DE1668877B2

DE1668877B2 - Basisch substituierte cumarinderivate und deren pharmakologisch vertraegliche salze und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE1668877B2
Application number: DE19681668877
Authority: DE
Inventors: Rudi Dr. 6451 Bruchköbel; Stachel Adolf Dr.; Nitz Rolf-Eberhard Dr.; Resag Klaus Dr.; Schraven Eckhard Dr.; 6000 Frankfurt Beyerle
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Current assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date: 1968-01-19
Filing date: 1968-01-19
Publication date: 1977-06-30
Also published as: DE1962154A1; DE1668877A1

Description

HOOC -^<\J/

(Nl)

in der R₃ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet bzw. einem funktioneilen Derivat derselben, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, acyliert oder daß man ein Cumarinderivat der allgemeinen Formel

CH₁-CH-CH,-Hai

darstellt, in dem R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder den Benzylrest und R₅ einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, den Allyl-, Ν,Ν-Diäthylaminoalkylrest mit 2 oder 3 C-Atomen im Alkylteil, einen Hydroxyalkylrest mit 2 oder 3 C-Atomen, dessen Hydroxygruppe gegebenenfalls mit der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure verestert sein kann, den Äthoxypropylres.', einen Di- oder Trimethoxyphenalkylrest mit 2 oder

3 C-Atomen im Alkylteil, die Phenyl-, eine Di- oder Trimethoxyphenylgruppe bedeutet oder in der R den Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperidin-, N'-Methylpiperazin-, N' - (/i - Hydroxyäthyl) - piperazin-, N'-(y-Hydroxypropyl)- piperazin-, N'-(p-Chlorphenyl)-piperazin-, N'-(2,3,4-TrimethoxybenzyI)-piperazin-, N'-(3,4-Dimethoxybenzyl)-piperazin-, N'-(2,6-Dimethylphenyl-carbamoylmethyl)-piperazin- oder N' - (3,4,5 - Trimethoxyphenylcarbamoylmethyl)-piperazin-rest bedeutet, R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest, R₂ Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 5,7-, 6,7- oder 7,8-Stellung stehen können, R₃ Alkoxygruppen mit 1 bis so

4 Kohlenstoffatomen und m die Zahlen 1, 2 oder 3 bedeutet, und deren nharmakologisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Cumarinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel und von diesen pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Cumarinverbindung der allgemeinen Formel <>o

in der R₁, R, und R₃ die obige Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel RH, in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, umsetzt und die erhaltene Base ggf. in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.

Die Erfindung betrifft basisch substituierte Cumarinderivate der allgemeinen Formel

R.

CH,-CH-CH,-R

in der R einen Rest der Formel

₂- f

CH₁-CH-CH, R

in der R. R₁ und R₂ die im Anspruch 1 angegebene darstellt, in dem R₄ ein Wasserstoffatom, einen «>5 Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder den Benzylresl und R₅ einen Alkylrest mit I bis 4 C-Atomen, den Allyl-, Ν,Ν-Diäthylaminoalkylrest mit 2 oder 3 C-Atomcn im Alkylteil, einen Hyilroxyalkylrcst mit

1 oder 3 C-Atomen, dessen Hydroxygruppe gegebenenfalls mit der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure verestert ;ein kann, den ÄthoxypropylresL, einen Di- oder Tnmethoxyphenalkylrest mit 2 oder 3 C-Atomen im Vikylteil. die Phenyl-, eine Di- oderTrimethoxyphenylgruppe bedeutet oder in der R den Pyrrolidin-, Morpholin -, Piperidin -, N' - Methylpiperazin -, N' - (p- Hydroxyaryl) - piperazin -, N' - (_Y- Hydroxypropyl) - piperazin-, N' - (p - Chlorphenyl) - piperazin-, N'-(2,3,4-Trimethoxyben?.yl)-piperazin-, N'-(3,4-Dimethoxybenzyl)-piperazin-, N'-(2,6-Dimethylphcnylcarbamoylmethyl) - piperazin- oder N'-(3,4,5-Trimethoxyphenylcarbamoylmethyl)-piperazin -rest bedeutet, R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Phenyirest, R_? Alkoxygruppen mit κ 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 5,7-, 6,7- oder 7,8-Stellung stehen können, R₃ Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und m die Zahlen I, 2 oder 3 bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie Verfahren 2:u deren Herstellung.

Der Rest R kann sich beispielsweise von einem der folgenden Amine ableiten: Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin. Dimethylamin, Diäthylamin. Allylmethylamin, N,N -Diäthyl-N'-methyl-äthylendiamin. N,N - Diäthyl - N' - methylpropylendiamin, N - Methyläthanolamir., N - Methyl - propanolamin, N - Isopropyläthanolamin, N - Butyiäthanolamin, N-Benz>lätnanolamin. wobei die Hydroxygruppen der vorstehenden Hydroxyalkylamine gegebenenfalls mit 3,4,5-Trimethoxybcnzoesäurc verestert sein kön- \o nen.

Als Araliphatische Amine kommen z. B. Bcnzylmethylamin, 3,4 - Dimethoxyphenäthyl - mcthylamin, 2.3.4 - Trimethoxyphenäthyl - methylamin, 3,4 - Dimclhoxyphenylisopropyl - methylamin, 2,3,4 - Trimethoxyphenylisopropyl - methylamin in Betracht.

Als aromatisches Amin kommt beispielsweise N-Methylanilin, N-Methyl-p-anisidin, N-Methyl-3,4-dimethoxyanilin, N-Methyl-3,4,5-trimethoxyaniIin in Frage.

Die basisch substituierten Cumarinderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel und deren pharmazeutisch verträglichen Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Cumarinverbindung der allgemeinen Formel

-CH₂-CH-CH₂
OH

(U)

in der R, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel

H O OC

(Ii!)

oder daß man ein Cumarinderivai der allgemeinen Formel

CH,-CH-CH,-Hai

CO

J,

Il

(IV)

50

55

in der R, eine Alkoxygruppe mil I 4 Kohlenstoffatomen und in die Zahl I, 2 oder 3 bedeutet, b/.w. einem funktioneilen Derivat derselben, gegebenenfalls in Anwesenheit eines >äurcbindenden Mittels, acylicrt in der R₁, R, und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einer Aminverbindung der allgemeinen Formel RH, in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, umsetzt und die erhaltene Base gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überfuhrt.

Die bei der ersten Methode als Ausgangsprodukte erforderlichen Verbindungen der Formel Il können durch Umsetzung eines entsprechenden Amins mil einem entsprechenden 3-}'-Halogen-/i-hydroxypropylcumarin bzw. 3-(2',3'-Epoxypropyl)-cumarin nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Der Ersatz des Halogenatoms in dem 3-}-Halogen-/i-hvdroxypropyl-cumarin durch den Aminrest verläuft auch mit einem entsprechenden primären Amin überraschenderweise mit guten Ausbeuten ohne störende Nebenreaktionen. Durch nachfolgende Alkylierung kann das WasserstoITatorn einer etwa vorhandenen sekundären Amiriogruppe durch einen entsprechenden Alkyl- bzw. Aralkylrest ersetzt werden.

