JP6626446B2 - 薬学的に適切な芳香族カチオン性ペプチド - Google Patents

薬学的に適切な芳香族カチオン性ペプチド Download PDF

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Description

本技術は、一般に、ペプチド、該ペプチドを含む薬学的に許容される塩、及び該ペプチドを生成する方法に関する。
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１２月２７日出願の米国仮出願第６１，９２１，３７６号及び２０１４年３月３日出願の米国仮出願第６１／９４７，２６１号の優先権を主張し、これらの各々は、その全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。
一態様では、式ＶＩＩＩの化合物
を、水素源及び遷移金属触媒と組み合わせて、式Ｉの化合物
、またはその薬学的に許容される塩を形成することを含む、プロセスであって、式中、
Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｉｉｉ）置換または非置換アラルキル、
（ｉｖ）置換または非置換シクロアルキルアルキル、
（ｖ）置換または非置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、
（ｖｉ）アミノ保護基、であるか、
あるいは、Ｒ1及びＲ2が一緒になって、３、４、５、６、７、または８員の置換または非置換ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7が、各々独立して、水素、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、またはペルハロアルキル基であり、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基は、置換または非置換であり、Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、または−Ｃ（Ｏ）−アラルキルから選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々は、置換または非置換であり、Ｒ8は、
、
、または
であり、式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、及びＲ21は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々は、置換または非置換であり、Ｒ55及びＲ56は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々は、置換または非置換であり、Ｒ9は、ＯＲ′またはＮＲ′Ｒ′′であり、各出現におけるＲ′は、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、Ｒ′′は、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、ｎは、１、２、３、４、または５であり、ｍは、１、２、３、４、または５であり、各出現におけるＸ1は、独立して、水素、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基であり、各出現におけるＸ2は、独立して、水素、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基であり、Ｘ3は、Ｘ1またはＲ2であり、Ｚ1及びＺ2は、各々独立して、水素、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、または置換もしくは非置換アルキル、アリール、もしくはアラルキル基であり、Ｚ5及びＺ6は、各々独立して、水素、−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2、または置換もしくは非置換アルキル、アリール、もしくはアラルキル基であり、式中、各出現におけるＸ4は、独立して、水素、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基であり、式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4のうちの少なくとも１つは、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基である。一部の実施形態において、Ｘ3、ならびにＸ1、Ｘ2、及びＸ4のうちの少なくとも１つは、独立して、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基である。他の実施形態において、Ｘ3、ならびにＸ1、Ｘ2、及びＸ4のうちの少なくとも２つは、独立して、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基である。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物
を、式ＶＩＩの化合物
と、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件下で組み合わせることを含むプロセスによって形成され得る。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩの化合物を形成することは、式ＩＩＩの化合物
を、式ＩＶの化合物と、
式Ｖの化合物
を形成するための条件下で組み合わせることと、
式Ｖの化合物
を、開裂酸と組み合わせて、式ＶＩの化合物
を生成することと、を含み得、
式中、Ｙ1は、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基に感受性である。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｙ1は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、各出現におけるＸ1は、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、各出現におけるＸ2は、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、各出現におけるＸ4は、独立して、水素、ニトロ、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり得る。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、各々、水素であり、Ｒ3及びＲ7は、メチルであり、Ｒ8は、
であり、式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、全て水素であり、Ｚ1及びＺ5は、水素であり、Ｚ2は、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、Ｚ6は、−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であり、Ｘ2及びＸ4のうちの少なくとも１つは、Ｈではなく、ｎは、４であり、ｍは、３であり得る。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、各々、水素であり、Ｒ3及びＲ7は、メチルであり、Ｒ8は、
であり、式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、全て水素であり、Ｘ2は、Ｈではなく、Ｘ4は、Ｈではなく、Ｚ1及びＺ5は、水素であり、Ｚ2は、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、Ｚ6は、−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であり、ｎは、４であり、ｍは、３であり得る。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、水素源は、水素ガス、ジイミド、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸塩、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含み、遷移金属触媒は、Ｃｏ、Ｉｒ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｗ、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、遷移金属触媒は、担体材料を含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、担体材料は、炭素、炭酸塩、シリカ、ケイ素、ケイ酸塩、アルミナ、粘土、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、遷移金属触媒は、Ｐｄ炭素、及びＰｄケイ素を含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、溶媒は、遷移金属触媒及び水素源を更に含み得る。かかる溶媒は、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオタノール（ｔｒｉｆｌｕｏｒｅｔｈａｎｏｌ）（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ））、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3））、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ｐｒｏｐｒｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン（例えば、スルホラン）、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。かかる実施形態において、溶媒は、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、溶媒は、酸を更に含み得る。酸は、触媒量を含む好適な量で存在し得る。かかる酸は、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、ＨＣｌＯ4）、カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸）、ボロン酸、スルフィン酸、スルファミン酸、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、溶媒は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、ＨＣｌＯ4、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸、ボロン酸、スルフィン酸、スルファミン酸、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を更に含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩＩＩの化合物、水素源、及び遷移金属触媒の組み合わせは、約−２０℃〜約１５０℃の温度に供され得る。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、カップリング剤を含み得る。本明細書に記載の態様及び実施形態のうちのいずれかで使用されるかかるカップリング剤は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）またはＥＤＣ（ＥＤＣ−ＨＣｌ）の塩酸塩などの水溶性カルボジイミドを含み得る。カップリング剤は、（７−アザベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＣＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＣＴＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボラート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムクロリド、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）カルベニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド（ｏｘｉｄ）ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１−［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、Ｏ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルチウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣ−ＭｅＩ）、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、１，１′−カルボニルジイミダゾール、１，１′−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート、クロロギ酸４−ニトロフェニル、ジ（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネート、１−（２−メシチレンスルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせであり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、溶媒を更に含み得る。かかる溶媒は、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ））、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3））、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン（例えば、スルホラン）、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。かかる実施形態において、溶媒は、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、塩基を更に含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、約−４０℃〜約１５０℃の温度で起こり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式Ｖの化合物を形成するための条件は、カップリング剤を含み得、このカップリング剤は、前述のカップリング剤のうちの任意の１つ以上であり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、ＥＤＣ及びＨＯＢＴ、ＥＤＣ−ＨＣｌ及びＨＯＢＴ、ＢＯＰ及びＨＯＢＴ、またはＨＡＴＵ及びＨＯＡＴを含み得る。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、溶媒を更に含み得る。かかる溶媒は、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ））、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3））、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン（例えば、スルホラン）、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。かかる実施形態において、溶媒は、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、塩基を更に含み得る。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩの化合物を生成するために使用される開裂酸は、ハロゲン酸、カルボン酸、ホスホン酸、リン酸、スルフィン酸、スルホン酸、硫酸、スルファミン酸、ホウ酸、ボロン酸、酸性樹脂、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩの化合物を生成するために使用される開裂酸は、フッ化水素酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酢酸（ＡｃＯＨ）、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、クロロ酢酸、安息香酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、開裂酸と組み合わせることは、約−４０℃〜約１５０℃の温度で起こり得る。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、開裂酸と組み合わせることは、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはこれら２つの混合物を更に含み得る。本明細書で使用されるプロトン性溶媒は、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ））、カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸）、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される極性非プロトン性溶媒は、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3））、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン（例えば、スルホラン）、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含む。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、開裂酸と組み合わせることは、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を更に含み得る。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＩＩＩの化合物を形成することは、式ＸＶの化合物
を、式ＩＩＩの化合物に変換することを伴い得、式中、Ｒ50及びＲ51は、各々独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、またはシクロアルキル基である。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ3及びＲ7は、メチルであり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ50及びＲ51は、メチルであり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ4及びＲ6は、各々、水素であり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＸＶの化合物を式ＩＩＩの化合物に変換することは、式ＸＶの化合物を、Ｙ1−Ｌｖ、有機塩基、及び適切な溶媒と組み合わせて、生成物を生成することと、生成物をエステル加水分解条件に供することとを伴い得、Ｌｖは、ハロゲン、−Ｏ−Ｙ1、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌである。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｙ1はＢｏｃであり、Ｙ1−ＬｖはＢｏｃ2Ｏであり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、エステル加水分解条件は、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の水溶液を含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、エステル加水分解条件は、ＮａＯＨの水溶液を含み得る。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＸＶの化合物は、式ＸＩＶの化合物
を、式ＸＶの化合物を形成するための条件下で変換することによって調製され得る。かかる実施形態において、条件は、水素源、遷移金属源、キラルリガンド、及び適切な溶媒を含み得る。かかる実施形態において、条件は、Ｈ2、Ｒｈ（Ｉ）（ＣＯＤ）2ＢＦ4、（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｓ、及びＴＨＦを含み得る。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＸＩＶの化合物を形成することは、式Ａの化合物
を、式Ｂの化合物またはその塩と、
式ＸＩＶの化合物を形成するための条件化で組み合わせることを伴い得、式中、各出現におけるＲ’’’は、独立して、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＸＩＶの化合物を形成するための条件は、ワンポット合成を伴い得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、ワンポット合成は、式Ａの化合物を式Ｂの化合物と組み合わせ、更に有機塩基を組み合わせることを伴い得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、有機塩基は、ＤＢＵまたはＤＩＰＥＡであり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ’’’はメチルであり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ50、及びＲ51は、各々、メチルであり、Ｒ4及びＲ6は、各々、水素であり得る。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＸＩＶの化合物を形成することは、式ＸＩＩの化合物
を、式ＸＩＩＩの化合物またはその塩と、
式ＸＩＶの化合物を形成するための条件下で組み合わせることを伴い得る。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＸＩＶの化合物を形成するための条件は、ワンポット合成を伴い得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、ワンポット合成は、（ａ）式ＸＩＩの化合物及び式ＸＩＩＩの化合物を、（Ｒ51ＣＯ）2Ｏと、有機塩基の存在下で組み合わせて、混合物を形成することと、（ｂ）遷移金属源及びＰＲ52 3を、（ａ）の混合物に添加することと、を伴い得、各Ｒ52は、独立して、置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基、非置換フェニル、または１〜５個の置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換されたフェニルである。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、有機塩基はＥｔ3Ｎであり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、ＰＲ52 3はＰ（トリル）3であり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、遷移金属源はＰｄ（ＯＡｃ）2であり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ50、及びＲ51は、各々、メチルであり、Ｒ4及びＲ6は、各々、水素であり得る。
定義
本明細書で使用するある特定の用語の定義が以下に提供される。別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、概して、本技術が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、文脈が別途明確に指示しない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、複数の指示対象を含む。例えば、「１つの細胞（ａ ｃｅｌｌ）」への言及は、２つ以上の細胞の組み合わせを含み、その他も同様である。
本明細書で使用する場合、「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度異なることになる。用語の使用が当業者に明確でない場合、それが使用される文脈を前提に、「約」は、特定の用語の最大±１０％を意味する。
当業者によって理解されるように、あらゆる目的で、特に書面での説明を提供することに関して、本明細書に開示の全ての範囲はまた、あらゆる可能な部分的範囲、及びその部分的範囲の組み合わせを包含する。記載するいずれの範囲も、同じ範囲が、少なくとも等しく２分、３分、４分、５分、１０分などに分割されることを十分に説明しそれを可能にするものであると容易に認識され得る。非限定例として、本明細書で考察される各範囲は、下位３分の１、中位３分の１、及び上位３分の１などに容易に分割することができる。また当業者によって理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「超」、「未満」などの全ての語は、引用される数を含み、続いて前述の下位範囲に分割され得る範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、各個々のメンバーを含む。故に、例えば、１〜３個の原子を有する基は、１個、２個、または３個の原子を有する基を指す。同様に、１〜５個の原子を有する基は、１、２、３、４、または５個の原子を有する基を指す（以降同様）。
本明細書で使用する場合、薬剤、薬物、またはペプチドの対象への「投与」は、その意図される機能を行うための対象への化合物の導入または送達のいずれの経路も含む。投与は、経口、鼻腔内、非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内、もしくは皮下）、または局所などを含む、任意の好適な経路よって実施することができる。投与は、自己投与、及び他者による投与を含む。
概して、水素またはＨなどのある特定の元素への言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むように定義される場合、それはジュウテリウム及びトリチウムも含む。トリチウム、Ｃ14、Ｐ32、及びＳ35などの放射性同位体を含む化合物は、故に、本発明の範囲内である。かかる標識を本発明の化合物中に挿入するための手順は、本明細書の開示に基づいて当業者には容易に明らかとなる。
一般に、「置換される」は、中に含まれる水素原子への１つ以上の結合が非水素原子または非炭素原子への結合によって代置される、以下に定義する有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換される基はまた、炭素原子（複数可）または水素原子（複数可）への１つ以上の結合が、ヘテロ原子への二重結合または三重結合を含む１つ以上の結合によって代置される基を含む。故に、置換される基は、別段の指定がない限り、１つ以上の置換基で置換される。一部の実施形態において、置換される基は、１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換される。置換基の例としては、ハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ）、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ基、カルボニル（オキソ）、カルボキシル、エステル、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホニル、スルホンアミド、アミン、Ｎ−オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、アミド、尿素、アミジン、グアニジン、エナミン、イミド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、イミン、ニトロ基、ニトリル（即ち、ＣＮ）、などが挙げられる。
置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基などの置換された環基はまた、水素原子への結合が炭素原子への結合で代置される、環及び環系を含む。したがって、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基も、以下で定義するように、置換または非置換アルキル、アルケニル、及びアルキニル基で置換され得る。
アルキル基は、１〜１２個の炭素原子、典型的には１〜１０個の炭素、または一部の実施形態においては、１〜８個、１〜６個、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖アルキル基を含む。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチル基などの基が挙げられる。分枝アルキル基の例としては、イソプロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、及び２，２−ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換または非置換であってもよい。代表的な置換アルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換され得、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボニルアルキルなどを含み得るが、これらに限定されない。
シクロアルキル基は、環（複数可）中に３〜１２個の炭素原子、または一部の実施形態においては、３〜１０個、３〜８個、または３〜４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有する、単環式、二環式、または三環式アルキル基を含む。例示的な単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８環員を有し、一方で他の実施形態においては、環炭素原子の数は、３〜５個、３〜６個、または３〜７個の範囲である。二環式及び三環系は、例えば、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル、デカリニルなどであるがこれらに限定されない。架橋されたシクロアルキル基と縮合環との両方を含む。シクロアルキル基は、置換または非置換であってもよい。置換されたシクロアルキル基は、上で定義したように、非水素基及び非炭素基で１回以上置換され得る。しかしながら、置換されたシクロアルキル基はまた、上で定義したように、直鎖または分枝鎖アルキル基で置換される環を含む。代表的な置換されたシクロアルキル基は、一置換されたものであってもよく、あるいは上に列挙したものなどの置換基で置換され得る、２，２−、２，３−、２，４−、２，５−、または２，６−二置換シクロヘキシル基などであるがこれらに限定されない、１回超置換されたものであってもよい。
シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上で定義したシクロアルキル基への結合で代置される、上で定義したアルキル基である。一部の実施形態において、シクロアルキルアルキル基は、４〜１６個の炭素原子、４〜１２個の炭素原子、典型的には４〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルアルキル基は、置換または非置換であってもよい。置換されたシクロアルキルアルキル基は、基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはアルキル及びシクロアルキルの両部分にて置換され得る。代表的な置換されたシクロアルキルアルキル基は、一置換されたものであってもよく、あるいは上に列挙したものなどの置換基で、一置換、二置換、または三置換されたものなどであるがこれらに限定されない、１回超置換されたものであってもよい。
アルケニル基は、少なくとも１個の二重結合が２個の炭素原子の間に存在することを除いて、上で定義したような直鎖及び分枝鎖アルキル基を含む。アルケニル基は、２〜１２個の炭素原子、典型的には２〜１０個の炭素、または一部の実施形態においては、２〜８個、２〜６個、もしくは２〜４個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルケニル基は、１個、２個、または３個の炭素−炭素二重結合を有する。例としては、中でも、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ（ＣＨ3）、−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）＝ＣＨ2が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、置換または非置換であってもよい。代表的な置換されたアルケニル基は、一置換されたものであってもよく、あるいは上に列挙したものなどの置換基で、一置換、二置換、または三置換されたものなどであるがこれらに限定されない、１回超置換されたものであってもよい。
シクロアルケニル基は、２個の炭素原子の間に少なくとも１個の二重結合を有する、上で定義したシクロアルキル基を含む。一部の実施形態において、シクロアルケニル基は、１個、２個、または３個の二重結合を有してもよいが、芳香族化合物を含まない。シクロアルケニル基は、４〜１４個の炭素原子、あるいは一部の実施形態においては、５〜１４個の炭素原子、５〜１０個の炭素原子、または更には５個、６個、７個、もしくは８個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及びヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルケニル基は、置換または非置換であってもよい。
シクロアルケニルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上で定義したシクロアルケニル基への結合で代置される、上で定義したアルキル基である。シクロアルケニルアルキル基は、置換または非置換であってもよい。置換されたシクロアルケニルアルキル基は、基のアルキル部分、シクロアルケニル部分、またはアルキル及びシクロアルケニルの両部分にて置換され得る。代表的な置換されたシクロアルケニルアルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換され得る。
アルキニル基は、少なくとも１個の三重結合が２個の炭素原子の間に存在することを除いて、上で定義したような直鎖及び分枝鎖アルキル基を含む。アルキニル基は、２〜１２個の炭素原子、典型的には２〜１０個の炭素、または一部の実施形態においては、２〜８個、２〜６個、もしくは２〜４個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキニル基は、１個、２個、または３個の炭素−炭素三重結合を有する。例としては、中でも、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ3、−Ｃ≡ＣＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、置換または非置換であってもよい。代表的な置換されたアルキニル基は、一置換されたものであってもよく、あるいは上に列挙したものなどの置換基で、一置換、二置換、または三置換されたものなどであるがこれらに限定されない、１回超置換されたものであってもよい。
アリール基は、ヘテロ原子を含まない環式芳香族炭化水素である。本明細書のアリール基は、単環系、二環系、及び三環系を含む。故に、アリール基は、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、及びナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、アリール基は、基の環部分中に、６〜１４個の炭素、他の実施形態においては、６〜１２個、または更には６〜１０個の炭素原子を含む。一部の実施形態において、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。「アリール基」という語句は、縮合芳香族脂肪族環系などの縮合環を含有する基を含む（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）。「アリール基」という語句はまた、置換されたアリール基を含む。トリルなどの基は、置換されたアリール基と称される。代表的な置換されたアリール基は、一置換されてもよく、１回超置換されてもよい。例えば、一置換されたアリール基は、上に列挙したものなどの置換基で置換され得る、２、３、４、５、または６置換されたフェニルまたはナフチル基を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、アリール基は、置換または非置換であり得るフェニルである。一部の実施形態において、置換されたフェニル基は、１個または２個の置換基を有する。一部の実施形態において、置換されたフェニル基は、１個の置換基を有する。
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上で定義したアリール基への結合で代置される、上で定義したアルキル基である。一部の実施形態において、アラルキル基は、７〜１６個の炭素原子、７〜１４個の炭素原子、または７〜１０個の炭素原子を含む。アラルキル基は、置換または非置換であってもよい。置換されたアラルキル基は、基のアルキル部分、アリール部分、またはアルキル及びアリールの両部分にて置換され得る。代表的なアラルキル基としては、ベンジル及びフェネチル基、ならびに４−インダニルエチルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアラルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換され得る。
ヘテロシクリル基は、３個以上の環員を含む非芳香族環化合物であり、３個のうちの１個以上は、Ｎ、Ｏ、及びＳなどであるがこれらに限定されないヘテロ原子である。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３〜１６個の環員を有する、単環式、二環式、及び三環式環を含み、一方で、他のかかる基は、３〜６個、３〜１０個、３〜１２個、または３〜１４個の環員を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリニル基及びイミダゾリジニル基などの、部分不飽和及び飽和環系を含む。この語句は、キヌクリジルなどであるがこれに限定されないヘテロ原子を含む架橋された多環式環系も含む。この語句はまた、「置換されたヘテロシクリル基」と称される、環員のうちの１つに結合した、アルキル、オキソ、またはハロ基などの他の基を有する、ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリル基としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロチオピラニル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換されたヘテロシクリル基は、一置換されたものであってもよく、あるいは２、３、４、５、または６置換されるモルホリニル基などであるがこれに限定されない、１回超置換されたもの、あるいは上に列挙したものなどの種々の置換基で二置換されたものであってもよい。ヘテロ原子（複数可）は、化学的に可能であれば、酸化型であることもできる。
ヘテロアリール基は、５個以上の環員を含む芳香環化合物であり、５個のうちの１個以上は、Ｎ、Ｏ、及びＳなどであるがこれらに限定されないヘテロ原子である。ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル（アザベンズイミダゾリル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル（ｘａｎｔｈｉｎｙｌ）、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、全ての環がインドリル基などの芳香族である縮合環化合物を含み、環のうちの１個のみが２，３−ジヒドロインドリル基などの芳香族である縮合環化合物を含む。「ヘテロアリール基」という語句は、縮合環化合物を含み、「置換されたヘテロアリール基」と称される、アルキル基などの、環員のうちの１個に結合した他の基を有する、ヘテロアリール基も含む。代表的な置換されたヘテロアリール基は、上に列挙したものなどの種々の置換基で１回以上置換され得る。ヘテロ原子（複数可）は、化学的に可能であれば、酸化型であることもできる。
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上で定義したヘテロシクリル基への結合で代置される、上で定義したアルキル基である。ヘテロシクリルアルキル基は、置換または非置換であってもよい。置換されたヘテロシクリルアルキル基は、基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、またはアルキル及びヘテロシクリルの両部分にて置換され得る。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、モルホリン−４−イル−エチル及びテトラヒドロフラン−２−イル−エチルが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換されたヘテロシクリルアルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換され得る。ヘテロ原子（複数可）は、化学的に可能であれば、酸化型であることもできる。
ヘテロアラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上で定義したヘテロアリール基への結合で代置される、上で定義したアルキル基である。ヘテロアラルキルは、置換または非置換であってもよい。置換されたヘテロアラルキル基は、基のアルキル部分、ヘテロアリール部分、またはアルキル及びヘテロアリールの両部分にて置換され得る。代表的な置換されたヘテロアラルキル基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換され得る。ヘテロ原子（複数可）は、化学的に可能であれば、酸化型であることもできる。
本発明の化合物内に２個以上の結合点を有する（即ち、二価、三価、または多価の）本明細書に記載の基は、「レン（ｅｎｅ）」という接尾語の使用によって指定される。例えば、二価アルキル基はアルキルレン基であり、二価アリール基はアリーレン基であり、二価ヘテロアリール基は二価ヘテロアリーレン基である（以降同様）。本発明の化合物への単一の結合点を有する置換された基は、「レン」指定を使用して言及されることはない。故に、例えば、クロロエチルは、本明細書ではクロロエチレンとは称されない。
アルコキシ基は、水素原子への結合が上に定義した置換または非置換アルキル基の炭素原子への結合によって代置される、ヒドロキシル基（−ＯＨ）である。アルキル基と同様に、アルコキシ基は、直鎖または分枝であってもよい。直鎖アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。分枝アルコキシ基の例としては、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルコキシ基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換され得る。
本明細書で使用される「アルカノイル」及び「アルカノイルオキシ」という用語は、それぞれ、各々２〜５個の炭素原子を含む−Ｃ（Ｏ）−アルキル基及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を指し得る。
「アリールオキシ」及び「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれ、酸素原子に結合した置換または非置換アリール基、及びアルキルにて酸素原子に結合した置換または非置換アラルキル基を指す。例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ、及びベンジルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアリールオキシ及びアリールアルコキシ基は、上に列挙したものなどの置換基で１回以上置換される。
本明細書で使用する場合、「カルボキシレート」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、またはそのイオン化形態である−Ｃ（Ｏ）Ｏ-を指す。
本明細書で使用する場合、「エステル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ60基を指す。Ｒ60は、本明細書に定義の置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。エステルという用語はまた、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ60基を指す。例えば、エステルは、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、または−ＯＣ（Ｏ）−アラルキルであってもよく、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々は、置換されているか、置換されていない。
「アミド（ａｍｉｄｅまたはａｍｉｄｏ）」という用語は、それぞれ、Ｃ−及びＮ−アミド基、即ち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ61Ｒ62及び−ＮＲ61Ｃ（Ｏ）Ｒ62基を含む。Ｒ61及びＲ62は、独立して、水素、または本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリル基である。アミド基は、したがって、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2）及びホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、アミドは−ＮＲ61Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1-5アルキル）であり、この基は「カルボニルアミノ」と呼ばれ、他の実施形態においては、アミドは−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルであり、この基は「アルカノイルアミノ」と呼ばれる。
本明細書で使用する場合、「ニトリル」または「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
ウレタン基は、Ｎ−及びＯ−ウレタン基、即ち、それぞれ、−ＮＲ63Ｃ（Ｏ）ＯＲ64及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ63Ｒ64基を含む。Ｒ63及びＲ64は、独立して、本明細書に定義の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。Ｒ63はまた、Ｈであってもよい。
本明細書で使用する場合、「アミン」（または「アミノ」）という用語は、−ＮＲ65Ｒ66基を指し、Ｒ65及びＲ66は、独立して、水素、または本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリル基である。一部の実施形態において、アミンは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアリールアミノである。他の実施形態において、アミンは、ＮＨ2、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、またはベンジルアミノである。
「スルホンアミド」という用語は、Ｓ−及びＮ−スルホンアミド基、即ち、それぞれ、−ＳＯ2ＮＲ68Ｒ69及び−ＮＲ68ＳＯ2Ｒ69基を含む。Ｒ68及びＲ69は、独立して、水素、または本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリル基である。スルホンアミド基は、したがって、スルファモイル基（−ＳＯ2ＮＨ2）を含むが、これに限定されない。本明細書の一部の実施形態において、スルホンアミドは、−ＮＨＳＯ2−アルキルであり、「アルキルスルホニルアミノ」基と称される。
「チオール」という用語は、−ＳＨ基を指し、一方、スルフィドは−ＳＲ70基を含み、スルホキシドは−Ｓ（Ｏ）Ｒ71基を含み、スルホンは−ＳＯ2Ｒ72基を含み、スルホニルは−ＳＯ2ＯＲ73を含む。Ｒ70、Ｒ71、Ｒ72、及びＲ73は、各々独立して、本明細書に定義の置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。一部の実施形態において、スルフィドは、アルキルチオ基である−Ｓ−アルキルである。
「尿素」という用語は、−ＮＲ74−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ75Ｒ76基を指す。Ｒ74、Ｒ75、及びＲ76基は、独立して、水素、または本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。
「アミジン」という用語は、−Ｃ（ＮＲ77）ＮＲ78Ｒ79及び−ＮＲ77Ｃ（ＮＲ78）Ｒ79を指し、Ｒ77、Ｒ78、及びＲ79は、各々独立して、水素、または本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。
「グアニジン」という用語は、−ＮＲ80Ｃ（ＮＲ81）ＮＲ82Ｒ83を指し、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ82、及びＲ83は、各々独立して、水素、または本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。
「エナミン」という用語は、−Ｃ（Ｒ84）＝Ｃ（Ｒ85）ＮＲ86Ｒ87及び−ＮＲ84Ｃ（Ｒ85）＝Ｃ（Ｒ86）Ｒ87を指し、Ｒ84、Ｒ85、Ｒ86、及びＲ87は、各々独立して、水素、本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素を指す。一部の実施形態において、ハロゲンは、フッ素である。他の実施形態において、ハロゲンは、塩素または臭素である。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ、またはそのイオン化形態である−Ｏ-を指し得る。
「イミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ88Ｃ（Ｏ）Ｒ89を指し、Ｒ88及びＲ89は、各々独立して、水素、または本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。
「イミン」という用語は、−ＣＲ90（ＮＲ71）及び−Ｎ（ＣＲ90Ｒ91）基を指し、Ｒ90及びＲ91は、各々独立して、水素、または本明細書に定義の置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であるが、但し、Ｒ90及びＲ91が、両方とも同時に水素ではないことを条件する。
本明細書で使用する場合、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ2基を指す。
本明細書で使用する場合、「ペルハロアルキル」という用語は、あらゆる水素への結合がハロゲンへの結合で代置される、上に定義のアルキル基を指す。ペルハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル基である。本明細書で使用する場合、「トリフルオロメチル」という用語は、−ＣＦ3である。
本明細書で使用する場合、「トリフルオロメトキシ」という用語は、−ＯＣＦ3を指す。
当業者であれば、本発明の化合物が、互変異性、立体配座異性、幾何異性、及び／または立体異性の現象を呈し得ることを理解するであろう。明細書及び特許請求の範囲中の式図は、可能性のある互変異性形態、立体配座異性形態、立体異性形態、及び／または幾何異性形態のうちの１つのみを表し得るが、本発明は、本明細書に記載の有用性のうちの１つ以上を有する化合物のいずれの互変異性形態、立体配座異性形態、立体異性形態、及び／または幾何異性形態、ならびにこれらの種々の異なる形態の混合物も包含することを理解されたい。
「互変異性体」は、互いと平衡にある化合物の異性形態を指す。異性形態の存在及び濃度は、化合物が見出される環境に依存することになり、例えば、化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中にあるか否かに応じて異なり得る。例えば、水溶液中では、イミダゾールは、互いの互変異性体と称される以下の異性形態を呈し得る
。
当業者によって容易に理解されるように、多様な官能基及び他の構造が互変異性を呈し得、本明細書に記載の化合物の全ての互変異性体が本発明の範囲内である。
化合物の立体異性体（光学異性体としても知られる）は、特定の立体化学が明確に示されない限り、構造の全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、及びラセミ形態を含む。故に、本発明で使用される化合物は、描写から明らかなように、任意または全ての不斉原子にて濃縮または分解光学異性体を含む。ラセミ及びジアステレオイソマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーまたはジアステレオイソマーパートナーを実質的に含まないように単離または合成され得、これらの立体異性体は、全て本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在し得る。水和物は、化合物または化合物を含む組成物の製造中に形成され得、あるいは水和物は、化合物の吸湿性に起因して時間と共に形成され得る。本発明の化合物は、中でも、アミド（例えば、ＤＭＦ）、エーテル、エステル、ケトン、ニトリル、及びアルコール溶媒和物を含む、有機溶媒和物としても存在し得る。任意の特定の溶媒和物の識別及び調製は、合成有機化学または医薬化学の当業者の技術の範囲内である。
本明細書で使用する場合、「アミノ酸」という用語は、天然型アミノ酸及び合成アミノ酸、ならびに天然型アミノ酸に類似した様式で機能するアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣体を含む。天然型アミノ酸は、遺伝コードによってコードされるもの、ならびに後に修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、及びＯ−ホスホセリンである。アミノ酸類似体は、天然型アミノ酸と同じ基本化学構造を有する化合物、即ち、水素、カルボキシル基、アミノ基、及びＲ基に結合するα−炭素、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。かかる類似体は、修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または修飾されたペプチド骨格を有するが、天然型アミノ酸と同じ基本化学構造を保持する。アミノ酸模倣体は、アミノ酸の一般化学構造とは異なる構造を有するが、天然型アミノ酸と類似の様式で機能する化学化合物を指す。アミノ酸は、本明細書では、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎによって推奨されるそれらの周知の三文字記号、または一文字記号のいずれかによって称され得る。
本明細書で使用する場合、「保護基」という用語は、１）良好な収率で所望の官能基と選択的に反応して、保護が望まれる予定された反応に対して安定している保護された基質をもたらす、２）保護された基質から選択に除去されて、所望の官能基を生むことが可能である、３）かかる予定された反応中に存在するかまたはその中で生成される他の官能基（複数可）と互換性である試薬によって良好な収率で除去可能である、という特徴を呈する化学基を指す。好適な保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に見出すことができる。アミノ保護基としては、メシチレンスルホニル（Ｍｔｓ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）、２−クロロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トシル、ベンゼンスルホニル、２−ピリジルスルホニル、または６−ニトロベラトリルオキシカルボニル（Ｎｖｏｃ）、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニル、ニトロベンジル、α−，α−ジメチルジメトキシベンジルオキシカルボニル（ＤＤＺ）、５−ブロモ−７−ニトロインドリニルなどの好適な光解離性保護基などが挙げられるが、これらに限定されない。酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基としては、Ｂｏｃ及びＴＢＤＭＳが挙げられるが、これらに限定されない。酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基としては、アリルオキシカルボニル、Ｃｂｚ、ニトロ、及び２−クロロベンジルオキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシル保護基としては、Ｆｍｏｃ、ＴＢＳ、光解離性保護基（ニトロベラトリルオキシメチルエーテル（Ｎｖｏｍ）など）、Ｍｏｍ（メトキシメチルエーテル）、及びＭｅｍ（メトキシエトキシメチルエーテル）、ＮＰＥＯＣ（４−ニトロフェネチルオキシカルボニル）、及びＮＰＥＯＭ（４−ニトロフェネチルオキシメチルオキシカルボニル）が挙げられるが、これらに限定されない。上記のリン酸塩で置換された及び／または硫酸塩で置換されたＲＰＢＱ化合物を合成する実施例及び方法は、米国特許出願公開第２００７０２２５２６１Ａ１号に開示されている。
本明細書で使用する場合、「単離」または「精製」ポリペプチドまたはペプチドは、薬剤が由来するペプチドまたはポリペプチドなどの他の汚染ポリペプチドを実質的に含まないか、あるいは化学合成時に化学的前駆体または他の化学物質を実質的に含まない。例えば、単離された芳香族カチオン性ペプチドは、薬剤の診断的または治療的使用に干渉する物質を含まない。かかる干渉物質としては、他のタンパク質性及び非タンパク質性溶質を挙げることができる。
本明細書で使用する場合、「正味の電荷」という用語は、ペプチド中に存在するアミノ酸が帯びる正電荷の数と負電荷の数との差を指す。本明細書では、正味の電荷は生理学的ｐＨで測定されることが理解される。生理学的ｐＨで正に帯電する天然型アミノ酸としては、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、及びＬ−ヒスチジンが挙げられる。生理学的ｐＨで負に帯電する天然型アミノ酸としては、Ｌ−アスパラギン酸及びＬ−グルタミン酸が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、本明細書では同義に使用され、ペプチド結合または修飾されたペプチド結合によって互いに結合した２つ以上のアミノ酸、即ち、ペプチド同配体を含むポリマーを意味する。ポリペプチドは、ペプチド、グリコペプチド、またはオリゴマーと通常称される短鎖と、タンパク質として一般に称される長鎖との両方を指す。ポリペプチドは、２０個の遺伝子コードされたアミノ酸以外のアミノ酸を含んでもよい。ポリペプチドは、翻訳後プロセシングなどの天然のプロセス、または当該技術分野で周知である化学的修飾技法のいずれかによって修飾されたアミノ酸配列を含む。
本明細書で使用する場合、「小分子」という用語は、有機化合物、有機金属化合物、有機化合物及び有機金属化合物の塩、単糖類、アミノ酸、及びヌクレオチドを含む。小分子は、分子量が１，０００以下であることを除いて、あるいは生体分子とみなされる分子を更に含み得る。故に、小分子は、１，０００以下の分子量を有する、脂質、オリゴ糖、オリゴペプチド、及びこれらの誘導体であり得る。
本技術のペプチド及び方法
一態様において、ペプチド（本明細書に開示のもの）は、ジアステレオイソマー、エナンチオマー、及びシス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体を含む、ペプチドの全ての立体異性体及び幾何異性体を含む。一部の実施形態において、本ペプチドのアミノ酸は、Ｄアミノ酸である。
一部の実施形態において、本ペプチドは、式Ｉによって定義される。
式中、Ｒ1及びＲ2は、各々独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｉｉｉ）置換または非置換アラルキル、
（ｉｖ）置換または非置換シクロアルキルアルキル、
（ｖ）置換または非置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、
（ｖｉ）アミノ保護基、から選択され、
