DD283386B5

DD283386B5 - Verfahren zur Herstellung von 1-substituierter 6-Fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsaeure

Info

Publication number: DD283386B5
Application number: DD32470388A
Authority: DD
Inventors: Natasa M Sc Zupancic; Boris D Sc Sket; Marko D Sc Zupan; Pavel D Sc Zupet; Marjeta Globokar
Original assignee: Krka
Priority date: 1987-12-31
Filing date: 1988-12-30
Publication date: 1997-10-30
Also published as: NO885666L; HU200454B; RU2002744C1; HUT49129A; PT89359A; PL276890A1; CS274635B2; PL163337B1; AT396105B; CS903288A2; LV10774B; LTIP510A; ATA320688A; LT3274B; LV10774A; PT89359B; YU46099B; YU244787A; SI8712447A8; NO885666D0

Description

COOR'

COOCH₂CH₃

worin N die obige Bedeutung hat und R' Wasserstoff oder Ethyl bedeutet, in einem basischen Medium hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung ein Gemisch von Ethanol und wäßriger Lösung einer Base, wie KOH, NaOH, einsetzt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches erfolgt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung gehört zum Gebiet der organischen chemischen Synthese.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die Herstellung 1 -substituierter e-FluoM-oxo-T-CI-piperazinyO-i^-dihydrochinolin-S-carbonsäure der allgemeinen Formel I

COOH

worin R CH₂CH₃, Cyclopropyl, CH₂CH₂OH, CH_aOCH₂CH₂OH bedeutet, ist in der Patentliteratur beschrieben, z. B. als die Reaktion der Substituierung des Chloratoms in 7-Stellung mit Piperazin in JP Anmeldungen 66686/1979 und 33453/1980, in DE-OS 2840910 und DE-OS 3308909 und als die Reaktion der Hydrolyse von Alkylester in BE-PS 890223.

Ziel der Erfindung

Es bestand das Bedürfnis nach einem neuen Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I. Sowohl die Synthese als auch die Isolation sollten einfach sein und hohe Ausbeuten liefern.

Die Verbindungen der Formel I werden in der Medizin zur Behandlung von Entzündungskrankheiten verwendet. Ihr Wirkungsspektrum ist breit, denn sie sind sowohl gegen grampositive ais auch gegen gramnegative Bakterien wirksam.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereitzustellen. Das erfindungsgemäße Verfahren wird derart ausgeführt, daß man eine 1-substituierte (j-FluoM-oxo-y-O-carbäthoxy-ipiperazinylM^-dihydrochinolin-S-carbonsäure bzw. deren Äthylester der allgemeinen Formel Il

COOR¹

COOCH₂CH₃

worin R die eingangs erwähnte Bedeutung hat und R' Wasserstoff oder Aethyl bedeutet, in einem basischen Medium hydrolysiert, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht.

Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einer KOH- oder NaOH-Lösung durchgeführt. Man arbeitet bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Die erhaltene rohe 1-substituierte (S-Fluoro^-oxo-y-d-piperazinyO-IAdihydrochinolin-S-carbonsäure in Salzform wird neutralisiert und dann umkristallisiert, z. B. aus einem N.N-Dimethylformamid-Aethanol-Gemisch.

Die Verbindung der Formel II, worin R'Aethyl bedeutet, ist eine neue Verbindung und stellt auch einen der Erfindungsgegenstände dar. Der neue Aethylester wird nach einem Verfahren, das auch einen Erfindungsgegenstand darstellt, aus dem Aethylester der 1-substituierten (J-Fluor-y-halogen^-oxo-i^-dihydrochinolin-S-carbonsäure hergestellt. Auch die Verbindung der Formel II, worin R' Wasserstoff ist, wird aus der 1-substituierten 6-Fluor-7-halogen-4-oxo-1 ^-dihydrochinolin-S-carbonsäure hergestellt, wie aus dem Schema hervorgeht:

COOR¹

COOCH₀CH I ^l · N

Base

R R' X

COOCH₂CH₂

= CH₂CH₃, Cyclopropyl, CH₂CH₂OH, CH₂OCH₂CH₂OH

= H, CH₂CH₃

= Halogen, insbesondere F, Cl

COOR'

Die Umsetzung wird vorzugsweise in polaren organischen Lösungsmitteln und deren Gemischen, wie N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Pyridin, 2-Methyl-5-äthyl-pyridin, 1-Methyl-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid usw., in Anwesenheit einer Base zur Bindung des befreiten HX durchgeführt. Dazu kann gleich das Reagens 1-Carboxypiperazin odereine andere Base, z. B. Natriumoder Kaliumcarbonat, verwendet werden.

