JP2013224330A - ミトコンドリア病および他の症状の処置のためのレドックス活性化治療の側鎖変異体およびエネルギーバイオマーカーの調節 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】フリードライヒ運動失調症(FRDA)、レーバー遺伝性視神経症(LHON)、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中様症状(MELAS)、またはカーンズ・セイアー症候群(KSS)などのミトコンドリア病の治療方法または抑制方法のみならず、本発明の方法において有用な化合物についても開示する。他の疾患の治療に有用な方法および化合物も開示する。対象者の代謝状態および治療の効果の評価に有用なエネルギーバイオマーカーも開示する。エネルギーバイオマーカーを調節し、正常化し、または強化する方法のみならず、かかる方法に有用な化合物も開示する。
【選択図】なし
Description
本出願は、2006年2月22日に出願された米国仮特許出願第60/776,028号および2006年12月6日に出願された米国仮特許出願第60/873,395号の優先利益を主張する。これらの出願の全内容は、本明細書中で参考として援用される。
本出願は、フリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症、カーンズ・セイアー症候群、およびミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中などのミトコンドリア障害による病気の治療または抑制、および対象者のエネルギーバイオマーカーの調節に有用な組成物および方法を開示する。
ミトコンドリアは真核細胞内の小器官であり、俗に細胞の「発電所」と呼ばれる。アデノシン三リン酸(ATP)分子は、細胞内のエネルギー「通貨(currency)」またはエネルギー担体として機能し、真核細胞は、ミトコンドリアにより行われる生化学プロセスからこれらのATPの大部分を得る。これらの生化学プロセスは、クエン酸サイクル(トリカルボン酸サイクル、またはクレブスサイクル)を含み、これにより、酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)から還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH+H+)が生成し、NADH+H+がNAD+に再び酸化される際に酸化的リン酸化が生じる。(クエン酸サイクルはさらに、フラビンアデニンジヌクレオチドすなわちFADをFADH2に還元し;FADH2はさらに、酸化的リン酸化に関与する。)
NADH+H+の酸化により放出された電子は、呼吸鎖として知られる一連のたんぱく質複合体(複合体I、複合体II、複合体III、および複合体IV)を往復する。これらの複合体は、糸粒体(ミトコンドリア)の内膜に組み込まれる。複合体IVは、呼吸鎖の最終段階で電子を酸素に移し、これを水に還元する。これらの電子が複合体を行き来する際に放出されたエネルギーは、糸粒体(ミトコンドリア)の内膜内外でのプロトン勾配の生成に使用され、それにより内膜内外に電気化学ポテンシャルを生成する。別のたんぱく質複合体である複合体V(複合体I、II、IIIおよびIVと直接関連付けられていない)は、電気化学勾配により蓄えられたエネルギーを使用し、ADPをATPに変換する。
ここでR1、R2、およびR3は−H、−C1−C5アルキル、−C1−C5ハロアルキル、−C2−C5アルケニル、−C2−C5ハロアルケニル、−C2−C5アルキニル、−C2−C5ハロアルキニル、−O−R5、−S−R5、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、および−NR5R6からなる群から独立に選択され;ここでR5およびR6は−H、−C1−C5アルキル、−C3−C6シクロアルキル、−C1−C5ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C0−C8アルキル、および−(C=O)−C0−C8アルキル−C6−C10アリール−C0−C8アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたR5およびR6は結合して環を形成する;
ここでR4は1〜32の炭素原子および化学的に可能であって任意に組合せられる単結合、二重結合、または三重結合を任意の数含む直鎖基または分枝基を表わす;
ここでXは−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−N3、−NR7R8および−OR9からなる群から選択される;
ここでR7およびR8は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキルから独立に選択されるかまたは、R7およびR8のいずれか一つは−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21からなる群から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2アラルキルに随意に組込むことができ、R7またはR8の他方は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたR7およびR8は結合して環を形成するかまたは、R7は−(CH2)p−であり、R8は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R7およびR8はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR7およびR8およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる;
ここでR9は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキル、−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、ここで−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2に随意に組込むことができる;
但し、R1およびR2の両方が−OMeであり、かつ、R3が−Meである場合、Xは−Hでも−OHでもない;
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができる;
ここでR1、R2、およびR3は−H、−C1−C5アルキル、−C1−C5ハロアルキル、−C2−C5アルケニル、−C2−C5ハロアルケニル、−C2−C5アルキニル、−C2−C5ハロアルキニル、−O−R5、−S−R5、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、および−NR5R6からなる群から独立に選択され;ここでR5およびR6は−H、−C1−C5アルキル、−C3−C6シクロアルキル、−C1−C5ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C0−C8アルキル、および−(C=O)−C0−C8アルキル−C6−C10アリール−C0−C8アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたR5およびR6は結合して環を形成する;
ここでR4は−H、−O−R5、−S−R5、−F、−Cl、−Br、−I、および−NR5R6からなる群から選択される;
ここでXは−H、−NR7R8、−OR9、および−(CH2)2C(CH3)2OHからなる群から選択される;
ここでR7およびR8は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキルから独立に選択されるかまたは、R7およびR8のいずれか一つは−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21からなる群から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、かつ、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2アラルキルに随意に組込むことができ、R7またはR8の他方は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたR7およびR8は結合して環を形成するかまたは、R7は−(CH2)p−であり、R8は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R7およびR8はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR7およびR8およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる;
ここでR9は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキル、−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2に随意に組込むことができる;
但し、n=3であり、かつ、R4が−Hまたは−OHである場合、Xは−Hでなく、R1およびR2が−OMeであり、かつ、R3が−Meである場合、R4は−Hでも−OHでもないかまたは、Xは−Hでも−OHでも−(CH2)2C(CH3)2OHでもないかのいずれかである;
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
酸素種レベル;酸素消費レベル(VO2);二酸化炭素放出量レベル(VCO2);呼吸商(VCO2/VO2);運動耐性;および無酸素性作業閾値からなる群から選択することができる。
ここでR1、R2、およびR3は−H、−C1−C5アルキル、−C1−C5ハロアルキル、−C2−C5アルケニル、−C2−C5ハロアルケニル、−C2−C5アルキニル、−C2−C5ハロアルキニル、−S−R5、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、および−NR5R6からなる群から独立に選択され、R1、R2、およびR3の少なくとも一つは−C2−C5アルキルから独立に選択される;
ここでR5およびR6は−H、−C1−C5アルキル、−C3−C6シクロアルキル、−C1−C5ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C0−C8アルキル、−(C=O)−C0−C8アルキル−C6−C10アリール−C0−C8アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたR5およびR6は結合して環を形成する;
ここでR4は1〜32の炭素原子および化学的に可能であって任意に組合せられる単結合、二重結合、または三重結合を任意の数含む直鎖基または分枝基を表わす;
ここでXは−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−N3、−NR7R8、および−OR9からなる群から選択される;
ここでR7およびR8は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキルから独立に選択されるかまたは、R7およびR8のいずれか一つは−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21からなる群から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2アラルキルに随意に組込むことができ、R7またはR8の他方は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたR7およびR8は結合して環を形成するかまたは、R7は−(CH2)p−であり、R8は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R7およびR8はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR7およびR8およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる;
ここでR9は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキル、−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、かつ、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2に随意に組込むことができる;
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
