HU202858B - Process for producing 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene derivatives - Google Patents

Process for producing 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU202858B
HU202858B HU87113A HU11387A HU202858B HU 202858 B HU202858 B HU 202858B HU 87113 A HU87113 A HU 87113A HU 11387 A HU11387 A HU 11387A HU 202858 B HU202858 B HU 202858B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
benzo
cyclohepta
isomers
Prior art date
Application number
HU87113A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46903A (en
Inventor
Albert Leutwiler
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT46903A publication Critical patent/HUT46903A/hu
Publication of HU202858B publication Critical patent/HU202858B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C07D333/80—Seven-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-szánnazékok, fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereik és sóik, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyületek lázcsökkentő, gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatásúak.
A 0 035 903 és 0 115 690 számú európai szabadalmi leírások, valamint a 4 376 124 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás a-[5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidén]karbonsavakat ismertet, amelyeknek gyulladáscsökkentő és immunmoduláló hatásuk van. Az Acta Cryst. 37, 279 (1981) irodalmi helyen és a 497 898 számú spanol szabadalmi leírásban közlika [9,10-dihidro-4H-benzociklohepta[ 1,2-b]tiofén-4-ilidén]ecetsavat mint tetraciklusos vegyületek szintézisének közbenső termékét, amelyeknek központi idegrendszeri hatásuk van. A 0138 765 számú európai szabadalmi leírás egyes a-[5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ilidén]karbonsav-származékokat ismertet, amelyek különösen gyulladáscsökkentő, lázcsökkentő és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, és így terápiásán alkalmazhatók.
A jelen találmány (2-halogén-10-oxi-4H-benzo[4,5 jcikloheptaf 1,2-bj tiofén-4-ilidén]ecetsav-származékokra, azok fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereire, valamint e vegyületek sóira vonatkozik. E vegyületek, valamint észtereik és sóik újak; azt találtuk, hogy ezek lázcsökkentő, gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, amelyeket az alábbiakban részletesen leírunk. Közelebbről, ezek az új vegyületek a szerkezeti szempontból rokon vegyületekkel összehasonlítva kedvezőbben eiviselhetők, mint a fentebb idézett 0 138 765 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek.
Konkrétabban, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű [2-halogén-10-oxi-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-4-ilidén]-ecetsavak cisz vagy transz izomerjeinek vagy cisztransz izomerelegyeinek - ahol Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése halogénatom valamint azok 1-4 szénatomos alkohollal képzett és fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereinek és bázisokkal képzett sóinak az előállítására. A találmány álelmében az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű észtereket - ahol Rí és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben Rt és R2 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R3 jelentése a fentiekben meghatározott, és R», valamint Rs jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport; és kívánt esetben
i) a kapott cisz-transz izomerelegyet izomerekre szétválasztjuk és/vagy ii) az (I) általános képletű [2-halogén-10-oxi4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofen-4-ilidén] ecet-savak előállítására egy a fenti módon előállított (la) általános képletű észtert hidrolizálunk; majd a kapott (I) általános képletű [2-halogén-10-oxi-4H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1, 2-b]tiofen-4-ilidén]ecetsavat iii) annak fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észterévé vagy iv) bázisokkal képzett sójává alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületekben az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek; halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Az R. szubsztituens előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportot, főként meülcsoportot jelent; R2 előnyös jelentése klóratom.
Az alábbiakban „fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereken” olyan észtereket értünk, amelyekben az (I) általános képletű vegyületek karboxilcsoportja van észterezett formában, és amelyek fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamosak lévén, e hidrolízis során olyan alkohol képződik, amely önmagában fiziológiai szempontból elfogadható, tehát a kívánt adagolási szintek mellett nem toxikus. Ilyen vegyületek például az 1-4 szénatomos alifás alkoholokkal alkotott észterek.
A találmány szerinti vegyületek sóin bázisokkal képzett, előnyösen azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit értjük. Ilyen gyógyászati szempontból elfogadható sók például a találmány szerinti vegyületek alkálifémekkel - így nátriummal vagy káliummal -, valamint alkáliföldfémekkel - például kalciummal - alkotott sói.