Das vorliegende Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I ist neu und noch nicht in der Literatur beschrieben. Die Herstellung und die Isolierung der Verbindung der Formel I sind einfach und es werden hohe Ausbeuten erreicht.

Die Erfindung wird näher durch folgende Beispiele beschrieben, ohne darauf beschränkt zu sein.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

i-Äthyl-e-fluor^-oxo^-d-piperazinyD-IAdihydrochinolin-S-carbonsäure

0,838g (0,002 Mol) i-Ethyl-e-fluoM-oxo^-H-carbäthoxy-i-piperazinylJ-IAdihydrochinolin-S^arbonsäure-Ethylester werden in einem Gemisch von 12ml Ethanol und 18ml 10%iger wäßriger KOH-Lösung suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 10 Stunden erhitzt (die Umsetzung wird mittels Dünnschichtchromatographie: SiO₂; Ethanol !Ammoniak = 72:20 verfolgt). Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, mit 15ml 15%iger HCI versetzt, die Lösung wird filtriert, und dann wird der pH der Lösung mit 10%igem KOH auf 7 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So werden 0,478g (75%) 1-Äthyl-6-fluor-4-oxo^-d-piperazinylM^-dihydrochinolin-S-carbonsäure, Smp. 216-220⁰C erhalten. Die spektroskopischen Daten stimmen mit Literaturdaten überein.

Beispiel 2

i-Ethyl-e-fluoM-oxo^-d-piperazinylM^-dihydrochinolin-S-carbonsäure

0,391 g (0,001 Mol) i-Ethyl-e-fluoM-oxo-y-H-carbäthoxy-i-piperazinyD-IAdihydrochinolin-S-carbonsäure werden in einem Gemisch von 6ml Ethanol und 8ml 10%iger wäßriger KOH-Lösung suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 10 Stunden erhitzt (die Umsetzung wird mittels Dünnschichtchromatographie: SiO₂; Ethanol: Ammoniak = 72:20 verfolgt).

Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, mit 10ml 15%iger HCI versetzt, die trübe Lösung wird filtriert und mit 10%igem KOH neutralisiert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0,240g (75%) i-Aethyl-e-fluor^oxo^-d-piperazinylM^-dihydro-chinolin-S-carbonsäure, Smp.

216-220°C, wird erhalten. Die spektroskopischen Daten stimmen mit Literaturdaten überein.

Beispiel 3

1-Cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure 0,431 g (0,001 Mol) 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester werden in 6ml Aethanol und 9 ml 10%iger wäßriger KOH-Lösung suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 8 Stunden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der trockene Rückstand wird mit 5 ml Wasser versetzt und der pH wird mit einer 15%igen wäßrigen HCI-Lösung auf 1 eingestellt, die trübe Lösung wird filtriert, und mit einer 10%igen wäßrigen KOH-Lösung wird der pH auf 7 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So werden 0,286g (86%) i-Cyclopropyl-e-fluoM-oxo^-d-piperazinyD-i^-dihydrochinolin-3-carbonsäure mit Smp. 255-257°C erhalten. Die spektroskopischen Daten stimmen mit Literaturdaten überein.

Beispiel 4

1-(2-Hydroxyäthyl)-6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure 0,407g (0,001 Mol) 1-(2-Hydroxyäthyl)-6-fluor-4-oxo-7-(4-carbäthoxy-1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure werden in 6ml Aethanol und 9ml 10%iger wäßriger KOH-Lösung suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 14 Stunden und 45 Minuten erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand wird mit 5 ml Wasser versetzt und mit 15%iger wäßriger HCI-Lösung bis pH 1 angesäuert. Die trübe Lösung wird filtriert, mit einer 10%igen wäßrigen KOH-Lösung bis pH 7 neutralisiert und der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. So werden 0,320g (96%) 1-(2-Hydroxyäthyl)-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure mit Smp. >300°C (Umkristallisation: Aethanol-Wasser) erhalten. Die spektroskopischen Daten stimmen mit Literaturdaten überein.

