CN117462593A - 一种组合物在制备预防和/或治疗肺癌引起的心脏病的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了复方丹参片在制备预防和/或治疗肺癌心脏病的药物中的用途。本发明以乌拉坦和苯并芘构建的肺癌心脏病模型实验，确定复方丹参片通过增加左心室射血分数和左心室短轴缩短率，降低左心室收缩末期内径和左心输出量，以及降低右心游离壁厚度、右心舒张末期内径、右心室搏出量和右心输出量，从而改善肺癌心脏病小鼠的心脏功能。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种组合物在制备预防和/或治疗肺癌引起的心脏病的药物中的用途。
背景技术
心脏病是一类涉及心脏或血管的疾病，包括冠心病，心力衰竭、心肌肥厚、心肌炎等。不同种类的心脏病症状表现不一样，常见症状有：心悸、呼吸困难、发绀、咳嗽、胸痛、水肿等，严重的会出现肺水肿、呼吸衰竭、全身水电解质紊乱等。引起心脏病的原因主要为先天性心脏病，即心脏在胎儿期中发育异常所致，病变累及心脏各组织；后天性心脏病，即出生后心脏受到外来或机体内在因素作用而致病。如：冠状动脉粥样硬化性心脏病、风湿性心脏病、高血压性心脏病、肺源性心脏病、感染性心脏病、内分泌性心脏病、血液病性心脏病、营养代谢性心脏病等。
肺癌也是一种恶性疾病，现在临床研究发现肺癌合并心脏病的治疗非常困难。目前对肺癌合并心脏病的患者的治疗方案有两种，一种采用现临床上治疗心脏病的常用药物如强心药地高辛，改善心率的β受体阻滞剂等用于肺癌心脏病，患者并不能从中获益，现经临床确认的在治疗肺癌合并心脏病方面效果较好的ARB类药物沙库巴曲缬沙坦也存在着血管性水肿、低血压、肾功能损害、高钾血症的副作用。另一种是以肿瘤治疗为主，研究显示将第一代铂类抗肿瘤化疗药物的代表药顺铂滴入心包腔以后可以显著地对肺癌患者恶性心包积液的复发起到预防的作用。然而，这些化疗药物往往存在一定的心脏毒性，其本身有可能会加重心脏损伤，并且顺铂滴注在临床上也存在操作难度大、不良事件发生率高及对患者的二次损失的严重问题，导致临床应用困难。其他的如EGFR抑制剂等靶向药物相比化疗药物，毒性较小，更有针对性，但是研究发现，其同样也有明显的心脏毒性存在。
复方丹参片由丹参、三七、冰片三味中药组成，具有活血化瘀、理气止痛的功效，主治冠心病、心绞痛等，在临床广泛应用。但是目前还没有将其应用于肺癌，尤其是肺癌合并心脏病的相关研究报道，更没有关于其能改善肺癌合并心脏病患心功能，防治心衰的报道。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种组合物在制备预防和/或治疗肺癌心脏病的药物中的用途，所述组合物是以丹参、三七和冰片为原料药，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明所述肺癌心脏病指肺癌引起的心脏病，包括原来已有的心脏病在肺癌治疗过程中出现病情进行性加重的情况。经过发明人研究，肺癌引发的心脏病与普通心脏病不同，主要原因在于肺癌细胞转移到心包上，可引起心包积液，进而导致恶性心律失常，心力衰竭等，导致采用传统心脏病治疗药物对其进行治疗的效果不佳，患者存活时间均十分短暂，临床上治疗棘手，疗效很差。
进一步地，所述药物具有改善肺癌心脏病的心脏功能的作用。
更进一步地，所述药物具有增加左心室射血分数和左心室短轴缩短率的作用。
更进一步地，所述药物具有降低左心室收缩末期内径和左心输出量的作用。
更进一步地，所述药物具有降低右心游离壁厚度、右心舒张末期内径、右心室搏出量和右心输出量的作用。
更进一步地，所述药物是防治肺癌引发心衰的药物。
进一步地，所述组合物中丹参、三七和冰片的质量比为400~500：140~145：5~10。
进一步地，所述组合物中丹参、三七和冰片的质量比为450：141：8
进一步地，所述制剂为复方丹参片。
更进一步地，所述复方丹参片含丹参酮ⅡA为0.20-0.80 mg/片，丹酚酸B为5.0-9.0mg/片，三七总皂苷为5.0-13.0mg/片，优选含丹参酮ⅡA为0.30-0.70mg/片，丹酚酸B为6.0-8.0 mg/片，三七总皂苷为8.0-12.0mg/片。
本发明复方丹参片在制备预防和/或治疗肺癌心脏病的药物中的用途，以乌拉坦和苯并芘构建的肺癌心脏病模型实验，确定复方丹参片通过增加左心室射血分数和左心室短轴缩短率，降低左心室收缩末期内径和左心输出量，以及降低右心游离壁厚度、右心舒张末期内径、右心室搏出量和右心输出量，从而改善肺癌心脏病小鼠的心脏功能。在众多治疗心脏相关疾病的药物针对肺癌心脏病的心功能效果差的情况下，复方丹参片改善心功能的效果与目前临床普遍使用的沙库巴曲缬沙坦相当，取得了预料不到的疗效，具有广阔的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1丹参酮ⅡA对照品色谱图
