KR20060054376A - 3-아미노 크로만 및 2-아미노 테트랄린 유도체 - Google Patents

3-아미노 크로만 및 2-아미노 테트랄린 유도체 Download PDF

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데보라 앤 에브라드
리차드 에릭 뮤쇼우
다후이 저우
우레시 샨틸랄 샤
제니퍼 앤 잉그림
스티븐 에드워드 레니켁
라인하르트 베른하르트 바우디
존 안토니 부테라
앤마리 엘 사브
아메데오 아투로 파일리
푸두카라이푸두르 시바라막리쉬난 라마무시
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Abstract

본 발명은 3-아미노 크로만 및 2-아미노 테트랄린 유도체, 및 당해 화합물을 함유한 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 우울증 및 불안증과 같은 세로토닌 장애의 치료에서의 3-아미노 크로만 및 2-아미노 테트랄린 화합물 및 당해 화합물을 함유한 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
세로토닌 재흡수 억제제, 우울증, 3-아미노 크로만, 2-아미노 테트랄린

Description

3-아미노 크로만 및 2-아미노 테트랄린 유도체{3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives}
관련 출원에 대한 기타 참조
본 출원은 2003년 7월 30일자로 출원된 가출원 계열 번호 제60/491,137호 및 2003년 8월 1일자로 출원된 가출원 계열 번호 제60/491,794호의 권리를 청구하며, 이들의 전문을 본 명세서에 참조로서 기재한다.
발명의 분야
본 발명은 신규한 3-아미노 크로만 및 2-아미노 테트랄린 유도체, 구체적으로는 세로토닌 재흡수 억제제 및 5-HT1A 수용체 작동제 또는 길항제로서의 이들의 활성과, 우울증 및 세로토닌의 재흡수 및 5-HT1A 수용체에 관련 또는 매개된 기타의 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
세계적으로 3억 4천만 명의 사람이 주요 우울 장애를 앓고 있는 것으로 추정된다. 우울증은 가장 빈번하게 진단되는 정신의학적 질환으로 세계 보건 기구에 따르면 네 번째로 심각한 공중 보건 문제이다. 우울증을 치료하지 않고 방치하는 경우에 환자는 일상의 활동을 수행하는 에너지 또는 동기를 잃어버릴 수 있고 일부의 경우에는 자살로 이어지기도 한다. 우울증의 증상으로는 슬픔 또는 공허감, 거의 모든 활동에서의 흥미 또는 만족감 상실, 무력감 또는 부적당한 죄의식이 포함된다. 우울증은 인적 비용 이외에도 조기 사망, 생산성 손실 및 결근으로 인해 미국에서만 연간 400억 달러 이상의 비용을 발생시키는 것으로 추정된다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 1980년대 이후 우울증 및 관련 질환의 치료에서 상당한 성공을 거두고 있으며 가장 많이 처방되는 약물 중 하나가 되었다. 가장 널리 알려진 SSRI 중에는 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민 및 시탈로프람이 있다. 이들은 트리사이클릭 항우울제(TCA)에 비해서는 양호한 부작용 수준을 갖지만 세로토닌 부위의 비선택적 자극으로 인해 이들 고유의 특정한 부작용을 갖는다. 이들은 전형적으로 느린 작용 발현 시점을 가지며, 충분한 치료 효과를 나타내는 데에 수 주일이 소요되는 경우가 많다. 더우기, 이들은 일반적으로 2/3 미만의 환자에서 효과를 보이는 것으로 밝혀졌다.
SSRI는 뉴런의 세로토닌 재흡수를 차단하고 시냅스 공간의 세로토닌 농도를 증가시키며 이렇게 하여 시냅스 후 세로토닌 수용체의 활성을 증가시킴으로써 작용한다고 믿어진다. 일회 용량의 SSRI는 뉴런 세로토닌 이송체를 억제하고 이로써 시냅스의 세로토닌을 증가시킬 것으로 기대되나 임상적 개선 효과는 일반적으로 장기간의 치료를 거친 후에야 관찰된다. SSRI의 항우울 작용의 발현 시점의 지연은 세로토닌성 세포체 근처에서의 세로토닌 농도의 증가가 원인이다. 이 과량의 세로토닌은 수상돌기 자가수용체, 즉 5-HT1A 수용체를 활성화시키고 세포의 작동 활성을 감소시키며 주 전뇌 영역의 세로토닌 방출을 감소시킨다고 믿어진다. 이러한 네가티브 피드백은 항우울제에 의해 즉각적으로 유도될 수 있는 시냅스 세로토닌의 증가를 제한한다. 시간이 경과되면 수상돌기 자가수용체의 감도가 줄어들어 전뇌에서 SSRI의 효과가 충분히 나타날 수 있게 된다. 이 기간은 항우울 작용의 발현 시점에 대한 잠복기에 상응하는 것으로 밝혀졌다[참조: Perez, V. 등, The Lancet, 1997, 349: 1594-1597].
SSRI와 대조적으로, 5-HT1A 작동제 또는 부분 작동제는 SSRI 효과의 잠복기 동안에 시냅스 후 세로토닌 수용체에 직접 작용하여 세로토닌 신경 전달을 증가시킨다. 따라서, 5-HT1A 부분 작동제인 부스피론 및 게피론[참조: Feiger, A., Psychopharmacol. Bull., 1996, 32(4): 659-665; Wilcox, C., Psychopharmacol. Bull., 1996, 32(93): 335-342] 및 5-HT1A 작동제인 플레시녹산[참조: Grof, P., International Clinical Psychopharmacology, 1993, 8(3): 167-172]은 우울증의 치료를 위한 임상적 시도에서 효과를 나타낸다. 또한 이러한 약제는 수상돌기 자가수용체를 자극함으로써 이들의 둔감화를 촉진시키고 SSRI 잠복기를 감소시킨다. 이중적 메카니즘의 항우울 작용을 갖는 약제는 더 큰 효능을 가질 것이며 이로써 치료가 어려운 환자의 수를 줄여줄 것으로 기대된다. 실제로 표준 SSRI 요법에 부스피론을 추가시킨 경우 처음에 표준 항우울제 요법에 반응하지 않았던 환자가 현저한 임상적 개선 효과를 보인 것으로 나타났다[참조: Dimitriou, E., J. Clinical Psychopharmacol., 1998, 18(6): 465-469].
이중적 메카니즘의 항우울 작용을 갖는 단일 약제, 즉 (시냅스의 세로토닌 농도를 증가시키기 위하여) 세로토닌 재흡수를 억제 또는 차단할 뿐 아니라 (잠복기를 감소시키기 위하여) 5-HT1A 수용체를 길항하는 단일 약제에 대한 요구가 여전히 존재한다. 본 발명은 이러한 약제에 관한 것이며 기타의 중요한 목적도 갖는다.
[발명의 개요]
본 발명은 3-아미노 크로만 및 2-아미노 테트랄린 유도체, 및 구체적으로 (제한 없이 주요 우울 장애, 소아 우울증 및 기분 저하증을 포함하는) 우울증, 불안증, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, (월경전 증후군으로도 알려진) 월경전 불쾌기분 장애, (과다 활동을 수반하거나 수반하지 않는) 주의력 결핍증, 강박 장애, 사회 불안 장애, 미만성 불안 장애, 비만, 신경성 식욕 부진 및 신경성 대식증과 같은 식이 장애, 혈관운동성 홍조, 코카인 및 알코올 중독, 성기능 장애, 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환으로 인한 인지적 결손, 및 관련 질환의 치료 및/또는 예방에서의 이들의 사용 방법에 관한 것이다. 바람직한 화합물은 5-HT1A 수용체에 결합하고 5-HT1A 수용체의 작동제, 부분 작동제 또는 길항제로서 작용하며 세로토닌 재흡수 억제제로서 작용하는 능력을 갖는다.
한 측면에서 본 발명은 화학식 Ⅰ의 3-아미노 크로만 및 2-아미노 테트랄린 유도체 또는 이의 프로드럭, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한 다.
Figure 112006006785668-PCT00001
위의 화학식 I에서,
X는 O 또는 CH2이고,
R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아르알킬 또는 옥세탄이며,
R2는 -(CH2)a-R5, M,
Figure 112006006785668-PCT00002
여기서 a는 2 내지 4의 정수이고 R5는 A, B, C, D, K, L 또는 U이거나,
a는 정수 2이고 R5는 E, G 또는 J이거나,
a는 정수 3 또는 4이고 R5는 P이며,
A는
Figure 112006006785668-PCT00003
이고,
B는
Figure 112006006785668-PCT00004
이고,
C는
Figure 112006006785668-PCT00005
이고,
D는
Figure 112006006785668-PCT00006
이고,
E는
Figure 112006006785668-PCT00007
이고,
G는
Figure 112006006785668-PCT00008
이고,
J는
Figure 112006006785668-PCT00009
이고,
K는
Figure 112006006785668-PCT00010
이고,
L은
Figure 112006006785668-PCT00011
이고,
M은
Figure 112006006785668-PCT00012
이고,
Z는
Figure 112006006785668-PCT00013
이고,
P는
Figure 112006006785668-PCT00014
이고,
U는
Figure 112006006785668-PCT00015
이고,
R3은 -OCH3, -COR12, -SO2NR13R14 또는 헤테로사이클이며,
R4는 수소 또는 할로이고,
R6은 수소 또는 알킬이며,
R7은 4, 5, 6 또는 7 위치에서 수소, 플루오로, 클로로, 시아노 또는 알콕시이고,
R8은 수소, 할로, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 알킬이며,
R9는 수소, 할로, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 알킬이며,
R10은 수소이고 R11은 메틸이거나, R10 및 R11은 메틸이고,
R12는 C1-C4 알킬, 알콕시 또는 NR13R14이며,
R13 및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로프로필메틸, 페닐 또는 벤질이고,
R19 및 R20은 5, 6, 7 또는 8 위치에서 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 시아노 또는 C1-C6 알킬이며,
R21은 4, 5, 6 또는 7 위치에서 수소 또는 플루오로이고,
R22는 3 내지 7원 포화 카보사이클릭 고리이며,
n은 정수 1 또는 2이고,
Y는 O, S 또는 NH이며,
여기서 Y가 O일 때,
R16은 수소이고, R17은 수소 또는 OCH3이며, R18은 수소이고, d는 정수 2 또는 3이며,
Y가 S일 때,
R16은 수소 또는 하이드록실이고, R17은 수소이며, R18은 수소 또는 플루오로이고, d는 정수 2이며,
Y가 NH일 때,
R16은 케토 또는 메틸이고, R17은 수소이며, R18은 플루오로이고, d는 정수 2이다.
일부 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰa의 화합물 또는 이의 프로드럭, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112006006785668-PCT00016
위의 화학식 Ⅰa에서,
R1은 에틸, 프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필메틸이고,
R4는 클로로 또는 플루오로이며,
R6은 수소 또는 메틸이고,
R7은 수소, 플루오로 또는 시아노이며,
b는 정수 3 또는 4이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰb 또는 Ⅰc의 화합물 또는 이의 프로드럭, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112006006785668-PCT00017
Figure 112006006785668-PCT00018
위의 화학식 Ⅰb 또는 Ⅰc에서,
R1은 에틸, 프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필메틸이고,
R6은 수소 또는 메틸이며,
R7은 수소, 플루오로 또는 시아노이고,
R10은 수소이고,
R11은 메틸이며,
c는 정수 1 또는 2이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰd의 화합물 또는 이의 프로드럭, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112006006785668-PCT00019
위의 화학식 Ⅰd에서,
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸 또는 메틸사이클로부틸이고,
R4는 수소 또는 플루오로이며,
R6은 수소 또는 메틸이고,
R7은 수소, 플루오로 또는 시아노이고,
a는 2 내지 4의 정수이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰe의 화합물 또는 이의 프로드럭, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112006006785668-PCT00020
위의 화학식 Ⅰe에서,
R1은 에틸, 프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필메틸이고,
R6은 수소 또는 메틸이며,
R7은 수소 또는 플루오로이고,
R3은 -OCH3 또는 -COR12이며,
R12는 C1-C4 알킬, 알콕시 또는 NR13R14이고,
R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
R4는 수소 또는 플루오로이며,
a는 2 내지 4의 정수이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰf의 화합물 또는 이의 프로드럭, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112006006785668-PCT00021
위의 화학식 Ⅰf에서,
R1은 프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필메틸이고,
R6은 수소 또는 메틸이며,
b는 정수 3 또는 4이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰg의 화합물 또는 이의 프로드럭, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112006006785668-PCT00022
위의 화학식 Ⅰg에서,
R1은 수소, 에틸, 프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필메틸이고,
R3은 -OCH3 또는 -CONH2이며,
R4는 수소 또는 플루오로이고,
Y는 O, S 또는 NH이며,
여기서 Y가 O일 때,
R16은 수소이고, R17은 수소 또는 OCH3이며, R18은 수소이고, d는 정수 1, 2 또는 3이며,
Y가 S일 때,
R16은 수소 또는 하이드록실이고, R17은 수소이며, R18은 수소 또는 플루오로이고, d는 정수 2이며,
Y가 NH일 때,
R16은 케토 또는 메틸이고, R17은 수소이며, R18은 플루오로이고, d는 정수 2 이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰh 또는 Ⅰj의 화합물 또는 이의 프로드럭, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112006006785668-PCT00023
Figure 112006006785668-PCT00024
위의 화학식 Ⅰh 또는 Ⅰj에서,
R1은 수소, 프로필, 사이클로프로필메틸 및 사이클로부틸이고,
R6은 수소 또는 메틸이며,
R19 및 R20은 5, 6, 7 또는 8 위치에서 독립적으로 수소, 플루오로 또는 시아노이고,
n은 정수 1 또는 2이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰk의 화합물 또는 이의 프로드 럭, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112006006785668-PCT00025
위의 화학식 Ⅰk에서,
R1은 수소, 에틸, 프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필메틸이고,
R21은 4, 5, 6 또는 7 위치에서 수소 또는 플루오로이며,
b는 정수 3 또는 4이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰm의 화합물 또는 이의 프로드럭, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112006006785668-PCT00026
위의 화학식 Ⅰm에서,
R1은 수소, 에틸, 프로필, 사이클로프로필메틸 또는 사이클로부틸이고,
R3은 -OCH3 또는 CONH2이며,
R4는 수소 또는 플루오로이고,
R7은 4, 5, 6 또는 7 위치에서 수소 또는 플루오로이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ, Ⅰa, Ⅰb, Ⅰc, Ⅰd, Ⅰe, Ⅰf, Ⅰg, Ⅰh, Ⅰj, Ⅰk 또는 Ⅰm의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 세로토닌 관련 장애가 있는 것으로 생각되는 환자에게 화학식 Ⅰ의 화합물 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 세로토닌 관련 장애의 치료 및/또는 예방 방법도 제공한다.
본 발명은 5-HT1A 수용체의 작동을 필요로 하는 환자에게 화학식 Ⅰ의 화합물 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 5-HT1A 수용체의 작동 방법도 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 5-HT1A 수용체의 길항을 필요로 하는 환자에게 화학식 Ⅰ의 화합물 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 5-HT1A 수용체의 길항 방법도 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 세로토닌 재흡수의 억제를 필요로 하는 환자에게 화학식 Ⅰ의 화합물 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 세로토닌 재흡 수의 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명의 신규한 화합물은 5-HT1A 작동제, 부분 작동제 또는 길항제로서 (제한 없이 주요 우울 장애, 소아 우울증 및 기분 저하증을 포함하는) 우울증, 불안증, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, (월경전 증후군으로도 알려진) 월경전 불쾌기분 장애, (과다 활동을 수반하거나 수반하지 않는) 주의력 결핍증, 강박 장애, 사회 불안 장애, 미만성 불안 장애, 비만, 신경성 식욕 부진 및 신경성 대식증과 같은 식이 장애, 혈관운동성 홍조, 코카인 및 알코올 중독, 성기능 장애, 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환으로 인한 인지적 결손, 및 관련 질환을 포함하는 각종 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 명세서에서 "알킬"은 단독으로 사용되든 혹은 사이클로알킬알킬-, 아르알킬-과 같이 다른 그룹의 부분으로서 사용되든 달리 뚜렷한 언급이 없다면 치환되거나 치환되지 않은 지방족 탄화수소 사슬을 의미하며 제한 없이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예를 들어 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 2-메틸프로필을 포함한다. 구체적으로 "알킬"의 정의에는 임의로 치환된 지방족 탄화수소 사슬이 포함된다.
본 명세서의 정의에서 사용되는 탄소수는 주쇄의 탄소와 분지쇄의 탄소를 의미하나 알콕시 치환체 등과 같은 치환체의 탄소 원자는 포함하지 않는다.
본 명세서에서 "사이클로알킬"은 단독으로 사용되든 혹은 사이클로알킬알킬과 같이 다른 그룹의 부분으로서 사용되든 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 지환족 탄화수소 그룹을 의미한다. 구체적으로 "사이클로알킬"의 정의에는 임의로 치환된 지방족 탄화수소 사슬이 포함되며, 제한 없이 메틸사이클로프로필, 메틸사이클로부틸 및 사이클로부틸을 포함한다.
본 명세서에서 "알콕시"는 단독으로 사용되든 혹은 다른 그룹의 부분으로서 사용되든 달리 뚜렷한 언급이 없다면 Ra-O-(여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 알킬 그룹이다) 그룹을 의미한다.
"사이클로알킬알킬"은 예컨대 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸 등을 포함한다.
"아르알킬"은 아릴 부분이 페닐이고 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹, 예컨대 벤질을 포함한다.
본 명세서에서 "헤테로사이클"은 치환되거나 치환되지 않은 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 고리계를 의미하며, 여기서 헤테로아릴 잔기는 이미다졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 1,2,4-옥사디아졸 또는 1,3,4-옥사디아졸이다.
본 명세서에서 "할로"는 클로로, 플루오로 또는 브로모를 의미한다.
본 명세서에서 "약제학적으로 허용되는 염"이란 유기 및 무기 산, 예컨대 아세트산, 락트산, 시트르산, 신남산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 인산, 질산, 황산, 글리콜산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 살리실산, 벤조산 및 이와 유사한 공지의 허용가능한 산으로부터 유래된 염을 의미한다.
본 명세서에서 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 명세서에서 "투여"란 화합물 또는 조성물을 환자에게 직접 투여하거나, 환자의 체내에서 대등한 양의 활성 화합물 또는 물질을 형성하게 될 화합물의 프로드럭 유도체 또는 동족체를 환자에 투여함을 의미한다.
본 명세서에서 "담체"는 담체, 부형제 및 희석제를 포괄하는 의미이다.
본 명세서에서 "프로드럭"이란 생체내에서 대사적 수단(예: 가수분해)에 의해 화학식 Ⅰ, Ⅰa, Ⅰb, Ⅰc, Ⅰd, Ⅰe, Ⅰf, Ⅰg, Ⅰh, Ⅰj, Ⅰk 또는 Ⅰm의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다.
본 발명은 3-아미노-크로만 또는 2-아미노-테트랄린 유도체의 R 및 S 입체이성체는 물론 R 및 S 입체이성체의 혼합물에 관한 것이다. 본 출원 전체에 걸쳐서 3-아미노-크로만 또는 2-아미노 테트랄린의 절대적 배위가 표시되지 않은 본 발명의 생성물의 명칭은 개별적인 R 및 S 에난티오머는 물론 이들의 혼합물도 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 염기성 질소로부터 알파 또는 베타 탄소에서의 R 및 S 입체이성체도 포함한다. 본 출원 전체에 걸쳐서 상기 두 위치에서의 절대적 배위가 표시되지 않은 본 발명의 생성물의 명칭은 개별적인 R 및 S 에난티오머를 포괄하는 것으로 의도된다.
하나의 입체이성체가 바람직한 경우에 일부의 양태에서는 대응 에난티오머를 실질적으로 함유하지 않는 에난티오머가 제공될 수 있다. 이와 같이 대응 에난티오머를 실질적으로 함유하지 않는 에난티오머란 분리 기술에 의해 단리 또는 분리되었거나 대응 에난티오머를 함유하지 않도록 제조된 화합물을 의미한다. 본 명세서에서 "실질적으로 함유하지 않는다" 함은 화합물이 1종의 입체이성체를 현저하게 높은 비율, 바람직하게는 약 50% 미만, 더욱 바람직하게는 약 75% 미만, 가장 바람직하게는 약 90% 미만으로 포함하고 있음을 의미한다. 바람직한 입체이성체는 키랄 칼럼을 사용한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 라세미 혼합물로부터 단리될 수 있다.
R1의 예는 수소, 벤질, 알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬을 포함한다. 이들 중 화학식 Ⅰ에서 바람직한 R1 그룹은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로부틸메틸, 사이클로프로필메틸 및 메틸사이클로프로필이다. 수소, 에틸, 프로필, 사이클로프로필메틸 및 사이클로부틸이 특히 바람직하다.
화학식 Ⅰ에서 상기 언급된 R2 그룹 중에서는 -(CH2)a-R5 및
Figure 112006006785668-PCT00027
이 바람직하다.
R3은 예를 들면 X에 대해 5 위치일 수 있다. 화학식 Ⅰ에서 상기 언급된 R3 그룹 중에는 -OCH3 및 -COR12가 바람직하다. -COR12가 특히 바람직하다.
R4는 예를 들면 X에 대해 8 위치일 수 있다. 화학식 Ⅰ에서 상기 언급된 R4 그룹 중에는 수소, 플루오로 및 클로로가 바람직하다. 플루오로 및 클로로가 특히 바람직하다.
화학식 Ⅰ에서 상기 언급된 R5 그룹 중에는 A, B, K 및 P가 바람직하다. A 및 K가 특히 바람직하다.
화학식 Ⅰ에서 상기 언급된 R6 그룹 중에는 수소 및 알킬이 바람직하다. 수소 및 메틸이 특히 바람직하다.
화학식 Ⅰ에서 상기 언급된 R7 그룹 중에는 5, 6 또는 7 위치에서 수소, 플루오로 및 시아노가 바람직하다. 5-위치에서 수소, 시아노 및 플루오로가 특히 바람직하다.
화학식 Ⅰ에서 상기 언급된 R8 그룹 중에는 수소 및 C1-C3 알콕시가 바람직하다. 수소 및 메톡시가 특히 바람직하다.
화학식 Ⅰ에서 상기 언급된 R9 그룹 중에는 수소 및 플루오로가 바람직하다. 화학식 Ⅰ에서 상기 언급된 R12 그룹 중에는 알콕시 및 NR13R14가 바람직하다. 메톡시, NH2 및 NHMe가 특히 바람직하다.
화학식 Ⅰ에서 상기 언급된 R13 그룹 중에는 수소가 바람직하다.
화학식 Ⅰ에서 상기 언급된 R14 그룹 중에는 수소 및 메틸이 바람직하다.
화학식 Ⅰ에서 상기 언급된 Z 그룹 중에는
Figure 112006006785668-PCT00028
및
Figure 112006006785668-PCT00029
가 바람직하다.
화학식 Ⅰ에서 상기 언급된 X 그룹 중에는 O 및 메틸렌이 바람직하다.
화학식 Ⅰ에서 상기 언급된 R16 그룹 중에는 Y가 O 또는 S인 경우 수소가 바람직하고, Y가 NH인 경우 메틸이 바람직하다.
화학식 Ⅰ에서 상기 언급된 R17 그룹 중에는 Y가 O, S 또는 NH인 경우 수소가 바람직하고, Y가 O인 경우 메톡시가 바람직하다.
화학식 Ⅰ에서 상기 언급된 R19 및 R20 그룹 중에는 플루오로가 바람직하다.
화학식 Ⅰ에서 상기 언급된 R21 그룹 중에는 플루오로가 바람직하다.
화학식 Ⅰ에서 상기 언급된 R22 그룹 중에는 4, 5 및 6원 고리가 바람직하다.
하기 화합물들 및 이들의 약제학적 염이 특히 바람직하다.
8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
(+)-8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
(-)-8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노}크로만-5-카복사미드;
(-)-8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드;
(+)-8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드;
(-)-3-{에틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드;
(+)-3-{에틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(+)-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(-)3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로프로필메틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(-)-3-{사이클로프로필메틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(+)-3-{사이클로프로필메틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{(1-사이클로프로필에틸)[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-클로로-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-3-옥소프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5--카복사미드;
(-)-3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(+)-3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
메틸-8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실레이트;
메틸-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실레이트;
8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-l-메틸프로필](프로필)아미노}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드;
(3R)-8-플루오로-3-[[(1S)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
(3R)-8-플루오로-3-[[(lR)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;.
(3S)-8-플루오로-3-[[(lR)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
(3S)-8-플루오로-3-[[(1S)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
3-{[3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노}-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드;
(3R)-3-[[(lR)-3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3S)-3-[[(1S)-3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3R)-3-[[(1S)-3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3S)-3-[[(lR)-3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸부틸](프로필)아미노}-크로만-5-카복사미드;
(+)-8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸부틸](프로필)아미노}-크로만-5-카복사미드;
(-)-8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸부틸](프로필)아미노}-크로만-5-카복사미드;
(-)-3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(+)-3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(-)-3-{에틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(+)-3-{에틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)-3-하이드록시프로필](프로필)아미노}-크로만-5-카복사미드;
N-[3-(1-벤조티엔-3-일)프로필]-N-에틸-5-메톡시크로만-3-아민;
N-[3-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)프로필]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민;
3-{[3-(1-벤조푸란-3-일)프로필](프로필)아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
N-(3-(1-벤조푸란-3-일)프로필]-N-에틸-5-메톡시크로만-3-아민;
N-[4-(1-벤조푸란-3-일)부틸]-N-에틸-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민;
[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-크로만-3-일)프로필아민;
[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]((3R)-5-메톡시크로만-3-일)프로필아민;
[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]((3S)-5-메톡시크로만-3-일)프로필아민;
[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필}-(8-플루오로-5-메톡시크로만-3-일)프로필아민;
(3S)-8-플루오로-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일',프로필]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민;
(3R)-8-플루오로-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민;
N-[2-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민;
N-[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민;
N-에틸-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시크로만-3-아민;
N-에틸-N-[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]-5-메톡시크로만-3-아민;
N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시-N-메틸크로만-3-아민;
N-사이클로부틸-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시크로만-3-아민;
(3R)-N-사이클로부틸-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-아민;
N-사이클로부틸-N-[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민;
N-(사이클로프로필메틸)-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민;
N-(사이클로프로필메틸)-N-[3-(5-플루오로-1-메틸-lH-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민;
N-(사이클로펜틸)-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민;
N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-N-이소프로필-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민;
N-사이클로프로필-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민;
N-(사이클로부틸메틸)-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민;
N-(사이클로프로필메틸)-N-[3-(lH-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민,
N-사이클로부틸-N-[3-(lH-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민;
3-{3-[(사이클로프로필메틸)(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아미노]프로필}-1H-인돌-5-카보니트릴;
3-{3-[사이클로부틸(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아미노]프로필}-lH-인돌-5-카보니트릴;
N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-N-프로필아민;
(-)-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민;
(+)-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민;
N-[2-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸]-N-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-N-프로필아민;
N-에틸-N-[2-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-일]-N-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아민;
N-[3-(lH-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민;
N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-N-(5-플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일-N-프로필아민;
(+)-5-플루오로-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민;
(-)-5-플루오로-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민;
8-플루오로-3-{[3-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
3-{(사이클로프로필메틸)[3-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5--카복사미드;
메틸 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-IH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실레이트;
메틸 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실레이트;
3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실산:
메틸 8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복실레이트;
메틸 (3S)-8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복실레이트;
메틸 (3R)-8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복실레이트;
메틸 3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실레이트;
메틸 (3S)-3-{사이클로부틸[4-(5-브로모-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
메틸 (3R)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-에틸-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-프로필크로만-5-카복사미드;
N-부틸-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-이소프로필크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-사이클로프로필-8-플루오로크로만-5-카복사미드:
N-사이클로부틸-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-사이클로펜틸-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-사이클로헥실-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-(사이클로프로필메틸)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
N-벤질-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-페닐크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필](펜틸)아미노]크로만-5-카복사미드;
3-{부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N,N-디메틸크로만-5-카복사미드;
3-{벤질[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-{[2-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸]아미노}크로만-5-카복사미드;
3-{에틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-[[2-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
3-{(사이클로프로필메틸)[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드;
3-{에틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-[[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
3-{(사이클로프로필메틸)[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3R)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3S)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-{[2-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸]아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드;
3-{에틸[2-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드;
3-{(사이클로프로필메틸)[2-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[2-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드;
3-{에틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일-프로필](프로필)아미노]-N-메틸크로만-5-카복사미드;
3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필-아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸3(프로필)아미노]-N-메틸크로만-5-카복사미드;
3-{(사이클로프로필에틸)[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드;
3-{[3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-[[3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3S)-3-[[3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3R)-3-[[3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-[[3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3S)-3-[[3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3R)-3-[[3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-{[3-(7-메톡시-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-[[3-(7-메톡시-lH-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
3-{에틸[3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(7-메톡시-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{(사이클로프로필메틸)[3-(7-메톡시-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-{[3-(5-메톡시-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
3-{에틸[3-(5-메톡시-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-[[3-(5-메톡시-lH-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5-메톡시-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-메톡시-10-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{[3-(7-클로로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-[-3-(7-클로로-lH-인돌-3-일)프로필](에틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사이드;
3-[-3-(7-클로로-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-[[3-(7-클로로-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-[[3-(7-클로로-lH-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{[3-(5-클로로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-[[3-(5-클로로-lH-인돌-3-일)프로필](에틸아미노)]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-[[3-(5-클로로-lH-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-[[3-(5-클로로-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-[[3-(5-클로로-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
5-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-8-카복사미드;
5-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]크로만-8-카복사미드;
3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
5-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-8-카복사미드;
5-플루오로-3--[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸](프로필)아미노]크로만-8-카복사미드;
3-{(사이클로프로필메틸)[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
3-{에틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
3-{[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
3-[[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
3-[[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필](에틸)아미노]-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
(3S)-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-8-카복사미드;
(3R)-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
(-)-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
(+)-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드:
메틸 3-{[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실레이트;
메틸 3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실레이트;
3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실산;
3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-에틸크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-프로필크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-이소프로필크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-사이클로프로필크로만-5-카복사미드;
N-사이클로부틸-3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-(사이클로프로필메틸)크로만-5-카복사미드;
(3S)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드;
(3R)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드;
(3R)-3-{[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3R)-3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
3-{에틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
3-[[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필[(프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
3-[[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필](이소부틸)아미노]크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-{[(3R)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드;
(3R)-3-{사이클로부틸[(3R)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3S)-3-{사이클로부틸[(3R)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-{[(3R)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드;
(3R)-3-{사이클로부틸[(3--3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3S)-3-{사이클로부틸[(3R)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸3 아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸-프로필아미노]-8-플루오로-크로만-5-카복실산 아미드;
(3R)-3-{(사이클로프로필메틸)[(lR)-3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3R)-3-{(사이클로프로필메틸)[(1S)-3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3S)-3-{(사이클로프로필메틸)[(1S)-3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3S)-3-{(사이클로프로필메틸)[(1R)-3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3R)-8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-2-메틸프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
(3R)-3-{(사이클로프로필메틸)[(2S)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-2-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3R)-3-{(사이클로프로필메틸)[(2R)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-2-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
5-플루오로-lH-인돌-3-일)-2-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-{[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸]아미노}크로만-5-카복사미드;
3-{에틸[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-[[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{(사이클로프로필메틸)[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-{[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
3-{에틸[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-[[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{(사이클로프로필메틸)[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드:
3-{부틸[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-{[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드;
3-{에틸[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-[[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
3-{(사이클로프로필메틸)[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3R)-8-플루오로-3-[[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-{[(6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일)메틸]아미노}크로만-5-카복사미드;
(3R)-3-(사이클로부틸{[(3S)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3R)-3-(사이클로부틸{[(3R)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3S)-3-(사이클로부틸{[(3S)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(3S)-3-(사이클로부틸{[(3R)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(-)-(3R)-8-플루오로-3-({[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)크로만-5-카복사미드;
(+)-(3R)-8-플루오로-3-({[6-플루오로-2,3,4,3-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)크로만-5-카복사미드;
(-)-(3R)-3-(에틸{[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(+)-(3R)-3-(에틸{[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(-)-(3R)-8-플루오로-3-[{[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}(프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
(+)-(3R)-8-플루오로-3-[{[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}(프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
(-)-(3R)-3-((사이클로프로필메틸){[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(+)-(3R)-3-((사이클로프로필메틸){[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
(+)-(3R)-8-플루오로-3-({[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-2-일]메틸}아미노)크로만-5-카복사미드;
(-)-(3R)-8-플루오로-3-({[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-2-일]메틸}아미노)크로만-5-카복사미드;
3-[(1,4-시스)-4-(5-메톡시-크로만-3-일아미노)-사이클로헥실]-lH-인돌-5-카보니트릴;
3-[(1,4-트랜스)-4-(5-메톡시-크로만-3-일아미노)-사이클로헥실]-lH-인돌-5-카보니트릴;
시스-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)사이클로헥실]-5-메톡시크로만-3-아민,
트랜스-N-[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)사이클로헥실]-5-메톡시크로만-3-아민;
시스-N-[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)사이클로헥실]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민;
트랜스-N-[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)사이클로헥실]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민;
8-플루오로-3-{[3-(1H-인돌-1-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-[4-(인돌-1-일)-부틸아미노]-크로만-5-카복실산 아미드;
8-플루오로-3-[4-(5-플루오로-인돌-1-일)-부틸아미노]-크로만-5-카복실산 아미드;
8-플루오로-3-[4-(6-플루오로-인돌-1-일)-부틸아미노]-크로만-5-카복실산 아미드;
8-플루오로-3-{[4-(7-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드;
3-{에틸[4-(7-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-[[4-(7-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
3-{(사이클로프로필메틸)[4-(7-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[4-(7-플루오로-lH-인돌-l-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{에틸[4-(4-플루오로-lH-인돌-l-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-[[4-(6-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
3-{(사이클로프로필메틸)[4-(6-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[4-(6-플루오로-lH-인돌-l-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{에틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-l-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-[[4-(5-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
3-{(사이클로프로필메틸)[4-(5-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
3-{에틸[4-(4-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
8-플루오로-3-[[4-(4-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
3-{(사이클로프로필메틸)[4-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 및
3-{사이클로부틸[4-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드.
본 발명은 또한
a) 화학식 A의 화합물을 화학식 B의 화합물과 반응시켜서 X, R1, R2, R3 및 R4가 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계,
b) 화학식 C의 화합물을 각각 알칸알 잔기에 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 알칸알, 사이클로알킬알칸알 또는 아랄칸알, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알칸온, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 사이클로알칸온을 사용하여 환원적으로 아민화시켜서 R1이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬알킬 또는 사이클로알킬 그룹인 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계,
c) 화학식 D의 화합물을 화학식 ⅰ, 화학식 ⅱ, 화학식 ⅲ, 화학식 ⅳ 또는 화학식 ⅴ의 화합물을 사용하여 환원적으로 아민화시켜서 R1이 수소인 상응하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계,
d) 화학식 E의 화합물을 R2가 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 H2NR2의 화합물을 사용하여 환원적으로 아민화시켜서 R1이 수소인 상응하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계,
e) 화학식 Ⅰ의 염기성 화합물을 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시키거나 그 반대로 전환시키는 단계,
f) 화학식 Ⅰ의 화합물의 이성체를 그의 혼합물로부터 단리시키는 단계 또는
g) 1개 이상의 반응성 치환체 그룹 또는 위치를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물을 상이한 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112006006785668-PCT00030
L-R2
Figure 112006006785668-PCT00031
Figure 112006006785668-PCT00032
Figure 112006006785668-PCT00033
위의 화학식 A, B, C, D 및 E에서,
R1, R2, R3, R4 및 X는 본 명세서에 정의된 바와 같고,
L은 할로겐 또는 유기 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 토실옥시, 메실옥시와 같은 이탈 그룹이다.
OHC-(CH2)a-1-R5
Figure 112006006785668-PCT00034
또는
Figure 112006006785668-PCT00035
Figure 112006006785668-PCT00036
Figure 112006006785668-PCT00037
Figure 112006006785668-PCT00038
위의 화학식 i, ii, iii, iv 및 v에서,
Z는 화학식 OHC-C(R10R11)- 또는 OHC-C(R10R11)-CH2-의 알데히드 잔기이거나 화학식 R11COCH2- 또는 R11CO(CH2)2-의 케톤 잔기이고,
변수들은 청구의 범위 제1항에 정의된 바와 같다.
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 Ⅰa, Ⅰb, Ⅰc, Ⅰd, Ⅰe, Ⅰf, Ⅰg, Ⅰh, Ⅰj, Ⅰk 또는 Ⅰm의 화합물은 통상의 합성 기술에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 하기 합성 기술에서, 적합한 비양성자성 극성 용매는 제한 없이 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 아세톤 및 에탄올을 포함한다. 적합한 산 결합제는 제한 없이 유기 3급 염기, 예컨대 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 및 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 및 알칼리 금속 카보네이트, 예컨대 탄산칼륨 및 탄산나트륨을 포함한다. 적합한 환원제는 제한 없이 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 포함한다.
화학식 Ⅰa, Ⅰd, Ⅰe 및 Ⅰf의 화합물은 하기 반응도 Ⅰ에 예시된 바와 같은 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 적합한 브로모알킬 인돌(3)을 산 결합제의 존재하에 비양성자성 극성 용매 중에서 3-아미노 크로만 유도체(1) 또는 2-아미노 테트랄린(2)과 함께 배합하고 수 시간 동안 60 내지 100℃의 온도로 가열하여 화학식 Ⅰa, Ⅰd, Ⅰe 및 Ⅰf의 목적 생성물(식에서, R1은 수소이다)을 제조한다. 그런 다음 필요에 따라 염기성 질소 위에 적합한 알킬 사슬 R1을 도입하기 위하여 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 목적하는 알킬 알데히드 또는 사이클로알킬 케톤을 사용하여 환원적 아민화를 수행한다.
Figure 112006006785668-PCT00039
다른 방법으로, 출발 물질로서 알데히드 알킬 인돌(4)을 사용하여 환원제의 존재하에 3-아미노 크로만 유도체(1) 또는 2-아미노 테트랄린(2)과 함께 배합하여 화학식 Ⅰa, Ⅰd, Ⅰe 및 Ⅰf의 목적 생성물(식에서, R1은 수소이다)을 제조한다. 그런 다음 필요에 따라 염기성 질소 위에 적합한 알킬 사슬 R1을 도입하기 위하여 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 목적하는 알킬 알데히드 또는 사이클로알킬 케톤을 사용하여 2차의 환원적 아민화를 수행한다. 본 발명의 화합물은 통상의 방법에 의해 이들의 에난티오머로 분해될 수 있다. 달리, 화합물(1) 및 (2)를 키랄 분해 또는 키랄 HPLC에 의해 이들의 2종의 에난티오머로 분해하여 순수한 에난티오머를 제조할 수도 있다.
다른 방법으로, 반응도 Ⅱ에 예시된 바와 같이, 출발 물질로서 3-아미노알킬 인돌(5)을 사용하여 환원제의 존재하에 크로만 3-카보닐 유도체(6) 또는 테트랄린 2-카보닐 유도체(7)와 함께 배합하여 화학식 Ⅰa, Ⅰd, Ⅰe 및 Ⅰf의 목적 생성물(식에서, R1은 수소이다)을 제조한다. 그런 다음 필요에 따라 염기성 질소 위에 적 합한 알킬 사슬 R1을 도입하기 위하여 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 목적하는 알킬 알데히드 또는 사이클로알킬 케톤을 사용하여 2차의 환원적 아민화를 수행한다.
Figure 112006006785668-PCT00040
화학식 Ⅰb의 화합물은 반응도 Ⅲ에 예시된 바와 같은 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 케톤 알킬 인돌(8)을 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 3-아미노크로만 유도체(1c)와 함께 배합하여 화학식 1b의 목적 생성물(식에서, R1은 수소이다)을 제조한다. 그런 다음 필요에 따라 염기성 질소 위에 적합한 알킬 사슬 R1을 도입하기 위하여 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 목적하는 알킬 알데히드 또는 사이클로알킬 케톤을 사용하여 2차의 환원적 아민화를 수행한다. 이어서 본 발명의 화합물을 키랄 HPLC에 의해 이들의 에난티오머 및 디아스테레오머로 분해할 수 있다.
