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Publication number: DEM0013131MA
Authority: DE

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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 27. Februar 1952 Bekanntgemacht am 16. Februar 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Es wurde gefunden, daß Barbitursäuren bzw. Thiobarbitursäuren mit ringgebundenen Methylmercaptoäthyl-Gruppen pharmakologisch vor ähnlichen bekannten Barbitursäurederivaten besondere Vorteile haben insofern, als sie bei gleicher narkotischer Wirkung schneller aus dem Körper wieder ausgeschieden werden. Sie sind daher insbesondere als Einschlafmittel und zur Verwendung für Kurznarkosen geeignet.

ο Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel

CO —N-R

6 1

CO-N —R

wobei mindestens einer der Reste R die Gruppe CH₃ ■ S · CH₂ · CH₂ — darstellt, während die anderen Reste R ein Wasserstoffatom oder einen beliebigen organischen Rest, wie eine Aralkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe bzw. einen stickstoff- oder halogenhaltigen Rest, und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten. Vorzugsweise ist ferner mindestens einer der beiden am Stickstoff haftenden Reste R ein Wasserstoffatom. Bei derartigen Verbindungen handelt es sich um zur Salzbildung befähigte Barbitursäuren, die man leicht durch Einwirkung entsprechender Basen in die Salze, besonders in die Alkali- oder Erdalkalisalze, überführen kann. Diese Salze'bieten vermöge ihrer Löslichkeitseigenschaften spezielle Vorteile bei der therapeutischen Verwendung. Besonders das Natriumsalz ist wegen seiner Wasserlöslichkeit zu Injektionszwecken geeignet. , '

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Die wichtigsten nach der Erfindung hergestellten Verbindungen enthalten den charakteristischen Rest CH₃-S-CH₂- CH₂-'am Kohlenstoffatom 5 des Barbitursäureringes und entsprechen folgenden Formeln:

S * CH₉ ■ CHo

Rich,- S- CH₉-CH₉

CO-N-R₁

C=Y

CO —NH

CO-NH

:c

C=Y

CO-NH

Hierin bedeutet Y=O oder S; R₁ = Wasserstoff oder ein beliebiger organischer Rest, besonders ein Kohlenwasserstoffrest.

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man entweder zur Barbitursäure-Synthese verwendbare, substituierte, funktioneile Derivate der Malonsäure, wie deren Ester, Amide, Nitrile oder Halogenide, mit Harnstoff, dessen analogen oder substituierten Abkömmlingen ringschließend kondensiert und hierbei die Kondensationspartner so wählt, daß mindestens einer von ihnen durch eine C H₃ -S-CH₂- CH₂ Gruppesubstituiert ist oder

daß man Barbitursäuren bzw. Thiobarbitursäuren, die noch mindestens ein austauschfähiges Wasser¹ stoff atom enthalten, mit den CH₃ -S-CH₂- CH₂—-Rest abgebenden Mitteln behandelt. Die nach beiden Verfahren erhaltenen, durch mindestens eine CH₃-S-

CH₂-CH₃ Gruppe substituierten Barbitursäureab-

kömmlinge kann man dann gegebenenfalls in an sich üblicher Weise in ihre Salze, vorzugsweise in die zu Injektionszwecken geeigneten Alkali- oder Erdalkalisalze, überführen.

An Stelle der Harnstoff- bzw. Thioharnstoffkomponente der soeben beschriebenen Kondensationsreaktion kann man auch unsubstituierte oder substituierte Harnstoffabkömmlinge, wie Guanidin, Thioharnstoffe, Isoharnstoffäther, Dicyandiamidin, verwenden. Man erhält dann Zwischenprodukte, welche man in üblicher Weise (z. B. durch Hydrolyse von Imino- oder Cyangruppen) in solche Barbitursäuren bzw. Thiobarbitursäuren überführt, wie sie auch nach dem vorher beschriebenen Verfahren zugänglich sind.