Substituiert man dagegen das am N-Atom noch stehende Η-Atom durch einen leicht abspaltbaren Rest, so gelangt man nach Acylierung der sekundären Hydroxylgruppe mit einer entsprechenden Alkoxybenzoesäure bzw. des funktionellen Derivats und nachfolgender Abspaltung des am N-Atom stehenden Rests zu erfindungsgemäßen Alkoxybenzoesäure-sek.-Estern des Cumarins der obigen allgemeinen Formel 1. die noch eine sekundäre Aminogruppe im Molekül enthalten. Leicht abspaltbare Reste sind z. B. der Benzyl- und der Benzyloxycarbonylrest.

Im Falle der Verwendung von solchen Ausgangsprodukten, in denen der über das N-Atom gebundene Rest eines Amins R eine entsprechende Hydroxylalkylgruppe enthält, entstehen bei Verwendung von 2 Mol der betreffenden Alkoxybenzoesäure bzw. eines funktionellen Derivats derselben die entsprechenden Diester.

Zur Herstellung der entsprechenden Sekundärester, die noch eine freie, primäre Hydroxylgruppe im Molekül enthalten, empfiehlt sich eine stufenweise Veresterung, wobei man zunächst die primäre Hydroxyluruppe mit einem leicht abspaltbaren Acylrcst blockiert, dann die noch freie sekundäre Hydroxylgruppe mi^!: einer Alkoxybenzoesäure bzw. einem funktionellen Derivat derselben umsetzt und schließlich den leicht abspaltbarcn Acylrest wieder abspaltet.

Die bei der zweiten Methode zu verwendenden Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können durch Acylierung der entsprechenden 3-y-Halogen-

//-hydroxy-propyl-cumarine mil einer Alkoxybenzocsäure der allgemeinen Formel

(Rj).

COOH

(V)

bzw. einem fiaiktionellen Derivat derselben erhalten werden. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäßen Derivate des Cumarins der oben angegebenen allgemeinen Formel 1 und deren pharmakologisch verträgliche Salze sind wertvolle Arzneimittel; sie besitzen eine spezifische, coronarge/äßenveiternde Wirkung und sind in dieser Hinsicht bekannten Stoffen dieser Art überlegen. Die entsprechenden Salze sind farblose. krislalfinc. in Wasser leicht lösliche Substanzen.

Die pharmakologische Untersuchung der coronargcfaßerweiternden Wirkung wurde anhand der Änderung des Sauerstoffdruckes im coronarvcnösen Blut nach der von W. K. A. Scha per und Mitarbeitern beschriebenen Methode am Hund durchgeführt (s. W. K. A. Scha per. R. X hon neu χ und J. M. Bogaii rd. »über die kontinuierliche Messung des Sauerstoffdruckes im venösen Coronarblut« (Naunyn Schmiedebergs Arch. cxp. Path, und Pharmak. 24; 383- 389 [1963]). Die narkotisierten, spontan atmen den Tiere erhielten die Untersuchungspräparate intra venös appliziert. Bei dieser Versuchsanordnung führ eine durch die Untersuchungssubstanz hervorgerufen Erweiterung der Coronararlerien und die dami verbundene Erhöhung des Coronardurchfiussc.s ;:i einem Anstieg des Sauerstoffdruckes im comnar

ίο venösen Blut. Die Messung des Sauerstoffdrucke: erfolgte polarographisch ml einer Platin-Elckirodi nach Glcichmann L ü b b c r s (s. U. G 1 e i c h mann und D.W. Liibbcrs, »Die Messung de: Sauerstoffdruckes in Gasen und Flüssigkeiten mi

is der Platin-Elektrode unter besonderer Berücksichtigung der Messung im Blut« Pfiügcrs Arch. 271 43 i 455[196O]). Die Herzfrequenz wurde kontinuierlich elektronisch aus den systolischen Maxima des arteriellen Blutdruckes bestimmt. Der arterielle Blut-

:o druck wurde in bekannter Weise mit einem Stathamstrain-gauge-Elektromanometer in der Arteria femoralis gemessen.

In nachfolgender Tabelle sind die Ergebnisse der durchgcfürten pharmakologischcn Untersuchungen

;s zusammengefaßt. Die Präparate wurden jeweils in Form ihrer Hydrochloride bzw. im Fall von Pvridazin-Dcrivaten ihrer Dihydrochloride geprüft:

Präparat

Maus) Dosic- Maximale Änderung
πιημ des Sauersloffdrucks

im eoronarvenösen

lilul

(mg kj! (%) (Min.)

Maximale
Änderung der
Mer/frequen/

("„I (Min.ι

Maximale Änderung des Blutdrucks lsvsloli>ch diastolisclu

("ill

(Min.I

3-[;-Morpholino-,;-(3.4,5-lrimethoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-7.8-dimethoxy-cumarin (Beispiel I)
3-[;-Piperidino-/i-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-mcthyl-7,8-dimcthoxy-cumarin (Beispiel I c)

3-[;-Morpholino-/;-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propy!]-4-inethyl-7,8-di-n-butoxy-cumarin (Beispiel I >)

3-[;-Morpholino-/<-(2-n-butox-

3,4-dimethoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin
(Beispiel 1 /<)

3-[;-Morpholino-/M3,4.5-triäthoxy-

benzoxy)-propyl]-4-methyl-

7.8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1 ;■)

3-[;'-Morpholino-/H4-n-butoxy-

3,5-dimethoxybenzoxy)-propyl]-

4-methyI-7,8-dimethoxy-cumarin

(Beispiel 1 Λ)

3-[; -Diälhylamino-_/;-(3.4,5-trimethoxybcnzoxy)-propyl]-4-methyI-7.8-dimcthoxy-cumarin (Beispiel I a)
3-[;-Pyrrolidino-/f-(3.4,5-trimcthoxybenzoxy)-prop\ l]-4-methvl-7.8-dimcthoxv
cumarin (Beispiel 1 b)
3-[;-(N-3,4-Dimethoxybcnzylpipcrazino)-/H3.4.5-trimcthox\-
benzoxy)-propyl]-4-mcthyl-7.8-dimcthoxy-cumarin (Beispiel I h)

i. v.:
0.14

ι. v.:
0,042

i. p.:

ι. ν.:
0.026

0.5

0,5

0.5

0,5

0.5

0.5 + 127 > 50

-27 -41 50

+ 89 30 -9 >30 -9-25

+ 50 >30 -6 20 -8-19 30

+ 53 >3() +7 >30 +14+7 > 30

+ 68 > 100 - 24 > 100 - 10' - 10 > 100

+ 97 >80 +10 80 +2 -13 60

+ 70 40 +7 40 -17 - 29 20

< 59 20 +12 10

21 -25 -20

+ 60 >25 -20 >25 -57 - Mi >25

Oitsct/uiii:

in ki;

(mi

MiIXIMl.ill¹ ΛΐΗΐιΊ llllü M.IMIlKlIi'