图2复方丹参片样品色谱图
图3 丹酚酸B对照品色谱图
图4 复方丹参片样品色谱图
图5三七皂苷类对照品色谱图
图6复方丹参片样品色谱图
图7 研究路线图
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备和试剂均为已知产品，通过购买市售产品获得。其中，复方丹参片为广州白云山和记黄埔中药有限公司生产，丹参、三七和冰片的质量比为450：141：8，丹参酮ⅡA含量为0.3-0.7 mg/片，丹酚酸B含量为6.0-8.0mg/片，三七总皂苷含量为8.0 -12.0mg/片。
按照广州白云山和记黄埔中药有限公司的复方丹参片内控质量标准记载方法检测共五批，典型色谱图见图1~6，含量结果如下：
| 批次 | 丹参酮IIA | 丹酚酸B | 三七总皂苷 |
| B22A035 | 0.62 | 6.9 | 8.5 |
| F22A011 | 0.41 | 7.7 | 9.1 |
| A22A029 | 0.37 | 6.7 | 11.2 |
| C23A005 | 0.31 | 6.3 | 9.3 |
| D23A012 | 0.37 | 7.0 | 8.3 |
内控质量标准记载的具体检测方法为：
1、丹参 丹参酮IIA
1.1色谱条件与系统适用性试验
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（73∶27）为流动相；检测波长为270nm。理论板数按丹参酮ⅡA峰计算应不低于2000。
1.2 对照品溶液的制备
取丹参酮ⅡA对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得。
1.3 供试品溶液的制备
取复方丹参片10片，糖衣片除去糖衣，精密称定，研细，取约1g，精密称定，置具塞棕色瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理（功率250W，频率33kHz）15分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，置棕色瓶中，即得。
1.4 测定法
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。
2 丹参 丹酚酸B
2.1色谱条件与系统适用性试验
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-甲酸-水（10∶30∶1∶59）为流动相；检测波长为286nm。理论板数按丹酚酸B峰计算应不低于4000。
2.2对照品溶液的制备
取丹酚酸B对照品适量，精密称定，加水制成每1ml含60μg的溶液，即得。
2.3 供试品溶液的制备
取复方丹参片10片，糖衣片除去糖衣，精密称定，研细，取0.15g，精密称定，置50ml量瓶中，加水适量，超声处理（功率300W，频率50kHz）30分钟，放冷，加水至刻度，摇匀，离心，取上清液，即得。
2.4测定法
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。
3、三七总皂苷
3.1色谱条件与系统适用性试验
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈为流动相A，以水溶液为流动相B，按如下条件进行梯度洗脱；流速为每分钟1ml；柱温为25℃；检测波长为203nm。理论板数按人参皂苷Rg1峰计算应不低于6000。
梯度洗脱条件：
| 时间（分钟） | 流动相A（%） | 流动相B（%） |
| 0～20 | 20 | 80 |
| 20～45 | 20→46 | 80→54 |
| 45～55 | 46→55 | 54→45 |
| 55～60 | 55→90 | 45→10 |
3.2 对照品溶液的制备
取人参皂苷Rg1对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得。
3.3 供试品溶液的制备
取复方丹参片10片，除去包衣，精密称定，研细，取约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%甲醇50ml，密塞，称定重量，超声处理（功率250W，频率33kHz）60分钟，放冷，再称定重量，用70%甲醇补足损失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