ここでR3は−H、−C1−C5アルキル、−C1−C5ハロアルキル、−C2−C5アルケニル、−C2−C5ハロアルケニル、−C2−C5アルキニル、−C2−C5ハロアルキニル、−S−R5、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、および−NR5R6からなる群から選択され;R5およびR6は−H、−C1−C5アルキル、−C3−C6シクロアルキル、−C1−C5ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C0−C8アルキル、−(C=O)−C0−C8アルキル−C6−C10アリール−C0−C8アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたR5およびR6は結合して環を形成する;
ここでR4は1〜32の炭素原子および化学的に可能であって任意に組合せられる単結合、二重結合、または三重結合を任意の数含む直鎖基または分枝基を表わす;
ここでXは−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−N3、−NR7R8、および−OR9からなる群から選択される;
ここでR7およびR8は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキルから独立に選択されるかまたは、R7およびR8のいずれか一つは−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21からなる群から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は-(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数
であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2アラルキルに随意に組込むことができ、R7またはR8の他方は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたR7およびR8は結合して環を形成するかまたは、R7は-(CH2)
p−であり、R8は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R7およびR8はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR7およびR8およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる;
ここでR9は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキル、−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2に随意に組込むことができる;
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
ここでR1、R2、およびR3は−H、−C1−C5アルキル、−C1−C5ハロアルキル、−C2−C5アルケニル、−C2−C5ハロアルケニル、−C2−C5アルキニル、−C2−C5ハロアルキニル、−S−R5、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、および−NR5R6からなる群から独立に選択され;ここでR5およびR6は−H、−C1−C5アルキル、−C3−C6シクロアルキル、−C1−C5ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C0−C8アルキル、および−(C=O)−C0−C8アルキル−C6−C10アリール−C0−C8アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたR5およびR6は結合して環を形成する;
ここでR4は−(CH2)nC(CH3)2−であり、ここでnは0以上15以下の整数である;
ここでXは−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−N3、−NR7R8、および−OR9からなる群から選択される;
ここでR7およびR8は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキルから独立に選択されるかまたは、R7およびR8のいずれか一つは−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21からなる群から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2アラルキルに随意に組込むことができ、R7またはR8の他方は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたR7およびR8は結合して環を形成するかまたは、R7は−(CH2)p−であり、R8は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R7およびR8はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR7およびR8およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる;
ここでR9は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキル、−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2に随意に組込むことができる;
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
ここでR1、R2、およびR3は−H、−C1−C5アルキル、−C1−C5ハロアルキル、−C2−C5アルケニル、−C2−C5ハロアルケニル、−C2−C5アルキニル、−C2−C5ハロアルキニル、−O−R5、−S−R5、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、および−NR5R6からなる群から独立に選択され;ここでR5は−C2−C5アルキル、−C3−C6シクロアルキル、−C1−C5ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、かつ、R6は−H、−C1−C5アルキル、−C3−C6シクロアルキル、−C1−C5ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C0−C8アルキル、および−(C=O)−C0−C8アルキル−C6−C10アリール−C0−C8アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたR5およびR6は結合して環を形成し;但し、R1、R2、およびR3の少なくとも一つは−OR5である;
ここでR4は1〜32の炭素原子および化学的に可能であって任意に組合せられる単結合、二重結合、または三重結合を任意の数含む直鎖基または分枝基を表わす;
ここでXは−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−N3、−NR7R8、および−OR9からなる群から選択される;
ここでR7およびR8は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキルから独立に選択されるかまたは、R7およびR8のいずれか一つは−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21からなる群から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2アラルキルに随意に組込むことができ、R7またはR8の他方は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたR7およびR8は結合して環を形成するかまたは、R7は−(CH2)p−であり、R8は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R7およびR8はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR7およびR8およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる;
ここでR9は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキル、−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2に随意に組込むことができる;
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
別の実施形態において、本発明は次式の化合物を包含している:
ここでR1、R2、およびR3は−H、−C1−C5アルキル、−C1−C5ハロアルキル、−C2−C5アルケニル、−C2−C5ハロアルケニル、−C2−C5アルキニル、−C2−C5ハロアルキニル、−O−R5、−S−R5、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、および−NR5R6からなる群から独立に選択される;
ここでR5は−H、−C2−C5アルキル、−C3−C6シクロアルキル、−C1−C5ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、R6は−H、−C1−C5アルキル、−C3−C6シクロアルキル、−C1−C5ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C0−C8アルキル、および−(C=O)−C0−C8アルキル−C6−C10アリール−C0−C8アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたR5およびR6は結合して環を形成する;
ここでR4は−(CH2)nC(CH3)2−であり、ここでnは0以上15以下の整数である;
ここでXは−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−N3、−NR7R8、および−OR9からなる群から選択される;
ここでR7およびR8は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキルから独立に選択されるかまたは、R7およびR8のいずれか一つは−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21からなる群から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2アラルキルに随意に組込むことができ、R7またはR8の他方は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたR7およびR8は結合して環を形成するかまたは、R7は−(CH2)p−であり、R8は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R7およびR8はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR7およびR8およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる;
ここでR9は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキル、−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2に随意に組込むことができる;
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができる;
式中、R1、R2およびR3は−H、−C1−C5アルキル、−C1−C5ハロアルキル、−C2−C5アルケニル、−C2−C5ハロアルケニル、−C2−C5アルキニル、−C2−C5ハロアルキニルから独立に選択され、かつ、R1、R2、およびR3の少なくとも一つは−C2−C5アルキル、−C1−C5ハロアルキル、−C2−C5アルケニル、−C2−C5ハロアルケニル、−C2−C5アルキニル、−C2−C5ハロアルキニルから独立に選択され;但し、R2が−C1−C5アルキルであり、かつ、R1が−Hである場合、R3は−Hでない;
ここでR4は−H、−O−R5、−S−R5、−F、−Cl、−Br、−I、および−NR5R6からなる群から選択され;Xは−H、−NR7R8、−OR9および−(CH2)2C(CH3)2OHからなる群から選択され;R5およびR6は−H、−C1−C5アルキル、−C3−C6シクロアルキル、−C1−C5ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C0−C8アルキル、および−(C=O)−C0−C8アルキル−C6−C10アリール−C0−C8アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたR5およびR6は結合して環を形成する;
