JP2014098042A - 酸化ストレス疾患の処置のための２−置換−ｐ−キノン誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】酸化ストレス疾患の処置のための２−置換−ｐ−キノン誘導体の提供。
【解決手段】ミトコンドリア病、エネルギー処理低下障害、神経変性疾患および老化による疾患を含む酸化ストレス疾患を治療または抑制する方法、ならびに、本明細書において開示されている通りの２−置換−ｐ−キノン誘導体等、本発明の方法にて有用な化合物が開示される。別の実施形態において、本発明は、治療有効量または有効量の１種または複数の式Ｉの化合物を投与することによって、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性障害または老化による疾患等の酸化ストレス障害を治療または抑制し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化し、あるいは１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
【選択図】なし

Description

（関連出願への相互参照）
本願は、２００８年３月５日に出願された米国仮特許出願第６１／０６８，３３３号、２００８年６月２５日に出願された米国仮特許出願第６１／１３３，２１６号、および２００８年９月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／１９４，３３４号の優先権の利益を主張する。これらの米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
（技術分野）
本出願は、細胞内における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレスに関連する疾患、発育遅延および症状の治療、予防または抑制に有用な組成物および方法を開示する。そのような疾患の例は、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｅｎｅｒｇｙ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、神経変性疾患および老化による疾患である。
（背景）
酸化ストレスは、細胞内における正常なレドックス状態の妨害によって引き起こされる。過酸化物およびフリーラジカル等の反応性酸素種の日常的な産生と解毒との間の不均衡は、細胞の構造および機構に酸化的損傷をもたらし得る。好気性生物における正常な条件下での反応性酸素種の最も重要な供給源は、おそらく、正常な酸化的呼吸中におけるミトコンドリアからの活性酸素の漏出である。この過程に関連する機能障害は、ミトコンドリア病、神経変性疾患および老化による疾患の一因となることが疑われる。
ミトコンドリアは、真核細胞内の細胞小器官であり、一般に細胞の「発電所」と称される。ミトコンドリアの主要機能の１つは、酸化的リン酸化である。分子アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）は、細胞内でエネルギー「通貨」またはエネルギー担体として機能し、真核細胞は、それらのＡＴＰの大部分がミトコンドリアによって行われる生化学過程に由来するものである。これらの生化学過程には、酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）から還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）を生じさせるクエン酸回路（トリカルボン酸回路またはクレブス回路）およびＮＡＤＨ＋Ｈ＋が酸化されてＮＡＤ＋に戻る酸化的リン酸化が含まれる。（クエン酸回路はまた、フラビンアデニンジヌクレオチドつまりＦＡＤをＦＡＤＨ２に還元し、ＦＡＤＨ２も酸化的リン酸化に関与する。）
ＮＡＤＨ＋Ｈ＋の酸化によって放出された電子は、ミトコンドリア呼吸鎖として公知の一連のタンパク質複合体（複合体Ｉ、複合体ＩＩ、複合体ＩＩＩおよび複合体ＩＶ）の下を往復する。これらの複合体は、ミトコンドリアの内膜に埋め込まれている。鎖の末端にある複合体ＩＶは、電子を酸素に移し、酸素は水に還元される。これらの電子が複合体を横断する際に放出されるエネルギーは、ミトコンドリアの内膜を挟んでプロトン勾配を生じさせるために使用され、これにより、内膜を挟んで電気化学ポテンシャルを作成する。別のタンパク質複合体、複合体Ｖ（複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶとは直接会合していない）が、電気化学的勾配によって貯蔵されるエネルギーを使用して、ＡＤＰをＡＴＰに変換する。
生物中の細胞が一時的に酸素を奪われると、酸素が再度利用可能になるまで、または細胞が死亡するまで無気呼吸が利用される。解糖中に生じたピルベートは、無気呼吸中に乳酸塩に変換される。乳酸の蓄積は、筋細胞に酸素を供給することができない激しい活動期中の筋肉疲労の原因であると考えられている。酸素が再度利用可能になると、ラクテートは変換されて、酸化的リン酸化において使用するためのピルベートに戻る。
酸素中毒または毒性は、身体に損傷を与え得、フリーラジカルならびに一酸化窒素、ペルオキシ亜硝酸およびトリオキシダン等の他の構造の形成を増加させ得る、高濃度の酸素によって引き起こされる。通常、身体はそのような損傷に対して多くの防御系を有するが、遊離酸素の濃度が高くなると、これらの系は時間とともに最終的に圧倒され、細胞膜の損傷率は、系がそれを制御または修復する許容量を超える。次いで、細胞損傷および細胞死が起こる。
組織への酸素の運搬における定性的および／または定量的な破壊は、赤血球の機能におけるエネルギーの破壊をもたらし、異常ヘモグロビン症等の種々の疾患の一因となる。異常ヘモグロビン症は、ヘモグロビン分子のグロビン鎖の１つの異常な構造をもたらす遺伝的欠損の１種である。一般的な異常ヘモグロビン症は、サラセミアおよび鎌状赤血球病を含む。サラセミアは、遺伝性常染色体劣性の血液疾患である。サラセミアにおいて、遺伝的欠損は、ヘモグロビンを構成するグロビン鎖の１つの合成速度の低下をもたらす。サラセミアは、合成されるグロビンが少なすぎるという定量的問題であるのに対し、鎌状赤血球病は、正しく機能しないグロビンの合成という定性的問題である。鎌状赤血球病は、異常な硬い鎌形状をとる赤血球を特徴とする血液障害である。鎌状化は、細胞の柔軟性を減少させ、血管を通る赤血球の動きの制約をもたらし、下流の組織から酸素を奪う。
ミトコンドリア機能不全は、種々の疾患状態の一因となる。いくつかのミトコンドリア病は、ミトコンドリアゲノムにおける突然変異または欠失を原因とする。細胞内の閾値割合のミトコンドリアに欠損がある場合、および組織内の閾値割合のそのような細胞が欠損のあるミトコンドリアを有する場合、組織または臓器の機能不全の症状が起こり得る。実際に、任意の組織に影響が及ぼされ得、異なる組織が関わる程度に応じて、多種多様な症状が存在し得る。ミトコンドリア病のいくつかの例は、フリートライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）症候群、母系遺伝の糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）、ならびに呼吸鎖障害である。ほとんどのミトコンドリア病は、神経変性疾患、脳卒中、失明、聴覚または平衡機能障害、糖尿病および心不全を含む促進老化の兆候および症状を発症する小児に関わる。
フリートライヒ運動失調症は、タンパク質フラタキシンレベルの減少によって引き起こされる常染色体劣性の神経変性および心臓変性障害（ｃａｒｄｉｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）である。該疾患は、随意運動協調性の進行性消失（運動失調症）および心臓合併症を引き起こす。症状は、典型的には小児期に始まり、該疾患は、患者が年齢を重ねるにつれて次第に悪化し、患者は最終的に運動障害によって車椅子生活を強いられるようになる。
レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）は、平均して２７〜３４歳で発生する失明を特徴とする疾患である。心臓の異常および神経系の合併症等の他の症状も発生し得る。
ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）は、乳児、小児または若年成人において発症し得る。嘔吐および発作を伴う脳卒中は、最も重篤な症状の１つであり、脳の特定の領域におけるミトコンドリアの代謝機能障害は、虚血性脳卒中において発生するような血流の機能障害よりも、細胞死および神経学的病変の原因となることが想定される。
赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）症候群は、ミトコンドリア脳筋症と呼ばれる珍しい筋疾患の群の１つである。ミトコンドリア脳筋症は、遺伝物質における欠損が、エネルギーを放出する細胞構造（ミトコンドリア）の一部に起因する障害である。これは、脳および筋肉の機能不全（脳筋症）を引き起こし得る。ミトコンドリアの欠損および「赤色ぼろ線維」（顕微鏡下で見た場合の組織の異常）は、常に存在する。ＭＥＲＲＦ症候群の最も特徴的な症状は、通常、手足または全身に影響を及ぼし得る、突然で短いけいれん、スパズムであるミオクローヌス発作であり、発話困難（構音障害）、視神経萎縮、小人症、聴覚機能障害、認知症および目の不随意けいれん（眼振）も発生し得る。
リー病は、中枢神経系の変性を特徴とする珍しい遺伝性神経代謝障害であり、ここで、該症状は、通常、３カ月〜２歳で始まり、急激に進行する。ほとんどの小児において、最初の兆候は、乳を吸う力の弱まりならびに首のすわりおよび運動技能の消失であり得る。これらの症状は、食欲の消失、嘔吐、過敏性、持続的な号泣、および発作を伴い得る。障害が進行するにつれて、症状は、全身衰弱、筋緊張の欠如、および乳酸アシドーシスのエピソードも含み得、これは、呼吸および腎臓機能の機能障害につながり得る。心臓の問題が発生する場合もある。
母系遺伝の糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）は、ミトコンドリアＤＮＡにおける突然変異（３２４３ ｔＲＮＡ）によって引き起こされる。糖尿病は、通常４０歳前に存在する非インスリン依存型であり、これは、正常なインスリン感受性を有するベータ細胞機能における欠損を原因とする。関連する難聴は感音性であり、糖尿病の被験体のほとんどにおいて発病する。聴覚消失は可変であるが、補聴器を必要とする場合がある。他のミトコンドリア障害と同じく、ＭＩＤＤは、他の多臓器不全（ｍｕｌｔｉ−ｏｒｇａｎ ｆｅａｔｕｒｅｓ）、例えば、血清中乳酸の上昇、神経筋および心臓の問題、色素性網膜症、ならびにタンパク尿を伴う腎症を有し得る。
補酵素Ｑ１０欠損症は、運動失調症、発作または精神遅滞に現れる、運動不耐性および尿中の再発性ミオグロビンを有するミオパチー等の症状を伴い、かつ腎不全（Ｄｉ Ｍａｕｒｏら、（２００５年）Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃ． Ｄｉｓｏｒｄ．、１５巻：３１１〜３１５頁）、小児期発症小脳性運動失調症および小脳萎縮症（Ｍａｓｕｍｅｃｉら、（２００１年）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、５６巻：８４９〜８５５頁およびＬａｍｐｅｒｔｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００３年）６０巻：１２０６頁：１２０８頁）；ならびにネフローゼを伴う乳児性脳筋症につながる呼吸鎖障害である。ＣｏＱ１０欠損症を有する患者の筋肉ホモジネートの生化学的計測は、呼吸鎖複合体ＩおよびＩＩ＋ＩＩＩの活性が激しく減少するのを示したが、複合体ＩＶ（ＣＯＸ）は、緩やかに減少した（Ｇｅｍｐｅｌら、（２００７年）Ｂｒａｉｎ、１３０巻（８号）：２０３７〜２０４４頁）。
複合体Ｉ欠損症つまりＮＡＤＨデヒドロゲナーゼＮＡＤＨ−ＣｏＱレダクターゼ欠損症は、以下の３つの主な形態によって分類される症状を伴う呼吸鎖障害である：（１）発育遅延、筋衰弱、心疾患、先天性乳酸アシドーシスおよび呼吸不全を特徴とする致命的乳児性多系統疾患；（２）運動不耐性または衰弱として発症する、小児期または成人期に始まるミオパチー；ならびに（３）小児期または成人期に始まり得、眼筋麻痺、発作、認知症、運動失調症、聴覚機能障害、色素性網膜症、感覚性神経症および制御できない運動を含む症状および兆候の可変組合せからなる、ミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳを含む）。
複合体ＩＩ欠損症つまりコハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症は、脳筋症を含む症状、ならびに成長障害、発育遅延、低血圧症（ｈｙｏｐｔｏｎｉａ）、嗜眠、呼吸不全、運動失調症、ミオクローヌスおよび乳酸アシドーシスを含む種々の徴候を伴う、呼吸鎖障害である。
複合体ＩＩＩ欠損症つまりユビキノン−シトクロムＣオキシドレダクターゼ欠損症は、以下の４つの主な形態に類別される症状を伴う呼吸鎖障害である：（１）致命的乳児性脳筋症、先天性乳酸アシドーシス、低血圧症、ジストロフィー性姿勢（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｃ ｐｏｓｔｕｒｉｎｇ）、発作および昏睡；（２）遅発型（小児期〜成人期）の脳筋症：衰弱、小人症、運動失調症、認知症、聴覚機能障害、感覚性神経症、色素性網膜症および錐体路兆候の種々の組合せ；（３）定型的な衰弱に移行する運動不耐性を伴うミオパチー；ならびに（４）乳児組織球様心筋症。
複合体ＩＶ欠損症つまりシトクロムＣオキシダーゼ欠損症は、以下の２つの主な形態に類別される症状を伴う呼吸鎖障害である：（１）典型的には、生後６〜１２カ月は正常であり、次いで、発育退行、運動失調症、乳酸アシドーシス、視神経萎縮、眼筋麻痺、眼振、ジストニア、錐体路兆候、呼吸器の問題および頻回発作を示す脳筋症；ならびに（２）以下の２つの主要な変形を伴うミオパチー：（ａ）生後間もなく始まり得、低血圧症、衰弱、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸不全および腎臓の問題を伴う致命的乳児ミオパチー；ならびに（ｂ）生後間もなく始まり得、低血圧症、衰弱、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸器の問題を伴うが、（小児が生存していれば）続いて自然回復する良性乳児ミオパチー。
複合体Ｖ欠損症つまりＡＴＰシンターゼ欠損症は、緩徐進行性ミオパチー等の症状を含む呼吸鎖障害である。
ＣＰＥＯつまり慢性進行性外眼筋麻痺症候群は、視覚ミオパチー（ｖｉｓｕａｌ ｍｙｏｐａｔｈｙ）、網膜色素変性症、または中枢神経系の機能不全等の症状を含む呼吸鎖障害である。
カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）は、（１）２０歳よりも若い人における典型的な発症；（２）慢性進行性外眼筋麻痺；および（３）網膜の色素変性を含む３つの特色を特徴とするミトコンドリア病である。加えて、ＫＳＳは、心伝導系障害、小脳性運動失調症、および脳脊髄液（ＣＳＦ）のタンパク質レベルの上昇（例えば１００ｍｇ／ｄＬ超）を含み得る。ＫＳＳに関連するさらなる特色は、ミオパチー、ジストニア、内分泌異常（例えば、糖尿病、成長遅滞または小人症、および副甲状腺機能低下症）、両側性感音難聴、認知症、白内障、および近位尿細管性アシドーシスを含み得る。
遺伝的欠損のあるミトコンドリアが関わる先天性障害に加えて、後天性のミトコンドリア機能不全は、障害、特に、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病のような老化に関連する神経変性障害の一因となる。ミトコンドリアＤＮＡにおける体細胞突然変異の発生率は、老化とともに指数関数的に上昇し、呼吸鎖活性の減退は高齢者において普遍的に見られる。ミトコンドリア機能不全は、脳血管アクシデント、発作および虚血を伴うもの等の興奮毒性（ｅｘｃｉｔｏｘｉｃ）ニューロン損傷にも関与している。
他の最近の研究は、自閉症等の広汎性発達障害を有する患者の２０％もがミトコンドリア病を表すマーカーを有することを示唆している（Ｓｈｏｆｆｎｅｒ，Ｊ．、第６０回Ａｎｎｕａｌ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ｍｅｅｔｉｎｇ ｉｎ Ｃｈｉｃａｇｏ、２００８年４月１２〜１９日；Ｐｏｌｉｎｇ，ＪＳら、Ｊ． ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．、２００８年、２１巻（２号）１７０〜２頁；およびＲｏｓｓｉｇｎｏｌら、Ａｍ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ＆ Ｂｉｏｔｅｃｈ．、（２００８年）４巻、２０８〜２１７頁）。自閉症のいくつかの症例は、幾人かの患者における高いラクテートレベルの検出によって（Ｃｏｌｅｍａｎ Ｍ．ら、Ａｕｔｉｓｍ ａｎｄ Ｌａｃｔｉｃ Ａｃｉｄｏｓｉｓ、Ｊ． Ａｕｔｉｓｍ Ｄｅｖ Ｄｉｓｏｒｄ．、（１９８５年）１５巻：１〜８頁；Ｌａｓｚｌｏら、Ｓｅｒｕｍ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ，ｌａｃｔａｔｅ ａｎｄ ｐｙｒｕｖａｔｅ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ａｕｔｉｓｔｉｃ ｃｈｉｌｄｒｅｎ、Ｃｌｉｎ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ、（１９９４年）２２９巻：２０５〜２０７頁；および、Ｃｈｕｇａｎｉら、Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ａｌｔｅｒｅｄ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ａｕｔｉｓｔｉｃ ｃｈｉｌｄｒｅｎ、Ｐｒｏｇｒ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔ．、（１９９９年）２３巻：６３５〜６４１頁）、ならびに脳代謝における異常が文献に記録されている核磁気共鳴撮像およびポジトロン放出断層撮影走査によって示唆される生体エネルギー代謝欠損症を伴う。
遺伝的なミトコンドリア突然変異は、聴覚機能障害とも相関があるとされている。これは、非症候性進行性感音聴覚消失（ＳＮＨＬ）を有する家族におけるミトコンドリアＤＮＡ突然変異の存在によって実証された（Ｂｅｒｒｅｔｉｎｉｎ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｓｃｉ． Ｒｅｐ．、（２００８年）２８巻、４５〜５９頁およびＧｕａｎ Ｍら、Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌ Ｇｅｎ、２０００年、９巻、１２号、１７８７〜９３頁）。培養した聴細胞のインビトロ系におけるモデルでのシスプラチンによって誘発されるアポトーシスにおけるミトコンドリア経路の関与が、Ｄｅｖａｒｊａｎらによって示唆されている（Ｈｅａｒｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（２００２年）１７４巻、４５〜５４頁）。ゲンタマイシンによって誘発されるアポトーシスにおけるミトコンドリア透過性転移の関与が、Ｄｅｈｎｅらによって示唆されている（Ｈｅａｒｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、（２００２年）１６９巻、４７〜５５頁）。
上記の疾患は、呼吸鎖の複合体Ｉにおける欠損によって引き起こされると思われる。複合体Ｉから残りの呼吸鎖への電子移動は、化合物補酵素Ｑ（ユビキノンとしても公知である）によって媒介される。酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘまたはユビキノン）は複合体Ｉによって還元されて、還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄまたはユビキノール）となる。次いで、還元型補酵素Ｑはその電子を呼吸鎖の（複合体ＩＩを飛ばして）複合体ＩＩＩへ移し、そこでＣｏＱｏｘ（ユビキノン）に再酸化される。次いで、ＣｏＱｏｘは、電子移動のさらなる反復に関与し得る。
これらのミトコンドリア病に罹患している患者に利用可能な治療は極めて少ない。最近、フリートライヒ運動失調症の治療に化合物イデベノンが提案された。イデベノンの臨床効果は比較的穏健であるとされているが、ミトコンドリア病の合併症は非常に重症となり得るため、かろうじて有用な療法であっても、未治療の疾患の経過よりは望ましい。ミトコンドリア障害を治療するために、別の化合物ＭｉｔｏＱが提案された（特許文献１を参照）が、ＭｉｔｏＱの臨床結果は未だ報告されていない。補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）およびビタミン補助食品の投与は、ＫＳＳの個々の症例において一時的に有益な効果しか示さなかった。ＣｏＱ１０補給は、ＣｏＱ１０欠損症の治療にも使用され、結果はさまざまであった。
酸化ストレスは、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））、クロイツフェルト・ヤコブ病、マシャド・ジョセフ病、脊髄小脳性運動失調症、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病等の神経変性疾患において重要であることが疑われる。酸化ストレスは、ある心血管疾患に関係していると考えられており、低酸素症後の酸素再灌流傷害を原因とする虚血カスケードにおいても役割を果たしている。このカスケードには、脳卒中および心臓発作の両方が含まれる。
損傷蓄積説は、老化のフリーラジカル説としても公知であり、ＤＮＡ、脂質およびタンパク質への損傷を引き起こし、時間をかけて蓄積する、好気的代謝中に産生されるフリーラジカルの変量効果を喚起する。フリーラジカルが老化過程において役割を果たすという概念は、Ｈｉｍａｎ Ｄ．、（１９５６年）、Ａｇｉｎｇ − Ａ ｔｈｅｏｒｙ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｆｒｅｅ−ｒａｄｉｃａｌ ａｎｄ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ． Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．、１１巻、２９８〜３００頁によって最初に導入された。
老化のフリーラジカル説によれば、老化の過程は酸素代謝から始まる（Ｖａｌｋｏら、（２００４年）Ｒｏｌｅ ｏｆ ｏｘｙｇｅｎ ｒａｄｉｃａｌｓ ｉｎ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６６巻、３７〜５６頁）。理想的な条件下であっても、いくつかの電子は電子伝達鎖から「漏出する」。これらの漏出した電子は、酸素と相互作用してスーパーオキシドラジカルを産生し、それにより、生理的条件下ではミトコンドリア中約１〜３％の酸素分子がスーパーオキシドに変換される。スーパーオキシドラジカルによって損傷を受けるラジカル酸素の主要部位は、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）である（Ｃａｄｅｎａｓら、（２０００年）Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ａｇｉｎｇ、Ｆｒｅｅ
Ｒａｄｉｃ． Ｒｅｓ、２８巻、６０１〜６０９巻）。細胞は、核ＤＮＡ（ｎＤＮＡ）に与えられた損傷のほとんどを修復するが、ｍｔＤＮＡは修繕できない。したがって、広範囲にわたるｍｔＤＮＡ損傷が時間をかけて蓄積し、ミトコンドリアを活動停止させて細胞を死亡させ、生物を老化させる。
加齢に関連する疾患のいくつかは、癌、真性糖尿病、高血圧症、アテローム動脈硬化症、虚血／再灌流傷害、関節リウマチ；認知症、アルツハイマー病およびパーキンソン病等の神経変性障害である。生理的下降としての老化の過程に起因する疾患には、筋力、心肺機能、視力および聴覚の低下、ならびに皮膚のシワおよび毛髪の白髪化が含まれる。
米国特許第７，１７９，９２８号明細書
エネルギーの生物学的産生を調整する能力は、上述した疾患以外の用途を有する。種々の他の障害が、ＡＴＰレベル等の準最適レベルのエネルギーバイオマーカー（時折、エネルギー的機能の指標とも称される）をもたらし得る。１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節して患者の健康を改善するために、これらの障害の治療も必要である。他の用途において、疾患に罹患していない個体におけるその正常値から離れた特定のエネルギーバイオマーカーを調節することが望ましい場合がある。例えば、個体が極端に激しい仕事を経験しているのであれば、その個体におけるＡＴＰのレベルを上昇させることが望ましい場合がある。
本発明は、式Ｑおよび式ＨＱの化合物
［式中、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニレンであり、
Ｚは、−ＢＲ３０、−ＢＲ３６または−ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ４−および−ＳＯ２ＮＲ３５−から選択され、
Ｒ３０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、あるいは、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの１個は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、
ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルでさらに置換されていてよく、あるいは、
Ｒ３０およびＲ４は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、該ヘテロシクリルおよび該アリールは、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０’、ＣＮ、ハロアルキルおよびハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ３は、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、またはヒドロキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒ１０Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０および−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリールから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、ここで、該アリールおよびヘテロシクリル環置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、オキソ、ＣＮ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の基でさらに置換されていてよく、かつ
アリールおよびヘテロシクリルは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されており、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか、あるいは
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１１Ｒ１１’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールからなる群から独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１１Ｒ１１’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１１’は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１１およびＲ１１’は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個等、１個または複数のさらなるＮ、ＯまたはＳ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ３５およびＲ３６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４０）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４０）−アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルから独立に選択され、
ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、
−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ１１ａＲ１１ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−アリール、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、
ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルでさらに置換されていてよく、
ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの１個は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、あるいは
Ｒ３５およびＲ３６は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
かつ
ＭおよびＭ’は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、およびＣ結合したモノペプチドまたはジペプチドから独立に選択され、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立に、水素、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１個もしくは複数の置換基で場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである］
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＱおよびＱＨの化合物を包含し、ここで、下記の化合物は除外される：
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパンアミド；Ｎ−（２−（４−デシルピペラジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；Ｎ−（２−（４−（１０−ヒドロキシデシル）ピペラジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；Ｎ−（２−（４−（１０−ヒドロキシデシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンタンアミド；および５−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ペンタンアミド。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
［式中、
Ｒは、
からなる群から選択され、ここで、該＊は、Ｒと分子の残りとの結合点を示し、
ＭおよびＭ’は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、およびＣ結合したモノペプチドまたはジペプチドから独立に選択され、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立に、水素、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１個もしくは複数の置換基で場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、該ヘテロシクリルおよび該アリールは、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０’、ＣＮ、ハロアルキルおよびハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ３は、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは、
−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒ１０Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０および−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリールから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、ここで、該アリールおよびヘテロシクリル環置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の基でさらに置換されていてよく、かつ
アリールおよびヘテロシクリルは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されており、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか、あるいは
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールからなる群から独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１１Ｒ１１’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１１’は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、かつ
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニレンである］
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量または有効量の１種または複数の上述した通りの式Ｉの化合物を投与することによって、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性障害または老化による疾患等の酸化ストレス障害を治療または抑制し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化し、あるいは１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。いくつかの実施形態において、障害はフリートライヒ運動失調症である。他の実施形態において、障害はＭＥＬＡＳである。他の実施形態において、障害はＬＨＯＮである。他の実施形態において、障害はＭＥＲＦＦである。他の実施形態において、障害はＭＩＤＤである。
別の実施形態において、本発明は、呼吸鎖の障害を治療または抑制する方法を包含する。特定の実施形態において、障害は補酵素Ｑ１０欠損症である。他の特定の実施形態において、障害は、複合体Ｉもしくは複合体ＩＩもしくは複合体ＩＩＩもしくは複合体ＩＶもしくは複合体Ｖ、またはそれらの組合せの欠損である。
別の実施形態において、本発明は、酸素の欠損、中毒または毒性を原因とするエネルギー機能障害によって引き起こされる疾患を治療する方法を包含する。
別の実施形態において、本発明は、エネルギー機能障害によって引き起こされる障害を治療する方法を包含し、ここで、組織への酸素の運搬における定性的および／または定量的な破壊は、赤血球の機能におけるエネルギーの破壊をもたらす。これらの疾患のいくつかには、鎌状赤血球病およびサラセミア等の異常ヘモグロビン症が含まれる。
別の実施形態において、本発明は、神経変性障害を治療または抑制する方法を包含する。特定の実施形態において、神経変性障害は老化に関連する障害である。他の特定の実施形態において、障害は、ハンチントン病、パーキンソン病またはアルツハイマー病である。他の特定の実施形態において、障害は、聴覚または平衡機能障害をもたらす神経変性障害に関連する。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物：
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、該ヘテロシクリルおよび該アリールは、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０’、ＣＮ、ハロアルキルおよびハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ３は、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは、
−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒ１０Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０および−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリールから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、ここで、該アリールおよびヘテロシクリル環置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の基でさらに置換されていてよく、かつ
アリールおよびヘテロシクリルは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されており、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか、あるいは
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１１Ｒ１１’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールから独立に選択されるか、あるいはＲ１０およびＲ１０’は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１１Ｒ１１’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１１’は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、かつ
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニレンである］
（但し、該化合物は、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）メチル）アセトアミドではない）
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ａが、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である式Ｉａの化合物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、メチル−シクロプロピル、ペンチル（ここで、ペンチル基と分子の残りとの結合点は、ペンチル断片上の任意の位置であってよい）、シクロペンチル、ヘキシル（ここで、ヘキシル基と分子の残りとの結合点は、ヘキシル基断片上の任意の位置であってよい）およびシクロヘキシルから独立に選択される式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が場合によって置換されているアリールであり、かつＲ２およびＲ３が独立に（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである式Ｉａの化合物を包含する。いくつかの実施形態において、Ｒ１は非置換フェニルである。別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−ハロアルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシおよび−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニルである式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メチル等の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；フルオロまたはクロロ等のハロゲン；およびＣＦ３またはＣＨＦ２等の（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニルである式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。先述の実施形態のいくつかにおいて、フェニル置換はパラ位である。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ２およびＲ３がメチルである式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立に（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、かつＲ３が非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである；いくつかの実施形態において、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、かつＲ２およびＲ３が独立に非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである；ならびに、さらに別の実施形態において、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、かつＲ１およびＲ３が独立に非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから選択され、ここで、該アルキルは、ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−チオアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２から独立に選択される１個または複数の、例えば、１、２または３個の置換基で場合によって置換されている；ならびに、いくつかの実施形態において、Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択される式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールから選択され、ここで、該アリール基は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−チオアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２から独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている式Ｉａの化合物、例えば、Ｒ５が、メチル、クロロ、フルオロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているベンジルである化合物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｓ（Ｏ）２−アリールであり、ここで、該アリールは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−チオアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＮ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２から独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、例えば、Ｒ５が、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている−Ｃ（Ｏ）フェニルである式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である；ならびに、いくつかの実施形態において、Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ハロアルキルおよび−ＮＲ１０Ｒ１０’から独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルである式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は水素である式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−ＮＲ１０Ｒ１０’で場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＲ７は独立に（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである；いくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから独立に選択される式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６は、ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−チオアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２で場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＲ７は水素である；いくつかの実施形態において、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２であり、かつＲ７は水素である式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６は、フェニル等のアリールで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＲ７は水素である式Ｉａの化合物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６はベンジル等の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−フェニルであり、かつＲ７は水素である式Ｉａの化合物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピリミジンまたはピリジン等のヘテロシクリルで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＲ７は水素である式Ｉａの化合物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピリミジンまたはピリジン等のヘテロシクリルで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＲ７は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである；いくつかの実施形態において、該ヘテロシクリルは、環の窒素原子で炭素鎖に結合している；他の実施形態において、該ヘテロシクリルは、環の炭素原子で炭素鎖に結合している式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合した原子と一緒になって、オキソ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている５〜６員環、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン等の飽和または不飽和の３〜８員環を形成する式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、ＯＨ、オキソ、ベンジルまたはアセチルで場合によって置換されているピペリジン環を形成する。一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ベンジルまたはアセチルで場合によって置換されているピペラジン環を形成し、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物：
