RS60139B1

RS60139B1 - 1h-pirolo[2,3-c]piridin-7(6h)-oni i pirazolo[3,4-c]piridin-7(6h)-oni kao inhibitori bet proteina

Info

Publication number: RS60139B1
Application number: RS20200395A
Authority: RS
Inventors: Andrew P Combs; Thomas P Maduskuie Jr; Nikoo Falahatpisheh
Original assignee: Incyte Corp
Priority date: 2014-04-23
Filing date: 2015-04-22
Publication date: 2020-05-29
Also published as: HUE049627T2; IL248415B; DK3674302T3; EA034972B1; EP3134403B1; FI3674302T3; JP6745390B2; SI3134403T1; ES2942723T3; US9957268B2; CR20200231A; PH12016502115B1; US20200377502A1; KR20160145796A; US20240002381A1; AU2015249810A1; US20150307493A1; TWI672301B; RS64231B1; US20200048251A1

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na supstituisane pirolopiridinone i supstituisane pirazolopiridinone koji su inhibitori BET proteina kao što su BRD2, BRD3, BRD4, i BRD-t i korisni su za lečenje bolesti kao što je kancer.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Genomi eukariotskih organizama su visoko organizovani u nukleusu ćelija. DNK je spakovana u hromatin obmotavanjem oko jezgra histonskih proteina što dovodi do obrazovanja nukleozoma. Ovi nukleozomi su dalje zbijeni agregacijom i savijanjem da bi se obrazovala visoko kondenzovana hromatinska struktura. Mogući su opsezi različitih stanja kondenzovanja, i čvrstoća ove strukture se razlikuje tokom ćelijskog ciklusa, pri čemu je najkompaktnija u toku procesa ćelijske deobe. Struktura hromatina igra kritičnu ulogu u regulaciji genske transkripcije regulacijom proteinskog pristupa molekulu DNK. Struktura hromatina je kontrolisana nizom post-translacionih modifikacija histonskih proteina, uglavnom u repovima histona H3 i H4 koji se protežu izvan jezgra strukture nukleozoma. Ove reverzibilne modifikacije uključuju acetilaciju, metilaciju, fosforilaciju, ubikvitinaciju i SUMOilaciju. Ove epigenetičke oznake su pisane i brisane specifičnim enzimima koji modifikuju specifične ostatke u histonskom repu, pri čemu se obrazuje epigenetički kod. Za ove oznake se vezuju drugi proteini nukleusa i ostvaruju izlaze koji su određeni ovom informacijom preko regulacije strukture hromatina i transkripcijom gena. Veći broj dokaza povezuje genetičke promene sa genima koji kodiraju epigenetičke modifikatore i regulatore koji dovode do aberantnih oznaka na histonima u bolestima kao što su neurodegenerativni poremećaji, metaboličke bolesti, zapaljenje i kancer.

[0003] Acetilacija histona je obično povezana sa aktivacijom genske transkripcije, pri čemu modifikacija slabi interaciju između DNK i proteina histona, čime je omogućen veći pristup transkripcione mašinerije molekulu DNK. Specifični proteini se vezuju za acetilovane ostatke lizina unutar histona da bi se "čitao" epigenetički kod. Visoko konzervirani proteinski modul koji se zove bromodomen vezuje se za acetilovane ostatke lizina u histonima i drugim proteinima. U humanom genomu postoji više od 60 proteina koji sadrže bromodomen.

[0004] BET (Bromodomen i Ekstra-Terminalna) familija proteina koji sadrže bromodomen obuhvata 4 proteina (BRD2, BRD3, BRD4 i BRD-t) koje imaju zajedničku konzervisanu strukturnu organizaciju koja sadrži tandemske N-terminalne bromo-domaine koji su sposobni da se vežu za acetilovane ostatke lizina u histonima i drugim proteinima. BRD2, BRD3 i BRD4 su jednako svuda eksprimirani dok je BRDt ograničen na germinativne ćelije. BRD proteini igraju esencijalne, ali ne-preklapajuće uloge u regulaciji genske transkripcije i kontrolisanju ćelijskog rasta. BET proteini su povezani sa velikim proteinskim kompleksima uključujući Medijator, PAFc i super elongacionim kompleksom koji reguliše mnoge aspekte transkripcije gena. Pokazano je da proteini BRD2 i BRD4 ostaju u kompleksu sa hromozomima tokom mitoze i potrebni su za promovisanje transkripcije kritičnih gena uključujući ciklin D i c-Myc koji iniciraju ćelijski ciklus (Mochizuki J Biol. Chem. 2008 283:9040-9048). BRD4 je esencijalan za regrutovanje proteina faktora B elongacionog kompleksa translacije na promotore inducibilnih gena što dovodi do fosforilacije RNK polimeraze II i stimulacije produktivne transkripcije gena i elongacije (Jang et al. Mol. Cell 200519:523-534). U nekim slučajevima, kinazna aktivnost BRD4 može direktno da fosforiliše i aktivira RNK polimerazu II (Devaiah et al. PNAS 2012 109:6927-6932). Ćelije kojima nedostaje BRD4 pokazuju slabiju progresiju kroz ćelijski ciklus. Prijavljeno je da su BRD2 i BRD3 povezani sa histonima zajedno sa genima koji se aktivno transkribuju i mogu da budu uključeni u olakšavanje elongacije transkripcije (Leroy et al, Mol. Cell.200830:51-60). Pored acetilovanih histona, pokazano je da se BET proteini selektivno vezuju za acetilovane transkripcione faktore uključujući RelA podjedinicu NF-kB i GATA1 čime direktno regulišu transkripcionu aktivnost ovih proteina za kontrolu ekspresije gena koji su uključeni u zapaljenje i hematopoetsku diferencijaciju (Huang et al, Mol. Cell. Biol.200929:1375-1387; Lamonica Proc. Nat. Acad. Sci.2011108:E159-168).

[0005] Rekurentna translokacija uključujući NUT (nuklearni protein u testisima) sa BRD3 ili BRD4 da bi se obrazovao novi fuzioni onkogen, BRD-NUT, je prisutna u visoko malignom obliku neoplazije epitela (French et al, Cancer Research 2003 63:304-307; French et al, Journal of Clinical Oncology 2004 22:4135-4139). Selektivna ablacija ovog onkogena uspostavlja normalnu ćelijsku diferencijaciju i vrši reverziju tumorogenog fenotipa (Filippakopoulos et al, Nature 2010468:1068-1073). Pokazano je da genetičko uklanjanje (eng. knockdown) BRD2, BRD3 i BRD4 slabi rast i vijabilnost širokog opsega hematoloških i solidnih tumorskih ćelija (Zuber et al, Nature 2011478:524-528; Delmore et al, Cell 2011 146:904-917). Osim uloge u kanceru, BET proteini regulišu zapaljenske odgovore na izazov bakterijama, i BRD2 hipomorfni mišji model je pokazao dramatično niže nivoe zapaljenskih citokina i zaštitu od dijabetesa indukovanog gojaznošću (Wang et al Biochem J.2009425:71-83; Belkina et al. J. Immunol 2013). Pored toga, neki virusi koriste ove BET proteine da bi prikačili svoje genome za hromatin ćelije domaćina, kao deo procesa virusne replikacije ili koriste BET proteine da bi olakšali transkripciju i represiju virusnih gena (You et al, Cell 2004117:349-60; Zhu et al, Cell Reports 2012 2:807-816).

[0006] WO 2013/097601 A1 i WO 2013/097052 A1 opisuju jedinjenja koja su BET inhibitori.

[0007] U skladu sa tim, postoji potreba za jedinjenjima koja moduliraju aktivnost familije BET proteina, uključujući BRD2, BRD3, i BRD4, koji mogu da se koriste za lečenje bolesti koje su povezane sa BET proteinom kao što je kancer. Jedinjenja iz pronalaska pomažu da se zadovolji ova potreba.

SUŠTINA PRONALASKA

[0008] Predmetni pronalazak se odnosi na, između ostalog, inhibitor BET proteina, gde je inhibitor jedinjenje Formule I:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su varijable definisane u patentnim zahtevima.

[0009] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bar jedan farmaceutski prihvatljvi nosač.

[0010] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja koje je povezano sa BET proteinom, kao što je definisano u patentnim zahtevima.

DETALJNI OPIS

[0011] Predmetni pronalazak se odnosi, između ostalog, na inhibitor BET proteina, pri čemu je inhibitor jedinjenje Formule I:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:

8 9

X je C=O ili CR R ;

10

Y je O ili NR ;

Z je CH ili N;

R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, Cy1 , CN, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)ORa1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , C(=NRe1)Rb1 , C(=NRe1)NRc1Rd1 , NRc1C(=NRe1)NRc1R<d1>NRc1S(ORb1 , c1 b1 c1 c1 d1<b1>c1 d1 b1 c1 d1

NR S(O2R , NR S(O2NR R , S(O)R S(O)NR R , S(O)2R , i S(O)2NR R ; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između RA;

ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju C3-10cikloalkilnu grupu ili 4-10 članu heterocikloalkilnu grupu, svaka opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između RA;

<3>R je H ili C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, Cy, a2 a2 b2 c2 d2 a2 b2 c2 d2 e2 c2 d2 CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C(O)Rb2 , NRC2C(O)ORa2 , NRc2C(O)NRc2Rd2 , NRc2S(O)Rb2 , NRc2S(O)2Rb2 , NRc2S(O) )Rb2 , S(O)NRc2Rd

2NRc2Rd2 , S(O 2 , S(O)2Rb2 , i S(O) NRc2

2Rd2

;

R<4>je H;

R<5>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, Cy2 , CN, NO2, ORa4 , SRa4 , C(O)Rb4 , C(O)NRc4Rd4 , a4 b4 c4<d4>c4 d4 c4 b4 c4<a4>c4 c4 d4 e4 b4 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 c4 b4 c4 b4 c4 c4 d4 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)Rb4 , S(O)NRc4Rd4 , S(O) b4 c4

2R , ili S(O)2NR Rd4; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između RB;

R<6>je H;

R<7>je C1-4alkil;

<8 9>R i R su svaki H;

<10>R je H;

svaki R<A>je nezavisno izabran između Cy1 , halo, CN, NO2, ORa1 , SRa1 , C(O)Rb1 , C(O)NRc1Rd1 , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , C(=NRe1)NRc1Rd1 , NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)ORa1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , NRc1S(O)Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O)2Rb1 , i c1 d1 S(O)2NR R ;

2 a4 a4 b4 c4 d4 a4 svaki R je nezavisno izabran između Cy , halo, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b4 c4 d4 e4 c4 d4 c4 e4 c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 a4 OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NRc4C(O)NRc4Rd4 , NRc4S(O)Rb4 , NRc4S(O) d4 b4

2Rb4 , NRc4S(O)2NRc4R , S(O)Rb4 , S(O)NRc4Rd4 , S(O)2R , i S(O)2NRc4Rd4;

svaki Cy je nezavisno izabran između C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, i 4-10 članog heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izbranih C

između R;

<C>svaki R je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10a2 a2 b2 c2 d2 cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)ORa2 , OC(O)Rb2 , OC(O)NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C(O)Rb2 , NRc2C(O)ORa2 , NRc2C(O)NRc2Rd2 , C(=NRe2)Rb2 , C(=NRe2)NRc2Rd2 , NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2 , NRc2S(O)Rb2 , NRc2S(O)2Rb2 , NRc2S(O)2NRc2Rd2 , S(O)Rb2 , S(O)NRc2Rd2 , S(O) 2

2Rb , i S(O)2NRc2Rd2; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10 cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, a2 a2 b2 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, CN, OR , SR , C(O)R , c2 d2 a2 b2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2

C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR<a2>, NRc2C(O)NRc2Rd2 , C(=NRe2)Rb2 , C(=NRe2)NRc2Rd2 , NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2 , NRc2S(O)Rb2 , NRc2S(O)2Rb2 , NRc2S(O)2NRc2Rd2 , S(O)kb2 , S(O)NRc2Rd2 , S(O)2Rb2 , i S(O)2NRc2Rd2;

svaki Cy<1>je nezavisno izabran između C6-10 aril, C3-10 cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, i 4-10 članog heterocikloalkila, svaki je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih D

između R; svaki R<D>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-a1 a1 b110aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, CN, OR , SR , C(O)R , c1 d1

C(O)NR R , C(O)ORa1 , OC(O)Rb1 , OC(O)NRc1Rd1 , NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1 , NRc1C(O)ORa1 , NRc1C(O)NRc1Rd1 , C(=NRe1)Rb1 , C(=NRe1)NRc1Rd1 , NRc1C(=NRe1)NRc1R<d1>NRc1S(O)Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O) b1

2R , i S(O) 1

2NRcRd1; gde pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-

10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, a1 a1 b1 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, CN, OR , SR , C(O)R , c1 d1 a1 b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NRe1)Rb1 ,C(=NRe1)NRc1Rd1 , NRc1C(=NRe1)NRc1R<d1>NRc1S(O)Rb1 , NRc1S(O)2Rb1 , NRc1S(O)2NRc1Rd1 , S(O)Rb1 , S(O)NRc1Rd1 , S(O) 1

2Rb1 , i S(O)2NRcRd1;

svaki Cy<2>je nezavisno izabran između C6-10 aril, C3-10 cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, i 4-10 članog heterocikloalkila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno E

izabranih između R; svaki R<E>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6a4 a4 haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, OR , SR , b4

C(O)R , C(O)NRc4Rd4 , C(O)ORa4 , OC(O)Rb4 , OC(O)NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4 , NRc4C(O)NRc4Rd4 ,

C(=NRe4)Rb4 , C(=NRe4)NRc4Rd4 , NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4 , NRc4S(O)Rb4 , NRc4S(O)2Rb4 , NRc4S(O)2NRc4Rd4 , b4 c4 d4 b4 c4 d4

S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , i S(O)2NR R ; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki nezavisno supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C 4

1-4alkil, C1-4haloalkil, CN, ORa , SRa4 , C(O)Rba , C(O)NRc4Rd4 , C(O)ORa4 , OC(O)Rb4 , OC(O)NRc4Rd4 , NRc4Rd4 , NRc4C(O)Rb4 , NRc4C(O)ORa4 , NRc4C(O)NRc4Rd4 , C(=NRe4)Rb4 , C(=NRe4)NRc4Rd4 , NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4 , NRc4S(O)Rb4 , NRc4S(O)2Rb4 , NRc4S(O) 4

2NRc4R<d>4 , S(O)Rb , S(O)NRc4Rd4 , S(O)2Rb4 , i S(O)2NRc4Rd4;

a1 b1 c1<d1>svaki R , R , R , i R je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, pri čemi pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-

10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabrani između C1-4alkil, a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5<d5>c5 d5 C1-4haloalkil, halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 e5 c5 d5

NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5 , S(O)Rb5 , S(O)NRc5Rd5 , S(O) b5

2R , NRc5S(O) 5

2Rb5 , NRc5S(O)2NRc5Rd , i S(O)2NRc5Rd5;

ili bilo koji R<c1>i R<d1>zajedno sa N atomom za koga su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6 alkil, C3-7 cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c5 c5 d5 c5 a5

NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NRe5)NRc5Rd5 , NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5 , S(O)Rb5 , S(O)NRc5Rd5 , S(O)2Rb5 , NRc5S(O)2Rb5 , NRc5S(O)2NRc5Rd5 , i S(O)2NRc5Rd5 , gde pomenuti C1-6 alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 nezavisno izabranih između halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c5 d5 c5 d5

OC(O)NR R , NR R , NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>d5 c5 d5<5>c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5

)NR<c5>R<d5>, S(O)R, S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , i S(O)2NR R ;

svaki Ra2 , Rb2 , Rc2 , i R<d2>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4 alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, ORa5 , SRa5 , C(O)Rb5 , C(O)NRc5Rd5 , C(O)ORa5 , OC(O)Rb5 , OC(O)NRc5Rd5 , NRc5Rd5 , NRc5C(O)Rb5 , NRc5C(O)NRc5Rd5 , NRc5C(O)ORa5 , C(=NRe5)NRc5Rd5 , NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5 , S(O)Rb5 ,

5 d5

S(O)NRc5Rd5 , S(O)2Rb5 , NRc5S(O)2Rb5 , NRc5S(O)2NRc5Rd5 c

, i S(O)2NR R ;

<c2 d2>ili bilo koji R i R zajedno sa N atomom za koga su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10aril, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkil, halo, CN, ORa5 , SRa5 , C(O)Rb5 , C(O)NRc5Rd5 , C(O)ORa5 , OC(O)Rb5 , OC(O)NRc5Rd5 , NRc5Rd5 , NRc5C(O)Rb5 , NRc5C(O)NRc5Rd5 , NRc5C(O)ORa5 , C(=NRe5)NRc5Rd5 , NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5 , S(O)Rb5 , S(O)NRc5Rd5 , S(O)2Rb5 , c5 c5 d5 c5 d5

NRc5S(O)2Rb5 , NR S(O)2NR R , i S(O)2NR R , pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 nezavisno izabranih između halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c5 d5 c5 d5

OC(O)NR R , NR R , NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(= NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NRc5Rd5 , S(O) d5

2Rb5 , NRc5S(O)2Rb5 , NRc5S(O) c5

2NR Rd5 , i S(O)2NRc5R ; svaki Ra4 , Rb4 , Rc4 , i R<d4>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil,C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4 alkil, C1-4 b5 c5 d5 c5 d5 haloalkil, halo, CN, ORa5 , SRa5 , C(O)Rb5 , C(O)NRc5Rd5 , C(O)ORa5 , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 e5 c5 d5 c5 e5 c5 d5 b5 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5

S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , i S(O)2NR R ;

ili bilo koji R<c4>i R<d4>zajedno sa N atomom sa kojim su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6 alkil, C3-7 cikloalkil, 4-7 članog heterocikloalkila, C6-10arila, 5-6 članog heteroarila, C1-6haloalkila, a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c5 c5 d5 c5 a5

NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NRe5)NRc5Rd5 , NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5 , S(O)Rb5 , S(O)NRc5Rd5 , S(O)2Rb5 , NRc5S(O)2Rb5 , NRc5S(O)2NRc5Rd5 , i S(O)2NRc5Rd5 , pri čemu pomenuti C1-6 alkil, C3-7 cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, ORa5 , SRa5 , C(O)Rb5 , C(O)NRc5Rd5 , C(O)ORa5 , OC(O)Rb5 , OC(O)NRc5Rd5 , NRc5Rd5 , NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5d5>R<c5>, NR<a5>C(O)OR<e5>, C(= NR)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5

)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , i S(O)2NR R ;

svaki Ra5 , Rb5 , Rc5 , i R<d5>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-

4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi;

<c5 d5>ili bilo koji R i R zajedno sa N atomom sa kojim su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C e1

1-4haloalkoksi; i svaki R , Re2 , Re4 , i R<e5>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, i CN.

[0012] U nekim izvođenjima, X je C=O.

8 9

[0013] U nekim izvođenjima, X je CRR .

[0014] U nekim izvođenjima, Y je O.

[0015] U nekim izvođenjima, Y je NR10.

[0016] U nekim izvođenjima, Z je CH.

[0017] U nekim izvođenjima, Z je N.

<1 2>1

[0018] U nekim izvođenjima, R i R su svaki nezavisno izabrani između H, C1-6alkil, i Cy , pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između A

R ;

<1 2>ili R i R zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju C3-10cikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između RA .

[0019] U nekim izvođenjima, R1 i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, C1-3 alkil, C6-10 aril, C3-10 cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, pri čemu pomenuti C6-10 aril je opciono supstituisan sa 1 ili 2 halo, i pri čemu pomenuti C1-3alkil je opciono supstituisan sa OH;

<1>2

ili R i R zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju C3-6cikloalkilnu grupu.

1

[0020] U nekim izvođenjima, R i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, metil, etil, propil, ciklopropil, ciklopentil, piran-4-il, fenil, piridin-2-il, 2-hloro-4-fenil, i 2-hidroksietil.

[0021] U nekim izvođenjima, R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil.

<1>2

[0022] U nekim izvođenjima, jedan od R i R je H i drugi nije H.

[0023] U nekim izvođenjima, R<1>i R<2>su svaki C1-6alkil.

[0024] U nekim izvođenjima, R<1>i R<2>su svaki metil.

[0025] U nekim izvođenjima, R<3>je H ili C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između Cy, C(=O)NRc2Rd2 , i C(=O)ORa2.

[0026] U nekim izvođenjima, R<3>je H, metil, etil, ili propil, pri čemu pomenuti metil je opciono supstituisan sa ciklopropil, piridinil, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH(4-metilpiperazin-1-il), ili -C(=O)OH.

[0027] U nekim izvođenjima, R<3>je metil.

[0028] U nekim izvođenjima, R<4>je H.

[0029] U nekim izvođenjima, R<5>je H, C1-6alkil, Cy2 , CN, NO2, ORa4 , C(O)Rb4 , C(O)NRc4Rd4 , S(O)2Rb4 , ili S(O)2NRc4Rd4; pri čemu pomenuti C1-6 alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između RB .

[0030] U nekim izvođenjima, R<5>je H, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 2-furil, CN, NO2, metoksi, -C(= O)NH2, -C(=O)NH(CH), -C(=O)N(C)H, -C(=O)-(morfolin-4-il),-C(=O,)CH-CH OH, -CHOCH, -CHNH, CH2NHSO2(CH2CH3), -CH2NHC(=O)CH3, -CH(OH)CH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-(izopropil), SO2N(CH3)2, -SO2NH(CH3), -SO2-NH(izopropil), ili -SO2-(piperidin-1-il).

[0031] U nekim izvođenjima, R<5>je S(O)2Rb4.

[0032] U nekim izvođenjima, R<6>je H.

<7>[0033] U nekim izvođenjima, R je C1-4alkil.

<7>[0034] U nekim izvođenjima, R je metil.

<8 9>[0035] U nekim izvođenjima, R i R su svaki H.

[0036] U nekim izvođenjima, R<10>je H.

[0037] U nekim izvođenjima, jedinjenje iz pronalaska je Formule IIa:

[0038] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, Z je CH.

[0039] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, Z je N.

[0040] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, R<1>i R<2>su svaki nezavisno 1

izabrani između H, C1-6alkil, i Cy , pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između RA;

ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju C3-6 cikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između RA .

[0041] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, C1-3alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, i 4-10 članog heterocikloalkila, pri čemu pomenuti C6-10aril je opciono supstituisan sa 1 ili 2 halo, i gde pomenuti C1-

3alkil je opciono supstituisan sa OH; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju C3-6cikloalkilnu grupu.

[0042] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, metil, etil, propil, ciklopropil, ciklopentil, piran-4-il, fenil, piridin-2-il, 2-hloro-4-fenil, i 2-hidroksietil.

[0043] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil.

[0044] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju ciklopropil.

[0045] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, jedan od R<1>i R<2>je H i drugi nije H.

[0046] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, R<1>i R<2>su svaki C1-6alkil.

[0047] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, R<1>i R<2>su svaki metil.

[0048] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, R<3>je H ili C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između Cy, C(=O)NRc2Rd2 , i C(=O)ORa2.

[0049] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, R<3>je H, metil, etil, ili propil, pri čemu pomenuti metil je opciono supstituisan sa ciklopropil, piridinil, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH(4-metilpiperazin-1-il), ili -C(=O)OH.

[0050] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, R<3>je metil.

[0051] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, R<3>je etil.

[0052] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, R<5>je H, C1-6 alkil, Cy2 , CN, NO2, ORa4 , C(O)Rb4 , C(O)NRc4Rd4 , S(O)2Rb4 , ili S(O)2NRc4Rd4; pri čemu pomenuti C1-6 alkil je opciono B

supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između R .

[0053] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, R<5>je H, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 2-furil, CN, NO2, metoksi, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)-(morfolin-4-il),-C(=O)CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHSO2(CH2CH3), -CH2NHC(=O)CH3, -CH(OH)CH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-(izopropil), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CH3), -SO2-NH(izopropil), ili -SO2-(piperidin-1-il).

[0054] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, R<5>je S(O) 4

2Rb

[0055] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, R<5>je S(O)2CH3.

[0056] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, R<5>je S(O)2CH2CH3.

[0057] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, R<5>je -C(=O)NH2.

[0058] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, R5je -CH2OCH3.

[0059] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIa, R<7>je metil.

[0060] U nekim izvođenjima, jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIb:

1

[0061] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIb, Z je CH.

[0062] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIb, Z je N.

[0063] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIb, R<1>i R<2>su svaki nezavisno 1

izabrani između H, C1-6alkil, i Cy , gde pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5

A

supstituenata nezavisno izabranih između R ;

<1>2

ili R i R zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju C3-10cikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između RA .

[0064] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIb, R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, C1-3 alkil, C6-10 aril, C3-10 cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, i 4-10 članog heterocikloalkila, pri čemu pomenuti C6-10aril je opciono supstituisan sa 1 ili 2 halo, i pri čemu pomenuti C<1 2>

1-3alkil je opciono supstituisan sa OH; ili R i R zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju C3-6cikloalkilnu grupu.

[0065] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIb, R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, metil, etil, propil, ciklopropil, ciklopentil, piran-4-il, fenil, piridin-2-il, 2-hloro-4-fenil, i 2-hidroksietil.

[0066] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIb, R<1>i R<2>zajedno sa kojim su vezani obrazuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil.

<1>2

[0067] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIb, R i R zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju ciklopropil.

[0068] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIb, jedan od R<1>i R<2>je H i drugi nije H.

[0069] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIb, R<1>i R<2>su svaki C1-6alkil.

[0070] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIb, R<1>i R<2>su svaki metil.

3

[0071] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIb, R je H ili C1-6alkil.

[0072] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIb, R<3>je H ili metil.

[0073] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIb, R<5>je H ili S(O)2Rb4.

[0074] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIb, R<5>je H ili -SO2CH3.

[0075] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIb, R<5>je H ili -SO2CH2CH3.

[0076] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIb, R<7>je metil.

[0077] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIb, R<10>je H.

[0078] U nekim izvođenjima, jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIIa ili IIIb:

[0079] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIIa ili IIIb, R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, C1-6alkil, i Cy1 , gde pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4,

A

ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između R ;

[0080] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIIa ili IIIb, R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, C1-3 alkil, C6-10 aril, C3-10 cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, gde pomenuti C6-10aril je opciono supstituisan sa 1 ili 2 halo, i gde pomenuti C1-3alkil je opciono supstituisan sa OH; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju C3-6cikloalkilnu grupu.

[0081] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIIa ili IIIb, R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, metil, etil, propil, ciklopropil, ciklopentil, piran-4-il, fenil, piridin-2-il, 2-hloro-4-fenil, i 2-hidroksietil.

[0082] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIIa ili IIIb, R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil.

[0083] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIIa ili IIIb, R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju ciklopropil.

[0084] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIIa ili IIIb, jedan od R<1>i R2je H i drugi nije H.

[0085] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIIa ili IIIb, R<1>i R2 su svaki C1-6 alkil.

[0086] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIIa ili IIIb, R<1>i R<2>su svaki metil.

[0087] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIIa ili IIIb, R<3>je H ili C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između Cy, C(=O)NRc2Rd2 , i C(=O)ORa2.

[0088] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIIa ili IIIb, R<3>je H, metil, etil, ili propil, gde pomenuti metil je opciono supstituisan sa ciklopropil, piridinil, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH(4-metilpiperazin-1-il), ili -C(=O)OH.

[0089] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIIa ili IIIb, R<3>je metil.