あるいは、Ｒ1及びＲ2が一緒になって、３、４、５、６、７、または８員の置換または非置換ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、各々独立して、水素、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々は、置換または非置換であり、
Ｒ5は、水素、またはＣ1−Ｃ6アルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）−アラルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々は、置換または非置換であり、
Ｒ8は、
、
、または
であり、
式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、及びＲ21が、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、Ｒ55及びＲ56が、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ9は、ＯＲ′またはＮＲ′Ｒ′′であり、
各出現におけるＲ′は、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ′′は、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｚ1及びＺ2は、各々独立して、水素、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、または置換もしくは非置換アルキル、アリール、もしくはアラルキル基であり、
ｎは、１、２、３、４、または５であり、
ｍは、１、２、３、４、または５である。
一部の実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、各々、水素であり、Ｒ3及びＲ7は、各々、メチルであり、Ｒ8は、
であり、式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、全て水素であり、Ｒ9は、ＮＨ2であり、Ｚ1は、水素であり、Ｚ2は、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、ｎは、４であり、ｍは、３である。
一部の実施形態において、本ペプチドは、式ＩＩによって定義され、
式中、Ｒ22及びＲ23は、各々独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
（ｉｉｉ）置換または非置換アラルキル、
（ｉｖ）置換または非置換シクロアルキルアルキル、
（ｖ）置換または非置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、
（ｖｉ）アミノ保護基、から選択され、
あるいは、Ｒ22及びＲ23が一緒になって、３、４、５、６、７、または８員の置換または非置換ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ24及びＲ25は、各々独立して、
、
、または
であり、
式中、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、及びＲ38は、各々独立して、水素、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基であり、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々は、置換または非置換であり、Ｒ57及びＲ58は、各々独立して、水素、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基であり、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々は、置換または非置換であり、
Ｒ26は、ＯＲ39またはＮＲ39Ｒ40であり、
各出現におけるＲ39は、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ40は、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｚ3及びＺ4は、各々独立して、水素、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、または置換もしくは非置換アルキル、アリール、アラルキル基であり、
ｐは、１、２、３、４、または５であり、
ｑは、１、２、３、４、または５である。
特定の実施形態において、Ｒ22及びＲ23は、各々、水素であり、Ｒ24及びＲ25は、各々、
であり、Ｒ26は、ＮＨ2であり、Ｚ3は、水素であり、Ｚ4は、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、ｐは、４であり、ｑは、３である。別の実施形態において、Ｒ22及びＲ23は、各々、水素であり、Ｒ24は、
であり、Ｒ25は、
であり、Ｒ26は、ＮＨ2であり、Ｚ3は、水素であり、Ｚ4は、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、ｐは、４であり、ｑは、３である。
一部の実施形態において、本ペプチドは、表Ａのペプチドのうちの１つ以上を含む。

２′，６′−ジメチルチロシン（２′６′−ＤｍｔまたはＤｍｔ）
２′，６′−ジメチルフェニルアラニン（２′６′−ＤｍｐまたはＤｍｐ）
一部の実施形態において、該ペプチドは、アミノ酸配列２′６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2、Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2、またはＤ−Ａｒｇ−２′６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を含む。一部の実施形態において、該ペプチドは、アミノ酸配列Ｄ−Ａｒｇ−２′６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を含む。
本明細書に開示のペプチドは、薬学的に許容される塩として配合されてもよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与に許容される塩基または酸から調製される塩（例えば、所与の投薬レジメンに対して許容される哺乳動物安全性を有する塩）を意味する。しかしながら、この塩は、患者への投与を意図していない中間化合物の塩など、薬学的に許容される塩である必要はないことを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基、及び薬学的に許容される無機または有機酸に由来し得る。加えて、ペプチドが、アミン、ピリジン、またはイミダゾールなどの塩基性部分と、カルボン酸またはテトラゾールなどの酸性部分との両方を含有するとき、両性イオンが形成され得、本明細書で使用する場合の「塩」という用語の中に含まれる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩としては、アンモニウム、アルキルアンモニウム、カルシウム、第二銅、第一銅、ニッケル、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩としては、置換されたアミン、環式アミン、天然型アミンなどを含む、１級、２級、及び３級アミンの塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イミダゾール、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピリジン、ルチジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。薬学的に許容される無機酸に由来する塩としては、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、亜リン酸、スルファミン酸、及び硫酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される有機酸に由来する塩としては、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、及び酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸、及びトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸及びグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、及びトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、及び３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、及びコハク酸）、脂肪酸（ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸）、グルコロン（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンホスルホン（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ）酸、エジシル（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホ酸の塩などが挙げられる。一部の実施形態において、塩は酢酸塩である。加えてまたはあるいは、他の実施形態において、塩はトリフルオロ酢酸塩である。一部の実施形態において、塩は酒石酸塩である。
一部の実施形態において、薬学的塩は、式Ｉ及び／またはＩＩのペプチドならびに薬学的に許容される酸を含む薬学的塩が提供される。薬学的に許容される酸としては、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸（＋）、カンファー−１０−スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプリン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（−Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（−Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、及びウンデシレン酸が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、薬学的に許容される酸は酒石酸である。
一部の実施形態において、本ペプチドは、式Ｉのものであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、水素であり、Ｒ3及びＲ7は、メチルであり、Ｒ8はＲ8は、
であり、式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、全て水素であり、Ｒ9は、ＮＨ2であり、Ｚ1は、水素であり、Ｚ2は、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、ｎは、４であり、ｍは、３であり、薬学的に許容される酸は、酒石酸である。特定の実施形態において、本ペプチドは式ＩＩのものであり、Ｒ22及びＲ23は、各々、水素であり、Ｒ24及びＲ25は、各々、
であり、Ｒ26は、ＮＨ2であり、Ｚ3は、水素であり、Ｚ4は、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、ｐは、４であり、ｑは、３であり、薬学的に許容される酸は、酒石酸である。別の実施形態において、本ペプチドは、式ＩＩのものであり、Ｒ22及びＲ23は、各々、水素であり、Ｒ24は、
であり、Ｒ25は、
であり、Ｒ26は、ＮＨ2であり、Ｚ3は、水素であり、Ｚ4は、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、ｐは、４であり、ｑは、３であり、薬学的に許容される酸は、酒石酸である。
別の態様においては、本技術の化合物を合成するプロセスが提供される。一部の実施形態において、本プロセスは、最終生成物として中間体のうちの１つ以上を生成することを目的とし、一部の実施形態においては、本プロセスは、本プロセスの最終生成物として本技術の化合物を生成することを目的とする。各実施形態は、いずれの他の実施形態からも独立して、または他の実施形態と組み合わせて、行われ得る。実施形態のうちのいずれかにおいて、本プロセスは、溶液相プロセスであり得、固相プロセスではない場合がある。実施形態のうちのいずれかにおいて、本プロセスの生成物の純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定して、少なくとも約９５％であり得る。純度は、約９８．２％、約９８．４％、約９８．６％、約９８．８％、約９９．０％、約９９．２％、約９９．４％、約９９．６％、約９９．８％、またはこれらの値のうちの任意の２つを含むそれらの間の任意の範囲であり得るか、またはこれらの値のうちの任意の１つを超えてもよい。実施形態のうちのいずれかにおいて、本プロセスの生成物は、ガスクロマトグラフィー分析によって決定して、少なくとも純度約９８．０％であり得る。純度は、約９８．２％、約９８．４％、約９８．６％、約９８．８％、約９９．０％、約９９．２％、約９９．４％、約９９．６％、約９９．８％、またはこれらの値のうちの任意の２つを含むそれらの間の任意の範囲であり得るか、またはこれらの値のうちの任意の１つを超えてもよい。実施形態のうちのいずれかにおいて、生成物は、約５０ｐｐｍ未満の重金属を有し得る。重金属は、約４５ｐｐｍ、約４０ｐｐｍ、約３５ｐｐｍ、約３０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ、約１５ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約５ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、またはこれらの値のうちの任意の２つを含むそれらの間の任意の範囲であり得るか、またはこれらの値のうちの任意の１つを下回ってもよい。
故に、式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスが提供される。式Ｉの化合物を調製するプロセスは、本明細書に記載の実施形態及び態様のうちの任意の１つ以上を含み得る。
一部の実施形態において、本プロセスは、式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶの化合物
，
，
と、式Ｖの化合物
を生成するための条件下で組み合わせることを含み、
式中、各出現におけるＸ1は、独立して、水素、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基（例えば、水素分子）であり、各出現におけるＸ2及びＸ4は、各々独立して、水素、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基であり、Ｙ1は、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、Ｚ5は、水素、−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2、または置換もしくは非置換アルキル、アリール、もしくはアラルキル基であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4のうちの少なくとも１つは、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基である。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｙ1は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、各出現におけるＸ1は、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、各出現におけるＸ2は、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、各出現におけるＸ4は、独立して、水素、ニトロ、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり得る。一部の実施形態において、Ｚ5が−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｘ2であるとき、Ｘ1は水素である。一部の実施形態において、Ｚ5が−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であるとき、Ｘ1は水素であり、Ｘ2及びＸ4のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｘ2が、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基であるとき、Ｘ1は水素であり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｘ1が、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基であるとき、Ｘ2は水素であり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ3及びＲ7は、各々、メチルであり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ8は、
であり、式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、全て水素であり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ9はＮＨ2であり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｚ5は水素であり、ｎは４であり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ3及びＲ7は、各々、メチルであり、Ｒ8は、
であり、式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、全て水素であり、Ｒ9は、ＮＨ2であり、Ｚ5は、水素であり、ｎは、４であり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、本プロセスは、式Ｖの化合物を単離することを更に含み得る。
一部の実施形態において、式Ｖの化合物を形成するための条件は、カップリング剤を含む。本技術のカップリング剤は、１級アミン及びカルボン酸からアミド結合を形成するのに有用な任意の好適な化学物質であり得る。本明細書に記載の態様及び実施形態のうちのいずれかで使用されるかかるカップリング剤は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）またはＥＤＣ（ＥＤＣ−ＨＣｌ）の塩酸塩などの水溶性カルボジイミドを含み得る。代表的なカップリング剤としては、（７−アザベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＣＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＣＴＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボラート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムクロリド、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）カルベニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド（ｏｘｉｄ）ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１−［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、Ｏ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルチウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣ−ＭｅＩ）、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、１，１′−カルボニルジイミダゾール、１，１′−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート、クロロギ酸４−ニトロフェニル、ジ（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネート、及び１−（２−メシチレンスルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、カップリング剤は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＢＯＰ、またはＰｙＢＯＰを含む。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、カップリング剤はＥＤＣであり得、条件は任意選択でＨＯＢＴを含む。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、カップリング剤はＢＯＰを含み得、条件は任意選択でＨＯＢＴを含む。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、カップリング剤は、ＨＡＴＵを含み得、条件は任意選択でＨＯＡＴを含む。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式Ｖの化合物を形成するための条件は、好適な溶媒を更に含んでもよい。かかる溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ））、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3））、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン（例えば、スルホラン）、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、溶媒は、ＣＨ3ＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＴＦＥ、ＢｕＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＰｈＣＦ3、ＴＨＦ、２Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ3ＣＮ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ、ＰｈＣＮ、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含み得る。一部の実施形態において、溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＣＨ2Ｃｌ2である。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、条件は、塩基を更に含んでもよい。塩基は、Ｎａ2ＣＯ3もしくはＮａＨＣＯ3などの無機塩基、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）もしくはトリアルキルアミンなどの有機塩基であり得る。好適なトリアルキルアミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基が無機塩基を含むとき、好適な溶媒は、水を更に含んでもよい。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式Ｖの化合物を形成するための条件は、約−４０℃〜約１５０℃の温度で起こり得る。かかる実施形態は、約−４０℃、約−３５℃、約−３０℃、約−２５℃、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃、約１５０℃、及びこれらの値のうちの任意の２つを含むそれらの間の任意の範囲で行われ得る。
一部の実施形態において、本プロセスは、式Ｖの化合物を開裂酸と組み合わせて、式ＶＩの化合物を生成することを含む。
一部の実施形態において、本プロセスは、式Ｖの化合物を単離することを更に含む。
開裂酸は、ハロゲン酸、カルボン酸、ホスホン酸、リン酸、スルフィン酸、スルホン酸、硫酸、スルファミン酸、ホウ酸、ボロン酸、酸性樹脂、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む。代表的な例としては、フッ化水素酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酢酸（ＡｃＯＨ）、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、クロロ酢酸、安息香酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、及び硫酸が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、本プロセスは、前述の開裂酸のうちの任意の２つ以上を含む。開裂酸との組み合わせは、約−４０℃〜約１５０℃の温度で起こり得る。かかる実施形態は、約−４０℃、約−３５℃、約−３０℃、約−２５℃、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃、約１５０℃、及びこれらの値のうちの任意の２つを含むそれらの間の任意の範囲で行われ得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、開裂酸と組み合わせた後、温度は、約１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、またはこれらの値のうちの任意の２つを含むそれらの間の任意の範囲に上昇させられる。
一部の実施形態において、開裂酸と組み合わせることは、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはこれら２つの混合物を含む。本明細書で使用されるプロトン性溶媒は、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ））、カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸）、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される極性非プロトン性溶媒は、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3））、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン（例えば、スルホラン）、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含む。
一部の実施形態において、本プロセスは、式ＶＩの化合物を、式ＶＩＩの化合物
と、式ＶＩＩＩの化合物
を形成するための条件下で組み合わせることを含み、
