PT89359B - Processo para a prepracao de acidos 6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilicos-1-substituidos e de novos compostos intermedios utilizaveis neste processo - Google Patents
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Description
A presente invenção insere-se no domínio da Química Qngânica e diz respeito a um novo processo para a pre paraçao do ácido 2-^4-[2-(4-cloro-benzamido)-etil]-fenoxií-2-metil-propanóico - bezafibrato de fórmula.
A presente invenção também se refere a novos com postos intermédios, utilizáveis no referido processo, assim como a um processo para a preparaçao dos novos compostos in termédios.
composto de fórmula I é um agente hipolipémico bem conhecido, que é utilizado na medicina moderna para a redução do colesterol e dos lípidos no sangue.
Problema Técnico
Existe uma necessidade permanente de descobrir um novo processo económico para a preparação do ácido 2-j 4- [2-(4- (4-cloro-benzamido )-etil ]-fenoxiJ -2-metil-propa nóico - bezafibrato, a partir de um composto intermédio - um derivado reactivo do ácido 4-clorobenzóico, derivado este que deverá ser menos agressivo, mais estável e mais adequado para o transporte e armazenagem do que o cloreto de 4-clorobenzoílo actualmente utilizado, o qual se decompõe lentamente em ácido 4-clorobenzoíco durante a armazena gem prolongada.
Técnica Anterior
A síntese do composto de fórmula I está descrita na patente de invenção alemã n2. 2149070, compreendendo a reacçao entre o cloreto de 4-clorobenzoílo e o 4-(2-aminoe111)'-fenol, para se obter o 4- [2-(4-clorobenzoil)~aminoetil]-fenol que se condensa com o éster etílico do ácido 2-bromo-2-metilpropanóico que, por sua vez, é hidrolizado. Esta síntese está também descrita na patente de invenção austríaca n2. 365167 e na patente de invenção britânica n2. 2021571, compreendendo uma reacção halofórmica entre 4-[2-(4-cloroben zoil)-aminoetil]-fenol, acetona e clorofórmio no seio de um meio alcalino.
Solução Inventiva com Exemplos processo de acordo com a presente invenção compreende a condensação de um tioéster reactivo do ácido 4-clo robenzóico de fórmula geral (II)
na qual R representa um radical 2-mercaptobenzimidazol, 2-mercaptobenzoxazol ou, de preferên cia, 2-mercaptobenzotiazol, com uma forma sililada do ácido 2-[4-(2-aminoetil )-fenoxi ]-2-metilpropanóico de fórmula
(III)
A reacçao de condensação e efectuada no seio de dissolventes inertes, de preferência cloreto de metileno, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente, de preferência a £o°c/’ composto de fórmula III, ácido 2-[4-(2-aminoetil)-fenoxiJ-2-metilpropanóico, que é sililado com trimetilclorosilano ou, de preferência, N,O-bis(trimetilsilil)-aceta mida (BSA), isto é, hexametildisilazano, pode obter-se no co márcio ou ser preparado de acordo com o pedido de patente de invenção jugoslava (YU) N2. 1086/87·
Os compostos de fórmula geral II são novos e constituem também um dos objectos da presente invençãoOs compostos de fórmula geral II preparam-se fazen do reagir cloreto de 4-clorobenzoílo de fórmula
Cl
-C0C1 (IV) com '2-mercaptobenzimidazol, 2-mercaptobenzoxazol ou, de preferência, 2-mercaptobenzotiazol, que se podem obter todos no comércio.
A síntese dos tioésteres de fórmula geral II é realizada no seio de dissolventes orgânicos inertes, de pre ferência, cloreto de metileno, na presença de uma base, de preferência trietilamina, a uma temperatura compreendida en tre 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, de prefe rência à temperatura de refluxo do cloreto de metileno.
Os novos tioésteres de fórmula geral II, que são obtidos mediante a reacçao entre o cloreto de 4-clorobenzoí lo e o 2-mercaptobenziinidazol, 2-mercaptobenzoxazol ou o 2-mercaptobenzotiazol, na presença de álcalis, de preferência trietilamina, são compostos sólidos, estáveis e não agressivos, que são muito apropriados para o transporte e a armazenagem. Podem ser preparados a partir do cloreto de 4-clorobenzoílo quando se dispõe deste, podendo depois ser facilmente armazenados até à sua utilização na síntese do composto de fórmula I.
