JP5062954B2

JP5062954B2 - アミノアルキルフェノール、その使用及び製造方法

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Publication number: JP5062954B2
Application number: JP2004515965A
Authority: JP
Inventors: ドルン，コンラツド・ピー; パウルス，メアリー・アン; ウオルシユ，トーマス・エフ; ウイブラツト，マシユー・ジエイ
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2002-06-24
Filing date: 2003-06-20
Publication date: 2012-10-31
Anticipated expiration: 2023-06-20
Also published as: US20050234265A1; AU2003251574C1; CA2490243C; EP1517879A1; EP1517879A4; EP1517879B1; US20090298949A1; US7589127B2; CA2490243A1; AU2003251574A1; WO2004000783A1; AU2003251574B2; US7834062B2; JP2005534676A; ES2492892T3

Description

歴史的に、マラリア感染はキナの木からのキノリンベースのアルカロイド、特にキニンで制御されてきた。キニンの供給が不十分であること及びマラリア流行地域で戦う軍隊を保護する必要性が、研究者達に合成キノリンベースの抗マラリア薬の発見を急がせた。この努力は、１９４５年のその導入以来、抗マラリア治療の主軸となってきたクロロキンを含む一連の抗マラリア性化合物へと導いた。１９４０年代の平行する薬剤化学の開発は、潜在的マラリア薬としていくつかのフェノールマンニッヒ塩基の臨床評価に至った。

しかし、マラリア原虫（プラスモジウム属、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）の薬剤耐性菌株の出現により、世界中の多くの地域において最も安全で最も安価な抗マラリア薬の多くがその効果を失うことになった。それ故、マラリア原虫の新しい菌株と古い菌株に対して有効な抗マラリア薬を発見し、開発する必要性が引き続き存在する。

本発明は、アミノアルキルフェノール、アミノアルキルフェノールを有効成分として含有する組成物及びマラリアを治療する方法に関する。本発明の化合物は、マラリアの原因となる病原菌、プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ、マラリア原虫）の原生動物（熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、Ｐ．ｂｅｒｇｅｉ等）に対してインビボ及びインビトロで有効な抗原性動物薬である。本発明の化合物は、長年にわたってその抗マラリア特性に関して広汎に検討されてきた化学物質のクラスである、フェノールマンニッヒ塩基誘導体である。Ｂｕｒｃｋｈａｌｔｅｒ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６、第６８巻、１８９４−１９０１及び１９４８、第７０巻、１３６３−１３７３、Ｄｕｎｃａｎ，Ｗ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６９，１２、７１１−１１２、及びＦ．Ｙ．Ｗｉｓｅｌｏｇｌｅ編集；ＳｕｒｖｅｙｏｆＡｎｔｉｍａｌａｒｉａｌＤｒｕｇｓ，１９４１−１９４５，第Ｉ及びＩＩ巻、ＥｄｗａｒｄｓＢｒｏｓ．，ＡｎｎＡｒｂｏｒ，ＭＩ参照。アミノアルキルフェノールはまた、１９７４年２月２６日発行の米国特許第３，７９４，７３４号及びＳｔｏｋｋｅｒ，Ｇ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３、１４１４−２７においても論じられている。

（発明の要旨）
本発明は、マンニッヒ塩基抗マラリア性アミノアルキルフェノール化合物及びプラスモジウム属の原生動物に対するそれらの使用、特に薬剤耐性プラスモジウム属菌株の出現に対するそれらの使用に関する。本発明はさらに、そのような化合物を含有する組成物及び該化合物を製造するための方法に関する。本発明のこの局面及び他の局面は、本明細書全体の検討に基づいて実現される。

本発明に従って、構造式Ｉ：

［式中、
Ｒ^５、Ｒ^１ａ及びＲ^１は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール及びトリハロビニルであって、上記アリールは場合により１から３個のＲ^ａ基で置換されており；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_３−１０シクロアルキルであり；何らかの介在原子と共に飽和又は不飽和の３−７員炭素環又は複素環を形成することができ、上記複素環は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ又はＮＲ^２ａから独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含み、及び場合により１から３個のＲ^ａ基で置換されており；
Ｒ^２ａは水素及びＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３及びＲ^３ａは、独立して、水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル及びＣ_６−１０アリールであって、上記アリール及びアルキルは、場合により１から３個のＲ^ａ基で置換されているか；又は
Ｒ^３及びＲ^３ａは、何らかの介在原子と共に飽和又は不飽和の３−７員炭素環又は複素環を形成することができ、上記複素環は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ又はＮＲ^２ａから独立して選択される１から２個のヘテロ原子を含み、及び場合により１から３個のＲ^ａ基で置換されており；
Ｒ^４は、水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル及びトリハロアルキルであり；
Ｒ^ａは、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、ＣＦ_３、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ又はハロゲンを表わし；及び
ｎは１−３を表わす］
を有するアミノアルキルフェノール化合物、又は医薬適合性のその塩、鏡像異性体又はジアステレオマーを開示する。

本発明の１つの実施態様では、Ｒ^１ａ及びＲ^１は、独立して、水素、ｔｅｒｔ−ブチル、１，２，２−トリクロロビニル、フェニルであり、及び他のすべての変数は最初に述べたとおりである。

本発明のもう１つの実施態様では、Ｒ^２は水素又はＣ_１−４アルキルであり、ｎは１であり、及び他のすべての変数は最初に述べたとおりである。

本発明のさらにもう１つの実施態様では、Ｒ^１ａ及びＲ^１は、独立して、水素、ｔｅｒｔ−ブチル、１，２，２−トリクロロビニル又はフェニルであり、Ｒ^２は水素又はＣ_１−４アルキルであり、ｎは１であり、及び他のすべての変数は最初に述べたとおりである。