Figure 112006006785668-PCT00041
화학식 Ⅰc의 화합물은 반응도 Ⅳ에 예시된 바와 같은 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 분지형 브로모알킬 인돌(9)을 트리에틸아민의 존재하에 비양성자성 극성 용매 중에서 3-아미노 크로만 유도체(1c)와 함께 배합하고 수 시간 동안 60 내지 100℃의 온도로 가열하여 화학식 Ⅰc의 목적 생성물(식에서, R1은 수소이다)을 제조한다. 그런 다음 필요에 따라 염기성 질소 위에 적합한 알킬 사슬 R1을 도입하기 위하여 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 목적하는 알킬 알데히드 또는 사이클로알킬 케톤을 사용하여 환원적 아민화를 수행한다.
Figure 112006006785668-PCT00042
달리, 출발 물질로서 분지형 알데히드 알킬 인돌(10)을 사용하여 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 3-아미노 크로만 유도체(1c)와 함께 배합하여 화학식 1c의 목적 생성물( 식에서, R1은 수소이다)을 제조한다. 그런 다음 필요에 따라 염기성 질소 위에 적합한 알킬 사슬 R1을 도입하기 위하여 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 목적하는 알킬 알데히드 또는 사이클로알킬 케톤을 사용하여 2차의 환원적 아민화를 수행한다. 본 발명의 화합물은 키랄 HPLC에 의해 이들의 에난티오머 및 디아스테레오머로 분해될 수 있다.
화학식 Ⅰg의 화합물(식에서, Y는 산소 또는 황이다)은 반응도 Ⅴ에 예시된 바와 같은 통상의 방법에 의해 제조된다. 벤조티오펜 중간체(11)를 탄산칼륨의 존재하에 THF 또는 DMF와 같은 용매 중에서 3-아미노 크로만 유도체(1)와 함께 실온에서 수 일간 배합하여 화학식 Ⅰg의 목적 생성물(식에서, R1은 수소이고 R16은 케토 그룹이다)을 제조한다. 이어서 케톤을 메탄올 중의 나트륨 보로하이드라이드의 존재하에 하이드록실로 환원시킨다(R16은 하이드록실이다). 그런 다음 필요에 따라 염기성 질소 위에 적합한 알킬 사슬 R1을 도입하기 위하여 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 목적하는 알킬 알데히드 또는 사이클로알킬 케톤을 사용하여 환원적 아민화를 수행한다. 그 후 하이드록실을 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 메틸렌으로 환원시킨다(R16은 수소이다). 벤조푸란 계열의 화합물에 대해서는 3-브로모알킬벤조푸란 중간체(12)를 트리에틸아민의 존재하에 디메틸설폭시드와 같은 용매 중에서 3-아미노 크로만 유도체 (1)와 함께 배합하고 수 시간 동안 60 내지 100℃의 온도로 가열하여 화학식 Ⅰg의 목적 생성물(식에서, R1 및 R16은 각각 수소이다)을 제조한다. 그런 다음 필요에 따라 염기성 질소 위에 적합한 알킬 사슬 R1을 도입하기 위하여 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 목적하는 알킬 알데히드 또는 사이클로알킬 케톤을 사용하여 환원적 아민화를 수행한다.
Figure 112006006785668-PCT00043
달리, 반응도 Ⅵ에 예시된 바와 같이 적합한 3-아미노알킬 벤조티오펜(13) 또는 3-아미노알킬 벤조푸란(14)을 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 크로만 3-카보닐 유도체(6)와 함께 배합하여 화학식 Ⅰg의 목적 생성물(식에서, R1 및 R16은 각각 수소이다)을 제조한다. 그런 다음 필요에 따라 염기성 질소 위에 적합한 알킬 사슬 R1을 도입하기 위하여 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 목적하는 알킬 알데히드 또는 사이클로알킬 케톤을 사용하여 2차의 환원적 아민화를 수행한다. 본 발명의 화합물은 키 랄 HPLC에 의해 이들의 에난티오머로 분해될 수 있다.
Figure 112006006785668-PCT00044
화학식 Ⅰg의 화합물(식에서, Y는 NH이다)은 반응도 Ⅶ에 예시된 바와 같은 통상의 방법에 의해 제조된다. N-벤젠설포닐 보호된 인돌 중간체(15)를 실온에서 탄산칼륨의 존재하에 DMF와 같은 용매 중에서 3-아미노 크로만 유도체(1)와 함께 배합하여 화학식 Ⅰg의 화합물(식에서, R1은 수소이고, R16은 케토 그룹이며, Y는 N-벤젠설포닐이다)을 제조한다. 환류 하에 메탄올 중에서 탄산칼륨으로 처리한 후, 염기성 질소 위에 적합한 알킬 사슬 R1을 도입하기 위하여 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 목적하는 알데히드 또는 사이클로알킬 케톤을 사용하여 환원적 아민화를 수행하여 화학식 Ⅰg의 목적 생성물(식에서, R16은 케토 그룹이고, Y는 NH이다)을 제조한다. 본 발명의 화합물은 키랄 HPLC에 의해 이들의 에난티오머 및 디아스테레오머로 분해될 수 있다.
Figure 112006006785668-PCT00045
화학식 Ⅰg의 화합물(식에서, Y는 NH이고, R16은 메틸이다)은 반응도 Ⅷ에 예시된 바와 같은 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 분지형 알데히드 알킬 인돌(16)을 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 3-아미노 크로만 유도체(1c)와 함께 배합하여 화학식 Ⅰg의 목적 생성물(식에서, R1은 수소이다)을 제조한다. 그런 다음 필요에 따라 염기성 질소 위에 적합한 알킬 사슬 R1을 도입하기 위하여 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 목적하는 알킬 알데히드 또는 사이클로알킬 케톤을 사용하여 2차의 환원적 아민화를 수행한다. 본 발명의 화합물은 키랄 HPLC에 의해 이들의 에난티오머 및 디아스테레오머로 분해될 수 있다.
Figure 112006006785668-PCT00046
본 발명의 화합물을 제조하는 데에 필요한 브로모알킬 인돌(3) 및 아미노 알킬 인돌(5)은 공지의 화합물이며 본 명세서에 참조로서 기재된 미국 특허 제 6,121,307호에 설명된 바와 같이 제조된다. 알데히드 알킬 인돌(4)은 공지의 화합물이며 반응도 Ⅸ에 예시된 방법에 의해 제조된다.
피셔-인돌(Fisher-Indole) 합성법으로 제조된 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-1-올(17a) 또는 3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-1-올(17b)을 산화 조건으로 처리하여 목적하는 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로파날(4a) 또는 3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)프로파날(4b)을 수득한다.
Figure 112006006785668-PCT00047
3-아미노-5-메톡시크로만 유도체(1a) 및 3-아미노-8-플루오로-5-메톡시크로만 유도체(1b)는 공지의 화합물이며 본 명세서에 참조로서 기재된 미국 특허 제5,616,610호의 방법에 따라 반응도 Ⅹ에 예시된 바와 같이 제조된다.
우선 상업적으로 구입가능한 2-하이드록시-6-메톡시벤즈알데히드(18)를 디-n-부틸암모늄 클로라이드의 존재하에 이소아밀아세테이트 중에서 환류 하에 2-니트로에탄올과 반응시켜서 5-메톡시-3-니트로-2H-크로멘(19)으로 전환시킨다. 유도체(19) 내의 이중 결합을 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜서 5-메톡시-3-니트로크로만(20)을 생성한 후 이것을 상 전이 수소화 조건 하에 하이드라진 하이드레이트 및 라니-니켈(Raney-Nickel)을 사용하여 (5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘- 3-일)아민(1a)으로 전환시킨다. 유도체(1a)를 벤질 브로마이드와 반응시켜서 N,N-디벤질-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민(21)을 생성한 후 이것을 NBS를 사용하여 브롬화하여 N,N-디벤질-N-(8-브로모-5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민(22)을 수득한다. 그런 다음 n-부틸 리튬 및 N-플루오로벤젠설폰이미드를 사용하여 브롬을 불소로 치환시켜서 N,N-디벤질-N-(8-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민(23)을 생성한 후 이것을 탈보호화하여 목적하는 (8-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민(1b)을 수득한다.
Figure 112006006785668-PCT00048
3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(1c)는 공지의 화합물이며, 본 명세서에 참조로서 기재된 미국 특허 제6,197,978호에 설명된 원래의 합성 방법의 반응 조건을 변형시켜서 반응도 XI에 예시된 방법에 의해 제조된다. 마찬가지로, 3-아미노-8-클로로크로만-5-카복사미드(1d)는 출발 물질로서 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페놀(24d)을 사용하여 제조하고, 3-아미노크로만-5-카복사미드(1e)는 출발 물 질로서 3-하이드록시벤조산을 사용하여 제조한다. 3-아미노-5-플루오로크로만-8-카복스아미드(1f)의 제조에 대해서도 출발 물질로서 4-플루오로-2-하이드록시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 사용하며 합성 방법을 하기 반응도 XXⅧ에서 설명한다.
우선 상업적으로 구입가능한 4-플루오로-3-하이드록시벤조산(24c)을 메틸 에스테르로 전환시키고, 생성된 메틸 4-플루오로-3-하이드록시벤조에이트(25c)를 프로파르길 브로마이드와 반응시켜서 메틸 4-플루오로-3-(프로프-2-이닐옥시)벤조에이트(26c)를 생성한다. 그런 다음 화합물(26c)을 N,N-디에틸아닐린의 존재하에 180 내지 220℃에서 환식화하여 메틸 8-플루오로-2H-크로멘-5-카복실레이트(27c)를 생성한다. 이어서 메틸 에스테르를 염기성 조건하에 분해시켜서 8-플루오로-2H-크로멘-5-카복실산(28c)을 생성하고, 생성된 산을 카보닐디이미다졸 유도체를 통해 카복사미드로 전환시킨 후 이것을 암모니아로 치환시켜서 8-플루오로-2H-크로멘-5-카복사미드(29c)를 생성한다. 아질산칼륨 및 요오다이드의 존재하에 상 전이 시약 18-크라운-6을 사용하여 이중 결합을 질화시킨다. 이 반응에서는 아질산염 이온의 용해도를 증가시키고 반응을 촉진시키기 위하여 초음파 처리를 사용한다. 이어서 8-플루오로-3-니트로-2H-크로멘-5-카복사미드(30c)를 단리하고, 나트륨 보로하이드라이드로 이중 결합을 환원시켜서 8-플루오로-3-니트로크로만-5-카복사미드(31c)를 생성한다. 마지막으로, 하이드라진 하이드레이트 및 라니-니켈을 사용하여 상 전이 수소화함으로써 목적하는 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(1c)를 수득한다.
Figure 112006006785668-PCT00049
화합물(6)도 공지의 화합물이며, 일반적으로는 본 명세서에 참조로서 기재된 미국 특허 제5,306,830호에 설명된 방법에 따라 반응도 XⅡ에 예시된 바와 같이 제조된다. 우선 상업적으로 구입가능한 2-하이드록시-6-메톡시벤즈알데히드(18)를 아크릴로니트릴 중에서 Dabco의 존재하에 O-시아노에틸화 및 알돌 환식화에 의해 5-메톡시-2H-크로멘-3-카보니트릴(32)로 전환시킨다. 화합물(32) 내의 시아노 그 룹을 염기성 조건하에 가수 분해하여 5-메톡시-2H-크로멘-3-카복실산(33)을 수득한 후 이것을 커티우스(Curtius) 자리옮김 반응시키고 생성된 비닐 이소시아네이트를 산-촉매 가수분해시켜서 목적하는 5-메톡시-2H-크로멘-3(4H)-온(6)을 생성한다.
Figure 112006006785668-PCT00050
화합물(7a)도 공지의 화합물이며, 반응도 XⅢ에 예시된 방법에 의해 제조된다. 상업적으로 구입가능한 1,7-디하이드록시나프탈렌(34)을 탄산칼륨의 존재하에 요오도메탄을 사용하여 메틸화하여 1,7-디메톡시나프탈렌(35)을 생성한다. 유도체(35)를 환원시켜서 산 가수분해시 목적하는 8-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(7a)을 수득한다.
Figure 112006006785668-PCT00051
화합물(7b)도 공지의 화합물이며, 반응도 XⅣ에 예시된 방법에 의해 제조된다. 상업적으로 구입가능한 4-플루오로페놀(36)을 3-클로로프로피오닐 클로라이드를 사용하여 에스테르화하여 4-플루오로페닐-3-클로로 프로파노에이트(37)를 생성 하고 이것을 알루미늄 트리클로라이드의 존재하에 프리스(Fries) 자리옮김 반응시켜서 4-플루오로-7-하이드록시인단-1-온(38)을 수득한다. 유도체(38)를 메틸화하여 4-플루오로-7-메톡시인단-1-온(39)을 생성한 후 이것을 비티히(Wittig) 반응을 통해 4-플루오로-7-메톡시-1-메틸렌인단(40)으로 전환시킨다. 질산탈륨(Ⅲ)을 사용하여 고리 확장시킨 후 생성된 디메틸 케탈을 산 가수분해하여 목적하는 5-플루오로-8-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(7b)을 수득한다.
Figure 112006006785668-PCT00052
화합물(2a)는 본 명세서에 참조로서 기재된 미국 특허 제5,376,687호에 개시되어 있는 공지의 화합물이며, 반응도 XⅤ에 예시된 방법에 의해 제조된다. 화합물(2b)는 신규한 화합물이며 반응도 XⅤ에 예시된 방법에 의해 화합물(2a)로부터 제조된다. 유도체(7b)를 환원적 아민화 조건으로 처리하여 N-벤질-N-(5-플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2일)아민(41)을 생성한 후 이것을 벤질 보호 그룹을 분리시켜서 목적하는 (5-플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아민(2a)으로 전환시킨다. BBr3 조건하에 메톡시 그룹을 분리시켜서 화합물(42)를 생성한 후 이것을 트리플레이트 유도체 7-(벤질아미노)-4-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄설포네이트(43)로 전환시킨다. 팔라듐 아세테이트 및 1,3-비스-(디페닐포스핀)프로판 및 일산화탄소를 사용하여 트리플레이트를 치환시켜서 메틸-7-(벤질아미노)-4-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실레이트(44)를 생성한다. 염기성 조건하에 메틸 에스테르를 분리시켜서 7-(벤질아미노)-4-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실산(45)을 수득한다. 산을 카보닐디이미다졸 유도체를 통하여 카복사미드로 전환시킨 후 암모니아로 치환시켜서 7-(벤질아미노)-4-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미드(46)를 수득한다. 마지막으로 아민을 수소화 조건하에 탈보호화하여 목적하는 7-아미노-4-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복사미드(2b)를 수득한다.
Figure 112006006785668-PCT00053
화합물(9) 및 (10)은 신규한 화합물이며 반응도 XⅥ에 예시된 방법에 의해 제조된다. 5-플루오로그라민을 트리부틸포스핀의 존재하에 디-산으로 전환시켜서 화합물(48)인 [(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸](메틸)말론산을 수득한다. 유도체(48)를 환류하에 브로모벤젠 중에서 탈카복실화한 후 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시켜서 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-올(49)을 생성한다. 유도체(49)를 표준 브롬화 조건하에 목적하는 화합물(9)인 3-(3-브로모-2-메틸프로필)-5-플루오로-1H-인돌로 전환시키거나, 본 특허에서 앞서 설명된 바와 같은 개선된 스원(Swern) 조건을 사용하여 목적하는 알데히드(10)인 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로파날로 전환시킨다.
Figure 112006006785668-PCT00054
3-클로로-1-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)프로판-1-온(11)은 공지의 화합물 이며, 반응도 XⅦ에 예시된 방법에 의해 제조된다. 상업적으로 구입가능한 4-플루오로벤젠티올(54)을 탄산칼륨의 존재하에 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈과 반응시켜서 1-[(2,2-디에톡시에틸)티오]-4-플루오로벤젠(55)으로 전환시킨다. 폴리인산(PPA)을 사용하여 환식화하여 5-플루오로-1-벤조티오펜(56)을 생성한 후 이것을 3-클로로프로피오닐 클로라이드로 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 아실화하여 목적하는 3-클로로-1-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)프로판-1-온(11)을 수득한다.
Figure 112006006785668-PCT00055
[3-(1-벤조티엔-3-일)프로필]아민(13)은 반응도 XⅧ에 예시된 방법에 의해 제조된다. 상업적으로 구입가능한 1-벤조티엔-3-일아세트산(57)을 리튬 알루미늄 하이드라이드의 존재하에 알코올로 환원시켜서 2-(1-벤조티엔-3-일)에탄올(58)을 생성한다. 표준 조건하에 하이드록실 그룹을 토실화하여 2-(1-벤조티엔-3-일)에틸-4-메틸벤젠 설포네이트(59)를 수득한 후 이것을 시아노 유도체인 3-(1-벤조티엔-3-일)프로판니트릴(60)로 전환시킨다. 최종적으로 수소화 조건하에 환원시켜서 목적하는 [3-(1-벤조티엔-3-일)프로필]아민(13)을 생성한다.
Figure 112006006785668-PCT00056
[3-(1-벤조푸란-3-일)프로필]아민(14)(R17=H)은 반응도 반응도 XⅨ에 예시된 방법에 의해 제조된다. 상업적으로 구입가능한 1-벤조푸란-3-(2H)-온(61)을 메틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트와 함께 비티히 반응시켜서 메틸-1-벤조푸란-3-일아세테이트(62)를 생성한다. 염기성 조건하에 메틸 에스테르를 분리시켜서 1-벤조푸란-3-일아세트산(63)을 수득한다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 조건하에 환원시켜서 2-(1-벤조푸란-3-일)에탄올(64a)을 생성한 후 이것을 표준 조건하에 브로마이드로 전환시켜서 3-(2-브로모에틸)-1-벤조푸란(12a)을 수득한다. 3-(1-벤조푸란-3-일)프로판니트릴(65a)로 전환시키고 수소화 조건하에 환원시켜서 목적하는 [3-(1-벤조푸란-3-일)프로필]아민(14)(R17은 수소이다)을 생성한다. [3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아민(14)(R17은 메톡시이다)의 합성에 대해서도 동일한 조건을 사용한다.
3-(3-브로모프로필)-1-벤조푸란(12b)(R17은 수소이다)은 유도체(65a)로부터 출발하여 염기성 조건하에 니트릴을 카복실산으로 가수분해하여 3-(1-벤조푸란-3-일)프로판산(63a)을 생성함으로써 제조한다. 그런 다음 이것을 알코올(64b)로 환원시킨 후 상술한 표준 조건하에 목적하는 브로마이드 유도체(12b)로 전환시킨다.
3-(4-브로모부틸)-1-벤조푸란(12c)(R17은 수소이다)은 반응도 XⅨ에 예시된 것과 동일한 반응 순서를 사용하여 화합물(12b)에 대해 설명된 바와 같이 제조된다.
Figure 112006006785668-PCT00057
3-클로로-1-[5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일]프로판-1-온(15)은 반 응도 XX에 예시된 방법에 의해 제조된다. 상업적으로 구입가능한 5-플루오로-1H-인돌(66)을 n-부틸 리튬의 존재하에 벤젠설포닐 클로라이드로 N-보호하여 5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(67)을 생성한다. 3-클로로프로피오닐 클로라이드로 프리델-크라프트 아실화하여 목적 생성물(15)을 수득한다. 화합물(15)을 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(1c)와 함께 알킬화 조건으로 처리하여 목적 생성물(50)을 수득한다. 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 케토 유도체를 환원시켜 화합물(51)을 단리한 후 이것을 환원적 아민화하여 목적 중간체(52)를 수득한다.
Figure 112006006785668-PCT00058
3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부타날(16)은 반응도 XXI에 예시된 방법에 의해 제조된다. 상업적으로 구입가능한 5-플루오로-1H-인돌(66)을 아세토니트릴 중에서 멜드럼(Meldrum) 산 및 아세트알데히드와 함께 배합하여 농축 생성물 5-[1-(5-플루 오로-1H-인돌-3-일)에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(68)을 생성한다. Cu 분말의 존재하에 에탄올-피리딘 중에서 화합물(68)을 가열시 가에탄올 분해와 동시에 탈카복실화가 일어나서 에틸 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부타노에이트(69)가 생성된다. 리튬 알루미늄 하이드라이드의 존재하에 에스테르를 환원시켜서 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부탄-1-올(70)을 생성한 후 이것을 산화시켜서 목적 생성물(16)을 얻는다.
Figure 112006006785668-PCT00059
알데히드 알킬 인돌(73)은 신규한 화합물이며 반응도 XXⅡ에 예시된 방법에 의해 제조된다. 상업적으로 구입가능한 2,4-디플루오로페닐하이드라진 HCl(71)을 물 중에서 환류하에 3,4-디하이드로피란 및 디옥산과 반응시켜서 3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)-프로판-1-올(72)로 전환시킨다. 그런 다음 유도체(72)를 산화 조건으로 처리하여 목적하는 3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)-프로피온알데히드(73)를 수득한다.
Figure 112006006785668-PCT00060
화합물(80a) 및 (80b)는 신규한 화합물이며 반응도 XXⅢ에 예시된 방법에 의해 제조된다. 본 명세서에 참조로서 기재되는 국제 공개 제WO 01/07409호에 설명된 바와 같이 상업적으로 구입가능한 (4-플루오로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드(74)를 에탄올의 존재하에서 환류하에 4-옥소-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르(75a) 또는 3-옥소-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르(75b)와 함께 배합하여 각각 중간체(76a)의 6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실산 또는 (76b)의 2-에톡시메틸-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸을 수득한다. 이어서 중간체(76a) 또는 (76b)를 질소 분위기하에 THF 중에 용해시키고 1M LAH를 첨가한다. 반응 혼합물을 환류하에 가온하여 중간체(77a)의 (6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일)-메탄올 또는 (77b)의 (6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-메탄올을 수득한다. 그런 다음 중간체(77a) 또는 (77b)를 DMSO/TFA/피리딘/벤젠/DCC로 처리하여 각각 중간체(78a)의 6-플루오로-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-카바졸-3-카브알데히드 또는 (78b)의 6-플루오로-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-카바졸-2-카브알데히드를 수득하고 이들을 화합물(79)와 반응시켜서 생성물(80a) 또는 (80b)를 수득한다.
Figure 112006006785668-PCT00061
화학식 Ⅰm의 화합물은 반응도 XXⅣ에 예시된 바와 같은 통상의 방법에 의해 제조된다. 적합한 사이클로알킬인돌(81)을 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 3-아미노 크로만 유도체(1a)와 함께 배합하여 화학식 Ⅰm의 목적 생성물(식에서, R1은 수소이다)을 생성한다. 그런 다음 필요에 따라 염기성 질소 위에 적합한 알킬 사슬 R1을 도입하기 위하여 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 목적하는 알킬 알데히드를 사용하여 2차의 환원적 아민화를 수행한다. 본 발명의 화합물은 통상의 방법에 의해 이들의 에난티오머 및 디아스테레오머로 분해될 수 있다.
Figure 112006006785668-PCT00062
화학식 Ⅰk의 화합물은 하기 반응도 XXⅤ 및 XXⅥ에 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 인돌(115)을 NaH와 같은 강염기 및 DMF와 같은 비양성자성 극성 용매의 존재하에 1,4-디브로모-부탄 또는 TsO-(CH2)3-OTs를 사용하여 N-알킬화한다. 생성된 중간체(116) 또는 (118)을 산 결합제의 존재하에 3-아미노 크로만 유도체(1c)와 함께 배합하고 수 시간 동안 약 85℃의 온도로 가열하여 중간체(117) 또는 (119)를 생성한다. 중간체(117) 또는 (119)를 환원적 아민화하여 목적 생성물(Ⅰk)을 제조한다.
Figure 112006006785668-PCT00063
Figure 112006006785668-PCT00064
메틸케톤 알킬 인돌(8a)(5-F)도 공지의 화합물이며, 3개의 탄소 사슬 동족체에 대해서는 미국 특허 제3,671,544호, 4개의 탄소 사슬 동족체에 대해서는 미국 특허 제4,235,903호 및 제4,319,029호에 설명된 바와 같이 제조되고, 상기 특허들은 각각 본 명세서에 참조로서 기재된다. 메틸케톤 알킬 인돌(8b)(5,7-디F)은 신규 화합물이며 반응도 XXⅦ에 예시된 바와 같이 제조된다.
Figure 112006006785668-PCT00065
상업적으로 구입가능한 2-브로모-4,6-디플루오로아닐린을 에틸 클로로포르메이트로 보호시켜서 에틸 (2-브로모-4,6-디플루오로페닐)카바메이트(94)를 생성한다. 팔라듐 촉매, 요오드화구리 및 트리에틸아민의 존재하에 브롬을 에티닐트리메틸실란으로 치환시켜서 에틸 {2,4-디플루오로-6-[(트리메틸실릴)에티닐]페닐}카바메이트(95)를 생성한 후 이것을 나트륨 에톡사이드의 존재하에 환식화하여 5,7-디플루오로-1H-인돌(96)을 수득한다. 마지막으로 아세트산 및 아세트산 무수물의 존재하에 메틸비닐 케톤과 반응시켜서 목적하는 4-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)부탄-2-온(8b)을 생성한다. 상기 반응도 XI에 예시된 바와 같이 3-아미노-5-플루오로크로만-8-카복사미드(Ⅰf)는 출발 물질로서 4-플루오로-2-하이드록시벤조산을 사용한 것을 제외하고는 반응도 XI에 요약된 방법을 통해 제조된다. 이 합성 방법을 반응도 XXⅧ에 추가로 설명한다.
Figure 112006006785668-PCT00066
화합물(106a) 및 (106b)는 신규한 화합물이며 반응도 XXIX에 설명된 바와 같이 순수한 키랄 화합물로 제조된다. 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-1-올을 표준 브롬화 조건으로 처리하여 3-(3-브로모프로필)-5-플루오로-1H-인돌(97)을 생성한 후 이것을 N,N-디메틸포름아미드 중에서 나트륨 시아나이드로 처리하여 5-플루오로-3-(3-이소시아노프로필)-1H-인돌(98)을 수득한다. 시아노를 물-에탄올 중에서 수산화칼륨의 존재하에 카복실산으로 전환시켜서 4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부탄산(99)을 생성한다. 표준 조건하에서 산을 메틸 에스테르로 전환시킨 후 인돌 질소를 Boc 보호하고 수산화리튬 조건하에서 메틸 에스테르를 가수 분해하여 4-[1-(3급-부톡시카보닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]부탄산(102)을 수득한다. 그런 다음 화합물(102)을 피발로일 클로라이드와의 혼합된 무수물로 전환시키고 목적하는 키랄 옥사졸리디논(R- 또는 S-)과 함께 반응시켜서 유도체(103a) 또는 (103b)를 생성한다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 요오도메탄의 존재하에 메틸화하여 화합물(104a) 또는 (104b)를 수득한다. 옥사졸리디논 그룹을 환원시킨 후 Boc 그룹을 분리시키고 개선된 스원 조건을 사용하여 알코올을 알데히드로 전환시켜서 목적 중간체(106a) 또는 (106b)를 생성한다.
Figure 112006006785668-PCT00067
화합물(107)은 하기 반응도 XXX에 예시된 바와 같은 문헌 방법에 따라 제조된다. 표준 환원 아민화 조건하에서 화합물(107)을 상술한 화합물(1c)로 처리하여 화합물(108)을 2종의 디아스테레오머의 혼합물로서 수득한다. 이어서 화합물(108)을 표준 조건하에서 트리플루오로아세트산 무수물 및 DMAP로 처리하여 트리플루오로아세트아미드로서 보호시킴으로써 화합물(109)을 생성한다. 화합물(109)을 에탄올 중에서 환류하에 팔라듐 하이드록사이드 및 사이클로헥센으로 수소 분해하여 일차 알코올(110)을 수득한다. 일차 알코올을 CBr4 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 브로마이드로 전환시킴으로써 화합물(111)을 수득한다. 5-플루오로 인돌을 EtMgBr로 처리하여 탈양성자화한 후 브로마이드(111)와 함께 알킬화하여 화합물(112)을 수득한다. 이어서 메탄올 중에서 K2CO3를 사용하여 트리플루오로아세트아미드 그룹을 제거하여 이차 아민(113)을 수득한다. 이 후 화합물(113)을 아세트산 및 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에 사이클로프로판카복스알데히드와 함께 표준 환원 아민화 조건으로 처리하여 최종 생성물(114)을 디아스테레오머의 혼합물로서 수득한다. 화합물(114)의 디아스테레오머를 키랄 SFC를 사용하여 분리시켜서 순수한 키랄 화합물을 수득한다. 이와 유사한 방법을 사용하여 인돌 고리 위의 상이한 치환체 및 염기성 질소의 다른 알킬 그룹을 갖는 유사한 화합물들을 제조할 수 있다.
Figure 112006006785668-PCT00068
본 명세서에서 "유효량", "치료적 유효량" 및 "유효 투여량"은 환자에 투여시 환자의 의심되는 질환을 적어도 부분적으로 완화시키기에 효과적인 화학식 Ⅰ, Ⅰa, Ⅰb, Ⅰc, Ⅰd, Ⅰe, Ⅰf, Ⅰg, Ⅰh, Ⅰj, Ⅰk 또는 Ⅰm의 화합물의 양을 의미한다. 이러한 질환은 (제한 없이 주요 우울 장애, 소아 우울증 및 기분 저하증을 포함하는) 우울증, 불안증, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, (월경전 증후군으로도 알려진) 월경전 불쾌기분 장애, (과다 활동을 수반하거나 수반하지 않는) 주의력 결핍증, 강박 장애, 사회 불안 장애, 미만성 불안 장애, 비만, 신경성 식욕 부진 및 신경성 대식증과 같은 식이 장애, 혈관운동성 홍조, 코카인 및 알코올 중 독, 성기능 장애, 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환으로 인한 인지적 결손, 및 관련 질환을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제로서 작용하며 5-HT1A 재흡수 이송체에 대한 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서 이들은 (제한 없이 주요 우울 장애, 소아 우울증 및 기분 저하증을 포함하는) 우울증, 불안증, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, (월경전 증후군으로도 알려진) 월경전 불쾌기분 장애, (과다 활동을 수반하거나 수반하지 않는) 주의력 결핍증, 강박 장애, 사회 불안 장애, 미만성 불안 장애, 비만, 신경성 식욕 부진 및 신경성 대식증과 같은 식이 장애, 혈관운동성 홍조, 코카인 및 알코올 중독, 성기능 장애, 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환으로 인한 인지적 결손, 및 관련 질환을 포함하는, 세로토닌에 관련된 신경계의 장애로 인한 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 1종 이상, 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 1종 이상을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 담체의 예는 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 예를 들면 본 명세서에 그 전문을 참조로서 기재하는 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 제17판, Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA(1985)]에 설명된 것과 같은 약제학적으로 허용되는 방법에 따라 제조된다. 약제학적으로 허용되는 담체는 조성물 중의 다른 성분들과 상용가능하며 생물학적으로 허용되는 담체이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 통상의 약제학적 담체와 배합되어 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 사용가능한 고상 담체는 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 유동화제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제 또는 캡슐화 재료로서도 작용할 수 있는 1종 이상의 성분을 포함할 수 있다. 이들은 예컨대 공지의 항고혈압제, 이뇨제 및 β-차단제를 위해 사용되는 방법과 유사한 통상의 방법으로 제형화된다. 본 발명의 활성 화합물을 함유하는 경구 제제는 정제, 캡슐, 구강 제형, 트로키, 로젠지 및 경구용 액체, 현탁액 또는 용액을 포함한 통상적으로 사용되는 임의의 경구 제형을 포함할 수 있다. 분말제의 경우 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제의 경우 활성 성분은 필수 압축 특성을 갖는 담체와 함께 적합한 비율로 혼합되며 목적하는 형상과 크기로 압축된다. 분말제 및 정제는 바람직하게는 99% 이하의 활성 성분을 함유한다.
캡슐은 활성 화합물(들)과 예컨대 약제학적으로 허용되는 전분(예: 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 결정성 및 미세결정성 셀룰로오스와 같은 분말화 셀룰로오스, 소맥분, 젤라틴, 검 등과 같은 불활성 충전제 및/또는 희석제의 혼합물을 함유할 수 있다.
유용한 정제 제제는 제한 없이 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 당, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 아카시아 검, 크산탄 검, 나트륨 시트레이트, 복합 실리케이트, 칼슘 카보네이트, 글리신, 수크로오스, 소르비톨, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토오스, 카올린, 만니톨, 나트륨 클로라이드, 저 융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함하는 약제학적으로 허용되는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면 개질제(계면활성제 포함), 현탁제 또는 안정화제를 함유하며 통상의 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 대표적인 예는 제한 없이 폴록사머 188, 벤잘코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 포스페이트, 나트륨 도데실설페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 트리에탄올아민을 포함한다. 경구 제제는 활성 화합물(들)의 흡수율을 변경하기 위하여 표준 서방형 제제를 사용할 수 있다. 경구 제제는 필요에 따라 적합한 가용화제 또는 유화제를 함유하는 물 또는 과일 주스에 활성 성분을 첨가하여 이루어질 수도 있다.
액상 담체는 용액, 현탁액, 유화액, 시럽 및 엘릭시르를 제조하는 데에 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 물과 유기 용매의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 액상 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 풍미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제와 같은 기타의 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 적합한 액상 담체의 예는 물(특히 상술한 첨가제, 예컨대 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 용액을 함유), 알코올(일가 알코올 및 다가 알코올, 예컨대 글리콜 포함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예: 분별 된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여를 위한 담체는 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일 에스테르일 수도 있다. 비경구 투여를 위한 무균성 액체 조성물에는 무균성 액상 담체를 사용한다. 압축된 조성물을 위한 액상 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 약제학적으로 허용되는 기타의 추진제일 수 있다.
무균 용액 또는 현탁액인 약제학적 액체 조성물은 예를 들면 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 사용될 수 있다. 무균 용액은 정맥내로 투여될 수도 있다. 경구 투여용 조성물은 액체 또는 고체 제형일 수 있다.
바람직하게 약제학적 조성물은 단위 제형, 예컨대 정제, 캡슐, 분말제, 용액, 현탁액, 유화액, 과립 또는 좌약이다. 이러한 제형에서 조성물은 적합한 양의 활성 성분을 함유한 단위 용량으로 나누어질 수 있으며 단위 제형은 포장된 조성물, 예를 들면 패킷 분말, 바이알, 앰풀, 액체 함유 예비충전형 주사기 또는 사쉐(sachets)일 수 있다. 단위 제형은 예를 들면 캡슐 또는 정제 자체이거나 혹은 이러한 조성물이 적당한 개수로 포장된 형태일 수 있다. 이러한 단위 제형은 본 발명의 화합물 0.1 내지 100㎎, 바람직하게는 2 내지 50㎎을 함유할 수 있다. 더욱 바람직한 단위 제형은 본 발명의 화합물 5 내지 25㎎을 함유한다. 본 발명의 화합물은 0.01 내지 100㎎/㎏ 또는 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/㎏의 용량 범위로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 1일 1 내지 6회, 더욱 일반적으로는 1일 1 내지 4회 투여될 수 있다.
특정한 질환 또는 장애의 치료 또는 억제를 위하여 투여될 때 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물, 투여 경로, 치료하고자 하는 질환, 그의 정도 및 치료되는 환자에 관련된 여러 가지 물리적 인자들에 따라 달라질 수 있다고 이해된다. 치료 용도에서 본 발명의 화합물은 이미 질환에 걸린 환자에게 질환을 치료하거나 그의 증상 및 합병증을 적어도 부분적으로 완화시키기에 충분한 양으로 제공된다. 이를 달성하기에 적합한 양을 "치료적 유효량"이라 정의한다. 특정 질환의 치료에 사용되는 투여량은 주치의가 객관적으로 결정하여야 한다. 포함되는 인자로는 특정 질환 및 환자의 신체 크기, 연령 및 반응 패턴이 있다. 본 발명의 화합물의 효과적인 투여는 약 0.1㎎/일 내지 약 1,000㎎/일의 경구 투여에 의해 달성될 수 있다. 사람에 목적 투여량을 제공하기 위하여 약 10㎎/일 내지 약 600㎎/일의 투여가 바람직할 것이며, 출발 용량을 약 5㎎/일로 하고 약 150㎎/일까지 매일 점진적으로 증가시키는 것이 더욱 바람직하다. 일회 용량으로 투여하거나 2회 이상의 용량으로 나누어 투여할 수 있다. 계획되는 1일 용량은 투여 경로에 따라 달라질 것으로 예상된다.
이러한 용량은 본 발명의 활성 화합물을 수용자의 혈류에 전달하는 데에 유용한 임의의 방식, 예를 들면 경구, 이식물을 통한 투여, 비경구(정맥내, 복강내, 동맥내 및 피하 주사 포함), 직장, 비강내, 국소, 눈(점안액), 질 및 경피 경로로 투여될 수 있다.
일부의 경우 화합물은 에어로졸 형태로 기도에 직접 투여됨이 바람직할 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입 투여를 위하여 본 발명의 화합물은 수성 또는 부분 수성 용액으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 또는 복강내 투여될 수 있다. 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서의 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드록실-프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물 중에서 제조될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중의 이들의 혼합물에서 제조될 수도 있다. 이들 제제는 평상의 저장 및 사용 조건하에서 미생물의 성장을 억제하기 위하여 방부제를 함유한다.
주사 용도에 적합한 약제학적 제형은 무균성 수용액 또는 수분산액, 및 무균성 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 무균성 분말제를 포함한다. 모든 경우에 제형은 무균성이어야 하며 용이하게 주사될 수 있도록 유동성을 가져야 한다. 제조 및 보관 조건하에서 안정해야 하며 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 담체는 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 적합한 이들의 혼합물 및 식물성 오일을 함유한 용매 또는 분산액 매질일 수 있다.
본 발명의 화합물은 경피 패치의 사용을 통해 경피 투여될 수 있다. 본 발명의 목적상 경피 투여는 신체의 표면과 상피 및 점막 조직을 포함한 신체 통로의 안벽을 통한 모든 투여를 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 투여는 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 로션, 크림, 포움, 패치, 현탁액, 용액 및 좌약(직장 및 질) 형태로 사용함으로써 달성할 수 있다.
경피 투여는 활성 화합물과, 활성 화합물에 대해 불활성이고 피부에 비독성이며 피부를 통해 약제를 혈류 안으로 전신 흡수되도록 공급하는 담체를 함유한 경 피 패치를 사용함으로써 달성할 수 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 겔 또는 차단 장치와 같은 다양한 형태를 가질 수 있다. 크림 및 연고는 점성 액체 또는 반고체의 수중유 또는 유중수 유화액일 수 있다. 활성 성분을 함유한 바셀린 또는 친수성 바셀린에 분산된 흡수성 분말로 이루어진 페이스트도 적합할 수 있다. 각종 차단 장치는 활성 성분을 혈류 안으로 방출시키기 위하여 사용될 수 있으며 활성 성분을 담체와 함께 또는 담체 없이 함유한 저장고를 감싸고 있는 반투과성 막, 또는 활성 성분을 함유한 매트릭스 등이다. 기타의 차단 장치는 문헌에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 좌약 형태로 직장 또는 질을 통해 투여될 수 있다. 좌약 제제는 코코아 버터, 좌약의 용융점을 변화시키기 위해 첨가되는 왁스, 및 글리세린을 포함하는 전형적 재료들로부터 제조될 수 있다. 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성의 좌약 기재도 사용 가능하다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ, Ⅰa, Ⅰb, Ⅰc, Ⅰd, Ⅰe, Ⅰf, Ⅰg, Ⅰh, Ⅰj, Ⅰk 또는 Ⅰm의 화합물의 프로드럭에 관한 것이다. 다양한 형태의 프로드럭이 당업계에 공지되어 있다[참조: Bundgaard(편저), Design of Prodrugs, Elsevier(1985); Widder 등(편저), Methods in Enzymology, 제4권, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen 등(편저), "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191(1991), Bundgaard 등, Journal of Drug Deliver reviews, 8: 1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 이하(1988); 및 Higuchi 및 Stella(편저) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society(1975), 이들 각각은 본 명세서에 그 전문이 참조로서 기재된다].
본 발명은 치료적 활성 물질로서의 용도를 위한 본 발명의 화합물을 추가로 제공한다. 본 발명의 화합물은 세로토닌에 의해 매개되는 질환의 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 (제한 없이 주요 우울 장애, 소아 우울증 및 기분 저하증을 포함하는) 우울증, 불안증, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, (월경전 증후군으로도 알려진) 월경전 불쾌기분 장애, (과다 활동을 수반하거나 수반하지 않는) 주의력 결핍증, 강박 장애, 사회 불안 장애, 미만성 불안 장애, 비만, 신경성 식욕 부진 및 신경성 대식증과 같은 식이 장애, 혈관운동성 홍조, 코카인 및 알코올 중독, 성기능 장애, 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환으로 인한 인지적 결손, 및 관련 질환에 걸린 사람을 포함한 포유동물에 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 상기 질환의 치료 방법도 제공한다.