[0090] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIIa ili IIIb, R<5>je H, C1-6alkil, Cy2 , CN, NO<d>4

2, ORa4 , C(O)Rb4 , C(O)NRc4R , S(O) b4

2R , ili S(O)2NRc4Rd4; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono B

supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između R .

[0091] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIIa ili IIIb, R<5>je H, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 2-furil, CN, NO2, metoksi, -C(= O)NH2, -C(= O)NH(CH3), -C(= O)N(CH3)2, -C(=O)-(morfolin-4-il),-C(=O)CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHSO2(CH2CH3), -CH2NHC(=O)CH3, -CH(OH)CH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-(izopropil), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CH3), -SO2-NH(izopropil), ili -SO2-(piperidin-1-il).

[0092] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIIa ili IIIb, R<5>je S(O)2Rb4.

[0093] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIIa ili IIIb, R<5>je S(O)2CH3.

[0094] U nekim izvođenjima, gde jedinjenje iz pronalaska ima Formulu IIIa ili IIIb, R<5>je S(O)2CH2CH3.

[0095] Podrazumeva se da neke karakteristike ovog pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih izvođenja, mogu takođe da budu obezbeđene kombinovano u jednom izvođenju. Suprotno tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi sažetosti, opisane u kontekstu jednog pronalaska, mogu takođe da budu obezbeđene odvojeno ili u pogodnoj podkombinaciji.

[0096] Kao što se ovde koristi, fraza "opciono supstituisani" znači nesupstituisani ili supstituisani. Kao što se ovde koristi, termin "supstituisani" znači da je atom vodonika uklonjen i zamenjen sa supstituentom. Treba razumeti da je supstitucija na određenom atomu ograničena sa njegovom valencom.

[0097] Kroz deficije, termin "Ci-j" označava opseg koji uključuje krajnje tačke, gde su i i j celi brojevi i navode broj ugljenika. Primeri uključuju C1-4, C1-6, i slično.

[0098] Termin "z-člani" (gde je z ceo broj) obično opisuje broj atoma koji obrazuju prsten u ostatku gde je z broj atoma koji obrazuju prsten. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkilnog

1

prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroarilnog prstena, piridil je primer 6-članog heteroarilnog prstena, i 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen je primer 10-člane cikloalkilne grupe.

[0099] Termin "ugljenik" se odnosi na jedan ili više atoma ugljenika.

[0100] Kao što se ovde koristi, termin "Ci-j alkil," koji se koristi zasebno ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na zasićenu ugljovodoničnu grupu koja može da bude pravog lanca ili razgranata sa i do j ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika ili od 1 do 4 atoma ugljenika, ili od 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri alkil ostataka uključuju, ali nisu ograničeni na, hemijske grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, s-butil, i t-butil.

[0101] Kao što se ovde koristi, termin "Ci-jalkoksi," koji se koristi zasebno ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule -O-alkil, pri čemu alkil grupa ima i do j ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa alkoksi grupe ima 1 do 3 ugljenikovih atoma. Primer alkoksi grupa uključuje metoksi, etoksi, i propoksi (npr., n-proposki i izopropoksi).

[0102] Kao što se ovde koristi, "Ci-jalkenil," koji se koristi zasebno ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na nezasićenu ugljovodoničnu grupu sa jednom ili više dvostrukih ugljenik-ugljenik veza i koja ima i do j ugljenika. U nekim izvođenjima, alkenil ostatak sadrži 2 do 6 ili 2 do 4 atoma ugljenika. Primer alkenil grupa uključuje, ali bez ogrančenja na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sek-butenil, i slično.

[0103] Kao što se ovde koristi, "Ci-jalkinil," koji se koristi zasebno ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na nezasićenu ugljovodoničnu grupu sa jednom ili više trostrukih ugljenik-ugljenik veza i koja ima i do j ugljenika. U nekim izvođenjima, alkinil ostatak sadrži 2 do 6 ili 2 do 4 atoma ugljenika. Primer alkinil grupa uključuje, ali bez ograničenja na, etinil, propin-1-il, propin-2-il, i slično.

[0104] Kao što se ovde koristi, termin "Ci-jalkilamino," koji se koristi zasebno ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -NH(alkil), gde alkil grupa ima i do j atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika. Primer alkilamino grupa uključuje, ali bez ograničenja na, metilamino, etilamino, i propilamino.

[0105] Kao što se ovde koristi, termin "di-Ci-j-alkilamino," koji se koristi zasebno ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -N(alkil)2, gde svaka od dve alkil grupe ima, nezavisno, i do j atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, dialkilamino grupa je -N(C1-4 alkil)2kao što je, na primer, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, ili N-metil-N-propilamino.

[0106] Kao što se ovde koristi, termin "Ci-jalkiltio," koji se koristi zasebno ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -S-alkil, gde alkil grupa ima i do j atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkiltio grupa je C1-4alkiltio kao što je, na primer, metiltio ili etiltio.

[0107] Kao što se ovde koristi, termin "amino," koji se koristi zasebno ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -NH2.

[0108] Kao što se ovde koristi, termin "aril," koji se koristi zasebno ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na monociklični ili policiklični (npr., ima 2 ili više spojenih prstena) aromatični ugljovodonik, kao što je, ali bez ograničenja na, fenil, 1-naftil, 2-naftil, i slično. U nekim izvođenjima, aril je C6-10aril. U nekim izvođenjima, aril grupa je naftalenov prsten ili fenil prsten. U nekim izvođenjima, aril grupa je fenil.

[0109] Kao što se ovde koristi, termin "Ci-jcikloalkil," koji se koristi zasebno ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na ne-aromatični ciklični ugljovodonični ostatak sa i do j atoma ugljenika koji obrazuju prsten, koji opciono mogu da sadrže jednu ili više alkenilenskih grupa (-C=C-) kao deo strukture prstena. Cikloalkilne grupe mogu da uključe mono- ili policiklične (npr., koji imaju 2, 3 ili 4 spojena prstena) sistema prstena. U definiciju cikloalkila su takođe uključeni ostaci koji imaju jedan ili više spojenih aromatičnih prstenova (tj.,, imaju zajednički vezu sa) cikloalkilnim prstenom, na primer, benzo derivati ciklopentana, ciklopentena, cikloheksana, i slično. Jedan ili više atoma ugljenika koji obrazuju prsten cikloalkilne grupe mogu da budu oksidovani da se obrazuju karbonilne veze. U nekim izvođenjima, cikloalkil je C3-10cikloalkil, C3-7cikloalkil, C3-6cikloalkil, ili C5-6cikloalkil. Primeri cikloalkilnih grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, i slično. Dalji primeri cikloalkilnih grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil. Dalji primeri cikloalkilnih grupa uključuju ciklopropil.

[0110] Kao što se ovde koristi, "Ci-jhaloalkoksi," koji se koristi zasebno ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -O-haloalkil sa i do j atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, haloalkoksi grupa je samo fluorovana. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, haloalkoksi grupa je C1-4haloalkoksi. Primer haloalkoksi grupe je OCF3. Dodatni primer haloalkoksi grupe je OCHF2.

[0111] Kao što se ovde koristi, termin "halo," koji se koristi zasebno ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na atom halogena koji je izabran između F, Cl, J ili Br. U nekim izvođenjima, "halo" se odnosi na atom halogena koji je izabran između F, Cl, ili Br. U nekim izvođenjima, halo supstituent je F.

[0112] Kao što se ovde koristi, termin "Ci-jhaloalkil," koji se koristi zasebno ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na alkil grupu koja ima jedan atom halogena do 2s+1 atoma halogena koji mogu da budu isti ili različiti, gde "s" je broj atoma ugljenika u alkil grupi, pri čemu alkil grupa ima i do j ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, haloalkilna grupa je samo fluorisana. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6 ili 1 do 4 ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, haloalkilna grupa je fluorometil, difluorometil, ili trifluorometil. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je trifluorometil.

[0113] Kao što se ovde koristi, termin "heteroaril," koji se koristi zasebno ili u kombinaciji sa drugim terminima se odnosi na, monociklični ili policiklični (npr., ima 2 ili više spojena prstena) aromatični heterociklični ostatak, koji obuhvata atome ugljenika i jedan ili više heteroatoma članova prstena izabranih između azota, sumpora i kiseonika. U drugim izvođenjima, heteroarilna grupa ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma članova prstena. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa ima 1, 2, ili 3 heteroatoma članova prstena. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa ima 1 ili 2 heteroatoma članova prstena. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa ima 1 heteroatom član prstena. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa je 5- do 10-člana ili 5- do 6-člana. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa je 5-člana. U nekim izvođenjima, heteroarilna grupa je 6-člana.

[0114] Kada heteroarilna grupa sadrži više od jednog člana heteroatoma u prstenu, heteroatomi mogu da budu isti ili mogu da se razlikuju. Atomi azota u prstenu(ovima) heteroarilne grupe mogu da budu oksidovani da se dobiju N-oksidi. Primer heteroarilnih grupa uključuje, ali nije ograničen na, piridin, pirimidin, pirazin, piridazin, pirol, pirazol, azolil, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, imidazol, furan, tiofen, triazol, tetrazol, tiadiazol, hinolin, izohinolin, indol, benzotiofen, benzofuran, benzizoksazol, imidazo[1, 2-b]tiazol, purin, triazin, i slično.

1

[0115] 5-člani heteroaril je heteroarilna grupa sa pet atoma koji obrazuju prsten gde jedan ili više od atoma koji obrazuju prsten su nezavisno izabrani između N, O, i S. U nekim izvođenjima, 5-člana heteroarilna grupa ima 1, 2, ili 3 člana heteroatoma u prstenu. U nekim izvođenjima, 5-člana heteroarilna grupa ima 1 ili 2 člana heteroatoma u prstenu. U nekim izvođenjima, 5-člana heteroarilna grupa ima 1 član heteroatoma u prstenu. Primer članova koji obrazuju prsten uključuju CH, N, NH, O, i S. Primer petočlanih heteroarilnih prstenova su tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1, 2, 3-triazolil, tetrazolil, 1, 2, 3-tiadiazolil, 1, 2, 3-oksadiazolil, 1, 2, 4-triazolil, 1, 2, 4-tiadiazolil, 1, 2, 4-oksadiazolil, 1, 3, 4-triazolil, 1, 3, 4-tiadiazolil, i 1, 3, 4-oksadiazolil.

[0116] 6-člani heteroaril je heteroarilna grupa sa pet atoma koji obrazuju prsten gde jedan ili više od atoma koji obrazuju prsten je N. U nekim izvođenjima, 6-člana heteroarilna grupa ima 1, 2, ili 3 člana heteroatoma u prstenu. U nekim izvođenjima, 6-člana heteroarilna grupa ima 1 ili 2 člana heteroatoma u prstenu. U nekim izvođenjima, 6-člana heteroarilna grupa ima 1 član heteroatoma u prstenu. Primer članova koji obrazuju prsten uključuju CH i N. Primer šestočlanih prstenova heteroarila su piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil, i piridazinil.

[0117] Kao što se ovde koristi, termin "heterocikloalkil," koji se koristi zasebno ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na ne-aromatični heterociklični sistem prstena, koji može opciono da sadrži jednu ili više nezasićenih veza kao deo strukture prstena, i koji sadrži atome ugljenika i bar jedan član heteroatoma u prstenu nezavisno izabran od azota, sumpora i kiseonika. U nekim izvođenjima, heterocikloalkilna grupa ima 1, 2, 3, ili 4 člana heteroatoma u prstenu. U nekim izvođenjima, heterocikloalkilna grupa ima 1, 2, ili 3 člana heteroatoma u prstenu. U nekim izvođenjima, heterocikloalkilna grupa ima 1 ili 2 člana heteroatoma u prstenu. U nekim izvođenjima, heterocikloalkilna grupa ima 1 član heteroatoma u prstenu. Kada heterocikloalkilna grupa sadrži više od jednog heteroatoma u prstenu, heteroatomi mogu da budu isti ili mogu da se razlikuju. Primer članova koji obrazuju prsten uključuju CH, CH2, C(O), N, NH, O, S, S(O), i S(O)2. Heterocikloalkilne grupe mogu da uključe mono- ili policiklične (npr., koji imaju 2, 3 ili 4 spojena prstena) sisteme prstenova, uključujući spiro sisteme. Takođe uključeni u definiciju heterocikloalkila su ostaci koji imaju jedan ili više spojenih aromatičnih prstena (tj., koji imaju zajedničku vezu sa) ne-aromatičnim prstenom, na primer, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-hinolinom, dihidrobenzofuranom i slično. Atomi ugljenika ili heteroatomi u prstenu(ovima) heterocikloalkilne grupe mogu da se oksiduju da se dobije karbonil, sulfinil, ili sulfonil grupa (ili druga veza dobijena oksidacijom) ili atom azota može da bude kvaternizovan. U nekim izvođenjima, heterocikoalkil je 5- do 10-člani, 4- do 10-člani, 4- do 7-člani, 4-člani, 5-člani, 6-člani, ili 7-člani. Primeri heterocikloalkilnih grupa uključuju 1, 2, 3, 4-tetrahidro-hinolin, dihidrobenzofuran, azetidin, azepan, pirolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, i piran.

[0118] Ovde opisana jedinjenja mogu da budu asimetrična (npr., da imaju jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i diastereoizomeri, su predviđeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu da budu izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Postupci kako se mogu dobiti optički aktivni oblici iz optički inaktivnih polaznih materijala su poznati u oblasti tehnike, kao što je razlaganje racemskih smeša ili stereoselektivnom sintezom. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze, i slično mogu takođe da se nalaze u ovde opisanim jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Opisani su cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja iz predmetnog pronalaska i mogu da se izoluju kao smeša izomera ili u razdvojenim racemskim oblicima.

[0119] Kada jedinjenja iz pronalaska sadrže hiralni centar, jedinjenja mogu da budu bilo koji od mogućih stereoizomera. U jedinjenjima sa jednim hiralnim centrom, stereohemija hiralnog centra može da bude (R) ili (S). U jedinjenjima sa dva hiralna centra, stereohemija hiralnih centara može svaka nezavisno da bude (R) ili (S) tako da konfiguracija hiralnih centara može da bude (R) i (R), (R) i (S); (S) i

1

(R), ili (S) i (S). U jedinjenjima sa tri hiralna centra, stereohemija svakog od tri hiralna centra može svaka nezavisno da bude (R) ili (S) tako da konfiguracija hiralnih centara može da bude (R), (R) i (R); (R), (R) i (S); (R), (S) i (R); (R), (S) i (S); (S), (R) i (R); (S), (R) i (S); (S), (S) i (R); ili (S), (S) i (S).

[0120] Razlaganje racemskih smeša jedinjenja može da se izvede bilo kojim od brojnih postupaka koji su poznati u oblasti tehnike. Primer postupka uključuje frakcionalnu rekristalizaciju korišćenjem kiseline za hiralno razlaganje koja je optički aktivna, organsku kiselinu koja obrazuje so. Pogodna sredstva za razlaganje za postupke frakcionalne rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, bademova kiselina, jabučna kiselina, mlečna kiselina ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline kao što je βkamforsulfonska kiselina. Druga sredstva za razlaganje koja su pogodna za postupke frakcione kristalizacije uključuju stereoizomerno čiste oblike α-metilbenzilamina (npr., S i R oblike, ili diastereoizomerno čiste oblike), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin, 1, 2-diaminocikloheksan, i slično.

[0121] Razlaganje racemskih smeša može takođe da se izvede elucijom na koloni koja je spakovana sa optički aktivnim sredstvom za razlaganje (npr., dinitrobenzoilfenilglicin). Pogodna kompozicija eluicionog rastvarača može da se odredi od strane stručnjaka iz oblasti tehnike.

[0122] Jedinjenja iz pronalaska takođe uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici nastaju kao rezultat premeštanja jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom zajedno sa pratećom migracijom protona. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomernih protonacionih stanja sa istom empirijskom formulom i ukupnim naelektrisanjem. Primer prototropnih tautomera uključuju keton - enolne parove, amid – imidne kisele parove, laktam - laktim parove, amid - imidne kisele parove, enamin - imin parove, i oblike prstena gde proton može da zauzme dva ili više položaja u heterocikličnom sistemu, na primer, 1H- i 3H-imidazol, 1H-, 2H- i 4H- 1, 2, 4-triazol, 1H- i 2H-izoindol, i 1H- i 2H- pirazol. Tautomerni oblici mogu da budu u ekvilibrijumu ili sterno zaključani u jedan oblik odgovarajućom supstitucijom.

[0123] Jedinjenja iz pronalaska takođe mogu da uključe sve izotope atoma koji se pojavljuju u intermedijerima ili finalnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve.

[0124] Termin "jedinjenje" kao što se ovde koristi je namenjen da uključi sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere, i izotope prikazanih struktura. Jedinjenja koja su ovde identifikovana sa imenom ili strukturom kao jedan određeni tautomerni oblik namenjena su da uključe druge tautomerne oblike osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0125] Sva jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu da se nađu zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr., hidrati i solvati) ili mogu da se izoluju.

[0126] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska, ili njihove soli, su u suštini izolovani. Pod "u suštini izolovani" je označeno da je jedinjenja bar parcijalno ili u suštini odvojeno iz okruženja u kome je obrazovano ili detektovano. Parcijalno razdvajanje može da uključi, na primer, kompoziciju obogaćenu jedinjenjem iz pronalaska. Suštinsko razdvajanje može da uključi kompozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili najmanje oko 99% mase jedinjenja iz pronalaska, ili njegove soli. Postupci za izolovanje jedinjenja i njihovih soli su rutinski u oblasti tehnike.

[0127] Fraza "farmaceutski prihvatljiv" je ovde korišćena da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, u okviru zdrave medicinske procene, koji su pogodni za upotrebu

1

u kontaktu sa tkivima humanih bića i životinja bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizika.

[0128] Izrazi, "ambijentalna temperatura" i "sobna temperatura," kao što se ovde koristi, su jasni u oblasti tehnike, i odnose se generalno na temperaturu, npr., temperaturu reakcije, koja je približna temperaturi sobe u kojoj se reakcija izvodi, na primer, temperatura od oko 20 °C do oko 30 °C.

[0129] Predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Kao što se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na derivate prikazanih jedinjenja gde je roditeljsko jedinjenje konvertovano konverzijom postojećeg ostatka kiseline ili baze do njegovog oblika soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili soli organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli ostataka kiselina kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli iz predmetnog pronalaska uključuju konvencionalne ne-toksične soli obrazovanog roditeljskog jedinjenja, na primer, iz ne-toksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli iz predmetnog pronalaska mogu da budu sintetisane iz roditeljskog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli ostatak konvencionalnim hemijskim postupcima. Generalno, takve soli mogu da se dobiju slobodnih oblika kiseline ili baze ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši dva navedena; generalno, ne-vodeni medijum kao što je etar, etil acetat, alkoholi (npr., metanol, etanol, izo-propanol, ili butanol) ili acetonitril (MeCN) su poželjni. Liste pogodnih soli se mogu naći u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, i u Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts:

Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002).

[0130] Ovde mogu da se koriste sledeće skraćenice: AcOH (sirćetna kiselina); Ac2O (acetatni anhidrid); aq. (vodeni); atm. (atmosfera(e)); Bok (t-butoksikarbonil); BOP ((benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat); br (širina); Cbz (karboksibenzil); calc. (izračunato); d (dublet); dd (dublet dubleta); DBU (1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en); DCM (dihlorometan); DIAD (N,N’-diizopropil azidodikarboksilat); DIEA (N,N-diizopropil-etilamin); DIPEA (N,N-diizopropiletilamin); DIBAL (diizobutilaluminijum hidrid); DMF (N,N-dimetilformamid); Et (etil); EtOAc (etil acetat); FCC (fleš hromatografija na koloni); g (gram(i)); h (sat(i)); HATU (N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat); HCl (hlorovodonična kiselina); HPLC (tečna hromatografija visokih performansi); Hz (herc); J (konstanta spajanja); LCMS (tečna hromatografija – masena spektrometrija); LDA (litijum diizopropilamid); m (multiplet); M (molar); mCPBA (3-hloroperoksibenzojeva kiselina); MS (Masena spektrometrija); Me (metil); MeCN (acetonitril); MeOH (metanol); mg (miligram(i)); min. (minut(i)); mL (mililitar(ri)); mmol (milimol(i)); N (normal); nM (nanomolar); NMP (N-metilpirolidinon); NMR (nuklearna magnetna rezonantna spektroskopija); OTf (trifluorometansulfonat); Ph (fenil); pM (pikomolar); RP-HPLC (reverzno fazna tečna hromatografija visokih performansi); s (singlet); t (triplet ili tercijerni); TBS (terc-butildimetilsilil); terc (tercijerni); tt (triplet tripleta); TFA (trifluorosirćetna kiselina); THF (tetrahidrofuran); µg (mikrogram(i)); µL (mikrolitar(ri)); µM (mikromolar); mas % (maseni p).

Sinteza

[0131] Jedinjenja iz pronalaska, uključujući njihove soli, mogu da se dobiju korišćenjem dobro poznatih postupaka i mogu da se sintetišu prema bilo kom od brojnih mogućih sintetičkih načina.

[0132] Reakcije za dobijanje jedinjenja iz pronalaska mogu da se izvedu u pogodnim rastvaračima koji mogu brzo da se izaberu od strane stručnjaka iz oblasti tehnike organske sinteze. Pogodni rastvarači u suštini mogu da budu ne-reaktivni sa polaznim materijalima (reaktantima), intermedijerima, ili proizvodima na temperaturima na kojima se reakcije izvode, npr., temperature koje mogu da budu

1

opsega od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Dana reakcija može da se izvede u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od određenog koraka reakcije, pogodni rastvarači za određen korak reakcije mogu da budu izabrani od strane stručnjaka iz oblasti tehnike.

[0133] Dobijanje jedinjenja iz pronalaska može da uključi zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i uklanjanjem zaštite, i selekcija određenih zaštitnih grupa, može brzo da se odredi od strane stručnjaka iz oblasti tehnike. Hemija zaštitnih grupa može da se pronađe, na primer, u P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006).

[0134] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju kao što je prikazano u Šemi I. Intermedijer (i), gde X<1>je halo, može da bude kuplovan sa (ii), gde M je borna kiselina, estar borne kiseline, ili odgovarajuće supstituisani metal kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzukijevim uslovima ili standardnim Stilovim uslovima (npr., u prisustvu katalizatora paladijuma(0), kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i baze (npr., bikarbonatna ili karbonatna baza) ili standardnim Negišijevim uslovima (npr., u prisustvu katalizatora paladijuma(0), kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), da se dobije zaštićeni derivat (iii). Zaštitne grupe (npr., P je tozil ili SEM) mogu da budu uklonjene pod standardnim uslovima (npr., NaOH za uklanjanje tozilne zaštite i TFA za uklanjanje SEM zaštite) da se dobiju jedinjenja iz pronalaska.

[0135] Alternativno, X<1>halo grupa (i) može da bude konvertovana u odgovarajući supstituisani metal 1 (iv) (npr., M je B(OH)2, Sn(Bu)4, ili Zn) i nakon toga je kuplovan sa heterocikličnim halogenidom (v) (X je halo) pod standardnim Suzukijevim uslovima ili standardnim Stilovim uslovima (npr., u prisustvu katalizatora paladijuma(0), kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i baza (npr., bikarbonatna ili karbonatna baza) ili standardnim Negišijevim uslovima (npr., u prisustvu katalizatora paladijuma(0), kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), da se dobije zaštićeni derivat (iii) kome zaštita može da se ukloni da se dobiju jedinjenja iz pronalaska.

Šema I

1

[0136] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju kao što je opisano na Šemi II. Nitro-fenol (i) može da se halogenuje sa pogodnim reagensima, kao što su N-hlorosukcinimid, N-bromosukcinimid, Br2ili N-jodosukcinimid da se dobije halogenid gde je X<1>= Cl, Br ili I, i naknadna redukcija nitro grupe pod standardnim uslovima (npr., Fe ili Zn) može da da amino intermedijer (ii). Alkilacija (ii) sa X2C(=O)C(R1R2)-Br (iii), gde X<2>je C1-4alkoksi kao što je etoksi, upotrebom standardnih uslova alkilacije može da da etar koji može da ciklizuje u mestu ili nakon zagrevanja da se dobije biciklični derivat (iv).

1 2

Alternativno, acilacija amina (ii) sa BrC=OCR R -Br (iii) pod standardnim uslovima acilacije može da da amid koji može da ciklizuje u mestu ili nakon zagrevanja da se dobije biciklični derivat (iv). Posle opcionog koraka N-alkilacije da se uvede R3 , jedinjenja (iv) mogu da se kupluju sa intermedijerima (v), gde M je boronska kiselina, boronski estar, ili odgovarajući supstituisani metal kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzukijevim uslovima ili standardnim Stilovim uslovima kao što je gore pomenuto da se dobije zaštićeni derivat (vi). Alternativno, uvođenje R<3>pomoću alkilovanja može da se izvede posle 3 1 obrazovanja derivata (vi). Na primer, piridon (vi) može da se alkiluje reagovanjem sa R -X , gde je X<1>= halo (Br, Cl, ili J), i baza, kao što je trietilamin, NaH ili Na2CO3, i zatim uklanjanja zaštitne grupe pod standardnim uslovima uslovima (npr., NaOH za uklanjanje tozilne zaštitne grupe i TFA za uklanjanje SEM zaštitne grupe) da se dobiju jedinjenja iz pronalaska (vii).

[0137] Opciono, redukcija karbonila iz (iv) sa redukujućim sredstvom, kao što je boran, koju prati alkilacija sa R3-X<1>i bazom može da da jedinjenja iz pronalaska (ix). Ova jedinjenja mogu da budu kupolovana sa (v) pod standardnim Suzukijevim uslovima ili standardnim Stilovim uslovima da se dobije zaštićeni derivat kome nakon toga može da se ukloni zaštita pod standardnim uslovima da se dobiju jedinjenja iz pronalaska (viii).

Šema II

2

[0138] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju kao što je opisano na Šemi III. Nitro jedinjenje (i) može da bude halogenovano sa pogodnim reagensima, kao što su N-hlorosukcinimid, N-bromosukcinimid ili Br<1>

2ili N-jodosukcinimid da se dobije halogenid gde je X = Cl, Br ili J. Reakcija nitro-1 2<1 1>10 halogenida (ii) sa estrom (iii), kao što je RO2CCR R -Y (gde je R C1-4alkil i Y je OH ili NR ), može da da derivat nitro-intermedijera koji nakon redukcije nitro grupe pod standardnim uslovima (npr., Fe ili Zn) može da da odgovarajući amin koji zatim može da ciklizuje u mestu ili nakon zagrevanja da se dobije biciklični derivat (iv). Intermedijer (iv) može da bude kuplovan sa (v), gde je M boronska kiselina, boronski estar ili odgovarajuće supstituisani metal kao što je Sn(Bu)4ili Zn, pod standardnim Suzukijevim uslovima ili standardnim Stilovim uslovima da se dobije zaštićeni derivat (vi). Piridon (vi) može da bude alkilovan reagovanjem sa R3-X<1>gde je X<1>= Br, Cl, ili J i baza, kao što je trietilamin, NaH ili Na2CO3. Zatim može da se izvede uklanjanje zaštite pod standardnim uslovima da bi se dobila jedinjenja iz pronalaska (vii).