A találmány szerinti vegyületek - például az (I) általános képletű vegyületek - a cisz és íransz-izomerek, azaz Z- és E-izomerek lehetnek. A találmány mind a cisz-, mind a íra/tsz-izomerekre, mind ezek keverékeire vonatkozik.
A továbbiakban a cisz (Z) és a transz (E) elnevezést a szokásosan alkalmazott CIP nomenklatúra értelmében használjuk [Angew. Chem. 94,614 (1982), valamint a fentebb idézett irodalom]. így a cisz-izomerek szerkezetét az (I”) általános képlet, míg a rranjz-izomerek szerkezetét az (I’”) általános képlet ábrázolja. Általában a cirz-izomerek előnyösek. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek előnyösen fűként cisz-izomerek, legelőnyösebben tiszta vagy túlonyomórészt cisz-izomerek.
A találmány szerinti vegyületek cisz- és transz-izomer formáit ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, így a cisz- és transz-izomerek keverékeinek a felbontásával, például úgy, ahogy ezt a 2. példában leírjuk.
Az eljárást a szokásos módon hajthatjuk végre, például a Horner-reakció vagy az ezzel analóg reakciók körülményei között, például úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel valamilyen bázis - például száraz nátrium-hidrid jelenlétében reagáltatunk, s így a (ΠΙ) általános képletű vegyület ilid-származékához jutunk. E reakciót célszerűen közömbös oldó- vagy hígítószerben, például dimetil-szulfoxidban, 50-120 ’C hőmérséklettartományban, közömbös gázzal védve játszatjuk le. Nyilvánvaló, hogy az így kapott termék észtercsoportja azonos a kiinduló anyagként alkalmazott (oxi-karbonil)metilén-foszfonát (oxi-karbonil)-csoportjával. Kiinduló anyagként tehát olyan (oxi-kaibonil)metilén-foszfonátokat alkalmazhatunk, amely képletében - OR3 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport. Az R1O-csoport a (Π) általános képletű vegyületekben 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R2 jelentése pedig halogénatom.
Az észterek hidrolízisére általánosan alkalmazott módszereket használhatunk, például lúgos hidrolízist végezhetünk: így az észtert alkálifém-hidroxid jelenlé-23
HU 202 858 Β lében 20 'C-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban, közömbös oldó- vagy hígítószerben, például etanolban hidrolizálhatjuk.
Az így kapott (I) általános képletű savak fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos, fiziológiai szempontból elfogadható észtereikké ismert módszerekkel alakíthatók át, például úgy, hogy e savakat közömbös szerves oldószerben - például dietil-éterben a megfelelő diazo-alkánnal -10 *C és 10 *C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Az észterezés során az R, csoport hasadhat, e hasadási mellékreakció a hozamot csökkentheti. A 10-es helyzetű étercsoport hasadása megfelelő észterező eljárás választásával - például úgy, hogy a megfelelő savkloridból indulunk ki - csökkenthető.
Az eljárásban kiinduló anyagokként alkalmazott (Π) általános képletű vegyületek például a reakcióvázlat szerint állíthatók elő, amelynek e) és f) lépését ismert módon végezhetjük, például úgy, hogy az e) lépésben egy (IV) általános képletű vegyületet - amelyben R2 jelentése a fentiekben meghatározott - N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk, majd az (gy kapott (V) általános képletű vegyületet, amelyben Rz jelentése a fentiekben meghatározott, az f) lépésben előbb egy 1-4 szénatomos alkanollal, például metanollal reagáltatjuk, majd az így kapott terméket valamilyen alkálifém-hidroxiddal, így kálium-hidroxiddal kezeljük. Ennek során például úgy járhatunk el, amint ezt az 1. példa ii) lépésében leírjuk. A (IV) általános képletű kiinduló anyagot ismert vegyületekhez hasonló módon állíthatók elő.