本発明の方法、使用及び組成物において使用しうる構造式Ｉの特定新規化合物は、
（１）２−アミノメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニルフェノール
（２）２−アミノメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−メチルフェニル）フェノール
（３）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（エチルアミノ）メチル］フェノール
（４）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（エチルアミノ）エチル］フェノール
（５）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（メチルアミノ）メチル］フェノール
（６）３，５−ビス（トリクロロビニル）−２−［（エチルアミノ）メチル］フェノール
（７）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（プロピルアミノ）メチル］フェノール
（８）２−［（エチルアミノ）メチル］−５−（トリクロロビニル）フェノール
（９）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（ブチルアミノ）メチル］フェノール
（１０）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］フェノール
（１１）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（ヘキシルアミノ）メチル］フェノール
（１２）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（オクチルアミノ）メチル］フェノール
（１３）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］フェノール
（１４）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシベンジル）−β−アラニン酸塩
（１５）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２−ジメチルアミノエチルアミノ）メチル］フェノール
（１６）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（３−フェニルプロピルアミノ）メチル］フェノール
（１７）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２−フェニルエチルアミノ）メチル］フェノール
（１８）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（アリルアミノ）メチル］フェノール
（１９）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（エチルアミノ）メチル］フェノール
（２０）２−［（ベンジルアミノ）メチル］−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
（２１）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］フェノール
（２２）２−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（トリクロロビニル）フェノール
（２３）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝フェノール
（２４）２−［（ベンジルアミノ）メチル］−５−（トリクロロビニル）フェノール
（２５）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（デシルアミノ）メチル］フェノール
（２６）２−［（プロピルアミノ）メチル］−５−（トリクロロビニル）フェノール
（２７）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（プロピルアミノ）メチル］フェノール
（２８）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェノール
（２９）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）メチル］フェノール
（３０）２−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−５−（トリクロロビニル）フェノール
（３１）２−［（イソプロピルアミノ）メチル］−５−（トリクロロビニル）フェノール
（３２）２−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）メチル］−５−（トリクロロビニル）フェノール
（３３）２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）メチル］−５−（トリクロロビニル）フェノール
（３４）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝メチル）フェノール
（３５）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（１−ナフチルメチル）アミノ］メチル｝フェノール
（３６）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−ナフチルメチル）アミノ］メチル｝フェノール
（３７）２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−５−（トリクロロビニル）フェノール
（３８）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル］フェノール
（３９）２−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−３−（トリクロロビニル）フェノール
（４０）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）メチル］フェノール
（４１）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］メチル｝フェノール
（４２）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ］メチル｝フェノール
（４３）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）メチル］フェノール
（４４）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（４−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝フェノール
（４５）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（ネオペンチルアミノ）メチル］フェノール
（４６）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］メチル｝フェノール
（４７）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（シクロヘキシルアミノ）エチル］フェノール
（４８）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）メチル］フェノール
（４９）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（イソプロピルアミノ）メチル］フェノール
（５０）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（デカヒドロナフタレン−２−イルアミノ）メチル］フェノール
（５１）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（イソペンチルアミノ）メチル］フェノール
（５２）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（イソブチルアミノ）メチル］フェノール
（５３）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノール
（５４）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］メチル｝フェノール
（５５）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］メチル｝フェノール
（５６）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェノール
（５７）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル］フェノール
（５８）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチル｝フェノール
（５９）２−（アミノメチル）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
（６０）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（３−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝フェノール
（６１）２−（アミノメチル）−４−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
（６２）エチルＮ−（２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシベンジル）−β−アラニン酸塩
（６３）３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノール
（６４）３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］フェノール
（６５）２−［２−（シクロヘキシルアミノ）エチル］−５−（トリクロロビニル）フェノール
（６６）３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（シクロヘキシルアミノ）エチル］フェノール
（６７）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェノール
（６８）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（シクロヘキシルアミノ）エチル］フェノール
（６９）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（３−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェノール
（７０）２−［２−（ベンジルアミノ）エチル］−３，５−ジｔｅｒｔ−ブチルフェノール
（７１）２−（アミノメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェノール
（７２）３−（アミノメチル）−４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−クロロビフェニル−２−オール
（７３）４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−４’−クロロビフェニル−２−オール
（７４）４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（ブチルアミノ）メチル］−４’−クロロビフェニル−２−オール
（７５）４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−クロロ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ビフェニル−２−オール
（７６）４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−クロロ−３−［（ジエチルアミノ）メチル］ビフェニル−２−オール
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェノール
（７８）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（メチルアミノ）エチル］フェノール
（７９）２−（２−アミノエチル）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
（８０）２−（アミノメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルフェノール
（８１）２−（アミノメチル）−３，５−ビス（トリクロロビニル）フェノール
（８２）２−（アミノメチル）−５−（トリクロロビニル）フェノール
（８３）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェノール
（８４）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］アミノ｝メチル）フェノール
（８５）５−｛［（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシベンジル）アミノ］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
（８６）２−（１−アミノエチル）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
（８７）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（エチルアミノ）エチル］フェノール
（８８）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（プロピルアミノ）メチル］フェノール
（８９）３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［（ピラジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェノール
（９０）２−（アミノメチル）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール塩酸塩
（９１）２−アミノメチル−５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール塩酸塩
及び医薬適合性のその塩を包含する。

本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有していてもよく、本発明に包含される、ラセミ化合物、ラセミ混合物として及び光学異性体を含むすべての可能な異性体と共に、個々のジアステレオマーとして生じうる。（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌとＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ１９９４）、特にｐ．１１１９−１１９０参照）。

いずれかの変数（例えばアリール、複素環、Ｒ^１ａ、Ｒ^２等）がいずれかの成分中で２回以上生じるとき、各々の存在についてのその定義は１回の存在ごとに独立する。また、置換基／又は変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。

「アルキル」の語は、特に異なる定義が為されていない限り、１から１５個の炭素原子を含むラジカルから誘導される一価アルカン（炭化水素）を指す。直鎖又は分枝のいずれでもよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔ−ブチルなどの１から６個の炭素原子を有する低級アルキルを含む。置換されるとき、アルキル基は、いずれかの使用可能な結合点で、ここで定義する基から選択される３個までの置換基で置換されうる。アルキル基がアルキル基で置換されていると言うとき、これは「分枝アルキル基」と交換可能に用いられる。

シクロアルキルは、炭素原子間の二重結合を変化させずに又は二重結合に共鳴せずに、３から１５個の炭素原子を含むアルキルの種である。縮合した１から４個の環を含んでもよい。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。置換されるとき、シクロアルキル基は、アルキルの定義によってここで定義される３個までの置換基で置換されうる。

「アルコキシ」の語は、酸素架橋を有し、及び直鎖又は分枝のいずれかの立体配置の炭化水素基であって、２個又はそれ以上の炭素原子の長さである場合は、二重又は三重結合を含みうる。そのようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシアリルオキシ、プロパルギルオキシ等である。

ここで使用する「ハロゲン」又は［ハロ］は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。

「アルケニル」の語は、２から１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素対炭素の二重結合を含む直鎖、分枝又は環状炭化水素基を指す。好ましいアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルを含む。好ましくは、アルケニルはＣ_２−Ｃ_６アルケニルである。

好ましくは、アルキニルはＣ_２−Ｃ_６アルキニルである。

ここで使用するとき、「アリール」は、各々の環内に７個までの成員を有し、少なくとも１個の環が芳香環である、何らかの安定な単環式又は二環式炭素環を意味するものとする。そのようなアリール要素の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチルを含む。

複素環又は複素環式の語は、ここで使用するとき、飽和又は不飽和のいずれかであって、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから成る群より選択される１から４個のヘテロ原子から成る、安定な５員から７員までの単環式又は安定な８員から１１員までの二環式複素環を表わし、及び上記で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環式基を包含する。該複素環は、安定な構造の創造をもたらすいずれかのヘテロ原子又は炭素原子で結合していてもよい。複素環又は複素環式の語はヘテロアリール成分を包含する。そのような複素環式要素の例は、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルを含むが、これらに限定されない。そのような複素環式要素の例の１つの実施態様は、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルを含むが、これらに限定されない。

好ましくは、複素環は、２−アゼピノニル、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノニル、イミダゾリル、２−イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノニル、２−ピリミジノニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択される。

ここで使用するとき、「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が芳香環であり、及び１から４個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから成る群より選択されるヘテロ原子で置換されている、各々の環内に７個までの成員を有する何らかの安定な単環式又は二環式炭素環を意味するものとする。そのような複素環式要素の例は、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルを含むが、これらに限定されない。

ここで使用するとき、特に異なる定義が為されていない限り、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アロイル、置換アリール、置換へテロアロイル、置換ヘテロアリール、置換アリールスルホニル、置換へテロアリールスルホニル及び置換複素環は、該化合物の残りの部分への結合点に加えて１から３個の置換基を含む成分を包含する。好ましくは、そのような置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｏ−、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_ｍ−、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル及びＣ_１−Ｃ_２０アルキルを含むが、これらに限定されない群から選択される。

官能基が「保護されている」と称するとき、これは、その基が、保護されている部位で望ましくない副反応をあらかじめ排除するための修飾形態であることを意味する。本発明の化合物のための適切な保護基は、当技術分野の技術水準を考慮に入れて本明細書から、及びＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９１）などの標準教本を参照して認識される。適切な保護基の例は本明細書全体を通して含まれる。

薬剤における使用のために、式Ｉのアミノアルキルフェノールの塩は医薬適合性の塩である。他の塩は、しかしながら、本発明に従った化合物及びそれらの医薬適合性の塩の製造において有用でありうる。本発明の化合物が酸性であるとき、適切な「医薬適合性の塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、医薬適合性の非毒性塩基から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を包含する。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩は、アルギニン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ^１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等などの、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を包含する。

本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機及び有機酸を含む、医薬適合性の非毒性酸から製造しうる。そのような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を包含する。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。

上述した医薬適合性の塩及び他の典型的な医薬適合性の塩の製造は、Ｂｅｒｇら、“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｌａｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９によってさらに詳細に述べられている。