Aus den USA.-Patentschriften 2 354 232 und 2 388 024 sowie aus der britischen Patentschrift 595 867 sind sehr ähnliche Barbitursäureabkömmlinge bekannt, welche an Stelle des für vorliegende Erfindung charakteristischen Substituenten CH₃ -S-CH₂-CH₂—Reste der Formel CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂ bzw. CH₂-CH₂-S-CH₂—tragen. Die Anwendung solcher Verbindungen war durch Einführung entsprechender Präparate in die therapeutische Praxis versucht worden. Es traten jedoch unangenehme Nebenerscheinungen auf, die auf relativ hohe toxische Wirkungen der entsprechenden Derivate schließen ließen. Umfangreiche Vergleichsversuche am Tier ließen erkennen, daß die Verbindungen nach vorliegender Erfindung gegenüber den ähnlichsten aus den genannten Patentschriften bekannten Derivaten wirksamer und gleichzeitig ungiftiger sind. Das ist vermutlich dadurch bedingt, daß die nach der Erfindung hergestellten Barbitursäurederivate den physiologischen Methylthioäthylrest enthalten, wie er auch im Methionin vorliegt. Beim Entgiftungsprozeß 7c dürfte die labile Methylgruppe mit ihrer Leberschutzwirkung die Verträglichkeit der Verbindungen erhöhen, was bei den bekannten Barbitursäurederivaten nicht der Fall sein kann. Daher sind die erfindungsgemäß dargestellten Barbitursäurederivate als Ein- 7; Schlafmittel und für Kurznarkosen besonders geeignet.

Beispiel 1

5-/3-Methylmercapto-äthyl-5-äthyl-barbitursäure g, Verfahren: Kondensation von disubstituiertem

Malonester mit Harnstoff
a) jS-Methylmercaptoäthyl-malonsäurediäthylester

In einem mit Rückflußkühler, Thermometer, Tropf- 8; trichter, Rührvorrichtung und Wasserbad versehenen Kolben werden 160 g Malonsäurediäthylester mit einer Auflösung von 23 g Natrium in 460 ecm absolutem Alkohol versetzt und unter Rühren auf 70° erwärmt. Im Verlauf ¹Z₂ Stunde werden unter dauerndem Rühren 116 g ß-Methylmercapto-äthylchlorid eingetropft. Anschließend wird das Ganze 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit absolutem Alkohol ausgewaschen und verworfen. 9; Filtrat und Waschalkohol werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 750ecm Äther gelöst, die Ätherlösung zweimal mit je 50 ecm Wasser gewaschen und über Chlorkalzium getrocknet. Die filtrierte Ätherlösung wird eingedampft und der ic Rückstand im Vakuum fraktioniert, wobei der ß-Methylmercaptoäthyl-malonsäurediäthylester bei Kp₁₃ = 153 bis 154⁰ als farbloses Öl übergeht.

b) /3-Methylmercaptoäthyl-äthylmalonsäurediäthylester

In der unter a) benutzten Apparatur werden 80 g β -Methylmercaptoäthyl- malonsäurediäthylester mit einer Auflösung von 7,85 g Natrium in 160 ecm absolutem Alkohol unter Rühren auf 50⁰ erwärmt. ii Unter weiterem Rühren werden 41 g Äthylbromid derart eingetragen, daß die Temperatur nicht über 55° steigt. Das Ganze wird 6 Stunden bei 55° gerührt, wobei nach je 2 Stunden je.5 g Äthylbromid durch den Kühler nachgegeben werden. Die Aufarbeitung erfolgt wie oben. Der /5-Methylmercaptoäthyl-äthylmalonsäurediäthylester ist ein wasserklares Öl, das bei Kp₀,g = 120 bis 122⁰ siedet.

c) S-ß-Methylinercaptoäthyl-S-äthyl- _v

barbitursäure

In der unter a) verwendeten Apparatur werden 60 g ß-Methylmercaptoäthyl-äthyl-rnalonsäurediäthylester und 20,6 g Harnstoff mit einer Auflösung von 15,8 g Natrium in 320 ecm absolutem Alkohol versetzt 1; und 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht.

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Nach dem Erkalten wird das ausgeschiedene Natriumkarbonat abgesaugt, mit absolutem Alkohol ausgewaschen und verworfen. Filtrat und Waschalkohol werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand zweimal aus Wasser und einmal aus Benzol umkristallisiert. Die so erhaltene 5-ß-Methylmercaptoäthyl-5-äthyl-barbitursäure besteht aus farblosen Kristallen, die bei 114 bis 115⁰ schmelzen und sich in Wasser von Zimmertemperatur etwa im Verhältnis ι: 200 lösen.