Ha a találmány szerinti savát Z- vagy E-izomeijeit tiszta formában kívánjuk előállítani, akkor az izomereket célszerűen úgy különítjük el, hogy az előállított észtereket szétválasztjuk a tiszta izomer komponensekre, amelyeket kívánt esetben hidrolizálunk a megfelelő savakká.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
a) [2-Klór-10-metoxi-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofen-4-ilidén]ecetsav-etil-észter előállítása
4,7 g foszfono-ecetsav-trietil-észtert 0,65 g nátrium-hidrid (80%-os diszperzió fehér vazelinolajban) 25 ml dimetil-szulfaxiddal készült szuszpenziójához csepegtetünk, és a reakcióelegyet 15 pácig szobahőmérsékleten keverjük, majd 3,2 g 2-klór-10-metoxi4H-benzo[4,5]ciklohepta(l,2-b]tiofén-4-on és 120mldimetil-formamid oldatát adjuk hozzá, utána 5 órán át 80 ’C-on melegítjük keverés közben, majd 1700 ml vízbe öntjük A vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist vízzel háromszor mossuk, utána konyhasóoldattal is kirázzuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a Z/E izomer-keveréket kapjuk, amelyből a tiszta izomereket az alábbi 2. példában leírt módon különítjük el.
b) A fenti példában használt kiinduló anyagot a következőképpen állítjuk elő:
c) 9,10-Dibróm-9,10-dihidro-2-klór-4H-benzo[4,5]cikloheptal 1,2-b]tiofen-4-on előállítása
125 g 9,10-dihidro-2-klór-4H-benzo[44]ciklohepta[l,2-b]tiofen-4-on, 179 g N-bróm-szukcinimid és 1 g dibenzoil-peroxid 1700 ml szén-tetrakloriddal készült szuszpenzióját 90 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 2 órán át jégfürdőben keverjük, és utána szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 1500 ml hexánnal átkeverjük, és szűrjük. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 130-135 ’C.
d) 2-Klór-10-metoxi-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofen-4-on előállítása
50,8 g c) lépésben készült terméket 1000 ml metanolban szuszpendálunk, és 13 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 21 g kálium-hidroxidot adunk hozzá, és a forralást 7 órán át folytatjuk. Az elegy lehűlésekor kiváló csapadékot szűrjük, előbb metanollal, majd vízzel mossuk, és szárítjuk így a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 190-194 ’C.
2. példa [2-Klór-10-metoxi4H-benzo[4,5]cikIohepta[l,2-b]tiofen4-ilidén]ecetsav-etil-észter előállítása: a Z- és E-izomerek elkülönítése
Az 1. példában kapott izomer-keveréket kromatográfiásan választjuk szét komponenseire. Ehhez szilikagél 60-ból (Merck, 0,040-0,063 mm) készült oszlopot és eluálószerként hexán és toluol 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk.
Ha az elkülönített izomereket Merck DC lemezen 0,25 mm vastagságú szilikagél 60 Fi* rétegen - futtatjuk, és a kifejlesztéshez hexán és toluol 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk akkor a Z-izomer Rf értéke 0(24, az E-izomeré 0,15.
3. példa [2-Klór-10-metoxi-4H-benzo[4,5]cikk>hepta[l,2-b]tiofen-4-ilidén]ecetsav előállítása
Az 1. példában kapott 14 g Z/E izomer-keveréket vagy a 2. példában előállított 14 g tiszta Z- vagy tiszta E-izomert 140 ml etanolban oldjuk, 70 ml 2 n nátronlúgot adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd térfogatának harmadára bepároljuk, és a maradékot 250 ml jeges vízre öntjük A vizes fázist 4 n sósavoldat hozzáadásával 1-es pH-ra állítjuk, az Így kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk
A Z- és E-izomer ‘H-NMR (360 MHz, CDC13, ppm) színképi adatai a következik:
Z-izomer = H-C3, s δ = 6,93 H-C,, s, δ = 6,16 O-CO-CH = s, δ = 5,89 (op.: 193-195 ’C bomlás közben)
E-izomer. H-C3, s, δ = 6,98 H-C,,s6 = 623 O-CO-CH = s, δ = 5,92 (op.: 193-196 ’C bomlás közben)
Az alábbi vegyületeket az 1-3. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő.