'·<·' ’>— Os novos compostos apresentam grandes vantagens, em comparaçao com o cloreto de 4-clorobenzoílo, instável e agressivo, o qual na presença de humidade se pode decompor para originar o ácido. Estes compostos são reactivos e reagem suavemente com o ácido 2- [4-(2-aminoetil )-fenoxi ]-2-metilpropanóico sililado no seio de um dissolvente orgânico anidro, de preferência cloreto de metileno, para se obter o composto de fórmula I (bezafibrato) com um elevado rendimento e uma boa qualidade.
Depois de completada a reacção, pode isolar-se da fase orgânica o 2-mercaptobenzotiazol, que é um produto comercial utilizado na indústria da borracha. 0 produto pretendido é isolado da fase aquosa.
Como alternativa, depois de completada a reacção, pode evaporar-se o dissolvente orgânico, adicionar-se água ao resíduo, alcalinizar-se até pH 11,5, eliminar-se o 2-mer- ,5 captobenzotiazol não dissolvido e isolar-se do filtrado o ácido 2-{ 4-[2-(4-cloro-benzamido)-etil]-fenoxij -2-metilpro panóico, no ponto isoeléctrico, a pH 3,70 processo é ilustrado em pormenor pelos Exemplos seguintes, que não têm carácter limitativo.
Exemplo 1
Ácido 2-^ 4-[2- (4-cloro-benzamido)-etil ]-fenoxij -2-metilpropanóico.
A uma suspensão de 22,3g (0,1 mole) de ácido
2-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-2-metilpropanóico em 500 ml de cloreto de metileno anidro, adiciona-se, com agitação ã tem peratura ambiente, uma solução de 30,51g (0,15 mole) de N,O-bis(trimetilsilil)-acetamida em 5,9 g (0,1 mole) de trietilamina- Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutos, para efectuar a sililação. Adicior.a-se 30,5g (0,1 mole) de 4-clorobenzotioato de S-2-benzatjãzolilo e aquece-se sob refluxo durante 8 horas.
'r' ’ ’ Depois de completada a reacção, seguida por cromatografia em camada fina, evapora-se o cloreto de metileno sob pressão reduzida, adiciona-se 1100 ml de água e agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos. Em seguida, ajusta-se o pH para 11,5 mediante a adição de amoníaco em solução aquosa a 25%, agita-se durante 30 minutos a este valor de pH e separa-se por filtração as substâncias não dissolvidas. Junta-se ao filtrado uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1:1, com agitaçao vigorosa à temperatura ambiente, até se atingir um pH compreendido entre 3,7 e 3,9. Depois de se obter o valor de pH pretendido, agita-se durante mais 1 horaSepara-se o produto por filtração, lava-se com água e seca-se em um secador sob vazio, à temperatura de 50°C.
Obtêm-se 3O,72g (rendimento 85%) de ácido 2-í4-[2-(4-clorobenzamido)-etil]-fenoxij -2-metilpropanóico; p.f. 181°-183°C.
A estrutura do composto foi confirmada pelos espectros de IV e RMN.
- 6 Ο precipitado, que é separado por filtração a pH 11,5, é seco à temperatura de 40°C, em um secador sob vazio, obtendo-se como sub-produto 8,5g (rendimento 51%) de 2-mercaptobenzotiazol purificado.
Exemplo 2
4-clorobenzotioato de S-2-benzotiazolilo.
A uma suspensão de 16,7g (0,1 mole) de 2-mercapto benzotiazol em 500 ml de cloreto de metileno anidro, adicio na-se, com a agitaçao à temperatura ambiente, 14 ml (0,1 mole) de trietilamina. Depois de completada a dissolução, jun ta-se, gota a gota, com agitação, 17,4g (0,1 mole) de clor£ to de 4-clorobenzoílo. Aquece-se a mistura reaccional sob refluxo durante 6 horas, arrefece-se até à temperatura ambiente, filtra-se e lava-se com lOOml de água. Depois de se cagem num secador de ar, obtêm-se 24,5g (rendimento 90%) de 4-clorobenzotioato de S-2-benzotiazolilo; p.f. 205°-208°C.
A estrutura do composto foi confirmada pelos espectros de IV e RMN.
Exemplo 3
Ácido 2-^4-[2- (4-cloro~benzamido)-etil ]-fenoxi? -2-metilpropanóico.
A uma suspensão de 22,3g (0,1 mole) de ácido 2-[4-(2-aminoetil)-fenoxi]-2-metilpropanóico em 500 ml de cloreto de metileno anidro, adidona-se, com agitação à temperatura ambiente, 3O,51g (0,15 mole) de N,0-bis(trimetilsilil)-acetamida. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutos, para efectuar a sililação. Em seguida, adiciona-se 30,5g (0,1 mole) de 4-clorobenzotioato de S-2-benzotiazolilo e aquece-se sob refluxo durante 6 horas.