［式中、
ＭおよびＭ’は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、およびＣ結合したモノペプチドまたはジペプチドから独立に選択され、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立に、水素、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１個もしくは複数の置換基で場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、該ヘテロシクリルおよび該アリールは、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０’、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０’、ＣＮ、ハロアルキルおよびハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ３は、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは、
−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒ１０Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０および−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリールから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、ここで、該アリールおよびヘテロシクリル環置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の基でさらに置換されていてよく、かつ
アリールおよびヘテロシクリルは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されており、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか、あるいは
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１１Ｒ１１’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールから独立に選択されるか、あるいはＲ１０およびＲ１０’は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１１Ｒ１１’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、Ｒ１１およびＲ１１’は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、かつ
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニレンである］
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ａが（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、かつＭおよびＭ’が水素である式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、メチル−シクロプロピル、ペンチル（ここで、ペンチル基と分子の残りとの結合点は、ペンチル断片上の任意の位置であってよい）、シクロペンチル、ヘキシル（ここで、ヘキシル基と分子の残りとの結合点は、ヘキシル基断片上の任意の位置であってよい）およびシクロヘキシルから独立に選択され、かつＭおよびＭ’が水素である式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が場合によって置換されているアリールであり、Ｒ２およびＲ３が独立に（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式Ｉｂの化合物を包含する。いくつかの実施形態において、Ｒ１は非置換フェニルである。別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）−ハロアルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシおよび−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メチル等の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；フルオロまたはクロロ等のハロゲン；およびＣＦ３またはＣＨＦ２等の（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。先述の実施形態のいくつかにおいて、フェニル置換はパラ位である。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ２およびＲ３がメチルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式Ｉａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立に（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、Ｒ３が非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＭおよびＭ’が水素である；いくつかの実施形態において、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、Ｒ２およびＲ３が独立に（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＭおよびＭ’が水素である；ならびに、さらに別の実施形態において、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、Ｒ１およびＲ３が独立に（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから選択され、ここで、該アルキルは、ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−チオアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２で場合によって置換されており、かつＭおよびＭ’が水素である；ならびに、いくつかの実施形態において、Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択され、かつＭおよびＭ’が水素である式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールから選択され、ここで、該アリール基は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−チオアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２から独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている式Ｉｂの化合物、例えば、Ｒ５が、メチル、クロロ、フルオロおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているベンジルであり、かつＭおよびＭ’が水素である化合物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−アリールまたは−Ｓ（Ｏ）２−アリールであり、ここで、該アリールは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−チオアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２から独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている、例えば、Ｒ５が、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている−Ｃ（Ｏ）フェニルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である；ならびに、いくつかの実施形態において、Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＮ、ハロアルキルおよび−ＮＲ１０Ｒ１０’から独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は水素であり、かつＭおよびＭ’が水素である式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−ＮＲ１０Ｒ１０’で場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＲ７は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＭおよびＭ’が水素である；いくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから独立に選択され、かつＭおよびＭ’が水素である式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６は、ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−チオアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２で場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、Ｒ７は水素であり、かつＭおよびＭ’が水素である；いくつかの実施形態において、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２であり、Ｒ７は水素であり、かつＭおよびＭ’が水素である式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピリミジンまたはピリジン等のヘテロシクリルで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、Ｒ７は水素であり、かつＭおよびＭ’が水素である式Ｉｂの化合物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピリミジンまたはピリジン等のヘテロシクリルで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＭおよびＭ’が水素である；いくつかの実施形態において、該ヘテロシクリルは、環の窒素原子で炭素鎖に結合している；他の実施形態において、該ヘテロシクリルは、環の炭素原子で炭素鎖に結合している式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合した原子と一緒になって、オキソ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されている５〜６員環、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン等の飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、かつＭおよびＭ’が水素である式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、ＯＨ、オキソ、ベンジルまたはアセチルで場合によって置換されているピペリジン環を形成し、かつＭおよびＭ’は水素である。一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ベンジルまたはアセチルで場合によって置換されているピペラジン環を形成し、かつＭおよびＭ’は水素であり、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の１種または複数の式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を投与することによって、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性障害および老化による疾患から選択される酸化ストレス障害を治療または抑制し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化し、あるいは１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の１種または複数の式Ｉの化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから独立に選択され、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である］、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を投与することによって、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性障害および老化による疾患から選択される酸化ストレス障害を治療または抑制し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化し、あるいは１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の１種または複数の式Ｉａの化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから独立に選択され、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である］、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を投与することによって、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性障害および老化による疾患から選択される酸化ストレス障害、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化し、あるいは１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の１種または複数の式Ｉｂの化合物［式中、ＭおよびＭ’は水素から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから独立に選択され、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である］、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を投与することによって、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性障害および老化による疾患から選択される酸化ストレス障害を治療または抑制し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化し、あるいは１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
別の実施形態において、本発明は、
・ １−エチル−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）メタンスルホンアミド；
・ ４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
・ ３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−１−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ３−エチル−１−メチル−１−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ Ｎ−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
・ １−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−メチル−１−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−３−エチル尿素；
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−メトキシ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
・ １−（２−モルホリノエチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ エチル２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチルカルバメート；
・ ４−ベンジル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
・ １，１−ジエチル−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（４−クロロベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ４−メチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・ ４−アセチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・ ４−オキソ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ニコチンアミド；
・ ４−クロロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ １−（４−フルオロベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ Ｎ−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
・ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ４−アセチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−メチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−シアノ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ １−フェニル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
・ １−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
・ ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）プロパンアミド；
・ ２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）プロパンアミド；
・ ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）プロパンアミド；
・ ４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
・ ４，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
・ ２−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ １−（４−クロロベンジル）−１−メチル−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ １−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（ピリジン−４−イルメチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ３−エチル−１−メチル−１−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（ピリジン−３−イルメチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；および
・ １−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
から選択される式Ｉの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
一実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物：
［式中、
Ｒは、
からなる群から選択され、ここで、該＊は、Ｒと分子の残りとの結合点を示し、
ＭおよびＭ’は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、およびＣ結合したモノペプチドまたはジペプチドから独立に選択され、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立に、水素、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１個もしくは複数の置換基で場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ１は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、
Ｒ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニレンであり、
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＲ４−から選択され、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである］
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量または有効量の１種または複数の上述した通りの式ＩＩの化合物を投与することによって、ミトコンドリア障害を治療または抑制し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化し、あるいは１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩａの化合物：
［式中、
Ｒ１は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、
Ｒ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニレンであり、
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＲ４−から選択され、かつ
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである］
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、メチル−シクロプロピル、ペンチル（ここで、ペンチル基と分子の残りとの結合点は、ペンチル断片上の任意の位置であってよい）、シクロペンチル、ヘキシル（ここで、ヘキシル基と分子の残りとの結合点は、ヘキシル基断片上の任意の位置であってよい）およびシクロヘキシルから独立に選択される式ＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ３の一方がメチルであり、かつＲ２が水素である式ＩＩａの化合物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２がメチルである式ＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｂが、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−である；ならびに、いくつかの実施形態において、Ｂが、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４−である式ＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｂが−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−である；および、いくつかの実施形態において、Ｂが−ＮＨＣ（Ｏ）−である式ＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｂが−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−である；および、いくつかの実施形態において、Ｂが−ＮＨＳ（Ｏ）２−である式ＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。さらに別の実施形態において、本発明は、Ｂが−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−である；および、いくつかの実施形態において、Ｂが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である式ＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
先述の実施形態のいくつかにおいて、本発明は、Ｒ３０が、場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは場合によって置換されているアリールである式ＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３０がアリールである式ＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。他の実施形態において、本発明は、Ｒ３０が非置換フェニルである式ＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ３０が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＲ４から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニルである式ＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ３０が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル−から独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルである式ＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ３０が、メチル等の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；フルオロもしくはクロロ等のハロゲン；またはＣＦ３もしくはＣＨＦ２等の（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキルで置換されているフェニルである式ＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。先述の実施形態のいくつかにおいて、フェニル置換はパラ位である。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３０が、場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである式ＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ３０が、ヘテロシクリルで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである；および、さらにいくつかの他の実施形態において、Ｒ３０が、１，２−ジチオラン−３−イルで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである式ＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩｂの化合物：
［式中、
Ｒ１は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、
Ｒ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニレンであり、
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＲ４−から選択され、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
ＭおよびＭ’は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、およびＣ結合したモノペプチドまたはジペプチドから独立に選択され、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立に、水素、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１個もしくは複数の置換基で場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである］
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、メチル−シクロプロピル、ペンチル（ここで、ペンチル基と分子の残りとの結合点は、ペンチル断片上の任意の位置であってよい）、シクロペンチル、ヘキシル（ここで、ヘキシル基と分子の残りとの結合点は、ヘキシル基断片上の任意の位置であってよい）およびシクロヘキシルから独立に選択され、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ３の一方がメチルであり、かつＲ２が水素である式ＩＩｂの化合物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ２がメチルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｂが−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−である；および、いくつかの実施形態において、Ｂが−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｂが−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−である；および、いくつかの実施形態において、Ｂが−ＮＨＳ（Ｏ）２−であり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。さらに別の実施形態において、本発明は、Ｂが−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−である；および、いくつかの実施形態において、Ｂが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
先述の実施形態のいくつかにおいて、本発明は、Ｒ３０が、場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは場合によって置換されているアリールであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ３０がアリールであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。他の実施形態において、本発明は、Ｒ３０が非置換フェニルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ３０が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６および−ＣＯＲ４から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ３０が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ３０が、メチル等の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；フルオロもしくはクロロ等のハロゲン；またはＣＦ３もしくはＣＨＦ２等の（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキルで置換されているフェニルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。先述の実施形態のいくつかにおいて、フェニル置換はパラ位である。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３０が、場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ３０が、ヘテロシクリルで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである；および、さらにいくつかの他の実施形態において、Ｒ３０が、１，２−ジチオラン−３−イルで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の１種または複数の式ＩＩ、式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を投与することによって、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性障害および老化による疾患から選択される酸化ストレス障害を治療または抑制し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化し、あるいは１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の１種または複数の式ＩＩａの化合物［式中、Ｒ１およびＲ２は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから独立に選択され、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｂは、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−または−ＮＲ４ＳＯ２−であり、かつＲ３０は、場合によって置換されているアルキルまたは場合によって置換されているフェニルである］、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を投与することによって、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性障害および老化による疾患から選択される酸化ストレス障害を治療または抑制し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化し、あるいは１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の１種または複数の式ＩＩａの化合物［式中、Ｒ１およびＲ２は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから独立に選択され、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｂは、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−または−ＮＲ４ＳＯ２−であり、かつＲ３０は、場合によって置換されているアルキルまたはフェニルである］、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を投与することによって、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性障害および老化による疾患から選択される酸化ストレス障害を治療または抑制し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化し、あるいは１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の１種または複数の式ＩＩｂの化合物［式中、ＭおよびＭ’は水素から独立に選択され、Ｒ１およびＲ２は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから独立に選択され、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｂは、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−または−ＮＲ４ＳＯ２−であり、かつＲ３０は、場合によって置換されているアルキルまたは場合によって置換されているフェニルである］、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を投与することによって、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性障害および老化による疾患から選択される酸化ストレス障害を治療または抑制し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化し、あるいは１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
別の実施形態において、本発明は、治療有効量または有効量の１種または複数の式ＩＩｂの化合物［式中、ＭおよびＭ’は水素であり、Ｒ１およびＲ２は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルから独立に選択され、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｂは、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−または−ＮＲ４ＳＯ２−であり、かつＲ３０は、場合によって置換されているアルキルまたは場合によって置換されているフェニルである］、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を投与することによって、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性障害および老化による疾患から選択される酸化ストレス障害を治療または抑制し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化し、あるいは１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
別の実施形態において、本発明は、
・ Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
・ Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）メタンスルホンアミド；
・ Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ １−エチル−３−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ５−（１，２−ジチオラン−３−イル）−Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ペンタンアミド；および
・ Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ヘキサンアミド；
から選択される式ＩＩの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物
［式中、Ｒは、
からなる群から選択され、ここで、該＊は、Ｒと分子の残りとの結合点を示し、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニレンであり、
Ｂ３はＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシから独立に選択され、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシから独立に選択され、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ３５およびＲ３６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４０）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４０）−アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルから独立に選択され、
ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、
−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ１１ａＲ１１ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、
ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルでさらに置換されていてよく、
ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの１個は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、あるいは
Ｒ３５およびＲ３６は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１１、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、かつ
ＭおよびＭ’は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２ａ）（ＯＲ１２ｂ）、およびＣ結合したモノまたはジ−ペプチドから独立に選択され、ここで、Ｒ１２、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、水素、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルもしくはハロゲンで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである］
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を包含し、ここで、下記の化合物は除外される：
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパンアミド；Ｎ−（２−（４−デシルピペラジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；Ｎ−（２−（４−（１０−ヒドロキシデシル）ピペラジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；Ｎ−（２−（４−（１０−ヒドロキシデシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンタンアミド；５−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ペンタンアミド；４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−Ｎ−フェネチルシクロヘキサ−１，４−ジエンカルボキサミド；４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−Ｎ−フェニルシクロヘキサ−１，４−ジエンカルボキサミド；Ｎ−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）フェニル）−２−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；１−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸；２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパンアミド）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸；２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパンアミド）ペンタン二酸；２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパンアミド）プロパン酸；または２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパンアミド）酢酸。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩａの化合物：
［式中、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニレンであり、
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ３０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、あるいは、ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの１個は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、
ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルでさらに置換されていてよく、あるいは
Ｒ３０およびＲ４は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールからなる群から独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１１Ｒ１１’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１１’は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１１およびＲ１１’は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成する］
（但し、該化合物は、
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパンアミド；Ｎ−（２−（４−デシルピペラジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；Ｎ−（２−（４−（１０−ヒドロキシデシル）ピペラジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；Ｎ−（２−（４−（１０−ヒドロキシデシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；またはＮ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンタンアミド；
ではない）
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、メチル、エチル、プロピルｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｉ−ブチルから互いに独立に選択される式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はメチルである。
