JP5457638B2 - 環状過酸化物誘導体 - Google Patents
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- PHXKUHJXHPQBKB-WOEOTAOXSA-N CC[C@@H](C1)C2(c3ccc(C)cc3)OOC1(c1ccc(C)cc1)c1ccccc21 Chemical compound CC[C@@H](C1)C2(c3ccc(C)cc3)OOC1(c1ccc(C)cc1)c1ccccc21 PHXKUHJXHPQBKB-WOEOTAOXSA-N 0.000 description 1
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Description
上記一般式(1)において、X1、X2としては、例えば、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル基等の直鎖状または分枝状のアルキル基;メトキシ、エトキシ、プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシとして例示さる直鎖又は分枝状のアルコキシ基等が挙げられる。好ましくはメチル基、メトキシ基である。
本反応工程は、一般式(2)で表される公知化合物のジケトンを適当な溶媒中でR1に対応するアルキルホスホニウムイリドと反応させることにより、一般式(3)で表されるモノケトン化合物を得る。本工程で用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランが用いられる。反応に際しては、化合物(2)に対して、2.1倍モル量のアルキルホスホニウム塩と2.0倍モル量のtert−ブトキカリウムからアルキルホスホニウムイリドを調整し、室温で3時間、化合物(2)と反応させるのが好ましい。得られた化合物(3)は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィーにより、反応混合物からE,Z−混合物として容易に単離精製することができる。
上記反応工程(i)で得られた化合物(3)を溶媒中でTebbe試薬(R2=Hの場合)或いは、R2に対応するアルキルホスホニウムイリドと反応させることにより、一般式(4)で表されるジエン化合物を得る。本工程で用いられる溶媒としては、テドロフラン、エーテル等が挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランが用いられる。反応に際しては、化合物(3)に対して、Tebbe試薬(R2=Hの場合)を用いる場合は、化合物(3)に対して、2.5倍モル量のTebbe試薬を0℃で4時間、反応させるのが好ましい。R2に対応するアルキルホスホニウムイリドの場合は、2.1倍モル量のアルキルホスホニウム塩と2倍モル量のtert−ブトキカリウムからアルキルホスホニウムイリドを調整し、室温で4時間、化合物(3)と反応させるのが好ましい。得られた化合物(4)は、通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフィーにより、反応混合物からE,Z−混合物として容易に単離精製することができる。
上記反応工程(ii)で得られた化合物(4)を酸素存在下、適当な溶媒中で光増感剤及び補助増感剤とともに光反応することにより、一般式(1)で表される環状過酸化物を得る。本工程で使用される溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられ、好ましくは、アセトニトリルが用いられる。光増感剤としては、9,10−ジシアノアントラセン、2,4,6−トリアリールピリリウムテトラフルオロボレート、2,4,6−トリアリールピリリウムパークロレート等を用いることができ、好ましくは、2,4,6−トリフェニルピリリウムテトラフルオロボレートが用いられる。補助増感剤としては、そのラジカルカチオンが安定で長寿命な、ナフタレン、ジュレン、ビフェニル等の芳香族炭化水素等を用いることができ、好ましくは、ビフェニルが用いられる。照射光は、光増感剤のみが吸収する長波長に対応する390nm以上の可視光を使用するのが好ましい。反応に際しては、化合物(4)に対して0.2倍モル量の光増感剤(2,4,6−トリフェニルピリリウムテトラフルオロボレート)と3倍モル量のビフェニルを使用するのが好ましい。また、反応温度は20〜25℃、反応時間は5〜30分が好ましい。得られた化合物(4)は、通常の分離手段、例えば、カラムクロマトグラフィー等により、反応混合物から容易に単離精製できる。
エチルトリフェニルホスホニウムブロマイド4.11g(10.5mmol)とカリウム−tert−ブトキシド1.32g(10.0mmol)を乾燥テトラヒドロフラン30mLに溶かし、窒素雰囲気下、室温で30分間反応させてホスホニウムイリドを調整した。
上記の反応工程(i)の詳細例で合成した化合物3aの358mg(1.0mmol)を10mLの乾燥テトラヒドロフランに溶かし、0℃でTebbe試薬5mL(2.5mmol)を加え、4時間反応させた。反応終了後、1M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を徐々に加えて、過剰のTebbe試薬を分解し、水30mLを加え、50mLのジクロロメタンで3回抽出した。有機層を重曹水、次いで水、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトウムで乾燥した。次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン−ヘキサン、1:1)により、無色油状物として標記化合物4aを323mg(収率91%、E:Z=51:49)得た。
