RS59690B1 - Derivativi heteroarila i njihova upotreba - Google Patents

Derivativi heteroarila i njihova upotreba

Info

Publication number
RS59690B1
RS59690B1 RS20191588A RSP20191588A RS59690B1 RS 59690 B1 RS59690 B1 RS 59690B1 RS 20191588 A RS20191588 A RS 20191588A RS P20191588 A RSP20191588 A RS P20191588A RS 59690 B1 RS59690 B1 RS 59690B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
tert
butyl
trifluoromethyl
phenol
methyl
Prior art date
Application number
RS20191588A
Other languages
English (en)
Inventor
Gavin David Heffernan
David Penman Jacobus
Kurt William Saionz
Guy Alan Schiehser
Hong-Ming Shieh
Wenyi Zhao
Original Assignee
Medicines For Malaria Venture Mmv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medicines For Malaria Venture Mmv filed Critical Medicines For Malaria Venture Mmv
Publication of RS59690B1 publication Critical patent/RS59690B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na antimalarijska jedinjenja i njihovu upotrebu protiv protozoa roda Plasmodium, uključujuć i Plasmodia sojeve rezistentne na lekove. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na kompozicije koje sadrže takva jedinjenja.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Malarija je zarazna febrilna bolest prouzrokovana protozoama roda Plasmodium, koji parazitiraju u crvenim krvnim ć elijama, a prenose se ujedima zaraženih komaraca roda Anopheles. Bolest karakterišu napadi jeze, groznice i znojenja, koji se javljaju u intervalima koji zavise od vremena potrebnog za razvoj nove generacije parazita u telu. Nakon oporavka od akutnog napada, bolest ima tendenciju da postane hronična, sa povremenim recidivima. Postoje četiri humane vrste Plasmodium falciparum (P. falciparum), Plasmodium vivax (P. vivax), Plasmodium malariae (P. malariae) i Plasmodium ovale (P. ovale).
[0003] Među različitim oblicima humane malarije, malarija koju je prouzrokovao P. falciparum, koju karakteriše teški konstitucionalni simptomi i koja ponekad izaziva smrt, je odgovorna za već inu smrtnih ishoda kod ljudi. P. falciparum je opasan ne samo zato što digestira hemoglobin crvenih krvnih zrnaca, već i zbog toga što menja adhezivna svojstva ć elije u kojoj živi, što uzrokuje da se ć elija prilepi za zidove krvnih sudova. Ovo postaje opasno kada se zaražene krvne ć elije zalepe na krvne sudove, ometajuć i protok krvi. Bolest je rasprostranjena u tropskim i suptropskim oblastima sveta, uključuju ć i područje Amazona u Brazilu, istočnu i južnu Afriku i jugoistočnu Aziju. Prema Izveštaju Svetske zdravstvene organizacije o svetskoj malariji u 2011. godini bilo je 216 miliona slučajeva malarije u 2010. godini, a 81% njih je bilo u Afričkoj regiji SZO. Tokom 2010. godine bilo je oko 655.000 smrtnih slučajeva povezanih sa malarijom, a 86% žrtava bila su deca mlađa od 5 godina.
[0004] Malarija se tokom novije istorije lečila različitim lekovima, uključujuć i kombinacije lekova. Međutim, pojava sojeva malarije otpornih na lekove postala je značajan problem u lečenju malarije. SZO preporučuje artemisinine u kombinaciji sa drugim klasama antimalarijala (artemisinin-kombinovana terapija (ACT)) kao prva linija lečenja za malariju koju prouzrokuje P. falciparum. Pojava bakterije P. falciparum rezistentne na artemisinine, potvrđena na granici Kambodže i Tajlanda 2009. godine i za koju se sumnja u delovima Mjanmara i Vijetnama, ukazuje na kritičnu potrebu za novim lekovima protiv malarije iz novih hemijskih klasa.
[0005] Od originalnog dela Burckhaltera (Burckhalter, J. H., et al., J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1894-1901 i J. Am. Chem. Soc.
1948, 70, 1363-1373), aminoalkil fenoli su intenzivno proučavani kao antimalarijski agensi (Vidi Wiselogle, F. Y., Ed.; Survey of Antimalarial Drugs, 1941-1945, Vols. I i II, Edwards Bros., Ann Arbor, Mich., i Duncan, W. G., et al., J. Med. Chem. 1969, 12, 711-712). Optimizacija originalnog α-(dialkylamino)-o-krezol templejta je dovela do identifikacije WR-194,965 (Schmidt, L. H., et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1978, 14, 672-679, Peters, W., et al., Annals of Tropical Medicine & Parasitology 1984, 78, 561-565, and 1984, 78, 567-579) koji je profilisan u kliničkim ispitivanjima na ljudima (Karle, J. M., et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1988, 32, 540-546). Dalje modifikacije su uključivale dodavanje poznate antimalarijske 4-aminohinolinske grupe u aminoalkil-fenol obrazac i dovele do identifikacije antimalarijskih jedinjenja kao što je Amodiakvin (Burckhalter, J.H., et al., J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 1363 -1373) i Tebuquine (Werbel, L.M., et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 924-939). Nedavno su prijavljeni 3,5-disupstituisani-2-aminoalkilfenoli sa antimalarijskom aktivnošć u (U.S. Patent br.7,589,127, objavljen 15. Septembra 2009. i Powles, M.A., et al., Antimikrobna sredstva i Hemoterapija 2012, 56, 2414- 2419). WO 2004/000783 A1 otkriva Mannich antimalarijska aminoalkilfenolna jedinjenja i njihovu upotrebu protiv protozoa roda Plasmodium, naročito sojeva nastalih od Plazmodija rezistentnih na lekove.
[0006] I dalje su potrebna nova antimalarijska jedinjenja sa izuzetnom potentnošću, visokom aktivnošću protiv rezistentnih sojeva i dobrim sigurnosnim profilima.
SAŽETAK
[0007] Predmetni pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima i odnosi se na jedinjenja i kompozicije za lečenje malarije, uključuju ć i malariju rezistentnu na lekove. Jedinjenja iz ovog pronalaska su antiprotozoalni agensi efikasni in vitro i in vivo protiv protozoa roda Plasmodium (P. falciparum, P. bergei, itd.), infektivnog agensa odgovornog za malariju.
[0008] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule I:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere i dijastereoizomere, gde
R<1>je piridil, pirimidinil ili pirazinil, vezan preko atoma ugljenika heteroarilnog prstena, opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>, ili
gde R<1>je tiofenil, hinolinil, izohinolinil, benzofuranil, benzotiofenil ili pirazolil, svaki po izboru supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>; A, B i D su CH, a B je CR<2>;
svaki R<2>je nezavisno C1-10alkil, C1-10haloalkil, halo, cijano ili -SO2C1-6alkil;
R<3>i R<3a>su nezavisno vodonik ili C1-10alkil;
R<4>i R<4a>su nezavisno vodonik, C1-10alkil, C1-10haloalkil, C3-10cikloalkil, C1-10alk C3-10cikloalkil ili C1-10alkNR<7>R<7a>, pri čemu su R<7>i R<7a>nezavisno H ili C1-10alkil; ili
R<4>i R<4a>, zajedno sa azotom preko koga su vezani, formiraju piperdinil, piperazinil, pirolidinil, ili morfolinil prsten, pri čemu je atom azota piperazinilnog prstena opciono supstituisan sa R<6>;
svaki R<5>je nezavisno halo, cijano, hidroksi, C1-10alkil, C1-10haloalkil, C1-10alkoksi, C1-10haloalkoksi, C3-10cikloalki, C3-10cikloalkoksi, amino, C1-10alkilamino, C1-10dialkilamino, C3-10cikloalkamino, pirolidinil, C1-10alkilsulfonil, sulfamoil, C1-10alkilsulfamoil ili C1-10dialkilsulfamoil; i R<6>je C1-10alkil ili acetil;
pri čemu se termin "heteroaril" odnosi na mono-, di-, tri- ili drugi multiciklični aromatični prstenski sistem koji ima 3 do 50 atoma ugljenika i koji uključuje najmanje jedan heteroatomni član prstena, svaki heteroatomni član prstena nezavisno je sumpor, kiseonik ili azot i koji je vezan za ostatak molekula preko atoma ugljenika.
[0009] Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje Formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač ili diluent.
[0010] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje formule I ili na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja malarije kod pacijenta, pri čemu se postupak sastoji od administriranja pacijentu jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutske kompozicije. Pronalazak se takođe odnosi na bar jedan agnes koji je Amodiakvin, Arteether, Arteflen, Artemeter, Artemisinin, Artesunat, Atovakson, Hlorokin, Klindamicin, Dihidroartemizinin, Doksiciklin, Halofantrin, Lumefantrin, Meflohin, Pamakvin, Piperakvin, Primahin, Proguanil, Pirimetamin, Pironaridin, Kinin, Tafenokvin ili njihova kombinacija za upotrebu u postupku lečenja malarije kod pacijenta, pri čemu postupak obuhvata koadministraciju bar jednog agensa sa jedinjenjem Formule I ili njegovom farmaceutskom kompozicijom.
DETALJAN OPIS ILUSTRATIVNIH REALIZACIJA
[0011] Treba da se razume da ovaj pronalazak, koji je definisan u priloženim patentnim zahtevima, nije ograničen na specifične proizvode, postupke, uslove ili parametre koji su ovde opisani i/ili prikazani i da je ovde korišć ena terminologija u svrhu opisivanja pojedinih realizacija samo kao primer. Slično tome, ako nije drugačije navedeno, bilo kakav opis moguć eg mehanizma ili načina delovanja ili razloga za poboljšanje treba da bude samo ilustrativan, i ovde navedeni pronalazak ne sme da bude ograničen tačnošć u ili netačnošću bilo kog takvog predloženog mehanizma ili načina delovanja ili razloga za poboljšanje.
[0012] Predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenja formule I:
gde R<l>je piridil, pirimidinil ili pirazinil vezan preko atoma ugljenika heteroarilnog prstena, po izboru supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>, ili
gde R<1>je tiofenil, hinolinil, izohinolinil, benzofuranil, benzotiofenil ili pirazolil, svaki po izboru supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>; A, B i D su CH, a B je CR<2>;
R<2>je C1-10alkil, C1-10haloalkil, halo, cijano ili -SO2Ci-6alkil;
R<3>i R<3a>su nezavisno vodonik ili C1-10alkil;
R<4>i R<4a>su nezavisno vodonik, C1-10alkil, C1-10haloalkil ili C3-10cikloalkil, ili
R<4>i R<4a>su nezavisno vodonik, C1-10alkil, C1-10haloalkil, C3-10cikloalkil, C1-10alkC3-10cikloalkil ili C1-10alkNR<7>R<7a>, pri čemu su R<7>i R<7a>nezavisno H ili C1-10alkil; ili
R<4>i R<4a>zajedno sa azotom preko koga su vezani formiraju piperdinil, piperazinil, pirolidinil, ili morfolinil prsten, pri čemu je atom azota piperazinilnog prstena opciono supstituisan sa R<6>;
svaki R<5>je nezavisno halo, cijano, hidroksi, C1-10alkil, C1-10haloalkil, C1-10alkoksi, C1-10haloalkoksi, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkoksi, amino, C1-10alkilamino, C1-10dialkilamino, C3-10cikloalkamino, pirolidinil, C1-10alkilsulfonil, sulfamoil, C1-10alkilsulfamoil ili C1-10dialkilsulfoamoil; i
R<6>je C1-10alkil ili acetil.
[0013] Farmaceutski prihvatljive soli, enantiomeri i dijastereoizomeri jedinjenja Formule I su takođe u obimu pronalaska.
[0014] U jedinjenjima Formule I i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, enantiomerima ili njihovim ordiastereoizomerima, A i D su CH, a B je CR<2>.
[0015] Primeri jedinjenja Formule I uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere ili dijastereoizomere, pri čemu R<3>i R<3a>su svaki H. U nekim rešenjima, R<3>je H, a R<3a>je C1-10alkil. U nekim sledeć im rešenjima, R<3>je H, a R<3a>je C1-10alkil, na primer, metil ili etil, poželjno metil.
[0016] Primeri jedinjenja Formule I uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere ili dijastereoizomere, u kojima R<4>je terc-butil, a R<4a>je H. U drugim realizacijama, R<4>je C1-10alkil, na primer, metil, etil , propil, izopropil ili butil, a R<4a>je H ili C1-10alkil, na primer, metil ili etil. U još nekim rešenjima, R<4>je C1-10haloalkil, na primer trifluometilpropil, a R4a je H ili C1-10alkil, na primer, metil ili etil. U drugim rešenjima, R<4>je C3-10cikloalkil, a R<4a>je H ili C1-10alkil, na primer, metil ili etil. U još nekim rešenjima, R<4>je C1-10alk C3-10cikloalkil, a R<4a>je H ili C1-10alkil, na primer, metil ili etil. U još nekim rešenjima, R<4>je C1-10alk NR<7>R<7a>, a R<4a>je H ili C1-10alkil, na primer, metil ili etil, i gde su R<7>i R<7a>nezavisno H ili C1-10alkil. Primeri C1-10alkNR<7>R<7a>uključuju, na primer, -(CH2)xN (Et)2, -(CH2)xN(Me)(Et), - (CH2)xNH(Et), gde je x 1-10, poželjno 1-5, 1-4, 1-3, 1 ili 2.
[0017] Primeri jedinjenja Formule I uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere ili dijastereoizomere, pri čemu R<2>je C1-10alkil, poželjno terc-butil.
[0018] U nekim realizacijama, R<4>i R<4a>zajedno sa azotom kroz koji su vezani formiraju heterociklični prsten sa 4 do 7 atoma u prstenu, na primer, za formiranje piperdinil, piperazinil, pirolidinil ili morfolinil prstena. U nekim realizacijama, jedan ugljenik heterocikličnog prstena je zamenjen sa NR<6>, O, S ili SO2, a bilo koji atom ugljenika u prstenu može biti opciono supstituisan sa C1-6alkilom, C1-6haloalkilom, Ci-6alkoksi ili C3- 10cikloalkilom. Ako je jedan ugljenik heterocikličnog prstena zamenjen sa NR<6>, R<6>je poželjno C1-10alkil ili acetil.
[0019] Primeri jedinjenja Formule I uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere ili dijastereoizomere, pri čemu R<1>je piridil, pirimidinil, pirazinil ili tiofenil grupa. U nekim rešenjima, piridil, pirimidinil, pirazinil ili tiofenil grupa je supstituisana sa 1, 2 ili 3 R<5>. U drugim rešenjima, R<1>je hinolinil, izohinolinil, benzotiofenil, benzofuranil, pirazolil ili metilpirazolil. U nekim rešenjima, hinolinil, izohinolinil, benzotiofenil, benzofuranil, pirazolil ili metilpirazolil supstituisan je sa 1, 2 ili 3 R<5>. U nekim realizacijama, R<1>je piridil, pirimidinil, pirazinil, tiofenil, hinolinil, izohinolinil, benzotiofenil, benzofuranil, pirazolil ili metilpirazolil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 R<5>. Poželjna ograničenja za R<5>u ovim realizacijama su C1-10haloalkil, na primer, -CF3, halo, C3-10cikloalkil, na primer ciklopropil, C1-10alkil, na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil i terc-butil, -CN, C1-10alkoksi, na primer, metoksi, etoksi i propoksi.
[0020] Poželjna jedinjenja Formule I uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere ili dijastereoizomere, pri čemu su A i D CH, a B je CR<2>; R<3>i R<3a>su H; R<4>je terc-butil i R<4a>je H; R<2>je terc-butil, a R<l>je piridil, pirimidinil, pirazinil ili tiofenil grupa, opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 R<5>.
[0021] Primeri jedinjenja Formule I uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere ili dijastereoizomere, pri čemu A i D su CH, a B je CR<2>; R<3>i R<3a>su H; R<4>je terc-butil, a R<4a>je H; R<2>je terc-butil; i R<l>je piridil, pirimidinil, pirazinil ili tiofenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 R<5>.
[0022] Poželjna jedinjenja Formule I uključuju jedinjenja formule IA:
[0023] Poželjna jedinjenja Formule IA uključuju ona u kojima R<1>je piridil, tiofenil, hinolinil, izohinolinil, benzofuranil, benzotiofenil, pirazolil, pirazinil ili pirimidinil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>.
[0024] Poželjna jedinjenja Formule IA obuhvataju i ona u kojima R<1>je tiofenil, benzofuranil, benzotiofenil, pirazolil, pirazinil ili pirimidinil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>.
[0025] Druga pogodna jedinjenja Formule IA uključuju ona u kojima R<4>i R<4a>su nezavisno vodonik ili C1-6alkil.
[0026] U nekim realizacijama, jedinjenja Formule IA, R<4>i R<4a>zajedno sa azotom preko koga su vezani formiraju piperdinil, piperazinil, pirolidinil ili morfolinil prsten.
[0027] Primeri jedinjenja Formule IA uključuju:
IA-3, i IA-4
[0028] Drugi primeri jedinjenja formule IA uključuju:
gde je svaki hinolinil ili izohinolinil iz IA-4, IA-5, IA-6, IA-7 ili IA-8 opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>.
[0029] U drugim poželjnim rešenjima jedinjenja Formule IA, kada je prisutan, R<5>je -CF3, F, Cl, Br, -NH2, -OC1-6alkil, -CN, -N(CH3)2, C1-10alkil, C1-10-alkilsulfonil, ili -C3-6cikloalkil.
[0030] Primeri jedinjenja Formule I uključuju:
Primer 4 Primer 5 Primer 6
Primer 10 Primer 11 Primer 12
Primer 16 Primer 17 Primer 18
Primer 22 Primer 23 Primer 24
Primer 28 Primer 29 Primer 30
Primer 34 Primer 35 Primer 36
Primer 43 Primer 44 Primer 45
Primer 46 Primer 47 Primer 48
Primer 52 Primer 53 Primer 54
Primer 55
Primer 60 Primer 61
Primer 68
Primer 72 Primer 73
(1) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) fenol
(2) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (5-hlorotiofen-2-il) fenol
(3) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (kinolin-3-il) fenol
(4) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (kinolin-5-il) fenol
(5) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (hinolin-6-il) fenol
(6) 2- (benzofuran-2-il) -4- (terc-butil) -6 - ((terc-butilamino) metil) fenol
(7) 2- (benzo[b]tiofen-2-il)-4-(terc-butil)-6-((terc-butilamino) metil) fenol
(8) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (hinolin-4-il)fenol
(9) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (1 -metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il) fenol (10) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (6-izopropoksipiridin-3-il) fenol
(11) 2- (6-aminopiridin-3-il) -4- (terc-butil) -6 - ((terc-butilamino) metil) fenol
(12) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (6-metoksipiridin-3-il) fenol
(13) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (izokinolin-4-il) fenol
(14) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (6- (dimetilamino) piridin-3-il) fenol
(15) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (6- (pirolidin-l-il) piridin-3-il) fenol
(16) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (2-metoksipiridin-4-il) fenol
(17) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (5-metoksipiridin-3-il) fenol
(18) 4- (terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol
(19) 5- (5-(terc-butil)-3-((terc-butilamino) metil)-2-hidroksifenil)pikolinonitril
(20) 4- (terc-butil) -2-((terc-butilamino) metil) -6- (2- (trifluorometil)piridin-4-il) fenol
(21) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil)-6-(5-hloropiridin-3-il)fenol
(22) 4- (terc-butil) -2- (6- (terc-butil) piridin-3-il) -6 - ((terc-butilamino)metil) fenol
(23) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (6-hloropiridin-3-il) fenol
(24) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (pirimidin-5-il) fenol
(25) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (5-metilpiridin-2-il) fenol
(26) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (5-fluoropiridin-2-il) fenol
(27) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (3-fluoropiridin-2-il) fenol
(28) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (4- (trifluorometil) piridin-2-il) fenol
(29) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (6- (trifluorometil) piridin-2-il) fenol
(30) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (6-metilpiridin-3-il) fenol
(31) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (3- (trifluorometil) piridin-2-il) fenol
(32) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (5- (trifluorometil) pirazin-2-il) fenol
(33) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (2- (trifluorometil) pirimidin-5-il) fenol (34) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (5-fluoro-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenol (35) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (3- (trifluorometil) piridin-4-il) fenol
(36) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (4- (trifluorometil) piridin-3-il) fenol
(40) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (5- (trifluorometil) piridin-2-il) fenol
(41) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (5,6-dihloropiridin-3-il) fenol
(42) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (6-ciklopropilpiridin-3-il) fenol
(43) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (6- (metilsulfonil) piridin-3-il)fenol
(44) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butilamino) metil) -6- (5-hloro-6- (trifluorometil) piridin-3-il)fenol (45) 4- (terc-butil) -2 - ((terc-butil (metil) amino) metil) -6- (6- (trifluorometil) piridin-3-il)fenol (46) 4- (terc-butil)-2-((terc-butilamino) metil) -6- (4- (trifluorometil) pirimidin-2-il)fenol
(47) 4- (terc-butil)-2-((dietilamino) metil) -6- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) fenol
(48) 4- (terc-butil)-2-((izopropilamino) metil) -6- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) fenol
(49) 4- (terc-butil)-2-(morfolinometil) -6- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) fenol
(50) 4- (terc-butil)-2-((4-metilpiperazin-l-il) metil) -6- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) fenol (51) 4- (terc-butil)-2-(piperidin-1 -ilmetil) -6- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) fenol
(52) 4- (terc-butil)-2-(pirolidin-1 -ilmetil) -6- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) fenol
(53) 1-(4-(5-(terc-butil)-2-hidroksi-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) benzil) piperazin-1-il)etanon (54) 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino) metil)-6-(5-(trifluorometil) pirimidin-2-il) fenol
(55) 3-((terc-butilamino)metil)-4O-(metilsulfonil)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ol (57) 4-(terc-butil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-6-(((3,3,3-trifluoropropil)amino)metil)fenol (58) 4-(terc-butil)-2-((terc-butil (cikloheksilmetil)amino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) fenol (59) 4-(terc-butil)-2-(((5-(dietilamino)pentan-2-il)amino) metil)-6-(6-(trifluorometil) piridin-3-il) fenol (60) 4-(terc-butil)-2-(((3-(terc-butilamino)propil)amino)metil)-6-(6-(trifluorometil) piridin-3-il) fenol (61) 4- (terc-butil)-2-(((3- (dietilamino)propil)amino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol (62) 2-(((3-aminopropil)amino)metil)-4-(terc-butil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol
(63) 4-(terc-butil)-2-(((2-(dietilamino)etil)amino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol (64) 2-(aminometil)-4-(terc-butil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol
(65) 2-(((1-aminopropan-2-il)amino)metil)-4-(terc-butil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) fenol (68) 2-((terc-butilamino) metil) -4-fluoro-6- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) fenol
(69) 2-((terc-butilamino) metil) -4-hloro-6- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) fenol
(71) 3-((terc-butilamino)metil)-4-hidroksi-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzonitril
(72) 2-((terc-butilamino)metil)-4-(metilsulfonil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol
(73) 4- (terc-butil)-2-(1-(terc-butilamino) etil)-6-(6-(trifluorometil) piridin-3-il) fenol
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0031] Ovde su otkrivena jedinjenja Formule II:
gde
R<1>je heteroaril vezan preko atoma ugljenika heteroarilnog prstena, opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 R<5>;
A, B i D su nezavisno CH, CR<2>ili N, pod uslovom da najmanje jedan od A, B, ili D je CR<2>;
R<2>je C1-10alkil, C1-10haloalkil, halo, cijano, C3-10cikloalkil, -SO2C1-10alkil, C6-10aril, opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>, ili heteroaril povezan preko atoma ugljenika heteroarilnog prstena opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>;
R<3>i R<3a>su nezavisno vodonik, C1-10alkil, C1-10haloalkil, C1-6alkoksi ili C3-10cikloalkil;
R<4>je vodonik, C1-10alkil, C1-10haloalkil, C3-10cikloalkil, C1-10alkC3-10cikloalkil ili C1-10alkNR<7>R<7a>, pri čemu
R<7>i R<7a>su nezavisno H ili C1-10alkil; i
svaki R<5>je nezavisno halo, cijano, hidroksi, C1-10alkil, C1-10haloalkil, C1-10alkoksi, C1-10haloalkoksi, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkoksi, amino, C1-10alkilamino, C1-10dialkilamino, C3-10cikloalkilamino, pirolidinil, C1-10alkilsulfonil, sulfamoil, C1-10alkilsulfamoil ili C1-10dialkilsulfamoil.
[0032] Primeri jedinjenja Formule II uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere ili dijastereoizomere, pri čemu A i D su CH, a B je CR<2>. U drugim realizacijama, B i D su CH i A je CR<2>. U još nekim izvođenjima, A i B su CH i D je CR<2>. U još nekim izvođenjima, jedan od A, B i D je N, a drugi su CH ili CR<2>.
[0033] Primeri jedinjenja Formule II uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere ili dijastereoizomere, pri čemu R<3>i R<3a>su svaki H. U nekim realizacijama, R<3>je H, a R<3a>je C1-10alkil, C1-10haloalkil, C1-6alkoksi ili C3-10cikloalkil. U sledeć im rešenjima, R<3>je H, a R<3a>je C1-10alkil, na primer, metil ili etil, poželjno metil. U drugim rešenjima, R<3>je H, a R<3a>je C1-10haloalkil, na primer, -CF3. U drugim rešenjima, R<3>je H, a R<3a>je C1-6alkoksi, na primer, metoksi, etoksi ili propoksi. U nekim realizacijama, R<3>je H, a R<3a>je C3-10cikloalkil, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0034] Primeri jedinjenja Formule II uključuju jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere, ili diastereoizomere u kojima R<4>je terc-butil. U drugim realizacijama, R<4>je C1-10alkil, na primer, metil, etil, propil, izopropil ili butil. U nekim drugim realizacijama, R<4>je C1-10haloalkil, na primer trifluometilpropil. U nekim drugim realizacijama, R<4>je C3-10cikloalkil. U nekim drugim realizacijama, R<4>je C1-10alk C3-10cikloalkil. U još nekim realizacijama, R<4>je C1-10alk NR<7>R<7a>, pri čemu su R<7>i R<7a>nezavisno H ili C1-10alkil. Primeri C1-10alkNR<7>R<7a>uključuju, na primer, -(CH2)xN(Et)2, -(CH2)xN(Me)(Et), -(CH2)xNH(Et), pri čemu x je 1-10, poželjno 1-5, 1-4, 1-3, 1 ili 2.
[0035] Primeri jedinjenja Formule II uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere ili dijastereoizomere, u kojima R<2>je C1-10alkil, poželjno terc-butil, C6-10aril ili heteroaril, pri čemu je navedeni aril ili heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>. Poželjne C6-10arilne grupe uključuju fenil i naftil, opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 R<5>. Poželjne heteroarilne grupe uključuju 1-, 2- ili 3-piridinil, pirimidinil i piridazinil.
[0036] Kada R<2>je C6-10aril supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>, svaki R<5>je halo, cijano, hidroksi, C1-10alkil, C1-10haloalkil, C1-10alkoksi, C1-10haloalkoksi, C3 -10cikloalkil, C3-10cikloalkoksi, amino, C1-10alkilamino, C1-10dialkilamino, C3-10cikloalkilamino, pirolidinil, C1-10alkilsulfonil, sulfamoil, C1-10alkilsulfamoil ili C1-10dialkilsulfonil. Halo i C1-10haloalkil, na primer -CF3, su naročito poželjna ograničenja za R<5>.
[0037] Kada je R<2>heteroaril supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>, svaki R<5>je halo, cijano, hidroksi, C1-10alkil, C1-10haloalkil, C1-10alkoksi, C1-10haloalkoksi, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkoksi, amino, C1-10alkilamino, C1-10dialkilamino, C3-10cikloalkilamino, pirolidinil, -SO2C1-10alkil, sulfamoil, C1-10alkilsulfamoil ili C1-10dialkilsulfamoil. Halo i C1-10haloalkil, na primer -CF3, su naročito poželjna ograničenja za R<5>.
[0038] Primeri jedinjenja Formule II uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere ili dijastereoizomere, pri čemu je R<1>piridil, pirimidinil, pirazinil ili tiofenil grupa. U nekim rešenjima, piridil, pirimidinil, pirazinil ili tiofenil grupa je supstituisana sa 1, 2 ili 3 R<5>. U drugim rešenjima, R<1>je hinolinil, izohinolinil, benzotiofenil, benzofuranil, pirazolil ili metilpirazolil. U nekim rešenjima, hinolinil, izohinolinil, benzotiofenil, benzofuranil, pirazolil ili metilpirazolil supstituisan je sa 1, 2 ili 3 R<5>. U nekim realizacijama, R<1>je piridil, pirimidinil, pirazinil, tiofenil, hinolinil, izohinolinil, benzotiofenil, benzofuranil, pirazolil ili metilpirazolil grupa supstituisana sa 1, 2 ili 3 R<5>. Poželjna ograničenja za R<5>, u ovim realizacijama, su C1-10haloalkil, na primer, -CF3, halo, C3-10cikloalkil, na primer ciklopropil, C1-10alkil, na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil i terc -butil, -CN, C1-10alkoksi, na primer, metoksi, etoksi i propoksi.
[0039] Poželjna jedinjenja Formule II uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere ili dijastereoizomere, pri čemu A i D su CH, a B je CR<2>; R<3>i R<3a>su H; R<4>je terc-butil i R<4a>je H; R<2>je terc-butil, C6-10aril ili heteroaril, pri čemu je navedeni aril ili heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>; i R<1>je piridil, pirimidinil, pirazinil ili tiofenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 R<5>.
[0040] Primeri jedinjenja Formule II uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, enantiomere ili dijastereoizomere, u kojima A i D su CH, a B je CR<2>; R<3>i R<3a>su H; R<4>je terc-butil, a R<4a>je H; R<2>je terc-butil; i R<l>je piridil, pirimidinil, pirazinil ili tiofenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 R<5>.
[0041] Poželjna jedinjenja Formule II uključuju jedinjenja formule IIA:
[0042] Poželjna jedinjenja Formule IIA uključuju ona u kojima R<1>je piridil, tiofenil, hinolinil, izohinolinil, benzofuranil, benzotiofenil, pirazolil, pirazinil ili pirimidinil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>.
[0043] Poželjna jedinjenja Formule IIA takođe uključuju ona u kojima R<1>je tiofenil, benzofuranil, benzotiofenil, pirazolil, pirazinil ili pirimidinil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>.
[0044] Ostala poželjna jedinjenja Formule IIA uključuju ona u kojima R<4>i R<4a>su nezavisno vodonik ili C1-6alkil.
[0045] Primeri jedinjenja Formule IIA uključuju:
IIA-3, i IIA-4.
[0046] Ostali primeri jedinjenja formule IIA uključuju:
u kojima svaki hinolinil ili izohinolinil iz IIA-4, IIA-5, IA-6, IIA-7 ili IIA-8 opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>.
[0047] U drugim poželjnim realizacijama jedinjenja Formule IIA, kada je prisutan, R<5>je -CF3, F, Cl, Br, -NH2, -OC1-6alkil, -CN, -N(CH3)2, C1-10alkil, C1-10alkilsulfonil
ili -C3-6cikloalkil.
[0048] Naročito poželjno jedinjenje formule II je
Primer 75
(75) 3,6-di-terc-butil-8-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0049] U ovom pronalasku, oblici jednine uključuju i množinu i pozivanje na određenu brojnu vrednost uključuje najmanje tu određenu vrednost, osim ako kontekst jasno ne ukazuje drugačije. Tako, na primer, pozivanje na "materijal" predstavlja pozivanje na bar jedan od takvih materijala i njihovih ekvivalenata koji su poznati stručnjacima i slično.
[0050] Kada se vrednost izrazi kao aproksimacija korišć enjem deskriptora "oko", podrazumeva se da određena vrednost formira drugu realizaciju. Generalno, upotreba termina "oko" ukazuje na aproksimacije koje mogu varirati zavisno od željenih svojstava koja se zele postići predmetom pronalaska i koje treba interpretirati u specifičnom kontekstu u kojem se koristi, na osnovu njegove funkcije. Stručnjak u ovoj oblasti će moć i ovo da protumači rutinski. U nekim slučajevima, broj značajnih cifara korišć enih za određenu vrednost može biti jedan neograničavaju ć i metod za određivanje opsega reči "oko". U drugim slučajevima, gradacije korištene u serijama vrednosti se mogu koristiti za određivanje nameravanog raspona dostupnog terminu "oko" za svaku vrednost. Kada su prisutni, svi rasponi su inkluzivni i mogu se kombinovati. Odnosno, reference na vrednosti navedene u rasponima uključuju svaku vrednost unutar tog raspona.