また、本発明の化合物は、生理的条件下ではカルボキシル基などの該化合物中の脱プロトン化酸性成分が陰イオンでありえ、及びこの電荷が第四級窒素原子などのプロトン化又はアルキル化塩基性成分の陽電荷で内的に相殺されうるので、潜在的に内部塩又は双性イオン性であることも注目される。

本発明の化合物は、標準製薬実施基準に従って、医薬組成物中、単独で又は好ましくは医薬適合性の担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて、哺乳類、好ましくはヒトに投与しうる。該化合物は、経口的に又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与経路を含む非経口的に投与することができる。

ここで使用するとき、「組成物」の語は、特定成分を特定量で含有する生成物、ならびに特定成分の特定量の組合せから直接又は間接的に生じる生成物を包含するものとする。

該有効成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適する形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、あるいはシロップ又はエリキシルでありうる。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で既知の方法に従って製造することができ、そのような組成物は、製薬上洗練された美味な製剤を提供するために甘味料、着香剤、着色剤及び防腐剤から成る群より選択される１又はそれ以上の物質を含有しうる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の医薬適合性の賦形剤と混合して有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化及び崩壊剤、例えば微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアカシア、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又は滑石でありうる。錠剤は、被覆されていなくてもよく、あるいは薬剤の不快な味を隠すため又は胃腸管での崩壊と吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続的作用を提供するために既知の手法によって被覆されていてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味マスキング剤、あるいはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの遅延化剤が使用しうる。

経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル、あるいは有効成分がポリエチレングリコール又は油性媒質、例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油などの可溶性担体と混合されている軟ゼラチンカプセルの形状をとりうる。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された有効成分を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然に生じるホスファチド、例えばレシチン、又は脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでありうる。水性懸濁液はまた、１又はそれ以上の防腐剤、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１又はそれ以上の着色剤、１又はそれ以上の着香剤、及びスクロース、サッカリン又はアスパルテームなどの１又はそれ以上の甘味料も含有しうる。

油性懸濁液は、有効成分を植物油中、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油中に、あるいは流動パラフィンなどの鉱物油中に懸濁することによって製剤しうる。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有しうる。上述したような甘味料及び着香剤も、美味な経口製剤を提供するために添加しうる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロールなどの抗酸化剤の添加によって保存されうる。

水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び１又はそれ以上の防腐剤と混合された有効成分を提供する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記で述べたものによって例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味料、着香剤及び着色剤も存在しうる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存されうる。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態をとりうる。油相は、植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、又は鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でありうる。適切な乳化剤は、天然に生じるホスファチド、例えばダイズレシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及びエチレンオキシドと上記部分エステルの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでありうる。乳剤はまた、甘味料、着香剤、防腐剤及び抗酸化剤を含有しうる。

シロップ及びエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に製剤しうる。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、着香剤、着色剤及び抗酸化剤も含有しうる。

該医薬組成物は、無菌注射用水溶液の形態を取りうる。使用しうる許容される賦形剤及び溶媒の中には、水、リンガー液及び等張食塩水がある。

無菌注射用製剤はまた、有効成分が油相に溶解している無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、有効成分を最初にダイズ油とレシチンの混合物に溶解しうる。次のその油性溶液を水とグリセロールの混合物に加え、マイクロエマルジョンを形成するように処理する。

該医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の無菌注射用水性又は油性懸濁液の形態をとりうる。この懸濁液は、上述した適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して既知の技術に従って製剤しうる。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でもよい。加えて、不揮発性油が溶媒又は懸濁媒質として慣例的に使用される。このために、合成モノ又はジグリセリドを含む、どのような無刺激性の不揮発性油も使用しうる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤の製造において使用しうる。

式Ｉの化合物はまた、薬剤の直腸投与のための坐薬の形態でも投与しうる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって製造することができる。そのような物質は、ココアバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングルコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。

本発明に従った化合物をヒト被験者に投与するとき、一日用量は通常、一般に個々の患者の年齢、体重、性別及び応答、ならびに患者の症状の重症度に応じて異なる用量で、処方する医師によって決定される。

１つの例示的な適用では、適切な量の化合物を、マラリアのための治療を受けている哺乳類に投与する。投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ体重から約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で行われる。

また、本発明の化合物を、クロロキン、ファンシダール、アモジアキン、キニン、ハロファントリン、アルテメーテル／アルテスネート及びマラロンなどの１又はそれ以上の既知の抗マラリア薬と併用することも本発明の範囲内である。

本発明の有効成分を含有する組成物ならびに式Ｉの化合物の一部を製造するための方法は、参照してここに組み込まれる、１９７４年２月２６日発行の米国特許第３，７９４，７３４号に認められる。

下記の実施例は、本発明の様々な他の新規有効成分をどのようにして製造するかを例示する。しかし、上記実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。すべての置換基は、異なる記載がない限り上記で定義したとおりである。

アミノ置換側鎖の窒素原子を１個の炭素原子によって（一般式Ｉにおいてｎ＝１）フェノール環から分離することを所望するときの、本発明の新規化合物の好ましい合成法を反応スキーム１に示す。この工程は、一般式２のＮ−アルコキシメチルアミドによる一般式１のフェノールのＴｃｈｅｒｎｉａｃ−Ｅｉｎｈｏｒｎアミドアルキル化反応を含む。このアミドアルキル化反応は一般に、アミドからのα−アルコキシ基のイオン化を促進する酸性反応条件下で実施し、アシルイミニウムイオンを生じる。アシルイミニウムイオンは、一般式１のフェノールの求電子芳香核置換反応を生じさせることができる求電子種であり、一般式３のアミドアルキル化フェノールがその生成物である。上述したように、その反応は酸性条件下で実施する。例えば、一般式１のフェノールと一般式２のアミドの反応は、酢酸などの有機酸の溶液中で実施しうる。その反応は塩酸又は硫酸などの強鉱酸の添加によって促進される。該反応は、選択するフェノール（１）とアミド（２）の相対的反応性に依存して様々な温度で実施しうる。典型的には、該反応は、数時間から数日間、周囲温度で実施する。あるいは、反応のために選択する酸性溶媒は、トリフルオロ酢酸などのより強い酸でありうる。この場合は、しばしばアミドアルキル化反応を促進するための鉱酸を添加する必要がない。ここでもやはり、最適の反応温度及び時間は使用するフェノール（１）とアミド（２）の選択に依存し、しばしばこれらの反応は数時間から数日間、周囲温度で実施する。

反応スキーム１に示すように、一般式Ｉの新規化合物の合成における次の段階は、一般式３の中間体からのアミドの加水分解である。この加水分解反応は、一般に酸性条件下に高温で実施する。例えば、アミド３は、塩酸又は硫酸水溶液などの鉱酸の存在下で加熱すると完全な加水分解を受ける。その反応は、一般に数時間から１日間、周囲温度から１００℃までの間の温度で実施し、通常はアルコールなどの共溶媒を反応混合物に添加する。反応スキーム１からわかるように、Ｘで表わした置換基は一般式Ｉの生成物には組み込まれない。しかし、Ｘ基がハロゲン原子であるとき、一般式３の中間体の加水分解が加速されうる。それ故、そうすることが好都合であるときには、連続工程の最初の段階でハロゲン原子に等しいＸを有する一般式２の試薬を使用することが好ましい。

反応スキーム２は、一般式Ｉの化合物のアミン含有側鎖に付加的な置換基を導入するための１つの方法を例示する。この場合は、一般式５の化合物（Ｉ；式中、Ｒ^２はいずれも水素である）を一般式６のアルデヒド又はケトンによる還元的アミノ化に供する。還元的アミノ化は、有機合成において既知であるこの変換のための多くの方法の１つによって実施しうる。例えば、一般式５のアミンと一般式６のカルボニル化合物を、イミンの形成を促進する条件下で反応させ、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いてそれを還元して、一般式７の生成物を得る。様々な溶媒がこの反応のために使用しうる。例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用するときは、メタノールをしばしば溶媒として使用する。あるいは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが選択還元剤であるときは、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はトルエンなどの非プロトン性溶媒を一般的に使用する。時として、反応を２段階で実施することが好都合である。しばしば、一般式５のアミンと一般式６のカルボニル化合物を、最初にイミン中間体を形成するように誘導する。この段階の進行は、分光法又はクロマトグラフィー（例えばＴＬＣによって）で監視しうる。イミン形成の完了後、還元剤を添加し、イミンの還元を進行させて、一般式７の生成物を得る。