4. példa (az 1. példában leírt eljárást követjük)
a) [2-Bróm-10-metoxi-4H-benzo{45]ciklohepta-[ 1,2-b] tiofén-4-ilidén]ecetsav-etil-észter: a Z/E izomerkeverék előállítását a következő közbenső termékek útján végezzük:
b) 2-Bróm-9,10-dibróm-9,10-dihidro-4H-benzo[45]-ciklohepta[l,2-b]tiofen-4-on,op.: 139-147 ’C (bomlás közben), és
c) 2-bróm-10-metoxi-4H-benzo(4,5]ciklohepta[l,2-b]-tiofen-4-on, op.: 178-179 ’C.
HU 202 858 Β
5. példa (a 2. példában leírt eljárást követjük) [2-Bróm-10-metoxi-[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofen4-ilidén]ecetsav-etil-észter előállítása
Ha az elkülönített izomereket Merck DC lemezen 0,25 mm vastagságú szilikagél 60 b'254 rétegen - futtatjuk, és a kifejlesztéshez diklór-metánt alkalmazunk, akkor a Z-izomer Rf értéke 0,45, az E-izomeré 0,43.
6. példa (a 3. példában leüt eljárást követjük) [2 Bróm-10-metoxi-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]ti ofen4-ilidén]eceLsav előállítása
A Z-izomer olvadáspontja 182-191 ’C (bomlás közben).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint azok fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és gyógyászati szempontból elfogadható észterei és sói (e vegyületeket rövidebben a következőkben „találmány szerinti hatóanyagok”-nak nevezzük) farmakológiai szempontból hatásosak, s így gyógyszerként való alkalmazásuk indokolt.
Közelebbről a találmány szerinti hatóanyagok gyulladáscsökkentő hatásúak, s ez az alábbi vizsgálati módszerekkel igazolható:
A) Az adjuváns artritisz elleni hatás vizsgálata patkányon
E vizsgálatot Pearson és Wood módszerével végezzük [Arthr. Rheum, 2, 440 (1959)]. A találmány szerinti hatóanyagok e vizsgálat során kifejlődött artritisszel szemben napi 5-30 mg/kg adagban hatásosak, b) Az E. coli által előidézett láz csökkentésének vizsgálata patkányon
E vizsgálatot 130-180 g testtömegű hím SpragueDawley patkányokon végezzük. Vizsgálat előtt az állatokat éjszakán át éheztetjük, majd reggel végbélben teletermométer segítségével méljük a hőmérsékletüket. Ezután az állatokba szubkután úton 1 m!/l 50 testtömeg-g mennyiségben hevítéssel elölt E. coli baktériumok fiziológiás konyhasóoldattal készült szuszpenzióját (ODeoo = 1,555) fecskendezzük be, majd 2 óra múlva testhőmérsékletüket ismét méljük, és ezt tekintjük alaphőmérsékletnek. A befecskendezés után 6 órával a kísérleti állatoknak orális úton adagoljuk a vizsgálandó anyagot 0,5%-os tragakant-oldatban szuszpendálva; a kontrollállatoknak csak tragakant-oldatot adagolunk. Ezt követően két óra múlva az állatok hőmérsékletét ismét méljük.
Kiszámítjuk minden egyes patkány hőmérsékletemelkedését, és ezt a kontrollcsoport átlagos hőmérséklet-emelkedésének százalékában fejezzük ki (a kontrollcsoport átlagos hőmérséklete 1,5-2,0 ’C-kal magasabb a normálisnál). Az ED» érték az a dózis, amelynek alkalmazásakor a rektális hőmérséklet emelkedése a kontrollcsoportban megfigyelt hőmérsékletemelkedés 50%-a, ezt regressziós analízissel értékeljük.
E vizsgálat során a találmány szerinti hatóanyagok 15-60 mg/kg adagban hatásosak.