πιπί: des SiiuiTstoHdi inks im coroniiiM't'.oscn Him

IM in. I

ΛηιΙιτιιηι; del lliT/frciiucn/

I "..I

(Mm I

M;i\ tniiilc Änderung

ili's bluldrucks

(s\slolisili iliitsIoliMhI

I ".ι I

3-[;-! N-(2,6-Dimethylanilidocabonylmcthyl)-piperazino!-//-(3,4,5-trimcthoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1 i) 3-[;-Morpholino-/i-(3,4,5-trimethoxybcnzoxy)-propyl]-4-n-propyl-7,8-dimcthoxy-cumann (Beispiel 1 I) 3-[;-Diäthylamino-/i-(3,4.?-tiimethoxybenzoxy)-propyl]-4-n-propyl-7.8-dimcthoxy-cumarin (Beispiel 1 η) 3-[;-Diäthylamino-/(-(3.4.5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-phenyl-7.8-dimcthoxy-cumarin (Beispiel 1 ο) 3-[;-Morpholino-/i-(3.4.5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-6.7-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1 r) 3-[--MorphoIino-/<-(3,4.5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-phenyl- 6.7-dimethoxy-cumarin (Beispiel I ν) 3-[-'-Diäthylamino-/H3.4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-phenyl-6.7-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1 w) 3-[--Morpholino-/i-(3.4.5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-5.7-dimethoxy-cumarin {Beispiel I χ) 3-[;-Morpholino-/i-(3,5-dimethoxybenzoxy)-propyI]-4-methyI- 7.8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 1 ζ) 3-[;-N-Methyl-N-3,4-dimethoxyphenylisopropyl)-amino- ,i-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-7.8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 3)

3-[>-iN-M.ethyl-N-aUylamino)-/y-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)-propy!]- 4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 3 a)

3-[>-(N-Methyl-N-äthoxypropyl)- amino-/(-(3,4,5-triniethoxybenzoxy)- propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy cumarin (Beispiel 3 b)

3-[y-(N-Methyl-N-diäthylaminopropyl)- amino-/i-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)- propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy cumarHi (Beispiel 3 c)

3-[y-(N-Methyl-N-3,4-dimethoxy phenäthyl)-amino-^-(3,44-trimethoxy- benzoxy)-propyl]-4-methyl- 7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 3d) 3-[>-<N-Methyl-N-2,3,4-triniethoxyphenäthyl)-amino-/?-(3,4,5-trimethoxy- benzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 3e)

i. ν.: >0.4

i. v.: 0.22

i. v.: 0.05

i. v.: 0,015

i.V.: 0,0525

0,5 + 36 > 20

0.5 + 120 > 50

0.5 +35 >65

0.5 + 55 30

ι. ν.: 0.18	υ. ι	+ 112	IU
i. v.: >0,4	1.0	+ 80	10
i.p.: 0.6	1.0	+ 75	10
	0.1	+ 48	10
i. v.: 0.16	0.5	+ 118	>30
	0.5	+ 30	>55

0,5 +64 > 55

0

-14 20

+ 6 >65

> 40

+ 32 5

-8 >20

-11 K)

+ 27 > 20

- 5 > 30

-10 30

>55

0,5 +105 >40 -12 25

0,5 +27 30

0,5 +36 90

-9 30

U)

-4 -11

-25-23 >65

■rO

-7

>20

-11-10 >20

-5-15 >20

- 13 > 20

+ 6+5 10

-5 -22 30

+ 23,+ 13 >55

+ 11/ + Il 2

0,5 +65 >80 -18 >80 -17/-27 35

+ 4/-17 10

-15 >90 —14/—16 >90

709 526/494

Forlsel/imii

10

l'i.ipamt

ι n.„

i.n kg

DoNic- ΜϋλκικιΙι'ΛιιιΙιΊ'ΐιηΐ! M,mm.lic

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|n\nIoIincIi iIi.inIoIinlI ("..I ι Mm ι

3-[_r(N-Methyl-N-2,3,4-trimethox>- 0.5

phenylisopropyD-amino-

//-(3,4,5-trimethoxybenzoxy-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 30

3-[;-N-Methylamino-_/-i-(3,4,5-trimeth- i.V.: 0,5

oxybenzoxy)-propyl]-4-melhyl- 0,067

7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 4)

3-[;-N-n-Butylamino-^-(3,4,5-trimeth- 1.0

oxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-

7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 5) 3-[y-N-Methyl-N-^-(3,4,5-trimethoxy- i. v.: 0,5 benzoxy)-äthylamino-/H3A5-trimeth- 0,095 oxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-

7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 6)

3-[;.-N-Methyl-N-/i-(3,4,5-trimethoxy- 0.5

benzoxy)-äthylamino-/i-(3,4,5-trimetnoxybenzoxy-propyl]-4-n-propyl-

7,8-dimethoxy-cumarin (Beispiel 6e) 3-[;-N-Methyl-N-,rM3,4,5-trimethoxy- i.p.: 0.5 benzoxy)-äthy]amino-/f-(3,4,5-tnrr!etn- > 1.0 oxybenzoxy)-propyl]-4-methyl-

6.7-dimethoxy-cumarin Beispiel 6g) 3-[7-N-Methyl-N-^-(3.4.5-trimethoxy- i.p.: 0.5 benzoxy)-äthylamino-j-i-(3,4,5-tnmeth- > 1.0 oxybenzoxy)-propyl]-4-methy!-

5,7-dimethoxy-cumarin (Beispiel 6i) 3-[:-(N-n-Butyl-N-/i-3,4,5-trimethoxybenzoxyäthylamino)-/^-(3,4,5-trimeth- oxybenzoxy)-propyi]-4-methyl-

7,8-dimethoxy-cumarin Beispiel 6 b) 3-[;,-N-Methyl-N-/i-hydroxyäthylamino-/)'-(3,4,5-trimethoxybenzoxy)- propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxycumarin (Beispiel 8)

3-[;.-N-Methyl-N-/i-hydroxyäthylamino-/i-{3,4,5-trimethoxybenzoxy}- propyl]-4-methyl-6,7-dimethoxy curnarin (Beispiel 8 a)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bereits in wesentlich geringeren Dosen vergleichbare oder höhere Coronardilatation als vergleichbare Verbindungen aus dem Stand der Technik.

So wird z. B. erst mit Dosen von 2 mg/kg bei den bekannten Verbindungen 3 (0-Diäthylaminoäthyl)-4 - methyl - 7 - äthoxycarbonylmethoxycumarin - hydrochlorid (bekannt aus der FR-PS 13 32 328) eine Dilatation von +67% und bei 3-(y-Isobutylamino-^-oxy- to propyl)-4-methyl-7-äthoxycarbonylmethoxycumarin (bekannt aus der FR-PS 14 50 214) eine Dilatation von + 104% erzielt Daraus ergibt sich, daß die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der aus der FR- PS 13 32 328 bekannten eine bis zu etwa 40fach stärkere Wirkung und gegenüber der aus der FR-PS 14 50 214 bekannten eine bis zu etwa 20fach stärkere Wirkung aufweisen.

>40

+ 74 > 30

+ 113 20

+ 200 > 60

+ 41 20

+ 30 20

-40 20

-10 > 40

-3 2

- 39 5

-5 20

-2 5

I 5 ■ 40

-10 - 23 > 30

- 1 2 -37 > 20

-9 60 +15 >60

+ 92 20 -6-11 10

•4-5 >20

+ 1.5-1 3

i.p.: 0.23	0,5	+ 238	>70	-13	30	-14 - 26	>7Ü
i. v.: 0.18	0.5	+ 92	>60	-16	>60	- 12.5 — 22	>60
i. v.: 0.16	0.5	+ 97	>40	+ 3	>40	-34 -34	>40

CH₃O

Beispiel 1 CH₃

CH₂-CH-CH₂-N O

OCH,

CO

CH₃O

OCH₃

36,3 g (0,1 Mol) 3-(y-Morpholino-/i-hydro propyl H-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin werden

200 ml wasserfreiem Benzol gelöst und 10.1 g(().l Mol) Triäthylamin zugesetzt. Nun tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 23 g (0.1 Mol) 3.4.5-Trimethoxybenzoylchlorid in 100 ml wasserfreiem Benzol zu und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschließend rührt man noch 5 Stunden unter Rückfluß und saugt dann heiß vom abgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid ab. Das Filtrai wird mit Wasser. l()%iger wäßriger Natriumbikarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und über geglühtem Natriumsulfat getrocknet. Nun destilliert man das Lösungsmitlei im Wasserstrahlvakuum bei 50 C ab. Den Rückstand, ein farbloses Kristallpulver, verreibt man mit wenig Methanol und saugt ab. Durch LJmkristallisation aus Methanol

Allgemeine Formel

erhält man das 3-| ;-Morpholino-₁;-(3.4.5-trinietho\)-benzoxyl-propyl]-4-methyl-7,8-dimethow -cumarin in farblosen Kristallen vom F. 163 165 C.