式中、Ｘ3は、Ｘ1またはＲ2であり、Ｚ6は、水素、−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2、または置換もしくは非置換アルキル、アリール、もしくはアラルキル基であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4のうちの少なくとも１つは、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基である。一部の実施形態において、本プロセスは、式ＶＩＩＩの化合物を単離することを更に含む。一部の実施形態において、Ｘ3がＲ2である場合には、Ｒ1は水素ではない。一部の実施形態において、Ｘ3がＲ2である場合には、Ｒ1もＲ2も水素ではない。一部の実施形態において、Ｚ5及び／またはＺ6が−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｘ2であるとき、Ｘ1は水素である。一部の実施形態において、Ｚ5及び／またはＺ6が−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であるとき、Ｘ1は水素であり、Ｘ2及びＸ4のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。一部の実施形態において、Ｘ2が、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基であるとき、Ｘ1は水素である。一部の実施形態において、Ｘ1が、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基であるとき、Ｘ2は水素である。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｙ1は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、各出現におけるＸ1は、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、各出現におけるＸ2は、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、各出現におけるＸ4は、独立して、水素、ニトロ、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、好適な溶媒を更に含み得る。かかる溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ））、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3））、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン（例えば、スルホラン）、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、溶媒は、ＣＨ3ＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＴＦＥ、ＢｕＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＰｈＣＦ3、ＴＨＦ、２Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ3ＣＮ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ、ＰｈＣＮ、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含み得る。一部の実施形態において、好適な溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む。一部の実施形態において、好適な溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を含む。一部の実施形態において、好適な溶媒は、ＣＨ2Ｃｌ2を含む。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、前述のカップリング剤を含み得る。かかる実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件に含まれるカップリング剤は、式Ｖの化合物を形成するための条件に含まれるカップリング剤と同じであるか、またはそれとは異なってもよい。一部の実施形態において、カップリング剤は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、及びＰｙＢＯＰから選択される。一部の実施形態において、カップリング剤は、ＥＤＣであり、条件は、任意選択でＨＯＢＴを含む。一部の実施形態において、カップリング剤は、ＨＡＴＵであり、条件は、任意選択でＨＯＡＴを含む。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、本プロセスは、式ＶＩＩＩの化合物を水素源及び遷移金属触媒と組み合わせて、式Ｉの化合物を形成することを含み得る。「水素源」という用語は、２個の水素原子の提供源を意味する。本明細書に記載の実施形態及び態様のうちのいずれかにおいて、水素源は、水素分子、ギ酸、ギ酸塩、ジイミド、シクロヘキセン、またはシクロヘキサジエンを含み得る。ギ酸塩は、ＮＨ4ＯＣ（Ｏ）Ｈを含むがこれに限定されず、また（Ｍ）x（ＯＣＨＯ）yによって表されてもよく、式中、Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、ｘは、１、２、または３であり、ｙは、１、２、または３である。一部の実施形態において、水素源は水素ガスである。本明細書に記載の実施形態及び態様のうちのいずれかにおいて、遷移金属触媒は、コバルト（Ｃｏ）、イリジウム（Ｉｒ）、モリブデン（Ｍｏ）、ニッケル（Ｎｉ）、プラチナ（Ｐｔ）、パラジウム（Ｐｄ）、ロジウム（Ｒｈ）、ルテニウム（Ｒｕ）、タングステン（Ｗ）、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含み得る。一部の実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄを含む。本明細書に記載の実施形態及び態様のうちのいずれかにおいて、遷移金属触媒は、担体材料を含む。担体材料としては、炭素、炭酸塩、シリカ、ケイ素、ケイ酸塩、アルミナ、粘土、またはこれらの任意の２つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、一部の実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄ炭素（Ｐｄ／Ｃ）である。一部の実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄケイ素（Ｐｄ／Ｓｉ）である。担体材料を含む遷移金属触媒の実施形態において、組み合わせた遷移金属／担体材料質量における遷移金属の量は、約０．０１重量％〜約８０重量％であり得る。遷移金属の量は、約０．０１重量％、０．０５重量％、０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、またはこれらの値のうちの任意の２つを含むそれらの間の任意の範囲であり得る。一部の実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄ炭素であり、遷移金属の量は、５重量％、即ち、５％Ｐｄ／Ｃである。一部の実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄ炭素であり、遷移金属の量は、１０重量％、即ち、１０％Ｐｄ／Ｃである。一部の実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄケイ素であり、遷移金属の量は、５重量％、即ち、５％Ｐｄ／Ｓｉである。一部の実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄケイ素であり、遷移金属の量は、１０重量％、即ち、１０％Ｐｄ／Ｓｉである。本明細書に記載の実施形態及び態様のうちのいずれかにおいて、水素源及び遷移金属触媒に加えて溶媒が含まれてもよい。代表的な溶媒としては、アルコール、ハロゲン化溶媒、エーテル、エステル、ケトン、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、溶媒は、ＣＨ3ＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＴＦＥ、ＢｕＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＰｈＣＦ3、ＴＨＦ、２Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ3ＣＮ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ、ＰｈＣＮ、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含み得る。本明細書に記載の実施形態及び態様のうちのいずれかにおいて、溶媒は、酸を更に含んでもよい。酸は、触媒量を含む好適な量で存在し得る。かかる酸としては、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、ＨＣｌＯ4）、カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸）、ボロン酸、スルフィン酸、スルファミン酸、またはこれらの任意の２つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、溶媒は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、ＨＣｌＯ4、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸、ボロン酸、スルフィン酸、スルファミン酸、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を更に含んでもよい。ギ酸が酸として含まれるとき、ギ酸は水素源にもなり得ることに留意されたい。一部の実施形態において、本プロセスは、式Ｉの化合物を単離することを更に含む。一部の実施形態において、本プロセスは、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を調製することを含む。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＶＩＩＩの化合物、水素源、及び遷移金属触媒の組み合わせは、約−２０℃〜約１５０℃の温度に供され得る。かかる実施形態は、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃、約１５０℃、及びこれらの値のうちの任意の２つを含むそれらの間の任意の範囲で行われ得る。
一部の実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＸの化合物
及び本明細書に記載の開裂酸を組み合わせて、式ＩＶの化合物を生成することを含むプロセスによって調製され、式中、Ｙ2は、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基である。開裂酸については本明細書で既に記載したが、式ＩＶの化合物を調製するための開裂酸は、本明細書に記載の他のプロセスで利用される開裂酸（複数可）を含む場合も含まない場合もある。一部の実施形態において、Ｙ2は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ9はＮＨ2であり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、本プロセスは、式ＩＶの化合物を単離することを更に含み得る。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＩＸの化合物は、式Ｘの化合物
、
式ＸＩの化合物
、
及びカップリング剤を組み合わせて、式ＩＸの化合物を生成することを含むプロセスによって調製され得る。カップリング剤については本明細書で既に記載したが、式ＩＸの化合物を生成するために利用されるカップリング剤は、本明細書に記載の他のプロセスで利用されるカップリング剤（複数可）及び組み合わせを含む場合も含まない場合もある。一部の実施形態において、Ｙ2は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。一部の実施形態において、Ｒ9は、ＮＨ2である。一部の実施形態において、本プロセスは、式ＩＸの化合物を単離することを更に含む。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、各出現におけるＸ1は、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、各出現におけるＸ2は、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、各出現におけるＸ4は、独立して、水素、ニトロ、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり得る。
別の態様においては、式ＩＩＩの化合物を調製するためのプロセスが提供される。式ＩＩＩの化合物を調製するためのプロセスは、式ＸＩＩの化合物
を、式ＸＩＩＩの化合物またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）
と、式ＸＩＶの化合物
を形成するための条件下で組み合わせることを含み、式中、Ｒ50及びＲ51は、各々独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、もしくはシクロアルキル基である。一部の実施形態において、Ｒ4及びＲ6は、各々、水素である。一部の実施形態において、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ50、及びＲ51は、各々、メチルである。一部の実施形態において、本プロセスは、式ＸＩＶの化合物を単離することを更に含む。
一部の実施形態において、式ＸＩＶの化合物を形成するための条件は、ワンポット合成を含む。ワンポット合成は、一連の連続した化学反応が、最終反応の前に一連の反応において形成された中間生成物（複数可）を単離することなく、１つの反応容器中で行われるプロセスを指す。一部の実施形態において、式ＸＩＶの化合物を形成するための条件は、（１）式ＸＩＩの化合及び式ＸＩＩＩの化合物を、（Ｒ51ＣＯ）2Ｏ（無水酢酸など）、及び有機塩基（トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）など）と組み合わせて、混合物を形成することと、（２）遷移金属源及びＰＲ52 3を（１）の混合物に添加することと、を含み、式中、各Ｒ52が、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、非置換フェニル、または１〜５個のＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されたフェニルである、ワンポット合成を含む。一部の実施形態において、ワンポット合成は、適切な溶媒を含む。本明細書における適切な溶媒は、１つ以上の反応物を溶解または懸濁させて、反応を起こすことを可能にする溶媒を含む。かかる溶媒としては、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、またはこれらの任意の２つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、ＰＲ52 3は、トリトリルホスフィン（Ｐ（トリル）3）である。遷移金属源は、遷移金属を含み、他の元素または化合物を含む場合も含まない場合もある。一部の実施形態において、遷移金属源は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2などのＰｄ化合物である。
一部の実施形態において、式ＸＩＶの化合物を形成するための条件は、約６０℃以下の温度を含む。一部の実施形態において、温度は、約０℃〜約６０℃である。温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、または任意の２つのかかる値を含むそれらの間の任意の範囲であるか、またはこれらの値のうちの任意の１つを下回り得る。一部の実施形態において、温度は、約５０℃〜約６０℃である。一部の実施形態において、温度は、約５５℃である。
式ＸＩＶの化合物が式ＸＩＩの化合物及び式ＸＩＩＩの化合物からワンポットで調製され得ることは、かかる調製が３つの変換ステップを含むため、驚きである。これら３つの変換ステップが、ワンポット反応において達成されて、高い収率で式ＸＩＶの化合物の生成し得ることは、更に驚きである。一部の実施形態において、収率は、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％である。一部の実施形態において、式ＸＩＶの化合物は、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の純度で単離される。一部の実施形態において、式ＸＩＶの化合物は、（ａ）少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の純度、及び（ｂ）少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％の収率で単離される。
代替的な態様では、式ＸＩＶの化合物を形成することは、式Ａの化合物
を、式Ｂの化合物またはその塩と、
式ＸＩＶの化合物を形成するための条件化で組み合わせることを伴い得、式中、各出現におけるＲ’’’は、独立して、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＸＩＶの化合物を形成するための条件は、ワンポット合成を伴い得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、ワンポット合成は、式Ａの化合物を式Ｂの化合物またはその塩と組み合わせ、更に塩基を組み合わせることを伴い得る。塩基は、前述の有機塩基または無機塩基のうちの任意の１つ以上を含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、塩基は、有機塩基を含んでもよい。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、有機塩基は、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせであり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、有機塩基は、ＤＢＵまたはＤＩＰＥＡであり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ’’’はメチルであり得る。上記の式Ｂの実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ51はメチルであり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ50、及びＲ51は、各々、メチルであり、Ｒ4及びＲ6は、各々、水素であり得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式Ａの化合物を式Ｂの化合物またはその塩と組み合わせることは、好適な溶媒を更に伴い得る。かかる溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ））、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3））、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン（例えば、スルホラン）、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、溶媒は、ＣＨ3ＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＴＦＥ、ＢｕＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＰｈＣＦ3、ＴＨＦ、２Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ3ＣＮ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ、ＰｈＣＮ、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含み得る。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式Ａの化合物を式Ｂの化合物またはその塩と組み合わせることは、約−４０℃〜約１５０℃の温度を含み得る。かかる実施形態は、約−４０℃、約−３５℃、約−３０℃、約−２５℃、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃、約１５０℃、及びこれらの値のうちの任意の２つを含むそれらの間の任意の範囲で行われ得る。
上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、式ＸＩＶの化合物は、式ＸＩＶ−Ａの化合物
であり得る。
一部の実施形態において、式ＩＩＩの化合物を調製するプロセスは、式ＸＩＶの化合物を式ＸＶの化合物に変換することを更に含む。
一部の実施形態において、式ＸＩＶの化合物は、水素ガス（Ｈ2）、ジイミド、ギ酸、ギ酸塩、シクロヘキセン、またはシクロヘキサジエンなどの水素源、遷移金属源、キラルリガンド、及び適切な溶媒を含む条件下で、式ＸＶの化合物に変換される。かかる溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ））、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3））、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン（例えば、スルホラン）、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、溶媒は、ＣＨ3ＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＴＦＥ、ＢｕＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＰｈＣＦ3、ＴＨＦ、２Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ3ＣＮ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ、ＰｈＣＮ、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含み得る。遷移金属源は、遷移金属を含み、他の元素または化合物を含む場合も含まない場合もある。遷移金属としては、コバルト（Ｃｏ）、イリジウム（Ｉｒ）、モリブデン（Ｍｏ）、ニッケル（Ｎｉ）、プラチナ（Ｐｔ）、パラジウム（Ｐｄ）、ロジウム（Ｒｈ）、ルテニウム（Ｒｕ）、タングステン（Ｗ）、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、遷移金属はＲｈである。一部の実施形態において、遷移金属源は、Ｒｈ（Ｉ）（ＣＯＤ）2ＢＦ4である。一部の実施形態において、キラルリガンドは、（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｓなどのキラルオルガノフェロセニル化合物である。一部の実施形態において、式ＸＩＶの化合物は、Ｈ2、Ｒｈ（Ｉ）（ＣＯＤ）2ＢＦ4、（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｓ、及びＴＨＦを含む条件下で、式ＸＶの化合物に変換される。
一部の実施形態において、式ＸＩＶの化合物の式ＸＶの化合物への変換収率は、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％である。一部の実施形態において、式ＸＶの化合物は、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の純度で、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の収率で単離される。一部の実施形態において、本プロセスは、式ＸＶの化合物を単離することを更に含む。
本プロセスは、例示する立体中心にてその対応する異性体に対して高いエナンチオ選択性を有する式ＸＶの化合物を提供する。一部の実施形態において、式ＸＶの化合物は、少なくとも５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率％（ｅｅ％）で提供される。一部の実施形態において、式ＸＶの化合物は、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の純度で、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の収率で単離される。
一部の実施形態において、式ＸＶの化合物は、式ＸＶ−Ａの化合物である。
一部の実施形態において、式ＩＩＩの化合物を調製するプロセスは、式ＸＶの化合物を式ＩＩＩの化合物に変換することを更に含む。一部の実施形態において、式ＸＶの化合物は、（１）式ＸＶの化合物を、Ｙ1−Ｌｖ、有機塩基、及び適切な溶媒と組み合わせることであって、Ｌｖが、ハロ、−Ｏ−Ｙ1、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌなどの脱離基である、組み合わせることと、（２）エステル加水分解条件と、を含む条件下で、式ＩＩＩの化合物に変換される。一部の実施形態において、Ｙ1はＢｏｃであり、
Ｙ1−ＬｖはＢｏｃ2Ｏである。一部の実施形態において、塩基は、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジンもしくは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせである。一部の実施形態において、塩基はＤＭＡＰである。溶媒は、アルコール、ハロゲン化溶媒、エーテル、エステル、ケトン、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含み得る。上記の実施形態のうちのいずれかにおいて、溶媒は、ＣＨ3ＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＴＦＥ、ＢｕＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＰｈＣＦ3、ＴＨＦ、２Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ3ＣＮ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ、ＰｈＣＮ、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含み得る。一部の実施形態において、溶媒は、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、またはこれらの任意の２つの混合物である。一部の実施形態において、溶媒は塩化メチレンである。エステル加水分解条件は、エステルがカルボン酸とアルコールとに加水分解される条件である。かかる条件は、当該技術分野で概して既知である。一部の実施形態において、エステル加水分解条件は、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、またはＫＯＨ）またはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、Ｃａ（ＯＨ）2またはＭｇ（ＯＨ）2）の水溶液を含む。一部の実施形態において、エステル加水分解条件は、ＮａＯＨの水溶液を含む。一部の実施形態において、本プロセスは、式ＩＩＩの化合物を単離することを更に含む。
一部の実施形態において、式ＸＶの化合物の式ＩＩＩの化合物への変換収率は、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％である。一部の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９９％の純度で、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の収率で単離される。
一部の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ−Ａの化合物
である。
本明細書に記載の態様及び実施形態のうちのいずれかにおいて提示され得る別の態様では、Ｒ5が水素である式ＩＩＩの化合物の使用によるペプチドの調製が提供される。Ｒ5が水素である式ＩＩＩの化合物は、式ＸＶＩとして以下に示される。
かかる化合物が、フェノールのヒドロキシル基を保護することなくペプチドに組み込まれ得ることは驚きである。一部の実施形態において、式ＸＶＩの化合物の使用は、式ＸＶＩの化合物をアミノ化合物とカップリングして、アミド結合を有するカップリング生成物を形成することを含む。一部の実施形態において、アミノ化合物はアミノ酸誘導体であり、ここでは、酸性基は適切な保護基で保護されている。かかる酸性保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９中に記載されているものなど、当該技術分野で概して既知である。酸性保護基の非限定的な例としては、メチルエステル、エチルエステル、もしくはｔ−ブチルエステルなどのアルキルエステル、またはベンジルエステルが挙げられる。一部の実施形態において、アミノ酸は、遊離アミノ末端を有するペプチドである。一部の実施形態において、式ＸＶＩの化合物は、式Ｉの化合物、または本明細書に記載の式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、もしくはＶＩＩＩの化合物のうちのいずれか１つの調製に使用される。
本技術は、以下の実施例によって更に例示されるが、これらは、いかなる様にも限定的であると解釈されるべきではない。以下の実施例の各々に対して、本明細書に記載のいずれの芳香族カチオン性ペプチドも使用することができる。例としてであって限定的ではなく、以下の実施例で使用する芳香族カチオン性ペプチドは、２′６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2、Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2、またはＤ−Ａｒｇ−２′６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2であり得る。一実施形態において、芳香族カチオン性ペプチドは、薬学的塩、例えば、限定的ではなく、酒石酸塩、酢酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩などである。
用語及び略記：
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ａｔｍ＝雰囲気
ＢＯＣ＝Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
Ｂｎ＝ベンジル
ｂｒ＝広域
ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
Ｃａｔ．＝触媒
Ｃｏｎｃ．＝ｃｏｎｃ＝濃縮
ｄ＝ダブレット
ｄｄ＝ダブルダブレット
ｄｄｄ＝ダブルダブルダブレット
ｄｔ＝ダブルトリプレット
ＤＣＭ＝ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2），
デス−マーチンペルヨージナン＝１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル
Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エチルアルコール
ｅｑｕｉｖ．＝当量（複数可）
ｈ＝時間（複数可）
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート
Ｈ2Ｏ＝水
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＩＳＣＯ＝Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ供給の順相シリカゲルカートリッジ
Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム
ＬｉＢＨ4＝テトラヒドロホウ酸リチウム
ＬｉＢｒ＝臭化リチウム
ＬｉＣｌ＝塩化リチウム
ＬＡＨ＝テトラヒドロアルミン酸リチウム
ｍ＝マルチプレット
ｍｉｎ．＝ｍｉｎ＝分（複数可）
ＭｇＣｌ2＝塩化マグネシウム
ＭｅＯＨ＝メタノール
２−ＭｅＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン
ＭｓＣｌ＝塩化メタンスルホニル
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＨＣＯ3＝重炭酸ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4＝硫酸ナトリウム
ＮＨ4ＯＨ＝水酸化アンモニウム
ＮＨ4ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム
ＮＨ4Ｃｌ＝塩化アンモニウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐｄ−Ｃ＝パラジウム活性炭
ｐ＝ペンテト
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル
ＰＭＢＣｌ＝ｐ−メトキシベンジル塩化物
ｒｅｔ＝保持
ｒｔ＝室温
ｓ＝シングレット
ｓａｔ＝飽和
ｔ＝トリプレット
