する”阻害剤であることがわかったならば、それ
らのＨＬＥに対する阻害のＫｉ値を正確に求めるために
特別の分析方法を実施する．この方法については， Ｊ
． Ｗ． Ｗｉｌｌｌｉａ旧およびＪ ． Ｆ ．
Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚ． ，６３巻，
４３７頁， １９７９年に記載がある．典型的な実験で
は、２．８９ミリリットルの！！ｆｌｉ（１ ０ミリモ
ルのリン酸ナトリウム、５００ミリモルの塩化ナトリウ
ム，ｐＨ７．６）、５０マイクロリットルの阻害剤のＤ
ＭＳＯ溶液および５０マイクロリットルの基質のＤＮＳ
Ｏ溶液を３ミリリットルの容器に加える．この容器に封
をし、数回逆さにしてその内容物を混きし分光器に２５
℃に維持する。この反応溶液が然的平衡に達するまで５
分間待った後、１０マイクロリットルの保存酵素溶液を
、容器に添加し反応を開始する．２ないし３回の実験を
阻害剤のゼロ濃度および少なくともゼロ以外の３つの濃
度で行う。Ｋｉ値は上記のＷｉｌｌｌｉａｍｓおよびＭ
ｏｒｒｉｓｏｎの文献に説明されている方法により求め
る． 艷１ｉＬ児 肺気腫のｇｊＪ物モデルは、徐々に進行する肺の破壊的
障害を引き起こすためにエラストリオチック蛋白分解酵
素の気管内投与を含む．これらの障害は通常最初の投与
から２−３週間後ないし２−３カ月後に評価する．しか
しながら、これらの蛋白分解酵素は初めの２−３時間に
はきつとした障害を引き起こす．この初期の障害は最初
の出血的なものであり、初めの２４時間の終わりまでに
炎症性障害に進展し投与後の最初の週のうちに解消する
．この初期障害を利用して以下のモデルを用いることと
した． ハムスターをまずプレビタール（Ｂ ｒｅｖｉｔａｌ）
で軽度に麻酔する，９８７．４のリン＃ｔｉｉ！ｌ！ｉ
生食塩水（Ｐ Ｂ Ｓ ）を単独にまたはヒト白血球の
エラスターゼ（ＨＬＥ）を気管内に直接投与する．２４
時間後に動物を殺し、肺組織を摘出し付随する組織を注
意深く取り除く．湿った肺の重さを測定し、肺をＰＢＳ
で洗浄し、合わせた洗浄回収される赤血球、白血球を計
数する．湿った肺の重さおよび合わせた洗浄赤血球、合
わせた洗浄白血球の数値はＨ Ｌ Ｅの投与量に依存し
て上昇する．エラスターゼ阻害剤として有効な化合物は
、酵素により引き起こされる障害の厳しさを防止あるい
は軽減することにより、その結果、ＨＬＥ単独で投与し
た渇きに比べて、湿った肺の重さは減少しまた総計の洗
浄赤血球、総計の洗浄白血球の数値は減少する．ＨＬＥ
による障害の防止における有効性を測定するために、Ｈ
ＬＥの投与と一緒にあるいは前もって何回か、化合物を
投与することにより、その化身物を評価することができ
る．本発明の化合物はＨ Ｌ Ｅ単独投与に比べて湿っ
た肺の重さおよび洗浄された血球の総数において統計的
に顕著な減少を引き起こした．試験を行った本発明の化
合物は上述の障害測定または動物モデルにおいてすくな
くともひとつは活性を示した．障害測定におけるＫｉ値
として示される化合物の活性と動物モデルにおいて得ら
れたＯＬＥ単独投与に比べて洗浄血球の総数および湿っ
た肺の重さにおける減少の値には常に直接的な相関があ
るとは限らないことに留意されたい． 薬剤として有効量の少なくともひとつの式Ｉの置換した
ゲトンおよび薬剤として許容される希釈剤あるいは担体
からなる薬剤組成物も本発明の特徴のひとつである． 本発明のｆヒき物は、組織の退化病変の治療、特に、肺
気腫の治療、を包含するＨＬＥが関連した障害の治療に
、その必要において、溢血動物に、特に、ヒトに投与す
ることができる．好ましい投与形態は粉末状または液体
状のエアロゾールがよい．粉末状のエアロゾールとして
は、本発明の化合物はマサチューセッツ州フィソンズコ
ープオプベッドフォード（Ｆ ｉｓｏｎｓ Ｃｏｒｐ
． ｏｆ Ｂｅｄｆｏｒｄ）社の゜スビンヘイラー゜
（登録商標）ターボ吸入器を用いて、１カプセル当り約
０．１ないし５０輸２含むものを平均的人に１日当り１
ないし８カプセルをクロモリンナトリウムと同様な方法
で投与できる．ターボ吸入器に使用される１カプセル当
り本発明の化合物の必要投与量を含有し、２０叶カプセ
ルの残りは乳糖のような薬剤として許容される担体であ
る．液体状のエアロゾールとしては、本発明のｆヒ合物
は”パフ”当りあるいはプロペラントの活性放出（ａｃ
ｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｌ６ａｓｅ）の標準体積につき
約１００ないし１０００マイクログラムの割合で投与さ
れる．液体状エアロゾールは、１日当り１ないし８バフ
の割合で使用できるが、投与量は患者の体重、障害の程
度およびエアロゾールの特定の粒子の大きさの分布（よ
り小さい粒子は広範に肺に貫入できる〉により加減でき
る．プロペラント、即ち、フッ素化炭化水素またはイソ
ブタン、容器、バルブおよび液体状エアロゾール用アク
チュエーター（ａｃｔｕａｔｏｒ）はＬ ． Ｌ ａａ
ｈｍａｎ等，′産業製薬学の理論と実際（Ｔｈｅ Ｔ
ｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆＩ
ｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒ間ｃｙ）”Ｌｅａ
ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ，フィラデルフィア．１９７
６年に記載されている．別法として、投与形態は経口ま
たは浸透拡散ポンプを用いた皮下埋め込みを含む経口で
もよい．本発明の化合物はユニット投与量当り１０ない
し２５０Ｂを慣例の担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安
定化剤、芳香剤および、例えば、米国特許第３，７５５
，３４０号に記載のような薬剤として許容な同等物と合
わせて組成物とすることにより経口または非経口投与形
に簡便に製剤できる．非経口投与においては、１日３な
いし４回本発明の化身物を体重ｋ９当り約０．０２ない
しＩＯＢを１ないし１０ｓｊ’の静脈、筋肉、皮下注射
として投与できる。
注射液は水性等張滅菌液中、必要ならば、フェノールの
ような保存剤あるいはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴ
Ａ）のような可溶化剤と一緒に本発明の化ｂ物を包含す
る． 本発明を以下の実施例により説明する．これらの実施例
では特に断わらない限りは： （ｉ） 温度は摂氏温度（Ｃ）で示してある．実験操
作は室温またはその環境の温度、即ち、１８２５℃の範
囲で行った． （ｉｉ＞ 溶剤の蒸発は、６０℃以下の浴槽温度で減
圧（６００ − ４０００パスカル即ち４．５−３０ｍ
＋＊Ｈｇ）下にロータリーエバポレーターを使用し実施
した．（ｉｉｉ） フラッシュクロマトグラフィーは
西ドイツ，ダルムスタットのイーメルク（Ｅ ． Ｍ
ｅｒｃｋ）社のメルクキーゼルゲル（Ｍｅｒｃｋ Ｋ
ｉｅｓｅｌｇｅｌ）（Ａｒｔ９３８５）を用い実施し
た．酸性シリカゲルと示してある場きは、米国ニュージ
ャージー州フィリプスブルグのジェーティベーカー化学
（Ｊ．Ｔ．Ｂ ａｋｅｒ Ｃ ｈｅ＋＊ｉｃａｌ
Ｃ ｏ． ）社に依頼して調製した物品（水に懸濁した
ときｐｉ−＋約６を示す）を使用した．薄層クロマトグ
ラフィーは米国デラウェア州．ネワークのアナルテック
（Ａｎａｌｔｅｃｈ）社のＡｎａｌｔｅｃｈ Ｏ．２５
ｍ−シリカゲルＧＨＬＦ板（Ａｒｔ２１１５２１）を用
いた． （ｉｖ） 一般に、反応の進行は薄層クロマトグラフ
ィーによりモニターした．記載の反応時間は例示の目的
のためにのみ示してある． （ｖ） 融点は未補正であり、（ｄ）は分解を意味す
る．示した融点は記載の方法で合成した化合物について
得られたものである．結晶多型のためにいくつかの合成
においては異なった融点をもつ物質を単離しうる． （ｖｉ） 最終生成物は満足のいく核磁気共鴫スペク
トル（ＮＭＲ）を示し、ＨＰＬＣにて実質的に純粋であ
った． （ｖＩ＋） 収率は例示の目的のためにのみ示してあ
り、必ずしも鋭意な工程改善工夫により得られたもので
はない．合成はより多くの物質が必要な場合は繰り返し
実施した． （ｖｉｉ） 記載のある場合、ＮＭＲデータは重クロ
ロホルム（Ｃ Ｄ Ｃ Ｌ） ，重ジメチルスルホキシ
ド（ｄｉ−ＤＭＳＯ）または重メ９／−４（ＣＤ）ＯＤ
）を溶媒として８０ＭＨｚまたは２５０ＭＨｚで測定し
、内部標準としてのテトラメチルシラン（Ｔ Ｍ Ｓ
”）を基準にピーピーエム（ｐｐｍ）単位で主な特徴的
なプロトンに対してデルタ値で与えてある．シグナルの
形に対して慣例の略号、例えば、Ｓは一重線，ｄは二重
線，輪は多重線，ｂｒは幅広い等、あるいは”Ａｒ”は
芳香族基または芳香族シグナル、を用いてある． （ｉ×〉 減圧度は絶対圧力としてパスカル（Ｐ）で
示してある．その他の圧力はゲージ圧としてバール（ｂ
ａｒ）で示してある． （Ｘ） 化学記号は通例の意味を表す．以下の略号も
使用してある：ｍｉｎ（秒〉，ｈ（時），Ｖ（体積）、
−（重量）．ｍｐ（融点〉，１（リットル），一（ミリ
１ルノトル），ｇ（グラム），ｍｇ（ミリグラム）． （×ｉ）溶媒比は体積比（ｖ／ｖ）で示してある．（ｘ
ｉｉ） 質量スペクトル（ＭＳ）は直接導入法を用い
化学イオン化方式にて電子エネルギー７０エレクトロン
ボルトで測定した．記載のある場合はベースピークに対
して１０％あるいはそれ以上の強度をもつピークのみが
示してある． （ｘｉｉｉ） 高速液体クロマトグラフイー（ＨＰＬ
Ｃ）のデータの報告がある場合は、保持時間（ｔＲ）は
分単位で与えてある．ＣｏｌＡはゾルバックス（Ｚ ｏ
ｒｂａｘ） （ｔ録商標）ＯＤＳ分析力ラム（４．６ｍ
ｍｘ２５ａｍ）、ＣｏｌＢはフェノメネ・ソクス（Ｐ
ｈｅｎｏｍｅｎｅｘ） （登録商標）ゾルバックス（Ｚ
ｏｒｂａｘ）（登録商標）Ｃ−８分析力ラム（４．６ｍ
ｍ×３５ｃｍ） ，化身物命名法：統一性と明確性のた
めに“アミノ酸の順序”型の名称を可能な限り使用する
．一般に、立体化学の表示で（Ｓ）の記載は生成物が示
した不斉中心において少なくとも９５％以上の（Ｓ）一
興性体を含有することを意味する．不斉中心において立
体化学の表示のない場合は、その中心において必ずしも
１：ｌとは限らないが、異性体の温き物を示している． 東１ｕ生１よ』一．より得られたアルコール０．６５ｇ
の塩化メチレン１０一溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパ
ーイオジナン１．０３ｇと反応させ、次にトリフルオロ
酢酸０．０６２０と反応させた．この混谷物を一晩撹拌
した後、蒸発乾燥し、残渣を酢酸エチルと、飽和Ｎ ａ
Ｈ Ｃ Ｏ ｓ水：飽和Ｎ ａ ｘ Ｓ ２ ０ ３
水−１ ： １ （ｖ／ ｖ）で分配した．分離した有
機層を１０％塩酸で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発乾燥した．フラッシュクロマトグラフィーをクロロ
ホルム：メタノール：酢酸＝ １００：３：０．５で溶
出して行い、塩化メチレン：ヘキサン系で濃縮し、減圧
オーブン中で一晩乾燥させ、白色泡状の表題化合物０．
５５ｇ（収率８７２）を得たＪｌ分析（Ｃ Ｚ） Ｊ／
’（１＝ ７８２（Ｍ＋１ ，Ｃｅ） ，３６２（基本
ピーク〉． 反栗上逝３二 計算値（Ｃ，ｓＨ．ｃｆＦ２Ｎ，Ｏ．Ｓとして）Ｃ，５
５．２７． Ｉｔ，５．９３． Ｎ，８．９５実測値
Ｃ，５４．９９． Ｈ，５．９７． Ｎ，８．６
８この及１燵Ｌ． Ｌ渥友で用いるアルコール出発物質
は、以下のようにして製造した． ａ． Ｎ−シクロペンチルグリシン （一ブチルエステ
ル テトラヒドロフラン１００輪ｌ中に（一プチノレブロモ
酢酸１０２．４３．を含む溶液を、−５’Ｃ’からＯ℃
に保った、テトラヒドロフラ冫′５００輪ｌ中にシクロ
ペンチノレアミン５６．２１ｇとトリエチノレアミン１
０５曽ｌ、約７６ｇを含む溶液中に、撹拌しながら滴下
した．反応混液を室温で一晩撹拌した．白色固体のトリ
エチルアミンをろ過して除き、このろ過物を酢酸エチル
で３回洗った．有機層ろ液を蒸発乾燥し、残渣を水と酢
酸エチルの系で分配した．有機層を分離し、水、食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾燥させた．
この残渣を分留蒸留で精製することにより、無色液体の
生成物７６．４３ｉｒを得た．沸点５４” −６５℃（
４９Ｐａ）：ＴＬＣ，Ｒｒ ＝０．１８，ヘキサン：酢