Ausbeute: 42 g --- 75.5% der Theorie.

Die Base wird in der achtfachen (iewichtsniengc F.ssigesier gelöst und in die Lösung bei 20 bis 25 C ein langsamer Strom von Chlorwasserstol'fgas eingeleitet. Das ausgefallene Hydrochloric! wird abgesaugt mit Essigester und Äther gewaschen und in Vakuumexsiccator getrocknet. Ls bildet farblose Kristalk vom F. 208 210 C.

In analoger Weise werden unter Verwendung dei entsprechenden Ausgangsstoffe die folgenden erlindungsgemäßen Verbindungen hergestellt:

< Λ-

(V\

CH₇ CU CH, -R

!
CO

al 3.4..S-(OCII₁I₁

hl 3.4.5-1OCH₁),

el 3.4.S-IOCH₁I₁

dl 3.4.S-IOCH₃I₁

I R; I,

".S-(OC H₁I₁ 7.S-(OC H₁I₁

7.S-(OCH₁I, 7.S-IOCH₁I₁

el 3.4.S-(OCH₁I₁ 7.S-IO(H₁I,

R₁ R

CIl₃ N(C,Ho.,

CH₁ N 'j

cn, ν y

CH, N(CH₃) CH,CH,N(C,H,I,

CH, N N CH,

I . ilhdn	■el
224 232	(
163 1 f)h	C
130 C
152 I S3	C
IW) C
Dihvdrochli
ilondl



TId

Π 3.4.S-IOCH₁I,

g) 3.4.5MOCHj)₃

h) 3.4,5-(OCH₃I₃

i) 3.4.5-(OCH₃I₃

k) 3.4.5-(OCH₃).,

7.8-(OCH₁I₁

7.8-(OCH₃),

7,8-(OCH₃I₃

7.8-(OCH₃),

CH₃

CH, - N N--<f V- Cl

CH₃ — N^^N—CH₂-Z^V-OCH₃

CH₃O OCH₃

CH₃ — N^~\l— CH₂-/~~V- OCH₃

OCH₃

—N N-CHj—CO— NH

OCH₃

CH₃ — N N—CHj—CO-NH^

OCH₃

iss (_■

208 C Dihydrochlorid

240 C Dihydrochlorid

161 C Dihydrochlorid

165 C Dihydrochlorid

OCH₃

14

IK.I.

R₁ I illwln

Il 3.4.5-((H H₁I₁

7.X-(OCII,),

,Η

Ν O 1411 (

ml 1.4.5-(Ο( 11,ι, 7.X-(OCH₁I,

nl 3.4.5-((K H₁), 7.S-I(K H₁I.

,11- N

,11- NlCIU).,

12 (

I III

οι 3.4.5-(OCH₁I,

'.N-(OCH₁),

'¹I₁IU I I h C

pi 3.4.5-iOCH,),

7.X-(OCII₁I,

:-lU N ο

3.4.5-(OCH₁I₁

7.S-KKH,!,

,, 1u

Π 1.4.5-K)CH₁I.

(1.7-1 (XH, ι.

(H,

N O

si 3.4.5-((K

(1.7-ΚΧ H₁I.

(H, N

:» c

Il \4.ν|(ΚΉ,Ι, (1.7-KK 11,1.

C₁H- N(C^-, IUl,

	3.4.5-K)CH₁I,	(1.7-KK H₁I.
	3.4.5-ΙΟΗ,Ι,	(..7-(O H, ι..
»ι	3.4.5-(OH₁I₁	(..7-(OH₁I-
\Ι	3.4.5-K)CH₁I,	5.7-((KH₁I.
Sl	4-(KIIj	7,S-K)CH₁).
/I	3.5-(CK^-H,);	7.S-(OCH₁);
»Ι	3.4.5-(OCH₁I₁	7.8-(O -C₄H
/O	2-(Ο —C₄H,(n)l- 3.4-(OCH₃I₂	7.8-(OCH₃I₂
■'■·	3,4,5-(OC₂Hs)₃	7.8-(OCH₃I₂
*,	4-<OC,H,(n»- 3.5-{OCH₃)₂	7.8-(OCH₃I₂

C₁H₇ N O

C^--IU N O

(.JU N(C₂IK).

CH, N O

CH₁

CH,

N O

N O

CH₃ —N O

CH₃

-N

N O 2*s (

12(1 (

IS(I (,

23S C

123 C

213C

133 C

147C

Das oben als Ausgangsprodukt verwendete

vp

methoxy-cumarin ist wie folgt hergestellt worden: 31.2 g (0,1 Mol) 3-(j-Chlor-/?-hydroxy-propyl)- ^methyl-T^-dim^thoxy-cumarin und 9,5 g (0,108 Mol) Morpholin werden in 150 ml wasserfreiem Chlorbenzol gelöst und nach Zusatz von 11 g wasserfreier Soda 6s 12 Stunden bei 120 C gerührt. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und enct das Filtrat im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird zur weiteren Reinigung ir ester aufgenommen, mit Wasser gewaschen ur über Pottasche getrocknet. Beim Einleiten von wasserstoffgas in die Essigesterlösung fallt c drochlorid des 3-0-Morpholino-/?-hydroxy-] ^methyl^S-dimethoxy-cumarins in Form fc Kristalle vom F. 200⁰C aus.

Ausbeute: 3Ig = 78% der Theorie. Das Si in üblicher Weise in die freie Base überführt.

•i

CH₃O

Beispiel 2 CH₃

CH₂-CH-CH₂-N(C₂H₅),
O

CH₃O

18.5 g (0.053 Mol) 3-<?-Diäthy]amino-/<-hydroxypropyl)-4-methyl-6,7-dimethoxy-cumarin werden in 100 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Nach Zugabe von 5.4 g (0,0535 Mol) Triäthylamin wird unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 12,2 g ;o (0.053 Mol) 3,4.5-Trimethoxybenzoylchlorid in 50 ml wasserfreiem Toluol zugetropft. Anschließend rührt man 2 Stunden bei Zimmertemperatur und dann noch 5 Stunden bei 100 C. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 1 angegeben. aufgearbeitet. Man erhält das Hydrochlorid des 3 - [ ;· - Diäthylamino - // - (3.4,5 - trimethoxybenzoxy) propyl]-4-mcthyl-6.7-dimethoxy-cumann vom F. 220 C.

Ausbeute: 27 g = 88% der Theorie.