[0051] Treba da se uzme u obzir da neke karakteristike ovog pronalaska koje su, radi jasnoć e, ovde opisane u kontekstu zasebnih realizacija, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji u jednom izvođenju. To jest, ukoliko nije očigledno kompatibilno ili izričito isključeno, smatra se da je svaka pojedina realizacija kombinovana sa bilo kojom drugom realizacijom ili primerima, i takva kombinacija se smatra drugom realizacijom. Suprotno tome, različite karakteristike ovog pronalaska koje su, radi sažetka, opisane u kontekstu jedinstvene realizacije, takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj podkombinaciji. Zatim se napominje da se zahtevi mogu formulisati tako da se isključi bilo koji opcioni element. Kao takva, ova izjava treba da služi kao prethodna osnova za upotrebu takve ekskluzivne terminologije kao što je „isključivo“, „samo“ i slično u vezi sa navođenjem elemenata zahteva ili upotrebe „negativnog“ ograničenja. Konačno, i ako se jedna realizacija može opisati kao deo serije koraka ili deo opštije strukture, svaki pomenuti korak se takođe može smatrati samostalnom realizacijom.
[0052] Ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje koje uobičajeno podrazumeva prosečan stručnjak iz oblasti kojoj pripada ovaj pronalazak. Iako se bilo koji postupak i materijal sličan ili ekvivalentan onima koji su ovde opisani može takođe koristiti u praksi ili testiranju ovog pronalaska, ovde su opisani reprezentativni ilustrativni postupci i materijali.
[0053] Kako je korišćeno iznad i tokom celog opisa pronalaska, podrazumeva se da sledeć i izrazi, ako nije drugačije naznačeno, imaju slede ć a značenja.
[0054] Termini "Plasmodium falciparum" i "P. falciparum" su ovde međusobno zamenljivi i odnose se na parazite koji se prenose na ljude i životinje doma ć ine, što rezultuje time da doma ć in pokazuje jedan ili više simptoma malarije. Tačnije, P. falciparum je protozoan koji izaziva malariju.
[0055] Kako se ovde koristi, "alkil" uključuje zasić eni, ravan ili razgranati ugljovodonik koji ima od oko 1 do oko 20 atoma ugljenika (i sve kombinacije i podkombinacije opsega i specifičnog broja atoma ugljenika u njima). Izraz "niži alkil" ovde se odnosi na one alkil grupe koje imaju od oko 1 do oko 10 atoma ugljenika, koje su poželjne. Alkilne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, n-butil, izobutil, t-butil, ciklobutil, n-pentil, ciklopentil, izopentil, neopentil, n-heksil, izoheksil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, dekahidronaftalenil, adamantil, 3-metilpentil, 2,2-dimetilbutil i 2,3-dimetilbutil. Alkil grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0056] Kako se ovde koristi, "halogen" ili "halo" uključuje fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0057] Kako se ovde koristi, "haloalkil" uključuje alkil grupu supstituisanu sa jednom ili više halo grupa izabranih između -F ili -Cl. Primer haloalkil grupe je -CF3. Ostali primeri su -CH2-CH2-CH2-CF3i -CH2-CHF-CH3.
[0058] Kako se ovde koristi, "alkoksi" uključuje grupu alkil-O-, u kojoj je "alkil" kako je gore definisano.
[0059] Kako se ovde koristi, "haloalkoksi" uključuje alkoksi grupu supstituisanu sa jednom ili više halo grupa izabranih između -F i -Cl. Primer haloalkoksi grupe je -OCF3. Ostali primeri su -CH2-CH2-CH2-OCF3i -CH2-CH (OCF3)-CH3.
[0060] Kako se ovde koristi, "cikloalkil" uključuje alkil grupu koja ima jedan ili više prstena u svojim strukturama, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Strukture sa više prstena mogu biti premošćene ili kondenzovane prstenastim strukturama. Izraz "niži cikloalkil" ovde se odnosi na one cikloalkil grupe koje imaju od oko 3 do oko 10 atoma ugljenika.
[0061] Kako se ovde koristi, "alk" se odnosi na alkilenski deo molekula, na primer, -CH2-, CH2CH2- i slično.
[0062] Kako se ovde koristi, "alkcikloalkil" uključuje alkilenski deo molekula supstituisan sa cikloalkil grupom. Primer alkcikloalkil grupe je -CH2-cikloheksil.
[0063] Kako se ovde koristi, "aril" uključuje mono-, di-, tri-, ili drugi multiciklični aromatični prstenski sistem koji ima od oko 5 do oko 30 atoma ugljenika (i sve kombinacije i podkombinacije raspona i specifičnih brojeva atoma ugljenika u njemu), sa oko 6 do oko 14 ugljenika. Neograničavajuć i primeri uključuju fenil, naftil, antracenil i fenatrenil. Aril grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0064] Kako se ovde koristi, "heteroaril" uključuje mono-, di-, tri-, ili drugi multiciklični aromatični prstenski sistem koji uključuje najmanje jedan, i poželjno od oko 1 do oko 4 heteroatomna prstena, svaki član heteroatomnog prstena nezavisno je sumpor, kiseonik ili azot. Heteroarilne grupe mogu imati, na primer, od oko 3 do oko 50 atoma ugljenika (i sve kombinacije i podkombinacije raspona i specifičnih brojeva atoma ugljenika u njima), pri čemu je poželjno od oko 4 do oko 10 ugljenika. Heteroarilne grupe R<1>u pogledu Formule I su povezane preko atoma ugljenika, a ne preko heteroatoma. Neograničavajuć i primeri uključuju, na primer, monociklične heteroarilne grupe kao što su pirolil, furil, piridil, 1,2,4-tiadiazolil, pirimidil, izotiazolil, tiazolil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, pirazinil, tiofenil, pirazolil, oksazolil, i izoksazolil i fuzionisane bicikli čne grupe nastale kondenzovanjem jedne od ovih monocikličnih grupa sa fenilnim prstenom ili sa bilo kojom od heteroaromatskih monocikličnih grupa da bi se formirala biciklična grupa kao što je indolil, indazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, benzofuril, izobenzofuril, benzotiazolil, hinolil, izohinolil, purinil, pirazolopiridil, hinazolinil, hinoksalinil, i slično. Heteroarilne grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0065] Tipično, supstituisane hemijske grupe uključuju jedan ili više supstituenata koji zamenjuju vodonik. Izuzetno primeran supstituenti uključuju, na primer, halo (npr. -F, -Cl, -Br), (pod uslovom da kada je halo -Br, -Br je vezan na sp2 ugljenik, kao što je na ugljenu alkenila ili ugljenika u prstenu arilne ili heteroarilne grupe), alkoksi, haloalkoksi, -OCF3, alkiltio, monohaloalkiltio, polihaloalkiltio, -SCF3, alkil, -CF3, haloalkil, niži alkil, spiroalkil, alkenil, alkinil, aralkil, aril, heteroaril, hidrociklil, heterociklil, heterociklil OH), nitro (-NO2), cijano(-CN), sulfonil(-SO2R), sulfamoil(-SO2NR<a>R<b>), - NR<a>SO2R<b>, -SR, amino (-NH2, -NHR, -NR<a>R<b>), -CO2R, -COR , -CH (OH)R, -C(OH)R<a>R<b>, -CONR<a>R<b>, -NHCOR, -NR<a>COR<b>i slično.
[0066] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv" uključuje ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, u okviru ispravne medicinske procene, pogodni za kontakt sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih komplikacija srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika.
[0067] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" uključuju derivate otkrivenih jedinjenja u kojima je matično jedinjenje modifikovano stvaranjem kiselih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Prema tome, termin "kisela adiciona so" uključuje odgovarajuć u so derivat matičnog jedinjenja koji je pripremljen dodavanjem kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju uobičajene soli ili kvaterne amonijumove soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne soli uključuju, ali nisu ograničene na, one koje su izvedene od anorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodična, sumporna, sulfaminska, fosforna, azotna i slično; i soli pripremljene od organskih kiselina kao što su sirć etna, propionska, jantarna, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoična, maleinska, hidroksimaleinska, fenilacetatna, glutaminska, benzojeva, salicilna, sulfanilna, 2-acetoksibenzojeva, fumarna, toluensulfonska, metansulfonska, etandisulfonska, oksalna, isetionska i slično.
[0068] Izvesna kisela ili bazna jedinjenja iz ovog pronalaska mogu postojati kao cviter joni. Svi oblici jedinjenja, uključujuć i slobodnu kiselinu, slobodnu bazu i cviterjone, smatra se da su u opsegu ovog pronalaska.
[0069] Svi oblici jedinjenja, uključujuć i slobodnu kiselinu, slobodnu bazu i cviter jone, izomorfne kristalne forme, sve hiralne i racemske oblike, hidrate, solvate i hidrate kiselih soli, smatra se da su u opsegu ovog pronalaska.
[0070] "Pacijent" uključuje životinju, uključuju ć i sisara, poželjno čoveka.
[0071] Veruje se da hemijske formule i nazivi koji su ovde korišć eni tačno i precizno odražavaju hemijska jedinjenja koja su u osnovi. Međutim, priroda i vrednost ovog pronalaska ne zavisi u celini ili delimično od teorijske ispravnosti ovih formula. Stoga se podrazumeva da ovde korišćene formule, kao i hemijska imena koja se pripisuju odgovarajuć e naznačenim jedinjenjima nisu namenjena da ograničavaju pronalazak na bilo koji način, uključujuć i njegovo ograničavanje na bilo koji određeni tautomerni oblik ili na određeni optički ili geometrijski izomer.
[0072] Kada se bilo koja promenljiva javlja više puta u bilo kojem sastojku ili bilo kojoj formuli, njena definicija u svakom pojavljivanju je nezavisna od njene definicije u svakom drugom pojavljivanju. Tako, na primer, ako se pokaže da je R<1>grupa supstituisana, na primer, 1 do 5 od -CN, -OCF3, haloalkoksi, -SCF3, haloalkiltio, -SR<4>, -NR<5>R<6>, -SO<2>R<4>, -SO<2>NR<5>R<6a>, heteroaril, ili heterociklil, tada R<1>grupa može opciono biti supstituisana sa do pet gore pomenutih supstituenata, a supstituent je pri svakom pojavljivanju nezavisno izabran sa gore definisane liste mogu ć ih supstituenata. Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije vode ka stabilnim jedinjenjima. Dalje se podrazumeva da iako su određeni supstituenti minimalno potrebni, kao što je npr. u R<1>delu molekula, taj deo molekula može biti dodatno supstituisan istim supstituentom(ima), drugim supstituentom(ima) iz grupe potrebnih supstituenata ili drugim supstituentom(ima) koji nisu iz grupe potrebnih supstituenata.
[0073] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu sadržati jedan ili više asimetrično supstituisanih atoma ugljenika i mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Stoga su predviđeni svi hiralni, dijastereomerni, racemski oblici i svi geometrijski izomerni oblici strukture, osim ako se posebno naznači specifična stereohemijska ili izomerna forma. U tehnici je dobro poznato kako pripremiti i izolovati takve optički aktivne oblike. Na primer, smeše stereoizomera mogu da se odvoje standardnim tehnikama, uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na, razdvajanje racemskih for mi, normalnu, reverzno-faznu i hiralnu hromatografiju, preferencijalno formiranje soli, rekristalizaciju i slično, ili hiralnu sintezu bilo od hiralnih polaznih materijala ili namernom sintezom ciljnih hiralnih centara.
[0074] U određenim realizacijama, pronalazak je usmeren na kompozicije, pri čemu svaka kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje formule I ili II ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0075] Takve kompozicije se pripremaju u skladu sa prihvatljivim farmaceutskim postupcima, kao što je opisano u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. izdanje, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju one koji su kompatibilni sa ostalim sastojcima u formulaciji i biološki su prihvatljivi.
[0076] Rastvorljivost u vodi hidrohloridnih soli i već ine drugih soli matičnih jedinjenja može biti ograničena, pa kada se pripreme vodeni rastvori, može biti poželjno da se dodaju agensi za rastvaranje u vodi, kao što su nevodni rastvarači. Alternativno, može se koristiti rastvorljivija so ili pripremiti jako razblažen rastvor.
[0077] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti administrirana oralno ili parenteralno, čista ili u kombinaciji sa konvencionalnim farmaceutskim nosačima. Primenljivi čvrsti nosači mogu da sadrže jednu ili više supstanci koje takođe mogu delovati i kao arome, lubrikanti, solubilizatori, sredstva za suspendovanje, punila, glidanti, pomoćna sredstva za kopresiju, veziva ili sredstva za raspadanje tableta ili materijal za inkapsulaciju. U prahu, nosač je fino podeljena čvrsta supstanca koja je u mešavini sa fino podeljenim aktivnim sastojkom. U tabletama je aktivni sastojak pomešan sa nosačem koji ima potrebna svojstva za kompresiju u odgovarajuć im odnosima i sabija se u željeni oblik i veličinu. Praškovi i tablete poželjno sadrže do 99% aktivnog sastojka. Pogodni čvrsti nosači uključuju, na primer, kalcijum fosfat, magnezijum stearat, talk, šeć er, laktozu, dekstrin, skrob, želatinu, celulozu, metil celulozu, natrijum karboksimetil celulozu, polivinilpirolidin, voskove sa niskom tačkom topljenja i jonoizmenjivačke smole.
[0078] Oralne formulacije su poželjne i ovaj pronalazak ima prednost nad srodnim proizvodima jer ih sisari lako apsorbuju u dovoljnim nivoima da bi jedinjenja iz ovog pronalaska bila oralno aktivna kao terapeutski agensi. Formulacije za oralnu ili injekcionu upotrebu se zasnivaju na dovoljnoj rastvorljivosti da se terapeutskom agensu omoguć i da uđe u rastvor u želucu ili u medijum za injekciju. Prikladne formulacije lekova uključuju, ali nisu ograničene na, tablete, pilule, kapsule, vreć ice, granule, praškove, žvakać e gume, suspenzije, emulzije, čepi ć e i rastvore. Poželjne realizacije za oralnu upotrebu su tablete i kapsule svih vrsta. Poželjna realizacija za injekciju ili infuziju su sterilni rastvori. Kada je to odgovarajuće i potrebno, formulacije mogu da sadrže diluente, veziva, sredstva za dispergovanje, površinski aktivna sredstva, lubrikante, materijale za oblaganje, arome, sredstva za bojenje, za kontrolisano otpuštnje, zaslađivače ili bilo koje druge farmaceutski prihvatljive aditive, npr. želatin, natrijum skrob glikolat, laktozu, skrob, talk, magnezijum stearat, mikrokristalnu celulozu, Povidon, hidrogenizovana ili nezasić ena ulja, poliglikole, sirupe ili druge vodene rastvore. Kada su formulacije tablete ili kapsule i slično te formulacije mogu biti predstavljene kao prethodno odmerene jedinične doze ili u kontejnerima za više doza, iz kojih se može izvuć i odgovaraju ć a jedinična doza.
[0079] Tečni nosači se mogu koristiti u pripremi formulacija koje uključuju rastvore, suspenzije, emulzije, sirupe i eliksire. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se rastvaraju ili suspenduju u farmaceutski prihvatljivom tečnom nosaču, kao što je voda, organski rastvarač, njihova smeša ili farmaceutski prihvatljiva ulja ili masti. Tečni nosač može da sadrži ostale pogodne farmaceutske aditive kao što su solubilizatori, emulgatori, puferi, konzervansi, zaslađivači, arome, sredstva za suspendovanje, ugušćivači, boje, regulatori viskoznosti, stabilizatori ili osmo-regulatori. Pogodni primeri tečnih nosača za oralnu i parenteralnu primenu uključuju vodu (koja naročito sadrži aditive kao što je gore navedeno, npr. derivati celuloze, poželjno rastvor natrijum-karboksimetil-celuloze), alkoholi (uključuju ć i monohidrične alkohole i polihidrične alkohole, npr. glikole) i njihovi derivati, i ulja (npr. frakcionirano kokosovo ulje i ulje arahice). Za parenteralnu primenu, nosač može biti i masni estar kao što je etil oleat i izopropil miristat. Sterilni tečni nosači se koriste u sterilnim tečnim preparatima za parenteralnu primenu. Tečni farmaceutski preparati, koji su sterilni rastvori ili suspenzije, se mogu primeniti, na primer, intramuskularnom, intraperitonealnom ili potkožnom injekcijom.
[0080] Sterilni rastvori se takođe mogu administrirati i intravenski. Oralna administracija može biti u tečnom ili čvrstom obliku. Oblik za ubrizgavanje može biti vodeni ili nevodni rastvor, suspenzija ili emulzija u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti, npr. sterilna apirogena voda ili parenteralno prihvatljiva ulja ili smeše tečnosti koje mogu da sadrže bakteriostatske agense, antioksidanse ili druge konzervanse i stabilizatore, pufere (poželjno, ali ne ograničavajuć i se na fiziološki opseg pH od 6.5-7.7, rastvorene supstance koje utiču da rastvor postane izotoničan sa krvlju, ugušćivače, sredstva za suspendovanje ili druge farmaceutski prihvatljive aditive. Takvi oblici ć e biti predstavljeni u obliku jedinične doze, kao što su ampule ili uređaji za jednokratnu injekciju, ili u obliku za više doza, poput boce iz koje se može izvuć i odgovaraju ć a doz a, ili kao čvrsti oblik ili koncentrat koji se može koristiti za brzu pripremu injektabilne formulacije. Sve formulacije za injektiranje su poželjne kao sterilne i apirogene. Supozitorije koje sadrže jedinjenje ć e takođe sadržati pogodne nosače, npr. kakao buter, poliglikole ili druge najsavremenije nosače.
[0081] Poželjno, kompozicije iz ovog pronalaska su u jediničnom obliku doziranja, npr. kao tablete, kapsule, praškovi, rastvori, suspenzije, emulzije, granule ili supozitorije. U takvom obliku, kompozicija je podeljena na jediničnu dozu koja sadrži odgovarajuć e količine aktivnog sastojka; jedinični oblici doziranja mogu biti upakovani preparati, na primer upakovani praškovi, viali, ampule, napunjeni špricevi ili saketi koji sadrže tečnosti. Jedinični dozni oblik može biti, na primer, kapsula ili sama tableta, ili to može biti odgovaraju ć i broj bilo kojih takvih kompozicija u pakovanom obliku.
[0082] Pored standardnih farmaceutskih aditiva, u formulacije iz ovog pronalaska mogu biti uključena i druga terapeutska sredstva, posebno koja uključuju druge antimalarijske agense i antiinfektivne agense.
[0083] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti pripremljena na brojne načine dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti, od kojih su poželjni sledeć i opšte prihvatljivi procesi iz više koraka. Ovi procesi iz više koraka obično koriste lako dostupne polazne materijale. Intermedijerni proizvodi, ako su dostupni na tržištu, mogu pojednostaviti ili oduzeti neke od koraka procesa. Jedinjenja se mogu sintetisati, na primer, niže opisanim postupcima, ili njihovim varijacijama prema proceni stručnjaka. Svi procesi otkriveni u vezi sa ovim pronalaskom su predviđeni da se izvode u bilo kojoj razmeri, uključujuć i miligram, gram, više grama, kilogram, više kilograma ili u komercijalnim industrijskim razmerama.
[0084] Kao što ć e se lako razumeti, prisutne funkcionalne grupe mogu sadržati zaštitne grupe tokom sinteze. Zaštitne grupe su same po sebi poznate kao hemijske funkcionalne grupe koje se mogu selektivno dodati i ukloniti od funkcionalnosti, kao što su hidroksilne grupe i karboksilne grupe. Ove grupe su prisutne u hemijskom jedinjenju da učine takvu funkcionalnost inertnom u uslovima hemijske reakcije kojima je jedinjenje izloženo. Bilo koja od različitih zaštitnih grupa se može koristiti sa ovim pronalaskom. Zaštitne grupe koje se mogu koristiti u skladu sa predstavljenim pronalaskom mogu biti opisane u Wuts, P.G.M. i Greene, T.W., Greene`s Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed., Wiley & Sons, 2007.
[0085] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti pripremljena korišć enjem dobro poznatih tehnika sinteze. Jedan primer puta sinteze do jedinjenja iz ovog pronalaska je prikazan dole u Šemi 1.
Formula I
Pd katalizator 7 (gde je R<3>, R<3a>i R<4a>= H)
Baza
Šema 1
[0086] Selektivna orto-brominacija supstituisanog fenola opšte formule 1 daje 2-bromofenol opšte formule 2. Može se koristiti bilo koji konvencionalni postupak bromiranja fenola. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, rastvor fenola opšte formule 1 u hlorovanom rastvaraču se tretira sa jednim ekvivalentom broma na 0 °C do oko 40 °C da se dobije 2-bromofenol opšte formule 2. Sledeć i korak uključuje Mannihovu reakciju 2-bromofenola opšte formule 2 sa viškom paraformaldehida i primarnog amina opšte formule 3 da se dobije 8-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo [e] [1,3] oksazin opšte formule 4. Reakcija se može izvesti na različitim temperaturama koje zavise od hemijske reaktivnosti 2-bromofenola 2, i imina nastalog reakcijom primarnog amina 3 sa paraformaldehidom. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, 2-bromofenol opšte formule 2 se tretira sa 5 ekvivalenata paraformaldehida i 5 ekvivalenata primarnog amina opšte formule 3 u izopropanolu kao rastvaraču na oko 80 °C. Prvobitno formirani 2-aminometil fenol reaguje sa dodatnim iminom dajuć i 8-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[e] [1,3]oksazin opšte formule 4. Sledeć i korak uključuje Suzuki reakciju 8-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina opšte formule 4 bilo sa heteroarilboronskom kiselinom opšte formule 5 ili sa heteroarilboronskim estrom opšte formule 6 u prisustvu paladijum katalizatora i baze u pogodnom rastvaraču da se dobije 8-heteroaril-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin opšte formule 7. Različiti sistemi katalizatora se mogu koristiti sa optimalnim katalizatorom, bazom i rastvaračem, zavisno od hemijskog sastava partnera za spajanje bromida i boronske kiseline ili estra. Neograničavajuć i primeri pogodnih paladijum katalizatora uključuju tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0), dihloro [1,1O-bis (difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorometan adukt i trans-dihlorobis(trifenil fosfin)paladijum (II). Potencijalne baze uključuju kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum acetat, kalijum fosfat i trietilamin. Može se koristiti širok spektar rastvarača, uključujuć i dimetoksietan, tetrahidrofuran, dioksan, toluen i vodu. Reakcija se može izvesti na različitim temperaturama koje se kreć u od temperature okoline do oko 120 °C. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, 8-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin opšte formule 4 se tretira sa jednim ekvivalentom heteroaril-boronske kiseline opšte formule 5 ili heteroarilboronskim estrom opšte formule 6 i 1.5 ekvivalenata kalijum karbonata u prisustvu katalitičkog (tetrakis trifenil fosfina)paladijuma(0) u mešavini rastvarača dimetoksietana i vode na oko 80 °C da se dobije 8-heteroaril-3,4 -dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin opšte formule 7. Poslednji korak u sintezi jedinjenja formule I je hidroliza 8-heteroaril 3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin intermedijera opšte formule 7 da se dobiju jedinjenja formule I (R<3>, R<3a>, R<4a>= H). Hidroliza se generalno izvodi u kiselim uslovima u prisustvu mineralne kiseline poput vodene hlorovodonične ili sumporne kiseline. Ko-rastvarač poput alkohola se obično dodaje u reakcionu smešu i reakcija se izvodi na temperaturama između temperature okoline i oko 100 °C tokom perioda od nekoliko sati do nekoliko dana.
[0087] U nekim slučajevima može biti korisno preokrenuti partnere za kuplovanje u Suzuki reakciji i alternativna sinteza intermedijera 8-heteroaril-3,4-dihidro-2H-benzo[e]1,3]oksazina opšte formule 7 je prikazana u Šemi 2.
CH3I, K2CO3, aceton
(gde P=CH3)
X = Cl, Br, I ili OTf
ii. hidroliza
uklanjanje zaštite
Šema 2
[0088] Da bi se omoguć ila upotreba alkil litiju ma u putanji sinteze, 2-bromofenol opšte formule 2 se zaštić uje. Mogu se koristiti razne zaštitne grupe koje su stabilne u prisustvu alkil litijuma, na primer one opisane u Wuts, P.G.M. i Greene, T.W., Greene`s Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed., Wiley & Sons, 2007. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, 2-bromofenol opšte formule 2 je zaštić en kao metil etar, metoksimetil eter (MOM etar) ili metoksietoksimetil etar (MEM etar). Uslovi reakcije za postizanje željene zaštite fenola su opisani u Wuts, P.G.M. and Greene, T.W., Greene`s Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed., Wiley & Sons, 2007. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, metil eter opšte formule 8 (gde je P = CH3) se priprema tretiranjem 2-bromofenola opšte formule 2 sa kalijum-karbonatom i jodometanom ili dimetilsulfatom u acetonu, na temperaturama između temperature okoline i temperature refluksa rastvarača. Alternativno, za pripremu metoksimetil etra opšte formule 8 (gde P = MOM), 2-bromofenol opšte formule 2 se tretira dimetoksimetanom i paratoluensulfonskom kiselinom u hlorovanom rastvaraču, u prisustvu molekularnih sita za apsorpciju metanola, na temperaturama u rasponu između temperature okoline i temperature refluksa rastvarača. Za pripremu metoksietoksimetil etra opšte formule 8 (gde P = MEM), 2-bromofenol opšte formule 2 se tretira 2-metoksietoksimetil hloridom i diizopropiletilaminom u hlorovanom rastvaraču na temperaturama u rasponu od oko 0 °C do temperature refluksa rastvarača. Sledeć i korak uključuje reakciju izmene halogena metala bromida opšte formule 8 sa alkil litijumom da se dobije aril litijum koji direktno reaguje sa trialkil boratom opšte formule 9 da se dobije boronska kiselina opšte formule 10 posle hidrolize vodom. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, bromidni rastvor opšte formule 8 i trimetil ili triizopropil borat u tetrahidrofuranu na -78 °C u inertnoj atmosferi se tretiraju sa rastvorom butillitijuma u heksanima. Reakcija je ostavljena da se zagreje na oko -10 °C, zatim je ugašena vodom da se dobije boronska kiselina opšte formule 10. Sledeć i korak uključuje Suzuki reakciju boronske kiseline opšte formule 10 sa heteroaril hloridom, bromidom, jodidom ili trifluoro-metansulfonatom opšte formule 11 (X = Cl, Br, J ili OTf) u prisustvu paladijum katalizatora i baze u pogodnom rastvaraču da se dobije jedinjenje opšte formule 12. Širok spektar katalizatorskih sistema se može koristiti sa optimalnim katalizatorom, bazom i rastvaračem u zavisnosti od hemijskog sastava boronske kiseline 10 i partnera za spajanje heteroaril hlorida, bromida, jodida ili trifluorometansulfonata 11. Neograničavajuć i primeri pogodnih paladijum katalizatora uključuju tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihloro[1,1`-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorometan i trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II). Potencijalne baze uključuju kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum acetat, kalijum fosfat i trietilamin. Može se koristiti širok spektar rastvarača, uključujuć i dimetoksietan, tetrahidrofuran, dioksan, toluen i vodu. Reakcija se može izvesti na različitim temperaturama koje se kreć u od temperature okoline do oko 120 °C. Slede ć i korak uključuje uklanjanje poželjne metil, metoksimetil (MOM) ili metoksi-etoksimetil (MEM) zaštitne grupe. Reakcioni uslovi za postizanje željene deprotekcije fenola su opisani u Wuts, P.G.M. i Greene, T.W., Greene`s Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed., Wiley & Sons, 2007. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, rastvor metil etra opšte formule 12 (gde P = CH3) u hlorovanom rastvaraču je tretiran tribromidom bora na temperaturama u rasponu između 0 °C i temperature refluksa rastvarača tokom nekoliko sati do nekoliko dana da se dobije 2-heteroarilfenol opšte formule 13. Za deprotekciju MEM etra, rastvor MEM etra opšte formule 12 (gde P = MEM) u metanolu ili etanolu i 1.0 M vodene hlorovodonične kiseline se meša na temperaturama između 0 °C i temperature refluksa rastvarača tokom nekoliko sati do nekoliko dana da se dobije 2-heteroarilfenol opšte formule 13. Poslednji korak alternativne sinteze intermedijera 8-heteroaril-3,4-dihidro2H-benzo [e][1,3]oksazina opšte formule 7 uključuje Mannichovu reakciju 2-heteroarilfenola opšte formule 13 sa viškom paraformaldehida i primarnog amina opšte formule 3. Reakcija se može izvesti na različitim temperaturama koje zavise od hemijske reaktivnosti fenola 13 i imina nastalog reakcijom primarnog amina 3 sa paraformaldehidom. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, 2-heteroarilfenol opšte formule 13 se tretira sa 5 ekvivalenata paraformaldehida i 5 ekvivalenata primarnog amina u izopropanolu kao rastvaraču na oko 80 °C. Inicijalno formirani 2-aminometilfenol reaguje sa dodatnim iminom dajuć i 8-heteroaril-3,4-dihidro- 2H-benzo[e][1,3]oksazin opšte formule 7.
[0089] Alternativna sinteza 8-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo [e] [1,3] oksazina opšte formule 4 (gde su A i D = CH, B = CR2 i R2 = aril ili heteroaril) je prikazan u Šemi 3.
gde je R2 = aril ili heteroaril
[0090] Mannih-ova reakcija 2,4-dibromofenola 14 sa viškom paraformaldehida i primarnog amina opšte formule 3 daje 6,8-dibromo-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin opšte formule 15. Reakcija se može izvesti na različitim temperaturama koje zavise od relativne reaktivnosti fenola 14 i imina koji nastaje reakcijom primarnog amina 3 sa paraformaldehidom. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, 2,4-dibromofenol 14 se tretira sa 5 ekvivalenata paraformaldehida i 5 ekvivalenata primarnog amina opšte formule 3 u izopropanolu kao rastvaraču na oko 80 °C. Inicijalno formirani 2-aminometilfenol reaguje sa dodatnim iminom da bi se dobio 6,8-dibromo-3,4-dihidro-2H-benzo[e] [1,3]oksazin opšte formule 15. Sledeć i korak uključuje preferencijalnu Suzuki reakciju reaktivnijeg 6-bromida 6,8-dibromo-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina opšte formule 15 bilo sa heteroarilom ili arilboronskom kiselinom opšte formule 16 ili heteroarilom ili arilboronskim estrom opšte formule 17 u prisustvu paladijum katalizatora i baze u pogodnom rastvaraču da se dobije 8-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin opšte formule 4. Širok spektar katalizatorskih sistema se može koristiti sa optimalnim katalizatorom, bazom i rastvaračem, zavisno od hemijskog sastava bromida i boronske kiseline ili estarskih partnera za spajanje. Pogodni paladijum katalizatori uključuju, ali nisu ograničeni na, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihloro[1,1`-bis(difenilfosfin)ferocen]paladijum(II) dihloro-metan adukt, i trans-dihlorobis(trifenil-fosfin)paladijum(II). Potencijalne baze uključuju kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum acetat, kalijum fosfat i trietilamin. Može se koristiti širok spektar rastvarača, uključujuć i dimetoksietan, tetrahidrofuran, dioksan, toluen, 2-propanol i vodu. Reakcija se može izvesti na različitim temperaturama koje se kreć u od temperature okoline do oko 120 °C. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, 6,8-dibromo-3,4-dihidro2H-benzo[e] [1,3]oksazin opšte formule 15 se tretira sa 1.05 ekvivalenata heteroarilne ili arilboronske kiseline opšte formule 16 ili heteroarilnim ili arilboronskim estrom opšte formule 17 i sa 1.5 ekvivalenata kalijum karbonata u prisustvu katalitičkog (tetrakistrifenilfosfin)paladijuma (0) u mešavini rastvarača 2-propanola i vode na oko 70 °C da se dobije 8-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin opšte formule 4 (gde R<2>= aril ili heteroaril).