Zur Herstellung des Natriumsalzes wird eine Lösung von 15 g S-ß-Methylinercaptoäthyl-S-äthyl-barbitursäure in 45 ecm Alkohol mit 65 ecm n-Natronlauge vermischt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 45 ecm absolutem Alkohol aufgenommen und langsam mit 250 ecm trockenem Äther, versetzt. Die Fällung wird abgesaugt, mit absolutem Äther gewaschen und aus 75 ecm absolutem Alkohol umkristallisiert. Das Natriumsalz der 5-^-Methylmercaptoäthyl-5-äthyl-barbitursäure bildet farblose Kristalle, die sich sehr leicht in Wasser lösen. Der p_H-Wert einer 10 °/₀ igen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes ist 10,3.

Beispiel 2
5. 5~Di-(|3-methylmercaptoäthyl)-barbitursäure

Verfahren: Kondensation von disubstituiertem

Malonester mit Harnstoff

a) Di- (ß-methylmercaptoäthyl) -malonsäure-

diäthylester

In der im Beispiel 1 a beschriebenen Apparatur, werden 370 g ß-Methylmercaptoäthyl-malonsäure-diäthylester (vgl. Beispiel 1 a) mit einer Auflösung von 36,3 g Natrium in 730 ecm absolutem Alkohol versetzt und unter Rühren auf 70⁰ erwärmt. Nach Entfernung des Wasserbades werden 183,2 g /?-Methylmercaptoäthylchlorid so eingetragen, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 75° nicht übersteigt; anschließend wird das Ganze unter weiterem Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die weitere Verarbeitung wird analog den Angaben im Beispiel 1 a durchgeführt. Der Di- (ß- methyl -mercaptoäthyl)-malonsäurediäthylester wird als farbloses Öl vom Kp₀,3 = 148 bis 150⁰ erhalten.

b) 5. 5-Di-(ß-methylmercaptoäthyl)-barbitursäure

33 g Di - (ß - methylmercaptoäthyl) - malonsäure - diäthylester und 9,65 g Harnstoff werden mit einer Lösung von 7,4 g Natrium in 148 ecm absolutem Alkohol 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das ausgeschiedene Material abgesaugt und mit absolutem Alkohol ausgewaschen. Filtrat und Waschalkohol werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 55 ecm Wasser aufgenommen und unter Rühren und Kühlung langsam mit 200 ecm Salzsäure (d — 1,19) versetzt. Die ausgefallene Barbitursäure wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Aus diesem Lösungsmittel kommt die 5, 5-D1-(^-methylmercaptoäthyl)-barbitursäure in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 128° heraus. Die Löslichkeit in Wasser bei Zimmertemperatur beträgt etwa 1: 12 000. Zur Gewinnung des Natriumsalzes wird eine Lösung von ^χ5 g 5; 5-Di-(^-methylmercaptoäthyl)-barbitursäure in 60 ecm Alkohol mit 54,5 ecm η-Natronlauge versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus 60 ecm absolutem Alkohol umkristallisiert. Das Natriumsalz bildet farblose Kristalle, die in Wasser leicht löslich sind, Der p_H-Wert einer io°/₀igen wäßrigen Lösung beträgt 10,6.

Beispiel 3

S-ß-Methylmercaptoäthyl-barbitursäure
Verfahren: Kondensation von monosubstituiertem Malonester mit Harnstoff

60 g /J-Methylmercaptoäthylmalonsäurediäthylester (vgl. Beispiel 1 a) werden mit 23,1 g Harnstoff und einer Lösung von 17,7 g Natrium in 370 ecm absolutem ^ Alkohol in einem Autoklav 5 Stunden auf 100° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das aus der Reaktionsmischung auskristallisierte Natriumsalz der Barbitursäure isoliert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Zwecks Herstellung der freien Säure werden 57 g Natriumsalz in 285 ecm Wasser aufgenommen und unter Rühren und Kühlung allmählich mit 250 ecm Salzsäure (d = 1,19) versetzt. Die Rohsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus siedendem Wasser unter Zusatz von etwas Kohle umkristallisiert. Die S-ß-Methylinercaptoäthyl-barbitursäure wird so in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 147⁰ erhalten, die sich in Wasser bei Zimmertemperatur etwa im Verhältnis 1 : 145 lösen.