Depois de completada a reacçao, arrefece-se a mistura reaccional até ã temperatura ambiente, junta-se 500 ml de água e ajusta-se o pH a 11,5 mediante a adiçao, com agita
- 7 çao, de uma solução aquosa de amoníaco a 25%. Agita-se durante 1 hora, separa-se a fase orgânica da fase aquosa, la va-se outra vez a fase orgânica com 300 ml de água, reúnem -se as fases aquosas, filtra-se e adiciona-se ao filtrado, com agitaçao vigorosa, uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1:1, atá se obter um valor de pH compreendido entre 3,7 e 3,9.
Agita-se durante mais uma hora à temperatura ambiente o produto precipitado, filtra-se, lava-se com água e seca-se em um secador sob vazio, à temperatura de 50°C.
Obtém-se 29,28 g (rendimento 81%) de ácido
2- {4-[2-(4-cloro-benzamido)-etil ]-fenoxiJ -2-metilpropanóico; p.f. 180°-182°C.
Da camada de cloreto de metileno, após a evaporação do dissolvente, isola-se o 2-mercaptobenzotiazol, que se purifica a seguir.
Claims (5)
- B_2_i_y_I_O_I_Ç_A_Ç_Q_E_s12, - Processo para a preparação do ácido 2-)4-[2-(4-cloro-benzamido)-etil]-fenoxij-2-metilpropanóico de fórmula,00H (I) caracterizado pelo facto de se condensar tivo do ácido 4-clorobenzóico de fórmula um tioéster geral reac- (II) na qual R representa um radical dazol, 2-mercaptobenzoxazol ou, radical 2-mercaptobenzotiazol,
- 2-mercaptobenzimide preferência, um com uma forma sililada do ácido -2-metilpropanóico de fórmula2- [4- (2-aminoetil )-fenoxi ]- (III)22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri. zado pelo facto de se realizar a reacçao de condensação no seio de dissolventes orgâni-cos inertes, de preferência no seio de cloreto de metileno, e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de reflu xo do dissolvente, de preferência à temperatura de 40°C.
- 32. - Processo para a preparaçao de tioésteres reactivos de fórmula geral-COR (II) radical 2-mercaptobende preferên na qual R representa um zimidazol, 2-mercaptobenzoxazol ou, cia, um radical 2-mercaptobenzotiazol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir cloreto de
- 4-clorobenzoílo de fórmula (IV) com 2-mercaptobenzimidazol, 2-mercaptobenzoxazol ou, de pre_ ferência, 2-mercaptobenzotiazol.4a. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se efectuar a reacção no seio de dissol^ ventes orgânicos inertes, de preferência no seio de cloreto de metileno, na presença de uma base, de preferência trietilamina, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a tempera tura de refluxo do dissolvente.
- 5a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, depois de concluída a reacçao, se efectuar uma hidrólise, se evaporar o dissolvente orgânico e se adicio12 nar água ao resíduo, se alcalinizar a fase aquosa e, a pH 11,5, se separar o 2-mercaptobenzimidazol, 2-mercaptobenzóxazol ou, de preferência, o 2-mercaptobenzotiazol e de se isolar do filtrado o ácido 2-·) 4-[2-(4-cloro-benzamido)-etill-fenoxij-2-metilpropanóico de fórmula I, após acidificação até ao ponto isoeléctrico.Lisboa, 28 de Dezembro de 1988..eXG.1 ROBEN MARQOES GRANJA GARCIA àqenle oficial da Propriedade IndustrialRESUMODescreve-se um novo processo para a preparação do ácido 2-^4-[2-(4-cloro-benzamido)-etil ]-fenoxij-2-metil propanóico (bezafibrato) de fórmula (I) que consiste na4-clorobenzóico reacçao de um tioéster reactivo do ácido de fórmula geral-COR (II) com uma forma sililada do ácido -2-metilpropanóico de fórmula2- [4- (2-aminoetil )-f enoxi ]-CH,I 3-O-C-COOHICH^ (III) os tioésteres reactivos de fórmula geral (II) são compostos novos, preparados mediante a reacçao de cloreto de 4-clorobenzoílo de fórmula-COC1 (IV) /1 com 2-mercaptobenzimidazol, 2-mercaptobenzoxazol ou, de preferência, 2-mercaptobenzotiazol.O composto de fórmula I é um agente hipolipémico bem conhecido, que é utilizado na medicina moderna para a redução do colestrol e dos lípidos no sangue.
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| FG3A | Patent granted, date of granting |
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| MM3A | Annulment or lapse |
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