3.4 测定法
分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定。以人参皂苷Rg1为参照，以其相对应的峰为S峰，计算人参皂苷Rg1、三七皂苷R1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的相对保留时间，其相对保留时间应在规定值的±10%范围之内。相对保留时间及校正因子如下：
| 待测成分（峰） | 相对保留时间 | 校正因子 |
| 三七皂苷R1 | 0.75 | 1.05 |
| 人参皂苷Rg1 | 1.00 | 1.00 |
| 人参皂苷Re | 1.02 | 1.00 |
| 人参皂苷Rb1 | 1.39 | 1.50 |
| 人参皂苷Rd | 1.52 | 1.57 |
以人参皂苷Rg1对照品的峰面积为对照，分别乘以校正因子，计算三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的含量。
以下实施例中所用复方丹参片为上述F22A011批次。
实施例1复方丹参片在治疗肺癌心脏病的应用
1.实验试剂
乌拉坦（美国sigma公司）；苯并芘（上海源叶生物科技有限公司）；复方丹参片（白云山和记黄埔中药有限公司）；沙库巴曲缬沙坦（北京诺华制药有限公司）；地高辛片（成都倍特得诺药业有限公司）；琥珀酸美托洛尔片（阿斯利康制药有限公司）；生理盐水（四川科伦药业有限公司）。
实验动物与分组
实验分组：8周龄的SPF级Balb/c小鼠购于广东省动物实验中心，共75只，分为5组，每组15只，分别为：1.空白对照组；2. 模型组；3. 复方丹参片低剂量（0.4 g/kg）组；4. 复方丹参片高剂量（1.6 g/kg）组；5. 沙库巴曲缬沙坦组（60 mg/kg）；6. 地高辛组（口服0.1mg/kg）；7. 琥珀酸美托洛尔（口服20 mg/kg）组。
实验设备
超纯水机（广州飞迪生物科技有限公司）；电子天平（德国 BP2215）；高分辨率小动物超声成像系统（加拿大的 VisualSonics 公司）。
实验方法
4.1小鼠肺癌心脏病模型的制备
SPF级Balb/c小鼠饲养于温度20-26℃，相对湿度为40%-70%，明暗交替12/12小时的SPF级环境，可自由饮水和摄食。给予乌拉坦溶液（生理盐水为溶剂）和苯并芘溶液（玉米油为溶剂），按照1 g/kg的剂量腹腔注射乌拉坦溶液，每周1次，连续4周，按照50 mg/kg的剂量灌胃（i.g.）苯并芘溶液，每周2次，连续8周。空白对照组小鼠于相同的方法和时间给予等量的生理盐水以及玉米油。给药后10周计算肺肿瘤个数、测量肺肿瘤大小并检测心脏功能评估肺癌心脏病小鼠模型是否构建成功。研究证据表明该方法造模成功率100%。
给药
给药：复方丹参片低剂量（0.4 g/kg）组和复方丹参片高剂量（1.6 g/kg）组小鼠于末次给予乌拉坦后连续灌胃给予对应剂量的复方丹参片，沙库巴曲缬沙坦组小鼠于末次给予乌拉坦后连续灌胃给予60 mg/kg的沙库巴曲缬沙坦，地高辛组小鼠于末次给予乌拉坦后连续灌胃给予0.1 mg/kg的地高辛；琥珀酸美托洛尔组小鼠于末次给予乌拉坦后连续灌胃给予20 mg/kg的琥珀酸美托洛尔，连续灌胃给药10周。
空白对照组和模型组小鼠则灌胃等体积的生理盐水，连续灌胃给药10周。给药结束后每组选择10只进行后续实验。
超声心动图检测小鼠心血管功能变化：
以加拿大的 VisualSonics 公司生产的 Vevo3100 型高分辨率小动物超声成像系统对小鼠心血管功能进行测量。用1%的异氟烷将小鼠麻醉后，取仰卧位，小鼠胸前的毛发脱净，在小鼠胸部涂抹超声波耦合剂，检测小鼠的右心功能（右心游离壁厚度（RVWT）、右心舒张末期内径（RVID;d）、右心室搏出量（RV SV）、右心输出量（RV CO）和左心功能（左心室射血分数（EF）、左心室短轴缩短率（FS）、左心室收缩末期内径（LVID;s）、左心搏出量（LV SV）、左心输出量（LV CO））。
小鼠肺组织中肿瘤个数和体积计算：
心功能检测结束后立即处死各组小鼠，分离完整的肺组织，检测肺组织中肿瘤的个数（肺癌肿瘤结节数）及肿瘤体积。
数据处理
采用SPSS 24.0对所有数据进行统计学分析。数据以mean±SD表示，两组数据间采用t-检验分析，各组间用ANOVA单因素方差分析，P≤0.05者认为有显著性差异。
研究技术路线：
具体见图7
4.7实验结果：