Beispiel 4

S-ZS-Methylinercaptoäthyl-S-benzyl-barbitursäure
Verfahren: Kondensation von disubstituiertem

Malonester mit Harnstoff

a) ß-Methylmercaptoäthyl-benzyl-

malonsäurediäthylester

In der im Beispiel 1 a beschriebenen Apparatur werden 100 g /3-Methylmercaptoäthyl-malonsäurediäthylester mit einer Auflösung von 9,8 g Natrium in 189 ecm absolutem Alkohol versetzt und unter Rühren auf 70⁰ erwärmt. Nach Entfernung des Wasserbades werden unter weiterem Rühren 56,7 g Benzylchlorid so eingetragen, daß die Temperatur nicht über 75⁰ steigt. Das Ganze wird noch 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das gebildete Natriumchlorid abgesaugt und mit 250 ecm absolutem Alkohol ausgewaschen. Filtrat und Waschalkohol werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ecm Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird zweimal mit je 50 ecm Wasser . gewaschen, über Chlorkalzium getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert, wobei der /3-Methylmercaptoäthyl-benzyl-malonsäure-diäthylester als färbloses Öl vom Kp_o,₄ = 160 bis 163⁰ erhalten wird. ·

b) S-ß-Methylmercaptoäthyl-S-benzylbarbitursäure

88 g /9-Methylmercaptoäthyl-benzyl-malonsäure-diäthylester und 24 g Harnstoff werden mit einer

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Lösung von i8,6 g Natrium in 370 ecm absolutem Alkohol versetzt und unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird vom ausgeschiedenen Natriumkarbonat abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 135 ecm Wasser aufgenommen und unter Rühren und Kühlung langsam mit 750 ecm Salzsäure (d = 1,19) versetzt. Das ausgefallene Material wird abgesaugt, gut mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Nach dem

ίο Umkristallisieren aus normal Butanol wird die 5-/3-Methylmercaptoäthyl-5~benzyl-barbitursäure in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 184° erhalten, die sich in Wasser von Zimmertemperatur etwa .im Verhältnis 1: 12.000 lösen.

Beispiel 5 . .

S-ß-Methylmercaptoäthyl-S- (Δ ^x) -cyclohexenyl-

barbitur säure
zo

Verfahren: Kondensation von disubstituiertem Cyanessigester mit Guanidinkarbonat zum disubstituierten

Cyanacetylguanidin; Verseifung der Cyan- und Iminogruppe und Ringschluß zur Barbitursäure

a) ß-Methylmercaptoäthyl-^j !-cyclohexenylcy anessigsäur eäthylest er

In der im Beispiel 1 a erwähnten Apparatur werden 100 g Δ !-Cyclohexenyl-cyanessigsäureäthylester mit einer Auflösung von 11,9 g Natrium in 238 ecm absolutem Alkohol versetzt und unter Rühren auf 70 ° erwärmt. Nach Entfernung des Wasserbades werden 60 g (3-Methylmercaptoäthylchlorid so eingetragen, daß die Temperatur des Gemisches nicht über 75⁰ steigt. Das Ganze wird 6 Stunden unter- Rühren unter Rückfluß gekocht und analog den Angaben des Beispiels ι a weiterverarbeitet. Bei der Fraktionierung im Vakuum wird der /?-Methylmercaptoäthyl-^l !-cyclohexenyl-cyanessigsäureäthylester als farbloses Öl vom Kp_o,₄ = 142 bis 145⁰ erhalten.

b) ß-Methylmercaptoäthyl-/! ¹-cyclohexenylcyanacetylguanidin

In der im Beispiel 1 a angeführten Apparatur werden 74,7 g trockenes Guanidinkarbonat mit 168 ecm trockenem Benzol und einer Auflösung von 12,1 g Natrium in 168 ecm Methanol versetzt und 4 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach Entfernung des Wasserbades werden 61 g /S-Methylmercaptoäthyl - Δ¹ - cyclohexenyl - cyanessigsäureäthylester im Verlauf ^x/₂ Stunde eingetragen. Das Gemisch wird noch weitere 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Das nach dem Erkalten abgesaugte und mit Wasser gewaschene und getrocknete Kristallisat ist für die Weiterverarbeitung genügend rein. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das β-Methylmercaptoäthyl-Δ ^x-cyclohexenyl-cyanacetylguanidin bei 251⁰.