[0139] Opciono, jedinjenje (iv) može prvo da se alkiluje sa R3-X1 , nakog čega se kupluje sa (v), pod standardnim Suzukijevim uslovima ili standardnim Stilovim uslovima da se dobije zaštićeni derivat (vi). Nakon toga može da se izvede uklanjanje zaštite pod standardnim uslovima da se dobiju jedinjenja iz pronalaska (vii). Redukcija karbonila (vii) sa redukujućim sredstvom, kao što je boran, može da obezbedi jedinjenja iz pronalaska (viii).

Šema III

[0140] Intermedijeri za dobijanje jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju kao što je prikazano na Šemi IV. Tiofenol (i) može da se alkiluje sa Rb4X<1>(gde je X<1>= Br, Cl, ili J) i bazom, kao što je trietilamin, NaH ili Na2CO3) da se dobije tioetar koji se može oksidovati sa pogodnim reagensom, kao što je mCPBA ili H2O2ili dioksiran, da se dobije sulfoksid koji se dalje može oksidovati sa oksidansom, kao što je mCPBA ili H2O2ili dioksiran, da se dobije sulfon (ii). Sulfon (ii) se može nitrirati pod standardnim uslovima (npr., HNO3sa ili bez Fe ili H2SO4katalizatora) da se dobije nitro-fenol (iii). Jedinjenja iz pronalaska mogu da budu sintetizovana iz intermedijera (iii) upotrebom postupaka koji su opisani u Šemi II.

Šema IV

[0141] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju kao što je opisano u Šemi V. Cijanofenol (i) može da se redukuje sa pogodnim reagensima (npr., LiBH4ili boran) da se dobiju amini (ii) koji mogu da se aciluju, ariluju ili alkiluju pod standardnim uslovima. Alternativno, cijanofenol (i) može da bude redukovan do aldehida (v) sa redukujućim sredstvom, kao što je DIBAL, i nakon toga reduktivno aminuje pod standardnim uslovima (npr., NaCNBH4, HNRR gde svaki R je nezavisno, npr., C1-6 alkil, -C(=O)(C1-6alkil), cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ili njihovi supstituisani derivati i slično) da se dobije amino derivat (iii). Aldehid (v) može takođe da se alkiluje pod standardnim uslovima (npr., 1<1>Grinjarev reagens formule R-MgX (X = halo)) da se dobije alkohol (vi) koji može da bude konvertovan u odlazeću grupu, kao što je mezilat, i premošćen sa aminom, HNRR, da se dobije derivat (iii). Dodatno, cijanofenol (i) može da se hidrolizuje u njegovu karboksilnu kiselinu (iv) i posle toga kupluje sa aminom, HNRR, upotrebom standardnih agenasa za amidno kuplovanje (npr., HBTU, HATU ili EDC) da se dobije amid (vii). Jedinjenja iz pronalaska mogu da se sintetišu iz ovih derivata nitrofenola (i-vii) upotrebom postupaka opisanih u Šemi II.

Šema V

[0142] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju kao što je prikazano na Šemi VI. Derivat haloogenida (i) može da bude kuplovan sa M-R5 , gde M je boronska kiselina, boronski estar ili odgovarajuće supstituisani metal Sn(Bu)4ili Zn- R5 pod standardnim Suzukijevim uslovima ili standardnim Stilovim uslvima da se dobije derivat (ii). M-R<5>može takođe da bude amin koji sadrži heterocikl (gde M je H i vezan je za azot amina heterocikla R5) sa kuplovanjem sa halogenidom (i) koje se izvodi zagrevanjem sa bazom ili pod Buhvald/Hartvigovim uslovima (npr., u prisustvu katalizatora paladijuma(0), kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i baza (npr., baza alkoksida)) da se dobije derivat (ii). Jedinjenja iz pronalaska mogu da se sintetišu iz (ii) upotrebom postupaka koji se opisuju u Šemi II.

Šema VI

Suzukijevo ili Hekovo

ili Stilovo ili Negišijevo

[0143] Intermedijeri za dobijanje jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju kao što je opisano na Šemi VII. Piridil derivat (i) može da reaguje sa 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanaminom da se dobije olefin (ii). Redukcija nitro grupe pod standardnim uslovima (npr., Fe ili Zn) daje amino jedinjenje koje može da ciklizuje u mestu ili nakon zagrevanja da se dobije biciklični derivat (iii). Amino grupa (iii) može da bude zaštićena sa odgovarajućom zaštitnom grupom P, koja je na primer tozil ili SEM, pod standardnim uslovima (npr., tozil-Cl ili SEM-Cl) da se dobije zaštićeni heterocikl (iv). Kisela hidroliza etra i alkilacija amida sa R7-X<1>pod standardnim uslovima (gde X<1>= halo) i baza, kao što je trietilamin, NaH ili Na2CO3) može da obezbedi piridon (v). Konverzija bromida (v) u metal (npr., M je B(OR)2, SnR3, Zn) pod standardnim uslovima može da da intermedijere (vi). Jedinjenja iz pronalaska mogu da se sintetišu iz (vi) upotrebom postupaka koji su opisani u Šemi I-III. (Videti takođe, WO 2013/097601, p.92),

Šema VII

2

[0144] Intermedijeri za dobijanje jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju kao što je prikazano u Šemi VIII. Piridil derivat (i) može da bude alkilovan sa R7-X<1>pod standardnim uslovima (gde X<1>= Br, Cl, ili J) i bazom, kao što je trietilamin, NaH ili Na2CO3) da se dobije piridon (ii). Redukcija nitro iz (ii) pod standardnim uslovima (npr., Fe ili Zn) može da da amino jedinjenje koje nakon reagovanja sa amil nitritom može da ciklizuje u mestu ili nakon zagrevanja da se dobije biciklični derivat (iv). Heterociklični amin (iv) može da bude zaštićen sa odgovarajućom zaštitnom grupom pod standardnim uslovima (npr., tozil-Cl ili SEM-Cl) da se dobije zaštićeni heterocikl (v). Konverzija bromida (v) do metala M (npr., M je B(OR)2, SnR3, Zn) pod standardnim uslovima može da da intermedijere (vi). Jedinjenja iz pronalaska mogu da budu sintetizovana iz intermedijera (vi) upotrebom postupaka koji su opisani u Šemi I-III.

(Videti takođe, WO 2013/097601, p.92).

Šema VIII

[0145] Za sintezu određenih jedinjenja, opšte šeme koje se opisuju gore u tekstu mogu da se modifikuju. Na primer, proizvodi ili intermedijeri mogu da budu modifikovani da se uvedu odgovarajuće funkcionalne grupe. Alternativno, supstituenti mogu da budu modifikovani u bilo kom koraku ukupne sinteze postupcima koji su poznati stručnjaku iz oblasti tehnike, npr., kao što je opisano od strane Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations (Wiley, 1999); i Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon Press 1996).

[0146] Polazni materijali, reagensi i intermedijeri čija sinteza ovde nije opisana su ili komercijalno dostupni, poznati u literaturi, ili mogu da se dobiju postupcima koji su poznati stručnjaku iz oblasti tehnike.

[0147] Stručnjaku iz oblasti tehnike će biti jasno da opisani postupci nisu isključiva sredstva pomoću kojih jedinjenja iz pronalaska mogu da se sintetišu i da je dostupan širok repertoar sintetičkih organskih reakcija koje mogu potencijalno da se iskoriste u sintezi jedinjenja iz pronalaska. Osoba koja je verzirana u stanje tehnike će znati kako da odabere i primeni odgovarajuće sintetičke rute. Pogodne sintetske metode polaznih materijala, intermedijeri i proizvodi mogu da se identifikuju putem reference u literaturi, uključujući izvore referenci kao što su: Advances in Heterocyclic Chemistry, Vols.

1-107 (Elsevier, 1963-2012); Journal of Heterocyclic Chemistry Vols. 1-49 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012); Carreira, et al. (Ed.) Science of Synthesis, Vols.1-48 (2001-2010) i Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012); Katritzky, et al. (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996); Katritzky et al. (Ed.); Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2nd Edition, 2004); Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984); Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Pergamon Press, 1996); Smith et al., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991).

Postupci upotrebe

[0148] Jedinjenja iz pronalaska su inhibitori BET proteina i, prema tome, korisni su u lečenju bolesti i poremećaja koji su povezani sa aktivnošću BET proteina. Za ovde opisane upotrebe, može da se koristi bilo koje od jedinjenja iz pronalaska uključujući bilo koje od njihovih izvođenja.

[0149] Jedinjenja iz pronalaska mogu da inhibiraju jedan ili više od BET proteina BRD2, BRD3, BRD4, i BRD-t. U nekim izvođenjima, jedinjenja iz predmetnog pronalaska selektivno inhibiraju jedan ili više BET proteina u odnosu na drugi. "Selektivno" označava da se jedinjenje vezuje za ili inhibira BET protein sa većim afinitetom ili potencijom, redom, u poređenju sa referentnim, kao što je drugi BET protein. Na primer, jedinjenja mogu da budu selektivna za BRD2 u odnosu na BRD3, BRD4 i BRD-t, selektivna za BRD3 u odnosu na BRD2, BRD4 i BRD-t, selektivna za BRD4 u odnosu na BRD2, BRD3 i BRD-t, ili selektivna za BRD-t u odnosu na BRD2, BRD3 i BRD4. U nekim izvođenjima, jedinjenja inhibiraju dva ili više od BET proteina, ili sve BET proteine. Generalno, selektivnost može da bude najmanje oko 5-puta, najmanje oko 10-puta, najmanje oko 20-puta, najmanje oko 50-puta, najmanje oko 100-puta, najmanje oko 200-puta, najmanje oko 500-puta ili najmanje oko 1000-puta.

[0150] Jedinjenja iz pronalaska su prema tome korisna za lečenje poremećaja koji su posredovani sa BET proteinom. Termin "BET-posredovani" se odnosi na bilo koju bolest ili stanje u kome jedan ili više od BET proteina, kao što je BRD2, BRD3, BRD4 i/ili BRD-t, ili njegov mutant, ima ulogu, ili gde bolest ili stanje je povezano sa ekspresijom ili aktivnosti jednog ili više BET proteina. Jedinjenja iz pronalaska mogu prema tome da se koriste za lečenje ili slabljenje težine simptoma bolesti i stanja u kojima je poznato da ulogu igraju BET proteini, kao što su BRD2, BRD3, BRD4, i/ili BRD-t, ili njegov mutant.

[0151] Bolesti i stanja koja se mogu lečiti korišćenjem jedinjenja iz pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, kancer i proliferativne bolesti, autoimunsku bolest, hronične zapaljenske bolesti, akutne zapaljenske bolesti, sepsu, i infekciju izazvanu virusom. Bolesti mogu da se leče davanjem individui (npr., pacijentu) kome je potreban tretmana sa terapeutski efikasnom količinom ili dozom jedinjenja iz pronalaska, ili bilo koje od njihovih izvođenja, ili njegovom farmaceutskom kompozicijom. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska, ili bilo koje od njihovih izvođenja, ili njegova farmaceutska kompozicija, za upotrebu u lečenju BET-posredovane bolesti ili poremećaja. Takođe je obezbeđena upotreba jedinjenja iz pronalaska, ili bilo kog od njegovih izvođenja, ili njegove farmacetuske kompozicije, u dobijanju leka za lečenje BET-posredovane bolesti ili poremećaja.

[0152] Bolesti koje mogu da se leče sa jedinjenjima iz pronalaska uključuju kancere. Kanceri uključuju, ali nisu ograničeni na, kancer nadbubrežne žlezde, karcinom acinusnih ćelija, akustični neurom, akralni lentigiozni melanom, akrospirom, akutnu eozinofilnu leukemiju, akutnu eritroidnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, akutnu megakarioblastnu leukemju, akutnu monocitnu leukemiju, akutnu promijelocitnu leukemiju, adenokarcinom, adenoidni cistični karcinom, adenom, adenomatoidni odontogeni tumor, adenoskvamozni karcinom, neoplazma adipoznog tkiva, adrenokortikalni karcinom, leukemija/limfom adultnih T ćelija, agresivna leukemija NK-ćelija, AIDS-povezani limfom, alveolarni rabdomiosarkom, sarkom alveolarnog mekog dela, ameloblastni fibrom, anaplastični velikoćelijski limfom, anaplastični tiroidni kancer, angioimunoblastni T-ćelijski limfom, angiomiolipom, angiosarkom, astrocitom, atipični teratoidni rabdoidni tumor, B-ćelijska hronična limfocitna leukemija, B-ćelijska prolimfocitna leukemija, B-ćelijski limfom, karcinom bazalnih ćelija, kancer žučnih puteva, kancer bešike, blastom, kancer kostiju, Brenerov tumor, Brownov tumor, Burkitov limfom, kancer grudi, kancer mozga, karcinom, karcinom in situ, karcinosarkom, tumor hrskavice, cementom,

2

mijeloidni sarkom, hondrom, hordom, horiokarcinom, papilom horoidnog pleksusa, svetloćelijski (eng. clear-cell) sarkom bubrega, kraniofaringiom, kutanozni T-ćelijski limfom, cervikalni kancer, kolorektalni kancer, Degosova bolest, desmoplastični tumor malih okruglih ćelija, difuzni veliki B-ćelijski limfom, disembrioplastični neuroepitelijani tumor, disgerminom, embrionalni karcinom, neoplazma endokrine žlezde, endodermalni tumor sinusa, enteropatijski-vezani T-ćelijski limfom, kancer jednjaka, fetus u, fetusu, fibrom, fibrosarkom, folikularni limfom, folikularni tiroidni kancer, ganglioneurom, gastrointestinalni kancer, tumor germinalnih ćelija, gestacijski horiokarcinom, fibroblastom džinovskih ćelija, tumor džinovskih ćelija kostiju, glialni tumor, glioblastom (glioblastoma multiforme), gliom, tumor mozga (gliomatosis cerebri), glukagonom, gonadoblastom, tumor granuloza ćelija, ginandroblastom, kancer žučne kese, kancer želuca, leukemija dlakastih ćelija, hemangioblastom, kancer glave i vrata, hemangiopericitom, hematološki malignitet, hepatoblastom, hepatosplenični T-ćelijski limfom, Hodčkinov limfom, ne-Hodčkinov limfom, invazivni lobularni karcinom, kancer creva, kancer bubrega, kancer larinksa, lentigo maligna melanom, letalni srednjelinijski karcinom, leukemija, tumor lajdigovih ćelija, liposarkom, kancer pluća, limfangiom, limfangiosarkom, limfoepiteliom, limfom, akutna limfocitna leukemija, akutna mijelogena leukemija, hronična limfocitna leukemija, kancer jetre, sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, MALT limfom, maligni fibrozni histiocitom, maligni tumor omotača perifernih nerava, maligni „triton“ tumor, limfom mantle ćelija, limfom B-ćelija marginalne zone, leukemija mast ćelija, tumor medijastinalnih germinalnih ćelija, medularni karcinom dojke, medularni tiroidni kancer, meduloblastom, melanom, meningiom, kancer merkelovih ćelija, mezoteliom, metastatski urotelijalni karcinom, mešani Milerov tumor, mucinozni tumor, multipli mijelom, neoplazma mišićnog tkiva, mikozni fungoidi, miksoidni liposarkom, miksom, miksosarkom, nazofaringealni karcinom, neurinom, neuroblastom, neurofibrom, neurom, nodularni melanom, kancer oka, oligoastrocitom, oligodendrogliom, onkocitom, meningiom omotača očnog nerva, tumor očnog nerva, oralni kancer, osteosarkom, kancer ovarijuma, Pankoastov tumor, papilarni tiroidni kancer, paragangliom, pinealoblastom, pineocitom, pituicitom, pituitarni adenom, pituitarni tumor, plazmacitom, poliembriom, prekurskorski T-limfoblastni limfom, primarni limfom centralnog nervnog sistema, primarni efuzioni limfom, primarni peritonealni kancer, kancer prostate, kancer pankreasa, kancer ždrela, pseudomiksom peritoneuma, karcinom ćelija bubrega, medularni karcinom bubrega, retinoblastom, rabdomiom, rabdomiosarkom, Rihterova transformacija, kancer rektuma, sarkom, Švanomatoza, seminom, tumor Sertolijevih ćelija, „sex cord“- gonadalni stromalni tumor, „signet ring“ ćelijski karcinom, kancer kože, mali okrugli tumori plavih ćelija, sitnoćelijski karcinom, sarkom mekih tkiva, somatostatinom, „soot wart“ karcinom skrotuma, tumor kičme, limfom marginalne zone slezine, karcinom skvamoznih ćelija, sinovijalni sarkom, Sezarijeva bolest, kancer tankog creva, skvamozni karcinom, kancer stomaka, T-ćelijski limfom, testikularni kancer, tekom, kancer tiroidee, karcinom tranzitornih ćelija, kancer grla, urahalni kancer, urogenitalni kancer, urotelijalni karcinom, uvealni melanom, kancer uterusa, verukozni karcinom, gliom vizuelnog puta, kancer vulve, vaginalni kancer, Valdenstromova makroglobulinemija, Vartinov tumor, i Vilmsov tumor. U nekim izvođenjima, kancer može da bude adenokarcinom, adultna T-ćelijska leukemija/limfom, kancer bešike, blastom, kancer kostiju, kancer dojke, kancer mozga, karcinom, mijeloidni sarkom, cervikalni kancer, kolorektalni kancer, kancer jednjaka, gastrointestinalni kancer, glioblastom multiformni, gliom, kancer žučne kese, kancer želuca, kancer glave i vrata, Hodčkinov limfom, ne-Hodčkinov limfom, kancer creva, kancer bubrega, kancer larinksa, leukemija, kancer pluća, limfom, kancer jetre, sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, mezoteliom, multipli mijelom, akutna mijeloidna leukemija (AML), difuzni B-limfom velikih ćelija (DLBCL), kancer oka, tumor očnog nerva, oralni kancer, kancer ovarijuma, pituitarni tumor, primarni limfom centralnog nervnog sistema, kancer prostate, kancer pankreasa, kancer ždrela, karcinom ćelija bubrega, kancer rektuma, sarkom, kancer kože, tumor kičme, kancer tankog creva, kancer stomaka, T-ćelijski limfom, kancer testisa, kancer tiroidee, kancer grla, urogenitalni kancer, urotelijalni karcinom, kancer uterusa, vaginalni kancer, ili Vilmsov tumor.

2

[0153] U nekim izvođenjima, kancer je hematološki kancer.

[0154] U nekim izvođenjima, kancer je multipli mijelom, akutna mijeloidna leukemija (AML), ili difuzni B krupnoćelijski limfom (DLBCL).

[0155] Bolesti koje se mogu lečiti upotrebom jedinjenja iz pronalaska takođe uključuju MYC zavisne kancere u kojima je kancer povezan sa najmanje jednom ekspresijom myc RNK ili ekspresijom MYC proteina. Pacijent može da bude identifikovan za takav tretman određivanjem ekspresije myc RNK ili ekspresije MYC proteina u kanceroznom tkivu ili ćeljama.

[0156] Bolesti koje mogu da se leče sa jedinjenjima iz pronalaska takođe uključuju ne-kancerozne proliferativne poremećaje. Primeri proliferativnih poremećaja koji mogu da se leče uključuju, ali nisu ograničeni na, benigne tumore mekog tkiva, tumore kostiju, tumore mozga i kičme, tumore očnih kapaka i orbite, granulom, lipom, meningiom, multipla endokrina neoplazija, nazalni polipi, tumori hipofize, prolaktinom, idiopatska pseudokranijalna hipertenzija (pseudotumor cerebri), seboroične keratoze, polipe u stomaku, tiroidne nodusi, cistične neoplazme pankreasa, hemangiome, noduse glasnih žica, polipi, i ciste, Kastlemanovu bolest, hroničnu pilonidalnu bolest, dermatofibrom, pilarnu cista, piogeni granulom, i juvenilni polipozni sindrom.

[0157] Bolesti i stanja koja mogu da se leče sa jedinjenjima iz pronalaska takođe uključuju hronična autoimuna i zapaljenska stanja. Primeri autoimunih i zapaljenskih stanja koja mogu da se leče uključuju akutno, hiperakutno ili hronično odbacivanje transplantiranih organa, akutni giht, akutne zapaljenske odgovore (kao što je akutni respiratorni distres sindrom i ishemija/povreda reperfuzijom), Adisonovu bolest, agamaglobulinemiju, alergijski rinitis, alergiju, alopeciju, Alchajmerovu bolest, upalu slepog creva, aterosklerozu, astmu, osteoartritis, juvenilni artritis, psorijazni artritis, reumatoidni artritis, atopični dermatitis, autoimuna alopecija, autoimuna hemolitička i trombocitopenijska stanja, autoimuni hipopituitarizam, autoimuna poliglandularna bolest, Behčetova bolest, bulozna oboljenja kože, holecistitis, hronična idiopatska trombocitopenijska purpura, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), ciroza, degenerativna bolest zgloba, depresija, dermatitis, dermatomiozitis, ekcem, enteritis, encefalitis, gastritis glomerulonefritis, arteritis džinovskih ćelija, Gudpasterov sindrom, Žilijan-Barov sindrom, gingivitis, Gravesova bolest, Hašimoto tiroiditis, hepatitis, hipofizitis, zapaljenska bolest creva (Kronova bolest i ulcerozni kolitis), zapaljenska bolest male karlice, sindrom iritabilnog creva, Kavasakijeva bolest, LPS-indukovani endotoksični šok, meningitis, multiple skleroza, miokarditis, mijastenija gravis, mycosis fungoides (kutanozni T ćelijski limfom), miozitis, nefritis, osteomijelitis, pankreatitis, Parkinsonova bolest, perikarditis, perniciozna anemija, pneumonitis, primarni sklerozirajući holangitis žučnih puteva, nodozni poliarteritis, psorijaza, zapaljenje mrežnjače (retinitis), skleritis, skleracierma, skleroderma, sinuzitis, Sjogrenova bolest, sepsa, septički šok, opekotine od sunca, sistemski eritematozni lupus, odbacivanje tkivnog grafta, tiroiditis, tip I dijabetesa, Takajaši arteritis, uretritis, uveitis, vaskulitis, vaskulitis uključujući arteritis džinovskih ćelija, vaskulitis sa uključivanjem organa kao što je glomerulonefritis, vitiligo, Waldenstromova makroglobulinemija i Vegenerova granulomatoza.

[0158] Bolesti i stanja koja mogu da se leče sa jedinjenjima iz pronalaska takođe uključuju bolesti i stanja koja uključuju zapaljenske odgovore prema infekcijama koje su izazvane sa bakterijama, virusima, gljivama, parazitima ili njihovim toksinima, kao što je sepsa, septički sindrom, septički šok, endotoksemija, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), sindrom multiorganske disfunkcije, sindrom toksičnog šoka, akutna povreda pluća, ARDS (adultni respiratorni distres sindrom), akutna bubrežna insuficijencija, fulminantni hepatitis, opekotine, akutni pankreatitis, post-hirurški sindromi, sarkoidoza, Herkshajmerove reakcije, encefalitis, mijelitis, meningitis, malarija, SIRS povezan sa virusnim infekcijama kao što su virus grupa, herpes zoster, herpes simpleks i koronavirus.

2

[0159] Druge bolesti koje mogu da se leče sa jedinjenjima iz pronalaska uključuju infekcije koje su izazvane virusima. Primeri infekcija izazvanih virusima koje mogu da se leče uključuju Epštajn-Barov virus, hepatitis B virus, hepatitis C virus, herpes virus, virus humane imunodeficijencije, humani papiloma virus, adenovirus, poxvirus i drugi DNK virusi zasnovani na epizomu. Jedinjenja mogu, prema tome, da se koriste za lečenje bolesti i stanja kao što su infekcije izazvane sa herpes simplex virusom i reaktivacije, herpese, infekcije herpes zosterom i reaktivacije, male boginje, herpes zoster (eng. shingles), humani papiloma virus, cervikalna neoplazija, infekcije izazvane adenovirusom, uključujući akutno respiratorno oboljenje, i infekcije izazvane poksvirusom kao što su kravlje boginje i velike boginje i virus afričke svinjske groznice. U jednom posebnom izvođenju, jedinjenja iz pronalaska su naznačena za lečenje infekcija izazvanih humanim papiloma virusom kože ili cervikalnog epitela.

[0160] Bolesti i stanja koja mogu da se leče sa jedinjenjima iz pronalaska takođe uključuju stanja koja su povezana sa ishemijsko-reperfuzijskom povredom. Primeri takvih stanja uključuju, ali nisu ograničeni na stanja kao što je infarkt miokarda, cerebrovaskularna ishemija (šlog), akutni koronarni sindromi, bubrežna reperfuzijska povreda, transplantacija organa, aortokoronarno premošćavanje, procedure kardio-pulmonarnog premošćavanja i pulmonarni, bubrežni, hepatični, gastro-intestinalni ili embolija perifernog ekstemiteta.

[0161] Jedinjenja iz pronalaska su takođe korisna u lečenju poremećaja metabolizma lipida preko regulacije APO-A1 kao što je hiperholesterolemija, ateroskleroza i Alchajmerova bolest.

[0162] Jedinjenja iz pronalaska su takođe korisna u lečenju fibrotičnih stanja kao što je idiopatska pulmonarna fibroza, bubrežna fibroza, post-operativne strikture, formiranje keloida, skleroderma i srčana fibroza.

[0163] Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se koriste za lečenje oftamoloških indikacija kao što je suvo oko.

[0164] Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se koriste za lečenje srčanih oboljenja kao što je srčana insuficijencija.

[0165] Kao što se ovde koristi, termin "dovođenje u kontakt" odnosi se na spajanje dovođenjem u kontakt naznačenih ostataka u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, "dovođenje u kontakt" BET proteina sa jedinjenjem iz pronalaska uključuje davanje jedinjenja iz predmetnog pronalaska individui ili pacijentu, kao što je čovek, koji ima BET protein, kao i, na primer, uvođenje jedinjenja iz pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži BET protein.

[0166] Kao što se ovde koristi, termin "individua" ili "pacijent, " koji je korišćen naizmenično, odnosi se na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, stoku, ovce, konje, ili primate, i najpoželjnije ljude.

[0167] Kao što se ovde koristi, fraza "terapeutski efikasna količina" se odnosi na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje podstiče biološki ili medicinski odgovor koji se traži u tkivu, sistemu, životinji, individui ili čoveku od strane istraživača, veterinara, doktora medicine ili drugog kliničara.

[0168] Kao što se ovde koristi, termin "lečenje" ili "tretman" se odnosi na inhibiranje bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod individue koja ima ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj.,, zaustavljanjem daljeg razvijanja patologije i/ili simptomatologije) ili ublažavanja bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod individue koja ima ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj.,, reverzije patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje težine simptoma bolesti.

2

[0169] Kao što se ovde koristi, termin "sprečavanje" ili "prevencija" odnosi se na prevenciju bolesti; na primer, prevenciju bolesti, stanja ili poremećaja kod individue koja može da ima predispoziciju za razvijanje bolesti, stanja ili poremećaja ali još nema ili ne ispoljava patologiju ili simptomatologiju bolesti.

Kombinovane terapije

[0170] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste u kombinovanim tretmanima u kojima se jedinjenje iz pronalaska primenjuje zajedno sa drugim tretmanima kao što je davanje jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava. Dodatna terapeutska sredstva su obično ona koja se normalno koriste za lečenje određenog stanja koje treba da se leči. Dodatna terapeutska sredstva mogu da uključe, npr., hemoterapeutike, anti-inflamatorna sredstva, steroide, imunosupresante, kao i Bcr-Abl, Flt-3, RAF, FAK, i JAK kinazne inhibitore za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa sa BET proteinom. Jedan ili više dodatnih farmaceutskih sredstava mogu da se daju pacijentu istovremeno ili sekvencijalno. U nekim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste kombinovano sa terapeutskim sredstvom koje cilja epigenetički regulator. Primeri epigenetičkih regulatora uključuju histon lizin metiltransferaze, histon arginin metil transferaze histon demetilaze, histon deacetilaze, histon acetilaze, i DNK metiltransferaze. Inhibitori histon deacetilaze uključuju, npr., vorinostat.