酸エチル（９：１）；質量分析一ｙ’ｅ＝ ２００（Ｍ
”ｌ） ，１７２，１４５，１４４（塩基），１４２．
９８，７６，ｂ．ペンジルオキシカルボニルーし−バリ
ルーＮ−シクロベンチルグリシン ｔ−ブ．チルエステ
ル 塩化メチレン１．３Ｌ中に、Ｎ−ペンジルオキシ力ルボ
ニルーＬ−バリン５０．ＯｇとＮ−シクロペンチルグリ
シン （−ブチルエステル３９．８ｇを含む溶液を．氷
水中でＯ゜−５℃に冷やし、窒素雰囲気下、撹拌し、こ
れに、トリエチルアミン４４．５ｇ、ついでビス（２−
オキソー３−オキサゾリジニル）ボスフィニツククロリ
ド５６．０ｇをＯ℃で加えた．この混合物を室温で一晩
撹拌後、蒸発乾燥させた．残渣を水１Ｌと酢酸エチルＬ
Ｌで分配した．分離した酢酸エチル層を、ＩＮ塩酸で２
回、水、飽和重曹水、食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマ
トグラフイーを行い、酢酸エチル：塩化メチレン（０：
１００，１０：９０ ２５：７５，連続的に）で溶出す
ることにより精製した．さらに、分離できなかった混合
画分について再度クロマトグラフイーを行い、得られた
生成物を最初のクロマトグラフイーで得た生成物と合わ
せ、ｘステル７３．４ｇ＜収率８５ｚ〉を得タ，ＴＬＣ
，Ｒ ， ＝０．３３，酢酸エチル：塩化メチレン（５
：９５）；質量分析．ＩＩ／ｅ・４３３（Ｍ＋１） ，
３７７，３２５，２６９，２３４，２０６，１６２，１
４４．９１ （基本ピーク）。
ような保存剤あるいはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴ
Ａ）のような可溶化剤と一緒に本発明の化ｂ物を包含す
る． 本発明を以下の実施例により説明する．これらの実施例
では特に断わらない限りは： （ｉ） 温度は摂氏温度（Ｃ）で示してある．実験操
作は室温またはその環境の温度、即ち、１８２５℃の範
囲で行った． （ｉｉ＞ 溶剤の蒸発は、６０℃以下の浴槽温度で減
圧（６００ − ４０００パスカル即ち４．５−３０ｍ
＋＊Ｈｇ）下にロータリーエバポレーターを使用し実施
した．（ｉｉｉ） フラッシュクロマトグラフィーは
西ドイツ，ダルムスタットのイーメルク（Ｅ ． Ｍ
ｅｒｃｋ）社のメルクキーゼルゲル（Ｍｅｒｃｋ Ｋ
ｉｅｓｅｌｇｅｌ）（Ａｒｔ９３８５）を用い実施し
た．酸性シリカゲルと示してある場きは、米国ニュージ
ャージー州フィリプスブルグのジェーティベーカー化学
（Ｊ．Ｔ．Ｂ ａｋｅｒ Ｃ ｈｅ＋＊ｉｃａｌ
Ｃ ｏ． ）社に依頼して調製した物品（水に懸濁した
ときｐｉ−＋約６を示す）を使用した．薄層クロマトグ
ラフィーは米国デラウェア州．ネワークのアナルテック
（Ａｎａｌｔｅｃｈ）社のＡｎａｌｔｅｃｈ Ｏ．２５
ｍ−シリカゲルＧＨＬＦ板（Ａｒｔ２１１５２１）を用
いた． （ｉｖ） 一般に、反応の進行は薄層クロマトグラフ
ィーによりモニターした．記載の反応時間は例示の目的
のためにのみ示してある． （ｖ） 融点は未補正であり、（ｄ）は分解を意味す
る．示した融点は記載の方法で合成した化合物について
得られたものである．結晶多型のためにいくつかの合成
においては異なった融点をもつ物質を単離しうる． （ｖｉ） 最終生成物は満足のいく核磁気共鴫スペク
トル（ＮＭＲ）を示し、ＨＰＬＣにて実質的に純粋であ
った． （ｖＩ＋） 収率は例示の目的のためにのみ示してあ
り、必ずしも鋭意な工程改善工夫により得られたもので
はない．合成はより多くの物質が必要な場合は繰り返し
実施した． （ｖｉｉ） 記載のある場合、ＮＭＲデータは重クロ
ロホルム（Ｃ Ｄ Ｃ Ｌ） ，重ジメチルスルホキシ
ド（ｄｉ−ＤＭＳＯ）または重メ９／−４（ＣＤ）ＯＤ
）を溶媒として８０ＭＨｚまたは２５０ＭＨｚで測定し
、内部標準としてのテトラメチルシラン（Ｔ Ｍ Ｓ
”）を基準にピーピーエム（ｐｐｍ）単位で主な特徴的
なプロトンに対してデルタ値で与えてある．シグナルの
形に対して慣例の略号、例えば、Ｓは一重線，ｄは二重
線，輪は多重線，ｂｒは幅広い等、あるいは”Ａｒ”は
芳香族基または芳香族シグナル、を用いてある． （ｉ×〉 減圧度は絶対圧力としてパスカル（Ｐ）で
示してある．その他の圧力はゲージ圧としてバール（ｂ
ａｒ）で示してある． （Ｘ） 化学記号は通例の意味を表す．以下の略号も
使用してある：ｍｉｎ（秒〉，ｈ（時），Ｖ（体積）、
−（重量）．ｍｐ（融点〉，１（リットル），一（ミリ
１ルノトル），ｇ（グラム），ｍｇ（ミリグラム）． （×ｉ）溶媒比は体積比（ｖ／ｖ）で示してある．（ｘ
ｉｉ） 質量スペクトル（ＭＳ）は直接導入法を用い
化学イオン化方式にて電子エネルギー７０エレクトロン
ボルトで測定した．記載のある場合はベースピークに対
して１０％あるいはそれ以上の強度をもつピークのみが
示してある． （ｘｉｉｉ） 高速液体クロマトグラフイー（ＨＰＬ
Ｃ）のデータの報告がある場合は、保持時間（ｔＲ）は
分単位で与えてある．ＣｏｌＡはゾルバックス（Ｚ ｏ
ｒｂａｘ） （ｔ録商標）ＯＤＳ分析力ラム（４．６ｍ
ｍｘ２５ａｍ）、ＣｏｌＢはフェノメネ・ソクス（Ｐ
ｈｅｎｏｍｅｎｅｘ） （登録商標）ゾルバックス（Ｚ
ｏｒｂａｘ）（登録商標）Ｃ−８分析力ラム（４．６ｍ
ｍ×３５ｃｍ） ，化身物命名法：統一性と明確性のた
めに“アミノ酸の順序”型の名称を可能な限り使用する
．一般に、立体化学の表示で（Ｓ）の記載は生成物が示
した不斉中心において少なくとも９５％以上の（Ｓ）一
興性体を含有することを意味する．不斉中心において立
体化学の表示のない場合は、その中心において必ずしも
１：ｌとは限らないが、異性体の温き物を示している． 東１ｕ生１よ』一．より得られたアルコール０．６５ｇ
の塩化メチレン１０一溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパ
ーイオジナン１．０３ｇと反応させ、次にトリフルオロ
酢酸０．０６２０と反応させた．この混谷物を一晩撹拌
した後、蒸発乾燥し、残渣を酢酸エチルと、飽和Ｎ ａ
Ｈ Ｃ Ｏ ｓ水：飽和Ｎ ａ ｘ Ｓ ２ ０ ３
水−１ ： １ （ｖ／ ｖ）で分配した．分離した有
機層を１０％塩酸で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発乾燥した．フラッシュクロマトグラフィーをクロロ
ホルム：メタノール：酢酸＝ １００：３：０．５で溶
出して行い、塩化メチレン：ヘキサン系で濃縮し、減圧
オーブン中で一晩乾燥させ、白色泡状の表題化合物０．
５５ｇ（収率８７２）を得たＪｌ分析（Ｃ Ｚ） Ｊ／
’（１＝ ７８２（Ｍ＋１ ，Ｃｅ） ，３６２（基本
ピーク〉． 反栗上逝３二 計算値（Ｃ，ｓＨ．ｃｆＦ２Ｎ，Ｏ．Ｓとして）Ｃ，５
５．２７． Ｉｔ，５．９３． Ｎ，８．９５実測値
Ｃ，５４．９９． Ｈ，５．９７． Ｎ，８．６
８この及１燵Ｌ． Ｌ渥友で用いるアルコール出発物質
は、以下のようにして製造した． ａ． Ｎ−シクロペンチルグリシン （一ブチルエステ
ル テトラヒドロフラン１００輪ｌ中に（一プチノレブロモ
酢酸１０２．４３．を含む溶液を、−５’Ｃ’からＯ℃
に保った、テトラヒドロフラ冫′５００輪ｌ中にシクロ
ペンチノレアミン５６．２１ｇとトリエチノレアミン１
０５曽ｌ、約７６ｇを含む溶液中に、撹拌しながら滴下
した．反応混液を室温で一晩撹拌した．白色固体のトリ
エチルアミンをろ過して除き、このろ過物を酢酸エチル
で３回洗った．有機層ろ液を蒸発乾燥し、残渣を水と酢
酸エチルの系で分配した．有機層を分離し、水、食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾燥させた．
この残渣を分留蒸留で精製することにより、無色液体の
生成物７６．４３ｉｒを得た．沸点５４” −６５℃（
４９Ｐａ）：ＴＬＣ，Ｒｒ ＝０．１８，ヘキサン：酢
酸エチル（９：１）；質量分析一ｙ’ｅ＝ ２００（Ｍ
”ｌ） ，１７２，１４５，１４４（塩基），１４２．
９８，７６，ｂ．ペンジルオキシカルボニルーし−バリ
ルーＮ−シクロベンチルグリシン ｔ−ブ．チルエステ
ル 塩化メチレン１．３Ｌ中に、Ｎ−ペンジルオキシ力ルボ
ニルーＬ−バリン５０．ＯｇとＮ−シクロペンチルグリ
シン （−ブチルエステル３９．８ｇを含む溶液を．氷
水中でＯ゜−５℃に冷やし、窒素雰囲気下、撹拌し、こ
れに、トリエチルアミン４４．５ｇ、ついでビス（２−
オキソー３−オキサゾリジニル）ボスフィニツククロリ
ド５６．０ｇをＯ℃で加えた．この混合物を室温で一晩
撹拌後、蒸発乾燥させた．残渣を水１Ｌと酢酸エチルＬ
Ｌで分配した．分離した酢酸エチル層を、ＩＮ塩酸で２
回、水、飽和重曹水、食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマ
トグラフイーを行い、酢酸エチル：塩化メチレン（０：
１００，１０：９０ ２５：７５，連続的に）で溶出す
ることにより精製した．さらに、分離できなかった混合
画分について再度クロマトグラフイーを行い、得られた
生成物を最初のクロマトグラフイーで得た生成物と合わ
せ、ｘステル７３．４ｇ＜収率８５ｚ〉を得タ，ＴＬＣ
，Ｒ ， ＝０．３３，酢酸エチル：塩化メチレン（５
：９５）；質量分析．ＩＩ／ｅ・４３３（Ｍ＋１） ，
３７７，３２５，２６９，２３４，２０６，１６２，１
４４．９１ （基本ピーク）。
Ｃ．ペンジルオキシ力ルボニルーＬ−バリルーＮシクロ
ベンチノレグリシ冫′ 塩化メチレン２５０一中にペンジルオキシカルボニルー
し−バリルーＮ−シクロベンチルグリシンＬ−ブチルエ
ステル７３．４．を含む溶液を水冷し、窒素雰囲気下撹
拌し、これに、トリフルオロ酢酸２５０−を加えた．約
５分後、氷水浴を取り除き、反応混液を室温で撹拌した
．２．５時間後にＴＬＣで反応の完了が認められ、混合
液を蒸発濃縮し、塩化メチレンと大部分のトリフルオ口
酢酸を除去した．続いて液１水残涜を、激しく撹拌して
いる氷水中に注ぎ、得られたガム様の白色固体と水溶液
の温き物を塩化メチレンで抽出した。この塩化メチレン
層を水で洗い、トルエンで希釈し、約３０℃で蒸発乾燥
させた．数回トルエンで希釈しては、蒸発乾燥させて痕
跡量の水とトリフルオロ酢酸をのぞいた後、この残涜を
酸性シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、メタノール：酢酸エチル：塩化メチレン（グラジ
エント，Ｏ：Ｏ：１００，０：５：９５，０：１０：９
０，０：２５：７５，５：２５：７０，１０：２５：６
５，連続的に〉系で溶出することにより、白色泡状の酸
６０．４ｇ（収率９５ｚ）を得た，ＴＬＣ，Ｒ， ＝０
．４９，酢酸エチル：塩化メチレン：酢酸（５０：５０
：１）；質量分析，ｎ／ｅ；３３７（Ｍ＋１） ，３５
９，２２５．９１（基本ピーク）．ｄ． Ｎ−ペンジル
オキシカルボニルーし−バリノーノレ あらかじめＯ℃に冷却したクロロホルム１５００＋ａｌ
中にし−バリノール５０．０ｇ， トリエチルアミン６
０．０ｇを含む溶液に、ペンジルクロロホルマート９１
．０８（９５ｚ純度〉をｌ時間以上かけて滴下した．反
応混液を１時間Ｏ℃で撹拌し、つぎに室温で２時間以上
撹拌した．反応混液を蒸発乾燥した後、残渣に酢酸エチ
ル１５００−を加え，有機をＩＮ ＮａＯＲ，食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾燥させた．こ
の残渣を、エーテル：酢酸エチル（１：５）、続いてエ
ーテルを段階的に増量させてフラッシュクロマトグラフ
ィーを行うことにより精製し、ろう質の白色固体のアル
コール９１．４ｇを得た．ＴＬＣ，Ｒｒ・０．２３，ヘ
キサン：エタノール（５０ ：５Ｇ）．ｅ． Ｎ−ペン
ジルオキシ力ルボニルーＬ−バリナール 塩化メチレン１５０ｍｆ中にジメチルスルホキシド１０
７．２ｇを含む溶液を，あらかじめ−６０℃に冷やして
撹拌している塩化メチレン８００一中にオキザリルクロ
リド８７．１ｇを含む溶液へ、窒素雰囲気下０．５時間
以上かけて滴下した．混合物の温度は−４５℃に上がっ
た．つぎに、反応混合物を−３０℃に昇湿した．塩化メ
チレン３００一中に塞』４例二ヒエ』−の生成物８１．
５ｇ６：含む溶液を−３０℃で４５分以上かけて滴下し
た．この反応混液を−２５℃で５０分撹拌し、−４０℃
に冷やしてから、塩化メチレン２５０鶴ｌ中、ジイソプ
口ピルエチルアミン１７７．４ｇを含む溶液を−４０℃
にして４５分以上かけて滴下した．反応混液を１時間室
温で撹拌した９これを塩化メチレンｌ５００−で希釈し
、有機層をＩＮ塩酸で洗い、蒸発乾燥させ、さらに精製
することなく緑色油状のアルデヒド９８．を得た．ＴＬ