C) Az artritisz-okozta fájdalom csillapításának vizsgálata patkányon
E vizsgálatot 110-120 g tömegű hím OFA-patkányokon végezzük. Az állatokat 0,1 ml paraffinolajos Mycobacterium smegmatis szuszpenzióval kezeljük (0,6 mg MycobacL/0,1 ml olaj), amelyet az állatok faroktövébe fecskendezünk. A kezelés után 12 nappal az állatok hátsó talpain kifejezett ödéma figyelhető meg. A vizsgálandó anyag beadása előtt 30 perccel ellenőrző mérést végzünk úgy, hogy az állatok hátsó jobb vagy bal lábízületét befelé hajlítjuk mindaddig, amíg az állat vinynyogni nem kezd (e vizsgálathoz Statham-mérőfejet használunk). Azokat az állatokat, amelyek nem adnak hangot, a vizsgálatból kizárjuk. A vizsgálandó vegyületet orálisan adagoljuk, és a lábizület hajlítását a következő 1„ 3. és 5. órában megismételjük. Minden egyes patkány esetében feljegyezzük azt a hajlítási értéket, amelynek alkalmazásánál az állat hangot ad, minden egyes patkány esetében és minden egyes időpont esetében három egymást követő mérés átlagértékét vesszük alapul. Védettnek tekintjük azokat az állatokat, amelyek esetében a hangjelzés küszöbértéke a kontrolláljatok esetében mért érték kétszerese. A minden egyes időpontban Probit-módszenel kiszámított ED» érték a vizsgálandó anyagnak az a dózisa, amelynek adagolása a kísérleti állatok 50%-át megvédi.
E vizsgálat során a találmány szerinti hatóanyagok
3,2-100 mg/kg adagban hatásosak.
Gyulladáscsökkentő hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti hatóanyagok alkalmazása gyulladás kezelésére, például ízületi gyulladás (artritisz), valamint reumás megbetegedések - így az idült, súlyosbodó, sokízületi gyulladás (poliartritisz) - és más, idült gyulladásos állapotok kezelésére, amelyek esetében az artritisz kezelése indokolt.
Lázcsökkentő hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti hatóanyagok alkalmazása láz megszüntetésére vagy láz csökkentésére, például fertőző betegségek következtében fellépő láz csökkentésére vagy olyan kóros állapotok esetében, ahol kiegészítésként lázcsökkentő terápia alkalmazása indokolt.
Fájdalomcsillapító hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti hatóanyagok alkalmazása fájdalomcsökkentő szerekként, különösen a gyulladásos megbetegedések következtében fellépő fájdalom enyhítésére.
A találmány szerinti hatóanyagokat a szokásos úton, különösen enterálisan, főként orálisan - például tabletták vagy kapszulák alakjában - adagolhatjuk; alkalmazhatók azonban parenterálisan, például befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók alakjában is.
A fenti terápiás célokra a kívánt adat természetesen az adagolás módjától, a kezelendő betegségtől (kóros állapottól), a kívánt terápiás eljárástól és az adott találmány szerinti hatóanyagtól függően változó; általában azonban a javasolt orális napi adag gyulladáscsökkentés és fájdalomcsillapítás céljára körülbelül 350 mg-tól körülbelül 1,0 g-ig, lázcsökkentés céljára körülbelül 0,4 gtól körülbelül 2,0 g-ig terjed. Ezt az adagot célszerűen vagy egyszerre, vagy napi 2-4 adagra elosztva, vagy késleltetett felszabadulást biztosító formában adagoljuk. Az orális adagolás céljára alkalmas adagolási forma ennek megfelelően célszerűen 80 mg-tól 1,0 g-ig teijedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, ha gyulladáscsökkentés vagy fájdalomcsillapítás céljára szánjuk; és körülbelül 100 mg-tól körülbelül 2,0 g hatóanyagot tartalmaz, ha iázcsökkehtés céljára szánjuk. Az adagolási formák a találmány szerinti hatóanyagot gyógyászati szempontból elfogadható, szilárd vagy folyékony hígítóvagy vivőanyaggal összekeverve tartalmazzák.
Különös nyomatékkai hangsúlyozzuk a fenti terápiás alkalmazásokkal kapcsolatban, hogy a találmány szerinti hatóanyagok meglepő módon lényegesen kevesebb mellékhatást - különösen lényegesen csekélyebb fckélykeltő hatást - mutatnak, mint más ismert nem-sztc-47
HU 202 858 Β roid gyulladáscsökkentő hatóanyagok. Amint már fentebb megjegyeztük, a találmány szerinti hatóanyagok jobban elviselhetők, mint a 0 138 765 számú európai szabadalmi leírásban közölt vegyületek.