Das oben als Ausgangsmateriai verwendete 3-(/-Diäthylamino-/i-hydroxypropyl)-4-methyl-6.7-dimcthoxycumarin ist wie folgt hergestellt worden:

28,4 g (0,1 Mol) 3-(}-Chlor-p-hydroxy-propyl)-4-methyl-6,7-dihydroxy-cumarin (hergestellt worden durch Kondensation des a-Acetyl-y-chlormethylbutyrolaktons mit 1,2,4-Triacetoxybenzol analog der in der GB-PS 10 44 608 angegebenen Methode) werden in 300 ml Dioxan unter Erhitzen gelöst. Man läßt auf 30 C abkühlen, versetzt mit 37,8 g (0,3 Mol) Dimethylsulfat und tropft unter Rühren eine Lösung

OCH₃

von 12 g (0,3 Mol) Ätznatron in 30 ml Wasser hinzu. Anschließend rührt man das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 25—30 C nach, gibt nochmals 18,9 g(O.I5 Mol) Dimethylsulfat hinzu und läßt unter Rühren eine Lösung von 6 g (0,15 Mol) Ätznatron in 20 ml Wasser zutropfen. Nach fünfstündigen Nachrühren bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und das sich abscheidende Rohprodukt in Methylenchlorid aufgenommen. Zur weiteren Reinigung wird die Methylenchloridschicht mit verdünnter Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Einengen der Methylenchloridlösung erhält man 3-(2'..V-Epoxypropyl)-4-methyl-6.7-diniethoxy-cumarin vom F. 144—146 C.

Ausbeute: 18 g = 65.2% der Theorie.

18 g (0,065 Mol) des obigen 3-(2'.3'-Epoxypropyl)-4-methyl-6.7-dimethoxycumarins werden in 80 ml Alkohol gelöst und nach Zugabe von 14.6 g (0.2 Mol) Diäthylamin in einem Rührautoklav 12 Stunden bei 110"C gerührt. Nach dem Erkalten engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Der Rückstand wird zur weiteren Reinigung aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 3-()-Diäthylamino-/Miydroxy-propyl)-4-methyl-6,7-dimethoxy-curnarin in Form farbloser Nadeln vom F. 105 106 C.

Ausbeute: 18,5 g = 84% der Theorie.

CH₃O I O

OCH₃

Beispiel 3

CH₇-CH-CH₂-N-CH-CH,-

CH₃

OCH,

CH₃O-\ >-OCH₃

OCH,

48,5 g (0.1 Mol) 3-[;-N-Methyl-N-(3.4-dimethoxyphenylisopropyl) - amino - fi- hydroxy - propy 1] - 4 - mc- (_l0 thyl-ZS-dimethoxy-cumarin werden in 300 ml wasserfreiem Benzol gelöst und 10.1 g(0,l Mol)Triäthylamin zugesetzt. Dann tropft man bei Zimmertemperatur unter Rühren innerhalb einer Stunde 23 g (0.1 Moll 3.4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, gelöst in 100 ml was- 6s sei freiem Benzol, zu. Anschließend rührt man 5 Stunden unter Rückfluß und saugt dann heiß vom abgeschiedenen Triälhylaminhydrochlorid ab. Man arbeitet dann wie unter Beispiel I auf. Man erhält das Hydrochlorid des 3-[-_/-N-Methy!-N-(3.4-dimethoxyphenylisopropyl) - amino - /f - (3,4,5 - trimcthoxybcn/-oxy) - propyl] -4 - methyl - 7.8 -dimethoxy - cumarins in farblosen Kristallen vom F. 125 C.

Ausbeute: 56 g = 78% der Theorie.

In analoger Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten:

709 526/49

'f

Allgemeine Formel

7,8-(OCHj)₂
7,8-(OCH₃J₂
7,8-(OCHj)₂

7,8-(OCHj)₂

g) 7,8-(OCHj)₂

CHj CHj

CH₃ CH₃

CH,

CH₃

CH,

R	OCHj	F. I Hydro chlorid
-N(CHj)-CH₂CH=CH₂ -N(CHj)-CH₂CH₂CH₂- OC₂H₅ -N(CHj)-CH₂CH₂CH₂-N(C₂H₅I₂	— N(CH₃)-</~V- OCH,	70 C 189 C 75 "C
-N(CHj)-CH₂CH₂-^V- OCH₃	OCH₃	130 C
OCHj
— N(CH₃)- CH₂CH₂-^>—OCH₃	115C
/ \ CH₃O OCH₃
— N(CH₃)-CH(CH₃)-CH₂-^ V-OCH₃	120 C
/ \ CHjO OCHj

75¹C

Das oben als Ausgangsprodukt verwendete 3 - [j¹ - N - Methyl - N - (3,4- dimethoxyphenylisopropyl)-amino-/i-hydroxy-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxycumarin ist wie folgt hergestellt worden:

a) 31,2 g (0,1 Mol) 3-(y-Chlor-/J-hydroxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin und 18 g (0,1 Mol) 3,4-Dimethoxyphenylisopropylamin werden in 200 ml wasserfreiem Chlorbenzol gelöst und nach Zusatz von 11 g wasserfreier Soda 12 Stunden bei 120 130 C gerührt. Man saugt heiß vom Ungelösten ab und engt ho das Filtral im Wasserstrahlvakuum bei 50"C ein. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das 3-[}-N-(3,4-dimethoxyphenylisopropy I)- amino -ft- hydroxy -propyl] -4 -methyl -7.8- dimethoxy-cumarin in farblosen Kristallen vom F. fts 112 C.

Ausbeute: 42 g = 89% der Theorie.

hl 47.1 U (0.1 Mol) des obigen 3-[-/-N-(3,4-Dimethoxyphenylisopropyl) - amino - ft - hydroxy - propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarins werden in 500 m Wasser suspendiert und nach Zusatz von 13,4g40%iget Formaldehydlösung und9 g Ameisensäure 10— 12 St un· den unter Rückfluß gerührt. Nach Erkalten stellt mai die klare Lösung mit Pottasche alkalisch (pH 9) um extrahiert mit Essigester. Die Essigesterlösung wasch man nochmals mit Wasser und destilliert nach den Trocknen über geglühtem Natriumsulfat das Lo.;ungs mittel im Wasserslrahlvakuum bei 40 C ab. Dei Rückstand kristallisiert man aus Essigester um un> erhält das 3-f/-N-Melhy!-N-(3,4-dimethoxyphcnylisr propyl) - amino - ft - hydroxy - propyl] - 4 - methy 7,8-dimethoxy-cumarin in farblosen Kristallen voi F. 90 C.

Ausbeute: 38 g = 78% der Theorie.

In analoger Weise werden die folgenden Ausgang produkte erhalten:

19

20

Allgemeine Formel

OH

	(Rjfe	CHj CH₃ CH₃	R	F.
a) b) c)	7,8-(OCH₃), 7,8-(OCH₃), 7,8-(OCH₃),	CH₃	-HN-CH₂CH = CH, - HN-CH₂CH₂CH₂-OC₂H₅ -HN-CH₂CH₂CH₂-N(C₂H₅),	9OC 115 C 105 C
d)	7.8-(OCH,),	— HN-CH₂CH₂-<' V-OCH,	129 C

7,8-(OCHj)₂

7.8-(OCHj)₂

7,8-(OCHj)₂

7,8-(OCHj)₂ 7,8-(OCHj)₂

7,8-(OCHj)₂

CHj

CH₃

CH₃ CH,

CH,

	OCH₃	140 C
-HN-CH₂CH₂-/^	-OCH₃
/\ CH₃O	OCH,	122 C
-HN-CH-CH₂-^ I \—	T-OCH₃
^CHj CH₃O OCH₃	< OCH₃	219 C (Hydrochlorid)
-HN-/~S—OCHj

OCH,

CHj-N-CH₂-CH-CH,
CHj-N-CH₂CH₂CH₂-OC₂H₅

CH₃-N-CH₂CH₂ CH₂-NlC₂H₅),

öl

103 (. (Hydrochlorid)

öl

7,8-(OCHj)₂

7.8-(OCHj)₂

7.K-(OCH₁I,

7.8-(OCHj)₂

CH₃

CH,

CH₃

CH, CH₃-N-CH₂CH₂

^; -OCH₃
OCH₃

102 C

CHj-N-CH₂CH₂-^ "V-OCH, öl

CH₁O OCH,

Cl I, -N CH CH,

(H,

ClI, N

CHjO

(K H₁
> OCiI₁

Och,

och,

(X H₁

70 C

(Hydrochlorid)

/eis.