Ｃ，Ｒ ｉ ＝０．４８，ヘキサン：エーテル（５０
：５０）．ｆ．エチル（４Ｓ）−４−（ペンジルオキシ
力ルボニル）アミノー２，２−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシ−５−メチノレ八、キサノアート 亜鉛末１０ｇを３Ｎ塩酸２５〇一中で１０分間撹拌して
活性化した．これを半融ガラスロートで吸引ろ過して集
め、水，アセトン、乾燥テトラヒド口フランで続けて洗
った．この亜鉛を使用２時間前から、４０℃で減圧オー
ブンで乾燥させた．ｍ二し＝』一．由来のアルデヒド５
．３３ｇとエチル２−ブロモー２．２−ジフルオロ酢Ｐ
ｉ５ ． ７５ｇ ，活性亜鉛２．２２．および、乾燥
テトラヒドロフラ冫ｌ０〇一の混合物を窒素雰囲気下で
撹拌し、２時間Ｍｉ音波処理した．追加の２−ブロモー
２．２−ジフルオ口＃酸２ｇを加え、撹ｆ’ｆＬながら
１．５時間、超音波処理を続けた．未反応の亜鉛をケイ
ソウ土を用いたろ過で除き、ろ液を蒸発乾燥させた．残
渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮＨ．ＣＩ水、濃Ｎａｌ
ｌＳＯｓで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾燥さ
せて、油状の粗生成物７．３１ｇを得た．フラッシュク
ロマトグラフィーを行い、ヘキサン：酢酸エチル（８：
１，４：１，３：ｌ）のグラジェント系で溶出すること
により、これを精製し、４：１で異性体混合物を含む油
状物トＩ，テｘス−７−ル３．５６ｇ（収率４４ｚ）を
得た，ＴＬＣ，Ｒ，０．３０（主異性体），０．２３（
少量異性体）．ヘキサン：酢酸エチル（３：１）． ｆ−１． Ｗ．のエステルは、以下に示すように超音波
処理せずにも製造された． 叉益１土工．のアルデヒド３、Ｏｇとエチル２−ブロモ
ー２．２−ジフロロ酢酸２．５８．と亜鉛末１．２２ｇ
をテトラヒド口フラン３０ａｈｌ中で窒素雰囲気下、０
．５時間還流した．追加の亜鉛末１．２２．とエチル２
一ブロモー２．２−ジフロロ酢１２．５８．を加え、得
られた溶液をさらに１時間還流した．この溶液を室温で
放冷したのち、酢酸エチル１５０−を加えた．酢酸エチ
ル層をＬＭ ＫＨＳＯ．，食塩水で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発乾燥させ、■生成！ｌｌＪ２．４ｇ
を得た．この生成物をフラッジュクロマトグラフィーに
かけ、酢酸エチル：ヘキサン（３５：６５）で溶出する
ことにより精製し、油状のエステル０．９．を得た，Ｔ
ＬＣ，Ｒ ｆ＝０．５５，酢酸エチル：ヘキサン（３５
：６５）， ｇ． （４Ｓ） −４−（ベンジルオキシ力ルボニル〉
アミノー２．２−ジフルオ口−３−ヒドロキシー５−メ
チルーＮ−プロビルヘキサンアミド無水エタノール４０
ｍｌ中に、ｍ二ＬエＪ一．の方法にしたがって製造され
たエステルアルコール異性体１．７２．と、ｎ−プロビ
ルアミン０．５７ｇを含む溶液を撹拌しながら、油浴中
で３時間、４０℃に加熱した．追加のｎ−プロビルアミ
ン０．５７ｇを加え、さらに１，５時間加熱を続けた．
この混合物を一晩撹拌して放冷した．その後、混合物を
蒸発乾燥させ、残渣を酢酸エチルに溶解させた．この溶
液を１０％塩酸、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し蒸発乾燥させ、半固体の混ｂ物を得た．これに、ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１の混液を加えると、一部は
溶解し、一部は白色固体のまま残った．この固体を吸引
ろ過で集め、高減圧下乾燥させ、少量の方のしドロキシ
アミン異性体に相当する物質０．１７ｇ（収率１ｏｚ）
を得た．ろ液は濃縮し、その残渣を、フラッシュクロマ
トグラフィーで、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶
出することにより梢製し、高減圧下で乾燥させた後、無
色ガム様の純品の主生成物である、ヒドロキシアミド異
性体１．０７ｇ（収＄６０２）を得タ。ＴＬＣ，Ｒ ，
＝０．２７（主異性体），０．２１（少Ｉ異性体）．
ヘキサン：酢酸エチル（３ ： １ ） ，質量分析（
ＣＮ） ，（主異性体）ｍ／ｅ＝３７３（Ｍ＋１ ，基
本ピーク），３２９；（少量異性体）ｓ／ｅ＝３７３（
８４１），３２９（基本ビーク），２６５，ｈ．（４Ｓ
）−４−アミノー２．２−ジフルオロ−３ヒドロキシ−
５−メチルーＮ−プロビルヘキサンアミド 無水エタノール４〇一中に、実１４例ニヒエ』一，の？
異性体生成物１ ．０５ｇとＩＯＸ（Ｗ／賀〉パラジウ
ｌ１カーボン０．４３．を含む混き液を、１バールの水
素雰囲気下で３．５時間撹拌した。触媒はケイソウ土を
用いた吸引ろ過で除いた．ろ液を油状に濃縮し、塩化メ
チレン：ヘキサンの混液に溶解し、蒸発乾燥させ，高減
圧下で乾燥させ、白色固体のアミン０．６４ｇ（収率９
６τ）を得た．質量分析（Ｃ ｉ’） 一／ｅ■２３９
（Ｍ＋１，基本ピーク）． ｉ．（Ｉｓ）−（ペンジルオキシ力ルボニル）−Ｌバリ
ルーＮα−シクロペンチルーＮ−［３，３−ジフルオロ
−２−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル〉−４−オ
キソー４−（プロビルアミノ）プチル］グリシンアミド 叉韮１ユエユ．の生成物０ ． ９８ｇと犬益舅ユエ上
．の生成物０．６２．と１−ヒドロキシベ，ンゾトリア
ゾール０．７０．を、窒素雰囲気下乾燥テトラヒドロフ
ランに溶解した．この溶液を１−（３−ジメチルアミノ
プロビル〉−３−エチル力ルポジイミド塩酸０．５５．
で処理し、これを一晩撹拌した．混合物を蒸発乾燥した
後、残渣を水と酢酸エチルで分配した．分離した有８ｉ
層を１０％塩酸、飽和Ｎ ａ Ｈ Ｃ Ｏ ３ ，食塩
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗生
成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフイーにか
け、クロロホルム：メタノール（８０ ： １ ）で溶
出し、塩化メチレン：ヘキサンから蒸発乾燥させ、高減
圧下一晩乾燥させて、白色泡状の精製アルコール０．８
９ｇを得た，ＴＬＣ’，Ｒ， ＝０．４０塩化メチレン
：メタノール（４０：１）Ｊ量分析（Ｃｌ） ，ｍ／ｅ
；５９７（Ｍ＋１） ，５７９，３５９（基本ピーク）
．ｊ．（ＩＳ）−Ｌ−バリルーＮα−シクロペンチルＮ
−［３．３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ１−（１−メ
チルエチル）−４−オキソー４（プロビルアミノ）ブチ
ル］グリシンアミド実力目艷上．」一．の生成物ｏ．ｓ
７ｇ中のペンジルオキシ力ルボニル保護基を、ｍ二ｌ．
ｈ．の方法を応用して除いた（エタノール４Ｃ）ａｌと
、１０％パラジウム炭素０．４８ｇを用いた〉．これを
塩化メチレン：ヘキサンから蒸発させ、高減圧下乾燥さ
せて、白色泡状のアミン０．６８ｇ（収率１００ｇ＞を
単離した．ＴＬＣ．Ｒｆ ＝０．１６，クロロホルム：
メタノール（４０：１）．ｋ．１ １−ジメチルエチル
４−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ力ル
ポニルコペンゾアート ５Ｌの三径丸底フラスコにメカニカルスターラーと窒素
注入口を装着設定した．塩化メチレン２Ｌを反応フラス
コに入れ、テレフタール酸モノーｔ−ブチルエステル１
２７．５ｇ，４−ジメチルアミノピリジン７０．０６ｇ
と４−クロロベンゼンスノレホ冫′アミド１１０．０４
ｇをこの順序で、塩化メチレン４００−で固体を洗い流
しながら加えた．１−（３−ジメチルアミノプロビル）
−３−エチル力ルポジイミド塩酸１１０．１０ｇを、塩
化メチレン１００ｎｆで固体を洗い流しながら、少量ず
つ１０分間以上かけて加えた．反応混液を室温にて一晩
撹拌したのち、溶媒を蒸発した．残渣を酢酸エチルと水
で分配した。分離した有機層を２ ０ ％ （Ｗ／Ｖ）
クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３水、食塩水で洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥させた．これを蒸発し、白色固体
を得た。減圧オーブン５０℃で乾燥させ、次の反応に使
用するのに十分純粋なエステル２７２ｇ（収率１００ｇ
）を得た．ＴＬＣ，Ｒｒ・０．４３，メタノール：クロ
ロホルム（１５：８５），（エタノール：水から再結晶
することにより、さらに精製することが可能であった。
ベンチノレグリシ冫′ 塩化メチレン２５０一中にペンジルオキシカルボニルー
し−バリルーＮ−シクロベンチルグリシンＬ−ブチルエ
ステル７３．４．を含む溶液を水冷し、窒素雰囲気下撹
拌し、これに、トリフルオロ酢酸２５０−を加えた．約
５分後、氷水浴を取り除き、反応混液を室温で撹拌した
．２．５時間後にＴＬＣで反応の完了が認められ、混合
液を蒸発濃縮し、塩化メチレンと大部分のトリフルオ口
酢酸を除去した．続いて液１水残涜を、激しく撹拌して
いる氷水中に注ぎ、得られたガム様の白色固体と水溶液
の温き物を塩化メチレンで抽出した。この塩化メチレン
層を水で洗い、トルエンで希釈し、約３０℃で蒸発乾燥
させた．数回トルエンで希釈しては、蒸発乾燥させて痕
跡量の水とトリフルオロ酢酸をのぞいた後、この残涜を
酸性シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、メタノール：酢酸エチル：塩化メチレン（グラジ
エント，Ｏ：Ｏ：１００，０：５：９５，０：１０：９
０，０：２５：７５，５：２５：７０，１０：２５：６
５，連続的に〉系で溶出することにより、白色泡状の酸
６０．４ｇ（収率９５ｚ）を得た，ＴＬＣ，Ｒ， ＝０
．４９，酢酸エチル：塩化メチレン：酢酸（５０：５０
：１）；質量分析，ｎ／ｅ；３３７（Ｍ＋１） ，３５
９，２２５．９１（基本ピーク）．ｄ． Ｎ−ペンジル
オキシカルボニルーし−バリノーノレ あらかじめＯ℃に冷却したクロロホルム１５００＋ａｌ
中にし−バリノール５０．０ｇ， トリエチルアミン６
０．０ｇを含む溶液に、ペンジルクロロホルマート９１
．０８（９５ｚ純度〉をｌ時間以上かけて滴下した．反
応混液を１時間Ｏ℃で撹拌し、つぎに室温で２時間以上
撹拌した．反応混液を蒸発乾燥した後、残渣に酢酸エチ
ル１５００−を加え，有機をＩＮ ＮａＯＲ，食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾燥させた．こ
の残渣を、エーテル：酢酸エチル（１：５）、続いてエ
ーテルを段階的に増量させてフラッシュクロマトグラフ
ィーを行うことにより精製し、ろう質の白色固体のアル
コール９１．４ｇを得た．ＴＬＣ，Ｒｒ・０．２３，ヘ
キサン：エタノール（５０ ：５Ｇ）．ｅ． Ｎ−ペン
ジルオキシ力ルボニルーＬ−バリナール 塩化メチレン１５０ｍｆ中にジメチルスルホキシド１０
７．２ｇを含む溶液を，あらかじめ−６０℃に冷やして
撹拌している塩化メチレン８００一中にオキザリルクロ
リド８７．１ｇを含む溶液へ、窒素雰囲気下０．５時間
以上かけて滴下した．混合物の温度は−４５℃に上がっ
た．つぎに、反応混合物を−３０℃に昇湿した．塩化メ
チレン３００一中に塞』４例二ヒエ』−の生成物８１．
５ｇ６：含む溶液を−３０℃で４５分以上かけて滴下し
た．この反応混液を−２５℃で５０分撹拌し、−４０℃
に冷やしてから、塩化メチレン２５０鶴ｌ中、ジイソプ
口ピルエチルアミン１７７．４ｇを含む溶液を−４０℃
にして４５分以上かけて滴下した．反応混液を１時間室
温で撹拌した９これを塩化メチレンｌ５００−で希釈し
、有機層をＩＮ塩酸で洗い、蒸発乾燥させ、さらに精製
することなく緑色油状のアルデヒド９８．を得た．ＴＬ
Ｃ，Ｒ ｉ ＝０．４８，ヘキサン：エーテル（５０
：５０）．ｆ．エチル（４Ｓ）−４−（ペンジルオキシ
力ルボニル）アミノー２，２−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシ−５−メチノレ八、キサノアート 亜鉛末１０ｇを３Ｎ塩酸２５〇一中で１０分間撹拌して
活性化した．これを半融ガラスロートで吸引ろ過して集
め、水，アセトン、乾燥テトラヒド口フランで続けて洗
った．この亜鉛を使用２時間前から、４０℃で減圧オー
ブンで乾燥させた．ｍ二し＝』一．由来のアルデヒド５