[0171] Za lečenje kancera i drugih proliferativnih bolesti, jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvima, ili drugim anti-proliferativnim sredstvima. Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se koriste u kombinaciji sa medicinskom terapijom kao što je operacija ili terapija zračenjem, npr., gama-zračenjem, terapija zračenjem neutronskim zrakom, terapija zračenjem elektonskim zrakom, terapija protonom, brahiterapija, i sistemski radioaktivni izotopi. Primeri pogodnih hemoterapeutskih sredstava uključuju bilo koje od: abareliks, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, alopurinol, altretamin, anastrozol, arsenik trioksid, asparaginaza, azacitidin, bevacizumab, beksaroten, bleomicin, bortezombi, bortezomib, busulfan intravenozni, busulfan oralni, kalusteron, kapecitabin, karboplatin, karmustin, cetuksimab, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klofarabin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, natrijum dalteparin, dasatinib, daunorubicin, decitabin, denileukin, denileukin diftitoks, deksrazoksan, docetaksel, doksorubicin, dromostanolon propionat, ekulizumab, epirubicin, erlotinib, estramustin, etopozid fosfat, etopozid, eksemestan, fentanil citrat, filgrastim, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetat, histrelin acetat, ibritumomab tiuksetan, idarubicin, ifosfamid, imatinib mezilat, interferon alfa 2a, irinotekan, lapatinib ditozilat, lenalidomid, letrozol, leukovorin, leuprolid acetat, levamizol, lomustin, mekloretamin, megestrol acetat, melfalan, merkaptopurin, metotreksat, metoksalen, mitomicin C, mitotan, mitoksantron, nandrolon fenpropionat, nelarabin, nofetumomab, oksaliplatin, paklitaksel, pamidronat, panitumumab, pegaspargaza, pegfilgrastim, pemetreksed dinatrijum, pentostatin, pipobroman, plikamicin, prokarbazin, hinakrin, rasburikaza, rituksimab, ruksolitinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleat, tamoksifen, temozolomid, tenipozid, testolakton, talidomid, tiogvanin, tiotepa, topotekan, toremifen, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil iperit, valrubicin, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vorinostat, i zoledronat.

[0172] Za lečenje kancera i drugih proliferativnih bolesti, jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste kombinovano sa ruksolitinibom.

[0173] Za lečenje autoimunskih ili zapaljenskih stanja, jedinjenje iz pronalaska može da se daje u kombinaciji sa kortikosteroidnom kao što je triamcinolon, deksametazon, fluocinolon, kortizon, prednizolon, ili flumetolon.

2

[0174] Za lečenje autoimunskih ili zapaljenskih stanja, jedinjenje iz pronalaska može da se daje u kombinaciji sa imunskim supresantom kao što je fluocinolon acetonid (Retisert®), rimeksolon (AL-2178, Vexol, Alcon), ili ciklosporin (Restasis®).

[0175] Za lečenje autoimunskih ili zapaljenskih stanja, jedinjenje iz pronalaska može da se daje u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava izabranih između DehydrexTM (Holles Labs), Civamid (Opko), natrijum hijaluronat (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciklosporin (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (testosteron, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), ecabet natrijum (Senju-Ista), gefarnat (Santen), 15-(s)-hidroksieikozatetraenoinska kiselina (15(S)-HETE), cevilemin, doksiciklin (ALTY-0501, Alacrity), minociklin, iDestrinTM (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciklosporin A (Nova22007, Novagali), oksitetraciklin (Duramicin, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S, 3S, 4R, 5R)-3, 4-dihidroksi-5-[6-[(3-jodofenil)metilamino]purin-9-il]-N-metil-oksolan-2-karbamil, Can-Fite Biopharma), voklosporin (LX212 ili LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (sintetički analog rezolvina, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazon (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lakritin (Senju), rebamipid (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI- 2 (University of Pennsylvania i Temple University), pilokarpin, takrolimus, pimekrolimus (AMS981, Novartis), loteprednol etabonat, rituksimab, dikvafozol tetranatrijum (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosteron, anakinra, efalizumab, natrijum mikofenolat, etanercept (Embrel®), hidroksihlorokvin, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), ili talidomid.

[0176] U nekim izvođenjima, jedinjenje iz pronalaska može da se daje u kombinaciji sa jednim ili više sredstava izabranim između antibiotika, antiviralnog sredstva, antifungalnog sredstva, anestetika, antizapaljenskih sredstava uključujući steroidnih i ne-steroidnih antiinflamatornih sredstava, i antialergijskih sredstava. Primeri odgovarajućih lekova uključuju aminoglikozide kao što su amikacin, gentamicin, tobramicin, streptomicin, netilmicin, i kanamicin; fluorohinolone kao što su ciprofloksacin, norfloksacin, ofloksacin, trovafloksacin, lomefloksacin, levofloksacin, i enoksacin; naftiridin; sulfonamidi; polimiksin; hloramfenikol; neomicin; paramomicin; kolistimetat; bacitracin; vankomicin; tetraciklini; rifampin i njegovi derivati ("rifampini"); cikloserin; beta-lactami; cefalosporini; amfotericini; flukonazol; flucitozin; natamicin; mikonazol; ketokonazol; kortikosteroidi; diklofenak; flurbiprofen; ketorolak; suprofen; kromolin; lodoksamid; levokabastin; nafazolin; antazolin; feniramin; ili azalidni antibiotik.

[0177] Drugi primeri sredstava, od kojih se jedno ili više jedinjenja mogu kombinovati sa uključuju: tretman za Alchajmerovu bolest kao što je donepezil i rivastigmin; tretman za Parkinsonovu bolest kao što je L-DOPA/karbidopa, entakapon, ropinirol, pramipeksol, bromokriptin, pergolid, triheksifenidil, i amantadin; sredstvo za lečenje multiple skleroze (MS) kao što je beta interferon (npr., Avonex® i Rebif®), glatiramer acetat, i mitoksantron; tretman za astmu kao što je albuterol i montelukast; sredstvo za lečenje šizofrenije kao što je zipreksa, risperdal, serokvel, i haloperidol; anti-inflamatorno sredstvo kao što je koritkosteroid, kao što je deksametazon ili prednizon, TNF blokator, IL-1 RA, azatioprin, ciklofosfamid, i sulfasalazin; imunomodulatorno sredstvo, uključujući imunosupresivna sredstva, kao što je ciklosporin, takrolimus, rapamicin, mikofenolat mofetil, interferon, kortikosteroid, ciklofosfamid, azatioprin, i sulfasalazin; neutrofni faktor kao što je inhibitor acetilholinesteraze, MAO inhibitor, interferon, anti-konvulzant, blokator jonskog kanala, riluzol, ili anti-Parkinsonovo sredstvo; sredstvo za lečenje kardiovaskularne bolesti kao što je beta-blokator, ACE inhibitor, diuretik, nitrat, blokator kalijumovog kanala, ili statin; sredstvo za lečenje bolesti jetre kao što je kortikosteroid, holestiramin, interferon, anti-virusno sredstvo; sredstvo za lečenje poremećaja krvi kao što je kortikosteroid, anti-leukemijsko sredstvo, ili faktor rasta; ili sredstvo za lečenje poremećaja imunodeficijencije kao što je gama globulin.

[0178] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska se daju u kombinaciji sa JAK kinaznim inhibitorom (npr., ruksolitinib, tofacitinib, baricitinib, CYT387, GLPG0634, lestaurtinib, pakritinib, TG101348, ili JAK1-selektivnim inhibitorom), Pim kinaznim inhibitorom (uključujući inhibitore jednog ili više od PIM1, PIM2, i PIM3), PI3 kinaznim inhibitorom uključujući PI3K-delta selektivne i PI3K inhibitore širokog spektra, MEK inhibitor, ciklin zavisni kinazni inhibitor, b-RAF inhibitor, mTOR inhibitor, inhibitor proteazoma (npr., bortezomib, karfilzomib), HDAC-inhibitor (npr., panobinostat, vorinostat), inhibitor metil transferaze DNK, deksametazon, melfalan, ili imunomodulator (npr., lenolidomid, pomalidomid). Formulacija, dozni oblici i davanje

[0179] Kada se koriste kao farmaceutska sredstva, jedinjenja iz pronalaska mogu da se daju u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu da se dobiju na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj oblasti tehnike, i mogu da se daju različitim načinima, u zavisnosti od toga da li je poželjno lokalno ili sistemsko lečenje i od područja koje će se tretirati. Davanje može da bude lokalno (uključujuči transdermalno, epidermalno, oftamološki i na mukoznim membranama uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu isporuku), pulmološki (npr., inhalacijom ili uduvavanjem prahova ili aerosoli, uključujući pomoću nebulizatora; intratrahealno ili intranazalno), oralno ili parenteralno. Parenteralno davanje uključuje intravenozno, intraarterijalno, subkutanozno, intraperitonealno intramuscularno ili davanje injekcijom ili infuzijom; ili intrakranijalno, npr., intratekalno ili intraventrikularno, davanje. Parenteralno davanje može da bude u obliku jedne doze bolusa, ili moće da bude, na primer, kontinuiranom perfuzijskom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za lokalno davanje mogu da uključe transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i prahove. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodeni, u obliku praha ili uljane baze, zgušnjivači i slično mogu da budu neophodni ili poželjni.

[0180] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje iz pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijenata). U nekim izvođenjima, kompozicija je pogodna za lokalno davanje. U dobijanju kompozicija iz pronalaska, aktivni sastojak je obično pomešan sa ekscipijentom, razblažena je sa ekscipijentom ili je zatvorena unutar takvog nosača u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira, ili drugog kontejnera. Kada ekscipijent služi kao rastvarač, može da bude čvrsta supstanca, polu-čvrsta, ili tečni materijal, koji deluje kao nosač, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Prema tome, kompozicije mogu da budu u obliku tableta, pilula, prahova, lozengi, kesica, kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosoli (kao čvrsta supstanca ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, na primer, do 10% u odnosu na masu aktivnog jedinjenja, meke i tvrde želatinske kapsule, supozitorije, sterilne injektabilne rastvore, i sterilno upakovane prahove.

[0181] U dobijanju formulacije, aktivno jedinjenje može da bude samleveno da se obezbedi odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ukoliko je aktivno jedinjenje u suštini nerastvorljivo, može da bude samleveno do veličine čestica manje od 200 meša. Ukoliko je aktivno jedinjenje u suštini rastvorljivo u vodi, veličina čestica može da bude podešena mlevenjem da se obezbedi suštinski jednoobrazna distribucija u formulaciji, npr., oko 40 meša.

[0182] Jedinjenja iz pronalaska mogu da budu samlevena korišćenjem dobro poznatih postupaka za mlevenje kao što je vlažno mlevenje da se dobije veličina čestica koja je odgovarajuća za obrazovanje tableta i za druge tipove formulacija. Fino podeljeni (nanočestični) preparati jedinjenja iz pronalaska mogu da se dobiju postupcima koji su poznati u oblasti tehnike, npr., videti Međunarodnu prijavu br. WO 2002/000196.

[0183] Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akaciju, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup, i metil celulozu. Formulacije dodatno mogu da

1

uključe: sredstva za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat, i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; sredstva za emulgovanje i suspenziju; sredstva za konzerviranje kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivači; i sredstva za davanje ukusa. Kompozicije pronalaska mogu da budu formulisane tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka posle davanja pacijentu korišćenjem postupaka poznatih u oblasti tehnike.

[0184] Kompozicije mogu da budu formulisane u jediničnom doznom obliku, svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1,000 mg (1 g), obično oko 100 mg do oko 500 mg, aktivnog sastojka. Termin "jedinični dozni oblici" se odnosi na fizički diskretne jedinice koje su pogodne kao jedinične doze za humane subjekte i druge sisare, svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog materijala za koju je izračunato da proizvodi željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom.

[0185] Aktivno jedinjenje može da bude efikasno u širokom doznom opsegu i generalno se daje u farmaceutski efikasnoj količini. Treba razumeti, međutim, da količina jedinjenja koje se stvarno daje će obično biti određena od strane lekara, prema relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje treba da se leči, odabrani način davanja, jedinjenja koje se stvarno daje, starosnog doba, težine, i odgovora individualnog pacijenta, težine simptoma pacijenta, i slično.

[0186] Za dobijanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim ekscipijentom da se dobije čvrsta preformulaciona formulacija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja iz predmetnog pronalaska. Kada se govori o ovim preformulacionim kompozicijama kao homogenim, aktivni sastojak je obično jednako raspršen kroz kompoziciju tako da kompozicija odmah može da se podeli u jednake efektivne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacia je nakon toga podeljena u jedinične dozne oblike tipa koji je gore opisan koja sadrži, na primer, oko 0.1 do 1000 mg aktivnog sastojka predmetnog pronalaska.

[0187] Tablete ili pilule iz predmetnog pronalaska mogu da budu obložene ili na neki drugi način složene da se obezbedi dozni oblik koji daje prednost odloženog delovanja. Na primer, tableta ili pilula može da obuhvati unutrašnju doznu i spoljnu doznu komponentu, pri čemu je poslednja u obliku omotača preko prethodne. Dve komponente mogu da budu razdvojene sa gastro rezistentnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u stomaku i omogući unutrašnjoj komponenti da intaktna prođe u duodenum ili da se odloži njeno oslobađanje. Mogu se koristiti različiti materijali za takve gastrorezistentne slojeve ili obloge, takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što je šelak, cetil alkohol, i celulozni acetat.

Tečni oblici u kojima jedinjenja i kompozicije predmetnog pronalaska mogu da budu uključeni za oralno davanje ili davanje injekcijom uključuju vodene rastvore, odgovarajuće aromatizovane sirupe, vodene ili uljane suspenzije, i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što je laneno ulje, susamovo ulje, kokosovo ulje, ili ulje kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutski nosači.

[0188] Kompozicije za inhalaciju ili uduvavanje uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihovim smešama, i prahovima. Tečne ili čvrste kompozicije mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente što je opisano supra. U nekim izvođenjima, kompozicije se daju oralnim ili nazalnim respiratornim načinom za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije mogu da budu nebulizovane korišćenjem internih gasova. Nebulizovani rastvori mogu da se udišu direktno sa uređaja za nebulizaciju ili uređaj za nebulizaciju može da bude pričvrščen za masku za lice, ili mašinu za disanje sa prekidima pozitivnog pritiska. Rastvor, suspenzija, ili kompozicije u obliku praha mogu da se daju oralno ili nazalno sa uređaja koji isporučuju formulaciju na odgovarajući način.

[0189] Formulacije za lokalnu primenu mogu da sadrže jedan ili više konvencionalnih nosača. U nekim izvođenjima, masti mogu da sadrže vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača izabranih između, na primer, tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikola, belog vazelina, i slično. Nosači

2

kompozicija krema mogu da budu zasnovani na vodi u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenata, npr., glicerinmonostearata, PEG-glicerinmonostearata i cetil-stearil alkohola. Gelovi mogu da se formulišu upotrebom izopropil alkohola i vode, pogodno u kombinaciji sa drugim komponentama kao što su, na primer, glicerol, hidroksietil celuloza, i slično. U nekim izvođenjima, lokalne formulacije sadrže najmanje oko 0.1, najmanje oko 0.25, najmanje oko 0.5, najmanje oko 1, najmanje oko 2, ili najmanje oko 5 mas % jedinjenja iz pronalaska. Lokalne formulacije mogu na odgovarajući način da se spakuju u tubama od, na primer, 100 g koje su po potrebi povezane sa instrukcijama za lečenje naznačene indikacije, npr., psorijaze ili drugog stanja kože.

[0190] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se daje pacijentu će se razlikovati u zavisnosti od toga šta se daje, svrhe davanja, kao što je profilaksa ili terapija, stanje pacijenta, načina davanja, i slično. U terapeutskim primenama, kompozicije mogu da se daju pacijentu koji već pati od bolesti u količini koja je dovoljna da izleči ili bar delimično zaustavi bolest i njene komplikacije. Efikasne doze će zavisiti od stanja bolesti koja se leči kao i od procene prisutnog lekara u zavisnosti od faktora kao što su ozbiljnost bolesti, starosti, težine i opšteg stanja pacijenta, i slično.

[0191] Kompozicije koje se daju pacijentu mogu da budu u obliku gore opisanih farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu da budu sterilizovane sa konvencionalnim postupcima sterilizacije, ili mogu da budu sterilno proceđeni. Vodeni rastvori mogu da budu spakovani za upotrebu kakvi jesu, ili liofilizovani, liofilizovani preparat se kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre izlaganja. pH jedinjenja preparata će obično biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Biće jasno da će upotreba određenih od gore navedenih ekscipijenata, nosača, ili stabilizatora rezultirati stvaranjem farmaceutskih soli.

[0192] Terapeutska doza jedinjenja iz predmetnog pronalaska može da se razlikuje u skladu sa, na primer, određenom upotrebom za koju je tretman napravljen, načina davanja jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta, i procene lekara koji daje terapiju. Proporcija ili koncentracija jedinjenja iz pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može da se razlikuje u zavisnosti od broja faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr., hidrofobnost), i načina davanja. Na primer, jedinjenja iz pronalaska mogu da budu obezbeđena u vodenom rastvoru fiziološkog pufera koji sadrži oko 0.1 do oko 10% mas/v jedinjenja za parenteralno davanje. Neki uobičajeni dozni opsezi su od oko 1 µg/kg do oko 1 g/kg telesne težine po danu. U nekim izvođenjima, dozni opseg je od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine po danu. Doziranje verovatno zavisi od takvih promenljivih kao što je tip i stepen napredovanja bolesti ili poremećaja, sveukupnog zdravstvenog statusa određenog pacijenta, relativne biološke efikasnosti izabranog jedinjenja, formulacije ekscipijenta, i njegovog načina davanja. Efikasne doze mogu da se ekstrapoliraju iz krive doze-odgovora koji su izvedeni iz in vitro ili test sistema životinjskog modela.

[0193] Kompozicije iz pronalaska mogu dalje da uključe jedno ili više dodatnih farmaceutskih sredstava kao što su hemoterapeutik, steroid, anti-inflamatorno jedinjenje, ili imunosupresant, primeri koji su ovde gore u tekstu navedeni.

Obeležena jedinjenja i postupci ispitivanja

[0194] Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na obeležena jedinjenja pronalaska (radioobeležena, fluorescentno-obeležena, itd.) koja bi mogla da budu korisna ne samo u postupcima snimanja već takođe u testovima, i in vitro i in vivo, za lokalizaciju i kvantifikovanje BET proteina u tkivnim uzorcima, uključujući i humanim, i za identifikovanje liganada BET proteina inhibicijom vezivanja obeleženog jedinjenja. Prema tome, predmetni pronalazak uključuje testove BET proteina koji sadrže takva obeležena jedinjenja.

[0195] Predmetni pronalazak dalje uključuje jedinjenja iz pronalaska koja su izotopski obeležena. "izotopski" ili "radio-obeleženo" jedinjenje je jedinjenje iz pronalaska u kome su jedan ili više atoma zamenjeni sa ili supstituisani sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno nalazi u prirodi (tj., javlja se u prirodi). Pogodni radionuklidi koji mogu da budu ugrađeni u jedinjenjima iz predmetnog pronalaska uključuju ali nisu 3 11 13 14 13 15 15 17 18 18 35 36 82

ograničeni na H (takođe se piše kao T za tricijum), C, C, C, N, N, O, O, O, F, S, Cl, Br, 75 76 77 123 124 125 131

Br, Br, Br, J, J, J i J. Radionuklid koji je ugrađen u trenutno radio-obeležena jedinjenja će zavisiti od specifične primene tog radio-obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro obeležavanje BET proteina i kompetitivne testove, jedinjenja koja ugrađuju 3H, 14C, 82Br, 125J, 131J, ili 35S će generalno biti najviše korisni. Za primenu radio-snimanja 11C, 18F, 125J, 123J, 124J, 131J, 75Br, 76Br ili 77Br će generalno biti najviše korisni.

[0196] Treba razumeti da "radio-obeleženo" ili "obeleženo jedinjenje" je jedinjenje sa ugrađenim bar 3 14 125 jednim radionuklidom. U nekim izvođenjima radionuklid je izabran iz grupe koja obuhvata H, C, J, 35 82

S i Br. U nekim izvođenjima, jedinjenje ugrađuje 1, 2, ili 3 atoma deuterijuma.

[0197] Predmetni pronalazak dalje može da uključi sintetičke postupke za ugrađivanje radio-izotopa u jedinjenja iz pronalaska. Sintetički postupci za ugrađivanje radio-izotopa u organska jedinjenja su dobro poznati u oblasti tehnike, i stručnjak koji je uobičajeno verziran u stanje tehnike će brzo prepoznati postupke koji se mogu primeniti za jedinjenja iz pronalaska.

[0198] Obeleženo jedinjenje iz pronalaska može da se koristi u skrining testu da se jedinjenja identifikuju/procene. Na primer, novosintetisano ili identifikovano jedinjenje (tj., jedinjenje koje se ispituje) koje je obeleženo može da bude procenjeno za njegovu sposobnost da se veže za BET protein praćenjem varijacija njegove koncentracije kada je u kontaktu sa BET proteinom, praćenjem obeležavanja. Na primer, jedinjenje koje se ispituje (obeleženo) može da bude procenjeno za njegovu sposobnost da smanji vezivanje drugog jedinjenja koje je poznato da vezuje BET protein (tj., standardno jedinjenje). Prema tome, sposobnost jedinjenja koje se ispituje da bude u kompeticiji sa standardnim jedinjenjem za vezivanje za BET protein direktno je u korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja. Suprotno tome, u nekim drugim testovima skrininga, obeleženo je standardno jedinjenje i jedinjenja koja se ispituju su neobeležena. Prema tome, prati se koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja da bi se procenila kompeticija između standardnog jedinjenja i jedinjenja koje se ispituje, i na taj način je utvrđen relativni afinitet jedinjenja koje se ispituje.

[0199] Pronalazak će detaljnije biti opisan pomoću specifičnih primera. Pronađeno je da su jedinjenja iz Primera inhibitori jednog ili više BET proteina kao što je opisano u tekstu ispod.

PRIMERI

[0200] Eksperimentalni postupci za jedinjenja su obezbeđeni u tekstu ispod. Preparativna LC-MS prečišćavanja nekih od dobijenih jedinjenja su izvedena na Waters masenom usmerenom sistemu frakcionisanja. Osnovna postavka opreme, protokoli, i kontrolni softver za rad ovih sistema je detaljno opisan u literaturi. Videti npr. "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); i "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Razdvojena jedinjenja su obično izožena analitičkoj tečnoj hromatografiji tandem masena spektrometrija (LCMS) za analizu čistoće pod sledećim uslovima: Instrument; Agilent 1100 serije, LC/MSD, Kolona: Waters

4

SunfireTM C185 mm, 2.1 x 50 mm, Puferi: mobilna faza A: 0.025% TFA u vodi i mobilna faza B: acetonitril; gradijent 2% do 80% B u 3 minuta sa protokom brzine 2.0 mL/minuti.

[0201] Neka od dobijenih jedinjenja su takođe razdvojena na preparativnoj skali reverzno faznom tečnom hromatografijom visokih performansi (RP-HPLC) sa MS detektorom ili fleš hromatografijom (silika gel) kao što je naznačeno u Primerima. Uobičajena uslovi kolone preparativne reverzno-fazne tečne hromatografije visokih perfomansi (RP-HPLC) su sledeći:

pH = 2 prečišćavanja: Waters SunfireTM C185 mm, 19 x 100 mm kolona, eluiranjem sa mobilnom fazom A: 0.1% TFA (trifluorosirćetna kiselina) u vodi i mobilna faza B: acetonitril; brzina protoka je bila 30 mL/minuti, gradijent razdvajanja je optimizovan za svako jedinjenje upotrebom „Compound Specific Method Optimization“ protokola kao što je opisano u literaturi [videti"Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Uobičajeno, korišćena brzina protoka sa 30 x 100 mm kolonom je bila 60 mL/minuti.

pH = 10 prečišćavanja: Waters XBridge C185 mm, 19 x 100 mm kolona, eluiranjem sa mobilnom fazom A: 0.15% NH4OH u vodi i mobilna faza B: acetonitril; brzina protoka je bila 30 mL/minuti, gradijent razdvajanja je optimizovan za svako jedinjenje upotrebom „Compound Specific Method Optimization“ protokola kao što je opisano u literaturi [Videti "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Uobičajeno, brzina protoka korišćena sa 30 x 100 mm kolonom je bila 60 mL/minuti.

Primer 1. 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0202]

Korak 1.8-bromo-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0203]

[0204] 2-Amino-6-bromofenol (0.10 g, 0.53 mmol) (Frinton kat# FR-2404) i metil estar α-bromobenzensirćetne kiseline (0.084 mL, 0.53 mmol) (Aldrich kat# 365270) su kombinovani sa N-metilpirolidinonom (2.0 mL) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom (0.080 mL, 0.53 mmol) u zatvorenoj epruveti. Smeša je zagrejana do 140 °C u mikrotalasnoj tokom 5 minuta. Reakciona smeša je nakon toga ohlađena, razblažena u etil acetatu, i isprana sa 1 N HCl, slanim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata, i koncentrovana je da se dobije tamno ulje. Proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa heksan: etil acetatnim gradijentom da se dobije 8-bromo-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao polučvrsta supstanca (0.1 g, 60%). LCMS izračunato za C14H11BrNO2(M+H)+: m/z = 304.0, 306.0; nađeno: 303.8, 305.8.

Korak 2. 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0205]

[0206] 8-Bromo-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (0.02 g, 0.06 mmol) je kombinovan sa 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on (0.028 g, 0.066 mmol) (WO2013097601, p.92) u smeši 1,4-dioksana (1.5 mL) i kalijum karbonata (0.018 g, 0.13 mmol) u vodi (0.50 mL). Reakcija je degasirana sa azotom i katalizator [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (1:1) (0.005 g, 0.006 mmol) je dodat. Reakcija je zagrajana u zatvorenoj epruveti do 100 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i podeljena je između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, i koncentrovan je da se dobije 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (0.025 g, 83%) kao ulje tamne boje. LCMS izračunato za C29H24N3O5S (M+H)+: m/z = 526.1; nađeno: 526.1.

Korak 3. 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0207] 8-{6-Metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on je razblažen u smeši etanola (3.0 mL) i 1.0 M natrijum hidroksida u vodi (1.0 mL) i zagrejan je do 80 °C u uljanom kupatilu tokom 1 h. Smeša je nakon toga ohlađena do sobne temperature i acidifikovana je sa trifluorosirćetnom kiselinom (TFA). Proizvod je prećišen sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa voda: acetonitril gradijentom puferovanom na pH 2 sa TFA, da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca (25 mg). LCMS izračunato za C22H18N3O3 (M+H)+: m/z = 372.1; nađeno: 372.1.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.5, 6.4, 3.9 Hz, 5H), 7.17 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.05 - 6.89 (m, 3H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.47 (s, 3H).

Primeri 2-4.