反応スキーム３は、一般式Ｉの化合物のアミン含有側鎖に付加的な置換基を導入するための代替方法を例示する。この場合は、Ｓｏｍｍｅｌｅｔ反応の修正法を用いて最初に一般式８のアミン（Ｉ；式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^３ａはすべて水素である）を酸化し、一般式９の置換サリチルアルデヒド誘導体を得る。次にそのサリチルアルデヒド９を一般式１０の第一級又は第二級アミンによる還元的アミノ化に供し、一般式１１の化合物（Ｉ；式中、Ｒ^３及びＲ^３ａは水素に等しい）を得る。この酸化段階は、一般式８のアミンを、水と酢酸の混合物などの水性酸性溶媒中でヘキサメチレンテトラミンと共に加熱することによって達成される。この反応は、高温で、例えば１００−１５０℃で、数時間実施する。一般式１０のアミンによる一般式９のアルデヒドの還元的アミノ化は、反応スキーム２において一般式５及び６の化合物について述べた還元的アミノ化と同様に実施する。典型的には、化合物９と１０を、イミンの形成を促進する条件下で共に反応させ、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を加えて、イミンの還元と一般式１１の化合物の形成を生じさせる。最後に、有機合成において既知の代替的合成法は、一般式９の中間体サリチルアルデヒドの調製のために利点を提供しうることが認識される。例えば、一般式Ｉの最終生成物におけるその他の置換基の選択に依存して、ライマー−ティーマン（Ｒｅｉｍｅｒ−Ｔｉｅｍａｎｎ）反応又はＤｕｆｆ反応を用いて一般式Ｉのフェノールから一般式９のアルデヒドを調製することは好都合でありうる。

反応スキーム４は、本発明の新規化合物のアミン含有側鎖の修飾のための２つの付加的な合成法を例示する。最初の反応では、一般式５のアミンを、Ｒ^２置換基を含む式１２のアルキル化剤と反応させる。一般式１２の化合物において、Ｘ基は、ハロゲン、メシラート、トリフラート等のような脱離基である。その反応は、アルコール、ハロカーボン溶媒等のような適切な有機溶媒中で実施し、試薬１２の化学量論を制御して、それぞれモノ又はビスアルキル化誘導体１３ａ又は１３ｂのいずれかを得る。反応スキーム４の下部の反応は、一般式５の化合物の、一般式１５の化合物への２段階変換を例示する。最初の段階では、一般式５のアミンを一般式１４のアシル化剤でアシル化する。アシル化剤１４は、カルボン酸ハロゲン化物又は無水物、混合無水物、又はアミンのアシル化反応を生じさせるために典型的に使用される何らかの活性エステルのいずれかでありうる。この連続工程の第二段階では、アシル化段階で生成されたアミドを、アミドをアミンに還元することができる試薬で還元する。例えば、ＴＨＦなどの溶媒中の水素化アルミニウムリチウム又はジボランによる中間体アミドの還元は、一般式１５のアミン誘導体を生成する。

下記の実施例は、本発明の様々な他の新規有効成分をどのようにして製造するかを例示する。しかし、上記実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

一般手順
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣと結合したＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＭＤ質量分析計を用いて実施し、ＨＰＬＣは、２．５ｍＬ／分で溶出するＹＭＣＯＤＳ−Ａ４．６×５０ｍｍカラムを、４．５分間で１０−９５％Ｂ：Ａ、
次に９５％Ｂで０．５分間の溶媒勾配で使用した：溶媒Ａ＝水中０．０６％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ。

プロトンＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ_３又はＣＤ_３ＯＤ中４００ＭＨｚＶａｒｉａｎスペクトロメーターで入手し、化学シフトは溶媒のジュウテリウムを標準として使用してδで報告し、及び結合定数はヘルツで報告する。

（実施例１）
２−アミノメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール塩酸塩
段階Ａ：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンジル）−２−クロロアセトアミド
３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール１５ｇ（０．１０ｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシメチル−２−クロロアセトアミド１２．４ｇ（０．１０ｍｏｌ）の微細粉末混合物を、０℃で酢酸９０ｍＬと硫酸１０ｍＬ（９８％）の溶液に強く攪拌しながら少しずつ加えた。その反応混合物を数時間放置して室温に温め、合計２０時間攪拌を維持した。その反応混合物を氷水に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和して、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に抽出した。その有機抽出物を併合し、ブラインで洗って、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して蒸発させた。その残留物を、ヘキサン中１０−３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を蒸発させ、真空中で乾燥して、表題化合物を得た。

段階Ｂ：２−アミノメチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール塩酸塩
エタノール５０ｍＬ及び濃塩酸１５ｍＬの溶液に、段階Ａの生成物３．５８ｇ（０．０１４ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を攪拌して、外部油浴を用いて３時間８５℃に加熱した。次にその反応混合物を室温に冷却し、真空中で蒸発させた。回転蒸発器で、少しずつ添加したトルエンの共沸蒸留によって生成物混合物から過剰の水を除去した。その残留物をエーテルで粉砕し、真空中で一晩乾燥して、表題化合物を白色結晶性固体として得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：１６２．７［（Ｍ＋１）−ＮＨ_３］；Ｒ_ｔ＝１．５５分。

（実施例２）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（エチルアミノ）メチル］フェノール
無水ＴＨＦ２ｍＬ中の実施例１における段階Ａの生成物０．１０ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの１．０Ｍ溶液１．９５ｍＬ（１．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、１０％クエン酸水溶液で慎重にクエンチングした。生じた乳剤をＥｔＯＡｃ及びＣＨ_２Ｃｌ_２で繰り返し抽出した。併合有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して蒸発させた。その残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９５：４：１）で溶出する分取薄層クロマトグラフィープレートで精製し、表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：２０８．１（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝１．８分。

（実施例３）
２−［（ベンジルアミノ）メチル］−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
１，２−ジクロロエタン５ｍＬに懸濁した、実施例１の生成物０．２１６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド０．１０８ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸０．５ｍＬ及び微細粉末４Å分子ふるい１ｇを加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下に室温で一晩攪拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．１２ｇ（５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温でさらに１日間攪拌し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２及びＭｅＯＨで希釈した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するセライトフィルターエイドのパッドに通してろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗った。有機層を分離し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９７：２：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製し、表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：２７０．１（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝２．２分。

（実施例４から７）
上記実施例３で述べた手順を用いて、適切なアルデヒド又はケトンによる実施例１の生成物の還元的アミノ化によって次の化合物を得た：

（実施例８）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（プロピルアミノ）メチル］フェノール
段階Ａ：４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
ＨＯＡｃ−Ｈ_２Ｏ（１１：３）１５ｍＬ中の実施例１の生成物１．５ｇ（６．９ｍｍｏｌ）溶液に、水３ｍＬに溶解したヘキサメチレンテトラミン１．１７ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を磁気攪拌し、１３０℃で３時間加熱して、その時点で濃塩酸と水の２：１溶液１３．５ｍＬを加えた。反応混合物を１３０℃でさらに１０分間加熱し、その後室温に冷却して、回転蒸発器で酢酸を除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配し、次に抽出して、その有機層を併合して乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。ろ液を、シリカゲルと混合したセライトフィルターエイドの層に通して、極性不純物を除去し、その後蒸発させた。その残留油を真空中で乾燥し、その後さらなる精製を行わずに次の段階で使用した。

段階Ｂ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（プロピルアミノ）メチル］フェノール
段階Ａの生成物０．１７８ｇとＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬに溶解したｎ−プロピルアミン０．２０６ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、微細粉末４Å分子ふるい０．５ｇを加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下に室温で一晩攪拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．５３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温でさらに８時間攪拌し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２及びＭｅＯＨで希釈した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するセライトフィルターエイドのパッドに通してろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗った。有機層を分離し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９５：４：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製し、表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：２２２．０（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝１．９分。