[0091] Alternativna sinteza 8-heteroaril-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina opšte formule 7 (gde A i D = CH, B = CR<2>i R<l>i R<2>su isti heteroaril) je prikazana u Šemi 4.
gde je R<1>= R<2>= heteroaril
Šema 4
[0092] Suzuki reakcija 6,8-dibromo-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina opšte formule 15 sa viškom heteroarilboronske kiseline opšte formule 5 ili heteroarilboronskog estra opšte Formule 6 u prisustvu paladijum katalizatora i baze u pogodnom rastvaraču daje 8-heteroaril-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin opšte formule 7 (gde R<1>i R<2>su isti heteroaril). Širok spektar katalizatorskih sistema se može koristiti sa optimalnim katalizatorom, bazom i rastvaračem zavisnim od hemijskog sastava bromida i boronske kiseline ili estarskih partnera za kuplovanje. Neograničavajuć i primeri pogodnih paladijum katalizatora uključuju tetrakis(trifenil-fosfin)paladijum (0), dihloro[1,1`bis(difenilfosfin) ferocen]paladijum(II)dihlorometan adukt i transdihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II). Potencijalne baze uključuju kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum acetat, kalijum fosfat i trietilamin. Može se koristiti širok spektar rastvarača, uključujuć i dimetoksietan, tetrahidrofuran, dioksan, toluen, 2-propanol i vodu. Reakcija se može izvesti na različitim temperaturama koje se kreć u od temperature okoline do oko 120 °C. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, 6,8dibromo-3,4-dihidro-2H-benzo[e] [1,3]oksazin opšte formule 15 se tretira sa tri ekvivalenta heteroaril-boronske kiseline opšte formule 16 ili heteroarilboronskim estrom opšte formule 17 i osam ekvivalenata kalijum karbonata u prisustvu katalitičkog (tetrakistrifenilfosfin)paladijuma (0) u mešavini rastvarača 2-propanola i vode na oko 70 °C dajuć i 8-heteroaril-3, 4-dihidro-2H-benzo[e][1,3] oksazin opšte formule 7 (gde R<1>i R<2>su isti heteroaril).
[0093] Sledeć i primer sinteze jedinjenja formule I (R<3>, R<3a>= H) je prikazan u Šemi 5.
Pd katalizator
Reduktivna aminacija
Formula I
(gde je R<3>, R<3a>= H)
Šema 5
[0094] Orto-formulacija 2-bromofenola opšte formule 2 daje 3-bromo-2-hidroksibenzaldehid opšte formule 18. Dostupno je više reakcija da se izvrši ova transformacija, uključujuć i Reimer-Tiemann-ovu reakciju fenola sa hloroformom u prisustvu jake baze (za osvrt videti Wynberg, H i Meijer, E. W. Org. React. 1982, 28, 2) ili Duff reakciju fenola sa heksametilen-tetraminom u prisustvu kiseline. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, rastvor 2-bromofenola opšte formule 2 i viška heksametilen-tetratramina u trifluorosirć etnoj kiselini se refluksuje u inertnoj atmosferi tokom nekoliko sati do nekoliko dana da se dobije 3-bromo-2-hidroksibenzaldehid opšte formule 18. Sledeć i korak uključuje Suzuki reakciju 3-bromo-2-hidroksibenzaldehida opšte formule 18 bilo sa heteroarilboronskom kiselinom opšte formule 5 ili heteroarilboronskim etrom opšte formule 6 u prisustvu paladijum katalizatora i baze u pogodnom rastvaraču da se dobije 3-heteroaril-2-hidroksibenzaldehid opšte formule 19. Može se koristiti širok spektar katalizatorskih sistema sa optimalnim katalizatorom, bazom i rastvaračem koji zavise od hemijskog sastava bromida i boronske kiseline ili estarskog partnera za kuplovanje. Neograničavajuć i primeri pogodnih paladijum katalizatora uključuju tetrakis (trifenilfosfin)paladijum(0), dihloro [1,1'-bis(difenilfosfin) ferocen] paladijum (II) dihlorometan adukt i trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II). Potencijalne baze uključuju kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum acetat, kalijum fosfat i trietilamin. Može se koristiti širok spektar rastvarača, uključujuć i dimetoksietan, tetrahidrofuran, dioksan, toluen, 2-propanol i vodu. Reakcija se može izvesti na različitim temperaturama koje se kreć u od temperature okoline do oko 120 °C. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, 3-bromo-2-hidroksi-benzaldehid opšte formule 18 se tretira sa 1.1 ekvivalenta heteroarilboronske kiseline opšte formule 5 ili heteroarilboronskog estra opšte formule 6 i 2.5 ekvivalenta kalijum karbonata u prisustvu katalitičkog (tetrakistrifenilfosfin)paladijuma (0) u smeši rastvarača dimetoksietana i vode na oko 80 °C da se dobije 3-heteroaril-2hidroksibenzaldehid opšte formule 19. Reduktivna aminacija 3-heteroaril-2-hidroksibenzaldehida opšte formule 19 sa aminom opšte formule 20 u prisustvu redukcionog agensa u pogodnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, tetrahidrofuran ili dihloretan, daje jedinjenja Formule I (R<3>, R<3a>= H). Primeri redukcionih agensa uključuju vodonik u prisustvu katalizatora hidrogenacije, na primer paladijum ili platina na ugljeniku, natrijum cijanoborohidrid (za osvrt videti Lane, C.F., Synthesis 1975, 135) ili natrijum triacetoksiborohidrid (Abdel-Magid, A.F. et al. J. Org. Chem.1996, 61, 3849). Alternativno, kada je amin opšte formule 20 primarni amin, Intermedijerni imin može biti preformiran, zatim in situ redukovan natrijum borhidridom (Abdel-Magid, A. F. et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849). U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, 3-heteroaril-2-hidroksibenzaldehid opšte formule 19 se tretira sa 1 do 4 ekvivalenta amina opšte formule 20, 1 do 3 ekvivalenta natrijum triacetoksiborohidrida i 0 do 2 ekvivalenta sirć etne kiseline u dihloretanu da se dobiju jedinjenja formule I (R<3>, R<3a>= H). Kada je amin opšte formule 20 primarni amin, rastvor 3-heteroaril-2-hidroksibenzaldehida opšte formule 19 u metanolu se tretira sa količinom u rasponu od oko 1 do oko 4 ekvivalenta primarnog amina opšte formule 20 tokom perioda od nekoliko sati do nekoliko dana da bi se formirao Intermedijerni imin. Dodavanje natrijum borhidrida zatim daje jedinjenja Formule I (R<3>, R<3a>=H).
[0095] U nekim slučajevima može biti korisno preokrenuti partnere za kuplovanje u Suzuki reakciji, a alternativna sinteza 3-heteroaril-2-hidroksibenzaldehida opšte formule 19 je prikazana u Šemi 6.
Pd katalizator
baza
generisano in situ
X = Cl, Br, I, ili OTf
[0096] Miyaura reakcija borilacije (Ishiyama, T. et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508) 3-bromo-hidroksibenzaldehida opšte formule 18 sa bis(pincaloto)diboronom 21 u prisustvu pogodnog paladijum katalizatora, kao što je [1,1'-(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom, bazom kao što je kalijum acetat i rastvaračem kao što je dioksan ili dimetilsulfoksid, daje boronski estar opšte formule 22. Boronski estar može biti izolovan ili direktno reagovan u sledeć oj Suzuki reakciji (Ishiyama, T. et al., Tetr. Lett. 1997, 38, 7508). Suzuki reakcija boronskog estra opšte formule 22 sa heteroaril hloridom, bromidom, jodidom ili trifluorometansulfonatom opšte formule 11 (X = Cl, Br, J ili OTf) u prisustvu paladijum katalizatora i baze u pogodnom rastvaraču daje 3-heteroaril-2-hidroksibenzaldehid opšte formule 19. Neograničavajuć i primeri pogodnih paladijum katalizatora uključuju tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0), dihloro [1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen] paladijum (II) dihlorometan adukt, i trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II). Potencijalne baze uključuju kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum acetat, kalijum fosfat i trietilamin. Može se koristiti širok spektar rastvarača, uključujuć i dimetoksietan, tetrahidrofuran, dioksan, toluen, 2propanol i voda.
[0097] Alternativna sinteza zaštić enih 2-heteroarilfenola opšte formule 12 prikazana je u Šemi 7.
gde je P = zaštitna grupa
(npr. MEM, MOM, Me, ili Bn)
Šema 7
[0098] Suzuki reakcija zaštić enog 2-bromofenola opšte formule 8 ili sa heteroarilboronskom kiselinom opšte formule 5 ili sa heteroarilboronskim estrom opšte formule 6 u prisustvu paladijum katalizatora i baze u pogodnom rastvaraču daje zaštić eni 2-heteroarilfenoli opšte formule 12. Širok spektar katalizatorskih sistema se može koristiti sa optimalnim katalizatorom, bazom i rastvaračem koji zavise od hemijskog sastava bromida i boronske kiseline ili estarskog partnera za kuplovanje. Neograničavajuć i primeri pogodnih paladijum katalizatora uključuju tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0), dihloro[1,1'-bis(difenilfosfin)ferocen]paladijum(II)dihlormetan adukt i trans-dihlorobis (trifenil-fosfin)paladijum(II). Potencijalne baze uključuju kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum acetat, kalijum fosfat i trietilamin. Može se koristiti širok spektar rastvarača, uključujuć i dimetoksietan, tetrahidrofuran, dioksan, toluen i vodu. Reakcija se može izvesti na različitim temperaturama koje se kreć u od temperature okoline do oko 120 °C. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, zaštić eni 2-bromofenol opšte formule 8 se tretira sa 1.3 ekvivalenata heteroarilboronske kiseline opšte formule 5 ili heteroarilboronskog estra opšte formule 6 i 1.5 ekvivalenata kalijum karbonata u prisustvu katalitičkog (tetrakistrifenilfosfin) paladijuma (0) u mešavini rastvarača dimetoksietana i vode na oko 80 °C da se dobije zaštić eni 2-heteroarilfenol opšte formule 12.
[0099] Alternativna sinteza 3-bromo-2-hidroksibenzaldehida opšte formule 18 (R<2>= aril ili heteroaril) je prikazana u Šemi 8.
(gde je R<2>= aril ili heteroaril)
[0100] Suzuki reakcija bromo-2-hidroksibenzaldehida opšte formule 23 bilo sa aril ili heteroarilboronskom kiselinom opšte formule 16 ili aril ili heteroarilboronskim estrom opšte formule 17 u prisustvu paladijum katalizatora i baze u pogodnom rastvaraču daje aril ili heteroaril-2-hidroksibenzaldehid opšte formule 24. Širok izbor sistema katalizatora se može koristiti sa optimalnim katalizatorom, bazom i rastvaračem, zavisno od hemijskog sastava bromida i boronske kiseline ili estarskog partnera za kuplovanje. Neograničavajuć i primeri pogodnih paladijum katalizatora uključuju tetrakis (trifenilfosfin) paladijum(0), dihloro[1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen] paladijum (II) dihlormetan adukt i transdihlorobis(trifenilfosfin)paladijum (II). Potencijalne baze uključuju kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum acetat, kalijum fosfat i trietilamin. Može se koristiti širok spektar rastvarača, uključujuć i dimetoksietan, tetrahidrofuran, dioksan, toluen, 2-propanol i vodu. Reakcija se može izvesti na različitim temperaturama koje se kreć u od temperature okoline do oko 120 °C. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, bromo-2-hidroksibenzaldehid opšte formule 23 se tretira sa jednim ekvivalentom arilne ili heteroarilboronske kiseline opšte formule 16 ili arilnim ili heteroarilboronskim estrom opšte formule 17 i 2.5 ekvivalenta kalijum karbonata u prisustvu katalitičkog (tetrakistrifenilfosfin) paladijuma (0) u mešavini rastvarača dimetoksietana i vode na oko 80 °C da se dobije aril ili heteroaril-2-hidroksibenzaldehid opšte formule 24. Selektivnom orto- brominacijom aril ili heteroaril-2-hidroksibenzaldehida opšte formule 24 dobija se 3-bromo-2-hidroksibenzaldehid opšte formule 18. Može se koristiti bilo koji konvencionalni postupak za bromiranje fenola. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, rastvor fenola opšte formule 24 i natrijum acetata u sirć etnoj kiselini i opciono hlorovanom korastvaraču se tretira sa jednim ekvivalentom broma na 0 °C do oko 40 °C da se dobije 3-bromo-2-hidroksibenzaldehid opšte formule 18 (R<2>= aril ili heteroaril).
[0101] Alternativna sinteza jedinjenja Formule I (R<3>i R<3a>= H, R<4a>= CH2R) je prikazana u Šemi 9.
Formula I (gde je R<3>i R<3a>= H, R<4a>= CH2R)
Šema 9
[0102] Dodavanje Grignardovog reagensa opšte formule RMgX 25 (R = alkil, cikloalkil ili haloalkil) u 8-heteroaril3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin opšte formule 7 daje jedinjenje opšte Formule I. Uslove reakcije za postizanje željene transformacije opisali su Cimarelli (Cimarelli, C. et al.; Tetrahedron, 2001, 57(28), 6089). U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, mali višak rastvora Grignardovog reagensa opšte formule 25 se dodaje rastvoru 8-heteroaril-3,4-dihidro-2H-benzo [e] [1,3]oksazina opšte formule 7 u tetrahidrofuranu ili dietil etru na 0 °C do oko 40 °C da se dobije jedinjenje opšte formule I (R<3>i R<3a>= H, R<4a>= CH2R).
[0103] Sinteza primarnih amina formule I (R<3>, R<3a>, R<4>i R<4a>= H) prikazana je u Šemi 10.
Formula I (gde je R<3>, R<3a>, R<4>i R<4a>= H)
[0104] Dodavanje hidroksilamina u 3-heteroaril-2-hidroksibenzaldehid opšte formule 19 daje oksim opšte formule 26. Redukcijom oksima dobija se primarni amin opšte formule I (R<3>, R<3a>, R<4>i R<4a>= H). Brojni redukcioni reagensi se mogu koristiti za redukciju oksima, uključujuć i litijum-aluminijum hidrid, cink u sir ć etnoj kiselini i boran. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, mali višak hidroksilamina se dodaje rastvoru 3-heteroaril-2-hidroksibenzaldehida opšte formule 19 i natrijum acetata u etanolu na 0 °C do oko 40 °C da se dobije oksim opšte formule 26. Dodavanje cinka, devet ekvivalenata, u rastvor oksima opšte formule 26 u sirć etnoj kiselini pri temperaturi u rasponu od 40 °C do oko 100 °C, zatim daje jedinjenje opšte formule I (R<3>, R<3a>, R<4>i R<4a>= H).
[0105] Sinteza jedinjenja opšte formule I (R<3a>= H) prikazana je u Šemi 11.
)
= H3)
ili
Baza
oksidacija
uklanjanje zaštite
Redukciona aminaci a
redukcioni agens
Formula I ( gde R<3a>= H )
Šema 11
[0106] Da bi se poboljšao prinos kuplovanja aril-aril i omoguć ilo dodavanje Grignardovog reagensa i naknadna oksidacija, 3-bromo-2-hidroksibenzaldehid opšte formule 18 je zaštić en. Može se koristiti veliki broj zaštitnih grupa koje su stabilne u Grignardovim reagensima, na primer onih opisanih u Wuts, P.G.M. i Greene, T.W., Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed., Wiley & Sons, 2007. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, 3-bromo-2-hidroksibenzaldehid opšte formule 18 zaštić en je ili kao metil etar, metoksimetil etar (MOM etar) ili metoksimetoksimetil eter (MEM etar). Uslovi reakcije za postizanje željene zaštite fenola su opisani u Wuts, P.G.M. i Greene, T.W., Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed., Wiley&Sons, 2007. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, metil etar opšte formule 27 (gde P = CH3) se priprema tretiranjem 3-bromo-2-hidroksibenzaldehida opšte formule 18 sa kalijum-karbonatom i jodometanom ili dimetil-sulfatom u acetonu, na temperaturama između temperature okoline i temperature refluksa rastvarača. Alternativno, da se dobije metoksimetil etar opšte formule 27 (gde je P = MOM), tretira se 3-bromo-2-hidroksibenzaldehid opšte formule 18 sa hlorometil metil etrom (MOM-hloridom) i kalijum karbonatom u polarnom aprotičnom rastvaraču na temperaturama u rasponu između temperature okoline i temperature refluksa rastvarača. Da bi se dobio metoksietoksimetil etar opšte formule 27 (gde je P = MEM), 3-bromo-2-hidroksibenzaldehid opšte formule 18 se tretira sa diizopropiletilaminom i 2-metoksietoksimetil hloridom u halogenizovanim rastvaračima na temperaturama u rasponu od 0 °C do temperature refluksa rastvarača. Sledeć i korak uključuje Suzuki reakciju zaštić enog 3-bromo-2hidroksibenzaldehida opšte formule 27 ili sa heteroarilboronskom kiselinom opšte formule 5 ili sa heteroarilboronskim estrom opšte formule 6 u prisustvu paladijum katalizatora i baze u pogodnom rastvaraču da se dobije zaštić eni 3-heteroaril-2-hidroksibenzaldehid opšte formule 28. Širok spektar katalizatorskih Sistema se može koristiti sa optimalnim katalizatorom, bazom i rastvaračem, zavisno od hemijskog sastava bromida i boronske kiseline ili estarskog partnera za kuplovanje. Neograničavajuć i primeri pogodnih paladijum katalizatora uključuju tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0), dihloro [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorometan adukta i trans-dihlorobis(trifenilfosfin) paladijum (II). Potencijalne baze uključuju kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum acetat, kalijum fosfat i trietilamin. Može se koristiti širok spektar rastvarača, uključujuć i dimetoksietan, tetrahidrofuran, dioksan, toluen i vodu. Reakcija se može izvesti na različitim temperaturama u rasponu od temperature okoline do oko 120 °C. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, zaštić eni 3-bromo-2-hidroksibenzaldehid opšte formule 27 se tretira sa jednim ekvivalentom heteroarilboronske kiseline opšte formule 5 ili heteroarilboronskim estrom opšte formule 6 i sa 1.5 ekvivalenata kalijum karbonata u prisustvu katalitičkog (tetrakistrifenilfosfina) paladijuma (0) u mešavini rastvarača dimetoksietana i vode na oko 80 °C da se dobije zaštić eni 3-heteroaril-2-hidroksibenzaldehid opšte formule 28. Uvođenje benzil supstituenta se vrši dodavanjem Grignardovog reagensa, R<3>MgX 29 (R<3>= alkil, cikloalkil ili haloalkil), na -78 °C u tetrahidrofuranu da se dobije alkohol opšte formule 30. U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, benzil alkohol opšte formule 30 se oksiduje u keton opšte formule 31 korišć enje m Des-Martinovog perjodinana i natrijum bikarbonata u metilen hloridu. Sledeć i korak uključuje uklanjanje poželjne zaštitne grupe metil, metoksimetil (MOM) ili metoksietoksimetil (MEM). Reakcioni uslovi za postizanje željene zaštite od fenola opisani su u Wuts, P.G.M. and Greene, T.W., Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed., Wiley & Sons, 2007. Redukciona aminacija ketona opšte formule 31 aminom opšte formule 20 u prisustvu redukcionog agensa u pogodnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, tetrahidrofuran ili dihloretan daje jedinjenja formule I (R<3a>= H). Primeri redukcionih agensa uključuju vodonik u prisustvu katalizatora hidrogenacije, na primer paladijum ili platina na ugljeniku, natrijum cijanoborohidrid (za osvrt videti Lane, C.F., Synthesis 1975, 135) ili natrijum triacetoksiborohidrid (Abdel-Magid, A.F. et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849). Alternativno, kada je amin opšte formule 20 primarni amin, Intermedijerni imin može se preformirati, zatim in situ redukovati natrijum borhidridom (Abdel-Magid, A. F. et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849). U skladu sa poželjnom realizacijom ovog pronalaska, rastvor ketona opšte formule 31 u višku primarnog amina opšte formule 20 se meša na temperaturi od 40 °C do oko 100 °C u periodu od nekoliko sati do nekoliko dana da se formira intermedijerni imin. Imin se zatim redukuje dodavanjem viška natrijum borhidrida da se dobije jedinjenja Formule I (R<3a>= H).
[0107] Primer sinteze piridil jedinjenja formule I (A = N, R<3>, R<3a>, R<4a>= H) je prikazan u Šemi 12.
Formula I
Šema 12 (gde je A = N, R<3>, R<3a>, R<4a>= H)
[0108] Preferencijalna Suzuki reakcija reaktivnije 6-jodo grupe 2-bromo-6-jodpiridin-3-ol 32 bilo sa heteroarilnom ili arilboronskom kiselinom opšte formule 16 ili heteroarilnim ili arilboronskim estrom opšte formule 17 u prisustvu paladijum katalizatora i baze u pogodnom rastvaraču daje 2-bromo-piridin-3-ol opšte formule 33. Neograničavajuć i primeri pogodnih paladijum katalizatora uključuju tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0), dihloro[1,1'-bis(difenilfosfin)ferocen]paladijum(II)dihlorometan adukt, i trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II). Potencijalne baze uključuju kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum acetat, kalijum fosfat i trietilamin. Može se koristiti širok spektar rastvarača, uključujuć i dimetoksietan, tetrahidrofuran, dioksan, toluen i vodu. Reakcija se može izvesti na različitim temperaturama u rasponu od temperature okoline do oko 120 °C. Zatim se javlja druga Suzuki reakcija bromida iz 2-bromo-piridin-3-ola opšte formule 33 sa heteroarilboronskom kiselinom opšte formule 5 ili heteroarilboronskim estrom opšte formule 6 u prisustvu paladijum katalizatora i baze u pogodnom rastvaraču dajuć i 2-heteroaril-piridin-3-ol opšte formule 34. Neograničavajuć i primeri pogodnih paladijum katalizatora uključuju tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0), dihloro[1,1'-bis(difenilfosfin)ferocen]paladijum(II)dihlorometan adukt i trans-dihlorobis(trifenil-fosfin)paladijum(II). Potencijalne baze uključuju kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum acetat, kalijum fosfat i trietilamin. Može se koristiti širok spektar rastvarača, uključujuć i dimetoksietan, tetrahidrofuran, dioksan, toluen i vodu. Reakcija se može izvesti na različitim temperaturama u rasponu od temperature okoline do oko 120 °C. Mannihova reakcija 2-heteroaril-piridin-3-ola opšte formule 34 sa viškom paraformaldehida i primarnog amina opšte formule 3 prać ena hidrolizom intemedijara 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-e][1,3]oksazina 35 tada daje piridil jedinjenja Formule I (A = N, R<3>, R<3a>, R<4a>= H).
[0109] Sinteza 3,4-dihidro-2H-benzo [e] [1,3] oksazina formule II prikazana je u Šemi 13.
vodeni rastvor formaldehida
THF
Formula I
Formula II
Šema 13
[0110] Rastvor jedinjenja Formule I (R<4a>= H) u rastvaraču koji se meša sa vodom, kao što je tetrahidrofuran, tretira se sa malim viškom od 37% vodenog rastvora formaldehida i smeša se mesa na temperaturi u rasponu od 0 °C do temperature refluksa rastvarača tokom perioda od nekoliko sati do nekoliko dana da se dobije jedinjenje formule II (Cimarelli, C. et al., Tetrahedron 2001, 57, 6089).
[0111] Sledeć i aspekt ovog pronalaska uključuje jedinjenja i njihove farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja malarije. U nekim realizacijama, obezbeđena su jedinjenja formule I za upotrebu u postupcima lečenja malarije, pri čemu metode obuhvataju administriranje jedinjenja Formule I pacijentu kome je takav tretman potreban. Takvo lečenje takođe može da sadrži administraciju farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule I.
[0112] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule I se koadministrira zajedno sa jednim ili više antimalarijala. Antimalarijali pogodni za koadministraciju sa jedinjenjem Formule I ili II uključuju, na primer, Amodiakvin, Artemotil, Arteflen, Artemeter, Artemisinin, Artesunat, Atovakson, Hlorokin, Klindamicin, Dihidroartemizinin, Doksiciklin, Halofantrin, Lumefantrin, Mefloksin, Pamakvin, Piperahin, Primahin, Proguanil, Pirimetamin, Pironaridin, Kinin, Tafenokvin, i njihove kombinacije.
PRIMERI
[0113] Sledeć i primeri su ilustrativni kako da se pripreme ogledna jedinjenja pronalaska. Ovi primeri
su samo ilustrativni i ne treba ih tumačiti kao ograničavanje obima pronalaska, koji je definisan u priloženim patentnim zahtevima. Svi supstituenti su kako je gore definisano, osim ako nije drugačije naznačeno.
Opšti postupci.
[0114] HPLC/MS analize su izvedene koriš ć enjem masenog spektrometra Hewlett Packard 1100 povezanog sa Hewlett Packard 1100 HPLC korišć enjem Phenomenex Kinetex kolone XB-C1850 x 4.60 mm eluiranjem 1 mL/min sa gradijentom rastvarača od 70: 30 A:B tokom 1.0 min, zatim 70:30 do 10:90 A:B tokom 6.5 min, zatim 10:90 A:B tokom 2.0 min, zatim 10:90 do 70:30 A:B tokom 0.5 min: rastvarač A = 0.05% mravlje kiseline u vodi, rastvarač B = acetonitril.
[0115] Protonski NMR spektri su dobijeni sa 400 MHz spektrometrom Varian Unity Inova u hloroform-d, metanol-d4ili dimetil sulfoksid-d6, a hemijski pomaci su prikazani kao δ koriš ć enjem deuterijum rastvarača kao standardnog, a konstante kuplovanja su navedene u hercima.
Intermedijer 1: 8-bromo-3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3] oksazin
Korak 1: 2-bromo-4-(terc-butil)fenol
[0117] Rastvor broma (7.18 mL, 0.14 mol) u hloroformu (25 mL) je dodavan kap po kap tokom 2 sata u rastvor 4-terc-butilfenola (20 g, 0.133 mol) u 1:1 v/v hloroform: ugljen-tetrahlorid (64 mL) na 0 °C pod azotom sve dok postoji blago crvena koloracija (ostalo je oko 1 mL rastvora broma). Reakciona smeša je zatim pročišć ena azotom preko no ć i. Dobijeni rastvor žute boje razblažen je dihlormetanom (50 ml), ispran 1% vodenim rastvorom natrijum-tiosulfata (100 ml) i zasić enim slanim rastvorom (100 ml), osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije 2-bromo-4-(terc-butil) fenol (30.5 g, kvantitativni prinos) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 2: 8-Bromo-3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin
[0118] Smeša paraformaldehid (19.99 g, 0.666 mol) i terc-butilamin (70.26 ml, 0.666 mol) u izopropanolu (260 mL) je zagrevana do blagog refluksa pod azotom tokom 75 minuta. Zatim je dodat rastvor 2-bromo-4-(terc-butil)fenola (30.5 g, 0.133 mol) u izopropanolu (40 mL) i smeša je refluksovana tokom narednih 20 sati. Ohlađena reakciona smeša je zatim koncentrovana da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je rekristalizovan iz metanola (100 mL) da bi se dobio 8-bromo-3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin (36.74 g, 85% prinos) kao kremasta kristalna čvrsta supstanca. Analiza izračunata za C16H24BrNO: C 58.90, H 7.41, N 4.29, Br 24.49; nađeno: C 59.02, H 7.42, N 4.26, Br 24.87.
Intermedijer 2: 3-(trifluorometil)piridin-5-boronska kiselina
[0119]
[0120] Rastvor 3-bromo-5-(trifluorometil) piridina (2.5 g, 11.06 mmol) i triizopropilborata (3.06 ml, 13.27 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 ml) na -78 °C pod azotom je dodavan kap po kap rastvor n-butil litijuma u heksanu (2.5 M, 4.9 mL, 12.17 mmol) Reakcija je mešana na -78 °C tokom 3 sata, a zatim je ostavljena da se polako zagreva do -10 °C.
Reakciona smeša je ugašena dodatkom vode (20 mL) i tetrahidrofuran je uklonjen pod sniženim pritiskom. Rezultujuć a vodena faza je razblažena vodom (40 ml) i isprana etrom (2 x 40 ml). Vodena faza je zatim zakišeljena na pH 5 dodatkom sirć etne kiseline i dobijena suspenzija je ekstrahovana etil acetatom (80 mL). Organska faza je odvojena, osušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila 3-(trifluorometil) piridin-5-boronska kiselina (2.022 g, prinos 96%) kao žuto-smeđa čvrsta supstanca. HPLC/MS Rt = 1.47 min, m/z 192.1 (M+H<+>).
Intermedijer 3: 2-(trifluorometil) piridin-4-boronska kiselina
[0121]
[0122] U rastvor 4-jod-2-(trifluorometil) piridina [kupljen od Matrix Scientific] (2.5 g, 9.16 mmol) i triizopropilborata (2.54 mL, 10.99 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (20 mL) na -78 °C pod azotom je u kapima dodavan rastvor n-butil litijuma u heksanu (2.5 M, 4.03 ml, 10.07 mmol). Reakcija je mešana na -78 °C tokom 2 1⁄2 sata a zatim ostavljena da se polako zagreje na -10 °C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ugašena dodatkom vode (20 mL) i tetrahidrofuran je uklonjen pod sniženim pritiskom. Rezultujuć a vodena faza je razblažena vodom (40 ml) i isprana etrom (2 x 40 ml). Vodena faza je zatim zakišeljena na pH 5 dodatkom sirć etne kiseline i rezultuju ć a uljna suspenzija ekstrahovana etrom (100 mL). Organska faza je odvojena, isprana zasić enim slanim rastvorom (2 x 50 mL), osušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila sivo smeđa pena. Dodati su etar (12 mL) i heksani (24 mL) i rezultujuć a suspenzija je snažno mešana tokom 30 minuta zatim profiltrirana da bi se dobila 2-(trifluorometil)piridin-4-boronska kiselina (1.163 g, prinos 67%) kao kremasta čvrsta supstanca. HPLC/MS Rt = 1.54 min, m/z 192.1 (M+H<+>).
Intermedijer 4: 2-(terc-Butil)piridin-5-boronska kiselina
[0123]
Korak 1: 5-bromo-2- (terc-butil) piridin
[0124] Suspenziji bakar-cijanida (1.791 g, 20 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (40 mL) na -78 ° C pod azotom dodavan je kap po kap rastvor terc-butilmagnezijum hlorida u tetrahidrofuranu (1.0 M, 40 mL, 40 mmol) tokom 20 minuta. Rastvor 5-bromo-2-jodpiridina (5.68 g, 20 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (20 mL) je zatim dodat kroz kanilu i reakciona smeša je mešana na -78 °C 1 sat, a zatim ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature. Reakcija je ugašena dodatkom 25% vodenog rastvora amonijum hidroksida (28-30%, 100 ml) i smeša je podeljena između etil acetata (500 ml) i 25% vodenog rastvora amonijum hidroksida (28-30%, 400 ml). Organska faza je odvojena, isprana vodom (400 mL) i zasić enim slanim rastvorom (100 mL), osušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije smeđe ulje. Sirovi proizvod je prečišć en hromatografijom na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 10% etil acetata u heksanima da bi se dobio 5-bromo-2- (terc-butil) piridin (1.6186 g, 38% prinosa) kao bezbojno ulje.
HPLC/MS Rt = 6.27 min, m/z 214.1 i 216.1 (M+H<+>).
Korak 2: 2-(terc-butil)piridin-5-boronska kiselina
[0125] Rastvor 5-bromo-2-(terc-butil)piridina (1 g, 4.67 mmol) i triizopropilborata (1.29 mL, 5.60 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) na -78 ° C pod azotom je dodata kap po kap rastvor n-butil litijuma u heksanu (2.5 M, 2.06 ml, 5.14 mmol). Reakcija je mešana na -78 °C tokom 2 sata, a zatim ostavljena da se polako zagreje do -10 °C tokom 1 sata. Reakcija je ugašena dodatkom vode (10 mL) i tetrahidrofuran je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijena vodena suspenzija je razblažena vodom (30 mL) i isprana etrom (30 mL). Vodena faza je zakišeljena na pH 6 dodatkom sirć etne kiseline i dobijena mlečna suspenzija ekstrahovana etrom (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasić enim slanim rastvorom (2 x 50 mL), osušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije bela pena. Dodati su etar (5 mL) i heksani (40 mL) i dobijena suspenzija je snažno mešana tokom 30 minuta, a zatim filtrirana da se dobije 2-(terc-butil)piridin-5-boronska kiselina (0.5093 g, prinos 61%) kao bela čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 0.93 min, m/z 180.1 (M+H<+>).