중간체의 제조
실시예 1a 및 1b: 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로파날 (중간체 4a) 및 3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)프로파날 (중간체 4b)
무수 DMSO(90㎖) 및 클로로벤젠(90㎖) 중의 트리플루오로아세트산(3.2㎖, 41mmol) 및 피리딘(6.7㎖, 83mmol)의 용액에 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판- 1-올(4.0g, 20.7mmol), 이어서 디사이클로헥실 카보디이미드(25.6g, 124mmol)를 첨가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다(2회). 합한 유기 추출물을 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(4:1))를 이용하여 중간체 4a, 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로파날 2.12g(54%)을 백색 고체로서 수득한다. mp 79-80℃; MS(ES) m/z 190.0([M-H]-). C11H10FNO에 대한 분석 계산치: C:69.10 H:5.27 N:7.33; 관측치: C:68.91 H:5.20 N:7.11.
중간체 4b는 3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-1-올(1g, 5.17mmol), 트리플루오로아세트산(0.8㎖, 20.7mmol), 피리딘(1.8㎖, 20.7mmol), 벤젠(29㎖), DMSO(29㎖) 및 디사이클로헥실카보디이미드(6.4g, 31mmol)를 사용하여 중간체 4a(실시예 1a)에 대해 앞서 설명한 바와 같이 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(2:1))를 이용하여 3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)프로파날을 노란 주황색의 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR로 특성화한다.
실시예 2: 에틸 (2-브로모-4,6-디플루오로페닐)카바메이트 (중간체 94)
피리딘(45㎖) 중의 2-브로모-4,6-디플루오로-페닐아민(11.0g, 53.mmol)의 용액을 0℃로 냉각한다. 에틸 클로로포르메이트(7.7㎖, 80mmol)를 반응 온도가 5℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 첨가한다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온으로 승온시키고 여과한 후 진공 농축시킨다. 잔류물을 2:1 Et20/EtOAc(150㎖)에 용해시키고 순차적으로 H20(3×50㎖), 2.5N HCl(3×50㎖), NaHC03 포화 수용액(3×50㎖) 및 염수(3×50㎖)로 세척한다. 유기층을 Na2S04로 건조시키고 여과하고 진공 농축시킨다. 실리카겔로 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:헥산 1:3)에 의해 정제하여 표제 생성물 8.56g(58%)을 수득한다.
실시예 3: 에틸 {2,4-디플루오로-6-[(트리메틸실릴)에티닐]페닐}카바메이트 (중간체 95)
CH3CN(120㎖) 중의 (2-브로모-4,6-디플루오로-페닐-카밤산 에틸 에스테르(10g, 35.7mmol)의 용액에 N2 하에 PdCl2(PPh3)2(2.51g, 3.57mmol), CuI(170mg, 0.893mmol), Et3N(9.76㎖) 및 에티닐트리메틸실란(7.57㎖, 53.6mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 여과하고 진공 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc(1OO㎖)에 용해시키고 H20(3×50㎖) 및 염수(3×50㎖)로 세척한다.
유기층을 Na2S04로 건조시키고 여과하고 진공 농축시킨다. 실리카겔로 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:헥산 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 9.93g(94%)을 수득한다.
실시예 4: 5,7-디플루오로-1H-인돌 (중간체 96)
에탄올(35㎖) 중의 NaOEt(1.83g, 26.9mmol)의 용액에 에탄올(10㎖) 중의 (2,4-디플루오로-6-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-카밤산 에틸 에스테르(2g, 6.73mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반(TLC에 의해 출발 물질의 소멸이 확인될 때까지)한 후 1시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각한 후 반응물을 진공 농축시킨다. 잔류물을 Et20(50㎖)에 용해시키고 H20(3×25㎖) 및 염수(3×25㎖)로 세척한다. 에테르 용액을 Na2S04로 건조시키고 여과하고 진공 농축시킨다. 실리카겔로 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:헥산 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물 770mg(75%)을 수득한다.
실시예 5: 4-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)-부탄-2-온 (중간체 8b)
HOAc(3.41㎖) 중의 5,7-디플루오로-1H-인돌(770mg, 5.03mmol)의 용액에 메틸비닐케톤(1.06g, 1.26mmol) 및 Ac20(1.14㎖)를 첨가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각한 후 반응물을 H20(5㎖)로 처리한다. 수성 혼합물을 EtOAc(3×5㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 H20(3×5㎖) 및 염수(3×5㎖)로 세척한 후 Na2S04로 건조시키고 여과하고 진공 농축시킨다. 실리카겔로 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:헥산 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물 480mg(43%)을 수득한다.
실시예 6: 메틸 4-플루오로-3-하이드록시벤조에이트 (중간체 25c)
무수 메탄올(120㎖) 중의 4-플루오로-3-하이드록시벤조산(15g, 0.096mol)에 실온에서 질소하에 트리메틸오르토포르메이트(18.4㎖, 0.168mmol)와 진한 황산(2.3㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한다. 용매의 반을 진공 중에서 제거하고 나머지 용액을 얼음-H20 500ml에 붓는다. 그런 다음 생성물을 Et2O(3회)로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 H20(1회), 이어서 차가운 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고 염수로 처리한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 메틸 4-플루오로-3-하이드록시벤조에이트 16.04g(98%)을 회백색 고체로서 단리한다. mp 89.5-91.5℃; MS(ESI) m/z 169([M-H]-); C8H7FO3에 대한 분석 계산치: C:56.48 H:4.15; 관측치: C:56.40 H:3.94.
실시예 7: 메틸 4-플루오로-3-(프로프-2-이닐옥시)벤조에이트 (중간체 26c)
무수 아세톤(350㎖) 중의 메틸 4-플루오로-3-하이드록시벤조에이트(16g, 0.094mol)에 실온에서 질소하에 프로파르길 브로마이드(20㎖, 80중량%/톨루엔, 0.141mol)와 분말화 탄산칼륨(26g, 0.188mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그런 다음 반응 혼합물을 여과하고 침전물을 아세톤으로 완전히 세척한다. 여액을 농축한다. 잔류물을 에테르에 용해시키고 H20(4회)로 세척한다. 유기층을 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축하여 메틸 4-플루오로-3-(프로프-2-이닐옥시)벤조에이트 19.57g(100%)를 복숭아색 고 체로서 수득한다. mp 59.5-61.0℃; MS (EI) m/z 208; C11H9FO3에 대한 분석 계산치: C:63.46 H:4.36; 관측치: C:63.26 H:4.31.
실시예 8: 메틸 8-플루오로-2H-크로멘-5-카복실레이트 (중간체 27c)
메틸 4-플루오로-3-(프로프-2-이닐옥시)벤조에이트(19.57g, 0.094mol)에 N,N-디에틸아닐린(125㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 220℃로 가열하고 이 온도에서 2시간 동안 유지시킨다. 그런 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에테르로 희석한다. 2N HCl로 조심스럽게 세척한다. 이어서 수성 추출물을 에테르(2회)로 다시 추출한다. 합한 Et2O 추출물을 H2O(1회)로 세척하고 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(14:1))를 이용하여 메틸 8-플루오로-2H-크로멘-5-카복실레이트 15.66g(80%)을 황색 고체로서 수득한다. mp 72-74℃; MS (EI) m/z 208; C11H9FO3에 대한 분석 계산치: C:63.46 H:4.36; 관측치: C:63.32 H:4.49.
실시예 9: 8-플루오로-2H-크로멘-5-카복실산 (중간체 28c)
무수 에틸 알코올(460㎖) 중의 메틸 8-플루오로-2H-크로멘-5-카복실레이트(15.66g, 0.075mol)에 2.5N NaOH/H20 용액(42㎖, 0.105mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류하고 1시간 동안 환류하에 유지시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 진공 중에서 제거한다. 황색 고체를 H2O에 용해시키고 활성탄으로 처리 하고 셀라이트를 통해 여과한다. 밝은 색의 액체를 Et2O로 1회 세척한다. 수성 용액을 2N HCl로 산성화하고 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트(2회)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축하여 8-플루오로-2H-크로멘-5-카복실산 14.16g(97%)을 회백색 고체로서 수득한다. mp 222-223.5℃; MS (ESI) m/z 193([M-H]-); C1OH7FO3에 대한 분석 계산치: C:61.86 H:3.63; 관측치: C:61.62 H:3.49.
실시예 10: 8-플루오로-2H-크로멘-5-카복사미드 (중간체 29c)
무수 THF(350㎖) 중의 8-플루오로-2H-크로멘-5-카복실산(14.16g, 0.0729mol)에 실온에서 질소하에 1,1'-카보닐디이미다졸(17.6g, 0.109mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3.25시간 동안 교반한다. 그런 다음 반응 혼합물에 암모니아를 버블링한다. 형성된 침전물을 여과한다. 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 추출한다. 유기층을 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 에틸 아세테이트에 용해시키고, 형성된 침전물을 여과하고 약간의 에틸 아세테이트로 세척한다. 8-플루오로-2H-크로멘-5-카복사미드 12.22g(87%)을 백색 고체로서 단리한다. 그런 다음 여액을 크로마토그래피(EtOAc-헥산(9:1)) 처리하여 8-플루오로-2H-크로멘-5-카복사미드 1.68g(12%)을 백색 고체로서 수득한다. mp 189-190.5℃; MS (EI) m/z 193; C10H8FNO2에 대한 분석 계산치: C: 62.18 H:4.17 N:7.25; 관측치: C:61.85 H:4.13 N:7.13.
실시예 11: 8-플루오로-3-니트로-2H-크로멘-5-카복사미드 (중간체 30c)
무수 THF(48㎖) 중의 18-크라운-6(6g, 22.8mmol)에 실온에서 질소하에 아질산칼륨(2.65g, 31.2mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 10분간 초음파 처리한다. 요오드(8.7g, 34.3mmol)를 첨가하고 초음파 처리를 추가로 30분간 계속한다. 그런 다음 무수 THF(19㎖)-건조 피리딘(4.8㎖)에 용해시킨 8-플루오로-2H-크로멘-5-카복사미드(2g, 10.4mmol)를 반응 혼합물에 첨가한다. 5시간 동안 초음파 처리를 계속하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 트리에틸아민(10㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 30분간 교반한다. 실리카겔을 플라스크에 첨가하고 반응 혼합물을 농축한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산(3:1))를 이용하여 8-플루오로-3-니트로-2H-크로멘-5-카복사미드 1.47g(60%)을 황색 고체로서 수득한다. mp 225-227℃; MS (ESI) m/z 237([M-H]-); C10H7FN2O4에 대한 분석 계산치: C:50.43 H:2.96 N:11.76; 관측치: C:50.45 H:3.04 N:11.38.
실시예 12: 8-플루오로-3-니트로크로만-5-카복사미드 (중간체 31c)
클로로포름(340㎖)-이소프로판올(125㎖) 중의 8-플루오로-3-니트로-2H-크로멘-5-카복사미드(3.73g, 15.7mmol)에 실온에서 질소하에 실리카겔(11g)을 첨가한다. 이 슬러리에 나트륨 보로하이드라이드(1.48g, 39.2mmol)를 15분에 걸쳐 서서히 첨가한다. 30분 후 반응 혼합물을 아세트산(28㎖)으로 켄칭하고 추가로 30분간 교반한다. 그런 다음 반응 혼합물을 여과하고 실리카겔을 메틸렌 클로라이드로 완전히 세척한다. 여액을 농축하고 잔류물을 EtOAc/H20에 첨가한다. 유기층을 분리하고 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축한다. 8-플루오로-3-니트로크로만-5-카복사미드 3.65g(97%)이 회백색 고체로서 단리된다. mp 184-185.5℃; MS (ESI) m/z 239([M-H]-); C10H9FN2O4에 대한 분석 계산치: C:50.01 H:3.78 N:11.66; 관측치: C:50.35 H:3.79 N:11.36.
실시예 13: 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드 (중간체 1c)
무수 에틸 알코올(90㎖) 중의 8-플루오로-3-니트로크로만-5-카복사미드(2g, 8.3mmol)에 THF(15㎖)를 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 60℃로 가열하여 출발 물질이 용해되도록 하고 45℃로 냉각한다. 습윤된 Ra-Ni을 30분에 걸쳐 첨가한 후 무수 에틸 알코올(12㎖) 중의 하이드라진 하이드레이트(4.7㎖)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 45℃로 유지시킨다. 반응 혼합물을 식기 전에 셀라이트를 통해 여과하고 뜨거운 EtOH를 사용하여 Ra-Ni을 완전히 세척한다. 여액을 진공하에 농축한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(1% NH40H)(4:1))를 이용하여 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드 1.06g(61%)을 회백색 고체로서 수득한다. mp 229℃/분해; MS (ESI) m/z 211([M+H]+); C10H11FN2O2ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C:48.69 H:4.90 N:11.36; 관측치: C:48.69 H:5.05 N:10.97.
실시예 14: 메틸 4-클로로-3-하이드록시벤조에이트 (중간체 25d)
시판의 2-클로로-5-트리플루오로메틸-페놀(5g, 25mmol)을 습기의 부재하에 진한 황산(37g, 375mmol)에 첨가하고 100℃로 교반하면서 가열한다. 이 온도에서 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 주위 온도로 냉각하고 무수 메탄올(300㎖)에 서서히 붓는다. 얻어진 용액을 3시간 동안 환류시킨 후 주위 온도에서 밤새 교반한다. 용매를 진공 중에서 제거하여 최종 부피가 약 150ml가 되게 한 후 10% 중탄산나트륨 수용액(300㎖)에 조심스럽게 붓는다. 생성물을 에테르(3×100㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 증발 건조시켜서 메틸 4-클로로-3-하이드록시벤조에이트 4.2g(90.5%)을 회백색 고체로서 수득한다. mp 100-1℃; MS (APCI) m/z 187([M+H]+).
실시예 15: 메틸 4-클로로-3-(프로프-2-이닐옥시)벤조에이트 (중간체 26d)
무수 아세톤(100㎖) 중의 메틸 4-클로로-3-하이드록시벤조에이트(4g, 21mmol)에 실온에서 질소하에 프로파르길 브로마이드(4.55㎖, 80중량%/톨루엔, 32.1mmol) 및 분말화 탄산칼륨(5.9g, 42.6mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 여과하고 침전물을 아세톤으로 완전히 세척한다. 여액을 진공 중에서 증발시키고 잔류물을 에테르에 용해시키고 H20(2회)로 세척한다. 유기층을 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축하여 메틸 4- 클로로-3-(프로프-2-이닐옥시)벤조에이트 4.5g(95.7%)을 회백색 고체로서 수득한다. mp 85-6℃; MS (APCI) m/z 225([M+H]+).
실시예 16: 메틸 8-클로로-2H-크로멘-5-카복실레이트 (중간체 27d)
메틸 4-클로로-3-(프로프-2-이닐옥시)벤조에이트(4.4g, 19.5mmol)에 N,N-디에틸아닐린(26㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 220℃로 가열하고 이 온도에서 2시간 동안 유지시킨 후 주위 온도로 냉각하고 에테르로 희석한다. 2N HCl로 조심스럽게 세척한다. 그런 다음 수성 추출물을 에테르(2회)로 다시 추출한다. 합한 에테르 추출물을 물(1회)로 세척하고 염수로 처리한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 진공 증발시킨다. 크로마토그래피[헥산-EtOAc(95:5)]하여 메틸 8-클로로-2H-크로멘-5-카복실레이트 3.35g(76%)을 황색 미세결정으로서 수득한다. mp 49-50℃; MS (EI) m/z 224 ([M+]).
실시예 17: 8-클로로-2H-크로멘-5-카복실산 (중간체 28d)
무수 에틸 알코올(130㎖) 중의 메틸 8-클로로-2H-크로멘-5-카복실레이트(3.3g, 14.7mmol)에 2.5N NaOH 수용액(8.228㎖, 20.5mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류시킨 후 1시간 동안 환류하에 유지시키고 주위 온도로 냉각하고 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고 에테르로 추출한다. 수용액을 2N HCl로 산성화하고 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트(2회)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 진공 증발시 켜서 목적하는 8-클로로-2H-크로멘-5-카복실산 3g(97%)을 크림같은 황색의 고체로서 수득한다. mp 196-7℃; MS(ES) m/z 209 ([M-H]-).
실시예 18: 8-클로로-2H-크로멘-5-카복사미드 (중간체 29d)
무수 THF(70㎖) 중의 8-클로로-2H-크로멘-5-카복실산(2.99g, 14.2mmol)에 실온에서 질소하에 1,1'-카보닐디이미다졸(3.438g, 21.2mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 그런 다음 1.5시간 동안 반응 혼합물에 무수 암모니아를 버블링한다. 형성된 침전물을 여과한다. 여과물을 진공 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하고 물(2회)로 추출한다. 유기층을 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 에틸 아세테이트에 용해시키고, 형성된 침전물을 여과하고 약간의 에틸 아세테이트로 세척한다. 건조시 8-클로로-2H-크로멘-5-카복사미드 2.82g(95%)이 황색 고체로서 단리된다. mp 201-3℃; MS (ES) m/z 208 ([M-H]-)
실시예 19: 8-클로로-3-니트로-2H-크로멘-5-카복사미드 (중간체 30d)
무수 THF(55㎖) 중의 18-크라운-6(6.511g, 24.63mol)에 실온에서 질소하에 아질산칼륨(2.86g, 33.6mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 10분간 초음파 처리한다. 요오드(9.38g, 36.95mmol)를 첨가하고 초음파 처리를 추가로 30분간 계속한다. 그런 다음 무수 THF(20㎖) 및 건조 피리딘(5.2㎖)에 용해시킨 8-클로로-2H-크로멘-5-카복사미드(2.35g, 11.2mmol)를 반응 혼합물에 첨가한다. 4시간 동안 초음 파 처리를 계속하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 트리에틸아민(11.3㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반한다. 실리카겔(10g)을 플라스크에 첨가하고 반응 혼합물을 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔(200g)로 크로마토그래피 분석한다. 용매 구배(헥산/에틸아세테이트, 40% 내지 20%)로 용리하여 목적하는 8-클로로-3-니트로-2H-크로멘-5-카복사미드 1.55g(60%)을 황색 고체로서 수득한다. mp 225-227℃; MS (ESI) m/z 253/255 ([M+H]+).
실시예 20: 8-클로로-3-니트로크로만-5-카복사미드 (중간체 31d)
클로로포름(128㎖) 및 이소프로판올(47㎖) 중의 8-클로로-3-니트로-2H-크로멘-5-카복사미드(1.5g, 5.89mmol)에 실온에서 질소하에 실리카겔(4.2g)을 첨가한다. 이 슬러리에 나트륨 보로하이드라이드(556mg, 14.7mmol)를 15분에 걸쳐 서서히 첨가한다. 30분 후 반응 혼합물을 아세트산(10.5㎖)으로 켄칭하고 추가로 30분간 교반한 후 여과하고 실리카겔을 메틸렌 클로라이드로 완전히 세척한다. 여액을 진공 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축한다. 8-클로로-3-니트로크로만-5-카복사미드 1.28g(85%)이 밝은 베이지색 고체로서 단리된다. mp 193-4℃; MS (ESI) m/z 255/257([M-H]-)
실시예 21: 3-아미노-8-클로로크로만-5-카복사미드 (중간체 1d)
무수 에틸 알코올(50㎖) 중의 8-클로로-3-니트로크로만-5-카복사미드(1.06g, 4.13mmol)에 약간의 THF(9㎖)를 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 60℃로 가열하여 출발 물질이 용해되도록 하고 45℃로 냉각한다. 습윤된 Ra-Ni(3 작은 스쿱)을 30분에 걸쳐 첨가한 후 무수 에틸 알코올(7㎖) 중의 하이드라진 하이드레이트(2.7㎖)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 45℃로 유지시킨다. 반응 혼합물을 식기 전에 셀라이트를 통해 여과하고 뜨거운 EtOH를 사용하여 Ra-Ni을 완전히 세척한다. 여액을 진공 증발시킨다. 잔류물을 1% 수산화암모늄을 갖는 메탄올/클로로포름(1:4)의 용매 혼합물을 사용하여 실리카겔로 플래쉬 크로마토그래피하여 3-아미노-8-클로로크로만-5-카복사미드 0.78g(83%)을 회백색 고체로서 수득한다. mp 231-6℃; MS (ES) m/z 225([M-H]-). 그런 다음 유리 염기를 메탄올 중에 용해시키고 에테르 HCl을 첨가하고 용액을 진공 증발시킴으로써 HCl 염으로 전환시킨다. 잔류물을 메탄올/에테르로부터 결정화하여 3-아미노-8-클로로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 회백색 미세결정으로서 수득한다. mp > 250℃; MS (ES) m/z 225.0([M-H]-).
실시예 22: 메틸 3-(프로프-2-인-1-일옥시)벤조에이트 (중간체 26e)
메틸 3-하이드록시벤조에이트(131.4mmol, 20g)를 아세톤(300㎖)에 용해시키고 교반하에 프로파르길 브로마이드(80% 톨루엔 용액, 197.1mmol, 21.95㎖)로 1회 처리한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 탄산칼륨(394.3mmol, 54.5g)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 플러그를 통해 여과한다. 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 표제 화합물 23.5g(94%)을 황색 오일로서 수득한다. MS (APPI) m/z 190.
실시예 23: 메틸 2H-크로멘-5-카복실레이트 (중간체 27e)
N,N-디에틸아닐린(500㎖) 중의 메틸 3-(프로프-2-인-1-일옥시)벤조에이트(226.6mmol, 43.1g)의 용액을 3시간 동안 250℃로 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각한 후 에테르로 희석시키고 2N 염산으로 반복 세척하여(8×300㎖) 아닐린을 제거한다. 그런 다음 분리된 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 용액을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔로 플래쉬 크로마토그래피 분석한다. 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜서 표제 화합물 16.8g(40%)을 수득한다. 이 화합물은 불안정성으로 인해 즉시 2H-크로멘-5-카복실산으로 전환된다.
실시예 24: 2H-크로멘-5-카복실산 (중간체 28e)
에탄올(50㎖) 중의 메틸 2H-크로멘-5-카복실레이트(36.28mmol, 6.9g)의 용액을 수산화나트륨 수용액(2.5N, 36㎖)으로 1회 처리하고 주위 온도에서 15시간 동안 교반한다. 그런 다음 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고 에테르(2×60㎖)로 추출한다. 분리된 수성층을 염산 수용액(6M)을 사용하여 약 pH 2로 산성화한다. 침전된 물질을 여과하고 물로 세척하고 진공 건조시켜서 목적 화합물 5.9g(92%)을 백색 고 체로서 수득한다. MS (ES) m/z 175.1.
실시예 25: 2H-크로멘-5-카복사미드 (중간체 29e)
N,N'-카보닐디이미다졸(29.8mmol, 483mg)을 주위 온도에서 교반하면서 테트라하이드로푸란(40㎖) 중의 2H-크로멘-5-카복실산의 용액에 첨가한다. 용액을 3시간 동안 교반한 후 암모니아 기체를 교반하에 90분 동안 도입한다. 침전물을 여과하고 여액을 물(30㎖)과 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석한다. 분리된 유기층을 물, 이어서 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(100g)로 플래쉬 크로마토그래피 분석한다. 클로로포름 중의 3% 메탄올로 용리하여 목적하는 표제 화합물 3g(86%)을 백색 고체로서 수득한다. mp 168-70℃. MS (ES) m/z 176.
실시예 26: 3-니트로-2H-크로멘-5-카복사미드 (중간체 30e)
2H-크로멘-5-카복사미드(15.4mmol, 2.7g)의 용액을 교반하에 테트라하이드로푸란(40㎖) 중에 용해시킨다. 에틸렌 글리콜(1.5㎖)을 첨가하고 용액을 0℃로 냉각한 후 아질산나트륨(61.65mmol, 4.25g)을 첨가하고 30분간 계속 교반한다. 요오드(61.65mmol, 1.56g)를 첨가하고 0℃에서 3시간, 이어서 주위 온도에서 26시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 반응 혼합물이 투명해질 때까지 나트륨 비설파이트 수용액(18%)으로 서서히 처리한다. 침전된 생성물을 여과하고 중탄산나트륨(5%) 수용액 및 물로 연속적으로 세척한다. 황색 물질을 높은 진 공 중에서 건조시켜서 표제 화합물 2.13g(63%)을 수득한다. mp 231-2℃. MS (EI) m/z 220.
실시예 27: 3-니트로크로만-5-카복사미드 (중간체 31e)
메탄올(60㎖) 중의 3-니트로-2H-크로멘-5-카복사미드(9.5mmol, 2.1g)의 용액을 주위 온도에서 건조 질소하에 교반하면서 나트륨 보로하이드라이드(30mmol, 1.35g)로 적가 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고 아세트산(22㎖)을 첨가하고 30분간 계속 교반한 후 혼합물을 진공 농축시키고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 중에서 농축 건조시켜서 목적 화합물 2g(95%)을 회백색 미세결정으로서 수득한다. mp 200-2℃. MS (ES) m/z 223.0.
실시예 28: 3-아미노크로만-5-카복사미드 (중간체 1e)
에탄올(130㎖) 및 테트라하이드로푸란(40㎖) 중의 3-니트로크로만-5-카복사미드(9mmol, 2g)의 현탁액을 60℃로 가열한 후(용액) 교반하에 약 45℃로 냉각한다. 라니 니켈(약 6 스파툴라 스쿱)을 첨가한 후 에탄올(15.5㎖) 중의 하이드라진 하이드레이트(5.9㎖)의 용액을 약 45℃에서 20분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 약 45℃에서 1시간 동안 교반하고, 식기 전에 셀라이트를 통해 여과한다. 덩어리를 에탄올(10㎖)로 세척하고 여액을 진공 중에서 증발 건조시켜서 표제 화합물 1.75g(약 100%)을 밀납같은 희미한 녹색 고체로서 수득한다. MS (ES) m/z 193.1.
실시예 29: 8-플루오로-N-메틸-2H-크로멘-5-카복사미드 (중간체 83c)
무수 THF(100㎖) 중의 8-플루오로-2H-크로멘-5-카복실산(3.5g, 0.018mol)에 실온에서 질소하에 EDC(6.9g, 0.036mol), HOBt(4.86g, 0.036mol) 및 2M 메틸아민 THF 용액(36㎖, 0.072mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 CH2Cl2/H20에 첨가한다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2로 한 번 더 추출한다. 유기 추출물을 모으고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산(3:1))를 이용하여 목적 생성물 3.69g(99%)을 백색 고체로서 수득한다. mp 150-153℃; MS (ES) m/z 206.1.
실시예 30: 8-플루오로-N-메틸-3-니트로-2H-크로멘-5-카복사미드 (중간체 84c)
THF(105㎖)-에틸렌 글리콜(15㎖)중의 8-플루오로-N-메틸-2H-크로멘-5-카복사미드(3.58g, 0.017mol)에 요오드(12.9g, 0.051mol) 및 아질산나트륨(3.56g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 첨가하고, 염화나트륨 포화 용액(1회), 5% 나트륨 비설파이트-NaCl 포화 용액(1회), 5% 나트륨 비설파이트(2회), NaCl 포화 용액(1회)으로 추출한다. 이어서 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 잔류물을 MeOH(2회)로 연화시키고 목적 생성물 1.8g(42%)을 황색 고체로서 단리한다. 여액을 크로마토그래피(EtOAc-헥산(3:1)) 처리하여 미반응의 출발 물질과 목적 생성물의 혼합물 1.2g을 수득한다. 이 혼합물을 상기한 바와 동일한 반응 조건으로 처리하여 목적 생성물 0.75g(18%)을 황색 고체로서 수득한다. 이 화합물의 본질을 1HNMR에 의해 확인한다.
실시예 31: 8-플루오로-N-메틸-3-니트로크로만-5-카복사미드 (중간체 85c)
클로로포름(190㎖)-이소프로판올(60㎖) 중의 8-플루오로-N-메틸-3-니트로-2H-크로멘-5-카복사미드(2.55g, O.O1mol)에 실온에서 질소하에 실리카겔(7g)을 첨가하고 나트륨 보로하이드라이드(0.96g, 0.025mol)를 10분에 걸쳐 서서히 첨가한다. 40분 후, 반응 혼합물을 아세트산(18㎖)으로 켄칭하고 15분 동안 더 교반한다. 이것을 여과하고 CH2Cl2을 사용하여 실리카를 완전히 세척한다. 여액을 진공 농축하고 잔류물을 EtOAc/H20에 첨가하고 유기층을 분리한 후 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축하여 목적 생성물 2.54g(98%)을 수득한다. 이 화합물의 본질을 1HNMR에 의해 확인한다.
실시예 32: 3-아미노-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 (중간체 86c)
무수 에틸 알코올(110㎖) 중의 8-플루오로-N-메틸-3-니트로크로만-5-카복사미드(2.54g, 9.99mmol)에 THF(17㎖)를 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 45℃로 가열하고 습윤된 Ra-Ni을 첨가한 후 30분에 걸쳐 무수 에틸 알코올(15㎖) 중의 하이 드라진 하이드레이트(5.7㎖)를 첨가한다. 반응 혼합물을 45분간 45℃로 유지시킨다. 실시예 13에 설명된 것과 동일한 방법으로 마무리 처리한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(1% NH40H)(9:1))를 이용하여 목적 생성물 1.35g(60%)을 수득하고 이것을 HCl염으로 전환시켜서 3-아미노-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 131℃/분해; MS (ES) m/z 225.1.
실시예 33: 메틸 4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트 (중간체 87)
무수 메탄올(26㎖) 중의 4-플루오로-2-하이드록시벤조산(5.33g, 0.034mol)에 실온에서 질소하에 황산(1.5㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류시키고 밤새 환류하에 유지시킨다. 추가의 황산(2.5㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류하에 유지시킨다. 용매의 반을 진공 중에서 제거하고 나머지 용액을 얼음-H20에 붓는다. 그런 다음 생성물을 Et2O(2회)로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 차가운 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고 염수로 처리한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 메틸 4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트 5.49g(95%)을 백색 고체로서 단리한다. 이 화합물의 본질을 1HNMR에 의해 확인한다.
실시예 34: 메틸 4-플루오로-2-(프로프-2-인-1-일옥시)벤조에이트 (중간체 88)
무수 아세톤(120㎖) 중의 메틸 4-플루오로-2-하이드록시벤조에이트(5.49g, 0.032mol)에 실온에서 질소하에 프로파르길 브로마이드(7.2㎖, 80중량%/톨루엔, 0.048mol)와 분말화 탄산칼륨(8.8g, 0.064mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 실시예 7과 동일한 방법으로 마무리 처리한다. 메틸 4-플루오로-2-(프로프-2-인-1-일옥시)벤조에이트 6.45g(97%)을 옅은 주황색 오일로서 단리한다. 이 화합물의 본질을 1HNMR에 의해 확인한다.
실시예 35: 메틸 5-플루오로-2H-크로멘-8-카복실레이트 (중간체 89)
메틸 4-플루오로-2-(프로프-2-인-1-일옥시)벤조에이트(6.45g, 0.031mol)에 N,N-디에틸아닐린(40㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 220℃로 가열하고 2시간 동안 이 온도로 유지시킨다. 실시예 8과 동일한 방법으로 마무리 처리한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(6:1))를 이용하여 메틸 5-플루오로-2H-크로멘-8-카복실레이트 4.36g(68%)을 황색 고체로서 수득한다. mp 65-67℃; MS (APPI) m/z 209.
실시예 36: 5-플루오로-2H-크로멘-8-카복실산 (중간체 90)
무수 에틸 알코올(130㎖) 중의 메틸 5-플루오로-2H-크로멘-8-카복실레이트(4.36g, 0.021mol)에 2.5N NaOH/H2O 용액(12㎖, 0.029mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류시키고 1.25시간 동안 환류하에 유지시킨다. 실시예 9와 동일한 방법으로 마무리 처리한다. 크로마토그래피 분석하지 않고서 5-플루오로-2H-크로멘-8-카복실산 4g(99%)을 황색 고체로서 단리한다. mp 187-189℃; MS (ES) m/z 193.0.
실시예 37: 5-플루오로-2H-크로멘-8-카복사미드 (중간체 91)
무수 THF(105㎖) 중의 5-플루오로-2H-크로멘-8-카복실산(4g, 0.02mol)에 실온에서 질소하에 1,1'-카보닐디이미다졸(5.1g, 0.03mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨다. 그런 다음 반응 혼합물에 총 30분간 암모니아를 버블링한다. 실시예 10에 설명된 것과 동일한 방법으로 마무리 처리한다. 여과하여 5-플루오로-2H-크로멘-8-카복사미드 0.71g(18%)을 황색 고체로서 수득한다. 그런 다음 EtOAc-헥산(2:1), 이어서 EtOAc-헥산(3:1), 이어서 EtOAc-헥산(4:1)을 사용하여 여액을 크로마토그래피 분석하여 추가로 5-플루오로-2H-크로멘-8-카복사미드 2.7g(66%)을 황색 고체로서 수득한다. mp 152-154℃; MS (ES) m/z 194.0.
실시예 38: 5-플루오로-3-니트로-2H-크로멘-8-카복사미드 (중간체 92)
무수 THF(80㎖)-에틸렌 글리콜(14㎖) 중의 5-플루오로-2H-크로멘-8-카복사미드(2.7g, 0.014mol)에 0℃에서 질소하에 아질산나트륨(3.86g, 0.056mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 요오드(14.2g, 0.056mol)를 5분에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트로 희석시키고, 용액이 황색으로 변할 때까지 나트륨 하이드로겐 설파이트 용액(20g/100㎖)을 첨가한다. 유기층을 분리하고 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 반응 혼합물을 MeOH로 연화시키고 담황색 침전물을 여 과하고 헥산으로 세척한다. 5-플루오로-3-니트로-2H-크로멘-8-카복사미드 1.1g(31%)을 담황색 고체로서 단리한다. 여액을 농축하여 생성물 및 미반응 출발 물질 1.73g을 수득한다. 이 혼합물을 동일한 반응 조건으로 처리하고 크로마토그래피(EtOAc-헥산(3:1)) 처리함으로써 5-플루오로-3-니트로-2H-크로멘-8-카복사미드 0.68g(30%)을 황색 고체로서 수득한다. 이 화합물의 본질을 1HNMR에 의해 확인한다.
실시예 39: 5-플루오로-3-니트로크로만-8-카복사미드 (중간체 93)
클로로포름(150㎖)-이소프로판올(60㎖) 중의 5-플루오로-3-니트로-2H-크로멘-8-카복사미드(1.78g, 7.47mmol)에 실온에서 질소하에 실리카겔(5.1g)을 첨가한다. 이 슬러리에 나트륨 보로하이드라이드(0.71g, 18.7mmol)를 10분에 걸쳐 서서히 첨가한다. 30분 후 반응 혼합물을 아세트산(15㎖)으로 켄칭하고 10분간 더 교반한다. 실시예 12에 설명된 것과 동일한 방법으로 마무리 처리한다. 크로마토그래피(아세톤-헥산(1:1))를 이용하여 5-플루오로-3-니트로크로만-8-카복사미드 1g(55%)을 백색 고체로서 수득한다. 이 화합물의 본질을 1HNMR에 의해 확인한다.
실시예 40: 3-아미노-5-플루오로크로만-8-카복사미드 (중간체 1f)
무수 에틸 알코올(45㎖) 중의 5-플루오로-3-니트로크로만-8-카복사미드(1g, 0.0042mol)에 THF(7㎖)를 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 55℃로 가열하여 출발 물질이 용해되도록 하고 45℃로 냉각한다. 습윤된 Ra-Ni을 10분에 걸쳐 첨가한 후 무수 에틸 알코올(6㎖) 중의 하이드라진 하이드레이트(2.4㎖)를 첨가한다. 반응 혼합물을 20분 동안 45℃로 유지시킨다. 실시예 13에 설명된 것과 동일한 방법으로 마무리 처리한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(1% NH40H)(9:1))를 이용하여 3-아미노-5-플루오로크로만-8-카복사미드 0.42g(48%)을 수득하고 HCl염으로서 전환시켜서 백색 고체를 수득한다. mp 128℃/분해; MS (ES) m/z 211.1; C10H11FN2O2ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 48.69; H, 4.90; N, 11.36. 관측치: C, 48.61; H, 4.78; N, 10.70.
실시예 41: 5-메톡시-2H-크로멘-3-카보니트릴 (중간체 32)
2-하이드록시-6-메톡시벤즈알데히드(9.13g, 0.06mol), 아크릴로니트릴(19.7㎖, 0.3mol) 및 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄(1.55g, 0.0138mol)의 혼합물을 21시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Et2O로 희석하고 1N NaCl, 이어서 1N HCl로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(7:3))를 이용하여 5-메톡시-2H-크로멘-3-카보니트릴 5.78g(52%)을 회백색 고체로서 수득한다. MS (APCI) m/z 187.
실시예 42: 5-메톡시-2H-크로멘-3-카복실산 (중간체 33)
5-메톡시-2H-크로멘-3-카보니트릴(5.5g, 0.029mol) 및 10% NaOH/H20(88㎖)의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 얼음조 내에서 냉각시키고 냉각하는 동안에 진한 HCl로 산성화한다. 이어서 침전물을 진공하에 여과하고 헥산으로 세척한다. 침전물을 MeOH-톨루엔에 용해시키고 진공하에 여러 번 농축한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(9:1))를 이용하여 5-메톡시-2H-크로멘-3-카복실산 5.86g(98%)을 담황색 고체로서 수득한다. MS (APCI) m/z 206.
실시예 43: 5-메톡시-2H-크로멘-3(4H)-온 (중간체 6)
메틸렌 클로라이드(20㎖) 중의 5-메톡시-2H-크로멘-3-카복실산(2g, 9.7mmol)에 트리에틸아민(1.6㎖)을 첨가한다. 이 혼합물에 톨루엔(8㎖) 중의 디페닐포스포릴아지드(2.2㎖, 10mmol)를 10분에 걸쳐 적가하면서 혼합물을 서서히 가열하여 메틸렌 클로라이드를 증류시킨다. 반응 혼합물이 60℃에 도달했을 때 톨루엔 20ml를 더 첨가한다. 85℃에서 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 그런 다음 이 혼합물에 6N HCl(16㎖)을 서서히 첨가하고 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 층들을 분리한다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액(2회) 및 H2O(1회)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(4:1))를 이용하여 5-메톡시-2H-크로멘-3(4H)-온 1.02g(59%)을 옅은 황색 오일로서 수득한다. MS (EI) m/z 178.
실시예 44: 1,7-디메톡시나프탈렌-2(1H)-온 (중간체 35)
2-부탄온(125㎖) 중의 1,7-디하이드록시나프탈렌(10g, 0.062mol)에 실온에서 질소하에 탄산칼륨(26g, 0.187mol) 및 요오도메탄(11.6㎖, 0.187mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류시키고 밤새 환류하에 유지시킨다. 이어서 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드(1회)로 추출한다. 유기층을 2N NaOH로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축시킨다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(19:1))를 이용하여 1,7-디메톡시나프탈렌-2(1H)-온 9.45g(80%)을 황색 오일로서 수득한다. MS m/z 188.
실시예 45: 8-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온 (중간체 7a)
1,7-디메톡시나프탈렌-2(1H)-온(8.0g, 0.04mol)을 기계 교반하에 끓는 무수 에탄올(200㎖)에 첨가한다. 나트륨(7.4g, 0.3mol)을 서서히 첨가한다. 생성된 혼합물을 나트륨이 없어질 때까지 환류시킨다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고, pH 6이 될 때까지 2N HCl을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(3:1))를 이용하여 8-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온 4.2g(60%)을 주황색 고체로서 수득한다. mp 29-32℃; C11H12O2에 대한 분석 계산치: C, 74.98; H, 6.86; 관측치: C, 74.92; H, 6.92.
실시예 46: 디에틸 [(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸](메틸)말로네이트 (중간체 47)
아세토니트릴(450㎖) 중의 5-플루오로그라민(15.5g, 80.6mmol)의 용액을 디 에틸 메틸말로네이트(20.8㎖, 121mmol) 및 트리부틸포스핀으로 17시간 동안 환류하에 처리한다. 냉각된 반응물을 감압하에 농축하고 에틸 아세테이트(1.5ℓ)에 용해시키고 감압하에 농축하여 주황색 오일을 수득한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(3:1))를 이용하여 목적 생성물 16.5g(64%)을 방치시 백색 고체로 응고되는 오일로서 수득한다. mp 76-77℃.