（実施例９から１８）
上記実施例８の段階Ｂで述べた手順を用いて、実施例８から段階Ａで生成したアルデヒドの適切なアミンによる還元的アミノ化によって次の化合物を得た：

（実施例１９）
２−（アミノメチル）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール塩酸塩
段階Ａ：２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシベンジル）アセトアミド
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール５．２ｇ（２５ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシメチル−２−クロロアセトアミド３．１５ｇ（２５ｍｍｏｌ）の微細粉末混合物を、０−１０℃で酢酸２２．５ｍＬと硫酸２．５ｍＬ（９８％）の溶液に強く攪拌しながら少しずつ加えた。その反応混合物を数時間放置して室温に温め、合計２０時間攪拌を維持した。その反応混合物を氷水に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和して、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に抽出した。その有機抽出物を併合し、ブラインで洗って、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して蒸発させた。その残留物を、ヘキサン中１５−３０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を蒸発させ、真空中で乾燥して、表題化合物を得た。

段階Ｂ：２−（アミノメチル）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール塩酸塩
エタノール５０ｍＬ及び濃塩酸１５ｍＬの溶液に、段階Ａの生成物４．３５ｇ（０．０１４ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を攪拌して、外部油浴を用いて３時間８５℃に加熱した。次にその反応混合物を室温に冷却し、真空中で蒸発させた。回転蒸発器で、少しずつ添加したトルエンの共沸蒸留によって生成物混合物から過剰の水を除去した。その残留物をエーテルで粉砕し、真空中で一晩乾燥して、表題化合物を白色結晶性固体として得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：２１８．９［（Ｍ＋１）−ＮＨ_３］；Ｒ_ｔ＝２．３分。

（実施例２０）
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（エチルアミノ）メチル］フェノール
ＴＨＦ１０ｍＬに溶解した実施例１９の段階Ａの生成物０．３１ｇ（１．００ｍｍｏｌ）に、水酸化アルミニウムリチウム０．２ｇ（５．２７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、その時点でＥｔＯＡｃ３ｍＬを緩やかに加えて、残存する水素化物試薬を分解した。さらに３０分間攪拌した後、１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を慎重に加えて反応混合物をクエンチングした。生じた混合物をセライトフィルターエイドに通してろ過し、その後真空中で濃縮した。その残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９７：３：０．３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製し、表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：２６４．２（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝２．６９分。

（実施例２１）
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（ブチルアミノ）メチル］フェノール
１，２−ジクロロエタン１０ｍＬ中の、実施例１９の生成物０．４７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルアルデヒド０．１５ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸２５滴と微細粉末４Å分子ふるい３ｇを加えた。その混合物を室温で５時間攪拌し、その時点でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１ｇを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬで希釈して、セライトフィルターエイドの層を通してろ過した。ろ液を過剰の飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗い、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出して、次に有機層を併合し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。その残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０−１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を蒸発させ、真空中で乾燥して、表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：２９２．２（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝２．８分。

（実施例２２から３４）
上記実施例２１で述べた手順を用いて、適切なアルデヒド又はケトンによる実施例１９の生成物の還元的アミノ化によって次の化合物を得た：

（実施例３６）
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（メチルアミノ）メチル］フェノール
段階Ａ：２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
酢酸−水（１１：３）１０ｍＬ中の実施例１９の生成物１．２５ｇ（４．６０ｍｍｏｌ）（塩酸塩として）の溶液に、ヘキサメチレンテトラミン０．７５ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３時間還流し、次に水６ｍＬと濃塩酸３ｍＬで処理した。１０分間加熱を続け、その時点で反応混合物を冷却し、真空中で濃縮して、酢酸を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃと水に分配し、水層を分離して抽出した。併合有機層をブラインで洗い、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。その生成物を、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を蒸発させ、真空中で乾燥して、表題化合物を得た。

段階Ｂ：３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（メチルアミノ）メチル］フェノール
段階Ａの生成物０．２３４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中２Ｎメチルアミン３ｍＬ及び１，２−ジクロロエタン４．０ｍＬに溶解した酢酸０．５ｍＬの混合物を室温で５時間攪拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２２ｇ；２．０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン１０ｍＬを加え、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。次にその反応混合物を過剰の飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理した。水層を分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出して、有機層を併合し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。その残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９５：５：０．５）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を蒸発させ、真空中で乾燥して、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：２５０．２（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝２．５分。

（実施例３７から５１）
上記実施例３５の段階Ｂで述べた手順を用いて、実施例３５の段階Ａで生成したアルデヒドの適切なアミンによる還元的アミノ化によって次の化合物を得た：

（実施例５２）
２−（１−アミノエチル）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
段階Ａ：Ｎ−［１−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシフェニル）エチル］アセトアミド
トリフルオロ酢酸１０ｍＬ中の３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール２．０６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（１−イソプロポキシエチル）アセトアミド１．６ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に分配した。水層を分離し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を併合し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で蒸発させた。その生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０−２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を蒸発させ、真空中で乾燥して、表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：２９２．１（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝３．３分。

段階Ｂ：２−（１−アミノエチル）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
実施例１９の段階Ｂで述べた加水分解手順を用いて、段階Ａの生成物を表題化合物に変換した。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：２３３．２［（Ｍ＋１）−ＮＨ_３］；Ｒ_ｔ＝２．６７分。

（実施例５３）
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（エチルアミノ）エチル］フェノール
実施例２０で述べた手順を用いて、実施例５２からの段階Ａの生成物を水酸化アルミニウムリチウムで還元して表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：２７８．４（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝２．９１分。

（実施例５４）
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（プロピルアミノ）メチル］フェノール
段階Ａ：３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（プロピルアミノ）メチル］フェニルプロピオン酸塩
ＣＨ_２Ｃｌ_２２０ｍＬ中の実施例１９の生成物０．５ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン２ｍＬ及び塩化プロピオニル０．５ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチングした。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層を併合して、乾燥し（Ｎａ_２ＣＯ_４）、ろ過して、真空中で蒸発させた。粗表題化合物を、さらなる精製を行わずに直接次の段階で使用した。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：２７５．２［（Ｍ＋１）−ＮＨＣＯＣ_２Ｈ_５）］；Ｒ_ｔ＝３．８５分。

段階Ｂ：３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（プロピルアミノ）メチル］フェノール
実施例２０で述べた手順を用いて、実施例からの段階Ａの生成物を水酸化アルミニウムリチウムで還元して表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：２７８．１（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝２．７分。

（実施例５５）
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（アリルアミノ）メチル］フェノール
ＣＨ_２Ｃｌ_２１５ｍＬ中の実施例１９の生成物０．７０５ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）に、固体ＮａＨＣＯ_３１ｇ、次いでヨウ化アリル０．５２５ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後真空中で蒸発させた。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０−１％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。精製分画を蒸発させ、真空中で乾燥して、表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：２７６．１（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝２．７分。

（実施例５６）
２−（アミノメチル）−５−（トリクロロビニル）フェノール
段階Ａ：２，２，２−トリクロロ−１−（３−メトキシフェニル）エタノール
ＤＭＦ１０ｍＬ中のクロロホルム１．８ｍＬ（２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシベンズアルデヒド１．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を０℃に冷却し、メタノール１．８ｍＬ中の水酸化カリウム０．４０ｇ（７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、その後１Ｎ塩酸１ｍＬを加えてクエンチングした。反応混合物をｐＨ＝７に調整し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗い、乾燥して（Ｎａ_２ＣＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。その生成物を、さらなる精製を行わずに次の段階で使用した。

段階Ｂ：１−メトキシ−３−（１，２，２，２−テトラクロロエチル）ベンゼン
ＣＨ_２Ｃｌ_２７．０ｍＬ中の五塩化リン２．４ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２５．０ｍＬ中の段階Ａの生成物２．２８ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合物を、室温で３時間攪拌しながら均質にした。次にその反応混合物を外部氷水浴で０℃に冷却し、氷と水を加えた。反応混合物を、１時間攪拌しながら放置して室温に温め、その後ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を併合し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。その残留物を、５−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を蒸発させて、表題化合物を無色の油として得た。