Intermedijer 5: (5-(terc-butil)-2-metoksifenil)boronska kiselina
[0126]
Korak 1: 2-bromo-4-(terc-butil)-l-metoksibenzen
[0127] Jodometan (10.0 mL, 0.161 mol) je dodat u smešu 2-bromo-4-(terc-butil)fenola [Intermedijer 1, Korak 1] (29.5 g, 0.129 mol) i kalijum karbonata (42.7 g, 0.309 mol) u suvom acetonu (400 ml), i reakciona smeša refluksovana pod azotom tokom 22 sata. Ohlađena reakciona smeša je zatim koncentrovana i ostatak podeljen između etil acetata (400 mL) i 0.3 M vodenog rastvora natrijum hidroksida (300 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (300 mL) i zasić enim slanim rastvorom (300 mL), osušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-bromo-4-(terc-butil)-1-metoksibenzen (32.09 g, prinos 100%) kao svetlo žuto ulje.
HPLC / MS Rt = 7.47 min.
Korak 2: (5-(terc-butil)-2-metoksifenil)boronska kiselina
[0128] n-Butillitijum u heksanu (2.5 M, 18.1 mL, 45.24 mmol) je dodavan kap po kap u rastvor 2-bromo4-(terc-butil)-1-metoksibenzena (10.0 g, 41.13 mmol) i triizopropil borata (11.39 mL, 49.35 mmol) u tetrahidrofuranu (90 mL) na -78 °C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 3 sata, a zatim ostavljena da se polako zagreva na 0 °C tokom 90 minuta. Zatim je reakcija ugašena dodatkom vode (90 mL) i tetrahidrofuran je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijena vodena suspenzija je podeljena između dietil etra (80 mL) i 1.0 M vodenog rastvora natrijum hidroksida (100 mL). Vodena faza je odvojena, ohlađena do 0 °C, zatim zakišeljena do pH 1 dodatkom koncentrovane hlorovodonične kiseline. Rezultujuć a bela suspenzija je stajala na 0 °C tokom 15 minuta, zatim je filtrirana, ispravši čvrsti proizvod vodom i hladnim heksanom, dajuć i (5-(terc-butil)-2-metoksifenil) boronsku kiselinu (6.349 g, prinos 74%) kao belu kristalnu čvrstu supstancu. HPLC/MS Rt = 5.04 min, m/z 209.1 (M+H<+>).
Intermedijer 6: 6,8-Dibromo-3-(terc-butil)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin
[0129]
[0130] terc-Butilamin (16.1 g, 0.22 mol) je dodat u smešu 2,4-dibromofenola (11.1 g, 0.044 mol) i para-formaldehida (6.61 g, 0.22 mol) u 2-propanolu (110 mL) i reakciona smeša je refluksovana pod azotom preko noć i. Ohlađena reakciona smeša je filtrirana i vlažni kolač je ispran sa 2-propanolom. Vlažni kolač je osušen sukcijom da se dobije 6,8-dibromo-3-(terc-butil)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3] oksazin (12.66 g, prinos 82.8%) kao čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 3.78 min, m/z 336.0 (M+H)<+>hidrolizovani proizvod).
Intermedijer 7: (5-(terc-butil)-2-((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)boronska kiselina
[0131]
Korak 1: 2-bromo-4-(terc-butil)-1-((2-metoksietoksi) metoksi) benzen
[0132] U rastvor 2-bromo-4-(terc-butil)fenola [Intermedijer 1, Korak 1] (5.0 g, 21.8 mmol) i trietilamina (4.4 g, 43.5 mmol) u anhidrovanom dihlormetanu (20 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom dodat je kap po kap 2metoksetoksimetil hlorid (2.5 mL, 21.9 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noć i. Reakciona smeša je sipana u vodu (100 ml), organska faza je odvojena, osušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-bromo-4-(terc-butil)-1- ((2-metoksietoksi) metoksi) benzen (5.0 g, prinos 72%).
MS m/z 317 i 319 (M+H<+>).
Korak 2: (5-(terc-butil)-2-((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)boronska kiselina
[0133] n-Butillitijum u heksanu (2.5 M, 4.2 mL, 10.5 mmol) je dodavan u kapima u rastvor 2-bromo4-(terc-butil)-1-((2-metoksietoksi)metoksi) benzena (3.0 g, 9.46 mmol) i trimetil borata (1.2 mL, 10.76 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) na -78 °C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 20 minuta, a zatim na 0 °C tokom dodatnih 20 minuta. Zatim je reakcija ugašena dodatkom vode (20 mL) i smeša je ekstrahovana etrom (100 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (MgS04), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije (5-(terc-butil)-2-((2-metoksetoksi) metoksi) fenil) boronska kiselina (2.61 g, prinos 98%).
MS m/z 283 (M+H<+>).
Intermedijer 8: 3-bromo-5-(terc-butil)-2-hidroksibenzaldehid
[0134]
[0135] Smeša 2-bromo-4-(terc-butil)fenola [Intermedijer 1, Korak 1] (6.87 g, 30 mmol) i heksametilenetramina (20 g, 143 mmol) u trifluorosirć etnoj kiselini (60 mL) zagrevana je na 90 °C pod azotom 22 sata. Vru ć a reakciona smeša je sipana u 1M vodenu hlorovodoničnu kiselinu (200 mL) i smeša je snažno mešana tokom 6 sati. Rezultuju ć a suspenzija je filtrirana da se dobije 3-bromo-5- (terc-butil)-2-hidroksibenzaldehid (6.79 g, 88% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 6.92 min, m/z 257.0 i 259.0 (M+H<+>).
Primer 1: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidro hlorid
[0136]
[0137] Smeša 8-bromo-3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (intermedijer 1) (2,0 g, 6,13 mmol), 2-(trifluorometil)piridin-5-boronske kiseline [kupljena od Frontier Scientific] (1.17 g, 6.13 mmol) i kalijum karbonata (1.27 g, 9.20 mmol) u dimetoksietanu (15 mL) i vodi (5 mL) je prečišć avana azotom tokom 20 minuta. Zatim je dodat tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (354.2 mg, 0.31 mmol) i smeša je zagrevana na 80 °C u zatvorenom vijalu tokom 24 sata. Ohlađena reakciona smeša je zatim podeljena između etil acetata (80 mL) i 1M vodenog natrijum hidroksida (80). Organska faza je odvojena, isprana vodom (80 mL) i zasić enim slanim rastvorom (80 mL), osušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio narandžasti sirup. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 30% etil acetata u heksanima da bi se dobio intermedijer 3,4-dihidro-2H-benzo[e] [1,3]oksazin (1.875 g, prinos 78%) kao žuti sirup. 3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin (1.875 g, 4.78 mmol) je rastvoren u etanolu (135 mL), dodat je 1.0 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (45 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 dana. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata (100 mL) i 10% w/v vodenog rastvora natrijum karbonata (100 ml). Organska faza je odvojena, isprana vodom (100 mL) i zasićenim slanim rastvorom (100 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 30% etil acetata u heksanima da bi se dobio proizvod u obliku žutog sirupa koji delimično kristališe (1.435 g). Proizvod je rastvoren u apsolutnom etanolu (50 mL), dodata je 1.0 M vodena hlorovodonična kiselina (15.1 mL, 15.1 mmol), smeša je stajala 20 minuta, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i proizvod azeotropiran sa apsolutnim etanolom (3 x 60 mL) dajući kremastu materiju. Dietil etar (50 mL) i čist etanol (10 mL) su dodati i dobijena suspenzija je snažno mešana preko noći, a zatim filtrirana da se dobije 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(6-(trifluoro-metil)piridin-3-il) fenol hidrohlorid (1.083 g, prinos 54%) kao bela čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 2.89 min, m/z 381.1 (M+H<+>); Analiza izračunata za C21H27F3N2O.HCl: C 60.50, H 6.77, N 6.72, Cl 8.50; nađeno: C 60.71, H 6.56, N 6.60, Cl 8.56.
Primer 2: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-hlortiofen-2-il) fenol hidrohlorid
[0138]
[0139] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-hloro-3, 6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3] oksazin (Intermedijer 1) i 5-hlorotiofen-2-bome kiselina [kupljen od Frontier Scientific]. HPLC / MS Rt = 3.82 min, m/z 352.1 i 354.1 (M+H<+>).
Primer 3: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino) metil)-6-(hinolin-3-il) fenol dihidrohlorid
[0140]
[0141] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao higroskopna žuta čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-bromo-3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (Intermedijer 1) i hinolin-3-boronske kiseline [kupljena od Frontier Scientific].
HPLC/MS Rt = 1.64 min, m/z 363.3 (M+H<+>); Analiza izračunata za C24H30N2O 2HCl 1.3H2O: C 62.82, H 7.60, N 6.11, Cl 15.45; nađeno: C 62.72, H 7.61, N 5.98, Cl 15.54.
Primer 4: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(hinolin-5-il)fenol dihidrohlorid
[0142]
[0143] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao higroskopna čvrsta supstanca krem boje korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-bromo-3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (Intermedijer 1) i hinolin-5-boronske kiseline [nabavljene od Frontier Scientific].
HPLC/MS Rt = 1.20 min, m/z 363.3 (M+H<+>); Analiza izračunata za C24H30N2O 2HCl 1H2O: C 63.57, H 7.56, N 6.18, Cl 15.64; nađeno: C 63.41, H 7.34, N 6.02, Cl 15.64.
Primer 5: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino) metil)-6-(hinolin-6-il) fenol dihidrohlorid
[0144]
[0145] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao higroskopna čvrsta supstanca krem boje korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-bromo-3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (Intermedijer 1) i hinolin-6-boronske kiseline [kupljene od Frontier Scientific].
HPLC/MS Rt = 1.23 min, m/z 363.3 (M+H<+>).
Primer 6: 2-(benzofuran-2-il)-4-(terc-butil)-6-((terc-butilamino)metil)fenol hidrohlorid
[0146]
[0147] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-bromo3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (Intermedijer 1) i benzofuran-2-boronske kiseline [kupljene od Frontier Scientific].
HPLC/MS Rt = 3.88 min, m/z 352.3 (M+H<+>); Analiza izračunata za C23H29NO2HCl: C 71.21, H 7.79, N 3.61, Cl 9.14; nađeno: C 71.42, H 7.97, N 3.63, Cl 9.18.
Primer 7: 2-(benzo[b]tiofen-2-il)-4-(terc-butil)-6-((terc-butilamino)metil) fenol hidrohlorid
[0148]
[0149] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 zamenom 2-(trifluorometil)piridin-5-boronske kiseline sa benzotiofen-2-boronskom kiselinom [kupljenom od Frontier Scientific].
HPLC/MS Rt = 4.11 min, m/z 368.1 (M+H<+>); Analiza izračunata za C23H29NOS HCl: C 68.38, H 7.48, N 3.47, Cl 8.78; nađeno: C 68.58, H 7.55, N 3.43, Cl 8.85.
Primer 8: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(hinolin-4-il)fenol dihidrohlorid
[0150]
[0151] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao higroskopna bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-bromo-3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (Intermedijer 1) i hinolin-4-boronske kiseline [kupljene od Frontier Scientific].
HPLC/MS Rt = 1.22 min, m/z 363.3 (M+H<+>); Analiza izračunata za C24H30N2O2HCl 0.2H2O: C 65.66, H 7.44, N 6.38, Cl 16,15; nađeno: C 65.68, H 7.32, N 6.36, Cl 15.96.
Primer 9: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il) fenol hidrohlorid
[0152]
[0153] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-bromo3,6- di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (Intermedijer 1) i 1-metil-3-trifluormetil-pirazol-5-boronske kiseline [kupljene od Frontier Scientific].
HPLC/MS Rt = 3.93 min, m/z 384.2 (M+H<+>); Analiza izračunata za C20H28F3N3O HCl: C 57.21, H 6.96, N 10.01, Cl 8.44; nađeno: C 56.78, H 6.73, N 9.76, Cl 8.39.
Primer 10: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(6-izopropoksipiridin-3-il)fenol dihidro hlorid
[0154]
[0155] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao higroskopna bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-bromo-3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (Intermedijer 1) i 2-izopropoksi-piridin-5 boronske kiseline [kupljene od Combi-Blocks].
HPLC/MS Rt = 4.11 min, m/z 371.2 (M+H<+>); Analiza izračunata za C23H34N2O22HCl 0.6H2O: C 60.81, H 8.25, N 6.17, Cl 15.61; nađeno: C 61.06, H 8.16, N 6.10, Cl 15.21.
Primer 11: 2-(6-amino-3-il)-4-(terc-butil)-6-((terc-butilamino)metil)fenol dihidrohlorid
[0156]
[0157] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao higroskopna bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-bromo-3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (Intermedijer 1) i 2-aminopiridin-5-boronske kiseline [kupljene od Combi-Blocks].
HPLC/MS Rt = 0.94 min, m/z 328.3 (M+H<+>); Analiza izračunata za C20H29N3O 2HCl 0.25H2O: C 59.33, H 7.84, N 10.38, Cl 17.51; nađeno: C 59.60, H 7.90, N 10.11, Cl 17.16.
Primer 12: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(6-metoksipiridin-3-il) fenol dihidrohlorid
[0158]
[0159] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela higroskopna čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 zamenom 2-(trifluorometil)piridin-5-boronske kiseline sa 2-metoksipiridin-5-boronskom kiselinom [kupljenom od Frontier Scientific].
HPLC/MS Rt = 3.04 min, m/z 343.2 (M+H<+>); Analiza izračunata za C21H30N2O22HCl 1.25H2O: C 57.60, H 7.94, N 6.40, Cl 16.19; nađeno: C 57.66, H 7.98, N 6.38, Cl 15.96.
Primer 13: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(izohinolin-4-il)fenol dihidrohlorid
[0160]
[0161] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela higroskopna čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru od 8-bromo-3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (Intermedijer 1) i izohinolin-4-boronske kiseline pinakol estra [kupljen kod Combi-Blocks].
HPLC/MS Rt = 1.65 min, m/z 363.3 (M+H<+>); Analiza izračunata za C24H30N2O 2HCl 1.75H2O: C 61.73, H 7.66, N 6.00, Cl 15-18; nađeno: C 61.38, H 7.62, N 5.90, Cl 15.32.
Primer 14: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)fenol dihlor hidrat
[0162]
[0163] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela higroskopna čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-bromo-3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (Intermedijer 1) i 2-(dimetilamino) piridin-5boronske kiseline [kupljene od Combi-Blocks].
HPLC/MS Rt = 0.89 min, m/z 356.3 (M+H<+>); Analiza izračunata za C22H33N3O 2HCl 0.4H2O: C 60.65, H 8.28, N 9.65, Cl 16,28; nađeno: C 60.63, H 7.95, N 9.52, Cl 16,38.
Primer 15: 4-(terc-Butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il)fenol dihidro- hlorid
[0164]
[0165] Traženo jedinjenje je pripremljeno kao bela higroskopna čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1, zamenom 2-(trifluorometil)piridin-5-boronske kiseline 6-(pirolidin-1-il) piridin-3-bornom kiselinom [kupljenom od Combi-Blocks] .
HPLC/MS Rt = 1.00 min, m/z 382.3 (M+H<+>); Analiza izračunata za C24H35N3O 2HCl 0.4H2O: C 62.44, H 8.25, N 9.10, Cl 15.36; nađeno: C 62.58, H 7.93, N 9.03, Cl 15,49.
Primer 16: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(2-metoksipiridin-4-il)fenol dihidrohlorid
[0166]
[0167] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca, korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-bromo3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (Intermedijer 1) i 2-metoksipiridin-4-boronske kiseline [kupljene od Combi-Blocks].
HPLC/MS Rt = 1.70 min, m/z 343.2 (M+H<+>); Analiza izračunata za C21H30N2O22HCl: C 60.72, H 7.76, N 6.74, Cl 17-07; nađeno: C 60.66, H 7.72, N 6.64, Cl 17.02.
Primer 17: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-metoksipiridin-3-il) fenol dihidrohlorid
[0168]
[0169] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-bromo3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (Intermedijer 1) i 5-metoksipiridin-3-boronske kiseline [kupljena od Combi-Blocks].
HPLC/MS Rt = 1.23 min, m/z 343.2 (M+H<+>); Analiza izračunata za C21H30N2O22HCl: C 60.72, H 7.76, N 6.74, Cl 17.07; nađeno: C, H, N, Cl.
Primer18: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol1.4 hidro-hlorid
[0170]
[0171] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-bromo3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (Intermedijer 1) i 3-(trifluorometil)piridin-5-boronske kiseline [Intermedijer 2].
HPLC/MS Rt = 3.28 min, m/z 381.1 (M+H<+>); Analiza izračunata za C21H27F3N2O 1.4HCl: C 58.45, H 6.63, N 6.49, Cl 11.50; nađeno: C 58.11, H 7.05, N 6.35, Cl 11.15.
Primer 19: 5-(5-(terc-butil)-3-((terc-butilamino)metil)-2-hidroksifenil)pikolinonitril hidrohlorid
[0172]
[0173] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-bromo3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (Intermedijer 1) i 2-cijanopiridin-5-boronske kiseline pinakol estra [kupljenog od Frontier Scientific].
Primer 20: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)fenol hidro-hlorid
[0174]
[0175] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-bromo3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (Intermedijer 1) i 2- (trifluorometil)piridin-4-boronske kiseline [Intermedijer 3].
HPLC/MS Rt = 3.52 min, m/z 381.1 (M+H<+>); Analiza izračunata za C21H27F3N2O HCl: C 60.50, H 6.77, N 6.72, Cl 8.50; nađeno: C 60.29, H 6.79, N 6.71, Cl 8.82.
Primer 21: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-hloropiridin-3-il) fenol dihidrohlorid
[0176]
[0177] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-bromo3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (Intermedijer 1) i 3-hloropiridin-5-boronske kiseline [nabavljene od Frontier Scientific].
HPLC/MS Rt = 2.71 min, m/z 347.2 i 349.1 (M+H<+>); Analiza izračunata za C20H27ClN2O 2HCl: C 57.22, H 6.96, N 6.67, Cl 25.33; nađeno: C 56.97, H 6.93, N 6.53, Cl 25,16.
Primer22: 4-(terc-butil)-2-(6-(terc-butil)piridin-3-il)-6-((terc-butilamino)metil)fenol dihidrohlorid
[0178]
[0179] Traženo jedinjenje je pripremljena kao bela higroskopna čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-bromo-3, 6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (Intermedijer 1) i 2-(terc-butil)piridin-5-boronske kiseline [Intermedijer 4].
HPLC/MS Rt = 2.55 min, m/z 369.4 (M+H<+>); Analiza izračunata za C24H36N2O 2HCl H2O: C 62.73, H 8.77, N 6.10, Cl 15.43; nađeno: C 62.74, H 8.70, N 5.91, Cl 15.14.
Primer 23: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(6-hloropiridin-3-il)fenol hidrohlorid
[0180]
[0181] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-bromo3,6- di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin (Intermedijer 1) i 2-hloropiridin-5-borne kiseline [nabavljene od Frontier Scientific].
HPLC/MS Rt = 3.43 min, m/z 347.2 i 349.1 (M+H<+>); Analiza izračunata za C20H27ClN2O HCl: C 62.66, H 7.36, N 7.31, Cl 18.50; nađeno: C 62.39, H 7.54, N 7.25, Cl 18.54.
Primer 24: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(pirimidin-5-il) fenol hidrohlorid
[0182]
[0183] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-bromo3,6-di-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (Intermedijer 1) i pirimidin-5-boronske kiseline.
HPLC/MS Rt = 1.30 min, m/z 314.3 (M+H<+>).
Primer 25: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-metilpiridin-2-il) fenol dihidrohlorid
[0184]
Korak 1: 2-(5-(terc-butil)-2-metoksifenil)-5-metilpiridin
[0185] Smeša 2-bromo-5-metilpiridina [kupljen od TCI] (0.827 g, 4.81 mmol), (5-(terc-butil)-2-metoksifenil) boronske kiseline [Intermedijer 5] (1.2 g, 5.77 mmol) i kalijum karbonata (0.997 g, 7.21 mmol) u dimetoksietanu (15 mL) i vodi (5 mL) je produvavana azotom tokom 20 minuta. Tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (277.8 mg, 0.24 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana do 80 °C u zatvorenom vijalu tokom 22 sata. Ohlađena reakciona smeša je raspodeljena između etilacetata (80 mL) i 1 M vodenog rastvora natrijum hidroksida (80 mL), organska faza je izdvojena, isprana vodom (80 mL) i zasićenim slanim rastvorom (80 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu i gradijentno eluiran sa rastvaračem od 0 do 35% etil acetata u heksanima da se dobije 2-(5-(terc-butil)-2-metoksifenil)-5-metilpiridin (1.216 g, 99% prinos) kao bezbojno ulje.
HPLC/MS Rt = 2.58 min, m/z 256.1 (M+H<+>).
Korak 2: 4- (terc-butil) -2- (5-metilpiridin-2-il) fenol
[0186] U rastvor 2-(5-(terc-butil)-2-metoksifenil)-5-metilpiridina (1.216 g, 4.76 mmol) u suvom dihlorometanu (50 mL) na 0 °C pod azotom, ukapavan je rastvor bor tribromida u dihlorometanu (1.0 M, 9.52 mL, 9.52 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0 °C na sobnoj temperaturi 5 sati. Reakciona smeša je zatim ponovo ohlađena na 0 °C, metanol (50 mL) je dodat u kapima i smeša zatim mešana na 40 °C tokom 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak ponovo rastvoren u metanolu (100 mL) i ponovo koncentrovan da bi se dobila ružičasta čvrsta supstanca. Zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata (80 mL) je dodat i dobijena suspenzija ekstrahovana sa etil acetatom (80 mL). Organska faza je odvojena, oprana vodom (80 mL) i zasićenim slanim rastvorom (80 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu i gradijentno eluiran rastvaračem od 0 do 15% etil acetata u heksanima da se dobije 4-(terc-butil)-2-(5-metilpiridin-2-il) fenol (1.062 g, prinos 92 %) kao žuti sirup. HPLC/MS Rt = 7.08 min, m/z 242 (M+H<+>).
Korak 3: 4-(terc-Butil)-2-((terc-butilamino) metil)-6-(5-metilpiridin-2-il) fenol dihidrohlorid
[0187] Smeša paraformaldehida (661 mg, 22.0 mmol) i terc-butilamina (2.32 ml, 22.0 mmol) u izopropanolu (10 mL) je lagano refluksovana pod azotom tokom 1 časa. Dodat je rastvor 4-(terc-butil)-2-(5-metilpiridin-2-il)fenola (1.062 g, 4.4 mmol) u izopropanolu (5 mL) i reakciona smeša je refluksovana 6 dana. Ohlađena reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata (80 mL) i 1. 0 M vodenog rastvora natrijum hidroksida (80 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (80 mL) i zasićenim slanim rastvorom (80 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup. Sirovi 3,4dihidro- 2H-benzo[e][1,3]oksazin je rastvoren u apsolutnom etanolu (90 mL), 1.0 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (30 mL) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 9 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se ukloni etanol, dobijeni vodeni rastvor je razblažen do 50 mL sa 1.0 M vodenim rastvoru hlorovodonične kiseline i ispran etil acetatom (50 mL). Vodena faza je bazifikovana do pH 7-8 dodavanjem čvrstog natrijum-karbonata i dobijena mlečna suspenzija ekstrahovana etilacetatom (80 mL). Organska faza je odvojena, isprana sa polu zasićenim slanim rastvorom (80 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup. Proizvod je rastvoren u apsolutnom etanolu (50 mL), dodat je rastvor hlorovodonik -etanol (1.25 M, 18.44 mL, 23.05 mmol), smeša je stajala 20 minuta i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, dajući krem čvrstu supstancu. Dietil etar (50 mL) i apsolutni etanola (15 mL) su dodati i dobijena suspenzija je energično mešana preko noći, a zatim filtrirana da se dobije 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-metilpiridin 2-il)fenol dihidrohlorid (1.466 g, prinos 83%) kao higroskopna bela čvrsta supstanca. HPLC/MS Rt = 4.39 min, m/z 327.2 (M+H<+>); Analiza izračunata za C21H30N2O 2HCl 1.4H2O: C 59.40, H 8.26, N 6.60, Cl 16.70; nađeno: C 59.25, H 8.40, N 6.54, Cl 16.72.
Primer 26: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-fluor-2-il) fenol 1.35hidrohlorid
[0188]
[0189] Korak 1: 2-(5-(terc butil)-2-metoksifenil)-5-fluoropiridin je pripremljen kao bezbojni sirup korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, korak 1, zamenom 2-brom-5-metilpiridina sa 2-bromo-5-fluoropiridinom [kupljen od TCI].
HPLC/MS Rt = 7.06 min, m/z 260.1 (M+H<+>).
[0190] Korak 2: 4-(terc-butil)-2-(5-fluor-2-il) fenol je pripremljen kao kristalna supstanca krem boje korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 2.
HPLC/MS Rt = 7.32 min, m/z 246.1 (M+H<+>).
[0191] Korak 3: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-fluor-2-il)fenol1.35hidrohlorid je pripremljen kao bela higroskopna čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 3.
HPLC/MS Rt=3.88 min, m/z 331.2 (M+H<+>); Analiza izračunata za C20H27FN2O 1.35HCl .3H2O: C 62.38, H 7.58, N 7.27, Cl 12.43; nađeno: C 62.20, H 7.58, N 7.21, Cl 12.32.
Primer 27: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino) metil)-6-(3-fluor-2-il) fenol 1.7hidrohlorid
[0192]
[0193] Korak 1: 2-(5-(terc-butil)-2-metoksifenil)-3-fluoropiridin je pripremljen u obliku žutog sirupa korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 1, zamenom 2-brom-5-metilpiridin sa 2-bromo-3-fluoropiridina [kupljen od TCI].
HPLC/MS Rt = 6.25 min, m/z 260.1 (M+H<+>).
[0194] Korak 2: 4-(terc-butil)-2-(3-fluor-2-il) fenol je pripremljen kao krem kristalna supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 2.
HPLC/MS Rt = 7.22 min, m/z 246.1 (M+H<+>).
[0195] Korak 3: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(3-fluor-2-il)fenol1.7hidrohlorid je pripremljen kao bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 3.
HPLC/MS Rt = 3.89 min, m/z 331.2 (M+H<+>); Analiza izračunata za C20H27FN2O 1.7HCl: C 61.21, H 7.37, N 7.14, Cl 15.36; nađeno: C 61.38, H 7.11, N 7.11, Cl 15.47.
Primer 28: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)fenol hidro- hlorid
[0196]
[0197] Korak 1: 2-(5-(terc-butil)-2-metoksifenil)-4-(trifluorometil)piridin je pripremljen kao bezbojni sirup korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 1, zamenom 2-brom-5-metilpiridina sa 2-bromo-4-(trifluorometil)piridinom [kupljen od Oakwood].
HPLC/MS Rt = 8.08 min, m/z 310.1 (M+H<+>).
[0198] Korak 2: 4-(terc-butil)-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)fenol je pripremljen kao krem kristalna supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 2.
HPLC/MS Rt = 8.06 min, m/z 296.1 (M+H<+>).
[0199] Korak 3: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)fenol hidrohlorid je pripremljen kao žuta čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 3.
HPLC/MS Rt = 4.43 min, m/z 381,1 (M+H<+>); Analiza izračunata za C21H27F3N2O HCl: C 60.50, H 6.77, N 6.72, Cl 8.50; nađeno: C 60.04, H 6.56, N 6.65, Cl 8.53.
Primer 29: 4-(terc-Butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)fenol hidro-hlorid
[0200]
[0201] Korak 1: 2-(5-(terc-butil)-2-metoksifenil)-6-(trifluorometil) piridin je pripremljen u obliku bele kristalne čvrste supstance korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, korak 1, zamenom 2-bromo-5-metilpiridina sa 2-bromo 6-(trifluorometil) piridinom [kupljen od Combi-Blocks].
HPLC/MS Rt = 8.17 min, m/z 310.1 (M+H<+>).
[0202] Korak 2: 4-(terc-butil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-2-il) fenol je pripremljen kao žuta čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 2.
HPLC/MS Rt = 8.01 min, m/z 296.1 (M+H<+>).
[0203] Korak 3: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino) metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)fenol hidrohlorid je pripremljen kao bela čvrsta supstanca, korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 3.
HPLC/MS Rt = 4.50 min, m/z 381.2 (M+H<+>); Analiza izračunata za C21H27F3N2O HCl: C 60.50, H 6.77, N 6.72, Cl 8.50; nađeno: C 60.56, H 6.71, N 6.69, Cl 8.58.
Primer 30: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(6-metilpiridin-3-il) fenol dihidrohlorid
[0204]
[0205] Korak 1: 25-(5-(terc-Butil)-2-metoksifenil)-2-metilpiridin je pripremljen kao žuto ulje korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, korak 1, zamenom 2-brom-5-metilpiridina sa 5-bromo-2-pikolinom.
HPLC/MS Rt = 2.88 min, m/z 256.1 (M+H<+>).
[0206] Korak 2: 4-(terc-butil)-2-(6-metilpiridin-3-il)fenol je pripremljen kao bezbojni sirup korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 2.
HPLC/MS Rt = 1.69 min , m/z 242.1 (M+H<+>).
[0207] Korak 3: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(6-metilpiridin-3-il)fenol dihidrohlorid je pripremljen kao bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 3. HPLC / MS Rt = 1.10 min, m / z 327.2 (M+H<+>); Analiza izračunata za C21H30N2O 2HCl: C 63.15, H 8.08, N 7.01, Cl 17.75; nađeno: C 63.30, H 8.04, N 6.75, Cl 17.90.
Primer 31: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenol1.7 hidro hlorid
[0208]
[0209] Korak 1: 2-(5-(terc-butil)-2-metoksifenil)-3-(trifluorometil) piridin je pripremljen kao žuto ulje korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 1, zamenom 2-brom-5-metilpiridina sa 2- bromo-3-(trifluorometil) piridinom [kupljen od TCI]. HPLC/MS Rt = 6.90 min, m/z 310.1 (M+H<+>).
[0210] Korak 2: 4-(terc-butil)-2-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenol je pripremljen kao žuta čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 2.
HPLC/MS Rt = 6.01 min, m/z 296.1 (M+H<+>).
[0211] Korak 3: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)fenol 1.7hidrohlorid je pripremljen kao krem čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 3.
HPLC/MS Rt = 3.80 min, m/z 381.2 (M+H<+>); Analiza izračunata za C21H27F3N2O1.7HCl: C 57.01, H 6.54, N 6.33, Cl 13.62; nađeno: C 56.64, H 6.37, N 6.25, Cl 13.71.
Primer 32: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)fenol hidro-hlorid
[0212]
[0213] Korak 1: 2-(5-(terc-butil)-2-metoksifenil)-5-(trifluorometil)pirazin je pripremljen u obliku bele kristalne čvrste supstance korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, korak 1, zamenom 2-bromo-5-metilpiridin sa 2-hloro-5-(trifluorometil)pirazin [kupljen od Matrix Scientific].
HPLC/MS Rt = 8.07 min, m/z 311.1 (M+H<+>).
[0214] Korak 2: 4-(terc-butil)-2-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)fenol je pripremljen kao žuta kristalna čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 2. HPLC/MS Rt = 7.59 min, m/z 297.1 (M+H<+>).
[0215] Korak 3: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il) fenol hidrohlorid je pripremljen u obliku krem čvrste supstance korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 3.
HPLC/MS Rt = 4.56 min, m/z 382.3 (M+H<+>); Analiza izračunata za C20H26F3N3O HCl: C 57.48, H 6.51, N 10.06, Cl 8.48; nađeno: C 57.62, H 6.31, N 10.04, Cl 8.58.
Primer 33: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)fenol hidrohlorid
[0216]
[0217] Korak 1: 5-(5-(terc-Butil)-2-metoksifenil)-2-(trifluorometil) pirimidin je pripremljen kao bela kristalna supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 1, zamenom 2-brom-5-metilpiridina sa 5-bromo2-(trifluorometil)pirimidinom [kupljen od Matrix Scientific].
HPLC/MS Rt = 7.80 min, m/z 311.1 (M+H<+>).
[0218] Korak 2: 4-(terc-Butil)-2-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il) fenol je pripremljen u obliku bele kristalne čvrste supstance korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 2.
HPLC/MS Rt = 6.59 min, m / z 297.1 (M+H<+>).