^c) 5-^"Methylmercaptoäthyl-5-Zl¹-cyclohexenylbarbitursäure

log ß-Methylmercaptoäthyl-Z^-cyclohexenyl-cyanacetylguanidin werden mit 100 ecm 20 %iger Schwefelsäure 2,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Mutterlauge wird unter Eiskühlung mit 32°/₀iger Natronlauge vorsichtig auf einen p_H-Wert von 6,5 bis 7 eingestellt. Das ausgefallene Material wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit dem zuerst erhaltenen Niederschlag vereinigt. Das Rohprodukt wird aus Benzol umkristallisiert, wobei die 5-|S-Methylmercaptoäthyl-5-zl¹-cyclohexenyl-barbitursäure in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 161 ° gewonnen wird. .

Beispiel 6

5-|ß-Methylmercaptoäthyl-5-äthyl-2-thiobarbitursäure

Verfahren: Kondensation von disubstituiertem
Malonester mit Thioharnstoff

100 g /3-Methylmercaptoäthyl-äthyl-malonsäurediäthylester (vgl. Beispiel ib), 29 g Thioharnstoff und eine Auflösung von 26,3 g Natrium in 526 ecm ab- ^8s solutem Alkohol werden 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit absolutem Alkohol ausgewaschen und verworfen. Filträt und Waschalkohol werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 160 ecm Wasser aufgenommen und unter Rühren und Eiskühlung langsam mit 300 ecm Salzsäure (d = 1,19) versetzt. Die Fällung wird abgesaugt, mit Wasser ausgewaschen und aus 5o°/₀igem Alkohol umkristallisiert. Die ^9£ 5-/S-Methylmercaptoäthyl-5-äthyl-2-thiobarbitursäure wird so in leicht gelbstichigen Blättchen vom Schmelzpunkt 126⁰ erhalten.

Beispiel 7

5-/?-Methylmercaptoäthyl-5-äthyl-3-rnethyl- '

barbitursäure

Verfahren: Kondensation von disubstituiertem

Malonester mit Methylharnstoff in Gegenwart von

Natriumäthylat

100 g ^-Methylmercaptoäthyl-äthyl-malonsäurediäthylester (vgl. Beispiel ib) und 28,2 g Methylharnstorf werden mit einer Auflösung von 26,3 g Natrium in . 526 ecm absolutem Alkohol 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit absolutem Alkohol ausgewaschen und verworfen. Filtrat und Waschalkohol werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 175 ecm Wasser gelöst und erschöpfend ausgeäthert. Die etwa 8 g Substanz enthaltenden Ätherauszüge werden verworfen, und die wäßrige Lösung wird unter Eiskühlung -und Rühren mit konzentrierter Salzsäure ii bis zur deutlich kongosauren Reaktion versetzt. Die isolierte Rohsäure wird mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Die 5-/?-Methylmercaptoäthyl-5-äthyl-3-methyl-barbitursäure wird so in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 74 bis 76⁰ 1; erhalten.

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Beispiel 8

5, 5-Di-(j8-methylmercaptoäthyl)-3-methyl-

barbitursäure

Verfahren: Kondensation von disubstituiertem Malonester mit Methylharnstoff

114 g Di-(/?-meÜiylmercaptoäthyl)-malonsäure-diäthylester (vgl. Beispiel 2 a) und 27,4 g Methylharnstoff werden mit einer Auflösung von 25,5 g Natrium in 510 ecm absolutem Alkohol 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird von ausgeschiedenem Natriumkarbonat abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 156 ecm Wasser aufgenommen. In diese Lösung werden unter Rühren und Eiskühlung 125 ecm Salzsäure (d = 1,19) eingetragen. Die ausgefällte Rohsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 5o°/₀igem Alkohol umkristallisiert. Die 5, 5-Di-(/S-methylmercaptoäthyl)-3-methyl-barbitursäurebildetfarb- lose Kristalle, die bei 119⁰ schmelzen. Zwecks Gewinnung des Natriumsalzes werden 15 g Säure in 60 ecm Alkohol gelöst und mit 52 ecm η-Natronlauge versetzt. Die Mischung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 55 ecm siedendem absolutem Alkohol gelöst. Beim Erkalten scheidet sich das Natriumsalz der 5, $-Di-(/?-methylmercaptoäthyl)-3-methyl-barbitursäure in farblosen Kristallen ab.