Tehát a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak gyógyászati készítmény előállítására, amely egy találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyászati szempontból elfogadható hígító- és vivőanyaggal összekeverve tartalmaz.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű [2-halogén- 10-oxi-4Hbenzo[4,5]ciklohepta[l ,2-b]tiofen-4-ilidén]-ecetsavak cisz vagy transz izometjeinek vagy cisz-transz izomerelegyeinek - ahol
    Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése halogénatom -, valamint azok 1-4 szénatomos alkohollal képzett és fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észtereinek és bázisokkal képzett sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű észtereknek az előállítására - ahol Rí és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, és R31-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - egy (ID általános képletű vegyületet - amelyben R! és R2 jelentése a fenti - egy (IID általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R3 jelentése a fentiekben meghatározott és R4, valamint Rs jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport; és kívánt esetben
    i) a kapott cisz-transz izomeielegyet izomerekre szétválasztjuk és/vagy ii) az (D általános képletű [2-halogén-10-oxi-4Hbenzo[4^]ciklohepta[ 1,2-b]tiofen-4-ilidén] ecetsavak előállítására egy a fenti módon előállított (la) általános képletű észtert hidrolizálunk;
    majd a kapott (I) általános képletű [2-halogén-10-oxi4H-benzo{4,5]ciklohepta[l,2-b]tk)fen-4-ilidénjecetsavat iii) annak fiziológiai körülmények között hidrolízisre hajlamos és fiziológiai szempontból elfogadható észterévé vagy iv) bázisokkal képzett sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (D általános képletű vegyületek és bázisokkal képzett sóik előállítására, ahol Rt metilcsoportot és R2 klóratomot -jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás a 2. igénypont szerinti (D általános képletű vegyületek és bázisokkal képzett sóik előállítására túlnyomó részt cúz-izomer alakban, előnyösen tiszta vagy lényegében tiszta císz-izomer alakban, azzal jellemezve, hogy a kapott (la) általános képletű észtert izomerjeire szétválasztjuk, majd a túlnyomórészt cwz-izomer alakját hidrolizáljuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk.
HU87113A 1985-12-09 1987-01-15 Process for producing 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene derivatives HU202858B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858530245A GB8530245D0 (en) 1985-12-09 1985-12-09 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46903A HUT46903A (en) 1988-12-28
HU202858B true HU202858B (en) 1991-04-29

Family

ID=10589437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU87113A HU202858B (en) 1985-12-09 1987-01-15 Process for producing 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4775691A (hu)
JP (1) JPS62149672A (hu)
AT (1) ATA323986A (hu)
AU (1) AU600243B2 (hu)
BE (1) BE905872A (hu)
CA (1) CA1276158C (hu)
CH (1) CH672129B (hu)
DE (1) DE3641907A1 (hu)
DK (1) DK589886A (hu)
ES (1) ES2003176A6 (hu)
FI (1) FI864978A (hu)
FR (1) FR2595359B1 (hu)
GB (2) GB8530245D0 (hu)
GR (1) GR862863B (hu)
HU (1) HU202858B (hu)
IL (1) IL80906A (hu)
IT (1) IT1214756B (hu)
LU (1) LU86706A1 (hu)
NL (1) NL8603098A (hu)
NZ (1) NZ218547A (hu)
PH (1) PH24024A (hu)
SE (1) SE8605255L (hu)
ZA (1) ZA869296B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU203198B (en) * 1987-10-26 1991-06-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions having immunity-inhibiting, monokin-, particularly interleukin-1-inhibiting effect