ここでR7およびR8は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキルから独立に選択されるかまたは、R7およびR8のいずれか一つは−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21からなる群から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2アラルキルに随意に組込むことができ、R7またはR8の他方は−H、−C1−C8アルキルまたは、−C1−C8ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたR7およびR8は結合して環を形成するかまたは、R7は−(CH2)p−であり、R8は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R7およびR8はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR7およびR8およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる;
ここでR9は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキル、−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2に随意に組込むことができる;
但し、n=3、かつ、R4が−Hまたは−OHである場合、Xは−Hでない、
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができる;
式中、R1、R2およびR3は−Hまたは−C1−C5アルキル、−C1−C5ハロアルキル、−C2−C5アルケニル、−C2−C5ハロアルケニル、−C2−C5アルキニル、−C2−C5ハロアルキニルから独立に選択され;但し、R2が−C1−C5アルキルであり、かつ、R1が−Hである場合、R3は−Hでない;R4は−H、−O−R5、−S−R5、−F、−Cl、−Br、−I、および−NR5R6からなる群から選択され;Xは−NR7R8、−OR9、および−(CH2)2C(CH3)2OHからなる群から選択される;
ここでR5およびR6は−H、−C1−C5アルキル、−C3−C6シクロアルキル、−C1−C5ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C0−C8アルキル、および−(C=O)−C0−C8アルキル−C6−C10アリール−C0−C8アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたR5およびR6は結合して環を形成する;
ここでR7およびR8は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキルから独立に選択されるかまたは、R7およびR8のいずれか一つは−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21からなる群から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2アラルキルに随意に組込むことができ、R7またはR8の他方は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたR7およびR8は結合して環を形成するかまたは、R7は−(CH2)p−であり、R8は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R7およびR8はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR7およびR8およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる;
ここでR9は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキル、−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2に随意に組込むことができる;
但し、R1およびR2が−OMeであり、かつ、R3が−Meである場合、R4は−Hでも−OHでもないかまたは、Xは−OHでも−(CH2)2C(CH3)2OHでもないかのいずれかである;
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができる;
式中、R1、R2およびR3は−H、−C1−C5アルキル、−C1−C5ハロアルキル、−C2−C5アルケニル、−C2−C5ハロアルケニル、−C2−C5アルキニル、および−C2−C5ハロアルキニルから独立に選択され;但し、R2が−C1−C5アルキルであり、かつ、R1が−Hである場合、R3は−Hでない;
ここでR4はF、Cl、およびIからなる群から選択され;Xは−H、−NR7R8、−OR9、および−(CH2)2C(CH3)2OHからなる群から選択され;R5およびR6は−H、−C1−C5アルキル、−C3−C6シクロアルキル、−C1−C5ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C0−C8アルキル、および−(C=O)−C0−C8アルキル−C6−C10アリール−C0−C8アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されるR5およびR6は結合して環を形成する;
ここでR7およびR8は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキルから独立に選択されるかまたは、R7およびR8のいずれか一つは−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21からなる群から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2アラルキルに随意に組込むことができ、R7またはR8の他方は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されるR7およびR8は結合して環を形成するかまたは、R7は−(CH2)p−であり、R8は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R7およびR8はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR7およびR8およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる;
ここでR9は−H、−C1−C8アルキルまたは−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−C1−C8アルキル、−(C=O)−C1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHC1−C8アルキル、−(C=O)−NHC1−C8ハロアルキル、−(C=O)−NR20R21から独立に選択され、ここでR20は−(CH2)p−であり、R21は−(CH2)q−であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R20およびR21はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C1−C4アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR20およびR21およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC1−C8アルキル、−(C=O)−OC1−C8ハロアルキル、−S(O)2C1−C8アルキル、−S(O)2アリール、および−S(O)2に随意に組込むことができる;
または任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
アノシン(8−OHdG)レベル;活性酸素種レベル;酸素消費量(VO2)、二酸化炭素放出量(VCO2)、呼吸商(VCO2/VO2)を含む1つまたはそれ以上の様々なエネルギーバイオマーカーを調節するため、かつ運動不耐性を調節するため(または逆に、運動耐性を調節するため)および無酸素性作業閾値を調節するため、ミトコンドリア障害に苦しんでいる対象者に投与される。エネルギーバイオマーカーは、全血、血奬、髄液、脳室液、動脈血、静脈血、または任意の他の体液、体内ガス、またはかかる測定に有用な他の生体試料で測定可能である。一実施形態において、このレベルは、健康な対象者の値の約2標準偏差以内の値に調節される。別の実施形態において、このレベルは、健康な対象者の値の約1標準偏差以内の値に調節される。別の実施形態において、対象者のレベルは、調節前の対象者の少なくともプラスマイナス約10%のレベルで変更される。別の実施形態において、このレベルは、調節前の対象者の少なくともプラスマイナス約20%のレベルで変更される。別の実施形態において、このレベルは、調節前の対象者の少なくともプラスマイナス約30%のレベルで変更される。別の実施形態において、このレベルは、調節前の対象者の少なくともプラスマイナス約40%のレベルで変更される。別の実施形態において、このレベルは、調節前の対象者の少なくともプラスマイナス約50%のレベルで変更される。別の実施形態において、このレベルは、調節前の対象者の少なくともプラスマイナス約75%のレベルで変更される。別の実施形態において、このレベルは、調節前の対象者の少なくとも約100%プラスのレベルかまたは少なくとも約90%マイナスのレベルで変更される。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
ミトコンドリア障害を治療する、1つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法であって、式:
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ;
R 1 、R 2 、およびR 3 は−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニル、−O−R 5 、−S−R 5 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−N 3 、および−NR 5 R 6 からなる群から独立に選択され;ここでR 5 およびR 6 は−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 3 −C 6 シクロアルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル、および−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル−C 6 −C 10 アリール−C 0 −C 8 アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたR 5 およびR 6 は結合して環を形成し;
R 4 は1〜32個の炭素原子および化学的に可能であって任意に組合せられる単結合、二重結合、または三重結合を任意の数含む直鎖基または分枝基を表わし;
Xは−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−N 3、 −NR 7 R 8 および−OR 9 からなる群から選択され;
R 7 およびR 8 は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキルから独立に選択されるか、あるいはR 7 およびR 8 のうちのいずれか一つは−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH 2 ) p −であり、R 21 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、R 7 またはR 8 のうちの他方は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキルであるかあるいは、これらの群から選択されたR 7 およびR 8 は結合して環を形成するかまたは、R 7 は−(CH 2 ) p −であり、R 8 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 7 およびR 8 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 7 およびR 8 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ;