段階Ｃ：１−メトキシ−３−（トリクロロビニル）ベンゼン
メタノール２．０ｍＬ中の水酸化ナトリウム０．２２８ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液に、メタノール１．０ｍＬ中の段階Ｂの生成物１．２ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の溶液を緩やかに加えた。白色沈殿物を析出させ、その反応混合物をさらに３時間攪拌した。この時点で反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物を、ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を蒸発させて表題化合物を得た。

段階Ｄ：３−（トリクロロビニル）フェノール
ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬ中の三臭化ホウ素３．０ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、外部氷水浴により０℃で磁気攪拌し、その間に、ＣＨ_２Ｃｌ_２２０ｍＬ中の段階Ｃの生成物２．３８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて緩やかに加えた。この時点で反応混合物を放置して室温まで緩やかに温め、さらに５時間攪拌を継続した。その反応物を再び０℃に冷却し、水４０ｍＬを加えてクエンチングした。有機層を分離し、次に２ＮＮａＯＨで洗った。その水抽出物を１ＮＨＣｌで酸性にし、エーテルで抽出した。有機抽出物を併合し、ブラインで洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過して、真空中で蒸発させて表題化合物を得、それを、さらなる精製を行わずに直接次の段階で使用した。

段階Ｅ：２−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４−（トリクロロビニル）ベンジル］アセトアミド
段階Ｄの生成物２．０２ｇ（９．０ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシメチル−２−クロロアセトアミド１．１０ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、０−１０℃で酢酸９．０ｍＬと硫酸１．０ｍＬ（９８％）の溶液に強く攪拌しながら少しずつ加えた。その反応混合物を数時間放置して室温に温め、合計２日間攪拌を維持した。その反応混合物を氷水に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和して、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に抽出した。その有機抽出物を併合し、ブラインで洗って、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して蒸発させた。その残留物を、ヘキサン中１０−３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を蒸発させ、真空中で乾燥して、表題化合物を得た。

段階Ｆ：２−（アミノメチル）−５−（トリクロロビニル）フェノール
エタノール５ｍＬ及び濃塩酸１．５ｍＬの溶液に、段階Ｅの生成物０．８１８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を攪拌して、外部油浴を用いて一晩８５℃に加熱した。次にその反応混合物を室温に冷却し、真空中で蒸発させた。その残留物をエーテルで粉砕し、真空中で一晩乾燥して、表題化合物を白色結晶性固体として得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：２３６．９［（Ｍ＋１）−ＮＨ_３］；Ｒ_ｔ＝２．０分。

（実施例５７）
２−［（エチルアミノ）メチル］−５−（トリクロロビニル）フェノール
実施例２で述べた手順を用いて、実施例５６の段階Ｅの生成物を水酸化アルミニウムリチウムで還元して表題化合物を得ることができる。

（実施例５８及び５９）
実施例３で述べた手順を用いて、実施例５６の段階Ｆの生成物をシクロヘキサノン及びベンズアルデヒドによる還元的アミノ化に供して、それぞれ次の化合物を得た：
２−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−５−（トリクロロビニル）フェノール：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：３３４．０（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝２．５分。

２−［（ベンジルアミノ）メチル］−５−（トリクロロビニル）フェノール：
ＨＰＬＣ／ＭＳ：３４２．０（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝２．５分。

（実施例６０）
２−［（プロピルアミノ）メチル］−５−（トリクロロビニル）フェノール
段階Ａ：２−ヒドロキシ−４−（トリクロロビニル）ベンズアルデヒド
ＨＯＡｃ−Ｈ_２Ｏ（１１：３）３．０ｍＬ中の実施例５６の段階Ｆの生成物０．３７５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水１．０ｍＬに溶解したヘキサメチレンテトラミン１．１７ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を磁気攪拌し、１３０℃で３時間加熱して、その時点で水と濃塩酸の２：１溶液３ｍＬを加えた。反応混合物を１３０℃でさらに１０分間加熱し、その後室温に冷却して、回転蒸発器で酢酸を除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配し、次に抽出した。その有機層を併合して乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。ろ液をセライトフィルターエイドの層に通して、その後蒸発させた。その残留油を真空中で乾燥し、その後さらなる精製を行わずに次の段階で使用した。

段階Ｂ：２−［（プロピルアミノ）メチル］−５−（トリクロロビニル）フェノール
ＣＨ_２Ｃｌ_２８ｍＬに溶解した段階Ａの生成物０．２１１ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）とｎ−プロピルアミン０．１７７ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、微細粉末４Å分子ふるい０．５ｇを加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下に室温で一晩攪拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．４４５ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温でさらに８時間攪拌し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２及びＭｅＯＨで希釈した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するセライトフィルターエイドのパッドに通してろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗った。有機層を分離し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で蒸発させた。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９６：３：１）、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ（９４：５：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を蒸発させ、真空中で乾燥して、表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：２９３．８（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝２．２分。

（実施例６１から６５）
上記実施例８の段階Ｂで述べた手順を用いて、実施例５７から段階Ａで生成したアルデヒドの適切なアミンによる還元的アミノ化によって次の化合物を得た：

（実施例６６）
２−（アミノメチル）−３，５−ビス（トリクロロビニル）フェノール
段階Ａ：１−メトキシ−３，５−ビス（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリクロロエチル）ベンゼン
ＤＭＦ２ｍＬ中のクロロホルム０．６０ｇ（５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メトキシ−１，３−ジホルミルベンゼン（Ｐｒｏｖｅｎｔ，Ｃ；Ｃｈａｕｔｅｍｐｓ，Ｐ．；Ｇｅｌｌｏｎ，Ｇ．；Ｐｉｅｒｒｅ，Ｊ．−Ｌ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９６，３７，１３９３−９６）０．１６４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を０℃に冷却し、メタノール０．２ｍＬ中の水酸化カリウム３９．５ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、その後１Ｎ塩酸１ｍＬを加えてクエンチングした。反応混合物をｐＨ＝７に調整し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗い、乾燥して（Ｎａ_２ＣＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。その生成物を、さらなる精製を行わずに次の段階で使用した。

段階Ｂ：１−メトキシ−３，５−ビス（１，２，２，２−テトラクロロエチル）ベンゼン
ＣＨ_２Ｃｌ_２０．５ｍＬ中の五塩化リン０．３７６ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２０．４ｍＬ中の段階Ａの生成物０．３０１ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合物を、室温で３０分間攪拌しながら均質にした。次にその反応混合物を、氷と水を加えてクエンチングし、３０分間攪拌しながら放置して室温に温めた。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層を併合して、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して蒸発させた。その残留物を、０−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を蒸発させて表題化合物を得た。

段階Ｃ：１−メトキシ−３，５−ビス（トリクロロビニル）ベンゼン
メタノール０．２ｍＬ中の水酸化ナトリウム３０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液に、メタノール０．１ｍＬ中の段階Ｂの生成物０．１２２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を緩やかに加えた。白色沈殿物を析出させ、その後反応混合物を一晩攪拌した。次にその反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物を、ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を蒸発させて表題化合物を得た。

段階Ｄ：３，５−ビス（トリクロロビニル）フェノール
ＣＨ_２Ｃｌ_２０．５ｍＬ中の三臭化ホウ素０．１５３ｇ（０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、外部氷水浴により０℃で磁気攪拌し、その間に、ＣＨ_２Ｃｌ_２０．５ｍＬ中の段階Ｃの生成物０．０９３ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて加えた。その反応混合物を０℃でさらに３０分間攪拌し、その後放置して室温に温め、攪拌を一晩継続した。その反応物を再び０℃に冷却し、水１．０ｍＬを加えてクエンチングした。有機層を分離し、次に２ＮＮａＯＨで洗った。その水抽出物を１ＮＨＣｌで酸性にし、エーテルで抽出した。有機抽出物を併合し、ブラインで洗って、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過して、真空中で蒸発させた。残留物を、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を蒸発させ、真空中で乾燥して、表題化合物を得た。