실시예 47: [(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸](메틸)말론산 (중간체 48)
에탄올(160㎖) 중의 디에틸 [(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸](메틸)말로네이트(15.7g, 48.9mmol)의 용액을 2.5N NaOH 수용액(80㎖, 200mmol)으로 처리하고 1.5시간 동안 환류시킨다. 냉각된 용액을 감압하에 농축하여 에탄올을 제거한다. 잔류물을 진한 HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트(3×500㎖)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 상을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축한다. 이 잔류물을 메틸렌 클로라이드/헥산으로 연화시키고 진공하에 건조시켜서 목적 생성물 12.1g(93%)을 분홍빛이 도는 백색 고체로서 수득한다. mp 135-137℃/분해.
실시예 48: (5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-올 (중간체 49)
브로모벤젠(50㎖) 중의 [(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸](메틸)말론산(12.3g, 46.4mmol)의 현탁액을 1.5시간 동안 환류시킨 후 감압하에 농축한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/헥산으로 연화시킨다. 공기 건조시켜서 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판산 8.86g(86%)을 황갈색 고체로서 수득한다. mp 112- 113℃; MS (ES) m/z 220.1.
무수 테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판산(9.24g, 41.8mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 리튬 알루미늄 하이드라이드 1N 테트라하이드로푸란 용액(50㎖, 50mmol)으로 실온에서 3시간 동안 처리한다. 추가의 리튬 알루미늄 하이드라이드 1N 테트라하이드로푸란 용액(34㎖, 34mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 더 교반한다. 반응을 얼음물(100㎖)로 켄칭한 후 칼륨 나트륨 타르트레이트 포화 수용액(200㎖)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3×400㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgS04로 건조시키고 감압하에 증발시켜서 목적 생성물 7.74g(89%)을 점성의 주황색 오일로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 49: 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로파날 (중간체 10)
무수 톨루엔(100㎖) 중의 피리딘(8.3㎖, 100mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(4.0㎖, 51mmol), 무수 DMSO(1OO㎖), (5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-올(7.06g, 34.1mmol) 및 디사이클로헥실카보디이미드(21.1g, 102mmol)로 순차적으로 처리한다. 이것을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음-물(200㎖)로 켄칭하고 1시간 동안 교반시킨다. 백색 침전물을 여과하고 제거한다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3×300㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgS04로 건조시키고 감압하에 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(85:15))를 이용하여 목적 생성물 5.45g(78%)을 황갈색 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 50: 3-(3-브로모프로필)-5-플루오로-1H-인돌 (중간체 97)
무수 디클로로메탄(50㎖) 중의 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판-1-올(7.1g, 0.037mol)에 0℃에서 질소하에 카본 테트라브로마이드(18.2g, 0.055mol)를 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고 진공 농축시킨다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(3:1) 이어서 헥산-EtOAc(1:1))를 이용하여 목적 생성물 4.7g(50%)을 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 51: 5-플루오로-3-(3-이소시아노프로필)-1H-인돌 (중간체 98)
무수 DMF(25㎖) 중의 3-(3-브로모프로필)-5-플루오로-1H-인돌(4.6g, 0.018mol)에 실온에서 질소하에 나트륨 시아나이드(1.74g, 0.036mol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트(2회)로 추출한다. 유기 추출물을 모으고 물(2회)로 세척하고 염수로 처리한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(2:1))를 이용하여 목적 생성물 3.14g(87%)을 옅은 주황색 오일로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 52: 4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부탄산 (중간체 99)
에탄올(250㎖)-물(200㎖) 중의 5-플루오로-3-(3-이소시아노프로필)-1H-인돌(11.7g, 0.0635mol)에 수산화칼륨 펠릿(85%, 140g, 2.12mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류시키고 16시간 동안 환류하에 유지시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음-H2O에 붓는다. 진한 염산을 사용하여 서서히 중화시키고 백색 고체를 여과하고 물로 완전히 세척한다. 이것을 진공하에 건조시키고 목적 생성물 11.1g(86%)을 백색 고체로서 단리한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 53: 메틸 4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부타노에이트 (중간체 100)
메탄올(100㎖) 중의 4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부탄산(5g, 0.023mol)에 트리메틸오르토포르메이트(4.3㎖, 0.04mol) 및 황산(0.5㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 40분간 교반한다. 용매의 반을 진공하에 제거하고 반응 혼합물을 얼음-물에 붓는다. 생성물을 디에틸 에테르(2회)로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 물로 세척하고 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축하여 목적 생성물 5.24g(98%)을 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 54: 3급-부틸 5-플루오로-3-(4-메톡시-4-옥소부틸)-1H-인돌-1-카복실레이트 (중간체 101)
무수 디클로로메탄(250㎖) 중의 메틸 4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부타노에 이트(5.1g, 0.022mol)에 실온에서 질소하에 3급-부틸 디카보네이트(5.95㎖, 0.026mol) 및 디메틸아미노피리딘(3.16g, 0.026mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄으로 희석하고 물(2회)로 세척한다. 유기층을 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(4:1))를 이용하여 목적 생성물 6.77g(94%)을 담황색 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 55: 4-[1-(3급-부톡시카보닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]부탄산 (중간체 102)
테트라하이드로푸란(105㎖) 중의 3급-부틸 5-플루오로-3-(4-메톡시-4-옥소부틸)-1H-인돌-1-카복실레이트(6.77g, 0.02mol)에 1N LiOH/H2O(25㎖, 0.025mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그런 다음 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 첨가한다. 5% 시트르산을 첨가하고 유기층을 분리시키고 물로 1회 세척하고 염수로 처리한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축하여 목적 생성물 6.36g(98%)을 황색 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 56: 3급-부틸 3-{4-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-4-옥소부틸}-5-플루오로-1H-인돌-1-카복실레이트 (중간체 103a)
무수 테트라하이드로푸란(12.5㎖) 중의 4-[1-(3급-부톡시카보닐)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]부탄산(0.71g, 2.21mmol)에 -78℃에서 질소하에 트리에틸아민(0.32㎖, 2.32mmol) 및 피발로일 클로라이드(0.3㎖, 2.43mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 얼음조(0℃)에 옮기고 1시간 동안 교반한다. 이어서 슬러리를 -78℃로 냉각시키고 적하 깔대기를 통해 하기 용액에 첨가한다:
무수 테트라하이드로푸란(11㎖) 중의 (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논(0.39g, 2.21mmol)에 -78℃에서 질소하에 (주사기를 통해) 2.5M n-부틸 리튬의 헥산 용액(0.88㎖, 2.21mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 이 투명 용액에 상기 혼합물을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 승온시키고 밤새 교반한다. 슬러리를 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트를 첨가한다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 한 번 더 추출한다. 유기 추출물을 모으고 물(1회)로 세척하고 염수로 처리한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.67g(64%)을 백색 포말상 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다. [α]D 25 = -68.2°(c=1% 용액, DMSO).
실시예 57: 3급-부틸 3-{4-[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-4-옥소부틸}-5-플루오로-1H-인돌-1-카복실레이트 (중간체 103b)
(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 사용하여 실시예 56(중간체 103a)에 설명 된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.77g(69%)을 백색 포말상 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다. [α]D 25 = +77.8°(c=1% 용액, DMSO).
실시예 58: 3급-부틸 3-{(3R)-4-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-3-메틸-4-옥소부틸}-5-플루오로-1H-인돌-1-카복실레이트 (중간체 104a)
무수 THF(3㎖) 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(0.69㎖, 0.69mmol) 1M 테트라하이드로푸란 용액에 -40℃에서 질소하에 무수 THF(3㎖) 중의 3급-부틸 3-{4-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-4-옥소부틸}-5-플루오로-1H-인돌-1-카복실레이트(0.3g, 0.62mmol)를 (주사기를 통해) 8분에 걸쳐 적가한다. 플라스크를 THF(0.75㎖)로 세정하고 세정액을 반응 혼합물에 첨가한다. 이어서 -40℃에서 45분간 교반한다. 요오도메탄(0.05㎖, 0.81mmol)을 첨가하고 황색 반응 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 유지시킨다. 그런 다음 반응 혼합물을 -20℃로 하고 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭한다. 에틸 아세테이트-물로 희석시키고 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 한 번 더 추출한다. 유기 추출물을 모으고 염수로 처리한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(4:1))를 이용하여 목적 생성물 0.14g(45%)을 백색 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다. [α]D 25 = -70.4°(c=1% 용액, DMSO).
실시예 59: 3급-부틸 3-{(3S)-4-[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-3-메틸-4-옥소부틸}-5-플루오로-1H-인돌-1-카복실레이트 (중간체 104b)
출발 물질로서 3급-부틸 3-{4-[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-4-옥소부틸}-5-플루오로-1H-인돌-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 58(중간체 104a)에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(4:1))를 이용하여 목적 생성물 0.15g(49%)을 백색 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다. [α]D 25 = +68.8°(c=1% 용액, DMSO).
실시예 60: 3급-부틸 5-플루오로-3-[(3R)-4-하이드록시-3-메틸부틸]-1H-인돌-1-카복실레이트 (중간체 105a)
무수 테트라하이드로푸란(2㎖) 중의 3급-부틸 3-{(3R)-4-[(4R)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-3-메틸-4-옥소부틸}-5-플루오로-1H-인돌-1-카복실레이트(0.18g, 0.37mmol)에 0℃에서 물(0.0072㎖, 0.4mmol)을 첨가하고 2M 리튬 보로하이드라이드 테트라하이드로푸란 용액(0.21㎖, 0.41mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반한다. 그런 다음 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1N NaOH/H2O(1.2㎖)로 켄칭한다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 에틸 아세테이트(2회)로 추출한다. 유기 추출물을 모으고 염수로 처리한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(3:1))를 이용 하여 목적 생성물 0.09g(77%)을 무색의 검으로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다. [α]D 25 = +12.0°(c=1% 용액, DMSO).
실시예 61: 3급-부틸 5-플루오로-3-[(3S)-4-하이드록시-3-메틸부틸]-1H-인돌-1-카복실레이트 (중간체 105b)
출발 물질로서 3급-부틸 3-{(3S)-4-[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-3-메틸-4-옥소부틸}-5-플루오로-1H-인돌-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 60(중간체 105a)에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.07g(79%)을 검으로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다. [α]D 25 = -12.0°(c=1% 용액, DMSO).
실시예 62: 1-[(2,2-디에톡시에틸)티오]-4-플루오로벤젠 (중간체 55)
무수 아세톤(100㎖) 중의 4-플루오로티오페놀(10g, 0.078mol)에 실온에서 질소하에 탄산칼륨(10.78g, 0.078mol)을 첨가한다. 반응 혼합물에 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈(10.8㎖, 0.072mol)을 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 탄산칼륨을 여과하고 아세톤으로 완전히 세척한다. 그런 다음 여액을 농축하고 유상 잔류물을 H2O로 희석시키고 Et2O로 추출한다. Et2O 추출물을 0.5M KOH, H20 및 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축 한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(9.5:0.5))를 이용하여 1-[(2,2-디에톡시에틸)티오]-4-플루오로벤젠 17.8g(93%)을 투명한 오일로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 63: 5-플루오로-1-벤조티오펜 (중간체 56)
500ml들이 3목 플라스크에 PPA(24g) 및 무수 클로로벤젠(175㎖)을 넣는다. 반응 혼합물을 질소하에 환류하면서 기계 교반한다. 이어서 1-[(2,2-디에톡시에틸)티오]-4-플루오로벤젠을 클로로벤젠 2ml에 5분에 걸쳐 첨가한다. 30분 내에 반응 혼합물은 비교적 진한 색으로 변하며 이것을 환류하에 3시간 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 클로로벤젠층을 따라버린다. 블랙 타르를 H20(200㎖)에 현탁시키고 약 30분간 교반한다. 수성층을 CH2Cl2(2회)로 추출한다. 유기 추출물을 클로로벤젠층과 함께 모으고 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산)를 이용하여 5-플루오로-1-벤조티오펜 2g(48%)을 투명 오일(강한 휘발성 물질)로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 64: 3-클로로-1-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)프로판-1-온 (중간체 11)
무수 클로로포름(100㎖) 중에 미리 혼합된 5-플루오로-1-벤조티오펜(2.32g, 15.2mmol)과 3-클로로프로피오닐 클로라이드(1.74㎖, 18.2mmol)의 용액을 0℃에서 질소하에 무수 클로로포름(40㎖) 중의 AlCl3(1.82g, 13.7mmol)에 1.25시간에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 만들고 밤새 교반한다. 흑색 반응 혼합물을 1.5N HCl(330㎖)로 켄칭하고 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액, H2O 및 염수로 처리한다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(7:1))를 이용하여 3-클로로-1-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)프로판-1-온 0.44g(회수된 출발 물질을 기준으로 46%)을 붉은 빛을 띤 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 65: 2-(1-벤조티엔-3-일)에탄올 (중간체 58)
무수 테트라하이드로푸란(150㎖) 중의 1-벤조티엔-3-일아세트산(10g, 0.052mol)에 0℃에서 질소하에 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(57㎖, 0.0057mol)을 첨가 깔대기를 통해 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 만들고 밤새 교반한다. 그런 다음 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 H2O(20㎖)로 서서히 켄칭한다. 1N HCl(70㎖)을 사용하여 pH 4로 산성화하고 농축시켜서 THF를 제거한다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하고 모은 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(99:1))를 이용하여 2-(1-벤조티엔-3-일)에탄올 8.35g(90%)을 주황색 오일로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 66: 2-(1-벤조티엔-3-일)에틸-4-메틸벤젠 설포네이트 (중간체 59)
무수 메틸렌 클로라이드(140㎖) 중의 2-(1-벤조티엔-3-일)에탄올(8.35g, 0.0468mol)에 0℃에서 질소하에 p-톨루엔 설포닐 클로라이드(9.82g, 0.052mol)를 첨가한다. 이어서 트리에틸아민(13㎖, 0.094mol)을 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 한 주 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1M KHS04로 세척하고 수성층을 메틸렌 클로라이드(2회)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(9:1))를 이용하여 2-(1-벤조티엔-3-일)에틸-4-메틸벤젠 설포네이트 14.7g(94%)을 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 67: 3-(1-벤조티엔-3-일)프로판니트릴 (중간체 60)
무수 디메틸포름아미드(50㎖) 중의 2-(1-벤조티엔-3-일)에틸-4-메틸벤젠 설포네이트(14.7g, 0.044mol)에 실온에서 질소하에 나트륨 시아나이드(4.33g, 0.088mol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그런 다음 반응 혼합물을 H20(200㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(3회)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(4:1))를 이용하여 3-(1-벤조티엔-3-일)프로판니트릴 7.72g(93%)을 오일로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 68: [3-(1-벤조티엔-3-일)프로필]아민 (중간체 13)
3-(1-벤조티엔-3-일)프로판니트릴(0.44g, 2.35mmol)을 무수 에탄올(70㎖)-수산화암모늄(48㎖)의 용액에 용해시키고 파르(Parr) 진탕기 병에 옮긴다. 질소로 플러싱한 후 5% Rh/Al 촉매(0.176g, 40중량%)를 첨가하고 반응 혼합물을 50psi에서 밤새 수소화한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 에탄올로 세척하고 여액을 농축한다. 나머지 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 H2O(2회)로 추출한다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 반응 혼합물을 한 번 더 수소화 반응시키고 상술한 바와 같이 마무리 처리한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(1% NH40H)(9:1))를 이용하여 [3-(1-벤조티엔-3-일)프로필]아민 0.192g(43%)을 오일로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 69: 메틸-1-벤조푸란-3-일 아세테이트 (중간체 62)
무수 톨루엔(225㎖) 중의 1-벤조푸란-3-(2H)-온 (또는 3-쿠마라논)(7.25g, 54.1mmol) 및 (카보메톡시메틸렌) 트리페닐 포스포란(21.67g, 64.86mmol)을 질소하에 5일간 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(9:1))를 이용하여 메틸-1-벤조푸란-3-일 아세테이트 8.45g(82%)을 적색 액체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 70: 1-벤조푸란-3-일 아세트산 (중간체 63)
무수 에탄올(350㎖) 중의 메틸-1-벤조푸란-3-일 아세테이트(10.8g, 56.8mmol)에 2.5N NaOH(32㎖, 79.5mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 환류시킨다. 30분간 환류시킨 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축한다. 적색 고체를 H2O에 용해시키고 2N HCl로 산성화한다. 형성된 침전물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 수성층을 분리시키고 에틸 아세테이트(2회)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(1% NH40H)(4:1))를 이용하여 1-벤조푸란-3-일 아세트산 암모늄 염을 수득한다. 이 염을 1N HCl 및 CH2Cl2로 추출하여 다시 산으로 전환시킨다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축하여 1-벤조푸란-3-일 아세트산 9.31g(93%)을 복숭아색 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 71: 2-(1-벤조푸란-3-일)에탄올 (중간체 64a)
무수 테트라하이드로푸란(150㎖) 중의 1-벤조푸란-3-일 아세트산(9.3g, 52.8mmol) 및 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(58㎖, 58.1mmol)을 사용하여 일반적으로 중간체 58(실시예 65)에 대해 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(2:1))를 이용하여 2-(1-벤조푸란-3-일)에탄올 7.56g(88%)을 황색 오일로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 72: 3-(2-브로모에틸)-1-벤조푸란 (중간체 12a)
무수 메틸렌 클로라이드(70㎖) 중의 2-(1-벤조푸란-3-일)에탄올(7.56g, 46.6mmol)에 0℃에서 질소하에 카본 테트라브로마이드(23.19g, 69.9mmol)를 첨가한다. 이어서 반응 혼합물에 트리페닐포스핀(18.34g, 69.9mmol)을 40분에 걸쳐 적가한 후 모든 출발 물질은 소멸된다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 농축한다. 크로마토그래피(헥산)를 이용하여 3-(2-브로모에틸)-1-벤조푸란 9.13g(87%)을 투명 오일로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 73: 3-(1-벤조푸란-3-일)프로판니트릴 (중간체 65a)
무수 디메틸포름아미드(63㎖) 중의 3-(2-브로모에틸)-1-벤조푸란(9.13g, 40.6mmol) 및 나트륨 시아나이드(3.98g, 81.1mmol)를 사용하여 일반적으로 중간체 60(실시예 67)에 대해 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(5:1))를 이용하여 3-(1-벤조푸란-3-일)프로판니트릴 6.29g(91%)을 투명 오일로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 74: [3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아민 (중간체 14)
무수 에탄올(55㎖)-수산화암모늄(38㎖) 중의 3-(1-벤조푸란-3-일)프로판니트 릴(0.32g, 1.86mmol), 5% Rh/Al(0.127g(40중량%))을 사용하여 일반적으로 중간체 13(실시예 68)에 대해 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(1% NH40H)(9:1))를 이용하여 [3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아민 0.26g(80%)을 오일로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 75: 3-(1-벤조푸란-3-일)프로판산 (중간체 63a)
0℃로 냉각시키고 KOH, 85% 펠릿(87.2g, 1.32mol)으로 처리된 에탄올(100㎖) 및 H2O(200㎖)의 용액에 3-(1-벤조푸란-3-일)프로판니트릴(5.65g, 33.0mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음물에 붓는다. 이어서 진한 HCl(165㎖)로 중화시키고 에틸 아세테이트(3회)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축하여 황색을 띤 반고체를 수득한다. 이 조대한 생성물을 H2O로 연화시키고 침전물을 여과하여 3-(1-벤조푸란-3-일)프로판산 6.03g(96%)을 백색 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 76: 3-(1-벤조푸란-3-일)프로판-1-올 (중간체 64b)
무수 테트라하이드로푸란(100㎖) 중의 3-(1-벤조푸란-3-일)프로판산(6.0g, 31.5mmol) 및 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(35㎖, 35mmol)을 사용하여 일반 적으로 중간체 58(실시예 65)에 대해 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(49:1))를 이용하여 3-(1-벤조푸란-3-일)프로판-1-올 5.0g(90%)을 투명 오일로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 77: 3-(3-브로모프로필)-1-벤조푸란 (중간체 12b)
무수 THF(60㎖) 중의 3-(1-벤조푸란-3-일)프로판-1-올(5.0g, 28.4mmol), 카본 테트라브로마이드(11.3g, 34.1mmol) 및 트리페닐 포스핀(8.9g, 34.1mmol)을 사용하여 일반적으로 중간체 12a(실시예 72)에 대해 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(97:3))를 이용하여 3-(3-브로모프로필)-1-벤조푸란 6.41g(94%)을 투명 오일로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 78: 4-(1-벤조푸란-3-일)부탄니트릴 (중간체 65b)
무수 디메틸포름아미드(30㎖) 중의 3-(3-브로모프로필)-1-벤조푸란(3.0g, 12.5mmol) 및 나트륨 시아나이드(3.06g, 62.5mol)를 사용하여 일반적으로 중간체 60(실시예 67)에 대해 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 추출에 의해 순수한 생성물 4-(1-벤조푸란-3-일)부탄니트릴 2.29g(99%)을 호박색 오일로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 79: 4-(1-벤조푸란-3-일)부탄산 (중간체 63b)
에탄올(50㎖)-H2O(80㎖) 중의 4-(1-벤조푸란-3-일)부탄니트릴(2.29g, 12.4mmol), KOH, 85% 펠릿(32.7g, 0.496mol)을 사용하여 일반적으로 중간체 63a(실시예 75)에 대해 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 연화시켜서 4-(1-벤조푸란-3-일)부탄산 2.44g(96%)을 밝은 호박색 고체로서 단리한다. mp 83-84℃; MS (ES) m/z 203.1 ([M-H]-); C12H12O3에 대한 분석 계산치: C:70.58 H:5.92 N:0.00; 관측치: C:70.42 H:5.98 N:0.00.
실시예 80: 4-(1-벤조푸란-3-일)부탄-1-올 (중간체 64c)
무수 테트라하이드로푸란(35㎖) 중의 4-(1-벤조푸란-3-일)부탄산(2.36g, 11.6mmol), 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(14㎖, 14mmol)을 사용하여 일반적으로 중간체 58(실시예 65)에 대해 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(49:1))를 이용하여 4-(1-벤조푸란-3-일)부탄-1-올 1.91g(86%)을 호박색 오일로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 81: 3-(4-브로모부틸)-1-벤조푸란 (중간체 12c)
무수 테트라하이드로푸란(25㎖) 중의 4-(1-벤조푸란-3-일)부탄-1-올(1.9g, 9.99mmol), 카본 테트라브로마이드(3.98g, 12mmol) 및 트리페닐포스핀(3.15g, 12mmol)을 사용하여 중간체 12a(실시예 72)에 대해 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(9:1))를 이용하여 3-(4-브로모부틸)-1-벤조푸란 2.21g(87%)을 호박색 오일로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 82: 5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (중간체 67)
무수 테트라하이드로푸란(8.5㎖) 중의 5-플루오로인돌(0.5g, 3.7mmol)에 -78℃에서 질소하에 2.5M nBuLi/헥산(1.6㎖, 4.1mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 40분간 교반한다. 이것을 얼음조에 옮기고 20분간 더 교반한다. 이어서 벤젠설포닐 클로라이드(0.5㎖, 3.88mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 서서히 실온으로 만들고 2.5시간 동안 교반한다. 이것을 2% NaHC03에 붓고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 2% NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(9:1))를 이용하여 표제 화합물 1.05g(100%)을 백색 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 83: 3-클로로-1-[5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일]프로판-1-온 (중간체 15)
무수 디클로로메탄(19㎖) 중의 알루미늄 클로라이드(2.5g, 19mmol)에 0℃에서 질소하에 3-클로로프로피오닐 클로라이드(1.8㎖, 19mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한다. 디클로로메탄(19㎖) 중의 5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(1.05g, 3.8mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 1.5시간 후 반응 혼합물을 1N HCl/H2O로 켄칭하고 유기층을 분리하고 NaHC03 포화 용액, 물 및 염수로 세척한다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(3:1))를 이용하여 표제 화합물 1.10g(79%)을 회백색 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 84: 8-플루오로-3-({3-[5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일]-3-옥소프로필}아미노)크로만-5-카복사미드 (중간체 50)
무수 DMF(18㎖) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.4g, 1.9mmol)에 실온에서 질소하에 무수 DMF(5㎖) 에 용해된 K2CO3(0.2g, 1.46mmol) 및 3-클로로-1-[5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일]프로판-1-온(0.53g, 1.46mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc/H2O에 첨가한다. 유기층을 분리시키고 수성층을 EtOAc로 한 번 더 추출한다. 유기 추출물을 모으고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축하여 목적 생성물 0.8g(100%)을 매우 불용성인 담황색 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 85: 8-플루오로-3-({3-[5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일]-3-하이드록시프로필}아미노)크로만-5-카복사미드 (중간체 51)
CHCl3(8㎖)-iPrOH(2.2㎖) 중의 8-플루오로-3-({3-[5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일]-3-옥소프로필}아미노)크로만-5-카복사미드(0.18g, 0.334mmol)에 실온에서 질소하에 실리카겔(0.225g)을 첨가한다. 그런 다음 이 슬러리에 나트륨 보로하이드라이드(0.064g, 1.7mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 아세트산으로 켄칭하고 여과한 후 실리카겔을 EtOAc/MeOH로 완전히 세척한다. 이어서 여액을 농축한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하여 목적 생성물 0.12g(68%)을 백색 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 86: 3-(사이클로부틸{3-[5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일]-3-하이드록시프로필}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드 (중간체 52)
무수 메탄올(3㎖) 중의 8-플루오로-3-({3-[5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일]-3-하이드록시프로필}아미노)크로만-5-카복사미드(0.12g, 0.223mmol)에 실온에서 질소하에 사이클로부탄온(0.42㎖, 0.558mmol), 아세트산(0.26㎖, 0.535mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.28g, 0.446mmol)를 첨가한다. 반 응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 사이클로부탄온(0.42㎖), 아세트산(0.026㎖) 및 나트륨 보로하이드라이드(0.028g)를 더 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 한 주 동안 교반한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.1g(77%)을 백색 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 87: 5-[1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (중간체 68)
아세토니트릴(55㎖) 중의 5-플루오로인돌(3.75g, 27.7mmol)에 실온에서 질소하에 멜드럼산(3.99g, 27.7mmol) 및 아세트알데히드(3.1㎖, 54.4mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그런 다음 반응 혼합물을 진공하에 농축 건조시킨다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(4:1))를 이용하여 표제 화합물 6.3g(74%)을 백색 고체로서 수득한다. mp 129-130℃; MS (ESI) m/z 304 ([M-H]-); C16H16FNO4ㆍH2O에 대한 분석 계산치: C:61.85 H:5.39 N:4.51; 관측치: C:61.51 H:4.85 N:4.23
실시예 88: 에틸 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부타노에이트 (중간체 69)
무수 에탄올(10㎖)-피리딘(50㎖) 중의 5-[1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(6.3g, 20.6mmol)에 Cu0 분말(0.8g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 105℃로 가열하고 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 구리 고체를 여과시킨다. 유기층을 2N HCl, 물 및 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산 중의 15% EtOAc)를 이용하여 표제 화합물 2.91g(49%)을 적색의 반고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
에틸 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부타노에이트(3.7g)의 에난티오머를 키랄 HPLC에 의해 분리하고 단리시켜서 에틸 (3S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부타노에이트 1.62g을 호박색 검으로서 수득하고, 에틸 (3R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부타노에이트 1.61g을 호박색 검으로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 89: 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부탄-1-올 (중간체 70)
무수 테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 에틸 (3S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부타노에이트(1.59g, 6.38mmol)에 0℃에서 질소하에 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드 THF 용액(19.1㎖, 19.1mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트를 첨가한다. 이것을 셀라이트를 통해 여과한다. 유기층을 분리시키고 수성상을 EtOAc(2회)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키 고 여과 및 농축한다. (3S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부탄-1-올 1.24g(94%)을 투명한 검으로서 단리한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
(3R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부탄-1-올의 제조에 대해서도 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물 1.30g(98%)을 약간 회색이 도는 검으로서 단리한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 90: 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부타날 (중간체 16)
(3S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부탄-1-올(1.24g, 5.98mmol), 트리플루오로아세트산(0.93㎖, 12mmol), 피리딘(1.93㎖, 23.9mmol), 클로로벤젠(25㎖), DMSO(25㎖) 및 디사이클로헥실카보디이미드(4.93g, 23.9mmol)를 사용하여 중간체 4a(실시예 1a)에 대해 앞서 설명한 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(4:1))를 이용하여 (3S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부타날을 호박색의 반고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
(3R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부타날의 제조를 위해서는 (3R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부탄-1-올(1.30g, 6.27mmol), 트리플루오로아세트산(0.97㎖, 12.5mmol), 피리딘(2.03㎖, 25.1mmol), 클로로벤젠(25㎖), DMSO(25㎖) 및 디사이클로헥실카보디이미드(5.18g, 25.1mmol)를 사용하여 동일한 방법을 수행한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(4:1))를 이용하여 (3R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부타날 1.08g(84%)을 호박색 반고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 91: 3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)-프로판-1-올 (중간체 72)
시판의 2,4-디플루오로페닐하이드라진 HCl(10g, 55.3mmol)과 3,4-디하이드로피란(4,652g, 55.3mmol)의 물(50㎖) 및 디옥산(200㎖) 중의 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 주위 온도로 냉각한 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 수성층을 분리시키고 에틸 아세테이트로 다시 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 중에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔(400g)로 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 분석한다. 에틸 아세테이트/헥산(2:3)으로 용리하여 목적 생성물 8.4g(72%)을 호박색 오일로서 수득한다. MS (ES) m/z 210.1([M-H]-).
실시예 92: 3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)-프로피온알데히드 (중간체 73)
피리딘(6.33g, 8mmol)을 벤젠(90㎖)에 첨가한다. 주위 온도에서 교반하면서 트리플루오로아세트산(4.56g, 40mmol)을 첨가한 후 DMSO(90㎖), 3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)-프로판-1-올(4.22g, 20mmol) 및 DCC(24.76g, 120mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 후 물(200㎖)을 첨가하고 2시간 동안 계속 교반한다. 조대한 생성물을 클로로포름(2×150㎖)으로 추출하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 중에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 실리카 겔(400g)로 플래쉬 크로마토그래피 분석한다. 20 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산의 용매 구배로 용리하여 목적 화합물 약 2.5g(약 60%)을 호박색 오일로서 수득한다. MS (ES) m/z 208.1([M-H]-).
실시예 93: 에틸 6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실레이트 (중간체 76a)
4-사이클로헥사논카복실산 에틸 에스테르(25g, 0.14mol) 및 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드(22.5g, 0.13mol)를 에탄올(450㎖)에 용해시키고 16시간 동안 환류하에 가열한다. 냉각한 후 백색 고체를 여과시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨 후 유기 부분을 분리시키고 건조시키고(MgS04) 감압하에 증발시켜서 목적 생성물 35.5g(93%)을 수득하고 이것을 헵탄으로부터 재결정시킨다. mp: 115-117℃. MS: [M+H]+ @ m/e = 262 [문헌 참조: Block, M. H. 등, J. Med. Chem. 2002, 45, 3509].
실시예 94: (6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일)메탄올 (중간체 77a)
리튬 알루미늄 하이드라이드(800mg)를 건조 THF(100㎖) 중의 에틸 6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카복실레이트(5.77g, 22.1mmol)의 용액에 소량씩 첨가한다. 혼합물을 실온에서 질소하에 16시간 동안 교반한 후 로첼 (Rochelle) 염 수용액을 첨가하여 켄칭한다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 상들을 분리시킨다. 수성상을 에테르로 1회 추출하고 에테르층을 합하여 건조시키고(MgS04) 증발시켜서 잔류물을 수득한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(2:1))를 이용하여 목적 생성물 3.90g(80%)을 수득한다. mp:107-109℃, MS: [M-H]- = 218.1.
실시예 95: 6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카브알데히드 (중간체 78a)
디클로로메탄(120㎖) 중의 (6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일)메탄올(2.64g, 11.8mmol)의 교반된 용액/현탁액에 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(7.37g 17.4mmol)을 소량씩 첨가한다. 데스-마틴 시약이 첨가된 후 알코올은 완전히 용해된다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반한 후 에탄올로 켄칭한다. 반응 혼합물을 에테르(860㎖)로 희석하고 중탄산나트륨 포화 수용액(550㎖), 이어서 5% 나트륨 티오설페이트 펜타하이드레이트로 2회 세척한다. 염수로 세척한 후 건조시키고(MgS04) 용매를 증발시킨다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(4:1))를 이용하여 목적 생성물 1.2g(47%)을 수득한다. mp: 96-98℃, MS: [M-H]- @ m/z = 216.1.
실시예 96: 1-(4-브로모-부틸)-4-플루오로-1H-인돌 (중간체 116a)
디메틸포름아미드 20ml 중의 적합한 인돌(1g)의 용액에 수소화나트륨(60% 광 물유 용액, 8.14mmol)을 첨가한다. 용액을 1 내지 2시간 동안 교반한 후 1,4-디브로모부탄(2.66㎖, 22mmol)으로 처리한다. 혼합물을 45분 내지 2시간 동안 교반하고 물 20ml로 켄칭한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 투명한 오일을 수득한다.
HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭사이드에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측, Rt=2.68)에 의해 정제하여 투명한 오일을 수득한다(수율 72%). MS[(+)ESI, m/z]: 269.1, 271.1 [M+H]+.
실시예 97: 1-(4-브로모-부틸)-5-플루오로-1H-인돌 (중간체 116b)
이 화합물은 일반적으로 실시예 96의 방법에 따라 제조된다. 투명한 오일을 수득한다(수율 69%). MS[(+)ESI, m/z]: 269.1, 271.1 [M+H]+. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭사이드에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=2.65.
실시예 98: 1-(4-브로모-부틸)-6-플루오로-1H-인돌 (중간체 116c)
이 화합물은 일반적으로 실시예 96의 방법에 따라 제조된다. 투명한 오일을 수득한다(수율 67.5%). MS[(+)ESI, m/z]: 269.0, 271.1 [M+H]+. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭사이드에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/ 물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=2.66.
실시예 99: 1-(4-브로모-부틸)-7-플루오로-1H-인돌 (중간체 116d)
이 화합물은 일반적으로 실시예 96의 방법에 따라 제조된다. 분석용 HPLC(Primesphere Silica, 5×25㎝ 칼럼, 유속 95mL/분, 헥산에 용해된 시료 사용, 이동상: 헥산 중의 5% 에틸아세테이트)에 의해 투명한 오일을 수득한다(수율 44%). MS[(+)ESI, m/z]: 270.0, 272.0 [M+H]+. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭사이드에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=2.712.
실시예 100: 8-플루오로-3-[4-(4-플루오로-인돌-1-일)-부틸아미노]-크로만-5-카복실산 아미드 (중간체 117a)
실시예 96 내지 99의 적합한 N-(4-브로모부틸)인돌(4mmol)의 디메틸설폭사이드(20㎖) 용액에 3-아미노-8-플루오로-크로만-5-카복실산 아미드(1당량), 이어서 N,N'-디이소프로필에틸 아민(Hunig 염기, 1.2당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 85℃에서 질소하에 5시간, 이어서 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 수성상을 에틸 아세테이트(1회)로 추출하고 유기 추출물을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 건조시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Quad 12/25(Dyax Corp), KP Sil 32-63mM, 60Å 카트리지 사용, 조대한 생성물을 미리 흡수시킨다)에 의해 정제를 수행한다. 100% 디 클로로메탄 내지 4% 메탄올성 암모니아 디클로로메탄 용액의 구배로 용리시켜서 표제 생성물을 담황색 포말체로서 수득한다(수율 63.5%). MS[(+)ESI, m/z]: 400.17 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 398.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 에탄올에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.7분.
실시예 101: 8-플루오로-3-[4-(5-플루오로-인돌-1-일)-부틸아미노]-크로만-5-카복실산 아미드 (중간체 117b)
이 화합물은 일반적으로 실시예 100의 방법에 따라 제조된다. 담황색 포말체로서 수득된다(수율 58%). MS[(+)ESI, m/z]: 400.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 398.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭사이드에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.7분.
실시예 102: 8-플루오로-3-[4-(6-플루오로-인돌-1-일)-부틸아미노]-크로만-5-카복실산 아미드 (중간체 117c)
이 화합물은 일반적으로 실시예 100의 방법에 따라 제조된다. 백색 고체로서 수득된다(수율 60%). mp 146-148℃, MS[(+)ESI, m/z]: 400.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 398.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 아세토니트릴에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.69분.
실시예 103: 8-플루오로-3-{[4-(7-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염 (중간체 117d)
이 화합물은 일반적으로 실시예 100의 방법에 따라 제조된다. 유리 염기가 백색 고체 수득된다. mp 166-168℃, MS[(+)ESI, m/z]: 400.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 398.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 에탄올에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.69분.
유리 염기의 에틸 아세테이트/메탄올 용액에 디에틸 에테르 중의 1N 염산 1당량을 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 회백색의 비결정성 고체로서 수득한다. MS[(+)ESI, m/z]: 400.1 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 398.1 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭사이드에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.70분.
실시예 104: 3-[(벤질옥시)메틸]사이클로부타논 (중간체 107)
3-[(벤질옥시)메틸]사이클로부타논은 문헌[참조: T. Rammeloo 및 C. V. Stevens, Chem. Comm., 2002, 250-251]에 설명된 방법에 따라 제조한다.
실시예 105: (3R)-3-[{(3-벤질옥시)메틸]-사이클로부틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드 (중간체 108)
(3R)-3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드를 메탄올에 용해시키고 3-[(벤질옥시)메틸]사이클로부타논(1.25당량)을 첨가한 후 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.1당량) 및 아세트산(2.4당량)을 첨가한다. 반응이 완료될 때까지 실온에서 반응물을 교반하고 마무리 처리한 후 정제하여 순수한 (3R)-3-[{(3-벤질옥시)메틸]-사이클로부틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드를 디아스테레오머의 혼합물로서 수득한다. MS (ES, m/z) C22H25FN2O3에 대한 분석 계산치(M+) 384.1850, 관측치 385.1 (M+H+).
실시예 106: (3R)-3-[{3-[(벤질옥시)메틸]사이클로부틸}(트리플루오로아세틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 (중간체 109)
CH2Cl2 중의 (3R)-3-[{(3-벤질옥시)메틸]-사이클로부틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드의 용액에 DMAP(1.2당량), 이어서 트리플루오로아세트산 무수물(1.2당량)을 첨가한다. 반응이 완료된 후 반응물을 추가의 CH2Cl2로 희석하고 순 차적으로 물, 0.1N HCl 용액 및 염수 포화 용액으로 세척한다. 유기층을 MgS04으로 건조시키고 여과 및 농축하여 표제 화합물을 디아스테레오머의 혼합물로서 수득한다. 1H NMR 일치.
실시예 107: (3R)-8-플루오로-3-[[3-(하이드록시메틸)사이클로부틸](트리플루오로아세틸)아미노]크로만-5-카복사미드 (중간체 110)
(3R)-3-[{3-[(벤질옥시)메틸]사이클로부틸}(트리플루오로아세틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드를 환류 에탄올 중의 Pd(OH)2 및 사이클로헥센으로 처리하여 표제 화합물을 디아스테레오머의 혼합물로서 수득한다.
실시예 108: (3R)-3-[[3-(브로모메틸)사이클로부틸](트리플루오로아세틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 (중간체 111)
(3R)-8-플루오로-3-[[3-(하이드록시메틸)사이클로부틸](트리플루오로아세틸)아미노]크로만-5-카복사미드를 카본 테트라브로마이드 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 표제 화합물을 디아스테레오머의 혼합물로서 수득한다.
본 발명의 화합물의 제조
실시예 109: 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 1")
무수 디메틸설폭사이드(20㎖) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.81g, 3.8mmol), 3-(3-브로모프로필)-5-플루오로-1H-인돌(0.55g, 2.1mmol) 및 트리에틸아민(0.60㎖, 4.2mmol)의 용액을 90℃에서 9.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 여러 번 추출한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 역추출한다. 유기층을 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 진공 농축한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하여 표제 화합물 0.48g(60%)을 복숭아색 고체로서 수득한다.
이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고 1M HCl/Et2O 용액(1.2당량)을 첨가함으로써 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp 122℃/분해; MS(ESI) m/z 384 ([M-H]-); C21H21F2N3O2ㆍ1.20HCl에 대한 분석 계산치: C:58.77 H:5.21 N:9.79; 관측치: C:58.82 H:5.23 N:9.73.
실시예 109a 및 109b: (+)-8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 1a") 및 (-)-8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 1b")
8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(실시예 109)의 에난티오머를 키랄 HPLC에 의해 분리시키고 단리하고 라세미 화합물에 대해 상술한 바와 같이 HCl 염으로 전환시켜서 하기 생성물을 수득한다.