R 9 は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH2) p −であり、R 21 は−(CH2) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、ここで−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ;
但し、R 1 およびR 2 の両方が−OMeであり、かつ、R 3 が−Meである場合、Xは−Hでも−OHでもない;
の1つもしくはそれ以上の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物を治療上有効な量または有効量で被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目2)
R 1 、R 2 、およびR 3 が−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニル、−S−R 5 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−N 3 、および−NR 5 R 6 からなる群から独立に選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
R 1 、R 2 、およびR 3 が−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、および−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択される、項目2に記載の方法。
(項目4)
R 1 、R 2 、およびR 3 のうちの少なくとも一つが−C 2 −C 5 アルキル、−C 2 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択される、項目3に記載の方法。
(項目5)
R 1 、R 2 、およびR 3 のうちの少なくとも一つが−C 2 −C 5 アルキル、−C 2 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択され;但し、Xが−Hでない、項目4に記載の方法。
(項目6)
.R 1 、R 2 、およびR 3 のうちの少なくとも二つが−C 2 −C 5 アルキル、−C 2 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択される、項目4に記載の方法。
(項目7)
R 1 、R 2 、およびR 3 が−C 2 −C 5 アルキル、−C 2 −C 5 ハロアルキル−、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択される、項目6に記載の方法。
(項目8)
R 1 およびR 2 が−CH 3 であり;
R 4 が−CH 2 CH 2 −であり;
Xが−Hである、項目3に記載の方法。
(項目9)
1つまたはそれ以上の化合物が式:
の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物である、項目8に記載の方法。
(項目10)
R 1 およびR 2 が−CH 3 であり;
R 4 が結合であり;
Xが−OHである、項目3に記載の方法。
(項目11)
1つまたはそれ以上の化合物が式:
の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物である、項目10に記載の方法。
(項目12)
R 4 が−(CH 2 ) n C(CH 3 ) 2 −であり、
ここでnが0以上15以下の整数である、項目2に記載の方法。
(項目13)
Xが−Hまたは−OHである、項目12に記載の方法。
(項目14)
R 5 が−H、−C 2 −C 5 アルキル、−C 3 −C 6 シクロアルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目15)
R 5 が−C 2 −C 5 アルキルである、項目14に記載の方法。
(項目16)
R 1 、R 2 、およびR 3 のうちの少なくとも一つが−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、および−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択される、項目15に記載の方法。
(項目17)
R 1 、R 2 、およびR 3 のうちの少なくとも二つが−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、および−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択される、項目16に記載の方法。
(項目18)
R 1 、R 2 、およびR 3 が−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、および−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択される、項目17に記載の方法。
(項目19)
R 4 が−(CH 2 ) n C(CH 3 ) 2 −であり;
ここでnが0以上15以下の整数である、項目14に記載の方法。
(項目20)
Xが−Hまたは−OHである、項目19に記載の方法。
(項目21)
ミトコンドリア障害を治療する、1つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法であって、式:
ここでnは0以上9以下の整数であり、各単位は同一または異なっていてよく;
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ;
R 1 、R 2 、およびR 3 は−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニル、−O−R 5 、−S−R 5 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−N 3 、および−NR 5 R 6 からなる群から独立に選択され;R 5 およびR 6 は−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 3 −C 6 シクロアルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル、および−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル−C 6 −C 10 アリール−C 0 −C 8 アルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはこれらの群から選択されたR 5 およびR 6 は結合して環を形成し;
R 4 は−H、−O−R 5 、−S−R 5 、−F、−Cl、−Br、−I、およびNR 5 R 6 からなる群から選択され;
Xは−H、−NR 7 R 8 、−OR 9 、および−(CH 2 ) 2 C(CH 3 ) 2 OHからなる群から選択され;
R 7 およびR 8 は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキルから独立に選択されるか、あるいはR 7 およびR 8 のうちのいずれか一つは−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH 2 ) p −であり、R 21 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、R 7 またはR 8 のうちの他方は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたR 7 およびR 8 は結合して環を形成するか、またはR 7 は−(CH 2 ) p −であり、R 8 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 7 およびR 8 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基、R 7 およびR 8 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ;
R 9 は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH 2 ) p −であり、R 21 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ;
但し、n=3であり、かつ、R 4 が−Hまたは−OHである場合、Xは−Hでなく、
R 1 およびR 2 が−OMeであり、かつ、R 3 が−Meである場合、R 4 は−Hでも−OHでもないかまたは、Xは−Hでも−OHでも−(CH 2 ) 2 C(CH 3 ) 2 OHでもないかのいずれかである;
の1つまたはそれ以上の化合物、あるいは任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物を治療上有効な量または有効量で被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目22)
R 1 、R 2 、およびR 3 が−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニル、−S−R 5 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−N 3 、および−NR 5 R 6 からなる群から独立に選択される、項目21に記載の方法。
(項目23)
R 1 、R 2 およびR 3 が−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニル、−S−R 5 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−N 3 および−NR 5 R 6 からなる群から独立に選択され;但し、R 1 が−C 1 −C 5 アルキルであり、かつ、R 2 が−Hである場合、R 3 は−Hでない、項目22に記載の方法。
(項目24)
R 1 、R 2 、およびR 3 が−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、および−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択される、項目22に記載の方法。
(項目25)
R 1 、R 2 およびR 3 が−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、および−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択され;但し、R 1 が−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニルまたは−C 2 −C 5 ハロアルキニルであり、かつ、R 2 が−Hである場合、R 3 は−Hでない、項目24に記載の方法。
(項目26)
R 1 、R 2 、およびR 3 のうちの少なくとも一つが−C 2 −C 5 アルキル、−C 2 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、および−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択される、項目25に記載の方法。
(項目27)
n=0である、項目26に記載の方法。
(項目28)
R 4 が−Hまたは−OHである、項目27に記載の方法。
(項目29)
1つまたはそれ以上の化合物が式:
の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物である、項目28に記載の方法。
(項目30)
R 1 、R 2 、およびR 3 のうちの少なくとも二つが−C 2 −C 5 アルキル、−C 2 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択される、項目26に記載の方法。
(項目31)
R 1 、R 2 、およびR 3 が−C 2 −C 5 アルキル、−C 2 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択される、項目30に記載の方法。
(項目32)
Xが−OHまたは−NH 2 である、項目25に記載の方法。
(項目33)
1つまたはそれ以上の化合物が次式:
の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物である、項目32に記載の方法。
(項目34)
Xが−(CH 2 ) 2 C(CH 3 ) 2 OHである、項目25に記載の方法。
(項目35)
1つまたはそれ以上の化合物が式:
の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物である、項目34に記載の方法。
(項目36)
R 4 が−H、−F、−Cl、−Br、−I、または−OHである、項目25に記載の方法。
(項目37)
R 4 が−F、−Cl、または−Iである、項目36に記載の方法。
(項目38)
1つまたはそれ以上の化合物が次式:
の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物である、項目37に記載の方法。
(項目39)
R 4 が−Hまたは−OHである、項目36に記載の方法。
(項目40)
1つまたはそれ以上の化合物が式:
の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物である、項目39に記載の方法。
(項目41)
医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目42)
前記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中様症状(MELAS);レーバー遺伝性視神経症(LHON);リー病;カーンズ・セイアー症候群(KSS);フリードライヒ運動失調症(FA);他の筋障害;心筋症;脳脊髄症;尿細管性アシドーシス;神経変性疾患;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);運動ニューロン疾患;他の神経学的疾患;癲癇;遺伝病;ハンチントン病;気分障害;統合失調症;双極性障害;加齢に伴う疾患;黄斑変性症;糖尿病;および癌からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目43)
前記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中様症状(MELAS);レーバー遺伝性視神経症(LHON);リー病;カーンズ・セイアー症候群(KSS);およびフリードライヒ運動失調症(FA)からなる群から選択される、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記エネルギーバイオマーカーが:全血液、血奬、髄液、または脳室液のいずれかにおける乳酸(乳酸塩)レベル;全血液、血奬、髄液、または脳室液のいずれかにおけるピルビン酸(ピルビン酸塩)レベル;全血液、血奬、髄液、または脳室液のいずれかにおける乳酸塩/ピルビン酸塩比;ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H + )レベル;NADPH(NADPH+H + )レベル;NADレベル;NADPレベル;ATPレベル;還元型補酵素Q(CoQ red )レベル;酸化型補酵素Q(CoQ ox )レベル;全補酵素Q(CoQ tot )レベル;酸化型シトクロムCレベル;還元型シトクロムCレベル;酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比;アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセトアセテート/β−ヒドロキシ酪酸塩比、8−ヒドロキシ−2'−
デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;活性酸素種レベル;酸素消費レベル(VO2);二酸化炭素放出量レベル(VCO2);呼吸商(VCO2/VO2);運動耐性;および無酸素性閾値からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目45)
前記被験体が:ミトコンドリア病である被験体;激しいかまたは長時間の身体活動を行っている被験体;慢性的なエネルギー問題を有する被験体;慢性的な呼吸器系の問題を有する被験体;妊娠女性;分娩中の妊娠女性;新生児;未熟児;極限環境に曝された被験体;高温環境に曝された被験体;寒冷環境に曝された被験体;平均未満の酸素量の環境に曝された被験体;平均より高い二酸化炭素量の環境に曝された被験体;平均より高い大気汚染レベルの環境に曝された被験体;肺病である被験体;平均未満の肺活量である被験体;結核患者;肺癌患者;気腫患者;嚢胞性線維症患者;手術から回復中の被験体;病気から回復中の被験体;急性外傷を受けている被験体;ショック状態の被験体;緊急の酸素投与を必要とする被験体;慢性的に酸素投与を必要とする被験体;老齢の被験体;エネルギー減退を経験する老齢の被験体;および慢性疲労に苦しんでいる被験体からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目46)
式:
の化合物であって、
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ;
R 1 、R 2 、およびR 3 は、−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニル、−S−R 5 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−N 3 、および−NR 5 R 6 からなる群から独立に選択され、R 1 、R 2 、およびR 3 のうちの少なくとも一つは−C 2 −C 5 アルキルから独立に選択され;
R 5 およびR 6 は、−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 3 −C 6 シクロアルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル、−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル−C 6 −C 10 アリール−C 0 −C 8 アルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはこれらの群から選択されたR 5 およびR 6 は結合して環を形成し;
R 4 は、1〜32個の炭素原子および化学的に可能であって任意に組合せられる単結合、二重結合、または三重結合を任意の数含む直鎖基または分枝基を表わし;
Xは、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−N 3、 −NR 7 R 8 、および−OR 9 からなる群から選択され;
R 7 およびR 8 は、−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキルから独立に選択されるかまたは、R 7 およびR 8 のうちのいずれか一つは−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH 2 ) p −であり、R 21 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、R 7 またはR 8 のうちの他方は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたR 7 およびR 8 は結合して環を形成するかまたは、R 7 は−(CH 2 ) p −であり、R 8 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 7 およびR 8 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 7 およびR 8 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ;
R 9 は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH 2 ) P −であり、R 21 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる;
化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
(項目47)
R 1 、R 2 、およびR 3 が、−Hまたは−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、および−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択され、R 1 、R 2 、およびR 3 のうちの少なくとも一つが、−C 2 −C 5 アルキル、−C 2 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、および−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択される、項目46に記載の化合物。
(項目48)
R 1 、R 2 、およびR 3 のうちの少なくとも一つが、−C 2 −C 5 アルキル、−C 2 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、および−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択され;但し、Xは−Hでない、項目47に記載の化合物。
(項目49)
R 1 、R 2 、およびR 3 のうちの少なくとも二つが−C 2 −C 5 アルキル、−C 2 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択される、項目46に記載の化合物。
(項目50)
R 1 、R 2 、およびR 3 が−C 2 −C 5 アルキル、−C 2 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択される、項目49に記載の化合物。
(項目51)
式:
の化合物であって、
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ;
R 3 は−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニル、−S−R 5 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−N 3 、および−NR 5 R 6 からなる群から選択され;R 5 およびR 6 は−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 3 −C 6 シクロアルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル、−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル−C 6 −C 10 アリール−C 0 −C 8 アルキルからなる群から独立に選択されるか、あるいはこれらの群から選択されたR 5 およびR 6 は結合して環を形成し;
R 4 は1〜32の炭素原子および化学的に可能であって任意に組合せられる単結合、二重結合、または三重結合を任意の数含む直鎖基または分枝基を表わし;
Xは−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−N 3 、−NR 7 R 8 、および−OR 9 からなる群から選択され;
R 7 およびR 8 は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキルから独立に選択されるかまたは、R 7 およびR 8 のいずれか一つは−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH 2 ) p −であり、R 21 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、そしてR 7 またはR 8 のうちの他方は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたR 7 およびR 8 は結合して環を形成するかまたは、R 7 は-(
CH 2 ) p −であり、R 8 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 7 およびR 8 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 7 およびR 8 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ;
R 9 は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH 2 ) p −であり、R 21 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる;
化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
(項目52)
1つまたはそれ以上の化合物が式:
の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物である、項目51に記載の化合物。