．３３ｇとエチル２−ブロモー２．２−ジフルオロ酢Ｐ
ｉ５ ． ７５ｇ ，活性亜鉛２．２２．および、乾燥
テトラヒドロフラ冫ｌ０〇一の混合物を窒素雰囲気下で
撹拌し、２時間Ｍｉ音波処理した．追加の２−ブロモー
２．２−ジフルオ口＃酸２ｇを加え、撹ｆ’ｆＬながら
１．５時間、超音波処理を続けた．未反応の亜鉛をケイ
ソウ土を用いたろ過で除き、ろ液を蒸発乾燥させた．残
渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮＨ．ＣＩ水、濃Ｎａｌ
ｌＳＯｓで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾燥さ
せて、油状の粗生成物７．３１ｇを得た．フラッシュク
ロマトグラフィーを行い、ヘキサン：酢酸エチル（８：
１，４：１，３：ｌ）のグラジェント系で溶出すること
により、これを精製し、４：１で異性体混合物を含む油
状物トＩ，テｘス−７−ル３．５６ｇ（収率４４ｚ）を
得た，ＴＬＣ，Ｒ，０．３０（主異性体），０．２３（
少量異性体）．ヘキサン：酢酸エチル（３：１）． ｆ−１． Ｗ．のエステルは、以下に示すように超音波
処理せずにも製造された． 叉益１土工．のアルデヒド３、Ｏｇとエチル２−ブロモ
ー２．２−ジフロロ酢酸２．５８．と亜鉛末１．２２ｇ
をテトラヒド口フラン３０ａｈｌ中で窒素雰囲気下、０
．５時間還流した．追加の亜鉛末１．２２．とエチル２
一ブロモー２．２−ジフロロ酢１２．５８．を加え、得
られた溶液をさらに１時間還流した．この溶液を室温で
放冷したのち、酢酸エチル１５０−を加えた．酢酸エチ
ル層をＬＭ ＫＨＳＯ．，食塩水で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発乾燥させ、■生成！ｌｌＪ２．４ｇ
を得た．この生成物をフラッジュクロマトグラフィーに
かけ、酢酸エチル：ヘキサン（３５：６５）で溶出する
ことにより精製し、油状のエステル０．９．を得た，Ｔ
ＬＣ，Ｒ ｆ＝０．５５，酢酸エチル：ヘキサン（３５
：６５）， ｇ． （４Ｓ） −４−（ベンジルオキシ力ルボニル〉
アミノー２．２−ジフルオ口−３−ヒドロキシー５−メ
チルーＮ−プロビルヘキサンアミド無水エタノール４０
ｍｌ中に、ｍ二ＬエＪ一．の方法にしたがって製造され
たエステルアルコール異性体１．７２．と、ｎ−プロビ
ルアミン０．５７ｇを含む溶液を撹拌しながら、油浴中
で３時間、４０℃に加熱した．追加のｎ−プロビルアミ
ン０．５７ｇを加え、さらに１，５時間加熱を続けた．
この混合物を一晩撹拌して放冷した．その後、混合物を
蒸発乾燥させ、残渣を酢酸エチルに溶解させた．この溶
液を１０％塩酸、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し蒸発乾燥させ、半固体の混ｂ物を得た．これに、ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１の混液を加えると、一部は
溶解し、一部は白色固体のまま残った．この固体を吸引
ろ過で集め、高減圧下乾燥させ、少量の方のしドロキシ
アミン異性体に相当する物質０．１７ｇ（収率１ｏｚ）
を得た．ろ液は濃縮し、その残渣を、フラッシュクロマ
トグラフィーで、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶
出することにより梢製し、高減圧下で乾燥させた後、無
色ガム様の純品の主生成物である、ヒドロキシアミド異
性体１．０７ｇ（収＄６０２）を得タ。ＴＬＣ，Ｒ ，
＝０．２７（主異性体），０．２１（少Ｉ異性体）．
ヘキサン：酢酸エチル（３ ： １ ） ，質量分析（
ＣＮ） ，（主異性体）ｍ／ｅ＝３７３（Ｍ＋１ ，基
本ピーク），３２９；（少量異性体）ｓ／ｅ＝３７３（
８４１），３２９（基本ビーク），２６５，ｈ．（４Ｓ
）−４−アミノー２．２−ジフルオロ−３ヒドロキシ−
５−メチルーＮ−プロビルヘキサンアミド 無水エタノール４〇一中に、実１４例ニヒエ』一，の？
異性体生成物１ ．０５ｇとＩＯＸ（Ｗ／賀〉パラジウ
ｌ１カーボン０．４３．を含む混き液を、１バールの水
素雰囲気下で３．５時間撹拌した。触媒はケイソウ土を
用いた吸引ろ過で除いた．ろ液を油状に濃縮し、塩化メ
チレン：ヘキサンの混液に溶解し、蒸発乾燥させ，高減
圧下で乾燥させ、白色固体のアミン０．６４ｇ（収率９
６τ）を得た．質量分析（Ｃ ｉ’） 一／ｅ■２３９
（Ｍ＋１，基本ピーク）． ｉ．（Ｉｓ）−（ペンジルオキシ力ルボニル）−Ｌバリ
ルーＮα−シクロペンチルーＮ−［３，３−ジフルオロ
−２−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル〉−４−オ
キソー４−（プロビルアミノ）プチル］グリシンアミド 叉韮１ユエユ．の生成物０ ． ９８ｇと犬益舅ユエ上
．の生成物０．６２．と１−ヒドロキシベ，ンゾトリア
ゾール０．７０．を、窒素雰囲気下乾燥テトラヒドロフ
ランに溶解した．この溶液を１−（３−ジメチルアミノ
プロビル〉−３−エチル力ルポジイミド塩酸０．５５．
で処理し、これを一晩撹拌した．混合物を蒸発乾燥した
後、残渣を水と酢酸エチルで分配した．分離した有８ｉ
層を１０％塩酸、飽和Ｎ ａ Ｈ Ｃ Ｏ ３ ，食塩
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗生
成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフイーにか
け、クロロホルム：メタノール（８０ ： １ ）で溶
出し、塩化メチレン：ヘキサンから蒸発乾燥させ、高減
圧下一晩乾燥させて、白色泡状の精製アルコール０．８
９ｇを得た，ＴＬＣ’，Ｒ， ＝０．４０塩化メチレン
：メタノール（４０：１）Ｊ量分析（Ｃｌ） ，ｍ／ｅ
；５９７（Ｍ＋１） ，５７９，３５９（基本ピーク）
．ｊ．（ＩＳ）−Ｌ−バリルーＮα−シクロペンチルＮ
−［３．３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ１−（１−メ
チルエチル）−４−オキソー４（プロビルアミノ）ブチ
ル］グリシンアミド実力目艷上．」一．の生成物ｏ．ｓ
７ｇ中のペンジルオキシ力ルボニル保護基を、ｍ二ｌ．
ｈ．の方法を応用して除いた（エタノール４Ｃ）ａｌと
、１０％パラジウム炭素０．４８ｇを用いた〉．これを
塩化メチレン：ヘキサンから蒸発させ、高減圧下乾燥さ
せて、白色泡状のアミン０．６８ｇ（収率１００ｇ＞を
単離した．ＴＬＣ．Ｒｆ ＝０．１６，クロロホルム：
メタノール（４０：１）．ｋ．１ １−ジメチルエチル
４−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ力ル
ポニルコペンゾアート ５Ｌの三径丸底フラスコにメカニカルスターラーと窒素
注入口を装着設定した．塩化メチレン２Ｌを反応フラス
コに入れ、テレフタール酸モノーｔ−ブチルエステル１
２７．５ｇ，４−ジメチルアミノピリジン７０．０６ｇ
と４−クロロベンゼンスノレホ冫′アミド１１０．０４
ｇをこの順序で、塩化メチレン４００−で固体を洗い流
しながら加えた．１−（３−ジメチルアミノプロビル）
−３−エチル力ルポジイミド塩酸１１０．１０ｇを、塩
化メチレン１００ｎｆで固体を洗い流しながら、少量ず
つ１０分間以上かけて加えた．反応混液を室温にて一晩
撹拌したのち、溶媒を蒸発した．残渣を酢酸エチルと水
で分配した。分離した有機層を２ ０ ％ （Ｗ／Ｖ）
クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３水、食塩水で洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥させた．これを蒸発し、白色固体
を得た。減圧オーブン５０℃で乾燥させ、次の反応に使
用するのに十分純粋なエステル２７２ｇ（収率１００ｇ
）を得た．ＴＬＣ，Ｒｒ・０．４３，メタノール：クロ
ロホルム（１５：８５），（エタノール：水から再結晶
することにより、さらに精製することが可能であった。
融点，約３００℃）．４−［（４−クロロフエニル）ス
ルホニルアミノ力ルボニル］安暦、香酸 ３Ｌの三径丸底フラスコにメカニカルスターラーと塩化
カルシウム管を装着した．トリフルオロ酢ｉｉ９１３０
０ｇを加え、０℃に冷やし、実』Ｌ例≦ヒュ』−，の生
成物７９．５ｇを加えた．まず、固体を溶解させ、透明
な溶液を得た，１０−１５分後、生成物の重い沈澱が形
成された。それと同時に反応溶液を撹拌することが困難
となった．ここで、メカニカルスターラーで激しく撹拌
することが、反応を完了するために必須である．この反
応混液をＱ−５℃で１時間撹拌し、続いて１５００ｇ＋
１の氷水中に注ぎ、２時間撹拌した．生じた固体をろ過
して乾燥させた．この白色固体６１．５ｇ（収率９１ｚ
）を無水エタノール１６００ｍＵ水１６００ｍｌから再
結晶し、白色針状結晶の酸５４ｇ（収率ｓｏｙｇ）を得
た．融点２８６−２８８℃，ＴＬＣ，Ｒ，・０．７，メ
タノール：クロロホルム：酢酸（１０：９０＝１）． 輪．（ Ｉ Ｓ ）［４ − ［（４−クロロフエニル
〉スルホニルアミノカルボニル］ベンゾイル］−Ｌ−バ
リルーＮα−シクロベンチルーＮ−［３．３−ジフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−４−
オキソー４−（プロピルアミノ〉プチル］グリシンアミ
ド 実ＩＪＬ土よ」一．の生成物０．４９ｇと実４４例ニヒ
ュ』−．の生ｒＩｉ物０．６７．及び、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール０．３９ｇの乾燥テトラヒド口フラ
ン溶液を、１−（３−ジメチルアミノブロビル〉−３−
エチル力ルポジイミド塩酸０．３１．で処理し、窒素雰
囲気下一晩撹拌した．実４Ｌ例二Ｌエ」一．と同様に後
処理し、粗生或物を得た．フラッシュクロマトグラフィ
ーを行い、クロロホルム：メタノール：酢酸（グラジエ
ント，２００：５：１，ＺＯＯ：８：１）で溶出し、塩
化メチレン：ヘキサンから蒸発乾燥させ、高減圧下乾燥
させて、白色泡状のアルコール０．６６Ｂ（収率５７ｚ
）を得た。
ルホニルアミノ力ルボニル］安暦、香酸 ３Ｌの三径丸底フラスコにメカニカルスターラーと塩化
カルシウム管を装着した．トリフルオロ酢ｉｉ９１３０
０ｇを加え、０℃に冷やし、実』Ｌ例≦ヒュ』−，の生
成物７９．５ｇを加えた．まず、固体を溶解させ、透明
な溶液を得た，１０−１５分後、生成物の重い沈澱が形
成された。それと同時に反応溶液を撹拌することが困難
となった．ここで、メカニカルスターラーで激しく撹拌
することが、反応を完了するために必須である．この反
応混液をＱ−５℃で１時間撹拌し、続いて１５００ｇ＋
１の氷水中に注ぎ、２時間撹拌した．生じた固体をろ過
して乾燥させた．この白色固体６１．５ｇ（収率９１ｚ
）を無水エタノール１６００ｍＵ水１６００ｍｌから再
結晶し、白色針状結晶の酸５４ｇ（収率ｓｏｙｇ）を得
た．融点２８６−２８８℃，ＴＬＣ，Ｒ，・０．７，メ
タノール：クロロホルム：酢酸（１０：９０＝１）． 輪．（ Ｉ Ｓ ）［４ − ［（４−クロロフエニル
〉スルホニルアミノカルボニル］ベンゾイル］−Ｌ−バ
リルーＮα−シクロベンチルーＮ−［３．３−ジフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−４−
オキソー４−（プロピルアミノ〉プチル］グリシンアミ
ド 実ＩＪＬ土よ」一．の生成物０．４９ｇと実４４例ニヒ
ュ』−．の生ｒＩｉ物０．６７．及び、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール０．３９ｇの乾燥テトラヒド口フラ
ン溶液を、１−（３−ジメチルアミノブロビル〉−３−
エチル力ルポジイミド塩酸０．３１．で処理し、窒素雰
囲気下一晩撹拌した．実４Ｌ例二Ｌエ」一．と同様に後
処理し、粗生或物を得た．フラッシュクロマトグラフィ
ーを行い、クロロホルム：メタノール：酢酸（グラジエ
ント，２００：５：１，ＺＯＯ：８：１）で溶出し、塩
化メチレン：ヘキサンから蒸発乾燥させ、高減圧下乾燥
させて、白色泡状のアルコール０．６６Ｂ（収率５７ｚ
）を得た。
ＴＬＣ，Ｒ ，・０．３５，クロロホルム：メタノール
：酢酸（１０（１−＝５：０．５） ，質量分析（Ｃ
ｉ’） ，＋ａ／ ｅ・７８４（Ｍ亭１，”ＣＩ，基本
ピーク），７６６。
：酢酸（１０（１−＝５：０．５） ，質量分析（Ｃ