[0219] Korak 3: 4-(terc-Butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il) fenol hidrohlorid je pripremljen kao bela čvrsta supstanca, korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 3.
HPLC/MS Rt = 3.72 min, m/z 382.3 (M+H<+>); Analiza izračunata za C20H26F3N3O HCl 0.3H2O: C 56.75, H 6.57, N 9. 93, Cl 8.38; nađeno: C 56.60, H 6.66, N 9.63, Cl 8.38.
Primer 34: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-fluor-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidrohlorid
[0220]
[0221] Korak 1 : 5-(5-(terc-butil)-2-metoksifenil)-3-fluoro-2-(trifluorometil) piridin je pripremljen kao bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 1, zamenom 2-brom-5 -metilpiridina sa 5-brom-3-fluoro2-(trifluorometil) piridinom [kupljenim od Matrix Scientific].
HPLC/ MS Rt = 8.44 min, m/z 328.1 (M+H<+>).
[0222] Korak 2: 4-(terc-butil)-2-(5-fluor-6-(trifluorometil)piridin-3-il) fenol je pripremljen kao tamna čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 2.
HPLC/MS Rt = 7.22 min, m/z 314.1 (M+H<+>).
[0223] Korak 3: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-fluor-6-(trifluorometil)piridin-3-il) fenol hidrohlorid je pripremljen kao bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 3. HPLC/MS Rt = 4.24 min, m/z 399,2 (M+H<+>); Analiza izračunata za C21H26F4N2O HCl:C 58.00, H 6.26, N 6.44, Cl 8.15; nađeno: C 58.19, H 6.11, N 6.43, Cl 8.39.
Primer 35: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(3-(trifluorometil)piridin-4-il)fenol dihlor-hidrat
[0224]
[0225] Korak 1: 4-(5-(terc-butil)-2-metoksifenil)-3-(trifluorometil) piridin je pripremljen kao bezbojno ulje korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, korak 1, zamenom 2-brom-5-metilpiridina sa 4-bromo-3-(trifluorometil)piridin hidrobromidom [kupljen od Matrix Scientific].
HPLC/MS Rt = 7.23 min, m/z 310.1 (M+H<+>).
[0226] Korak 2: 4-(terc-butil)-2-(3-(trifluorometil) piridin-4-il) fenol je pripremljen kao svetlo smeđa čvrsta kristalna supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 2.
HPLC/MS Rt = 5.95 min, m/z 296.1 (M+H<+>).
[0227] Korak 3: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(3-(trifluorometil)piridin-4-il)fenol dihidro-hlorid je pripremljen kao bela čvrsta supstanca, korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 3. HPLC/MS Rt = 3.42 min, m/z 381.2 (M+H<+>); Analiza izračunata za C21H27F3N2O 2HCl: C 55.63, H 6.45, N 6.18, Cl 15.64; nađeno: C 55.74, H 6.47, N 6.22, Cl 15,62.
Primer 36: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol1.9 hidro-hlorid
[0228]
[0229] Korak 1: 3-(5-(terc-butil)-2-metoksifenil)-4-(trifluorometil)piridin je pripremljen kao bezbojno ulje korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 1, zamenom 2-brom-5-metilpiridina sa 3-bromo-4-(trifluorometil) piridinom [kupljen od Matrix Scientific].
HPLC/MS Rt = 7.31 min, m/z 310.1 (M+H<+>).
[0230] Korak 2: 4-(terc-butil)-2-(4-(trifluorometil)piridin-3-il) fenol je pripremljen kao žuto smeđa čvrsta kristalna supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 2.
HPLC/MS Rt = 5.99 min, m/z 296.1 (M+H<+>).
[0231] Korak 3: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol 1.9 hidrohlorid je pripremljena kao bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 3.
HPLC/MS Rt = 3.91 min, m/z 381.2 (M+H<+>); Analiza izračunata za C21H27F3N2O 1.9HCl: C 56.08, H 6.48, N 6.23, Cl 14,98; nađeno: C 55.92, H 6.30, N 6.22, Cl 14.58.
Primer 37: 2-((terc-butilamino)metil)-4,6-di(piridin-3-il)fenol
[0232]
[0233] Smeša 6,8-dibromo-3-(terc-butil)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][13]oksazina (Intermedijer 6) (0.621 g, 1.79 mmol), piridin-3-boronske kiseline [kupljen od Boron Molecular Limited] (0.660 g, 5.37 mmol) i kalijum karbonata (1.979 g, 14.3 mmol) u 2propanolu (30 mL) i vodi (6 mL) je produvavana sa azotom tokom 20 minuta. Tetrakis (trifenilfosfin) Pd (0) (107 mg, 0.09 mmol) je dodat i dobijena smeša je zagrevana na 72 °C tokom 30 minuta, a zatim je ohlađena reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran sa vodom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, dajući mrko ulje. Proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 30% etil acetata u heksanima da se dobije 2-((terc-butilamino)metil)-4,6-di(piridin-3-il)fenol (151 mg) kao beličasta čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 3.05 min, m/z 334.1 (M+H<+>).
Primer 38: 2-((terc-Butilamino)metil)-4,6-bis(6-(trifluorometil)piridin-3-il) fenol
[0234]
[0235] Smeša 6,8-dibromo-3-(terc-butil)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][13]oksazina (Intermedijer 6) (0.621 g, 1.79 mmol), 6-(trifluorometil) piridin-3-boronske kiseline [kupljene od Frontier Scientific] (1.025 g, 5.37 mmol) i kalijum karbonata (1.979 g, 14.3 mmol) u 2-propanolu (30 mL) i vodi (6 mL) je produvavana azotom tokom 20 minuta. Tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (114 mg, 0.099 mmol) je dodat i dobijena smeša je zagrevana na 72 °C tokom 60 minuta, potom je ohlađena reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, ispran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, dajući mrko ulje. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 30% etil acetata u heksanima da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Čvrsta materija je triturisana sa 1: 1 v/v MTBE/heksan, filtrirana i zatim osušena na 40 °C/4-8 mm Hg da se dobije 2-((tercbutilamino)metil)-4,6-bis(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol (0.358 g), kao beličasta čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 10.30 min, m/z 470.1 (M+H<+>).
Primer 39: 3-((terc-butilamino)metil)-4'-hloro-3'-(trifluorometil)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) -[1,1'-bifenil]-4-ol hidrohlorid
[0236]
Korak 1: 8-Bromo-3-(terc-butil)-6-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo [e][1,3]oksazin
[0237] Smeša 6,8-dibromo-3-(terc-butil)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][13]oksazin (Intermedijer 6) (2.4 g, 6.92 mmol), (4-hloro-3-(trifluorometil) fenil) boronske kiseline (1.628 g, 7.27 mmol) i kalijum karbonata (1.434 g, 10.4 mmol) u 2-propanolu (40 mL) i vodi (8 mL) je prečišćena sa azotom tokom 20 minuta. Tetrakis (trifenilfosfin) Pd (0) (336 mg, 0,29 mmol) je dodat i dobijena smeša je zagrevana na 72 ° C tokom 3 h, a zatim, ohlađena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, isprana vodom, osušena (MgSO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije čvrsta supstanca koja je rekristalizovan iz etil acetata pri čemu se dobija 8bromo-3-(terc-butil)-6-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin (0.625 g).
HPLC/MS Rt = 12.51 min, m/z 436.0 (M+H<+>hidrolizovanog proizvoda).
Korak 2: 3-((terc-butilamino)metil)-4'-hloro-3'-(trifluorometil)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) - [1,1'-bifenil]-4-ol hidrohlorid
[0238] Smeša 8-bromo-3-(terc-butil)-6-(4-hloro-3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3] oksazina (0.5 g, 1.12 mmol), 6-(trifluorometil)piridin-3-boronske kiseline [kupljene od Frontier Scientific] (0.224 g, 1.17 mmol) i kalijum karbonata (0.232 g, 1.68 mmol) u 2-propanolu (20 mL) i vodi (4 mL) je produvavana azotom tokom 20 minuta. Tetrakis (trifenilfosfin) Pd (0) (64.6 mg, 0.056 mmol) je dodat i dobijena smeša je zagrevana na 72 °C tokom 5 h, a zatim je ohlađena reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, opran vodom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, dajući žutu čvrstu supstancu. Sirovi proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 30% etil acetata u heksanima da bi se dobilo 0.163 g proizvoda u vidu žute čvrste supstance. Čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu, a nastali rastvor je tretiran sa 37% hlorovodoničnom kiselinom (0.05 g). Čvrsti proizvod je sakupljen filtracijom i ispran etil acetatom da se dobije 3-((tercbutilamino)metil)-4'-hloro-3'-(trifluorometil)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ol hidro-hlorid (0.135 g) u obliku belog praha.
HPLC/MS Rt = 14.01 min, m/z 503.1 (M+H<+>).
Primer 40: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)fenol
[0239]
[0240] Korak 1: 4-(terc butil)-2-(5-(trifluorometil) piridin-2-il)fenol
[0241] Smeša 2-(benziloksi)-5-(terc-butil)fenilboronske kiseline (1.0 g, 3.52 mmol), 2-brom-5- (trifluorometil) piridina (0.80 g, 3.54 mmol) i kalijum karbonata (1 g, 7.24 mmol) u DME (20 mL) i vodi (5 mL) je produvavana azotom tokom 20 minuta. Tetrakis (trifenilfosfin) Pd (0) (200.0 mg, 0.17 mmol) je dodat i smeša je zagrevana na 80 °C preko noći. Ohlađena reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL), organska faza odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 30% etil acetatom u heksanima da bi se dobio benzil etar intermedijer. Rastvor benzil etra u etanolu (20 mL) je dodat u 5% paladijuma na ugljeniku (100 mg) i smeša je hidrogenizovana preko noći. Reakciona smeša je zatim filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 4-(terc-butil)-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)fenol.
MS m/z 296.1 (M+H<+>).
[0242] Korak 2: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-(trifluorometil) piridin-2-il) fenol je pripremljen kao bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 25, Korak 3, zamenom 4-(terc-butil)-2-(5-metilpiridin2-il)fenola sa 4-(tercbutil)-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)fenolom.
MS m/z 381.1 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.1 (s, 1H), 8.7 (br s, 1H), 8.6 (dd, 1 H), 8.4 (dd, 1 H), 8.09 (s, 1H), 7.7 (s , 1H), 4.1 (br s, 2H), 1.4 (s, 9H), i 1.3 (s, 9H).
Primer 41: 4-(terc-Butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5,6-dihloropiridin-3-il) fenol hidrohlorid
[0243]
[0244] Korak 1: 4-(terc butil)-2-(5,6-dihloropiridin-3-il) fenol
[0245] Smeša 5-(terc-Butil)-2-((2-metoksietoksi)metoksi) benzenboronske kiseline (Intermedijer 7) (1.0 g, 3.54 mmol), 5-brom-2,3-dihloropiridina (0.80 g, 3.53 mmol) i kalijum karbonata (1.5 g, 10.85 mmol) u DME (20 mL) i vode (5 mL) je prečišćena sa azotom tokom 20 minuta. Tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (200.0 mg, 0.17 mmol) je dodat i smeša je zagrevana na 80 °C preko noći. Ohlađena reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL), organska faza odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 30% etil acetatom u heksanima da bi se dobio MEM etarski intermedijer. MEM etar je mešan u 10% hlorovodoničnoj kiselini u etanolu na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 4-(terc-butil)-2-(5,6-dihloropiridin-3-il) fenol.
[0246] Korak 2: 4-(terc-Butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5,6-dihloropiridin-3-il)fenol hidro-hlorid je pripremljen kao bela čvrsta supstanca prema istoj proceduri kao što je opisano u Primeru 25, korak 3, zamenom 4-(terc-butil)-2-(5metilpiridin-2-il) fenola sa 4-(terc-butil)-2-(5,6-dihloropiridin-3-il) fenolom. MPT.214-216 ° C;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.2 (s, 1H), 8.7 (br s, 2H), 8.5 (dd, 1 H), 8.2 (dd, 1 H), 7.6 (dd, 1 H), 7.4 (dd , 1H), 4.1 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), i 1.2 (s, 9H).
Primer 42: 4-(terc-Butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(6-ciklopropilpiridin-3-il) fenol hidrohlorid
[0247]
[0248] Korak 1: 4-(terc-Butil)-2-(6-ciklopropilpiridin-3-il)fenol je pripremljen kao bela čvrsta supstanca korišćenjem iste procedure opisane u Primeru 41, Korak 1, zamenjujući 5-bromo-2,3-dihloropiridin sa 5-brom-2-ciklopropilpiridinom.
[0249] Korak 2: 4-(terc-Butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(6-ciklopropilpiridin-3-il)fenol hidro-hlorid je pripremljen kao bela čvrsta supstanca korišćenjem iste procedure opisane u Primeru 25, Korak 3, zamenom 4-(terc-butil)-2-(5metilpiridin-2-il)fenola sa 4-(terc-butil)-2-(6-ciklopropilpiridin-3-il) fenolom.
Primer 43: 4-(terc-Butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(6-(metilsulfonil)piridin-3-il)fenol hidro-hlorid
[0251] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca korišćenjem postupka opisanog u Primeru 1 od 8-bromo3,6- di-terc-Butil-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3] oksazina (Intermedijer 1) i 2-metilsulfonilpiridin-5-boronske kiseline [kupljena od Combi-Blocks].
HPLC/MS Rt = 1.7 min, m/z 391.1 (M+H<+>); MPT.229-232 ° C.
Primer 44: 4-(terc-Butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-hlor-6-(trifluorometil) piridin-3-il) fenol hidrohlorid
[0252]
[0253] Korak 1 : 4-(terc-Butil)-2-(5-hlor-6-(trifluorometil) piridin-3-il) fenol je pripremljen kao bela čvrsta supstanca koristeći istu proceduru kao što je opisano u Primeru 41, Korak 1, zamenjujući 5- bromo-2,3-dihloropiridin sa 5-brom-3-hloro2-(trifluorometil) piridina.
[0254] Korak 2: 4-(terc-Butil)-2-((terc-butilamino) metil)-6-(5-hlor-6-(trifluorometil) piridin-3-il) fenol hidrohlorid je pripremljen kao bela čvrsta supstanca korišćenjem istog postupka koji je opisan u Primeru 25, Korak 3, zamenom 4-(terc-butil)-2-(5-metilpiridin-2-il) fenola sa 4-(terc-butil)-2-(5-hlor-6- (trifluorometil) piridin-3-il) fenolom.
MPT. 230-233 ° C;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.6 (br s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.4 (s , 1H), 4.1 (br s, 2H), 1.4 (s, 9H), i 1.2 (s, 9H).
Primer 45: 4-(terc-butil)-2-((terc-butil(metil)amino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) fenol hidrohlorid
[0255]
[0256] Trifluorosirćetna kiselina (2 mL) je dodata u rastvor 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino) metil)-6- (6-(trifluorometil)piridin-3-il) fenola [Primer 1, slobodna baza ] (500 mg, 1.32 mmol) u dihlorometanu (6 mL) i smeša je mešana na 25 °C tokom jednog sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u toluenu i ponovo koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući trifluoroacetatnu so (652 mg, prinos 100%). Trifluoroacetatna so je rastvorena u rastvoru metanola (7 mL) i dihlorometana (0.7 mL). Rastvor je ohlađen do 0 °C i dodat je 2 M rastvor diazometana u etru (2 mL, 4 mmol) u kapima. Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature tokom 16 h i reakcija je ugašena dodavanjem sirćetne kiseline (1 mL). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen korišćenjem dva kruga fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 100% etil acetata u heksanima izdvajajnjem manje polarne od dve glavne TLC mrlje. Ostatak je rastvoren u višku IN rastvora hlorovodonične kiseline u etanolu, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i čvrsta materija je smrvljena sa etrom dajući 4-(terc-butil)-2-((terc-butil (metil)amino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidrohlorid (140 mg, prinos 34%) kao beličasta čvrsta supstanca. HPLC/MS Rt = 3.99 min, m/z 395.2 (M+H<+>);<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.27 (br s, 1H), 8.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.2 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 2.58 (br s, 3H), 1.48 (s, 9H) i 1.32 (s, 9H).
Primer 46: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)fenol hidro hlorid
[0257]
[0258] Korak 1: 5-(terc-butil)-2-hidroksi-3-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il) benzaldehid
[0259] U azotom degasiranu smešu 3-brom-5-(terc-butil)-2-hidroksibenzaldehida [CAS # 119646-68-3] (1.00 g, 3.89 mmol), bis (pinakolato) diborona (1.98 g, 7.80 mmol), i kalijum acetata (1.15 g, 11.7 mmol) u dioksanu (50 mL) pod azotom je dodat [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II) kompleks sa dihlorometanom (285 mg, 0.39 mmol) i reakciona smeša zagrevana na 85 °C 16 sati. Reakcija je ostavljena da se ohladi na 25 °C za koje vreme je dodat 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (9.7 mL, 19.5 mmol) i 2-hloro-4-trifluorometilpirimidin (1.42 g, 7.78 mmol) i rastvor je degasiran azotom. Druga porcija [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II) kompleksa sa dihlorometanom (285 mg, 0. 39 mmol) je dodata i smeša je zagrevana na 85 °C u atmosferi azota tokom 6 sati. Ohlađena reakciona smeša je zatim raspodeljena između etil acetata (100 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (100 mL). Organska faza je izdvojena, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 70% etil acetata u heksanima da se dobije 5-(terc-butil)-2-hidroksi-3-(4- (trifluorometil) pirimidin-2-il) benzaldehid (350 mg, prinos 28%) u obliku čvrste krem supstance.
HPLC/MS Rt = 7.68 min, m/z 325.1 (M+H<+>).
[0260] Korak 2: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino) metil)-6-(4-(trifluorometil) pirimidin-2-il) fenol hidrohlorid
[0261] U rastvor 5-(terc-butil)-2-hidroksi-3-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)benzaldehida (324 mg, 1.00 mmol) i terc-butilamina (0.21 mL, 2.00 mmol) u metanolu (10 mL) je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (254 mg, 1.20 mmol). Rastvor je mešan na 25 °C tokom jednog časa I za to vreme je dodata druga porcija natrijum triacetoksiborohidrida (254 mg, 1.20 mmol). Posle jednog sata dodata je treća porcija natrijum triacetoksiborohidrida (254 mg, 1.20 mmol) i smeša je mešana jedan sat. Rastvor je doveden do pH 1 dodavanjem IN rastvora hlorovodonične kiseline i zatim podeljen između etil acetata (25 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (25 mL). Organska faza je izdvojena, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena upotrebom fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 100:0 do 0:100 v/v 100% dihlorometana u rastvoru od 10% metanola, 1% amonijum hidroksida, 89 % dihlorometana. Ovaj proizvod je dalje prečišćavan korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 100% acetona u heksanu. Ostatak je rastvoren u višku IN rastvora hlorovodonične kiseline u etanolu, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i čvrsti ostatak je triturisan etrom da se dobije 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)fenol hidrohlorid (156 mg, prinos 38%) kao beličasta čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 4.70 min, m/z 382.3 (M+H<+>);<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.02 (s, 1H), 9.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), i 1.34 (s, 9H); Analiza izračunata za C20H26F3N3O.HCl: C 57.48, H 6.51, N 10.06; nađeno: C 57.40, H 6.67, N 9.85.
Primer 47: 4-(terc-butil)-2-((dietilamino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidrohlorid
[0262]
[0263] Korak 1: 5-(terc-butil)-2-hidroksi-3- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) benzaldehid
[0264] Smeša 3-bromo-5- (terc-butil)-2-hidroksibenzaldehida (Intermedijer 8) (1.0 g, 3.89 mmol), 2- (trifluorometil)piridin-5-boronske kiseline [kupljen od Frontier Scientific] (817 mg, 4.28 mmol) i kalijum karbonata (1.34 g, 9.72 mmol) u DME (15 mL) i vodi (5 mL) je produvavana azotom 20 minuta. Tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (224.7 mg, 0.194 mmol) je dodat i smeša je zagrejana na 80 °C u zatvorenom vijalu tokom 24 sata. Ohlađena reakciona smeša je zatim raspodeljena između etilacetata (80 mL) i 1M hlorovodonične kiseline (80 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (80 mL) i zasićenim slanim rastvorom (80 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 10% etil acetata u heksanima da se dobije 5-(terc-butil)-2-hidroksi-3-(6-(trifluorometil) piridin-3-il) benzaidehid (0.6904 g, prinos 55%) kao žuta čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 7.54 min, m/z 324.1 (M+H<+>).
[0265] Korak 2: 4-(terc-butil)-2-((dietilamino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidro- hlorid
[0266] Natrijum triacetoksiborohidrid (0.678 g, 3.20 mmol ) je dodat u rastvor 5-(terc-butil)-2-hidroksi-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzaldehida (0.69 g, 2.13 mmol), dietilamina (0.44 mL, 4.27 mmol) i sirćetne kiseline (0.12 mL, 2.13 mmol) u dihloroetanu (10 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 15 1⁄2 sati. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (10 mL) i podeljena između etil acetata (80 mL) i zasićenog vodenog rastvora rastvora natrijum bikarbonata (80 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (80 mL) i zasićenim slanim rastvorom (80 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 30% etil acetata u heksanima da bi se dobio proizvod u obliku žutog sirupa koji delimično kristališe (0.261 g). Proizvod je rastvoren u apsolutnom etanolu (20 mL), dodata je 1.25 M hlorovodonična kiselina u etanolu (2.2 mL, 2.74 mmol), smeša je stajala 20 minuta i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dajući belu čvrstu supstancu. Dietil etar (20 mL) i čist etanol (2 mL) su dodati i dobijena suspenzija je energično mešana preko noći, a zatim je filtrirana da bi se dobio 4-(terc-butil)2-((dietilamino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidrohlorid (0.246 g, prinos 28%) kao bela čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 4.13 min, m/z 381.2 (M+H<+>); Analiza izračunata za C21H27F3N2O HCl: C 60.50, H 6.77, N 6.72, Cl 8.50; nađeno: C 60.46, H 6.68, N 6.71, Cl 8.54.
Primer 48: 4-(terc-butil)-2-((izopropilamino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidro-hlorid
[0267]
[0268] Izopropilamin (0.20 mL, 2.32 mmol) je dodat u rastvor 5-(terc-butil)-2-hidroksi-3-(6- (trifluorometil) piridin-3-il) benzaldehida (iz Primera 47 Korak 1) (0.30 g, 0. 93 mmol) u metanolu (7 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 3.25 sati. Zatim je dodat natrijum borohidrid (52.7 mg, 1.39 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 70 minuta. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (15 mL) i smeša je podeljena između etil acetata (50 mL) i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (40 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (50 mL) i zasićenim slanim rastvorom (50 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovna pod sniženim pritiskom da bi se dobio bezbojni sirup koji delimično kristališe. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 40% etil acetata u heksanima da bi se dobio proizvod u obliku bele čvrste supstance (0.352 g). Proizvod je rastvoren u apsolutnom etanolu (30 mL), dodata je 1.25 M hlorovodonična kiselina u etanolu (2.97 ml, 3.71 mmol), smeša je stajala 20 minuta i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, dajući belu čvrstu supstancu. Dodati su etil etar (25 mL) i apsolutni etanol (7.5 mL) i dobijena suspenzija je snažno mešana preko noći, a zatim filtrirana da se dobije 4-(terc-butil)-2-((izopropilamino)metil)-6-(6-(trifluorometil) piridin-3-il)fenol hidrohlorid (0.267 g, prinos 72%) kao bela čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 3.66 min, m/z 367.3 (M+H<+>); Analiza izračunata za C20H25F3N2O HCl: C 59.62, H 6.50, N 6.95, Cl 8.80; nađeno: C 58.71, H 6.88, N 6.86, Cl 8.71.
Primer 49: 4-(terc-butil)-2-(morfolinometil)-6-(6-(trifluorometil) piridin-3-il)fenol hidrohlorid
[0269]
[0270] Morfolin (0.16 mL, 1.86 mmol) je dodat u rastvor 5-(terc-butil)-2-hidroksi-3-(6-(trifluorometil) piridin-3-il) benzaldehida (iz Primera 47 Korak 1) (300 g, 0,93 mmol ) u dihloroetanu (5 mL) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 15 minuta. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (295 mg, 1.39 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 dana. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (5 mL) i smeša je podeljena između etil acetata (40 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (40 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (40 mL) i zasićenim slanim rastvorom (40 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom, dajući žutu čvrstu supstancu. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 30% etil acetata u heksanima da bi se dobio proizvod u obliku bele čvrste supstance (0.323 g). Proizvod je rastvoren u apsolutnom etanolu (30 mL), dodata je 1.25 M hlorovodonična kiselina u etanolu (2.62 ml, 3.28 mmol), smeša je stajala 20 minuta i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dajući belu čvrstu supstancu. Dodati su etil etar (35 mL) i apsolutni etanol (5 ml) i dobijena suspenzija je snažno mešana preko noći i zatim filtrirana da se dobije 4-(terc-butil)-2-(morfolinometil)-6-(6-(trifluorometil) piridin 3-il) fenol hidrohlorid (0.300 g, prinos 75%) kao bela čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 4.57 min, m/z 395.4 (M+H<+>); Analiza izračunata za C21H25F3N2O2HCl: C 58.54, H 6.08, N 6.50, Cl 8.23; nađeno: C 58.68, H 6.14, N 6.43, Cl 8.38.
Primer 50: 4-(terc-butil)-2-((4-metilpiperazin-1-il) metil)-6-(6-(trifluorometil) piridin-3-il) fenol dihidrohlorid
[0271]
[0272] Natrijum triacetoksiborohidrid (0.30 g, 1.4 mmol) je dodat u rastvor 5-(terc-butil)-2-hidroksi-3- (6-(trifluorometil)piridin-3-il) benzaldehida (0.35 g, 1.1 mmol) i 1-metil piperazina (0.14 mL, 1.3 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom tokom 16 h. Reakcija je podeljena između etil acetata (25 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (25 mL). Organska faza je osušena sa natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 100% etil acetata u heksanima dajući žutu sirup koji je rastvoren u 1.25 M hlorovodonične kiseline u etanolu (10 mL, 12.5 mmol). Smeša je stajala 20 minuta i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije bela čvrsta supstanca koja je triturisana sa dietil etrom (10 mL) i čvrsta supstanca je proceđena da se dobije 4-(terc-butil)-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-(6-(trifluorometil) piridin-3-il) fenol dihidrohlorid (0.26 g, prinos 53%) kao bela čvrsta supstanca. HPLC/MS Rt = 5.16 min, m/z 408.3 (M+H<+>);<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.59 (bs, 2H), 3.95-3.55 (m, 8H), 3.03 (s, 3H) i 1.37 (s , 9H).
Primer 51: 4-(terc-butil)-2-(piperidin-1-ilmetil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidrohlorid
[0273]
[0274] Natrijum triacetoksiborohidrid (0.30 g, 1.4 mmol) je dodat u rastvor 5-(terc-butil)-2-hidroksi-3- (6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzaldehida (0.35 g, 1.1 mmol) i piperidina (0.13 mL, 1.3 mmol ) u tetrahidrofuranu (10 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom tokom 16 h. Dodatni piperidin (013 mL, 1.3 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (0.30 g, 1.4 mmol)su dodati i reakcija je mešana pod azotom tokom 4 sata. Reakcija je podeljena između etil acetata (25 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (25 mL). Organska faza je osušena sa natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 100% etil acetata u heksanima dajući žuti sirup koji se rastvori u 1.25 M hlorovodonične kiseline u etanolu (10 mL, 12.5 mmol). Smeša je stajao 20 minuta i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je triturisana sa dietil etrom (10 ml) i čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobio 4-(terc-butil)-2-(piperidin-1-ilmetil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidrohlorid (0.29 g, prinos 62%) kao bela čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 5.00 min, m/z 393.2 (M+H<+>); Analiza izračunata za C22H27F3N2O HCl: C 61.61, H 6.58, N 6.53, Cl 8.27; nađeno: C 61.66, H 6.27, N 6.51, Cl 8.41.
Primer 52: 4-(terc-butil)-2-(pirolidin-1-ilmetil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidrohlorid
[0275]
[0276] Natrijum triacetoksiborohidrid (0.30 g, 1.4 mmol) je dodat u rastvor 5-(terc-butil)-2-hidroksi-3- (6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzaldehida (0.35 g, 1.1 mmol) i pirolidina (0,11 mL, 1,3 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom tokom 16 h. Dodatni pirolidin (011 mL, 1.3 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (0.30 g, 1.4 mmol)su dodati i reakcija je mešana pod azotom tokom 6 sati. Reakcija je podeljena između etil acetata (25 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (25 mL). Organska faza je osušena sa natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 100% etil acetata u heksanima dajući žuti sirup koji je rastvoren u 1.25 M hlorovodonične kiseline u etanolu (10 mL, 12.5 mmol). Smeša je stajala 20 minuta i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije bela čvrsta supstanca koja je triturisana sa dietil etrom (10 mL) i čvrsta supstanca je proceđena da se dobije 4-(terc-butil)-2-(pirolidin-1-ilmetil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidrohlorid (0.18 g, prinos 42%) kao bela čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 4.67 min, m/z 379.1 (M+H<+>); Analiza izračunata za C21H25F3N2O HCl: C 60.79, H 6.32, N 6.75, Cl 8.55; nađeno: C 60.77, H 5.94, N 6.61, Cl 8.71.
Primer 53: 1-(4-(5-(terc-butil)-2-hidroksi-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzil)piperazin-1-il) etanon hidrohlorid
[0277]
[0278] Natrijum triacetoksiborohidrid (0.41 g, 2.0 mmol) je dodat u rastvor 5-(terc-butil)-2-hidroksi-3- (6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzaldehid (0.35 g, 1.1 mmol) i 1-acetilpiperazina (0.24 mL, 1.8 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom tokom 16 h. Reakciona smeša je raspodeljena između etilacetata (25 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (25 mL). Organska faza je osušena sa natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silika gelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 100% etil acetata u heksanima da bi se dobilo bezbojno ulje koje je rastvoreno u 1.25 M hlorovodonične kiseline u etanolu (10 mL, 12.5 mmol). Smeša je stajala 20 minuta i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije bela čvrsta supstanca koja je triturisana sa dietil etrom (10 mL) i čvrsta supstanca je proceđena da se dobije 1-(4-(5-(terc-butil)-2-hidroksi-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzil)piperazin-1-il)etanon hidrohlorid (0.32 g, prinos 61%) kao bela čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 4.51 min, m/z 436.2 (M+H<+>);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (bs, 1H), 8.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.24-8.20 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 7,5, 3,0, 1H ), 7,67 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.43 (bs, 2H), 4.11-2.80 (m, 8H), 2.05 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
Primer 54: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)fenol hidrohlorid
[0279]
Korak 1: 2-(5-(terc-Butil)-2-(metoksimetoksi)fenil)-5-(trifluorometil) pirimidin
[0280] Praćenjem postupka Ronald, R. C. et al (J. Org. Chem., 1980, 40, 2224-2229), 1.7 molarni rastvor terc-butil litijuma u pentanu (6.70 mL, 11.3 mmol) je dodat u rastvor 1-(terc-butil)-4- (metoksimetoksi) benzena (2.00 g, 10.3 mmol, Kovacs, MS et al J. Chem. Soc. Dalton, 2001, 3015-3024) u pentanu (40 mL) u atmosferi azota na 0 °C. Čvrsta supstanca je istaložena a pentan je isparavan u stalnoj struji azota. U taj preostali čvrsti ostatak je dodat tetrahidrofuran (50 ml) i rastvor je ohlađen na -78 °C. Trimetil borat (1.70 mL, 15.5 mmol) je polako dodat i rastvor je mešan na -78 °C pod azotom tokom 30 minuta. Hromatografija na tankom sloju je pokazala potrošnju polaznog materijala i voda (10 mL) je dodata i rastvor je podeljen između etil acetata i 1 N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Organska faza je odvojena i osušena sa natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom, dajući 2.70 g sirove (5-(terc-butil)2-(metoksimetoksi)fenil)boronske kiseline koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja.