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＢＤＰＳ＝ｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
実施例１：１００ｇ規模でのＢｏｃ−ＤＭＴ−ＯＨの調製
Ｂｏｃ−ＤＭＴ−ＯＨをスキームＩに従って調製した。
スキームＩ
以下の試薬をスキームＩのステップにおいて使用した。
ステップ（１）：無水酢酸（Ａｃ2Ｏ）、トリエチルアミン（ＮＥｔ3）、及びアセトニトリル（ＡＣＮ）
ステップ（２）：酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（トリル）3）、及びトリエチルアミン（ＮＥｔ3）
ステップ（３）：ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（Ｒｈ（Ｉ）（ＣＯＤ）2ＢＦ4）
１−（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニルホスフィノ）−１−［（Ｒ）−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルアミン（Ｓ−ＭｅＢｏＰｈｏｓ）、Ｈ2、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
ステップ（４）：Ｂｏｃ無水物（Ｂｏｃ2Ｏ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）
ステップ（５）：水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ）
スキームＩに記載のプロセスは、いくつかの利点を提供する。
ステップ（１）及び（２）を、３つの変換ステップを含むワンポット合成において達成し、９９．２％の高いＨＰＬＣ純度及び７４％の単離収率（沈殿後）で化合物Ｌ−１をもたらした。６０℃超での長時間の加熱による安定性実験を通して検出された１つの副生物（１２時間後に約４％、非特定）は、反応温度を５５℃に保つことで防ぐことができる。
ステップ（３）は、９９．２％の高いＨＰＬＣ純度、分析キラルＨＰＬＣによる９９．６％の高いｅｅ％、及び９５％の単離収率の化合物Ｍ−１をもたらした。化合物Ｍ−１は、中性Ａｌｏｘを通した濾過ステップを含めることによって無色でもたらすことができる。
ステップ（４）は、小規模応力実験におけるキラル純度の保持によって達成した。沈殿前の純度は約９７．６％である。不完全なｂｏｃ化（ｂｏｃｙｌａｔｉｏｎ）が原因の対応するＮ−アセチル生成物である不純物は、０．８％で検出された。
カップリング反応には、フェノールＯＨに対する保護基は不要である。
実施例２：１ｇ規模での液相ペプチド合成
テトラペプチド（Ｄ）Ａｒｇ−ＤＭＴ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2は、スキームＩＩに従って調製し得る。
スキームＩＩ
上記のスキーム中：（１）ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ＤＭＦ、（２）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、（３）ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ＤＭＦ、（４）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、（５）ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ＤＭＦ、（６）Ｈ2、５％のＰｄ／Ｃ、ＨＯＡｃ、ＣＨ3ＯＨ。ＤＭＴ構成要素のフェノールＯＨ基でのベンジル保護基は不要であった。脱保護前の四量体は、７６％の単離収率で、９０％のＨＰＬＣ純度の固体として形成され、１つの不純物が７％で存在した。
実施例３：Ｄ−アルギニル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドのための更なる手段
以下に記載の手段について、温度はセ氏（℃）で提示する。別途記述しない限り、操作は、室温または周囲温度、つまり１８〜２５℃で、湿度を除いた不活性雰囲気下で行う。クロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ，Ｋａｈｎ，Ｍ．；Ｍｉｔｒａ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３に記載のシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で実行する。ＮＭＲデータは、利用する重水素化溶媒のジュウテリウムロックシグナルに対する百万分率（ｐｐｍ）で提示する。シグナル形状のための従来の略記を使用する。単一のプロトンについての複雑なパターンから生じるマルチプレットと、複数のプロトンまたはスピン系の重複から生じるマルチプレットとの間の区別はない。質量スペクトル（ＭＳ）に対しては、質量が最も低い主要イオンを、同位体分割が複数の質量スペクトルピークをもたらす分子について報告する。溶媒混合物組成は、体積パーセントまたは体積比で提示する。
分析ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ、Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍカラム、カラム温度３０℃、１．５ｍＬ／分、溶媒Ａ−水（０．１％のＴＦＡ）、溶媒Ｂ−アセトニトリル（０．０７％のＴＦＡ）、勾配：６分、９５％Ａから９０％Ｂ、保持１分、その後、再循環（１分かけて９５％のＡまで）、２１０及び２５４ｎｍでのＵＶ検出。
全ての単離した生成物は、別途指定しない限り、ＨＰＬＣによる純度９５％以上であった。
手段１Ａ
ステップ１Ｎ6−｛［（ベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＬ−フェニルアラニンアミド（０．６４０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ2−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン（１．８１０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ一水和物（０．９１３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣ（１．１３０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０％ｗ／ｗ、２．５ｍｌ）を添加し、混合物を３７℃で１０分間撹拌した。層を分離し、有機層を水（９．７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、メタンスルホン酸（１．００ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０％ｗ／ｗ、１７．５５ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。減圧下での濃縮により固体を得て、これを濾過により単離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、白色非晶質固体の表題化合物（１．４３ｇ、８６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０７−１．４３（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．９０（ｖ ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．５０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．２８（ｍ，７Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ4についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２７．１（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝２．９２分。
ステップ２Ｎ2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ5−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］−Ｄ−オルニチル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−｛［（ベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製
ＴＨＦ／２−ＭｅＴＨＦ（１：１、１３ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシン（０．４００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（０．５５２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ一水和物（０．２３８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣ（０．２９７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、ＫＨＳＯ4水溶液（５％ｗ／ｗ、１．６ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を３時間撹拌した。層を分離し、有機層をＮａ2ＣＯ3水溶液（１．６ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）で洗浄し、その後濃縮した。残留物をＴＨＦ（６．５ｍＬ）中に溶解し、メタンスルホン酸（０．６７１ｍＬ、１０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、トリエチルアミン（１．５３０ｍＬ、１０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、次に、ＨＯＢｔ一水和物（０．２４０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ5−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］−Ｄ−オルニチン（０．７４６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（０．３００ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５％ｗ／ｗ、１２．９ｍｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。固体を濾過により単離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（５０℃の真空）、１．４２０ｇの固体を得た（２１０ｎｍで６６面積％のＨＰＬＣ純度）。０．９００ｇの固体のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ中１〜３％のメタノール）により、白色非晶質固体の表題化合物を得た（０．５６０ｇ、調整収率５８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１１−１．６２（ｍ，１０Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），２．６２−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７６−３．０６（ｍ，５Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．８９−５．０８（ｍ，６Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．４３（ｍ，２９Ｈ），７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｖ ｂｒ ｍ，２Ｈ）；Ｃ64Ｈ73Ｎ9Ｏ13についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １１７６．６（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝４．９０分。
ステップ３Ｄ−アルギニル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製。
パラジウム（炭素粉末上１０重量％、乾燥（Ａｌｄｒｉｃｈ ５２０８８８）、０．０２０ｇ）及びＮ2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ5−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］−Ｄ−オルニチル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−｛［（ベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（０．２００ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、メタノール（９ｍＬ）及び酢酸（０．０３９ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを、排出−水素ガス再充填の周期に２回供し、混合物を、５０℃で４時間、１ａｔｍのＨ2下で撹拌した。混合物を冷却し、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃを通して濾過し、追加のメタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた洗浄物を減圧下で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）から凍結乾燥させて、白色非晶質粉末の表題化合物（０．１３２ｇ、９５％）を得た。化合物は、1Ｈ ＮＭＲスペクトルの統合による決定で、２２％ｗ／ｗの酢酸塩を含有することが分かった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ１．０５−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｓ，８．８Ｈ，酢酸塩），２．０９（ｓ，６Ｈ），２．７１−３．０８（ｍ，８Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．２９（ｍ，５Ｈ）；Ｃ32Ｈ49Ｎ9Ｏ5についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６４０．５（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝２．２６分。
手段１Ｂ
ステップ１Ｎ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ2−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＬ−フェニルアラニンアミド塩酸塩（１０．２７３ｇ、５１．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ2−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン（２０．４５０ｇ、５３．７５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（２２．８％のＨ2Ｏ、９．７３１ｇ、５６．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（１０．３００ ５３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（７．４８８ｍＬ、５３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（８００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍｌ）、０．１ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させて（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。固体を、加熱（６０℃）しながら酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解し、撹拌しながら周囲温度に冷却させた。単離した固体は濾過により、真空乾燥させて、２５．５ｇの白色固体を得た（２１０ｎｍで９３面積％のＨＰＬＣ純度）。１０．００ｇの固体のフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ中１〜３％のメタノール）により、白色非晶質固体の表題化合物を得た（９．４２ｇ、調整収率８９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．００−１．３７（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），２．７３−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．５３（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．４５（ｍ，１３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ28Ｈ38Ｎ4Ｏ6についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２７．３（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝３．９５分。
ステップ２Ｎ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドトリフルオロアセテートの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ2−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１．０００ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の冷却した（０〜５℃）懸濁液にトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を添加し、完全に溶解した。５分後、氷浴を除去し、溶液を周囲温度で９０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をエチルエーテル（２×２５ｍＬ）から濃縮した。真空乾燥により、過剰なＴＦＡを含む蝋様固体の表題化合物（１．０６ｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ4についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２７．２（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝２．９２分。
ステップ３Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドトリフルオロアセテート（０．４３９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２．８％のＨ2Ｏ、０．１９７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシン（０．３０８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１４６ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ（０．２１８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、０．１ＮのＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜３％のメタノール）によって精製して、白色非晶質固体の表題化合物（０．２６０ｇ、３８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０１−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．５９−３．１０（ｍ，６Ｈ），３．９８−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１２−７．４５（ｍ，１２Ｈ），７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）；Ｃ39Ｈ51Ｎ5Ｏ8ＭＳについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ７１８．３８（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝４．０８分。
ステップ４Ｎ2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ5−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］−Ｄ−オルニチル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−｛［（ベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（０．２６０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の冷却した（０〜５℃）溶液に、塩化水素（１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液、０．９０６ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、氷浴を除去し、溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）及びエーテル（２×５０ｍＬ）から濃縮した。真空乾燥により、白色非晶質固体の２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド塩酸塩（２２４ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。Ｃ34Ｈ43Ｎ5Ｏ6についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６１８．３（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝３．２３分。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド塩酸塩（２２４ｍｇ）、Ｎ2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ5−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］−Ｄ−オルニチン（０．２１９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２．８％のＨ2Ｏ、０．０６９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣ（０．０８３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、０．１ＮのＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜３％のメタノール）によって精製して、白色非晶質固体の表題化合物（０．２２４ｇ、５３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０４−１．６６（ｍ，１０Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），２．５９−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７６−３．０８（ｍ，５Ｈ），３．７０−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．８２−５．１０（ｍ，６Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．４８（ｍ，２９Ｈ），７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｖ ｂｒ ｍ，２Ｈ）；Ｃ64Ｈ73Ｎ9Ｏ13についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １１７６．７（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝４．９０分。
ステップ５Ｄ−アルギニル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製。
パラジウム（炭素粉末上１０重量％、乾燥（Ａｌｄｒｉｃｈ ５２０８８８）、０．０２２ｇ）及びＮ2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ5−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］−Ｄ−オルニチル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−｛［（ベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（０．２２４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、メタノール（８ｍＬ）及び酢酸（０．０４３ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを、排出−水素ガス再充填の周期に２回供し、混合物を、５０℃で４時間、１ａｔｍのＨ2下で撹拌した。混合物を冷却し、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃを通して濾過し、追加のメタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた洗浄物を減圧下で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）から凍結乾燥させて、白色非晶質粉末の表題化合物（０．１４６ｇ、９４％）を得た。化合物は、1Ｈ ＮＭＲスペクトルの統合による決定で、２１％ｗ／ｗの酢酸塩を含有することが分かった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ１．０５−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｓ，８．３Ｈ，酢酸塩），２．０９（ｓ，６Ｈ），２．７２−３．１１（ｍ，８Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．３２（ｍ，５Ｈ）；Ｃ32Ｈ49Ｎ9Ｏ5についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６４０．３（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝２．２４分。
手段１Ｃ
ステップ１Ｎ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ2−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製
エタノール（７ｍＬ）中のＬ−フェニルアラニンアミド塩酸塩（１．０００ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ2−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン（１．９５３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（２２．８％のＨ2Ｏ、０．１７２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の冷却した（０〜５℃）溶液に、ＥＤＣ（１．１４６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで４−メチルモルホリン（１．０９６ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、氷浴を除去し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物に、勢いよく撹拌しながら水（２１ｍＬ）を添加した。１０分後、固体を濾過により収集し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させた。固体を熱い（５０℃）エタノール（６０ｍｌ）及び水（３０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら周囲温度に冷却した。固体を濾過により収集し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、白色非晶質固体の表題化合物（２．２６０ｇ、８６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．００−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），２．７０−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．５３（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．４６（ｍ，１３Ｈ），７．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ28Ｈ38Ｎ4Ｏ6についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２７．３（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝３．９５分。