別の実施形態において、本発明は、Ａが分枝アルキレンである式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。いくつかの実施形態において、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−である。他の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−である。他の実施形態において、Ａは−（ＣＨ２）２−シクロプロピル−または−（ＣＨ２）２−シクロブチル−である。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３０が、水素、およびヒドロキシ、アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである；ならびに、別の実施形態において、Ｒ３０が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、２−メチルブチルおよびシクロプロピルから選択される式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が、ヒドロキシ、アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が、ヒドロキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が、−（ＣＨ２）１〜６−ＯＨ、１−ヒドロキシプロプ−２−イルおよび２−ヒドロキシプロプ−１−イルから選択される式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４がメチルであり、かつＲ３０が、ヒドロキシルで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから選択される、例えばＲ３０が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が、−ＮＲ１０Ｒ１０’で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１０’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールからなる群から独立に選択される式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される、例えばＲ３０がジメチルアミノエチルである式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ３０がジメチルアミノエチルである式ＩＩＩａの化合物の薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩またはメシレート塩を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ６が、フェニルで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、例えばベンジルまたはフェニルエチルである式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が、窒素含有ヘテロシクリルで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が、窒素含有ヘテロアリール、例えば、イミダゾリル、ピリジニル、ピロリルおよびピリミジニルで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が、窒素含有ヘテロアリール、例えばイミダゾール−１−イルまたはピリジン−２−イルで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、ピリジン−２−イルメチルまたは２−（ピリジン−２−イル）エチルである式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が、酸素または硫黄含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、フラニル、チエニル、ベンゾピラニルまたはベンゾフラニルで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が、場合によって置換されているアリール、例えば、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されているフェニルである式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ３０がベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールまたは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］−ジオキシンである式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４およびＲ３０が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員の窒素含有ヘテロシクリル環、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはアゼパン環を形成する式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４およびＲ３０が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−ベンジル−ピペラジン−１−イルおよびアゼパン−１−イルを形成する式ＩＩＩａの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩｂの化合物：
［式中、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニレンであり、
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ３０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、あるいは、ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの１個は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、
ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルでさらに置換されていてよく、あるいは
Ｒ３０およびＲ４は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールからなる群から独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１１Ｒ１１’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１１’は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１１およびＲ１１’は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個等、１個または複数のさらなるＮ、ＯまたはＳ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、かつ
ＭおよびＭ’は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２ＯＲ１２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１２）、およびＣ結合したモノまたはジ−ペプチドから独立に選択され、ここで、Ｒ１２は、水素、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルもしくはハロゲンで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである］
（但し、該化合物は、
５−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ペンタンアミドではない）
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、メチル、エチル、プロピルｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｉ−ブチルから互いに独立に選択され、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はメチルであり、かつＭおよびＭ’は水素である。
別の実施形態において、本発明は、Ａが分枝アルキレンであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。いくつかの実施形態において、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、かつＭおよびＭ’は水素である。他の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、かつＭおよびＭ’は水素である。他の実施形態において、Ａは−（ＣＨ２）２−シクロプロピル−または−（ＣＨ２）２−シクロブチル−であり、かつＭおよびＭ’は水素である。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ３０が、水素、およびヒドロキシ、アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＭおよびＭ’が水素である；ならびに、別の実施形態において、Ｒ３０が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、２−メチルブチルおよびシクロプロピルから選択され、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が、ヒドロキシ、アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、Ｒ３０が、ヒドロキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、Ｒ３０が、−（ＣＨ２）１〜６−ＯＨ、１−ヒドロキシプロプ−２−イルおよび２−ヒドロキシプロプ−１−イルから選択され、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４がメチルであり、Ｒ３０が、ヒドロキシルで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、かつＭおよびＭ’が水素である；例えばＲ３０が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、Ｒ３０が、−ＮＲ１０Ｒ１０’で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１０’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールからなる群から独立に選択され、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、Ｒ３０が、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、かつＭおよびＭ’が水素である；例えばＲ３０がジメチルアミノエチルである式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、Ｒ３０がジメチルアミノエチルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物の薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩またはメシレート塩を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、Ｒ６が、フェニルで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、例えばベンジルまたはフェニルエチル、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、Ｒ３０が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、Ｒ３０が、窒素含有ヘテロシクリルで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、Ｒ３０が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、Ｒ３０が、窒素含有ヘテロアリール、例えば、イミダゾリル、ピリジニル、ピロリルおよびピリミジニルで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、Ｒ３０が、窒素含有ヘテロアリール、例えばイミダゾール−１−イルまたはピリジン−２−イルで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、Ｒ３０が、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル、ピリジン−２−イルメチルまたは２−（ピリジン−２−イル）エチルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、Ｒ３０が、酸素または硫黄含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、フラニル、チエニル、ベンゾピラニルまたはベンゾフラニルで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、Ｒ３０が、場合によって置換されているアリール、例えば、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されているフェニルであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素であり、Ｒ３０がベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールまたは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］−ジオキシンであり、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４およびＲ３０が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員の窒素含有ヘテロシクリル環、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはアゼパン環を形成し、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、Ｒ４およびＲ３０が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−ベンジル−ピペラジン−１−イルおよびアゼパン−１−イルを形成し、かつＭおよびＭ’が水素である式ＩＩＩｂの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、
・ Ｎ−プロピル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２，３，５−トリメチル−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；・ ２−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（４−（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；・ Ｎ−フェネチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ｐ−トリル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２，２−ジメチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−メチル−Ｎ−フェネチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−シアノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−メチル−Ｎ−プロピル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−クロロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−（４−（アゼチジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−（４−（インドリン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（イソインドリン−２−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２，３，５−トリメチル−６−（４−モルホリノ−４−オキソブチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２，３，５−トリメチル−６−（４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２，３，５−トリメチル−６−（４−モルホリノ−４−オキソブチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２，３，５−トリメチル−６−（３−メチル−４−モルホリノ−４−オキソブチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２，３，５−トリメチル−６−（４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２，３，５−トリメチル−６−（２−メチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ Ｎ−エチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパンアミド；
・ Ｎ−エチル−２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエンカルボキサミド；
・ ２，３，５−トリメチル−６−（２−（１−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロブチル）エチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−シクロブタンカルボキサミド；
・ １−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）シクロブタンカルボキサミド；
・ ２，２−ジメチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２，２−ジメチル−Ｎ−プロピル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ４−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ４−（２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ４−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；および
・ ４−（２−メトキシ−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
から選択される式Ｉの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
前述の実施形態のいずれかを含む一実施形態において、本発明は、治療有効量の１種または複数の式Ｑ、ＱＨ、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を投与することによって、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性障害および老化による疾患から選択される酸化ストレス障害を治療または抑制し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化し、あるいは１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
前述の実施形態のいずれかを含む他の実施形態において、酸化ストレス障害は、ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；母系遺伝の糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；リー病；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；フリートライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；他のミオパチー；心筋症；脳筋症；尿細管性アシドーシス；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；聴覚および平衡機能障害；または他の神経障害；てんかん；遺伝子疾患；ハンチントン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；老化関連疾患；脳血管疾患；黄斑変性症；糖尿病；ならびに癌からなる群から選択されるミトコンドリア障害である。
前述の実施形態のいずれかを含む別の実施形態において、ミトコンドリア障害はミトコンドリア呼吸鎖障害である。特定の実施形態において、ミトコンドリア呼吸鎖障害は呼吸タンパク質鎖障害（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）である。別の特定の実施形態において、該障害はＣｏＱ１０欠損症である。
前述の実施形態のいずれかを含む別の実施形態において、ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；母系遺伝の糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；リー病；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；ならびにフリートライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）からなる群から選択される。
前述の実施形態のいずれかを含む本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害はフリートライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）である。本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害はレーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）である。前述の実施形態のいずれかを含む本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害は、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）である。前述の実施形態のいずれかを含む本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害は母系遺伝の糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）である。前述の実施形態のいずれかを含む本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害はカーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）である。本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害は赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）である。本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害は母系遺伝の糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）である。本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア障害は補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症である。前述の実施形態のいずれかを含む本発明の別の実施形態において、該障害はパーキンソン病である。前述の実施形態のいずれかを含む本発明の別の実施形態において、該障害はハンチントン病である。前述の実施形態のいずれかを含む本発明の別の実施形態において、該障害は筋萎縮性側索硬化疾患（ＡＬＳ）である。別の実施形態において、該障害は脳血管アクシデントである。別の実施形態において、該障害は聴覚または平衡機能障害である。
前述の実施形態のいずれかを含む本発明の別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、自閉性障害、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）、レット障害および特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）等の広汎性発達障害に罹っている被験体に投与される。
前述の実施形態のいずれかを含む本発明の別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、酸素の欠損、中毒もしくは毒性、または酸素運搬における定性的もしくは定量的な破壊を原因とするエネルギー処理低下障害に罹っている被験体に投与される。
前述の実施形態のいずれかを含む本発明の別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、組織への酸素運搬における定性的および／または定量的な破壊が、赤血球の機能におけるエネルギーの破壊を引き起こす疾患に罹っている被験体に投与される。いくつかの実施形態において、該疾患には、酸素中毒、ならびに鎌状赤血球病およびサラセミア等の異常ヘモグロビン症が含まれる。
前述の実施形態のいずれかを含む本発明の別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、全血、血漿、脳脊髄液または脳室液のいずれか中の乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液または脳室液のいずれか中のピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液または脳室液のいずれか中のラクテート／ピルベート比；クレアチンリン酸レベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル；ベータ−ヒドロキシ酪酸レベル；アセトアセテート／ベータ−ヒドロキシ酪酸比；８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；反応性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ２）、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）、呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）を含むがこれらに限定されない種々のエネルギーバイオマーカーの１つまたは複数を調節するため、および運動不耐性を調節する（または逆に、運動耐性を調節する）ため、および嫌気性閾値を調節するために、ミトコンドリア障害に罹患している被験体に投与される。エネルギーバイオマーカーは、全血、血漿、脳脊髄液、脳室液、動脈血、静脈血もしくは任意の他の体液、体内ガス、またはそのような計測に有用な他の生体試料において計測できる。一実施形態において、レベルは、健康な被験体における値の約２標準偏差内の値に調節される。別の実施形態において、レベルは、健康な被験体における値の約１標準偏差内の値に調節される。別の実施形態において、被験体におけるレベルは、調節前の被験体におけるレベルの少なくともプラスマイナス約１０％変更される。別の実施形態において、レベルは、調節前の被験体におけるレベルの少なくともプラスマイナス約２０％変更される。別の実施形態において、レベルは、調節前の被験体におけるレベルの少なくともプラスマイナス約３０％変更される。別の実施形態において、レベルは、調節前の被験体におけるレベルの少なくともプラスマイナス約４０％変更される。別の実施形態において、レベルは、調節前の被験体におけるレベルの少なくともプラスマイナス約５０％変更される。別の実施形態において、レベルは、調節前の被験体におけるレベルの少なくともプラスマイナス約７５％変更される。別の実施形態において、レベルは、調節前の被験体におけるレベルの少なくともプラス約１００％または少なくともマイナス約９０％変更される。
前述の実施形態のいずれかを含む別の実施形態において、酸化ストレス障害を治療または抑制し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節し、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化し、あるいは１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法が実施される被験体（単数または複数）は、激しいもしくは長期にわたる身体活動を経験している被験体；慢性的なエネルギーの問題を有する被験体；慢性的な呼吸器の問題を有する被験体；妊婦；分娩中の妊婦；新生児；未熟児；極限環境にさらされている被験体；暑熱環境にさらされている被験体；寒冷環境にさらされている被験体；酸素含有量が平均よりも低い環境にさらされている被験体；二酸化炭素含有量が平均よりも高い環境にさらされている被験体；大気汚染のレベルが平均よりも高い環境にさらされている被験体；航空機旅行者；客室乗務員；高い高度にいる被験体；空気の質が平均よりも低い都市に居住している被験体；空気の質が劣化した閉鎖環境で作業している被験体；肺疾患を有する被験体；肺活量が平均よりも低い被験体；結核患者；肺癌患者；肺気腫患者；嚢胞性線維症患者；手術から回復しつつある被験体；疾病から回復しつつある被験体；高齢の被験体；エネルギーの減少を体験している高齢の被験体；慢性疲労に罹患している被験体；慢性疲労症候群に罹患している被験体；急性外傷を経験している被験体；ショックを受けている被験体；急性酸素投与を必要としている被験体；慢性酸素投与を必要としている被験体；または急性、慢性もしくは持続的なエネルギー需要を有する、エネルギーバイオマーカーの強化から利益を得ることができる他の被験体からなる群から選択される。
別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤、担体またはビヒクルと組み合わせた、１種または複数の式Ｑ、式ＱＨ、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩａおよび／または式ＩＩＩｂの化合物を包含する。
別の実施形態において、本発明は、ミトコンドリア病の療法における、１種または複数の式Ｑ、式ＱＨ、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび／または式ＩＩＩｂの化合物の使用を包含する。別の実施形態において、本発明は、ミトコンドリア病の療法にて使用するための薬剤の製造における、１種または複数の式Ｑ、式ＱＨ、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａおよび／または式ＩＩＩｂの化合物の使用を包含する。
上述した化合物および方法のすべてについて、キノン形態は、望ましい場合、その還元（ハイドロキノン）形態でも使用され得る。同様に、ハイドロキノン形態は、望ましい場合、その酸化（キノン）形態でも使用され得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
酸化ストレス障害を治療または抑制する方法であって、被験体に、治療有効量または有効量の式Ｑまたは式ＨＱの化合物

［式中、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニレンであり、
Ｚは、−ＢＲ３０、−ＢＲ３６または−ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ４−および−ＳＯ２ＮＲ３５−から選択され、
Ｒ３０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、あるいは、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの１個は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、
ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルでさらに置換されていてよく、あるいは、
Ｒ３０およびＲ４は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリルおよび前記アリールは、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０’、ＣＮ、ハロアルキルおよびハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ３は、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、またはヒドロキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは、
−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒ１０Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０および−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリールから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル環置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の基でさらに置換されていてよく、かつ
アリールおよびヘテロシクリルは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されており、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか、あるいは
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１１Ｒ１１’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールからなる群から独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１１Ｒ１１’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１１’は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１１およびＲ１１’は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ３５およびＲ３６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４０）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４０）−アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルから独立に選択され、
ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、
−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ１１ａＲ１１ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−アリール、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、
ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルでさらに置換されていてよく、
ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの１個は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、あるいは
Ｒ３５およびＲ３６は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
かつ
ＭおよびＭ’は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、およびＣ結合したモノペプチドまたはジペプチドから独立に選択され、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立に、水素、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１個もしくは複数の置換基で場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである］
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物
を投与するステップを含む方法。
（項目２）
ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性障害および老化による疾患から選択される、細胞内における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレス障害を治療する方法であって、被験体に、治療有効量または有効量の１種または複数の項目１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
（項目３）
前記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；母系遺伝の糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；リー病；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；フリートライヒ運動失調症（ＦＡ）；ＣｏＱ１０欠損症；他のミオパチー；心筋症；脳筋症；尿細管性アシドーシス；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；他の神経疾患；てんかん；遺伝子疾患；ハンチントン病；気分障害；統合失調症；双極性障害；老化関連疾患；脳血管アクシデント、黄斑変性症；糖尿病；ならびに癌からなる群から選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記酸化ストレス障害が、酸素の欠損、中毒もしくは毒性、または酸素運搬における定性的もしくは定量的な破壊を原因とするエネルギー処理低下障害である、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記障害が、聴覚もしくは平衡機能障害、または自閉性障害、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）、レット障害および特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）から選択される広汎性発達障害である、項目２に記載の方法。
（項目６）
式Ｉ：
の、項目１に記載の化合物
［式中、
Ｒは、

からなる群から選択され、ここで、前記＊は、Ｒと分子の残りとの結合点を示し、
ＭおよびＭ’は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、およびＣ結合したモノペプチドまたはジペプチドから独立に選択され、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立に、水素、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１個もしくは複数の置換基で場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリルおよび前記アリールは、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０’、ＣＮ、ハロアルキルおよびハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ３は、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは、
−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒ１０Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０および−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリールから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル環置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の基でさらに置換されていてよく、かつ
アリールおよびヘテロシクリルは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されており、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか、あるいは
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１１Ｒ１１’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールからなる群から独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１１Ｒ１１’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１１’は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、かつ
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニレンである］
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目７）
式Ｉａ：

の、項目６に記載の化合物
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリルおよび前記アリールは、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＮＲ１０Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０’、ＣＮ、ハロアルキルおよびハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、
Ｒ３は、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−ＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは、
−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒ１０Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０および−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリールから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル環置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の基でさらに置換されていてよく、かつ
アリールおよびヘテロシクリルは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されており、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか、あるいは
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１１Ｒ１１’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−チオアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールから独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１１Ｒ１１’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１１’は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、かつ
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニレンである］
（但し、前記化合物は、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）メチル）アセトアミドではない）
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目８）
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである、項目７に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目９）
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６または−ＳＯ２−Ｒ６である、項目７に記載の化合物、
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目１０）
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６である、項目７に記載の化合物、
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目１１）
Ｒ６が、ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−チオアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２から独立に選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである、項目１０に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目１２）
Ｒ６が、アリールで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここで、前記アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されている、項目１０に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目１３）
