CN109432093A - 由吡唑并吡啶酮类化合物构成的乙酰胆碱酯酶抑制剂的增效体系 - Google Patents

由吡唑并吡啶酮类化合物构成的乙酰胆碱酯酶抑制剂的增效体系 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种由第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物所构成的组合体系，该组合体系在极少的添加量时就能通过协同作用而增强Biebersteinia multifida DC提取物对乙酰胆碱酯酶的抑制作用。

Description

由吡唑并吡啶酮类化合物构成的乙酰胆碱酯酶抑制剂的增效 体系
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种能通过三组分协同作用而增强Biebersteinia multifida DC提取物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性的组合体系。
背景技术
随着全球人口的急剧老龄化，神经退变性疾病已成为一个严重的问题，其中阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)已经成为人类晚年精神衰竭的最普遍的形式。AD是一种神经退变性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。尽管其发病机制还没有完全阐明，但研究表明，AD患者脑中低的乙酰胆碱水平、β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)的异常增加与沉积以及氧化损伤等在AD的发病机制中起着重要的作用。目前AD主要具有3种特征性的病理表现:神经传递基质乙酰胆碱水平的降低、患者大脑小半鞘翅中β-淀粉样蛋白增加和Tau蛋白(含量最高的微管相关蛋白)的过度磷酸化。人们还在为探索AD的病因做着更多、更新的研究。目前治疗AD以乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)为主，如利斯的明(rivastigmine)、他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galanthamine)和石杉碱甲(huperzine-A)等。但是已经开发的这些药物无法完全满足临床的需求，需要进一步开发高效低毒的药物来满足社会的需要。
植物是乙酰胆碱酯酶抑制剂的来源之一，比如豆豉、秦艽花等植物的提取物对乙酰胆碱均有一定的抑制活性。本发明人的前期研究发现，产自伊朗的Biebersteiniamultifida DC根茎的正己烷提取物对乙酰胆碱酯酶也具有中度的抑制作用(最大抑制率～40％)，因此通过寻找适当的增效体系增强该植物对乙酰胆碱酯酶的抑制作用，将有助于为乙酰胆碱酯酶相关疾病的患者提供多一种治疗选择。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物所构成的组合体系，该组合体系在极少的添加量时就能通过协同作用而增强Biebersteinia multifida DC提取物对乙酰胆碱酯酶的抑制作用。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种由互不相同且摩尔比在0.01～100之间的第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物所构成的组合体系，其特征在于，所述第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物是选自如下所示化合物1～11中的一种或其药学上可接受的盐：
本发明所述的第一吡唑并吡啶酮类化合物与第二吡唑并吡啶酮类化合物均是见诸于现有技术记载的化合物，具体的，如上所述的化合物1～化合物6见诸于RSC Adv.2015，5，35586的记载中，化合物7、8见诸于CN106220624B的记载中；化合物9见诸于中国测试，2017第43卷第3期的记载，化合物5～化合物10见诸于《中国医药工业杂志》，2014，45(4)的记载中；化合物10～化合物11见诸于US20180118737A1的记载中。
根据与所述提取物联合作用时的CI，本发明所述的组合体系优选以下组合体系中的一种：
化合物5与化合物9以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物8以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物10以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物7以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物8与化合物10以1的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物6以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物3与化合物11以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物6与化合物11以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物10与化合物11以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物3与化合物5以0.01的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物7以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物6以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物10与化合物11以1的摩尔比构成的组合体系，
化合物10与化合物11以0.01的摩尔比构成的组合体系，
化合物1与化合物2以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物1与化合物11以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物2与化合物4以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物1与化合物2以25的摩尔比构成的组合体系，
化合物3与化合物7以100的摩尔比构成的组合体系，
化合物8与化合物9以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物5以50的摩尔比构成的组合体系，
化合物8与化合物10以0.01的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物10以50的摩尔比构成的组合体系，
化合物7与化合物8以0.50的摩尔比构成的组合体系，
化合物2与化合物10以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物2与化合物8以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物3与化合物8以100的摩尔比构成的组合体系，
化合物6与化合物8以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物9与化合物11以100的摩尔比构成的组合体系，
化合物2与化合物3以0.50的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物7以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物1与化合物4以1的摩尔比构成的组合体系，
化合物2与化合物10以25的摩尔比构成的组合体系，
化合物1与化合物3以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物9以1的摩尔比构成的组合体系，
化合物9与化合物10以0.01的摩尔比构成的组合体系，
化合物7与化合物10以50的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物6以25的摩尔比构成的组合体系，
化合物2与化合物4以1的摩尔比构成的组合体系，
化合物1与化合物2以100的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物9以50的摩尔比构成的组合体系，
化合物6与化合物7以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物6与化合物7以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物6与化合物11以100的摩尔比构成的组合体系。
更优选的，本发明所述的组合体系是选自以下组合体系中的一种：
化合物5与化合物9以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物8以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物10以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物7以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物8与化合物10以1的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物6以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物3与化合物11以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物6与化合物11以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物10与化合物11以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物3与化合物5以0.01的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物7以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物6以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物10与化合物11以1的摩尔比构成的组合体系，
化合物10与化合物11以0.01的摩尔比构成的组合体系，
化合物1与化合物2以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物1与化合物11以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物2与化合物4以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物1与化合物2以25的摩尔比构成的组合体系，
化合物3与化合物7以100的摩尔比构成的组合体系，
化合物8与化合物9以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物5以50的摩尔比构成的组合体系，
化合物8与化合物10以0.01的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物10以50的摩尔比构成的组合体系。
本发明另一方面提供了含有如前所述组合体系的组合物
优选的，本发明所述的组合物可制成选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种剂型的口服制剂。
更优选的，所述口服制剂进一步含有稀释剂与润滑剂。
进一步优选的，本发明所述的稀释剂是选自预胶化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、乳糖、硫酸钙、磷酸氢钙和磷酸钙中的一种；本发明所述的润滑剂是选自硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、石蜡油、石蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、醋酸钠、氯化钠、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯和聚氧乙烯月桂醇醚中的一种。
最优选的，本发明所述的制剂可进一步含有Biebersteinia multifida DC根茎的正己烷提取物。
本发明另一方面提供了如前所述的组合体系在制备用于治疗乙酰胆碱酯酶相关性疾病的药物中的用途。
本发明所述的口服固体制剂可采用本领域普通技术人员所熟知的方法进行制备，具体方法可参考但不限于方亮主编、人民卫生出版社出版的《药剂学》(第8版)中的方法。本发明所述的颗粒剂的制备方法为将组合体系、稀释剂、润滑剂混合，即得。
本发明所述的胶囊剂的制备方法为将组合体系、稀释剂、润滑剂混合后，灌装胶囊，即得。。
本发明所述的片剂的制备方法为将组合体系、稀释剂、润滑剂混合后，进行压片，即得。
本发明所述的口服固体制剂中的组合体系的含量以及由此涉及的给药剂量可通过本领域普通技术人员所熟知的药理试验进行筛选与优化，本发明对此无特殊限制。
本发明所述的口服固体制剂中的辅料用量可通过本领域普通技术人员所熟知的制剂方法进行筛选与优化，本发明对此无特殊限制。
体外试验结果显示，本发明所述的由第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物所构成的组合体系与Biebersteinia multifida DC提取物类在0.2的质量比时能产生协同的抑制乙酰胆碱酯酶的作用。
具体实施方式
下面结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
试验例1由第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物构成的组合体系的体外乙酰胆碱酯酶抑制活性研究
采用药学学报，2015，50(1):64～69中披露的方法测定本发明所述的组合体系、植物提取物以及组合体系与植物提取物的混合体系对乙酰胆碱酯酶的抑制活性，具体方法如下所述。
采用Ellman分光光度法在体外考察组合体系对电鳗乙酰胆碱酶的抑制作用，设置空白组。配制Tris缓冲液pH为7.2，底物ACTI(碘化硫代乙酰胆碱)的浓度为0.6mmol·L-1，显色剂DTNB的浓度为3mmol·L-1，电鳗AChE总量为0.035U，每种组合体系分别设置2倍递增的6个浓度梯度(依两种吡唑并吡啶酮衍生物的总浓度计，下同)。
分别取20μLTris缓冲液、10μL电鳗AChE、10μL各浓度的组合体系于96孔板中，37℃下保温12min，然后加入10μL底物ACTI和50μL的显色剂DTNB，5min后使用1420Victor多标计数仪在405nm处读取每孔吸光度。空白组用10μLTris缓冲液分别代替底物和组合体系，标准组用10μLTris缓冲液代替组合体系，每个组合体系在不同浓度均实验2次，根据下式计算抑制率：
IR＝(A测-A空)/(A标-A空)×100％
采用IR对组合体系中第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物的浓度之和(μg/mL)的对数log(c)进行线性回归，并根据回归方程计算出产生特定抑制效应fa时第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物的浓度之和，即ICfa(A)。
试验例2Biebersteinia multifida DC提取物的体外乙酰胆碱酯酶抑制活性研究
本发明所用的提取物可采用本领域技术普通技术人员所熟知的方法进行提取，具体方法如下所述：
称取20g Biebersteinia multifida DC根茎，研碎后加入15倍正己烷，回流提取3h，过滤，滤渣再加入10倍正己烷提取第二次，抽滤，合并两次滤液，旋转蒸发浓缩至呈膏状，置真空干燥箱低温烘干，即得，备用。
采用药学学报，2015，50(1):64～69中披露的方法测定本发明所述的组合体系、植物提取物以及组合体系与植物提取物的混合体系对乙酰胆碱酯酶的抑制活性，具体方法如下所述。
采用Ellman分光光度法在体外考察提取物对电鳗乙酰胆碱酶的抑制作用，设置空白组。配制Tris缓冲液pH为7.2，底物ACTI(碘化硫代乙酰胆碱)的浓度为0.6mmol·L-1，显色剂DTNB的浓度为3mmol·L-1，电鳗AChE总量为0.035U，每种提取物分别设置2倍递增的6个浓度梯度(依两种吡唑并吡啶酮衍生物的总浓度计，下同)。
分别取20μLTris缓冲液、10μL电鳗AChE、10μL各浓度的提取物于96孔板中，37℃下保温12min，然后加入10μL底物ACTI和50μL的显色剂DTNB，5min后使用1420Victor多标计数仪在405nm处读取每孔吸光度。空白组用10μLTris缓冲液分别代替底物和提取物，标准组用10μLTris缓冲液代替提取物，每个提取物在不同浓度均实验2次，根据下式计算抑制率：
IR＝(A测-A空)/(A标-A空)×100％
采用IR对提取物浓度(μg/mL)的对数log(c)进行线性回归，并根据回归方程计算出产生特定抑制效应fa时提取物的浓度，即ICfa(B)。
试验例3由第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物所构成的组合体系与Biebersteinia multifida DC提取物联合用药的的体外乙酰胆碱酯酶抑制活性研究
针对每种由第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物以不同的摩尔比所构成的组合体系与Biebersteinia multifida DC提取物以0.2的质量比所组成的混合物(下文简称“混合物”)均平行重复进行试验例1与试验例2所对应的试验，其中，由第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物所构成组合体系的质量系指该组合体系中第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物的质量之和，下同。
采用Ellman分光光度法在体外考察混合物对电鳗乙酰胆碱酶的抑制作用，设置空白组。配制Tris缓冲液pH为7.2，底物ACTI(碘化硫代乙酰胆碱)的浓度为0.6mmol·L-1，显色剂DTNB的浓度为3mmol·L-1，电鳗AChE总量为0.035U，每种混合物分别设置2倍递增的6个浓度梯度(依两种吡唑并吡啶酮衍生物的总浓度计，下同)。
分别取20μLTris缓冲液、10μL电鳗AChE、10μL各浓度的混合物于96孔板中，37℃下保温12min，然后加入10μL底物ACTI和50μL的显色剂DTNB，5min后使用1420Victor多标计数仪在405nm处读取每孔吸光度。空白组用10μLTris缓冲液分别代替底物和混合物，标准组用10μLTris缓冲液代替混合物，每个混合物在不同浓度均实验2次，根据下式计算抑制率：
IR＝(A测-A空)/(A标-A空)×100％
采用IR对混合物中第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物的浓度之和(μg/mL)的对数log(c)进行线性回归，并根据回归方程计算出产生特定抑制效应fa时第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物的浓度之和，即ICfa(mixA)，ICfa(mixB)是ICfa(mixA)的5倍
根据下式计算由第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物以不同的摩尔比所构成的组合体系与Biebersteinia multifida DC提取物以0.2的质量比联合用药时的联合用药指数CI。
当CI<1时，表示协同作用，而且CI越小代表协同作用越强，结果如表1所示。
表1(CI<0.7)
实施例1含有由第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物构成的组合体系的片剂的制备
处方
制备方法
取处方量的组合体系与稀释剂、润滑剂，充分混合后，压片，既得。
实施例2含有由第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物构成的组合体系的胶囊剂的制备
处方
制备方法
取处方量的组合体系、稀释剂与润滑剂，充分混合后灌装胶囊，即得。
实施例3含有由第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物构成的组合体系的颗粒剂的制备
处方
制备方法
取处方量的组合体系、稀释剂与润滑剂，充分混合后分装，即得。

Claims (10)

1.由互不相同且摩尔比在0.01～100之间的第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物所构成的组合体系，其特征在于，所述第一吡唑并吡啶酮衍生物与第二吡唑并吡啶酮衍生物是选自如下所示化合物1～11中的一种或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的组合体系以选自如下所述组合体系中的一种：
化合物5与化合物9以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物8以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物10以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物7以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物8与化合物10以1的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物6以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物3与化合物11以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物6与化合物11以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物10与化合物11以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物3与化合物5以0.01的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物7以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物6以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物10与化合物11以1的摩尔比构成的组合体系，
化合物10与化合物11以0.01的摩尔比构成的组合体系，
化合物1与化合物2以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物1与化合物11以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物2与化合物4以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物1与化合物2以25的摩尔比构成的组合体系，
化合物3与化合物7以100的摩尔比构成的组合体系，
化合物8与化合物9以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物5以50的摩尔比构成的组合体系，
化合物8与化合物10以0.01的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物10以50的摩尔比构成的组合体系，
化合物7与化合物8以0.50的摩尔比构成的组合体系，
化合物2与化合物10以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物2与化合物8以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物3与化合物8以100的摩尔比构成的组合体系，
化合物6与化合物8以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物9与化合物11以100的摩尔比构成的组合体系，
化合物2与化合物3以0.50的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物7以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物1与化合物4以1的摩尔比构成的组合体系，
化合物2与化合物10以25的摩尔比构成的组合体系，
化合物1与化合物3以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物9以1的摩尔比构成的组合体系，
化合物9与化合物10以0.01的摩尔比构成的组合体系，
化合物7与化合物10以50的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物6以25的摩尔比构成的组合体系，
化合物2与化合物4以1的摩尔比构成的组合体系，
化合物1与化合物2以100的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物9以50的摩尔比构成的组合体系，
化合物6与化合物7以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物6与化合物7以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物6与化合物11以100的摩尔比构成的组合体系。
3.根据权利要求2的组合体系，其特征在于，所述组合体系是选自以下组合体系中的一种：
化合物5与化合物9以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物8以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物10以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物7以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物8与化合物10以1的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物6以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物3与化合物11以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物6与化合物11以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物10与化合物11以0.25的摩尔比构成的组合体系，
化合物3与化合物5以0.01的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物7以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物6以75的摩尔比构成的组合体系，
化合物10与化合物11以1的摩尔比构成的组合体系，
化合物10与化合物11以0.01的摩尔比构成的组合体系，
化合物1与化合物2以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物1与化合物11以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物2与化合物4以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物1与化合物2以25的摩尔比构成的组合体系，
化合物3与化合物7以100的摩尔比构成的组合体系，
化合物8与化合物9以0.75的摩尔比构成的组合体系，
化合物4与化合物5以50的摩尔比构成的组合体系，
化合物8与化合物10以0.01的摩尔比构成的组合体系，
化合物5与化合物10以50的摩尔比构成的组合体系。
4.含有根据权利要求1～3中任意一项的组合体系的组合物。
5.根据权利要求4的组合物，其特征在于，所述组合物可制成选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种剂型的口服制剂。
6.根据权利要求5的组合物，其特征在于，所述口服制剂进一步含有稀释剂与润滑剂。
7.根据权利要求6的组合物，其特征在于，所述的稀释剂是选自预胶化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、乳糖、硫酸钙、磷酸氢钙和磷酸钙中的一种。
8.根据权利要求7的组合物，其特征在于，所述的润滑剂是选自硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、石蜡油、石蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、醋酸钠、氯化钠、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯和聚氧乙烯月桂醇醚中的一种。
9.根据权利要求9的组合体系，其特征在于，所述的口服制剂可进一步含有Biebersteinia multifida DC根茎的正己烷提取物。
10.根据权利要求1的组合体系在制备用于治疗乙酰胆碱酯酶相关性疾病的药物中的用途。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106414442A (zh) * 2014-04-23 2017-02-15 因赛特公司 作为BET蛋白抑制剂的1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶‑7(6H)‑酮和吡唑并[3,4‑c]吡啶‑7(6H)‑酮
CN107751261A (zh) * 2017-10-31 2018-03-06 沿河土家族自治县双强牧业有限责任公司 一种防治烤烟黑颈病的组合物及其制备方法
CN107787183A (zh) * 2015-04-20 2018-03-09 三井化学Agro株式会社 肥料兼农用化学品制剂
CN108348776A (zh) * 2015-06-30 2018-07-31 健康研究公司 基于测定蛋白水解通路对阿尔茨海默病进行的诊断检验

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106414442A (zh) * 2014-04-23 2017-02-15 因赛特公司 作为BET蛋白抑制剂的1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶‑7(6H)‑酮和吡唑并[3,4‑c]吡啶‑7(6H)‑酮
CN107787183A (zh) * 2015-04-20 2018-03-09 三井化学Agro株式会社 肥料兼农用化学品制剂
CN108348776A (zh) * 2015-06-30 2018-07-31 健康研究公司 基于测定蛋白水解通路对阿尔茨海默病进行的诊断检验
CN107751261A (zh) * 2017-10-31 2018-03-06 沿河土家族自治县双强牧业有限责任公司 一种防治烤烟黑颈病的组合物及其制备方法

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