DE526390C - Verfahren zur Darstellung von Barbitursaeuren mit einer oder mehreren Alkinylgruppen - Google Patents

Verfahren zur Darstellung von Barbitursaeuren mit einer oder mehreren Alkinylgruppen

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DE526390C
DE526390C DEF59105D DEF0059105D DE526390C DE 526390 C DE526390 C DE 526390C DE F59105 D DEF59105 D DE F59105D DE F0059105 D DEF0059105 D DE F0059105D DE 526390 C DE526390 C DE 526390C
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DE
Germany
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alcohol
acid
preparation
barbituric acids
alkynyl groups
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Expired
Application number
DEF59105D
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English (en)
Inventor
Dr Max Bockmuehl
Dr Rudolf Schwabe
Dr Gustav Ehrhart
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IG Farbenindustrie AG
Original Assignee
IG Farbenindustrie AG
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Publication date
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Description

  • Verfahren zur Darstellung von Barbitursäuren mit einer oder mehreren Alkinylgruppen Seit der Entdeckung der Diäthylbarbitursätire durch Emil Fischer hat man oft und teilweise mit Erfolg in die Fünf-Stellung des Barbitursäureringes Alkyl- oder Aralkylgruppen eingeführt. So hat man die Äthylgruppen teilweise durch die Phenyl- und Cyclohexylgruppe, teilweise durch höhere Alkylgruppen ersetzt. In den letzten Jahren hat man gut wirkende Barbitursäuren dargestellt, in denen eine Alkylgruppe und eine Alkenylgruppe vorhanden ist, z. B. die Isopropylallylbarbitursäure und Isopropylbrornpropenylbarbitursäure. Trotz der zahlreichen Arbeiten auf diesem Gebiete sind Schlafmittel, die ein Alkyl mit einer dreifachen Bindung aufweisen, bisher nicht bekannt geworden. Der Grund ist vermutlich der, daß man bei der Einführung eines Radikals mit dreifacher Bindung mit Hilfe der Ester von Alkinolen, wie beispielsweise Propargylbromid und anderer, bei der bekannten Reaktionsfähigkeit derartiger Körper unerwünschte Nebenreaktionen befürchtete, dann aber auch, weil man infolge der bekannten Giftigkeit zahlreicher Körper mit dreifacher Bindung (siehe 0 s w a 1 d, Chemische Konstitution und phartnakologische Wirkung, 1924, S. 83, und Fränkel, Arzneimittelsyntliese, 5.Auflage, S.117) sich von Synthesen derartiger Verbindungen abschrecken ließ. Demgegenüber wurde nun die Beobachtung gemacht, daß man zu ausgezeichneten schlafmachenden Verbindungen gelangt, wenn man in den für die Gewinnung von Barbitursäuren gebräuchlichen Alkylierungsmethoden ganz oder teilweise Ester der Alkinole verwendet. Geht man z. B. von Monoalkylmalonester aus, so erhält man Alkylalkinylmalonester, die sich mit Harnstoff und Alkylaten in die entsprechenden Barbitursäureverbindungen überführen lassen. Zu den gleichen Substanzen gelangt man durch Einwirkung der erwähnten Ester auf die Salze der bereits monosubstituierten Barbitursäuren. Es lassen sich nach diesem Verfahren auch Verbindungen mit einer Alkenyl- und einer Alkinylgruppe darstellen.
  • Wie eine eingehende physiologische Untersuchung ergeben hat, stellen die neuen Verbindungen Schlafmittel von ausgezeichneter Wirkungsstärke dar. Außerdem sind die neuenVerbindungen in qualitativer Beziehung den bekannten Barbitursäureabkömmlingen überlegen. Nach Renner, Schlafmitteltherapie 1925, zeigen die üblichen Schlafmittel eine ausgeprägte Blutdrucksenkung, die unter Umständen zu bedrohlichen Erscheinungen Anlaß geben kann. Bei den Körpern unserer Erfindung tritt nun diese Blutdrucksenkung, auch bei größeren Dosen, stark zurück. Dieser Befund und die Feststellung, daß die Mittel keine nachteilige Wirkung auf Atmung und Kreislauf ausüben, war nicht vorauszusehen. Die klinische Untersuchung hat denn auch die am Tier gewonnenen günstigen Beobachtungen vollauf bestätigt. Der Schlaf setzt sehr bald ein, ohne die geringsten Symptome, die auf Intoxikationen schließen lassen könnten, zu zeigen. Mattigkeit, Benommenheit oder sonstige üble Nachwirkungen sind nicht beobachtet worden. Infolge der Unschädlichkeit bezüglich des Blutdruckes eignen sich die Verbindungen auch besonders für die Dauernarkose bei Schizophrenen und die Erzeugung des Dämmerschlafes bei Gebärenden. B e i s p i e 1 e 1. 17 g Isopropylbarbitursäure werden in 11,3 9 konzentrierter Natronlauge von 35'/" Gehalt und 6o9 5o'/,igem Alkohol gelöst, darauf werden L2 9 3-Brompropin-(i) zugefügt und das Ganze 5 Stunden gekocht. Dann wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die ausgeschiedene Isopropylpropargylbarbitursäure wird abgesaugt, gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 165', ist leicht löslich in Äther, Alkohol und heißem Wasser und entfärbt Permanganat augenblicklich.