Beispiel 5

1-Aethyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-carbäthoxy-1-piperazipyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester 0,562g (0,0020MoI) i-Aethyl-e^-difluoM-oxo-i^-dihydro-chinolin-S-carbonsäureäthylester, 0,348g (0,0022MoI) 1-Carbäthoxypiperazin und 0,303g (0,0022MoI) Kaliumcarbonat werden in 6ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 4 Stunden erhitzt. Die Umsetzung wird mittels Dünnschichtchromatographie (SiO₂; Aethanol:Ammoniak = 72:20) verfolgt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, mit 20 ml Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird getrocknet, das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der trockene Rückstand wird noch einmal mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. So werden 0,448g (53%) 1-Aethyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-carbäthoxy-1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester, Smp. 198-202⁰C, erhalten.

-4- 283 386 Spektroskopische Daten

¹H NMR-Spektrum (CDCI₃,TMS): 5_Снэ = 1,20-1,33ppm (m, 9H), 6_H<pip.r«inyi> = 3,25ppm(m, 4H), 3,B7ppm (m, 4H), 5ch2 = 4,00-4,60ppm (m,6H), δ_Η, = 6,70ppm (d,⁴J_Fh. = 7Hz, 1 H), δ_Η, = 7,95ppm (d,³J_FH, = 13Hz, 1 H), 5_Hj = 8,32ppm (s, 1 H).

¹⁹F NMR-Spektrum (CDCI₃, CCI₃F): 6_F = -123,00ppm (dd,³J_HF, = 13Hz,⁴Jfh, = 7Hz).

Massenmessung: berechnete Masse für C₂₁H₂SpN₃O₆:419,185635

gemessene Masse: 419,1853 Massenspektrum m/e: 420(M⁺+ 1,4%) m 419 (M⁺, 16%), 348(20), 347(100), 245(8), 318(9), 56(27), 32(12).

Beispiel 6

1-Aethyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-carbäthoxy-1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure 0,270g (0,001 Mol) i-Aethyl-e-fluor^-chloM-oxo-i^-dihydrochinolin-S-carbonsäure und 0,632g (0,004MoI) 1-Carbäthoxypiperazin werden in 4ml 2-Methyl-5-äthyl-pyridin und 2 ml 1-Methylpyrrolidin suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 4 Stunden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird mit 10 ml Chloroform versetzt und die Lösung wird mit einer 10%igen wäßrigen HCI-Lösung und dann mit Wasser bis neutraler Lösung gewaschen. Die Chloroformschicht wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Dertrockene schmierige Rückstand wird mit Aethanol gewaschen und getrocknet. So werden 0,195g (50%) 1-Aethyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, Smp. 270-273°C, erhalten.

Spektroskopische Daten

¹H NMR-Spektrum (CF₃COOH₁TMS): 6_CHj = 1,42ppm (³J = 6,4Hz,t,3H),6_CH, = 1,78ppm (t, J = 6,4Hz,3H), бжрірвгміпуіі = 3,88ppm (m,8H), 5_CHl = 4,41 ppm (q, J = 6,4Hz, 2H), б_СНг = 4,84ppm (q, J = 6,4Hz, 2H), δ_Η, = 7,40 ppm (d, ⁴J_FH, = 6,5 Hz, 1 H),5_Ht = 8,27 ppm (d, ³J_FH6 = 13Ηζ,1Η),δ_Η2 = 9,28 ppm (s,1 H). ¹³F NMR-Spektrum (CF₃COOH, CCI₃F): öf = -112,07ppm (dd,³J_FH5 = 13Hz,⁴J_FH, = 6,5Hz).

Massenspektrum m/e: 329(M⁺+1,3%), 391(M⁺, 15%), 348(15), 347(100), 151(14), 83(12), 56(19), 44(15), 43(11). Massenmessung: berechnete Masse für CIgH₂₂FN₃Os: 391,154 gemessene Masse: 391,154

Beispiel 7

1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester 0,439g (0,0015 Mol) i-Cyclopropyl-e^-difluoM-oxo-i^-dihydrochinolin-S-carbonsäureäthylester, 0,261 g (0,00165MoI) 1-Carbäthoxypiperazin und 0,228g (0,00165MoI) Kaliumcarbonat werden in 5ml Ν,Ν-DJmethylformamid suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 4 Stunden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, mit 20 ml Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es werden 0,529g (82%) 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester erhalten. Das Produkt wird aus Aethanol umkristallisiert, Smp. 225-229°C.