ｉ’） ，＋ａ／ ｅ・７８４（Ｍ亭１，”ＣＩ，基本
ピーク），７６６。
左１１＝
：！ＪＬＬＬの生成物は、以下に示すような中間体に対
し最小限の精製を行う方法でも製造することができた． 塩化メチレン６一中に実ＪＬ例二Ｌエ』一．からの生成
物０．４４ｇを含む溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎのバ
ーイオジナン１ ． １９ｇと処理し、つぎにトリフル
オロ酢酸０．２２−で処理した．この混液を一晩撹拌し
、酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎ ａ Ｈ Ｃ Ｏ ３
：飽和Ｎ ａ ２ Ｓ ２ ０ ｓ＝ １ 二１ （Ｖ
／Ｖ）と共に撹拌した．有機層を１０？ご塩酸で洗い、
ｖＡｉ！ナトリウ！，で乾燥し、蒸発させて、黄色固１
ｃ０．３７．を得た．フラッシュクロマトグラフイーを
行い、ヘキサン：酢酸エチル：酢Ｐｉ（’５ｏ：５０：
１）で溶出し、ヘキサン／塩化メチレンより濃縮し、減
圧オーブンで一晩乾燥させた後、白色固体の表題化合物
０．１５１１（収率３４ｚ）を得た．元』量１九Ｌ一： 計算１ｉ （ＣｚｓＨ．ＣＺＦｚＮｓＯ．ｓとして）：
Ｃ，５５．２７． Ｈ，５．９３． Ｎ，８。９５実測
値： Ｃ，５５，５８； Ｈ，６．１５； Ｎ，８．
４８及え燵１，Ｌ鑑土の出発物質のアルコールは、以下
に示す方法で製造した。
し最小限の精製を行う方法でも製造することができた． 塩化メチレン６一中に実ＪＬ例二Ｌエ』一．からの生成
物０．４４ｇを含む溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎのバ
ーイオジナン１ ． １９ｇと処理し、つぎにトリフル
オロ酢酸０．２２−で処理した．この混液を一晩撹拌し
、酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎ ａ Ｈ Ｃ Ｏ ３
：飽和Ｎ ａ ２ Ｓ ２ ０ ｓ＝ １ 二１ （Ｖ
／Ｖ）と共に撹拌した．有機層を１０？ご塩酸で洗い、
ｖＡｉ！ナトリウ！，で乾燥し、蒸発させて、黄色固１
ｃ０．３７．を得た．フラッシュクロマトグラフイーを
行い、ヘキサン：酢酸エチル：酢Ｐｉ（’５ｏ：５０：
１）で溶出し、ヘキサン／塩化メチレンより濃縮し、減
圧オーブンで一晩乾燥させた後、白色固体の表題化合物
０．１５１１（収率３４ｚ）を得た．元』量１九Ｌ一： 計算１ｉ （ＣｚｓＨ．ＣＺＦｚＮｓＯ．ｓとして）：
Ｃ，５５．２７． Ｈ，５．９３． Ｎ，８。９５実測
値： Ｃ，５５，５８； Ｈ，６．１５； Ｎ，８．
４８及え燵１，Ｌ鑑土の出発物質のアルコールは、以下
に示す方法で製造した。
ｎ．（４Ｓ） ４ （ペンジルオキシ力ルボニル）
アミノー２．２−ジフルオ口−３−ヒドロキシ５−メチ
ルーＮ−プロビルヘキサンアミド無水エタノール４０Ｉ
ＩＩ１中に、大４４例二Ｅユｆ．の方法により製造した
エステルアルコール異性本１．４ｇとｎ−プロビルアミ
ン０．４８ｇを含む混１を、窒素雰囲気下で一晩撹拌し
た．さらに、ｎ−プロビルアミン０．８６ｇを加え数時
間撹ｔａｐ Ｌ続げた．この反応混液を４５分間加熱３
１７ＸＬ、放冷後、実ｍ色．で述べる方法にしたがって
後処理した．これをヘキサン：酢酸エチル（３＋１）中
で細かくすりつぶし、そのほとんどが少量の生成物異性
体で占められた白色結晶０．３３ｇ（収＄２：Ｂ）を得
た．上澄液を蒸発後、フラッシュ力ラムクロマトグラフ
ィーを行い、ヘキサン：酢酸エチル（３：１”）で溶出
し２つの両分を得、これを合わせて、そのほとんどが主
生成物異性体で占められた油状のアミド０．５３ｇ（収
率３７２）を得た． ｏ．（４Ｓ）−４−アミノー２．２−ジフルオロ−３ヒ
ドロキシ−５−メチルーＮ−プロビルヘキサンアミド塩
酸塩 実」Ｌ倒二ｌ．ｎ．の生成物で主異性体の含有量が多い
アミド０．５３．を無水エタノールに溶解した．この溶
液に、１０％パラジウムカーボン０．１０．と濃塩酸０
．３６ｇを加えた．この温き物を１バールの水素雰囲気
下で２時間撹拌した．触媒はゲイソウ上を用いた吸引ろ
過で除いた．ろ液を蒸発させ、油状の塩酸アミン０．３
６ｇ（収率９２ｚ）を得た．ｐ．（Ｉｓ）−（ペンジル
オキシ力ルボニル〉−Ｌ一バリルーＮα−シクロベンチ
ルーＮ−［３．３ジフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（
１−メチルエチル）一４−オキソー４−（プロピルアミ
ノ）ブチル］グリシンアミド Ｘ胤逍ユエ己．の生成物０．３６．を塩化メチレン１０
−とテトラヒドロフラン３−の混液に溶解させた．この
溶液に、実３４１１よ」一．にしたがって製造した物質
０．４９ｇ， １−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．
３５ｇ， １ − （３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチル力ルポジイミド塩酸塩０．２５ｇと４メチル
モルホリン０．１５ｍ／を順次続けて加えた．この混合
物を窒素雰囲気下一晩撹拌し、塩化メチレンで希釈し、
飽和ＮａＨ Ｃ Ｏｓ． １ ０％塩酸で洗い、ＷＲ酸
ナトリウムで乾燥した．これを蒸発させて、さらに精製
することなく次の反応に使用できる浦状物質０．７０ｇ
（収率９ｏｚ）を得た，ＴＬＣ，生戒物ノ濃いスポット
Ｒ， ＝０．１９，０．２３，クロロホルムメタノール
（５０・１）． ｑ．（Ｉｓ）−Ｌ−バリルーＮα−シクロベンチル−Ｎ
−［３，３−ジフルオ口−２−ヒドロキシ１−（１−メ
チルエチル〉−４−オキソー４ロビルアミノ）プチル］
グリシンアミドエタノール１０ｍｆｆｉ中に、実４４例
二ヒエ』一．の生成物０．７０ｇと１０５’≦（一ハ）
パラジウム炭素０．１０．を含む混合物を、１バールの
水素雰囲気下、ＴＬＣで出発物質がすべて消費されたと
判定されるまで撹拌した．触媒をゲイソウ土を用いたろ
過で除き、このろ液をｉｆｆ縮し、泡一ガラス様物質０
．３４１？（収＄ ６３１）（プ を得た．この物質は、さらに精製することなく次の反応
に用いた。
アミノー２．２−ジフルオ口−３−ヒドロキシ５−メチ
ルーＮ−プロビルヘキサンアミド無水エタノール４０Ｉ
ＩＩ１中に、大４４例二Ｅユｆ．の方法により製造した
エステルアルコール異性本１．４ｇとｎ−プロビルアミ
ン０．４８ｇを含む混１を、窒素雰囲気下で一晩撹拌し
た．さらに、ｎ−プロビルアミン０．８６ｇを加え数時
間撹ｔａｐ Ｌ続げた．この反応混液を４５分間加熱３
１７ＸＬ、放冷後、実ｍ色．で述べる方法にしたがって
後処理した．これをヘキサン：酢酸エチル（３＋１）中
で細かくすりつぶし、そのほとんどが少量の生成物異性
体で占められた白色結晶０．３３ｇ（収＄２：Ｂ）を得
た．上澄液を蒸発後、フラッシュ力ラムクロマトグラフ
ィーを行い、ヘキサン：酢酸エチル（３：１”）で溶出
し２つの両分を得、これを合わせて、そのほとんどが主
生成物異性体で占められた油状のアミド０．５３ｇ（収
率３７２）を得た． ｏ．（４Ｓ）−４−アミノー２．２−ジフルオロ−３ヒ
ドロキシ−５−メチルーＮ−プロビルヘキサンアミド塩
酸塩 実」Ｌ倒二ｌ．ｎ．の生成物で主異性体の含有量が多い
アミド０．５３．を無水エタノールに溶解した．この溶
液に、１０％パラジウムカーボン０．１０．と濃塩酸０
．３６ｇを加えた．この温き物を１バールの水素雰囲気
下で２時間撹拌した．触媒はゲイソウ上を用いた吸引ろ
過で除いた．ろ液を蒸発させ、油状の塩酸アミン０．３
６ｇ（収率９２ｚ）を得た．ｐ．（Ｉｓ）−（ペンジル
オキシ力ルボニル〉−Ｌ一バリルーＮα−シクロベンチ
ルーＮ−［３．３ジフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（
１−メチルエチル）一４−オキソー４−（プロピルアミ
ノ）ブチル］グリシンアミド Ｘ胤逍ユエ己．の生成物０．３６．を塩化メチレン１０
−とテトラヒドロフラン３−の混液に溶解させた．この
溶液に、実３４１１よ」一．にしたがって製造した物質
０．４９ｇ， １−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．
３５ｇ， １ − （３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチル力ルポジイミド塩酸塩０．２５ｇと４メチル
モルホリン０．１５ｍ／を順次続けて加えた．この混合
物を窒素雰囲気下一晩撹拌し、塩化メチレンで希釈し、
飽和ＮａＨ Ｃ Ｏｓ． １ ０％塩酸で洗い、ＷＲ酸
ナトリウムで乾燥した．これを蒸発させて、さらに精製
することなく次の反応に使用できる浦状物質０．７０ｇ
（収率９ｏｚ）を得た，ＴＬＣ，生戒物ノ濃いスポット
Ｒ， ＝０．１９，０．２３，クロロホルムメタノール
（５０・１）． ｑ．（Ｉｓ）−Ｌ−バリルーＮα−シクロベンチル−Ｎ
−［３，３−ジフルオ口−２−ヒドロキシ１−（１−メ
チルエチル〉−４−オキソー４ロビルアミノ）プチル］
グリシンアミドエタノール１０ｍｆｆｉ中に、実４４例
二ヒエ』一．の生成物０．７０ｇと１０５’≦（一ハ）
パラジウム炭素０．１０．を含む混合物を、１バールの
水素雰囲気下、ＴＬＣで出発物質がすべて消費されたと
判定されるまで撹拌した．触媒をゲイソウ土を用いたろ
過で除き、このろ液をｉｆｆ縮し、泡一ガラス様物質０
．３４１？（収＄ ６３１）（プ を得た．この物質は、さらに精製することなく次の反応
に用いた。
ｒ． （Ｉ Ｓ） ［４ ［（４−クロロフェニル
）スルホニルアミノカルボニル］ベンゾイル］−Ｌ−バ
リルーＮα−シクロベンチルーＮ−［３．３−ジフルオ
口−２−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル〉−４−
オキソー４−（ブロビルアミノ〉プチルコグリシンアミ
ド 塩１ヒメチレン６一中に、実』虻倒二ヒエ」一．の生成
物０．３４ｇ，大ｌｕＩ１１」一． ノ生ＪｔｆＮ０．
２５ｇト、１ −１＝ドロキシベンゾトリアゾール０．
２０．を含む溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチル力ルポジイミド塩酸塩０．１４ｇで処
理し、窒素雰囲気下撹拌した．この温き物を酢酸エチル
で希釈し飽和Ｎ ａ Ｈ Ｃ Ｏ ３ ， １ ０ ？
６塩酸で洗い、硫酸ナトリウｌ、で乾燥した．これを蒸
発させ、さらに精製することなく使用できるガラス様物
質０．４４ｇ（収率７６ｚ）を得た。ＴＬＣ．Ｒ，・０
．５９，クロロホルム：，メタノール（１０：１，痕跡
量の酢酸を含む）． 大羞１』エ Ｓ ４ー ４ ロロフエニルスル、二 塩化メチレン５一中にＵエヱ．由来のアルコール０．３
４．を含む溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎのパーイオジ
ナンｏ．ｓｓｇで処理し、続いてトリフルオロ酢酸０．
１５−で処理した．一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈
し、飽和Ｎ ａ Ｈ Ｃ ０ ３と飽和Ｎ ａ ｚ Ｓ
２ ０ ｙの１ ： １ （Ｖ／Ｖ）混液と撹拌した
．有機層を分離し、１０％塩酸で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させて、ガラス様物質０．３０ｇを得た
．フラッシュクロマトグラフィーを行い、ヘキサン：酢
酸エチル：酢酸（５０：５０：１）で溶出することによ
り、白色固体の表題化合％０．１４．を得た．質量分析
（ＣＩ），ｍ／ｅ＝８４４（８＋１），５４６，４２４
（基本ピーク）．元Ｉ』Ｌ吐先一： 計算値（Ｃ４ｌＨ＜＊ＣＩＦ２ＮｓＯｍＳ．０．６ Ｈ
ｚＯとして）：Ｃ，５７．５８． Ｈ，５．８０， Ｎ
，８．１９実測値： Ｃ，５７．５５． Ｈ，５．６
４； Ｎ，８．１６ｍの出発物質のアルコールは以下に
示した方法で製造した。
）スルホニルアミノカルボニル］ベンゾイル］−Ｌ−バ
リルーＮα−シクロベンチルーＮ−［３．３−ジフルオ
口−２−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル〉−４−
オキソー４−（ブロビルアミノ〉プチルコグリシンアミ
ド 塩１ヒメチレン６一中に、実』虻倒二ヒエ」一．の生成
物０．３４ｇ，大ｌｕＩ１１」一． ノ生ＪｔｆＮ０．
２５ｇト、１ −１＝ドロキシベンゾトリアゾール０．
２０．を含む溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチル力ルポジイミド塩酸塩０．１４ｇで処