Beispiel 4
CH₃

CH,

/N⁷V-CH₂-CH-CH₂-?

NH

co

CH₃O

OCH,

25g ',0,0423MoI) 3-[_rN-Methyl-N-benzyl-amino- (i - (3.4,5 - trimethoxybenzoxy) - propyl] - 4 - methyl-7.8-dimethoxv-cumarin werden in 150 ml Alkohol gelöst und nach Zugabc der äquivalenten Menge alkoholischer Salzsäure mit 3 g 5% Palladium-Kohle bei 40 C und 2 atm Wasserstoffdruck hydriert. Nach ca. 2 Stunden ist die Hydrierung beendet. Man filtriert heiß vom Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit abs. Äther verrührt. Nach einigem Stehen kristallisiert das 3 - [-■ - Methylamino -,·; - (3,4.5 - trimethoxybenzoxy)-propyl] - 4 - methyl - 7.8 - dimethoxy - cumarin - hydrochlorid in Form farbloser Nadeln vom F. 166 169 C.

Ausbeute: 19 g = 83.7% der Theorie.

Das oben eingesetzte Ausgangsmatcrial ist wie folgt hergestellt worden:

3Ί.2 g (0.1 Mol) 3-(y-Chlor-/i-hydroxy-propyl)-4-methyl-7.8-dimethoxy-cumarin und 21.4 g (0,2 Mol) Benzylamin werden in 150 ml wasserfreiem Chlorbenzol gelöst und nach Zugabe von 11 g wasserfreier Soda 15 Stunden bei 120 C gerührt. Nach dem Erkalten wird vom ausgefallenen Kochsalz abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in Essigestcr gelöst, mit Wasser gewaschen und die Essigesterlösung nach dem Trocknen über Pottasche im Vakuum eingeengt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert in Form farbloser Nadeln vom F. 112 —114 C.

Ausbeute: 28 g = 73% der Theorie.

28 g (0.073 Mol; des obigen 3"(y-Benzylamino- Ii - hydroxy - propyl) - 4 - methyl - 7,8 - dimethoxy - cumarins werden in einer Mischung von 22 g 90% Ameisensäure, 25 ml Wasser und 16,5 ml 40% wäßriger Formaldehydlösung gelöst und dann 10 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten OCiI₃

stellt man das Reaktionsgemisch durch Eintragen von fester Pottasche alkalisch und nimmt das sich abscheidende öl in Essigester auf. Die Essigcstcrlösung wird einige Male mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über wasserfreier Pottasche im Vakuum eingeengt. Man erhält so 3-(;-N-Meth\l-N-ben/vlamino-/<-hydroxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethowcumarin als farbloses öl. das ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wurde.

" Ausbeute: 26 g = 90% der Theorie.

26 g (0,0655 Mol) des obigen 3-(;-N-Meth\l-N -benzyl -amino-, (-hydroxy propyl)-4-meih\l-7.8-dimelhoxy-Cumarins werden in 2(M) ml wasserfreiem Benzol gelöst und 10.1 g (0.1 Mol) Triätrnlamin zugesetzt. Dann tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 23 μ (0.1 Mol) 3.4.5-Trimcthoxybcnzoylchlorid in 80 ml wasserfreiem Benzol zu und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Danach erhitzt man das Reaktionsgemisch zum Sieden und rührt 5 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen Triätlulaminhydrochlorid ab und engt das Filtral im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand löst man in Essigester. Zur weiteren Reinigung wird die Essigesterlösung mit Wasser, 10% wäßriger Natriumbikarbonatlösung und dann wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird die Essigesterlösung im Vakuum cingeengi und der resultierende, ölige Rückstand mit abs. Äther verrührt.

Man erhält so 3-[;·- N -Methyl- N - benzyl-amino-/< - (3,4,5 - trimelhoxybenzoxy) - propyl] - 4 - methyl-7,8-dimethoxy-cumarin in Form farbloser Nadeln vom F. 118 120C.
Ausbeute: 25 g = 64,6% der Theorie.

^CH'°Vo\

Beispiel 5

CH₂-CH-CH₂-N

C₄H₉

OCH,

CH₃O-

OCH,

28 g (0.0414 Mol) 3-| ;.-N-Bcnzyloxycarbon\l- unter Rühren bei Zimmertemperatur in 80 g mit Brom-N-11-butyl - amino - , - (3.4.5 - trimethoxybenzoxy)- wasserstoff gesättigten Eisessig eingetragen. Nachdem propyl]-4-methyl-7,S-dimclhoxy-cumarin werden sich die eingetragene Substanz unter Kohlensäure-

Gasentwicklung gelöst hat. rührt man noch I Stunde bei Zimmertemperatur nach. Anschließend wird die klare Reaktionslösung mit der fünffachen Menge abs. Äther verdünnt. Nach einigem Stehen scheidet sich das Hydrobromid des 3-[;-n-Butylamino-/i-(3.4.5-lrimethuxy-bcnzoxy)-propyl] -4- methyl -7,8-dimethoxvcumarins vom Zcrselzungspunkt 90 C als kristallines Pulver ab.

Ausbeute: 23 g = X9% der Theorie.

Das in obigem Beispiel eingesetzte Ausgangsmalerial ist wie folgt hergestellt worden:

31.2 g (0.1 Mol) 3-(-/-Chlor-/<-hydroxy-propyl(-4-methyl-7,S-dimelhoxy-eumarin werden unter Erwärmen in 250 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 40 g (0,55 Mol) n-Butylamin 15 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Erkalten saugt man das sich kristallin abscheidende Reaktionsprodukt ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Aus der Mutterlauge kristallisieren nach einigem Stehen nochmals geringe Mengen des Produktes aus. die zur weiteren Reinigung aus Essigcster umkristallisicr! werden. Man erhält so 3 - (;■ - η - Butylamino - /f - hydroxy - propyl) - 4 - methyl-7.8-dimethoxy-cumarin vom F. 130 C.

Ausbeute: 24 g = 69% der Theorie.

S g (0.0X1 Mol) Phosgen werden unter Rühren und unter Kühlung mit einem Eisbad in 50 ml wasserfreiem Toluol eingeleitet. Dann tropft man unter Kühlung eine Lösung von 8 g (0.074 Mol) Benzylalkohol in 20 ml wasserfreiem Toluol hinzu. Diese Reaktionslösung wird nun '/: Stunde im Eisbad und dann noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand mit 20 ml Methylenchlorid verdünnt und dann unter Rühren bei einer Temperatur von 5—10 C in eine Lösung von

24 g (0,069 Mol des obigen 3-(;-n-Bulylamino-/^li-hydroxy - propyl)-4- methyl - 7.8 - dimcthoxy -cumarins und 7.2 g (0.071 Mol) Triäthyiamin in 180 ml Methylenchlorid eingetropft. Nach /wölfstundigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Reaklionslösung einige Male mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig abs. Äther verrührt, abgesaugt und getrocknet.