Spektroskopische Daten

¹H NMR-Spektrum (CDCL₃,TMS): б_Сн„сн,.н<сусіорго_Руі) = 1,45ppm (m, ^Н),5_НІИг>е,_птѵП,_{НІСуао!>готП} = 3,32ppm (m, 5H),3,73ppm (m, 4H), OCH₂Ch₁ = 4,32ppm (m,4H), δ_Η, = 7,20ppm (d,⁴J_FHl = 6,4Hz, 1 H), δ_Η, = 7,87ppm (d,³J_FHs = 13Hz, 1 H), 5h₂ = 8,43ppm (s, 1 H). ¹⁹F NMR-Spektrum (CF₃COOH, CCI₃F): 6_F = -112,57ppm (dd, ³J_FHs = 13Hz, ⁴J_FM, = 6,5Hz). Massenspektrum m/e: 432(M⁺- + 1,6%), 431 (M⁺-, 21 %), 386(8), 360(21), 359(100), 329(6), 257(6), 230(6), 229(5), 56(26).

Beispiel 8

1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure 0,265g (0,001 Mol) i-Cyclopropyl-e^-difluoM-oxo-IAdihydrochinolin-S-carbonsäure, 0,174g (0,0011 Mol) 1-Carbäthoxypiperazin und 0,152g (0,0011 Mol) Kaliumcarbonat werden in 10ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 2,5 Stunden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, dertrockene Rückstand wird mit 10 ml Wasser versetzt und der pH der Suspension wird mit 15%iger HCI auf neutral eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Das Produkt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. So werden 0,282 g (70%) 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, Smp. > 250 °C, erhalten.

-5- 283 386 Spektroskopische Daten

¹H NMR-Spektrum (CF₃COOH,TMS): б_сн>,н(Сусіоргоруі) = 1,50ppm(m,7H),5H(P_i|MIrajinyi),H(Cyciopropyi) = 3,93ppm (m,9H), 5_CHj = 4,41 ppm (q, J = 6,4Ηζ,2Η),δ_Η, = 7,88ppm (d,⁴J_FH. = 6,5Hz, 1 H),δ_Η, = 8,27ppm (d,³J_FHi = 13Hz, 1 H), δ_Η, = 9,32ppm (s,

¹⁹F NMR-Spektrum (CF₃COOH, CFCI₃): 5_F = -112,40ppm (dd,³J_FH, = 13Hz,⁴J_FH, = 6,5Hz).

Massenspektrum m/e: 404(M⁺- + 1,4%), 403(M⁺-, 21 %), 360(28), 359(100), 347(14), 289(14), 287(15), 257(12), 245(17), 57(11), 56(30), 44(26).

Massenmessung: berechnete Masse für C₂₀H₂₂FN₃O₅:403,154 gemessene M asse: 403,150

Beispiel 9

1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-1-piperazin)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure 0,281 g (0,001 Mol) 1-Cyclopropyl-6-flour-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-34;arbonsäure und 0,632g (0,004MoI) 1-Carbäthoxy-piperazin werden in 8ml 2-methyl-5-äthyfpyridin und 2ml 1-Methyl-pyrrolidin suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 4 Stunden erhitzt. Nach beendeter Umsetzungwirddiegekühlte Lösung mit 20ml Chloroform versetzt und mit einer 15%igen wäßrigen HCI-Lösung und dann mit Wasser bis neutral gewaschen. Die Chloroformschicht wird getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit Aethanol gewaschen und getrocknet. So werden 0,222g (55%) 1-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, Smp.

> 250 ⁰C, erhalten.

Das Produkt wird aus Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisiert.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von i-substituiertere-Fluor-^oxo-yii-piperazinyO-i^-dihydrochinolin-S-carbonsäure der Formel I

COOH

worin R CH₂CH₃, Cyclopropyl, CH₂CH₂OH, CH₂OCH₂CH₂CH bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine "!-substituierte e-Fluor-^oxo-y-H-carbethoxy-i-piperazinylMAdihydrochinolin-S-carbonsäure bzw. deren Ethylester der allgemeinen Formel Il