理し、窒素雰囲気下撹拌した．この温き物を酢酸エチル
で希釈し飽和Ｎ ａ Ｈ Ｃ Ｏ ３ ， １ ０ ？
６塩酸で洗い、硫酸ナトリウｌ、で乾燥した．これを蒸
発させ、さらに精製することなく使用できるガラス様物
質０．４４ｇ（収率７６ｚ）を得た。ＴＬＣ．Ｒ，・０
．５９，クロロホルム：，メタノール（１０：１，痕跡
量の酢酸を含む）． 大羞１』エ Ｓ ４ー ４ ロロフエニルスル、二 塩化メチレン５一中にＵエヱ．由来のアルコール０．３
４．を含む溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎのパーイオジ
ナンｏ．ｓｓｇで処理し、続いてトリフルオロ酢酸０．
１５−で処理した．一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈
し、飽和Ｎ ａ Ｈ Ｃ ０ ３と飽和Ｎ ａ ｚ Ｓ
２ ０ ｙの１ ： １ （Ｖ／Ｖ）混液と撹拌した
．有機層を分離し、１０％塩酸で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させて、ガラス様物質０．３０ｇを得た
．フラッシュクロマトグラフィーを行い、ヘキサン：酢
酸エチル：酢酸（５０：５０：１）で溶出することによ
り、白色固体の表題化合％０．１４．を得た．質量分析
（ＣＩ），ｍ／ｅ＝８４４（８＋１），５４６，４２４
（基本ピーク）．元Ｉ』Ｌ吐先一： 計算値（Ｃ４ｌＨ＜＊ＣＩＦ２ＮｓＯｍＳ．０．６ Ｈ
ｚＯとして）：Ｃ，５７．５８． Ｈ，５．８０， Ｎ
，８．１９実測値： Ｃ，５７．５５． Ｈ，５．６
４； Ｎ，８．１６ｍの出発物質のアルコールは以下に
示した方法で製造した。
ａ．｛４Ｓ） ４ （ベンジルオキシ力ルボニル｝
アミノー２．２−ジフルオＤ−３−ヒドロキシ−４−メ
チルーＮ−〈２−フェニルエチル〉ヘキサンアミド 無水エタノール４０ｍｌ中にｍ二Ｌエ」一，の方法にし
たがって製造したエステルアルコール異性体１．４ｇと
フエネチルアミン０．９４ｇを含む溶液を一晩撹拌した
，ＴＬＣで明白に出発物質が残っていることが認められ
たので、さらにフェネチルアミン１ｇを加え、数時間撹
拌し続けた．ＴＬＣに目に見えるほどの変化が現れなく
なったとき、反応液を穏やかに還流するよう加熟し、４
５分間、これを続けた．反応混液を放冷し、蒸発させて
、残基を酢酸エチルに溶解した．有ｍ層を１０％塩酸で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて半固体状混
合物１．６３ｇを得た。ヘキサン：酢酸エチル＝３：１
の混液を加え、■生成物の一部を溶解させ、一部は白色
固体のまま残った．固体を吸引ろ過で集め高減圧下乾燥
し、そのほとんどが少量の生成物ヒドロキシアミド異性
体で占められた物質０．４６ｇ（収牢２７ｚ）を得た．
ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、
ヘキサ冫′：酢酸エチノレ（３ ： １ ）でｉ′８出
することにより精製して、高減圧下で乾燥させた陵に、
そのほとんどが主生成物ヒドロキシアミド異性体で占め
られた油状物質０．５５ｇ（収率３３ｚ〉を得た。
アミノー２．２−ジフルオＤ−３−ヒドロキシ−４−メ
チルーＮ−〈２−フェニルエチル〉ヘキサンアミド 無水エタノール４０ｍｌ中にｍ二Ｌエ」一，の方法にし
たがって製造したエステルアルコール異性体１．４ｇと
フエネチルアミン０．９４ｇを含む溶液を一晩撹拌した
，ＴＬＣで明白に出発物質が残っていることが認められ
たので、さらにフェネチルアミン１ｇを加え、数時間撹
拌し続けた．ＴＬＣに目に見えるほどの変化が現れなく
なったとき、反応液を穏やかに還流するよう加熟し、４
５分間、これを続けた．反応混液を放冷し、蒸発させて
、残基を酢酸エチルに溶解した．有ｍ層を１０％塩酸で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて半固体状混
合物１．６３ｇを得た。ヘキサン：酢酸エチル＝３：１
の混液を加え、■生成物の一部を溶解させ、一部は白色
固体のまま残った．固体を吸引ろ過で集め高減圧下乾燥
し、そのほとんどが少量の生成物ヒドロキシアミド異性
体で占められた物質０．４６ｇ（収牢２７ｚ）を得た．
ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、
ヘキサ冫′：酢酸エチノレ（３ ： １ ）でｉ′８出
することにより精製して、高減圧下で乾燥させた陵に、
そのほとんどが主生成物ヒドロキシアミド異性体で占め
られた油状物質０．５５ｇ（収率３３ｚ〉を得た。
ＴＬＣ．Ｒ，・０．２２（主異性体），０．１７（少量
異性体〉，ヘキサン：酢酸エチル（３：１）；質量分析
（ＣＩ＞，（主異性体）曽／ｅ＝４３５（Ｍ＋１），３
９１（基本ピーク），３２７；（少数異性体）ｓ／ｅ＝
４３５（Ｍ”ｌ），３９１（基本ピーク），３２７，９
１．ｂ．（４Ｓ）−４−アミノー２．２−ジフルオロ−
３−ヒドロキシ−４−メチルーＮ−（２−フェニルエチ
ル）ヘキサンアミド塩酸 実［ユ」ユ．の生成物で少数異性体の含有量が多い物質
０．４４ｔｒを、無水エタノール４０−に溶解した．こ
の溶液に、１０％（１１／Ｗ）パラジウムカーボン９０
ｎｙと濃塩９０．３５ｇを加えた．混合物をｌバールー
の水素雰囲気下、一晩撹拌した．触媒をケイソウ土を用
いた吸引ろ過で除いた．このろ液を蒸発させ、乾燥し、
白色固体の塩酸アミン０．３３ｇ（収率９３ｚ）を得た
． ｃ．（Ｉｓ）（ペンジルオキシ力ルボニル）一Ｌ一バリ
ルーＮαゴシクロベンチルーＮ−［３，３−ジフルオロ
−２−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル〉−４−オ
キソー４−［（２−フェニルエチル）アミノ］ブチルコ
グリシンアミド見施１ユ．１．の生成物０．３３ｇを、
塩１ヒメチレン７−とテトラヒド口フラン５−の混液に
溶解した．これに、塞』０羨上よ」一．の生成物０．３
６ｇ， １−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２７ｇ
， １ − （３−ジメチルアミノプロビル）−３−エ
チル力ルポジイミド塩酸塩０．１８．と４−メチルモル
ホリン０．１０一を続けて加え、この反応混液を窒素雰
囲気下、一晩撹拌した．混合物を塩ｆヒメチレンで希釈
し、飽和Ｎ１１ＨＣＯ３．１０％塩酸で洗い，硫酸ナト
リウムで乾燥させた．これを蒸発させて、ガラス／泡状
の粗７ル：７−ルｏ．５０ｇ（収宰７９！）を得タ，Ｔ
ＬＣ．Ｒ ， ＝０．５７，クロロホルム：メタノール
（１０：１）．この物質は、さらに精製することなしに
次の反応に用いた．ｄ．（ＩＳ）−Ｌ−バリノレーＮα
−シクロペン′チノレＮ−［３．３−ジフルオロ−２−
ヒドロキシ１−（１−メチルエチル）−４−オキソー４
［（２−フエニルエチル）アミノ］ブチル］グリシンア
ミド エタノール１０ｍｌ中に、実４４例二トユ』一．の生成
物０．５０ｇと１０％（Ｗ／Ｗ）パラジウム炭素０．１
０．を含む混合物を、１バールの水素雰囲気下１．５時
間撹ｔ゛トした．触媒をゲイソウ土を用いたろ過で除き
、このろ液を蒸発させ、ガラス様のアミノアルコール０
．３０ｇ（収率７５ｚ）を得た，ＴＬＣ， ２ ツノ蛍
光活性のあるアミンのスポット、Ｒ，・０．３７及び０
．４０，クロロホルム：メタノール（１：１），この物
質は、さらに精製することなしに次の反応に用いた． ｅ． （Ｉ Ｓ） ［４−［（４−クロロフェニル）
スルホニルアミノカルボニル］ベンゾイル］−Ｌ−バリ
ルーＮα−シクロベンチルーＮ−［３．３−ジフルオロ
−２−ヒドロキシ−１−〈１−メチルエチル〉−４−オ
キソー４−［（２−フエニルエチル）アミノ］プナル］
グリシンアミド 塩化メチレン５ｍｌ中に、ｍ≦Ｌエ』−．の生或物０．
３０ｇ，塞ｍユ」一．の生成物０．１９．と１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール０．１５ｇを含む溶液を、１−
（３−ジメチルアミノプロビル〉−３−エチル力ルポジ
イミド塩１０．１１．で処理し、窒素雰囲気下一晩撹拌
した。この混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和Ｎ ａ
Ｈ Ｃ Ｏ ｓ ， １ ０％塩酸で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発させて、黄色固体のアルコール０
．３４ｇ（収率７２ｚ）を得タ．コノ物質は、ＴＬＣテ
２ツの主な１ヒ合物が見られるが、さらに精製すること
なく使用した． ＴＬＣ，Ｒｆ；０．５２，０．６２，
クロロホルム：メタノール（１０：１痕跡量の酢酸を含
む）．手 続 補 正 平成 ２年 ７月７０日 １． 事件の表示 平成 ２年特許願第１１８５２６号 ２． 発明の名称 フルオロアミド誘導体 ３． 補正をする者 事件との関係
異性体〉，ヘキサン：酢酸エチル（３：１）；質量分析
（ＣＩ＞，（主異性体）曽／ｅ＝４３５（Ｍ＋１），３
９１（基本ピーク），３２７；（少数異性体）ｓ／ｅ＝
４３５（Ｍ”ｌ），３９１（基本ピーク），３２７，９
１．ｂ．（４Ｓ）−４−アミノー２．２−ジフルオロ−
３−ヒドロキシ−４−メチルーＮ−（２−フェニルエチ
ル）ヘキサンアミド塩酸 実［ユ」ユ．の生成物で少数異性体の含有量が多い物質
０．４４ｔｒを、無水エタノール４０−に溶解した．こ
の溶液に、１０％（１１／Ｗ）パラジウムカーボン９０
ｎｙと濃塩９０．３５ｇを加えた．混合物をｌバールー
の水素雰囲気下、一晩撹拌した．触媒をケイソウ土を用
いた吸引ろ過で除いた．このろ液を蒸発させ、乾燥し、
白色固体の塩酸アミン０．３３ｇ（収率９３ｚ）を得た
． ｃ．（Ｉｓ）（ペンジルオキシ力ルボニル）一Ｌ一バリ
ルーＮαゴシクロベンチルーＮ−［３，３−ジフルオロ
−２−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル〉−４−オ
キソー４−［（２−フェニルエチル）アミノ］ブチルコ
グリシンアミド見施１ユ．１．の生成物０．３３ｇを、
塩１ヒメチレン７−とテトラヒド口フラン５−の混液に
溶解した．これに、塞』０羨上よ」一．の生成物０．３
６ｇ， １−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２７ｇ
， １ − （３−ジメチルアミノプロビル）−３−エ
チル力ルポジイミド塩酸塩０．１８．と４−メチルモル
ホリン０．１０一を続けて加え、この反応混液を窒素雰
囲気下、一晩撹拌した．混合物を塩ｆヒメチレンで希釈
し、飽和Ｎ１１ＨＣＯ３．１０％塩酸で洗い，硫酸ナト
リウムで乾燥させた．これを蒸発させて、ガラス／泡状
の粗７ル：７−ルｏ．５０ｇ（収宰７９！）を得タ，Ｔ
ＬＣ．Ｒ ， ＝０．５７，クロロホルム：メタノール
（１０：１）．この物質は、さらに精製することなしに
次の反応に用いた．ｄ．（ＩＳ）−Ｌ−バリノレーＮα
−シクロペン′チノレＮ−［３．３−ジフルオロ−２−
ヒドロキシ１−（１−メチルエチル）−４−オキソー４
［（２−フエニルエチル）アミノ］ブチル］グリシンア
ミド エタノール１０ｍｌ中に、実４４例二トユ』一．の生成
物０．５０ｇと１０％（Ｗ／Ｗ）パラジウム炭素０．１
０．を含む混合物を、１バールの水素雰囲気下１．５時
間撹ｔ゛トした．触媒をゲイソウ土を用いたろ過で除き
、このろ液を蒸発させ、ガラス様のアミノアルコール０
．３０ｇ（収率７５ｚ）を得た，ＴＬＣ， ２ ツノ蛍
光活性のあるアミンのスポット、Ｒ，・０．３７及び０
．４０，クロロホルム：メタノール（１：１），この物
質は、さらに精製することなしに次の反応に用いた． ｅ． （Ｉ Ｓ） ［４−［（４−クロロフェニル）
スルホニルアミノカルボニル］ベンゾイル］−Ｌ−バリ
ルーＮα−シクロベンチルーＮ−［３．３−ジフルオロ
−２−ヒドロキシ−１−〈１−メチルエチル〉−４−オ
キソー４−［（２−フエニルエチル）アミノ］プナル］
グリシンアミド 塩化メチレン５ｍｌ中に、ｍ≦Ｌエ』−．の生或物０．
３０ｇ，塞ｍユ」一．の生成物０．１９．と１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール０．１５ｇを含む溶液を、１−
（３−ジメチルアミノプロビル〉−３−エチル力ルポジ
イミド塩１０．１１．で処理し、窒素雰囲気下一晩撹拌
した。この混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和Ｎ ａ