[0281] U rastvor 2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidina (0.300 g, 1.64 mmol) u dimetoksietanu (9 mL) dodat je 2 M vodeni rastvor natrijum karbonata (3.7 ml, 7.4 mmol) i (5-(terc-butil)-2-(metoksimetoksi) fenil)boronske kiseline (0.500 g, 2.14 mmol). Rastvor je degasiran sa azotom tokom pet minuta, dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (95 mg, 0.082 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 80 °C u zatvorenom vijalu tokom 16 sati. Ohlađena reakciona smeša je raspodeljena između etilacetata (25 mL) i 1 M vodenog rastvora natrijum hidroksida (25 mL), organska faza je odvojena, osušena (Na2SO4), profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući žuti sirup. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 100% etil acetata u heksanima da se dobije 2-(5-(terc-butil)-2-(metoksimetoksi)fenil)-5-(trifluorometil)pirimidin (0.25 g, prinos 44%) kao bezbojno ulje.
HPLC/MS Rt = 7.12 min, m/z 341.1 (M+H<+>).
Korak 2: 4-(terc-butil)-2-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) fenol
[0282] U rastvor 2-(5-(terc-butil)-2-(metoksimetoksi)fenil)-5-(trifluorometil) pirimidina (0.23 g, 0.68 mmol) u metanolu (10 mL) je dodata katalitička količina para-toluensulfonske kiseline (10 mg) i reakciona smeša je mešana na 40 °C otvorena na vazduhu 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 4-(terc)-2-(5-metilpiridin-2-il)fenol (0.20 g, prinos 100%) kao bezbojno ulje.
HPLC/MS Rt = 7.95 min, m/z 297.1 (M+H<+>).
Korak 3: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)fenol hidro-hlorid
[0283] Smeša paraformaldehida (102 mg, 3.4 mmol) i terc-butilamin (0.36 mL, 3.4 mmol) u izopropanolu (2 ml) je lagano refluksovana pod azotom tokom 1 časa. Dodat je rastvor 4-(terc-butil)-2-(5-metilpiridin-2-il)fenola (0.20 g, 0.68 mmol) u izopropanolu (5 mL) i reakciona smeša je refluksovana 16 sati. Dodatni deo paraformaldehida (102 mg, 3.4 mmol) i tercbutilamina (0.36 ml, 3.4 mmol) je dodat i reakciona smeša je reluksovana dodatnih 16 sati. Ohlađena reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 100% etil acetata u heksanima da se dobije 3,6-di-terc-butil-8-(5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin koji je rastvoren u apsolutnom etanolu (3 mL), dodat je 1.0 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline rastvor (1 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 100% rastvor (1% amonijakom, 10% metanola i 89% dihlorometan) u dihlormetanu kako bi se dobilo bezbojno ulje. Proizvod je rastvoren u rastvoru hlorovodonika etanola (1.25 M, 4.0 mL, 5.0 mmol), smeša stajala 20 minuta i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući kremaste krute. Ova supstanca je triturisana sa dietil etrom (3 x 10 ml) i čvrsta masa je filtrirana da se dobije 4-(terc-butil)2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)fenol hidro hlorid (157 mg, prinos 55%) kao bela čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 4.81 min, m/z 382.3 (M+H<+>); Analiza izračunata za C20H26F3N3O HCl: C 57.48, H 6.51, N 10.06, Cl 8.48; nađeno: C 57.62, H 6.29, N 10.08, Cl 8.50.
Primer 55: 3-((terc-butilamino)metil)-4'-(metilsulfonil)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]4-ol hidrohlorid
[0284]
Korak 1: 4-hidroksi-4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-karbaldehid
[0285] Smeša 5-bromosalicilaldehida (1.005 g, 5.0 mmol), 4-(metilsulfonil) fenilboronske kiseline [nabavljena od Frontier Scientific] (1.00 g, 5.00 mmol) i kalijum karbonata (1.727 g, 12.5 mmol) u dimetoksietanu (15 mL) i vodi (5 mL) je produvavana azotom 20 minuta. Zatim je dodat tetrakis (trifenilfosfin)paladijum (0) (288.9 mg, 0.25 mmol) i smeša je zagrevana 21 sat na 80 °C u zatvorenom vijalu. Ohlađena reakciona smeša je zatim podeljena između etilacetata (80 mL) i 1M hlorovodonične kiseline (80 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (80 mL) i zasićenim slanim rastvorom (80 mL), osušena sa (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući braon sirup. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 10 do 100% etil acetata u heksanima da se dobije proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.9 g). Proizvod je zatim triturisan dietiletrom (50 mL) da se dobije 4-hidroksi-4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-karbaldehid (0.707 g, prinos 51%) u obliku krem čvrste supstance.
HPLC/MS Rt = 4.05 min, m/z 277.1 (M+H<+>).
Korak 2: 5-Bromo-4-hidroksi-4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-karbaldehid
[0286] U smešu 4-hidroksi-4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-karbaldehida (0.6544 g, 2.37 mmol) i natrijum acetata (291.4 mg, 3.55 mmol) u sirćetnoj kiselini (4 mL) i dihlorometanu (8 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom je dodat brom (0.12 mL, 2.37 mmol) u kapima. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i azeotropirana sa toluenom (25 mL) da se ukloni zaostala sirćetna kiselina. Ostatak je raspodeljen između dihlorometana (100 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum tiosulfata (80 mL). Organska faza je odvojena, isprana sa zasićenim slanim rastvorom (80 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom, dajući žutu čvrstu supstancu. Proizvod je zatim triturisan sa etil acetatom (15 mL), a zatim sa 10:1 v/v etil acetat:metanol (11 mL) da se dobije 5-brom-4-hidroksi-4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-karbaldehid (0.567 g, prinos 67%) kao žuta čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 5.11 min, m/z 355.0 i 357.0 (M+H<+>).
Korak3: 4-Hidroksi-4'-(metilsulfonil)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-karbaldehid
[0287] Smeša 5-bromo-4-hidroksi-4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-karbaldehida (0.56 g, 1.58 mmol), 2-(trifluorometil)piridin-5-boronske kiseline (331 mg, 1.73 mmol) i kalijum karbonata (545 mg, 3.94 mmol) u dimetoksietanu (15 mL) i vodi (5 mL) je produvavana azotom tokom 20 minuta. Tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (91 mg, 0.079 mmol) je zatim dodat i smeša je zagrevana na 80 °C u zatvorenom vijalu tokom 16 sati. Ohlađena reakciona smeša je zatim raspodeljena između etilacetata (80 mL) i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (80 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (50 mL) i zasićenim slanim rastvorom (50 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silika gelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 50% etil acetata u heksanima da se dobije 4-hidroksi-4'-(metilsulfonil)5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-3-karbaldehid (149.9 mg, prinos 23%) kao bela čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 6.01 min, m/z 422.0 (M+H<+>).
Korak 4: 3-((terc-butilamino)metil)-4'-(metilsulfonil)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ol hidrohlorid
[0288] terc-Butilamin (0.072 mL, 0.69 mmol) je dodat u suspenziju 4-hidroksi-4'-(metilsulfonil)-5-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'bifenil]-3-karbaldehida (144,5 mg, 0,34 mmol) u metanolu (8 mL) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2.25 časova. Natrijum borohidrid (19.5 mg, 0.51 mmol) je zatim dodat i reakciona smeša je mešana još 2.5 sata. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (10 ml) i smeša raspodeljena između etil acetata (60 mL) i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (60 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (60 mL) i zasićenim slanim rastvorom (60 mL), osušena (MgSO4), filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 80% etil acetata u heksanima da bi se dobio proizvod u obliku bezbojnog sirupa (0,146 g). Proizvod je rastvoren u apsolutnom etanolu (20 mL), 1.25 M hlorovodonična kiselina u etanolu (0.98 ml, 1.22 mmol), smeša je stajala 20 minuta i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući žuti sirup. Dodati su dietil etar (20 mL) i apsolutni etanol (4 mL), dobijena suspenzija je snažno mešana preko noći, a zatim filtrirana da se dobije 3-((terc-butilamino)metil)-4'-(metilsulfonil)-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-olhidrohlorid (85.5 mg, 48% prinos) kao bela čvrsta supstanca. HPLC/MS Rt = 3.00 min, m/z 479.4 (M+H<+>).
Primer 56: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridazin-3-il)fenol hidro-hlorid
[0289]
Korak 1: 3-(5-(terc-butil)-2-((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)-6-(trifluorometil) piridazin
[0290] Smeša 3-hloro-6-trifluorometilpiridazina [kupljena od Combi-Blocks] (250 mg, 1.37 mmol), (5- (terc-butil)-2-((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)boronske kiseline [Intermedijer 7] (463.8 mg, 1.64 mmol) i kalijum karbonata (284.5 mg, 2.06 mmol) u dimetoksietanu (7.5 mL) i vodi (2.5 mL) je produvavana azotom tokom 20 minuta. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (79.1 mg, 0.068 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana do 80 °C u zatvorenom vijalu tokom 22 sata. Ohlađena reakciona smeša je raspodeljena između etilacetata (50 mL) i 10% vodenog rastvora natrijum karbonata (50 mL), organska faza je izdvojena, isprana sa vodom (50 mL) i zasićenim slanim rastvorom (50 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući braon sirup. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 30% etil acetata u heksanima da se dobije 3-(5-(terc-butil)-2-((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)-6-(trifluorometil) piridazin (0.462 g, prinos 88%) kao bezbojni sirup. HPLC/MS Rt = 6.90 min, m/z 385.4 (M+H<+>).
Korak 2: 4-(terc-butil)-2-(6-(trifluorometil)piridazin-3-il)fenol
[0291] Rastvor 3-(5-(terc-butil)-2-((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)-6-(trifluorometil) piridazina (0.452 g, 1.18 mmol) u metanolu (50 mL) i 1.0 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (25 mL) je mešan na 60 °C tokom 5 sati. Ohlađena reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da se ukloni metanol. Dobijena vodena suspenzija je podeljena između etil acetata (80 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (80 mL), organska faza je izdvojena, isprana sa vodom (80 mL) i zasićenim slanim rastvorom (80 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući krem čvrstu supstancu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 20% etil acetata u heksanima da se dobije 4-(terc-butil)-2- (6-(trifluorometil)piridazin3-il) fenol (0.282 g, prinos 81%) u obliku krem čvrste supstance.
HPLC/MS Rt = 7.18 min, m/z 297.2 (M+H<+>).
Korak 3: 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridazin-3-il)fenol hidro-hlorid
[0292] Smeša paraformaldehida (137.8 mg, 4.59 mmol) i terc-butilamina (0.48 mL, 4.59 mmol) u izopropanolu (5 mL) je pažljivo refluksovana pod azotom tokom 1 časa. Dodat je rastvor 4-(terc-butil)-2-(6-(trifluorometil)piridazin-3-il)fenola (272 mg, 0.918 mmol) u izopropanolu (10 mL) i reakciona smeša je refluksovana 5 dana. Reakciona smeša je ohlađena do 4 °C tokom 1 sata, a nastala suspenzija profiltrirana, isiranjem čvrstog proizvoda sa ledeno hladnim izopropanolom da se dobije bela čvrsta supstanca (239.8 mg). Sirovi 3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin (239.8 mg) je rastvoren u metanolu (90 mL), dodat je 1.0 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (60 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 7 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio metanol, dobijena vodena suspenzija raspodeljena između etilacetata (80 mL) i zasićenog rastvora vodenog rastvora natrijumbikarbonata (80 mL). Organska faza je odvojena, isprana sa polu zasićenim slanim rastvorom (80 mL) i zasićenim slanim rastvorom (80 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući krem čvrstu supstancu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu i gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 6% metanola (koji sadrži 1% vodeni amonijum hidroksid) u dihlormetanu da se dobije proizvod kao krem čvrsta supstanca (244.9 mg). Proizvod je rastvoren u apsolutnom etanolu (40 mL), dodata je 1.25 M hlorovodonična kiselina u etanolu (2.05 ml, 2.57 mmol), smeša je stajala 20 minuta, a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući žuti sirup. Dietil etar (15 mL) i apsolutni etanol (1 mL) su dodati i dobijena suspenzija je mešana energično preko noći, a zatim filtrirana da se dobije 4-(terc-butil)2-((terc-butilamino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridazin-3-il)fenol hidrohlorid (216.8 mg, prinos 57%) u obliku krem čvrste supstance.
HPLC/MS Rt = 4.57 min, m/z 382.4 (M+H<+>); Analiza izračunata za C20H26F3N3O HCl: C 57.48, H 6.51, N 1006, Cl 8.48; nađeno: C 57. 54, H 6,59, N 10.05, Cl 8.57.
Primer 57: 4-(terc-butil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-6-(((3,3,3-trif)amino)metil) fenol hidro-hlorid
[0293]
[0294 ] N,N-diizopropiletilamin (0.364 mL, 2.09 mmol) je dodat u smešu 3,3,3-trifluoro-n-propilamin hidrohlorida (312.2 mg, 2.09 mmol) i 5-(terc-butil)-2-hidroksi-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) benzaldehida (iz Primera 47 Korak 1) (270 mg, 0.835 mmol) u metanolu (5 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom tokom 4.5 sata. Natrijum borohidrid (63.2 mg, 1.67 mmol) je zatim dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.75 sati. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (4 mL) i smeša je podeljena između etil acetata (40 mL) i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (40 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (40 mL) i zasićenim slanim rastvorom (40 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 25% etil acetata u heksanima da se dobije proizvod u obliku bele čvrste materije (287.8 mg, prinos 82%). Proizvod je rastvoren u apsolutnom etanolu (30 mL), dodata je 1.25 M hlorovodonična kiselina u etanolu (2.2 mL, 2.74 mmol), smeša je odležala 20 minuta, a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući žuti sirup. Dietil etar (10 mL) i heksani (10 mL) su dodati i dobijena suspenzija je snažno mešana preko noći, a zatim filtrirana da se dobije 4-(terc-butil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-6-(((3,3,3-trifluoropropil)amino)metil)fenol hidrohlorid (275.8 mg, prinos 72%) kao bela čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 5.09 min, m/z 421.3 (M+H<+>); Analiza izračunata za C20H22F6N2O HCl: C 52.58, H 5.07, N 6.13, Cl 7.76; nađeno: C 52.55, H 4.84, N 6.08, Cl 7.89.
Primer 58: 4-(terc-butil)-2-((terc-butil(cikloheksilmetil)amino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) fenol hidrohlorid
[0295]
[0296] U rastvor 3,6-di-terc-butil-8-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3] oksazin (Primer 75) (250 mg, 0.63 mmol) u THF (10 mL) pod argonom u kapima je dodavan 2.0 M rastvor cikloheksilmagnezijum hlorida u dietil etru (0.41 mL, 0.82 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova, a zatim raspodelljena između etilacetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je odvojena, osušena (Na2SO4), filtrirana, a sirovi proizvod prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 100% etil acetata u heksanima. Proizvod je rastvoren u 1.25 M rastvoru hlorovodonične kiseline u etanolu (5 mL, 6.3 mmol), smeša je mešana 30 minuta, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i proizvod je triturisan sa heksanom da se dobije 4-(terc-butil)-2-((tercbutil(cikloheksilmetil)amino)metil)-6-(6- (trifluoro-metil)piridin-3-il)fenol hidrohlorid (162 mg, prinos 50%) u vidu belog praha.
HPLC/MS Rt = 7.2 min, m/z 477.5 (M+H<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (bs, 1H), 8.97 (bs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.44 (bs, 1H), 4.51- 4.36 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.58-1.22 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), i 0.94-0.46 (m, 6H).
Primer 59: 4-(terc-butil)-2-(((5-(dietilamino)pentan-2-il)amino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) fenol dihidrohlorid
[0297 ]
[0298] 4-Amino-1-dietilaminopentan (0.45 mL, 2.32 mmol) je dodat u rastvor 5-(terc-butil)-2-hidroksi3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzaldehida (iz Primera 47 Korak 1) (0.5 g, 1.55 mmol) u metanolu (5 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 7.75 sati. Zatim je dodat natrijum borohidrid (234 mg, 6.19 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 sati. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (5 mL), smeša je snažno mešana 10 minuta i zatim je podeljena između etil acetata (60 mL) i zasićenog vodenogm rastvora amonijum hlorida (60 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (60 mL) i zasićenim slanim rastvorom (60 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovna pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 10% metanola (koji sadrži 1% vodeni rastvor amonijum hidroksida) u dihlormetanu dajući proizvod u obliku žutog sirupa (0.662 g, prinos 92%). Proizvod je rastvoren u apsolutnom etanolu (30 mL), Dodata je 1.25 M hlorovodonična kiselina u etanolu (6.82 mL, 8.53 mmol), smeša je odležala 20 minuta i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dajući žuti sirup koji delimično kristališe. Proizvod je rastvoren u etanolu (8 mL), polako je dodat dietil etar (40 mL) i dobijena suspenzija je energično mešana preko noći, a zatim je filtrirana da se dobije 4-(terc-butil)2- (((5-(dietilamino)pentan-2il)amino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol dihidrohlorid (0.722 g, prinos 87%) kao bela čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 1.81 min, m/z 466.5 (M+H<+>); Analiza izračunata za C26H38F3N3O 2HCl: C 57.99, H 7.49, N 7.80, Cl 13.17; nađeno: C 58.02, H 7.64, N 7.68, Cl 13.13.
Primer 60: 4-(terc-Butil)-2-(((3-(terc-butilamino)propil)amino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol dihidrohlorid
[0299]
[0300] 4-(terc-Butil)-2-(((3-(terc-butilamino)propil)amino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) fenol dihidrohlorid je pripremljen kao bela čvrsta supstanca prema proceduri opisanoj u Primeru 59, zamenom 4-amino1-dietilaminopentana sa 3-terc-butilaminopropilaminom.
HPLC/MS Rt = 1.53 min, m/z 438.5 (M+H<+>); Analiza izračunata za C24H34F3N3O 2HCl: C 56.47, H 7.11, N 8.23, Cl 13.89; nađeno: C 56.08, H 7.14, N 8.05, Cl 14.03.
[0301]
[0302] 4-(terc-Butil)-2-(((3-(dietilamino)propil)amino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol dihidrohlorid je pripremljen kako bela čvrsta supstanca pomoću procedure opisane u Primeru 59, zamenom 4-amino1-dietilaminopentana sa N,N-dietil-1,3-diaminopropanom.
HPLC/MS Rt = 2.56 min, m/z 438.5 (M+H<+>); Analiza izračunata za C24H34F3N3O 2HCl: C 56.47, H 7.11, N 8.23, Cl 13.89; nađeno: C 56.46, H 6.99, N 8.21, Cl 14,01.
Primer 62: 2-(((3-Amino-propil)amino)metil)-4-(terc-butil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol dihidrohlorid
[0303]
Korak 1: terc-Butil(3-((5-(terc-butil)-2-hidroksi-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzil)amino) propil)karbamat
[0304] terc-Butil N-(3-aminopropil)karbamat (0.404 g, 2. 32 mmol) je dodat u rastvor 5-(terc-butil)-2-hidroksi3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzaldehida (iz Primera 47 Korak 1) (0.5 g, 1.55 mmol) u metanolu (5 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom tokom 4 sata. Zatim je dodat natrijum borohidrid (234 mg, 6.19 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2.5 sata. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (5 mL), smeša je energično mešana tokom 10 minuta, a zatim je podeljena između etil acetata (80 mL) i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (80 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (80 mL) i zasićenim slanim rastvorom (80 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 6% metanola (koji sadrži 1% vodeni rastvor amonijum hidroksida) u dihlormetanu da se dobije terc-butil(3-((5-(terc-butil)-2-hidroksi-3-(6-(trifluorometil) piridin-3-il) benzil)amino)propil)karbamat (0.755 g, prinos 100%) kao žuti sirup.
HPLC/MS Rt = 5.08 min, m/z 482.5 (M+H<+>).
Korak 2: 2-(((3-Amino-propil)amino)metil)-4-(terc-butil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol dihidrohlorid
[0305] 4.0 M Hlorovodonična kiselina u dioksanu (1.96 mL, 7.84 mmol) je dodata u rastvor terc-butil (3-((5-(terc-butil)2-hidroksi-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzil)amino)propil)karbamata (0.755 g, 1.57 mmol) u dioksanu (30 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom tokom 2 časa, a zatim 1 sat na 60 °C. Ohlađena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući žuti sirup. Sirovi proizvod je rastvoren u etil acetatu (80 mL), opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (80 mL), vodom (80 mL) i zasićenim slanim rastvorom (80 mL), osušen (MgSO4), profiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije braon sirup. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 10% metanola (koji sadrži 1% vodeni rastvor amonijum hidroksida) u dihlormetanu dajući proizvod u obliku žutog sirupa (0.46 g, prinos 77%). Proizvod je rastvoren u apsolutnom etanolu (25 mL), dodata je 1.25 M hlorovodonična kiselina u etanolu (5.8 mL, 7.24 mmol), smeša je odležala 20 minuta, a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući žuti sirup. Proizvod je rastvoren u etanolu (2 mL), polako je dodat dietil etar (40 mL) i dobijena suspenzija je energično mešana preko noći, a zatim filtrirana da se dobije 2-(((3-aminopropil)amino)metil)-4-(terc-butil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol dihlor-hidrat (0.436 g, prinos 62%) kao bela čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 0.98 min, m/z 382.4 (M+H<+>); Analiza izračunata za C20H26F3N3O 2HCl: C 52.87, H 6.21, N 9.25, Cl 15.61; nađeno: C 52.88, H 6.17, N 9.01, Cl 15.87.
Primer 63: 4-(terc-butil)-2-(((2-(dietilamino)etil)amino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) fenol dihidrohlorid
[0306]
[0307] Natrijum triacetoksi borohidrid (590 mg, 2.79 mmol) je dodat u rastvor N,N-dietiletilendiamina (0.37 mL, 2.63 mmol) i 5-(terc-butil)-2-hidroksi-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzaldehida (Primer 47, Korak 1) (0.50 g, 1. 55 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom tokom 16 h. Tok reakcije je praćen pomoću LC/MS i pokazivao je i proizvod i polazni materijal. Reakcioni alikvot je tretiran natrijum borohidridom i LC/MS je pokazivao samo produkt. Zbog toga, reakcioni rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak ponovo rastvoren u metanolu (15 mL) i natrijum borohidridu (286 mg, 7.74 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta, a zatim zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (1.0 mL). Reakciona smeša je raspodeljena između zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i etilacetata. Organska faza je odvojena, osušena (Na2SO4), filtrirana, a rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 100% (1% amonijum hidroksid, 10% metanol, 89% metilen hlorid) u metilen hloridu. Proizvod je rastvoren u 1.25 M rastvora hlorovodonične kiseline u etanolu (5 mL, 6.3 mmol), smeša je mešana 30 minuta, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Proizvod je triturisan dietiletrom, dajući 4-(terc-butil)2-(((2-(dietilamino)etil)amino)metil)-6-(6-(trifluorometil) piridin-3-il) fenol dihidrohlorid ( 190 mg, prinos 25%) kao beli prah.
HPLC/MS Rt = 3.5 min, m/z 424.4 (M+H<+>); Analiza izračunata za C23H32F3N3O-2HCl: C 55.65, H 6.90, N 8.46, Cl 14.28; nađeno: C 55.81, H 6.84, N 8.47, Cl 14,45.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (bs, 1H), 9.70 (bs, 2H), 9.38 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2H), 3.59-3.45 (m, 4H ), 3.20 (k, J = 6.7 Hz, 4H), 1.31 (s, 9H) i 1.27 (t, J = 1.27 Hz, 6H).
Primer 64: 2-(Aminometil)-4-(terc-butil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidrohlorid
[0308]
Korak 1: 5-(terc butil)-2-hidroksi-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzaldehid oksim
[0309] Prema proceduri patenta C.G. Luca (US 20050137168), hidroksilamin hidrohlorid (355 mg, 5.11 mmol) je dodat u rastvor 5-(terc-butil)-2-hidroksi-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzaldehida (iz Primera 47, Korak 1) (1.5 g, 4.64 mmol) i natrijum acetata (419 mg, 5.11 mmol) u etanolu (15 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je razdeljena između vode i etil acetata i organska faza odvojena, osušena (Na2SO4), filtrirana, a rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen korišćenjem fleš hromatografijom na silikagelu uz gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 100% etil acetata u heksanima da se dobije 5-(terc-butil)2-hidroksi-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzaldehid oksim (1.3 g, prinos 83%).
[0310] HPLC/MS Rt = 7.2 min, m/z 339.2 (M+H<+>); Analiza izračunata za C17H17F3N2O: C 60.35, H 5.06, N 8.28: nađeno: C 60-07, H 4.86, N 8.06.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), and 1.31 (s, 9H ).
Korak 2: 2-(Aminometil)-4-(terc-butil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) fenol hidrohlorid
[0311] Prema proceduri patenta C.G. Luca (US 20050137168), cink (1,9 g, 29.3 mmol) je dodat u mešani rastvor 5-(terc-butil)-2-hidroksi-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzaldehid oksima (1.1 g, 3.25 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL) na 65 °C. Posle 1 sat, reakciona smeša je ohlađena, filtrirana i cink kolač je ispran sa sirćetnom kiselinom (5 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je sipan u IN rastvor vodene HCl i rastvarač je ponovo uklonjen pod sniženim pritiskom. Smeša je zatim azeotropski osušena etanolom (10 mL), i toluenom (2 x 10 ml), i na kraju je ostatak triturisan sa etrom u kome je inicijalno bio slabo rastvorljiv dajući 2-(aminometil)-4-(terc-butil)-6-(6- (trifluoro-metil)piridin-3-il) fenol hidrohlorid (416 mg, 35%).
HPLC/MS Rt = 3.4 min, m/z 325.2 (M+H<+>);<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.29 (bs, 3H), 8.18 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 5.0 Hz, 2H), i 1.31 (s, 9H).
Primer 65: 2-(((1-Aminopropan-2-il)amino)metil)-4-(terc-butil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) fenol dihidrohlorid
[0312]
[0313] Slobodna baza 2-(aminometil)-4-(terc-butil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidrohlorida (Primer 64) je dobijena deljenjem hidrohloridne soli (560 mg, 1. 55 mmol) između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je odvojena, osušena (Na2SO4), filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ponovo rastvoren u rastvoru terc-butil(2-oksopropil)karbamata u etanolu (5 mL) i mešan tri dana. Natrijum borohidrid (290 mg, 7.75 mmol) je dodavan u porcijama i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi jedan sat. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (1 mL), a zatim je podeljena između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijumbikarbonata. Organska faza je odvojena, osušena (Na2SO4), filtrirana, a rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0-100% etil acetata u heksanima da se dobije terc-butil(2-((5-(terc-butil)-2-hidroksi-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) benzil)amino)propil)karbamat (500 mg, 67%) kao bela čvrsta supstanca. Karbamat (500 mg, 1.04 mmol) je rastvoren u metilen hloridu (20 mL), dodata je trifluorsirćetna kiselina (10 mL) i reakcija je mešana tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak azeotropiran dva puta sa toluenom (20 mL), a zatim ponovo rastvoren u 1:1 smeši metilen hlorida i trifluorsirćetne kiseline (40 mL) i mešan na sobnoj temperaturi četiri časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, azeotropiran dva puta sa toluenom (20 mL), a ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je odvojena, osušena (Na2SO4), filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silika gelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 100% (89% metilen hlorid, 10% metanol i 1% amonijum hidroksid) u metilen hloridu. Prečišćeni ostatak je rastvoren u 1.25 M rastvoru hlorovodonične kiseline u etanolu, rastvor je odležao 10 minuta, a zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je triturisan sa dietil etrom dajući 2-(((1-aminopropan-2-il)amino)metil)-4-(terc-butil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol dihidrohlorid (150 mg, 32% prinos) kao belu čvrstu supstancu.
HPLC/MS Rt = 0.9 min, m/z 382.4 (M+H<+>);<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (bs, 2H), 9.35 (s, 1H), 8.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.43 (bs, 3H), 8.20 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.36-4.22 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 3H) i 1.31 (s, 9H).
Primer 66: 3-((terc-Butilamino)metil)-4'-fluoro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ol hidrohlorid
[0314]
Korak 1: 3-Bromo-4'-fluor-[1,1'-bifenil]-4-ol
[0315] Rastvor broma (4.57 g, 28.59 mmol) u dihlormetanu (20 mL) je dodat u kapima u rastvor 4-fluoro-4'-hidroksibifenila [kupljen od TCI] (5.38 g, 28.59 mmol) u dihlorometanu (100 mL) i acetonitrilu (20 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 18 h. Reakciona smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 mL) koji sadrži 10% vodenog rastvora natrijum tiosulfata (20 mL), vodom (200 mL) i zasićenim slanim rastvorom (200 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo da se dobije sirovi 3-bromo-4'-fluoro [1,1'-bifenil]-4-ol (9.0 g), u obliku smeđe čvrste supstance.
HPLC/MS Rt = 5.84 min, m/z 265.1 i 267.1 (MH-).
Korak 2: 8-Bromo-3-(terc-butil)-6-(4-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin
[0316] Smeša paraformaldehida (4.29 g, 0.143 mol) i terc-butilamina (15.1 mL, 0.143 mol) u izopropanolu (40 mL) je mešana na 80 °C pod azotom tokom 1 sata. Zatim je dodat rastvor 3-bromo-4'-fluor-[1,1'-bifenil]-4-ola (~28.59 mmol) u izopropanolu (10 mL) i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 3 dana. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, rezultujuća gusta narandžasta kaša razblažena izopropanolom (50 mL), mešana 2 sata, a zatim filtrirana da se dobije žuta paperjasta čvrsta supstanca (6.52 g). Dodat je metanol (100 mL) i dobijena suspenzija je snažno mešana preko noći, a zatim profiltrirana dajući 8-bromo-3-(terc-butil)-6-(4-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin (5.35 g, 51% prinos) u vidu krem čvrste supstance.
HPLC/MS Rt = 1.86 min, m/z 352.2 i 354.2 (M+H<+>hidrolizovanog proizvoda).
Korak 3: 3-(terc-butil)-6-(4-fluorofenil)-8-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e] [1,3]oksazin
[0317] Smeša 8-bromo-3-(terc-butil)-6-(4-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazina (2.0 g, 5.49 mmol), 2-(trifluorometil)piridin-5-borne kiseline [kupljena od Frontier Scientific] (1.26 g, 6.59 mmol) i kalijum karbonata (1.52 g, 10.98 mmol) u dimetoksietanu (15 mL) i vodi (5 mL) je produvavana sa azotom tokom 20 minuta. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (317.2 mg, 0.275 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana na 80 °C u zatvorenom vijalu tokom 17 časova. Ohlađena reakciona smeša je raspodeljena između etilacetata (80 mL) i 1.0 M vodenog rastvora natrijum hidroksida (80 mL), organska faza je izdvojena, isprana vodom (80 mL) i zasićenim slanim rastvorom (80 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije oranž sirup. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 8% metanola (koji sadrži 1% vodeni rastvor amonijum hidroksida) u dihlormetanu dajući 3-(terc-butil)-6-(4-fluorofenil)-8-(6-(trifluorometil) piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo [e] [1,3] oksazin (0.773 g, prinos 37%) u obliku bezbojnog sirupa.
HPLC/MS Rt = 4.37 min, m/z 419.4 (M+H<+>hidrolizovanog proizvoda).
Korak 4: 3-((terc-Butilamino)metil)-4'-fluoro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ol hidrohlorid
[0318] Rastvor 3-(terc-butil)-6-(4-fluorofenil)-8-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo [e][1,3]oksazina (0.773 g, 1.796 mmol) u etanolu (80 mL) i 1.0 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (40 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 6 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se ukloni etanol i dobijena vodena suspenzija je raspodeljena između etil acetata (100 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijumbikarbonata (100 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (80 mL) i zasićenim slanim rastvorom (80 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom, dajući žuti sirup. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 50% etil acetata (koji sadrži 2% metanol) u heksanima dajući proizvod u obliku žutog sirupa (0.599 g, prinos 80%). Proizvod je rastvoren u apsolutnom etanolu (50 mL), dodata je 1.25 M hlorovodonična kiselina u etanolu (4.45 ml, 5.565 mmol), smeša je odležala 20 minuta, a zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dajući žutu čvrstu supstancu. Proizvod je rastvoren u etanolu (10 mL), dietil etar (20 mL) je dodat polako i dobijena suspenzija je snažno mešana preko noći, a zatim filtrirana da se dobije 3-((terc-butilamino)metil)-4'-fluoro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ol hidrohlorid (0.5948 g, prinos 73%) kao bela čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 4.40 min, m/z 419. 5 (M+H<+>); Analiza izračunata za C23H22F4N2O HCl: C 60.73, H 5.10, N 6.16, Cl 7.79; nađeno: C 60.62, H 4.95, N 6.03, Cl 7.84.