백색 고체의 (+)-8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염: mp 89℃/분해; [α]D 25 = +19.8°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 384.2 ([M-H]-); C21H21F2N3O2ㆍHClㆍ1.20H2O에 대한 분석 계산치: C, 56.87; H, 5.55; N, 9.47. 관측치: C, 56.79; H, 5.60; N, 10.06.
백색 고체의 (-)-8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염: mp 87℃/분해; [α]D 25 = -16.0°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 386.1 ([M+H]+); C21H21F2N3O2ㆍHClㆍ1.80H2O에 대한 분석 계산치: C, 55.52; H, 5.68; N, 9.25. 관측치: C, 54.86; H, 6.23; N, 10.13.
실시예 110: 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 2")
무수 메탄올(5.2㎖) 중의 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.12g, 0.31mmol)에 실온에서 질소하에 프로피온알데히드(0.025㎖, 0.341mmol), 아세트산(0.042㎖, 0.744mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.039g, 0.62mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 1N NaOH/H20로 켄칭하고 진공 농축시켜서 메탄올을 제 거한다. 잔류물을 CH2Cl2/H20에 첨가하고 메틸렌 클로라이드(3회)로 추출하고 유기층을 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 진공 농축한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하여 표제 화합물 0.12g(90%)을 점착성 검으로서 수득한다.
이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고 1M HCl/Et2O 용액(1.2당량)을 첨가함으로써 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노}크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 담황색 고체로서 수득한다. mp 125℃/분해; MS (ESI) m/z 426 ([M-H]-); C24H27F2N3O2ㆍHClㆍ0.20H2O에 대한 분석 계산치: C:61.65 H:6.12 N:8.99; 관측치: C:61.61 H:6.10 N:8.87.
실시예 110a 및 110b: (-)-8-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드 ("화합물 2a") 및 (+)-8-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드 ("화합물 2b")
8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노}크로만-5-카복사미드(실시예 110)의 에난티오머를 키랄 HPLC에 의해 분리시키고 단리하고 라세미 화합물에 대해 상술한 바와 같이 HCl 염으로 전환시켜서 하기 생성물을 수득한다.
백색 고체의 (-)-8-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염: mp 126℃/분해; [α]D 25 = -31.49°(c=1% 용액, DMSO); MS (ESI) m/z 428 ([M+H]+); C24H27F2N3O2ㆍ1.20HClㆍ0.25H2O에 대한 분석 계산치: C:60.59 H:6.08 N:8.83; 관측치: C:60.50 H:5.96 N:8.64.
백색 고체의 (+)-8-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염: mp 126℃/분해; [α]D 25 = +30.67°(c=1% 용액, DMSO); MS (ESI) m/z 426 ([M-H]-); C24H27F2N3O2ㆍ1.20HClㆍ0.20H2O에 대한 분석 계산치: C:60.71 H:6.07 N:8.85; 관측치: C:60.69 H:5.85 N:8.65.
실시예 111: 3-{에틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드 ("화합물 3")
무수 메탄올(10㎖) 중의 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.24g, 0.61mmol), 아세트알데히드(0.037㎖, 0.668mmol), 아세트산(0.086㎖, 1.46mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.076g, 1.21mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하 여 표제 화합물 0.23g(91%)을 포말상 고체로서 수득한다.
실시예 111a 및 111b: (-)-3-{에틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드 ("화합물 3a") 및 (+)-3-{에틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드 ("화합물 3b")
3-{에틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드(실시예 111)의 에난티오머를 키랄 HPLC에 의해 분리시키고 단리하고 실시예 110에서 상술한 바와 같이 HCl 염으로 전환시켜서 하기 생성물을 수득한다.
회백색 고체의 (-)-3-{에틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염: mp 118.0℃/분해; [α]D 25 = -29.30°(c=1% 용액, DMSO); MS (ESI) m/z 414 ([M+H]+); C23H25F2N3O2ㆍ1.10HClㆍ0.85H2O에 대한 분석 계산치: C:58.92 H:5.98 N:8.96; 관측치: C:58.99 H:6.08 N:8.81.
회백색 고체의 (+)-3-{에틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염: mp 102.0℃/분해; [α]D 25 = +26.48°(c=1% 용액, DMSO); MS (ESI) m/z 414 ([M+H]+); C23H25F2N3O2ㆍ1.10HClㆍ0.70H2O에 대한 분석 계산치: C:59.26 H:5.95 N:9.01; 관측치: C:59.21 H:6.08 N:8.82.
실시예 112: 3-{사이클로부틸(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 4")
무수 메탄올(6㎖) 중의 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.14g, 0.35mmol)에 실온에서 질소하에 사이클로부타논(0.070㎖, 0.876mmol), 아세트산(0.050㎖, 0.84mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.044g, 0.70mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 24시간 및 48시간 후에 사이클로부타논(0.026㎖), 아세트산(0.21㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.22g)를 추가로 첨가하여 반응을 완결시킨다. 이어서 반응 혼합물을 1N NaOH/H20로 켄칭하고 진공 농축하여 메탄올을 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2/H20에 첨가하고 메틸렌 클로라이드(3회)로 추출하고 유기층을 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 진공 농축한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하여 표제 화합물을 점착성 검으로서 수득한다.
이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고 1M HCl/Et2O 용액(1.2당량)을 첨가함으로써 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp 109℃/분해; MS (ESI) m/z 448.2 ([M-H]-); C25H27F2N3O2ㆍ1.10HClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: C:61.45 H:6.00 N:8.60; 관측치: C:61.46 H:5.96 N:8.37.
실시예 112a 및 112b: (+)-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 4a") 및 (-)-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 4b")
3-{사이클로부틸(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드(실시예 112)의 에난티오머를 키랄 HPLC에 의해 분리시키고 단리하고 라세미 혼합물에 대해 상술한 바와 같이 HCl 염으로 전환시켜서 하기 생성물을 수득한다.
백색 고체의 (+)-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드염: mp 129℃/분해; [α]D 25 = +27.56°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 438.2 ([M-H]-); C25H27F2N3O2ㆍHClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: C:61.92 H:6.03 N:8.66; 관측치: C:61.92 H:6.09 N:8.38.
백색 고체의 (-)-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드염: mp 129℃/분해; [α]D 25 = -26.76°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 440.1 ([M+H]+); C25H27F2N3O2ㆍHClㆍ0.40H2O에 대한 분석 계산치: C: 62.15 H:6.01 N:8.70 관측치: C:62.09 H:5.99 N:8.45.
실시예 113: 3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 5")
무수 메탄올(5.8㎖) 중의 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.13g, 0.34mmol), 사이클로프로판카복스알데히드(0.035㎖, 0.472mmol), 아세트산(0.046㎖, 0.809mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.042g, 0.674mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하여 표제 화합물 0.13g(89%)을 검으로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 121℃/분해; MS (ES) m/z 440.0 ([M+H]+); C25H27F2N3O2ㆍHClㆍ0.25H2O에 대한 분석 계 산치: C:62.50 H:5.98 N:8.75; 관측치: C:62.49 H:6.11 N:8.63.
실시예 113a 및 113b: (-)-3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 5a") 및 (+)-3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 5b")
8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(실시예 109)의 에난티오머를 키랄 HPLC에 의해 분리시키고 단리하고 실시예 113(라세미 혼합물)에 대해 상술한 바와 같이 HCl 염으로 전환시켜서 하기 생성물을 수득한다.
백색 고체의 (-)-3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염: mp 123℃/분해; [α]D 25 = -29.4°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 440.1 ([M+H]+); C25H27F2N3O2ㆍ1.10HClㆍ0.10H2O에 대한 분석 계산치: C:62.61 H:5.91 N:8.76; 관측치: C:62.49 H:5.79 N:8.74.
백색 고체의 (+)-3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염: mp 123℃/분해; [α]D 25 = +32.4°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 440.1 ([M+H]+); C25H27F2N3O2 ㆍ1.10HClㆍ0.10H2O에 대한 분석 계산치: C:62.37 H:5.93 N:8.73; 관측치: C:62.33 H:5.89 N:8.61.
실시예 114: 3-{(1-사이클로프로필에틸)[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 6")
무수 메탄올(2㎖) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.075g, 0.357mmol)에 실온에서 질소하에 사이클로프로필메틸케톤(0.18㎖, 1.78mmol), 아세트산(0.048㎖, 0.857mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.045g, 0.714mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 1N NaOH/H20로 켄칭하고 진공 농축하여 메탄올을 제거한다. 잔류물을 EtOAc/H20에 첨가하고 에틸 아세테이트(2회)로 추출하고 유기층을 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 진공 농축한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H) (5:4:1))를 이용하여 3-{(1-사이클로프로필에틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 0.089g(90%)을 백색 고체로서 수득한다. MS (ES) m/z 279 ([M+H]+).
무수 메탄올(5㎖) 중의 3-{(1-사이클로프로필에틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.089g, 0.32mmol)에 실온에서 질소하에 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로파날(0.064g, 0.336mmol), 아세트산(0.04㎖, 0.768mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.04g, 0.64mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교 반하고 상술한 바와 같이 마무리 처리한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하여 표제 화합물 0.06g(42%)을 검으로서 수득하고 이것을 실시예 109에서 설명한 바와 같이 HCl 염으로 전환시켜서 3-{(1-사이클로프로필에틸)[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp 124℃/분해; MS (ES) m/z 452.4 ([M-H]-); C26H29F2N3O2ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 63.73; H, 6.17; N, 8.58. 관측치: C, 63.49; H, 5.96; N, 8.27.
실시예 115: 8-클로로-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 7")
메탄올(30㎖) 중의 3-아미노-8-클로로크로만-5-카복사미드 HCl(450mg, 1.71mmol)의 용액을 주위 온도에서 건조 질소하에 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로피온알데히드(345mg, 1.8mmol), 이어서 아세트산(0.11㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(217mg, 3.46mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고 1N 수산화나트륨으로 켄칭하고 진공 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 1N 염산으로 추출하고 분리된 수성상을 2N 수산화나트륨으로 염기성화한다. 생성물을 에틸 아세테이트(2회)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 여액을 진공 중에서 건조 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔로 플래쉬 크로마토그래피 분 석한다. 50% 에틸아세테이트/40% 헥산/5 내지 10% 메탄올 및 1% 수산화암모늄의 용매 구배로 용리하여 8-클로로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-아미노}-크로만-5-카복사미드 370mg(54%)을 농후한 백색 포말체로서 수득한다. MS (ES) m/z 400 ([M-H]-).
무수 메탄올(5㎖) 중의 8-클로로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-아미노}-크로만-5-카복사미드(0.13g, 0.3mmol)에 실온에서 질소하에 사이클로부타논(56mg, 0.8mmol), 아세트산(0.05㎖, 0.84mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(41mg, 0.65mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 24시간 및 48시간 후에 사이클로부타논(56mg, 0.8mmol), 아세트산(0.05㎖, 0.84mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(41mg, 0.65mmol)를 추가로 첨가하여 반응을 완결시킨다. 이어서 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 켄칭하고 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 분리된 유기층을 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔로 크로마토그래피 분석한다. 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올로 용리하여 표제 화합물 0.13g(89%)을 농후한 무색 오일로서 수득한다. MS (ES) m/z 456 ([M+H]+).
실시예 116: 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-옥소프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 8")
무수 디메틸포름아미드(4㎖) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.087g, 0.412mmol)에 실온에서 질소하에 DMF(2.5㎖)에 용해된 탄산칼륨(0.044g, 0.317mmol) 및 3-클로로-1-[5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일]프로판-1-온(0.12g, 0.317mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O로 희석시킨다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(2회)로 추출한다. 유기 추출물을 모으고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축하여 3-[3-(1-벤젠설포닐-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-옥소-프로필아미노]-8-플루오로-크로만-5-카복실산 아미드 0.18g(100%)를 황색 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화하고 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
메탄올(5.6㎖)-물(1.4㎖) 중의 3-[3-(1-벤젠설포닐-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-옥소-프로필아미노]-8-플루오로-크로만-5-카복실산 아미드(0.18g, 0.342mmol)에 탄산칼륨(0.12g, 0.855mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류시키고 1시간 동안 환류하에 유지시킨다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc/H2O에 첨가한다. 유기층을 분리시키고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하여 8-플루오로-3-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-옥소-프로필아미노]-크로만-5-카복실산 아미드 0.076g(56%)를 백색 고체로서 수득한다. MS (ES) m/z 400 ([M+H]+); MS (ES) m/z 398 ([M+H]-).
무수 메탄올(2.3㎖) 중의 8-플루오로-3-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-옥소-프로필아미노]-크로만-5-카복실산 아미드(0.076g, 0.19mmol)에 실온에서 질소하에 사이클로부타논(0.035㎖, 0.475mmol), 아세트산(0.022㎖, 0.456mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.024g, 0.38mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 24시간 후 사이클로부타논(0.035 ㎖), 아세트산(0.022 ㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.024 g)를 더 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 실시예 112에 설명된 바와 같이 마무리 처리한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하여 표제 화합물 0.036g(42%)을 백색 고체로서 수득하고 이것을 실시예 110에 상술된 바와 같이 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-옥소프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 139℃/분해; MS (ES) m/z 454.3 ([M+H]+); MS (ES) m/z 476.3 ([M+NA]+); C25H25F2N3O3ㆍ1.20HClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.31; H, 5.42; N, 8.30. 관측치: C, 58.96; H, 5.43; N, 8.20.
실시예 117a 및 117b: (-)-3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 9a") 및 (+)-3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 9b")
메탄올(30㎖) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(370mg, 1.76mmol)의 용액을 주위 온도에서 건조 질소 하에 3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)-프로피온알데히드(387mg, 1.85mmol), 이어서 아세트산(0.11 ㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(220mg, 3.5mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응을 0.1N 수산화나트륨으로 켄칭하고 진공 중에서 증발시키고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 증발 건조시켜서 목적하는 라세미 화합물 705mg(99%)을 회백색 포말체로서 수득한다. MS (ES) m/z 404.1 ([M+H]+).
3-[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필아미노]-8-플루오로-크로만-5-카복실산 아미드의 에난티오머를 키랄 HPLC에 의해 분리하고 단리시켜서 하기 생성물을 수득한다.
백색 포말체의 (+)-3-[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필아미노]-8-플루오로-크로만-5-카복실산 아미드; MS (ES) m/z 404.2 ([M+H]+);
백색 포말체의 (-)-3-[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필아미노]-8-플루오로-크로만-5-카복실산 아미드; MS (ES) m/z 402.3 ([M-H]-).
메탄올(8㎖) 중의 출발 키랄 3-[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필아미노]-8-플루오로-크로만-5-카복실산 아미드(0.5mmol)의 용액을 주위 온도에서 건조 질소하에 사이클로부타논(1.25mmol), 아세트산(0.08 ㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.01mmol)로 10시간 간격으로 3회 처리한다. 반응 혼합물을 1N 수산 화나트륨으로 염기성화하고 메탄올을 진공 중에서 제거하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 중에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔(20g)로 플래쉬 크로마토그래피 분석한다. 클로로포름 중의 1% 메탄올로 용리하여 표제 화합물을 70% 이상의 수율로 수득한다. 두 화합물에 대한 MS (ES) m/z 458.2 ([M+H]+).
실시예 118: 메틸 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실레이트 ("화합물 10")
무수 메탄올(20㎖) 중의 메틸 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복실레이트(0.28g, 1.25mmol)에 실온에서 질소하에 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로파날(0.25g, 1.31mmol), 아세트산(0.16㎖, 3mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.157g, 2.5mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 실시예 110에 설명된 바와 같이 마무리 처리한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 표제 화합물 0.457g(91%)을 백색 고체로서 수득한 후 이것을 실시예 110에 설명된 바와 같이 HCl 염으로 전환시켜서 메틸 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 219℃/분해; MS (ES) m/z 401.2 ([M+H]+); C22H22F2N2O3ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 60.48; H, 5.31; N, 6.41. 관측치: C, 60.20; H, 4.85; N, 6.16.
실시예 119: 메틸 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실레이트 ("화합물 11")
무수 메탄올(11㎖) 중의 메틸 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실레이트(0.36g, 0.899mmol), 사이클로부타논(0.17㎖, 2.25mmol), 아세트산(0.11㎖, 2.16mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.113g, 1.798mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 112(화합물 4)에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 24시간 후 사이클로부타논(0.17 ㎖), 아세트산(0.11 ㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.113 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 더 교반한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(2:1))를 이용하여 표제 화합물 0.33g(81%)을 검질 고체로서 수득한 후 이것을 실시예 112에 설명된 바와 같이 HCl 염으로 전환시켜서 메틸 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 110℃/분해; MS (ES) m/z 455.2 ([M+H]+); C26H28F2N2O3ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 63.61; H, 5.95; N, 5.71. 관측치: C, 63.43; H, 5.82; N, 5.69.
실시예 120: 8-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노]- 크로만-5-카복사미드 ("화합물 12")
무수 1,2-디클로로에탄(25㎖) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.59g, 2.79mmol)의 슬러리에 실온에서 질소하에 4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-부탄-2-온(0.57g, 2.79mmol), 아세트산(0.29㎖, 5.58mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.83g, 3.91mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 1N NaOH/H2O로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드, 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 이어서 유기 추출물을 염수로 처리하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 진공 농축한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(1% NH40H)(14:1))를 이용하여 8-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노]-크로만-5-카복사미드 0.82g(74%)을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI) m/z 400 ([M+H]+).
실시예 120a, 120b, 120c 및 120d: 8-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드의 이성체 1, 2, 3 및 4 ("화합물 12a, 12b, 12c 및 12d")
8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(실시예 120)의 디아스테레오머 및 에난티오머를 HPLC에 의해 분리하고 단리시킨다.
화합물 12의 이성체 1은 무수 메탄올(3.7㎖) 중의 8-플루오로-3-{[3-(5-플루 오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.09g, 0.225mmol), 프로피온알데히드(0.097㎖, 1.35mmol), 아세트산(0.031㎖, 0.54mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.28g, 0.45mmol)를 사용하여 실시예 110에 설명된 바와 같이 표제 화합물로 전환시킨다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 무색의 검 0.114g(100%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (-)-8-플루오로-3-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염(화합물 12a)을 백색 고체로서 수득한다. mp 133℃/분해; [α]D 25 = -22.18°(c=1% 용액, DMSO); MS (ESI) m/z 442 ([M+H]+); C25H29F2N3O2ㆍHClㆍ0.60H2O에 대한 분석 계산치: C: 61.43 H: 6.43 N: 8.60; 관측치: C: 61.42 H: 6.52 N: 8.44.
화합물 12의 이성체 2는 무수 메탄올(4.1㎖) 중의 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.10g, 0.25mmol), 프로피온알데히드(0.108㎖, 1.5mmol), 아세트산(0.035㎖, 0.6mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.031g, 0.5mmol)를 사용하여 상기 이성체 1에 대해 설명된 바와 같이 표제 화합물로 전환시킨다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 무색의 검 0.11g(96%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (+)-8-플루오로-3-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염(화합물 12b)을 백색 고체로서 수득한다. mp 133℃/분해; [α]D 25 = +23.44°(c=1% 용액, DMSO); MS (ESI) m/z 442 ([M+H]+); C25H29F2N3O2ㆍHClㆍ0.60H2O에 대한 분석 계산치: C: 61.43 H: 6.43 N: 8.60; 관측치: C: 61.35 H: 6.48 N: 8.46.
화합물 12의 이성체 3은 무수 메탄올(3.7㎖) 중의 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.09g, 0.225mmol), 프로피온알데히드(0.097㎖, 1.35mmol), 아세트산(0.031㎖, 0.54mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.028g, 0.45mmol)를 사용하여 상기 이성체 1에 대해 설명된 바와 같이 표제 화합물로 전환시킨다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 무색의 검 0.093g(94%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (-)-8-플루오로-3-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염(화합물 12c)을 백색 고체로서 수득한다. mp 133℃/분해; [α]D 25 = -67.48°(c=1% 용액, DMSO); MS (ESI) m/z 442 ([M+H]+); C25H29F2N3O2ㆍHClㆍ0.60H2O에 대한 분석 계산치: C: 61.43 H: 6.43 N: 8.60 ; 관측치: C: 61.46 H: 6.44 N: 8.54.
화합물 12의 이성체 4는 무수 메탄올(3.7㎖) 중의 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.09g, 0.225mmol), 프로피온알데히드(0.097㎖, 1.35mmol), 아세트산(0.031㎖, 0.54mmol) 및 나트륨 시 아노보로하이드라이드(0.028g, 0.45mmol)를 사용하여 상기 이성체 1에 대해 설명된 바와 같이 표제 화합물로 전환시킨다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 무색의 검 0.095g(95%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (+)-8-플루오로-3-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염(화합물 12d)을 백색 고체로서 수득한다. mp 133℃/분해; [α]D 25 = +61.36°(c=1% 용액, DMSO); MS (ESI) m/z 442 ([M+H]+); C25H29F2N3O2ㆍHClㆍ0.60H2O에 대한 분석 계산치: C: 61.43 H: 6.43 N: 8.60; 관측치: C: 61.42 H: 6.31 N: 8.44.
실시예 121: 3-{[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 13")
무수 1,2-디클로로에탄(20㎖) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.50g, 2.38mmol), 3-(3-옥소부틸)-1H-인돌-5-카보니트릴(0.51g, 2.38mmol), 아세트산(0.25㎖, 4.76mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.71g, 3.33mmol)를 사용하여 실시예 120에 설명된 바와 같이 3-{[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드를 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(1% NH40H)(14:1))를 이용하여 3-{[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 0.70g(72%)을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI) m/z 407 ([M+H]+).
실시예 121a, 121b, 121c 및 121d: 3-[[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드의 이성체 1, 2, 3 및 4 ("화합물 13a, 13b, 13c 및 13d")
3-{[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드(실시예 121)의 디아스테레오머 및 에난티오머를 HPLC에 의해 분리하고 단리시킨다.
화합물 13의 이성체 1은 무수 메탄올(5㎖) 중의 3-{[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.125g, 0.307mmol), 프로피온알데히드(0.133㎖, 1.84mmol), 아세트산(0.042㎖, 0.734mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.038g, 0.614mmol)를 사용하여 실시예 110에 설명된 바와 같이 표제 화합물로 전환시킨다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 백색 고체 0.107g(78%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (-)-3-[[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염(화합물 13a)을 백색 고체로서 수득한다. mp 140℃/분해; [α]D 25 = -10.24°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 447.2 ([M-H]-); C26H29FN4O2ㆍ1.10HClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계 산치: C: 62.75 H: 6.30 N: 11.26; 관측치: C: 62.90 H: 6.43 N: 11.10.
화합물 13의 이성체 2는 무수 메탄올(3.8㎖) 중의 3-{[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.095g, 0.234mmol), 프로피온알데히드(0.101㎖, 1.40mmol), 아세트산(0.032㎖, 0.562mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.029g, 0.468mmol)를 사용하여 상기 이성체 1에 대해 설명된 바와 같이 표제 화합물로 전환시킨다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 백색 고체 0.087g(82%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (+)-3-[[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염(화합물 13b)을 백색 고체로서 수득한다. mp 143℃/분해; [α]D 25 = +11.62°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 447.2 ([M-H]-); C26H29FN4O2ㆍ1.10HClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: C: 62.75 H: 6.30 N: 11.26; 관측치: C: 62.82 H: 6.29 N: 11.13.
화합물 13의 이성체 3는 무수 메탄올(4.6㎖) 중의 3-{[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.115g, 0.283mmol), 프로피온알데히드(0.123㎖, 1.70mmol), 아세트산(0.039㎖, 0.679mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.036g, 0.566mmol)를 사용하여 상기 이성체 1에 대해 설명된 바와 같이 표제 화합물로 전환시킨다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 백색 고체 0.112g(88%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (-)-3-[[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염(화합물 13c)을 백색 고체로서 수득한다. mp 145℃/분해; [α]D 25 = -60.58°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 447.2 ([M-H]-); C26H29FN4O2ㆍ1.10HClㆍ0.30H2O에 대한 분석 계산치: C: 63.21 H: 6.26 N: 11.34; 관측치: C: 63.15 H: 6.16 N: 11.18.
화합물 13의 이성체 4는 무수 메탄올(4.6㎖) 중의 3-{[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.116g, 0.285mmol), 프로피온알데히드(0.123㎖, 1.70mmol), 아세트산(0.039㎖, 0.679mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.036g, 0.566mmol)를 사용하여 상기 이성체 1에 대해 설명된 바와 같이 표제 화합물로 전환시킨다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 백색 고체 0.103g(80%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (+)-3-[[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염(화합물 13d)을 백색 고체로서 수득한다. mp 145℃/분해; [α]D 25 = +59.38°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 447.2 ([M-H]-); C26H29FN4O2ㆍ1.20HClㆍ0.25H2O에 대한 분석 계산치: C: 62.86 H: 6.23 N: 11.28; 관측치: C: 62.79 H: 6.10 N: 11.20.
실시예 122: 8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸부틸]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 14")
무수 1,2-디클로로에탄(25㎖) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.53g, 2.52mmol), 5-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)펜탄-2-온(0.553g, 2.52mmol), 빙초산(0.3㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.80g, 3.78mmol)를 사용하여 실시예 120에 설명된 바와 같이 8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸부틸]아미노}크로만-5-카복사미드를 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(19:1))를 이용하여 8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸부틸]아미노}크로만-5-카복사미드 0.787g(75%)을 백색 고체로서 수득한다. 이 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 122a 및 122b: (+)-8-플루오로-3-[[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 ("화합물 14a") 및 (-)-8-플루오로-3-[[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 ("화합물 14b")
8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸부틸]아미노}크로만-5-카복사미드(실시예 122)의 디아스테레오머 및 에난티오머를 HPLC에 의해 분리하고 단리시킨다.
이성체 1은 무수 메탄올(3.5㎖) 중의 8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌 -3-일)-1-메틸부틸]아미노}크로만-5-카복사미드(0.09g, 0.22mmol), 프로피온알데히드(0.08㎖, 1.1mmol), 빙초산(0.05㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.035g, 0.56mmol)를 사용하여 실시예 110에 설명된 바와 같이 표제 화합물로 전환시킨다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(1:1))를 이용하여 투명한 검 0.067g(68%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (+)-8-플루오로-3-[[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 148-150℃; [α]D 25 = +35.44°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 456.1 ([M+H]+); C26H31F2N3O2ㆍHClㆍ0.30H2O에 대한 분석 계산치: C: 62.78 H: 6.61 N: 8.45; 관측치: C: 62.73 H: 6.64 N: 8.36.
이성체 2는 무수 메탄올(3.5㎖) 중의 8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸부틸]아미노}크로만-5-카복사미드(0.89g, 0.22mmol), 프로피온알데히드(0.08㎖, 1.1mmol), 빙초산(0.05㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.035g, 0.56mmol)를 사용하여 실시예 110에 설명된 바와 같이 표제 화합물로 전환시킨다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 프로피온알데히드(0.08㎖), 빙초산(0.05㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.035g)를 더 첨가한다. 실온에서 추가로 66시간 동안 계속 교반한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(1:1))를 이용하여 투명한 검 0.087g(86%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (-)-8-플루오로-3-[[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 하이드로 클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 147-150℃; [α]D 25 = -40.32°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 456.1 ([M+H]+); C26H31F2N3O2ㆍHClㆍ0.30H2O에 대한 분석 계산치: C: 62.78 H: 6.61 N: 8.45; 관측치: C: 62.51 H: 6.66 N: 8.37.
실시예 123a 및 123b: (-)-3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 15a") 및 (+)-3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 15b")
화합물 12의 이성체 1은 무수 메탄올(3.5㎖) 중의 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.078g, 0.195mmol), 사이클로프로판카복스알데히드(0.087㎖, 1.17mmol), 아세트산(0.027㎖, 0.468mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.025g, 0.39mmol)를 사용하여 실시예 113에 설명된 바와 같이 표제 화합물로 전환시킨다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH4OH)(5:4:1))를 이용하여 검 0.08g(90%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (-)-3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염(화합물 15a)을 백색 고체로서 수득한다. mp 135℃/분해; [α]D 25 = -17.00°(c=1% 용 액, DMSO); MS (ES) m/z 454.2 ([M+H]+); C26H29F2N3O2ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 63.73; H, 6.17; N, 8.58. 관측치: C, 63.39; H, 6.28; N, 8.39.
화합물 12의 이성체 2는 무수 메탄올(3.3㎖) 중의 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.073g, 0.183mmol), 사이클로프로판카복스알데히드(0.082㎖, 1.10mmol), 아세트산(0.025㎖, 0.439mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.023g, 0.366mmol)를 사용하여 실시예 113에 설명된 바와 같이 표제 화합물로 전환시킨다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH4OH)(5:4:1))를 이용하여 검 0.075g(90%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (+)-3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염(화합물 15b)을 백색 고체로서 수득한다. mp 135℃/분해; [α]D 25 = +15.4°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 452.2 ([M-H]-); C26H29F2N3O2ㆍHClㆍ0.60H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.36; H, 6.28; N, 8.39. 관측치: C, 62.25; H, 6.37; N, 8.27.
실시예 124a 및 124b: (-)-3-{에틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 16a") 및 (+)-3-{에틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 16b")
화합물 12의 이성체 1은 무수 메탄올(3.5㎖) 중의 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.078g, 0.195mmol), 아세트알데히드(0.065㎖, 1.17mmol), 아세트산(0.027㎖, 0.468mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.025g, 0.39mmol)를 사용하여 실시예 111에 설명된 바와 같이 표제 화합물로 전환시킨다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH4OH)(5:4:1))를 이용하여 검 0.065g(78%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (-)-3-{에틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염(화합물 16a)을 백색 고체로서 수득한다. mp 132℃/분해; [α]D 25 = -18.00°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 426.1 ([M-H]-); MS (ES) m/z 486.2 ([M+CH3COO]-); C24H27F2N3O2ㆍHClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.95; H, 6.18; N, 8.88. 관측치: C, 60.82; H, 6.23; N, 8.70.
화합물 12의 이성체 2는 무수 메탄올(3.3㎖) 중의 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.073g, 0.183mmol), 아세트알데히드(0.082㎖, 1.46mmol), 아세트산(0.025㎖, 0.439mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.023g, 0.366mmol)를 사용하여 실시예 111에 설명된 바와 같이 표제 화합물로 전환시킨다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH4OH)(5:4:1))를 이용하여 검 0.068g(87%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (+)-3-{에틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크 로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염(화합물 16b)을 백색 고체로서 수득한다. mp 135℃/분해; [α]D 25 = +17.4°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 426.2 ([M-H]-); C24H27F2N3O2ㆍHClㆍ0.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.53; H, 6.13; N, 8.97. 관측치: C, 61.53; H, 6.05; N, 8.85.
실시예 125: 8-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)-3-하이드록시프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 ("화합물 17")
무수 1,2-디클로로에탄(15㎖) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.20g, 0.951mmol)의 슬러리에 실온에서 질소하에 프로피온알데히드(0.076㎖, 1.05mmol), 아세트산(0.1㎖, 1.90mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.28g, 1.33mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N NaOH/H20로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 이어서 유기 추출물을 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 8-플루오로-3-(프로필아미노)크로만-5-카복사미드 0.11g(46%)을 백색 고체로서 수득한다. MS (ESI) m/z 253 ([M+H]+).
무수 THF(2㎖) 중의 8-플루오로-3-(프로필아미노)크로만-5-카복사미드(0.11g, 0.436mmol)에 실온에서 질소하에 무수 THF 1.5ml에 용해된 탄산칼륨 (0.06g, 0.436mmol) 및 3-클로로-1-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)프로판-1-온(0.11g, 0.452mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 먼저 실온에서 24시간 동안 교반한 후 50℃에서 24시간 동안 더 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하고 잔류물을 EtOAc/H20에 첨가한다. 수성층을 EtOAc(2회)로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 표제 화합물 0.08g(725)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)-3-하이드록시프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 117℃/분해; MS (ESI) m/z 461 ([M+H]+); C24H26F2N2O3SㆍHCl에 대한 분석 계산치: C: 58.00 H: 5.48 N: 5.64; 관측치: C: 57.79 H: 5.49 N: 5.29.
실시예 126: N-[3-(1-벤조티엔-3-일)프로필]-N-에틸-5-메톡시크로만-3-아민 ("화합물 18")
무수 1,2-디클로로에탄(6㎖) 중의 [3-(1-벤조티엔-3-일)프로필]아민(0.19g, 1.0mmol)에 실온에서 질소하에 5-메톡시-2H-크로멘-3(4H)-온(0.2g, 1.1mmol), 아세트산(0.14㎖, 2.3mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.3g, 1.4mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 1N NaOH/H20로 켄칭 하고 메틸렌 클로라이드(3회)로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 처리하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(1% NH40H로 추출)(2:1))를 이용하여 N-[3-(1-벤조티엔-3-일)프로필]-5-메톡시크로만-3-아민 0.16g(45%)을 검으로서 수득한다. MS (ESI) m/z 354 ([M+H]+).
무수 메탄올(7㎖) 중의 N-[3-(1-벤조티엔-3-일)프로필]-5-메톡시크로만-3-아민(0.11g, 0.3mmol), 아세트알데히드(0.018㎖, 0.33mmol), 아세트산(0.042㎖, 0.72mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.037g, 0.6mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(1% NH40H로 추출)(6:1))를 이용하여 표제 화합물 0.077g(68%)을 검으로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-[3-(1-벤조티엔-3-일)프로필]-N-에틸-5-메톡시크로만-3-아민 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp 59.0℃/분해; MS (ESI) m/z 382 ([M+H]+); C23H27NO2Sㆍ1.10HClㆍ0.30H2Oㆍ0.25C4H8O2에 대한 분석 계산치: C: 64.19 H: 6.89 N: 3.12; 관측치: C: 64.18 H: 6.96 N: 3.11.
실시예 127: N-[3-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)프로필]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민 ("화합물 19")
무수 1,2-디클로로에탄(10㎖) 중의 (5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3- 일)아민(0.2g, 1.12mmol), 프로피온알데히드(0.088㎖, 1.23mmol), 아세트산(0.12㎖, 2.23mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.33g, 1.56mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 125에 설명된 방법에 따라 N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)-N-프로필아민을 제조한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산(7:3))를 이용하여 N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)-N-프로필아민 0.16g(65%)을 검으로서 수득한다. MS (ESI) m/z 222 ([M+H]+).
무수 THF 2ml에 용해된 N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)-N-프로필아민(0.20g, 0.904mmol), 3-클로로-1-(5-플르우로-1-벤조티엔-3-일)프로판-1-온(0.22g, 0.904mmol) 및 무수 THF(4㎖) 중의 탄산칼륨(0.125g, 0.904mmol)을 사용하여 실시예 125에 설명된 방법에 따라 1-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)-3-[(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)(프로필)아미노]프로판-1-온을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(6:1))를 이용하여 1-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)-3-[(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)(프로필)아미노]프로판-1-온 0.19g(49%)을 검질 고체로서 수득한다. MS (ESI) m/z 428 ([M+H]+).
0℃에서 무수 메탄올(5㎖) 중의 1-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)-3-[(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)(프로필)아미노]프로판-1-온(0.19g, 0.444mmol), 나트륨 보로하이드라이드(0.25g, 6.66mmol)를 사용하여 실시예 125에 설명된 방법에 따라 1-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)-3-[(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)(프로필)아미노]프로판-1-올을 제조한다. 크로마토그래피(헥산- EtOAc(3:1))를 이용하여 1-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)-3-[(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)(프로필)아미노]프로판-1-올을 0.15g(79%)을 검으로서 수득한다. MS (ESI) m/z 430 ([M+H]+).
무수 메틸렌 클로라이드(2.8㎖) 중의 1-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)-3-[(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)(프로필)아미노]프로판-1-올(0.31g, 0.722mmol)에 실온에서 질소하에 트리에틸실란(0.13㎖, 0.80mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.56㎖, 7.22mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 CH2Cl2 및 중탄산나트륨 포화 용액에 첨가한다. 유기층을 분리시키고 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(9:1))를 이용하여 표제 화합물 0.068g(23%)을 검으로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-[3-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)프로필]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 78℃/분해; MS (ESI) m/z 414 ([M+H]+); C24H28FNO2Sㆍ1.30HCl에 대한 분석 계산치: C: 62.54 H: 6.41 N: 3.04; 관측치: C: 62.68 H: 6.44 N: 2.91.
실시예 128: 3-[[3-(1-벤조푸란-3-일)프로필](프로필)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 20")
95℃에서 16시간 동안 무수 DMSO(5㎖) 중의 3-(2-브로모프로필)-1-벤조푸란(0.165g, 0.785mmol), 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.165g, 0.785mmol) 및 트리에틸아민(0.22㎖, 1.54mmol)을 사용하여 실시예 109에 설명된 방법에 따라 일반적으로 3-{[3-(1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드를 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(49:1))를 이용하여 3-{[3-(1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 0.121g(42%)을 담갈색 검으로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
표제 화합물은 무수 메탄올(4㎖) 중의 3-{[3-(1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.12g, 0.33mmol), 프로피온알데히드(0.12㎖, 1.65mmol), 아세트산(0.06㎖, 1.05mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(52mg, 0.83mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(99:1))를 이용하여 표제 화합물 0.116g(86%)을 황갈색 검으로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-[[3-(1-벤조푸란-3-일)프로필](프로필)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 밝은 호박색 고체로서 수득한다. mp 114-118℃(용융 분해); MS (ES) m/z 411.04 ([M+H]+); C24H27FN2O3ㆍHClㆍ0.60H2O에 대한 분석 계산치: C: 62.97 H: 6.43 N: 6.12; 관측치: C: 62.61 H: 6.40 N: 5.88.
실시예 129: N-[3-(1-벤조푸란-3-일)프로필]-N-에틸-5-메톡시크로만-3-아민 ("화합물 21")
무수 1,2-디클로로에탄(9㎖) 중의 3-[(1-벤조푸란-3-일)프로필]아민(0.26g, 1.47mmol), 5-메톡시-2H-크로멘-3(4H)-온(0.29g, 1.61mmol), 아세트산(0.20㎖, 3.37mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.435g, 2.05mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 126에 설명된 방법에 따라 N-[3-(1-벤조푸란-3-일)프로필]-5-메톡시크로만-3-아민을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(1% NH40H로 추출)(2:1))를 이용하여 N-[3-(1-벤조푸란-3-일)프로필]-5-메톡시크로만-3-아민 0.287g(58%)을 검으로서 수득한다. MS (ESI) m/z 338 ([M+H]+).
무수 메탄올(8㎖) 중의 N-[3-(1-벤조푸란-3-일)프로필]-5-메톡시크로만-3-아민(0.166g, 0.49mmol), 아세트알데히드(0.030㎖, 0.54mmol), 아세트산(0.069㎖, 1.18mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.062g, 0.984mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(1% NH40H로 추출)(3:1))를 이용하여 표제 화합물 0.15g(83%)을 오일로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-[3-(1-벤조푸란-3-일)프로필]-N-에틸-5-메톡시크로만-3-아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 77.0℃/분해; MS (ES) m/z 366.1 ([M+H]+); C23H27NO3ㆍHClㆍ0.50H2Oㆍ0.20C4H8O2에 대한 분석 계산치: C: 66.70 H: 7.20 N: 3.27; 관측치: C: 66.81 H: 7.22 N: 3.25.
실시예 130: N-[4-(1-벤조푸란-3-일)부틸]-N-에틸-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H- 크로멘-3-일)아민 ("화합물 22")
무수 DMSO(24㎖) 중의 3-(4-브로모부틸)-1-벤조푸란(0.648g, 2.56mmol), 8-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로만-3-일)아민(0.62g, 3.46mmol) 및 트리에틸아민(0.71㎖, 5.1mmol)을 사용하여 일반적으로 실시예 109에 설명된 방법에 따라 N-[4-(1-벤조푸란-3-일)부틸]-5-메톡시크로만-3-아민을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(99:1))를 이용하여 N-[4-(1-벤조푸란-3-일)부틸]-5-메톡시크로만-3-아민 0.625g(51%)을 갈색 검으로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
무수 메탄올(4㎖) 중의 N-[4-(1-벤조푸란-3-일)부틸]-5-메톡시크로만-3-아민(0.125g, 0.36mmol), 아세트알데히드(0.05㎖, 0.89mmol), 아세트산(0.07㎖, 1.2mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.057g, 0.90mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(4:1))를 이용하여 표제 화합물 0.094g(%)을 투명한 검으로서 수득하고, 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-[4-(1-벤조푸란-3-일)부틸]-N-에틸-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민을 회백색 고체로서 수득한다. mp 152-154℃; MS (ES) m/z 380.08 ([M+H]+); C24H29NO3ㆍHClㆍ0.40H2O에 대한 분석 계산치: C: 68.12 H: 7.34 N: 3.31; 관측치: C: 59.97 H: 5.96 N: 2.81.