[0208] Jedinjenja iz Primera 2-4 i eksperimentalni postupci koji se koriste za njihovo dobijanje su predstavljeni u Tabeli 1 u tekstu ispod.

Tabela 1

(nastavak)

Primer 5. 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on 2,2,2-trifluoroacetat

[0209]

Korak 1. Metil bromo(piridin-2-il)acetat

[0210]

[0211] Benzoil peroksid (80 mg, 0.3 mmol) je dodat u jednoj prociji u rastvor metil 2-piridilacetata (500 mg, 3 mmol) (Aldrich kat#M78305) i N-bromosukcinimida (600 mg, 3 mmol) u ugljenik tetrahloridu (5 mL). Reakcija je zagrejana da 100 °C tokom 1 h, ohlađena do sobne temperature, i proceđena da se uklone čvrste supstance. Rastvarač je uklonjen da se dobije metil bromo(piridin-2-il)acetat kao tamno žuta polu čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C8H9BrNO2(M+H)<+>: m/z = 229.9, 231.9; nađeno= 229.9, 231.8.

Korak 2.8-bromo-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzksazin-3(4H)-on

[0212]

[0213] Smeša 2-amino-6-bromofenola (100 mg, 0.5 mmol), metil bromo(piridin-2-il)acetata (100 mg, 0.5 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (80 µL, 0.5 mmol) u N-metilpirolidinonu (3 mL) je zagrejana u mikrotalasnoj na 140 °C tokom 10 min. Reakciji je dozvoljeno hlađenje, razblažena je sa etil acetatom i isprana je sa vodom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osšeni preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovani da se dobije 8-bromo-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (0.15 g, 90%) kao sirovi proizvod. LCMS izračunato za C13H10BrN2O2(M+H)<+>: m/z = 304.9306.9; nađeno= 305.0, 307.0.

Korak 3. 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on 2,2,2-trifluoroacetat

[0214]

[0215] 8-Bromo-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (15 mg, 0.049 mmol) i 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on (25 mg, 0.059 mmol) su rastvoreni u smeši 1,4-dioksana (2 mL) i kalijum karbonata (10 mg, 0.07 mmol) u vodi (0.8 mL). Reakcija je degasirana sa azotom i dodat je kompleks katalizatora [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1) (5 mg, 0.006 mmol). Reakcija je zagrejana na 100 °C tokom 4 h, dozvoljeno je hlađenje, i podeljena je između vode i EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani. Proizvod je prečišćen na prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa gradijentom voda : acetonitril puferovanom na pH 2 sa TFA da se dobije 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on 2,2,2-trifluoroacetat kao bela čvrsta supstanca (0.015 g, 58%). LCMS izračunato za C28H23N4O5S (M+H)<+>: m/z = 527.1; nađeno 527.1.

Korak 4. 8-(6-metil-7-okso-6, 7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on 2,2,2 trifluoroacetat

[0216] 8-{6-Metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on 2,2,2 trifluoroacetat 0.015g, 0.028 mmol) je rastvoren u smeši etanola (2 mL,) i 1.0 M natrijum hidroksida u vodi (1 mL) i mešan je na 80 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je prečišćena bez obrade sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa gradijentom voda : acetonitril puferovanim na pH 2 sa TFA da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca bele boje(0.004 g, 30%). LCMS izračunato za C21H17N4O3(M+H)<+>: m/z = 373.1; nađeno= 373.0.

Primer 6. 2-ciklopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0217]

Korak 1. etil bromo(ciklopropil)acetat

[0218]

[0219] Tionil hlorid (0.46 mL, 6.3 mmol) je dodat u kapima u rastvor ciklopropilsirćetne kiseline (0.5 g, 5 mmol) (Oakwood kat#003710) u 1,2-dihloroetanu (5.2 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrejana do refluksa 2 h zatim je omogućeno da se ohladi do sobne temperature, u koje vreme se sukcesivno dodaju N-bromosukcinimid (1.12 g, 6.27 mmol) i bromovodonik (2 µL, 0.04 mmol) (48% vodeni rastvor). Dobijena smeša je zagrejana do refluksa tokom 2 dana. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, dodat je etanol (4 mL), i rekacija je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 2 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod je rastvoren u ugljenik tetrahloridu i propušten je kroz kratku kolonu od silika gela i koncentrovan je da se dobije etil bromo(ciklopropil)acetat (0.70 g, 70%) kao ulje.

Step 2. 2-ciklopropil-8-(6-metil-7-okso-6, 7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0220] Upotrebom postupaka koji su slični onim iz Primera 5, ali korišćenjem etil bromo(ciklopropil)acetata, jedinjenje iz naslova je dobijeno i prečišćeno je sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa gradijentom voda : acetonitril puferovanom na pH 2 sa TFA da se dobije 2-ciklopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao bela amorfna čvrsta supstanca (0.007 g, 40%). LCMS izračunato za C19H18N3O3(M+H)<+>: m/z = 336.1; nađeno= 336.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.55 (q, J = 4.7, 4.1 Hz, 1H), 5.83 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 0.82 (ddt, J = 13.0, 8.2, 4.3 Hz, 1H), 0.21 (t,

J = 9.2 Hz, 1H), 0.14 - -0.05 (m, 3H).

Primer 7. 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0221]

Korak 1. metil tetrahidro-2H-piran-4-ilacetat

[0222]

[0223] Smeša tetrahidro-2H-piran-4-il sirćetne kiseline (500 mg, 3 mmol) (Combi Blocks kat# AM-1005) i sumporne kiseline (20 µL, 0.4 mmol) u metanolu (10 µL) je zagrejana do refluksa tokom 12 h. Smeša je zatim ohlađena i koncentrovana je da se ukloni metanol. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran sa zasićenim NaHCO3, osušen, i koncentrovan da se dobije metil tetrahidro-2H-piran-4-ilacetat (510 mg, 100%) kao sirovi proizvod.

Korak 2. metil bromo(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetat

[0224]

[0225] n-Butilitijum u heksanima 1.6 M (2 mL, 3 mmol) je dodat u kapima u rastvor N,N-diizopropiletilamina (0.6 mL, 3 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 30 min i nakon toga je dodata u hladni rastvor metil tetrahidro-2H-piran-4-ilacetata (500 mg, 3 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL). Smeša je mešana tokom 1 h, zatim je dodat hlorotrimetilsilan (0.4 mL, 3 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature tokom 1 h, ohlađena do -78 °C, i dodat je N-bromosukcinimid (0.6 g, 3 mmol). Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana je dodatnih 2 h. Suspenzija je proceđena kroz uložak od silika gela, i čvrste supstance su isprane sa etil etrom. Organski rastvor je koncentrovan da se dobije sirovi metil bromo(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetat kao ulje (0.30 g, 40%).

Korak 3. 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0226] Upotrebom postupaka koji su slični onim iz Primera 5, ali korišćenjem metil bromo(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetata, jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela amorfna čvrsta supstanca (0.008 g, 40%). LCMS izračunato za C21H22N3O4(M+H)+: m/z = 380.1; nađeno= 380.2.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.25 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 6.21 - 6.11 (m, 1H), 4.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.46 - 1.26 (m, 4H).

4

Primer 8. 2-etil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0227]

Korak 1.2-etil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H- 1,4-benzoksazin-3 (4H)-on

[0228]

[0229] 2-Etil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (20 mg, 0.04 mmol) iz Primera 4 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (1 mL), dodat je natrijum hidridu u mineralnom ulju (2 mg, 0.08 mmol), i smeša je mešana u trajanju od 10 min. Dodat je metil jodid (4 µL, 0.06 mmol) i smeša je mešana dodatnih 30 min. Rakciona smeša je nakon toga podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni su preko magnezijum sulfata, i koncentrovani su da se dobije sirovi 2-etil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao staklo (20 mg, 100%). LCMS izračunato za C26H26N3O5S (M+H)<+>: m/z = 492.1; nađeno= 491.9.

Korak 2. 2-etil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1, 4-benzoksazin-3(4H)-on

[0230] Sirovi 2-etil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (20 mg, 0.04 mmol) je rastvoren u smeši etanola (2 mL) i 1.0 M natrijum hidroksida u vodi (1 mL), i reakciona smeša je zagrejana na 80 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim prečišćena bez obrade na prep LC-MS na C-18 koloni eluiranjem sa gradijentom voda : acetonitril puferovanim na pH 2 sa TFA da se dobije 2-etil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao bela čvrsta supstanca (6 mg, 40%). LCMS izračunato za C19H20N3O3(M+H)<+>: m/z = 338.1; nađeno= 338.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.19 -7.03 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.81 (dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 1.65 (dt, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

Primer 9. 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

Korak 1.8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0232]

[0233] 2-Amino-6-bromo-4-metoksifenol (0.1 g, 0.4 mmol) (Aldrich kat# 653705) i etil 2-bromo-3-metilbutanoat (0.11 mL, 0.69 mmol) (Alpha kat# B22525) su kombinovani u N-metilpirolidinonu (1.0 mL) sa 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom (0.14 mL, 0.92 mmol) u zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je zagrejana do 140 °C u mikrotalasnoj u trajanju od 15 minuta. Reakciona smeša je zatim ohlađena i podeljena je između etil acetata i 1 N HCl. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani da se dobije tamno ulje. Proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa gradijentom heksan : etil acetat da se dobije 8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao polu-čvrsta supstanca (0.03 g, 30%). LCMS izračunato za C12H15BrNO3(M+H)<+>: m/z = 300.1, 302.1; nađeno= 300.0, 302.0.

Korak 2. 2-izopropil-6-metoksi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0234]

[0235] 8-Bromo-2-izopropil-6-metoksi-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (0.03 g, 0.1 mmol) je kombinovan sa 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-onom (0.043 g, 0.10 mmol) u 1,4-dioksanu (2.5 mL) i kalijum karbonatom (0.031 g, 0.22 mmol) u vodi (0.84 mL). Reakcija je degasirana sa azotom i dodat je kompleks katalizatora [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1) (0.009 g, 0.01 mmol). Reakcija je zagrevana u zatvorenoj epruveti do 100 °C tokom 2 h. Smeša je nakon toga ohlađena do sobne temperature i podeljena je između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, i koncentrovan je da se dobije 2-izopropil-6-metoksi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao tamno ulje (0.03 g, 60%). LCMS izračunato za C27H28N3O6S (M+H)<+>: m/z = 522.1; nađeno = 522.1.

Korak 3. 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0236] 2-Izopropil-6-metoksi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (0.03 g, 0.06 mol) je rastvoren u smeši etanola (5.1 mL) i 1.0 M natrijum hidroksida u vodi (1.7 mL) i zagrejan je do 80 °C u uljanom kupatilu tokom 1 h. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i zakišeljena je sa TFA. Sirovi proizvod je prečišćen sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa gradijentom vode : acetonitrila puferovanog na pH 2 sa TFA da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca (0.02 g, 50%). LCMS izračunato za C20H22N3O4(M+H)<+>: m/z = 368.1; nađeno = 368.1.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 6.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.28 - 2.09 (m, 1H), 0.80 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 6H).

Primer 9A. 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (Enantiomer 1)

Primer 9B. 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (Enantiomer 2)

[0237]

[0238] Enantiomeri iz Primera 9 su razdvojeni sa prep hiralnom hromatografijom na koloni upotrebom sledećih uslova za hiralno razdvajanje: Kolona: Chiralpak IA C-25 µm, 21, 2x250 mm; Mobilna faza: 30% EtOH/u Heksanima; uslovi gradijenta: izokratski na 14 mL/min; Punjenje: 1.0 mg u 900 µL; vreme trajanja: 17 min; vremena pika: 11.0 i 14.4 min.

[0239] Primer 9A, Pik 1 kao čvrsti ostatak (11.0 min). LCMS izračunato za C20H22N3O4(M+H)<+>: m/z = 368.1; nađeno = 368.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 6.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.28 - 2.09 (m, 1H), 0.80 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 6H).

[0240] Primer 9B, Pik 2 kao čvrsti ostatak (14.4). LCMS izračunato za C20H22N3O4(M+H)<+>: m/z = 368.1; found = 368.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 6.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.28 - 2.09 (m, 1H), 0.80 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 6H).

Primer 10. 2-izopropil-6-metoksi-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0241]

4

[0242] Jedinjenje prema primeru 10 je sintetisano prema eksperimentalnom postupku koji je analogan sa onim koji se koristi za sintetzu jedinjenja iz Primera 8. LCMS nađeno (M+H)<+>: 382.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 7.27 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.19 (bs, 1H), 4.32 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 0.77 (dd, J = 15.1, 6.8 Hz, 6H).

Primer 11. [2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il]sirćetna kiselina

[0243]

Korak 1. terc-butil (8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)acetat [0244]

[0245] 8-Bromo-2-izopropil-6-metoksi-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (0.15 g, 0.50 mmol) iz Primera 10 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (2.0 mL, 26 mmol) na sobnoj temeperaturi pod prisustvom azota. Natrijum hidrid u mineralnom ulju (0.024 g, 0.60 mmol) je dodat i reakcija je mešana tokom 15 minuta. bromo-, 1,1-dimetiletil estar sirćetne kiseline (0.11 mL, 0.75 mmol) je nakon toga dodat i dobijena smeša je nakon toga mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim ugašena sa vodom i ekstrahovana je sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, i koncentrovani da se dobije sirovi proizvod kao polučvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa gradijentom heksana u etil acetatu da se dobije terc-butil (8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)acetat kao staklo (0.15 g, 95%). LCMS izračunato za C18H25BrNO5(M+H)<+>: m/z = 414.1, 416.1; nađeno = 358.1, 360.1 (M+H-tButil).

Korak 2. terc-butil (2-izopropil-6-metoksi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil)-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)acetat

[0246]

[0247] terc-Butil (8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)acetat (0.030 g, 0.072 mmol) je kombinovan sa 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,6-di-hidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-onom (0.031 g, 0.072 mmol) u 1,4-dioksanu (1.8 mL) i kalijum karbonatu (0.022 g, 0.16 mmol) u vodi (0.61 mL). Smeša je degasirana sa azotom i i dodat je kompleks katalizatora [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1) (0.006 g, 0.008 mmol). Reakciona smeša je zagrejana u zatvorenoj epruveti do 100 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i podeljena je između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, i koncentrovan je da se dobije terc-butil (2-izopropil-6-metoksi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)acetat kao

tamno ulje (0.04g, 85%). LCMS izračunato za C33H38N3O8S (M+H) : m/z = 636.2; nađeno = 636.2.

Korak 3. [2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il]sirćetna kiselina

[0248] terc-Butil (2-izopropil-6-metoksi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)acetat (0.04g, 0.06 mmol) je rastvoren u etanolu (3.7 mL) i 1.0 M natrijum hidroksidu u vodi (1.2 mL). Smeša je zagrejana do 80 °C u uljanom kupatilu tokom 1 h, omogućeno je hlađenje do sobne temperature, i acidifikovana je sa TFA. Proizvod je prečišćen sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa gradijentom vode u acetonitrilu puferovanom na pH 2 sa TFA, da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca (0.02g, 65%). LCMS izračunato za C22H24N3O6(M+H)+: m/z = 426.1; nađeno = 426.2.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 2H), 6.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.20 (bs, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.13 (dd, J = 12.3, 6.5 Hz, 1H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

Primer 12. 2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il]-N-metilacetamid

[0249]

4

Korak 1.2-(8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)sirćetna kiselina [0250]

[0251] terc-Butil 2-(8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)acetat (0.190 g, 0.459 mmol) iz Primera 11 je razblažen u metilen hloridu (3.0 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (1.0 mL) na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se dobije sirova 2-(8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)sirćetna kiselina

(0.163 g, 100%) u obliku ulja. LCMS izračunato za C14H17BrNO5(M+H) : m/z = 358.1, 360.1; nađeno = 358.0, 360.0.

Korak 2. 2-(8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)-N-metilacetamid

[0252]

[0253] 2-(8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)sirćetna kiselina (0.05 g, 0.1 mmol) je razblažena u N,N-dimetilformamidu (2.0 mL), i dodati su 2.0 M metilamin u metanolu (0.35 mL, 0.70 mmol), N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (0.064 g, 0.17 mmol) (Oakwood kat# 023926). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h i zatim je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa 1 N HCl, slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, i koncentrovan da se dobije sirovi 2-(8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)-N-metilacetamid kao ulje

(0.05 g, 100%). LCMS izračunato za C15H20BrN2O4(M+H) : m/z = 371.1, 373.1; nađeno = 371.0, 373.0.

4

Korak 3.2-(2-izopropil-6-metoksi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil}-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin- 4-il}-3-okso-2,3-dihidro-4H-7,4-benzoksazin-4-il)-N-metilacetamid

[0254]

[0255] 2-(8-Bromo-2-izopropil-6-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)-N-metilacetamid (0.027 g, 0.072 mmol) je kombinovan sa 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on (0.031 g, 0.072 mmol) u 1,4-dioksanu (1.8 mL) i kalijum karbonatu (0.022 g, 0.16 mmol) u vodi (0.61 mL). Smeša je degasirana sa azotom i dodaje se komplek katalizatora [1,1’-bis(difenil-fosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (1:1) (0.006 g, 0.008 mmol). Reakciona smeša je nakon toga zagrejana u zatvorenoj epruveti do 100 °C tokom 1 h, ohlađena je do sobne temperature, i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen je preko magenzijum sulfata, i koncentrovan da se dobije sirovi 2-(2-izopropil-6-metoksi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)-N-metilacetamid kao tamno ulje (0.035 g, 83%). LCMS izračunato za C30H33N4O7S (M+H)+: m/z = 593.1; nađeno = 593.2.

Korak 4.2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il]-N-metilacetamid

[0256] 2-(2-Izopropil-6-metoksi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il)-N-metilacetamid (0.035 g, 0.059 mmol) je razblažen u smeši etanola (3.7 mL) i 1.0 M natrijum hidroksidu u vodi (1.2 mL) i zagrejan je do 80 °C u uljanom kupatilu tokom 1 h. Smeša je nakon toga ohlađena do sobne temperature i acidifikovana je sa TFA. Proizvod je prešišćen sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem u gradijentu vode u acetonitrilu puferovanom na pH 2 sa TFA, da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca (0.015 g, 47%). LCMS izračunato za C23H27N4O5(M+H)+: m/z = 439.1; nađeno = 439.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.23 – 6.14 (m, 1H), 4.58 – 4.38 (m, 2H), 4.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.63 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.16 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

Primeri 13-16.

[0257] Jedinjenja iz Primera 13-16 i eksperimentalni postupci koji su korišćeni za njihovo dobijanje su predstavljeni u Tabeli 2 u tekstu ispod.

4

Tabela 2

Primer 17. 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril

[0258]

Korak 1.3-bromo-4-hidroksi-5-nitrobenzonitril

[0259]

4

[0260] Brom (500 mg, 3 mmol) je dodat u smešu 4-hidroksi-3-nitrobenzonitrila (500 mg, 3 mmol) (Aldrich kat# 344575), gvožđe (III) hlorida (100 mg, 0.9 mmol) i sirćetne kiseline (20 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrejana do 50 °C tokom 2 h, omogućeno je da se ohladi do sobne temperature, i dodata je voda zapremine (100 mL). Precipitat se polako obrazovao, sakupljen je, ispran sa vodom, i osušen je da se dobije 3-bromo-4-hidroksi-5-nitrobenzonitril (0.50 g, 70%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS izračunato za C7H4BrN2O3(M+H)+: m/z = 242.9, 244.9; nađeno = 242.9, 244.9.

Korak 2.3-amino-5-bromo-4-hidroksibenzonitril

[0261]

[0262] Opiljci gvožđa (300 mg, 5 mmol) su dodati u smešu 3-bromo-4-hidroksi-5-nitrobenzonitrila (400 mg, 2 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL). Smeša je nakon toga degasirana sa azotom i mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana da se ukloni sirćetna kiselina, i ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata u vodi. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni su preko magnezijum sulfata, proceđeni, i koncentrovano su da se dobije sirovi 3-amino-5-bromo-4-hidroksibenzonitril kao tamna čvrsa

supstanca (250 mg, 70%). LCMS izračunato za C7H6BrN2O (M+H) : m/z = 212.9, 214.9; nađeno = 212.9, 214.9.

Korak 3. 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril

[0263] Korišćenjem postupaka sličnih sa uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem 3-amino-5-bromo-4-hidroksibenzonitrila, dobijeno je jedinjenje iz naslova i prečišćeno je sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa gradijentom vode u acetonitrilu koji je puferovan na pH 2 sa TFA da se dobije 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril kao bela amorfna čvrsta supstanca (0.007 g, 40%). LCMS izračunato za C20H19N4O3(M+H)+: m/z = 363.1; nađeno= 363.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.24 - 6.13 (m, 1H), 4.62 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 0.78 (dd, J = 6.8, 3.9 Hz, 6H).

Primer 18. 2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril

[0264]

Korak 1.8-bromo-2-izopropil-4-metil-3-okso-3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril

4

[0266] Natrijum hidrid u mineralnom ulju (2 mg, 0.07 mmol) je dodat u smešu 8-bromo-2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitrila (20 mg, 0.07 mmol) iz Primera 17, u N,N-dimetilformamidu (2 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 5 minuta, dodat je metil jodid (5.1 µL, 0.081 mmol), i reakciona smeša je mešana dodatnih 1 h. Reakcija je nakon toga podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni su preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovani da se dobije sirovi 8-bromo-2-izopropil-4- metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-+ benzoksazin-6-karbonitril kao staklo (0.020 g, 100%). LCMS izračunato za C13H14BrN2O2(M+H) : m/z = 309.1, 311.1; nađeno = 308.9, 310.7.

Korak 2. 2-izopropil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil)-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il]-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril

[0267]

[0268] 8-Bromo-2-izopropil-4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril (16 mg, 0.051 mmol) i 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on (26 mg, 0.061 mmol) su razblaženi u 1,4-dioksanu (2 mL) sa kalijum karbonatom (10 mg, 0.08 mmol) u vodi (0.9 mL) i smeša je degasirana sa azotom. Kompleks kataliztora [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) sa dihlorometanom (1:1) (5 mg, 0.006 mmol) je dodat i smeša je zagrejana na 100 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je nakon toga ohlađena i podeljena je između vode i etil acetata. Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4i koncentrovani su da se dobije sirovi 2-izopropil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril kao staklo (0.027 g, 100%). LCMS izračunato za C28H27N4O5S (M+H)+: m/z = 531.1; nađeno = 531.2.

Korak 3. 2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H-1,4- benzoksazin-6-karbonitril

[0269] 2-Izopropil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril (0.027 g, 0.051 mmol) je razblažen u smeši etanola (2 mL) i 1.0 M natrijum hidroksida u vodi (1 mL). Smeša je nakon toga zagrejana na 80 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je prečišćena bez obrade sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi koji je puferovan na pH 2 sa TFA da se dobije jedinjenje iz naslova kao

bela amorfna čvrsta supstanca (0.005 g, 26%). LCMS izračunato za C21H21N4O3(M+H) : m/z = 377.1; nađeno = 377.1. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.21 - 6.14 (m, 1H), 4.62 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.27 -2.18 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

Primer 19.2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo [2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid

[0270]

[0271] 2-Izopropil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitril iz Primera 18 je razblažen u smeši etanola (2 mL) i 1.0 M natrijum hidroksida u vodi (1 mL). Smeša je nakon toga zagrejana na 80 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je prečišćena bez obrade sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi koji je puferovan na pH 2 sa TFA da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela amorfna čvrsta supstanca (0.007g, 20%). LCMS izračunato za C21H23N4O4(M+H)+: m/z = 395.1; nađeno = 395.2.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 11.4, 6.7 Hz, 1H), 0.77 (dd, J = 6.6 Hz, 6H).

Primer 20.2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid

[0272]

Korak 1.8-bromo-2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksilna kiselna [0273]

1

[0274] Rastvor 8-bromo-2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitrila (iz Primera 18, 30 mg, 0.1 mmol) u koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiselini (1 mL, 30 mmol) je zagrejan na 100 °C tokom 10 h. Rakciona smeša je ohlađena i koncentrovana in vacuo, zatim je podeljena između vode i etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovani da se dobije sirova 8-bromo-2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksilna kiselina kao čvrsti ostatak (30 mg, 100%). LCMS izračunato za C12H13BrNO4 (M+H)+: m/z = 314.0, 316.0; nađeno = 313.9, 315.9.

Korak 2.8-bromo-2-izopropil-N-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid

[0275]

[0276] N,N,N’,N’-Tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat (54 mg, 0.14 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (30 µL, 0.2 mmol) su dodati u rastvor 8-bromo-2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksilne kiseline (30 mg, 0.1 mmol) u DMF (2 mL). Dodat je metilamin u etanolu (3 M, 48 µL, 0.14 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je nakon toga podeljena između 1 N HCl i etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni su preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovani su da se dobije sirovi 8-bromo-2-izopropil-N-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid kao staklo (30 mg, 90%). LCMS izračunato za C13H16BrN2O3(M+H)+: m/z = 327.1, 329.1; nađeno = 327.0, 329.0.

Korak 3. 2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid

[0277] Upotrebom postupaka koji su slični sa uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem 8-bromo-2-izopropil-N-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamida iz Koraka 2, jedinjenje iz naslova je dobijeno i prečišćeno sa prep HPLC na C- 18 koloni eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi koji je puferovan na pH 2 sa TFA da se dobije 2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamid kao bela amorfna. čvrsta supstanca (5 mg, 30%). LCMS izračunato za C21H23N4O4(M+H)+: m/z = 395.1; nađeno = 395.1.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.49 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 0.79 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 6H).

Primer 21. 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo [2,3-c] piridin-4-il)-6-nitro-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0278]

2

[0279] Jedinjenje iz Primera 21 je sintetisano prema eskperimentalnom postupku koji je analogan sa 1

onim koji se koristi za sintezu jedinjenja iz Primera 9. LCMS nađeno (M+H) : 383.1. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 6H). Primer 22. 4-(2-izopropil-6-metoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-Primer 22. 4-(2-izopropil-6-metoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c] piridin-7-on

[0280]

Korak 1.8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin

[0281]

[0282] 2.0 M Boran-dimetil sulfidni kompleks (Aldrich kat#194824) u toluenu (400 µL, 0.7 mmol) je dodat u kapima u smešu 8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona (100 mg, 0.4 mmol) u Primeru 9 na sobnoj temperaturi i smeša je posle toga zagrejana na 60 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena je sa MeOH, i zagrejana je na 60 °C za dodatnih 30 min. Smeša je nakon toga ohlađena do sobne temperature i koncentrovana je da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa gradijentom heksana u etil acetatu da se dobije 8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin kao bistro ulje

(70 mg, 70%). LCMS izračunato za C12H17BrNO2(M+H) : m/z = 286.1, 288.1; nađeno = 286.0, 288.0. Korak 2.4-(2-izopropil-6-metoksi-4-metil-3, 4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on

[0283] Upotrebom postupaka koji su slični sa uslovima u Primeru 8, ali korišćenjem 8-bromo-2-izopropil-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazina iz Koraka 1, jedinjenje iz naslova je dobijeno i prečićeno je sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi puferovanom na pH 2 sa TFA da se dobije 4-(2-izopropil-6-metoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on kao bela amorfna čvrsta supstanca (5 mg, 30%). LCMS izračunato za C

21H26N3O3(M+H) : m/z = 368.1; nađeno = 368.1.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.21 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

Primeri 23-24.

[0284] Jedinjenja iz Primera 23-24 i eksperimentalni postupci koji su korišćeni za njihovo dobijanje su predstavljeni u Tabeli 3 u tekstu ispod.