パイレックス(登録商標)製試験管(長さ20cm、直径30mm)に上記の反応工程(ii)の詳細例で合成した化合物4aの71.3mg(0.2mmol、E:Z=51:49)とトリフェニルピリリウムテトラフルオロボレート7.9mg(0.02mmol)、ビフェニル92.5mg(0.60mmol)を加え、乾燥アセトニトリル(10mL)で溶かした。この溶液を超音波洗浄器で5分間脱気した後、10分間酸素(或いは空気でも可能)を通気した。この試験管を光反応装置(2kW Xeランプ)に固定し、溶液に酸素を通気、攪拌しながら5分間光照射(波長>390nm)を行った。反応終了後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ジクロロメタン−ヘキサン、5:2)或いはカラムクロマトグラフィーにより標記化合物5α(収率8%)、化合物5β(収率77%)をそれぞれ単離した。
融点:220-221.5℃(エタノール)
1H NMR(CDCl3)δ:1.21(d, 3H, J = 6.5 Hz), 2.30 (dd, 1H, J = 12.0 Hz, 3.1 Hz), 2.42-2.57 (m, 1H), 2.66 (dd, 1H, J = 12.0 Hz, 11.0 Hz), 3.87 (s, 6H), 6.68-6.80 (m, 2H), 6.93-7.06 (m, 4H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.30-7.52 (m, 4H).
13C NMR (CDCl3)δ:17.71(q, 1C), 32.20(d, 1C), 37.67(t, 1C), 55.26(q, 1C), 55.32(q, 1C), 80.84(s, 1C), 82.91(s, 1C), 113.66(d, 2C), 113.76(d, 2C), 122.74(d, 1C), 123.12(d, 1C), 127.51(d, 1C), 127.60(d, 3C), 128.57(d, 2C), 128.66(s, 1C), 128.92(s, 1C), 140.61(s, 1C), 141.74(s, 1C), 158.79(s, 1C), 159.74(s, 1C).
[化合物5β]
融点:215-217℃(エタノール)
1H NMR(CDCl3)δ:0.75 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.72 (dd, 1H, J = 12.8 Hz, 2.9 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 12.8 Hz, 9.2 Hz), 3.20-3.41 (m, 1H), 3.86 (s, 6H), 6.73-6.82 (m, 1H), 6.95-7.08 (m, 4H), 7.12-7.37 (m, 3H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.58-7.70 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3)δ:21.03(q, 1C), 31.12(d, 1C), 37.60(t, 1C), 55.31(q, 2C), 80.44(s, 1C), 85.03(s, 1C), 113.64(d, 2C), 113.70(d, 2C), 123.20(d, 1C), 125.34(d, 1C), 125.61(s, 1C), 127.20(d, 1C), 127.58(d, 1C), 128.54(d, 2C), 129.12(s, 1C), 131.73(d, 2C), 137.59(s, 1C), 141.16(s, 1C), 159.63(s, 1C), 160.03(s, 1C).
パイレックス(登録商標)製試験管(長さ20cm、直径30mm)に実施例1の反応工程(ii)の詳細例に従って合成した1−(1−p−メチルフェニル)1−ブテニル−2−(1−(p−メチルフェニル)ビニル)ベンゼン(化合物4b)の67.7mg(0.2mmol、E:Z=27:73)とトリフェニルピリリウムテトラフルオロボレート7.9mg(0.02mmol)、ビフェニル92.5mg(0.60mmol)を加え、乾燥アセトニトリル(10mL)で溶かした。この溶液を超音波洗浄器で5分間脱気した後、10分間酸素(或いは空気でも可能)を通気した。この試験管を光反応装置(2kW Xeランプ)に固定し、溶液に酸素を通気、攪拌しながら7分間光照射(波長>390nm)を行った。反応終了後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ジクロロメタン−ヘキサン、1:1)或いはカラムクロマトグラフィーにより標記化合物6α(収率6%)、化合物6β(収率87%)をそれぞれ単離した。
融点:211-212℃(エタノール)
1H NMR(CDCl3)δ:0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.50-1.73 (m, 2H), 2.13-2.30 (m, 1H), 2.38 (dd, 1H, J = 12.8 Hz, 3.7 Hz), 2.42 (s, 6H), 2.59 (dd, 1H, J = 12.8 Hz, 10.9 Hz), 6.65-6.77 (m, 2H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.24-7.38 (m, 6H), 7.41-7.51 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3)δ:12.09 (q, 1C), 21.24 (q, 1C), 21.28 (q, 1C), 24.87 (t, 1C), 35.27 (t, 1C), 39.47 (d, 1C), 81.04 (s, 1C) ,83.39 (s, 1C), 122.81 (d, 1C), 123.15 (d, 1C), 126.10 (d, 2C), 126.92 (d, 2C), 127.62 (d, 2C), 128.97 (d, 1C), 129.08 (d, 3C), 133.86 (s, 1C), 134.12 (s, 1C), 137.13 (s, 1C), 138.35 (s, 1C), 140.60 (s, 1C),141.58 (s, 1C).