Beispiel 9

5, 5-Di-(/?-methylmercäptoäthyl)-2-thio-barbitursäufe Verfahren: Kondensation von disubstituiertem

Malonester mit Thioharnstoff

114 g Di-(/?-methylmercaptoäthyl)-malonsäurediäthylester (vgl. Beispiel 2 a) und 27,4 g Thioharnstoff werden mit einer Lösung von 25,5 gNatrium in 5100cm absolutem Alkohol 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Die nach dem Erkalten vom ausgeschiedenen Niederschlag abfiltrierte alkoholische Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand

μ> wird in 153 ecm Wasser aufgenommen und unter Rühren und Eiskühlung mit 110 ecm Salzsäure' (d = 1,19) versetzt. Die isolierte Rohsäure wird mit Wasser gewaschen und aus 5o°/₀igem Alkohol umkristallisiert. Die 5,5-Di-(/?-methylmercaptoäthyl)-2-thio-barbitursäure wird so in gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 162° erhalten.

Zur Darstellung des Natriumsalzes werden 15 g Säure in 60 ecm Alkohol gelöst und mit 52 ecm η-Natronlauge vermischt. Der nach Eindampfen des

;o Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene Rückstand wird in 35 ecm heißem absolutem Alkohol gelöst. Beim Erkalten scheiden sich gelbe Kristalle von 5, 5-di- (jS-methylmercaptoäthyl) -2-thio-barbitursaurem Natrium ab.

)5 Beispiel 10

S-ZJ-Methylmercaptoathyl-S-phenyl-barbitursaure Verfahren: Kondensation von disubstituiertem

Malonester mit Harnstoff

a) Phenyl-jS-methylmercaptoäthyl-malonsäure-

diäthylester

236 g Phenylmalonsäurediäthylester werden mit einer Lösung von 23 g Natrium in 460 ecm absolutem Alkohol unter Rühren auf 70° erwärmt. Im Verlauf einer halben Stunde, werden I16 g /S-Methylmercaptoäthylchlorid unter Rühren in obige Mischung eingetropft, wobei die Temperatur des Gemisches um etwa 5° steigt. Das Ganze wird 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit absolutem Alkohol ausgewaschen. Filtrat und Waschalkohol werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 1,51 Äther aufgenommen, die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert, wobei der Phenyl-ß-methylmercaptoäthyl-malonsäurediäthylester bei Kp₀,₄ = 170 bis 172⁰ als farbloses Öl übergeht.

b) S-Phenyl-S-ß-methylmercaptoäthyl-barbitursäure _g

90 g Phenyl-jS-methylmercaptoäthyl-malonester und 26,1 g Harnstoff werden mit einer Lösung von 20 g Natrium in 400 ecm absolutem Alkohol 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird vom ausgeschiedenen Niederschlag abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ecm Wasser auf dem Dampfbad erwärmt; die entstandene Emulsion wird eisgekühlt und das nunmehr kristallisierende Material abgesaugt und mit ioo ecm Wasser gewaschen. Filtrat und Waschwasser werden vereinigt, zum.Sieden erhitzt und mit Salzsäure auf einen p_H-Wert von 7,3 eingestellt. Nach dem Erkalten wird die Rohsäure abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Xylol umkristallisiert. Die S-Phenyl-S-ß-methylmercaptoäthylbarbitursäure wird so in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 151⁰ erhalten.

Beispiel 11
5-/?-Methylmercaptoäthyl-5-phenyl-barbitursäure

Verfahren: Einführung des schwefelhaltigen Restes in 5-Phenylbarbitursäure

102 g 5-Phenylbarbitursäure, 500 ecm n-Natronlauge und 61 g ß-Methylmercaptoäthylchlorid werden im Autoklav 5 Stunden unter Rühren auf ioo^c erhitzt.. Nach dem Erkalten wird das auskristallisierte Material abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abtrennung von etwas nicht umgesetzter 5-Phenylbarbitursäure durch fraktionierte Kristallisation aus Xylol erhält man die S-^-Methylmercaptoäthyl-5-phenyl-barbitursäure mit den im Beispiel 10 b angegebenen Eigenschaften.