  • Geht man von dem bromwasserstoffsauren Ester des Butin-2-ols aus (siehe Ber. 51 119181 S. 383), den man aus Butinol mit Bromwasserstoffsäure erhält, so erhält man nach dem gleichen Verfahren die Isopropylrnethylpropargylbarbitursäure.
  • :2. 419 Isopropylbarbitursäure werden in der berechneten Menge 5'1"iger Natronlauge gelöst und 399 Isopropenylpropargylbromid in 16o cem Alkohol zugesetzt. Man läßt io Stunden bei Zimmerternperatur stehen und erwärmt dann io Stunden auf 50'. Nach dem Abdestillieren des Alkohols im Vakuum hinterbleibt die Isopropenylpropargylisopropylbarbitursäure als fester Kuchen. Nach dem Umlösen aus Alkohol zeigt sie den F. 157'. Sie löst sich leicht in Alkalien, in Äther und Alkohol, schwer in Wasser.
  • Das Isopropenylpropargylbromid wurde auf folgendem Wege hergestellt: Zu einer Grignardlösung von 4o g Magne-SiUM, 210 g Bromäthyl und 5oo ccm Äther läßt man unter Eiskühlung 120 g Isopropenylacetylen (gewonnen aus Methylbutinol durch Wasserabspaltung) in go ccm Äther zutropfen. Nach -.2 Stunden wird das Kühlmittel entfernt, 6 Stunden bei Zimmertemperatur und zuletzt i Stunde unter Rückfluß gerührt. Man kühlt nun wieder stark ab und leitet unter Rühren und Rückfluß in die ätherische Lösung des Isopropenylpropargylmagnesiumbromids Formaldehyd ein, der aus 85 g völlig trockenem Paraformaldehyd durch Erhitzen gewonnen wird. Nach dem Zersetzen mit Wasser und Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure wird die ätherische Schicht abgetrennt und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers siedet der Isopropenylpropargylalkohol bei ii mm bei 68 bis 69'. 30 g des so gewonnenen Alkohols werden mit roo g Methylenchlorid versetzt und unter Rühren und starkem Kühlen 28,2 g Phosphortribromid eingetropft. Nach 2 Stunden wird mit Eiswasser geschüttelt und nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids das Isopropenylpropargylbromid vom Kp. 65 bis 67' bei 2o mm gewonnen.
  • 3. Eine Lösung von 198 g Diäthylmethinbarbitursäure in Alkohol wird mit 23 9 Natrium, in Alkohol gelöst, zum Natriumsalz verarbeitet. Dann werden iig g Propargylbromid zugegeben und das Ganze ungefähr 8 Stunden im geschlossenen Gefäß auf i2o' erhitzt.
  • Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand mit kaltem Wasser gewaschen und wiederholt aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. F. 175 bis 178'. Die Verbindung löst sich leicht in Alkohol und Äther, schwer in Wasser.
  • Die als Ausgangsstoff verwendete Diäthylmethinbarbitursäure kann folgendermaßen gewonnen werden: 16o g Malonsäurediäthylester, :230 ccm Alkohol, :23 9 Natrium und 151 g Diäthylmethinbrornid werden unter Rückfluß gekocht, bis die Flüssigkeit neutral reagiert. Das Reaktionsprodukt wird in bekannter Weise zum Diäthylmethinrnalonester (Kp, 114 bis 116') aufgearbeitet.
  • 65 g Diäthylrnethinni alonester, 21 g Natrium, 250 ccm Methylalkohol und 26 g Harnstoff werden 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Dann wird das abgeschiedene diäthylmethinbarbitursaure Natrium abgesaugt, in Wasser gelöst und die Säure mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Aus der methylalkoholischen Lauge kann man noch den Rest gewinnen. Ausbeute 54 g Diäthylmethinbarbitursäure vom F. 193'.
  • 4. :2,5 g n-Propylbarbitursäure, 1,7 9 350/,ige Natronlauge, 9 9 5o0/,iger Alkohol und iß g Propargylbromid werden 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt entsprechend Beispiel i. Die erhaltene n-Propylpropargylbarbitursäure wird aus 5o0/,igem Alkohol umgelöst und schmiltzt bei 155'.
  • 5. 2,3,6 g Dipropargylmalonester werden mit einer Lösung von 4,6 g Natrium, 8o ccm Methylalkohol und 7 g Harnstoff 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Alkohol wird dann abdestilliert, der Rückstand mit wenig Wasser aufgenommen und die Dipropargylbarbitursäure mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Nach dem Umlösen aus Wasser schmilzt die Dipropargylbarbitursäure bei 188'.
  • Der angewendete Dipropargylmalonester wird auf folgende Weise dargestellt: Zu einer Lösung von 9,2 g Natrium in 2oo ccm absolutem Alkohol und 32 g Malonsäurediäthylester läßt man unter Kühlung 48 g Propargylbromid eintropfen und kocht noch '/., Stunde -unter Rückfluß. Nach dem Aufarbeiten erhält man 48 g Dipropargylmalonester, der, aus Hexahydrobenzol umgelöst, den F. 45,5' zeigt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCII; Verfahren zur Darstellung von Barbitursäuren mit einer oder mehreren Alkinylgruppen, darin bestehend, daß man in den für die Gewinnung von disubstituierten Barbitursäuren gebräuchlichen Alkylierungsmethoden ganz oder teilweise Halogenwasserstoffsäureester der Alkinole verwendet.
DEF59105D 1925-06-12 1925-06-12 Verfahren zur Darstellung von Barbitursaeuren mit einer oder mehreren Alkinylgruppen Expired DE526390C (de)

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