ίο Man erhält 3-(-'-Benzyloxycarbonyl-N-n-butvl-amino-,;-hydroxy-propyl)-4-methyl-7.8-dimethoxy-eumarm vom F. 109 110 C.

Ausbeute: 28 g = 84% d..:r Theorie.

28 g (0.058 Mol) des obigen 3-(--N-Bcnzylox\- carbonyl - N - η - butyl - amino - /ί - hydroxy - propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarins werden in 200ml wasserfreiem Toluol suspendiert und 9 g (0,09 Mol) Triäthyiamin zugesetzt. Nun wird unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 20.8 g (0.09 Mol)

2v 3.4.5 -Trimethoxybenzoylchlorid in 80 ml wasserfreiem Toluol zugetropft. Anschließend wird 12 Stunden bei 100 C gerührt und dann nach dem Erkalten mit 10% wäßriger Natriumbikarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die Toluolschicht wird abgetrennt.

2s über wasserfreier Pottasche getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit abs. Äther unter Erwärmen verrührt und von geringen Mengen unlöslicher Anteile abfiltriert. Nach einigem Stehen kristallisiert 3-[;-N-Benzylo\ycarbonyl - N - η - butyl - amino - /ί ■ (3.4.5 - trimethoxybenzoxy) - propyl] - 4 - methyl - 7.8 - dimethoxy - cumarin in Form farbloser Naddn vom F. 98—102' C. Ausbeute: 28 11 = 71.2% der Theorie.

CH,

Beispiel 6 CH₃ -CH₂-CH-CH₂-N-CH₂-Ch₂-OOC-^'

CH₃O

ο Λ.

OCH₃

co OCH,

Vf)CH₃

OCH₃

CH₃O-A

OCH₃

38,75 g (0,1 Mol) 3-()<-N-Methyl-N-/?-hydroxyäthylamino - β- hydroxy- propyl)- 4- methyl - 7,8 - dimethoxycumarin-hydrochlorid werden in 200 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und 30,3 g (0,3 Mol) Triäthyiamin zugesetzt. In die klare Lösung tropft man bei Zimmertemperatur unter Rühren eine Lösung von 46 g (0,2 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 150 ml wasserfreiem Chloroform innerhalb 1 Stunde ein. Nach Abklingen der exothermen Reaktion rührt man noch 2 Stunden bei 40—50⁰C. Die erhaltene Reaktionslösung wäscht man zunächst mehrmals mit Wasser, dann mit 10%iger, wäßriger Natriumbikarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Nun destilliert man das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 40⁰C ab und löst den Rückstand, ein hellgelbes öl zur weiteren Reinigung in verdünnter, wäßriger Salzsäure. Diese Lösung extrahiert man mit Äther und filtriert sie klar. Durch Zugabe von Pottasche bis zur alkalischen Reaktion (pH 9) scheide sich der gewünschte Diester als farbloses öl ab. Mai extrahiert mit Essigester, wäscht die Essigesterlösunj mehrmals mit Wasser und trocknet sie über geglühten Natriumsulfat. Nun destilliert man das Lösungsmitte im Wasserstrahlvakuum bei 40⁰C ab und löst dei Rückstand, ein farbloses öl. in wasserfreiem Äther Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure bis zu kongosauren Reaktion erhält man das Hydrochloric des 3-j>-N-Methyl-N-/S-(3,4,5-trimethoxybenzoxy) äthyl - amino - β - (3,4,5-trimethoxybenzoxy) - propyl] 4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarins in farblosen Kr stallen vom F. 118°C u. Zers. Ausbeute: 63 g = 81% der Theorie.

In analoger Weise werden unter Verwendung de entsprechenden Ausgangsstoffe die folgenden erfin dungsgemäßen Verbindungen erhalten:

709 526/4*

Allgemeine Formel:

CH,-CH -CH, -N-A O -CO

OCH,
'-C)ClI,

Och,

	(R,1;	R,	R'	A	-CM₂- -CH,-	I-'. b/v,. Zersct/uni;·;- punkl (Hvdrochlondi
a)	7.S-(OCH,),	CH,	CH,	-CH,	-CH,-	125 C
b)	7.S-(C)CH,),	CH,	C₄H₁,	-CH,	-CH,-	77 C
O	7.8-(OCH,),	CH,	CH(CH₃),	-CH,	C^ LI V Γΐτ ~"	165 C
d)	7.8-(OCH,),	CH,	CH, -C₆H₅	-CH,	— CH,-	105 C
c)	7.S-(OCH,),	C₃H,	CH,	-CH,	-CH,	IIS C
η	7.8-(OCH,),	QH₅	CH,	-CH₂	— CH,-	135 C
g>	6.7-(OC H, I₂	CH,	CH,	-CH,	— CH,-	125 C
h)	6.7-(OCH,),	QH₅	CH,	-CH,	-CH,-	130 C
i)	5.7-(OCH₃),	CH,	CH,	-CH,	114 C

Das als Ausgangsprodukt in Beispiel 6 verwendete 3 - (;■ - N - Methyl - N - β - hydroxyäthyl - amino -β- hydroxy - propyl) - 4 - methyl - 7.8 - dimethoxy - cumarinhydrochlorid vom F. 98 102 C ist dadurch hergestellt worden, daß man 3-(y-Chlor-/Miydroxy-pro-

Alleemeine Formel:

pyl)-4-methyl-7.8-dimethoxy-cumarin mit N-Methyl-äthanolamin analog dem in Beispiel 1. Absat? 2. angegebenen Verfahren umsetzt.

In analoger Weise wurden folgende Ausgangsprodukte hergestellt:

v/V

-CH₂-CH-CH₂-R

F.

a)	7,8-(OCHj)₂	CHj	-N(CHj)-CH₂CH₂CH₂OH	65° C (Base)
b)	7,8-(OCHj)₂	CH₃	-N(C₄Ho)-CH₂CH₂OH	ölig
c)	7,8-(OCHj)₂	CH₃	—N[CH(CHj)₂]- CH₂CH₂OH	16Γ C (Hydrochlond)
d)	7,8-(OCHj)₂	CH₃	-N(CH₂-C₆H₅J-CH₂CH₂OH	ölig
e)	7,8-(OCHj)₂	CjH₇	-N(CHj)-CH₂CH₂OH	131°C(Hydrochlorid)
0	7,8-(OCHj)₂	QH₅	-N(CHj)-CH₂CH₂OH	86° C
g)	6,7-(OCHj)₂	CHj	-N(CHj)-CH₂CH₂OH	120⁰C (Base)
h)	6,7-(OCHj)₂	QH₅	-N(CHj)-CH₂CH₂OH	156° C (Hydrochlond)
i)	5,7-(OCH₃),	CHj	-N(CHj)-CH₂CH₂OH	87° C (Base)

/tC

πι,

CH,O

OCH,

Beispiel 7

CW CH₂- N

CO

N-CH₁ C^-H, OH

CHjO--L } OCH,

OCH.,

67,2 g (0,1 Mol) 3-i--4-j>(Äthoxycarbonyloxy)-älhyl] - piperazinof 1 ] - /;- (3,4,5 - trimethoxybcnzoxy)-propyl | - 4 - methyl - 7,8 - dimethoxy - cumarin werden in HX) ml 10%iger wäßriger Salzsäure 4 Stunden bei ^; 70 80 gerührt. Nach Erkalten stellt man die klare Lösung mit Pottasche alkalisch und extrahiert das abgeschiedene farblose öl mit Essigester. Nach Trocknen über geglühtem Natriumsulfat engt man im Wasserstrahlvakuum bei 40 C ein und löst den Rück- ^; stand, ein farbloses öl. in wasserfreiem Äther. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion erhält man das Dihydrochlorid des 3- [_;.. 4-([i- Hydroxyäthyl)-piperazino[l]-/i-(3.4,5- trimethoxybenzoxy)- propyl] -A- methyl - 7,8- dimethoxy- -¹ cumarins in farblosen Kristallen vom F. 155 C (Zers.).