Primer 67: 3-((terc-butilamino)metil)-3'-fluoro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ol hidrohlorid
[0319]
Korak 1: 3-Bromo-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-ol
[0320] Rastvor broma (887 mg, 5.55 mmol) u dihlormetanu (10 mL) je u kapima dodavan u rastvor 4- (3-fluorofenil)fenola [kupljen od Combi-Blocks] (1.044 g, 5.55 mmol) u dihlorometanu (10 mL) i acetonitrilu (5 mL) na 0 °C pod azotom. Reakciona smeša je zatim mešana na 0 °C do sobne temperature 17 sati. Reakciona smeša je raspodeljena između etil acetata (100 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijumbikarbonata (100 mL) koji sadrži 10% vodeni rastvor natrijum tiosulfata (10 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (100 mL) i zasićenim slanim rastvorom (100 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije oranž ulje. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 15% etilacetata (sadrži 2% metanol) u heksanima da se dobije 3-bromo-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-ol (1.56 g, kvant.) kao bezbojno ulje.
HPLC/MS Rt = 5.85 min, m/z 265.0 i 267.0 (MH)-.
Korak 2: 3-Bromo-3'-fluoro-4-((2-metoksietoksi)metoksi)-1,1'-bifenil
[0321] 2-Metoksietoksimetilhlorid (0.67 mL, 5.83 mmol) dodat je u kapima u rastvor 3 bromo-3' fluoro-[1,1'-bifenil]-4-ola (~ 5.55 mmol) i diizopropiletilamina (1.93 mL, 11.1 mmol) u suvom dihlormetanu (20 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom tokom 3 dana, dodat je 1.0 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (20 mL) i dvofazna smeša snažno mešana 20 minuta. Reakciona smeša je raspodeljena između etil acetata (100 mL) i 1.0 M vodenog rastvora natrijum hidroksida (100 mL), organska faza je izdvojena, isprana sa vodom (75 mL) i zasićenim slanim rastvorom (75 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije oranž ulje. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 10% etil acetata (koji sadrži 2% metanol) u heksanu da bi se dobio 3-bromo-3'-fluoro-4-((2metoksietoksi)metoksi)-1,1'-bifenil (1.57 g, prinos 80%) kao bezbojno ulje.
HPLC/MS Rt = 6.95 min.
Korak 3: 5-(3'-Fluoro-4-((2-metoksietoksi)metoksi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(trifluorometil)piridin
[0322] Smeša 3-brom-3'-fluoro-4-((2-metoksietoksi)metoksi)-1,1'-bifenila (1.56 g, 4.39 mmol), 2- (trifluorometil)piridin-5-boronske kiseline [kupljena od Frontier Scientific] (1.09 g, 5.709 mmol) i kalijum karbonata (0.91 g, 6.59 mmol) u dimetoksietanu (15 mL) i vodi (5 mL) je produvavana sa azotom tokom 20 minuta. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (253.8 mg, 0.22 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana na 80 °C u zatvorenom vijalu tokom 2 dana. Ohlađena reakciona smeša je raspodeljena između etilacetata (80 mL) i 1.0 M vodenog rastvora natrijum hidroksida (80 mL), organska faza je izdvojena, isprana sa vodom (80 mL) i zasićenim slanim rastvorom (80 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 20% etil acetata (koji sadrži 2% metanol) u heksanima da se dobije 5-(3'-fluoro-4-((2-metoksietoksi)metoksi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(trifluorometil)piridin (1.62 g, 88% prinos) kao žuti sirup.
HPLC/MS Rt = 7.40 min, m/z 422.2 (M+H<+>).
Korak 4: 3'-Fluoro-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ol
[0323] Rastvor 5-(3'-fluoro-4-((2-metoksietoksi)metoksi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(trifluorometil) piridina (1.61 g, 3.82 mmol) u metanolu (100 mL) i 1.0 M vodenoj hlorovodoničnoj kiselini ( 50 mL) je mešan na 60 °C tokom 2 dana. Ohlađena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio metanol, i dobijena vodena suspenzija je podeljena između etil acetata (100 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijumbikarbonata (100 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (75 mL) i zasićenim slanim rastvorom (75 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca krem boje. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu, gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 50% etil acetata (koji sadrži 2% metanol) u heksanu da se dobije 3'fluoro-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ol (1.04 g, prinos 81%) u obliku bele kristalne čvrste materije.
HPLC/MS Rt = 6.55 min, m/z 334.2 (M+H<+>).
Korak 5: 3-((terc-butilamino)metil)-3'-fluoro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ol hidrohlorid
[0324] Smeša paraformaldehida (0.46 g, 15.30 mmol) i terc-butilamina (1.615 mL, 15.30 mmol) u izopropanolu (10 mL) je mešana na 80 °C pod azotom tokom 1 sata. Zatim je dodat rastvor 3'-fluoro-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ola (1.02 g, 3.06 mmol) u izopropanolu (20 mL) i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 2 dana. Ohlađena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je azeotropiran sa izopropanolom (30 ml) da se dobije žuti sirup. Ovaj sirovi proizvod je raspodeljen između etilacetata (80 mL) i 1.0 M vodenog rastvora natrijum hidroksida (100 mL), organska faza je izdvojena, isprana sa vodom (80 mL) i zasićenim slanim rastvorom (80 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup (1.55 g). Sirovi 3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin (1.55 g) je rastvoren u etanolu (100 mL), dodat je 1.0 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (50 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 7 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se ukloni etanol, dobijena vodena suspenzija je raspodeljena između etilacetata (80 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata (80 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (80 mL) i zasićenim slanim rastvorom (80 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući žuti sirup (1.55 g). Sirovi 3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin (1.55 g) je rastvoren u etanolu (100 mL), dodat je 1.0 M vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (50 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 7 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se ukloni etanol, a dobijena vodena suspenzija je raspodeljena između etilacetata (80 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata (80 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (80 mL) i zasićenim slanim rastvorom (80 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom, dajući žutu čvrstu supstancu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu, gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 40% etilacetata (koji sadrži 2% metanol) u heksanima dajući proizvod kao krem čvrstu supstancu (1.18 g, prinos 92%). Proizvod je rastvoren u apsolutnom etanolu (50 mL), dodata je 1.25 M hlorovodonična kiselina u etanolu (9.06 ml, 11.32 mmol), smeša je odležala 20 minuta i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dajući žutu penu. Proizvod je rastvoren u etanolu (5 mL), polako je dodat dietil etar (30 mL) i dobijena suspenzija je snažno mešana preko noći, a zatim filtrirana da se dobije 3-((terc-butilamino)metil)-3'-fluoro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ol hidrohlorid (1.07 g, 77% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 5.86 min, m/z 419.1 (M+H<+>); Analiza izračunata za C23H22F4N2O HCl: C 60.73, H 5.10, N 6.16, Cl 7.79; nađeno: C 60.95, H 4.96, N 6.11, Cl 7.91.
Primer 68: 2-((terc-Butilamino)metil)-4-fluoro-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidrohlorid
[0326] Korak 1: 2-Bromo-4-fluoro-1-((2-metoksietoksi)metoksi)benzen je pripremljen kao bezbojno ulje primenom procedure opisane u Primeru 67, Korak 2, zamenom 3-bromo-3'-fluoro [1,1'-bifenil]-4-ola sa 2-brom-4fluorofenolom [kupljen od Combi-Blocks].
HPLC/MS Rt = 5.27 min.
[0327] Korak 2: 5-(5-Fluoro-2-((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)-2-(trifluorometil)piridin je pripremljen kao bezbojno ulje primenom procedure opisane u Primeru 67, Korak 3, zamenom 3-bromo-3'-fluoro-4-((2-metoksietoksi)metoksi)-1,1'-bifenila sa 2-bromo-4-fluoro-1-((2-metoksietoksi) metoksi)benzenom.
HPLC/MS Rt = 6.02 min, m/z 346.3 (M+H<+>).
[0328] Korak 3: 4-Fluoro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol je pripremljen u obliku bele kristalne čvrste supstance korišćenjem postupka opisanog u Primeru 67, Korak 4, zamenom 5-(3'-fluoro-4-((2-metoksietoksi)metoksi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(trifluorometil)piridina sa 5-(5-fluoro-2-((2-metoksietoksi) metoksi)fenil)-2-(trifluorometil)piridinom.
HPLC/MS Rt = 5.19 min, m/z 258.1 (M+H<+>).
[0329] Korak 4: 2-((terc-butilamino)metil)-4-fluoro-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidro-hlorid je pripremljen kao bela čvrsta supstanca korišćenjem procedure opisane u Primeru 67, Korak 5, zamenom 3'-fluoro-3-(6-trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ola sa 4-fluoro-2-(6-(trifluoro-metil) piridin-3-il)fenolom.
HPLC/MS Rt = 2.03 min, m/z 343.1 (M+H<+>); Analiza izračunata za C17H18F4N2O HCl: C 53.90, H 5.06, N 7.40, Cl 9.36; nađeno: C 53.87, H 5.29, N 7.11, Cl 9.28.
Primer 69: 2-((terc-butilamino)metil)-4-hloro-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidrohlorid
[0330]
[0331] Korak 1: 2-Bromo-4-hloro-1-((2-metoksietoksi)metoksi)benzen je pripremljen kao bezbojno ulje primenom procedure opisane u Primeru 67, Korak 2, zamenom 3-bromo-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-ola sa 2-bromo4-hlorofenolom [kupljen od Combi-Blocks].
HPLC/MS Rt = 6.00 min.
[0332] Korak 2: 5-(5-hloro-2-((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)-2-(trifluorometil)piridin je pripremljen kao bezbojno ulje primenom procedure opisane u Primeru 67, Korak 3, zamenom 3-bromo-3'-fluoro-4-((2-metoksietoksi)metoksi)-1,1'-bifenila sa 2-bromo-4-hloro-1-((2-metoksietoksi) metoksi)benzenom.
HPLC/MS Rt = 6.62 min, m/z 362.0 i 364.0 (M+H<+>).
[0333] Korak 3: 4-hloro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol je pripremljen kao bela čvrsta supstanca korišćenjem procedure opisane u Primeru 67, Korak 4, zamenom 5-(3'-fluoro-4-((2-metoksietoksi)metoksi)-[1,1'-bifenil]-3il)-2-(trifluorometil)piridina sa 5-(5-hlor-2-((2-metoksietoksi) metoksi)fenil)-2-(trifluorometil)piridinom.
HPLC/MS Rt = 5.79 min, m/z 274.0 i 276.0 (M+H<+>).
[0334] Korak 4: 2-((terc-butilamino)metil)-4-hloro-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidro-hlorid je pripremljen kao bela čvrsta supstanca korišćenjem procedure opisane u Primeru 67, Korak 5, zamenom 3'-fluoro3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ola sa 4-hloro-2-(6-(trifluorometil) piridin-3-il)fenolom.
HPLC/MS Rt = 3.54 min, m/z 359.1 i 361.1 (M+H<+>); Analiza izračunata za C17H18ClF3N2O HCl: C 51.66, H 4.85, N 7.09, Cl 17.94; nađeno: C 51.78, H 4.84, N 7.05, Cl 18.15.
Primer 70: 3-((terc-butilamino)metil)-4'-hloro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ol hidrohlorid
[0335]
[0336] Korak 1: 3-Bromo-4'-hloro[1,1'-bifenil]-4-ol je dobijen kao bela čvrsta supstanca prema proceduri opisanoj u Primeru 67, Korak 1, zamenom 4-(3-fluorofenil)fenola sa 4-(4-hlorofenil)fenolom.
HPLC/MS Rt = 6.47 min, m/z 281.0 i 283.0 (MH)-.
[0337] Korak 2: 3-Bromo-4'-hloro-4-((2-metoksietoksi)metoksi)-1,1'-bifeni je pripremljen kao bezbojni sirup primenom procedure opisane u Primeru 67, Korak 2, zamenom 3bromo-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-ola sa 3bromo-4'-hloro[1,1'-bifenil]-4-olom. HPLC/MS Rt = 7.60 min.
[0338] Korak 3: 5-(4'-hloro-4-((2-metoksietoksi)metoksi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(trifluorometil) piridin je pripremljen kao žuti sirup prema proceduri opisanoj u Primeru 67, Korak 3, zamenom 3-brom-3'-fluoro-4-((2-metoksietoksi)metoksi)-1,1'-bifenila sa 3-bromo-4'-hloro-4-((2-metoksietoksi) metoksi)-1,1'-bifenilom.
HPLC/MS Rt = 7.90 min, m/z 438.0 i 440.0 (M+H<+>).
[0339] Korak 4: 4'-hloro-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ol je dobijen kao bela čvrsta supstanca prema proceduri opisanoj u Primeru 67, Korak 4, zamenom 5-(3'-fluoro-4-((2-metoksietoksi)metoksi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(trifluorometil)piridina sa 5-(4'-hloro-4-((2-metoksietoksi) metoksi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(trifluorometil)piridinom.
HPLC/MS Rt = 7.11 min, m/z 350.3 i 352.3 (M+H<+>).
[0340] Korak 5: 3-((terc-butilamino)metil)-4'-hloro-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ol hidrohlorid je pripremljen kao higroskopna bela čvrsta supstanca prema proceduri opisanoj u Primeru 67, Korak 5, zamenom 3'-fluoro-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ola sa 4'-hloro-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-olom.
HPLC/MS Rt = 7.60 min, m/z 435.1 i 437.1 (M+H<+>); Analiza izračunata za C23H22ClF3N2O HCl H2O: C 56.45, H 5.15, N 5.72, Cl 14.49; nađeno: C 56.09, H 5.14, N 5.71, Cl 14.63.
Primer 71: 3-((terc-butilamino)metil)-4-hidroksi-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzonitril hidro hlorid
[0342] Korak 1: 3-Bromo-4-((2-metoksietoksi)metoksi)benzonitril je pripremljen kao bezbojni sirup prema proceduri opisanoj u Primeru 67, Korak 2, zamenom 3-bromo-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-ola sa 3-bromo-4hidroksibenzonitrilom [kupljen od Combi-Blocks].
HPLC/MS Rt = 4.59 min, m/z 286.1 i 288.1 (M+H<+>).
[0343] Korak 2: 4-((2-metoksietoksi)metoksi)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzonitril je pripremljen u obliku žutog sirupa korišćenjem procedure opisane u Primeru 67, Korak 3, zamenom 3-bromo-3'-fluoro-4-((2-metoksietoksi)metoksi)-1,1'-bifenila sa 3-bromo-4-((2-metoksietoksi)metoksi) benzonitrilom.
HPLC/MS Rt = 5.61 min, m/z 353.0 (M+H<+>).
[0344] Korak 3: 4-Hidroksi-3-(6-(trifluorometil) piridin-3-il) benzonitril je pripremljen kao bela čvrsta supstanca prema proceduri opisanoj u Primeru 67, Korak 4, zamenom 5-(3'fluoro-4-((2-metoksietoksi)metoksi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(trifluorometil)piridina sa 4-((2-metoksi-etoksi)metoksi)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzonitrilom.
HPLC/MS Rt = 4.70 min, m/z 265.0 (M+H<+>).
[0345] Korak 4: 3-((terc-butilamino)metil)-4-hidroksi-5-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzonitril hidrohlorid je pripremljen u obliku bele čvrste supstance prema proceduri opisanoj u Primeru 67, Korak 5, zamenom 3'-fluoro3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ola sa 4-hidroksi-3-(6-(trifluoro-metil)piridin-3-il)benzonitrilom.
HPLC/MS Rt = 2.41 min, m/z 350.1 (M+H<+>); Analiza izračunata za C18H18F3N3O HCl: C 56.04, H 4.96, N 10.89, Cl 9.19; nađeno: C 56.22, H 5.11, N 10.91, Cl 9.25.
Primer 72: 2-((terc-Butilamino)metil)-4-(metilsulfonil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidro-hlorid
[0346]
Korak 1: 2-Bromo-4-(metilsulfonil)fenol
[0347] Rastvor broma (9.28 g, 0.058 mol) u dihlormetanu (20 mL) je dodat u kapima u smešu 4metilsulfonilfenola (10 g, 0.058 mol) i natrijum acetata (7.15 g, 0. 087 mol) u dihlormetanu (200 mL) i sirćetnoj kiselini (20 mL) na sobnoj temperaturi pod azotom tokom 1 sata. Reakciona smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 500 mL), čvrsta materija je uklonjena filtracijom, i zasićenim slanim rastvorom (300 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije bela čvrsta supstanca (4.3 g). Voda (100 mL) je dodata čvrstom proizvodu i dobijena suspenzija mešana energično preko noći, a zatim filtrirana da se dobije bela čvrsta supstanca (3.64 g). Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu, gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 40 do 50% etil acetata (koji sadrži 2% metanol) u heksanima da se dobije 2-bromo-4-(metilsulfonil)fenol (2.3 g, prinos 16%) kao bela čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 1.42 min, m/z 249 i 251 (MH)-.
[0348] Korak 2: 2-Bromo-1-((2-metoksietoksi)metoksi)-4-(metilsulfonil)benzen je pripremljen kao bezbojni sirup prema proceduri opisanoj u Primeru 67, Korak 2, zamenom 3-bromo-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-ola sa 2-bromo-4-(metilsulfonil)fenolom. HPLC/MS Rt = 3.31 min.
[0349] Korak 3: 5-(2-((2-metoksietoksi)metoksi)-5-(metilsulfonil)fenil)-2-(trifluorometil)piridin je dobijen kao maslinasta čvrsta supstanca pomoću procedure opisane u Primeru 67, Korak 3, zamenom 3-bromo-3'-fluoro-4-((2-metoksietoksi)metoksi)-1,1'-bifenila sa 2-bromo-1-((2-metoksietoksi)metoksi) -4-(metilsulfonil)benzenom.
HPLC/MS Rt = 4.65 min, m/z 406.0 (M+H<+>).
[0350] Korak 4: 4-(metilsulfonil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol je pripremljen u obliku krem čvrste supstance korišćenjem postupka koji je opisan u Primeru 67, Korak 4, zamenom 5-(3'-fluor-4-((2-metoksietoksi)metoksi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(trifluorometil)piridina sa 5-(2-((2-metoksietoksi) metoksi)-5-(metilsulfonil)fenil)-2-(trifluorometil)piridinom.
HPLC/MS Rt = 3.59 min, m/z 318.1 (M+H<+>).
[0351] Korak 5: 2-((terc-butilamino) metil)-4-(metilsulfonil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidrohlorid je pripremljen kao bela čvrsta supstanca prema proceduri opisanoj u Primeru 67, Korak 5, zamenom 3'fluoro-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ola sa 4-(metilsulfonil)-2- (6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenolom.
HPLC/MS Rt = 1.89 min, m/z 403.0 (M+H<+>); Analiza izračunata za C18H21F3N2O3S HCl: C 49.26, H 5.05, N 6,38, Cl 8.08; nađeno: C 49.24, H 5.32, N 6.08, Cl 7.80.
Primer 73: 4-(terc-Butil)-2-(1-(tert-butilamino)etil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidro- hlorid
[0352]
Korak 1: 3-Bromo-5-(terc-butil)-2-(metoksimetoksi)benzaldehid
[0353] U mešani rastvor 3-brom-5-(terc-butil)-2-hidroksibenzaldehida (5.80 g, 22.6 mmol) (Intermedijer 8) i kalijum karbonata (4.10 g, 29.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL) na sobnoj temperaturi je dodat hlormetil metil etar (2.01 mL, 27.1 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 3 dana. Reakciona smeša je raspodeljena između etilacetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je odvojena, osušena (Na2SO4), filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da se dobije 3-bromo-5-(terc-butil)-2-(metoksimetoksi)benzaldehid (7.00 g, 100% DMF) kao žuto ulje.
HPLC/MS Rt = 6.97 min, m/z 269.1 i 271.1 (M+H<+>-OCH3).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.73 Hz, 1H), 5.16 (s , 2H), 3.54 (s, 3H) i 1.29 (s, 9H).
Korak 2: 5-(terc-Butil)-2-(metoksimetoksi)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzaldehid
[0354] U degasirani (argon) rastvor 3-brom-5-(terc-butil)-2-(metoksimetoksi)benzaldehida (4.0 g, 13.3 mmol) i 2-(trifluorometil)piridin-5-boronske kiseline [kupljene od Frontier Scientific] (2.79 g, 14.6 mmol) u 2M vodenom rastvoru natrijum karbonata (26.7 mL, 53.2 mmol) i dimetoksi etanu (80 mL) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (770 mg, 0.665 mmol), smeša je degasirana pet minuta i zatim zagrejana na 80 °C tokom 16 časova. Ohlađena reakciona smeša je raspodeljena između etilacetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je odvojena, osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije oranž sirup. Proizvod je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 100% etil acetata u heksanima da se dobije 5-(terc-Butil)-2-(metoksimetoksi)-3-(6-(trifluorometil) piridin3-il)benzaldehid (3.7 g, prinos 76%) kao sivo-zelena čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 7.23 min, m/z 368.3 (M+H<+>).
Korak 3: 1-(5-(terc-Butil)-2-(metoksimetoksi)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)etan-1-ol
[0355] U rastvor 5-(terc-Butil)-2-(metoksimetoksi)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)benzaldehida (1.0 g, 2.72 mmol) u THF (15 mL) na -78 °C pod argonom dodat je 3 M rastvor metil magnezijum bromida u dietil etru (1.0 mL, 3.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 10 minuta, a zatim je rastvor sipan u slani rastvor ohlađen na 0 °C formirajući gel. Smeša je razdeljena između etil acetata i zasićenog rastvora amonijum hlorida. Organska faza je odvojena, osušena (Na2SO4), filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da se dobije 1-(5-(terc-butil)-2-(metoksimetoksi)-3-(6- (trifluorometil)piridin-3il)fenil)etan-1-ol (660 mg, 63% prinos) kao tamno ulje.
HPLC/MS Rt = 6.58 min, m/z 384.4 (M+H<+>).
Korak 4: 1-(5-(terc-Butil)-2-(metoksimetoksi)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)etan-1-on
[0356] U rastvor 1-(5-(terc-Butil)-2-(metoksimetoksi)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)etan-1-ola (529 mg, 1.38 mmol) i natrijum bikarbonata (1.16 g, 13. 8 mmol) u metilen hloridu (40 mL) dodat je Dess Martin perjodinan (3.00 g, 6.90 mmol) i reakcija je mešana tokom 1 sata. Reakciona smeša je sipana u 1:1 smešu zasićenog vodenog rastvora natrijum-sulfita (50 mL) i vode (50 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (150 mL). Organska faza je isprana sa 1N vodenim rastvorom natrijum hidroksida (50 mL), i vodom (50 mL), formirana je emulzija i dodat je zasićeni slani rastvor (100 mL) da se odvoje slojevi. Organska faza je osušena (MgSO4), filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silikagelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 100% etil acetata u heksanima da se dobije 1-(5-(terc-butil)-2- (metoksimetoksi)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)etan-1-on (526 mg, prinos 100%) kao bela čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 7.23 min, m/z 382.3 (M+H<+>).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.60 (s, 3H) i 1.31 (s, 9H).
Korak 5: 1-(5-(terc-butil)-2-hidroksi-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)etan-1-on
[0357] U rastvor 1-(5-(terc-Butil)-2-(metoksimetoksi)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)etan-1-ona (440 mg, 1.15 mmol) u metanolu (5 mL) je dodata para toluensulfonska kiselina (330 mg, 1.72 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 40 °C. Posle 30 minuta reakciona smeša je podeljena između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je odvojena, osušena (Na2SO4), filtrirana i prečišćena fleš hromatografijom na silikagelu uz eluiranje sa 0-100% etil acetata u heksanima da se dobije 1-(5-(terc-Butil)-2-hidroksi-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)etan-1-on (338 mg, 87%) u obliku čvrste supstance krem boje.
HPLC/MS Rt = 7.75 min, m/z 338.3 (M+H<+>).
Korak 6: 4-(terc-Butil)-2-(1-(terc-butilamino)etil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidro hlorid
[0358] Rastvor 1-(5-(terc-butil)-2-hidroksi-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)etan-1-ona (310 mg, 0.92 mmol) u tercbutilaminu (4 mL) je zagrevan na 55 °C tokom 3 dana, ohlađen do sobne temperature i dodat je natrijum borohidrid (170 mg, 4.59 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta, a zatim ugašena sporim dodavanjem koncentrovane hlorovodonične kiseline (0.4 mL, 4.7 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je raspodeljena između etilacetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je odvojena, osušena (Na2SO4), filtrirana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen korišćenjem fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 0-100% etil acetata u heksanima da se dobije 230 mg proizvoda koji je rastvoren u 1.25 M rastvoru HCl u etanolu (5 mL) i mešan 30 minuta. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i čvrsta supstanca triturisana dietiletrom, dajući 4-(terc-butil)-2-(1-(terc-butilamino)etil)-6-(6-(trifluoro- metil) piridin-3-il)fenol hidrohlorid (170 mg, 43%) kao belu čvrstu supstancu.
HPLC/MS Rt = 4.2 min, m/z 395.4 (M+H<+>); Analiza izračunata za C22H29F3N2O-HCl: C 61.32, H 7.02, N 6.50, Cl 8.23; nađeno: C 61.23, H 7.18, N 6.49, Cl 8.36.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.73 (bs, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.90 (bs, 1H), 1.63 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), i 1.21 (s, 9H).
Primer 74: 4-((terc-butilamino)metil)-6-(4-hlorofenil)-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-3-ol1.1 hidrohlorid
[0359]
Korak 1: 2 bromo-6-(4-hlorofenil)piridin-3-ol
[0360] Smeša 2-bromo-6-jodopiridin-3-ola (0.65 g, 2.167 mmol), 4-hlorobenzenboronske kiseline (339 mg, 2.167 mmol ) i kalijum karbonata (749 mg, 5.419 mmol) u dimetoksietanu (15 mL) i vodi (5 mL) je produvavana sa azotom tokom 20 minuta. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (125.2 mg, 0.108 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana do 80 °C u zatvorenom vijalu tokom 15 h. Ohlađena reakciona smeša je raspodeljena između etilacetata (50 mL) i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida(50 mL), organska faza je izdvojena, isprana vodom (50 mL) i zasićenim slanim rastvorom (50 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije žuti sirup. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 40% etil acetata u heksanima da se dobije 2-brom-6-(4-hlorofenil)piridin-3-ol (0.319 g, prinos 52%) kao žuta kristalna čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 5.86 min, m/z 284.0, 286.0 i 288.0 (M+H<+>).
Korak 2: 6-(4-Hlorofenil)-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-3-ol
[0361] Smeša 2-bromo-6-(4-hlorofenil)piridin-3-ola (0.319 g, 1.12 mmol), 2-(trifluorometil)piridin-5-boronske kiseline [kupljena od Frontier Scientific] (277.8 mg, 1. 46 mmol) i kalijum karbonata (386.7 mg, 2.798 mmol) u dimetoksietanu (15 mL) i vodi (5 mL) je produvavana sa azotom tokom 20 minuta. Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (64.7 mg, 0.056 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana do 80 °C u zatvorenom vijalu tokom 15 h. Ohlađena reakciona smeša je raspodeljena između etilacetata (50 mL) i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (50 mL), organska faza je izdvojena, isprana sa vodom (50 mL) i zasićenim slanim rastvorom (50 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije žuta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu gradijentnim eluiranjem sa rastvaračem od 0 do 50% etil acetata u heksanima da se dobije 6-(4-hlorofenil)-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-3-ol (0.234 g, prinos 60%) u obliku krem čvrste supstance.
HPLC/MS Rt = 7.08 min, m/z 351.1 i 353.1 (M+H<+>).
Korak 3: 4-((terc-butilamino)metil)-6-(4-hlorofenil)-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-3-ol1.1 hidrohlorid
[0362] Smeša paraformaldehida (98.5 g, 3.28 mmol) i terc-butilamina (0.35 mL, 3.28 mmol) u izopropanolu (3 mL) je mešana na 80 °C pod azotom tokom 1 sat i 20 minuta. Zatim je dodat rastvor 6-(4-hlorofenil)-6'-(trifluorometil)-[2,3'bipiridin]-3-ola (230 mg, 0.656 mmol) u izopropanolu (5 mL) i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 25 dana. Dodatni paraformaldehid (98.5 g, 3.28 mmol) i terc-butilamin (0.35 mL, 3.28 mmol)su dodati u danima 7, 11 i 16. Ohlađena reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata (60 mL) i vode (60 mL). Organska faza je odvojena, isprana zasićenim slanim rastvorom (60 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije oranž sirup (0.26 g). Sirovi 3,4dihidro- 2H-benzo[e][1,3]oksazin (0.26 g) je rastvoren u etanolu (20 mL), 1.0 M vodeni rastvor rastvora hlorovodonične kiseline(10 mL) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 dana. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se ukloni etanol, dobijena uljno-vodena suspenzija raspodeljena između etilacetata (60 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (60 mL). Organska faza je odvojena, isprana vodom (60 mL) i zasićenim slanim rastvorom (60 mL), osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije oranž sirup. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu i eluiran sa gradijentom rastvarača od 0 do 100% etil acetata u heksanima da bi se dobio proizvod u obliku krem čvrste supstance (0.191 g, prinos 67%). Proizvod je rastvoren u apsolutnom etanolu (20 mL), dodata je 1.25 M hlorovodonična kiselina u etanolu (2.1 mL, 2.63 mmol), smeša je odležala 20 minuta, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući žuti sirup. Proizvod je rastvoren u etanolu (3 mL), dietil etar (20 mL) je polako dodat i dobijena suspenzija je snažno mešana preko noći, a zatim filtrirana da se dobije 4-((terc-butilamino)metil)-6-(4-hlorofenil)-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-3-ol1.1hidrohlorid (0.134 g, prinos 43%) kao higroskopna beličasta čvrsta supstanca.
HPLC/MS Rt = 7.16 min, m/z 436.0 i 438.1 (M+H<+>); Analiza izračunata za C22H21ClF3N3O 1.1HCl 0.4H2O: C 54.69, H 4.78, N 8.70, Cl 15.41; nađeno: C 54.74, H 4.54, N 8.57, Cl 15.30.
Primer 75: 3,6-di-terc-butil-8-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oksazin
[0363]
[0364] Slobodna baza 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol hidrohlorida (Primer 1) je napravljena particioniranjem rastvora hidrohloridne soli (2.44 g, 5.85 mmol) između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom.
[0365] Benzoksazin je sintetisan pomoću postupka koji su opisali Cimarelli (Cimarelli, C., Palmieri, G. i Volpini, E. Tetrahedron, 2001, 57(28), 6089).
[0366] 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol (2.00 g, 5.26 mmol) je dodat u 37% vodeni rastvor formaldehida (0.47 mL, 5.78 mmol) u THF (6 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i talog rekristalisan zagrevanjem 1.1 g proizvoda u metanolu (10 mL), i kasnijimim hlađenjem do sobne temperature dajući prvi prinos 3,6-di-terc-butil8-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e]
[1,3]oksazina (588 mg, 29%) u vidu bele kristalne čvrste supstance.
HPLC/MS Rt = 4.4 min, m/z 381.4 (M+H+ hidrolizovanog proizvoda);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 1,28 (s, 9H), i 1.14 (s, 9H ).
Plasmodium falciparum Test in Vitro
[0367] Potencijal za antimalarialnu aktivnost protiv Plasmodium falciparum je određen merenjem inkorporacije tricijumom hipoksantina u parazitizovana crvena krvna zrnca.
Pripremanje jedinjenja i administracija
[0368] Stok rastvori test jedinjenja i referentnog leka hlorokina (CK) (Sigma Chemicals C-6628, Lot # 059H0919) su pripremljeni u silanizovanim staklenim bočicama sa AquaSil™ (Pierce, USA) da se minimizira apsorpcija jedinjenja na stakleno posuđe. Sva test jedinjenja su rastvorena u DMSO (Sigma Cat No. # D8418) na 1 mM koncentracije, dok je CK rastvoren u 50% metanolu pri koncentraciji od 1.6 mg/ml (baza). Stok rastvori su čuvani na -20 °C.
Kontinuirana in vitro kultivacija Plasmodium falciparum
Laboratorijske linije P. falciparum
[0369] P. falciparum laboratorijski prilagođeni sojevi korišćeni u ovom projektu (tabela 1) su in vitro gajeni i rutinski održavani u RPMI-1640-LPLF kompletnom medijumu, koji sadrži niske koncentracije para-amino benzojeve kiseline (0.0005 mg/l) i folnu kiselinu (0.01 mg/l).