4.7.1复方丹参片对肺癌心脏病小鼠左心功能的影响
结果如表1所示：经乌拉坦+苯并芘造模后，模型组小鼠的左心功能显著损伤，体现在：左心室射血分数（EF%）和左心室短轴缩短率（FS%）明显降低（P＜0.01），左心室收缩末期内径（LVID;s）（P＜0.01）和左心输出量（LV CO）明显升高（P＜0.05）；分别经高剂量的复方丹参片和沙库巴曲缬沙坦治疗后，小鼠的左心功能得到改善，体现在：左心室射血分数（EF%）和左心室短轴缩短率（FS%）明显增加（P＜0.01），左心室收缩末期内径（LVID;s）（P＜0.01）和左心输出量（LV CO）明显降低（P＜0.05）。该证据表明复方丹参片可改善肺癌心脏病小鼠的左心功能。
表1：小鼠的左心功能
| 组别 | 左心室射血分数（EF%） | 左心室短轴缩短率（FS%） | 左心室收缩末期内径（mm）（LVID;s） | 左心搏出量（LV SV） | 左心输出量（ml/min）（LV CO） |
| 空白对照组 | 83.34±4.06 | 61.87±4.99 | 1.40±0.11 | 32.24±1.06 | 13.14±1.10 |
| 模型组 | 66.72±5.39** | 42.69±6.27** | 2.16±0.15** | 34.16±1.78 | 15.51±0.70* |
| 复方丹参片低剂量组 | 66.89±5.69 | 44.35±6.23 | 2.03±0.23 | 33.84±1.28 | 15.35±1.20 |
| 复方丹参片高剂量组 | 77.55±4.00## | 54.47±5.99## | 1.56±0.16## | 33.17±1.55 | 14.09±1.00# |
| 沙库巴曲缬沙坦组 | 77.89±4.95## | 55.09±6.33## | 1.54±0.20## | 32.88±1.62 | 14.21±1.12# |
| 地高辛组 | 63.37±4.53 | 40.95±3.99 | 2.14±0.18 | 34.25±1.57 | 15.37±0.86 |
| 美托洛尔组 | 65.87±6.18 | 43.11±4.15 | 2.02±0.31 | 34.00±1.19 | 14.98±0.93 |
注：** P＜0.01，* P＜0.05与空白对照组相比；## P＜0.01，# P＜0.05与模型组相比。
复方丹参片对肺癌心脏病小鼠右心功能的影响
结果如表2所示：经乌拉坦+苯并芘造模后，模型组小鼠的右心功能显著损伤，体现在：右心游离壁厚度（RVWT）（P＜0.05）、右心舒张末期内径（RVID;d）（P＜0.01）、右心室搏出量（RV SV）（P＜0.05）和右心输出量（RV CO）显著增加（P＜0.01）；分别经高剂量的复方丹参片和沙库巴曲缬沙坦治疗后，小鼠的右心功能得到改善，体现在：右心游离壁厚度（RVWT）（P＜0.05）、右心舒张末期内径（RVID;d）（P＜0.01）、右心室搏出量（RV SV）（P＜0.05）和右心输出量（RV CO）显著降低（P＜0.05）。该证据表明复方丹参片可改善肺癌心脏病小鼠的右心功能。
表2：小鼠的右心功能
| 组别 | 右心游离壁厚度（mm）（RVWT） | 右心舒张末期内径（mm）（RVID;d） | 右心室搏出量（RV SV） | 右心输出量（ml/min）（RV CO） |
| 空白对照组 | 0.6±0.035 | 3.07±0.14 | 29.70±1.22 | 13.10±1.12 |
| 模型组 | 0.664±0.048* | 3.52±0.09** | 31.94±2.36* | 14.86±1.50** |
| 复方丹参片低剂量组 | 0.639±0.031 | 3.46±0.07 | 30.94±1.41 | 14.43±1.81 |
| 复方丹参片高剂量组 | 0.596±0.023# | 3.18±0.12## | 30.01±1.30# | 13.34±0.91# |
| 沙库巴曲缬沙坦组 | 0.601±0.035# | 3.14±0.17## | 29.86±1.20# | 13.23±1.14# |
| 地高辛组 | 0.652±0.059 | 3.54±0.11 | 32.49±2.18 | 15.03±1.02 |
| 美托洛尔组 | 0.646±0.036 | 3.49±0.45 | 31.76±1.93 | 14.92±1.31 |
注：** P＜0.01，* P＜0.05与空白对照组相比；# P＜0.05,## P＜0.01与模型组相比。
复方丹参片对肺癌心脏病小鼠肿瘤的影响