Beispiel 12

5, 5-Diäthyl-3-/S-methylthioäthyl-barbitursäure

und 5, 5-Diäthyl-i, 3-bis-/?-methylthioäthyl-

bärbitursäure

Verfahren: Einführung des /?-Methylmercapto- j₂o äthylrestes bzw. von zwei ß-Methylmercapto-

äthylresten in 5, 5-Diäthyl-barbitursäure
5° g 5,5-diäthyl-barbitursaures Natrium werden in 250 ecm 5o%igem Alkohol unter Erwärmen auf 8o° gelöst. Ohne weitere Wärmezufuhr werden unter "125 dauerndem Rühren 46,3 g /3-Methylmercaptoäthyl-

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M 13131 IVb J12 ρ

chlorid so eingetragen, daß das Reaktionsgemisch im gelinden Sieden bleibt. Anschließend wird das Ganze noch 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht, vom ausgeschiedenen Kochsalz abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ecm η-Natronlauge verrieben, das Ungelöste abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. (Weitere Verarbeitung dieses Materials siehe nachstehend.)

Mutterlauge und Waschwasser werden vereinigt und vorsichtig mit Salzsäure angesäuert. Die entstandene Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das bei 84 bis 85° schmelzende Rohprodukt wird mit 1,2 1 Petroleumbenzin aufgekocht, das Ungelöste wird abgesaugt, mit Petroleumbenzin gewaschen und getrocknet; es handelt sich um geringe Mengen von 5,5-Diäthylbarbitursäure. Mutterlauge und Waschlösungsmittel werden vereinigt und eingeengt. Nach dem Erkalten wird die auskristallisierte 5, 5-Diäthyl-

ao 3-ß-methyl-thioäthyl-barbitursäure isoliert, sie besteht aus farblosen Kristallen, die bei 96⁰ schmelzen. Das in üblicher Weise hergestellte Natriumsalz ist ein farbloses hygroskopisches Pulver ohne Schmelzpunkt, das sich in Wasser spielend löst.

Das in η-Natronlauge unlösliche Material wird aus 5o°/₀igem Aceton umkristallisiert. Die so gewonnenen farblosen Kristalle vom Schmelzpunkt 72° liefern auf die Formel C₁₄H₂₄O₃N₂S₂ passende Analysenwerte und stellen dies, 5-Diäthyl-i, 3-bis-/3-methylthioäthylbarbitursäure dar.

Beispiel 13

5-Äthyl-5-phenyl-3-/3-methylthioäthyl-barbitursäure Verfahren: Einführung des /S-Methylmercapto-

äthylrestes in 5-Äthyl-5-phenyl-barbitursäure

Eine Lösung von 50 g 5-äthyl-5-phenyl-barbitursaurem Natrium in 250 ecm 5o°/₀igem Alkohol wird mit 32,6 g ß-Methylmercaptoäthylchlorid, wie im Beispiel 12 angegeben, verarbeitet. Das von Kochsalz befreite Reaktionsprodukt wird ohne Behandlung mit Natronlauge mehrfach aus n-Butanol umkristallisiert. Die S-Äthyl-S-phenyl-s-^-methylthiöäthyl-barbitursäure bildet farblose Kristalle, die bei 103⁰ schmelzen und auf die Formel C₁₅H₁₈O₃N₂S passende Analysenwerte liefern.

Beispiel 14 5, 5-Diallyl-3-/?-methylthioäthyl-barbitursäure

Verfahren: Einführung des /3-Methylmercapto-

äthylrestes in eine in 5-Stellung durch ungesättigte Reste disubstituierte Barbitursäure

19,2 g Ätznatron werden in 250 ecm Wasser gelöst und mit 250 ecm Alkohol versetzt. In dieser Mischung werden 100 g 5, 5-Diallylbarbitursäure unter Rühren gelöst, und die Lösung wird auf 8o° erwärmt. Nun werden 80 g /J-Methylmercapto-äthylchlorid so eingetragen, daß das Reaktionsgemisch in gelindem Sieden bleibt. Anschließend wird das Ganze noch 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Die vom Kochsalz abgetrennte alkoholische Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 440 ecm η-Natronlauge geschüttelt. Die entstandene Emulsion-wird ausgeäthert, die nunmehr klare wäßrigalkalische Lösung vorsichtig mit Salzsäure angesäuert und wiederum ausgeäthert. Die vereinigten sauren Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, nitriert, eingeengt und der restliche Äther im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mehrmals mit Cyclohexan ausgekocht, wobei etwas 5, 5-Diallylbarbitursäure ungelöst zurückbleibt. Die Cyclohexanauszüge werden vereinigt und eingeengt, wonach die 5, 5-Diallyl-3-(3-methylthioäthylbarbitursäure in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 58⁰ auskristallisiert.

