CN108926561A - 非洲防己碱在防治痴呆或改善记忆类产品中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种非洲防己碱或非洲防己碱药学上可接受的盐在制备防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品中的应用，以及一种防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品，所述药物或大健康产品包括非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐。采用所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐来制备防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品，具有较好的生物活性(乙酰胆碱酯酶抑制活性高)，同时，副作用较小，具有良好的应用前景。

Description

非洲防己碱在防治痴呆或改善记忆类产品中的应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种非洲防己碱在防治痴呆或改善记忆类产品中的应用，具体涉及一种非洲防己碱或非洲防己碱药学上可接受的盐在制备防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品中的应用，以及一种防治老年痴呆症痴呆的药物或改善学习记忆类大健康产品。

背景技术

随着全球人口老龄化的加剧，老年痴呆已经成为全球医疗卫生面临的最大挑战之一。据统计，全世界约有超过4600万痴呆患者，且将会以每20年翻一倍的速度增长。预计至2030年，全球痴呆患者将达6600万人，而至2050年，这一数字将可能超过1.15亿。2010年痴呆在全世界造成的社会负担成本约为6040亿美元，超过了全世界GDP的1％。而我国现有65岁以上老年人口1.77亿，是世界老年人口基数最大的国家，且老年痴呆的发病率逐年上升，全世界约20％的痴呆患者生活在我国，这一比例将在2050年达到30.4％，这无疑也给我国的医疗卫生事业和社会经济发展带来沉重的负担，积极探索防治AD的新方法新药物迫在眉睫。

老年痴呆常见的临床症状包括：认知障碍、记忆障碍、时间和空间定向能力障碍、性格孤僻淡漠、精神行为障碍等，且死亡率很高，已经成为了仅次于心血脑血管疾病和癌症，导致老年人死亡的三大原因之一。由于老年痴呆发明机制复杂，目前暂无良好的防治药物。乙酰胆碱酯酶抑制剂是FDA唯一批准治疗阿尔茨海默病的一线用药，主要有加兰他敏、多哌奈齐，中国有石杉碱甲等药物，但是这些药物副作用较强，价格昂贵。

目前防治痴呆的临床一线主要采用加兰他敏、多奈哌齐、石杉碱甲等药物。这些药物价格昂贵、副作用较大，且不能延缓痴呆的发病进程。针对目前暂无疗效显著、副作用较少、价格较低的防治痴呆药物的现状，急需研发一种可以有效防治痴呆的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种非洲防己碱的新用途-非洲防己碱在制备防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品中的应用，旨在解决目前暂无疗效显著、副作用较少、价格较低的防治痴呆药物的问题。

本发明的另一目的在于提供一种防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明一方面提供一种非洲防己碱或非洲防己碱药学上可接受的盐在制备防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品中的应用。

本发明一方面提供一种防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品，所述药物或大健康产品包括抑制乙酰胆碱酯酶活性的活性物质，所述活性物质包括非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐。

本发明提供的非洲防己碱或非洲防己碱药学上可接受的盐在制备防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品中的应用，所述非洲防己碱抑制乙酰胆碱酯酶活性较高，其对乙酰胆碱酯酶抑制的活性IC50达到0.01ug/ml，优于目前FDA批准上市的防治痴呆的加兰他敏、接近多哌奈齐等一线用药，可用于防治老年性痴呆、血管性痴呆、混合型痴呆等各种老年痴呆症及其他类型的认知和记忆障碍，且毒副作用较小。此外，所述非洲防己碱还具有一定的抗菌、抗炎、降低血脂、防治糖尿病等方面的作用，具有良好的应用前景。采用所述非洲防己碱、非洲防己碱药学上可接受的盐来制备防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品、或者以所述非洲防己碱、非洲防己碱药学上可接受的盐作为防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品的活性成分时，具有较好的生物活性(乙酰胆碱酯酶抑制活性)。此外，所述非洲防己碱资源丰富，将非洲防己碱、非洲防己碱药学上可接受的盐用于防治痴呆药物的制备，可以降低老年痴呆药物的成本。

本发明提供的防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品，所述药物或大健康产品包括抑制乙酰胆碱酯酶活性的活性物质，所述活性物质包括非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐。所述非洲防己碱抑制乙酰胆碱酯酶活性较高，其对乙酰胆碱酯酶抑制的活性IC50达到0.01ug/ml，优于目前FDA批准上市的防治痴呆的加兰他敏、接近多哌奈齐等一线用药，可用于防治老年性痴呆、血管性痴呆、混合型痴呆等各种老年痴呆症及其他类型的认知和记忆障碍，且毒副作用较小。此外，所述非洲防己碱还具有一定的抗菌、抗炎、降低血脂、防治糖尿病等作用，具有良好的应用前景。以所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐作为防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品的活性成分时，具有较好的生物活性(乙酰胆碱酯酶抑制活性)。此外，所述非洲防己碱资源丰富，将非洲防己碱用于防治痴呆药物的制备，可以降低防治老年痴呆药物的成本。

具体实施方式

为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不限定本发明。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

本发明实施例提供了一种非洲防己碱或非洲防己碱药学上可接受的盐在制备防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品中的应用。

本发明实施例提供的非洲防己碱或非洲防己碱药学上可接受的盐在制备防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品中的应用，所述非洲防己碱抑制乙酰胆碱酯酶活性较高，其对乙酰胆碱酯酶抑制的活性IC50达到0.01ug/ml，优于目前FDA批准上市的防治痴呆的加兰他敏、接近多哌奈齐等一线用药，可用于防治老年性痴呆、血管性痴呆、混合型痴呆等各种老年痴呆症及其他类型的认知和记忆障碍，且毒副作用较小。此外，所述非洲防己碱还具有一定的抗菌、抗炎、降低血脂、防治糖尿病等方面的作用，具有良好的应用前景。采用所述非洲防己碱、非洲防己碱药学上可接受的盐来制备防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品、或者以所述非洲防己碱、非洲防己碱药学上可接受的盐作为防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品的活性成分时，具有较好的生物活性(乙酰胆碱酯酶抑制活性)。此外，所述非洲防己碱资源丰富，将非洲防己碱、非洲防己碱药学上可接受的盐用于防治痴呆药物的制备，可以降低老年痴呆药物的成本。

以及，本发明实施例提供了一种防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品，所述药物或大健康产品包括抑制乙酰胆碱酯酶活性的活性物质，所述活性物质包括非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐。

本发明实施例提供的防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品，所述药物或大健康产品包括抑制乙酰胆碱酯酶活性的活性物质，所述活性物质包括非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐。所述非洲防己碱抑制乙酰胆碱酯酶活性较高，其对乙酰胆碱酯酶抑制的活性IC50达到0.01ug/ml，优于目前FDA批准上市的防治痴呆的加兰他敏、接近多哌奈齐等一线用药，可用于防治老年性痴呆、血管性痴呆、混合型痴呆等各种老年痴呆症及其他类型的认知和记忆障碍，且毒副作用较小。此外，所述非洲防己碱还具有一定的抗菌、抗炎、降低血脂、防治糖尿病等方面的作用，具有良好的应用前景。以所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐作为防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品的活性成分时，具有较好的生物活性(乙酰胆碱酯酶抑制活性)。此外，所述非洲防己碱资源丰富，将非洲防己碱用于防治痴呆药物的制备，可以降低老年痴呆药物的成本。

本发明实施例中，作为防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品中的活性物质，所述非洲防己碱具有较好的抑制乙酰胆碱酯酶的活性，其对乙酰胆碱酯酶的抑制活性IC50达到0.01ug/ml。

本发明实施例中，所述非洲防己碱可以单独作为防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品中的活性物质。非洲防己碱药学上可接受的盐同时具有与所述非洲防己碱基本相当的抑制乙酰胆碱酯酶的生物活性，因此同样可以单独作为防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品中的活性物质。当然，所述非洲防己碱和所述非洲防己碱药学上可接受的盐可以共同作为活性物质存在于防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品中。值得注意的是，由于非洲防己碱与非洲防己碱药学上可接受的盐抑制乙酰胆碱酯酶活性的作用机理与活性水平相当，上文所述的三种情形(非洲防己碱、非洲防己碱药学上可接受的盐、非洲防己碱和非洲防己碱药学上可接受的盐)的作用原理一样，因此，下文中非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐(三种情形)将作为一个整体描述，不再分开说明。

具体的，所述非洲防己碱药学上可接受的盐选自非洲防己碱盐酸盐、非洲防己碱枸橼酸盐、非洲防己碱磷酸盐、非洲防己碱硫酸盐、非洲防己碱硫酸氢盐中的至少一种，但不限于此，其他非洲防己碱药学上可接受的盐也可以用于本发明防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品中。

作为一种实施方式，采用所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐作为防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品的活性物质即唯一的活性物质，有效抑制乙酰胆碱酯酶活性，发挥防治痴呆的药效。即以所述活性物质的总重量为100％计，所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐的重量百分含量为100％。

优选的，以所述药物或大健康产品的总重量为100％，所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐的重量百分含量为0.05％-100％。所述药物或大健康产品中合适的非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐的重量百分含量，可以保证非洲防己碱的相对含量合适，从而更好地发挥乙酰胆碱酯酶的抑制活性。此处，应当理解，可以将纯的非洲防己碱单体和/或非洲防己碱药学上可接受的盐制备成药物或大健康产品，也可以将非洲防己碱单体和/或非洲防己碱药学上可接受的盐、与不具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物一起，制备成药物或大健康产品。本发明实施例所指的不具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物包括但不限于辅料。

作为另一种实施方式，所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐可以与其他具有防治痴呆药效的活性物质一起，协同发挥抑制乙酰胆碱酯酶活性，作为药物组合物发挥防治痴呆的药效。

优选的，以所述药物或大健康产品的总重量为100％，所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐的重量百分含量为0.05％-100％。所述药物或大健康产品中合适的非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐重量百分含量，可以保证非洲防己碱的相对含量合适，从而更好地发挥乙酰胆碱酯酶的抑制活性。此处，应当理解，可以将纯的非洲防己碱单体和/或非洲防己碱药学上可接受的盐与其他具有防治痴呆药效的活性物质一起制备成药物或大健康产品，也可以将非洲防己碱单体和/或非洲防己碱药学上可接受的盐、与其他具有防治痴呆药效的活性物质、以及不具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物一起，制备成药物或大健康产品。

进一步优选的，以所述活性物质的总重量为100％计，所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐的重量百分含量为0.5％-100％。相对于现有的已知的具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的活性物质加兰他敏，所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐占所述活性物质的总重量的重量百分含量越高，其抑制乙酰胆碱酯酶活性的活性越强，防治痴呆的药效越明显。

作为又一种实施方式，所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐可以与不具有防治痴呆药效、但能够促进所述非洲防己碱抑制乙酰胆碱酯酶活性的组分一起，作为药物或大健康产品成分发挥防治痴呆的功效。在此基础上，还可以将所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐、与其他具有防治痴呆药效的活性物质、以及不具有防治痴呆药效但能够促进所述非洲防己碱抑制乙酰胆碱酯酶活性的组分一起，作为药物或大健康产品成分协同发挥防治痴呆的功效。

在上述三种实施方式的基础上，优选的，本发明所述防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品中，所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐的有效剂量为1mg-3000mg/天。本发明实施例中，所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐用于防治痴呆的有效剂量可低于目前FDA批准上市的防治痴呆的加兰他敏一线用药，可见，采用所述非洲防己碱作为活性物质的药物，具有较好的防治痴呆的功效，应用前景较好。优选的，当所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐的有效剂量为5mg-3000mg/天。具体的，当所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐的有效剂量过低时，抑制乙酰胆碱酯酶活性的作用降低，甚至不能发挥明显的抑制乙酰胆碱酯酶活性，导致非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐作为药物使用时，不具备明显的防治痴呆的作用效果。所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐的有效剂量过高时，会出现胃肠道副作用等。

其中，本发明实施例所述防治痴呆的有效剂量是指治疗有效量，是指足以对个体显示益处或临床意义的本发明的化合物的量。本领域技术人员将会理解，给药的实际量或剂量以及给药时程将取决于被治疗的疾病的性质和严重性、被治疗的受试者的年龄和一般状况以及给药方式等。

作为一个优选实施例，所述防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品中，包括所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐，还包括黄连碱、巴马汀、小檗碱中的至少一种。所述黄连碱、巴马汀、小檗碱均具有一定的抑制乙酰胆碱酯酶活性的功效，将所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐与黄连碱、巴马汀、小檗碱中的至少一种复合作为防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品的活性成分时，抑制乙酰胆碱酯酶的生物活性可以进一步得到加强，抗乙酰胆碱酯酶效果显著，可以用于老年痴呆的预防和治疗。

作为进一步优选实施例，所述防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品包括非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐、黄连碱、巴马汀、小檗碱，即非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐、黄连碱、巴马汀、小檗碱同时作为所述防治痴呆的药物组合物中的活性物质。相较于非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐与黄连碱、巴马汀、小檗碱中的至少一种复合作为药物或大健康产品的活性成分，同时采用非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐、黄连碱、巴马汀、小檗碱作为所述防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品中的活性成分，四种活性物质相互协同，具有更加显著的抑制乙酰胆碱酯酶的药效。

更进一步的，所述药物组合物中，非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐、黄连碱、巴马汀、小檗碱的重量比为(1-25):(1-25):(1-25):(1-25)。非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐、黄连碱、巴马汀、小檗碱的含量在上述范围内时，具有更好的协同作用。

当所述防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品同时包括非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐、黄连碱、巴马汀、小檗碱时，所述药物或大健康产品中，以所述药物或大健康产品中活性物质的总重量为100％，所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐的重量百分含量为20％-50％，从而发挥更好的抑制乙酰胆碱酯酶的生物活性，防治痴呆的功效更显著。

在此基础上，优选的，非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐、黄连碱、巴马汀、小檗碱同时作为防治痴呆的药物组合物的活性成分时，活性成分的有效剂量为5mg-3000mg/天。由于非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐、黄连碱、巴马汀、小檗碱之间发生了相互协同作用，因此，作为药物组合物使用时，其抑制乙酰胆碱酯酶活性的作用增强，在同样的活性效果下，药物组合物活性成分的有效剂量较活性单体的有效剂量降低，优选的活性成分的有效剂量为20mg-1000mg/天，进一步优选的，活性成分的有效剂量为100mg-800mg/天。

本发明实施例中，所述防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品除了可以包括上述实施情形中的活性物质(活性成分)外，还可以包括医药上可接受的辅料。该医药上可接受的辅料可以包括可与本发明实施例防治痴呆的药物合物配伍的一种或多种药学上可接受的载体、溶剂、赋形剂、缓冲剂、稳定剂、佐剂、前药和治疗能够受益于防治痴呆或增强上述防治痴呆中药组合物活性的其他治疗剂。所述辅料的具体类型没有严格的限定，可以根据具体的活性成分的选择类型、最终形成的剂型等进行选择，包括但不限于微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁、甘油、油酸、大豆油等。

应当理解的是，上述各辅料应当是无毒的、不干扰或不损害本发明实施例上述防治痴呆中药组合物的效力。另外，该辅料所选用可以根据上述实施例防治痴呆的药物或保健食品的存在剂型而灵活选用。

作为一个最佳实施例，所述药物组合物由非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐、黄连碱、巴马汀、小檗碱以及医药上可接受的辅料组成。

本发明实施例中，根据上述本发明实施例防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品的给药模式，可以灵活选用药物可接受的辅料与有效剂量防治痴呆中药组合物制备成不同剂型，诸如合剂、胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、粉剂、乳剂、凝胶剂、滴丸、缓控释制剂、脂质体中的任一剂型。其中，所述片剂包括但不限于分散片。当然，本发明实施例防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品的剂型不限于此，还可以为药学上可接受的其他剂型。

因此，本发明实施例防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品由于含有有效剂量的上文所述的防治痴呆的活性物质，因此，本发明实施例防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品具有明显的防治痴呆药效，长期服用无毒副作用，临床顺应性良好。

本发明实施例所述防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品可以单独给药，也可以与如果必要的其他组合物联合给药。

本发明实施例中，所述防治痴呆的药物组合物可以采用多种方法制备获得。如，采用化学合成的方法，分别制备各化合物，然后按照满足要求的比例进行复配，制备所述防治痴呆的药物组合物；也可以采用天然药物作为药物组合物的活性成分来源，对含有本发明实施例上述药物组合物活性物质的天然药物、药材等进行活性成分的提取与分离，将得到的各活性物质单体进行复配，制备所述防治痴呆的药物组合物。具体的，采用提取与分离的方法获取本发明实施例所述防治痴呆的药物组合物的活性物质时，可以依据下述流程进行：

对含有防治痴呆的药物组合物的活性物质成分的药材或饮片进行提取，提取溶剂包括水、乙醇、乙醇水的混合物、含有一定化学酸性物质的水溶液，然后过滤、浓缩、干燥，其中，过滤包括筛网过滤、离心过滤等方法，浓缩包括减压浓缩、常压浓缩等，干燥包括喷雾干燥、减压干燥、鼓风干燥等方法；得到组合物，然后在经过各种色谱方法，包括大孔树脂、硅胶柱层析、凝胶层析、高速逆流色谱、制备液相、不同极性氧化铝层析、聚酰胺层析等不同分离方式的一种或者几种组合，制备单体非洲防己碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱；然后将这些非洲防己碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱或者组合物，单独、成盐、或者不同比例组合制成各种适宜的制剂。

黄连作为传统中药，其药材、饮片及其提取物仅作为清热燥湿、抗菌消炎原料使用，尚未发现其显著的抗乙酰胆碱胆碱酯酶作用，未有将其单独用于抗老年痴呆的应用历史。本发明实施例优选以黄连作为本发明实施例所述防治痴呆的药物组合物的活性成分的来源，采用有效的方法制备非洲防己碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱单体及其组合物，具有显著的抗乙酰胆碱酯酶效果，可以用于老年痴呆预防和治疗。

作为一种具体优选实施方式，采用提取与分离的方法获取本发明实施例所述防治痴呆的药物组合物的活性物质的方法为：提供黄连药材，以5Kg药材为例，净制处理后粉碎成粗粉，加入50％-90％的乙醇，浸泡0-120min，加热回流2次，每次1.0-3.0小时；减压浓缩，得到含有非洲防己碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱稠膏3.0kg，采用大孔树脂2kg，装柱，用10％-30％的乙醇进行洗脱，丢弃洗脱液，使用90％乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，采用湿法或者干法硅胶上样，进行硅胶柱层析，分别得到非洲防己碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱等单体；这些单体及其组合物具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性。

作为一种具体优选实施方式，采用提取与分离的方法获取本发明实施例所述防治痴呆的药物组合物的活性物质的方法为：提供黄连药材，以5Kg药材为例，净制处理后粉碎成粗粉，加入50％-90％的乙醇，浸泡0-120min，加热回流2次，每次1.0-3.0小时；减压浓缩，得到稠膏2.8kg；干燥得到非洲防己碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱组合物1.18kg；组合物溶液直接进入高速逆流色谱仪，使用氯仿-甲醇-水系统进行高速逆流色谱分离，得到非洲防己碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱等单体，这些单体及其组合物具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性。

作为一种具体优选实施方式，采用提取与分离的方法获取本发明实施例所述防治痴呆的药物组合物的活性物质的方法为：提供黄连药材，以5Kg药材为例，净制处理后粉碎成粗粉，0.1％-10％的盐酸，调剂提取液PH1.5-6.0之间，进行提取1-6h，然后调节PH值至8-14，析出沉淀，干燥，得到非洲防己碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱组合物0.88kg；在经过干法或湿法上样，进行硅胶柱层析，分离得到含非洲防己碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱等单体。这些单体及其组合物具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性。

作为一种具体优选实施方式，采用提取与分离的方法获取本发明实施例所述防治痴呆的药物组合物的活性物质的方法为：提供黄连药材，以5Kg药材为例，净制处理后粉碎成粗粉，加入50％-90％的乙醇，浸泡0-120min，加热回流2次，每次1.0-3.0小时，过滤得到提取液，提取液浸膏高速离心机进离心，离心速度10000转每分钟至18000转每分钟；提取液进入陶瓷膜过滤，过滤液在进行分级膜分离，收集100D至5000D段的组分，再进行反渗透浓缩，得到非洲防己碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱组合物；进一步采用化合物分离方法，如硅胶柱分离、高速逆流色谱、制备液相等方法，分别制得非洲防己碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱等单体。这些单体及其组合物具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性。

下面结合具体实施例进行说明。

实施例1

活性单体乙酰胆碱酯酶活性分析

采用改进的Ellman法测定样品AChE抑制活性，样品选自非洲防己碱、黄连碱、小檗碱、巴马汀以及四者形成的组合物、加兰他敏。活性检测具体分析方法如下：

以碘化硫代乙酰胆碱作为AChE底物，在pH8.0的条件下酶将底物分解，生成硫代胆碱，形成的硫代胆碱迅速和溶液中的显色剂DTNB反应，生成黄色的5-巯基-2-硝基苯甲酸盐，其在410nm左右有最大吸收。当酶活性被受试的样品部分抑制时，酶水解碘化硫代乙酰胆能力下降，产物硫代胆碱量减少，与显色剂生成的黄色物质减少，吸光度值与供试品的AChE抑制活性具有反相线性关系。精密称取各干浸膏粉，加入适量20％乙醇超声使溶解，定容，分别配置成0.005ug/ml、0.01ug/ml、0.05ug/ml、0.10ug/ml、0.40ug/ml、2ug/ml、40ug/ml的样品溶液；取96孔板，分别设置样品组、样品本底组、阳性对照完全抑制组和空白组，每组分别按照下表1加入缓冲液、供试品溶液、完全抑制组(多哌奈齐、加兰他敏对照品)溶液、AchE溶液(具体加样量见表1)，在4℃温度下培养10min；利用酶标仪测定各样品在405nm下的吸光度，记录相关数据，根据下列公式计算抑制率。采用Graphpadprism5.0计算IC50.

表1

检测结果如表2所示，其中，所述组合物为同时含有非洲防己碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱的组合物，且所述组合物中活性物质的质量百分含量为10％。

表2

结果显示，非洲防己碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱单体成分及其组合物，都具有良好的抑制乙酰胆碱酯酶活性，并与目前用于治疗AD的化学药物比较，该组合物及其单体成分具有良好抑制乙酰胆碱酯酶活性，具有较好的开发价值和应用前景。特别是本发明实施例非洲防己碱，抑制乙酰胆碱酯酶的生物活性显著，明显高于加兰他敏。即便是非洲防己碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱的质量百分含量为10％的组合物，其抑制乙酰胆碱酯酶的生物活性也高于加兰他敏。

实施例2

体内实验：对AD大鼠模型认知行为学研究

将SD大鼠适应性饲养3天后进行Morris水迷宫实验，包括学习训练、定位航行试验二部分，筛选合格的健康正常大鼠70只，随机分为AD模型组、假手术组、正常对照组、非洲防己碱(高、低剂量)、含非洲防己碱(包含黄连碱、巴马汀、小檗碱组分)的组合物(高、低剂量)组，每组各10只。通过双侧海马注射Aβ_25-35合用皮下注射D-半乳糖建立AD病理模型，假手术组大鼠除海马内注射1μl的ACSF外，其余处理与AD模型组相同。大鼠手术前后均常规饲养于屏障环境。高剂量组按10ml/kg体重灌胃给予10％组合物，低剂量组则给予2.5％组合物。AD模型组、假手术组和正常组大鼠灌胃给予同体积的生理盐水。每天灌胃给药1次，共30天。除正常组大鼠每天颈背部皮下注射0.9％生理盐水0.6ml/kg外，其余各组大鼠均于颈背部皮下注射同体积25％D-半乳糖溶液150mg/(kg.d)，连续注射50天。

各组动物于手术后第26天分别开始进行Morris水迷宫实验，包括学习训练实验、定位航行实验二部分。运行计算机，设定参数后进行实验。学习训练中记录大鼠在水池中到达安全平台的时间和游泳距离；定位航行试验中记录大鼠定位航行的距离和逃避潜伏时间(ST)。对所有数据进行正态性检验及方差齐性检验后，根据具体情况选择不同统计学方法。所有数据用SPSS13.0统计分析软件处理，显著性水准取α＝0.05(双侧)，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果表明：AD模型组大鼠达到安全平台时间和距离较正常组、假手术组显著增加，提示双侧海马注射Aβ_25-35合用皮下注射D-半乳糖成功制造AD大鼠模型成功。

治疗组大鼠到达安全平台时间和距离较AD模型组大鼠明显缩短，表明非洲防己碱组以及含非洲防己碱(包含黄连碱、巴马汀、小檗碱组分)的组合物组，都能够改善AD大鼠的学习记忆能力，特别是非洲防己碱单体能够显著改善AD大鼠的学习记忆能力。

实施例3

一种防治痴呆的药物，包括如下重量份数的下述原料组分：

所述药物的制备方法为：将上述原辅料组分充分混合，采用湿法制粒或者粉末直接压片法，制成片剂100片；或填充胶囊100粒。

实施例4

一种防治痴呆的药物，包括如下重量份数的下述原料组分：

所述药物的制备方法为：将上述原辅料组分充分混合，采用注射用水调制成纳米乳剂1000ml。

实施例5

一种防治痴呆的药物，包括如下重量份数的下述原料组分：

非洲防己碱 250mg

冰片 10mg

PEG6000 4740mg

所述药物的制备方法为：将上述原料组分充分混合，制成滴丸，100粒。

实施例6

一种防治痴呆的大健康产品，包括如下重量份数的下述原料组分：

非洲防己碱 250mg

大豆油 适量

所述大健康产品的制备方法为：将上述原辅料组分充分混合，采用明胶、甘油、水适量配置软胶囊囊皮，采用压制法制备软胶囊。

实施例7

一种防治痴呆的药物，包括如下重量份数的下述原料组分，其中，所述活性成分组合物为非洲防己碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱。

所述药物的制备方法为：将上述原辅料组分充分混合，采用湿法制粒或者粉末直接压片法，制成片剂100片；或填充胶囊100粒。

实施例8

一种防治痴呆的药物，包括如下重量份数的下述原料组分，其中，所述活性成分组合物为非洲防己碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱。

所述药物的制备方法为：将上述原辅料组分充分混合，采用注射用水调制成微乳剂1000ml。

实施例9

一种防治痴呆的药物，包括如下重量份数的下述原料组分，其中，所述活性成分组合物为非洲防己碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱。

活性成分组合物 250mg

冰片 10mg

PEG6000 4740mg

所述药物的制备方法为：将上述原料组分充分混合，制成滴丸，100粒。

实施例10

一种防治痴呆的大健康产品，包括如下重量份数的下述原料组分，其中，所述活性成分组合物为非洲防己碱、黄连碱、巴马汀、小檗碱。

活性成分组合物 250mg

大豆油 适量

所述大健康产品的制备方法为：将上述原辅料组分充分混合，采用明胶、甘油、水适量配置软胶囊囊皮，采用压制法制备软胶囊。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.非洲防己碱或非洲防己碱药学上可接受的盐在制备防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品中的应用。

2.一种防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品，其特征在于，所述药物或大健康产品包括抑制乙酰胆碱酯酶活性的活性物质，所述活性物质包括非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐。

3.如权利要求2所述的防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品，其特征在于，以所述药物或大健康产品的总重量为100％计，所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐的重量百分含量为0.05％-100％。

4.如权利要求2所述的防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品，其特征在于，以所述活性物质的总重量为100％计，所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐的重量百分含量为0.5％-100％。

5.如权利要求2所述的防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品，其特征在于，作为药物使用时，所述非洲防己碱和/或非洲防己碱药学上可接受的盐的有效剂量为5mg-3000mg/天。

6.如权利要求2所述的防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品，其特征在于，所述非洲防己碱药学上可接受的盐选自非洲防己碱盐酸盐、非洲防己碱枸橼酸盐、非洲防己碱磷酸盐、非洲防己碱硫酸盐、非洲防己碱硫酸氢盐中的至少一种。

7.如权利要求2-6任一项所述的防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品，其特征在于，所述药物或大健康产品还包括医药上可接受的辅料。

8.如权利要求2-6任一项所述的防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品，其特征在于，所述药物或大健康产品的剂型为合剂胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、粉剂、乳剂、凝胶剂、滴丸、缓控释制剂、脂质体中的任一剂型。

9.如权利要求8所述的防治老年痴呆症的药物或改善学习记忆类大健康产品，其特征在于，所述片剂包括分散片。