ステップ２Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＮ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ2−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（２．２００ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の冷却した（０〜５℃）懸濁液に、塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、１０．４４４ｍＬ、４１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、氷浴を除去し、溶液を周囲温度で９０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（２×２５ｍｌ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）から濃縮し、真空乾燥させて、白色非晶質固体のＮ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド塩酸塩（１．３３０ｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２２−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．７９−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．５６（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５−７．４２（ｍ，１１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１２（ｖ ｂｒ ｍ，３Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ4ＭＳについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２７．２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間＝２．９１。
エタノール（５０ｍＬ）中のＮ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド塩酸塩（１．３３０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．９１９ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２．８％のＨ2Ｏ、０．１４４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシン（１．３３１ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の混合物にＥＤＣ（０．９６１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、勢いよく撹拌しながら水（１５０ｍＬ）を添加した。１０分後、固体を濾過により収集し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させた。固体を熱い（５０℃）エタノール（８０ｍｌ）及び水（５０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら周囲温度に冷却した。固体を濾過により収集し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、白色非晶質固体の表題化合物（２．６８０ｇ、８９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０１−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．６１−３．０９０（ｍ，６Ｈ），３．９７−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１３−７．４４（ｍ，１２Ｈ），７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）；Ｃ39Ｈ51Ｎ5Ｏ8ＭＳについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ７１８．４（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝４．０８分。
ステップ３Ｎ2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ5−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］−Ｄ−オルニチル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−｛［（ベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（０．３５０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の冷却した（０〜５℃）混合物に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。５分後、氷浴を除去し、溶液を周囲温度で４５分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（２×２５ｍｌ）及びトルエン（２×２０ｍＬ）から濃縮し、真空乾燥させて、白色固体の２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドヒドロクロリドトリフルオロ酢酸塩（０．３５５ｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。Ｃ34Ｈ43Ｎ5Ｏ6についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６１８．３（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝３．２２分。
温かい（３０℃）２−プロパノール（５ｍＬ）中のＮ2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ5−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］−Ｄ−オルニチン（０．２９０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−プロパノール（５ｍＬ）中の２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドヒドロクロリドトリフルオロ酢酸塩（０．３５５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、次いで、４−メチルモルホリン（０．１０７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２２．８％のＨ2Ｏ、０．０１７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度に冷却させ、ＥＤＣ（０．１１２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、勢いよく撹拌しながら水（３０ｍＬ）を添加した。２０分後、固体を濾過により収集し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させた。固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜３％のメタノール）によって精製して、白色非晶質固体の表題化合物（０．４４５ｇ、７８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０６−１．６４（ｍ，１０Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７６−３．０６（ｍ，５Ｈ），３．６８−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．８６−５．０８（ｍ，６Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），７．０１−７．４８（ｍ，２９Ｈ），７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），９．１６２（ｖ ｂｒ ｍ，２Ｈ）；Ｃ64Ｈ73Ｎ9Ｏ13についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １１７６．６（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝４．８９分。
ステップ４Ｄ−アルギニル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製。
パラジウム（炭素粉末上１０重量％、乾燥（Ａｌｄｒｉｃｈ ５２０８８８）、０．０２０ｇ）及びＮ2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ5−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］−Ｄ−オルニチル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−｛［（ベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（０．１９４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、メタノール（７ｍＬ）及び酢酸（０．０３８ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを、排出−水素ガス再充填の周期に２回供し、混合物を、５０℃で４時間、１ａｔｍのＨ2下で撹拌した。混合物を冷却し、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃを通して濾過し、追加のメタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた洗浄物を減圧下で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）から凍結乾燥させて、白色非晶質粉末の表題化合物（０．１４６ｇ、９２％）を得た。化合物は、1Ｈ ＮＭＲスペクトルの統合による決定で、２１％ｗ／ｗの酢酸塩を含有することが分かった。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ１．０６−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｓ，８．４Ｈ，酢酸塩），２．０９（ｓ，６Ｈ），２．７０−３．０６（ｍ，８Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，５Ｈ）；Ｃ32Ｈ49Ｎ9Ｏ5についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６４０．４（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝２．２４分。
手段２Ａ
ステップ１Ｎ2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ5−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］−Ｄ−オルニチル−Ｏ−ベンジル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−｛［（ベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製。
ＴＨＦ／２−ＭｅＴＨＦ（１：１、４．８ｍＬ）中のＯ−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシン（０．２０６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ6−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（スキーム１Ａ、０．２００ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ一水和物（０．０８６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（０．１０８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、追加のＴＨＦ／２−ＭｅＴＨＦ（１：１、４．８ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＫＨＳＯ4水溶液（５％ｗ／ｗ、１．６ｍＬ）を添加し、４５分撹拌を続けた。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）及びＫＨＳＯ4水溶液（５％ｗ／ｗ、５ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を水（１０ｍＬ）、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５％ｗ／ｗ、５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物を乾燥させ（真空で５０℃）、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に懸濁し、メタンスルホン酸（０．０９１ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を５０℃に１時間温め、追加のＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌し、周囲温度に冷却させ、更に４８時間撹拌した。追加のメタンスルホン酸（０．０９１ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に４時間温めた。混合物を周囲温度に冷却し、トリエチルアミン（０．５５６ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＨＯＢｔ一水和物（０．０８６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ5−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］−Ｄ−オルニチン（０．２７０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（０．１０８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、ＫＨＳＯ4水溶液（５％ｗ／ｗ、２．５ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５％ｗ／ｗ、２．５ｍｌ）を添加し、混合物を９０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相に存在する沈殿物を濾過により収集し、水（１０ｍＬ）、エチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（真空で５０℃）により、白色非晶質固体の表題化合物（３６３ｍｇ）を得た（２１０ｎｍで９１面積％のＨＰＬＣ純度）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０６−１．６４（ｍ，１０Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．６４−３．０５（ｍ，６Ｈ），３．７０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．８８−５．０６（ｍ，８Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．４８（ｍ，３４Ｈ），７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｖ ｂｒ ｍ，２Ｈ）；Ｃ71Ｈ79Ｎ9Ｏ13についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １２６６．７（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝５．５４分。
ステップ２Ｄ−アルギニル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製
パラジウム（炭素粉末上１０重量％、乾燥（Ａｌｄｒｉｃｈ ５２０８８８）、０．０２０ｇ）及びＮ2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ5−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］−Ｄ−オルニチル−Ｏ−ベンジル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−｛［（ベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（０．１００ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、メタノール（４ｍＬ）及び酢酸（０．０１８ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを、排出−水素ガス再充填の周期に２回供し、混合物を、５０℃で４時間、１ａｔｍのＨ2下で撹拌した。混合物を冷却し、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃを通して濾過し、追加のメタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた洗浄物を減圧下で濃縮し、残留物を水（１２ｍＬ）から凍結乾燥させて、５９ｍｇの固体（２１０ｎｍで８４面積％のＨＰＬＣ純度）を得て、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー［１５．５ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｃ−１８ Ａｑゴールドシリカゲルカートリッジ、溶媒勾配：１００％の水（０．１％のＴＦＡ）から１００％のアセトニトリル（０．０７％ ＴＦＡ）］によって更に精製し、凍結乾燥させて、白色非晶質固体の表題化合物［２６ｍｇ、３４％（トリストリフルオロアセテート）］を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ１．０５−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．６９（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），２．７１−３．０８（ｍ，８Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，５Ｈ）；Ｃ32Ｈ49Ｎ9Ｏ5についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６４０．５（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝２．２６分。
手段３Ａ
ステップ１Ｎ2−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ6−｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＬ−フェニルアラニンアミド塩酸塩（１．２０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、Ｎ2−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ6−｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リジン（３．０４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ一水和物（１．０１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＯＰ試薬（２．７９ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（２．０９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加して、溶解を向上させた。１６時間後、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解して、飽和水溶液ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍｌ）、０．１ＮのＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させて（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。固体を、加熱（６０℃）しながら酢酸エチル（１５０ｍＬ）及びヘキサン（１００ｍＬ）中に溶解し、撹拌しながら周囲温度に冷却させた。固体を濾過により収集し、ヘキサン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（真空で５０℃）、白色非晶質固体の表題生成物（２．６９ｇ、８０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．００−１．４８（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），２．７０−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．５１（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ28Ｈ37ＣｌＮ4Ｏ6についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５６１．３（Ｍ＋Ｈ）+， ＨＰＬＣ保持時間＝４．１６分。
ステップ２Ｎ6−｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ2−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ6−｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１．５００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の冷却した（０〜５℃）懸濁液にトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を添加し、完全に溶解した。５分後、氷浴を除去し、溶液を周囲温度で４５分撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をエチルエーテル（２×２５ｍＬ）から濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）とに分配し、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、白色非晶質粉末の表題化合物（１．０３ｇ、８４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０９−１．５５（ｍ，６Ｈ），２．７９−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４２（非常にｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４３−４．５２（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１３−７．４１（ｍ，８Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ23Ｈ29ＣｌＮ4Ｏ4についてのＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６１．３（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝３．１６分。
ステップ３Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製
ＴＨＦ（９ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシン（０．２８２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ一水和物（０．１５９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、及びＮ6−｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（０．４００ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（０．２００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）、０．１ＮのＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜４％のメタノール）によって精製して、白色非晶質固体の表題化合物（０．５２１ｇ、８０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０１−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．６０−３．０５（ｍ，６Ｈ），３．９８−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１３−７．３９（ｍ，９Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）；Ｃ39Ｈ50ＣｌＮ5Ｏ8についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ７５２．６（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝４．２５分。
ステップ４２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（０．５２１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の冷却した（０〜５℃）懸濁液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、溶解した。５分後、氷浴を除去し、溶液を周囲温度で４５分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、固体をエチルエーテル（２×５０ｍＬ）から蒸発させた。固体をＤＣＭ／２，２，２−トリフルオロエタノール（７：３、２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層を追加のＤＣＭ／２，２，２−トリフルオロエタノール（７：３、２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、白色非晶質固体の表題化合物（０．４１０ｇ、９１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ１．２３−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．７１−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝８， ６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝８， ６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９， ６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．４８（ｍ，１０Ｈ）；Ｃ34Ｈ42ＣｌＮ5Ｏ6についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６５２．５（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間３．４０分。
ステップ５Ｎ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−オルニチル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（０．２１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＮ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−オルニチン（０．１１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（０．１３５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（０．１１２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、揮発性物質を真空で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜４％のＭｅＯＨ）によって精製して、淡褐色固体の表題化合物（２７７ｍｇ、９０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１６−１．２９（ｍ，８Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．６１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．６５−３．１７（ｍ，８Ｈ），３．８３−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．６０（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），８．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．５４（ｍ，１１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−８．００（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｂｒ ｍ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ）；Ｃ45Ｈ61ＣｌＮ10Ｏ11についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ９５３．５（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝３．９７分。