Ｒ６が、−ＮＲ１０Ｒ１０’で場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、ここで、Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１１Ｒ１１’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成する、項目１０に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目１４）
Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で場合によって置換されているアリールまたはヘテロシクリルである、項目１０に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目１５）
Ｒ４が水素である、項目７に記載の化合物、
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目１６）
・ １−エチル−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）メタンスルホンアミド；
・ ４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
・ ３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−１−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ３−エチル−１−メチル−１−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ Ｎ−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
・ １−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−メチル−１−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−３−エチル尿素；
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−メトキシ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンゼン−スルホンアミド；
・ １−（２−モルホリノエチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ エチル２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチルカルバメート；
・ ４−ベンジル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・ １−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（ピリジン−４−イルメチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ３−エチル−１−メチル−１−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（ピリジン−３−イルメチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
・ １，１−ジエチル−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（４−クロロベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ４−メチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・ ４−アセチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・ ４−オキソ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ニコチンアミド；
・ ４−クロロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ １−（４−フルオロベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ Ｎ−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
・ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ４−アセチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−メチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−シアノ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ １−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−シクロプロパンカルボキサミド；
・ ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；および
・ ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）プロパンアミド；
から選択される、項目７に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目１７）
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、項目７に記載の化合物。
（項目１８）
式ＩＩ：

の、項目１に記載の化合物
［式中、
Ｒは、

からなる群から選択され、ここで、前記＊は、Ｒと分子の残りとの結合点を示し、
ＭおよびＭ’は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＯ２ＯＲ’、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、およびＣ結合したモノペプチドまたはジペプチドから独立に選択され、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、互いに独立に、水素、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１個もしくは複数の置換基で場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ１は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、
Ｒ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニレンであり、
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＲ４−から選択され、かつ
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである］
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目１９）
式ＩＩａ：

の、項目１８に記載の化合物
［式中、
Ｒ１は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、
Ｒ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニレンであり、
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＲ４−から選択され、かつ
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである］
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目２０）
Ｒ１およびＲ２がメチルである、項目１９に記載の化合物、ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目２１）
Ｂが、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−である、項目１９に記載の化合物、
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目２２）
Ｒ３０が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよびＣＮから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているアリールである、項目１９に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目２３）
Ｒ３０が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキルから独立に選択される１または２個の基で場合によって置換されているアリールである、項目１９に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目２４）
Ｒ３０が、場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである、項目１９に記載の化合物、
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目２５）
Ｒ３０が非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである、項目１９に記載の化合物、およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目２６）
・ Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
・ Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）メタンスルホンアミド；
・ Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ １−エチル−３−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ５−（１，２−ジチオラン−３−イル）−Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ペンタンアミド；および
・ Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ヘキサンアミド；
から選択される、項目１９に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目２７）
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、項目１９に記載の化合物。
（項目２８）
式ＩＩＩ：

の、項目１に記載の化合物
［式中、Ｒは、
からなる群から選択され、ここで、前記＊は、Ｒと分子の残りとの結合点を示し、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニレンであり、
Ｂ３はＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシから独立に選択され、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシから独立に選択され、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ３５およびＲ３６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４０）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４０）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４０）−アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルから独立に選択され、
ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、
−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、オキソ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ１１ａＲ１１ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−アリール、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、
ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルでさらに置換されていてよく、
ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの１個は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、あるいは
Ｒ３５およびＲ３６は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１１、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、かつ
ＭおよびＭ’は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２ａ）（ＯＲ１２ｂ）、およびＣ結合したモノまたはジ−ペプチドから独立に選択され、ここで、Ｒ１２、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、独立に、水素、または−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルもしくはハロゲンで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである］（但し、前記化合物は、
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパンアミド；Ｎ−（２−（４−デシルピペラジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；Ｎ−（２−（４−（１０−ヒドロキシデシル）ピペラジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；Ｎ−（２−（４−（１０−ヒドロキシデシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンタンアミド；５−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ペンタンアミド；４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−Ｎ−フェネチルシクロヘキサ−１，４−ジエンカルボキサミド；４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−Ｎ−フェニルシクロヘキサ−１，４−ジエンカルボキサミド；４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）シクロヘキサ−１，４−ジエンカルボキサミド；Ｎ−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）フェニル）−２−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；１−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボン酸；２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパンアミド）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸；２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパンアミド）ペンタン二酸；２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパンアミド）プロパン酸；２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパンアミド）酢酸
ではない）
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目２９）
式ＩＩＩａ：

の、項目２８に記載の化合物
［式中、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニレンまたは（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニレンであり、
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ３０は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１１’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、あるいは、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの１個は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、
ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルでさらに置換されていてよく、あるいは
Ｒ３０およびＲ４は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１０Ｒ１０’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールからなる群から独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＲ１１Ｒ１１’、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１１’は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１１およびＲ１１’は、それらが結合した原子と一緒になって、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳ原子から独立に選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の３〜８員環を形成する］
（但し、前記化合物は、
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパンアミド；Ｎ−（２−（４−デシルピペラジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；Ｎ−（２−（４−（１０−ヒドロキシデシル）ピペラジン−１−イル）−１−フェニルエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；Ｎ−（２−（４−（１０−ヒドロキシデシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；またはＮ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンタンアミド；
ではない）
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目３０）
Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が、ヒドロキシ、アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである、項目２９に記載の化合物、およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目３１）
Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が、−ＮＲ１０Ｒ１０’で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択され、ここで、Ｒ１０およびＲ１０’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリールからなる群から独立に選択される、項目２９に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目３２）
Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから独立に選択される、項目２９に記載の化合物、
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目３３）
Ｒ４およびＲ３０が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成する、項目２９に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目３４）
Ｒ４が水素であり、かつＲ３０が、アリールで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである、項目２９に記載の化合物、
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
（項目３５）
・ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ｐ−トリル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２，２−ジメチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−メチル−Ｎ−フェネチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−シアノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−（４−（インドリン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（イソインドリン−２−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２，３，５−トリメチル−６−（４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；および
・ ２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
から選択される、項目２９に記載の化合物。
（項目３６）
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、項目２９に記載の化合物。
（項目３７）
酸化ストレス障害を治療する方法であって、被験体に、治療有効量または有効量の項目６、７、１８、１９または２８に記載の化合物を投与するステップを含み、ここで、前記酸化ストレス障害は、遺伝性ミトコンドリア病；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；母系遺伝の糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）；レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；リー病；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；フリートライヒ運動失調症（ＦＡ）；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；および複合体Ｖ欠損症；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；筋ジストロフィーならびにハンチントン病からなる群から選択されるミトコンドリア障害である方法。
（項目３８）
前記酸化ストレス障害が、酸素の欠損、中毒もしくは毒性、または酸素運搬における定性的もしくは定量的な破壊を原因とするエネルギー処理低下障害である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
障害を治療する方法であって、被験体に、治療有効量または有効量の項目６、７、１８、１９または２８に記載の化合物を投与するステップを含み、ここで、前記障害は、聴覚もしくは平衡機能障害、または自閉性障害、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）、レット障害および特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）から選択される広汎性発達障害である方法。
本発明は、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性疾患および老化による疾患等の酸化ストレスに関連する疾患、発育遅延および症状を治療または抑制する上で有用な化合物、ならびにエネルギーバイオマーカーの調節のためにそのような化合物を使用する方法を包含する。前記疾患の治療または抑制のためのレドックス活性治療薬、および本発明の関連態様を、本明細書においてさらに詳細に記載する。
「被験体」、「個体」または「患者」が意味するのは、生物個体、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。
本明細書で論じられる化合物および方法を用いて疾患を「治療すること」は、さらなる治療剤の有無にかかわらず、疾患または疾患の１つもしくは複数の症状のいずれかを軽減または解消するため、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の進行を遅らせるため、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の重症度を軽減するために、本明細書で論じられる化合物の１種または複数を投与することとして定義される。本明細書で論じられる化合物および方法を用いる疾患の「抑制」は、さらなる治療剤の有無にかかわらず、疾患の臨床的徴候を抑制するため、または疾患の有害な症状の徴候を抑制するために、本明細書で論じられる化合物の１種または複数を投与することとして定義される。治療と抑制との間の違いは、治療は疾患の有害な症状が被験体において発症した後に発生するのに対し、抑制は疾患の有害な症状が被験体において発症する前に発生することである。抑制は、部分的、略全体的または全体的であってよい。ミトコンドリア障害の多くは遺伝性であるため、遺伝的スクリーニングを使用して、該疾患のリスクがある患者を識別することができる。次いで、該疾患の臨床症状を発病するリスクがある無症状の患者に、任意の有害な症状の出現を抑制するために、本発明の化合物および方法を施すことができる。本明細書で論じられる化合物の「治療的使用」は、疾患を上記で定義された通りに治療または抑制するために、本明細書で論じられる化合物の１種または複数を使用することとして定義される。化合物の「有効量」は、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節、正常化または強化するために十分な化合物の量である（調節、正常化および強化については以下で定義する）。化合物の「治療有効量」は、被験体に投与された場合に、疾患または疾患の１つもしくは複数の症状のいずれかを軽減または解消するため、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の進行を遅らせるため、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の重症度を軽減するため、あるいは疾患の臨床的徴候を抑制するため、あるいは疾患の有害な症状の徴候を抑制するために十分な化合物の量である。治療有効量は、１回または複数回の投与で与えてよい。化合物の「有効量」は、治療有効量、および被験体において１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節、正常化または強化するために有効な量の両方を包含する。
「呼吸鎖障害」が意味するのは、ミトコンドリア呼吸鎖に含有されるタンパク質における欠損または障害によって、ミトコンドリア、細胞、組織または個体による酸素利用の減少をもたらす障害である。「呼吸鎖」が意味するのは、ミトコンドリア複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶを含む成分（タンパク質、テトラピロールおよびシトクロムを含むがこれらに限定されない）であり、「呼吸鎖タンパク質」は、それらの複合体のタンパク質成分を指す。
エネルギーバイオマーカーの「調節」またはエネルギーバイオマーカーを「調節する」ことは、エネルギーバイオマーカーのレベルを所望の値に変更すること、またはエネルギーバイオマーカーのレベルを所望の方向に変更する（例えば、増加または減少させる）ことを意味する。調節は、以下で定義する通りの正常化および強化を含み得るがこれらに限定されない。
エネルギーバイオマーカーの「正常化」またはエネルギーバイオマーカーを「正常化する」ことは、エネルギーバイオマーカーのレベルを病的な値から正常値に変更することとして定義され、ここで、エネルギーバイオマーカーの正常値は、１）健康な人もしくは被験体におけるエネルギーバイオマーカーのレベル、または２）該人もしくは被験体において１つもしくは複数の望ましくない症状を緩和するエネルギーバイオマーカーのレベルであってよい。すなわち、疾患状態で下降しているエネルギーバイオマーカーを正常化することは、エネルギーバイオマーカーのレベルを、正常（健康）値に、または望ましくない症状を緩和する値に増加させることを意味し、疾患状態で上昇しているエネルギーバイオマーカーを正常化することは、エネルギーバイオマーカーのレベルを、正常（健康）値に、または望ましくない症状を緩和する値に減少させることを意味する。
エネルギーバイオマーカーの「強化」またはエネルギーバイオマーカーを「強化する」ことは、有益なまたは所望の効果を達成するために、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルを、正常値または強化前の値のいずれかから離して意図的に変更することを意味する。例えば、被験体に著しいエネルギー需要が見込まれている状況においては、その被験体におけるＡＴＰのレベルを、その被験体におけるＡＴＰの正常レベルを超えるレベルに増加させることが望ましい。ミトコンドリア病等の疾患または病状に罹患している被験体において、エネルギーバイオマーカーを正常化することは被験体の最善の結果を達成し得ないという点で、強化は有益な効果がある場合もあり、そのような症例において、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの強化が有益となり得、例えば、平均よりも高いＡＴＰのレベルまたは平均よりも低い乳酸（ラクテート）のレベルがそのような被験体に対して有益となり得る。
エネルギーバイオマーカー補酵素Ｑを調節、正常化または強化することが意味するのは、関心種において顕著な補酵素Ｑの変異株（単数または複数）を調節、正常化または強化することである。例えば、ヒトにおいて顕著な補酵素Ｑの変異株は、補酵素Ｑ１０である。ある種または被験体が、有意な量で存在する（すなわち、調節、正常化または強化した際に、該種または被験体に対して有益な効果を有し得る量で存在する）補酵素Ｑの複数の変異株を有する場合、補酵素Ｑを調節、正常化または強化することは、該種または被験体に存在する補酵素Ｑの任意のまたはすべての変異株を調節、正常化または強化することを指す場合がある。
本明細書において記載されている化合物が発生し得、中性（非塩）化合物として使用され得るが、本明細書は、本明細書において記載されている化合物のすべての塩およびそのような化合物の塩を使用する方法を包含するものとする。一実施形態において、化合物の塩は、薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は、薬物または医薬品としてヒトおよび／または動物に投与され得、投与すると、遊離化合物（中性化合物または非塩化合物）の生物活性の少なくともいくつかを保持する塩である。塩基性化合物の所望の塩は、当業者に公知の方法により、化合物を酸で処理することによって調製できる。無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸を含むがこれらに限定されない。有機酸の例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸およびサリチル酸を含むがこれらに限定されない。アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩等、アミノ酸との塩基性化合物の塩を調製することもできる。酸性化合物の所望の塩は、当業者に公知の方法により、化合物を塩基で処理することによって調製できる。酸化合物の無機塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩等のアルカリ金属およびアルカリ土類塩；アンモニウム塩；ならびにアルミニウム塩を含むがこれらに限定されない。酸化合物の有機塩の例は、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンおよびトリエチルアミン塩を含むがこれらに限定されない。リジン塩等、アミノ酸との酸性化合物の塩を調製することもできる。
本発明には、ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む、化合物の考えられるすべての立体異性体も含まれる。本発明には、ラセミ混合物を含むがこれらに限定されない立体異性体の任意の比率の混合物も含まれる。立体化学が構造中に明示されているのでない限り、構造は、描写されている化合物の考えられるすべての立体異性体を包含するものとする。分子の一部分（単数または複数）について立体化学が明示されており、分子の別の部分（単数または複数）については明示されていない場合、構造は、立体化学が明示されていない部分（単数または複数）について考えられるすべての立体異性体を包含するものとする。
化合物は、プロドラッグ形態で投与され得る。プロドラッグは、化合物の誘導体であり、それ自体は比較的不活性であるが、プロドラッグが使用される被験体に導入されると、酵素的変換等のインビボにおける化学的または生物学的過程によって活性化合物に変換する。適切なプロドラッグ製剤は、本発明の化合物のペプチド共役体および本発明の化合物のエステルを含むがこれらに限定されない。適切なプロドラッグについてのさらなる考察は、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年；Ｒ． Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ、Ｂｏｓｔｏｎ： Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、２００４年；Ｒ．Ｌ． Ｊｕｌｉａｎｏ（編）、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、５０７巻）、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９８７年；ならびにＥ．Ｂ． Ｒｏｃｈｅ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ（Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ ｂｙ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｃｔｉｏｎ、ＡＰｈＡ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７６年１１月学会、Ｏｒｌａｎｄｏ、Ｆｌｏｒｉｄａ）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ａｃａｄｅｍｙ、１９７７年において提供されている。
化合物の代謝産物も本発明によって包含される。
「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、飽和直鎖、分枝鎖もしくは環式基、または直鎖および／もしくは分枝鎖および／もしくは環式炭化水素鎖および／もしくは環の組合せを包含するものとする。「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、メチル−シクロプロピル、ペンチル（ここで、ペンチル基と分子の残りとの結合点は、ペンチル断片上の任意の位置であってよい）、シクロペンチル、ヘキシル（ここで、ヘキシル基と分子の残りとの結合点は、ヘキシル基断片上の任意の位置であってよい）およびシクロヘキシルである。この用語は、二価の炭化水素鎖、すなわち、１〜６個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン鎖を包含し得る。「（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する、飽和直鎖、分枝鎖もしくは環式基、または直鎖および／もしくは分枝鎖および／もしくは環式炭化水素鎖および／もしくは環の組合せを包含するものとする。
「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する、二価の飽和直鎖、分枝鎖もしくは環式基、またはそれらの組合せを包含するものとする。「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレン」の例は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）２−シクロプロピル−、−、−（ＣＨ２）２−シクロブチル−であるがこれらに限定されない。「（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を有する、二価の飽和直鎖、分枝鎖もしくは環式基、またはそれらの組合せを包含するものとする。
「（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する、不飽和直鎖、分枝鎖、環式、基、またはそれらの組合せを包含するものとする。すべての二重結合は、独立に、（Ｅ）または（Ｚ）配置のいずれか、およびそれらの任意の混合物であってよい。アルケニル基の例は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、および−ＣＨ２−シクロペンテニル（式中、メチレン基は、任意の利用可能な炭素原子価でシクロペンチル部分に結合していてよい）を含むがこれらに限定されない。「（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル」は、２〜４個の炭素原子を有する、不飽和直鎖もしくは分枝鎖基、またはそれらの組合せを包含するものとする。
「（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子を有する、二価の不飽和直鎖、分枝鎖、環式、基、またはそれらの組合せを包含するものとする。「（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニレン」は、２〜４個の炭素原子を有する、二価の不飽和直鎖もしくは分枝鎖基、またはそれらの組合せを包含するものとする。
「（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、不飽和直鎖、分枝鎖、環式、基、またはそれらの組合せを包含するものとする。「（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニル」は、２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、不飽和直鎖もしくは分枝鎖基、またはそれらの組合せを包含するものとする。
「（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニレン」は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、二価の不飽和直鎖、分枝鎖、環式、基、またはそれらの組合せを包含するものとする。「（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキニレン」は、２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、二価の不飽和直鎖もしくは分枝鎖基、またはそれらの組合せを包含するものとする。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）およびヨード（−Ｉ）を示す。
「（Ｃ１〜Ｃ６）−ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲン置換基を有する任意の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル置換基を包含するものとし、該ハロゲンは、任意の原子価を介して（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基上で結合していてよい。（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルの１つのサブセットは、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３および−ＣＩ３である。（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルの別のサブセットは、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２および−ＣＨＩ２である。（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルの別のサブセットは、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒおよび−ＣＨ２Ｉである。（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルの別のサブセットは、すべての利用可能な原子価がハロゲンによって置き換えられている（Ｃ１〜Ｃ６）−ペルハロアルキルのサブセットである。（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルの別のサブセットは、すべての利用可能な原子価がフッ素原子によって置き換えられている（Ｃ１〜Ｃ６）−ペルフルオロアルキルのサブセットである。（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルの別のサブセットは、（Ｃ１〜Ｃ６）−ペルクロロアルキル、すなわち、すべての利用可能な原子価が塩素原子によって置き換えられている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルのサブセットである。
用語「アリール」は、単環（例えばフェニル）または多縮（縮合）環（例えばナフチルまたはアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族環状炭化水素基を包含するものとする。
用語「フリートライヒ運動失調症」は、他の運動失調症を包含するものとし、時折、遺伝性運動失調症、家族性運動失調症またはフリードライヒろうとも称される。
用語「運動失調症」は、小脳等、動きを調整する神経系の一部の機能不全を暗示する特定の臨床的徴候である。運動失調症を有する人々は、動きおよび平衡を制御する神経系の一部が影響を受けるため、協調に問題がある。運動失調症は、指、手、腕、脚、胴体、発話および眼球運動に影響を及ぼし得る。運動失調症という語は、多くの場合、中枢神経系における感染症、傷害、他の疾患または変性変化に関連し得る協調失調の症状を記載するために使用される。運動失調症は、遺伝性および散発性の運動失調と呼ばれる神経系の特定の変性疾患の群を表すためにも使用される。運動失調症は、多くの場合、聴覚機能障害も伴う。
運動失調症には、前庭−小脳機能不全、脊髄−小脳機能不全および大脳−小脳機能不全を含む小脳性運動失調症；感覚性運動失調症ならびに前庭性運動失調症の３種類がある。脊髄小脳性運動失調症または多系統萎縮症に分類可能な疾患の例は、遺伝性オリーブ橋小脳萎縮症、遺伝性小脳皮質萎縮症、フリートライヒ運動失調症、マシャド・ジョセフ病、ラムゼイ・ハント症候群、遺伝性歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、シャイ・ドレーガー症候群、小脳皮質萎縮症、脊髄小脳変性症、マリネスコ・シェーグレン症候群、アルコール性小脳皮質萎縮症、悪性腫瘍に関連する傍腫瘍性小脳萎縮症、毒性物質によって引き起こされる毒性小脳萎縮症、内分泌障害に関連する小脳萎縮症等である。
運動失調症の症状の例は、運動失調、体幹運動失調、四肢運動失調等；起立性低血圧、排尿困難、発汗減少、睡眠時無呼吸、起立性失神等の自律神経障害；下肢の凝り、眼振、動眼神経障害、錐体路機能不全、錐体外路症状（姿勢調整機能不全、筋硬直、無動、振戦）、嚥下困難、舌萎縮、後索症状、筋萎縮、筋衰弱、深部反射亢進、感覚障害、脊柱側弯、後側弯、足奇形、構語障害、認知症、躁状態、リハビリへの意欲の低下等である。
用語「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロ」および「ヘテロシクリル」は、環中に１、２、３または４個のヘテロ原子（窒素、酸素および／または硫黄から選定される）を組み込んだ１個または複数の環を有する、一価の、飽和、部分不飽和または不飽和の（ヘテロアリール）炭素環式基を包含するものとする。複素環の例は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾリジン、ジチオラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、キヌクリジン、ピリジン、ピラジン、イミダゾリン、チアゾール、イソチアゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、チオフェン、ピロール、ピラン、フラン、インドール、キノリン、キナゾリン、ベンゾジオキソール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾ−ピリジン、ピラゾロ−ピリジン、ピラゾロ−ピラジン、アクリジン、カルバゾール等を含む。
用語「パーキンソン病」（「パーキンソニズム」および「パーキンソン病様症候群」とも呼ばれる）（「ＰＤ」）は、パーキンソン病だけでなく、薬物によって誘発されるパーキンソニズムおよび脳炎後のパーキンソニズムも含むものとする。パーキンソン病は、振戦麻痺（ｐａｒａｌｙｓｉｓ ａｇｉｔａｎｓまたはｓｈａｋｉｎｇ ｐａｌｓｙ）としても公知である。パーキンソン病は、震え、筋硬直および姿勢反射の消失を特徴とする。該疾患は、通常、症状が無力を引き起こすまで１０〜２０年の経過間隔でゆっくり進行する。パーキンソン病の効果に似ていることにより、メタンフェタミンまたはＭＰＴＰによる動物の処理が、パーキンソン病のモデルを生じさせるために使用されている。これらの動物モデルは、パーキンソン病の種々の療法の有効性を評価するために使用されている。
該して、本出願において使用される命名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓ．）製プログラムのＣｈｅｍＯｆｆｉｃｅ．ＲＴＭ．バージョン１１．０スイート内にあるネーミングパッケージの助力を受けて生成したものである。
本発明の化合物および方法を用いる治療または抑制に適用できる疾患
ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性疾患および老化による疾患等の多様な疾患が、細胞内における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレスによって引き起こされ、または悪化すると考えられており、本発明の化合物および方法を使用して治療または抑制できる。そのような疾患は、遺伝性ミトコンドリア病、例えば、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中（ＭＥＬＡＳ）、母系遺伝の糖尿病および難聴（ＭＩＤＤ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ、レーバー病、レーバー視神経萎縮症（ＬＯＡ）またはレーバー視神経症（ＬＯＮ）とも称される）、リー病またはリー症候群、カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）、フリートライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；他のミオパチー（心筋症および脳筋症を含む）および尿細管性アシドーシス；神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリック病としても公知である）、運動ニューロン疾患；聴覚および平衡機能障害疾患；てんかん等の他の神経疾患；ハンチントン病（神経疾患でもある）等の遺伝子疾患；統合失調症および双極性障害等の気分障害；ならびに、いくつかの老化関連疾患、特に、黄斑変性症、糖尿病および癌等、治療のためにＣｏＱ１０が提案されている疾患を含むがこれらに限定されない。ミトコンドリア機能不全は、発作および虚血を伴うもの等の励起毒性ニューロン損傷にも関与している。ミトコンドリア機能不全は、自閉性障害、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）、レット障害および特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）等の広汎性発達障害にも関与している。エネルギー機能障害によって引き起こされる疾患は、酸素の欠損、中毒または毒性、および酸素の運搬における定性的または定量的な破壊を原因とする疾患（異常ヘモグロビン症（ｈａｅｍａｇｌｏｂｉｏｎｏｐａｔｈｉｅｓ）、例えばサラセミアまたは鎌状赤血球貧血等）を含む。
ミトコンドリア機能不全の臨床的評価および療法の有効性
ミトコンドリア障害またはエネルギー処理低下障害を有する患者の代謝状態を評価するために、いくつかの容易に計測可能な臨床的マーカーが使用される。これらのマーカーは、マーカーのレベルが病的な値から健康な値へ移動する際、所与の療法の有効性の指標としても使用され得る。これらの臨床的マーカーは、全血、血漿、脳脊髄液または脳室液のいずれか中の乳酸（ラクテート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液または脳室液のいずれか中のピルビン酸（ピルベート）レベル；全血、血漿、脳脊髄液または脳室液のいずれか中のラクテート／ピルベート比；クレアチンリン酸レベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；嫌気性閾値；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型シトクロムＣレベル；還元型シトクロムＣレベル；酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比；アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシ酪酸レベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシ酪酸比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；反応性酸素種のレベル；ならびに、酸素消費量（ＶＯ２）のレベル、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ２）のレベルおよび呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）等、先に論じたエネルギーバイオマーカーの１つまたは複数を含むがこれらに限定されない。これらの臨床的マーカーのいくつかは、運動生理学研究所において日常的に計測され、被験体の代謝状態の便利な評価を提供する。本発明の一実施形態において、フリートライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症、ＭＥＬＡＳ、ＭＩＤＤまたはＫＳＳ等のミトコンドリア病に罹患している患者における１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルは、健康な被験体における平均レベルの２標準偏差内に改善される。本発明の別の実施形態において、フリートライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症、ＭＥＬＡＳ、ＭＩＤＤまたはＫＳＳ等のミトコンドリア病に罹患している患者におけるこれらのエネルギーバイオマーカーの１つまたは複数のレベルは、健康な被験体における平均レベルの１標準偏差内に改善される。運動不耐性は、所与の療法の有効性の指標としても使用でき、ここで、運動耐性の改善（すなわち、運動不耐性の減少）は、所与の療法の有効性を示す。
ＣｏＱ１０の有効性を評価するためにいくつかの代謝バイオマーカーが既に使用されており、これらの代謝バイオマーカーは、現発明の方法にて使用するためのエネルギーバイオマーカーとしてモニターすることができる。グルコースの嫌気的代謝の生成物であるピルベートは、嫌気性状況における乳酸への還元によって、または機能的なミトコンドリア呼吸鎖に依存する酸化的代謝によって除去される。呼吸鎖の機能不全は、循環からのラクテートおよびピルベートの不十分な除去につながり得、ミトコンドリア細胞症においてはラクテート／ピルベート比の上昇が観察される（Ｓｃｒｉｖｅｒ ＣＲ、Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｅｓ ｏｆ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ、第７版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｈｅａｌｔｈ
Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、１９９５年；およびＭｕｎｎｉｃｈら、Ｊ． Ｉｎｈｅｒｉｔ． Ｍｅｔａｂ． Ｄｉｓ．、１５巻（４号）：４４８〜５５頁（１９９２年）を参照）。血中ラクテート／ピルベート比（Ｃｈａｒｉｏｔら、Ａｒｃｈ．
Ｐａｔｈｏｌ． Ｌａｂ． Ｍｅｄ．、１１８巻（７号）：６９５〜７頁（１９９４年））は、したがって、ミトコンドリア細胞症（ここでも、Ｓｃｒｉｖｅｒ ＣＲ、Ｔｈｅ
ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｅｓ ｏｆ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ、第７版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、１９９５年；およびＭｕｎｎｉｃｈら、Ｊ． Ｉｎｈｅｒｉｔ． Ｍｅｔａｂ． Ｄｉｓ．、１５巻（４号）：４４８〜５５頁（１９９２年）を参照）および毒性ミトコンドリアミオパチー（Ｃｈａｒｉｏｔら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、３７巻（４号）：５８３〜６頁（１９９４年））の検出のための非侵襲的試験として広く使用される。肝ミトコンドリアのレドックス状態における変化は、動脈血中ケトン体比（アセトアセテート／３−ヒドロキシ酪酸：ＡＫＢＲ）を計測することによって調査できる（Ｕｅｄａら、Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ．、２９巻（２号）：９５〜１０２頁（１９９７年））。８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）の尿中排泄は、臨床的および職業的状況の両方における、ＲＯＳによって誘発されるＤＮＡ損傷の修復の程度を評価するためのバイオマーカーとして多々使用されている（Ｅｒｈｏｌａら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、４０９巻（２号）：２８７〜９１頁（１９９７年）；Ｈｏｎｄａら、Ｌｅｕｋ． Ｒｅｓ．、２４巻（６号）：４６１〜８頁（２０００年）；Ｐｉｌｇｅｒら、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ． Ｒｅｓ．、３５巻（３号）：２７３〜８０頁（２００１年）；Ｋｉｍら、Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ、１１２巻（６号）：６６６〜７１頁（２００４年））。
磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）は、プロトンＭＲＳ（１Ｈ−ＭＲＳ）を使用して脳脊髄液（ＣＳＦ）および皮質白質のラクテートの上昇を実証することによる、ミトコンドリア細胞症の診断において有用であるとされている（Ｋａｕｆｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、６２巻（８号）：１２９７〜３０２頁（２００４年））。リンＭＲＳ（３１Ｐ−ＭＲＳ）は、低レベルの皮質クレアチンリン酸（ＰＣｒ）（Ｍａｔｔｈｅｗｓら、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、２９巻（４号）：４３５〜８頁（１９９１年））および骨格筋の運動後のＰＣｒ回復動態の遅延（Ｍａｔｔｈｅｗｓら、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、２９巻（４号）：４３５〜８頁（１９９１年）；Ｂａｒｂｉｒｏｌｉら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ．、２４２巻（７号）：４７２〜７頁（１９９５年）；Ｆａｂｒｉｚｉら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｓｃｉ．、１３７巻（１号）：２０〜７頁（１９９６年））を実証するために使用されている。低い骨格筋ＰＣｒは、ミトコンドリア細胞症を有する患者においても直接の生化学的計測によって確認されている。
運動試験は、ミトコンドリアミオパチーにおける評価およびスクリーニングツールとして特に役立つ。ミトコンドリアミオパチーの顕著な特徴の１つは、最大全身酸素消費量（ＶＯ２ｍａｘ）の減少である（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら、Ｂｒａｉｎ、１２６巻（第２部）：４１３〜２３頁（２００３年））。ＶＯ２ｍａｘが心拍出量（Ｑｃ）と末梢酸素抽出（動脈−静脈全酸素含有量）との差異によって決定されると考えると、いくつかのミトコンドリア細胞症は、心臓機能に影響を及ぼして送達を改変し得るが、ほとんどのミトコンドリアミオパチーは、末梢酸素抽出（Ａ−ＶＯ２の差異）の特徴的な欠損および酸素送達（過動循環）の強化を示す（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら、Ｂｒａｉｎ、１２６巻（第２部）：４１３〜２３頁（２００３年））。これは、直接のＡＶバランス計測を用い、運動によって誘発される静脈血の脱酸素の欠如によって（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、５１巻（１号）：３８〜４４頁（２００２年））および近赤外分光法により非侵襲的に（Ｌｙｎｃｈら、Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ、２５巻（５号）：６６４〜７３頁（２００２年）；ｖａｎ Ｂｅｅｋｖｅｌｔら、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、４６巻（４号）：６６７〜７０頁（１９９９年））実証され得る。
これらのエネルギーバイオマーカーのいくつかについて、下記の通りさらに詳細に論じる。本明細書においては、特定のエネルギーバイオマーカーについて論じ、列挙しているが、本発明は、これらの列挙されたエネルギーバイオマーカーのみの調節、正常化または強化に限定されないことを強調すべきである。
乳酸（ラクテート）レベル：ミトコンドリア機能不全は、典型的に、ピルベートレベルが増加し、ピルベートが解糖能を維持するためにラクテートに変換される際に、異常レベルの乳酸をもたらす。ミトコンドリア機能不全は、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドが呼吸鎖によって効率的に処理されない場合に、異常レベルのＮＡＤＨ＋Ｈ＋、ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋、ＮＡＤまたはＮＡＤＰももたらし得る。ラクテートレベルは、全血、血漿または脳脊髄液等の適切な体液の試料を採取することによって計測できる。核磁気共鳴を使用して、脳等の、所望の実質的にあらゆる体積の身体におけるラクテートレベルを計測することができる。
ＭＥＬＡＳ患者における核磁気共鳴を使用する脳の乳酸アシドーシスの計測は、Ｋａｕｆｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、６２巻（８号）：１２９７頁（２００４年）において記載されている。ＭＥＬＡＳをもたらす２つの突然変異、Ａ３２４３ＧおよびＡ８３４４Ｇについて、脳の側脳室中の乳酸レベルの値が提示されている。全血、血漿および脳脊髄液のラクテートレベルは、ＹＳＩ ２３００ ＳＴＡＴ Ｐｌｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ＆Ｌａｃｔａｔｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＹＳＩ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｏｈｉｏ）等の市販の機器によって計測できる。
ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨおよびＮＡＤＰＨレベル：ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）の計測は、多様な蛍光的、酵素的または電気化学的技術、例えば、ＵＳ２００５／００６７３０３において記載されている電気化学的アッセイによって計測できる。
酸素消費量（ｖＯ２またはＶＯ２）、二酸化炭素排出量（ｖＣＯ２またはＶＣＯ２）および呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）：ｖＯ２は、通常、安静時（安静時ｖＯ２）または最大運動強度（ｖＯ２ｍａｘ）のいずれかで計測される。両方の値を計測するのが最適である。しかしながら、重度の障害を持つ患者について、ｖＯ２ｍａｘの計測は実行不可能な場合がある。両形態のｖＯ２の計測は、多様な供給業者、例えば、Ｋｏｒｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ、Ｕｔａｈ）からの標準的な機器を使用して容易に遂行される。ＶＣＯ２も容易に計測することができ、同じ条件下におけるＶＣＯ２対ＶＯ２の比（ＶＣＯ２／ＶＯ２、安静時または最大運動強度のいずれか）は、呼吸商（ＲＱ）を提供する。
酸化型シトクロムＣ、還元型シトクロムＣ、および酸化型シトクロムＣ対還元型シトクロムＣの比：酸化型シトクロムＣレベル（ＣｙｔＣｏｘ）、還元型シトクロムＣレベル（ＣｙｔＣｒｅｄ）、および酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比（ＣｙｔＣｏｘ）／（ＣｙｔＣｒｅｄ）の比等のシトクロムＣパラメーターは、インビボ近赤外分光法によって計測できる。例えば、Ｒｏｌｆｅ，Ｐ．、「Ｉｎ ｖｉｖｏ ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」、Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ．、２巻：７１５〜５４頁（２０００年）およびＳｔｒａｎｇｍａｎら、「Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ｌｉｇｈｔ」、Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、５２巻：６７９〜９３頁（２００２年）を参照されたい。
運動耐性／運動不耐性：運動不耐性は、「呼吸困難または疲労の症状を理由とする、大きな骨格筋の動的運動に関わる活動を実施する能力の低下」として定義される（Ｐｉｎａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０７巻：１２１０頁（２００３年））。運動不耐性は、多くの場合、筋組織の破壊およびその後の尿中への筋肉ミオグロビンの排泄を原因とするミオグロビン尿症を伴う。疲労困憊するまでトレッドミル上でのウォーキングまたはランニングに費やした時間、疲労困憊するまでエクササイズバイク（静止自転車）に費やした時間等、運動不耐性の種々の尺度を使用することができる。本発明の化合物または方法を用いる治療は、運動耐性の約１０％以上の改善（例えば、疲労困憊するまでの時間の約１０％以上、例えば１０分から１１分への増加）、運動耐性の約２０％以上の改善、運動耐性の約３０％以上の改善、運動耐性の約４０％以上の改善、運動耐性の約５０％以上の改善、運動耐性の約７５％以上の改善、または運動耐性の約１００％以上の改善をもたらし得る。厳密に言えば、運動耐性はエネルギーバイオマーカーではないが、本発明の目的のために、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化または強化は、運動耐性の調節、正常化または強化を含む。
同様に、ピルビン酸（ピルベート）レベル、ラクテート／ピルベート比、ＡＴＰレベル、嫌気性閾値、還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル、酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル、全補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル、酸化型シトクロムＣレベル、還元型シトクロムＣレベル、酸化型シトクロムＣ／還元型シトクロムＣ比、アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシ酪酸レベル、アセトアセテート／β−ヒドロキシ酪酸比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベルおよび反応性酸素種のレベルの正常値および異常値の試験は当技術分野において公知であり、本発明の化合物および方法の有効性を評価するために使用できる（本発明の目的のために、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化または強化は、嫌気性閾値の調節、正常化または強化を含む。）。
下記の表１は、種々の機能不全が生化学およびエネルギーバイオマーカーに対して及ぼし得る影響を例証するものである。この表は、所与の機能不全に典型的に関連する物理的効果（疾患の症状または機能不全の他の効果等）も示す。他の箇所に列挙したエネルギーバイオマーカーに加えて、この表に載せたエネルギーバイオマーカーのいずれも、本発明の化合物および方法によって調節、強化または正常化され得ることに留意すべきである。ＲＱ＝呼吸商、ＢＭＲ＝基礎代謝率、ＨＲ（ＣＯ）＝心拍数（心拍出量）、Ｔ＝体温（好ましくは中核体温として計測されたもの）、ＡＴ＝嫌気性閾値、ｐＨ＝血液ｐＨ（静脈および／または動脈）。
本発明の方法による、ミトコンドリア病に苦しむ被験体の治療は、該被験体における症状の減少または緩和の誘導をもたらして、例えば該障害のさらなる進行を止めることができる。
ミトコンドリア病の部分的または完全抑制は、そうしなければ被験体が体験するであろう症状の１つまたは複数の重症度の低減をもたらすことができる。例えば、ＭＥＬＡＳの部分的抑制は、脳卒中様または発作エピソードを受ける数の減少をもたらし得る。
本明細書において記載されているエネルギーバイオマーカーのいずれか１つまたは任意の組合せは、好都合なことに、治療または抑制療法の有効性を測定するための、計測可能なベンチマークとなる。加えて、他のエネルギーバイオマーカーが当業者に公知であり、治療または抑制療法の有効性を評価するためにモニターされ得る。
エネルギーバイオマーカーの調節のための化合物の使用
ミトコンドリア病またはエネルギー処理低下障害の治療または抑制のステータスを評価するためにエネルギーバイオマーカーをモニターすることに加えて、本発明の化合物は、被験体または患者において１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するために使用され得る。エネルギーバイオマーカーの調節は、被験体においてエネルギーバイオマーカーを正常化するため、または被験体においてエネルギーバイオマーカーを強化するために為され得る。
１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの正常化は、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルが、正常レベル（すなわち、健康な被験体におけるレベル）との病的相違を示す被験体において、１つまたは複数のそのようなエネルギーバイオマーカーのレベルを、正常または正常に近いレベルまで回復させること、あるいは、被験体において１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルを変更して、病的症状を緩和することのいずれかとして定義される。エネルギーバイオマーカーの性質に応じて、そのようなレベルは、正常値を超えるかまたは下回るかいずれかの計測値を示し得る。例えば、病的ラクテートレベルは、典型的には、正常な（すなわち健康な）人におけるラクテートレベルよりも高く、該レベルの低下が望ましい場合がある。病的ＡＴＰレベルは、典型的には、正常な（すなわち健康な）人におけるＡＴＰレベルよりも低く、ＡＴＰレベルの増加が望ましい場合がある。したがって、エネルギーバイオマーカーの正常化は、エネルギーバイオマーカーのレベルを、被験体における正常値の少なくとも約２標準偏差内に、より好ましくは、被験体における正常値の少なくとも約１標準偏差内に、正常値の少なくとも約２分の１標準偏差内に、または正常値の少なくとも約４分の１標準偏差内に回復させることを伴い得る。
１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルの強化は、被験体における１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの現在のレベルを、該被験体に有益なまたは所望の効果を提供するレベルに変更することとして定義される。例えば、登山等の激しい努力または長期にわたる精力的な身体活動を経験している人は、ＡＴＰレベルの増加またはラクテートレベルの減少から利益を得ることができる。上述した通り、エネルギーバイオマーカーの正常化は、ミトコンドリア病を有する被験体にとっての最適状態を達成し得ず、そのような被験体は、エネルギーバイオマーカーの強化からも利益を得ることができる。１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベル強化から利益を得ることができる被験体の例は、激しいもしくは長期にわたる身体活動を経験している被験体、慢性的なエネルギーの問題を有する被験体、または慢性的な呼吸器の問題を有する被験体を含むがこれらに限定されない。そのような被験体は、妊婦、特に分娩中の妊婦；新生児、特に未熟児；暑熱環境（１日約４時間以上にわたって、日常的に華氏約８５〜８６度または摂氏約３０度を超える温度）、寒冷環境（１日約４時間以上にわたって、日常的に華氏約３２度または摂氏約０度を下回る温度）、または、酸素含有量が平均よりも低い、二酸化炭素含有量が平均よりも高い、もしくは大気汚染のレベルが平均よりも高い環境等の極限環境にさらされている被験体（航空機旅行者、客室乗務員、高い高度にいる被験体、空気の質が平均よりも低い都市に居住している被験体、空気の質が劣化した閉鎖環境で作業している被験体）；結核患者、肺癌患者、肺気腫患者および嚢胞性線維症患者等、肺疾患を有する被験体もしくは肺活量が平均よりも低い被験体；手術もしくは疾病から回復しつつある被験体；エネルギーの減少を体験している高齢の被験体を含む高齢の被験体；慢性疲労症候群を含む慢性疲労に罹患している被験体；急性外傷を経験している被験体；ショックを受けている被験体；急性酸素投与を必要としている被験体；慢性酸素投与を必要としている被験体；または急性、慢性もしくは持続的なエネルギー需要を有する、エネルギーバイオマーカーの強化から利益を得ることができる他の被験体を含むがこれらに限定されない。
したがって、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルの増加が被験体にとって有益である場合、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの強化は、それぞれのエネルギーバイオマーカー（単数または複数）のレベルを、正常値から少なくとも約４分の１標準偏差、正常値から少なくとも約２分の１標準偏差、正常値から少なくとも約１標準偏差、または正常値から少なくとも約２標準偏差に増加させることを伴い得る。代替として、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルを、被験体のそれぞれ１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの強化前のレベルより少なくとも約１０％だけ上回って、被験体のそれぞれ１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの強化前のレベルより少なくとも約２０％だけ上回って、被験体のそれぞれ１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの強化前のレベルより少なくとも約３０％だけ上回って、被験体のそれぞれ１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの強化前のレベルより少なくとも約４０％だけ上回って、被験体のそれぞれ１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの強化前のレベルより少なくとも約５０％だけ上回って、被験体のそれぞれ１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの強化前のレベルより少なくとも約７５％だけ上回って、あるいは被験体のそれぞれ１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの強化前のレベルより少なくとも約１００％だけ上回って増加させてもよい。
１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化するために、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルの減少が望まれる場合、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルを、被験体における正常値の少なくとも約４分の１標準偏差の量だけ減少させ、被験体における正常値の少なくとも約２分の１標準偏差だけ減少させ、被験体における正常値の少なくとも約１標準偏差だけ減少させ、または被験体における正常値の少なくとも約２標準偏差だけ減少させることができる。代替として、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルを、被験体のそれぞれ１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの強化前のレベルより少なくとも約１０％だけ下回って、被験体のそれぞれ１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの強化前のレベルより少なくとも約２０％だけ下回って、被験体のそれぞれ１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの強化前のレベルより少なくとも約３０％だけ下回って、被験体のそれぞれ１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの強化前のレベルより少なくとも約４０％だけ下回って、被験体のそれぞれ１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの強化前のレベルより少なくとも約５０％だけ下回って、被験体のそれぞれ１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの強化前のレベルより少なくとも約７５％だけ下回って、あるいは被験体のそれぞれ１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの強化前のレベルより少なくとも約９０％だけ下回って減少させてもよい。
研究用途、実験系およびアッセイにおける化合物の使用
本発明の化合物は、研究用途に使用することもできる。本発明の化合物を、インビトロ、インビボまたはエクスビボ実験に使用して、実験系における１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節することができる。そのような実験系は、細胞試料、組織試料、細胞成分もしくは細胞成分の混合物、部分的器官、全器官、または生物であってよい。本発明の化合物のいずれか１つまたは複数を、実験系または研究用途において使用することができる。そのような研究用途は、アッセイ試薬としての使用、生化学的経路の解明、または本発明の１種もしくは複数の化合物の存在／非存在下における実験系の代謝状態に対する他の作用物質の効果の評価を含み得るがこれらに限定されない。
加えて、本発明の化合物を、生化学的試験またはアッセイにおいて使用することができる。そのような試験は、１種または複数の本発明の化合物を、被験体からの組織または細胞試料とともにインキュベーションして、前記１種または複数の化合物の投与に対する被験体の潜在的な応答（または被験体の特定のサブセットの応答）を評価すること、あるいは本発明のいずれの化合物が特定の被験体または被験体のサブセットにおいて最適な効果を産生するかを決定することを含み得る。１つのそのような試験またはアッセイは、１）１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの調節をアッセイすることができる被験体から、細胞試料または組織試料を得ること；２）１種または複数の本発明の化合物を、該細胞試料または組織試料に投与すること；および３）１種または複数の化合物の投与前のエネルギーバイオマーカーのステータスと比較して、１種または複数の化合物の投与後の１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの調節量を決定することを伴うであろう。別のそのような試験またはアッセイは、１）１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの調節をアッセイすることができる被験体から、細胞試料または組織試料を得ること；２）少なくとも２種の本発明の化合物を、該細胞試料または組織試料に投与すること；３）少なくとも化合物の投与前のエネルギーバイオマーカーのステータスと比較して、少なくとも２種の化合物の投与後の１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの調節量を決定すること；および４）ステップ３）において決定された調節量に基づいて、治療、抑制または調節において使用するための化合物を選択することを伴うであろう。
医薬製剤
本明細書において記載されている化合物は、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体および薬学的に許容されるビヒクル等の添加物との配合により、医薬組成物として配合できる。適切な薬学的に許容される賦形剤、担体およびビヒクルは、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等の処理剤、および薬物送達調節剤および増強剤、ならびに、それらの任意の２つ以上の組合せを含む。その他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、参照により本明細書に組み込まれる、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１年）、ならびに「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ
＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、第２０版（２００３年）および第２１版（２００５年）に記載されている。
医薬組成物は、単位用量製剤を含み得、ここで、単位用量は、治療もしくは抑制効果を有するのに十分な用量、またはエネルギーバイオマーカーを調節、正常化もしくは強化するために有効な量である。単位用量は、治療もしくは抑制効果を有するための単回用量、またはエネルギーバイオマーカーを調節、正常化もしくは強化するために有効な量として十分であり得る。代替として、単位用量は、障害の治療もしくは抑制の経過において、またはエネルギーバイオマーカーを調節、正常化もしくは強化するために、周期的に投与される用量であってよい。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、液剤、懸濁剤または乳剤を含む、意図される投与方法に適した任意の形態であってよい。液体担体は、典型的には、液剤、懸濁剤および乳剤を調製する際に使用される。本発明の実践における使用が企図されている液体担体には、例えば、水、生理食塩水、薬学的に許容される有機溶媒（複数可）、薬学的に許容される油または脂等、およびそれらの２つ以上の混合物が含まれる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝液、保存剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節剤、安定剤等、他の適切な薬学的に許容される添加物を含有し得る。適切な有機溶媒は、例えば、エタノール等の一価アルコールおよびグリコール等の多価アルコールを含む。適切な油は、例えば、大豆油、ヤシ油、オリーブ油、サフラワー油、綿実油等を含む。非経口投与では、担体は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルであってもよい。本発明の組成物は、微粒子、マイクロカプセル、リポソームカプセル化等の形態、およびそれらの２つ以上の組合せであってもよい。
例えば、Ｌｅｅ、「Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｍａｔｒｉｘ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１５５〜１９８頁、ならびにＲｏｎおよびＬａｎｇｅｒ、「Ｅｒｏｄｉｂｌｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１９９〜２２４頁、「Ｔｒｅａｔｉｓｅ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ａ． Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ編、Ｍａｒｃｅｌ
Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年において記載されている通り、拡散律速マトリックス系または侵食系（ｅｒｏｄｉｂｌｅ ｓｙｓｔｅｍ）等の持続放出または制御放出送達系を使用してよい。マトリックスは、例えば、加水分解または酵素的開裂によって、例えばプロテアーゼによって、インシチュまたはインビボで自然分解し得る生分解性材料であってよい。送達系は、例えばヒドロゲルの形態の、例えば自然発生または合成のポリマーまたはコポリマーであってよい。開裂可能な結合を有する例示的なポリマーには、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ無水物、多糖、ポリ（リン酸エステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカーボネート）およびポリ（ホスファゼン）が含まれる。
本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを必要に応じて含有する投薬量単位製剤において、経腸で、経口で、非経口で、舌下に、吸入によって（例えばミストまたはスプレーとして）、直腸内に、または局所的に投与され得る。例えば、適切な投与方法は、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオントフォレーシス、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内（例えば鼻粘膜を介して）、眼内、硬膜下、直腸内、消化管等、特定のまたは患部の臓器または組織への直接投与を含む。中枢神経系への送達には、脊髄および硬膜外投与、または脳室への投与を使用してよい。局所投与は、経皮パッチまたはイオントフォレーシスデバイス等の経皮投与の使用も伴い得る。非経口という用語は、本明細書において使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。化合物は、所望の投与経路に適した、薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルと混合される。経口投与は好ましい投与経路であり、経口投与に適した製剤は好ましい製剤である。本明細書において使用するために記載されている化合物は、固体形態で、液体形態で、エアゾール形態で、または錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、クリーム剤、液剤、坐剤、浣腸剤、結腸洗浄剤、乳剤、分散系、食品プレミックスの形態、および他の適切な形態で投与され得る。化合物は、リポソーム製剤で投与されてもよい。化合物は、プロドラッグとして投与してもよく、該プロドラッグは、治療されている被験体において治療有効な形態への転換を受ける。さらなる投与方法は、当技術分野において公知である。
注射用調製物、例えば滅菌注射用の水性または油脂性懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って配合され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば、プロピレングリコール中の溶液等であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、用いられ得るのは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣行的に用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製における使用を見出している。
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含み得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプン等の少なくとも１種の不活性賦形剤と混和され得る。そのような剤形は、不活性賦形剤以外のさらなる物質、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤は、さらに腸溶コーティングを用いて調製することができる。
経口投与用の液体剤形は、水等の当技術分野において一般に使用される不活性賦形剤を含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含み得る。そのような組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、シクロデキストリン等のアジュバント、ならびに甘味剤、香味剤および着香剤を含み得る。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与してもよい。当技術分野において公知の通り、リポソームは概してリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散された単膜または多重膜の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる任意の非毒性の、生理的に許容され、かつ代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有し得る。好ましい脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は、当技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｗ．、３３頁以下参照（１９７６年）を参照されたい。
本発明は、ミトコンドリア病、エネルギー処理低下障害、神経変性障害および老化による疾患等、細胞内における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレス疾患を治療または抑制するために有用な材料を含有する製造物品およびキットも提供する。本発明は、本発明の化合物のいずれか１つまたは複数を含むキットも提供する。いくつかの実施形態において、本発明のキットは、上述した容器を含む。
他の態様において、キットは、ミトコンドリア障害を有する個体を治療するため、または個体においてミトコンドリア障害を抑制するためのものを含む、本明細書において記載されている方法のいずれかに使用され得る。
単一剤形を産生するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は、該活性成分が投与される宿主および特定の投与方法に応じて変動する。しかしながら、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、体面積、体格指数（ＢＭＩ）、全身の健康、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄率、薬物組合せ、ならびに療法を受けている特定の疾患の種類、進行および重症度を含む多様な要因によって決まることが理解されよう。選定された医薬単位投薬量は、通常、血液、組織、臓器、または身体の他の標的領域において規定の最終濃度の薬物を提供するために加工され、投与される。所与の状況の治療有効量または有効量は、日常的な実験によって容易に決定でき、普通の臨床医の技量および判断内である。
使用され得る投薬量の例は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、または約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重、または約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量範囲内の有効量である。本発明の化合物を単一１日用量で投与してよく、または全１日投薬量を１日２、３もしくは４回の分割投薬量で投与してよい。
本発明の化合物は、唯一の活性医薬剤として投与され得るが、障害の治療または抑制において使用される１種または複数の他の作用物質と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物と組み合わせてミトコンドリア病の治療または抑制に有用となる代表的な作用物質は、補酵素Ｑ、ビタミンＥ、イデベノン、ＭｉｔｏＱ、ビタミンおよび抗酸化化合物を含むがこれらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせてさらなる活性剤を使用する場合、該さらなる活性剤は、概して、参照により本明細書に組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ （ＰＤＲ）、第５３版（１９９９年）において示されている通りの治療量で、または当業者には公知であるような治療上有用な量で用いられ得る。
本発明の化合物および他の治療活性剤は、推奨される最大臨床投薬量で、またはそれより低用量で投与され得る。本発明の組成物中における活性化合物の投薬量レベルは、所望の治療応答を得るように、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に応じて変動され得る。他の治療剤と組み合わせて投与する場合、治療剤は、同時もしくは異なる時に与えられる別個の組成物として配合されてよく、または治療剤は単一の組成物として与えられてよい。
本発明は、下記の非限定的な実施例によってさらに理解されよう。
化合物の合成
（実施例１）
４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド
ステップ１：１−ブロモ−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼン
エタノール（２００ｍＬ）中のトリメチルハイドロキノン（３０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸ジメチル（３３．６ｍＬ、４０５ｍｍｏｌ）を添加した。褐色溶液を水素で１０分間脱気し、氷水浴中で冷却した。反応混合物に、水酸化ナトリウムの１０％水溶液（４２．６ｍＬ、４１４ｍｍｏｌ）を添加し、また水素で１０分間脱気した。反応混合物を密封し、６０分間かけて室温に加温した。６０分後、ＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。過剰試薬を濃水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ）でクエンチし、得られた黒色混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に希釈し、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、３２ｇの褐色油を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） ６．５８ （ｓ，１Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），３．７０ （ｓ，３Ｈ），２．３５ （ｓ，３Ｈ），２．２５ （ｓ，３Ｈ），２．１８ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ．褐色残留物を酢酸（６０ｍＬ）に溶かした。得られた溶液に、酢酸（１５０ｍＬ）中の臭素（９．２７ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間かけて滴下添加した。さらに２０分後、ＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。次いで、反応物をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、濃縮し、残留物を酢酸ｉ−プロピル（２５０ｍＬ）に溶かし、２．５Ｍの炭酸カリウムおよびブライン（各５０ｍＬ）ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、帯褐色油を得、これを静置して凝固させた。１５０ｍＬの４：１の水：エタノール混合物中に温浸することにより、化合物１−ブロモ−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼンをオフホワイトの固体として得、これを濾過によって収集した（２６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） ３．７３ （ｓ，３Ｈ），３．６５ （ｓ，３Ｈ），２．３６ （ｓ，３Ｈ），２．２４ （ｓ，３Ｈ），２．１８ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２：２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンズアルデヒド
ステップ１からの１−ブロモ−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼン（５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１当量）をベンゼン（２×２０ｍＬ）に溶解し、溶媒を真空除去して、残留水を除去した。乾燥固体をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を氷水浴中で冷却した。無色溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１６ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ、１．４当量）を１分間かけて滴下添加した。２分間撹拌後、得られたアリールリチウム種をＤＭＦ（７ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、４．５当量）でクエンチした。さらに３０分後、過剰塩基を１Ｍのクエン酸水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に希釈した。有機物を除去し、ブライン（３０ｍＬ）ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、４．５ｇの２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンズアルデヒドをオレンジ色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） １０．５
（ｓ，１Ｈ），３．７９ （ｓ，３Ｈ），３．６３ （ｓ，３Ｈ），２．５５ （ｓ，３Ｈ），２．３１ （ｓ，３Ｈ），２．２３ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３：１，４−ジメトキシ−２，３，５−トリメチル−６−（２−ニトロビニル）ベンゼン
５００ｍＬの丸底フラスコに、２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を入れた。固体をニトロメタン（２４０ｍＬ）に溶かし、混合物を８０℃に９０分間加温した。反応が完了した後、揮発物を真空除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水およびブライン（各５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、３．３ｇの１，４−ジメトキシ−２，３，５−トリメチル−６−（２−ニトロビニル）ベンゼンを黄色固体として得た。固体生成物をシクロヘキサン中に３時間温浸することによってさらなる精製を実施し、その後、２．５ｇの純粋化合物１，４−ジメトキシ−２，３，５−トリメチル−６−（２−ニトロビニル）ベンゼンが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） ８．２４ （ｄ，１Ｈ），７．９５
（ｄ，１Ｈ），３．６５ （ｓ，３Ｈ），３．６３ （ｓ，３Ｈ），２．４１ （ｓ，３Ｈ），２．２５ （ｓ，３Ｈ），２．２１ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ４：２−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）エタンアミン
０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．６３ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、６．０当量）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１，４−ジメトキシ−２，３，５−トリメチル−６−（２−ニトロビニル）ベンゼン（１．８ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて添加した。添加後、混合物を６０℃に加温し、２時間撹拌した。この時間の後、ＨＰＬＣ分析によって反応は完了したと判定され、混合物を１００ｍＬの６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中にゆっくり移し、２０分間撹拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、ケーキを酢酸ｉ−プロピル（２００ｍＬ）ですすいだ。有機物を除去し、残った水層を酢酸ｉ−プロピル（２００ｍＬ）で２回抽出し、合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、１．６ｇの淡褐色油を得、これを静置して凝固させて、粗製アミン２−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）エタンアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） ３．６３ （ｓ，３Ｈ），３．５９ （ｓ，３Ｈ），２．７９ （ｍ，２Ｈ），２．６３ （ｍ，２Ｈ），２．２０ （ｓ，３Ｈ），２．１５ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ５：４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド
２３℃の３ｍＬのＤＭＦ中の粗製２−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）エタンアミン（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（３００μＬ、２．００ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７０μＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。混合物を水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）中に希釈した。有機物を除去し、ブライン（２×１５ｍＬ）で再度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、５５０ｍｇの無色固体中間体アミドを得た。中間化合物をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）を添加した。この得られた溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（１．６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、その後、鮮やかなオレンジ色に発色した。１５分後、溶液がより黄色になり、ＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチル（８ｍＬ）およびブライン（４ｍＬ）中に希釈し、有機物を除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、５００ｍｇの黄色／緑色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離１０→３０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製を遂行して、２９０ｍｇの４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミドを薄黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃） ７．８８（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ。
同様に、実施例について記載されている手順に準じて、下記の化合物を調製した。
・ ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ７．１８（ｔ，２Ｈ），７．０１（ｔ，２Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ７．３２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ ４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ７．７８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ ４−クロロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ７．６８（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ）
ｐｐｍ；
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．７８ （ｄ，２Ｈ），７．５０ （ｍ，１Ｈ），７．４２ （ｍ，２Ｈ），６．５８ （ｓ，１Ｈ），３．５８ （ｍ，２Ｈ），２．８２ （ｔ，２Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ），２．０１ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）プロパンアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．１５ （ｔ，２Ｈ），６．９２ （ｔ，２Ｈ），５．６５ （ｂｓ，１Ｈ），３．２８ （ｍ，２Ｈ），２．８５ （ｔ，２Ｈ），２．６２，（ｔ，２Ｈ），２．４０ （ｔ，２Ｈ），２．０２ （ｓ，３Ｈ），１．９８ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ８．２０ （ｔ，１Ｈ），８．０２ （ｂｓ，１Ｈ），７．４２ （ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９８ （ｄ，１Ｈ），３．９８ （ｓ，３Ｈ），３．５８ （ｍ，２Ｈ），２．８２ （ｔ，２Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ），２．０２ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ ２−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．８２ （ｍ，３Ｈ），７．８ （ｍ，３Ｈ），７．３８
（ｄ，１Ｈ），５．５２ （ｂｓ，１Ｈ），３．９８ （ｓ，２Ｈ），３．２２，（ｍ，２Ｈ），２．５５ （ｔ，２Ｈ），１．９８ （ｓ，３Ｈ），１．９４ （ｓ，６Ｈ）
ｐｐｍ；
・ ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．２２ （ｓ，１Ｈ），６．７８ （ｍ，３Ｈ），５．６２ （ｂｓ，１Ｈ），３．７８ （ｓ，３Ｈ），３．４２，（ｓ，２Ｈ），３．３２，（ｍ，２Ｈ），２．６０ （ｔ，２Ｈ），２．０２ （ｓ，３Ｈ），１．９７ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ １−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．２２ （ｄ，２Ｈ），６．８２ （ｄ，２Ｈ），５．５８ （ｂｓ，１Ｈ），３．７２ （ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６０ （ｔ，２Ｈ），２．０２ （ｓ，３Ｈ），１．９８ （ｓ，６Ｈ），１．５６ （ｔ，２Ｈ），０．９８ （ｔ，２Ｈ） ｐｐｍ；
・ １−フェニル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．３８ （ｓ，５Ｈ），５．４８ （ｂｓ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６０ （ｔ，２Ｈ），２．０２ （ｓ，３Ｈ），１．９８ （ｓ，６Ｈ），１．５６ （ｔ，３Ｈ），１．０２ （ｔ，２Ｈ） ｐｐｍ；
・ ４−シアノ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．８８ （ｄ，２Ｈ），７．７８ （ｄ，２Ｈ），６．７８ （ｂｓ，１Ｈ），３．５８ （ｍ，２Ｈ），２．８２ （ｔ，２Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ），２．０１ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ ４−メチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．８８ （ｄ，２Ｈ），７．７８ （ｄ，２Ｈ），６．７８ （ｂｓ，１Ｈ），３．５８ （ｍ，２Ｈ），２．８２ （ｔ，２Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ），２．０１ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ ４−アセチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ８．１８ （ｄ，２Ｈ），８．１０ （ｄ，２Ｈ），６．７０ （ｂｓ，１Ｈ），３．５８ （ｍ，２Ｈ），２．８５ （ｔ，２Ｈ），２．５５，（ｓ，３Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ），２．０１ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．１５ （ｄ，２Ｈ），６．８２ （ｄ，２Ｈ），５．５８ （ｂｓ，１Ｈ），６．３．８０ （ｓ，３Ｈ），３．４５ （ｓ，２Ｈ），３．３０
（ｍ，２Ｈ），２．６２ （ｔ，２Ｈ），１．９９ （ｓ，３Ｈ），１．９７ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．１８（ｔ，２Ｈ），７．０１（ｔ，２Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．３２（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ ２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．８８（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ ４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．７８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ ４−クロロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．６８（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ）
ｐｐｍ；
・ ２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．３７ （ｓ，５Ｈ），６．３２ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９５ （ｓ，１Ｈ），３．５０ （ｓ，１Ｈ），３．３９ （ｑ，２Ｈ），２．６６
（ｔ，２Ｈ），２．００ （ｓ，３Ｈ），１．９８ （ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；
・ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）プロパンアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．２７ （ｄ，２Ｈ），７．１９ （ｄ，２Ｈ），５．６０ （ｓ，１Ｈ），３．４１ （ｑ，１Ｈ），３．３０ （ｍ，２Ｈ），２．６０ （ｍ，２Ｈ），２．０１ （ｓ，６Ｈ），１．９８ （ｓ，６Ｈ），１．４４ （ｄ，３Ｈ）
ｐｐｍ；
・ ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）プロパンアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．２０ （ｄ，２Ｈ），６．９９ （ｄ，２Ｈ），５．６０ （ｓ，１Ｈ），３．４２ （ｑ，１Ｈ），３．３０ （ｍ，２Ｈ），２．６１ （ｍ，２Ｈ），２．００ （ｓ，６Ｈ），１．９７ ９ｓ，３Ｈ），１．４４ （ｄ，３Ｈ） ｐｐｍ；
・ ２−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．６２ （ｄ，２Ｈ），７．５４ （ｄ，２Ｈ），６．４４ （ｓ，１Ｈ），５．０８ （ｓ，１Ｈ），３．５２
（ｓ，１Ｈ），３．３８ （ｍ，２Ｈ），２．６８ （ｔ，２Ｈ），２．０１ （ｓ，６Ｈ），１．９７ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ；
・ ２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．５０ （ｓ，４Ｈ），６．３８ （ｓ，１Ｈ），４．９８ （ｓ，１Ｈ），３．４９ （ｓ，１Ｈ），３．３９ （ｑ，２Ｈ），２．６４ （ｔ，２Ｈ），２．００ （ｓ，６Ｈ），１．９８ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ；・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．７８（ｄ，２Ｈ），７．５０，（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）メタンスルホンアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ４．４０ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２４ （ｑ，２Ｈ），２．９６ （ｓ，３Ｈ），２．７９ （ｔ，２Ｈ），２．０８ （ｓ，１Ｈ），２．０３ （ｓ，３Ｈ），２．０２ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ；
・ ４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．８１ （ｄ，２Ｈ），７．０９ （ｄ，２Ｈ），４．６３ （ｂｒ ｔ，１Ｈ），３．０８ （ｑ，２Ｈ），２．６３ （ｔ，２Ｈ），２．０２ （ｓ，６Ｈ），１．９９ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ；
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ５．７５ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３６ （ｑ，２Ｈ），２．７０ （ｔ，２Ｈ），２．１１ （ｓ，３Ｈ），２．０２ （ｓ，３Ｈ），１．９５ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ；
・ ４−メトキシ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．７０ （ｄ，２Ｈ），６．９８ （ｄ，２Ｈ），４．５８ （ｔ，１Ｈ），４．８５ （ｓ，３Ｈ），３．１１ （ｑ，２Ｈ），２．６４ （ｔ，２Ｈ），１．９８ （ｓ，６Ｈ），１．９６ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ； および
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ニコチンアミドの塩酸塩；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ９．１４ （ｄ，１Ｈ），８．９４ （ｄｄ，１Ｈ），８．７９ （ｄｔ，１Ｈ），８．０９ （ｄｄ，１Ｈ），３．５６ （ｔｄ，２Ｈ），２．８６ （ｔ，２Ｈ），２．０５ （ｓ，３Ｈ），１．９９ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例２）
１−（４−フルオロベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素
２３℃のジオキサン（３ｍＬ）中の、実施例１ステップ４のようにして調製した２−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）エタンアミン（１５０ｍｇ、６７０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロベンジルイソシアネート（８７μＬ、６８０μｍｏｌ）を一度に添加した。添加後、無色溶液は濃厚かつ粘性になり、褐色に発色した。１５分後、ＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。この時点で、過剰試薬を２．５Ｍの炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機物を除去し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、１８０ｍｇの黄色固体を得た。得られた尿素（１５０ｍｇ、５００μｍｏｌ）をさらに精製することなく使用した。この材料を、１ｍＬの水を加えた２．５ｍＬのジオキサンに溶かし、得られた溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（５５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。黄色溶液を３０分間撹拌し、その後、ＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。この時点で、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に希釈し、水およびブライン（各５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、１１０ｍｇの１−（４−フルオロベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素を黄色固体として得た。酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶による精製によって、７０ｍｇの鮮黄色結晶を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．２１（ｔ，２Ｈ），７．００（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ。
同様に、４−フルオロベンジルイソシアネートを適切なイソシアネートで代用した以外は実施例２の手順に準じて、下記の化合物を調製した。
・ １−（４−クロロベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ７．２１（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ １−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ４．０２（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ １−エチル−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ３．２２ （ｍ，４Ｈ），２．７２ （ｔ，２Ｈ），２．０８ （ｓ，３Ｈ），２．０２
（ｓ，６Ｈ），１．１６ （ｔ，３Ｈ） ｐｐｍ； および
・ １−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．４０ （ｄ，２Ｈ），７．２９ （ｄ，２Ｈ），４．９５ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８０ （ｓ，２Ｈ），３．３８ （ｑ，２Ｈ），２．７９ （ｔ，２Ｈ），２．０８ （ｓ，３Ｈ），２．００ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ．；
および
・ １−（ピリジン−３−イルメチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素 １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）： δ ＝ ８．５８ （ｓ，１Ｈ），８．５０ （ｄ，１Ｈ），７．６４ （ｄ，１Ｈ），７．２４ （ｄｄ，１Ｈ），５．０２ （ｂｓ，１Ｈ），４．７０ （ｔ，１Ｈ），４．４０ （ｄ，２Ｈ），３．２８，（ｄｄ，２Ｈ），２．６６ （ｔ ２Ｈ），２．０４ （ｓ，３Ｈ），２．０２ （ｓ，３Ｈ），１．９８ （ｓ，３Ｈ）。
同様に、４−フルオロベンジルイソシアネートを適切なクロロホルメートで代用した以外は実施例２の手順に準じて、下記の化合物を調製した。
・ エチル２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチルカルバメート；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ４．００（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例３）
４−オキソ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
２０ｍＬのシンチレーションバイアル中、２−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）エタンアミン（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（２６０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を６ｍＬのジオキサンに溶解した。溶液を周囲温度で１５分間撹拌し、このとき、ＨＰＬＣ分析は活性化中間体が形成されたことを示した。溶液に、４−ピペリジノン（２７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃に加温した。１時間撹拌後、ＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル（１２ｍＬ）で希釈し、水およびブライン（各５ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、４７０ｍｇのオレンジ色油を得、これをさらに精製することなく酸化させた。油性尿素中間体をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を水（３ｍＬ）で希釈した。溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（１．５５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。２５分後、溶液のオレンジ色が鮮黄色に変わり、ＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル（１２ｍＬ）中に希釈し、水およびブライン（各５ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、４００ｍｇの黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離１：１の酢酸エチル：ヘプタン→酢酸エチル）によって精製を遂行して、４−オキソ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１９０ｍｇ）を黄色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ６．７２（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｔ，４Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ。
同様に、４−ピペリジノンを適切なアミンで代用した以外は実施例３の手順に準じて、下記の化合物を調製した。
・ ４−アセチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ３．５２（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｔ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｍ． ２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ） ｐｐｍ；
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド； １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ３．６０（２，２Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｄ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ） ｐｐｍ；
・ ４−メチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ３．２５（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｔ，４Ｈ） ２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ ４−ベンジル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ７．３０（ｍ，５Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｔ，４Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｔ，４Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ １，１−ジエチル−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ３．３２（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｔ，４Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｔ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ １−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ３．５２（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ） ３．６８（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ １−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素，塩酸塩として単離；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ２．４１ （ｔ，２Ｈ），２．２２ （ｔ，２Ｈ），２．１８ （ｔ，２Ｈ），２．９０ （ｓ，６Ｈ），１．６８ （ｔ，２Ｈ），２．０５ （ｓ，３Ｈ），２．００ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ １−（２−モルホリノエチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ３．６８ （ｄ，４Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ ４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ４．８９ （ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２６ （ｍ，６Ｈ），２．７３ （ｔ，２Ｈ），２．０６ （ｓ，３Ｈ），２．００ （ｓ，６Ｈ） １．８０ （ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ； および
・ ４，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ５．００ （ｓ，１Ｈ），３．４４ （ｍ，４Ｈ），３．３３ （ｔ，２Ｈ），２．７２ （ｔ，２Ｈ），２．０９ （ｓ，３Ｈ），２．０１ （ｓ，３Ｈ），１．９９ （ｓ，３Ｈ），１．９５ （ｍ，４Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例４）
３−エチル−１−メチル−１−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素
ステップ１：２−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）エタンアミン
２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（３．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（８１５ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、ニトロメタン（４４ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌し、その後、ＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応物を１００ｍＬの酢酸エチル中に希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、３．２ｇの黄色固体ニトロスチレンを得、これをさらに精製することなく使用した。固体中間体を２２ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、水素化アルミニウムリチウム（２．１ｇ、５０ｍｍｏｌ、６当量）のスラリーに０℃で撹拌しながら滴下添加した。６０分後、添加が完了し、混合物を加温還流した。反応物をさらに１８時間撹拌し、その後、ＨＰＬＣ分析は反応が完了していないことを示した。このとき、混合物を周囲温度に冷却し、第２の分量の水素化アルミニウムリチウム（７００ｍｇ）を添加した。３０分間還流後、反応は完了したと判定された。混合物を２００ｍＬの２．５Ｍ水酸化ナトリウムに氷水浴上で撹拌しながらゆっくり注ぎ入れた。得られたスラリーを２０分間撹拌し、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。有機物を除去し、水層を１００ｍＬの酢酸イソプロピルで２回洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、３．３ｇの２−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）エタンアミンを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ７．５１−７．３１ （ｍ，１０Ｈ），４．７７ （ｓ，２Ｈ），４．７２ （ｓ，２Ｈ），２．８３ （ｍ，２Ｈ），２．７１ （ｍ，２Ｈ），２．２４ （ｓ，３Ｈ），２．２２ （ｓ，３Ｈ），２．１３ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２：２−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン
ジオキサン（６．６ｍＬ）中の２−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）エタンアミン（１．０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７３０μＬ、３．１９ｍｍｏｌ）、続いて水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ溶液、１．２８ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００分間撹拌し、このとき、ＨＰＬＣ分析は生成物への完全変換を示した。次いで、混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に希釈し、分液漏斗に移し、１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。次いで、カルバメート生成物をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解し、溶液を水素化アルミニウムリチウム（８００ｍｇ）で処理した。得られたスラリーを加温還流し、９０分間撹拌し、その後、ＨＰＬＣ分析は出発材料の消費を示した。引き続いて、混合物を７５ｍＬの２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にゆっくり添加し、氷上で撹拌した。得られた灰色懸濁液を１０分間撹拌し、その間に固体は白色になった。懸濁液に、１００ｍＬの酢酸イソプロピルを添加し、得られた混合物を濾過し、分液漏斗に移した。有機物を除去し、水層を５０ｍＬの酢酸イソプロピルで洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、９００ｍｇの２−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ７．５１−７．３０ （ｍ，１０Ｈ），４．７２ （ｓ，３Ｈ），２．８４ （ｓ，２Ｈ），２．４２ （ｍ，２Ｈ），２．２８ （ｓ，３Ｈ），２．２５ （ｓ，３Ｈ），２．２１ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３：３−エチル−１−メチル−１−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素
ジオキサン（２ｍＬ）中の２−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１００ｍｇ、２５６μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、エチルイソシアネート（２４μＬ、３０７μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。３０分間撹拌後、ＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に希釈し、１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液およびブライン（各５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、１７４ｍｇの黄色油を得た。粗製材料を２ｍＬのＴＦＡに溶解し、パラジウム炭素（５％、１２μｍｏｌ、０．０５当量）を投入した。得られた懸濁液を水素ガスで２分間発泡させ、次いで４５℃に加温し、水素雰囲気下で４５分間撹拌した。この時間の後、ＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、真空濃縮して、無色固体を得た。粗製材料をアセトニトリル（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に硝酸セリウムアンモニウム（２９０ｍｇ、５２５μｍｏｌ、２．１当量）を投入した。１０分間撹拌後、ＨＰＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を、１０ｍＬの酢酸エチルと５ｍＬのブラインとに分配した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離：４０％酢酸エチル／ヘプタン→８０％酢酸エチル／ヘプタン）による精製によって、２−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミンを帯褐色固体（４０ｍｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ５．００ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５１ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３０ （ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．００ （ｂｒ
ｓ，２Ｈ），２．７４ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．０９ （ｓ，３Ｈ），２．０１ （ｓ，６Ｈ），１．８５ （ｔ，３Ｈ） ｐｐｍ。
２−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ−メチルエタンアミンを、上述した手順に類似する方式で官能化して、次の化合物を得た。
・ １−メチル−１−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ３．４２ （ｔ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ ３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−１−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ３．４４ （ｔ，２Ｈ），３．３８ （ｔ，２Ｈ），３．２９ （ｓ，３Ｈ），３．２２ （ｓ，２Ｈ），２．９２ （ｓ，３Ｈ），２．９１ （ｓ，３Ｈ），２．７５ （ｔ，２Ｈ），２．０１ （ｓ，３Ｈ），２．００ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ；
・ ３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ５．４１ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４１ （ｄ，２Ｈ），３．２２ （ｔ，２Ｈ），２．９５ （ｓ，３Ｈ），２．７０ （ｔ，２Ｈ），２．０８ （ｓ，３Ｈ），２．０１ （ｓ，３Ｈ），１．９８ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ；
・ Ｎ−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．８５ （ｑ，２Ｈ），７．４２ （ｄ，２Ｈ），７．１７ （ｔ，２Ｈ），７．０６ （ｄ，２Ｈ），４．５９ （ｔ，１Ｈ），３．１５ （ｑ，２Ｈ），２．７２ （ｔ，２Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ），１．９５ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ；
・ Ｎ−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．４６ （ｄ，２Ｈ），７．０６ （ｄ，２Ｈ），４．８８，（ｔ，１Ｈ），３．４１ （ｍ，４Ｈ），３．５３ （ｑ，２Ｈ），２．７６ （ｔ，２Ｈ），２．１７ （ｓ，３Ｈ），１．９９ （ｓ，３Ｈ），１．８４ （ｍ，４Ｈ） ｐｐｍ；
・ １−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−３−エチル尿素；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．４２ （ｄ，２Ｈ），７．０９ （ｄ，２Ｈ），４．４３ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３０ （ｑ，２Ｈ），３．１６ （ｑ，２Ｈ），２．７５ （ｔ，２Ｈ），２．１８ （ｓ，３Ｈ），１．９３ （ｓ，３Ｈ），１．１０ （ｔ，３Ｈ） ｐｐｍ； および
・ １−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素，１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） ７．４２ （ｄ，２Ｈ），７．１８ （ｄ，２Ｈ），３．２６ （ｔ，２Ｈ），２．７２ （ｔ，２Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ），１．８９ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例５）
Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ステップ１：６−（メトキシメトキシ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−５−カルバルデヒド
２，２，７，８−テトラメチルクロマン−６−オール（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンテトラミン（６８０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに量り取り、その後、ＴＦＡ（６４０μＬ）および酢酸（６．４ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、得られた混合物を１００℃に９０分間加熱し、その間に深赤色に発色した。次いで、混合物を５５℃の真空で濃縮して赤色油とした。暗色の残留物を、５０ｍＬのエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）および５０ｍＬの１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液の二相混合物中で１時間撹拌した。このとき、有機層を除去し、１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、１Ｍのクエン酸水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。残留有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、２．１ｇの黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離０→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって粗精製を遂行して、１．０ｇの６−ヒドロキシ−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−５−カルバルデヒド生成物を得、これを直ちにＤＭＦ（８８ｍＬ）に溶解し、ＭＯＭＣｌ（６７０μＬ、８．８ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ）（２．２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃に２時間加熱し、次いで、引き続きＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に希釈した。有機物を、１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｍのクエン酸水溶液およびブライン（各２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離０→１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、６−（メトキシメトキシ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−５−カルバルデヒド（９２０ｍｇ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） １０．４ （ｓ，１Ｈ），４．９３ （ｓ，２Ｈ），３．５６ （ｓ，３Ｈ），３．０６ （ｔ，２Ｈ），２．１８ （ｓ，３Ｈ），２．１３ （ｓ，３Ｈ），１．７２
（ｔ，２Ｈ），１．２８ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２：２−（６−（メトキシメトキシ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−５−イル）エタンアミン
６−（メトキシメトキシ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−５−カルバルデヒド（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１５７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をニトロメタン（１１．６ｍＬ）に溶かし、混合物を８０℃に１．５時間加温した。この時間の後、反応は完了したと判断され、混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に希釈し、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離０→１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、黄色固体ニトロスチレン中間体（５００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００