Ｈ Ｃ Ｏ ｓ ， １ ０％塩酸で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発させて、黄色固体のアルコール０
．３４ｇ（収率７２ｚ）を得タ．コノ物質は、ＴＬＣテ
２ツの主な１ヒ合物が見られるが、さらに精製すること
なく使用した． ＴＬＣ，Ｒｆ；０．５２，０．６２，
クロロホルム：メタノール（１０：１痕跡量の酢酸を含
む）．手 続 補 正 平成 ２年 ７月７０日 １． 事件の表示 平成 ２年特許願第１１８５２６号 ２． 発明の名称 フルオロアミド誘導体 ３． 補正をする者 事件との関係
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ａは、−ＣＯ−、−ＮＨ、ＣＯ−および−Ｏ、ＣＯ−か
らなる群から選択され、 Ｌは、フェニレン、（１−６Ｃ）アルカンジイル、（２
−６Ｃ）アルケンジイルおよびアルキル部分に随意に１
個の二重結合を含んでもよいフェニレン（１−３Ｃ）ア
ルキルからなる群から選択され（但し、上記アルケンジ
イルの二重結合に含まれる炭素原子または上記フェニレ
ンアルキルの随意の二重結合に含まれる炭素原子はＡ部
分の酸素原子または窒素原子と直接結合しない）、 Ｒ＾４は、式Ｒ＾５、Ｓ（Ｏ＿２）、ＮＨ、ＣＯ−で表
されるアシルスルホンアミド、式Ｒ＾５、ＣＯ、ＮＨ、
Ｓ（Ｏ＿２）−で表されるアシルスルホンアミド、式Ｒ
＾５、ＮＨ、ＣＯ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ＿２）−で表されるス
ルホニルウレア、式Ｒ＾５、Ｓ（Ｏ＿２）、ＮＨ、ＣＯ
、ＮＲ＾６−で表されるスルホニルウレアおよび式ＣＦ
＿３、Ｓ（Ｏ＿２）、ＮＨ−で表されるトリフルオロメ
チルスルホンアミド（ここに、Ｒ＾５は（１−１０Ｃ）
アルキル、トリフルオロメチル、（３−１０Ｃ）シクロ
アルキル、随意にハロゲン、ニトロ、アミノ、ジメチル
アミノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、カ
ルボキシ、フェニルおよび［（１−５Ｃ）アルキルカル
ボニル］アミノからなる群の１ないし３個により置換さ
れた（６または１０Ｃ）アリールおよび芳香環上の３個
までの炭素はハロゲンおよびトリフルオロメチルからな
る群から独立に選択された置換基をもつことができる後
で定める芳香族複素環からなる群から選択され、Ｒ＾６
は水素またはメチルである）からなる群から選択され、 Ｒ＾Ａは、水素またはメチルであり、 Ｒ＾Ｂは、（１−１０Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シク
ロアルキル（１−６Ｃ）アルキル（ここに、シクロアル
キルアルキル基は約１０個以下の炭素原子を含む）およ
び置換基Ｒ＾Ｃ（ここにＲ＾Ｃはフェニル基または５な
いし６員環であり１ないし５個の炭素および酸素、硫黄
および窒素からなる群からそれぞれ独立に選択された１
ないし４個のヘテロ原子を含む単環性芳香族複素環であ
る）を有する（１−６Ｃ）アルキル基からなる群から選
択される］で表される化合物またはその薬剤として許容
される塩基の付加塩。 ２、Ｒ＾５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｔ−ブチル、４−メチルペンチル、シクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ア
ダマンチル、フェニルまたはナフチル（ここに、フェニ
ルまたはナフチルは随意にフルオロ、クロロ、ブロモ、
ホルミルアミノ、アセチルアミノ、２−メチルプロパノ
イルアミノまたは２，２−ジメチルプロパノイルアミノ
置換基を有してもよい）であるか、もしくはＲ＾５は、
フリル、チエニル、ピリジルまたはピリミジニル（ここ
に、複素環は随意にフルオロ、クロロ、ブロモ置換基を
有してもよい）であり、 Ｌは、ｐ−フェニレン、ｍ−フェニレン、メチレン、エ
タン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイル、プロ
パン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プ
ロパン−２，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、２
−メチルプロパン−２，３−ジイル、２−メチルプロパ
ン−１，２−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、エテ
ン−１，２−ジイル、プロペン−１，２−ジイル、プロ
ペン−１，３−ジイル、ブテン−１，４−ジイル、ブト
−２−エン−１，４−ジイル、ペンテン−１，５−ジイ
ル、３，３−ジメチルプロペン−１，３−ジイル、ｐ−
フェニレンメチル、２−（ｐ−フェニレン）エチル、２
−（ｐ−フェニレン）−２−プロピルエチルまたは２−
（ｐ−フェニレン）エテニルであり、Ｒ＾Ｂは、メチル
、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、ペ
ンチル、３−メチルブチル、ヘキシル、シクロプロピル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル
、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチ
ル、２−シクロヘキシルエチル、３−シクロプロピルプ
ロピル、３−シクロペンチルプロピル、３−シクロヘキ
シルプロピル、４−シクロプロピルブチル、４−シクロ
ペンチルブチル、４−シクロヘキシルブチル、ベンジル
、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フ
ェニルブチル、２−チエニルエチルまたは２−フリルエ
チルである、 特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、Ｒ＾４がＲ＾５、Ｓ（Ｏ＿２）、ＮＨ、ＣＯ−であ
り、Ｌがｐ−フェニレンであり、Ａが−ＣＯ−であり、
Ｒ＾Ａが水素であり、Ｒ＾Ｂがプロピルまたは２−フェ
ニルエチルである特許請求の範囲第２項に記載の化合物
。 ４、Ｒ＾５がフェニルまたは４−クロロフェニルである
特許請求の範囲第１，２または３項に記載の化合物。 ５、化合物が［４−［（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノカルボニル］ベンゾイル］−Ｌ−バリル−Ｎａ
−シクロペルチル−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−（
１−メチルエチル）−２，４−ジオキソ−４−（プロピ
ルアミノ）ブチル］グリシンアミドである特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 ６、塩がナトリウム塩である特許請求の範囲第１項に記
載の薬剤として許容される塩基の付加塩。 ７、特許請求の範囲第１項から第６項のいずれかに記載
の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩の
製造方法において、 （Ａ）式III ▲数式、化学式、表等があります▼III で表されるアルコールを酸化すること、 （Ｂ）Ｒ＾４がＲ＾５、Ｓ（Ｏ＿２）、ＮＨ、ＣＯ−で
ある式 I で表される化合物においては、Ｒ＾７がカル
ボキシである式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV で表される化合物（この化合物を以下では式IVの酸と呼
称する）を式Ｒ＾５、ＳＯ＿２、ＮＨ＿２のスルホンア
ミド誘導体と脱水剤の存在下に反応させるか、または、
式IVの酸の活性誘導体を式Ｒ＾５、ＳＯ＿２、ＮＨ＿２
のスルホンアミドあるいはその塩と反応させ、もしくは
別法として式IVの酸の活性誘導体を式Ｒ＾５、ＳＯ＿２
、ＮＨ＿２のスルホンアミドのアルカリ金属塩と反応さ
せること、 （Ｃ）Ｒ＾４がＲ＾５、ＣＯ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ＿２）−で
ある式 I で表される化合物においては、Ｒ＾７がＨ＿
２Ｎ、Ｓ（Ｏ＿２）−である式IVの化合物を式Ｒ＾５、
ＣＯＯＨの酸と（Ｂ）項に記載の方法のいずれかと同様
な方法を用い反応させること、 （Ｄ）Ｒ＾４がＲ＾５、ＮＨ、ＣＯ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ＿２
）−である式 I で表される化合物においては、Ｒ＾７
がＨ＿２Ｎ、Ｓ（Ｏ＿２）−である式IVの化合物を式Ｒ
＾５ＮＣＯのイソシアナートと反応させること、（Ｅ）
Ｒ＾４がＲ＾５、Ｓ（Ｏ＿２）、ＮＨ、ＣＯ、ＮＲ＾６
−である式 I で表される化合物においては、Ｒ＾７が
ＨＮＲ＾６−である式IVの化合物を式Ｒ＾５、Ｓ（Ｏ＿
２）、ＮＣＯのスルホニルイソシアナートと反応させ、
もしくは別法としてＲ＾８が水素である化合物において
は、Ｒ＾７が−ＮＣＯである式IVの化合物を式Ｒ＾５、
Ｓ（Ｏ＿２）、ＮＨ＿２のスルホンアミドと反応させる
こと、 （Ｆ）Ｒ＾４がＣＦ＿３、Ｓ（Ｏ＿２）、ＮＨ−である
式 I で表される化合物においては、Ｒ＾７がＨ＿２Ｎ
−である式IVのアミンを無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸と反応させること、 （Ｇ）Ａが−ＣＯ−である式 I で表される化合物にお
いては、式Ｒ＿４、Ｌ、ＣＯＯＨの酸（またはその活性
誘導体）を式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ で表されるアミノケトンとカップリングさせ、Ａが−Ｎ
Ｈ、ＣＯ−である式 I で表される化合物においては、
式Ｒ＿４、Ｌ、ＮＣＯのイソシアナートを式Ｖのアミノ
ケトンと反応させ、または、Ａが−Ｏ、ＣＯ−である式
I で表される化合物においては、式Ｒ＿４、Ｏ、ＣＯ
Ｃｌのクロロホルメートを式Ｖのアミノケトンと反応さ
せること、 式中、Ａ、Ｌ、Ｒ＾Ａ、Ｒ＾Ｂ、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾
６は、特定して述べない限りは、特許請求の範囲第１か
ら第６項のいずれかにおいて定めた通りであり、Ｒ＾７
は上で定めたいずれかの意味を有し、薬剤として許容さ
れる塩が必要な場合は、式 I の化合物の酸の型を生理
的に許容できる陽イオンを与える塩基と反応させること
、 を特徴とする製造方法。 ８、薬剤として許容される希釈剤または担体と合わせて
、生存哺乳動物においてヒト白血球のエラスターゼを阻
害するに十分な量の特許請求の範囲第１から第６項のい
ずれかに記載の化合物を特徴とする薬剤組成物。 ９、Ａ、Ｌ、Ｒ＾Ａ、Ｒ＾ＢおよびＲ＾４が、特許請求
の範囲第１項に定めた通りである式III ▲数式、化学式、表等があります▼III で表される化合物。 １０、Ａ、Ｌ、Ｒ＾ＡおよびＲ＾Ｂが、特許請求の範囲
第１項に定めた通りである式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV で表される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898910547A GB8910547D0 (en) | 1989-05-08 | 1989-05-08 | Substituted ketones |
| GB8910547.2 | 1989-05-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0356496A true JPH0356496A (ja) | 1991-03-12 |
| JP2872748B2 JP2872748B2 (ja) | 1999-03-24 |
Family
ID=10656399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2118526A Expired - Lifetime JP2872748B2 (ja) | 1989-05-08 | 1990-05-08 | フルオロアミド誘導体 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5270301A (ja) |