Tabela 3

Primer 24A. 6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (Enantiomer 1)

Primer 24B. 6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (Enantiomer 2)

[0285]

[0286] Enantiomeri iz Primera 24 su razdvojeni sa prep chiral HPLC korišćenjem sledećih uslova: Kolona: Phenomenex Lux Celuloza C-4, 5 µm, 21.2x25 mm; Mobilna faza: 30% Etanol u Heksanima; Gradijent: 18 mL/min; Punjenje: 2 mg u 1800 µL; Vreme trajanja: 28 min; Retenciona vremena pika: 20.9 i 24.0 minuta.

4

[0287] Primer 24A, Pik 1 (20.9 min) kao čvrsti ostatak. LCMS izračunato za C

23H20N3O4(M+H) : m/z = 402.1; nađeno: 402.1.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 4H), 7.13 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.42 (s, 3H).

[0288] Primer 24B, Pik 2 (24.0 min) kao čvrsti ostatak. LCMS izračunato za C23H20N3O4(M+H) : m/z = 402.1; nađeno: 402.1.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 4H), 7.13 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.42 (s, 3H).

Primer 25. 2-(2-hloro-4-fluorofenil)-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0289]

Korak 1. metil bromo(2-hloro-4-fluorofenil)acetat

[0290]

[0291] Rastvor metil (2-hloro-4-fluorofenil)acetata (100 mg, 0.5 mmol) (Acros Organics kat# 30478) i N-bromosukcinimid (90 mg, 0.5 mmol) u ugljenik tetrahloridu (0.7 mL) je zagrejan do 100 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, proceđena je, i podeljena je između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovani su da se dobije sirovi metil bromo(2-hloro-4- fluorofenil)acetat kao svetlo žuta polu čvrsta supstanca (120 mg, 90%).

Korak 2. 2-(2-hloro-4-fluorofenil)-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4- benzoksazin-3(4H)-on

[0292] Korišćenjem postupaka koji su slični sa uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem metil bromo(2-hloro-4-fluorofenil)acetata iz Primera 1, dobijeno je jedinjenje iz naslova i prečišćeno je sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi koji je puferovan na pH 2 sa TFA da se dobije 2-(2-hloro-4-fluorofenil)-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao bela amorfna čvrsta supstanca (4 mg, 20%). LCMS izračunato za 1

C23H18ClFN3O4(M+H) : m/z = 454.1; nađeno = 454.1. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.13 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.46 (s, 3H).

Primer 26. 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0293]

Korak 1. 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0294]

[0295] Upotrebom postupaka koji su slični sa uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona (0.081 g, 0.20 mmol) (WO2013097601), dobijeno je jedinjenje iz naslova u obliku ulja. LCMS izračunato za C25H35N4O5Si (M+H)+: m/z = 499.2; nađeno = 499.2.

Korak 2. 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0296] 2-Izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on je razblažen u smeši metilen hlorida i TFA (2:1) i mešan je na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da se dobije uljani ostatak. Ovaj ostatak je rastvoren u etanolu (3 mL) i amonijum hidroksidu (1 mL) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je posle toga koncentrovana in vacuo da se dobije stakleni ostatak. Proizvod je prečišćen sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi koji je puferovan na pH 2 sa TFA, da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca (25 mg, 42%). LCMS izračunato za C19H21N4O4(M+H)+: m/z = 369.1; nađeno = 369.1.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 0.76 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 6H).

Primer 27. 6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0298] Jedinjenje iz Primera 27 je sintetisano prema eksperimentalnom postupku analognom sa onim koji se koristi za sintezu jedinjenja iz Primera 9 da se dobije bela amorfna čvrsta supstanca (15 mg, 25%). LCMS nađeno (M+H)+: 354.1.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.26 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.22 - 6.12 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).

Primer 28. 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0299]

Korak 1.4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenol

[0300]

[0301] 4-Bromo-2-nitrofenol (1.0 g, 4.6 mmol) (Aldrich kat# 309877) je kombinovan sa 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (1.0 g, 5.0 mmol) (Acros Organics kat# 38296) u 1,4-dioksanu (20 mL) i cezijum fluoridom (1.5 g, 10 mmol) u vodi (10 mL). Smeša je degasirana sa azotom, dodat je katalizator 4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilin- dihloropaladijum (2:1) (0.1 g, 0.2 mmol), i smeša je zagrejana u zatvorenoj epruveti do 100 °C tokom 1 h. Smeša je nakon toga ohlađena do sobne temperature i podeljena je izmešu etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen je preko magenzijum sulfata, i koncentrovan je da se dobije tamno ulje. Proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa gradijentom heksana u etil acetatu da se dobije 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenol kao žuta čvrsta supstanca (0.20 g, 20%). LCMS izračunato za C

10H10N3O3(M+H) : m/z = 220.1; nađeno =220.1.

Korak 2.2-bromo-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-nitrofenol

[0303] 4-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenol (0.10 g, 0.46 mmol) je razblažen u sirćetnoj kiseloni (3.9 mL) i dodat je gvožđe (III) hlorid (0.01 g, 0.09 mmol) u vodi (0.56 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi nakon čega sledi dodavanje broma (0.073 g, 0.46 mmol) u sirćetnoj kiselini (2 mL). Dobijena smeša je mešana dodatnih 2 h na sobnoj temperaturi zatim je razblažena sa vodom da se dobije suspenzija. Ova suspenzija je proceđena i čvrste supstance su isprane sa vodom i osušene. Proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa gradijentom heksana u etil acetatu da se dobije 2-bromo- 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-nitrofenol kao polučvrsta supstanca (0.12 g, 85%). LCMS izračunato za C10H9BrN

3O3(M+H) : m/z = 298.1, 300.1; nađeno = 297.9, 299.9.

Korak 3. 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0304] Upotrebom postupaka koji su slični sa uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem 2-bromo-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-nitrofenola iz Koraka 2, dobijen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen sa HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi koji je puferovan na pH 2 sa TFA, da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca (18 mg, 30%). LCMS izračunato za C23H24N5O3(M+H)+: m/z = 418.2; nađeno = 418.2.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.38 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.29 - 2.11 (m, 1H), 0.87 - 0.73 (m, 6H).

Primer 29. 6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0305]

[0306] Jedinjenje iz Primera 29 je sintetisano prema eksperimentalnom postupku koji analogan sa onim koji je korišćen za sintezu jedinjenja iz Primera 9 i 26 da se dobije jedinjenje iz naslova kao 1

amorfnu belu čvrstu supstancu (22 mg, 37%). LCMS nađeno (M+H) : 355.1. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).

Primer 30. 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-on

Korak 1. metil 1-(2-bromo-6-nitrofenoksi)ciklopropankarboksilat

[0308]

[0309] Natrijum hidrid u mineralnom ulju (22 mg, 0.94 mmol) je dodat u rastvor metil 1-hidroksiciklopropan-karboksilata (40 mg, 0.4 mmol) (Acros Organics kat# 30211) u tetrahidrofuranu (2 mL). Posle 10 min dodati su 15-Crown-5 (5 µL, 0.02 mmol) i 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzen (100 mg, 0.4 mmol) (Ark Pharma kat# AK-35754). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći nakon čega je ugašena sa metanolom (1mL) i podeljena je između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni su preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovani su da se dobije sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa gradijentom heskana u etil acetatu da se dobije metil 1-(2-bromo-6-nitrofenoksi)ciklopropankarboksilat kao polučvrsta supstanca (50 mg, 40%). LCMS izračunato za C11H11BrNO5(M+H)+: m/z = 316.1, 318.1; nađeno = 315.9, 318.0.

Korak 2.8-bromospiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-on

[0310]

[0311] Gvožđe u prahu (40 mg, 0.8 mmol) je dodato u smešu metil 1-(2-bromo-6-nitrofenoksi)ciklopropan-karboksilata (50 mg, 0.2 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL) koja je degasirana sa azotom. Reakciona smeša je zagrejana na 60 °C tokom 2 h i nakon toga je koncentrovana da se ukloni sirćetna kiselina. Dobijeni ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata u vodi. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni su preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovani su da se dobije sirovi 8-bromospiro[1,4-benzoksazin-2,1’-+

ciklopropan]-3(4H)-on (40 mg, 100%). LCMS izračunato za C10H9BrNO5(M+H) : m/z = 254.1, 256.1; nađeno = 253.9, 256.0.

Korak 3. 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-iljspiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-on

[0313] 8-bromospiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-on (13 mg, 0.050 mmol) i 6-metil-1-[(4-metil-fenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on (26 mg, 0.060 mmol) su razblaženi u smeši 1-butanola (4 mL) i cezijum fluorida (26 mg, 0.17 mmol) u vodi (1 mL). Reakciona smeša je nakon toga degasirana sa azotom i dodat je 4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilianilin-dihloropaladijumom (2:1) (20 mg, 0.02 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 100 °C tokom 3 h. Ova smeša je posle toga ohlađena do sobne temperature i između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen je preko MgSO4, proceđen, i koncentrovan je da se dobije sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa heksan: etil acetat gradijentom da se dobije 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-on kao polučvrsta supstanca (20 mg, 63%).

LCMS izračunato za C25H22N3O5S (M+H) : m/z = 476.1; nađeno = 476.1.

Korak 4. 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3 (4H)-on

[0314] 8-{6-Metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-on je razblažen u smeši etanola (4 mL) i 1.0 M natrijum hidroksidu u vodi (2 mL) i dobijena smeša je zagrejana na 80 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je posle toga koncentrovana i podeljena je između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni su preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovani su da se dobije sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa voda:acetonitril gradijentom puferovanim na pH 2 sa TFA, da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca 1

(7 mg, 40%). LCMS izračunato za C18H16N3O3(M+H) : m/z = 322.1; nađeno = 322.1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 7.25 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.25 - 1.14 (m, 2H), 1.09 - 0.99 (m, 2H).

Primer 31. 2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0315]

[0316] Jedinjenje iz Primera 31 je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku koji je analogan sa onim koji se koristi za sintezu jedinjenja prema Primeru 1 da se dobije jedinjenje iz naslova kao amorfna bela čvrsta supstanca (15 mg, 25%). LCMS nađeno (M+H)+: 324.1.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 7.26 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.7, 3.6 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 1.33 (s, 6H).

Primer 32. 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on

[0317]

Korak 1. metil 2-[(2-bromo-6-nitrofenil)amino]-2-metilpropanoat

[0318]

[0319] Natrijum bikarbonat (70 mg, 0.83 mmol) je dodat u rastvor 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzen (100 mg, 0.4 mmol) i metil 2-amino-2-metilpropanoat hidrohlorida (90 mg, 0.6 mmol) (Aldrich kat# A8754) u N-metilpirolidinonu (1 mL) i dobijeni rastvor je zagrevan do 100 °C preko noći. Reakciona smeša je posle toga ohlađena do sobne temperature i podeljena je između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni su preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovani da se dobije sirovi ostatak. Proizvod je pročišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa heksan: etil acetat gradijentom da se dobije metil 2-[(2-bromo-6-nitrofenil)amino]-2-metilpropanoat kao polu-čvrsta supstanca (50 mg, 30%). LCMS izračunato za C11H14BrN2O4(M+H)+: m/z = 317.1, 319.1; nađeno = 317.0, 319.0.

Korak 2. 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on

[0320] Upotrebom postupaka koji su slični uslovima u Primeru 30, ali korišćenjem metil 2-[(2-bromo-6-nitrofenil)amino]-2-metilpropanoata iz Koraka 1, dobijen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa voda : acetonitril gradijentom puferovanom na pH 2 sa TFA, da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca (4 mg, 20%). LCMS izračunato za C

18H19N4O2(M+H) : m/z = 323.1; nađeno = 323.1.

1

Primeri 33-34.

[0321] Jedinjenja iz Primera 33-34 i eksperimentalni postupci korišćeni za njihovo dobijanje, predstavljeni su u Tabeli 4 u tekstu ispod.

Tabela 4

Primer 35. 2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0322]

Korak 1. etil bromo(ciklopentil)acetat

[0323]

[0324] Tionil hlorid (0.35 mL, 4.8 mmol) je dodat u kapima u rastvor ciklopentansirćetne kiseline (0.5 g, 4 mmol) (Alfa Aesar kat# A15696) u 1,2-dihloroetanu (20 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrejana na refluksu do 2 h zatim je ohlađena do sobne temperature, kada se redom dodaju N-bromosukcinimid (850 mg, 4.8 mmol) i bromovodonik (5 µL, 0.09 mmol) (48% vodeni rastvor). Ova smeša je nakon toga zagrejana do refluksa tokom 2 dana. Smeša je posle toga ohlađena do sobne temperature, dodat je etanol (5 mL, 80 mmol), i dobijena smeša je mešana dodatnih 2 h na sobnoj

2

temperaturi. Reakciona smeša je posle toga koncentrovana da se dobije sirovi ostatak. Ovaj ostatak je suspendovan u ugljenik tetrahloridu, propušten je kroz kratki uložak od silika gela, i koncentrovan je da se dobije sirovi etil bromo(ciklopentil)acetat kao ulje (0.8 g, 90%). LCMS izračunato za C9H16BrO2+

(M+H) : m/z = 235.1; nađeno = 235.1.

Korak 2. 2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0325] Upotrebom postupaka sličnih sa uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem etil bromo(ciklopentil)acetata iz Koraka 1, dobijen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa voda: acetonitril gradijentom puferovanom na pH 2 sa TFA da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca (8 mg, 40%). LCMS izračunato za C22H24N3O4(M+H)+: m/z = 394.1; nađeno = 394.2.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.63 - 1.18 (m, 8H).

Primer 35A. 2-Ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (Enantiomer 1)

Primer 35B. 2-Ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (Enantiomer 2)

[0326]

[0327] Enantiomeri jedinjenja iz Primera 35 su razdvojeni hiralnom kolonom HPLC korišćenjem sledećih uslova: Kolona: Phenomenex Lux Celuloza C-4, 5 µm, 21.2x250 mm; Mobilna faza: 60% Etanol u Heksanu; Gradijent: 18 mL/min izokratski; Punjenje: 1 mg u 900 µL; Vreme trajanja: 11 min; Retenciona vremena: 7.7 i 8.7 minuta.

[0328] Primer 35A, Pik 1 (7.7 min). LCMS izračunato za C22H24N3O4(M+H)+: m/z = 394.1; nađeno = 394.2.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.63 - 1.18 (m, 8H).

[0329] Primer 35B, Pik 2 (8.7 minuta). LCMS izračunato za C22H24N3O4(M+H) : m/z = 394.1; nađeno = 1

394.2. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.63 - 1.18 (m, 8H).

Primer 36. 6-(hidroksimetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

Korak 1.8-bromo-6-(hidroksimetil)-2-izopropil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0331]

[0332] Izobutil hloroformijat (50 µL, 0.38 mmol) je dodat u kapima u rastvor 8-bromo-2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksilne kiseline (iz Primera 20, 100 mg, 0.3 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i trietilaminu (53 µL, 0.38 mmol) ohlađenom do 0 °C. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 2 h nakon čega je dodata u mešani rastvor natrijum tetrahidroborata (40 mg, 1 mmol) u vodi (4 mL) na 0 °C. Ova smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana je dodatnih 18 h. Smeša je nakon toga acidifikovana upotrebom 1 N HCl i podeljena je između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovani su da se dobije sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa heksan: etil acetatnim gradijentom da se dobije 8-bromo-6-(hidroksimetil)-2-izopropil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao polu-čvrsta supstanca (80 mg, 80%). LCMS izračunato za C12H15BrNO3 (M+H)+: m/z = 300.1, 302.1; nađeno.= 300.0, 302.1.

Korak 2.6-(hidroksimetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0333] Upotrebom postupaka koji su slični sa uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem 8-bromo-6-(hidroksimetil)-2-izopropil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona iz Koraka 1, dobijen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa voda : acetonitril gradijentom puferovanom na pH 2 sa TFA, da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca 1

(50 mg, 70%). LCMS izračunato za C20H22N3O4(M+H) : m/z = 368.1; nađeno = 368.1. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 6.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.24 - 6.15 (m, 1H), 4.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.29 - 2.11 (m, 1H), 0.89 - 0.72 (m, 6H).

Primer 37. 2-izopropil-6-(metoksimetil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0334]

4

Korak 1.8-bromo-2-izopropil-6-(metoksimetil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0335]

[0336] Rastvor 8-bromo-6-(hidroksimetil)-2-izopropil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona (20 mg, 0.07 mmol) iz Primera 36 u metanolu (2 mL, 50 mmol) je tretiran sa monohidratom p-toluensulfonske kiseline (10 mg, 0.07 mmol) i dobijena smeša je zagrejana u mikrotalasnoj na 90 °C tokom 40 min. Ova smeša je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana je, i podeljena je između etili acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovani su da se dobije 8-bromo-2-izopropil-6-(metoksimetil)-2H-1,4-benzoksazin- 3(4H)-on kao bistro ulje (20 mg, 100%). LCMS izračunato za C13H17BrNO3(M+H)+: m/z = 314.1, 316.1; nađeno = 314.0, 316.1.

Korak 2. 2-izopropil-6-(metoksimetil)-8-(6-metil-7-okso-6, 7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0337] Upotrebom postupaka koji su slični uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem 8-bromo-2-izopropil-6-(metoksimetil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona iz Koraka 1, dobijen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen sa prep HPLC na C- 18 koloni eluiranjem sa voda: acetonitril gradijentom puferovanom na pH 2 sa TFA da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca (6 mg, 30%). LCMS izračunato za C21H24N3O4(M+H)+: m/z = 382.1; nađeno = 382.1.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 0.82 (dd, J = 15.5, 6.8 Hz, 6H).

Primer 38.6-(Aminometil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0338]

Korak 1. terc-butil [(8-bromo-2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)metil]karbamat

[0340] U rastvor 8-bromo-2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitrila (iz Primera 17, 100 mg, 0.3 mmol) u metanolu (5 mL) je dodat di-terc-butildikarbonat (100 mg, 0.7 mmol) i nikl hlorid heksahidrat (8 mg, 0.03 mmol), nakon čega sledi dodavanje u porciji natrijum tetrahidroborata (90 mg, 2 mmol). Dobijeni crni rastvor je mešan na 0 °C tokom 30 min zatim je zagrevan do sobne temperature i mešan je preko noći. Zatim je dodat N1-(2- aminoetil)etan-1,2-diamin (10 mg, 0.1 mmol), i smeša je koncentrovana do isušivanja. Dobijeni ostatak je razblažen u etil acetatu i ispran je sa 10% limunskom kiselinom zatim sa zasićenim natrijum bikarbonatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovani su da se dobije sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa heksan: etil acetat gradijentom da se dobije terc-butil [(8-bromo-2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)metil]karbamat kao polu-čvrsta supstanca (100 mg, 70%). LCMS izračunato za C17H23BrN2O4(M+H)+: m/z = 399.1, 401.1; nađeno = 399.1, 401.0.

Korak 2. 6-(aminometil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0341] Upotrebom postupaka koji su slični uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem terc-butil [(8-bromo-2-izopropil-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)metil]karbamata iz Koraka 1, dobijen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa voda: acetonitril gradijentom puferovanom na pH 10 da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca (5 mg, 50%). LCMS izračunato za C20H23N4O3(M+H)+: m/z = 367.1; nađeno = 367.2.

Primer 39. N-{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}etansulfonamid

[0342]

Korak 1. 6-(aminometil)-2-izopropil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on hidrohlorid

[0343]

[0344] terc-Butil [(2-izopropil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)metil]karbamat (100 mg, 0.2 mmol) iz Primera 38 je razblažen u 4 M hlorovodoniku u dioksanu (5 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana u trajanju 2 h. Reakcija je posle toga koncentrovana da se dobije sirovi 6-(aminometil)-2-izopropil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on hidrohlorid kao so bele boje (100 mg, 100%). LCMS izračunato za C27H29N4O5S

(M+H) : m/z = 521.1; nađeno = 521.2.

Korak 2. N-[(2-izopropil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)metil]etansulfonamid

[0345]

[0346] Etansulfonil hlorid (4.1 mg, 0.032 mmol) je dodat u rastvor 6-(aminometil)-2-izopropil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on hidrohlorida (16 mg, 0.029 mmol) u metilen hloridu (1.0 mL) i trietilaminu (8 µL, 0.06 mmol) na 0 °C i smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je zatim ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, proceđen, i koncentrovan da se dobije sirovi N-[(2-izopropil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)metil]etansulfonamid kao polu-čvrsta supstanca (15 mg, 85%). LCMS izračunato za C

29H33N4O7S2(M+H) : m/z = 613.1; nađeno = 613.2.

Korak 3. N-{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}etansulfonamid

[0347] Upotrebom postupaka koji su slični sa uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem N-[(2-izopropil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il)metil]etansulfonamida iz Koraka 2, dobijen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa voda: acetonitril gradijentom puferovanom na pH 10 da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca (6 mg, 40%). LCMS

1

izračunato za C22H27N4O5S (M+H) : m/z = 459.1.1; nađeno= 459.2. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.57 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.94 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.81 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 6H).

Primeri 40-41.

[0348] Jedinjenja iz Primera 40-41 i eksperimentalni postupci koji su korišćeni za njihovo dobijanje su predstavljeni u Tabeli 5 u tekstu ispod.

Tabela 5

Primer 42. 2-Ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0349]

[0350] Jedinjenje iz Primera 42 je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku koji je analogan sa onim koji je korišćen za sintezu jedinjenja iz Primera 35 i 26 da se dobije jedinjenje iz naslova kao amorfna bela čvrsta supstanca (50 mg, 50%). LCMS nađeno (M+H)<+>= 395.2.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 1.59 - 1.19 (m, 8H).

Primer 42A.2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (Enantiomer 1)

Primer 42B.2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoskazin-3(4H)-on (Enantiomer 2)

[0351]

Korak 1. 2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0352]

[0353] Upotrebom postupaka koji su slični sa uslovima u Primeru 42, intermedijerni proizvod 2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-1-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on je dobijen kao par enantiomera. Enantiomeri su razdvojeni hiralnom kolonom HPLC upotrebom sledećih uslova: Kolona: Phenomenex Lux Celuloza C-4, 5 µm, 21.2x250 mm; Mobilna faza: 60% Etanol u heksanu; Gradijent: 18 mL/min izokratski; Punjenje: 1 mg u 900 µL; Vreme trajanja: 7 min.; Retenciono vreme: 2.9 i 5.0 minuta.

[0354] Intermedijerni Pik 1 (2.9 minuta). LCMS izračunato za C27H37N4O5Si (M+H) : m/z = 525.1; nađeno = 525.2.

[0355] Intermedijerni Pik 2 (5.0 minuta). LCMS izračunato za C27H37N4O5Si (M+H)+: m/z = 525.1; nađeno = 525.2.

Korak 2. 2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0356] Upotrebom postupaka koji su slični sa uslovima u Primeru 42, ali korišćenjem prečišćenih enantiomera iz Koraka 1, dobijen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa vodom: acetonitril gradijenta puferovanom na pH 10, da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca.

[0357] Primer 42A. Pik 1. LCMS izračunato za C21H23N4O4(M+H)+: m/z = 395.1; nađeno = 395.1.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 1.59 - 1.19 (m, 8H).

1

[0358] Primer 42B. Pik 2. LCMS izračunato za C21H23N4O4(M+H) : m/z = 395.1; nađeno = 395.1. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 1.59 - 1.19 (m, 8H).

Primer 43. 6-(2-furil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0359]

[0360] Jedinjenje iz Primera 43 je sintetizovano prema eksperimentalnim postupkom koji je analogan sa onim koji se koristi za sintezu jedinjenja iz Primera 28 da se dobije jedinjenje iz naslova kao amorfna<+>1

bela čvrsta supstanca (15 mg, 25%). LCMS nađeno (M+H) = 404.1. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.31 (d, J = 20.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.02 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

Primer 44. 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]pyridin-4-il)-6-(metilsulfonol)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0361]

Korak 1.2-[2-hidroksi-5-(metilsulfonil)fenil]-1H-izoindol-1,3(2H)-dion

[0362]

[0363] Ftalni anhidrid (1.7 g, 12 mmol) je dodat u rastvor 2-amino-4-(metilsulfonil)fenol (2.0 g, 11 mmol) (TCI kat#A2198) u sirćetnoj kiselini (40.0 mL) i dobijena smeša je zagrejana do 120 °C tokom 18 h. Reakcija je nakon toga ohlađena do sobne temperature i sipana je preko vode (150 mL), gde je polako obrazovan precipitat. Čvrste supstance su sakupljene i osušene su da se dobije 2-[2-hidroksi-5-(metilsulfonil)fenil]-1H-izoindol-1,3(2H)-dion kao smeđa kristalna čvrsta supstanca (3.0 gm, 80%).

LCMS izračunato za C15H12NO5S (M+H) : m/z = 318.1; nađeno = 318.0.

Korak 2.2-[3-bromo-2-hidroksi-5-(metilsulfonil)fenil]-1H-izoindol-1,3(2H)-dion

[0364]

[0365] Brom (0.52 mL, 10 mmol) u sirćetnoj kiselini (2 mL) se polako dodaje u rastvor 2-[2-hidroksi-5-(metil-sulfonil)fenil]-1H-izoindol-1,3(2H)-diona (3.2 g, 10. mmol) u sirćetnoj kiselini (160 mL) i gvožđe III hloridu (0.3 g, 2 mmol) u vodi (32 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 2 h i nakon toga je razblažena sa vodom da se dobije suspenzija. Čvrste supstance su ukonjene ceđenjem, isprane sa slanim rastvorom, i osušene da se dobije 2-[3-bromo-2-hidroksi-5-(metilsulfonil)fenil]-1H-izoindol-1,3(2H)-dion kao beličasti prah (3.1 g, 78%). LCMS izračunato za

C15H11BrNO5S (M+H) : m/z = 396.1, 398.1; nađeno = 396.0, 398.0.

Korak 3.2-amino-6-bromo-4-(metilsulfonil)fenol

[0366]

[0367] Hidrazin (0.48 mL, 15 mmol) je dodat u rastvor 2-[3-bromo-2-hidroksi-5-(metilsulfonil)fenil]-1H-izoindol-1,3(2H)-diona (3.0 g, 7.6 mmol) u etanolu (150 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 minuta, pri čemu se obrazuje suspenzija. Smeša je nakon toga zagrejana do 100 °C tokom 18 h, ohlađena je do sobne temperature, proceđena, i matična (eng. mother) tečnost je koncentrovana u vakuumu da se dobije polu-čvrsti ostatak. Ovaj ostatak je suspendovan u etil acetatu, proceđen, i koncentrovan je da se dobije 2-amino-6-bromo-4-+ (metilsulfonil)fenol kao viskozno ulje (1.8 g, 90%). LCMS izračunato za C7H9BrNO3S (M+H) : m/z = 266.1, 268.1; nađeno = 265.9, 267.9.

Korak 4. 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0368] Upotrebom postupaka koji su slični sa uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem 2-amino-6-bromo-4-(metilsulfonil)fenola iz Koraka 1, dobijen je sirovi proizvod. Proizvode je prečićen sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa voda: acetonitril gradijentom puferovanom na pH 10 da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca (55 mg, 68%). LCMS izračunato za C20H22N3O5S (M+H)+:

1

m/z = 416.1; nađeno = 416.1.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.29 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.62 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

Primer 44A. 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

Primer 44B. 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0369]

[0370] Enantiomeri jedinjenja iz Primera 44 su razdvojeni sa prep hiralnom kolonom hromatografijom upotrebom sledećih uslova: Kolona: phenomenex Lux Celuloza C-4, 5 µm, 21, 2x250 mm; Mobilna faza: 80% EtOH/Heksani; Uslovi gradijenta: izokratski na 18 mL/min; Punjenje: 1.5 mg u 900 µL; Vreme trajanja: 17 min; Retenciona vremena pika: 11.6 and 14.8 min.