ＭＨｚ） ８．３０ （ｄ，２Ｈ），７．８０ （ｄ，２Ｈ），４．８２ （ｓ，２Ｈ），３．７６ （ｓ，３Ｈ），２．７８ （ｔ，２Ｈ），２．２０ （ｓ，３Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ），１．８０ （ｔ，２Ｈ），１．２６ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ。
中間化合物を５ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃の３ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に３０分間かけて滴下添加した。添加が完了した後、混合物を５０℃で撹拌した。計５時間後、３ｇのドデシル硫酸ナトリウム水和物（ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ ｄｏｄｅｃｙｌｈｙｄｒａｔｅ）の添加によって過剰試薬をクエンチした。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、その間に灰色が白色に変わった。引き続いて、懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮して、２−（６−（メトキシメトキシ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−５−イル）エタンアミンを無色油４５０ｍｇとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ，４００ ＭＨｚ） ４．８４ （ｓ，２Ｈ），３．６０ （ｓ，３Ｈ），２．８０ （ｍ，４Ｈ），２．７０ （ｔ，２Ｈ），２．１４ （ｓ，３Ｈ），２．０６ （ｓ，３Ｈ），１．７８ （ｔ，２Ｈ），１．２２ （ｓ，３Ｈ），１．２０ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３：Ｎ−（２−（６−（メトキシメトキシ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−５−イル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
２３℃のＴＨＦ（４．２ｍＬ）中の２−（６−（メトキシメトキシ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−５−イル）エタンアミン（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トシル（３９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７０μＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に希釈し、１Ｍのクエン酸水溶液（２×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。残った有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離５→３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３００ｍｇのＮ−（２−（６−（メトキシメトキシ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−５−イル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ
ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） ７．４８ （ｄ，２Ｈ），７．０９ （ｍ，８Ｈ），５．２０ （ｓ，１Ｈ），４．８２ （ｓ，２Ｈ），３．５５ （ｓ，３Ｈ），３．１０ （ｑ，２Ｈ），２．７０ （ｔ，２Ｈ），２．４５ （ｔ，２Ｈ） ２．３５ （ｓ，３Ｈ），２．１１ （ｓ，３Ｈ），２．０４ （ｓ，３Ｈ），１．６５ （ｔ，２Ｈ），１．２０ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ４：Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
２３℃のメタノール（２ｍＬ）中のＮ−（２−（６−（メトキシメトキシ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−５−イル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、６７０μｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（約２０μＬ）を投入した。得られた混合物を４０℃で４５分間撹拌し、その後、ＴＬＣ分析によって反応は完了したと判定された。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に希釈し、１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、所望のフェノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） ７．５９ （ｄ，２Ｈ），７．１７
（ｄ，２Ｈ），５．０ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１３ （ｔ，２Ｈ），２．８０ （ｔ，２Ｈ），２．５１ （ｔ，２Ｈ），２．３８ （ｓ，３Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ），２．０９ （ｓ，３Ｈ），１．６９ （ｔ，２Ｈ），１．２４ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ。
次いで、粗製フェノールを２ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、溶液を氷浴中で０℃に冷却した。この溶液に、ＣＡＮの水溶液（７００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を滴下方式で添加した。添加直後に黄色が出現し、滴定が完了したとき、少量の帯赤色材料が留まっていた。この時点で、混合物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配し、有機層を除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離２０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１５０ｍｇのＮ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−４−メチルベンゼン−スルホンアミドを黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） ７．６７ （ｄ，２Ｈ），７．２５ （ｄ，２Ｈ），５．１０ （ｓ，１Ｈ），３．１０ （ｔ，２Ｈ），２．６９ （ｔ，２Ｈ），２．４８ （ｓ，２Ｈ），２．３９ （ｓ，３Ｈ），２．００ （ｓ，３Ｈ），１．９６ （ｓ，３Ｈ），１．５８ （ｔ，２Ｈ），１．２８ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例６）
Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）メタンスルホンアミド
１．５ｍＬのＭｅＣＮ中の、実施例１に記載されている通りに調製した２−（６−（メトキシメトキシ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−５−イル）エタンアミン（１００ｍｇ、３００μｍｏｌ）の塩酸塩の懸濁液に、ピリジン（３００μＬ）、続いて塩化メタンスルホニル（３０μＬ、３６０μｍｏｌ）を投入した。懸濁液を２３℃で９０分間撹拌し、次いで、酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）中に希釈し、２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍのクエン酸水溶液およびブライン（１×各１５ｍＬ）で連続的に洗浄した。残った有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、帯黄色油を得た。油性残留物をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（約３０μＬ）で処理し、得られた混合物を４０℃に加温した。１時間後、ＴＬＣ分析によって反応は完了したと判定され、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に希釈した。混合物を１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液およびブライン（１×各２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離２０→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製によって、黄色固体クロマンメシレート（ｃｈｒｏｍａｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ）中間体（４８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） ３．３１ （ｍ，２Ｈ），２．９０ （ｔ，２Ｈ），２．７８ （ｓ，２Ｈ），２．６７ （ｔ，２Ｈ），２．１４ （ｓ，３Ｈ），２．０９ （ｓ，３Ｈ），１．７６ （ｔ，２Ｈ），１．２２ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ。
得られたクロマンは、ＣＡＮを用い、実施例１のステップ４で使用した様式に類似する様式で酸化させた。シリカゲル精製（勾配溶離３０→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）メタンスルホンアミドを黄色油（２５ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） ４．８２ （ｔ，２Ｈ），３．２６ （ｑ，２Ｈ），２．９２ （ｓ，３Ｈ），２．７８ （ｔ，２Ｈ），２．６１ （ｍ，２Ｈ），１．９９ （ｓ，６Ｈ），１．５９ （ｍ，２Ｈ），１．２６ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例７）
Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−ベンズアミドは、２−（６−（メトキシメトキシ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−５−イル）エタンアミンから、ベンゾイルクロリドを使用し、実施例２に記載されている手順に類似する手順で調製した。最終化合物は、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離１０→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用し、黄色固体として精製された。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） ７．４１ （ｍ，２Ｈ），７．４７ （ｍ，１Ｈ），７．３９ （ｍ，２Ｈ），６．５９ （ｍ，１Ｈ），３．５４ （ｑ，２Ｈ），２．８９ （ｔ，２Ｈ），２．７０ （ｍ，２Ｈ），２．００ （ｓ，６Ｈ），１．６３ （ｍ，２Ｈ），１．２７
（ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例８）
５−（１，２−ジチオラン−３−イル）−Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ペンタンアミド
ラセミ体のリポ酸（１００ｍｇ、５００μｍｏｌ）およびＣＤＩ（８７ｍｇ、５４０μｍｏｌ）を、２３℃のＴＨＦ（１．１ｍＬ）に溶かし、撹拌した。４５分後、この黄色溶液を、ＤｉＰＥＡ（９０μＬ、５４０μｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１．１ｍＬ）中の２−（６−（メトキシメトキシ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−５−イル）エタンアミン（１５０ｍｇ、４５０μｍｏｌ）の塩酸塩の懸濁液に滴下添加した。さらに３．５時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に希釈し、１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｍのクエン酸水溶液およびブライン（１×各２０ｍＬ）で洗浄した。残った有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。未精製の残留物を４０℃の２ｍＬのメタノールに溶解した。濃ＨＣｌ（約３０μＬ）を溶液に添加し、撹拌を１時間続けた。反応が完了したら、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に希釈し、１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｍのクエン酸水溶液およびブライン（１×各２０ｍＬ）で洗浄した。残った有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離３０→７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製によって、所望のクロマンアミドを無色油１４０ｍｇとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） ６．０５ （ｍ，１Ｈ），３．５５ （ｍ，１Ｈ），３．３０ （ｑ，２Ｈ），３．２０−３．０５ （ｍ，２Ｈ），２．８１ （ｔ，２Ｈ），２．６３ （ｔ，２Ｈ），２．４２ （ｍ，１Ｈ），２．２０ （ｍ，１Ｈ），２．１７ （ｓ，３Ｈ），２．０９ （ｓ，３Ｈ），１．９０ （ｍ，１Ｈ），１．７５ （ｔ，２Ｈ），１．７０−１．４０ （ｍ，６Ｈ），１．２５ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ。
上述した手順を使用し、中間体アミドのＣＡＮにより媒介される酸化によって、５−（１，２−ジチオラン−３−イル）−Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ペンタンアミドを黄色油として得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離３０→７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） ５．８８ （ｍ，１Ｈ），３．５４ （ｍ，１Ｈ），３．３０ （ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０８ （ｍ，２Ｈ），２．６７ （ｍ，４Ｈ），２．４３ （ｍ，１Ｈ），２．１４ （ｔ，２Ｈ），１．９５ （ｓ，６Ｈ），１．８８ （ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５８ （ｍ，４Ｈ），１．４４ （ｍ，３Ｈ），１．２６ （ｓ，６Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例９）
１−エチル−３−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素
ＴＨＦ（２．２５ｍＬ）中の２−（６−（メトキシメトキシ）−２，２，７，８−テトラメチルクロマン−５−イル）エタンアミン（７５ｍｇ、２２５μｍｏｌ）の塩酸塩の懸濁液に、ＤｉＰＥＡ（４６μＬ、２７０μｍｏｌ）、続いてエチルイソシアネート（２０μＬ、２５０μｍｏｌ）を投入した。反応混合物を２３℃で２０分間撹拌し、引き続いて真空濃縮した。固体残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、４０℃に加温し、約３０μＬの濃ＨＣｌで処理した。１時間後、ＴＬＣ分析は反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に希釈し、１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｍのクエン酸水溶液およびブライン（１×各２０ｍＬ）で洗浄した。残った有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離５０→８５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製によって、所望のクロマンを白色固体４０ｍｇとして得た。上述した通りのＣＡＮにより媒介される酸化によって、所望の１−エチル−３−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素を黄色半固体として得た。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離６０→９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用して精製を遂行した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） ３．３２ （ｍ，２Ｈ），３．２４ （ｍ，２Ｈ），２．７３ （ｔ，２Ｈ），２．６５ （ｍ，２Ｈ），１．９９ （ｓ，６Ｈ），１．６１ （ｍ，２Ｈ），１．２４ （ｓ，６Ｈ），１．１４ （ｔ，３Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例１０）
Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ヘキサンアミド
Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ヘキサンアミドは、ヘキサン無水物を用い、実施例５に記載されている手順に類似する手順を使用して調製した。最終化合物は、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離２０→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用し、黄色油として精製された。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） ５．８２ （ｍ，１Ｈ），３．３２ （ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６４ （ｍ，４Ｈ），２．１２ （ｔ，２Ｈ），１．９９ （ｓ，６Ｈ），１．６２−１．５４ （ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２３ （ｍ，１０Ｈ），０．８６ （ｔ，３Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例１１）
２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
ステップ１：１，４−ジメトキシ−２，３，５−トリメチルベンゼン
４００ｍＬのＥｔＯＨ中の２，３，５−トリメチルハイドロキノン（５０．２ｇ）を、５０ｍＬのＨ２Ｏ中１０ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏの溶液、続いてＭｅ２ＳＯ４（６８ｍＬ、２．２当量）で処理した。これに、滴下漏斗を介して１０ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ、３．０当量）を反応温度が６０℃に達する（６５ｍＬ添加）までゆっくり添加した。残った３５ｍＬのＮａＯＨ溶液を、１時間かけてゆっくり滴下添加して、最低４０℃の反応温度を維持した。２．０時間後、反応槽が周囲温度に戻り、さらなる分量のＭｅ２ＳＯ４（１０ｍＬ、１３．３ｇ）を添加して、温度をわずかに上昇させた。１時間後、反応物が室温に戻り、１００ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨを添加し、終夜撹拌させた。赤褐色溶液を酢酸イソプロピルで希釈し、有機物を、２００ｍＬのＨ２Ｏ、２００ｍＬの１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３および２×２００ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６１．２ｇの１，４−ジメトキシ−２，３，５−トリメチルベンゼンを褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝ ６．５３ （ｓ，１ Ｈ），３．７８ （ｓ，３Ｈ），３．６６ （Ｓ，３Ｈ），２．２８ （ｓ，３Ｈ），２．２０ （ｓ，３Ｈ），２．１２ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２：１−ブロモ−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼン
１，４−ジメトキシ−２，３，５−トリメチルベンゼン（６１．２ｇ）の撹拌溶液を３５０ｍＬの酢酸（１．０Ｍ）に溶解し、１１５ｍＬの酢酸中のＢｒ２（１７．７ｍＬ、５５．１ｇ）の溶液で１時間かけて処理した。反応物をさらに１時間撹拌し、１．５Ｌの氷上に注いだ。濁った溶液を濾過し、固体を２×２００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させた。生成物をトルエンから２回共沸して残留酢酸を除去し、７３．６ｇの１−ブロモ−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼンを赤褐色固体として得た。融点５７．２〜６２．８℃；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ３） δ ＝
３．７５ （ｓ，３Ｈ），３．６６ （ｓ，３Ｈ），２．３５ （ｓ，３Ｈ），２．２２ （ｓ，３Ｈ），２．１７ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３：２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンズアルデヒド
２００ｍＬのトルエン中の１−ブロモ−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼン（１５ｇ）を０℃に冷却し、３３ｍＬの２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、１．４当量）で１０分間かけて処理した。ｎ−ＢｕＬｉ添加のほぼ直後に沈殿物が形成された。懸濁液を５分間撹拌し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分後、クエン酸溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）、続いて１００ｍＬの酢酸エチルを添加し、エマルションを分離した。有機層を、３×５０ｍＬの２．５Ｍ ＨＣｌ、２×５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色の結晶性固体とした。粗製固体を４０ｍＬのヘプタンに溶かし、終夜撹拌すると、オフホワイトの固体が褐色の溶液に懸濁された。固体の色は撹拌を続けるにつれて明るくなった。次いで、オフホワイトの固体を液体から濾過し、濾過ケーキを少量の冷（０℃）ヘプタンで洗浄した。これにより、２．５ｇの２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンズアルデヒドを白色粉末として得、これを貯蔵すると黄色になった。残った濾液を濃縮して褐色油とし、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、さらに４．９８ｇの２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンズアルデヒドを得た。融点８４．２〜８５．４℃；１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝１０．４９ （ｓ，１ Ｈ），３．７７ （ｓ，３Ｈ），３．６５ （ｓ，３Ｈ），２．５０ （ｓ，３Ｈ），２．２１ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ４：１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）ブタ−３−エン−１−オール
１２５ｍＬのＴＨＦ中の２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（６．３４ｇ）の撹拌溶液を、０℃に冷却し、０．２５時間かけて、滴下漏斗を介して３４ｍＬの１．０Ｍ臭化アリルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１当量）でゆっくり処理した。溶液をさらに０．２５時間撹拌し、４０ｍＬの１．０Ｍクエン酸水溶液の添加によってクエンチし、層が透明になるまで撹拌した。層を分離し、水層を３×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を２×２５ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、９．８ｇの１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）ブタ−３−エン−１−オールを褐色油として得た。Ｍ＋−Ｈ２Ｏ＝２３３．４ｍ／ｚ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝ ５．９０ （ｍ，１ Ｈ），５．１５ （ｍ，１ Ｈ），５．１０ （ｍ，１ Ｈ），４．９８ （ｍ，１ Ｈ），３．７８ （ｓ，３Ｈ），３．６５ （ｓ，３Ｈ），２．６６ （ｓ，１ Ｈ），２．４８ （ｓ，１ Ｈ），２．２５ （ｓ，３Ｈ），２．１８ （ｓ，６ Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ５：１−（ブタ−３−エニル）−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼン
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の粗製１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（９．８ｇ）を、ＴＦＡ（１０．５ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ、５当量）およびＥｔ３ＳｉＨ（６．３ｍＬ、１．３当量）の急速に撹拌した二相溶液にゆっくり滴下添加した。添加が完了するまで、発熱反応物を室温水浴中で冷却し、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。ロトバップによって褐色溶液を濃縮し、３×５０ｍＬのＭｅＯＨおよび３×５０ｍＬのヘプタンと共沸し、残りを１００ｍＬの５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンに溶かした。有機層を、１×１００ｍＬの水、１×５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濾過して粒子を除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、５．０８ｇの１−（ブタ−３−エニル）−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼンを薄黄色油として得、静置して凝固させてオフホワイトのワックスとした。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝ ５．９３ （ｍ，１ Ｈ），５．０８ （ｍ，１ Ｈ），４．９９ （ｍ，１ Ｈ），３．６８
（ｓ，３Ｈ），３．６５ （ｓ，３Ｈ），２．７０ （ｍ，２ Ｈ），２．２４ （ｍ，５ Ｈ），２．１８ （ｓ，６ Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ６：４−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）ブタン−１−オール
５０ｍＬのＴＨＦ中の１−（ブタ−３−エニル）−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンゼン（５．０８ｇ）を、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）（２．９６ｇ）で処理し、室温で終夜撹拌した。１０ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）および３５％ｗ／ｗのＨ２Ｏ２（１０ｍＬ）の冷蔵溶液を、内部温度が３６℃を決して超えないように冷ボラン（０℃）に添加した。濁った溶液を激しく撹拌し、層が透明になるまで２ｇのＫ２ＣＯ３で処理した。酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）を添加し、続いて、分離および３×６０ｍＬの酢酸イソプロピルによる水相の抽出を行った。合わせた有機物を５０ｍＬの飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、薄黄色油とした。フラッシュクロマトグラフィーにより、３．３ｇの４−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）ブタン−１−オールを白色粉末（６０．３％）として得た。融点８５．１〜８７．１℃；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝ ３．６７ （ｍ，５Ｈ），３．６４ （ｓ，３Ｈ），２．６３ （ｑ，２ Ｈ），２．２２ （ｓ，３Ｈ），２．１７ （ｓ，６ Ｈ），１．６８ （ｍ，２ Ｈ），１．５５ （ｍ，２ Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ７：２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン
５ｍＬのＴＨＦ中の４−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）ブタン−１−オール（３６２．９ｍｇ）の溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２６５ｍｇ、１．２当量）で処理し、室温で１時間撹拌した。粗製イミダゾリジン溶液（０．６８１ｍｍｏｌ）を２つの等分量（各２．５ｍＬ）に分割し、１回の分量を、４ｍＬのＴＨＦに懸濁させた４−ヒドロキシピペリジン（２７５ｍｇ、４当量）に添加した。１６時間後、反応物を濃縮し、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２．５ｍＬの２．５Ｍ ＨＣｌ、５ｍＬの１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液および５ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、黄色油を得た。
黄色油を５ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、０℃に冷却し、１Ｍの硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、赤色に留まるまでゆっくり滴下添加した。次いで、反応物を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で処理し、５×２ｍＬのＨ２Ｏおよび１×３ｍＬのブラインで洗浄した。水相を２×５ｍＬのイソプロピル酸／酢酸イソプロピル（２５／７５溶液）で逆抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、１２７．４ｍｇの２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンを黄色シロップとして得た。３２０ｍ／ｚのＭ＋＋Ｈ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝ ４．１０ （ｍ，１ Ｈ），３．９４ （ｍ，１ Ｈ），３．７２ （ｍ，１ Ｈ），３．１９ （ｍ，２ Ｈ），２．５３ （ｍ，２ Ｈ），２．３９ （ｔ，２ Ｈ），２．０６ （ｓ，３Ｈ），２．０１ （ｓ，６ Ｈ），１．８９ （ｍ，２ Ｈ），１．７３ （五重線，２ Ｈ），１．５２ （ｍ，２ Ｈ ＋ Ｈ２Ｏ） ｐｐｍ。
（実施例１２）
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド
ステップ１：４−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド
２５ｍＬのＴＨＦに、実施例１に記載されている通りに調製した４−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−ブタン酸（１．３２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を溶解した。ＣＤＩ（８８４ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、溶液を室温で１．７５時間撹拌した。他の研究のために小分量（２ｍＬ）を取り出した。残りを３７０μＬのエタノールアミン（３６５ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１．３当量）で処理し、室温で終夜撹拌させた。透明薄褐色溶液を濃縮し、残留物を１００ｍＬの酢酸イソプロピルに溶解し、１００ｍＬの１．２５Ｍ ＨＣｌ、１×１００ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液、１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物を濃縮して、１．１５ｇの白色粉末を得た。３１０ｍ／ｚのＭ＋＋Ｈ；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝ ６．２８ （ｂｒ ｓ，１
Ｈ），３．７４ （ｍ，２ Ｈ），３．６４ （ｍ，６ Ｈ），３．４３ （ｑ，２ Ｈ），２．８３ （ｔ，１ Ｈ），２．６６ （ｔ，２ Ｈ），２．２２ （ｓ，３Ｈ），２．１８ （ｓ，６ Ｈ），１．８５ （五重線，２ Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド
粗製４−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド（１．１０５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＭｅＣＮおよび２ｍＬのＨ２Ｏに溶かし、０℃に冷却した。これに、５ｍＬのＨ２Ｏ中のＣＡＮ（４．３５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、２．２当量）を５分間かけて滴下添加した。反応物を、ＨＰＬＣによって完了したと判断されるまで０．２５時間撹拌し、５０ｍＬの酢酸イソプロピル（ｉｐｒｏｐｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）を添加した。有機層を４×５ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４水溶液で乾燥させ、濃縮して、黄色粉末とした。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、６１９ｍｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを黄色粉末として得た。Ｍ＋＋Ｈ＝２８０ｍ／ｚ；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝ ６．３８ （ｓ，１ Ｈ），３．７７ （ｔ，２ Ｈ），３．４７ （ｍ，２ Ｈ），２．５４ （ｔ，２ Ｈ），２．２９ （ｔ，２ Ｈ），２．０５ （ｓ，３Ｈ），２．０１ （ｓ，６ Ｈ），１．７６ （ｍ，２ Ｈ ＋ Ｈ２Ｏ） ｐｐｍ。
（実施例１３）
Ｎ−プロピル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド
ステップ１：２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルベンゼン
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジオール（１５．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化ベンジル（３５．７ｍＬ、５１．６ｇ、３００ｍｍｏｌ、３当量）および無水Ｋ２ＣＯ３（５５．３ｇ、４００ｍｍｏｌ、４当量）で処理した。褐色懸濁液を６０℃に４８時間加熱し、そのとき、ＨＰＬＣによって反応は不完全であると判断された。さらなる臭化ベンジル（３７ｍＬ、３００ｍｍｏｌ、３当量）およびＫ２ＣＯ３（５０ｇ、３６２ｍｍｏｌ、３．６当量）を添加し、６０℃にさらに４８時間加熱した。反応物を冷却し、セライトに通して濾過し、濾過ケーキを２×１００ｍＬの酢酸エチルですすぎ、合わせた濾液を５００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。水層を４×２５０ｍＬのエチルアセテートで抽出し、回転蒸発によって８０℃で濃縮した。褐色残留物を３００ｍＬの水上に注ぐと淡褐色固体が沈殿し、得られた懸濁液を終夜撹拌した。褐色固体を濾過によって収集し、２×５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、２６．８ｇの２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルベンゼンを褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．５０−７．３４ （ｍ，１０ Ｈ），６．６４ （ｓ，１ Ｈ），５．０３ （ｓ，２Ｈ），４．７４ （ｓ，２Ｈ），２．３０ （ｓ，３Ｈ），２．２５ （ｓ，３Ｈ），２．２０ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ２：２−ブロモ−１，４−ビス（ベンジルオキシ）−３，５，６−トリメチルベンゼン
１００ｍＬのＤＭＥ（５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）中の２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルベンゼンの溶液を、１０ｍＬのＤＭＥ（１．６Ｍ）中のＢｒ２（０．８５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液で１０分間かけて処理した。ＨＰＬＣによって反応は不完全であると判断された。さらなるＤＭＥ中Ｂｒ２（０．４２ｍＬ、１．３１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、０．５５当量）を添加し、終夜撹拌した。反応物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、これによって結晶を溶解し、水性洗液が無色になるまでＨ２Ｏで洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機物を２×１００ｍＬの飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色固体とした。固体をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離２〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、黄色固体を得た。固体をヘプタンに懸濁させ、終夜撹拌し、濾過し、濾過ケーキをヘプタンですすいだ。得られた白色粉末を真空乾燥させて、３．３１ｇの２−ブロモ−１，４−ビス（ベンジルオキシ）−３，５，６−トリメチルベンゼンを白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．５７ （ｄ，２Ｈ），７．４８ （ｄ，２Ｈ），７．４４−７．３６ （ｍ，６ Ｈ），４．８７ （ｓ，２Ｈ），４．７４ （ｓ，２Ｈ），２．４１ （ｓ，３Ｈ），２．２４ （ｓ，３Ｈ），２．２０ （ｓ，３Ｈ）
ｐｐｍ。
ステップ３：２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルベンズアルデヒド
０℃に冷却した２５ｍＬのトルエンおよび２５ｍＬのＥｔ２Ｏ中の２−ブロモ−１，４−ビス（ベンジルオキシ）−３，５，６−トリメチルベンゼン（５．００２ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、８．２ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１２．７６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加して、透明黄色溶液を得た。０℃で２０分後、溶液は濁ってきた。このわずかに濁った溶液に、ＤＭＦ（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、２．８ｇ）を添加し、添加すると即座に溶液が透明になった。終夜撹拌後、５０ｍＬの２０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液、続いて１００ｍＬのＨ２Ｏおよび１００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水相を３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を２×５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３．９０ｇの２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルベンズアルデヒドを黄色油として得、これを凝固させて薄褐色の結晶性固体（３．９０ｇ）とした。ＭＳ Ｍ＋＋Ｈ ３６１ｍ／ｚ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝ １０．５１ （ｓ，１Ｈ），７．５１−７．３７ （ｍ，１０ Ｈ），４．８７ （ｓ，２Ｈ），４．７４ （ｓ，２Ｈ），２．５５ （ｓ，３Ｈ），２．３０ （ｓ，３Ｈ），２．２５ （ｓ，３Ｈ）
ｐｐｍ＋ＤＭＦ： ８．０１，２．９６，２．８８およびＣＨ２Ｃｌ２： ５．３０。
ステップ４：１−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）ブタ−３−エン−１−オール
２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（３．９０ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した後、１５ｍＬのアリルグリニャール（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。添加の間に、薄黄色溶液は褐色になった。０℃で１５分後、ＨＰＬＣによって反応は完了していなかったため、さらなる分量のアリルグリニャール（３ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、３ｍｍｏｌ）を添加し、０．６時間撹拌し、そのときＨＰＬＣによって反応は完了したと判断された。反応物を０℃にて５０ｍＬの１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で慎重に処理し、添加後５分間撹拌し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。層が透明になるまで激しく撹拌し、さらに１００ｍＬのＨ２Ｏおよび１００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、水相を３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を２×５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮して、薄褐色油とした。真空下の貯蔵により、褐色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、３．９１ｇの１−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）ブタ−３−エン−１−オールを白色ワックス状固体として得た。Ｍ＋＋Ｈ−Ｈ２Ｏ＝３８５ｍ／ｚ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝
７．５５ （ｄ，４ Ｈ），７．５１−７．４２ （ｍ，６ Ｈ），５．９１ （ｍ，１Ｈ），５．１９−５．１０ （ｍ，３ Ｈ），５．０１ （ｄ，１ Ｈ），４．９０ （ｄ，１ Ｈ），４．７８ （ｓ，２Ｈ），３．３５ （ｄ，１ Ｈ），２．７６ （ｍ，１ Ｈ），２．５５ （ｍ，１ Ｈ），２．３９ （ｓ，３Ｈ），２．３２ （ｓ，３Ｈ），２．３１ （ｓ，３Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ５：１−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）−３−ブテン
１−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（３．７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｅｔ３ＳｉＨ（１２ｍＬ、９４．４ｍｍｏｌ）で処理した。この透明無色溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０．５ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を未希釈で３分間かけて添加し、これにより、溶液が暗色になり、発熱した。反応槽を室温水浴に入れ、１．２５時間撹拌させた。反応物を回転蒸発によって濃縮して黄色油とし、残留物を１００ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に溶解した。これに、５０ｍＬの２．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３を添加し、層を分離し、水相を３×５０ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機物を５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）−３−ブテン（３．６ｇ）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．５１ （ｄ，４ Ｈ），７．４４−７．３５ （ｍ，６ Ｈ），５．９０ （ｍ，１ Ｈ），５．０６ （ｄ，１ Ｈ），４．９７ （ｄ，１ Ｈ），４．７８ （ｓ，２Ｈ），４．７４ （ｓ，２Ｈ），２．７４ （ｍ，２ Ｈ），２．２７−２．２４ （ｍ，９
Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ６：４−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）ブタン−１−オール