(項目53)
式:
の化合物であって、
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ;
R 1 、R 2 、およびR 3 は−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニル、−S−R 5 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−N 3 、および−NR 5 R 6 からなる群から独立に選択され;ここでR 5 およびR 6 は−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 3 −C 6 シクロアルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル、および−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル−C 6 −C 10 アリール−C 0 −C 8 アルキルからなる群から独立に選択されるか、またはこれらの群から選択されたR 5 およびR 6 は結合して環を形成し;
R 4 は−(CH 2 ) n C(CH 3 ) 2 −であり、ここでnは0以上15以下の整数であり;
Xは−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−N 3 、−NR 7 R 8 、および−OR 9 からなる群から選択され;
R 7 およびR 8 は、−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキルから独立に選択されるか、またはR 7 およびR 8 のうちのいずれか一つは−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH 2 ) p −であり、R 21 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、そしてR 7 またはR 8 のうちの他方は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキルであるか、またはこれらの群から選択されたR 7 およびR 8 は結合して環を形成するかまたは、R 7 は−(CH 2 ) p −であり、R 8 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 7 およびR 8 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 7 およびR 8 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ;
R 9 は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH 2 ) p −であり、R 21 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる;
化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
(項目54)
Xが−Hまたは−OHである、項目53に記載の化合物。
(項目55)
式:
の化合物であって、
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ;
R 1 、R 2 、およびR 3 は−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニル、−O−R 5 、−S−R 5 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−N 3 、および−NR 5 R 6 からなる群から独立に選択され;ここでR 5 は−C 2 −C 5 アルキル、−C 3 −C 6 シクロアルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、R 6 は−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 3 −C 6 シクロアルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル、および−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル−C 6 −C 10 アリール−C 0 −C 8 アルキルからなる群から独立に選択されるか、またはこれらの群から選択されたR 5 およびR 6 は結合して環を形成し;但し、R 1 、R 2 、およびR 3 のうちの少なくとも一つは−OR 5 であり;
R 4 は1〜32個の炭素原子および化学的に可能であって任意に組合せられる単結合、二重結合、または三重結合を任意の数含む直鎖基または分枝基を表わし;
Xは−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−N 3 、−NR 7 R 8 、および−OR 9 からなる群から選択され;
R 7 およびR 8 は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキルから独立に選択されるかまたは、R 7 およびR 8 のうちのいずれか一つは−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH 2 ) p −であり、R 21 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、そしてR 7 またはR 8 のうちの他方は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたR 7 およびR 8 は結合して環を形成するかまたは、R 7 は−(CH 2 ) p −であり、R 8 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 7 およびR 8 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 7 およびR 8 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ;
R 9 は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH 2 ) p −であり、R 21 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる;
化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
(項目56)
R 1 、R 2 、およびR 3 のうちの少なくとも二つが−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択される、項目55に記載の化合物。
(項目57)
R 1 、R 2 、およびR 3 が−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択される、項目56に記載の化合物。
(項目58)
式:
の化合物であって、
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ;
R 1 、R 2 、およびR 3 は−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニル、−O−R 5 、−S−R 5 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−N 3 、および−NR 5 R 6 からなる群から独立に選択され;
R 5 は−H、−C 2 −C 5 アルキル、−C 3 −C 6 シクロアルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、R 6 は−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 3 −C 6 シクロアルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル、および−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル−C 6 −C 10 アリール−C 0 −C 8 アルキルからなる群から独立に選択されるか、またはこれらの群から選択されたR 5 およびR 6 は結合して環を形成し;
R 4 は−(CH 2 ) n C(CH 3 ) 2 であり、ここでnは0以上15以下の整数であり;
Xは−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−N 3 、−NR 7 R 8 、および−OR 9 からなる群から選択され;
R 7 およびR 8 は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキルから独立に選択されるかまたは、R 7 およびR 8 のうちのいずれか一つは−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH 2 ) p −であり、R 21 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、そしてR 7 またはR 8 の他方は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたR 7 およびR 8 は結合して環を形成するかまたは、R 7 は−(CH 2 ) p −であり、R 8 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 7 およびR 8 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 7 およびR 8 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ;
R 9 は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH 2 ) p −であり、R 21 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 に随意に組込むことができる;
化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
(項目59)
Xが−Hまたは−OHである、項目58に記載の化合物。
(項目60)
式:
の化合物であって、
nは0以上9以下の整数であり、各単位は同一または異なっていてよく;
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ;
式中、R 1 、R 2 およびR 3 は−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択され、R 1 、R 2 、およびR 3 のうちの少なくとも一つは−C 2 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、および−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択され;但し、R 2 が−C 1 −C 5 アルキルであり、かつ、R 1 が−Hである場合、R 3 は−Hでなく;
R 4 は−H、−O−R 5 、−S−R 5 、−F、−Cl、−Br、−I、および−NR 5 R 6 からなる群から選択され;Xは−H、−NR 7 R 8 、−OR 9 および−(CH 2 ) 2 C(CH 3 ) 2 OHからなる群から選択され;R 5 およびR 6 は−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 3 −C 6 シクロアルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル、および−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル−C 6 −C 10 アリール−C 0 −C 8 アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたR 5 およびR 6 は結合して環を形成し;