[0371] Primer 44A. Pik 1 (11.6 min) kao čvrsti ostatak. LCMS izračunato za C

20H22N3O5S (M+H) : m/z = 1

416.1; nađeno = 416.1. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.29 (t, J =2.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.62 (d, J =3.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.32 – 2.18 (m, 1H), 0.80 (d, J =6.7 Hz, 6H).

[0372] Primer 44B. Pik 2 (14.8 min) kao čvrsti ostatak. LCMS izračunato za C20H22N3O5S (M+H) : m/z = 416.1; nađeno = 416.1.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.29 (t, J =2.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.62 (d, J =3.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.32 – 2.18 (m, 1H), 0.80 (d, J =6.7 Hz, 6H).

Primeri 45-47.

[0373] Jedinjenja iz Primera 45-47 i eksperimentalni postupci koji su korišćeni za njihovo dobijanje su predstavljeni u Tabeli 6 u tekstu ispod.

2

Tabela 6

Primer 47A. 2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo [2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

Primer 47B. 2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0374]

[0375] Enantiomeri jedinjenja iz Primera 47 su razdvojeni sa prep hiralno kolonom hromatografije upotrebom sledećih uslova: Kolona: Chiralpak IA, 5 µm, 21, 2x250 mm; Mobilna faza: 80% EtOH/Heksani; Uslovi gradijenta: izokratski na 8 mL/min; Punjenje 16.0 mg u 900 µL; Vreme trajanja: 70 min; Retenciona vremena pika: 27.3 and 51.3 min.

[0376] Primer 47A, Pik 1 (27.3 min). LCMS izračunato za C21H24N3O5S (M+H)+: m/z = 430.1; nađeno = 430.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.25 -2.13 (m, 1H), 0.73 (dd, J = 6.7, 4.8 Hz, 6H).

[0377] Primer 47B, Pik 2 (51.3 min). LCMS izračunato za C21H24N3O5S (M+H) : m/z = 430.1; nađeno = 1

430.1. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.25 -2.13 (m, 1H), 0.73 (dd, J = 6.7, 4.8 Hz, 6H).

Primeri 48-49.

[0378] Jedinjenja iz Primera 48-49 i eksperimentalni postupci koji su korišćeni za njihovo dobijanje su predstavljeni u Tabeli 7 u tekstu ispod.

Tabela 7

Primer 50. 6-(1-hidroksietil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0379]

[0380] 6-Acetil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (iz Primera 49, 0.050 g, 0.13 mmol) je razblažen u metanolu (5.0 mL) na sobnoj temperaturi i dodat je natrijum tetrahidroborat (0.010 g, 0.26 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 1 h i proizvod je prečišćen bez pripreme sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa vodom: acetonitril gradijentom puferovanim na pH 10 da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela amorfna čvrsta supstanca (25 mg, 50%). LCMS izračunato za C21H24N3O4(M+H)+: m/z = 382.1; nađeno: 382.2.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz,

4

1H), 6.82 (dd, J = 5.8, 1.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.09 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 1H), 4.30 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.23 - 2.05 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.76 (dd, J = 12.5, 6.8 Hz, 6H). Primer 51. 6-(etilsulfonil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0381]

Korak 1.4-(etiltio)fenol

[0382]

[0383] 4-Merkaptofenol (0.5 g, 4 mmol) (Aldrich kat# 559938-5) je razblažen u acetonu (10.0 mL) i kalijum karbonatu (0.684 g, 4.95 mmol) i dodat je jodoetan (0.396 mL, 4.95 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, razblažena je sa etil acetatom, i proceđena. Organski sloj je koncentrovan u vakuumu da se dobije ulje žute boje. Proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa heksan: etil acetatom gradijentom da se dobije 4-(etoltio)fenol kao bistro ulje koje kristalizuje nakon stajanja (0.5 g, 80%).

Korak 2.4-(etilsulfonil)fenol

[0384]

[0385] Okson (0.99 g, 6.5 mmol) (Aldrich kat# 22803-6) je dodat u porcijama u rastvor 4-(etiltio)fenol (0.50 g, 3.2 mmol) u etanolu (10.0 mL) i vodi (10.0 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 18 h zatim je podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni su preko magnezijum sulfata, i koncentrovani su u vakuumu da se dobije 4-(etilsulfonil)fenol kao polučvrsta supstanca (0.58 g, 96%). LCMS izračunato za C8H11O3S (M+H)+: m/z = 187.0; nađeno: 187.0.

Korak 3.4-(etilsulfonl)-2-nitrofenol

[0387] Azotna kiselina (0.1 mL, 3 mmol) je dodata u smešu 4-(etilsulfonil)fenola (0.5 g, 3 mmol) u sirćetnoj kiselini (9 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrejana do 80 °C tokom 3 h nakon čega je ohlađena do sobne temperature i podeljena je između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni su preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovani su da se dobije sirovi proizvod. Proizvod je kristalizovan iz etil etra da se dobije 4-(etilsulfonil)-2-nitrofenol kao čvrsta supstanca bledo žute boje (0.59 g, 100%). LCMS izračunato za C8H10NO5S (M+H)+: m/z = 232.1; nađeno: 232.0.

Korak 4.2-bromo-4-(etilsulfonil)-6-nitrofenol

[0388]

[0389] Brom (0.41 g, 2.6 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL) je dodat u rastvor 4-(etilsulfonil)-2-nitrofenola (0.6 g, 2 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL) i gvožđe III hloridu (0.08 g, 0.5 mmol) u vodi (0.3 mL) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana tokom 4 h. Ova smeša je zatim razblažena sa vodom (70 mL), obrazujući suspenziju. Čvrste supstance su sakupljene, isprane sa vodom, i osušene su da se dobije 2-bromo-4-(etilsulfonil)-6-nitrofenol kao beličasti prah (0.72 gm, 80%). LCMS izračunato za

C8H9BrNO5(M+H) : m/z = 310.0, 312.0; nađeno: 310.0, 311.9.

Korak 5.2-amino-6-bromo-4-(etilsulfonil)fenol

[0390]

[0391] 2-Bromo-4-(etilsulfonil)-6-nitrofenol (0.20 g, 0.64 mmol) je razblažen u etanolu (7.0 mL, 120 mmol), degasiran sa azotom, i dodat je spužvasti nikl (eng. Raney Nickel) (75 mg). Reakciona smeša je mešana pod atmosferom koja sadrži vodonik u trajanju od 2 h. Smeša je dekantovana sa čvrstih supstanci i koncentrovana je u vakuumu da se dobije 2-amino-6-bromo-4-(etilsulfonil)fenol kao staklo (0.11 g, 47%). LCMS izračunato za C8H11BrNO3S (M+H)+: m/z = 280.1, 282.1; nađeno: 280.0, 282.0.

Korak 6. 6-(etilsulfonil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0392] Korišćenjem postupaka koji su slični sa uslovima u Primeru 44, ali korišćenjem 2-amino-6-bromo-4-(etilsulfonil)fenola iz Koraka 5, dobijen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa voda: acetonitril gradijentom puferovanim na pH 10 da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca (25 mg, 20%). LCMS izračunato za C21H24N3O5S (M+H)+: m/z = 430.1; nađeno 430.2.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 10.95 (bs, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.21 (q, 2H), 2.28 – 2.12 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

Primeri 52-56.

[0393] Jedinjenja iz Primera 52-56 i eksperimentalni postupci koji su korišćeni za njihovo dobijanje su predstavljeni u Tabeli 8 u tekstu ispod.

Tabela 8

Primer 57. 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo [2,3-c] piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-on

Korak 1.1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3-nitrobenzen

[0395]

[0396] Brom (1 g, 9 mmol) se dodaje u kapima u rastvor 1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenzena (2 g, 9 mmol) (Oakwood kat#009288) u sumpornoj kiselini (10 mL), nakon čega sledi dodavanje azotne kiseline u kapima (0.42 mL, 10. mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 80 °C u trajanju 5 h nakon čega je ohlađena i sipana je preko leda. Vodeni sloj je ekstrahovan sa metilen hloridom i kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim Na2S2O3, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovani su da se dobije sirovi materijal. Proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa heksan: etili acetat gradijentom da se dobije 1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3-nitrobenzen kao staklo (0.80 g, 30%). LCMS izračunato za C7H6BrNO4S (M+H)+: m/z = 298.1, 300.1; nađeno 277.9, 299.7.

Korak 2. metil 1-[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenoksi]ciklopropankarboksilat

[0397]

[0398] Natrijum hidrid u mineralnom ulju (45 mg, 1.9 mmol) je dodat u rastvor metil 1-hidroksiciklopropankarboksilata (40 mg, 0.3 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL). Posle 10 min 15-Crown-5 (10 µL, 0.05 mmol) i 1-bromo-2- fluoro-5-(metilsulfonil)-3-nitrobenzen (100 mg, 0.3 mmol) su dodati. Ova smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim je ugašena sa MeOH (1 mL). Dobijena smeša je podeljena između etil acetata i vode, i kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni su preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovani da se dobije sirovi materijal. Proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa heksan: etil acetat gradijentom da se dobije metil 1-[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenoksi]ciklopropankarboksilat kao staklo (45 mg, 30%). LCMS izračunato za C12H13BrNO7S (M+H)+: m/z = 394.1, 396.1; nađeno 393.7, 395.8.

Korak 3.8-bromo-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-on

[0400] Opiljci gvožđa (20 mg, 0.4 mmol) su dodati u rastvor metil 1-[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenoksi]ciklopropankarboksilata (40 mg, 0.1 mmol) u sirćetnoj kiselini (3 mL). Reakcija je zagrejana na 60 °C u trajanju od 3 h, razblažena je sa etil acetatom, proceđena i, koncentrovana. Ostatak je zatim razblažen u etil acetatu i ispran je sa zasićenim NaHCO3. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, proceđen, i koncentrovan je da se dobije 8-bromo-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-on kao sirovi materijal. LCMS izračunato za C11H11BrNO4S (M+H)+: m/z = 332.0, 334.0; nađeno 331.8, 333.8.

Korak 4. 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-on

[0401] Upotrebom postupaka koji su slični sa uslovima u Primeru 44, ali korišćenjem 8-bromo-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-ona iz Koraka 3, dobijen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa voda: acetonitril gradijentom puferovanom na pH 10 da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca (10 mg, 30%). LCMS izračunato za C19H18N3O5S (M+H)+: m/z = 400.1; nađeno = 400.0.

Primer 58. 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on

[0402]

Korak 1. metil 2-{[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenil]amino}-2-metilpropanoat

[0403]

[0404] Smeša 1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3-nitrobenzena (70 mg, 0.2 mmol) iz Primera 57, metil 2-amino-2-metilpropanoat hidrohlorid (50 mg, 0.3 mmol) (Sigma Aldrich kat# A8754), i natrijum bikarbonat (40 mg, 0.5 mmol) u N-metilpirolidinon (4 mL) je zagrejan preko noći na 100 °C. Smeša je nakon toga ohlađena do sobne temperature i podeljena je između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni su preko MgSO4, proceđeni su, i koncentrovani su da se dobije sirovi materijal. Proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa heksan: etil acetat gradijentom da se dobije metil 2-{[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenil]amino}-2-met-+

ilpropanoat kao staklo (60 mg, 60%). LCMS izračunato za C12H16BrN2O6S (M+H) : m/z = 395.1, 397.1; nađeno = 395.0, 397.0.

Korak 2. 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-on

[0405] Upotrebom postupaka koji su slični sa uslovima u Primeru 57, ali korišćenjem metil 2-{[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenil]amino}-2-metilpropanoata iz koraka 1, dobijen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa voda : acetonitril gradijentom puferovanom na pH 10 da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca (12 mg, 30%). LCMS izračunato za C19H21N4O4S (M+H)+: m/z = 401.1; nađeno = 401.1.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 7.31 – 7.24 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.24 (s, 6H).

Primeri 59-62.

[0406] Jedinjenja iz primera 59-62 i eksperimentalni postupci koji su korišćeni za njihovo dobijanje su predstavljeni u Tabeli 9 u tekstu ispod.

Tabela 9

Primer 63. 4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-on

[0407]

Korak 1.1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3-nitrobenzen

[0408]

[0409] Azotna kiselina (0.42 mL, 10. mmol) je dodata u kapima u rastvor 1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenzena (2 g, 9 mmol) u sumpornoj kiselini (10 mL) i broma (1 g, 9 mmol) i reakcija je zagrejana do 80 °C u trajanju 5 h. Reakciji je omogućeno hlađenje do st i sipana je u led. Vodeni sloj je ekstrahovan sa metilen hloridom. Kombinovani organski sloj je ispran sa zasićenim Na2S2O3, slanim rastvorom, osušen je preko MgSO4, proceđen je i koncentrovan da se dobije sirovi materijal. Proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa heksan: etil acetat gradijentom da se dobije 1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3-nitrobenzen kao bela čvrsta supstanca (0.80 g, 30%).

[0410]

[0411] Natrijum hidrid u mineralnom ulju (110 mg, 4.7 mmol) je dodat u rastvor metil 1-hidroksiciklopropan-karboksilata (100 mg, 0.8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) na 0 °C. Posle 5 min, 1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3-nitrobenzen (250 mg, 0.84 mmol) je dodat i reakcija je mešana na 0 °C u trajanju od 1 h. Reakcija je ugašena sa MeOH (3 mL) i podeljena je između vode i etil acetata. Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen je preko MgSO4, proceđen i

1

koncentrovan je da se dobije sirovi materijal. Proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa heksan:etil acetat gradijentom da se dobije metil 1-[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenoksi]ciklopropankarboksilat kao ulje žute boje (0.10 g, 67%). LCMS izračunato za C12H13BrNO7S

(M+H) : m/z = 394.0396.0; nađeno: 394.0, 395.9.

[0412]

[0413] Gvožđe u prahu (500 mg, 8 mmol) je dodato u rastvor metil 1-[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenoksi]ciklopropankarboksilata (700 mg, 2 mmol) u sirćetnoj kiselini (40 mL) koji je degasiran. Reakcija je zagrejana na 60 °C u trajanju od 3 h. Reakciji je omogućeno hlađenje do st, razblažena je sa etil acetatom, proceđena i koncentrovana. Ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog NaHCO3. Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorm, osušen je preko MgSO4, proceđen i koncentrovan je da se dobije sirovi materijal kao čvrsta supstanca (0.50 g, 90%). LCMS izračunato za C11H11BrNO4S (M+H)+: m/z = 331.9, 333.9; nađeno: 331.9, 333.8.

Korak 4.8-Bromo-4-metil-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-on [0414]

[0415] Natrijum hidrid u mineralnom ulju (30. mg, 1.3 mmol) je dodat u smešu 8-bromo-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-ona (280 mg, 0.84 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL) na 0 °C. Reakcija je mešana u trajanju od 20 min i dodat je metil jodid (63 µL, 1.0 mmol) i mešana je u trajanju od 30 min na st. Reakcija je ugašena sa metanolom i podeljena je između etil acetata i vode. Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan da se dobije sirovi materijal. Proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa heksan:etil acetat gradijentom da se dobije 8-bromo-4-metil-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’- ciklopropan]-3(4H)-on kao polu-čvrsta supstanca (0.286 g,

96%). LCMS izračunato za C12H13BrNO4S (M+H) : m/z = 346.1 i 348.1; nađeno: 346.1, 348.1.

Korak 5. 4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-6-(metil-sulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-on

[0416]

2

[0417] 8-Bromo-4-metil-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-on (260 mg, 0.75 mmol) i 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3- c]piridin-7-on (390 mg, 0.90 mmol) su razblaženi u 1,4-dioksanu (40 mL) sa cezijum fluoridom (300 mg, 2 mmol) u vodi (10 mL) i reakcija je degasirana sa azotom. Katalizator 4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilin-dihloropaladijum (2:1) (200 mg, 0.2 mmol) je dodat, degasiran sa azotom i reakcija je zagrejana do 100 °C u trajanju od 2 h. Reakciji je dozvoljeno hlađenje do st i podeljena je između etil acetata i vode. Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen je preko MgSO4, proceđen i koncentrovan je da se dobije sirovi materijal. Proizvod je prečišćen na FCC na silika gelu eluiranjem sa heksan:etil acetat gradijentom da se dobije 4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-on kao ostatak u čvrstom obliku (0.27 g, 63%). LCMS izračunato

za C27H26N3O7S2(M+H) : m/z = 568.1; nađeno:568.1.

Korak 6. 4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin- 2,1’-ciklopropan]-3(4H)-on

[0418] 1.0 M Natrijum hidroksid u vodi (2 mL, 2 mmol) je dodat u rastvor 4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklo-propan]-3(4H)-on u etanolu (6 mL). Reakcija je mešana na 80 °C u trajanju od 2 h, nakon čega je omogućeno hlađenje do st. Proizvod je prečišćen bez pripreme sa HPLC na C-19 koloni eluiranjem sa voda: acetonitril gradijentom puferovanom na pH 10 da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela amorfna čvrsta supstanca (0.12 g, 39%).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 2H). LCMS izračunato za C20H20N3O5S

(M+H) : m/z = 414.1; nađeno:414.1.

Primer 64.8’-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6’-(metilsulfonil)-1’,4’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,2’-hinoksalin]-3’-on

[0419]

[0420] Jedinjenje iz primera 64 je sintetisano prema eksperimentalnom postupku koji je analogan sa onim koji je korišćen za sintezu jedinjenja iz Primera 58 da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca (5mg, 10%). LCMS nađeno (M+H)<+>= 441.2.

Primeri 65-66.

[0421] Jedinjenja iz primera 65-66 i eksperimentalni postupci koji su korišćeni za njihovo dobijanje su predstavljeni u Tabeli 10 u tekstu ispod.

Tabela 10

Primer 67.2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid

[0422]

Korak 1.4-hidroksi-N,N-dimetil-3-nitrobenzensulfonamid

[0423]

4

[0424] 2.0 M Dimetilamin u THF (0.2 mL, 0.4 mmol) je dodat u smešu 4-hidroksi-3-nitrobenzensulfonil hlorida (100 mg, 0.4 mmol) (Matrix kat# 084425) i 4-N,N-dimetilaminopiridin (50 mg, 0.4 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana prkeo noći nakon čega je podeljena između etil acetata i 1 N HCl. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovani su da se dobije sirovi 4-hidroksi-N,N-dimetil-3-+ nitrobenzensulfonamid kao čvrsta supstanca (90 mg, 90%). LCMS izračunato za C8H11N2O5S (M+H) : m/z = 247.1; nađeno = 247.0.

Korak 2.3-bromo-4-hidroksi-N,N-dimetil-5-nitrobenzensulfonamid

[0425]

[0426] Brom (10 µL, 0.2 mmol) je dodat u rastvor 4-hidroksi-N,N-dimetil-3-nitrobenzensulfonamida (50 mg, 0.2 mmol) u sirćetnoj kiselini (2 mL) i gvožđe III hloridu (7 mg, 0.04 mmol) u vodi (0.5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi zatim je podeljena između zasićenog NaHCO3i etil acetata. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovani su da se dobije sirovi 3-bromo-4-hidroksi-N,N-dimetil-5-nitrobenzensulfonamid (60 mg, 80%) kao staklo. LCMS izračunato za C8H10BrN2O5S (M+H)+: m/z = 325.1, 327.1; nađeno = 324.9, 326.9.

Korak 3.3-amino-5-bromo-4-hidroksi-N,N-dimetilbenzensulfonamid

[0427]

[0428] Spužvasti nikl (25 mg) je dodat u rastvor 3-bromo-4-hidroksi-N,N-dimetil-5-nitrobenzensulfonamida (50 mg, 0.2 mmol) u etanolu (5 mL) u Parovoj mućkalici. Smeša je degasirana sa azotom i napunjena je do 30 psi vodonika. Smeša je mućkana u trajanju od 2 h, proceđena, i koncentrovana je da se dobije sirovi 3-amino-5-bromo-4-hidroksi-N,N-dimetilbenzensulfonamid kao

ulje žute boje (40 mg, 90%). LCMS izračunato za C8H12BrN2O3S (M+H) : m/z = 295.1, 297.1; nađeno = 295.0, 297.0.

Korak 4. 2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamid

[0429] Upotrebom postupaka koji su slični sa uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem 3-amino-5-bromo-4-hidroksi-N,N-dimetilbenzensulfonamida iz Koraka 3, dobijen je sirovi proizvod. Proizvod je prečićen sa prep HPLC na C-18 koloni elucijom sa voda : acetonitril gradijentom puferovanom na pH 10 da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela amorfna čvrsta supstanca (4 mg, 40%). LCMS izračunato za C21H25N4O5S (M+H)+: m/z = 445.1; nađeno = 445.2.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.4 (d, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.3-2.2 (m, 1H), 0.80 (dd, 6H).

Primer 75. 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0430]

Korak 1.4-(metiltio)fenol

[0431]

[0432] 4-Merkaptopenol (0.5 g, 4 mmol) (Aldrich kat# 559938-5) je razblažen u acetonu (10.0 mL), zatim su dodati kalijum karbonat (0.684 g, 4.95 mmol) i jodometan (0.396 mL, 4.95 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju 2 h, razblažena je sa etil acetatom, i proceđena. Organski sloj je koncentrovan u vakuumu da se dobije ulje žute boje. Proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa heksan: etil acetat gradijentom da se dobije 4-(metil-tio)fenol kao bistro ulje koje kristalizuje nakon stajanja (0.55 g, 80%).

Korak 2.4-(metilsulfonil)fenol

[0433]

[0434] Okson (0.99 g, 6.5 mmol) (Aldrich kat#22803-6) je dodat u porcijama u rastvor 4-(metiltio)fenola (0.50 g, 3.2 mmol) u etanolu (10.0 mL) i vodi (10.0 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 18 h zatim je podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni su preko magnezijum sulfata, i koncentrovani su u vakuumu da se dobije 4-(metilsulfonil)fenol kao polu-čvrsta supstanca (0.60 g, 96%). LCMS izračunato za C7H9O3S

(M+H) : m/z = 173.0; nađeno: 173.0.

Korak 3.4-(metilsulfonil)-2-nitrofenol

[0435]

[0436] Azotna kiselina (0.1 mL, 3 mmol) je dodata u smešu 4-(metilsulfonil)fenola (0.5 g, 3 mmol) u sirćetnoj kiselini (9 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrejana do 80 °C u trajanju od 3 h zatim je ohlađena do sobne temperature i podeljena je između etil acetata i vode. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni su preko MgSO4, proceđeni, i koncentrovani su da se dobije sirovi proizvod. Proizvod je kristalizovan iz etil etra da se dobije 4-(metilsulfonil)-2-nitro-fenol kao čvrsta supstanca bledo žute boje (0.59 g, 100%). LCMS izračunato za C7H8NO5S (M+H)+: m/z = 218.1; nađeno: 218.0.

Korak 4.2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenol

[0437]

[0438] Brom (0.41 g, 2.6 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL) je dodat u rastvor 4-(metilsulfonil)-2-nitrofenola (0.63 g, 2 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL) i gvožđe III hloridu (0.08 g, 0.5 mmol) u vodi (0.3 mL) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana u trajanju od 4 h. Ova smeša je nakon toga razblažena sa vodom (70 mL), obrazujući suspenziju. Čvrste supstance su sakupljene, isprane sa vodom, i osušene su da se dobije 2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenol kao beličasti prah (0.75 gm, 80%). LCMS izračunato za C7H7BrNO5S (M+H)+: m/z = 295.9, 297.9; nađeno: 296.0, 298.0.

Korak 5.2-amino-6-bromo-4-(metilsulfonil)fenol

[0439]

[0440] 2-Bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenol (0.20 g, 0.64 mmol) je razblažen u etanolu (7.0 mL, 120 mmol), degasiran sa azotom, i nakon toga se dodaje spužvasti nikl (75 mg). Reakciona smeša je mešana pod atmosferom koja sadrži vodonik u trajanju od 2 h. Smeša je dekantovana sa čvrstih supstanci i koncentrovana je u vakuumu da se dobije 2-amino-6-bromo- 4-(metilsulfonil)fenol kao staklo (0.19 g,

95%). LCMS izračunato za C7H9BrNO3S (M+H) : m/z = 266.1, 268.1; nađeno: 266.0, 268.0.

Korak.8-bromo-2,2-dimetil-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0442] 2-Bromo-2-metil-propanoil bromid (0.41 mL, 3.4 mmol) (Aldrich kat#252271) je dodat polako u rastvor 2-amino-6-bromo-4-(metilsulfonil)fenola (0.75 g, 2.8 mmol) u acetonitrilu (49.7 mL) i kalijum karbonatu (1.6 g, 11 mmol) u vodi (16 mL) na st. Reakcija je mešana u trajanju od 1h i zagrejana je do 80 °C u uljanom kupatilu da ciklizuje. Reakcija je zagrevana u trajanju od 18 h i omogućeno je hlađenje do st. Reakcija je podeljena između etil acetata i vode. Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata i koncentrovan je da se dobije ulje tamne boje. Proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa heksan:etil acetat gradijentom da se dobije 8-bromo-2,2-dimetil-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao čvrste supstance (0.84 g, 89%). LCMS izračunato za C11H13BrNO4S (M+H)+: m/z = 334.1, 336.1; nađeno: 334.0, 336.0.

Korak 7.8-bromo-2,2,4-trimetil-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0443]

[0444] Natrijum hidrid (0.12 g, 2.9 mmol) je dodat u rastvor 8-bromo-2,2-dimetil-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona (0.82 g, 2.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (23.4 mL) pod azotom na st. Reakcija je mešana u trajanju od 30 minuta i dodat je metil jodid (0.30 mL, 4.9 mmol). Posle mešanja u trajanju od 1h reakcija je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko magenzijum sulfata i koncentrovan je da se dobije 8-bromo-2,2,4-trimetil-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona kao čvrstog ostatka (0.83 g, 97%). LCMS izračunato za C12H15BrNO4S (M+H)+: m/z = 348.1, 350.1; nađeno: 348.0, 350.0.

Korak 8. 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0445] Upotrebom postupaka koji su slični sa uslovima u Primeru 9, ali korišćenjem 8-bromo-2,2,4-trimetil-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona iz Koraka 7, dobijen je sirovi proizvod. Proizvod je prečišćen sa prep HPLC na C-18 koloni eluiranjem sa voda: acetonitril gradijentom puferovanom na pH 10 da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta amorfna čvrsta supstanca (25 mg, 30%). LCMS izračunato za C20H22N3O5S (M+H)+: m/z = 416.1; nađeno 416.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).

Primer 76. 6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

Korak 1.8-bromo-6-(etilsulfonil)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0447]

[0448] Kalijum karbonat (200 mg, 1 mmol) je dodat u rastvor 2-amino-6-bromo-4-(etilsulfonil)fenola (180 mg, 0.64 mmol) iz Primera 51, Korak 5, u acetonitrilu (2 mL) i etil estru 2-bromo-2-metil-propanske kiseline (520 mg, 2.7 mmol). Reakcija je zagrejana do 80 °C u trajanju od 3 h. Reakcija je proceđena, koncentrovana i prečišćena sa FCC na silika gelu eluiranjem sa heksan:etil acetat gradijentom da se dobije 8-bromo-6-(etilsulfonil)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao bela čvrsta supstanca

(124 mg, 54%). LCMS izračunato za C12H15BrNO4S (M+H) : m/z = 348.1, 350.1; nađeno: 347.8, 349.9.