실시예 131: [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-크로만-3-일)프로 필아민 ("화합물 23")
80℃에서 10시간 동안 무수 디메틸설폭시드(20㎖) 중의 (5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민(0.6g, 2.8mmol), 3-(3-브로모프로필)-5-플루오로-1H-인돌(0.72g, 1.8mmol) 및 트리에틸아민(0.53㎖, 3.6mmol)을 사용하여 일반적으로 실시예 109에 설명된 방법에 따라 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(5-메톡시-크로만-3-일)-아민을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(19.1))를 이용하여 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(5-메톡시-크로만-3-일)-아민 0.64g(100%)을 황색 오일로서 수득한다. 테트라하이드로푸란 중에서 옥살레이트 염을 제조하여 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(5-메톡시-크로만-3-일)-아민 옥살레이트 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 133-136℃; MS (ESI) m/z 355 ([M+H]+); C21H23FN2O2 + 1.00C2H2O4에 대한 분석 계산치: C: 62.11 H: 5.67 N: 6.30; 관측치: C: 62.03 H: 5.79 N: 6.12.
무수 메탄올(20㎖) 중의 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(5-메톡시-크로만-3-일)-아민(0.4g, 1.13mmol), 프로피온알데히드(0.84㎖, 11.3mmol), 아세트산(0.065㎖, 1.13mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.134g, 2.0mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(49:1))를 이용하여 표제 화합물 0.44g(98%)을 황색 오일로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-크로만-3-일)프로필아민 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로 서 수득한다. mp 117-120℃; MS (ESI) m/z 397 ([M+H]+); C24H29FN2O2ㆍHClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: C: 65.22 H: 7.07 N: 6.34; 관측치: C: 65.57 H: 7.12 N: 5.89.
실시예 132: [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-((3R)-5-메톡시크로만-3-일)프로필아민 ("화합물 24")
무수 메탄올(20㎖) 중의 (3R)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-5-메톡시-크로만-3-아민(0.1g, 0.28mmol), 프로피온알데히드(0.2㎖, 2.8mmol), 아세트산(0.016㎖, 0.28mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.032g, 0.50mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(49:1))를 이용하여 표제 화합물 0.1g(81%)을 황색 오일로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-((3R)-5-메톡시크로만-3-일)프로필아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp >90℃; [α]D 25 = -8.06°(c=8.808, EtOH); MS (APCI) m/z 397 ([M+H]+); C24H29FN2O2ㆍHClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: C: 65.22 H: 7.07 N: 6.34; 관측치: C: 64.94 H: 7.15 N: 6.20.
실시예 133: [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-((3S)-5-메톡시크로만-3-일)프 로필아민 ("화합물 25")
무수 메탄올(20㎖) 중의 (3S)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-5-메톡시-크로만-3-아민(0.15g, 0.42mmol), 프로피온알데히드(0.31㎖, 4.2mmol), 아세트산(0.02㎖, 0.42mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.05g, 0.76mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 132에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(49:1))를 이용하여 표제 화합물 0.12g(72%)을 담갈색 포말체로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-((3S)-5-메톡시크로만-3-일)프로필아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp >100℃; [α]D 25 = +8.47°(c=8.032, EtOH); C24H29FN2O2 + 1.00HCl + 0.50H2O에 대한 분석 계산치: C: 65.22 H: 7.07 N: 6.3;4 관측치: C: 64.99 H: 7.23 N: 6.21.
실시예 134: [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(8-플루오로-5-메톡시크로만-3-일)프로필아민 ("화합물 26")
90℃에서 3시간 동안 무수 DMSO(10㎖) 중의 (8-플루오로050메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민(0.2g, 1.02mmol), 3-(3-브로모프로필)-5-플루오로-1H-인돌(0.25g, 0.97mmol) 및 트리에틸아민(0.3㎖, 2.1mmol)을 사용하여 일반적으로 실시예 109에 설명된 방법에 따라 N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민을 제조한다. 크로마토그래 피(MeOH-EtOAc(3:1))를 이용하여 N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 0.184g(40%)을 수득한다. MS (ESI) m/z 373 ([M+H]+).
무수 메탄올(10㎖) 중의 N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민(0.155g, 0.42mmol), 프로피온알데히드(0.32㎖, 4.2mmol), 아세트산(2 내지 3적) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.06g, 0.954mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산(4:1))를 이용하여 표제 화합물 0.168g(96%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(8-플루오로-5-메톡시크로만-3-일)프로필아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 광범위; MS (ESI) m/z [M+H]+ 415; C24H28F2N2O2ㆍHClㆍ0.75H2O에 대한 분석 계산치: C: 62.06 H: 6.62 N: 6.03; 관측치: C: 62.22 H: 6.30 N: 5.92.
실시예 135: (3S)-8-플루오로-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민 ("화합물 27")
(8-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민의 에난티오머를 문헌에 광범위하게 기재된 바와 같은 키랄 분해법에 의해 분리시킨다.
무수 메탄올(10㎖) 중의 (3S)-8-플루오로-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프 로필]-5-메톡시크로만-3-아민(0.115g, 0.308mmol), 프로피온알데히드(0.2㎖, 2.62mmol), 아세트산(0.1㎖, 1.77mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.07g, 1.11mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산(4:1))를 이용하여 표제 화합물 0.12g(93%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (3S)-8-플루오로-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 광범위; [α]D 25 = -20.48°(c=8.300, MeOH); C24H28F2N2O2ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C: 63.92 H: 6.48 N: 6.21; 관측치: C: 63.57 H: 6.41 N: 6.11.
실시예 136: (3R)-8-플루오로-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민 ("화합물 28")
무수 메탄올(10㎖) 중의 (3R)-8-플루오로-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시크로만-3-아민(0.13g, 0.35mmol), 프로피온알데히드(0.35㎖, 4.85mmol), 아세트산(0.1㎖, 1.77mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.06g, 0.95mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산(4:1))를 이용하여 표제 화합물 0.11g(69%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (3R)-8-플루오로-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 광범위; [α]D 25 = +18.8°(c=5.13MG/.513㎖, MeOH); MS (APCI) m/z 415 ([M+H]+); C24H28F2N2O2ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C: 63.92 H: 6.48 N: 6.21; 관측치: C: 63.63 H: 6.44 N: 5.91.
실시예 137: N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민 ("화합물 29")
90℃에서 9시간 동안 무수 DMSO(20㎖) 중의 (5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민(0.466g, 2.6mmol), 3-(2-브로모에틸)-5-플루오로-1H-인돌(0.35g, 1.45mmol) 및 트리에틸아민(0.4㎖, 2.89mmol)을 사용하여 일반적으로 실시예 109에 설명된 방법에 따라 N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-(5-메톡시크로만-3-일)아민을 제조한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산(1% NH40H로 추출)(3:1))를 이용하여 N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-(5-메톡시크로만-3-일)아민 0.11g(23%)을 검으로서 수득한다. MS (ESI) m/z 341 ([M+H]+).
무수 메탄올(10㎖) 중의 N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-(5-메톡시크로만-3-일)아민(0.158g, 0.464mmol), 프로피온알데히드(0.03㎖, 0.464mmol), 아세트산(0.07 ㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.58g, 0.928mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(1% NH40H로 추출)(3:1))를 이용하여 표제 화합물 0.128g(72%)을 검으로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 74.2℃/분해; MS (ESI) m/z 383 ([M+H]+); C23H27FN2O2ㆍ1.10HClㆍ0.20C4H8O2ㆍ0.15H2O에 대한 분석 계산치: C: 64.54 H: 6.83 N: 6.32; 관측치: C: 64.56 H: 7.02 N: 6.30.
실시예 138: N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민 ("화합물 30")
무수 1,2-디클로로에탄(14㎖) 중의 [4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아민(0.556g, 2.70mmol), 5-메톡시-2H-크로멘-3(4H)-온(0.48g, 2.70mmol), 아세트산(0.36㎖, 6.21mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.901g, 3.78mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 126에 설명된 방법에 따라 N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]-5-메톡시크로만-3-아민을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(2% NH40H로 추출)(1:1))를 이용하여 N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]-5-메톡시크로만-3-아민 0.826g(83%)을 검으로서 수득한다. MS (ESI) m/z 369 ([M+H]+).
무수 메탄올(7㎖) 중의 N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]-5-메톡시크로만-3-아민(0.2g, 0.543mmol), 프로피온알데히드(0.04㎖, 0.543mmol), 아세트산(0.08㎖, 1.3mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.068g, 1.086mmol)를 사용 하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(1% NH40H로 추출)(3:1))를 이용하여 표제 화합물 0.157g(70%)을 검으로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp 68.5℃/분해; MS (ESI) m/z 411 ([M+H]+); C25H31FN2O2ㆍ1.10HClㆍ0.25H2O에 대한 분석 계산치: C: 65.97 H: 7.22 N: 6.15; 관측치: C: 65.89 H: 7.09 N: 6.10.
실시예 139: N-에틸-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시크로만-3-아민 ("화합물 31")
90℃에서 9시간 동안 무수 DMSO(19㎖) 중의 (5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민(0.764g, 4.27mmol), 3-(3-브로모프로필)-5-플루오로-1H-인돌(0.52g, 2.03mmol) 및 트리에틸아민(0.57㎖, 4.06mmol)을 사용하여 일반적으로 실시예 109에 설명된 방법에 따라 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-5-메톡시-크로만-3-일)-아민을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(7:2:1))를 이용하여 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(5-메톡시-크로만-3-일)-아민 0.476g(66%)을 갈색 고체로서 수득한다. MS (ESI) m/z 355 ([M+H]+).
무수 메탄올(10㎖) 중의 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(5-메톡시- 크로만-3-일)-아민(0.238g, 0.672mmol), 아세트알데히드(0.024㎖, 0.681mmol), 아세트산(0.084㎖, 1.49mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.078g, 1.24mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(8:1:1))를 이용하여 표제 화합물 0.18g(70%)을 검으로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-에틸-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시크로만-3-아민 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp 91.2℃/분해; MS (ESI) m/z 381 ([M-H]-); C23H27FN2O2ㆍ1.30HClㆍ0.30C4H8O2에 대한 분석 계산치: C: 63.70 H: 6.78 N: 6.14; 관측치: C: 63.55 H: 6.95 N: 6.03.
실시예 140: N-에틸-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]-5-메톡시크로만-3-아민 ("화합물 32")
무수 메탄올(7㎖) 중의 N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]-5-메톡시크로만-3-아민(0.16g, 0.434mmol), 아세트알데히드(0.027㎖, 0.477mmol), 아세트산(0.061㎖, 1.04mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.055g, 0.868mmol)를 사용하여 실시예 110에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(1% NH40H로 추출)(2:1))를 이용하여 표제 화합물 0.127g(74%)을 검으로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-에틸-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]-5-메톡시크로만-3-아민 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한 다. mp 59.4℃/분해; MS (ESI) m/z 397 ([M+H]+); C24H29FN2O2ㆍ1.10HClㆍ0.40H2Oㆍ0.30C4H8O2에 대한 분석 계산치: C: 64.37 H: 7.14 N: 5.96; 관측치: C: 64.30 H: 7.35 N: 5.98.
실시예 141: N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시-N-메틸크로만-3-아민 ("화합물 33")
무수 메탄올(10㎖) 중의 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(5-메톡시-크로만-3-일)-아민(0.311g, 0.877mmol), 37% 포름알데히드 수용액(0.7㎖, 8.77mmol), 아세트산(0.12㎖, 2.10mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.11g, 1.75mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6.5:2.5:1))를 이용하여 표제 화합물 0.05g(16%)을 검으로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시-N-메틸크로만-3-아민 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp 69.6℃/분해; MS (ESI) m/z 369 ([M+H]+); C22H25FN2O2ㆍ1.10HClㆍ0.30C4H8O2ㆍ0.30H2O에 대한 분석 계산치: C: 63.27 H: 6.66 N: 6.36; 관측치: C: 63.18 H: 6.43 N: 6.27.
실시예 142: N-사이클로부틸-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시크로 만-3-아민 ("화합물 34")
무수 메탄올(11㎖) 중의 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(5-메톡시-크로만-3-일)-아민(0.24g, 0.677mmol), 사이클로부타논(0.12㎖, 1.56mmol), 아세트산(0.085㎖, 1.5mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.078g, 1.25mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 112에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 24시간 후 사이클로부타논(0.09 ㎖), 아세트산(0.035 ㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.039 g)를 더 첨가한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(9:1:1))를 이용하여 표제 화합물 0.174g(65%)을 오일로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-사이클로부틸-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시크로만-3-아민 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp 70.5℃/분해; MS (ESI) m/z 407 ([M-H]-); C25H29FN2O2ㆍ1.20HClㆍ0.40C4H8O2에 대한 분석 계산치: C: 65.54 H: 6.91 N: 5.75; 관측치: C: 65.55 H: 7.14 N: 5.69.
실시예 143: (3R)-N-사이클로부틸-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-아민 ("화합물 35")
90℃에서 10시간 동안 무수 DMSO(7㎖) 중의 (3R)-[5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일]아민(0.19g, 1.06mmol), 3-(3-브로모프로필)-5-플루오로-1H-인돌(0.20g, 0.78mmol) 및 트리에틸아민(0.22㎖, 1.56mmol)을 사용하여 일반적으로 실시예 109에 설명된 방법에 따라 (3R)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(5- 메톡시-크로만-3-일)-아민을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 (3R)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(5-메톡시-크로만-3-일)-아민 0.196g(71%)을 주황색 검질 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
무수 MeOH(8㎖) 중의 (3R)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(5-메톡시-크로만-3-일)-아민(0.195g, 0.55mmol), 사이클로부타논(0.10㎖, 1.375mmol), 아세트산(0.068㎖, 1.32mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.069g, 1.1mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 112에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 실온에서 밤새 교반한 후 사이클로부타논(0.1 ㎖), 아세트산(0.068 ㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.069 g)를 더 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 한 주 동안 교반한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(1:1))를 이용하여 표제 화합물 0.154g(69%)을 검질 고체로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (3R)-N-사이클로부틸-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-아민 하이드로클로라이드를 회백색 고체로서 수득한다. mp 115℃/분해; [α]D 25 = -33.02°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 409.2 ([M+H]+); C25H29FN2O2ㆍHClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: C: 66.14 H: 6.88 N: 6.17; 관측치: C: 66.04 H: 6.87 N: 5.96.
실시예 144: N-사이클로부틸-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 ("화합물 36")
무수 메탄올(5.7㎖) 중의 N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]-(5-메톡시크로만-3-아민(0.145g, 0.394mmol), 사이클로부타논(0.074㎖, 0.985mmol), 아세트산(0.049㎖, 0.946mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.05g, 0. 788mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 143에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 24시간 및 48시간 후에 사이클로부타논(각각 0.074 ㎖), 아세트산(각각 0.049㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(각각 0.05g)을 추가로 첨가한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(1:1))를 이용하여 표제 화합물 0.137g(83%)을 투명한 검으로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-사이클로부틸-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 89℃/분해; MS (ES) m/z 423.19 ([M+H]+); C26H31FN2O2ㆍHClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: C: 66.73 H: 7.11 N: 5.99; 관측치: C: 66.66 H: 7.14 N: 5.80.
실시예 145: N-(사이클로프로필메틸)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 ("화합물 37")
무수 메탄올(5.7㎖) 중의 N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(5-메톡시-크로만-3-일)-아민(0.12g, 0.338mmol), 사이클로프로판 카복스알데히드(0.028 ㎖, 0.372mmol), 아세트산(0.046㎖, 0.811mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.042g, 0.676mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3.5:0.5))를 이용하여 표제 화합물 0.103g(75%)을 검으로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-(사이클로프로필메틸)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp 114℃/분해; MS (ES) m/z 407.2 ([M-H]-); C26H31FN2O2ㆍHClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: Anal. calculated forC25H29FN202'1. 10 HC1'0. 20 H20: C: 66.40 H: 6.80 N: 6.19 ; 관측치: C: 66.47 H: 6.84 N: 6.14.
실시예 146: N-(사이클로프로필메틸)-N-[3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 ("화합물 38")
무수 THF(5㎖) 중의 수소화나트륨(60% 광물유 분산액, 0.014g, 0.322mmol)에 실온에서 질소하에 무수 THF(5㎖) 중의 N-(사이클로프로필메틸)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민(0.12g, 0.291mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 요오도메탄(0.022㎖, 0.352mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산- EtOAc(1:1))를 이용하여 표제 화합물 0.094g(76%)을 무색의 검으로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-(사이클로프로필메틸)-N-[3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 86℃/분해; MS (ES) m/z 423.0 ([M+H]+); C26H31FN2O2ㆍ1.20HCl에 대한 분석 계산치: C: 66.97 H: 6.96 N: 6.01; 관측치: C: 67.01 H: 6.85 N: 5.85.
실시예 147: N-사이클로펜틸-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 ("화합물 39")
무수 MeOH(4㎖) 중의 N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-(5-메톡시-크로만-3-일)-아민(0.095g, 0.268mmol), 사이클로펜타논(0.059㎖, 0.67mmol), 아세트산(0.033㎖, 0.643mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.034g, 0.536mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 24시간, 48시간 및 72시간 후에 사이클로펜타논(각각 0.1㎖), 아세트산(0.07㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.07g)를 추가로 첨가한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(1:1))를 이용하여 표제 화합물 0.042g(37%)을 검으로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-사이클로펜틸-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 112℃/분해; MS (ES) m/z 421.2 ([M-H]-), C26H31FN2O2ㆍHClㆍ 0.50H2O에 대한 분석 계산치: C: 66.73 H: 7.11 N: 5.99; 관측치: C: 66.62 H: 7.09 N: 5.63.
실시예 148: N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-이소프로필-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 ("화합물 40")
무수 메탄올(6㎖) 중의 [5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일]아민(0.30g, 1.67mmol), 아세톤(1.23㎖, 16.7mmol), 아세트산(0.23㎖, 4mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.21g, 3.34mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 N-이소프로필-5-메톡시크로만-3-아민을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(7:3))를 이용하여 N-이소프로필-5-메톡시크로만-3-아민 0.318g(86%)을 투명한 오일로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
무수 메탄올(7.5㎖) 중의 N-이소프로필-5-메톡시크로만-3-아민(0.10g, 0.45mmol), 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로파날(0.172g, 0.9mmol), 아세트산(0.062㎖, 1.08mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.056g, 0.9mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(3:1), 이어서 헥산-EtOAc(1:1))를 이용하여 표제 화합물 0.057g(32%)을 검으로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-이소프로필-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 하이드로클로라이드 염을 담황색 고체로서 수득한다. mp 105℃/분해; MS (ES) m/z 395.13 ([M-H]-); C26H31FN2O2ㆍ1.10HCl에 대한 분석 계산치: C: 66.02 H: 6.95 N: 6.42; 관측치: C: 65.98 H: 6.97 N: 6.31.
실시예 149: N-사이클로프로필-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 ("화합물 41")
무수 1,2-디클로로에탄(3.5㎖) 중의 5-메톡시-2H-크로멘-3(4H)-온(0.13g, 0.73mmol)에 실온에서 질소하에 사이클로프로필아민(0.051㎖, 0.73mmol), 아세트산(0. 083㎖, 1.46mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.216g, 1.02mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 1N NaOH/H20로 켄칭하고 디클로로메탄으로 희석한다. 유기층을 분리시키고 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(1:1))를 이용하여 N-사이클로프로필-N-[5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 0.076g(48%)을 검으로서 수득한다.
무수 메탄올(5.6㎖) 중의 N-사이클로프로필-N-[5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민(0.076g, 0.346mmol)에 실온에서 질소하에 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로파날(0.079g, 0. 415mmol), 아세트산(0.048㎖, 0.83mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.043g, 0.692mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 실시예 110에 설명된 바와 같이 마무리 처리한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(3:1))를 이용하여 표제 화합물 0.113g(82%)을 수득하고 이것을 HCl 염 으로 전환시켜서 N-사이클로프로필-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp 115℃/분해; MS (ES) m/z 395.1 ([M+H]+); C24H27FN2O2ㆍ1.10HCl에 대한 분석 계산치: C, 66.33; H, 6.52; N, 6.45. 관측치: C, 66.16; H, 6.41; N, 6.25.
실시예 150: N-(사이클로부틸메틸)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 ("화합물 42")
무수 디메틸설폭사이드(6㎖) 중의 (5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민(0.20g, 1.12mmol)에 실온에서 질소하에 사이클로부틸메틸 브로마이드(0.096㎖, 0.86mmol) 및 트리에틸아민(0.24㎖, 1.72mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 90℃가 되게 하고 이 온도에서 9시간 동안 유지시킨다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc/H20로 희석한다. 유기층을 분리시키고 염수로 처리하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(1:1))를 이용하여 N-(사이클로부틸메틸)-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 0.066g(24%)을 검으로서 수득한다. MS (ES) m/z 248 ([M+H]+). 생성물을 1HNMR에 의해서도 특성화한다.
무수 메탄올(10㎖) 중의 N-(사이클로부틸메틸)-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로- 2H-크로멘-3-일)아민(0.152g, 0.614mmol)에 실온에서 질소하에 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로파날(0.14g, 0.736mmol), 아세트산(0.085㎖, 1.47mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.077g, 1.23mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 실시예 110에 설명된 바와 같이 마무리 처리한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(3:1))를 이용하여 표제 화합물 0.198g(76%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-(사이클로부틸메틸)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 115℃/분해; MS (ES) m/z 423.1 ([M+H]+); C26H31FN2O2ㆍ1.10HCl에 대한 분석 계산치: C, 67.50; H, 6.99; N, 6.05. 관측치: C, 67.37; H, 6.63; N, 5.95.
실시예 151: N-(사이클로프로필메틸)-N-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 ("화합물 43")
무수 메탄올(13㎖) 중의 (5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민(0.244g, 1.36mmol), 3-(1H-인돌-3-일)프로파날(0.26g, 1.5mmol), 아세트산(0.2㎖, 3.4mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.17g, 2.72mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 149에 설명된 방법에 따라 N-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시-크로만-3-일)-아민을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 2% MeOH(5% NH40H))를 이용하여 N-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시-크로만-3-일)-아민 0.21g(45%)을 백색 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
무수 메탄올(4㎖) 중의 N-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시-크로만-3-일)-아민(0.103g, 0.306mmol), 사이클로프로판 카복스알데히드(0.11㎖, 1.47mmol), 아세트산(0.05㎖, 0.9mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.048g, 0.76mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 1% MeOH(5% NH40H))를 이용하여 표제 화합물 0.11g(94%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-(사이클로프로필메틸)-N-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 107-110℃; MS (ES) m/z 390.2 ([M+H]+); C25H30N2O2ㆍHClㆍ0.80H2O에 대한 분석 계산치: C, 68.03; H, 7.44; N, 6.35. 관측치: C, 67.90; H, 6.71; N, 6.27.
실시예 152: N-사이클로부틸-N-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 ("화합물 44")
무수 메탄올(3.5㎖) 중의 N-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시-크로만-3-일)-아민(0.102g, 0.303mmol), 사이클로부타논(0.081㎖, 1.08mmol), 아세트산(0.05㎖, 0.87mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.048g, 0.76mmol)를 사용하여 실시예 112에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 실온에서 밤새 교반한 후 사이클로부타논(0.081㎖), 아세트산(0.05㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.048g)를 추가로 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 다시 밤새 교반한다. 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 1% MeOH(5% NH40H))를 이용하여 표제 화합물 0.056g(46%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-사이클로부틸-N-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 113-117℃; MS (ES) m/z 391.1 ([M+H]+); C25H30N2O2ㆍHClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: C, 68.87; H, 7.40; N, 6.43. 관측치: C, 68.77; H, 7.26; N, 6.42.
실시예 153: 3-{3-[(사이클로프로필메틸)(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아미노]프로필}-1H-인돌-5-카보니트릴 ("화합물 45")
90℃에서 16시간 동안 무수 디메틸설폭사이드(12㎖) 중의 (5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민(0.35g, 1.95mmol), 3-(3-브로모프로필)-1H-인돌-5-카보니트릴(0.513g, 1.95mmol), 트리에틸아민(0.68㎖, 4.8mmol)을 사용하여 일반적으로 실시예 150에 설명된 방법에 따라 3-{3-[(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아미노]프로필}-1H-인돌-5-카보니트릴을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 2% MeOH(5% NH40H))를 이용하여 3-{3-[(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아미노]프로필}-1H-인돌-5-카보니트릴 0.34g(48%)을 투명한 검으로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
무수 메탄올(3.5㎖) 중의 3-{3-[(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아미노]프로필}-1H-인돌-5-카보니트릴(0.102g, 0.282mmol), 사이클로프로판 카복스알데히드(0.105㎖, 1.40mmol), 아세트산(0.05㎖, 0.87mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.044g, 0.70mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 1% MeOH(5% NH40H))를 이용하여 표제 화합물 0.07g(60%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{3-[(사이클로프로필메틸)(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아미노]프로필}-1H-인돌-5-카보니트릴 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 123-127℃(용융 분해); MS (ES) m/z 416.1 ([M+H]+); C26H29N3O2ㆍHClㆍ0.60H2O에 대한 분석 계산치: C, 67.48; H, 6.80; N, 9.08. 관측치: C, 67.40; H, 6.29; N, 8.74.
실시예 154: 3-{3-[사이클로부틸(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아미노]프로필}-1H-인돌-5-카보니트릴 ("화합물 46")
무수 메탄올(4.5㎖) 중의 3-{3-[(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아미노]프로필}-1H-인돌-5-카보니트릴(0.14g, 0.387mmol), 사이클로부타논(0.10㎖, 1.50mmol), 아세트산(0.06㎖, 1.05mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.061g, 0.97mmol)를 사용하여 실시예 112에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 실온에서 밤새 교반하고, 사이클로부타논(0.10㎖), 아세트산(0.06 ㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.061g)을 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 다시 밤새 교반한다. 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 1% MeOH(5% NH40H))를 이용하여 표제 화합물 0.13g(81%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{3-[사이클로부틸(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아미노]프로필}-1H-인돌-5-카보니트릴 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 133-137℃; MS (ES) m/z 414.2 ([M-H]-); C26H29N3O2ㆍHClㆍ0.60H2O에 대한 분석 계산치: C, 67.48; H, 6.80; N, 9.08. 관측치: C, 67.41; H, 6.70; N, 8.77.
실시예 155: N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-N-프로필아민 ("화합물 47")
무수 1,2-디클로로에탄(40㎖) 중의 8-메톡시-3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-온(1.02g, 5.mmol), 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필아민(1.1g, 5.8mmol), 아세트산(0.67㎖, 1.2mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.84g, 0.87mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 126에 설명된 방법에 따라 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아민을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(9:1))를 이용하여 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아민 1.52g을 회백색 고체로서 수득한다. mp 152-153℃. 에탄올 중에서 옥살레이트 염을 제조하고 백색 고체로서 수득한다. mp 103℃/분해; C22H25FN2OㆍC2H2O4ㆍ0.25H2O에 대한 분석 계산치: C: 64.49 H: 6.20 N: 6.27; 관측치: C: 64.16 H: 6.16 N: 6.12
무수 메탄올(40㎖) 중의 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아민(0.6g, 1.7mmol), 프로피온알데히드(1.23㎖, 17mmol), 아세트산(0.02㎖, 0.42mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.05g, 0.76mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(49:1))를 이용하여 표제 화합물 0.12g을 담갈색 포말체로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-N-프로필아민 하이드로클로라이드 염을 담황색 고체로서 수득한다. mp 97.6℃/분해; MS (APCI) m/z 395 ([M+H]+); C25H31FN2OㆍHClㆍ0.75H2O에 대한 분석 계산치: C: 67.55 H: 7.60 N: 6.30; 관측치: C: 67.72 H: 7.50 N: 6.05.
실시예 155a 및 155b: (-)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민 ("화합물 47a") 및 (2R)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민 ("화합물 47b")
N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-N-프로필아민의 에난티오머를 라세미 화합물에 대해 앞서 설명한 바와 같이 키랄 HPLC에 의해 분리시키고 단리하고 HCl 염으로 전환시켜서 하기 생성물을 수득한다.
회백색 고체의 (-)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민 하이드로클로라이드 염: mp 107℃/분해; [α]D 25 = -61.7°(c=5.3MG/.53㎖, DMSO); MS (ESI) m/z 395 ([M+H]+); C25H31FN2OㆍHClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: C: 68.24 H: 7.56 N: 6.37; 관측치: C: 67.96 H: 7.62 N: 6.23.
회백색 고체의 (2R)-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민 하이드로클로라이드 염: mp 110℃/분해; [α]D 25 = +57.6°(c=5.6MG/.56㎖, DMSO); MS (ESI) m/z 395 ([M+H]+); C25H31FN2OㆍHClㆍ0.750H2O에 대한 분석 계산치: C: 67.55 H: 7.60 N: 6.30; 관측치: C: 67.52 H: 7.57 N: 6.08.
실시예 156: N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-N-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-N-프로필아민 ("화합물 48")
무수 1,2-디클로로에탄(30㎖) 중의 8-메톡시-3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-온(0.52g, 2.8mmol), 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸아민(0.5g, 2.8mmol), 아세트산(0.49㎖, 8.4mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.89g, 4.2mmol) 를 사용하여 일반적으로 실시예 126에 설명된 방법에 따라 [2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아민을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(9:1))를 이용하여 [2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-아민 0.83g(87%)을 담갈색 오일로서 수득한다. 테트라하이드로푸란 중에서 옥살레이트 염을 제조하고 회백색 고체로서 수득한다. mp 227-229℃; C21H23FN2OㆍC2H2O4ㆍ0.25H2O에 대한 분석 계산치: C: 63.81 H: 5.94 N: 6.47; 관측치: C: 63.96 H: 5.84 N: 6.41.
무수 메탄올(40㎖) 중의 [2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아민(0.2g, 0.6mmol), 프로피온알데히드(0.43㎖, 6mmol), 아세트산(0.03㎖, 0.6mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.74g, 1.2mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(19:1))를 이용하여 표제 화합물 0.22g(96%)을 담갈색 포말체로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-N-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-N-프로필아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 105℃/분해; MS (APCI) m/z 381 ([M+H]+); C24H29FN2OㆍHClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: C: 67.67 H: 7.34 N: 6.58; 관측치: C: 67.87 H: 7.42 N: 6.36.
실시예 157: N-에틸-N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-N-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아민 ("화합물 49")
무수 메탄올(40㎖) 중의 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아민(0.2g, 0.6mmol), 아세트알데히드(0.3㎖, 6mmol), 아세트산(0.03㎖, 0.6mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.07g, 1.1mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(9:1))를 이용하여 표제 화합물 0.18g(82%)을 투명한 오일로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-에틸-N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-N-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아민 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp 114℃/분해; MS (APCI) m/z 367 ([M+H]+); C23H27FN2OㆍHClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: C: 67.06 H: 7.10 N: 6.80; 관측치: C: 67.02 H: 7.03 N: 6.58.
실시예 158: N-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민 ("화합물 50")
무수 메탄올(40㎖) 중의 [3-(1H-인돌-3-일)-프로필]-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아민(0.15g, 0.45mmol), 프로피온알데히드(0.32㎖, 4.5mmol), 아세트산(0.03㎖, 0.45mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.06g, 0.9mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(1% NH4OH)(9:1))를 이용하여 표제 화합물 0.15g(88%)을 투명한 오일로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민 하이드로클로라이드 염을 담황색 고체로서 수득한다. mp 108℃/분해; MS (ESI) m/z 377 ([M+H]+); C25H32N2OㆍHClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: C: 71.15 H: 8.12 N: 6.64; 관측치: C: 71.19 H: 8.14 N: 6.27.
실시예 159: N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-N-프로필아민 ("화합물 51")
무수 1,2-디클로로에탄(30㎖) 중의 5-플루오로-8-메톡시-3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-온(0.44g, 2.3mmol), 3-(5-플루오로-1-H-인돌-3-일)프로필아민(0.44g, 2.3mmol), 아세트산(0.38㎖, 6.9mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.72g, 3.4mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 126에 설명된 방법에 따라 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(5-플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아민을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(19:1))를 이용하여 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(5-플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아민 0.79g(93%)을 회백색 포말체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
무수 메탄올(40㎖) 중의 [3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로필]-(5-플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-아민(0.79g, 2.1mmol), 프로피온알데히드(1.54㎖, 21mmol), 아세트산(0.12㎖, 2.1mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.27g, 4.2mmol)를 사용하여 일반적으로 실시예 110에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(9:1))를 이용하여 표제 화합물 0.89g(100%)을 투명한 오일로서 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-N-프로필아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 107℃/분해; MS (ESI) m/z 413 ([M+H]+); C25H30F2N2OㆍHClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: C: 65.56 H: 7.04 N: 6.12; 관측치: C: 65.56 H: 7.01 N: 5.74.
실시예 159a 및 159b: (+)-5-플루오로-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 ("화합물 51a") 및 (-)-5-플루오로-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 ("화합물 51b")
N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-N-(5-플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-N-프로필아민의 에난티오머를 키랄 HPLC에 의해 분리시키고 단리하고 라세미 화합물(실시예 159)에 대해 상술한 바와 같이 HCl 염으로 전환시켜서 하기 생성물을 수득한다.
백색 고체의 (+)-5-플루오로-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드 염: mp 117℃/분해; [α]D 25 = +62.0°(c=5.7MG/0.570㎖, DMSO); MS (ESI) m/z 413 ([M+H]+); C25H30F2N2OㆍHClㆍ0.70H2O에 대한 분석 계산치: C: 64.93 H: 7.08 N: 6.06; 관측치: C: 65.15 H: 6.80 N: 6.00.
백색 고체의 (-)-5-플루오로-N-[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민 하이드로클로라이드 염: mp 117℃/분해; [α]D 25 = -63.0°(c=5.5MG/0.550㎖, DMSO); MS (ESI) m/z 413 ([M+H]+); C25H30F2N2OㆍHClㆍ0.70H2O에 대한 분석 계산치: C: 65.56 H: 7.04 N: 6.12; 관측치: C: 65.49 H: 6.81 N: 6.08.
실시예 160: 8-플루오로-3-{[3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 52") 및 3-{(사이클로프로필메틸)[3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 52b")
무수 메탄올(16㎖) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.2g, 0.951mmol)에 실온에서 질소하에 3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)프로파날(0.19g, 0.998mmol), 아세트산(0.12㎖, 2.37mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.12g, 1.9mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 8-플루오로-3-{[3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 0.24g(67%)을 수득한다. 생성물을 1HNMR 및 LC/MS에 의해 특성화한다(기대치 MW 385).
무수 메탄올(5㎖) 중의 8-플루오로-3-{[3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.1g, 0.26mmol)에 실온에서 질소하에 사이클로프로판카복스알데히드(0.033㎖, 0.43mmol), 아세트산(0.055㎖, 0.98mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.051g, 0.8mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하여 3-{(사이클로프로필메틸)[3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 0.094g(83%)을 수득한 후 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{(사이클로프로필메틸)[3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 123℃/분해; MS (ES) m/z 440.2; C25H27F2N3O2ㆍHClㆍH2O에 대한 분석 계산치: C, 60.79; H, 6.12; N, 8.51. 관측치: C, 60.96; H, 6.15; N, 8.50.
실시예 161: 3-{사이클로부틸[3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 53")
8-플루오로-3-{[3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사 미드(0.14g, 0.34mmol), 사이클로부타논(0.064㎖, 0.85mmol), 아세트산(0.046㎖, 0.82mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.043g, 0.68mmol) 및 메탄올(6.6㎖)을 사용하여 실시예 160(화합물 52a)에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 실온에서 밤새 교반한 후 사이클로부타논(0.064㎖, 0.85mmol), 아세트산(0.046㎖, 0.82mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.043g, 0.68mmol)를 추가로 첨가하고 반응 혼합물을 다시 밤새 교반한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하여 3-{사이클로부틸[3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 0.16g(99%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 126℃/분해; MS (ES) m/z 440.2; C25H27F2N3O2ㆍ1.10HClㆍH2O에 대한 분석 계산치: C, 60.34; H, 6.10; N, 8.44. 관측치: C, 60.26; H, 5.97; N, 8.43.
실시예 162: 메틸 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실레이트 ("화합물 54")
무수 메탄올(100㎖) 중의 메틸 3-아미노-8-플루오로크로만-5카복실레이트(1.4g, 6.21mmol)에 실온에서 질소하에 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로파날(1.25g, 6.52mmol), 아세트산(0.8㎖, 14.9mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.78g, 12.4mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 크로마 토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 2.2g(89%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 메틸 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 염을 담황색 고체로서 수득한다. mp 219℃/분해; MS (ES) m/z 401.2; C22H22F2N2O3ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 60.48; H, 5.31; N, 6.41. 관측치: C, 60.20; H, 4.85; N, 6.16.
실시예 163: 메틸 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실레이트 ("화합물 55")
무수 메탄올(40㎖) 중의 메틸 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실레이트(1.37g, 3.42mmol)에 실온에서 질소하에 사이클로부타논(0.64㎖, 8.55mmol), 아세트산(0.42㎖, 8.21mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.43g, 6.84mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤색 교반한다. 사이클로부타논(0.3㎖), 아세트산(0.2㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.2g)를 추가로 첨가하고 반응 혼합물을 다시 밤새 교반한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(2:1))를 이용하여 목적 생성물 2.2g(88%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 메틸 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 염을 포말상의 검질 고체로서 수득한다. mp 110℃/분해; MS (ES) m/z 455.2; C26H28F2N2O3ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 63.61; H, 5.95; N, 5.71. 관측치: C, 63.43; H, 5.82; N, 5.69.
실시예 164: 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실산 ("화합물 56")
무수 에탄올(30㎖) 중의 메틸 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실레이트(2.2g, 4.84mmol)에 H2O 중의 2.5N NaOH(2.7㎖, 6.78mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 환류시키고 1시간 동안 환류하에 유지시킨다. 냉각시키고 농축한다. 잔류물을 CH2Cl2/H2O에 첨가하고 유기층을 분리시킨다. 수성층을 2N HCl/H20로 중화시키고 에틸 아세테이트로 여러 번 추출한다. 유기 추출물을 모으고 염수로 처리하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축하여 목적 생성물 1.35g(65%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실산 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 140℃/분해; MS (ES) m/z 441.3; C25H26F2N2O3ㆍ2.00HClㆍ1.50H2O에 대한 분석 계산치: C,55.56; H, 5.78; N, 5.18. 관측치: C, 55.72; H, 5.78; N, 5.03.
실시예 165: 메틸 8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복실레이트 ("화합물 57")
무수 메탄올 중의 메틸 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복실레이트(0.8g, 3.55mmol)에 4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부타날(0.73g, 3.55mmol), 아세트산(0.44 ㎖, 8.52mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.45g, 7.1mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.82g(56%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 메틸 8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 228℃/분해; MS (ES) m/z 415.1; C23H24F2N2O3ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 61.27; H, 5.59; N, 6.21. 관측치: C, 61.11; H, 5.52; N, 6.06.
실시예 165a 및 165b: 메틸 (3S)-8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복실레이트 ("화합물 57a") 및 메틸 (3R)-8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복실레이트 ("화합물 57b")
메틸 8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복실레이트의 에난티오머를 키랄 HPLC에 의해 분리시키고 단리하고 HCl 염으로 전환시켜서 하기 생성물을 수득한다.
백색 고체의 메틸 (3S)-8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 염: mp 240℃/분해; [α]D 25 = -43.6°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 415.2; C23H24F2N2O3ㆍHClㆍ0.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.66; H, 5.64; N, 6.15. 관측치: C, 60.85; H, 6.05; N, 6.02.
백색 고체의 메틸 (3R)-8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 염: mp 240℃/분해; [α]D 25 = +41.44°(c=6.8MG/.7㎖, DMSO); MS (ES) m/z 415.2; C23H24F2N2O3ㆍHClㆍ0.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.66; H, 5.64; N, 6.15. 관측치: C, 60.65; H, 5.80; N, 6.03.
실시예 166: 메틸 3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실레이트 ("화합물 58")
이 화합물은 실시예 163(화합물 55)에 설명된 바와 같이 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc(2:1))를 이용하여 목적 생성물 0.093g(69%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 메틸 3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 115℃/분해; MS (ES) m/z 469.2; C27H30F2N2O3ㆍ1.20HCl에 대한 분석 계산치: C, 63.30; H, 6.14; N, 5.47. 관측치: C, 63.49; H, 6.09; N, 5.22.