Ausbeute: 45 g = 67% der Theorie.

Zu dem gleichen Produkt gelangt man, wenn man 3 - [ ·· - Chlor - β - (3,4,5 - trimethoxybenzoxy) - propyl]- -¹ 4-methyl-7.8-dimethoxycumarin mit N-/i-Hydroxyäthyl - piperazin in Chlorbenzol unter Zusatz von Triäthylamin analog der in Beispiel 8 angegebenen Methode bei 120^c C umsetzt.

Dasals Ausgangsprodukt verwendete 3-iy-4-[/i-(Äthoxycarbonyloxy) - äthyl] - piperazino[! ] - β - (3,4,5 - trimethoxybenzoxy)-propyl} -4 - methyl - 7,8 - dimethoxycumarin ist wie folgt hergestellt worden:

a) 40,6 g (0,1 Mol) 3-[y-4-(/i-Hydroxyäthyl)-piperazino [ 1 ] - β - hydroxy propyi] - 4 - methyl - 7,8 - dimethoxy-cumarin werden in 200 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Nun tropft man bei Zimmertemperatur eine Lösung von 10,8 g (0,1 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 100 ml wasserfreiem Chloroform innerhalb 1 Stunde zu. Man rührt anschließend 5 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann wäscht man die Reaktionslösung mehrmals mit Wasser. 10%iger wäßriger Natriumhydrogenkarbonatlösung und nochmals mil Wasser. Nach Trocknen über geglühtem Natriunisulfai

²^ destilliert man das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 40 Cab. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropylalkohol um und erhält das 3-{;-4-[₍i-Athoxycarbonyloxy)-äthyl] - piperazinof 1] -,.'- h\dro\v propyli -A- methyl - 7.8- dimethoxycumarin in färblosen Kristallen vom F. 118 C.

Ausbeute: 4Og = 83.5% der Theorie, b) 47,8 g |0,l Mol) des obigen 3-!-/-4-[,;-iÄthoxv carbonyloxy)- äthyl] - piperazinof 1 ] -,.'- hydroxy - pro pyl!-4 - methyl - 7,8 - dimethoxycumarins werden ii

-^ 200 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und 10.1 t (0.1 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Nun tropft man be Zimmertemperatur unter Rühren eine Lösung vor 23 g (0,1 Mol) 3,4.5-TrimethoxybenzoyIchlorid ir 10 ml wasserfreiem Chloroform innerhalb 1 Stunde zu Nach Abklingen der exothermen Reaktion rührt mar noch 2 Stunden bei 40—50 C und arbeitet dann, wi< in Absatz a) angegeben, auf. Man erhält da 3-iy-4-[/i-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl]-piperazino[l] [i - (3,4,5 - trimethoxybenzoxy) - propyl! - 4 - methyl 7,8-dimethoxy-curnarin in farblosen Kristallen von F. 88—90 C.
Ausbeute: 55 e = 82% der Theorie.

B e i s ρ i e

CH₃O

CH₃

CH₂-CH-CH₂-N-Ch₂-CH₂-OH

OCH₃

CH₃O

OCH₃

50,6 g (0,1 Mol) 3-[y-Chlor-/M3,4,5-trimethoxy-65 von8g(0,107 Mol)N-Methyläthanolamin 12 Stund«

benzoxy)-propyl]-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin bei 120— I25°C gerührt- Nach dem Erkalten sau und 10,6 g (0,1 Mol) Soda werden in 120 ml wasserfreiem Chlorbenzol suspendiert, und nach Zugabe

man vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und engt d Filtrat im Vakuum ein. Den erhaltenen Räckstai

löst man in ca. 300 ml Essigester und schüttelt ihn mit verdünnter Salzsäure. Die wäßrige, salzsäure Phase wird abgetrennt und durch Eintragen von fester Pottasche alkalisch gestellt. Das sich ölig abscheidende Reaktionsprodukt nimmt man in Äther <, auf. Nach dem Trocknen der ätherischen lösung über Pottasche fällt man durch Einleiten \on Chlorw..sserstoffgas das Hydrochlorid des 3-[;-N-Melhyl-N -,;-hydroxyaryl- amino -/.'-(3.4.5 - trimethoxybcnzox\ I- propyl] -4- methyl - 7.S -dimcthoxycumarins in Form farbloser Kristalle vom Zcrsetzungspunkl 70 C".

Ausbeute: 24 g = 41.3"« der Theorie.
al Verwendet man anstelle des oben eingesetzten
Ausgangsmaterials das durch Umsetzung von 3 -I;·-Chlor -,;- hydroxy - propyl)- 4 - methyl - 6.7- di- is meihoxy - cumarin mit 3.4.5 - Trimelhoxybenzoylchlorid hergestellte entsprechende 6.7-Dimcthoxycumarinderi\al vom F. 170 C. so erhält man das Hydrochlorid des 3 - [ ;■ - N - Methyl - N - />'- hydroxyäthyl -amino-,.'-(3.4.5 - trimelhoxybenzoxy)- propyl]-4-methyl-6.7-dimethox\ -cumarins vom Zerset/ungspunkt 116 C.

Das oben als Ausgangsprodukl verwendete >-[;■-('hlor /ί - (3.4.5 - irmcthoxybcn/oxy I - props I]-4 - methyl - 7.S - dimeilioxy - cumarin ist wie folgt hergestellt worden:

31.2g (0.1 Mol) 3-Iv-ChIOr-,.'-hydroxy -propvli-4-methyl-7.X-dimethoxy-cumarin und 25 g (0.108 Moll ^,4.5-Trimethoxybenzoyichlorid werden gemischt und dann unter Rühren auf ca. KK) C erhitzt. Man rührt ca. 5 Stunden bei 100 C und läßt dann erkalten Die feste Reaktionsmasse löst man in Hssigester und wäschl dann einige Male mil verdünnter Sodaiösung Anschließend wird die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Essigesterlösung im Vakuum eingeengt. Man erhält so 3-[v-Chlor-/<-(3.4.5-trimethox> benzoxy)-propyl]-4-methyl-7.8-dimcthoxν -cumarir in Form farbloser Nadeln vom F. 165 167 C

Ausbeute: 41 g Kl % der Theorie.

Claims

Patentanspruch ?:

1. Basisch substituierte Cumarinderivate der

in der R einen Rest der Formel

(D

Bedeutung besitzen, mit einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel