CN100475233C - 一种治疗心绞痛的中药组合物及其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了由丹参、三七及冰片等组分制成的中药组合物。上述组合物包括丹参素、三七皂甙R1和人参皂甙Rg1在内的有效成分。本发明还提供了该中药组合物的制备方法以及有效成分鉴别和含量测定的方法。最后，本发明还提供了该中药组合物的不同用途。

Description

一种治疗心绞痛的中药组合物及其制备方法与用途
本专利申请的各种参考文献放置在说明书的结尾，权利要求书之前。将本发明公开的内容与参考文献合为一体，其目的是为了更好地描述截至目前为止的、技术人员所能够了解的最新技术发展。
发明背景
慢性稳定型心绞痛是由于心肌缺血造成的。阿斯匹林、有机硝酸盐类药物、β受体阻断剂和钙拮抗剂等它们常常单独或联合使用，来治疗心绞痛。
作为抗血栓药的阿斯匹林只能对慢性稳定型心绞痛进行对症治疗。
有机硝酸盐类药物用于心绞痛的发作，对于可以预知症状的患者，它可以进行预防。对于敏感患者，硝酸盐类药物引起的头痛会妨碍他们继续服用。
尽管β肾上腺素能受体阻滞剂在治疗心绞痛方面有着不可替代的地位，但其禁忌证众多，特异性的包括气管阻滞疾病和严重的心室功能紊乱，非特异性的包括糖尿病、外周血管疾病和心动过缓或心脏阻滞。
钙离子拮抗剂在治疗心绞痛方面有很好的疗效，它是通过舒张冠心病患者血管平滑肌、影响外周循环、增加心肌供氧，减少心肌做功来实现的。
尽管许多患者开始联合使用有机硝酸盐类药物、钙离子拮抗剂和β肾上腺素能受体阻滞剂等药物来治疗心绞痛，并取得了一些进展，但还是需要可以长期服用、低毒高效的、治疗慢性稳定性心绞痛的药物。
鉴于上述药品的这些问题，必须努力寻找使用中草药来治疗慢性稳定性心绞痛的新途径。传统的中药在这方面可以发挥其独到的作用。
美国专利(No.5288485和5433957)提到使用小连翘(hypericum erectum thunb)来治疗和预防血循环紊乱引起的疾病，如心绞痛。
美国专利(No.5776463)提到口服含有琉璃苣花瓣或其提取物的组合物，可以用来预防和治疗由包括心绞痛在内的心脏循环疾病引起的应激紧张。除了小连翘(hypericum erectum thunb)和琉璃苣花瓣，许多其他的草药也用来治疗心绞痛。其中之一就是阔叶缬草(Valeriana officinalis latifolia)。杨桂云等(1994)报道，82例心绞痛患者(其中心电图ST-T段呈缺血表现的患者为50例)使用阔叶缬草治疗。单纯心绞痛(ST-T段无缺血发现)总有效率为87.80％；伴有ST-T段缺血表现的心绞痛为有效率为88.00％。另外，还发现阔叶缬草可以降低血浆脂质水平。对肝、肾和造血组织无毒性。
吴晔良(1990)等报道，267例心绞痛患者使用“心痛康”胶囊进行治疗，有效率为93.3％。
另一种草药制剂“参芍通冠片”用于心绞痛的治疗。1990年，胡锦心等报道，“参芍通冠片”主要是由从人参和白芍的茎叶提取的皂苷组成，治疗心绞痛的总有效率为94.71％。心电图改善率为63.38％。另外，实验室实验表明，“参芍通冠片”具有提高左心室输出量的功能，降低血液粘度，抑制血小板聚集等功能。急性毒性试验、长期毒性实验证明“参芍通冠片”无毒副作用。
“扩冠颗粒”为另一种治疗心绞痛的草药制剂。李应东等(1990)报道，在31例冠心病心绞痛患者服用“扩冠颗粒”之前和服药一个月之后，采用原子吸收光谱和DTNB法测定患者血浆中锌、铜、红细胞、谷胱甘肽和过氧化酶的含量。结果显示：服药前治疗组患者血浆锌、红细胞、谷胱甘肽和过氧化酶水平比对照组高，铜的水平比对照组低(P＜0.01)，服药后治疗组患者血浆锌、红细胞、谷胱甘肽和过氧化酶水平比对照组明显降低，铜的水平比对照组明显升高(P＜0.01)。这些情况表明：“阔冠颗粒”治疗冠心病心绞痛的机理可能与其对机体的微量元素的调节有关。
刺蒺藜皂苷是另外一种治疗心绞痛的草药。
复方丹参片是治疗因冠脉缺血导致的慢性稳定性心绞痛的丹参制剂中的常用处方，自1977年被中国药典收载以来，临床应用已有几十年。
复方丹参片为中药丹参(Radix Salviae Miltiorrhizae)和三七(RadixNotoginseng)等的提取物，含有多种有效成分。丹参、三七首次记载于公元200年的《神农本草经》。另外，复方丹参片还含有合成冰片。天然冰片最早记载于公元659年的《唐本草》。
李承珠等[1979年，上海第一医学院学报]报道，实验研究表明，丹参具有抗血栓的作用。体外观察家兔的血小板聚集功能，表明其具有纤维蛋白溶解的作用。注射丹参后，发现有三点在体外血栓形成方面起到重要作用：(1)抑制血小板的功能；(2)抑制血小板的聚集；(3)提高纤维蛋白的溶解。其中的前两项作用更为重要。结果证实了丹参在治疗血栓特别是动脉血栓疾病方面的作用。
江文德等[1982年，上海第一医学院学报]报道了丹参素和其它丹参中的水溶性成分对狗缺血心肌及离体猪冠脉的影响。3种新的水溶性成分，如丹参素(DS-182，D(+)-3，4-二羟基苯基乳酸)，原儿茶醛(PCAD)和从丹参中分离的双萜酸粗品(DS-187)，与双嘧达莫进行比较。结果表明：(1)在小鼠试验中，DS-182具有明显的抗缺氧作用，而PCAD作用不明显；(2)DS-182对垂体后叶素引起的心电图缺血性ST-T上升有明显的改善作用，对心率无任何影响。DS-187，PCAD和双嘧达莫只表现了不完全的保护作用；(3)对狗冠脉左前降支进行结扎，制成急性梗塞模型，静脉注射DS-182。结果表明：在对左心室功能、左心室最大收缩压(LVPSP)和左心室末端舒张压(LVEDP)作用方面，DS-182优于DS-187和PCAD。相反，PCAD对左心室最大收缩压(LVPSP)和左心室末端舒张压(LVEDP)有着相反的作用。双嘧达莫静脉给药，虽然不能改变LVEDP，但显著降低LVPSP而呈现明显的降压作用。丹参的所有成分和双嘧达莫均可以减少心肌梗塞的范围(N-Bt评价)；Ds-182最为有效，双嘧达莫次之，而PCAD最差；(4)在猪离体冠状动脉模型中，DS-182可以明显降低冠脉血管阻力，而DS-187、PCAD或另一种丹参的成分——丹参酮I I-A磺酸盐却可以增加这种阻力。在离体冠脉模型中，吗啡和普萘洛尔的抑制效应可以被预先服用的DS-182所拮抗。所有这些表明：丹参素可能是丹参治疗缺血性心脏病的主要成分，与吗啡或普萘洛尔合用是有益的。
李承珠等[1983年，中西医结合杂志]报道了丹参抗血凝的作用。丹参素为丹参中提取的水溶性单体，也是市售丹参注射液的主要成分。现代研究表明：丹参素具有抑制体外的血栓形成，抑制ADP诱导的血小板聚集和体内体外凝集系统，减少血小板数量，加速纤维蛋白或纤维蛋白原降解的作用。家兔注射丹参注射液20mg/kg后，30分钟作用达到最强，持续1小时，逐渐恢复。
程彰华等[1987年，上海第一医学院学报]报道丹参素对实验微循环和血浆乳酸浓度的影响。天然丹参素为从丹参中提取的水溶性单体。在家兔体内注射大分子的右旋糖苷诱导产生微循环障碍的模型中，丹参素(剂量4-6mg/kg)可以显著增加球结膜微循环的毛细血管数，同时显著降低血浆乳酸水平。在小鼠滴注去甲肾上腺素(4g)造成肠系膜微循环障碍的模型中，丹参素具有扩张动脉，加速血流速度的作用，因此可以排除微循环的血液瘀积。实验中可发现合成的丹参素亦具有类似的作用。这表明天然丹参素与合成丹参素在缓解微循环障碍方面无显著差异。
1991年，孙锡铭等报道了丹参提取物具有一种新的药理作用。论文报道，通过细胞培养的方法，发现含有丹参素钠(D(+)-3，4-二羟基苯基乳酸钠)的丹参提取物具有抑制细胞内胆固醇生物合成和抗脂质过氧化的药理作用。与对照组比较，其电泳迁移率明显降低，MDA和细胞毒性明显降低。结果表明丹参素钠具有有效预防和治疗动脉硬化的功能。
郑若玄等[1992年，中西医结合杂志]报道，丹参对小鼠冠脉结扎造成的心肌缺血有保护作用。腹膜内注射丹参水溶性提取物(5g生药/kg)，与对照组比较，其对因冠脉结扎造成的急性心肌缺血具有明显的保护作用，治疗组因心肌缺血导致的心电图S-T段升高有明显降低，左心室缺血面积减小，生存率明显增加。
吴尧忠等报道(南京中医药大学学报，1995，11(6)：35-36)丹参活血化瘀作用及机理探讨。作者认为丹参的药理研究较为普遍，但丹参的血液流变学研究，如由血小板产生的前列环素I2，ET，血栓素A2的研究则较少见。他们对兔的血栓形成、血小板聚集及PT、KPTT、FG、ESR、HCT等的变化进行了研究，结果显示丹参能抑制TXA2的合成，减少血小板聚集和血栓形成。
石琳报道(中国药理学报，1990，(1)：29-32)三七总皂甙有升高颈动脉前列环素I2及降低血小板血栓素A2的作用。给兔喂饲100mg三七总皂甙/(kg·day)，连续8周后观察，与对照组比较，主动脉粥样硬化斑块的形成的受到明显抑制。用放射免疫测定法来测定三七总皂甙对颈动脉前列环素I2和血小板血栓素A2含量的影响。给兔喂饲25、50、100mg三七总皂甙/(kg·day)，连续10天后测定，与对照组比较，颈动脉前列环素I2含量增加和血小板血栓素A2含量减少。这些结果显示了三七总皂甙通过纠正前列环素I2和血栓素A2的失调而达到抗动脉粥样硬化的作用。
李杏报道(中国药理学报，1990，(1)：26-29)三七皂甙对大鼠实验性心肌缺血再灌注损伤的保护作用。作者研究了三七总皂甙及从三七总皂甙中提纯的人参皂甙Rb1和人参皂甙Rg1对体内和体外大鼠心脏实验性心肌缺血再灌注损伤的作用。用戊巴比妥对大鼠实施麻醉，结扎冠状动脉左降支40分钟，然后再灌注120分钟后测定，与对照组比较，三七总皂甙处理组(100mg/kg和200mg/kg)可明显减少心肌梗塞的范围。对大鼠离体心脏实施球状缺血40分钟，再灌注15分钟后测定，与对照组比较，三七总皂甙12.5mg/L组、三七总皂甙25mg/L组，人参皂甙Rb1 10mg/L组和人参皂甙Rg1 10mg/L组可明显抑制心肌肌酸磷酸激酶的释放，降低心肌钙离子和丙二醛水平，而提高超氧化物歧化酶的活性。结果显示了三七总皂甙、人参皂甙Rb1和人参皂甙Rg1有防止心肌缺血的作用，该作用可能与抑制脂质过氧化有关。
黄聪报道(中国药理学通报，1991，(3)：190-193)三七总皂甙对清醒兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用。作者研究了三七总皂甙对清醒兔心肌缺血再灌注损伤后心电图变化、肌酸磷酸激酶和乳酸脱氢酶、心肌缺血面积大小的影响。三七总皂甙50mg/kg和100mg/kg剂量组可使心肌缺血面积显著减少。结果显示三七总皂甙对心肌缺血再灌注损伤有保护作用。
莫启忠报道(中成药研究，1982，(8)：5-7)3H-冰片动力学的研究。作者为探讨冰片芳香开窍机理，用静脉注射或口服的方法对氚标记冰片进行了动力学研究。3H-冰片单独静脉注射的半衰期为2.8分钟，提示了药物很快就分布到有关的器官和组织，能快速起效。在体内浓度分布较高的器官和组织有血液、心、肺、肝、肾、脑等，这为临床应用提供了一定的理论基础。冰片口服后的半衰期为5.3小时，提示口服冰片不会引起积蓄，但生物利用度差。并指出进一步的研究应该是探讨剂量与剂型的关系。
陈铁铎报道(中国药理学报，1990，(1)：42-44)合成冰片促进四甲基吡嗪的吸收。给SD大鼠预先肌注冰片(5mg/kg)(以不注射作为对照组)，再肌注磷酸四甲基吡嗪(5mg/kg)，用气相色谱法分析血浆四甲基吡嗪浓度，并用NONLIN程序对数据进行处理。两组Cmax分别为931和562(p＜0.01)，AUC分别为68849和37174(P＜0.05)，提示冰片可促进四甲基吡嗪的吸收，而不是加速它的消除。
徐伟等报道(中药药理与临床，1995，11(6)：31-33)薄荷醇及冰片对磺胺嘧啶和伊文思蓝在脑中分布的影响。薄荷醇(1.5g/kg，ig)和冰片(1.5g/kg，ig)可明显延长磺胺嘧啶在大鼠体内分布相半衰期，上述剂量口服同样可增加磺胺嘧啶在大鼠脑内的浓度。薄荷醇(0.5g/kg，ig，三天)和冰片(0.5g/kg，ig，三天)可增加伊文思蓝在小鼠脑内的浓度，但显著低于缺血再灌注损伤小鼠脑内的浓度。以上结果提示，薄荷醇、冰片可能具有促进磺胺嘧啶透过血脑屏障的作用，而对血脑屏障结构没有损伤。
在美国，冠状动脉粥样硬化心脏病是导致心血管功能失调和死亡的最普遍的原因。动脉粥样硬化是以大、中动脉内壁上沉积有胆固醇、脂质、细胞残片的黄色斑块为特征的动脉功能失调。开始时出现脂纹，逐渐成为纤维斑块或动脉粥样化损害，血管壁变厚、纤维化、钙化，血管腔变窄。
很多动脉粥样化斑块保持稳定或者逐渐发展，另一些可能会破裂而导致出血，血小板激活，血管内血栓形成。冠状动脉血栓形成可导致部分或完全的血管阻塞，血流不畅，引发不稳定性心绞痛或心肌梗死。破裂的斑块可能会稳定下来，常常又会导致更严重的狭窄。
运动和精神压力会引起心肌需氧增加。在正常的生理情况下，通过小动脉扩张增加血流足以满足心肌需氧增加的需要。在动脉粥样硬化的情况下，小动脉已经扩张到极限来满足基本的供氧，不能再满足增加的需氧量。当需氧超过供氧时，就会发生心肌缺血。严重血管阻塞，血流阻滞，也会导致心肌缺血。短暂心肌缺血的临床表现就是心绞痛，表现为突发性胸部疼痛，常常放射到臂部特别是左臂，或者伴有窒息欲死之感。
心绞痛又细分为两型：稳定性和不稳定性。在大多数情况下，稳定性心绞痛是由需氧量增加引发，需氧增加的因素有运动、精神压力等，发作的频率和持续的时间常可预知。相反，不稳定心绞痛发作则难以找到引发因素，常常因心肌供氧减少引起。粥样斑块的破裂、血小板瘀塞、冠状动脉血栓均可减少心肌的供氧。
治疗心绞痛的方法有药物治疗、手术、冠状动脉旁路移植、气囊血管成形术、支架放置等。治疗稳定性心绞痛首先要减少心肌的需氧，这也是一种预防措施。治疗急性不稳定性心绞痛则首先考虑抑制血小板活性和溶栓。
目前治疗慢性稳定性心绞痛的药物有硝酸甘油、其他硝酸盐类、钙通道阻滞剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂。单独服用这些药物或联合用药能起到缓解和预防心绞痛的作用，而不是治疗心绞痛。
心绞痛发作时，舌下含服硝酸甘油可缓解症状，同样也可用来预防因劳累和紧张引起的心绞痛发作。硝酸盐类亦可预防心绞痛发作。硝酸甘油和硝酸盐类通过舒张血管平滑机、减少心肌的活动，使得心肌的需氧减少，其副作用有悸动性头痛、眩晕、无力、直立性低血压、心悸亢进等。
β-肾上腺素能受体阻滞剂如心得安则在劳累和紧张时通过减少心肌的需氧而防治心绞痛。主要的禁忌症有支气管痉挛疾病、慢脉型心律失常、明显的心力衰竭等。给有哮喘和其他气道阻塞疾患的病人应用β-肾上腺素能受体阻滞剂可能会使病情恶化。
钙拮抗剂通过减少心肌需氧而防治心绞痛。心肌依靠钙的流入而发挥正常功能，钙拮抗剂通过抑制钙的流入起到舒张血管平滑肌、减少心肌的活动、减少心肌需氧的作用，从而防治心绞痛。钙拮抗剂的不良反应有面色潮红、浮肿、眩晕、恶心等。过量抑制钙流入心肌可导致严重的副作用，如心脏停博、心博徐缓、充血性心力衰竭等。与β-肾上腺素能受体阻滞剂联合用药时，常会加重钙拮抗剂的副反应。
自公元200年以来，三七和丹参在中国一直被用来治疗心血管疾病。三七用于治疗心绞痛，丹参则活血散瘀。许多临床前研究和临床研究都证明了三七和丹参的有效性和安全性。
传统中药一般是几种中草药混合后的水煎物。治疗冠心病的中药中，复方丹参片的剂型有所改进，它是一种较大的油质片，直径长达1cm。复方丹参片是由丹参的提取物、三七药材粉末和合成冰片组成，1977年被收入到中华人民共和国药典，用它治疗心血管疾病已经长达几十年。
本发明所公开的复方丹参滴丸(又名护心丹)是治疗冠心病的新一代中药。中药不仅随所组成的药味的不同而不同，而且随各药味之间的比例和配方量大小的不同而不同。为控制质量，复方丹参滴丸的生产采用标准化配方，其治疗成分含10～30％(常为20％左右)的丹参水溶性提取物、2～6％的三七水溶性提取物和1～3％的冰片。此外，为快速起效，复方丹参滴丸被制成可在舌下迅速溶解吸收的小丸，它能快速入血，直达心肌，迅速缓解心绞痛。
复方丹参滴丸的临床前研究和临床研究证实其治疗由冠状动脉缺血引起的心血管疾病安全而有效，不仅如此，不论临床前研究还是临床研究也均证实复方丹参滴丸治疗心血管疾病的作用优于复方丹参片。
复方丹参滴丸1998年被收入中华人民共和国药典增补版，2000年进入中华人民共和国药典。复方丹参滴丸自1993年中华人民共和国卫生部批准以来，使用人数已达五百多万。
发明概要
本专利公开的复方丹参滴丸(DSP)为新一代用于治疗冠心病的中药，它是根据标准化的处方进行生产。
复方丹参滴丸包括三七、丹参提取物和冰片。其中的三七用于缓解和预防心绞痛的发作；丹参抑制血小板聚集，预防冠脉血栓的形成，由此改善血液循环；冰片则是心肌治疗的主要成分。
复方丹参滴丸为圆形小丸，每丸重量约为25mg，舌下含化溶解，因此可以使其疗效更迅速。复方丹参滴丸预防和缓解心绞痛的疗效已经在临床前和临床研究中得到证实。
本发明公开了一种滴丸机，它可以生产复方丹参滴丸或其他小的丸剂。
本发明还公开了此种药物的质量控制方法，它包括应用薄层色谱及高效液相色谱法等分析技术，对药物的有效成分进行鉴别和定量的控制。
图谱特征描述
图1.批号：19990806
指纹图谱峰的位置：I组包括1#、2#峰(保留时间从7到15分钟)；II组包括3#、4#峰(保留时间从15到20分钟)；III组包括5#、6#、7#和8#峰(保留时间从20到40分钟)。
从整体看，I组各峰的丰度最大，因此1#与2#峰的峰高几乎一样高。II组各峰并肩站立，峰高几乎一样高，丰度非常低。III组包括4个峰，它们的峰高阶梯式递增。这三组峰包含了复方丹参滴丸的特征峰。
图2.批号：19990815
与图1相同。
图3.批号：19990823
与图1相同。
发明特征描述
本发明公开的药物复方丹参滴丸，组成如下：
(a)丹参[水溶性]提取物，三七[水溶性]提取物，和冰片；
(b)丹参、三七、冰片和辅料剂；
(c)丹参、三七、冰片和药用辅料剂；
上述药物所使用的丹参和三七，在中国自公元200年就已经应用于冠心病的治疗。其中的三七用于治疗心绞痛，丹参用于提高血液循环，冰片则有促进有效成分尽快达到靶器官的功效。天然冰片自公元600年就已经开始使用，由于其过渡开采，现在复方丹参滴丸中采用的是合成冰片。
本发明公开了复方丹参滴丸的如下功效：
(a)治疗冠心病；
(b)与其它药物联合使用治疗冠心病；
(c)首选用于预防冠心病；
(d)首选与其它药物联合使用预防冠心病；
(e)间接用于预防冠心病；
(f)间接与其它药物联合使用预防冠心病；
(g)减少患者有机硝酸盐类药物的使用；
(h)降低血清胆固醇水平。
复方丹参滴丸的适应症为冠状动脉粥样硬化疾病(不仅限于此)，如缓解心绞痛，预防由于劳累及紧张引起的心绞痛，及通过抑制血小板聚集促进血液循环而预防冠脉血栓的形成。应用复方丹参滴丸可以减少经常具有缓解和预防心绞痛作用的硝酸甘油的服用量。应用复方丹参滴丸可以降低血浆中胆固醇的水平，因此可以预防冠状动脉粥样硬化引起损伤。动脉粥样应硬化往往是由于胆固醇在血管壁沉积造成的。
本发明公开了此种药物的质量控制方法，通过应用分析鉴别等技术，对有效成分进行分析，使得药物中的有效成分的组成及含量更加标准化。步骤如下：
(a)使用分析方法分析本药物；
(b)通过与相应的纯化的标准品进行比较，对治疗成分进行鉴别和含量测定。
上述分析技术主要有薄层色谱法、高效液相色谱法等。本药物中纯化的有效成分被认为是活性成分。例如，在复方丹参滴丸中纯化的治疗成分包括(不仅限于此)：皂苷类、酚酸类如丹参素及龙脑等。将复方丹参滴丸中成分在高效液相中的保留时间，或薄层色谱中的颜色和位置等性质与纯化标准品进行比较，对其进行鉴别。有效成分的定量是通过复方丹参滴丸的治疗部分与已知量的标准物质进行比较得出来的。例如，复方丹参滴丸中皂苷的含量是通过与已知量纯品皂苷的标准曲线比较获得的。
复方丹参滴丸包含5-40％的丹参的水溶性酚酸成分、1-10％的三七的水溶性的皂苷类成分和1-5％的冰片。
复方丹参滴丸包含10-30％的丹参的水溶性酚酸成分、2-6％的三七的水溶性的皂苷类成分和1-3％的冰片。
本发明公开了生产小型丸剂的滴丸机，这种小型丸剂可以迅速溶化达到靶器官。此滴丸机包括以下部分：
(a)滴罐的温度范围60-100℃(优选温度为：89-93℃)；
(b)冷凝液液体石蜡的温度低于8℃；
(c)滴头，其内径为1.8mm，外径为2.35mm
(c)滴头与冷凝液面距离约为15cm；
使用上述滴丸机生产的小型的丸剂，服用后迅速溶解。
丸剂的特征如下：
(a)直径为0.33-0.34cm；
(b)丸重为21.25-28.75mg；
(c)密度为1.13-1.40mg/mm3。
细节描述
复方丹参滴丸的生产
复方丹参滴丸为小的丸剂，每丸重约25mg，其有效成分包括丹参、三七的水溶性提取物及合成冰片。
复方丹参滴丸按以下方法生产，三七、丹参分别用沸水中回流提取，过滤，滤液减压浓缩、过滤、沉淀。浓缩液用树脂精制后减压浓缩，精制后的水溶性提取物与合成冰片和药用辅料混合，使用特制的滴丸机制成小的丸剂，复方丹参滴丸的质量是通过控制其主要治疗成分的比例来控制的，包括皂苷、酚酸如丹参素和冰片。复方丹参滴丸的鉴别及含量测定使用的方法包括薄层色谱、液相色谱、指纹图谱和其他分析方法。
复方丹参滴丸的生产
1.三七水溶性成分的提取：
(a)药材加5-7倍量的水；
(b)将三七放入提取罐，保持气压在0.04-0.06mPa，煎煮2小时，提取其水溶性成分；
(c)再次提取1.5小时；
(d)提取液过100目筛；
(e)用大孔吸附树脂精制滤液，用乙醇洗脱；
(g)洗脱液减压浓缩至密度为1.33-1.35，其中输入空气压力为0.04-0.06mPa，真空度为-0.076~-0.088mPa。
2.丹参水溶性成分的提取
(a)药材加5-7倍量的水；
(b)将丹参放入提取罐，保持气压为0.04-0.06mPa，煎煮2小时，提取其水溶性成分；
(c)再次提取1.5小时；
(d)滤提取液过100目筛；
(e)真空浓缩滤液，至生药量1∶1(W/V)；
(f)浓缩液加乙醇沉淀；
(g)醇沉液用100目筛滤过；
(h)真空浓缩滤液，进气压力为0.04-0.06mPa，真空度为0.076-0.088mPa；
(i)使用葡聚糖凝胶色谱精制，用乙醇洗脱；
(j)洗脱液浓缩至密度为1.33-1.35。
3.复方丹参滴丸成品的生产
(a)按4.0∶20.6∶1.9∶79.5称取丹参提取物、三七提取物、合成冰片和聚乙二醇-6000，混合；
(b)混合物加热熔融；
(c)用滴丸机将混合物制成复方丹参滴丸，滴丸机技术参数如下：滴灌温度保持89-93℃，冷凝液液体石蜡温度低于8℃，滴头内径为1.8mm，滴头外径为2.4mm，滴头距离液体石蜡表面距离为15cm。
(d)离心，转速800-1100rpm，15分钟，除去石蜡。
复方丹参滴丸质量控制
复方丹参滴丸包括了已知的治疗成分，如原儿茶醛和皂苷以及许多其它成分。药物中含有的成分的变化很大。为了确保复方丹参滴丸的有效成分的含量，因此对其进行了质量控制，其方法涉及鉴别和含量测定。具体过程如下：
(a)取30粒滴丸溶于3ml甲醇中，超声处理10分钟；
(b)离心5分钟；
(c)取上清液，作为薄层色谱和液相色谱供试品溶液；
(d)通过比较供试品与对照品如丹参素钠、原儿茶醛和皂苷等在色谱中的位置、大小和颜色来对复方丹参滴丸中的有效成分进行鉴别；
(e)通过比较供试品与对照品在色谱中的位置、大小和颜色来对复方丹参滴丸中的有效成分进行鉴别和定量；
(f)通过比较复方丹参滴丸标准指纹图谱中峰的相对保留时间和相对峰面积来鉴别复方丹参滴丸中的有效成分。
复方丹参滴丸薄层色谱法鉴别
1.一种能够治疗慢性稳定性心绞痛的中药组合物，用薄层层析鉴别其所含丹参素纳和原儿茶醛的方法由以下步骤组成：
e)检测有如下步骤：
i.取所述组合物30粒，加甲醇3ml，超声10分钟使之溶解；
ii.离心5分钟，取上清液；
iii.吸取上述溶液10μl点于含0.5％羧甲基纤维素纳的硅胶G板上；
iv.以氯仿-丙酮-甲酸(10∶4∶1.6)为展开剂，展开；
v.晾干，用氨气熏，放置15分钟后检查；
vi.在紫外光灯下检视，供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
f)以丹参素纳和原儿茶醛为对照品。
2.一种能够治疗慢性稳定性心绞痛的中药组合物，用薄层层析鉴别其所含皂甙的方法由以下步骤组成：
g)检测有如下步骤：
i.取所述组合物30粒，加氨水5ml，超声使之溶解；
ii.过大孔树脂柱，洗脱速度为0.5/分钟；
iii.先用20ml蒸馏水冲洗，再用2ml甲醇洗脱；
iv.收集洗脱液；
v.吸取上述溶液10μl点子含0.5％羧甲基纤维素纳的硅胶G板上；
vi.以氯仿-丙酮-水(6∶3∶1)在10℃放置2小时后的下层溶液为展开剂，展开；
vii.晾干，喷以10％的硫酸乙醇溶液，在105℃烘烤数分钟；
viii.在可见光下检视，供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
h)以总皂甙、三七皂甙R1和人参皂甙Rg1为对照品。
复方丹参滴丸指纹图谱
1.指纹图谱制备
(1)色谱系统和系统适用性条件
以十八烷基硅烷键合硅胶作为固定相填充剂；以混合溶剂A和B作为流动相进行梯度洗脱，A为甲醇，B为水-N，N-二甲酰胺-冰醋酸(100∶45∶4)，梯度条件为0→25min，A：5％→30％；检测波长为281nm.理论塔板数以丹参素峰计算应不少于2000。
(2)仪器和试剂
惠普1100高效液相色谱仪
惠普VWD-stile紫外检测器
Alltech公司ODS柱(5u，250×4.6mm)
Alltech公司Alltima C18预柱(5u)
柱温：30℃
(3)对照品溶液制备
取丹酚酸B、丹参素和原儿茶醛对照品，用甲醇分别配制成每1ml含50μg、40μg和10μg的溶液，作为对照品溶液。
(4)供试品溶液的配制
取滴丸10粒，放于25ml容量瓶内，加20ml甲醇，超声20min使其溶解，放冷，加甲醇稀释至刻度，离心，取上清液为供试品。
(5)测定
精密吸取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入色谱仪，记录色谱图，计算，即得。
2.复方丹参滴丸不同批号指纹图谱
按上述方法对20批的复方丹参滴丸进行了测定，其结果见表14、15和16。测定的数据显示，复方丹参滴丸具有自己独特的指纹图谱，有8个峰共同存在于复方丹参滴丸不同的批号中。以原儿茶醛峰为参考峰(相对保留时间为1)，测得这8个峰的相对保留时间分别为0.672，1.000，1.417，1.512，2.016，2.235，2.407，2.757，其相对保留时间和峰面积的值在不同批号中相当稳定。在8个峰中，1号峰为丹参素，2号峰为原儿茶醛，7号峰为丹酚酸B，它们的相对峰面积的比率分别为0.476-0.668∶1∶0.391-0.641。三批样品的指纹图谱见图1、图2和图3。
Figure C0182087500181
表3.复方丹参滴丸指纹图谱8个峰的统计数据
Figure C0182087500191
复方丹参滴丸中丹参素含量测定
(1)色谱系统及系统适用性条件
使用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水-乙腈-冰醋酸(87∶12∶1)为流动相。检测波长281nm。理论塔板数按丹参素计算不得低于2500，分离度符合要求。
(2)仪器与试剂
色谱仪：Agilent 1100液相色谱
检测器：Agilent VWD紫外检测器
色谱柱：Alltech公司ODS柱(250×4.6mm，5μ)
预柱：Alltech公司，Alltima C18 5μ预柱
柱温：30℃
乙腈：色谱纯，天津三友生物技术有限公司
冰醋酸：分析纯，天津天河试剂公司
(3)对照品溶液的制备
取丹参素钠对照品25.0mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液；精密称定对氨基苯甲酸，流动相稀释成0.2mg/ml，作为内标物储备液。精密吸取丹参素钠储备液和内标储备液适量，用流动相稀释，制成每1ml中含丹参素钠50μg、对氨基苯甲酸80μg的溶液，作为对照品溶液。加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，即得。
(4)供试品溶液的制备
取本品10粒，内标储备液1ml，置25ml量瓶，流动相溶解，定容至刻度，作为供试品溶液。
(5)测定
分别取对照品及供试品溶液10l进样，纪录色谱图，计算，即得。
丹参素含量应在0.14-0.18mg/粒。
复方丹参滴丸中人参皂苷Rg1和三七皂苷R1的含量测定
(1)色谱系统和系统适用性条件
以十八烷基硅烷键合硅胶作为固定相填充剂；以水和乙腈作为流动相进行洗脱，洗脱条件为0→15min，乙腈浓度为25％，15min后乙腈浓度为35％；气体流速为2.5L/min，漂移管温度93.8℃；理论塔板数以人参皂甙Rg1峰计算应不少于5000。
(2)仪器和试剂
Agilent 1100高效液相色谱仪
Alltech公司蒸发光散射检测器
Alltech公司ODS柱(5u，250×4.6mm)
Alltech公司Alltima C18预柱(5u)
柱温：30℃
(3)对照品溶液制备
取人参皂甙Rg1和三七皂甙R1对照品，用甲醇分别配制成每1ml含0.98mg和0.25mg的溶液，作为对照品溶液。
(4)供试品溶液的配制
取滴丸50粒，放于5ml容量瓶内，加4％氨水至刻度，过预先处理好的C18小柱(STRATA C18-E column of Phenomenex Company，500mg and 3cc tube)，用水10ml洗脱，弃去洗脱液，再用2ml甲醇洗脱，将洗脱液收集至一2ml的容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，作为供试品溶液。
(5)测定
精密吸取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入色谱仪，记录色谱图，计算，即得。
(6)结果
按上述方法对20批复方丹参滴丸进行了测定，结果见表4。如表所示，三七皂甙R1的含量在0.401％-0.712％之间，平均为0.550％；人参皂甙Rg1含量在2.069％-4.044％之间，平均为2.847％。
表4.复方丹参滴丸中人参皂苷Rg1和三七皂苷R1的含量
Figure C0182087500211
生产的复方丹参滴丸具有以下特征：
(a)复方丹参滴丸含有3，4二羟基苯基乳酸，丹参素钠，皂苷和冰片；
(b)细菌检查：低于1000；
(c)真菌检查：低于100；
(d)重金属检查：低于中国政府规定的安全量。
(e)在常温保存下，复方丹参滴丸的有效期为4年。
复方丹参滴丸的临床研究
通常采用心绞痛的病史、血清中的脂质水平、心电图、运动心电图、内闪法测定缺血情况、冠脉造影等方法对心绞痛病情进行评价。使用这些方法来评价复方丹参滴丸的疗效，提示复方丹参滴丸对心绞痛的治疗有确切的疗效。
复方丹参滴丸治疗心绞痛的疗效
157名冠心病患者口服复方丹参滴丸，10粒/次，3次/天，服用4周。观察心绞痛的发病频率、强度和持续时间，以及胸闷、心悸等表现，结果显示上述症状消失或缓解率为95.3％。
对于缓解心绞痛，复方丹参滴丸比复方丹参片更有效
复方丹参片为另外一种当今中国治疗心绞痛的中成药。将复方丹参滴丸与复方丹参片的疗效进行比较。将157名冠心病患者随机分为两组，其中治疗组(复方丹参滴丸组)107人，对照组(复方丹参片组)50人。比较心绞痛发病频率，有机硝酸盐类药物的服用量。结果表明：在治疗心绞痛方面，复方丹参滴丸比复方丹参片更有效。见表5。
表5.复方丹参滴丸与复方丹参片比较
Figure C0182087500221
上面所述提示复方丹参滴丸比复方丹参片更有效。下面就复方丹参滴丸的疗效与现代美国使用的用于治疗慢性、稳定型心绞痛的药物进行比较。
复方丹参滴丸与硝酸甘油的比较
硝酸甘油是缓解心绞痛的常用药。将复方丹参滴丸缓解心绞痛的疗效与硝酸甘油比较。在心绞痛发作时，患者分别给与复方丹参滴丸或硝酸甘油进行治疗，比较这两种药物缓解心绞痛所需要的时间。上述两种药物缓解心绞痛所需时间均在15分钟以内，复方丹参滴丸的疗效略低于硝酸甘油。见表6。
表6.复方丹参滴丸与硝酸甘油的比较
Figure C0182087500231
总数：每组30位患者
复方丹参滴丸不改变心率
数据表明复方丹参滴丸可以有效缓解心绞痛。考察复方丹参滴丸在缓解心绞痛的同时是否增加心率。服用复方丹参滴丸后其心率与服用前一致，表明复方丹参滴丸在缓解心绞痛的同时对心率毫无影响。(见表7)
表7.复方丹参滴丸不影响心率
Figure C0182087500232
复方丹参滴丸与二硝酸异山梨醇的疗效比较
已经证明复方丹参滴丸缓解心绞痛的作用与硝酸甘油相当。，将复方丹参滴丸与二硝酸异山梨醇进行比较，考察复方丹参滴丸是否具有预防心绞痛的作用。二硝酸异山梨醇是现代美国常用的预防慢性稳定型心绞痛的药物。患者口服复方丹参滴丸，3次/天，10粒/次，或二硝酸异山梨醇，3次/天，10mg/次。考察其强心功能和心电图。
强心功能
通过测量每博心输出量(CO)、每博心博出量(SV)、射血分数(EF)左室短轴缩短率分数(FS)等指标，复方丹参滴丸提高心功能的疗效比二硝酸异山梨醇强。见表8。
表8.复方丹参滴丸和二硝酸异山梨醇疗效比较
Figure C0182087500241
复方丹参滴丸改善心电图功能
通过记录心电图ST段的改变，来评价复方丹参滴丸对患者心电图的有效率。复方丹参滴丸和二硝酸异山梨醇均可以明显地减少有ST-T改变的病人数。其中，复方丹参滴丸效果更好。见表9。
表9.复方丹参滴丸与二硝酸异山梨醇改善心电图功能的比较
Figure C0182087500242
复方丹参滴丸与阿斯匹林抑制血小板聚集功能的比较
动脉粥样硬化损伤引起的出血可以引起血小板的聚集、冠脉血栓和血液瘀积，从而导致血流不畅。因此为了改善血流，心绞痛患者必需长期服用血小板聚集抑制剂阿斯匹林。通过评价Hb，Lb，P和气流等指标，将复方丹参滴丸与阿斯匹林的改善血流的功效进行对比。结果表明：复方丹参滴丸改善血流的功效与阿斯匹林一致。见表10。
表10.复方丹参滴丸与阿斯匹林改善血流的比较
  复方丹参滴丸   阿斯匹林
  前   后   前   后
  Hb   6.23±1.67   4.35±1.02   6.12±1.56   4.28±1.07
  LB   10.92±2.21   8.30±1.14   10.38±1.96   8.21±0.3
  P   1.95±0.08   1.77±0.08   1.89±0.12   1.67±0.7
  Air flow   1.79±0.13   1.39±0.11   1.82±0.17   1.40±0.10
患者总数：复方丹参滴丸组：25例；阿斯匹林组：28例
复方丹参滴丸通过抑制血小板活性来抑制血液瘀积
血栓烷B2(TXB2)激活血小板的活性。被激活的血小板释放大量的物质，包括β血小板微球蛋白，它可以引起血液郁积，损伤血流。考察复方丹参滴丸抑制血小板聚集的功能。复方丹参滴丸可以降低血栓烷B2的浓度，有效地抑制血小板的聚集。二硝酸异山梨醇没有血小板抑制功能，不能降低血栓烷B2浓度或抑制血小板的活性，所以只能用于心绞痛的控制。见表11。
表11.复方丹参滴丸抑制血小板聚集
Figure C0182087500251
复方丹参滴丸降低血浆胆固醇水平
血浆胆固醇水平的增加与动脉硬化有一定的联系。建议通过饮食或服用药物可以降低血浆胆固醇水平，预防动脉粥样硬化损伤。考察了复方丹参滴丸是否有降低血浆胆固醇水平。结果：复方丹参滴丸可以降低胆固醇0.3mmol/L，统计学具有显著差异。见表12。
表12.复方丹参滴丸降低血浆胆固醇水平
Figure C0182087500261
患者数：80
复方丹参滴丸对冠心病患者血清脂质过氧化物(LPO)及超氧化物歧化酶(SOD)的影响
方法：治疗组24例，诊断符合我国1979年修订的冠心病诊断参考标准，采用复方丹参滴丸10粒/次，一天3次。正常组20例，为健康人，未进行药物治疗。
结果：冠心病患者LPO较健康人明显升高，而冠心病患者SOD较健康人明显降低(P＜0.01＝。冠心病患者使用复方复方丹参滴丸治疗后，其LPO较治疗前明显降低(P＜0.01＝，而治疗后SOD含量明显升高(P＜0.01)。见表13
表13 两组血清SOD及LPO含量比较(x±s)
Figure C0182087500262
注：与正常组比较，*P＜0.05；与治疗前比较，△P＜0.05  △△P＜0.01
结论：冠心病患者因心肌处于慢性缺血状态，组织缺氧，致使SOD活性，尤其是细胞外SOD下降，氧自由基生成增多，导致LPO增高，同时又使SOD消耗增多。本组病例应用复方丹参滴丸治疗后血LPO明显降低及血清SOD含量均明显增高，证明复方丹参滴丸具有较好的清除氧自由基作用，这也是治疗冠心病的机理之一。
复方丹参滴丸在治疗肺心病中对LPO和抗氧化酶活性的影响
方法：对象：肺心病患者48例，随机分为3组。常规治疗组16例，采用抗炎平喘吸氧改善心肺功能等综合治疗；复方丹参滴丸组14例，采用复方丹参滴丸3次/天，10粒/次；甘糖酯组18例，采用甘糖酯200mg于5％葡萄糖液250ml静滴，1次/天，10天为1疗程。
结果：复方丹参滴丸治疗后GSH-Px增值，LPO的降值以及GSH-Px/LPO增高均较常规治疗组有明显差异。见表14。
表14治疗前后各项指标的变化
Figure C0182087500271
注：各组治疗前后比较△P＞0.05  △△P＜0.05
治疗前后比较*P＞0.05  **P＜0.05
结论：复方丹参滴丸具有抗氧化作用，减轻脂质过氧化反应，增强机体抗氧化能力。
复方丹参滴丸治疗原发性高血压病
方法：(1)病例选择：选择原发性高血压病I、II期患者，并排除继发性高血压，心、肝、肾功能不全病例。
(2)给药方法：受试患者停用中西药物(降压药除外)2周，于第3周始测其血压、血液流变学指标，纪录临床表现等。采用双盲给药法，复方丹参滴丸组，口服复方丹参滴丸10粒/次，一日3次；复方丹参片组，口服复方丹参片5片/次，一日3次；对照组服用安慰剂，疗程为6周。
结果：(1)对全血粘度的影响。治疗后复方丹参滴丸组及复方丹参片组患者的全血粘度均有显著下降，而复方丹参滴丸组患者各切变率下的全血粘度下降程度较复方丹参片组更为显著。见表15。
(2)对红细胞变形及聚集性的影响。治疗后复方丹参滴丸组红细胞变形性明显高于治疗前。治疗后复方丹参滴丸红细胞聚集面积及聚集指数显著低于治疗前，且下降程度显著高于复方丹参片(P＜0.01＝。见表16。
(3)对血压的影响。复方丹参滴丸及复方丹参片患者收缩压及舒张压治疗后较治疗前有明显下降(P＜0.01＝。两组间比较下降程度无显著差异。见表17。
(4)对高血压症状的影响。复方丹参滴丸组及复方丹参片组患者治疗后头痛、头晕、肢麻等症状均有明显改善(P＜0.01＝，失眠症状变化不明显。见表18。
表15复方丹参滴丸对全血粘度的影响(mPas，x±s)
Figure C0182087500281
注：与本组治疗前相比，*P＜0.05  **P＜0.01；
与复方丹参片组治疗后比较，△P＜0.05  △△P＜0.01
与对照组治疗后比较，▲P＜0.05  ▲▲P＜0.01
表16复方丹参滴丸对红细胞变形及聚集性的影响(x±s)
Figure C0182087500291
注：与本组治疗前相比，*P＜0.05  **P＜0.01；
与复方丹参片组治疗后比较，△P＜0.05  △△P＜0.01
与对照组治疗后比较，▲P＜0.05  ▲▲P＜0.01
表17复方丹参滴丸对血压的影响(mmHg，x±s)
Figure C0182087500292
注：与本组治疗前相比，**P＜0.01；
与对照组治疗后比较，▲▲P＜0.01
表18复方丹参滴丸对高血压临床症状的影响(例)
注：与本组治疗前比较，*P＜0.01
结论：原发性高血压病患者红细胞流变特性存在明显异常，其红细胞变形性明显降低，红细胞聚集性明显升高。本实验证明复方丹参滴丸具有明显降低全血粘度、降低红细胞聚集指数及面积，明显提高红细胞变形能力的作用，并能降低血压，改善患者的临床症状，故复方丹参滴丸对防治或延缓原发性高血压病及其心脑合并症的发生大有裨益。
毒性
复方丹参滴丸安全无毒。在中国，已经有超过500万患者接受过复方丹参滴丸的治疗，并没有出现严重的副作用，只是有及少数出现了头痛或头晕等轻微副作用。
临床研究总结
复方丹参滴丸为新一代治疗冠心病的中药。临床试验表明，复方丹参滴丸从改善心功能，减少心肌缺血，抑制血小板聚集减少血液郁积，降低血浆胆固醇水平等方面，来缓解及预防心绞痛的发生。复方丹参滴丸的治疗作用优于其它丹参制剂，如复方丹参片。复方丹参滴丸具有和现代美国使用的药物相同的疗效。复方丹参滴丸缓解心绞痛的功能与硝酸甘油相当，预防冠心病的作用与长效二硝酸山梨醇相当，抑制血小板聚集功能与阿斯匹林相当。复方丹参滴丸无任何毒性：已经有超过500万人接受过复方丹参滴丸的治疗，绝大多数没有出现严重的副作用。
临床前研究
临床前的研究揭示了复方丹参滴丸缓解和预防心绞痛的机理。
复方丹参滴丸通过增加血流量来缓解心绞痛
Wistar大鼠，重量约为260g，乌拉坦麻醉，开胸，取出心脏，置于37℃的Langendorff液中，在65cm水柱的压力下进行冠脉灌注。
待心率稳定后，通过主动脉外侧枝插管给予不同剂量的复方丹参滴丸和复方丹参片，接下来测量冠脉流量和心率。结果表明复方丹参滴丸起效的剂量范围较宽，而复方丹参片的范围则较窄。见表20。
表19.复方丹参滴丸增加冠脉血流
Figure C0182087500311
考察了复方丹参滴丸和复方丹参片对心率的影响。结果复方丹参滴丸和复方丹参片对心率没有任何影响。见表21。
表20复方丹参滴丸不增加心率
复方丹参滴丸通过舒张血管平滑肌增加冠脉流量而起到扩张血管的作用
复方丹参滴丸对钾离子诱导的兔主动脉条收缩的影响。复方丹参滴丸有明显舒张平滑肌、扩张血管的作用。在猪冠状动脉环上也能观察到同样效果。
复方丹参滴丸抑制血小板聚集的作用
考察了复方丹参滴丸抑制血小板聚集的作用，观察复方丹参滴丸对兔血小板聚集的治疗作用。复方丹参滴丸可以明显地抑制血小板的聚集。见表22。
表21.复方丹参滴丸抑制血小板聚集的作用
  复方丹参滴丸(mg/ml)   动物数   聚集率(％)   抑制率(％)
  0   6   6.7±4.4   0
  1.8   6   42.7±2.5   8.3±4.5
  3.5   6   33.4±3.4   23.6±6.7*
  7   6   25.3±2.1   37.6±5.9*
  14   6   15.8±3.0   69.0±6.9*
由表22可知，服用复方丹参滴丸后不同时间小鼠微核率(8400mg/kg)。
表22
  时间(h)   红细胞   微核细胞   微核率(％)(x±SD)
  12   6,000   9   1.5±0.8
  24   6,000   11   1.8±0.7
  36   6,000   11   1.8±1.2
  48   6,000   11   1.8±1.5
  72   6,000   13   2.2±0.7
  溶剂24   6,000   9   1.5±1.4
表23表明服用复方丹参滴丸24小时后，小鼠的微核率。
表23
  时间(h)   红细胞   微核细胞   微核率(％)(x±SD)
  8,400   6,000   12   2.0±0.6
  840   6,000   9   1.5±1.0
  84   6,000   11   1.8±1.0
  Solvent   6,000   9   1.5±1.4
  CP(80mg/kg)   6,000   138   23.0±4.0*
*与溶剂对照组比较P＜0.01.
表24表明对于受试药品疗效不同级别的评估标准
表24
  参数\疗效   疗效非常高   疗效高   有效   无效
  红细胞聚集   不   有点   显著   剧烈
  起效时间   ＜90   90-180   180-300   ＞300
  微循环血流状态   比平时好   转正常   改善   恶化
  持续时间(min)   ＞15   15-10   10-5   ＜5
复方丹参滴丸改善微循环
观察复方丹参滴丸对仓鼠微循环的影响。所有动物111分钟的面颊给药中，复方丹参滴丸面颊给药后，所有动物均在111分钟内起效，且改善微循环的作用可达到23分钟。见表26。
表25.复方丹参滴丸改善微循环
 起效时间(min)  持续时间(min) 有效率(％)
  复方丹参滴丸  111  23 100
表26说明了对垂体后叶素诱导的心肌损伤的保护作用(第二阶段)
表26(n＝8)
Figure C0182087500331
与对照组比较，*p＜0.05；**p＜0.01。
表27表明复方丹参滴丸对垂体后叶素诱导的心肌缺血的保护作用。
表27
Figure C0182087500341
与对照组比较，*p＜0.05。
表28表明复方丹参滴丸对大鼠垂体后叶素引起的心肌缺血的保护作用
表28(n＝8)
Figure C0182087500342
与对照组比较*p＜0.05。
复方丹参滴丸的氧自由基清除作用
用黄嘌呤——黄嘌呤氧化酶体系产生超氧阴离子，用H2O2-Fe2+体系产生羟自由基，利用电子顺磁共振和自旋捕集技术，研究复方丹参滴丸的氧自由基清除作用。
方法：(1)羟自由基的生成。根据Fenton反应原理建立实验模型。将H2O2、硫酸亚铁按和DMPO(5，5-dimethyl-1-pyrroline-1-oxide)混合后进行EPR检测，所得信号作为对照，处理组加入复方丹参滴丸。
(2)超氧阴离子的生成。根据黄嘌呤——黄嘌呤氧化酶反应建立实验模型。将黄嘌呤，Dietrylene triamine Pentacetic aced，DMPO和黄嘌呤氧化酶混合后进行EPR检测作为对照。处理组加入复方丹参滴丸。
上述4组各检测10个样品，所得结果用均数表示，用t检验进行统计分析。
结果：(1)复方丹参滴丸对H2O2-Fe2+体系产生的羟自由基清除作用。羟自由基被DMPO捕捉后形成DMPO-OH加合物，对照组中加合物的的峰高为11.8±0.6相对单位，加复方丹参滴丸组为4.1±0.5相对单位，两者差别有高度显著性(P＜0.01)，复方丹参滴丸对羟自由基的清除率达65％。
(2)复方丹参滴丸对黄嘌呤——黄嘌呤氧化酶体系产生的超氧阴离子的清除作用。超氧阴离子被DMPO捕捉后形成DMPO-OOH加合物，对照组中加合物的的峰高为10.6±0.67相对单位，加复方丹参滴丸组的加合物波谱信号完全消失，与对照组相比，其差别有高度显著性(P＜0.01)，复方丹参滴丸对超氧阴离子的清除率达100％。
由以上实验可知，复方丹参滴丸对黄嘌呤——黄嘌呤氧化酶体系产生超氧阴离子和H2O2-Fe2+体系产生羟自由基由很好的清除作用。
复方丹参滴丸对实验性大鼠脑缺血再灌注损伤组织自由基的影响
方法：SD大鼠30只，随机分3组，分别为假手术组(手术，但不结扎血管和神经)，脑缺血再灌注模型组，复方丹参滴丸组(4g/kg)。Ip给药，连续3天。于第三天药后2小时，在20％乌拉坦麻醉下分离并结扎大鼠两侧颈总动脉及迷走神经，再灌注30min，然后断头取脑。取左侧大脑皮层组织约500mg及两侧海马组织，放入液氮中匀浆，与冰冻的生理盐水制成匀浆液，离心，取上清液测过氧化氢酶(CAT)活性、SOD活性、MDA含量及GSH含量。
结果：见表29。(1)复方丹参滴丸对脑组织CAT活性及GSH含量的影响。缺血再灌大鼠模型组大脑皮层及海马组织的CAT活性及皮层的GSH含量均显著低于假手术组。复方丹参滴丸组海马组织的CAT活性及皮层的GSH含量均较模型组显著增高。
(2)复方丹参滴丸对脑组织SOD活性及MDA的影响。模型组大鼠脑组织SOD活性较假手术组明显降低，而MDA含量则显著增多。复方丹参滴丸组大脑皮层及海马部位的SOD活性显著增高，而MDA含量则明显下降。
表29各组大鼠脑组织CAT活性、SOD活性、MDA含量及
GSH含量的变化(mPas，x±s)(n＝10)
注：与假手术组比较*P＜0.05；与模型组比较△P＜0.05
结论：大鼠脑组织缺血再灌注后，脑组织中MDA含量升高，GSH水平下降，组织中清除氧自由基的两种重要的酶CAT和SOD活性明显降低，表明在大脑的缺血再灌注过程中，自由基清除系统功能障碍，导致大量的氧自由基产生，引起脂质过氧化反应，造成脑组织的损害。复方丹参滴丸可使缺血再灌注大鼠大脑皮层及海马组织的MDA含量下降，GSH水平升高，CAT及SOD活性明显升高，说明其具有显著的抑制氧自由基反应，减少脂质过氧化的作用，对缺血再灌注引起的脑细胞损伤具有保护作用。
复方丹参滴丸在慢性肝损伤中的抗氧化作用
方法：采用CCl4高脂低蛋白复合方法致Wister大鼠轻度慢性肝损伤模型。复方丹参滴丸组以4g/kg鼠重灌胃，正常组和造模组按体重以等量生理盐水灌胃。SOD活力测定用黄嘌呤氧化酶法，MDA含量测定用改良硫代巴比妥酸法。
结果：见表30。造模组与正常组比较，SOD活力下降，而MDA升高；复方丹参滴丸组则升高SOD，降低MDA，使之趋于正常。
表30肝损伤SOD、MDA变化(x±s)
Figure C0182087500371
注：与正常组比较，*P＜0.05    与造摸组比较，△P＜0.05
结论：MDA是脂质过氧化的主要降解产物，可严重损伤细胞膜结构，导致肝细胞损害。SOD是超氧阴离子自由基的清除剂，可抑制自由基启动的脂质过氧化反应。复方丹参滴丸可使SOD活力显著上升，MDA显著下降，降低了脂质过氧化水平，起到减轻肝损伤的作用。
复方丹参滴丸没有致突变的作用
通过艾姆斯氏实验，考察复方丹参滴丸是否具有致突变作用。结果表明复方丹参滴丸没有致突变的作用。见表31。
表31.复方丹参滴丸的致突变作用(艾姆斯氏实验)
Figure C0182087500381
药材的生产
1.丹参
(1)质量控制
从中国各地生产的丹参药材中收集样本，并对这些样本的主要化学成分进行分析，结果显示一个名叫商洛的地区生产的丹参质量最好，丹参中的活性成分如丹参酮、丹酚酸A的含量最高，证明商洛的气候最适宜丹参的生长。
(2)地形
商洛位于东经108°34’20”～111°1’25”，北纬33°2’30”～34°24’40”，平均海拔900米。该地区中低山峦环抱，没有污染，没有污染的环境成为丹参药材生长的理想之处。
(3)气候
该地区气候温和，湿度适中，为典型的亚热带向温带过渡的山峦地区。在东南季风的影响下，有明显的四季，雨量充沛，每年的降雨量约为733.9～899mm，一年的光照约1874.1～2185小时，相当于119.57～124.36千卡/cm2，温度为18℃～40.8℃，每年非霜冻期达198～218天。
(4)土壤
商洛地区80％的土壤为沙质，大部分为PH值6.5～8的中性和弱碱性的可耕种土壤，有营养的耕作层达0～20cm，其营养成分包括：1.36％有机物，0.085％氮，18ppm活性磷，136ppm活性钾，60ppm碱水解的氮，土壤中的重金属和其他有害物质不超过国家规定的农业标准。当地农作物使用的是有机肥。
(5)重金属
八种重金属包括铅、镉、汞、砷等，及农药残留、空气质量、水质等均符合国家环保标准。
(6)标准化生产
丹参地栽培和耕种按GAP规范进行。有关丹参生产的技术要点和步骤被编撰成册，种植基地丹参生产者人手一册。在丹参种植季节，技术员会到田间进行现场指导，给予技术支持，使丹参大规模的种植规范化和标准化。
(7)在商洛丹参基地，培育和栽种了20个不同品种的丹参，对他们的生长状态、产量、外观、化学成分进行了3年的观察和比较，最后选择了质量最好的丹参品种进行大规模种植。
(8)在丹参的培育中应用组织培育和克隆技术，以加速生产，缩短生长周期。
(9)在30天的试管培养之后，在长根前有一个40天的迅速繁殖过程，接下来10天是根的生长和壮大，出根率达到90％或以上，然后转移到由计算机控制的有先进喷淋灌溉装置和设施的培育室里，培育一个月后再移植到室外。
(10)如专家所说，商洛丹参基地培育的丹参高质高产，具有丰富的根茎(比其他地区出产的丹参重50％以上)和高含量的化学成分(比其他地区的丹参样品的活性药用成分含量高70％以上)。
2.天然冰片
(1)生长条件
天然冰片的生长基地位于中国湖南省新晃县，该地区属中等高度的丘陵地带，海拔300～600米，森林覆盖率60％，为pH值5～6的黄色和红色沙质的土壤，没有空气和水的污染。
(2)树的生物特性
为有极强的生长能力的低灌木丛，每亩300～400株，采集枝叶以上部分，每亩可净得1000公斤。
(3)繁殖和移植
用嫁接和插木繁殖技术进行繁殖，头一年在培育室里进行生长，第二年春天移植到田间，田间需要定期施肥和修整等。
(4)植株可生长到80～100cm高，最大直径可达30mm。树的不同部分如叶、枝、茎、根等含天然樟脑是不同的，其中叶中的含量最高。
(5)新晃地区的冰片型樟脑树是Cirnamonium glandullferm(wall)Noes的一个变种，各品种樟脑树在樟脑和冰片上的含量有所不同，一些冰片含量低，樟脑含量高，而另一些则反之。经过大样本的检测和很多次的高效液相色谱法分析，我们最终选择了一个冰片含量达80％以上而少有杂质的品种。
3.三七
A.植物的种子
(1)三七的鉴定
应用分子质量标记的聚合酶链反应，观察三七的染色情况，三七具有自己独特的DNA指纹图谱。
(2)形状和特性
三七种子为圆形、环状，根据不同的生长期，可分为两年期和三年期的种子。两年期种子直径0.45～0.55cm，干重95～103g；三年期种子0.54～0.65cm，干重98～109g。
(3)种子萌芽的合适温度
种子萌芽的适宜温度为10～30℃，理想温度为15～20℃。
(4)水分
水分含量应该为60～70％。如果长期低于20％的话，种子将失活。
(5)冬眠
种子在采集后经历一个45～60天的冬眠期。
(6)寿命
种子采摘后在自然状态下的寿命为15天。
(7)进行贮藏种子的要求
进行贮藏的种子应该从生长两年以上、无虫害、枝叶繁茂的植物的地上部分采集，推荐从三年期的植物上采集。
(8)种子保留田的管理
种子保留田的管理比一般的生产田要严格，不管什么时候被污染的种子都要祛除，在发芽时期决不能有虫害。在出芽和长叶的时候，应用3000ppm的YunDa-120和稀释400倍的YangKang生物肥料喷洒2次；在开花和结果时期，则喷以细胞分裂素。
(9)种子的收割期
三七种子的收割期从十月底到十二月初。
(10)种子的采集方法
根据种子的成熟水平决定是否采集，从生长强壮的植株上采集种子并分开贮藏，严禁从不成熟的植株上采集。
(11)初步处理
种子采集后立即清洗，剔出果肉和枯萎的种子，将清洗后的种子在太阳下进行干燥。
(12)贮藏
用58％ metalaxyl manganous zinc稀释300倍后的溶液对三七种子进行30分钟的处理，使种子表面变得干燥，在含水量为20％的湿沙中贮藏，这是至关重要的一步。
(13)包装
最终产品装载无污染的容器中，容器上标明采集的日期、加工的过程和产品批号。
(14)运输
应使用洁净、防水和通风良好的运输工具和设备，防止产品被有毒物质污染。如果运输时间超过8小时，种子应放置在湿沙里。
(15)种子的活力检验
用TTC法进行检验：精密称取1g四唑粉末，用1000ml蒸馏水溶解，使成为0.1％的TTC溶液。将样品浸入溶液中并保持24小时，取出，对半切开，将其中一半放置在培养皿中。用预先准备好的0.1％的TTC溶液对样品染色30分钟。根据种子的颜色可确定种子的活力程度。
(16)虫害的检查
I.在白色纸上或玻璃上放500～1000个样品，用肉眼观察，如果有不寻常的斑点或害虫出现在样品表面，可确认为有污染。有污染的样品应该被分离出来，并鉴定它的污染程度。
II.切开检查：用手术刀切开2套样品(每套有100粒种子)，计算有污染种子的数量来确定污染程度。
III.气味检查：将样品放在手上，用鼻嗅之，看是否有发霉的气味，或者将样品放入盛有60～70℃热水的杯中，盖上盖浸泡2～3分钟，然后将水倒出，闻种子的气味，种子应散发出轻淡的香气。如果没有，则可能被污染。
(17)颜色检查
未被污染的种子应呈淡黄白色。
(18)显微检查
随机挑选5组样品(每组不得少于50粒种子)，在培养皿中放置24小时，然后在显微镜下观察，看是否有致病菌，如果有，计算其污染的程度。
B.植物的秧苗
(1)发芽的温度
三七发芽的温度为1～20℃，理想的温度为15℃。
(2)水分量
适宜秧苗生长的土壤水分含量为20～25％。
(3)贮藏
三七发芽前有90天的冬眠期，100ppm的赤霉素可帮助缩短三七的冬眠期。
(4)精选
三七的精选期从十二月底到一月初。精选时，应该仔细对根部进行处理，精选后立即栽种。
(5)运输
三七不宜长途运输，否则会受到损害。如果不能避免长时间运输，应该把三七放置在通风良好、有土壤的容器中，不能直接受阳光的曝晒。
(6)质量检验
I.单位重量：选300～500幼苗作为样品，每100个幼苗为一组，在天平上称定重量，计算其单位重量。
II.杀虫剂检查：选4组样品，每组100个幼苗，将样品放置在一个玻璃盘上，肉眼观察或用5～10倍的放大镜观察，看是否有杀虫剂。
III.显微检查：选4组样品，每组100个幼苗，把样品切片，放置在显微镜下进行观察。
C.秧苗的培育
(1)田垄条件
三七幼苗需要在条件良好的地方培育。三七基地应用了中心培育和大规模培养的方法。
(2)环境
该地区完全没有污染，空气质量超过GB 3059-96标准2级水平。
(3)水源
该地区水源由雨水、地下水和自然的流水组成，用GB 5084-92进行水质的监测。
(4)土壤
软土不适宜三七的栽种，栽种三七的土壤中重金属的含量不得超过国家有关的标准。
(5)理想的土壤
为得到所期望的最佳效果，我们选择了倾斜度不超过15度的坡地，其土质偏酸性，pH为5.5～7.0，海拔1600米以下有8～12％的光照，1600米以上有10～20％的光照。
(6)温度
在发芽时期，大气温度应该为20～25℃，土壤温度为10～15℃。在结籽时期，最佳的大气温度为20～25℃，最佳的土壤温度为15～20℃。
(7)含水量
土壤水分含量应为25～30％。
(8)土壤的翻耕
在栽种之前，应翻耕土壤3次，使土壤充分暴露在阳光下，这样有助于杀灭土壤中的细菌。
(9)土壤的处理
为防止三七根部损害，在移植之前每平方米土壤应加75～100g的石灰。
(10)遮光建筑及其管理
遮光物离地面1.8米，地下有2米深的壕沟，海拔1600米以下地方的阳光透过率最好为8～10％，1600以上为10～15％。地面要平整，深层土壤较松，而表层土壤较硬。栽种季节最好在十二月底至一月底。栽种前，种子应该在58％ metalaxyliczinc的稀释500～800倍后的溶液或1.5％的抗霉素稀释液(稀释后浓度为200ppm)中浸泡30～50分钟，取出，晾干，这样可保护植物免受疾病的危害(已涂渍的种子不必再进行上述程序)。种植密度为4×5cm或5×5cm，每亩10～20万颗种子。用特殊工具耕出浅沟，再用机器或人工播种和种植，种子需用精制的土壤完全覆盖。
以上完成后，进行施肥、灌溉、除草。除草应时刻进行。如果遮光物有破损，应及时修理，以保证适宜的透光率。天然肥料包括畜禽肥料、炉灰、骨灰，但不宜使用人屎肥料。
D.三七的栽培
(1)布局
地面最好呈小于15度的坡状，有良好的光照。
(2)土质
土壤深层最好为松软的沙质土壤。
(3)土壤的pH支应为5.5～7。
(4)农作物的预种
可在新田里预先种植谷物、小麦、豆类以避免土质的破坏。
(5)海拔高度
海拔高度1400～1800米以上、北纬23.5度的地区最适宜三七的生长。
(6)光照
三七是一种仅需要8～20％光照的植物，光照的多少应随生长时期的不同而逐步增加，但过多的光照会导致生长停滞不前。
(7)含水量
土壤水分含量应为25～30％。
(8)肥料
有机肥料同复合肥料、微量营养物肥料、微量元素肥料一起被应用。
(9)温度
三七种植基地一年的平均温度为15～18℃。在出芽期间，大气温度最佳为20～25℃，土壤温度最佳为15℃；在迅速生长和开花期，温度最好为25℃，如果温度低于15℃，开花将受影响。
(10)田土的翻耕
在种植之前，田土应翻耕松土3次，使土壤呈粉末状。
(11)土壤处理
在播种和移植之前，在每平米土壤中加入75～100g石灰以起到杀菌作用。
(12)田床的规格
平整地面，使土床高20～25cm，倾斜15～20cm，宽120～140cm，呈瓦片状。土床下部土壤较松而上部土壤较硬，这样会有更好的渗透率。
(13)种子的浸泡
在移植前，应将种子放在58％ metalaxyl稀释500～600倍后的溶液中浸泡30～50分钟，取出，晾干，这样可防治疾病和祛除害虫。
(14)种植密度
种植密度为10×12.5cm～10×15cm，每亩2.6～3.2万株。
(15)移植方法
为便于管理，秧苗应朝着同一个方向种植。如果是坡地，秧苗就从低的一边向高的一边进行栽种，第一排向上而第二排向下，芽朝上而底朝下。
(16)土壤覆盖物
用粉末状、松软潮湿的土壤完全覆盖秧苗，不要暴露根部或芽苞。
(17)施肥
使用畜禽肥、炉灰、骨灰、钙镁磷等专用肥料。
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Claims (1)

1.一种能够治疗慢性稳定性心绞痛的复方丹参滴丸的生产方法，其特征在于：
(一)三七水溶性成分的提取：
(a)将三七放入提取罐，加入药材5-7倍量的水，保持气压在0.04-0.06mPa，煎煮2小时，提取其水溶性成分；
(b)再次提取1.5小时；
(c)提取液过100目筛；
(d)用大孔吸附树脂精制滤液，用乙醇洗脱；
(e)洗脱液减压浓缩至密度为1.33-1.35，其中输入空气压力为0.04-0.06mPa，真空度为-0.076--0.088mPa；
(二)丹参水溶性成分的提取：
(a)将丹参放入提取罐，加入药材5-7倍量的水，保持气压在0.04-0.06mPa，煎煮2小时，提取其水溶性成分；
(b)再次提取1.5小时；
(c)提取液过100目筛；
(d)真空浓缩滤液至生药量1∶1w/v；
(e)浓缩液加乙醇沉淀；
(f)醇沉液用100目筛滤过；
(g)真空浓缩滤液，进气压力为0.04-0.06mPa，真空度为0.076-0.088mPa；
(h)使用葡聚糖凝胶色谱精制，用乙醇洗脱；
(i)洗脱液浓缩至密度为1.33-1.35；
(三)复方丹参滴丸成品的生产：
(a)按4.0∶20.6∶1.9∶79.5称取丹参提取物、三七提取物、合成冰片和聚乙二醇6000，混合；
(b)混合物加热熔融；
(c)用滴丸机将混合物制成滴丸，滴丸机技术参数如下：滴罐温度保持89-93℃，冷凝液液体石蜡温度低于8℃，滴头内径为1.8mm，滴头外径为2.4mm，滴头距离液体石蜡表面距离为15cm；
(d)离心，转速800-1100rpm，15分钟，除去石蜡。
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