Korak 2.8-bromo-6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0449]

[0450] Natrijum hidrid u mineralnom ulju (19 mg, 0.78 mmol) je dodat u smešu 8-bromo-6-(etilsulfonil)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona (180 mg, 0.52 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) na 0 °C. Reakcija je mešana u trajanju od 20 min i dodat je metil jodid (39 µL, 0.62 mmol) uz mešanje od 30 min na st. Reakcija je ugašena sa MeOH i podeljena je između vode i etil acetata. Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen je preko MgSO4, proceđen i koncentrovan je da se dobije sirovi 8-bromo-6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao pena (280 mg, 96%). LCMS izračunato za C

13H17BrNO4S (M+H) : m/z = 362.0, 364.0; nađeno: 362.0, 364.0.

Korak 3. 6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3- c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0452] 8-Bromo-6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (200mg, 0.6 mmol) i 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on (280 mg, 0.66 mmol) su razblaženi u 1,4-dioksanu (30 mL) sa cezijum fluoridom (200 mg, 2 mmol) u vodi (10 mL) i degasiran je sa azotom. Katalizator 4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilin-dihloropaladijum (2:1) (100 mg, 0.2 mmol) je dodat, degasiran je sa N2i reakcija je zagrejana do 100 °C u trajanju od 2 h. Reakciji je omogućeno hlađenje do st, razblažena je sa etil acetatom i isprana je sa vodom, slanim rastvotom i osušena je preko MgSO4, zatim je proceđena i koncentrovana je da se dobije sirovi materijal. Proizvod je prečišćen sa FCC na silika gelu eluiranjem sa heksan:etil acetat gradijentom da se dobije 6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on kao staklo (200 mg, 60%). LCMS izračunato za C28H30N3O7S2(M+H)+: m/z = 584.1; nađeno: 584.2.

Korak 4.6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0453] 1.0 M Natrijum hidroksid u vodi (1 mL, 1 mmol) je dodat u rastvor dobijen 6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoksazin- 3(4H)-on u etanolu (4 mL). Reakcija je mešana na 80 °C u trajanju od 2 h, omogućeno je hlađenje do st i prečišćena je sa prep HPLC bez pripreme na C-18 koloni eluiranjem sa voda: acetonitril gradijentom puferovanom na pH 10 da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela amorfna supstanca (110 mg, 50%).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 52.6 Hz, 2H), 6.13 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.34 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.38

(s, 6H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS izračunato za C21H24N3O5S (M+H) : m/z = 430.1; nađeno:430.1.

Primeri 68-83.

[0454] Jedinjenja iz Primera 68-83 i eksperimentalni postupci korišćeni za njihovo dobijanje su predstavljeni u Tabeli 11 u tekstu ispod.

Tabela 11

1

Primer 83A.6-(1-hidroksietil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (Enantiomer 1)

Primer 83B.6-(1-hidroksietil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on (Enantiomer 2)

[0455]

[0456] Enantiomeri jedinjenja iz Primera 83 su razdvojeni sa prep hromatrografijom na hiralnoj koloni korišćenjem sledećih uslova: Kolona: phenomenex Lux Celuloza C-2, 5 µm, 21, 2x250 mm; Mobilna faza: 60% EtOH/Heksani, uslovi gradijenta: izokratksi na 18 mL/min, Punjenje: 9.0 mg u 900 µL, uz vreme protoka: 11 min; retenciona vremena pikova: 6.4 and 8.5 min.

[0457] Primer 83A, Pik 1 (6.4 min) LCMS izračunato za C21H24N3O4(M+H)<+>: m/z = 382.1; nađeno: 382.1.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 7.22 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.08 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.60 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H).

[0458] Primer 83B, Pik 2 (8.5 min) LCMS izračunato za C21H24N3O4(M+H)<+>: m/z = 382.1; nađeno: 382.1.

Primer 84. 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on

[0459]

2

[0460] Jedinjenje iz Primera 84 je sintetisano prema eksperimentalnom postupku koji je analogan sa onim koji se koristi za sintezu jedinjenja iz Primera 44 i 26 da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela amorfna čvrsta supstanca (12 mg, 20%). LCMS nađeno (M+H)<+>= 417.1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 7.86 (bs, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.33 - 2.17 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

Analitički podaci

[0461]<1>H NMR podaci (Varian Inova 500 spektrometar, Mercury 400 spektrometar, ili Varian (ili Mercury) 300 spektrometar) i LCMS podaci masenog spektra (MS) za jedinjenja iz Primera 2-4, 13-16, 23-24, 33-34, 40-41, 45-49, 52-56, 59-62, 65-66, i 68-83 su obezbeđeni u tekstu ispod u Tabeli 12.

Tabela 12

(nastavak)

4

(nastavak)

Primer A1: BRD4 AlphaScreen™ Test

BRD4 AlphaScreen™ Test

[0462] BRD4-BD1 i BRD4-BD2 ispitivanja su sprovedena u beloj polistirenskoj ploči sa 384-bunarića u konačnoj zapremini od 40 µL za BD1 i 60 µL za BD2. Inhibitori su prvo serijski razblaženi u DMSO i dodati su na ploču u bunariće pre dodavanja drugih reakcionih komponenata. Konačna koncentracija DMSO u testu je bila 1.25% (BD1) i 0.83% (BD2). Testovi su izvedeni na sobnoj temperaturi u test puferu (50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 0.01% Tween-20, 0.01% BSA, 5 mM DTT), koji sadrži 50 nM Biotinom-obeleženog tetra-acetilovanog histonskog H4 peptida (H4Ac4) i BRD4-BD1 ili BRD4-BD2 proteina na koncentraciji manjoj od 1 nM. Posle inkubacije od 75 min. je dodato 20 µL test pufera koji je dopunjen sa Streptavidinom obeleženim donorskim kuglicama (PerkinElmer 6760002) i GSH akceptorskim kuglicama (PerkinElmer-AL109C) na konačnoj koncentraciji 2-4 µg/mL pod redukovanim prisustvom svetlosti. Posle zasejavanja ploče, ploča je inkubirana u mraku na sobnoj temperaturi tokom 75 min. pre čitanja na PHERAstar FS čitaču ploča (BMG Labtech). Određivanje IC50je sprovedeno uklapanjem krive procenta aktivosti kontrole u odnosu na log koncentracije inhibitora korišćenjem GraphPad Prism 5.0 softvera.

[0463] IC50podaci za Primere su predstavljeni u Tabeli 13 kao što je određeno sa Testom A1 (simboli kolone: se odnosi na ≤ 100 nM; + se odnosi na >100 nM i ≤ 1000 nM; ++ se odnosi na >1000 nM i ≤ 10,000 nM).

Tabela 13

Primer B1: KMS.12.BM Test vijabilnosti ćelija

[0464] KMS.12.BM linija ćelija (humanog mijeloma) je kupljena od JCRB (Osaka, Japan) i održavana je u RPMI sa 10% FBS medijumom za kulturu. Da bi se izmerila citotosična aktivnost kroz određivanje količine ATP, KMS.12.BM ćelije su zasejane u RPMI medijumu za kulture na 5000 ćelija / bunariću / po 100 µL u jasno crnoj polistirenskoj ploči za gajenje tkiva u kulturi sa 96-bunarića (Greiner-bio-one kroz VWR, NJ), u prisustvu ili odsustvu opsega koncentracija jedinjenja koja se ispituju. Posle 3 dana, 100 mL Cell Titer-GLO Luminescent (Promega, Madison, WI) sredstva za ćelijsku kulturu je dodato u svaki bunarić od 10 minuta na sobnoj temperaturi da bi se stabilizovao luminiscentni signal. Ovo određuje broj vijabilnih ćelija u kulturi na osnovu kvantifikacije prisustva ATP, koji signalizira prisustvo metabolički aktivnih ćelija. Luminescencija je izmerena sa Top Count 384 (Packard Bioscience kroz Perkin Elmer, Boston, MA). Inhibicija jedinjenjem je izmerena u odnosu na ćelije koje su gajene u kulturi bez prisustva leka i IC50je prijavljena kao koncentracija leka koja je potreba za 50% smrt ćelija. Podaci IC50za Primere su predstavljeni u Tabeli 14 kao što je određeno sa Testom B1 (simboli kolone: se odnosi na ≤ 1000 nM; + se odnosi na >1000 nM i ≤ 10,000 nM; NA ukazuje da podaci nisu dostupni).

Tabela 14

1

11

Primer C1: KMS.12.BM C-myc ELISA test

[0465] KMS.12.BM ćelijska linija (humani mijelom) je kupljena od JCRB (Osaka, Japan) i održavana je u RPMI sa 10% FBS medijumom za kulturu. Da bi se izmerila C-myc inhibitorna aktivnost jedinjenja, KMS.

12.BM ćelije su zasejane u RPMI medijumu za kulturu na 75000 ćelija / bunariću / po 200 µL u polistirenoj ploči sa ravnim dnom koja sadrži 96-bunarića za gajenje tkiva u kulturi (Corning preko VWR, NJ), u prisusutvu ili odsustvu koncentracionog opsega ispitivanih jedinjenja. Posle 2 sata, ćelije su peletovane i lizirane su sa puferom za ekstrakciju ćelija (BioSource, Carlsbad, CA) u prisustvu proteaznih inhibitora (Life Technologies, Grand Island, NY and Sigma, St Louis, MO). Pročišćeni lizati su ispitani u komercijalnom ELISA testu za C-myc (Life Technologies, Grand Island, NY). Inhibicija jedinjenja je određena u odnosu na ćelije koje su gajene u kulturi bez leka i IC50je prijavljena kao koncentracija jedinjenja koja je potrebna za 50% C-myc inhibiciju.

1 2

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule I:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: X je C=O ili CR<8>R<9>; Y je O ili NR<10>; Z je CH ili N; R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, Cy<1>, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabrani između R<A>; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju C3-10cikloalkilnu grupu ili 4-10 članu heterocikloalkilnu grupu, gde je svaka opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između R<A>; R<3>je H ili C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 substituenata nezavisno izabranih između halo, Cy, CN, NO2, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>; R<4>je H; R<5>je H, halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, Cy<2>, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, ili S(O)2NR<c4>R<d4>; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između RB; R<6>je H; R<7>je C1-4alkil; R<8>i R<9>su svaki H; R<10>je H; svaki R<A>je nezavisno izabran između Cy<1>, halo, CN, NO2, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>; svaki Rje nezavisno izabran između Cy<2>, halo, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; svaki Cy je nezavisno izabran između C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između R<C>; svaki R<C>je nezavisnio izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NR<c2>R<d2>, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstitenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, CN, OR<a2>, SR<a2>, C(O)R<b2>, C(O)NR<c2>R<d2>, C(O)OR<a2>, OC(O)R<b2>, OC(O)NRc2Rd2, NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(O)R<b2>, NR<c2>C(O)OR<a2>, NR<c2>C(O)NR<c2>R<d2>, C(=NR<e2>)R<b2>, C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>C(=NR<e2>)NR<c2>R<d2>, NR<c2>S(O)R<b2>, NR<c2>S(O)2R<b2>, NR<c2>S(O)2NR<c2>R<d2>, S(O)R<b2>, S(O)NR<c2>R<d2>, S(O)2R<b2>, i S(O)2NR<c2>R<d2>; svaki Cy<1>je nezavisno izabran između C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između R<D>; svaki R<D>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>R<d1>; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1-4alkil, C1-4haloalkil, CN, OR<a1>, SR<a1>, C(O)R<b1>, C(O)NR<c1>R<d1>, C(O)OR<a1>, OC(O)R<b1>, OC(O)NR<c1>R<d1>, NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(O)R<b1>, NR<c1>C(O)OR<a1>, NR<c1>C(O)NR<c1>R<d1>, C(=NR<e1>)R<b1>, C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>C(=NR<e1>)NR<c1>R<d1>, NR<c1>S(O)R<b1>, NR<c1>S(O)2R<b1>, NR<c1>S(O)2NR<c1>R<d1>, S(O)R<b1>, S(O)NR<c1>R<d1>, S(O)2R<b1>, i S(O)2NR<c1>Rd1; svaki Cy<2>je nezavisno izabran između C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između R<E>; svaki R<E>je nezavisno izabran između halo, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između halo, C1- 1 4 4alkil, C1-4haloalkil, CN, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>; svaki R<a1>, R<b1>, R<c1>, i R<d1>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; ili bilo koji R<c1>i R<d1>zajedno sa N atomom sa kojim su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabrani između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril asu svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)N<Rc5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; svaki R<a2>, R<b2>, R<c2>, i R<d2>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; ili bilo koji R<c2>i R<d2>zajedno sa N atomom sa kojim su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; svaki R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno izabran između H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril- 1 C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-4alkil, C3-10cikloalkil-C1-4alkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-4alkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-4alkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-4haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; ili bilo koji R<c4>i R<d4>zajedno sa N atomom sa kojim su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, 5-6 člani heteroaril, C1-6haloalkil, halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>, pri čemu pomenuti C1-6alkil, C3-7cikloalkil, 4-7 člani heterocikloalkil, C6-10aril, i 5-6 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između halo, CN, OR<a5>, SR<a5>, C(O)R<b5>, C(O)NR<c5>R<d5>, C(O)OR<a5>, OC(O)R<b5>, OC(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)R<b5>, NR<c5>C(O)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(O)OR<a5>, C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, NR<c5>C(=NR<e5>)NR<c5>R<d5>, S(O)R<b5>, S(O)NR<c5>R<d5>, S(O)2R<b5>, N<Rc5>S(O)2R<b5>, NR<c5>S(O)2NR<c5>R<d5>, i S(O)2NR<c5>R<d5>; svaki R<a5>, R<b5>, R<c5>, i R<d5>je nezavisno izabran između H, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil, pri čemu pomenuti C1-4alkil, C2-4alkenil, i C2-4alkinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4haloalkoksi; ili bilo koji R<c5>i R<d5>zajedno sa N atomom sa kojim su vezani obrazuju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heterocikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između OH, CN, amino, halo, C1-6alkil, C1-4alkoksi, C1-4alkiltio, C1-4alkilamino, di(C1-4alkil)amino, C1-4haloalkil, i C1-4 haloalkoksi; i svaka R<e1>, R<e2>, R<e4>, i R<e5>je nezavisno izabrana između H, C1-4alkil, i CN.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X je C=O.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X je CR<8>R<9>.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Y je O.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu Y je NR<10>.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) Z je CH; ili (b) Z je N.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, C1-6alkil, i Cy<1>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između R<A>; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju C3-10cikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između R<A>; ili 1 (b) R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, C1-3alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, pri čemu pomenuti C6-10aril je opciono supstituisan sa 1 ili 2 halo, i pri čemu pomenuti C1-3alkil je opciono supstituisan sa OH; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju C3-6cikloalkilnu grupu; ili (c) R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, metil, etil, propil, ciklopropil, ciklopentil, piran-4-il, fenil, piridin-2-il, 2-hloro-4-fenil, i 2-hidroksietil; ili (d) R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil; ili (e) jedan od R<1>i R<2>je H i drugi nije H; ili (f) R<1>i R<2>su svaki C1-6alkil; ili (g) R<1>i R<2>su svaki metil.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) R<3>je H ili C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između Cy, C(=O)NR<c2>R<d2>, i C(=O)OR<a2>; ili (b) R<3>je H, metil, etil, ili propil, pri čemu pomenuti metil je opciono supstituisan sa ciklopropil, piridinil, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH(4-metilpiperazin-1-il), ili -C(=O)OH; ili (c) R<3>je metil.
9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) R<5>je H, C1-6alkil, Cy<2>, CN, NO2, OR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, ili S(O)2NR<c4>R<d4>; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između R; ili (b) R<5>je H, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 2-furil, CN, NO2, metoksi, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)-(morfolin-4-il), -C(=O)CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHSO2(CH2CH3), -CH2NHC(=O)CH3, -CH(OH)CH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-(izopropil), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CH3), -SO2-NH(izopropil), ili -SO2-(piperidin-1-il); ili (c) R<5>je S(O)2R<b4>
10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<7>je metil.
11. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima Formulu IIa:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Jedinjenje prema zahtevu 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: 1 (a) Z je CH; ili (b) Z je N.
13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 11 do 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, C1-6alkil, i Cy<1>, pri čemu pomenuti C1-6alkyl je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između R<A>; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju C3-6cikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između R<A>; ili (b) R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani od H, C1-3alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, pri čemu pomenuti C6-10aril je opciono supstituisan sa 1 ili 2 halo, i pri čemu pomenuti C1-3alkil je opciono supstituisan sa OH; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju C3-6cikloalkilnu grupu; ili (c) R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, metil, etil, propil, ciklopropil, ciklopentil, piran-4-il, fenil, piridin-2-il, 2-hloro-4-fenil, i 2-hidroksietil; ili (d) R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil; ili (e) R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju cikloproil; ili (f) jedan od R<1>i R<2>je H i drugi nije H; ili (g) R<1>i R<2>su svaki C1-6alkil; ili (h) R<1>i R<2>su svaki metil.
14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 11 do 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) R<3>je H ili C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između Cy, C(=O)NR<c2>R<d2>, i C(=O)OR<a2>; ili (b) R<3>je H, metil, etil, ili propil, pri čemu pomenuti metil je opciono supstituisan sa ciklopropil, piridinil, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH(4-metilpiperazin-1-il), ili -C(=O)OH; ili (c) R<3>je metil; ili (d) R<3>je etil.
15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 11 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) R<5>je H, C1-6alkil, Cy<2>, CN, NO2, OR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, ili S(O)2NR<c4>R<d4>; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između R; ili (b) R<5>je H, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 2-furil, CN, NO2, metoksi, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)-(morfolin-4-il), -C(=O)CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NH2, -CHzNHSO2(CH2CH3), -CH2NHC(=O)CH3, -CH(OH)CH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-(izopropil), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CH3), -SO2-NH(izopropil), ili -SO2-(piperidin-1-il); ili (c) R<5>je S(O)2R<b4>; ili (d) R<5>je S(O)2CH3; ili (e) R<5>je S(O)2CH2CH3; ili (f) R<5>je -C(=O)NH2; ili (g) R<5>je -CH2OCH3.
16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 11 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<7>je metil. 1
17. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je Formule IIb:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
18. Jedinjenje prema zahtevu 17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) Z je CH; ili (b) Z je N.
19. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 17 do 18, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, C1-6alkil, i Cy<1>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između R<A>; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju C3-10cikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između R<A>; ili (b) R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, C1-3alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 petočlanog heteroarila, i 4-10 članog heterocikloalkila, pri čemu pomenuti C6-10aril je opciono supstituisan sa 1 ili 2 halo, i pri čemu pomenuti C1-3alkil je opciono supstituisan sa OH; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju C3-6cikloalkilnu grupu; ili (c) R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, metil, etil, propil, ciklopropil, ciklopentil, piran-4-il, fenil, piridin-2-il, 2-hloro-4-fenil, i 2-hidroksietil; ili (d) R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil; ili (e) R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju ciklopropil; ili (f) jedan od R<1>i R<2>je H i drugi nije H; ili (g) R<1>i R<2>su svaki C1-6alkil; ili (h) R<1>i R<2>su svaki metil.
20. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 17 do 19, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) R<3>je H ili C1-6alkil; ili (b) R<3>je H ili metil.
21. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 17 do 20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) R<5>je H ili S(O)2R<b4>; ili (b) R<5>je H ili -SO2CH3; ili (c) R<5>je H ili -SO2CH2CH3. 1
22. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 17 do 21, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<7>je metil.
23. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je Formule IIIa ili IIIb:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
24. Jedinjenje prema zahtevu 23, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, C1-6alkil, i Cy<1>, pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između R<A>; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju C3-10cikloalkilnu grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između R<A>; ili (b) R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, C1-3alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 članog heteroarila, i 4-10 članog heterocikloalkila, pri čemu pomenuti C6-10aril je opciono supstituisan sa 1 ili 2 halo, i pri čmu pomenuti C1-3alkil je opciono supstituisan sa OH; ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju C3-6cikloalkilnu grupu; ili (c) R<1>i R<2>su svaki nezavisno izabrani između H, metil, etil, propil, ciklopropil, ciklopentil, piran-4-il, fenil, piridin-2-il, 2-hloro-4-fenil, i 2-hidroksietil; ili (d) R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil; ili (e) R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika sa kojim su vezani obrazuju ciklopropil; ili (f) jedan od R<1>i R<2>je H i drugi nije H; ili (g) R<1>i R<2>su svaki C1-6alkil; ili (h) R<1>i R<2>su svaki metil.
25. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 23 do 24, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) R<3>je H ili C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenata nezavisno izabranih između Cy, C(=O)NR<c2>R<d2>, i C(=O)OR<a2>; ili (b) R<3>je H, metil, etil, ili propil, pri čemu pomenuti metil je opciono supstituisan sa ciklopropil, piridinil, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH(4-metilpiperazin-1-il), ili -C(=O)OH; ili (c) R<3>je metil.
26. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 23 do 25, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: 11 (a) R<5>je H, C1-6alkil, Cy<2>, CN, NO2, OR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, ili S(O)2NR<c4>R<d4>; pri čemu pomenuti C1-6alkil je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između R; ili (b) R<5>je H, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 2-furil, CN, NO2, metoksi, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)-(morfolin-4-il), -C(=O)CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHSO2(CH2CH3), -CH2NHC(=O)CH3, -CH(OH)CH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-(izopropil), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CH3), -SO2-NH(izopropil), ili -SO2-(piperidin-1-il); ili (c) R<5>je S(O)2R<b4>; ili (d) R<5>je S(O)2CH3; ili (e) R<5>je S(O)2CH2CH3.
27. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano između: 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2-etil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on 2,2,2-trifluoroacetat; 2-ciklopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2-etil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2-izopropil-6-metoksi-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; [2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il]sirćetne kiseline; 2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il]-N-metilacetamida; 2-[2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoksazin-4-il]acetamida; 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oksoetil]-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(piridin-4-il-metil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2,4-diizopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitrila; 2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbonitrila; 2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamida; 2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamida; 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-nitro-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 4-(2-izopropil-6-metoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)-6-metil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-ona; 2-ciklopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2-(2-hloro-4-fluorofenil)-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2-izopropil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H-1 ,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 6-metoksi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-ona; 2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-ona; 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(morfolin-4-ilkarbonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karbksamida; 2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 6-(hidroksimetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2-izopropil-6-(metoksimetil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 6-(Aminometil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; N-{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}etansulfonamida; N-{[2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-il]metil}acetamida; 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-karboksamida; 2-ciklopentil-6-metoksi-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 6-(2-furil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2-fenil-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2-(2-hidroksietil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 6-acetil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 6-(1-hidroksietil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 6-(etilsulfonil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2-izopropil-6-(izopropilsulfonil)-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 4-(ciklopropilmetil)-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 4-etil-2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 6-(etilsulfonil)-2-izopropil-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2-izopropil-6-(izopropilsulfonil)-4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-ona; 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-ona; 8’-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6’-(metilsulfonil)-1’,4’-dihidro-3’H-spiro[ciklopentan-1,2’-hinoksalin]-3’-ona; (3S)-3-izopropil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-ona; (3R)-3-izopropil-5-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3,4-dihidrohinoksalin-2(1H)-ona; 8’-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6’-(metilsulfonil)-1’,4’-dihidro-3’H-spiro[ciklobutan-1,2’-hinoksalin]-3’-ona; 4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-ona; 8’-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6’-(metilsulfonyl)-1’,4’-dihidro-3’H-spiro[cikloheksan-1,2’-hinoksalin]-3’-ona; 8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-ona; 4-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)spiro[1,4-benzoksazin-2,1’-ciklopropan]-3(4H)-ona; 2-izopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamida; 2-izopropil-N-metil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamida; N,N,2,2,4-pentametil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamida; N,N,2,2-tetrametil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazina-6-sulfonamida; 2-izopropil-N,N,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamida; 2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfbnil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; N-izopropil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-6-sulfonamida; 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 6-(izopropilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 6-(etilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 6-(izopropilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 6-acetil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 6-(1-hidroksietil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 6-acetil-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; 6-(1-hidroksietil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona; i 2-izopropil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzokazin-3(4H)-ona; ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od gore pomenutih.
28. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
29. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on.
30. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema zahtevu 28, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bar jedan farmaceutski prihvatljivi nosač.
31. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema zahtevu 29 i bar jedan farmaceutski prihvatljivi nosač.
32. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 27, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i bar jedan farmaceutski prihvatljivi nosač.
33. Postupak za ihibiciju BET proteina koji obuhvata dovođenje u kontakt jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 29, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa pomenutim BET proteinom in vitro.
34. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 29, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za lečenje proliferativnog poremećaja.
35. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 34, pri čemu proliferativni poremećaj je kancer.
36. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 35, pri čemu je kancer: (a) hematološki kancer; ili (b) adenokarcinom, kancer bešike, blastom, kancer kostiju, kancer dojki, kancer mozga, karcinom, mijeloidni sarkom, cervikalni kancer, kolorektalni kancer, kancer jednjaka, gastrointestinalni kancer, multiformni glioblastom, gliom, kancer žučne kese, kancer želuca, kancer glave i vrata, Hodčkinov limfom, ne-Hodčkinov limfom, intestinalni kancer, kancer bubrega, kancer larinksa, leukemija, kancer pluća, limfom, kancer jetre, sitnoćelijski kancer pluća, ne-sitnoćelijski, mezoteliom, multipli mijelom, AML, DLBCL, kancer oka, tumor očnog nerva, oralni kancer, kancer ovarijuma, tumor hipofize, primarni limfom centralnog nervnog sistema, kancer prostate, kancer pankreasa, kancer ždrela, karcinom bubrežne ćelije, kancer rektuma, sarkom, kancer kože, tumor kičme, kancer tankog creva, kancer stomaka, leukemija T-ćelija, T-ćelijski limfom, kancer testisa, kancer tiroidee, kancer grla, urogenitalni kancer, urotelijalni karcinom, kancer uterusa, vaginalni kancer, ili Wilms-ov tumor.
37. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 35, pri čemu je kancer multipli mijelom, AML, ili DLBCL.
38. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 34, pri čemu je proliferativni poremećaj ne-kancerogeni proliferativni poremećaj.
39. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 29, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za lečenje autoimunske ili inflamatorne bolesti.
40. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 39, pri čemu autoimunska ili inflamatorna bolest je izabrana između alergije, alergijskog rinitisa, artritisa, astme, hronične opstruktivne plućne bolesti, degenerativne bolesti zgloba, dermatitisa, odbacivanja organa, ekcema, hepatitisa, zapaljenske bolesti creva, multiple skleroze, mijastenije gravis, psorijaze, sepse, septičkog sindroma, septičkog šoka, sistemskog eritematoznog lupusa, odbacivanja grafta tkiva, tipa I dijabetesa.
41. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 29, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za lečenje virusne infekcije.
42. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 41, pri čemu virusna infekcija je infekcija sa adenovirusom, Epštajn-Barovim virusom, hepatitis B virusom, hepatitis C virusom, herpes virusom, humanim virusom imunodeficijencije, humanim papiloma virusom ili virusom boginja. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 11