结果如表3所示，经乌拉坦+苯并芘造模后，模型组小鼠的肺组织中可检测出大量的肿瘤（P＜0.01），提示肺癌心脏病模型构建成功。经复方丹参片和沙库巴曲缬沙坦治疗后，小鼠肺组织中肿瘤的个数和肿瘤的体积均无明显变化（P＞0.05），该结果提示：复方丹参片和沙库巴曲缬沙坦对肺癌的治疗无作用。
表3：小鼠肺组织中肿瘤的个数和肿瘤体积
| 组别 | 肿瘤个数 | 肿瘤体积（mm） |
| 空白对照组 | 0.00±0.00 | 0.00±0.00 |
| 模型组 | 6.6±1.07** | 1.54±0.42** |
| 复方丹参片低剂量组 | 6.4±1.07 | 1.55±0.37 |
| 复方丹参片高剂量组 | 6.6±1.17 | 1.52±0.34 |
| 沙库巴曲缬沙坦组 | 6.4±1.07 | 1.51±0.44 |
| 地高辛组 | 6.5±1.51 | 1.50±0.28 |
| 美托洛尔组 | 6.7±1.34 | 1.52±0.32 |
注：** P＜0.01与空白对照组相比。
以上结果高度提示，复方丹参片可改善肺癌心脏病小鼠的心脏功能，但对肺癌无治疗作用，其主要通过心脏保护作用而发挥改善肺癌心脏病小鼠心脏功能的作用。
5、讨论
随着肺癌的进展，人体会出现不同程度的器官衰竭，其中心脏损伤是最受临床关注的问题：肺癌发生和发展过程中会使心脏出现损伤，引起严重的心律失常、心脏电生理传导异常，导致心脏扩大，最终引起心衰。心衰会使患者感到缺氧、胸闷、憋气、呼吸困难，而肺癌本身也会让呼吸功能下降。如果肺癌引发心衰的病情进展控制不住，产生胸水、大体积肺部占位，影响换气，呼吸困难严重，继而会发展成呼吸衰竭，因此，肺癌心脏病患者如果出现了心衰，往往意味着病情进入了终末期，生存期将极大的缩短。本发明复方丹参片通过增加左心室射血分数和左心室短轴缩短率，降低左心室收缩末期内径和左心输出量，以及降低右心游离壁厚度、右心舒张末期内径、右心室搏出量和右心输出量，从而显著改善了肺癌心脏病的心脏功能，避免了肺癌引起心衰病情的发生发展，提高了肺癌心脏病患者的生活质量，并能延长生存期，具有广阔的应用前景。
Claims (10)
1.一种组合物在制备预防和/或治疗肺癌引起的心脏病的药物中的用途，其特征在于：所述组合物是以丹参、三七和冰片为原料药，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物具有改善肺癌引起的心脏病的心脏功能的作用。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述药物具有增加左心室射血分数和左心室短轴缩短率的作用。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述药物具有降低左心室收缩末期内径和左心输出量的作用。
5.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述药物具有降低右心游离壁厚度、右心舒张末期内径、右心室搏出量和右心输出量的作用。
6.根据权利要求1~5任一项所述的用途，其特征在于：所述药物是防治肺癌引发心衰的药物。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述组合物中丹参、三七和冰片的质量比为400~500：140~145：5~10。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述组合物中丹参、三七和冰片的质量比为450：141：8。
9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述制剂为复方丹参片。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述复方丹参片含丹参酮ⅡA为0.20-0.80 mg/片，丹酚酸B为5.0-9.0mg/片，三七总皂苷为5.0-13.0mg/片，优选含丹参酮ⅡA为0.30-0.70mg/片，丹酚酸B为6.0-8.0 mg/片，三七总皂苷为8.0-12.0mg/片。
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|---|---|---|---|---|
| CN1520307A (zh) * | 2000-12-22 | 2004-08-11 | �����ʿ����ҩ�ɷ�����˾ | 一种治疗心绞痛的中药组合物及其制备方法与用途 |
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