GB9010332D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US20040082602A1 (en) * 2002-07-19 2004-04-29 Hagen Timothy J. Substituted thiophene carboxamide compounds for the treatment of inflammation
US7982032B2 (en) * 2004-03-11 2011-07-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH473823A (de) * 1964-08-11 1969-06-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-Benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-Derivaten
US4137323A (en) * 1973-10-10 1979-01-30 Sandoz Ltd. Organic compounds
DK44278A (da) * 1977-02-08 1978-08-09 Sandoz Ag Fremgangsmaade til fremstilling af thiophenderivater
US4496580A (en) * 1981-07-23 1985-01-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Oxothienobenzoxepins
US4487778A (en) * 1983-01-27 1984-12-11 Fmc Corporation Insecticidal esters derived from benzocycloalkane-thiophenemethyl compounds
HU195800B (en) * 1983-10-13 1988-07-28 Sandoz Ltd Process for producing 4h-benzo/4,5/cylopenta/1,2-b/ thiofene derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IL80906A0 (en) 1987-03-31
LU86706A1 (fr) 1987-07-24
IL80906A (en) 1991-01-31
IT1214756B (it) 1990-01-18
DK589886A (da) 1987-06-10
GB2183648A (en) 1987-06-10
SE8605255L (sv) 1987-06-10
IT8648725A0 (it) 1986-12-09
NL8603098A (nl) 1987-07-01
FI864978A0 (fi) 1986-12-08
DK589886D0 (da) 1986-12-08
CA1276158C (en) 1990-11-13
GB8629130D0 (en) 1987-01-14
GB2183648B (en) 1989-10-18
ES2003176A6 (es) 1988-10-16
JPS62149672A (ja) 1987-07-03
ZA869296B (en) 1988-07-27
AU600243B2 (en) 1990-08-09
CH672129B (hu) 1989-10-31
HUT46903A (en) 1988-12-28
FR2595359B1 (fr) 1989-08-18
AU6617586A (en) 1987-06-11
SE8605255D0 (sv) 1986-12-08
GB8530245D0 (en) 1986-01-22
PH24024A (en) 1990-02-09
ATA323986A (de) 1992-09-15
NZ218547A (en) 1990-03-27
FI864978A (fi) 1987-06-10
FR2595359A1 (fr) 1987-09-11
DE3641907A1 (de) 1987-06-11
JPH0422912B2 (hu) 1992-04-20
US4775691A (en) 1988-10-04
BE905872A (fr) 1987-06-09
GR862863B (en) 1987-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3641127A (en) (3-benzoylphenyl) alkanoic acids
JP2919030B2 (ja) キノン誘導体
EP0112623A2 (en) 3-Aryl-5-pyrazole-carboxylic-acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions
HU215437B (hu) Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra
IE49902B1 (en) 4-substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
JPH02346B2 (hu)
US4537902A (en) 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
EP0123535B1 (en) New phenylalkanoic acid derivatives, their preparation and use
JPH059424B2 (hu)
EP0591046B1 (fr) Dérivés chromeniques à chaíne triénique, utilisables dans le traitement de l'ostéoporose et des affections inflammatoires
HU202858B (en) Process for producing 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene derivatives
US4740518A (en) 4H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-B)thiophene derivatives
JPH11511179A (ja) アセチレン含有化合物によるマトリックスメタロプロテアーゼの阻害
US4461912A (en) Phenylacetic acid derivatives, their preparation and compositions containing them
US3919309A (en) Acyl substituted phenyl alkanoic acids
US3846445A (en) Dibenzofuranyloxy and carbazolyloyx alkanoic acids and esters
FR2849849A1 (fr) Nouveaux acides carboxyliques et derives pour le traitement et la prevention du diabete et des dyslipemies
EP0155524A1 (en) -Omega-aryl-alkylthienyl compounds, process for their preparation and pharmaceutical products containing these compounds
KR920010928B1 (ko) 4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜 유도체의 제조 방법
US3907878A (en) Acyl substituted phenyl propionic acids
US3898269A (en) Tetrahydronaphthylglyoxylic acids and esters
US3996286A (en) α-Bromo-pivaloyl toluenes
JPS6332064B2 (hu)
JP2686861B2 (ja) 新規なベンジリデンコハク酸誘導体
US4218473A (en) Derivatives of 4-cyclohexyl-1-naphthalene-acetic acid and their use as drugs