段階Ｅ：２−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−４，６−ビス（トリクロロビニル）ベンジル］アセトアミド
段階Ｄの生成物０．３５２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシメチル−２−クロロアセトアミド０．１２３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、０−１０℃で酢酸０．９ｍＬと硫酸０．１ｍＬ（９８％）の溶液に強く攪拌しながら少しずつ加えた。その反応混合物を放置して室温に温め、合計４日間攪拌を維持した。その反応混合物を氷水に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和して、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に抽出した。その有機抽出物を併合し、ブラインで洗って、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して蒸発させた。その残留物を、ヘキサン中５−１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を蒸発させ、真空中で乾燥して、表題化合物を得た。

段階Ｆ：２−（アミノメチル）−３，５−ビス（トリクロロビニル）フェノール
エタノール０．２ｍＬ及び濃塩酸６０μＬの溶液に、段階Ｅの生成物０．０２５ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を攪拌して、外部油浴を用いて一晩８５℃に加熱した。次にその反応混合物を室温に冷却し、真空中で蒸発させた。その残留物をエーテルで粉砕し、真空中で一晩乾燥して、表題化合物を白色結晶性固体として得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：３８１．９（Ｍ＋１）、３６４．８［（Ｍ＋１）−ＮＨ_３］；Ｒ_ｔ＝２．６分。

（実施例６７）
３，５−ビス（トリクロロビニル）−２−［（エチルアミノ）メチル］フェノール
実施例２で述べた手順を用いて、実施例５３の段階Ｅの生成物を水酸化アルミニウムリチウムで還元して表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：４０９．８（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝２．９分。

（実施例６８）
２−（アミノメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルフェノール
段階Ａ：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−６−メチルベンジル）−２−クロロアセトアミド及びＮ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）−２−クロロアセトアミド
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェノール（米国特許第３，８８０，９３７号に従って市販の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェノールから調製した）１．６４ｇ及びＮ−ヒドロキシメチル−２−クロロアセトアミド１．５ｇの溶液に、ＴＦＡ１０ｍＬを加える。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後水２００ｍＬに注ぎ入れて、ＮａＨＣＯ_３で中和した。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２５０ｍＬで３回抽出した。併合抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して、真空中で蒸発させた。その残留物を、ヘキサン中５−５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製して、次の溶出順序で３つの生成物を得た：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−６−メチルベンジル）−２−クロロアセトアミド、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）−２−クロロアセトアミド及びＮ，Ｎ’−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−６−メチル−１，３−フェニレン）ジ（メチレン）］ビス（２−クロロアセトアミド）。

段階Ｂ：２−（アミノメチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルフェノール
９５％エタノール１０ｍＬ中の段階ＡからのＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−６−メチルベンジル）−２−クロロアセトアミド０．２ｇに、ＨＣｌ１ｍＬを加えた。生じた混合物を４時間還流し、その後５０℃で一晩熟成させた。その反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、次にＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に分配した。有機層を乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させて、表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：１７７．１［（Ｍ＋１）−ＮＨ_３］；Ｒ_ｔ＝２．７５分。

（実施例６９）
２−（アミノメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェノール
実施例６８の段階Ｂで述べた手順を使用して、実施例６８の段階ＡからのＮ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−４−メチルベンジル）−２−クロロアセトアミドを表題化合物に変換した。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：１７７．１［（Ｍ＋１）−ＮＨ_３］；Ｒ_ｔ＝２．８７分。

（実施例７０）
３−（アミノメチル）−４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−クロロビフェニル−２−オール
段階Ａ：２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−クロロ−６−メトキシビフェニル
ＤＭＥ１００ｍＬ中の２−ブロモ−１，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゼン（Ｚｈａｎｇ，Ｈ．；Ｋｗｏｎｇ，Ｆ．Ｙ．；Ｔｉａｎ，Ｙ．；Ｃｈａｎ，Ｋ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３、６８８６−６８９０）９．０ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間窒素でパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．５ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間攪拌した後、４−クロロベンゼンボロン酸５．０ｇ（３１．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７５℃で攪拌し、５Ｎ水酸化ナトリウム１５ｍＬを滴下した。次に、生じた混合物を８０℃で一晩攪拌した。その後反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＥを真空中で除去した。残留物を、水と１０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサンに分配し、抽出した。その有機層を乾燥し、ろ過して、蒸発させ、次の段階における使用に適した表題化合物を得た。

段階Ｂ：４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−クロロビフェニル−２−オール
ＣＨ_２Ｃｌ_２３０ｍＬ中の段階Ａの生成物４．９ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイスとアセトンを含む外部冷却浴に入れ、窒素雰囲気下で攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中の三臭化ホウ素の１．０Ｍ溶液（２０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、その反応混合物をさらに５分間攪拌し、放置して室温に温めた。１時間攪拌した後、反応混合物を氷水５００ｍＬに注ぎ入れ、３０分間攪拌した。水層を分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２１００ｍＬで抽出した。有機層を併合し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で蒸発させた。その残留物を、３％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を蒸発させ、真空中で乾燥して、表題化合物を得た。

段階Ｃ：２−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−クロロ−２−ヒドロキシビフェニル−３−イル）メチル］アセトアミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２２０ｍＬ中の段階Ｂの生成物３．０ｇ（９．５ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシメチル−２−クロロアセトアミド１．２５ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸２５ｍＬを加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌し、その後真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと過剰の飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで再抽出した。次に有機層を併合し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で蒸発させて、表題化合物を得た。

段階Ｄ：３−（アミノメチル）−４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−クロロビフェニル−２−オール
エタノール２０ｍＬ中の段階Ｃからの生成物０．３０ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、濃塩酸３ｍＬを加え、生じた溶液を攪拌して、７５℃で一晩加熱した。次にその反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで再抽出した。有機層を併合し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で蒸発させて、表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：３２９．２（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝３．２８分。

（実施例７１）
４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−４’−クロロビフェニル−２−オール
段階Ａ：４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−クロロ−２−ヒドロキシビフェニル−３−カルバルデヒド
上記実施例８の段階Ａで述べた手順を使用して、実施例７０の段階Ｄの生成物を表題化合物に変換した。

段階Ｂ：４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−４’−クロロビフェニル−２−オール
上記実施例８の段階Ｂで述べた手順を使用して、段階Ａの生成物及びｔｅｒｔ−ブチルアミンを表題化合物に変換した。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：４０２．１（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝３．６分。

（実施例７２から７４）
上記実施例８の段階Ｂで述べた手順を使用して、実施例７１の段階Ａの生成物及び適切なアミンを次の化合物に変換した：

（実施例７５）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェノール
段階Ａ：（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）酢酸
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）エタノン（国際公開広報第ＷＯ０１／０２３６６号；国際公開広報第ＷＯ９９／５２８５７号；国際公開広報第ＷＯ９９／２１８３６号；国際公開広報第ＷＯ９７／４８６８３号に述べられている）５．７６ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）、硫黄１．１ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）及びモルホリン１５ｍＬ（０．１７２ｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。その反応混合物を冷却し、水酸化ナトリウム３０ｇを含む水２００ｍＬに注ぎ入れて、生じた混合物を再び一晩還流した。次に反応混合物を室温に冷却し、等容量の水で希釈して、セライトフィルターエイドのパッドに通してろ過した。次にそのろ液を外部氷水浴で冷却し、酸性にした。生じた沈殿物をろ過し、水で洗って、空気乾燥した。残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、ろ過して不溶性物質を除去し、そのろ液を真空中で濃縮して表題化合物を得た。

段階Ｂ：（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）塩化アセチル
段階Ａの生成物０．５２ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）にＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬ及びトリエチルアミン１ｍＬを加えた。生じた溶液を真空中で濃縮し、溶媒と過剰のトリエチルアミンを除去した。残留トリエチルアンモニウム塩をＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬに再溶解し、塩化オキサリル１．０ｍＬを加えた。３０分間攪拌した後、反応混合物を真空中で蒸発させて表題化合物を得た。