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）−３−ブテン（１．１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、室温の９−ＢＢＮ（５６０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。２．５時間後、透明無色溶液を２．５ＭのＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて３５％ｗ／ｗのＨ２Ｏ２（５ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。添加中、氷浴浸漬によって内部反応温度を３５℃未満に保った。二相溶液を室温で１．５時間撹拌し、３５ｍＬの酢酸イソプロピルを添加し、層を分離した。水相を３×２５ｍＬの酢酸イソプロピルで抽出し、合わせた有機物を２×２５ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、７４１ｍｇの４−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）ブタン−１−オールを透明無色油として得た。４０５ｍ／ｚのＭ＋＋Ｈ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．５０ （ｄ，４ Ｈ），７．４４−７．３５ （ｍ，６ Ｈ），４．７６ （ｓ，２Ｈ），４．７４ （ｓ，２Ｈ），３．６２ （ｑ，２ Ｈ），２．６８ （ｍ，２ Ｈ），２．２６ （ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２３ （ｍ，６ Ｈ），１．６１ （ｍ，２ Ｈ ＋ ２） ｐｐｍ。
ステップ７：４−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）ブタナール
０℃の１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）ブタン−１−オール（６４０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のデスマーチンペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｏｎａｔｅ）（８６０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液で処理し、薄黄色の濁った溶液を室温で１．２５時間撹拌した。濁った白色溶液を、約０．５ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ３を含有する１０ｍＬの１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３の溶液上に注ぎ、２０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、水相を３×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色〜白色固体とした。固体を５ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、濾過し、残留固体をＥｔＯＡｃですすいだ。合わせた洗液を２℃で終夜貯蔵し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、５３０ｍｇの４−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）ブタナールを収集した。４０３ｍ／ｚのＭＳ Ｍ＋＋Ｈ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝ ９．６７ （ｔ，１ Ｈ），７．５２−７．４８ （ｍ，２ Ｈ），７．４５−７．３６ （ｍ，６ Ｈ），４．７５ （ｓ，２Ｈ），４．７４ （ｓ，２Ｈ），２．６９ （ｔ，２
Ｈ），２．４４ （ｔｄ，２Ｈ），２．２７ （ｓ，３Ｈ），２．２４ （ｓ，６ Ｈ），１．８４ （五重線，２ Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ８：４−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）ブタン酸
ＤＭＦ（１１．５ｍＬ）中の４−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）ブタナール（４５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加して、濁った白色溶液を得た。懸濁液を終夜激しく撹拌し、１０ｍＬの２．５Ｍ ＨＣｌ上に注ぎ、溶液が透明になるまで撹拌した。発熱が治まった後、酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）（２５ｍＬ）を添加した。有機物を、２×１０ｍＬの２．５Ｍ ＨＣｌ、１×１０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮により、４３５ｍｇの４−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）ブタン酸を白色固体として得た。４１９ｍ／ｚのＭＳ Ｍ＋＋Ｈ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．５０ （ｍ，４ Ｈ），７．４３−７．３４ （ｍ，６ Ｈ），４．７５ （ｓ，２Ｈ），４．７４ （ｓ，２Ｈ），２．７１ （ｔ，２ Ｈ），２．３７ （ｔ，２ Ｈ），２．２６
（ｓ，３Ｈ），２．２６ （ｓ，６ Ｈ），１．８５ （ｓ，２Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ９：４−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ−プロピルブタンアミド
３ｍＬのＴＨＦ中の４−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）ブタン酸（３２５ｍｇ）の溶液を、カルボニルジイミダゾール（１７７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理した。濁った黄色溶液を室温で１．５時間撹拌した。１回の分量の約０．４５ｍｍｏｌを、２ｍＬのＴＨＦ中のｎ−プロピルアミン（１５５μＬ、１１１ｍｇ）の溶液に添加し、終夜撹拌させた。反応混合物を濃縮してピンク色〜黄褐色固体とし、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１×３ｍＬの２．５Ｍ ＨＣｌ、１×３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、２×２ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１１７ｍｇの４−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ−プロピルブタンアミドを白色粉末として得た。４６０ｍ／ｚのＭＳ Ｍ＋＋Ｈ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．５０ （ｍ，４ Ｈ），７．４４−７．３５ （ｍ， ６ Ｈ），５．４７ （ｂｒ ｍ，１ Ｈ），４．７４ （ｓ，２Ｈ），４．７３ （ｓ，２Ｈ），３．０３ （ｑ，２ Ｈ），２．７０ （ｔ，２ Ｈ），２．２７ （ｓ，３Ｈ），２．２５ （ｓ，３Ｈ），２．２３ （ｓ，３Ｈ），２．１４ （ｔ，２ Ｈ），１．８４ （五重線，２ Ｈ），１．３９ （ｍ，２ Ｈ），０．８４ （ｔ，３ Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ１０：Ｎ−プロピル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の４−（２，５−ビス（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル）−Ｎ−プロピルブタンアミド（１７６．６ｍｇ）の撹拌溶液を、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、５重量％のＰｄ）で処理し、Ｈ２でスパージし、４０℃に２．２５時間加熱した。反応物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体を２×３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、濃縮により褐色油とし、これを静置して凝固させた。粗製ハイドロキノンを１ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、１．５ｍＬの１Ｍ ＣＡＮ水溶液を添加した（１．５ｍｍｏｌ、３．９当量）。０．２５時間後、５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、有機物を４×３ｍＬの飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄した。合わせた水層を２×３ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、Ｎ−プロピル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミドを黄色固体（７８．０ｍｇ）として得た。ＭＳ Ｍ＋＋Ｈ ２７８；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝ ５．８３ （ｍ，１ Ｈ），３．２４ （ｑ，２ Ｈ），２．５０ （ｔ，２ Ｈ），２．２２ （ｔ，２ Ｈ），２．０８ （ｓ，３Ｈ），１．９７ （ｓ，６Ｈ），１．７１ （五重線，２ Ｈ），１．５４ （ｍ，２ Ｈ），０．９２ （ｔ，３ Ｈ） ｐｐｍ。
生物学的実施例
（実施例Ａ）
フリートライヒ運動失調症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
初期スクリーンは、レドックス障害の寛解に有効な化合物を同定するために実施した。試験試料、４種の基準化合物（イデベノン、デシルユビキノン、トロロックスおよび酢酸α−トコフェロール）および溶媒対照を、Ｊａｕｓｌｉｎら、Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ．、１１巻（２４号）：３０５５頁（２００２年）、Ｊａｕｓｌｉｎら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、１７巻：１９７２〜４頁（２００３年）、および国際特許出願第ＷＯ２００４／００３５６５号に記載されている通り、Ｌ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン（ＢＳＯ）の添加によってストレスを受けたＦＲＤＡ線維芽細胞を救済するそれらの能力について試験した。フリートライヒ運動失調症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞は、グルタチオン（ＧＳＨ）シンテターゼの特異的阻害剤であるＬ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン（ＢＳＯ）によるＧＳＨのデノボ合成の阻害に対して高感受性であることを示した（Ｊａｕｓｌｉｎら、Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ．、１１巻（２４号）：３０５５頁（２００２年））。この特定のＢＳＯにより媒介される細胞死は、α−トコフェロール、セレンまたは小分子グルタチオンペルオキシダーゼ模倣体等、抗酸化物質または抗酸化経路に関わる分子の投与によって予防することができる。しかしながら、抗酸化物質は、それらの力価、すなわち、ＢＳＯによってストレスを受けたＦＲＤＡ線維芽細胞を救済することができる濃度が異なる。
ＭＥＭ（アミノ酸およびビタミンが豊富な培地、カタログ番号１−３１Ｆ２４−Ｉ）およびＭｅｄｉｕｍ １９９（Ｍ１９９、カタログ番号１−２１Ｆ２２−Ｉ）（アール平衡塩含、フェノールレッド不含）は、Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔから購入した。ウシ胎仔血清は、ＰＡＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。塩基性線維芽細胞成長因子および上皮成長因子は、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈから購入した。ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン混合物、Ｌ−ブチオニン（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン、酢酸（＋）−α−トコフェロール、デシルユビキノン、およびウシ膵臓由来のインスリンは、Ｓｉｇｍａから購入した。トロロックス（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）は、Ｆｌｕｋａから入手した。イデベノンは、Ｃｈｅｍｏ Ｉｂｅｒｉｃａから入手した。カルセインＡＭは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓから購入した。１２５ｍｌのＭ１９９ ＥＢＳ、５０ｍｌのウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミン、１０μｇ／ｍｌのインスリン、１０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦおよび１０ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦを合わせることによって細胞培養培地を作製し、体積が５００ｍｌになるまでＭＥＭ ＥＢＳを添加した。４４４ｍｇのＢＳＯを２００ｍｌの培地に溶解し、その後、濾過滅菌を行うことにより、１０ｍＭのＢＳＯ溶液を調製した。実験の経過中、この溶液を＋４℃で貯蔵した。細胞は、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ（Ｃａｍｄｅｎ、ＮＪ；保管番号ＧＭ０４０７８）から入手し、１０ｃｍの組織培養プレート中で増殖させた。３日ごとに、細胞を１：３比で分割した。
試験試料を１．５ｍｌのガラスバイアルに投入した。化合物を、ＤＭＳＯ、エタノールまたはＰＢＳで希釈して、５ｍＭの貯蔵液にした。溶解したら、それらを−２０℃で貯蔵した。基準抗酸化物質（イデベノン、デシルユビキノン、酢酸α−トコフェロールおよびトロロックス）をＤＭＳＯに溶解した。
試験試料は、下記のプロトコールに従ってスクリーニングした。
ＦＲＤＡ線維芽細胞を用いる培養は、液体窒素中で貯蔵された約５００，０００細胞を加えた１ｍｌのバイアルから開始した。細胞を、９つのプレートが利用可能になるまで３日ごとに１：３の比率で分割することにより、１０ｃｍの細胞培養皿に播種した。集密的になったら、線維芽細胞を収穫した。５４枚のマイクロタイタープレート（９６ウェル−ＭＴＰ）には、１００μｌの培地に３，０００細胞／ウェルを加えたものに相当する、計１４３０万個の細胞（８継代）を４８０ｍｌの培地に再懸濁させた。残った細胞は、繁殖のために１０ｃｍの細胞培養プレートに分布させた（５００，０００細胞／プレート）。プレートを、９５％の湿度および５％のＣＯ２を有する雰囲気中、３７℃で終夜インキュベートして、細胞を培養プレートに付着させた。
ＭＴＰ培地（２４３μｌ）をマイクロタイタープレートのウェルに添加した。試験化合物を解凍し、２４３μｌの培地を含有するウェルに７．５μｌの５ｍＭ貯蔵液を溶解して、１５０μＭの原液（ｍａｓｔｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）にした。原液からの連続希釈を作製した。単一の希釈ステップ間の期間は、可能な限り短く保った（概して１秒未満）。
プレートを細胞培養インキュベーター内で終夜保存した。翌日、１０μｌの１０ｍＭ ＢＳＯ溶液をウェルに添加し、１ｍＭの最終ＢＳＯ濃度にした。４８時間後、３つのプレートを位相差顕微鏡下で検査して、０％対照（ウェルＥ１−Ｈ１）中の細胞が明らかに死亡していることを検証した。すべてのプレートから培地を廃棄し、ペーパータオルの上に反転させたプレートを軽くたたくことにより、残った液体を除去した。
次いで、１．２μＭのカルセインＡＭを含有する１００μｌのＰＢＳを各ウェルに添加した。プレートを室温で５０〜７０分間インキュベートした。その時間の後、ＰＢＳを廃棄し、ペーパータオル上でプレートを軽くたたき、蛍光（励起／発光波長はそれぞれ４８５ｎｍおよび５２５ｎｍ）をＧｅｍｉｎｉ蛍光リーダーで読み取った。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（ＥＸＣＥＬは、表計算プログラムを表すＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）に取り込み、各化合物についてＥＣ５０濃度を算出するために使用した。
化合物を３回試験した、すなわち、実験を３回実施し、細胞の継代数は繰り返しごとに１だけ増加させた。
溶媒（ＤＭＳＯ、エタノール、ＰＢＳ）は、試験した最高濃度（１％）でも、非ＢＳＯ処理細胞の生存率に対する有害作用も有さず、ＢＳＯで処理した線維芽細胞に対する有益な影響も有さなかった。いずれの化合物も自己蛍光を示さなかった。非ＢＳＯ処理線維芽細胞の生存率を１００％として設定し、ＢＳＯおよび化合物で処理した細胞の生存率をこの値に対して算出した。
下記の表は、４つの対照化合物についてのＥＣ５０をまとめたものである。
本発明の特定の化合物、
・ １−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
・ ３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−１−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ３−エチル−１−メチル−１−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ Ｎ−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
・ １−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−３−エチル尿素；
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−メトキシ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
・ １−（２−モルホリノエチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ４−ベンジル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
・ １−（４−クロロベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ４−メチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・ ４−クロロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ １−（４−フルオロベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ Ｎ−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
・ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ４−アセチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−メチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−シアノ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ １−フェニル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−シクロプロパンカルボキサミド；
・ １−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
・ ２−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）プロパンアミド；
・ ２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）プロパンアミド；
・ ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）プロパンアミド；
・ ２−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ １−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（ピリジン−４−イルメチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ３−エチル−１−メチル−１−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（ピリジン−３−イルメチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
・ Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）メタンスルホンアミド；
・ Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ １−エチル−３−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ５−（１，２−ジチオラン−３−イル）−Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ペンタンアミド；
・ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ｐ−トリル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−メチル−Ｎ−フェネチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−シアノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−（４−（インドリン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（イソインドリン−２−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２，３，５−トリメチル−６−（４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；および・ ２，２−ジメチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
等は、約１５０ｎＭ未満のＥＣ５０でＦＲＤＡに対する保護を呈した。
（実施例Ｂ）
ハンチントン病患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
ＦＲＤＡ細胞をＣｏｒｉｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓから入手したハンチントン病細胞（Ｃａｍｄｅｎ、ＮＪ；保管番号ＧＭ ０４２８１）で代用した以外は実施例Ａに記載されている通りのスクリーンを使用して、本発明の化合物を試験した。化合物を、ハンチントン病患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救済するそれらの能力について試験した。
本発明の特定の化合物、
・ １−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
・ ３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−１−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ Ｎ−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
・ １−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−メトキシ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
・ １−（２−モルホリノエチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ４−ベンジル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・ １−（４−クロロベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ４−メチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・ ４−アセチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・ ４−オキソ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
・ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ １−（４−フルオロベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ４−アセチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−メチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）プロパンアミド；
・ ２−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ １−（４−クロロベンジル）−１−メチル−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ １−（ピリジン−４−イルメチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（ピリジン−３−イルメチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
・ Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）メタンスルホンアミド；
・ Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ １−エチル−３−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ５−（１，２−ジチオラン−３−イル）−Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ペンタンアミド；
・ Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ヘキサンアミド；
・ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−フェネチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ｐ−トリル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−メチル−Ｎ−フェネチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−シアノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−メチル−Ｎ−プロピル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−クロロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−（４−（インドリン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（イソインドリン−２−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；および
・ ２，２−ジメチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
等は、約１５０ｎＭ未満のＥＣ５０でハンチントン病に対する保護を呈した。
（実施例Ｃ）
レーバー遺伝性視神経症患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
ＦＲＤＡ細胞をＣｏｒｉｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓから入手したレーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）細胞（Ｃａｍｄｅｎ、ＮＪ；保管番号ＧＭ０３８５８）で代用した以外は実施例Ａに記載されている通りにして、本発明の化合物をスクリーニングした。化合物を、ＬＨＯＮ患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救済するそれらの能力について試験した。
本発明の特定の化合物、
・ １−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
・ ３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−１−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−３−エチル尿素；
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−メトキシ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
・ １−（２−モルホリノエチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ４−ベンジル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
・ １−（４−クロロベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ４−メチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・ ４−アセチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・ ４−オキソ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
・ Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ニコチンアミド；
・ ４−クロロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ １−（４−フルオロベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ Ｎ−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
・ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ４−アセチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−メチル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−シアノ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ １−フェニル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）シクロプロパン カルボキサミド；
・ ２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ １−（４−クロロベンジル）−１−メチル−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ １−（ピリジン−４−イルメチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（ピリジン−３−イルメチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
・ Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）メタンスルホンアミド；
・ Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ １−エチル−３−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ５−（１，２−ジチオラン−３−イル）−Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ペンタンアミド；
・ Ｎ−（２−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ヘキサンアミド；
・ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（４−（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；・ Ｎ−フェネチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ｐ−トリル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−メチル−Ｎ−フェネチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−シアノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−（４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−３−メチル−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−クロロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−（４−（インドリン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（イソインドリン−２−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；および
・ ２，２−ジメチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
等は、約１５０ｎＭ未満のＥＣ５０でＬＨＯＮに対する保護を呈した。
（実施例Ｄ）
パーキンソン病患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
ＦＲＤＡ細胞をＣｏｒｉｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓから入手したパーキンソン病（ＰＤ）細胞（Ｃａｍｄｅｎ、ＮＪ；保管番号ＡＧ２０４３９）で代用した以外は実施例Ａに記載されている通りにして、本発明の化合物をスクリーニングした。化合物を、パーキンソン病患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救済するそれらの能力について試験した。
本発明の特定の化合物、
・ １−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
・ Ｎ−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
・ １−（２−（５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ４−メトキシ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
・ ４−ベンジル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・ １−（４−クロロベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ４−クロロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−フルオロ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ １−（４−フルオロベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ ４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ １−（ピリジン−４−イルメチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（ピリジン−３−イルメチル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ｐ−トリル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−２−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−クロロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−（４−（インドリン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（イソインドリン−２−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；および
・ ２，２−ジメチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
等は、約１５０ｎＭ未満のＥＣ５０でＰＤに対する保護を呈した。
（実施例Ｅ）
ＣｏＱ１０欠損患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
ＦＲＤＡ細胞を、ＣｏＱ２突然変異を持つＣｏＱ１０欠損患者から得られた細胞で代用した以外は実施例Ａに記載されているものと同様のスクリーンを使用して、本発明の化合物を試験した。化合物を、ＣｏＱ１０欠損患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救済するそれらの能力について試験した。
本発明の特定の化合物、
・ ４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ４−シアノ−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）ベンズアミド；
・ １−フェニル−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）シクロプロパン カルボキサミド；
・ １−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド；
・ ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジ
オキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）プロパンアミド；
・ ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）プロパンアミド；
・ ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）プロパンアミド；
・ ２−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）アセトアミド；
・ １−（４−クロロベンジル）−１−メチル−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ １−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）エチル）尿素；
・ Ｎ−フェネチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ｐ−トリル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−クロロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロフェネチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ ２−（４−（インドリン−１−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（イソインドリン−２−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ ２−（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−オキソブチル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
・ Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
・ Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；および
・ ２，２−ジメチル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタンアミド；
等は、約１５０ｎＭ未満のＥＣ５０でＣｏＱ１０欠損症に対する保護を呈した。
（実施例Ｆ）
薬物中毒性難聴スクリーニング用のインビトロ系
Ｋａｌｉｎｅｃ，Ｇ．ら、Ａｕｄｉｏｌ． Ｎｅｒｏｏｔｏｌ．、２００３年；８巻、１７７〜１８９頁に記載されている通りの、遺伝子導入マウスＩｍｍｏｒｔｏｍｏｕｓｅ（商標）蝸牛の長期培養由来の条件付き不死化聴覚ＨＥＩ−ＯＣ１細胞を、許容条件下、３３℃、１０％ＣＯ２で、１０％のＦＢＳを含有する高グルコースダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に維持した。細胞を化合物とともに終夜前処理し、２４時間の５０ｕＭシスプラチンインキュベーション後、カスパーゼ３／７活性によってアポトーシスを検出した。賦形剤中単独でインキュベートした細胞を対照とした。
（実施例Ｇ）
自閉症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
スクリーンは、ＡＳＤの寛解に有効な化合物を同定するために実施する。試験試料および溶媒対照を、Ｌ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン（ＢＳＯ）の添加によってストレスを受けたＡＳＤ線維芽細胞を救済するそれらの能力について試験する。
ＭＥＭ（アミノ酸およびビタミンが豊富な培地、カタログ番号Ｇｉｂｃｏ １１９６５）およびウシ胎仔血清は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手する。塩基性線維芽細胞成長因子および上皮成長因子は、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈから購入する。ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン混合物、Ｌ−ブチオニン（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン、およびウシ膵臓由来のインスリンは、Ｓｉｇｍａから購入する。カルセインＡＭは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｐｒｏｂｅｓから購入する。７５ｍｌのウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミン、１０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦおよび１０ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦを合わせることによって細胞培養培地（ＡＴＰ）を作製し、体積が５００ｍｌになるまでＭＥＭ ＥＢＳを添加する。４４４ｍｇのＢＳＯを２００ｍｌの培地に溶解し、その後、濾過滅菌を行うことにより、１０ｍＭのＢＳＯ溶液を調製する。実験の経過中、この溶液を＋４℃で貯蔵する。Ｍｅｄｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｔｉｃｓ、Ａｔｌａｎｔａ、Ｇａ．のＪ．Ｍ．Ｓｈｏｆｆｎｅｒ博士から入手した細胞を、１０ｃｍの組織培養プレート中で増殖させる。毎週、細胞を１：３比で分割する。
試料を１．５ｍｌのガラスバイアルに投入する。化合物を、ＤＭＳＯ、エタノールまたはＰＢＳで希釈して、５ｍＭの貯蔵液にする。溶解したら、それを−２０℃で貯蔵する。
試料は、下記のプロトコールに従ってスクリーニングする。
ＡＳＤ線維芽細胞を用いる培養は、液体窒素中で貯蔵された約５００，０００細胞を加えた１ｍｌのバイアルから開始する。細胞を、９つのプレートが利用可能になるまで毎週１：３の比率で分割することにより、１０ｃｍの細胞培養皿に播種する。集密的になったら、線維芽細胞を収穫する。５４枚のマイクロタイタープレート（９６ウェル−ＭＴＰ）には、１００μｌの培地に３，０００細胞／ウェルを加えたものに相当する、計１４３０万個の細胞（８継代）を４８０ｍｌの培地に再懸濁させる。残った細胞は、繁殖のために１０ｃｍの細胞培養プレートに分布させる（５００，０００細胞／プレート）。プレートを、９５％の湿度および５％のＣＯ２を有する雰囲気中、３７℃で終夜インキュベートして、細胞を培養プレートに付着させる。
ＭＴＰ培地（２４３μｌ）をマイクロタイタープレートのウェルに添加する。試験化合物を解凍し、２４３μｌの培地を含有するウェルに７．５μｌの５ｍＭ貯蔵液を溶解して、１５０μＭの原液にする。原液からの連続希釈を作製する。単一の希釈ステップ間の期間は、可能な限り短く保つ（概して１秒未満）。
プレートを細胞培養インキュベーター内で終夜保存する。翌日、１０μｌの１０ｍＭ ＢＳＯ溶液をウェルに添加し、１ｍＭの最終ＢＳＯ濃度にする。４８時間後、３つのプレートを位相差顕微鏡下で検査して、０％対照（ウェルＥ１−Ｈ１）中の細胞が明らかに死亡していることを検証する。すべてのプレートから培地を廃棄し、ペーパータオルの上に反転させたプレートを軽くたたくことにより、残った液体を除去する。
次いで、１．２μＭのカルセインＡＭを含有する１００μｌのＰＢＳを各ウェルに添加する。プレートを室温で５０〜７０分間インキュベートする。その時間の後、ＰＢＳを廃棄し、ペーパータオル上でプレートを軽くたたき、蛍光（励起／発光波長はそれぞれ４８５ｎｍおよび５２５ｎｍ）をＧｅｍｉｎｉ蛍光リーダーで読み取る。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（登録商標）に取り込み、各化合物についてＥＣ５０濃度を算出するために使用する。
化合物を３回試験する、すなわち、実験を３回実施し、細胞の継代数は繰り返しごとに１だけ増加させる。
溶媒（ＤＭＳＯ、エタノール、ＰＢＳ）は、試験した最高濃度（１％）でも、非ＢＳＯ処理細胞の生存率に対する有害作用も有さず、ＢＳＯで処理した線維芽細胞に対する有益な影響も有さない。いずれの化合物も自己蛍光を示さない。非ＢＳＯ処理線維芽細胞の生存率を１００％として設定し、ＢＳＯおよび化合物で処理した細胞の生存率をこの値に対して算出する。
本発明の特定の化合物は、３００ｎＭ未満のＥＣ５０でＡＳＤに対する保護を呈する場合に活性であるとみなされる。
確認のための引用によって本明細書において参照したすべての刊行物、特許、特許出願および公開された特許出願の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
明瞭な理解を目的として、説明および実施例によって前述の発明を若干詳細に記述してきたが、ある一定の小改正および修正が実践されるであろうことが当業者には明らかである。したがって、これらの記述および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

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  1. 本願明細書に記載された発明。
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