실시예 166a 및 166b: 메틸 (3S)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실레이트 ("화합물 58a") 및 메틸 (3R)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실레이트 ("화합물 58b")
무수 메탄올(16㎖) 중의 메틸 (3S)-8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복실레이트(0.43g, 1.04mmol)에 실온에서 질소하에 사이클로부타논(0.19㎖, 2.6mmol), 아세트산(0.12㎖, 2.5mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.13g, 2.08mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 사이클로부타논(0.19㎖)을 더 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 다시 밤새 교반한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.43g(89%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 메틸 (3S)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 209℃/분해; [α]D 25 = +35.82°(c=6.8MG/.7㎖, DMSO); MS (ES) m/z 469.2; C27H30F2N2O3ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 64.22; H, 6.19; N, 5.55. 관측치: C, 63.95; H, 6.18; N, 5.36.
무수 메탄올(15㎖) 중의 메틸 (3R)-8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복실레이트(0.38g, 0.92mmol)에 실온에서 질소하에 사이클로부타논(0.17㎖, 2.3mmol), 아세트산(0.1O㎖, 2.2mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.12g, 1.84mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 사이클로부타논(0.17㎖)을 더 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 다시 밤새 교반한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.40g(93%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 메틸 (3R)-3-{사이클로 부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 209℃/분해; [α]D 25 = -33.2°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 469.2; C27H30F2N2O3ㆍHClㆍ0.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.65; H, 6.23; N, 5.50. 관측치: C, 63.66; H, 5.86; N, 5.39.
실시예 167: 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 ("화합물 59")
무수 THF(8㎖) 중의 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실산(0.1g, 0.23mmol)에 실온에서 질소하에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC, 0.087g, 0.45mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt, 0.06g, 0.45mmol) 및 메틸아민(2M/THF, 0.45㎖, 0.91mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 진공 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄/H20에 첨가하고 유기층을 분리시킨 후 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 농축한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.1g(97%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체 로서 수득한다. mp 132℃/분해; MS (ES) m/z 454.2.
실시예 168: 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-에틸-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 60")
에틸아민(2M/THF, 0.45㎖, 0.91mmol)을 사용하여 실시예 167에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad)를 이용하여 목적 생성물 0.092g(86%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-에틸-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 130℃/분해; MS (ES) m/z 468.
실시예 169: 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-프로필크로만-5-카복사미드 ("화합물 61")
프로필아민(0.08㎖, 0.91mmol)을 사용하여 실시예 167에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad)를 이용하여 목적 생성물 0.084g(77%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-프로필크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp 67℃/분해; MS (ES) m/z 482.2.
실시예 170: N-부틸-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 62")
부틸아민(0.09㎖, 0.91mmol)을 사용하여 실시예 167에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad)를 이용하여 목적 생성물 0.067g(59%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-부틸-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp 106℃/분해; MS (ES) m/z 496.
실시예 171: 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-이소프로필크로만-5-카복사미드 ("화합물 63")
이소프로필아민(O.08㎖, 0.91mmol)을 사용하여 실시예 167에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad)를 이용하여 목적 생성물 0.1g(93%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-이소프로필크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 127℃/분해; MS (ES) m/z 482.2.
실시예 172: 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-사이클로프로필-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 64")
사이클로프로필아민(0.07㎖, 0.91mmol)을 사용하여 실시예 167에 설명된 바 와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad)를 이용하여 목적 생성물 0.092g(85%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-사이클로프로필-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 134℃/분해; MS (ES) m/z 480.2.
실시예 173: N-사이클로부틸-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 65")
사이클로부틸아민(0.08㎖, 0.91mmol)을 사용하여 실시예 167에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad)를 이용하여 목적 생성물 0.092g(82%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-사이클로부틸-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 135℃/분해; MS (ES) m/z 494.2.
실시예 174: 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-사이클로펜틸-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 66")
사이클로펜틸아민(0.09㎖, 0.911mnol)을 사용하여 실시예 167에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad)를 이용하여 목적 생성물 0.091g(79%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[3- (5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-사이클로펜틸-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 133℃/분해; MS (ES) m/z 506.
실시예 175: 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-사이클로헥실-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 67")
사이클로헥실아민(0.11㎖, 0.91mmol)을 사용하여 실시예 167에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad)를 이용하여 목적 생성물 0.09g(76%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-사이클로헥실-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 134℃/분해; MS (ES) m/z 522.2.
실시예 176: 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-(사이클로프로필메틸)-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 68")
메틸사이클로프로필아민(0.08㎖, 0.91mmol)을 사용하여 실시예 167에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad)를 이용하여 목적 생성물 0.1g(92%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-(사이클로프로필메틸)-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 114℃/ 분해; MS (ES) m/z 494.2.
실시예 177: N-벤질-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 69")
벤질아민(O.1O㎖, 0.91mmol)을 사용하여 실시예 167에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad)를 이용하여 목적 생성물 0.11g(93%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 N-벤질-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 124℃/분해; MS (ES) m/z 530.2.
실시예 178: 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-페닐크로만-5-카복사미드 ("화합물 70")
아닐린(0.08㎖, 0.91mmol)을 사용하여 실시예 167에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad)로 불순물이 섞인 생성물이 얻어지며 이것을 용리 용매로서 헥산-EtOAc(3:1)을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 재정제함으로써 목적 생성물 0.087g(74%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-페닐크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 136℃/분해; MS (ES) m/z 516.2.
실시예 179: 8-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](펜틸)아미노]크로만-5-카복사미드 ("화합물 71")
무수 메탄올(5㎖) 중의 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.096g, 0.25mmol), 발레르알데히드(0.032㎖, 0.3mmol), 아세트산(0.034㎖, 0.6mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.03mg, 0.5mmol)을 사용하여 실시예 110(화합물 2)에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 밤새 교반한 후 부티르알데히드(0.02㎖), 아세트산(0.018㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.018mg)를 더 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 다시 밤새 교반한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하여 목적 생성물 0.083g(73%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](펜틸)아미노]크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 128℃/분해; MS (ES) m/z 454.2.
실시예 180: 3-{부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 72")
무수 메탄올(5㎖) 중의 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.096g, 0.25mmol), 부티르알데히드(0.037㎖, 0.3mmol), 아세트산(0.034㎖, 0.6mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.03mg, 0.5mmol)를 사용하여 실시예 110(화합물 2)에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 밤새 교반한 후 부티르알데히드(0.02㎖), 아세트산(0.018㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.018mg)를 더 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 다시 밤새 교반한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하여 목적 생성물 0.093g(84%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 126℃/분해; MS (ES) m/z 440.2.
실시예 181: 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N,N-디메틸크로만-5-카복사미드 ("화합물 73")
무수 THF(10㎖) 중의 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실산(0.13g, 0.29mmol)에 실온에서 질소하에 EDC(0.11g, 0.58mmol), HOBt(0.078g, 0.58mmol) 및 2M 디메틸아민 THF 용액(0.58㎖, 1.16mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 앞서 설명된 바와 같이 마무리 처리하고 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.12g(86%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N,N-디메틸크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp 126℃/분해; MS (ES) m/z 466.2; C27H31F2N3O2ㆍHClㆍH2O에 대한 분석 계산치: C, 62.12; H, 6.56; N, 8.05. 관측치: C, 62.03; H, 6.50; N, 7.90.
실시예 182: 3-{벤질[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 74")
무수 메탄올(2㎖) 중의 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.083g), 0.215mmol), 벤즈알데히드(0.08㎖, 0.79mmol), 아세트산(0.05㎖, 0.87mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.034g, 0.50mmol)를 사용하여 실시예 110(화합물 2)에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 밤새 교반한 후 벤즈알데히드(0.08㎖, 0.79mmol), 아세트산(0.05㎖, 0.87mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.034g, 0.50mmol)를 더 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(98:2))를 이용하여 목적 생성물 0.039g(38%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{벤질[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 밝은 호박색 고체로서 수득한다. mp 142-150℃(용융 분해); MS (ES) m/z 474.2; C28H27F2N3O2ㆍ1.50HClㆍ1.30H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.74; H, 5.66; N, 7.59. 관측치: C, 60.45; H, 4.88; N, 7.37.
실시예 183: 8-플루오로-3-{[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 75")
무수 메탄올(29㎖) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.38g, 1.8mmol)에 실온에서 질소하에 (5-플루오로-1H-인돌-3-일)아세트알데히드(0.33g, 1.89mmol), 아세트산(0.23㎖, 4.32mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.23g, 3.6mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하여 목적 생성물 0.53g(79%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-{[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 134℃/분해; MS (ES) m/z 370.2; C20H19F2N3O2ㆍHClㆍ0.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 58.26; H, 5.01; N, 10.19. 관측치: C, 58.01; H, 4.94; N, 9.91.
실시예 184: 3-{에틸[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 76")
무수 메탄올(4.5㎖) 중의 8-플루오로-3-{[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}크로만-5-카복사미드(0.1g, 0.27mmol)에 실온에서 질소하에 아세트알데히드(0.018㎖, 0.32mmol), 아세트산(0.032㎖, 0.65mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.034g, 0.54mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.077g(72%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{에틸[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 127℃/분해; MS (ES) m/z 398.2.
실시예 185: 8-플루오로-3-[[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸](프로필)아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 77")
프로피온알데히드(0.033㎖, 0.46mmol)를 사용하여 실시예 184에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.095g(85%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-[[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸](프로필)아미노}크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 125℃/분해; MS (ES) m/z 412.2.
실시예 186: 3-{(사이클로프로필메틸)[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 78")
사이클로프로판 카복스알데히드(0.034㎖, 0.46mmol)를 사용하여 실시예 184에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.095g(83%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{(사이클로프로필메틸)[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 132℃/분해; MS (ES) m/z 424.2.
실시예 187: 8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 79")
4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부타날을 사용하여 실시예 183에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하여 목적 생성물 0.55g(86%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 52℃/분해; MS (ES) m/z 398.2; C22H23F2N3O2ㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.69; H, 5.92; N, 10.29. 관측치: C, 64.89; H, 5.83; N, 10.04.
실시예 188: 3-{에틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 80")
무수 메탄올(4.0㎖) 중의 8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드(0.1g, 0.25mmol)에 실온에서 질소하에 아세트알데히드(0.017㎖, 0.3mmol), 아세트산(0.03㎖, 0.6mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.032g, 0.5mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.073g(69%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{에틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 110℃/분해; MS (ES) m/z 426.3.
실시예 189: 8-플루오로-3-[[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸](프로필)아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 81")
프로피온알데히드(0.033㎖, 0.46mmol)를 사용하여 실시예 188에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.093g(84%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-[[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸](프로필)아미노}크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 115℃/분해; MS (ES) m/z 440.3.
실시예 190: 3-{(사이클로프로필메틸)[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 82")
사이클로프로판 카복스알데히드(0.032㎖, 0.46mmol)를 사용하여 실시예 188에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.096g(84%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{(사이클로프로필메틸)[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 115℃/분해; MS (ES) m/z 452.2.
실시예 191: 3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 83")
사이클로부타논(0.062㎖, 0.83mmol)을 사용하여 실시예 188에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.10g(88%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 122℃/분해; MS (ES) m/z 452.2.
실시예 191a 및 191b: (3R)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 83a") 및 (3S)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 83b")
출발 물질인 3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드를 실시예 191에 설명된 방법에 따라 다량으로(0.9g, 2.3mmol) 다시 합성하고 에난티오머를 키랄 HPLC에 의해 분리시키고 단리하고 HCl 염으로 전환시켜서 하기 생성물을 수득한다.
백색 고체인 (3R)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염: mp 128℃/분해; [α]D 25 = -29.4°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 454.2; C26H29F2N3O2ㆍHClㆍ0.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.15; H, 6.22; N, 8.50. 관측치: C, 63.21; H, 5.84; N, 8.39.
백색 고체인 (3S)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염: mp 128℃/분해; [α]D 25 = +31.00°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 454.2; C26H29F2N3O2ㆍHClㆍ0.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.15; H, 6.22; N, 8.50. 관측치: C, 63.20; H, 5.92; N, 8.38.
실시예 192: 8-플루오로-3-{[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드 ("화합물 84")
무수 메탄올(29㎖) 중의 3-아미노-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드(0.41g, 1.8mmol)에 실온에서 질소하에 (5-플루오로-1H-인돌-3-일)아세트알데히드(0.34g, 1.92mmol), 아세트산(0.23㎖, 4.32mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.23g, 3.6mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 크로마 토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하여 목적 생성물 0.58g(82%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-{[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 148℃/분해; MS (ES) m/z 386.1; C21H21F2N3O2ㆍHClㆍ0.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 57.93; H, 5.44; N, 9.65. 관측치: C, 57.81; H, 5.47; N, 9.30.
실시예 193: 3-{에틸[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 ("화합물 85")
무수 메탄올(4.2㎖) 중의 8-플루오로-3-{[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드(0.1g, 0.26mmol)에 실온에서 질소하에 아세트알데히드(0.018㎖, 0.31mmol), 아세트산(0.03㎖, 0.6mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.033g, 0.52mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.093g(87%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{에틸[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 125℃/분해; MS (ES) m/z 412.2.
실시예 194: 3-{(사이클로프로필메틸)[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}- 8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 ("화합물 86")
사이클로프로판 카복스알데히드(0.032㎖, 0.46mmol)를 사용하여 실시예 193에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.056g(49%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{(사이클로프로필메틸)[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 138℃/분해; MS (ES) m/z 438.2.
실시예 195: 3-{사이클로부틸[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 ("화합물 87")
사이클로부타논(0.062㎖, 0.83mmol)을 사용하여 실시예 193에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.10g(91%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 131℃/분해; MS (ES) m/z 438.2.
실시예 196: 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-메틸크 로만-5-카복사미드 ("화합물 88")
3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로파날을 사용하여 실시예 192에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하여 목적 생성물 0.52g(87%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 148℃/분해; MS (ES) m/z 400.2; C22H23F2N3O2ㆍHClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: C, 59.39; H, 5.66; N, 9.44. 관측치: C, 59.10; H, 5.65; N, 9.11.
실시예 197: 3-{에틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 ("화합물 89")
무수 메탄올(4.0㎖) 중의 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드(0.1g, 0.25mmol)에 아세트알데히드(0.017㎖, 0.31mmol), 아세트산(0.03㎖, 0.6mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.032g, 0.5mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.085g(79%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{에틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 118 ℃/분해; MS (ES) m/z 426.3.
실시예 198: 8-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드 ("화합물 90")
프로피온알데히드(0.033㎖, 0.46mmol)를 사용하여 실시예 197에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.099g(89%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 123℃/분해; MS (ES) m/z 440.2.
실시예 199: 3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 ("화합물 91")
사이클로프로판 카복스알데히드(0.032㎖, 0.46mmol)를 사용하여 실시예 197에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.10g(88%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 120℃/분해; MS (ES) m/z 452.2.
실시예 200: 8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드 ("화합물 92")
4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부타날을 사용하여 실시예 196에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하여 목적 생성물 0.58g(87%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 130℃/분해; MS (ES) m/z 412.2; C23H25F2N3O2ㆍHClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.19; H, 5.93; N, 9.16. 관측치: C, 60.13; H, 5.71; N, 8.94.
실시예 201: 8-플루오로-3-[[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸](프로필)아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드 ("화합물 93")
무수 메탄올(4.0㎖) 중의 8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드(0.1g, 0.24mmol)에 실온에서 질소하에 프로피온알데히드(0.031㎖, 0.43mmol), 아세트산(0.029㎖, 0.58mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.03g, 0.48mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산- EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.096g(88%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-[[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸](프로필)아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 110℃/분해; MS (ES) m/z 454.2.
실시예 202: 3-{(사이클로프로필메틸)[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 ("화합물 94")
사이클로프로판 카복스알데히드(0.032㎖, 0.46mmol)를 사용하여 실시예 201에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.095g(85%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{(사이클로프로필메틸)[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 112℃/분해; MS (ES) m/z 466.2.
실시예 203: 3-{(사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 ("화합물 95")
사이클로부타논(0.062㎖, 0.83mmol)을 사용하여 실시예 201에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사 용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.10g(89%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{(사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 123℃/분해; MS (ES) m/z 466.2.
실시예 204: 3-{[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 96")
무수 DMSO(20㎖) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.775g, 3.69mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.60㎖, 9.2mmol)의 용액에 3-(3-브로모프로필)-1H-인돌-5-카보니트릴(1.17g, 4.43mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각하고 반응 혼합물을 H2O(200㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgS04로 건조시키고 감압하에 증발시켜서 검을 수득한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(96:4))를 이용하여 목적 생성물 0.677g(47%)을 회백색 고체로서 수득한다. 이 화합물의 본질을 1HNMR에 의해 확인한다.
실시예 205, 205a 및 205b: 3-[[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 97"), (3S)-3-[[3-(5-시아노-1H- 인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 97a") 및 (3R)-3-[[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 97b")
무수 메탄올(12㎖) 중의 3-{[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.4g, 1.02mmol), 사이클로부타논(0.28㎖, 3.71mmol), 아세트산(0.16㎖, 2.8mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.157g, 2.55mmol)를 사용하여 실시예 112(화합물 4)에 설명된 바와 같이 화합물 97을 제조한다. 밤새 교반한 후 사이클로부타논(0.28㎖, 3.71mmol), 아세트산(0.16㎖, 2.8mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.157g, 2.55mol)를 더 첨가하고 반응 혼합물을 다시 밤새 교반한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(96:4))를 이용하여 3-[[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 0.381g(84%)을 백색 고체로서 수득한다. 이 화합물의 본질을 1HNMR에 의해 확인한다.
3-[[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드의 에난티오머를 키랄 HPLC에 의해 분리시키고 단리하고 HCl 염으로 전환시켜서 하기 생성물을 수득한다.
백색 고체인 (3S)-3-[[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염: mp 170-177℃(용융 분해); [α]D 25 = +19.0°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 445.2; C26H27FN4O2ㆍHClㆍ 0.80H2O에 대한 분석 계산치: C, 62.78; H, 6.00; N, 11.26. 관측치: C, 62.69; H, 6.23; N, 10.07.
백색 고체인 (3R)-3-[[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염: mp 166-171℃(용융 분해); [α]D 25 = -32.6°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 445.2; C26H27FN4O2ㆍHClㆍ0.40H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.71; H, 5.92; N, 11.43. 관측치: C, 64.03; H, 6.28; N, 10.69.
실시예 206, 206a 및 206b: 3-[[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 98"), (3S)-3-[[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 98a") 및 (3R)-3-[[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 98b")
무수 메탄올(10㎖) 중의 3-{[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.4g, 1.02mmol), 사이클로프로판카복스알데히드(0.28㎖, 3.71mmol), 아세트산(0.15㎖, 2.7mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.14g, 2.24mmol)를 사용하여 실시예 205에 설명된 바와 같이 화합물 98을 제조한다. 밤새 교반한 후 사이클로프로판카복스알데히드(0.28㎖, 3.71mmol), 아세트산(0.15㎖, 2.7mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.14g, 2.24mol)를 더 첨가 하고 반응 혼합물을 다시 밤새 교반한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(95:5))를 이용하여 3-[[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 0.41g(90%)을 회백색 고체로서 수득한다. 이 화합물의 본질을 1HNMR에 의해 확인한다.
3-[[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드의 에난티오머를 키랄 HPLC에 의해 분리시키고 단리하고 HCl 염으로 전환시켜서 하기 생성물을 수득한다.
백색 고체인 (3S)-3-[[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염: mp 162-168℃(용융 분해); [α]D 25 = +20.00°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 445.2; C26H27FN4O2ㆍHClㆍ0.50H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.47; H, 5.94; N, 11.39. 관측치: C, 63.68; H, 6.08; N, 10.80.
백색 고체인 (3R)-3-[[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염: mp 160-167℃(용융 분해); [α]D 25 = -35.8°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 445.2; C26H27FN4O2ㆍHClㆍ0.20H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.18; H, 5.88; N, 11.51. 관측치: C, 63.26; H, 6.20; N, 10.70.
실시예 207: 8-플루오로-3-{[3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 99")
무수 메탄올(15㎖) 및 아세트산(0.14㎖, 2.5mmol) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.22g, 1.03mmol) 및 3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로파날(0.23g, 1.13mmol)의 용액을 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.13g, 2.05mmol)로 처리한다. 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후 반응물을 1N NaOH 수용액(2㎖)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(4×25㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgS04로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(95:5))를 이용하여 목적 생성물 0.28g(68%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-{[3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 196-198℃; MS (ES) m/z 398.1; C22H24FN3O3ㆍHClㆍ0.30H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.15; H, 5.87; N, 9.56. 관측치: C, 60.18; H, 6.08; N, 8.96.
실시예 208: 8-플루오로-3-[[3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 ("화합물 100")
무수 메탄올(1.3㎖) 중의 8-플루오로-3-{[3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.12g, 0.31mmol), 프로피온알데히드(0.082㎖, 1.1mmol), 아세트산(0.053㎖, 0.93mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.049g, 0.78mmol)를 사용하여 실시예 110(화합물 2)에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: CH2Cl2:MeOH(5% NH40H)(92:8))를 이용하여 목적 생성물 0.092g(68%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-[[3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 158-164℃(용융 분해); MS (ES) m/z 439.2.
실시예 209: 3-{에틸[3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 101")
아세트알데히드(0.064㎖, 1.1mmol)를 사용하여 실시예 208에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.13g(100%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{에틸[3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 148-153℃(용융 분해); MS (ES) m/z 425.2.
실시예 210: 3-{사이클로부틸[3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 102")
사이클로부타논(0.085㎖, 1.1mmol)을 사용하여 실시예 208에 설명된 바와 같 이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.11g(81%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 156-162℃(용융 분해); MS (ES) m/z 452.2.
실시예 211: 3-{(사이클로프로필메틸)[3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 103")
사이클로프로판 카복스알데히드(0.085㎖, 1.1mmol)를 사용하여 실시예 208에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.11g(80%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{(사이클로프로필메틸)[3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 152-158℃(용융 분해); MS (ES) m/z 452.2.
실시예 212: 8-플루오로-3-{[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 104")
N,N-디이소프로필에틸아민(1.3㎖, 7.4mmol) 및 무수 DMSO(13㎖) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.64g, 3.02mmol) 및 3-(3-브로모프로필)-5-메톡시-1H-인돌(1.05g, 3.92mmol)의 용액을 85℃에서 20시간 동안 교반한다. 냉각시킨 용액을 1N NaOH 수용액(70㎖)로 희석시키고 EtOAc(3×75㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgS04로 건조시키고 감압하에 증발시켜서 짙은 오일을 수득한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(95:5))를 이용하여 목적 생성물 0.75g(62%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-{[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 붉은 빛을 띠는 백색 고체로서 수득한다. mp 171-176℃(용융 분해); MS (ES) m/z 398.1; C22H24FN3O3ㆍHClㆍ0.30H2O에 대한 분석 계산치: C, 60.15; H, 5.87; N, 9.56. 관측치: C, 59.96; H, 6.24; N, 8.55.
실시예 213: 3-{에틸[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 105")
무수 메탄올(1.0㎖) 중의 8-플루오로-3-{[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.09g, 0.23mmol), 아세트알데히드(0.05㎖, 0.89mmol), 아세트산(0.04㎖, 0.7mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.036g, 0.78mmol)를 사용하여 실시예 110(화합물 2)에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: CH2Cl2:MeOH(5% NH40H)(92:8))를 이용하여 목적 생성물 0.082g(85%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{에틸[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 154-162℃(용융 분해); MS (ES) m/z 426.2.
실시예 214: 8-플루오로-3-[[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 ("화합물 106")
8-플루오로-3-{[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.12g, 0.31mmol) 및 프로피온알데히드(0.082㎖, 1.1mmol)를 사용하여 실시예 213에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.12g(86%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-[[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 145-152℃(용융 분해); MS (ES) m/z 440.2.
실시예 215: 3-{사이클로부틸[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 107")
사이클로부타논(0.085㎖, 1.1mmol)을 사용하여 실시예 213에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.13g(93%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 151-158℃(용융 분해); MS (ES) m/z 452.3.
실시예 216: 3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 108")
사이클로프로판카복스알데히드(0.085㎖, 1.1mmol)를 사용하여 실시예 213에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.13g(93%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 148-154℃(용융 분해); MS m/z 451.2.
실시예 217: 3-{[3-(7-클로로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 109")
무수 메탄올(32㎖) 및 아세트산(0.32㎖, 5.5mmol) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.48g, 2.30mmol) 및 3-(7-클로로-1H-인돌-3-일)프로파날(0.5g, 2.41mmol)의 용액을 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.29g, 4.60mmol)로 처리한다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 후 반응물을 1N NaOH 수용액(50㎖)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(4×50㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgS04로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(95:5))를 이용하여 목적 생성물 0.73g(79%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{[3-(7-클로로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 222-224℃; MS (ES) m/z 402.1; C21H21ClFN3O2ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 57.54; H, 5.06; N, 9.59. 관측치: C, 57.61; H, 4.87; N, 9.36.
실시예 218: 3-[[3-(7-클로로-1H-인돌-3-일)프로필](에틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 110")
3-{[3-(7-클로로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.124g, 0.31mmol) 및 아세트알데히드(0.064㎖, 1.1mmol)를 사용하여 실시예 208에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.130g(98%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-[[3-(7-클로로-1H-인돌-3-일)프로필](에틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 146-152℃(용융 분해); MS (ES) m/z 430.2.
실시예 219: 3-[[3-(7-클로로-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 111")
사이클로부타논(0.085㎖, 1.1mmol)을 사용하여 실시예 218에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.133g(97%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-[[3-(7-클로로-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 154-163℃/분해; MS m/z 455.2.
실시예 220: 3-[[3-(7-클로로-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 112")
사이클로프로판카복스알데히드(0.085㎖, 1.1mmol)을 사용하여 실시예 218에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.136g(96%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-[[3-(7-클로로-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 147-155℃(용융 분해); MS (ES) m/z 456.2.
실시예 221: 3-[[3-(7-클로로-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 113")
프로피온알데히드(0.082㎖, 1.1mmol)을 사용하여 실시예 218에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.133g(97%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-[[3-(7-클로로-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 145-154℃(용융 분해); MS (ES) m/z 443.2.
실시예 222: 3-{[3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 114")
무수 메탄올(32㎖) 및 아세트산(0.32㎖, 5.5mmol) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.48g, 2.30mmol) 및 3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로파날(0.5g, 2.41mmol)의 용액을 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.29g, 4.60mmol)로 처리한다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 후 반응물을 1N NaOH 수용액(50㎖)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(4×50㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 NaCl 포화 수 용액으로 세척하고 MgS04로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(95:5))를 이용하여 목적 생성물 0.60g(64%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{[3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 218-221℃; MS (ES) m/z 402.1; C21H21ClFN3O2ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 57.54; H, 5.06; N, 9.59. 관측치: C, 57.34; H, 5.05; N, 9.24.
실시예 223: 3-[[3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필](에틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 115")
3-{[3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.124g, 0.31mmol) 및 아세트알데히드(0.064㎖, 1.1mmol)를 사용하여 실시예 218에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.132g(99%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-[[3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필](에틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 149-156℃(용융 분해); MS (ES) m/z 430.2.
실시예 224: 3-[[3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 116")
프로피온알데히드(0.082㎖, 1.1mmol)를 사용하여 실시예 223에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.134g(98%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-[[3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 148-154℃(용융 분해); MS (ES) m/z 444.2.
실시예 225: 3-[[3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 117")
사이클로부타논(0.085㎖, 1.1mmol)을 사용하여 실시예 223에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.135g(96%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-[[3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 152-160℃(용융 분해); MS (ES) m/z 454.1.
실시예 226: 3-[[3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 118")
사이클로프로판카복스알데히드(0.085㎖, 1.1mmol)를 사용하여 실시예 223에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.136g(96%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-[[3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 150-158℃(용융 분해); MS (ES) m/z 454.1.
실시예 227: 5-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-8-카복사미드 ("화합물 119")
무수 메탄올(21㎖) 중의 3-아미노-5-플루오로크로만-8-카복사미드(0.27g, 1.3mmol)에 실온에서 질소하에 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로파날(0.25g, 1.3mmol), 아세트산(0.16㎖, 3.1mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.16g, 2.6mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 크로마토그래피(EtOAc, 이어서 EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하여 목적 생성물 0.3g(59%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 5-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-8-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 124℃/분해; MS (ES) m/z 386.2; C21H21F2N3O2ㆍ1.20HCl에 대한 분석 계산치: C, 58.77; H, 5.21; N, 9.79. 관측치: C, 58.71; H, 4.73; N, 9.55.
실시예 228: 5-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]크로만-8-카복사미드 ("화합물 120")
무수 메탄올(3.5㎖) 중의 5-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-8-카복사미드(0.08g, 0.21mmol)에 실온에서 질소하에 프로피온알데히드(0.023㎖, 0.31mmol), 아세트산(0.025㎖, 0.5mmol) 및 나트륨 시아노보로하 이드라이드(0.026g, 0.42mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.076g(85%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 5-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]크로만-8-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 123℃/분해; MS (ES) m/z 428.2.
실시예 229: 3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드 ("화합물 121")
사이클로프로판카복스알데히드(0.024㎖, 0.31mmol)를 사용하여 실시예 228에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.079g(86%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 123℃/분해; MS (ES) m/z 440.2.
실시예 230: 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드 ("화합물 122")
사이클로부타논(0.078㎖, 1.04mmol)(0.039mL씩 2회 첨가)을 사용하여 실시예 228에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.075g(82%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 132℃/분해; MS (ES) m/z 440.2.
실시예 231: 5-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-8-카복사미드 ("화합물 123")
4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부타날을 사용하여 실시예 227에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH(1% NH40H)(5:4:1))를 이용하여 목적 생성물 0.43g(83%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 5-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-8-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 119℃/분해; MS (ES) m/z 400.2; C22H23F2N3O2ㆍ1.20HCl에 대한 분석 계산치: C, 59.62; H, 5.50; N, 9.48. 관측치: C, 59.47; H, 5.39; N, 9.29.
실시예 232: 5-플루오로-3-[[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸](프로필)아미노]크로만-8-카복사미드 ("화합물 124")
무수 메탄올(3.8㎖) 중의 5-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-8-카복사미드(0.09g, 0.23mmol)에 실온에서 질소하에 프로피온알데히드(0.024㎖, 0.34mmol), 아세트산(0.027㎖, 0.54mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.028g, 0.45mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.089g(89%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 5-플루오로-3-[[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸](프로필)아미노]크로만-8-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 116℃/분해; MS (ES) m/z 442.3.
실시예 233: 3-{(사이클로프로필메틸)[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드 ("화합물 125")
사이클로프로판 카복스알데히드(0.025㎖, 0.34mmol)를 사용하여 실시예 232에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.088g(86%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{(사이클로프로필메틸)[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 116℃/분해; MS (ES) m/z 454.3.
실시예 234: 3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드 ("화합물 126")
사이클로부타논(0.084㎖, 1.12mmol)(0.042mL씩 2회 첨가)을 사용하여 실시예 232에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.083g(82%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 130℃/분해; MS (ES) m/z 454.3.
실시예 235: 3-{에틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드 ("화합물 127")
아세트알데히드(0.018㎖, 0.34mmol)를 사용하여 실시예 232에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.087g(90%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{에틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 112℃/분해; MS (ES) m/z 428.2.
실시예 236: 3-{[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드 ("화합물 128")
3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로파날을 사용하여 실시예 227에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(EtOAc, 이어서 EtOAc-헥산-MeOH(1% NH4OH)(5:4:1))를 이용하여 목적 생성물 0.47g(89%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 베이지색 고체로서 수득한다. mp 149℃/분해; MS (ES) m/z 404.2; C21H20F3N3O2ㆍ1.20HCl에 대한 분석 계산치: C, 56.41; H, 4.78; N, 9.40. 관측치: C, 56.05; H, 4.72; N, 9.11.
실시예 237: 3-[[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]-5-플루오로크로만-8-카복사미드 ("화합물 129")
무수 메탄올(4.0㎖) 중의 3-{[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드(0.095g, 0.24mmol)에 실온에서 질소하에 프로피온알데히드(0.025㎖, 0.35mmol), 아세트산(0.028㎖, 0.56mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.03g, 0.47mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.072g(69%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-[[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](프로필) 아미노]-5-플루오로크로만-8-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 130℃/분해; MS (ES) m/z 446.2.
실시예 238: 3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드 ("화합물 130")
사이클로프로판 카복스알데히드(0.026㎖, 0.35mmol)를 사용하여 실시예 237에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.083g(77%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 124℃/분해; MS (ES) m/z 458.2.
실시예 239: 3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드 ("화합물 131")
사이클로부타논(0.088㎖, 1.17mmol)(0.044mL씩 2회 첨가)를 사용하여 실시예 237에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.077g(72%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸 [3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 136℃/분해; MS (ES) m/z 458.2.
실시예 240: 3-[[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](에틸)아미노]-5-플루오로크로만-8-카복사미드 ("화합물 132")
아세트알데히드(0.02㎖, 0.35mmol)를 사용하여 실시예 237에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, 실리카겔 칼럼 사용, 용리 용매: 헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.087g(85%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-[[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](에틸)아미노]-5-플루오로크로만-8-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 125℃/분해; MS (ES) m/z 432.2.
실시예 241: 3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 133")
메탄올(155㎖) 중의 출발 물질 3-아미노-크로만-5-카복실산 아미드(9mmol, 1.730g)의 용액을 주위 온도에서 건조 질소하에 교반하면서 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-프로피온알데히드(9.46mmol, 1.8g), 아세트산(0.56㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(17.9mmol, 1.125g)로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고 pH 10까지 1N 수산화나트륨으로 켄칭한 후 진공 농축하고 잔류물을 물 과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 증발시켜서 조대한 생성물 약 4.0g을 수득한다. 조대한 물질을 에틸 아세테이트, 헥산 및 2% 암모니아 메탄올 용액(5:4:1)의 용매 혼합물을 사용하여 실리카겔(70g)로 플래쉬 크로마토그래피하여 부산물 0.85g과 목적하는 표제 화합물 1.37g(42%)을 백색의 비결정성 분말로서 수득한다. mp 153-5℃; MS (ES) m/z 368.2.
실시예 241a 및 241b: (3S)-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 133a") 및 (3R)-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 133b")
라세미 3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드를 Chiralcel 칼럼으로 키랄 분리시킨다. 헥산 중의 75% 에탄올의 이동상으로 용리시키고 289㎚에서 검출하여 두 가지 에난티오머를 순도가 99.9%를 초과하는 백색의 경화된 포말체로서 수득한다.
(3S)-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(극성이 큰 에난티오머): MS (ES) m/z 368.2
(3R)-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(극성이 작은 에난티오머): MS (ES) m/z 368.2.
실시예 242: 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만- 5-카복사미드 ("화합물 134")
메탄올(8㎖) 중의 출발 물질 3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.45mmol, 168mg)의 용액을 주위 온도에서 교반하면서 사이클로부타논(1.23mmol, 86mg), 아세트산(O.1㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(1mmol, 63mg)로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반한 후 다시 사이클로부타논(1.23mmol, 86mg), 아세트산(O.1㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(1mmol, 63mg)로 처리한다. 추가로 20시간 동안 교반한 후 혼합물을 pH 10까지 1N 수산화나트륨으로 켄칭한 후 진공 농축하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 증발시킨다. 잔류물을 에테르에 용해시키고 에테르성 염산으로 연화시킨다. 침전된 생성물을 여과하고 에테르로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물 180mg(95%)을 수득한다. mp 102-5℃; MS (ES) m/z 422.3.
실시예 242a 및 242b: (-)-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 134a") 및 (+)-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 134b")
메탄올(6㎖) 중의 3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드의 한 에난티오머(0.38mmol, 140mg)의 용액을 주위 온도에서 건조 질소하에 교반하면서 사이클로부타논(1mmol, 71mg), 이어서 아세트산(0.07㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.8mmol, 51mg)로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도 에서 16시간 동안 교반한 후 다시 사이클로부타논(1mmol, 71mg), 이어서 아세트산(0.07㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.8mmol, 51mg)로 처리한다. 추가로 24시간 동안 교반한 후 세 번째로 사이클로부타논(1mmol, 71mg), 이어서 아세트산(0.07㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.8mmol, 51mg)를 첨가하고 24시간 동안 계속 교반한 다음 pH 10까지 1N 수산화나트륨으로 켄칭한 후 진공 농축하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(5g)로 플래쉬 크로마토그래피 분석한다. 에틸 아세테이트 중의 2% 메탄올로 용리시켜서 (-)-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 120mg(75%)을 농후한 무색의 검으로서 수득한다. MS (ES) m/z 422.2; [α]D 25 = -34.1°(c=1% 용액, MeOH).
메탄올(7㎖) 중의 3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드의 다른 에난티오머(0.41mmol, 150mg)의 용액을 주위 온도에서 건조 질소하에 교반하면서 사이클로부타논(1.1mmol, 77mg), 이어서 아세트산(0.08㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.86mmol, 54mg)로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후 다시 사이클로부타논(1.1mmol, 77mg), 이어서 아세트산(0.08㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.86mmol, 54mg)로 처리한다. 추가로 24시간 동안 교반한 후 세 번째로 사이클로부타논(1.1mmol, 77mg), 이어서 아세트산(0.08㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.86mmol, 54mg)를 첨가하고 24시간 동안 계속 교반한 다음 pH 10까지 1N 수산화나트륨으로 켄칭한 후 진공 농축하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(5g)로 플래쉬 크로마토그래피 분석한다. 에틸 아세테이트 중의 2% 메탄올로 용리시켜서 (+)-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 140mg(80%)을 농후한 무색의 포말체로서 수득한다. MS (ES) m/z 422.2; [α]D 25 = +33.2°(c=1% 용액, MeOH).
실시예 243: 메틸 3-{[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실레이트 ("화합물 135")
출발 물질 메틸-3-아미노크로만-5-카복실레이트(6.03mmol, 1.25g)를 메탄올(30㎖)에 용해시키고 0℃에서 교반하면서 3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로파날(6.39mmol, 1.34g), 아세트산(0.45㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(12.06mmol, 760mg)로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하고 진공 증발시킨다. 잔류물을 5% 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트로 역세척한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 중에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 실리카겔로 플래쉬 크로마토그래피 분석한다. 수성 암모니아 수 적을 함유한 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용리하여 표제 화합물 1.3g(54%)을 수득한다. MS (ES) m/z 401.1.
실시예 244: 메틸 3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실레이트 ("화합물 136")
출발 물질 메틸 3-{[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실레이트(2.65mmol, 1.06g)를 메탄올(30㎖)에 용해시키고 사이클로부타논(6.6mmol, 0.5㎖), 아세트산(0.5㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(5.29mmol, 330mg)로 연속적으로 처리한다. 반응 혼합물을 8시간 동안 교반한다. 사이클로부타논(6.6mmol, 0.5㎖), 아세트산(0.5㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(5.29mmol, 330mg)를 다시 첨가하고 10시간 동안 계속 교반한다. 사이클로부타논(6.6mmol, 0.5㎖), 아세트산(0.5㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(5.29mmol, 330mg)를 세 번째 첨가하고 10시간 동안 계속 교반한다. 진공 증발시킨 후 잔류물을 실리카겔로 플래쉬 크로마토그래피 분석한다. 수성 암모니아 수 적을 함유한 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용리하여 표제 화합물 1.3g(93%)을 황색 오일로서 수득한다. MS (ES) m/z 453.1.
실시예 245: 3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실산 ("화합물 137")
테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 메틸 3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실레이트(2.2mmol, 1g)의 용액을 교반하 면서 2N 수산화나트륨(8㎖)으로 1회 처리한다. 반응 혼합물을 46℃에서 140시간 동안 교반하고 주위 온도로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에서 증발 건조시켜서 표제 화합물 960mg(98%)을 수득한다. mp 130-131℃; MS (ES) m/z 441.2.
실시예 246: 3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드 ("화합물 138")
테트라하이드로푸란(8㎖) 중의 3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실산(0.227mmol, 100mg)의 용액을 주위 온도에서 2M 메틸아민 THF 용액(0.908mmol, 0.454㎖), 이어서 1-하이드록시벤조트리아졸(0.454mmol, 61.4mg) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.454mmol, 87.1mg)로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한 후 메틸아민(2M THF 용액, 0.227mmol, 114mg)을 더 첨가한다. 14시간 동안 계속 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 5% 중탄산나트륨 수용액으로 2회 세척한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 역세척하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 증발 건조시킨다. 잔류물을 Biotage 및 LC-MS에 의해 정제하여 목적하는 표제 화합물 64mg(62%)을 수득한다. MS (ES) m/z 454.2.