R 7 およびR 8 は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキルから独立に選択されるかまたは、R 7 およびR 8 のうちのいずれか一つは−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH 2 ) p −であり、R 21 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、R 7 またはR 8 の他方は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたR 7 およびR 8 は結合して環を形成するかまたは、R 7 は−(CH 2 ) p −であり、R 8 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 7 およびR 8 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 7 およびR 8 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ;
R 9 は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH 2 ) p −であり、R 21 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ;
但し、n=3、かつ、R 4 が−Hまたは−OHである場合、Xは−Hでない、
化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
(項目61)
n=0である、項目60に記載の化合物。
(項目62)
R 4 が−Hまたは−OHである、項目61に記載の化合物。
(項目63)
式:
の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物である、項目62に記載の化合物。
(項目64)
R 1 、R 2 、およびR 3 のうちの少なくとも二つが−C 2 −C 5 アルキル、−C 2 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択される、項目60に記載の化合物。
(項目65)
R 1 、R 2 、およびR 3 が−C 2 −C 5 アルキル、−C 2 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択される、項目64に記載の化合物。
(項目66)
式:
の化合物であって、
nは0以上9以下の整数であり、各単位は同一または異なっていてよく;
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ;
式中、R 1 、R 2 およびR 3 は−Hまたは−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択され;但し、R 2 が−C 1 −C 5 アルキルであり、かつ、R 1 が−Hである場合、R 3 は−Hでなく;R 4 は−H、−O−R 5 、−S−R 5 、−F、−Cl、−Br、−I、および−NR 5 R 6 からなる群から選択され;Xは−NR 7 R 8 、−OR 9 、および−(CH 2 ) 2 C(CH 3 ) 2 OHからなる群から選択され;
R 5 およびR 6 は−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 3 −C 6 シクロアルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル、および−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル−C 6 −C 10 アリール−C 0 −C 8 アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されたR 5 およびR 6 は結合して環を形成し;
R 7 およびR 8 は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキルから独立に選択されるかまたは、R 7 およびR 8 のうちのいずれか一つは−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH 2 ) p −であり、R 21 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、R 7 またはR 8 のうちの他方は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されたR 7 およびR 8 は結合して環を形成するかまたは、R 7 は−(CH 2 ) p −であり、R 8 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 7 およびR 8 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR 7 およびR 8 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ;
R 9 は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH 2 ) p −であり、R 21 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ;
但し、R 1 およびR 2 が−OMeであり、かつ、R 3 が−Meである場合、R 4 は−Hでも−OHでもないかまたは、Xは−OHでも−(CH 2 ) 2 C(CH 3 ) 2 OHでもないかのいずれかである;
化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
(項目67)
Xが−OHまたは−NH 2 である、項目66に記載の化合物。
(項目68)
1つまたはそれ以上の化合物が式:
あるいは、それらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物である、項目67に記載の化合物。
(項目69)
Xが−(CH 2 ) 2 C(CH 3 ) 2 OHである、項目66に記載の化合物。
(項目70)
式:
の項目69に記載の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
(項目71)
式:
の化合物であって、
nは0以上9以下の整数であり、各単位は同一または異なっていてよく;
式中、点線で示した結合は単結合または二重結合とすることができ;
式中、R 1 、R 2 およびR 3 は−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、−C 2 −C 5 アルケニル、−C 2 −C 5 ハロアルケニル、−C 2 −C 5 アルキニル、および−C 2 −C 5 ハロアルキニルから独立に選択され、但し、R 2 が−C 1 −C 5 アルキルであり、かつ、R 1 が−Hである場合、R 3 は−Hでなく;
R 4 はF、Cl、およびIからなる群から選択され;Xは−H、−NR 7 R 8 、−OR 9 、および−(CH 2 ) 2 C(CH 3 ) 2 OHからなる群から選択され;R 5 およびR 6 は−H、−C 1 −C 5 アルキル、−C 3 −C 6 シクロアルキル、−C 1 −C 5 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル、および−(C=O)−C 0 −C 8 アルキル−C 6 −C 10 アリール−C 0 −C 8 アルキルからなる群から独立に選択されるかまたは、これらの群から選択されるR 5 およびR 6 は結合して環を形成し;
R 7 およびR 8 は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキルから独立に選択されるかまたは、R 7 およびR 8 のうちのいずれか一つは−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 アラルキルからなる群から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH 2 ) p −であり、R 21 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ、R 7 またはR 8 のうちの他方は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキルであるかまたは、これらの群から選択されるR 7 およびR 8 は結合して環を形成するかまたは、R 7 は−(CH 2 ) p −であり、R 8 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 7 およびR 8 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基は、R 7 およびR 8 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができ;
R 9 は−H、−C 1 −C 8 アルキルまたは−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−C 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NH 2 、−(C=O)−NHC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−NHC 1 −C 8 ハロアルキル、−(C=O)−NR 20 R 21 、−(C=O)−OC 1 −C 8 アルキル、−(C=O)−OC 1 −C 8 ハロアルキル、−S(O) 2 C 1 −C 8 アルキル、−S(O) 2 アリール、および−S(O) 2 から独立に選択され、ここでR 20 は−(CH 2 ) p −であり、R 21 は−(CH 2 ) q −であり、pおよびqは独立して0以上7以下の整数であり、p+qは2以上7以下であり、R 20 およびR 21 はそれらが結合している窒素原子とともに結合して3〜8員環を形成し、−NH−、−N(C 1 −C 4 アルキル)−、−O−、または−S−から選択される別の基をR 20 およびR 21 およびそれらが結合している窒素原子により形成された環に随意に組込むことができる;
化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、または溶媒和物。
(項目72)
式:
の項目71に記載の化合物、あるいはそれらの任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、塩、リン酸置換形態、硫酸置換形態、リン酸/硫酸置換形態、結晶形態、非結晶形態、水和物、またはその溶媒和物。
(項目73)
医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、項目46に記載の化合物。
of Sciences,v,507)New York(New York Academy of Sciences,1987);and,E.B.Roche(ed.),Design of Biopharmaceutical Properties
Through Prodrugs and Analogs,(Symposium
sponsored by Medicinal Chemistry Section,APhA Academy of Pharmaceutcal Sciences,November 1976 national meeting,Orlando,Florida)Washington:The Academy,1977で提供される。
鎖(鎖状)、分枝鎖、環状基、およびその組合せを含む不飽和脂肪族基のことを言う。「炭化水素鎖」または「ヒドロカルビル」は、直鎖、分枝鎖、または環状アルキルの任意の組合せ、アルケニルまたはアルキニル基、およびその任意の組合せのことを言う。「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、および「置換炭化水素鎖」または「置換ヒドロカルビル」は、1つまたはそれ以上の置換基で置換されたそれぞれの基のことを言い、限定的ではないが、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ベンジル、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキサルデヒド、カルボアルコキシおよびカルボキサミドなどの基、または本発明の目的に応じて保護基を有し、適当にブロックされ得る官能基が挙げられる。
Inorganic Chemistry, Recommendations 1990)のことを言い、Cl、Br、FおよびI置換基を含む。好ましいハロゲン置換基はClおよびFである。
本発明の化合物は、様々な方法で容易に合成できる。本明細書に記載されている反応に好適な保護基は、Theodora W.Greene and Peter G.M.
Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,Hoboken,NJ:Wiley−Interscience(1999)による原本にて詳細に記載される。以下の合成は、R1、R2、およびR3をメチルとして示すが;本方法は、R1、R2、およびR3が他の置換基から選択される際、必要に応じて好適な保護を有して、一般に適用可能である。