| EP (1) | EP0397427B1 (ja) |
| JP (1) | JP2872748B2 (ja) |
| AT (1) | ATE105302T1 (ja) |
| AU (1) | AU622316B2 (ja) |
| CA (1) | CA2016209A1 (ja) |
| DE (1) | DE69008615T2 (ja) |
| DK (1) | DK0397427T3 (ja) |
| ES (1) | ES2053107T3 (ja) |
| GB (1) | GB8910547D0 (ja) |
| IE (1) | IE63573B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ233514A (ja) |
| ZA (1) | ZA903343B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8809316D0 (en) * | 1987-05-11 | 1988-05-25 | Ici America Inc | Heterocyclic ketones |
| GB8910550D0 (en) * | 1989-05-08 | 1989-06-21 | Ici America Inc | Substituted amides |
| ZA905737B (en) * | 1989-07-26 | 1991-05-29 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| US5441960A (en) * | 1992-04-16 | 1995-08-15 | Zeneca Limited | 1-pyrimidinylacetamide human leukocyte elastate inhibitors |
| US5486529A (en) * | 1992-04-16 | 1996-01-23 | Zeneca Limited | Certain pyridyl ketones for treating diseases involving leukocyte elastase |
| GB9211783D0 (en) * | 1992-06-04 | 1992-07-15 | Ici Plc | Amide derivatives |
| IL108031A0 (en) * | 1992-12-22 | 1994-04-12 | Procter & Gamble | Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| EP2189457A1 (en) * | 2003-01-16 | 2010-05-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel synthesis of irbesartan |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4256761A (en) * | 1979-07-13 | 1981-03-17 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive amides |
| GB8600263D0 (en) * | 1985-01-22 | 1986-02-12 | Ici America Inc | Peptide derivatives |
| DE3683541D1 (de) * | 1985-06-07 | 1992-03-05 | Ici America Inc | Selektionierte difluorverbindungen. |
| GB8613704D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Ici America Inc | Difluoro keto compounds |
| ES2052560T3 (es) * | 1986-06-05 | 1994-07-16 | Ici America Inc | Compuestos difluorcetonicos. |
| EP0276101A3 (en) * | 1987-01-19 | 1989-11-23 | Ici Americas Inc. | Substituted peptide derivatives |
| GB8809316D0 (en) * | 1987-05-11 | 1988-05-25 | Ici America Inc | Heterocyclic ketones |
| EP0369391A3 (en) * | 1988-11-15 | 1991-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | N-substituted amides |
| GB8910550D0 (en) * | 1989-05-08 | 1989-06-21 | Ici America Inc | Substituted amides |
-
1989
- 1989-05-08 GB GB898910547A patent/GB8910547D0/en active Pending
-
1990
- 1990-05-01 NZ NZ233514A patent/NZ233514A/en unknown
- 1990-05-01 AU AU54565/90A patent/AU622316B2/en not_active Ceased
- 1990-05-02 ZA ZA903343A patent/ZA903343B/xx unknown
- 1990-05-04 EP EP90304903A patent/EP0397427B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-04 DK DK90304903.9T patent/DK0397427T3/da active
- 1990-05-04 DE DE69008615T patent/DE69008615T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-04 ES ES90304903T patent/ES2053107T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-04 AT AT9090304903T patent/ATE105302T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-07 CA CA002016209A patent/CA2016209A1/en not_active Abandoned
- 1990-05-07 US US07/519,618 patent/US5270301A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-07 IE IE165390A patent/IE63573B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 JP JP2118526A patent/JP2872748B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8910547D0 (en) | 1989-06-21 |
| DE69008615D1 (de) | 1994-06-09 |
| IE63573B1 (en) | 1995-05-17 |
| NZ233514A (en) | 1993-01-27 |
| IE901653L (en) | 1990-11-08 |
| AU5456590A (en) | 1990-11-15 |
| DE69008615T2 (de) | 1994-08-18 |
| EP0397427B1 (en) | 1994-05-04 |
| EP0397427A1 (en) | 1990-11-14 |
| CA2016209A1 (en) | 1990-11-08 |
| ES2053107T3 (es) | 1994-07-16 |
| AU622316B2 (en) | 1992-04-02 |
| DK0397427T3 (da) | 1994-06-06 |
| JP2872748B2 (ja) | 1999-03-24 |
| ATE105302T1 (de) | 1994-05-15 |
| US5270301A (en) | 1993-12-14 |
| ZA903343B (en) | 1991-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH05221964A (ja) | トロンビン阻害剤 | |
| JPH06508135A (ja) | 抗変性活性剤としての置換ｎ−カルボキシアルキルペプチジル誘導体 | |
| JPH0629228B2 (ja) | ヒドロキシルアミン誘導体 | |
| JPH08511018A (ja) | 新規ペプチド誘導体 | |
| US5686628A (en) | Proline derivatives | |
| EP0629212A1 (en) | INNOVATIVE ANTICOAGULATING PEPTIDE DERIVATIVES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING SUCH AS THE CORRESPONDING PRODUCTION PROCESS. | |
| HU217612B (hu) | Eljárás elasztáz és katepszin G inhibitor hatású peptidek előállítására | |
| JPH09508902A (ja) | ヒト白血球エラスターゼの阻害剤としてのジアステレオマー純粋なトリフルオロメチルケトンペプチド誘導体 | |
| JPH0356496A (ja) | フルオロアミド誘導体 | |
| EP0249349B1 (en) | Difluoroketo compounds | |
| JPH10509727A (ja) | Ｎ−末端スルホニル−又はアミノスルホニル基を有する新規のジペプチドのｐ−アミノベンジルアミド | |
| US5332726A (en) | Antithrombotic peptides and pseudopeptides | |
| JPH10500992A (ja) | 新しいエラスターゼ阻害剤 | |
| JP2003506432A (ja) | カルボン酸アミド、その調製法及び医薬組成物としてのその使用 | |
| US20050119190A1 (en) | Inhibitors of the blood-clotting factor xa, production thereof and use of the same | |
| US5714470A (en) | Orally-active elastase inhibitors | |
| US4923890A (en) | Difluoro keto compounds and their use as HLE inhibitors | |
| US5166154A (en) | Imidazo[1,2-a]piperazines | |
| CN1092780A (zh) | 减少和抑制局部缺血和再灌注损伤的方法 | |
| JPH03505583A (ja) | 抗高血圧剤としてのアミノアルキルアミノカルボニルアミノジオールアミノ酸誘導体 | |
| US5723442A (en) | Peptide derivatives | |
| HU187808B (en) | Process for the preparation of n-bracket-carboxy-alkyl-bracket-prolina containing tripeptides | |
| JPH10501221A (ja) | エラスターゼインヒビターのプロドラッグとしてのアシル化エノール誘導体 | |
| JP3036844B2 (ja) | Ｃ反応性タンパク断片の部分修飾及び逆転置テトラペプチド類似体 | |
| EP0248562B1 (en) | Difluoro peptide compounds |