Beispiel 15
3, 5-Bis-^-methylthioäthyl-5-äthyl-barbitursäure

Verfahren: Einführung eines weiteren /3-Methylmercapto-äthylrestes in eine Barbitursäure, die

bereits einen solchen Rest enthält

Rx

R^y

CO —Ν —R
C C=Y
CO —Ν —R

In eine Lösung von 3,8 g Natrium in 75 ecm absolutem Alkohol wird eine Auflösung von 38 g 5-/3-Methylthioäthyl-5-äthyl-barbitursäure gegeben und das Gemisch unter Rühren auf 8o° erwärmt. In dieses Reaktionsgemisch werden ohne weitere Erwärmung 25,8 g /3-Methylmercapto-äthylchlorid so eingetragen, daß das Reaktionsgemisch gelinde siedet. Anschließend wird das Ganze noch 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Die weitere Verarbeitung erfolgt wie im Beispiel 14. Der Rückstand der sauren Ätherauszüge wird aus einem Gemisch von 1 Volumteil n-Butanol und 3 Volumteilen Petroleumbenzin umkristallisiert. Die 3, 5-Bis-ß-methylthioäthyl-5-äthylbarbitursäure bildet farblose Kristalle, die bei 72° schmelzen und auf die Formel C₁₂H₂₀O₃N₂S₂ passende Analysenwerte liefern.

Analog werden hergestellt: 5, S-Di-n-propyl-s-ß-me- 1 οι thylthioäthyl-barbitursäure, aus Petroläther farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 8i°; 3, 5-Bis-/?-methylthioäthyl-5-Zl ¹-cyclohexenyl-barbitursäure, aus einem Gemisch gleicher Volumteile Essigester und Petroleumbenzin farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 79⁰. 10;

Claims

PATENTANSPRÜCHE:
i.
Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Abkömmlingen der Barbitursäure bzw. in deren Salzen der allgemeinen Formel
wobei mindestens einer der Reste R die Gruppe CH₃-S-CH₂-CH₂ — darstellt, während die übrigen Reste R ein Wasserstoffatom oder einen beliebigen organischen Rest, vorzugsweise einen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Aralkyl-, Aryl- oder gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe bzw. einen stickstoff- oder halogenhaltigen Rest, und Y 12; ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, da-
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M 13131 IVb/12p

durch gekennzeichnet, daß man entweder zur Barbitursäuresynthese verwendbare, substituierte, funktioneile Derivate der Malonsäure, wie deren Ester, Amide, Nitrile oder Halogenide, mit Harnstoff, dessen analog oder substituierten Abkömmlingen ringschließend kondensiert und hierbei die Kondensationspartner so wählt, daß mindestens einer von ihnen durch eine C H₃ · S ■ C H₂ · C H₂—Gruppe substituiert ist, oder Barbitursäuren, die noch mindestens ein austauschfähiges Wasserstoffatom enthalten, mit den CH₃ · S · CH₂ · CH₂—Rest abgebenden Mitteln behandelt und die erhaltenen,

durch mindestens eine CH₃-S-CH₂-CH₂

Gruppe substituierten Barbitursäureabkömmlinge dann gegebenenfalls in an sich üblicher Weise in ihre Salze, vorzugsweise Alkali- oder Erdalkalisalze, überführt.

2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle von Harnstoff dessen zur Barbitursäuresynthese geeignete Derivate, wie Thioharnstoff, Guanidin, Isoharnstoffäther, Dicyandiamidin, als Kondensationspartner verwendet und die bei der ringschließenden Kondensation etwa anfallenden, durch eine Imino- oder Cyangruppe kernständig substituierten Barbitursäureabkömmlinge zu den entsprechenden Barbitursäuren hydrolisiert.

Angezogene Druckschriften:

Journal of the American Chemical Society, Bd. 67, 1945, S. 657 bis 661;

USA.-Patentschriften Nr. 2368335, 2368336, 368 337. 2368338, 2354232, 2354233;

britische Patentschrift Nr. 595 867.

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