ステップ６Ｄ−アルギニル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ5−［アミノ（ニトロイミノ）メチル］−Ｎ2−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−オルニチル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（０．１８０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の冷却した（０〜５℃）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。５分後、氷浴を除去し、溶液を周囲温度で４５分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）及びエーテル（２×１０ｍＬ）から濃縮した。真空乾燥により、過剰なＴＦＡを保持するゴム状固体のＮ5−アミノ（ニトロイミノ）メチル−Ｄ−オルニチル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドトリフルオロアセテート（１９５ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。Ｃ40Ｈ53ＣｌＮ10Ｏ9についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ８５３．５（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝３．４５分。
Ｎ5−アミノ（ニトロイミノ）メチル−Ｄ−オルニチル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドトリフルオロアセテート（１９５ｍｇ）及びパラジウム（炭素粉末上１０重量％、乾燥（Ａｌｄｒｉｃｈ ５２０８８８）、０．０１８ｇ）を含むフラスコに、メタノール（５ｍＬ）及び酢酸（０．０３２ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを、排出−水素ガス再充填の周期に２回供し、混合物を、５０℃で７時間、周囲温度で１２時間、１ａｔｍのＨ2下で撹拌した。混合物を冷却し、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃを通して濾過し、追加のメタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた洗浄物を減圧下で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）から凍結乾燥させて、０．１７５ｇのゴム状固体（２１０ｎｍで９５面積％のＨＰＬＣ純度）を得た。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー［１５．５ｇのＲｅｄｉＳｅｐ Ｃ−１８ Ａｑゴールドシリカゲルカートリッジ、溶媒勾配：１００％の水（０．１％のＴＦＡ）から１００％のアセトニトリル（０．０７％のＴＦＡ）］による７６ｍｇの固体の精製、及び凍結乾燥によって、白色非晶質固体の表題化合物［５６ｍｇ、調整収率６７％（トリストリフルオロアセテート）］を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ１．０５−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．６９（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），２．７２−３．１２（ｍ，８Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，５Ｈ）；Ｃ32Ｈ49Ｎ9Ｏ5についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６４０．５（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝２．２６分。
手段４Ａ
ステップ１Ｎ2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ5−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］−Ｄ−オルニチル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（スキーム３Ａ、０．２００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＮ2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ5−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］−Ｄ−オルニチン（０．１９４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１２８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０７ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）、０．１ＮのＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜２％のメタノール）によって精製して、非晶質白色固体の表題化合物（０．２７８ｇ、７３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０９−１．６０（ｍ，１０Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），２．６０−３．０５（ｍ，６Ｈ），３．７２−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．８９−５．０９（ｍ，６Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．４９（ｍ，２８Ｈ），７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；Ｃ64Ｈ72ＣｌＮ9Ｏ13についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １２１０．７（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間５．０３分。
ステップ２Ｄ−アルギニル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製。
パラジウム（炭素粉末上１０重量％、乾燥（Ａｌｄｒｉｃｈ ５２０８８８）、０．０１５ｇ）及びＮ2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ5−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］−Ｄ−オルニチル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ6−｛［（２−クロロベンジル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−リシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（０．１５０ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、メタノール（５ｍＬ）及び酢酸（０．０２８ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを、排出−水素ガス再充填の周期に２回供し、混合物を、５０℃で４時間、１ａｔｍのＨ2下で撹拌した。混合物を冷却し、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃを通して濾過し、追加のメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた洗浄物を減圧下で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）から凍結乾燥させて、白色非晶質粉末の表題化合物（０．０９３ｇ、９９％）を得た。化合物は、1Ｈ ＮＭＲスペクトルの統合による決定で、１６％ｗ／ｗの酢酸塩を含有することが分かった。ｓ1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ１．０５−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ，酢酸塩），２．１０（ｓ，６Ｈ），２．７１−３．０８（ｍ，８Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．２９（ｍ，５Ｈ）；Ｃ32Ｈ49Ｎ9Ｏ5についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６４０．４（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＰＬＣ保持時間＝２．２５分。
実施例４：Ｂｏｃ−ＤＭＴ−ＯＨのためのウィッティヒ手段
アセチル化ウィッティヒ試薬（Ｗ−２）の調製
複層ガラスジャケット形水素化オートクレーブ中で、７．５ｇパラジウム／Ｃ１０％（乾燥）を、２．１ｋｇのＴＨＦ中の６８２ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−ジメトキシホスホグリシナートメチルエステル（２．０６ｍｏｌ）の溶液で処理した。２５２ｇの無水酢酸（２．４７ｎｏｌ）を添加した。混合物を、２２℃のマントル温度で勢いよく撹拌しながら３バールのＨ２雰囲気に供し、水素化中２２〜２５℃の内部温度をもたらした。２１時間後、触媒を濾過（２つのＧＦ６ガラス繊維フィルタ）により除去し、２８０ｇのＴＨＦで洗浄した。濾液を、３倍の２．７ＬのＤＩＰＥを用いた同時蒸着により減圧下で１．３Ｌの残留量に濃縮し（５０℃の浴温度）、生成物の結晶化をもたらした。２．５ＬのＤＩＰＥを添加し、懸濁液を５０℃で３０分間撹拌した。懸濁液を２３℃に冷却した。生成物を濾過により収集し、ＤＩＰＥ（０．８Ｌ）で２回洗浄し、真空乾燥させて、無色固体の４６０ｇ（９３％）の所望の生成物を得た。生成物の純度を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって分析すると、副生物は観察されなかった。ＮＭＲ及びＭＳ分析を行い、示す構造と一貫するピークデータ及びイオン（それぞれ）を示すことが予測される。
Ｎ−アセチル−α−デヒドロ−ＤＭＴ（Ａｃ）−ＯＭｅ（Ｗ−３）の調製：
複層ガラスジャケット形ガラス容器に、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２６２ｇ、１．７５ｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｋｇ）を充填した。トリエチルアミン（２２９ｇ、２．２６ｍｏｌ）を添加した後、Ａｃ２Ｏ（２３１．０ｇ、２．２６３ｍｏｌ）を、内部温度（ＩＴ）が３０℃を超えて上昇しないように、ＭＴ＝１０℃でゆっくりと添加した。結果として得られた溶液をＩＴ＝２２℃で１時間撹拌すると、ＨＰＬＣは、フェノールアルデヒドのその酢酸塩への完全な変換を示した。ＤＢＵ（９９６．０ｇ、６．５４ｍｏｌ）を反応混合物に添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｋｇ）中のＮ−Ａｃ−Ｇｌｙ（ＰＯ（ＯＭｅ）２）−ＯＭｅ（Ｗ−２；５００ｇ）を５時間かけてゆっくりと添加した。添加終了後、ＩＴ＝２２℃で更に１８時間撹拌を続けた。ＡｃＯＨ（３９２．８ｇ、６．５４ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、ＩＴを３０℃未満に維持した。反応混合物を、５％のクエン酸（各２リットル（「Ｌ」））水溶液で２回、次いで水（各１Ｌ）で４回洗浄した。有機層を減圧下で溶媒からストリッピングして、約１ｌの体積に落とした。ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）を添加し、溶媒を再度ストリッピングして１Ｌの体積にした。ＥｔＯＡｃ（６．２ｋｇ）及び溶液をシリカゲル（５００ｇ）のパッドを通して濾過した。シリカゲルを追加のＥｔＯＡｃ（３．０ｋｇ）で洗浄し、組み合わせた洗浄物を減圧下で蒸発させて、２Ｌの体積にした。イソプロピルエーテル（ＩＰＥ；２Ｌ）を２２℃で添加し、結果として得られた懸濁液を１．５時間撹拌した。濾過、ＩＰＥ（１．５Ｌ）による洗浄、及びＭＴ＝３０℃での１８時間の沈殿物の乾燥により、無色固体の生成物（２７４．４ｇ、５２％）を得た。脱アセチル化生成物はこれらの条件下では形成されず、デヒドロアミノ酸Ｗ−３は９８％超の純度で単離された。ＮＭＲ及びＭＳ分析を行い、示す構造と一貫するピークデータ及びイオン（それぞれ）を示すことが予測される。
Ｎ−アセチル−Ｌ−ＤＭＴ（Ａｃ）−ＯＭｅ（Ｗ−４）への不斉水素化
複層ガラスジャケット形水素化オートクレーブ中で、Ｎ−アセチル−ａ−デヒドロ−ＤＭＴ（Ａｃ）−ＯＭｅ（２５０ｇ、０．８２ｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下でＴＨＦ（２．１８ｋｇ）に溶解した。別の容器中で、ＴＨＦ（０．７４ｋｇ）中のＲｈ（ＣＯＤ）ＢＦ４及び（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｓをＮ2雰囲気下で１時間２２℃で撹拌した。結果として得られた赤味がかった溶液をオートクレーブ容器に移した。反応溶液を２．５バールのＨ２雰囲気下でＩＴ＝２２℃で撹拌した。３０時間後、反応混合物のＨＰＬＣ分析は、出発物質が０．１％未満残り、雰囲気は窒素に変化し、反応混合物は約１Ｌの反応混合物が残るまで減圧下で蒸発したことを示した。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加し、溶媒を、約１Ｌが反応容器中に残るまで再度減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１．５ｌ）を再度添加し、溶液を中性Ａｌｏｘ（８２０ｇ）のパッドを通して濾過した。Ａｌｏｘを追加のＥｔＯＡｃ（１．３Ｌ）で洗浄し、組み合わせたＥｔＯＡｃ溶液を、体積１Ｌの反応混合物が残るまで減圧下で蒸発させた。ＩＰＥ（３．３Ｌ）をＩＴ＝２２℃で添加した。結果として得られた懸濁液を２時間撹拌し、濾過し、沈殿物をＩＰＥ（１．６Ｌ）で洗浄した。沈殿物を、ＭＴ＝３０℃で１８時間減圧下で乾燥させて、無色固体の生成物（２１２．１ｇ、８４％無補正）を得た。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＩＰＥから結晶化し、約８４％の収率及び９９．０％超のＨＰＬＣ純度で単離した。ＮＭＲ及びＭＳ分析を行い、示す構造と一貫するピークデータ及びイオン（それぞれ）を示すことが予測される。
Ｂｏｃ−ＤＭＴ−ＯＨ（Ｗ−５）を得るためのＢｏｃ化
複層ガラスジャケット形ガラス容器に、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−ＤＭＴ（Ａｃ）−ＯＭｅ（Ｗ−４；１５８．０８ｇ、０．５１４ｍｏｌ）を充填し、次いでＤＭＡＰ（１１．９４ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（９２５ｇ）を充填した。結果として得られた溶液をＩＴ＝５℃に冷却した。ＴＨＦ（３３７ｇ）中のＢｏｃ２Ｏ（２８７．４ｇ、１．３２ｍｏｌ）の溶液を、ＩＴ＝１０℃を超過しない速度で添加した。結果として得られた溶液を２２℃で１６時間撹拌した。５ＭのＮａＯＨ水溶液（６６０ｍｌ）を、ＩＴが２２℃未満に留まる速度でゆっくりと添加した。二相エマルションを更に７時間撹拌した。その後、生成物を含む水層を分離し、６ＮのＨＣｌ水溶液（０．５Ｌ）で処理した。ＥｔＯＡｃ（０．７Ｌ）を添加し、次いで２０％のＮａＨＳＯ４水溶液（１．３Ｌ）を添加して、水溶液の結果として得られるｐＨが２〜３であるようにした。抽出後、有機層を水層から分離し、Ｈ２Ｏ（０．４Ｌ）で４回洗浄した。有機層を、減圧下で約０．３５ｌの堆積に濃縮した。ヘキサン（０．７Ｌ）を添加し、結果として得られた懸濁液を２２℃で１．５時間撹拌した。濾過、ＩＰＥ（３×０．１Ｌ）による沈殿物の洗浄、及びＭＴ＝３０℃での１８時間の減圧下での生成物の乾燥により、オフホワイト色固体の生成物（１１７．０４ｇ、７４％）を得た。ＮＭＲ及びＭＳ分析を行い、示す構造と一貫するピークデータ及びイオン（それぞれ）を示すことが予測される。
本明細書で言及または引用する全ての特許、特許出願、仮特許、及び刊行物は、全ての図面及び表を含めて、本明細書の明確な教示と矛盾しない範囲で、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
均等物
本技術は、本技術の個別の態様の単個の例示として意図される本出願に記載の特定の実施形態に関して限定されない。当業者には明らかとなるように、本技術の多くの修正及び変形が、その趣旨及び範囲から逸脱することなく行われ得る。本明細書に列挙するものに加えた本技術の範囲内の機能的に均等である方法及び装置は、前述の説明から当業者には明らかとなる。かかる修正及び変形は、添付の特許請求の範囲内であると意図される。本技術は、添付の特許請求の範囲の条項、及びかかる特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲によってのみ限定される。本技術が、当然異なり得る、特定の方法、試薬、化合物、組成物、または生体系に限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用される用語が、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定的であるとは意図されないことを理解されたい。
加えて、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群に関して説明される場合、当業者であれば、本開示も、マーカッシュ群の任意の個別の構成員または下位群の構成員に関して説明されることを認識するであろう。
当業者によって理解されるように、あらゆる目的で、特に書面での説明を提供することに関して、本明細書に記載される全ての範囲は、あらゆる可能性のあるそれらの下位範囲及び下位範囲の組み合わせも包含する。記載するいずれの範囲も、同じ範囲が、少なくとも等しく２分、３分、４分、５分、１０分などに分割されることを十分に説明しそれを可能にするものであると容易に認識され得る。非限定的な例として、本明細書で論じられる各範囲は、下位３分の１、中位３分の１、及び上位３分の１などに容易に分割され得る。また当業者によって理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「超」、「未満」などの全ての語は、引用される数を含み、続いて前述の下位範囲に分割され得る範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は各個々の要素を含む。故に、例えば、１〜３個の細胞を有する群は、１、２、または３個の細胞を有する群を指す。同様に、１〜５個の細胞を有する群は、１、２、３、４、または５個の細胞を有する群を指す（以降同様）。
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内に示される。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１． 式ＶＩＩＩの化合物
を、水素源及び遷移金属触媒と組み合わせて、
式Ｉの化合物
、またはその薬学的に許容される塩を形成することを含む、プロセスであって、式中、
Ｒ 1 及びＲ 2 が、各々独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換または非置換Ｃ 1 −Ｃ 6 アルキル、
（ｉｉｉ）置換または非置換アラルキル、
（ｉｖ）置換または非置換シクロアルキルアルキル、
（ｖ）置換または非置換Ｃ 2 −Ｃ 6 アルケニル、
（ｖｉ）アミノ保護基、であるか、
あるいは、Ｒ 1 及びＲ 2 が一緒になって、３、４、５、６、７、または８員の置換または非置換ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 6 、及びＲ 7 が、各々独立して、水素、またはＣ 1 −Ｃ 6 アルキル、Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ、アミノ、Ｃ 1 −Ｃ 4 アルキルアミノ、Ｃ 1 −Ｃ 4 ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基であり、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ 5 が、水素、またはＣ 1 −Ｃ 6 アルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）−アラルキル基から選択され、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ 8 が、
、
、または
であり、
式中、Ｒ 10 、Ｒ 11 、Ｒ 12 、Ｒ 13 、Ｒ 14 、Ｒ 15 、Ｒ 16 、Ｒ 17 、Ｒ 18 、Ｒ 19 、Ｒ 20 、及びＲ 21 が、各々独立して、Ｈ、またはＣ 1 −Ｃ 6 アルキル、Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ、アミノ、Ｃ 1 −Ｃ 4 アルキルアミノ、Ｃ 1 −Ｃ 4 ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、Ｒ 55 及びＲ 56 が、各々独立して、Ｈ、またはＣ 1 −Ｃ 6 アルキル、Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ、アミノ、Ｃ 1 −Ｃ 4 アルキルアミノ、Ｃ 1 −Ｃ 4 ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
Ｒ 9 が、ＯＲ′またはＮＲ′Ｒ′′であり、
各出現におけるＲ′が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ′′が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
ｎが、１、２、３、４、または５であり、
ｍが、１、２、３、４、または５であり、
各出現におけるＸ 1 が、独立して、水素、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基であり、
各出現におけるＸ 2 が、独立して、水素、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基であり、
Ｘ 3 が、Ｘ 1 またはＲ 2 であり、
各出現におけるＸ 4 が、独立して、水素、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基であり、
Ｚ 1 及びＺ 2 が、各々独立して、水素、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ 2 、または置換もしくは非置換アルキル、アリール、もしくはアラルキル基であり、
Ｚ 5 及びＺ 6 は、各々独立して、水素、−Ｃ（Ｎ−Ｘ 4 ）−ＮＨ−Ｘ 2 、または置換もしくは非置換アルキル、アリール、もしくはアラルキル基であり、
式中、Ｘ 1 、Ｘ 2 、Ｘ 3 、及びＸ 4 のうちの少なくとも１つが、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性である、アミノ保護基である、前記プロセス。
２． 前記式ＶＩＩＩの化合物が、式ＶＩの化合物
を、式ＶＩＩの化合物
と、前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件下で組み合わせることを含むプロセスによって形成される、上記１に記載の前記プロセス。
３． 式ＶＩの化合物を形成することが、
式ＩＩＩの化合物
を、式ＩＶの化合物
と、式Ｖの化合物
を形成するための条件下で組み合わせることと、
前記式Ｖの化合物
を、開裂酸と組み合わせて、式ＶＩの化合物
を生成することと、を含み、
式中、
Ｙ 1 が、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基である、上記２に記載の前記プロセス。
４． Ｙ 1 が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、各出現におけるＸ 1 が、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、各出現におけるＸ 2 が、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、各出現におけるＸ 4 が、独立して、水素、ニトロ、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルである、上記１〜３のいずれか一項に記載の前記プロセス。
５． Ｒ 4 、Ｒ 5 、及びＲ 6 が、各々、水素であり、
Ｒ 3 及びＲ 7 が、メチルであり、
Ｒ 8 が、
であり、式中、Ｒ 10 、Ｒ 11 、Ｒ 12 、Ｒ 13 、及びＲ 14 が、全て水素であり、
Ｚ 1 及びＺ 5 が、水素であり、
Ｚ 2 が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ 2 であり、
Ｚ 6 が、−Ｃ（Ｎ−Ｘ 4 ）−ＮＨ−Ｘ 2 であり、式中、Ｘ 2 及びＸ 4 のうちの少なくとも１つが、Ｈではなく、
ｎが、４であり、
ｍが、３である、上記１〜３のいずれか一項に記載の前記プロセス。
６． Ｒ 4 、Ｒ 5 、及びＲ 6 が、各々、水素であり、
Ｒ 3 及びＲ 7 が、メチルであり、
Ｒ 8 が、
であり、式中、Ｒ 10 、Ｒ 11 、Ｒ 12 、Ｒ 13 、及びＲ 14 が、全て水素であり、
Ｘ 2 が、Ｈではなく、
Ｘ 4 が、Ｈではなく、
Ｚ 1 及びＺ 5 が、水素であり、
Ｚ 2 が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ 2 であり、
Ｚ 6 が、−Ｃ（Ｎ−Ｘ 4 ）−ＮＨ−Ｘ 2 であり、
ｎが、４であり、
ｍが、３である、上記１〜３のいずれか一項に記載の前記プロセス。
７． 前記水素源が、水素ガス、ギ酸、ギ酸塩、ジイミド、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含み、
前記遷移金属触媒が、Ｃｏ、Ｉｒ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｗ、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む、上記１に記載の前記プロセス。
８． 前記遷移金属触媒が、担体材料を更に含む、上記７に記載の前記プロセス。
９． 前記担体材料が、炭素、炭酸塩、シリカ、ケイ素、ケイ酸塩、アルミナ、粘土、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含む、上記８に記載の前記プロセス。
１０． 前記遷移金属触媒が、Ｐｄ炭素、またはＰｄケイ素を含む、上記９に記載の前記プロセス。
１１． 溶媒を更に含む、上記７〜１０のいずれか一項に記載の前記プロセス。
１２． 前記溶媒が、メタノール（ＣＨ 3 ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ 2 Ｃｌ 2 ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ 3 ）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ 3 ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ 3 ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ 3 ＣＨ 2 ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含む、上記１１に記載の前記プロセス。
１３． 前記溶媒が、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ 2 ＳＯ 4 、Ｈ 3 ＰＯ 4 、ＨＣｌＯ 4 、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸、ボロン酸、スルフィン酸、スルファミン酸、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を更に含む、上記１２に記載の前記プロセス。
１４． 前記式ＶＩＩＩの化合物、前記水素源、及び前記遷移金属触媒の組み合わせが、約−２０℃〜約１５０℃の温度に供される、上記１〜１３のいずれか一項に記載の前記プロセス。
１５． 前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための前記条件が、カップリング剤を含み、前記カップリング剤が、（７−アザベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＣＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＣＴＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボラート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムクロリド、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）カルベニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１−［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、Ｏ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルチウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣ−ＭｅＩ）、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、１，１′−カルボニルジイミダゾール、１，１′−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート、クロロギ酸４−ニトロフェニル、ジ（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネート、１−（２−メシチレンスルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む、上記２に記載の前記プロセス。