Tetrahedron 1998,54,1241−1253で記載されている2−クロロメチル−3,5,6−トリメチ−[l,4]−ベンゾキノンとカップリングして直接調製できる。
本明細書に開示されている化合物のキノン形態およびジヒドロキニン形態は、適切な試薬で容易に相互変換される。例えば、化合物のキノン形態は、亜ジチオン酸ナトリウムなどの還元剤でジヒドロキノン形態に還元できる。ヒドロキノン形態は、硝酸セリウムアンモニウム(CAN)または塩化第二鉄などの酸化剤でキノン形態に酸化できる。キノン形態およびヒドロキノン形態はまた、当技術分野において周知であるように、電気化学的に容易に変換される。例えば、Section 33.4 of Streitweiser & Heathcock,Introduction to Organic Chemistry,New York:Macmillan,1976を参照されたい。
様々な病気は、ミトコンドリア障害およびエネルギー処理障害に起因するかまたはこれらにより悪化すると考えられており、本発明の化合物および方法を用いて治療または抑制が可能である。かかる病気は、限定的ではないが、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群(MERRF)、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中様症状(MELAS)、レーバー遺伝性視神経症(LHONはまた、レーバー病、レーバー視神経萎縮(LOA)、またはレーベル視神経症(LON)とも呼ばれる)、リー病またはリー症候群、カーンズ・セイアー症候群(KSS)、フリードライヒ運動失調症(FA)、他の筋障害(心筋症および脳脊髄症を含む)、および尿細管性アシドーシスなどの遺伝性ミトコンドリア病;パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALSはまた、ルー・ゲーリッグ病としても知られる)、運動ニューロン疾患などの神経変性疾患;癲癇などのその他の神経学的疾患;ハンチントン病(神経性疾患でもある)などの遺伝病;統合失調症および双極性障害などの気分障害;および特定の加齢に伴う疾患、特に、黄斑変性症、糖尿病、および癌などの、CoQ10が治療に提案されている特定の病気が挙げられる。
本発明の化合物は、有効性についてin vitroで試験可能である。1つのかかる分析は、Jauslinら,Hum.MoI.Genet.11(24):3055(2002)、Jauslinら,FASEB J.17:1972−4(2003)、および国際公開第2004/003565号パンフレットに記載されているように、L−ブチオニン−(S,R)−スルホキシイミン(BSO)を加えることによりストレスを受けたFRDA線維芽細胞を救う化合物の能力である。フリードライヒ運動失調症患者からのヒト皮膚繊維芽細胞は、L−ブチオニン−(S,R)−スルホキシイミン(BSO)、GSHシンテターゼの特異的阻害剤とグルタチオン(GSH)のデノボ合成の阻害に過敏性を示した(Jauslinら,Hum.MoI.Genet.11(24):3055(2002))。この特異的なBSO−媒介された細胞死は、α−トコフェロール、短鎖キノン類、セレン、または小分子グルタチオンペルオキシダーゼ模倣剤などの、抗酸化経路に関与している抗酸化剤または分子を投与することで防止できる。しかしながら、抗酸化剤は、これらの効力、すなわち、BSO−ストレスを受けたFRDA線維芽細胞を救うことができる濃度が異なる。この分析により本発明の化合物のEC50濃度を決定でき、かつ、公知の基準抗酸化剤と比較できる。
容易に測定可能ないくつかの臨床マーカーを、ミトコンドリア障害を有する患者の代謝状態の評価に使用する。これらのマーカーはまた、マーカーレベルが病的値から健康値に移行する際、所与の治療の有効性における指標として使用できる。これらの臨床マーカーは、限定的ではないが、全血、血奬、髄液、または脳室液のいずれかにおける乳酸(乳酸塩)レベル;全血、血奬、髄液、または脳室液のいずれかにおけるピルビン酸(ピルビン酸塩)レベル;全血、血奬、髄液、または脳室液のいずれかにおける乳酸塩/ピルビン酸塩比;ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H+)またはNADPH(NADPH+H+)レベル;NADまたはNADPレベル;ATPレベル;無酸素性作業閾値;還元型補酵素Q(CoQred)レベル;酸化型補酵素Q(CoQox)レベル;全補酵素Q(CoQtot)レベル;酸化型シトクロムCレベル;還元型シトクロムCレベル;酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比;アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセトアセテート/β−ヒドロキシ酪酸塩比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;活性酸素種レベル;および酸素消費レベル(VO2)、二酸化炭素放出量レベル(VCO2)、および呼吸商(VCO2/VO2)などの1つまたはそれ以上の前述のエネルギーバイオマーカーが挙げられる。これらの臨床マーカーのいくつかは、運動生理学研究室で定期的に測定されており、対象者の代謝状態における便利な評価を提供する。本発明の一実施形態において、フリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症、MELAS、またはKSSなどのミトコンドリア病に苦しんでいる患者の1つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーレベルは、健康な対象者における平均レベルの2標準偏差以内に改善される。本発明の別の実施形態において、フリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症、MELAS、またはKSSなどのミトコンドリア病に苦しんでいる患者の1つまたはそれ以上のこれらのエネルギーバイオマーカーレベルは、健康な対象者における平均レベルの1標準偏差以内に改善される。運動不耐性はまた、所与の治療の有効性における指標としても使用でき、ここで運動耐性(すなわち、運動不耐性の低減)の改善は所与の治療における有効性を示す。
Division,1995;および、Munnichら,J.Inherit.Metab.Dis.15(4):448−55(1992)を参照されたい)。そのため、血中乳酸塩/ピルビン酸塩比(Chariotら,Arch.Pathol.Lab.Med.118(7):695−7(1994))は、ミトコンドリア細胞症(Scriver CR, The metabolic and molecular bases
of inherited disease,7th ed.,New York:McGraw−Hill,Health Professions Division,1995;および、Munnichら,J.Inherit.Metab.Dis.15(4):448−55(1992)を再び参照されたい)および毒性ミトコンドリア性筋障害(Chariotら,Arthritis Rheum.37(4):583−6(1994))検出用の非侵襲的試験として広く使用される。肝ミトコンドリアのレドックス状態における変化は、動脈血中ケトン体比(アセトアセテート/3−ヒドロキシ酪酸塩:AKBR)(Uedaら,J.Cardiol.29(2):95−102(1997))を測定することで調べることができる。8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)の尿中排泄は、臨床および職場環境の両方におけるROS−誘発されたDNA損傷の修復程度を評価するバイオマーカーとしてよく使用されている(Erholaら,FEBS Lett.409(2):287−91(1997);Hondaら,Leuk.Res.24(6):461−8(2000);Pilgerら,Free Radic.Res.35(3):273−80(2001);Kimら Environ
Health Perspect 112(6):666−71(2004))。
ミトコンドリア病の治療または抑制の状態を評価するためのエネルギーバイオマーカーの監視に加えて、本発明の化合物は、1つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節するため対象者または患者に使用可能である。エネルギーバイオマーカーの調節は、対象者のエネルギーバイオマーカーを正常化するかまたは対象者のエネルギーバイオマーカーを強化することで行うことができる。
本発明の化合物は、実験系で1つまたはそれ以上のエネルギーバイオマーカーを調節するために、in vitro、in vivo、またはex vivoの実験などの研究用途でも使用可能である。かかる実験系は、細胞試料、組織試料、細胞成分または細胞成分の混合物、部分器官、全器官、または有機体であり得る。かかる研究用途は、限定的ではないが、検定用試薬としての使用、生化学的経路の解明、または本発明の1つまたはそれ以上の化合物の存在/不在下で実験系の代謝状態における他の試薬効果の評価を挙げることができる。
本明細書に記載されている化合物は、医薬的に許容される賦形剤、医薬的に許容される担体、および医薬的に許容される賦形薬などの添加剤との製剤により医薬組成物として配合することができる。好適な医薬的に許容される賦形剤、担体および賦形薬としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等のみならず、その任意の2つまたはそれ以上の組合せなどの処理剤および薬物送達調整剤および促進剤が挙げられる。他の好適な医薬的に許容される賦形剤は、参照により本明細書に引用した「Remington’s Pharmaceutical Sciences」,Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)、および「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」, Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,20th edition(2003) and 21st edition(2005)に記載されている。
化合物の合成
2,3−ジメチル−5,6−ビス−(3−メチル−ブチル)−[1,4]ベンゾキノン
水(50mL)中に硝酸銀(I)(3.40g、20mmol)の溶液を、アセトニトリル(50mL)中に2,3−ジメチル−[1,4]ベンゾキノン(1.36g、10mmol)および4−メチルペンタン酸(1.26mL、1.16g、20mmol)の混合物に大気温度で加えた。この混合物を激しく攪拌し、75〜80℃に加熱し、水(30mL)中に過硫酸アンモニウム(4.56g、20mmol)の溶液を、シリンジポンプを介して4時間にわたって滴下した。合計20時間後に、アセトニトリルの大部分は、回転蒸発器を用いて除去され、残渣をMTBE(100mL)と水(100mL)との間に分離させ、水層をMTBE(50mL)でさらに抽出した。複合有機物を1:1飽和塩水−水(50mL)で洗浄し、その後濃縮した。橙赤色の残渣を1〜2.5%の酢酸エチル−ヘキサンの勾配溶離を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油として2,3−ジメチル−5,6−ビス−(3−メチル−ブチル)−[1,4]ベンゾキノン(200mg、7%)を得た。
−5,6−ジメチル−3−(3−メチル−ブチル)−[1,4]ベンゾキノンを得た。
粗アミンをトリエチルアミン(2mL)中に溶解し、純Ac2O(0.75mL)で5分間処理した。反応物はわずかに発熱し、室温で一晩攪拌した後、H2O(10mL)および酢酸エチル(10mL)を加えて急冷した。層を分離させ、水相を、酢酸エチル(3×10mL)を用いて抽出した。複合有機物をH2O(2×10mL)、飽和NaCl溶液(2×15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、褐色油に濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィーにより、オフホワイトの結晶性固体として、130mg(74.7%)のN−((E)−7−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)−5−メチルヘプタ−5−エニル)アセトアミドを得た。(E)−7−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)−5−メチルヘプタ−5−エン−1−アミンのデータ:
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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