[化合物6β]
融点:169-171℃(エタノール)
1H NMR(CDCl3)δ:0.02-0.22 (m, 1H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.58-1.73 (m, 1H), 1.88 (dd, 1H, J = 12.4 Hz, 1.9 Hz), 2.42 (s, 6H), 2.94 (dd, 1H, J = 12.4 Hz, 9.2 Hz), 2.94-3.07 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 6H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3)δ:11.05 (q, 1C), 21.32 (q, 1C), 21.34 (q, 1C), 27.96 (t, 1C), 35.23 (t, 1C),38.78 (d, 1C), 80.49 (s, 1C), 84.74 (s,1C), 123.14 (d, 4C), 124.88 (d, 1C),126.95 (d, 2C), 127.11 (d, 1C),127.41 (d, 1C), 128.93 (d, 2C), 128.95 (d, 2C), 130.20 (d, 2C),130.64 (s, 1C), 134.17 (s, 1C), 137.94(s, 1C), 138.16 (s, 1C),139.01 (s, 1C), 141.06 (s, 1C).
本実験では、熱帯熱マラリア原虫(P.falciparum FCR-3 strain(ATCC 30932))を用いた。実験に用いた培地は、濾過滅菌したRPMI1640培地で、pHを7.4に合わせ、ヒト血清を10%となるように添加した。マラリア原虫の培養はO2濃度5%、CO2濃度5%、N2濃度90%、温度は36.5℃で行った。ヘマトクリット値(赤血球浮遊液中に占める赤血球の体積割合)は5%にして用いた。培養開始時の熱帯熱マラリア原虫の初期感染率は0.1%とした。24穴培養プレートを用いて培養し、培地は毎日交換し、感染率4%で植え継ぎを行った。感染率は薄層塗沫標本を作成し、ギムザ染色あるいはDiff−Quick染色を行った後、顕微鏡(油浸、1000倍)下で計測し、マラリア原虫感染率を下記式により算出した。
培養したマラリア原虫感染赤血球を遠心で集め、血清を含む培地で洗浄を行った後、非感染赤血球を加え、初期感染率を0.3%とした。この時のヘマトクリット値は3%である。実験に用いるサンプルは滅菌水、ジメチルホルムアミド(DMF)或いはジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、所定のサンプルとした。24穴培養プレートにサンプルを5〜10μLずつ加えた。サンプルはデュープリケート或いはトリプリケートにとった。コントロールは滅菌水、DMF或いはDMSOを10μL/ウエル加えた。次ぎに、あらかじめ用意しておいた熱帯熱マラリア原虫培養液を990〜995μLずつ加え、静かにピペッテイングを行い培地に一様に懸濁させた。培養プレートはCO2−O2−N2(5%、5%、90%)インキュベーター中で72時間培養した後、それぞれのウエルについて薄層塗沫標本を作製し、染色した後、顕微鏡下で観察し、試薬を加えたものの感染率及びコントロールの感染率を算出した。上記で求めたマラリア原虫感染率から次式によって増殖率を算出することにより、マラリア原虫に対する50%増殖阻害濃度(EC50)を求めた。結果を表1に示す。
マウス乳癌由来FM3A細胞の野生株であるF28−7株を用いた。培地はES培地に非働化した胎児牛血清を2%となるように添加し、CO2濃度5%、37℃で培養した。この条件下でのFM3A細胞の倍加時間は約12時間であった。前培養を行い、対数増殖期に入った細胞を5×104セル/mLになるように培地で希釈した。
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