１６． 前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための前記条件が、カップリング剤を含み、前記カップリング剤が、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む、上記２に記載の前記プロセス。
１７． 前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための前記条件が、ＥＤＣ及びＨＯＢＴ、ＥＤＣ−ＨＣｌ及びＨＯＢＴ、ＢＯＰ及びＨＯＢＴ、またはＨＡＴＵ及びＨＯＡＴを含む、上記２に記載の前記プロセス。
１８． 前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための前記条件が、溶媒を更に含む、上記１５〜１７のいずれか一項に記載の前記プロセス。
１９． 前記溶媒が、メタノール（ＣＨ 3 ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ 2 Ｃｌ 2 ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ 3 ）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ 3 ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ 3 ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ 3 ＣＨ 2 ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含む、上記１８に記載の前記プロセス。
２０． 前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ＣＨ 2 Ｃｌ 2 、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、エタノール、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含む、上記１８に記載の前記プロセス。
２１． 前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための前記条件が、塩基を更に含む、上記１５〜１７のいずれか一項に記載の前記プロセス。
２２． 前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための前記条件が、約−４０℃〜約１５０℃の温度で起こる、上記１５〜１７のいずれか一項に記載の前記プロセス。
２３． 前記式Ｖの化合物を形成するための前記条件が、カップリング剤を含み、前記カップリング剤が、（７−アザベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＣＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＣＴＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボラート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムクロリド、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）カルベニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１−［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、Ｏ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルチウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣ−ＭｅＩ）、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、１，１′−カルボニルジイミダゾール、１，１′−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート、クロロギ酸４−ニトロフェニル、ジ（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネート、１−（２−メシチレンスルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む、上記３に記載の前記プロセス。
２４． 前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための前記条件が、カップリング剤を含み、前記カップリング剤が、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む、上記３に記載の前記プロセス。
２５． 前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための前記条件が、ＥＤＣ及びＨＯＢＴ、ＥＤＣ−ＨＣｌ及びＨＯＢＴ、ＢＯＰ及びＨＯＢＴ、またはＨＡＴＵ及びＨＯＡＴを含む、上記３に記載の前記プロセス。
２６． 前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための前記条件が、溶媒を更に含む、上記２３〜２５のいずれか一項に記載の前記プロセス。
２７． 前記溶媒が、メタノール（ＣＨ 3 ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ 2 Ｃｌ 2 ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ 3 ）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ 3 ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ 3 ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ 3 ＣＨ 2 ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含む、上記２６に記載の前記プロセス。
２８． 前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ＣＨ 2 Ｃｌ 2 、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、エタノール、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含む、上記２６に記載の前記プロセス。
２９． 前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための前記条件が、塩基を更に含む、上記２３〜２５のいずれか一項に記載の前記プロセス。
３０． 式ＶＩの化合物を生成するために使用される前記開裂酸が、ハロゲン酸、カルボン酸、ホスホン酸、リン酸、スルフィン酸、スルホン酸、硫酸、スルファミン酸、ホウ酸、ボロン酸、酸性樹脂、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む、上記３に記載の前記プロセス。
３１． 式ＶＩの化合物を生成するために使用される前記開裂酸が、フッ化水素酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酢酸（ＡｃＯＨ）、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、クロロ酢酸、安息香酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む、上記３に記載の前記プロセス。
３２． 前記開裂酸と組み合わせることが、約−４０℃〜約１５０℃の温度で起こる、上記３に記載の前記プロセス。
３３． 前記開裂酸が、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはこれら２つの混合物を更に含む、上記３に記載の前記プロセス。
３４． 前記開裂酸が、メタノール（ＣＨ 3 ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ 2 Ｃｌ 2 ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ 3 ）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ 3 ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ 3 ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ 3 ＣＨ 2 ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を更に含む、上記３に記載の前記プロセス。
３５． Ｙ 1 が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、各出現におけるＸ 1 が、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、各出現におけるＸ 2 が、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、各出現におけるＸ 4 が、独立して、水素、ニトロ、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルである、上記５〜３４のいずれか一項に記載の前記プロセス。
３６． Ｒ 4 、Ｒ 5 、及びＲ 6 が、各々、水素であり、
Ｒ 3 及びＲ 7 が、メチルであり、
Ｒ 8 が、
であり、式中、Ｒ 10 、Ｒ 11 、Ｒ 12 、Ｒ 13 、及びＲ 14 が、全て水素であり、
Ｚ 1 及びＺ 5 が、水素であり、
Ｚ 2 が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ 2 であり、
Ｚ 6 が、−Ｃ（Ｎ−Ｘ 4 ）−ＮＨ−Ｘ 2 であり、式中、Ｘ 2 及びＸ 4 のうちの少なくとも１つが、Ｈではなく、
ｎが、４であり、
ｍが、３である、上記７〜３５のいずれか一項に記載の前記プロセス。
３７． Ｒ 4 、Ｒ 5 、及びＲ 6 が、各々、水素であり、
Ｒ 3 及びＲ 7 が、メチルであり、
Ｒ 8 が、
であり、式中、Ｒ 10 、Ｒ 11 、Ｒ 12 、Ｒ 13 、及びＲ 14 が、全て水素であり、
Ｘ 2 が、Ｈではなく、
Ｘ 4 が、Ｈではなく、
Ｚ 1 及びＺ 5 が、水素であり、
Ｚ 2 が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ 2 であり、
Ｚ 6 が、−Ｃ（Ｎ−Ｘ 4 ）−ＮＨ−Ｘ 2 であり、
ｎが、４であり、
ｍが、３である、上記７〜３５のいずれか一項に記載の前記プロセス。
３８． 前記式ＩＩＩの化合物を形成することが、式ＸＶの化合物
を、式ＩＩＩの化合物に変換することを含み、
式中、Ｒ 50 及びＲ 51 が、各々独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ 1 −Ｃ 6 アルキル、アリール、もしくはシクロアルキル基である、上記３〜３７のいずれか一項に記載の前記プロセス。
３９． Ｒ 3 及びＲ 7 が、メチルである、上記３８に記載の前記プロセス。
４０． Ｒ 50 及びＲ 51 が、メチルである、上記３８または３９に記載の前記プロセス。
４１． Ｒ 4 及びＲ 6 が、各々、水素である、上記３８〜４０のいずれか一項に記載の前記プロセス。
４２． 前記式ＸＶの化合物を前記式ＩＩＩの化合物に変換することが、
前記式ＸＶの化合物を、Ｙ 1 −Ｌｖ、有機塩基、及び適切な溶媒と組み合わせて、生成物を生成することと、
前記生成物を、エステル加水分解条件に供することと、を含み、
式中、Ｌｖが、ハロゲン、−Ｏ−Ｙ 1 、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌである、上記３８〜４１のいずれか一項に記載の前記プロセス。
４３． Ｙ 1 が、Ｂｏｃであり、Ｙ 1 −Ｌｖが、Ｂｏｃ 2 Ｏである、上記４２に記載の前記プロセス。
４４． 前記エステル加水分解条件が、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の水溶液を含む、上記４２または４３に記載の前記プロセス。
４５． 前記エステル加水分解条件が、ＮａＯＨの水溶液を含む、上記４２〜４４のいずれか一項に記載の前記プロセス。
４６． 前記式ＸＶの化合物が、式ＸＩＶの化合物
を、前記式ＸＶの化合物を形成するための条件下で変換することによって調製される、上記４２〜４５のいずれか一項に記載の前記プロセス。
４７． 条件が、水素源、遷移金属源、キラルリガンド、及び適切な溶媒を含む、上記４６に記載の前記プロセス。
４８． 条件が、Ｈ 2 、Ｒｈ（Ｉ）（ＣＯＤ） 2 ＢＦ 4 、（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｓ、及びＴＨＦを含む、上記４６または４７に記載の前記プロセス。
４９． 前記式ＸＩＶの化合物を形成することが、式ＸＩＩの化合物
を、式ＸＩＩＩの化合物またはその塩と、
前記式ＸＩＶの化合物を形成するための条件下で組み合わせることを含む、上記４６〜４８のいずれか一項に記載の前記プロセス。
５０． 前記式ＸＩＶの化合物を形成するための前記条件が、ワンポット合成を含む、上記４９に記載の前記プロセス。
５１． 前記ワンポット合成が、
（ａ）前記式ＸＩＩの化合物及び前記式ＸＩＩＩの化合物を、（Ｒ 51 ＣＯ） 2 Ｏと、有機塩基の存在下で組み合わせて、混合物を形成することと、
（ｂ）遷移金属源及びＰＲ 52 3 を、前記（ａ）の混合物に添加することと、を含み、
式中、各Ｒ 52 が、独立して、置換または非置換Ｃ 1 −Ｃ 6 アルキル基、非置換フェニル、または１〜５個の置換または非置換Ｃ 1 −Ｃ 6 アルキル基で置換されたフェニルである、上記５０に記載の前記プロセス。
５２． 前記有機塩基が、Ｅｔ 3 Ｎである、上記５１に記載の前記プロセス。
５３． ＰＲ 52 3 が、Ｐ（トリル） 3 である、上記５１または５２に記載の前記プロセス。
５４． 前記遷移金属源が、Ｐｄ（ＯＡｃ） 2 である、上記５１〜５３のいずれか一項に記載の前記プロセス。
５５． Ｒ 3 、Ｒ 7 、Ｒ 50 、及びＲ 51 が、各々、メチルであり、Ｒ 4 及びＲ 6 が、各々、水素である、上記５１〜５４のいずれか一項に記載の前記プロセス。
５６． 前記式ＸＩＶの化合物を形成することが、式Ａの化合物
を、式Ｂの化合物またはその塩と、
前記式ＸＩＶの化合物を形成するための条件下で組み合わせることを含み、
式中、各出現におけるＲ’’’が、独立して、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である、上記４６〜４８のいずれか一項に記載の前記プロセス。
５７． 前記式ＸＩＶの化合物を形成するための前記条件が、ワンポット合成を含む、上記５６に記載の前記プロセス。
５８． 前記ワンポット合成が、前記式Ａの化合物を前記式Ｂの化合物と組み合わせるときに、塩基を更に組み合わせることを含む、上記５７に記載の前記プロセス。
５９． 前記塩基が、有機塩基である、上記５８に記載の前記プロセス。
６０． 前記塩基が、トリエチルアミン（Ｅｔ 3 Ｎ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含む、有機塩基である、上記５８または５９に記載の前記プロセス。
６１． 前記塩基が、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ、またはこれら２つの混合物である、上記５８〜６０のいずれか一項に記載の前記プロセス。
６２． Ｒ’’’が、メチルである、上記５６〜６１のいずれか一項に記載の前記プロセス。
６３． Ｒ 50 及びＲ 51 が、各々、メチルである、上記５６〜６２のいずれか一項に記載の前記プロセス。
６４． Ｒ 3 及びＲ 7 が、各々、メチルである、上記５６〜６３のいずれか一項に記載の前記プロセス。
６５． Ｒ 4 及びＲ 6 が、各々、水素である、上記５６〜６４のいずれか一項に記載の前記プロセス。

Claims (20)

  1. 式ＶＩＩＩの化合物
    を、水素源及び遷移金属触媒と組み合わせて、
    式Ｉの化合物
    、またはその薬学的に許容される塩を形成することを含む、プロセスであって、式中、
    Ｒ1及びＲ2が、各々独立して、
    （ｉ）水素、
    （ｉｉ）置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
    （ｉｉｉ）置換または非置換アラルキル、
    （ｉｖ）置換または非置換シクロアルキルアルキル、
    （ｖ）置換または非置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、
    （ｖｉ）アミノ保護基、であるか、
    あるいは、Ｒ1及びＲ2が一緒になって、３、４、５、６、７、または８員の置換または非置換ヘテロシクリル環を形成し、
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7が、各々独立して、水素、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基であり、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
    Ｒ5が、水素であり、
    Ｒ8が、
    、
    、または
    であり、
    式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、及びＲ21が、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、Ｒ55及びＲ56が、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
    Ｒ9が、ＯＲ′またはＮＲ′Ｒ′′であり、
    各出現におけるＲ′が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
    Ｒ′′が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
    ｎが、１、２、３、４、または５であり、
    ｍが、１、２、３、４、または５であり、
    各出現におけるＸ1が、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、
    各出現におけるＸ2が、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、
    Ｘ3が、Ｘ1またはＲ2であり、
    各出現におけるＸ4が、独立して、水素、ニトロ、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、
    Ｚ1及びＺ2が、各々独立して、水素、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、または置換もしくは非置換アルキル、アリール、もしくはアラルキル基であり、
    Ｚ5及びＺ6は、各々独立して、水素、−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2、または置換もしくは非置換アルキル、アリール、もしくはアラルキル基であり、
    式中、Ｘ1、Ｘ2 、及びＸ4のうちの少なくとも１つが、水素でない、前記プロセス。
  2. 前記式ＶＩＩＩの化合物が、式ＶＩの化合物
    を、式ＶＩＩの化合物
    と、前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件下で組み合わせることを含むプロセスによって形成される、請求項１に記載の前記プロセス。
  3. 式ＶＩの化合物を形成することが、
    式ＩＩＩの化合物
    を、式ＩＶの化合物
    と、式Ｖの化合物
    を形成するための条件下で組み合わせることと、
    前記式Ｖの化合物
    を、開裂酸と組み合わせて、式ＶＩの化合物
    を生成することと、を含み、
    式中、
    Ｙ1が、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基である、請求項２に記載の前記プロセス。
  4. Ｙ1が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、請求項３に記載の前記プロセス。
  5. Ｒ4 、及びＲ6が、各々、水素であり、
    Ｒ3及びＲ7が、メチルであり、
    Ｒ8が、
    であり、式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14が、全て水素であり、
    Ｚ1及びＺ5が、水素であり、
    Ｚ2が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、
    Ｚ6が、−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であり、式中、Ｘ2及びＸ4のうちの少なくとも１つが、Ｈではなく、
    ｎが、４であり、
    ｍが、３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の前記プロセス。
  6. Ｒ4 、及びＲ6が、各々、水素であり、
    Ｒ3及びＲ7が、メチルであり、
    Ｒ8が、
    であり、式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14が、全て水素であり、
    Ｘ2が、Ｈではなく、
    Ｘ4が、Ｈではなく、
    Ｚ1及びＺ5が、水素であり、
    Ｚ2が、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、
    Ｚ6が、−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であり、
    ｎが、４であり、
    ｍが、３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の前記プロセス。
  7. 前記水素源が、水素ガス、ギ酸、ギ酸塩、ジイミド、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含み、
    前記遷移金属触媒が、Ｃｏ、Ｉｒ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｗ、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む、請求項１に記載の前記プロセス。
  8. 前記遷移金属触媒が、担体材料を更に含み、前記担体材料が、炭素、炭酸塩、シリカ、ケイ素、ケイ酸塩、アルミナ、粘土、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含んでもよい、請求項７に記載の前記プロセス。
  9. 前記遷移金属触媒が、Ｐｄ炭素、またはＰｄケイ素を含む、請求項８に記載の前記プロセス。
  10. 溶媒を更に含み、前記溶媒が、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含んでもよい、請求項７に記載の前記プロセス。
  11. 前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための前記条件が、カップリング剤を含み、前記カップリング剤が、（７−アザベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＣＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＣＴＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボラート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムクロリド、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）カルベニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１−［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、Ｏ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルチウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣ−ＭｅＩ）、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、１，１′−カルボニルジイミダゾール、１，１′−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート、クロロギ酸４−ニトロフェニル、ジ（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネート、１−（２−メシチレンスルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む、請求項２に記載の前記プロセス。
  12. 前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための前記条件が、溶媒を更に含む、請求項１１に記載の前記プロセス。
  13. 前記溶媒が、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含む、請求項１２に記載の前記プロセス。
  14. 前記式Ｖの化合物を形成するための前記条件が、カップリング剤を含み、前記カップリング剤が、（７−アザベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＣＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＣＴＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボラート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムクロリド、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）、ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）カルベニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１−［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＤＭＡ）、Ｏ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルチウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣ−ＭｅＩ）、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、１，１′−カルボニルジイミダゾール、１，１′−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート、クロロギ酸４−ニトロフェニル、ジ（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネート、１−（２−メシチレンスルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む、請求項３に記載の前記プロセス。
  15. 前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための前記条件が、溶媒を更に含み、前記溶媒が、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物を含んでもよい、請求項１４に記載の前記プロセス。
  16. 式ＶＩの化合物を生成するために使用される前記開裂酸が、ハロゲン酸、カルボン酸、ホスホン酸、リン酸、スルフィン酸、スルホン酸、硫酸、スルファミン酸、ホウ酸、ボロン酸、酸性樹脂、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む、請求項３に記載の前記プロセス。
  17. 式ＶＩの化合物を生成するために使用される前記開裂酸が、フッ化水素酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酢酸（ＡｃＯＨ）、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、クロロ酢酸、安息香酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、またはこれらの任意の２つ以上の組み合わせを含む、請求項３に記載の前記プロセス。
  18. 前記開裂酸と組み合わせることが、約−４０℃〜約１５０℃の温度で起こる、請求項３に記載の前記プロセス。
  19. 前記開裂酸との組合せにおいて、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはこれら２つの混合物が更に含まれる、請求項３に記載の前記プロセス。
  20. 前記開裂酸との組合せにおいて、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオレタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはこれらの任意の２つ以上の混合物が更に含まれる、請求項３に記載の前記プロセス。
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