段階Ｃ：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
段階Ｂの生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２２０ｍＬに溶解し、テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの２Ｍ溶液５．０ｍＬを加えた。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬ、水２０ｍＬ及び５Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍＬに分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで再抽出して、次に有機層を併合し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で蒸発させて、表題化合物を得た。

段階Ｄ：［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）エチル］ジメチルアミン
無水ＴＨＦ１０ｍＬ中の段階Ｃの生成物０．３２３ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アルミニウムリチウム０．１ｇ（２．６３ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。次にその反応混合物を窒素雰囲気下に６５℃で一晩攪拌した。その後外部氷水浴を用いて反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ５．０ｍＬを加えた。反応混合物をさらに２０分間攪拌し、その時点で過剰の２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いでＥｔＯＡｃ５０ｍＬを加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで再抽出した。有機層を併合し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で蒸発させて、表題化合物を得た。

段階Ｅ：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェノール
段階Ｄからの生成物０．０９２ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）と４８％臭化水素酸水溶液３．０ｍＬの混合物を１時間還流した。その反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とエーテルに分配した。水層を分離し、エーテルで再抽出した。有機層を併合し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で蒸発させて、表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：２２２．１（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝１．９分。

（実施例７６）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（メチルアミノ）エチル］フェノール
実施例７５の段階Ｂの生成物を、実施例７５の段階Ｃで述べたように、但しジメチルアミンではなくメチルアミンと反応させて、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。この後者の生成物を実施例７５の段階Ｄ及びＥで述べた手順に従って処理して、表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：２０８．２（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝２．８分。

（実施例７７）
２−（２−アミノエチル）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
段階Ａ：２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド
無水ＤＭＦ１０ｍＬ中の２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（実施例３５の段階Ａより）１．１７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末水素化ナトリウム０．２５ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。次に臭化ベンジル（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物をさらに３時間攪拌した。その後反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をエーテルと水に分配した。水層をエーテルで再抽出し、有機層を併合して、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させた。その残留物を、０−１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を併合し、真空中で乾燥して、表題化合物を得た。

段階Ｂ：１−（ベンジルオキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−ニトロビニル］ベンゼン
酢酸２５ｍＬ中の段階Ａの生成物１．５ｇ（４．６ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム２．０ｇの混合物に、ニトロメタン３ｍＬを加えた。その反応混合物を５時間還流し、次に室温に冷却して、真空中で揮発性物質を除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配し、その後分離した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し、有機層を併合して、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して、真空中で蒸発させた。その残留物を、０−２０％ＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を併合し、真空中で乾燥して、表題化合物を得た。

段階Ｃ：２−（２−アミノエチル）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
メタノール１０ｍＬ中の段階Ｂの生成物０．１８３ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム触媒０．１ｇを加え、その反応混合物を水素４０ｐｓｉｇ下にＰａｒｒ振とう機で一晩攪拌した。次に反応混合物をセライトフィルターエイドに通してろ過し、ろ液を真空中で蒸発させた。その残留物を、次の組成のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃縮ＮＨ_４ＯＨの混合物で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した：９７／３／０．３；９５／５／０．５；及び９０／１０／１。精製分画を併合し、真空中で乾燥して、表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：２５０．１（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝２．６分。

（実施例７８）
２−［２−（ベンジルアミノ）エチル］−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
実施例７５の生成物（０．１４３ｇ）を、実施例３で述べた手順に従ってベンズアルデヒド０．０６０ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。その生成物を、ヘキサン中５％イソプロパノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を蒸発させ、真空中で乾燥して、表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：３４０．１（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝３．１分。

（実施例７９）
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（シクロヘキシルアミノ）エチル］フェノール
段階Ａ：｛２−［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］エチル｝アミン
ＴＨＦ３ｍＬ中の水素化ホウ素リチウム０．１０ｇ（４．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロトリメチルシラン１．３ｍＬ（１０．２ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。その反応混合物を２分間攪拌し、次に無水ＴＨＦ１．５ｍＬに溶解した実施例７５の段階Ｂからの１−（ベンジルオキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−ニトロビニル］ベンゼン０．３６７ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を緩やかに加えた。生じた反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後外部氷水浴を用いて冷却し、メタノール１５ｍＬを緩やかに加えた。生じた混合物を真空中で蒸発させ、残留物を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬで処理して、次に反応混合物を各々２０ｍＬずつのＣＨ_２Ｃｌ_２で５回抽出した。併合抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して、真空中で蒸発させた。その残留物を、最初にＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＭｅＯＨで、次にＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ−濃縮ＮＨ_４ＯＨの９５／５／０．５混合物で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を併合し、真空中で蒸発させて、表題化合物を得た。

段階Ｂ：｛２−［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］エチル｝シクロヘキシルアミン
段階Ａからの生成物（０．２２７ｇ）を、実施例３で述べた手順に従ってシクロヘキサノン０．０７０ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）で処理した。その生成物を、ヘキサン中５−１０％イソプロパノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を蒸発させ、真空中で乾燥して、表題化合物を得た。

段階Ｃ：３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（シクロヘキシルアミノ）エチル］フェノール
エタノール１０ｍＬに溶解した段階Ｂの生成物０．１２５ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間窒素でパージし、次に１０％活性炭担持パラジウム触媒０．０５ｇ及び１，４−シクロヘキサジエン１ｍＬ（１０．６ｍｍｏｌ）を加えて、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらなる１０％活性炭担持パラジウム触媒０．０５ｇ及び１，４−シクロヘキサジエン１ｍＬ（１０．６ｍｍｏｌ）を加えて、次にその反応混合物を１時間還流した。その後反応混合物を室温に冷却し、セライトフィルターエイドのパッドに通してろ過した。そのろ液を真空中で濃縮し、残留物をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製した。精製分画を併合し、真空中で乾燥して、表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ／ＭＳ：３３２．３（Ｍ＋１）；Ｒ_ｔ＝３．１分。

インビトロでの熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）アッセイ（ＰＦＡＩＶ）
ＰＦＡＩＶアッセイは、熱帯熱マラリア原虫が寄生している赤血球へのトリチウム化ヒポキサンチンの取り込みを測定することによって熱帯熱マラリア原虫の潜在的阻害因子を特定するために設計されたインビトロアッセイである。

下記の方法は、Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ，ＲＥら、１９７９．ＡＡＣ第１６巻、ｐ．７１０−７１８によって述べられた方法の適応である。

１．所望濃度の試験化合物を含有するＲＰＭＩ１６４０培地プラス（１：１００希釈）ゲンタマイシンの溶液６０μｌを９６穴平板の穴に加える（滴定のために、１２０μｌを上部の穴に加え、該化合物を培地６０μｌ中に連続希釈する。）
２．寄生赤血球５３μｌを穴に加える。培養物の寄生虫血は約２−３％、ヘマトクリットは５％である。赤血球を、２０％ヒトＡ＋血清とゲンタマイシンを含有するＲＰＭＩ培地に希釈する。

３．２００μＣｉ（１μＣｉ／ｍｌ溶液の１：２５希釈）を含有するＲＰＭＩ培地２０μｌを各々の穴に加える。

４．該平板を低ＣＯ_２条件下で（ロウソク培養法）４８時間、３７％にインキュベートする。インキュベーション後、平板を一晩凍結し、その後解凍して、手動９６穴採取器でＵｎｉｆｉｌｔｅｒＧＦ／Ｂ平板に採取する。

５．該平板をＷａｌｌａｃＭｉｃｒｏｂｅｔａで計数し、化合物を含まない対照穴と比較して寄生生物増殖の％阻害を決定する。

本発明の化合物は≦１μｇ／ｍｌのＩＣ５０を有する。

Claims

２−（アミノメチル）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール又はその医薬適合性の塩を含む、マラリアを治療するための医薬組成物。
前記医薬適合性の塩が、２−（アミノメチル）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
更に医薬適合性の担体を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。