T l 1 P r i k ri ni m r k
[0370] Niska koncentracija folne kiseline u RPMI-1640-LPLF sprečava inhibiciju jedinjenja ukoliko njegova aktivnost cilja folatni metabolički put parazita. Paraziti su kultivisani u humanim crvenim krvnim zrncima (RBC) in vitro na 37 °C u specijalnoj gasnoj smeši (5% O2, 5% CO2i 90% N2) koju su opisali Trager i Jensen (1979 Science 193:673-675).
Priprema medijuma za gajenje
[0371] Bazni medijum za gajenje se sastojao od 10.4 g/l RPMI-1640-LPLF praha (Gibco BRL), 5.97 g/L HEPES pufera (MP Biomedicals, USA), 2.0 g/l D-glukoze (BDH chemicals, Australia), 0.05 g/L hipoksantina (Sigma, USA) i 40 mg/L gentamicina (Pfizer, Australia). PH medijuma je podešen na 6.9 i rastvor je filtriran korišćenjem pora veličine 0.2 µm (AcroCap, Gelman Science, USA). Kompletan medijum je pripremljen dodavanjem rastvora natrijum bikarbonata (finalna koncentracija, 0.21%) i toplotom inaktivirane humane plazme bez leka, dobijene od različitih tipova krvi, dobijene od Australian Red Cross Blood Service (Brisbane) (finalne koncentracije, 10%) baznog RPMI-1640-LPLF. Za [<3>H]-hipoksantin test inhibicije rasta, je korišćen RPMI-1640-LPLF kompletni medijum kojem nedostaje [<3>H]-hipoksantin ([<3>H]-RPMI-1640-LPLF) da se spreči preuzimanje hipoksantina od strane parazita pošto se preuzimanje radioaktivnog hipoksantina meri kao zamena markera rasta. Ceo kompletan medijum je korišćen u roku od tri dana od dana pripreme. Za metodologiju vidi DE (Para) SOP 002.
Priprema crvenih krvnih zrnaca
[0372] Crvena krvna zrnca (RBC) su potrebna za proliferaciju parazita P. falciparum in vitro. O (Rh+) krvna grupa je dobijena od “Blood Service” (Australijskog Crvenog krsta). RBC su isprana dva puta u slanom fosfatnom puferskom rastvoru (PBS) i jednom u [<3>H]-RPMI-1640-LPLF kompletnom medijumu centrifugiranjem na 1.500 x g tokom 5 minuta. Nakon konačnog ispiranja, hematokrit je meren kao procenat RBC ukupne zapremine kulture. Hematokrit je podešen na 50% uklanjanjem ili dodavanjem [<3>H]-RPMI-LPLF kompletnog medijuma. Za metodologiju vidi DE (Para) SOP 003.
Kontinuirano gajenje P. falciparum i dobijanje sinhronih parazitskih kultura za testove osetljivosti na lek
[0373] Svi P. falciparum sojevi su gajeni u RPMI-1640-LPLF kompletnom medijumu pri 4%, hematokrita i parazitemiji 1% do 8% na 37 °C u zaptivenim bocama u smeši gasova 5% O2, 5% CO2i 90% N2(BOC Gases, Brisbane, Australija). Za testove osetljivosti na lek kulture su rutinski sinhronizovane kada je većina parazita (>85%) bila u ranom trofozoit (ring) stadijumu. Sinhronizacija je uključivala uklanjanje lizom zrelijih eritrocitskih stadijuma parazita, dovodeći do održavanja samo ranog trofozoit (ring) stadijuma. Sinhronizacija je izvedena resuspendovanjem peleta infektiranih eritrocita (iRBC) u 5 do 10 njegovih zapremina 5% D-sorbitola (Bacto Laboratories Pty. Ltd., Australija) tokom 5 minuta (Lambros i Vanderberg, 1979 J Parasitol 65: 418-420). Mešavina je centrifugirana (1,500 rpm tokom 5 min) i supernatant je uklonjen. iRBC su dvaput isprana korišćenjem PBS pufera i jedanput pomoću [<3>H]-RPMI-LPLF čistog medijuma. Nakon sinhronizacije, nova kultura je izrađena sa inicijalnom parazitemijom od 1% u RPMI-LPLF kompletnom medijumu. Za metodologiju vidi DE (Para) SOP 008.
Evaluacija in vitro antimalarijske aktivnosti test jedinjenja
[<3>H]-Hipoksantin test inhibicije rasta
[0374] In vitro antimalarijska aktivnost test jedinjenja i referentnih jedinjenja je ocenjena izlaganjem P. falciparum sojeva delovanju deset serijski razblaženih dvostrukih koncentracija svakog jedinjenja. Najveća koncentracija jedinjenja na ploči se kretala od 200 nM do 20,000 nM u zavisnosti od njegovog antimalarijskog dejstva. Stok rastvori test jedinjenja (napravljeni u DMSO) su odgovarajuće razblaženi u kompletnom [<3>H]-medijumu, koji sadrži 10% toplotno-inaktivirane plazme.
[0375] Rast parazita meren pomoću preuzimanja [<3>H]-hipoksantina označenog tricijumom u novo sintetizovanoj parazitskoj DNK. Za procenu in vitro antimalarijske aktivnosti jedinjenja je korišćen [<3>H]-hipoksantin test inhibicije rasta (Desjardins et al, 1979 Antimicrobial Agents Chemother 16: 710-718). Ukratko, sinhronizovane kulture parazita (> 90% prstenova, 4 do 8 časova post invasion) u [<3>H]-RPMI-LPLF kompletnom medijumu sa parazitemijom 1% i hematokritom od 2% su izložene jedinjenjima u deset dvostrukih koncentracija. Neinficirani eritrociti sa hematokritom od 2% su korišćeni kao background kontrole. Ploče su inkubirane u gasnoj smeši na 37 °C tokom otprilike 24 h, nakon čega je usledilo dodavanje 0.2 µCi<3>H-hipoksantina u svaki bunarčić i inkubacija još 24 časa, a zatim su zamrznute na -20 °C. Ploče su odmrzavane i kulture sakupljene korišćenjem Tomtech Harvester 96 Mach III i radioaktivne tačke su dobijene korišćenjem Wallac TriLux 1450 Microbeta tečnom scintilacionom brojaču (Perkin Elmer, USA). Svi testovi su izvedeni u triplikatu za svaki soj i u najmanje dva navrata.
Određivanje inhibitornih koncentracija testiranih jedinjenja in vitro
[0376] Podaci o preuzimanju hipoksantina označenog tricijumom su analizirani u GraphPad Prism V5.0 softveru (GraphPad Software Inc. USA). Koncentracije test jedinjenja i hlorokina su transformisane u logaritamske vrednosti. Posle oduzimanja vrednosti pozadine (engl. background subtraction), podaci iz lekom tretiranih bunarčića su normalizovani u odnosu kontrolne bunarčiće bez leka. Izvedena je nelinearna regresiona analiza koncentracija jedinjenja u odnosu na inkorporaciju parazitskog hipoksantina. In vitro antimalarijska aktivnost jedinjenja je definisana kao inhibitorne koncentracije (IC50) i koje uzrokuju 50% inhibicije rasta parazita kako je utvđeno merenjem inkorporacije [<3>H]-hipoksantina.
In vitro antimalarijska aktivnost test jedinjenja
[0377] In vitro antimalarijske aktivnosti (izražene kao IC50) test jedinjenja protiv D6 i W2 linija P. falciparum su prikazane u Tabeli 2.
Tabela 2
nastavak
nastavak
Plasmodium berghei Test in Vivo
[0378] Antimalarijska aktivnost je testirana in vivo kod mužjaka ili ženki Charles River CD-1 miševa koji su bili 4-5 nedelja stari i težili 20-25 g. Bili su smešteni u grupama od 3 ili 4 u standardne plastične kaveze sa žičanim krovom, bed-o-cob® posteljinom, osvetljenjem 12 h/dan, i održavani su na 75 °F. Hranjeni su standardnim Ralston Purina hranom za miševe i kavezi i boce su menjani dva puta nedeljno. Test jedinjenja su mlevena u avanu sa tučkom i razblažena sa dovoljnom količinom nosača da daju volumen od 10 mL/kg težine miša. Oralne doze su pripremljene u 0.5% hidroksietilcelulozi (Union Carbide Corp. WP 4400)/0.1% Tween-80 (Fisher Scientific T164-500). Količina leka je izračunata u odnosu na slobodnu osnovnu težinu. Miševi su intraperitonealno inficirani na dan 0 sa 5x10<4>eritrocita parazitizovanih sa Plasmodium berghei (KBG-173 soj) od miša donora koji ima parazitemiju između 5-10%. Na dane 3, 4 i 5 miševima su test jedinjenja administrirana b.i.d., u intervalima od 6h, oralnom gavažom. Aktivnost je merena pomoću preživljavanja, uz punu aktivnost definisanu kao sve životinje koje žive na dan 31. Parcijalna aktivnost je definisana kao dani povećanog preživljavanja u odnosu na zaražene netretirane kontrole. Rezultati ispitivanja su prikazani u Tabeli 3. Ovaj in vivo model je modifikovani Thompson Test. Za detaljniji opis vidi Ager, A. L, Jr. Rodent Malaria Models. U Handbook of Experimental Pharmacology: Antimalarijal Drugs. 1. 68/1; Peters W. Richards, W.H.G., Izdanje: Springer-Verlag: Berlin, 1984, str 231-33.
Uticaj na Klonirane hERG Kalijumove Kanale Eksprimirane u Ćelijama Sisara
[0379] Lekom-indukovano produžavanje elektrokardiografskih QT intervala (sindrom produženog QT) je povezano sa povećanim rizikom od ozbiljne ventrikularne aritmije, torsade de pointes (Brown i Rampe, Pharmaceutical News 2000, 7, 15-20). Inhibicija IKr, kalijumove struje koja kontroliše repolorizaciju srčanog akcionog potencijala je najčešći uzrok produžavanja QT intervala od strane ne-srčanih lekova (Brown i Rampe, Pharmaceutical News 2000, 7, 15-20; Weirich i Antoni, Basic Res. Cardiol. 1998, 93 Suppl 1, 125-132; Yap i Camm, Clin. Exp. Allergy 1999, 29 Suppl 3, 174-181). Srčani kalijumov kanal, hERG je odgovoran za brzu komponentu kasno-ispravljačke kalijumove struje (IKr) u komorama (Curran et al, Cell 1995., 80, 795-803, Sanguinetta et al., Cell 1995, 81, 299-307). Lekovi koji inhibiraju hERG imaju potencijal da produže srčani akcioni potencijal i QT interval, i eventualno izazovu torsade de pointes.
[0380] Za testiranje in vitro, funkcionalni hERG test korišćenjem konvencionalne “patch clamp” elektrofiziološke metode se smatra zlatnim standardom za procenu interakcije lekova sa hERG kalijumovim kanalima (Yao et al., Br. J. Pharmacol. 2008, 1541446-1456). U ovom testu, hERG kanali su eksprimirani u ćelijskoj liniji embriona bubrega čoveka (HEK293) kojoj nedostaje endogeni IKr.
[0381] Podaci se obično klasifikuju u sledeće grupe:
hERG inhibicija > 20% pri koncentraciji:
1 µM ili manje, visokog rizika,
1-10 µM, srednji rizik,
10-100 µM, nizak nivo rizika,
iznad 100 µM, bez rizika.
Cilj
[0382] Cilj ovog istraživanja je bio da se ispitaju in vitro efekti testiranih artikala na hERG (humani ether-a-gogo-related gene) kalijum kanala struja (surogat za IKr, koji naglo aktivira kasno-ispravljačku kalijumovu struju srca).
Test i Kontrolni Artikli
Formulacije
[0383] Sve hemikalije koje se koriste u pripremi rastvora su nabavljene od Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) ukoliko nije drugačije naznačeno i bile su čistoće ACS reagensa ili više. Rastvori test artikla i pozitivne kontrole su pripremljeni u dimetil sulfoksidu (DMSO) i čuvani zamrznuti. Test artikal i koncentracije pozitivne kontrole su sveže pripremani svakodnevno razblaživanjem stok rastvora u HEPES-puferovanom slanom (HB-PS) rastvoru (kompozicija u mM): NaCl, 137; KCl, 4.0; CaCI2, 1.8; MgCl2, 1; HEPES, 10; Glukoza, 10; pH je podešen na 7.4 sa NaOH (pripreman nedeljno i ohlađen do upotrebe). Pošto su prethodni rezultati pokazali da ≤ 0.3% DMSO ne utiče na struju kanala svi test i kontrolni rastvori sadrže 0.3% DMSO.
Artikal Pozitivne kontrole
[0384] Štok rastvori artikla pozitivne kontrole su pripremani u šaržama, alikvotirani za individualnu upotrebu, čuvani zamrznuti i korišćeni u roku od mesec dana.
Naziv: Cisaprid
Izvor: Tocris
Molekulska Težina (g/mol) 484.0
Uslovi skladištenja (šarža): Sobna temperatura isušeno, zaštićeno od svetlosti
Razlog za izbor: Prethodni rezultati su pokazali da 90 nM cisapride inhibira hERG
kalijumovu struju približno 80%.
Test artikal i Nosač Pozitivna Kontrola
[0385]
Naziv: Dimetilsulfoksid (DMSO)
Izvor: Sigma-Aldrich
Molekulska težina (g/mol): 78.13
Uslovi skladištenja: Sobna temperatura
Obrazloženje za izbor: Prethodni rezultati su pokazali da 0.3% DMSO ne utiče na hERG
kalijumovu struju.
Nosač Kontrola
[0386]
Naziv: HB-PS 0.3% DMSO
Izvor: ChanTest Corporation
Uslovi skladištenja: Rashlađeno
Obrazloženje za izbor: HB-PS obezbeđuje odgovarajuću jonsku kompoziciju za in vitro
snimanje hERG kalijumove struje
Test Sistem
[0387] Ćelije su održavane u inkubatorima tkivne kulture po ChanTest SOP. Stokovi su držani u kriogenom skladištu. Ćelije korišćene za elektrofiziologiju su zasejane u plastične posude za kulturu.
HEK/hERG
[0388]
Organizam: Homo sapiens
Oznaka: 293
Tkivo: Bubreg; Transformisan sa adenovirusom 5 DNK; Transfektovan sa
human-ether-a-go-go cDNK
Morfologija: Epitelijalno
Starost: Embrion
Izvor Soja: ATCC, Manassas, VA
Izvor podsoja: ChanTest Corporation, Cleveland, OH
Procedure za Ćelijske kulture
[0389] HEK293 ćelije su stabilno transfektovane sa hERG cDNK. Stabilni transfektanti su izabrani koekspresijom sa genom rezistencije G418 inkorporiranim u ekspresioni plazmid. Selekcioni pritisak je održavan uključivanjem G418 u medijum kulture. Ćelije su kultivisane u Dulbecco modifikovanom Eagle Medium/Nutrient Mixture F-12 (D-MEM/F12) obogaćenom dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma, 100 U/mL penicilin G natrijuma, 100 mg/ml streptomicin sulfata i 500 mg/mL G418.
Metoda Ispitivanja
Grupe za Tretman
[0390] Svi eksperimenti su izvedeni na sobnoj temperaturi. Svaka ćelija je delovala kao sopstvena kontrola.
Test Grupa Koncentracija-Odgovor
[0391] Eksperimenti su izvedeni kao što je navedeno u odeljku pod naslovom Eksperimentalne Procedure. Koncentracije su odabrane za procenu odnosa koncentracija-odgovor svakog testiranog artikla na bazi početnih rezultata ili ograničenja rastvorljivosti u nosaču. Svaka koncentracija je testirana na najmanje tri ćelije (n ≥ 3).
Pozitivna kontrolna grupa
[0392] Pozitivna kontrola, 90 nM cisaprid, je primenjen na dve ćelije (n = 2).
Elektrofiziologija
[0393] Ćelije su prebačene u komoru za snimanje i čvrsto-vezane sa rastvorom nosača kontrole. Rastvor za mikropipetiranje za “patch clamp” snimanja celih ćelija se sastojala od (mM): kalijum aspartata, 130; MgCI2, 5; EGTA, 5; ATP, 4; HEPES, 10; pH je podešen na 7.2 sa KOH. Rastvor za pipetiranje je pripremljen u šaržama (serijama), alikvotiran, čuvan zamrznut, a sveži alikvot je odmrzavan svaki dan. Patch pipete su napravljene od staklenih kapilarnih cevi korišćenjem uređaja P-97 mikropipette puller (Sutter Instruments, Novato, CA). Komercijalni patch clamp pojačivač je korišćen za snimanje celih ćelija. Pre digitalizacije, tekući zapisi su low-pass filtrirani na jednu petinu frekvencije uzorkovanja.
Eksperimentalne Procedure
[0394] Nastanak i inhibicija stabilnog stanja hERG struje je merena korišćenjem impulsnog obrasca sa fiksnim amplitudama (preimpuls kondicioniranja: 20 mV za 2 s; test impuls: -50 mV za 2 s) ponavljanim u intervalima od 10 s, od holding potencijala od -80 mV. Pik repne struje je meren sa korakom od 2 s do -50 mV.
[0395] Svaki test artikal sa 10 µM je primenjen na najmanje 3 ćelije (n ≥ 3). Na osnovu ovih rezultata i granica rastvorljivosti su odabrane dodatne nominalne koncentracije za procenu svakog odnosa koncentracija-odgovor.
[0396] Jedna ili više koncentracija test artikla su primenjene sekvencijalno (bez ispiranja između koncentracije ispitivane supstance) u rastućem redosledu, za svaku ćeliju (n ≥ 3). Stabilno stanje je održavano najmanje 30 s pre nanošenja test ili pozitivne kontrole. Vršna struja je merena dok nije bilo postignuto novo stabilno stanje.
Analiza podataka
[0397] Prikupljanje i analiza podataka su obavljeni korišćenjem paketa pCLAMP (verzija 8.2) programi (MDS-AT, Sunnivale, CA) i bili preispitani od strane Studijskog Direktora.
[0398] Stabilno stanje je definisano ograničavanjem konstantne brzine promene sa vremenom (linearnom vremenskom zavisnosti). Stabilno stanje pre i posle primene testa artikla je korišćeno da se izračuna procenat struje inhibirane pri svakoj koncentraciji. Podaci koncentracija-odgovor za Primer 1 i 4-(terc-butil)-2-(terc-butilaminomethil)-6-(4-hlorofenil)fenol, WR-194,965, su fitovani u jednačinu oblika:
% Inhibicije = {1-1/[1+([Test/IC50)<N>]}*
[0399] U kojoj je [test] koncentracija test artikla, IC50je koncentracija test artikla na polovini-maksimalne inhibicije, N je Hillov koeficijent, a % Inhibicije je procenat inhibirane struje za svaku koncentraciju test artikla. Nelinearno fitovanje metodom najmanjih kvadrata je rešeno sa Solver dodatkom za Excel 2003 (Microsoft, WA) i izračunata je IC50.
Rezultati
[0400]
Tabela 3: Opisna statistika inhibicije hERG struje sa 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il fenol hidrohloridom Primer 1
[0401] IC50za inhibitorni efekat iz Primera 1 na hERG kalijumovu struju je određeno da bude 9.8 µM sa Hill koeficijentom 1.4.
Tabela 4: Opisna Statistika inhibicije hERG struje sa 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)6-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)fenol hidrohloridom, Primer 33
[0402] IC50za inhibitorni efekat iz Primera 33 na hERG kalijum struju nije mogla biti određena ali je procenjeno da je veća od 10 mM pošto 30 µM nije bila u rastvoru. Srednja vrednost smanjenja amplitude spoljnih repnih struja je bila 12.9% (N = 4) pri 10 µM.
Tabela 5: Opisna Statistika inhibicije hERG struje sa 4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino) metil)-6- (5fluoro-6-trifluorometil iridin-3-il fenol hidrohloridom Primer 34
[0403] IC50za inhibitorni efekat iz Primera 34 na hERG kalijumovu struju nije mogla biti određena ali je procenjeno da je veća od 10 mM pošto 30 µM nije bila u rastvoru. Srednja vrednost smanjenja amplitude spoljnih repnih struja je bila 15.9% (N = 4) pri 10 µM.
Tabela 6: Opisna Statistika inhibicije hERG struje sa 4-(terc-butil)-2-(terc-butilaminometil)-6-(4-hlorofenil) fenolom,
WR-194,965
[0404] Utvrđeno je da je IC50za inhibitorni efekat 4-(terc-butil)-2-(terc-butilaminometil)-6-(4-hlorofenil) fenola, WR194,965 na hERG kalijumovu struju 1.1 µM sa Hill-ovim koeficijentom od 1.4.
[0405] Kao što je prikazano, jedinjenja iz ovog pronalaska poseduju jaku antimalarijsku aktivnost i znatno smanjenu toksičnost kada se administriraju sisarima.
[0406] Treba da se razume da i ako je pronalazak opisan u vezi sa poželjnim konkretnim realizacijama, prethodni opisi i primeri
koji slede su namenjeni za ilustraciju, i ne treba da ograniče obim ovog pronalaska, koji je definisan u priloženim patentnim zahtevima.

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I:
    pri čemu: R<l>je piridil, pirimidinil ili pirazinil, vezan preko atoma ugljenika heteroarilnog prstena, opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>, ili pri čemu R<1>je tiofenil, hinolinil, izohinolinil, benzofuranil, benzotiofenil ili pirazolil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>; A i D su CH, a B je CR<2>; svaki R<2>je nezavisno C1-10alkil, C1-10haloalkil, halo, cijano ili -SO2C1-6alkil; R<3>i R<3a>su nezavisno vodonik ili C1-10alkil; R<4>i R<4a>su nezavisno vodonik, C1-10alkil, C1-10haloalkil, C3-10cikloalkil, C1-10alkC3-10cikloalkil ili C1-10alkNR<7>R<7a>, pri čemu su R<7>i R<7a>nezavisno H ili C1-10alkil, ili R<4>i R<4a>zajedno sa azotom preko koga su vezani formiraju piperdinil, piperazinil, pirolidinil ili morfolinil prsten, pri čemu je atom azota piperazinil prstena opciono supstituisan sa R<6>; svaki R<5>je nezavisno halo, cijano, hidroksi, C1-10alkil, C1-10haloalkil, C1-10alkoksi, C1-10haloalkoksi, C3-10cikloalkil, C3-10cikloalkoksi, amino, C1-10alkilamino, C1-10dialkilamino, C3-10cikloalkilamino, pirolidinil, C1-10alkilsulfonil, sulfamoil, C1-10alkilsulfamoil ili C1-10dialkilsulfamoil; i R<6>je C1-10alkil ili acetil; ili farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer ili dijastereoizomer od njega; pri čemu se termin "heteroaril" odnosi na mono-, di-, tri- ili drugi multiciklični aromatski prstenski sistem koji ima 3 do 50 atoma ugljenika i koji uključuje najmanje jedan heteroatomni član u prstenu, a svaki heteroatomni član prstena je nezavisno sumpor, kiseonik ili azot, i koji je vezan za ostatak molekula preko atoma ugljenika.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R<3>i R<3a>jesu H.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu R<4>jeste terc-butil i R<4a>je H.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu: R<2>je terc-butil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu: R<3>i R<3a>jesu H; R<4>je terc-butil i R<4a>je H; R<2>je terc-butil, R<1>je piridil, pirimidinil, pirazinil ili tiofenil, vezan preko atoma ugljenika heteroarilnog prstena, opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je:
    4- (terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol;
    4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-hlorotiofen-2-il)fenol;
    4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)fenol;
    4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)fenol;
    4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol;
    4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5,6-dihloropiridin-3-il)fenol; ili
    4-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-6-(5-hloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenol; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je jedinjenje formule IA:
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, pri čemu su R<4>i R<4a>nezavisno vodonik ili C1-6alkil.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 7 do 8, pri čemu je jedinjenje formule IA:
    ili pri čemu je jedinjenje formule IA :
    pri čemu je svaki hinolinil ili izohinolinil IA-4, IA-5, IA-6, IA-7 ili IA-8 opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 R<5>.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 7 do 9, pri čemu je svaki R<5>nezavisno -CF3, F, Cl, Br, -NH2, -OC1-6alkil, -CN, -N(CH3)2,
    C1-10alkil, C1-10alkilsulfonil ili -C3-6cikloalkil.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 10 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili diluent.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 10, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11, za upotrebu u postupku lečenja malarije kod pacijenta, pri čemu metod obuhvata administraciju, pacijentu, jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 10, ili farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 11.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 10, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11, za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 10 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11, koadministrira sa bar jednim agensom koji je Amodiakvin, Arteeter, Arteflen, Artemeter, Artemisinin, Artesunat, Atovakson, Hlorohin, Klindamicin, Dihidroartemizinin, Doksiciklin, Halofantrin, Lumefantrin, Meflohin, Pamakvin, Piperakvin, Primahin, Proguanil, Pirimetamin, Pironaridin, Hinin, Tafenokvin ili kombinacija od toga.
  14. 14. Najmanje jedan agens koji je Amodiakvin, Arteeter, Arteflen, Artemeter, Artemisinin, Artesunat, Atovakvon, Hlorohin, Klindamicin, Dihidroartemizinin, Doksiciklin, Halofantrin, Lumefantrin, Meflohin, Pamakvin, Piperakvin, Primahin, Proguanil, Pirimetamin, Pironaridin, Hinin, Tafenokvin, ili njihova kombinacija, za upotrebu u metodu lečenja malarije kod pacijenta, pri čemu metoda obuhvata koadministraciju najmanje jednog agensa sa jedinjenjem prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 10, ili farmaceutsku kompoziciju prema patentnom zahtevu 1. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20191588A 2012-11-09 2013-11-08 Derivativi heteroarila i njihova upotreba RS59690B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261724337P 2012-11-09 2012-11-09
EP13802757.8A EP2917181B1 (en) 2012-11-09 2013-11-08 Heteroaryl derivatives and uses thereof
PCT/US2013/069056 WO2014074775A1 (en) 2012-11-09 2013-11-08 Heteroaryl derivatives and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59690B1 true RS59690B1 (sr) 2020-01-31

Family

ID=49753456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191588A RS59690B1 (sr) 2012-11-09 2013-11-08 Derivativi heteroarila i njihova upotreba

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9409893B2 (sr)
EP (1) EP2917181B1 (sr)
KR (1) KR20150079968A (sr)
CN (1) CN104854090B (sr)
AP (1) AP2015008433A0 (sr)
CY (1) CY1122365T1 (sr)
DK (1) DK2917181T3 (sr)
ES (1) ES2763601T3 (sr)
HR (1) HRP20192020T1 (sr)
HU (1) HUE047441T2 (sr)
PH (1) PH12015501007A1 (sr)
PL (1) PL2917181T3 (sr)
PT (1) PT2917181T (sr)
RS (1) RS59690B1 (sr)
SG (1) SG11201503517WA (sr)
SI (1) SI2917181T1 (sr)
SM (1) SMT201900713T1 (sr)
WO (1) WO2014074775A1 (sr)
ZA (1) ZA201503367B (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8962657B2 (en) 2012-11-09 2015-02-24 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Aryl derivatives and uses thereof
RS59690B1 (sr) 2012-11-09 2020-01-31 Medicines For Malaria Venture Mmv Derivativi heteroarila i njihova upotreba
MX366703B (es) 2013-03-15 2019-07-22 Incyte Holdings Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína bet.
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
UA119870C2 (uk) 2014-04-23 2019-08-27 Інсайт Корпорейшн 1H-ПІРОЛО[2,3-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ТА ПІРАЗОЛО[3,4-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ЯК ІНГІБІТОРИ БІЛКІВ BET
AU2017281286B2 (en) 2016-06-20 2021-05-20 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a bet inhibitor
EP3630767A1 (en) 2017-05-22 2020-04-08 H. Hoffnabb-La Roche Ag Therapeutic compounds and compositions, and methods of use thereof
RU2769696C2 (ru) 2017-05-22 2022-04-05 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Терапевтические соединения и композиции и способы их применения
EP3740488A1 (en) 2018-01-15 2020-11-25 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine compounds as jak inhibitors
TW202115069A (zh) 2019-06-18 2021-04-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 Ｊａｋ激酶之經四唑取代之吡唑并嘧啶抑制劑及其用途
PE20220577A1 (es) 2019-06-18 2022-04-20 Hoffmann La Roche Inhibidores de jak cinasas basados en pirazolopirimidina sulfona y usos de los mismos
CN114008050B (zh) 2019-06-18 2024-12-31 豪夫迈·罗氏有限公司 Jak激酶的吡唑并嘧啶芳基醚抑制剂及其用途
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE786758A (fr) 1971-07-30 1973-01-26 Gen Electric Derives de benzothiazole
US5292890A (en) 1993-05-05 1994-03-08 Fairmount Chemical Company, Inc. Asymmetrical benzotriazolylphenols
JP5062954B2 (ja) 2002-06-24 2012-10-31 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アミノアルキルフェノール、その使用及び製造方法
CA2515726C (en) * 2003-02-11 2012-07-10 Vernalis (Cambridge) Limited Isoxazole compounds
US7759337B2 (en) * 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
US7910742B2 (en) 2005-09-29 2011-03-22 Abbott Laboratories Survivin inhibitors
US8367078B2 (en) 2007-06-06 2013-02-05 University Of Florida Research Foundation, Inc. Kinase inhibitor compounds
RS59690B1 (sr) 2012-11-09 2020-01-31 Medicines For Malaria Venture Mmv Derivativi heteroarila i njihova upotreba
US8962657B2 (en) * 2012-11-09 2015-02-24 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Aryl derivatives and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20192020T1 (hr) 2020-02-07
US20140135320A1 (en) 2014-05-15
EP2917181A1 (en) 2015-09-16
WO2014074775A1 (en) 2014-05-15
PH12015501007B1 (en) 2015-07-27
DK2917181T3 (da) 2020-01-13
PL2917181T3 (pl) 2020-08-24
SI2917181T1 (sl) 2020-01-31
CN104854090A (zh) 2015-08-19
CY1122365T1 (el) 2021-05-05
PH12015501007A1 (en) 2015-07-27
EP2917181B1 (en) 2019-09-25
KR20150079968A (ko) 2015-07-08
PT2917181T (pt) 2020-01-08
HUE047441T2 (hu) 2020-04-28
SMT201900713T1 (it) 2020-01-14
ZA201503367B (en) 2016-11-30
CN104854090B (zh) 2017-12-15
AP2015008433A0 (en) 2015-05-31
US9409893B2 (en) 2016-08-09
SG11201503517WA (en) 2015-06-29
ES2763601T3 (es) 2020-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59690B1 (sr) Derivativi heteroarila i njihova upotreba
US12441703B2 (en) Carboxamides as modulators of sodium channels
US12281057B2 (en) Carboxamides as modulators of sodium channels
US12247021B2 (en) Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
JP2023099080A (ja) がんを処置するための組合せ治療
US12503439B2 (en) Heteroaryl compounds for the treatment of pain
IE70521B1 (en) Heterocycles with inhibitory activity of 5-lipoxygenase
JP2007524710A (ja) テトラヒドロキノリノン類及び代謝型グルタミン酸受容体のアンタゴニストとしてのその使用
US20230382910A1 (en) Heteroaryl compounds for the treatment of pain
RU2138482C1 (ru) Производные аминостильбазола или их гидраты, или их соли и фармацевтическая композиция на их основе
JP2019515021A (ja) フッ素含有トリアゾロピリジン系化合物、その製造方法、医薬組成物及び用途
CA3002930A1 (en) Pyranodipyridine compound
CN109153664A (zh) 吡啶基衍生物、药物组合物及其作为含铜胺氧化酶3抑制剂的用途
NL2000336C2 (nl) Spirocyclische derivaten.
WO2023205468A1 (en) Heteroaryl compounds for the treatment of pain
US9296696B2 (en) Aryl derivatives and uses thereof
JP2024532512A (ja) Ｔｙｋ２／ｊａｋ１シュードキナーゼドメイン阻害剤としての化合物ならびに合成および使用方法
JP6734294B2 (ja) 線維症及び線維症に関連する状態の処置のための組成物
JP4762917B2 (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
JP5457638B2 (ja) 環状過酸化物誘導体
WO2025090480A1 (en) Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2022221631A1 (en) Novel mepicides as antimicrobial agents
HK1246292A1 (zh) 1，3，5-三嗪衍生物及其使用方法