실시예 247: 3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-에틸크로만-5-카복사미드 ("화합물 139")
에틸아민을 사용하여 실시예 246에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 수율: 80mg(76%): MS (ES) m/z 466.2.
실시예 248: 3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-프로필크로만-5-카복사미드 ("화합물 140")
프로필아민을 사용하여 실시예 246에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 수율: 45mg(41%): MS (ES) m/z 482.3.
실시예 249: 3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-이소프로필크로만-5-카복사미드 ("화합물 141")
이소프로필 아민을 사용하여 실시예 246에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 수율: 43mg(40%): MS (ES) m/z 482.3.
실시예 250: 3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-사이클로프로필크로만-5-카복사미드 ("화합물 142")
사이클로프로필 아민을 사용하여 실시예 246에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 수율: 58mg(53%): MS (ES) m/z 480.3.
실시예 251: N-사이클로부틸-3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 143")
사이클로부틸 아민을 사용하여 실시예 246에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 수율: 63mg(56%): MS (ES) m/z 494.3.
실시예 252: 3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-(사이클로프로필메틸)크로만-5-카복사미드 ("화합물 144")
사이클로프로판메틸아민을 사용하여 실시예 246에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 수율: 78mg(70%): MS (ES) m/z 494.3.
실시예 253a 및 253b: (3S)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 ("화합물 145a") 및 (3R)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 ("화합물 145b")
메틸 (3S)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실레이트를 실시예 164에 설명된 바와 같이 (3S)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실산으로 전환시켜서 목적 생성물 0.32g(85%)을 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
무수 THF(25㎖) 중의 (3S)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부 틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실산(0.32g, 0.7mmol)에 실온에서 질소하에 EDC(0.27g, 1.4mmol), HOBt(0.19g, 1.4mmol) 및 2M 메틸아민 THF 용액(1.4㎖, 2.8mmol)을 첨가한다. 흐린 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.3g(93%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (3S)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 125℃/분해; [α]D 25 = +24.2°(c=1% 용액, MeOH); MS (ES) m/z 468.3; C27H31F2N3O2ㆍHClㆍ0.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.77; H, 6.44; N, 8.26. 관측치: C, 63.51; H, 6.46; N, 8.09.
메틸 (3R)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실레이트를 실시예 164에 설명된 바와 같이 (3R)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실산으로 전환시켜서 목적 생성물 0.29g(80%)을 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
출발 물질로서 (3R)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실산을 사용하여 화합물 145a에 대해 설명된 바와 같이 표제 화합물 145b를 제조한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 목적 생성물 0.31g(100%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (3R)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 125℃/분해; [α]D 25 = -22.2°(c=1% 용액, MeOH); MS (ES) m/z 468.3; C27H31F2N3O2ㆍHClㆍ0.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 63.77; H, 6.44; N, 8.26. 관측치: C, 63.55; H, 6.61; N, 8.22.
실시예 254: (3R)-3-{[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 146")
메탄올(60㎖) 중의 출발 물질 (3R)-3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드 L-(+)-타르트레이트(3.5mmol, 1.26g)의 용액을 주위 온도에서 건조 질소하에 교반하면서 3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로파날(3.6mmol, 754mg), 이어서 아세트산(0.41㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(7.1mmol, 447mg)로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후 pH 10까지 1N 수산화나트륨으로 켄칭한 후 진공 농축하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 증발시켜서 표제 화합물 1.41g(약 100%)을 회백색의 검으로서 수득한다. MS (ES) m/z 402.3.
실시예 255: (3R)-3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로 필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 147")
메탄올(40㎖) 중의 출발 물질 (3R)-{[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드(1.5mmol, 605mg)의 용액을 주위 온도에서 건조 질소하에 교반하면서 사이클로프로판 카복스알데히드(4.5mmol, 330mg), 이어서 아세트산(0.5㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(3.8mmol, 240mg)로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후 pH 10까지 1N 수산화나트륨으로 켄칭한 후 진공 농축하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(40g)로 플래쉬 크로마토그래피 분석한다. 에틸 아세테이트 중의 2% 메탄올로 용리시켜서 목적하는 표제 화합물 620mg(90%)을 수득한다. 이 염기를 에테르성 염산을 사용하여 에틸 아세테이트 중에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. mp 147-51℃; MS (ES) m/z 458.2.
실시예 256: 3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 148")
메탄올(8㎖) 중의 출발 물질 3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.45mmol, 168mg)의 용액을 주위 온도에서 교반하면서 사이클로프로판 카복스알데히드(1.23mmol, 86mg), 아세트산(0.1㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(1mmol, 63mg)로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반한 후 사이클로프로판 카복스알데히드(1.23mmol, 86mg), 아세트산(O.1㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(1mmol, 63mg)로 다시 처리한다. 추가로 20시간 동안 교반한 후 혼합물을 pH 10까지 1N 수산화나트륨으로 켄칭한 후 진공 농축하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 증발시킨다. 잔류물을 에테르에 용해시키고 에테르성 염산으로 연화시키고 진공 증발시켜서 표제 화합물 130mg(31%)을 백색 포말체로서 수득한다. MS (ES) m/z 422.3.
실시예 257: 3-{에틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 149")
메탄올(8㎖) 중의 출발 물질 3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.45mmol, 168mg)의 용액을 주위 온도에서 교반하면서 아세트알데히드(1.23mmol, 54mg), 아세트산(0.1㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(1mmol, 63mg)로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반한 후 아세트알데히드(1.23mmol, 54mg), 아세트산(O.1㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(1mmol, 63mg)로 다시 처리한다. 추가로 20시간 동안 교반한 후 혼합물을 pH 10까지 1N 수산화나트륨으로 켄칭한 후 진공 농축하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 증발시킨다. 잔류물을 에테르에 용해시키고 에테르성 염산으로 연화시키고 진공 증발시켜서 표제 화합물 140mg(35%)을 백색 포말체로서 수득한다. MS (ES) m/z 396.2.
실시예 258: 3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 150")
메탄올(8㎖) 중의 출발 물질 3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.45mmol, 168mg)의 용액을 주위 온도에서 교반하면서 프로피온알데히드(1.23mmol, 72mg), 아세트산(0.1㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(1mmol, 63mg)로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반한 후 프로피온알데히드(1.23mmol, 72mg), 아세트산(O.1㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(1mmol, 63mg)로 다시 처리한다. 추가로 20시간 동안 교반한 후 혼합물을 pH 10까지 1N 수산화나트륨으로 켄칭한 후 진공 농축하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 증발시킨다. 잔류물을 에테르에 용해시키고 에테르성 염산으로 연화시키고 진공 증발시켜서 표제 화합물 210mg(51%)을 무색의 오일로서 수득한다. MS (ES) m/z 410.2.
실시예 259: 3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](이소부틸)아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 151")
메탄올(8㎖) 중의 출발 물질 3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(0.45mmol, 168mg)의 용액을 주위 온도에서 교반하면서 2-메틸-프로피온알데히드(1.23mmol, 89mg), 아세트산(0.1㎖) 및 나트륨 시아노보로하 이드라이드(1mmol, 63mg)로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 14시간 동안 교반한 후 2-메틸-프로피온알데히드(1.23mmol, 89mg), 아세트산(O.1㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(1mmol, 63mg)로 다시 처리한다. 추가로 20시간 동안 교반한 후 혼합물을 pH 10까지 1N 수산화나트륨으로 켄칭한 후 진공 농축하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 진공 증발시킨다. 잔류물을 에테르에 용해시키고 에테르성 염산으로 연화시키고 진공 증발시켜서 표제 화합물 320mg(76%)을 무색의 오일로서 수득한다. MS (ES) m/z 424.3.
실시예 260: 8-플루오로-3-{[(3R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 152")
무수 메탄올(38㎖) 및 아세트산(0.33㎖, 5.8mmol) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.5g, 2.39mmol) 및 (3R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부타날(0.515g, 2.51mmol)의 용액을 나트륨 시아노보로하이드라이드(300mg, 4.78mmol)로 처리한다. 주위 온도에서 17시간 동안 교반한 후 반응물을 1N NaOH 수용액(50㎖)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(4×50㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgS04로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(9:1))를 이용하여 목적 생성물 0.723g(76%)을 수득한다. 디아스테레오머를 HPLC에 의해 분리시키고 단리하여 하기 생성물을 수득한다.
백색 고체인 (3R)-8-플루오로-3-{[(3R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드(P6995-180-1).
백색 고체인 (3S)-8-플루오로-3-{[(3R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드(P6995-180-2).
실시예 260a 및 260b: (3R)-3-{사이클로부틸[(3R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 152a") 및 (3S)-3-{사이클로부틸[(3R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 152b")
무수 메탄올(3㎖) 중의 (3R)-8-플루오로-3-{[(3R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드(85mg, 0.21mmol)의 용액을 아세트산(0.034㎖, 0.60mmol), 사이클로부타논(0.057㎖, 0.76mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(33mg, 0.53mmol)로 처리하고 주위 온도에서 17시간 동안 교반한다. 반응물을 1N NaOH 수용액(10㎖)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(4×1O㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(98:2))를 이용하여 목적 생성물 0.093g(96%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (3R)-3-{사이클로부틸[(3R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp 168-174℃(용융 분해); [α]D 25 = -24.8° (c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 454.0; C26H29F2N3O2ㆍHClㆍH2O에 대한 분석 계산치: C, 61.47; H, 6.35; N, 8.27. 관측치: C, 61.11; H, 6.06; N, 8.00.
마찬가지로, 무수 메탄올(3㎖) 중의 (3S)-8-플루오로-3-{[(3R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드(90mg, 0.23mmol)의 용액을 아세트산(0.036㎖, 0.63mmol), 사이클로부타논(0.060㎖, 0.80mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(35mg, 0.56mmol)로 처리하고 주위 온도에서 17시간 동안 교반한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(98:2))를 이용하여 목적 생성물 0.095g(93%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (3S)-3-{사이클로부틸[(3R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp 164-172℃(용융 분해); [α]D 25 = +21.4°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 452.0; C26H29F2N3O2ㆍHClㆍH2O에 대한 분석 계산치: C, 61.47; H, 6.35; N, 8.27. 관측치: C, 61.22; H, 5.92; N, 8.11.
실시예 261: 8-플루오로-3-{[(3S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 153")
무수 메탄올(38㎖) 및 아세트산(0.33㎖, 5.8mmol) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.5g, 2.39mmol) 및 (3S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부타날(0.515g, 2.51mmol)의 용액을 나트륨 시아노보로하이드라이드(300mg, 4.78mmol)로 처리한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(92:8))를 이용하여 목적 생성물 0.845g(89%)을 수득한다. 디아스테레오머를 HPLC에 의해 분리시키고 단리하여 하기 생성물을 수득한다.
백색 고체인 (3R)-8-플루오로-3-{[(3S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드(P6995-181-1).
백색 고체인 (3S)-8-플루오로-3-{[(3S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드(P6995-181-2).
실시예 261a 및 261b: (3R)-3-{사이클로부틸[(3S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 153a") 및 (3S)-3-{사이클로부틸[(3S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 153b")
(3R)-8-플루오로-3-{[(3S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드를 사용하여 실시예 260a에 설명된 바와 같이 화합물 153a를 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(98:2))를 이용하여 목적 생성물 0.095g(93%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (3R)-3-{사이클로부틸[(3S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp 160-168℃(용융 분해); [α]D 25 = -24.4°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 454.3; C26H29F2N3O2ㆍHClㆍH2O에 대 한 분석 계산치: C, 61.47; H, 6.35; N, 8.27. 관측치: C, 61.09; H, 6.07; N, 8.18.
마찬가지로, (3S)-8-플루오로-3-{[(3S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드를 사용하여 실시예 260b에 설명된 바와 같이 화합물 153b를 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(98:2))를 이용하여 목적 생성물 0.094g(87%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (3S)-3-{사이클로부틸[(3S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 162-168℃; [α]D 25 = +26.6°(c=1%, DMSO); MS (ES) m/z 454.3; C26H29F2N3O2ㆍHClㆍH2O에 대한 분석 계산치: C, 61.47; H, 6.35; N, 8.27. 관측치: C, 61.05; H, 6.33; N, 8.13.
실시예 262: 3-[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸-프로필아미노]-8-플루오로-크로만-5-카복실산 아미드 ("화합물 154")
THF(8㎖) 중의 4-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)-부탄-2-온(430mg, 1.93mmol)의 용액에 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(405mg, 1.93mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(612mg, 2.89mmol) 및 아세트산(0.11㎖, 1.9mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1일간 교반한 후 NaHCO3 포화 수용액(10㎖)으로 켄칭한다. 수성 혼합물을 EtOAc(3×1O㎖)로 추출한다. 합한 유기층 을 H20(3×1O㎖) 및 염수(3×1O㎖)로 세척한다. 실리카겔로 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:Et3N:헥산(18:1:1))를 이용하여 정제함으로써 입체이성체의 혼합물인 투명한 생성물을 수득한다. 분석용 HPLC(Primesphere CN, 5×25㎝, 20% MeOH/CH3Cl 헥산 용액/디에틸아민)에 의해 디아스테레오머 1(라세미 화합물) 388mg 및 디아스테레오머 2(라세미 화합물) 325mg을 수득한다.
디아스테레오머 1의 에난티오머를 키랄 HPLC(Chiralcel AS, 2×25㎝, 35% EtOH/디에틸아민 헥산 용액/디에틸아민)에 의해 분리시켜서 에난티오머 1(D1E1로 표시) 130mg 및 에난티오머 2(D1E2) 170mg을 수득한다.
디아스테레오머 2의 에난티오머를 키랄 HPLC(Chiralcel AS, 2×25㎝, 25% 이소프로판올/디에틸아민 헥산 용액/디에틸아민)에 의해 분리시켜서 에난티오머 1(D2E1) 107mg 및 에난티오머 2(D2E2) 90mg을 수득한다.
실시예 262a, 262b, 262c 및 262d: 3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드의 이성체 1, 2, 3 및 4 ("화합물 154a, 154b, 154c 및 154d")
화합물 154의 이성체 1은 다음과 같이 제조한다: THF(2㎖) 중의 3-[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)-1-메틸-프로필아미노]-8-플루오로-크로만-5-카복실산 아미드(이성체 D1E1, 130mg, 0.32mmol), 사이클로프로판 카복스알데히드(0.14㎖, 1.87mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(132mg, 0.62mmol) 및 아세트산 (0.043㎖, 0.75mmol)의 혼합물을 실온에서 1일간 교반한다. NaHCO3 포화 수용액(5㎖)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고 EtOAc(3×5㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 H20(3×5㎖) 및 염수(3×5㎖)로 세척한 후 Na2SO4로 건조시키고 진공 농축한다. 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:NH4OH(48:1:1))를 이용하여 표제 화합물의 이성체 1(화합물 154a) 130mg(88%)을 수득하고 이것을 그의 HCl 염으로 전환시켜서 회백색 고체를 수득한다. mp 160-165℃; MS (ES) m/z 472.1 [M+H]+; [α]D = -9.87°(c=0.79, DMSO).
화합물 154의 이성체 2는 이성체 D1E2(170mg, 0.41mmol)를 사용하여 이성체 1에 대해 설명된 바와 같이 표제 화합물로 전환시키고 크로마토그래피한 후 수율 78%로 단리한다. 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 단리한다. mp 180-185℃; MS ES m/z 472.1 [M+H]+; [α]D = +8.33°(c=0.96, DMSO).
화합물 154의 이성체 3은 이성체 D2E1(170mg, 0.26mmol)를 사용하여 이성체 1에 대해 설명된 바와 같이 표제 화합물로 전환시키고 크로마토그래피한 후 수율 91%로 단리한다. 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 단리한다. mp 175-180℃; MS ES m/z 472.1 [M+H]+; [α]D = -49.88°(c=0.83, DMSO).
화합물 154의 이성체 4는 이성체 D2E2(90mg, 0.22mmol)를 사용하여 이성체 1에 대해 설명된 바와 같이 표제 화합물로 전환시키고 크로마토그래피한 후 수율 69%로 단리한다. 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 단리한다. mp 170-175℃; MS ES m/z 472.1 [M+H]+; [α]D = +44.29°(c=0.98, DMSO).
실시예 263: (3R)-8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 155")
무수 메탄올(40㎖) 및 아세트산(0.27㎖, 4.7mmol) 중의 (3R)-3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드 L-(+)-타르트레이트(1.20g, 3.33mmol)의 용액을 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로파날(720mg, 3.5mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(420mg, 6.7mmol)로 처리한다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후 반응물을 1N NaOH 수용액(40㎖)으로 켄칭하고 메탄올을 감압하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(3×40㎖)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 분획물을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(97:3))를 이용하여 목적 생성물 1.07g(80%)을 백색 고체로서 수득한다. 생성물을 1HNMR에 의해 특성화한다.
실시예 263a 및 263b: (3R)-3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드의 이성체 1 및 2 ("화합물 155a 및 155b")
무수 메탄올(6.5㎖) 중의 (3R)-8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(200mg, 0.50mmol)의 용액을 빙초산(0.094㎖, 1.3mmol), 사이클로프로판카복스알데히드(0.14㎖, 1.9mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(63mg, 1.Ommol)로 처리하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(97:3))를 이용하여 목적 생성물 0.214g(94%)을 백색 고체로서 수득한다. 디아스테레오머를 HPLC에 의해 분리시키고 단리하고 HCl 염으로 전환시켜서 하기 생성물을 수득한다.
백색 고체인 이성체 1(화합물 155a): mp 155-159℃(용융 분해); [α]D 25 = -22.2°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 454.2.
백색 고체인 이성체 2(화합물 155b): mp 155-160℃(용융 분해); [α]D 25 = -59.6°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 454.2.
실시예 264: 8-플루오로-3-{[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 156")
무수 DMSO(11.5㎖) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.5g, 2.38mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.83㎖, 4.8mmol)의 용액을 3-(2-브로모에틸)-7-메톡시-1-벤조푸란(0.76g, 2.98mmol)으로 처리한다. 용액을 80℃로 가열하고 이 온도에서 17시간 동안 교반한다. 주위 온도로 냉각시킨 후 반응물을 1N NaOH 수용액(약 60㎖)으로 처리하고 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgS04로 건조시키고 감압하에 증발시켜서 검을 수득한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(97:3))를 이용하여 목적 생성물 0.608g(66%)을 호박색 고체로서 수득한다. mp 172-174℃; MS (ES) m/z 383.2; C21H21FN2O4에 대한 분석 계산치: C, 65.62; H, 5.51; N, 7.29. 관측치: C, 65.43; H, 5.50; N, 7.14.
실시예 265: 3-{에틸[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 157")
무수 메탄올(1.2㎖) 중의 8-플루오로-3-{[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸]아미노}크로만-5-카복사미드(11Omg, 0.286mmol)의 용액을 아세트산(0.05㎖, 0.80mmol), 아세트알데히드(0.06㎖, 1.07mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(45mg, 0.72mmol)로 처리하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 반응물을 1N NaOH 수용액 25ml로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3×25㎖)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgS04로 건조시키고 감압하에 증발시켜서 약 5ml 용액을 수득한다. 이 잔류물을 SCX 수지 5g을 함유한 Varian Bond Elut 카트리지를 통해 여과한다. 트리에틸아민-EtOAc(1:49)로 용리시켜서 목적 생성물 103mg(87%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{에틸[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 124-132℃; MS (ES) m/z 413.2.
실시예 266: 8-플루오로-3-[[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 ("화합물 158")
프로피온알데히드(0.08㎖, 1.1Ommol)를 사용하여 실시예 265에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 108mg(88%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-[[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 밝은 호박색 고체로서 수득한다. mp 125-132℃; MS (ES) m/z 427.2.
실시예 267: 3-{사이클로부틸[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 159")
사이클로부타논(0.08㎖, 1.1mmol)을 사용하여 실시예 265에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 116mg(93%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 밝은 호박색 고체로서 수득한다. mp 135-145℃(용융 분해); MS (ES) m/z 437.2.
실시예 268: 3-{(사이클로프로필메틸)[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 160")
사이클로프로판카복스알데히드(0.080㎖, 1.1mmol)를 사용하여 실시예 265에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.114g(91%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{(사이클로프로필메틸)[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 밝은 호박색 고체로서 수득한다. mp 130-138℃(용융 분해); MS (ES) m/z 437.2.
실시예 269: 8-플루오로-3-{[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 161")
3-(3-브로모프로필)-7-메톡시-1-벤조푸란을 사용하여 실시예 264에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(97:3))를 이용하여 목적 생성물 0.945g(62%)을 황갈색 고체로서 수득한다. mp 163-166℃; MS (ES) m/z 397.2.
실시예 270: 3-{에틸[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 162")
8-플루오로-3-{[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드(114mg, 0.286mmol) 및 아세트알데히드(0.060㎖, 1.1mmol)를 사용하여 실시예 265에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.064g(52%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{에틸[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 밝은 호박색 고체로서 수득한다. mp 125-128℃; MS (ES) m/z 425.2.
실시예 271: 8-플루오로-3-[[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 ("화합물 163")
프로피온알데히드(0.08㎖, 1.1mmol)를 사용하여 실시예 265에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 114mg(91%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-[[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 밝은 호박색 고체로서 수득한다. mp 123-129℃; MS (ES) m/z 441.2.
실시예 272: 3-{사이클로부틸[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 164")
사이클로부타논(0.080㎖, 1.1mmol)을 사용하여 실시예 265에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.128g(99%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 밝은 호박색 고체로서 수득한다. mp 131-140℃(용융 분해); MS (ES) m/z 453.2.
실시예 273: 3-{(사이클로프로필메틸)[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 165")
사이클로프로판카복스알데히드(0.080㎖, 1.1mmol)를 사용하여 실시예 265에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.115g(89%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{(사이클로프로필메틸)[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 밝은 호박색 고체로서 수득한다. mp 125-132℃; MS (ES) m/z 453.2.
실시예 274: 3-{부틸[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 166")
부티르알데히드(0.10㎖, 1.10mmol)를 사용하여 실시예 265에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 마무리 처리 후 잔류물을 SCX 수지 5g을 함유한 Varian Bond Elut 카트리지를 통해 여과한다. 트리에틸아민-EtOAc(1:49)로 용리시켜서 목적 생성물 95mg(92%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{부틸[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 밝은 호박색 고체로서 수득한다. mp 110-117℃(용융 분해); MS (ES) m/z 453.2.
실시예 275: 8-플루오로-3-{[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 167")
3-(4-브로모부틸)-7-메톡시-1-벤조푸란을 사용하여 실시예 264에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(97:3))를 이용하여 목적 생성물 0.82g(56%)을 백색 고체로서 수득한다. mp 138-141℃; MS (ES) m/z 413.2.
실시예 276: 3-{에틸[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 169")
8-플루오로-3-{[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드(118mg, 0.286mmol) 및 아세트알데히드(0.060㎖, 1.1mmol)를 사용하여 실시예 265에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.087g(69%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{에틸[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 밝은 호박색 고체로서 수득한다. mp 112-118℃; MS (ES) m/z 441.2.
실시예 277: 8-플루오로-3-[[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 ("화합물 169")
프로피온알데히드(0.080㎖, 1.1mmol)를 사용하여 실시예 265에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.120g(92%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 8-플루오로-3-[[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 밝은 호박색 고체로서 수득한다. mp 99-110℃(용융 분해); MS (ES) m/z 455.2.
실시예 278: 3-{(사이클로프로필메틸)[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 170")
사이클로프로판카복스알데히드(0.080㎖, 1.1mmol)를 사용하여 실시예 265에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.124g(93%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{(사이클로프로필메틸)[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 밝은 호박색 고체로서 수득한다. mp 114-120℃; MS (ES) m/z 465.2.
실시예 279: 3-{사이클로부틸[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 171")
사이클로부타논(0.080㎖, 1.1mmol)을 사용하여 실시예 265에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물 0.12g(97%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 3-{사이클로부틸[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 밝은 호박색 고체로서 수득한다. mp 122-127℃(용융 분해); MS (ES) m/z 465.2.
실시예 280: (3R)-8-플루오로-3-[[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 ("화합물 172")
무수 메탄올(16㎖) 중의 (3R)-8-플루오로-3-{[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드(665mg, 1.61mmol)를 사용하여 실시예 277에 설명 된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 주위 온도에서 2시간 동안 아세트산(0.28㎖, 4.8mmol), 프로피온알데히드(0.29㎖, 4.0mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.25g, 4.0mmol)로 처리한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H) (98:2))를 이용하여 목적 생성물 0.76g(100%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 (3R)-8-플루오로-3-[[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 103-111℃; [α]D 25 = -31.2°(c=1% 용액, DMSO); MS (ESI) m/z 453.
실시예 281: 8-플루오로-3-{[(6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일)메틸]아미노}크로만-5-카복사미드 ("화합물 173")
빙초산(0.45㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.45g)를 건조 메탄올(30㎖) 중의 3-아미노-8-플루오로크로만-5-카복사미드(0.50g, 2.4mmol)의 용액에 첨가한다. 이 용액에 건조 메탄올(10㎖) 중의 6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카브알데히드(1.1g, 5.0mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소하에 밤새 교반한다. 반응물을 1N NaOH(20㎖)로 켄칭한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기 부분을 건조시키고(MgS04) 증발시킨 후 잔류물을 디클로로메탄 중의 1 내지 10% 메탄올로 용리하면서 실리카겔로 크로마토그래피하여 표제 화합물 725.5mg(74%)을 수득한다. MS (ES) m/z 412.2.
실시예 282a, 282b, 282c 및 282d: 3-{사이클로부틸[(6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일)메틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드의 이성체 1, 2, 3 및 4 ("화합물 174a, 174b, 174c 및 174d")
8-플루오로-3-{[(6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일)메틸]아미노}크로만-5-카복사미드(675mg, 1.6mmol)를 건조 메탄올(30㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 사이클로부타논(630mg, 0.7㎖), 빙초산(586mg, 0.5㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(566mg, 9mmol)를 첨가한다. 투명한 용액을 주위 온도에서 48시간 동안 교반한다. 사이클로부타논(0.7㎖)을 더 첨가하고, TLC에 의해 출발 물질이 남아 있지 않은 것으로 확인될 때까지 계속 교반한다. 반응 혼합물을 1N NaOH로 켄칭한다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리하고 건조시키고(MgS04) 증발시켜서 잔류물을 얻은 후 이것을 키랄 HPLC[칼럼: Chiralcel AD, 0.46×25㎝; 이동상: 헥산:에탄올(1:1)]에 의해 정제하여 하기 4종의 디아스테레오머를 유리 염기로서 수득한 다음 이들을 HCl 염으로 전환시킨다.
(-)-3-{사이클로부틸[(6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일)메틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염(이성체 1, 화합물 174a, WAY-255317-A-a, P6864-221-1): mp 192℃; [α]D 25 = -26.2°(c=1% 용액, MeOH); MS (ES) m/z 466.2.
(+)-3-{사이클로부틸[(6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일)메틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염(이성체 2, 화합물 174b, WAY-255318-A-1, P6864-221-2): mp 218℃; [α]D 25 = +27.4°(c=1% 용액, MeOH); MS (ES) m/z 464.2.
(+)-3-{사이클로부틸[(6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일)메틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염(이성체 3, 화합물 174c, WAY-255319-A-1, P6864-221-3): mp 227℃; [α]D 25 = +50.2°(c=1% 용액, MeOH); MS (ES) m/z 464.2.
(-)-3-{사이클로부틸[(6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일)메틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염(이성체 4, 화합물 174d, WAY-255320-A-1, P6864-221-4): mp 210℃; [α]D 25 = -50.2°(c=1% 용액, MeOH); MS (ES) m/z 464.2.
실시예 283a 및 283b: (-)-(3R)-8-플루오로-3-({[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일]메틸}아미노)크로만-5-카복사미드 ("화합물 175a") 및 (+)-(3R)-8-플루오로-3-({[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일]메틸}아미노)크로만-5-카복사미드 ("화합물 175b")
무수 메탄올(7.5㎖) 및 아세트산(0.045㎖, 0.78mmol) 중의 (3R)-3-아미노-8- 플루오로크로만-5-카복사미드 L-(+)-타르트레이트(0.203g, 0.563mmol) 및 6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-카브알데히드(128mg, 0.591mmol)의 용액을 나트륨 시아노보로하이드라이드(71mg, 1.1mmol)로 처리한다. 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후 반응물을 1N NaOH(15㎖)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(4×15㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고 MgS04로 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(94:6))를 이용하여 목적 생성물 0.18g(78%)을 백색 고체로서 수득한다. 디아스테레오머를 HPLC에 의해 분리시키고 유리 염기로 단리하고 HCl 염으로 전환시켜서 하기 생성물을 수득한다.
백색 고체인 (-)-(3R)-8-플루오로-3-({[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일]메틸}아미노)크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염: mp 197-202℃; [α]D 25 = -52.8°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 412.1.
백색 고체인 (+)-(3R)-8-플루오로-3-({[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일]메틸}아미노)크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염: mp 198-202℃; [α]D 25 = +59.8°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 412.1.
실시예 284a 및 284b: (-)-(3R)-3-(에틸{[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 176a") 및 (+)-(3R)-3-(에틸{[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 176b")
(화합물 176a를 위한) 출발 물질 (-)-(3R)-8-플루오로-3-({[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일]메틸}아미노)크로만-5-카복사미드 또는 (화합물 176b를 위한) (+)-(3R)-8-플루오로-3-({[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일]메틸}아미노)크로만-5-카복사미드, 및 아세트알데히드를 사용하여 실시예 282에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(93:7))를 이용하여 하기 목적 생성물을 수득한다:
(-)-(3R)-3-(에틸{[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드 0.066g(77%)을 생성하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 백색 고체를 수득한다. mp 175-180℃; [α]D 25 = -80.6°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 440.2.
(+)-(3R)-3-(에틸{[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드 0.083g(97%)을 생성하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 백색 고체를 수득한다. mp 174-178℃; [α]D 25 = +14.8°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 440.2.
실시예 285a 및 285b: (-)-(3R)-8-플루오로-3-[{[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일]메틸}(프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 ("화합물 177a") 및 (+)-(3R)-8-플루오로-3-[{[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일]메틸}(프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 ("화합물 177b")
프로피온알데히드를 사용하여 실시예 284에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(93:7))를 이용하여 하기 목적 생성물을 수득한다:
(-)-(3R)-8-플루오로-3-[{[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일]메틸}(프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 0.085g(96%)을 생성하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 백색 고체를 수득한다. mp 174-180℃; [α]D 25 = -90.8°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 454.2.
(+)-(3R)-8-플루오로-3-[{[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일]메틸}(프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 0.072g(82%)을 생성하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 백색 고체를 수득한다. mp 173-178℃; [α]D 25 = +12.4°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 454.2.
실시예 286a 및 286b: (-)-(3R)-3-((사이클로프로필메틸){[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합 물 178a") 및 (+)-(3R)-3-((사이클로프로필메틸){[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 178b")
사이클로프로판카복스알데히드를 사용하여 실시예 284에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(Biotage Quad, CH2Cl2-MeOH(5% NH40H) (93:7))를 이용하여 하기 목적 생성물을 수득한다:
(-)-(3R)-3-((사이클로프로필메틸){[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드 0.071g(79%)을 생성하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 백색 고체를 수득한다. mp 175-179℃; [α]D 25 = -89.0°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES)m/z 466.2.
(+)-(3R)-3-((사이클로프로필메틸){[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드 0.083g(92%)을 생성하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 백색 고체를 수득한다. mp 174-178℃; [α]D 25 = +10.00°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES)m/z 466.2.
실시예 287a 및 287b: (+)-(3R)-8-플루오로-3-({[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일]메틸}아미노)크로만-5-카복사미드 ("화합물 179a") 및 (-)-(3R)-8-플루오로-3-({[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일]메틸}아 미노)크로만-5-카복사미드 ("화합물 179b")
6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-카브알데히드를 사용하여 실시예 283a 및 283b에 설명된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(CH2Cl2-MeOH(5% NH40H)(95:5))를 이용하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득한다. 디아스테레오머를 HPLC에 의해 분리시키고 유리 염기로서 단리하고 HCl 염으로 전환시켜서 하기 생성물을 수득한다.
밝은 황갈색 고체인 (+)-(3R)-8-플루오로-3-({[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일]메틸}아미노)크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염: mp 184-188℃(용융 분해); [α]D 25 = +49.0°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 410.1.
회백색 고체인 (-)-(3R)-8-플루오로-3-({[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일]메틸}아미노)크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염: mp 186-191℃(용융 분해); [α]D 25 = -25.2°(c=1% 용액, DMSO); MS (ES) m/z 410.1.
실시예 288a 및 288b: 3-[(1,4-시스)-4-(5-메톡시-크로만-3-일아미노)-사이클로헥실]-1H-인돌-5-카보니트릴 ("화합물 180a") 및 3-[(1,4-트랜스)-4-(5-메톡시-크로만-3-일아미노)-사이클로헥실]-1H-인돌-5-카보니트릴 ("화합물 180b")
무수 1,2-디클로로에탄(20㎖) 중의 3-아미노-5-메톡시크로만(0.5g, 2.36mmol)에 실온에서 질소하에 3-(4-옥소사이클로헥실)-1H-인돌-5-카보니트릴 (0.66g, 2.6mmol), 아세트산(0.24㎖, 4.72mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.75g, 3.54mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 1N NaOH/H20로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 진공 농축한다. 크로마토그래피(EtOAc-MeOH(19:1))를 이용하여 황색 오일 0.156g(16%)을 수득하고 이것을 옥살레이트 염으로 전환시켜서 3-[(1,4-시스)-4-(5-메톡시-크로만-3-일아미노)-사이클로헥실]-1H-인돌-5-카보니트릴 옥살레이트 염을 황색 고체로서 수득한다. mp >140℃; MS (ESI) m/z 402; 1.00C25H27N3O2+1.00C2H2O4+.25H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.93; H, 5.94; N, 8.54. 관측치: C, 65.14; H, 5.98; N, 8.20.
크로마토그래피로 담황색 오일 0.12g(13%)도 수득하고 이것을 옥살레이트 염으로 전환시켜서 3-[(1,4-트랜스)-4-(5-메톡시-크로만-3-일아미노)-사이클로헥실]-1H-인돌-5-카보니트릴 옥살레이트 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp >140℃; MS (ESI) m/z 402; 1.00C25H27N3O2+1.00C2H2O4+.75H2O에 대한 분석 계산치: C, 65.93; H, 5.94; N, 8.54. 관측치: C, 64.21; H, 5.73; N, 8.23.
실시예 289a 및 289b: 시스-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)사이클로헥실]-5-메톡시크로만-3-아민 ("화합물 181a") 및 트랜스-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)사이클로헥실]-5-메톡시크로만-3-아민 ("화합물 181b")
무수 1,2-디클로로에탄(25㎖) 중의 3-아미노-5-메톡시크로만(0.5g, 2.79mmol)에 실온에서 질소하에 4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)사이클로헥사논(0.65g, 2.79mmol), 아세트산(0.29㎖, 5.58mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.83g, 3.9mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 1N NaOH/H2O로 켄칭하고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 진공 농축한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 점착성 검 0.71g(65%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 시스-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)사이클로헥실]-5-메톡시크로만-3-아민 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp 156.5℃/분해; MS (ESI) m/z 393; C24H27FN2O2ㆍ1.10HCl에 대한 분석 계산치: C, 66.33; H, 6.52; N, 6.45. 관측치: C, 66.42; H, 6.48; N, 6.36.
크로마토그래피로 검질 고체 0.28g(26%)도 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 트랜스-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)사이클로헥실]-5-메톡시크로만-3-아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 265℃/분해; MS (ESI) m/z 393; C24H27FN2O2ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 66.89; H, 6.55; N, 6.50. 관측치: C, 66.67; H, 6.65; N, 6.38.
실시예 290: 시스-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)사이클로헥실]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민 ("화합물 182")
무수 메탄올(6.4㎖) 중의 시스-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)사이클로헥 실]-5-메톡시크로만-3-아민(0.15g, 0.38mmol)에 실온에서 질소하에 프로피온알데히드(0.03㎖, 0.42mmol), 아세트산(0.05㎖, 0.91mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.048g, 0.76mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 프로피온알데히드(0.055㎖, 0.76mmol)를 더 첨가하고 반응물을 45℃에서 밤새 유지시킨다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6:3:1))를 이용하여 시스-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)사이클로헥실]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민 0.11g(67%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 시스-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)사이클로헥실]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민 하이드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득한다. mp 148℃/분해; MS (ESI) m/z 437; C27H33FN2O2ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 68.56; H, 7.24; N, 5.92. 관측치: C, 68.55; H, 7.21; N, 5.80.
실시예 291: 트랜스-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)사이클로헥실]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민 ("화합물 183")
무수 메탄올(6.4㎖) 중의 트랜스-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)사이클로헥실]-5-메톡시크로만-3-아민(0.15g, 0.38mmol)에 실온에서 질소하에 프로피온알데히드(0.03㎖, 0.42mmol), 아세트산(0.05㎖, 0.91mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.048g, 0.76mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 프로피온알데히드(0.14㎖, 1.9mmol)를 더 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교 반한다. 크로마토그래피(헥산-EtOAc-MeOH(1% NH40H)(6.5:2.5:1))를 이용하여 트랜스-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)사이클로헥실]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민 0.11g(67%)을 수득하고 이것을 HCl 염으로 전환시켜서 트랜스-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)사이클로헥실]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. mp 159℃/분해; MS(ESI) m/z 437; C27H33FN2O2ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 68.56; H, 7.24; N, 5.92. 관측치: C, 68.80; H, 7.16; N, 5.84.
실시예 292: 8-플루오로-3-{[3-(1H-인돌-1-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염 ("화합물 184")
질소하에 유지시킨 무수 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중의 인돌(1mmol)의 용액에 수소화나트륨(60% 오일 분산액, 0.044g)을 첨가한다. 실온에서 30분간 교반한 후 용액을 얼음조 안에서 냉각시키고 1,3-프로판디올 디토실레이트(1.93g)를 첨가한다. 실온에서 2시간 후 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석시킨다. 1.5N 중황산칼륨 수용액을 사용하여 pH를 중성으로 신속하게 조정한다. 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 황색을 띠는 고체를 제공한다. 잔류물을 실리카겔 Merck-60을 사용하여 100% 헥산 내지 15% 에틸 아세테이트 헥산 용액의 구배로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피하여 1-[3-(톨루엔-4-설포닐)-프로필]-1H-인돌(0.233g)을 차게 두는 경우 응고되는 오일로서 수득한다. 이것은 후속 단계에 그대로 사용된다. MS [(+)ESI, m/z]: 330.07 [M+H]+.
무수 아세토니트릴(10㎖) 중의 1-[3-(톨루엔-4-설포닐)-프로필]-1H-인돌(0.582mmol)의 용액에 3-아미노-8-플루오로-크로만-5-카복실산 아미드(1당량), 이어서 중탄산칼륨 고체(0.097g)를 첨가한다. 혼합물을 질소하에 교반하고 먼저 1.5시간 동안 55℃로 가열한 후 80℃로 밤새 가열한다. 3-아미노-8-플루오로-크로만-5-카복실산 아미드(0.1당량)를 더 첨가하고 다시 2.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척한다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜서 담갈색 고체를 수득한다. 잔류물을 실리카겔 Merck-60을 사용하여 100% 디클로로메탄 내지 10% 에틸 아세테이트 디클로로메탄 용액의 구배, 이어서 1% 내지 4% 메탄올성 암모니아 디클로로메탄 용액의 구배로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.079g)을 백색 고체로서 수득한다. m.p. 155-156℃. MS[(+)ESI, m/z]: 368.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 366.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭사이드에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검출): Rt = 1.53분.
에틸 아세테이트 중의 염기의 용액에 1N 염산 디에틸에테르 용액 1당량을 첨가하여 하이드로클로라이드 염을 제조한다. m.p. 132-133℃(분해). MS [(+)ESI, m/z]: 368.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 366.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭사이드에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검출): Rt = 1.53분.
실시예 293: 8-플루오로-3-[4-(인돌-1-일)-부틸아미노]-크로만-5-카복실산 아미드 ("화합물 185")
실시예 96 내지 99의 적합한 N-(4-브로모부틸)인돌(4mmol)의 디메틸설폭시드(20㎖) 용액에 3-아미노-8-플루오로-크로만-5-카복실산 아미드(1당량), 이어서 N,N'-디이소프로필에틸 아민(Hunig 염기, 1.2당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 질소하에 85℃에서 5시간, 이어서 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 수성상을 에틸 아세테이트(1회)로 추출하고 모은 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 건조시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Quad 12/25(Dyax Corp), KP Sil 32-63mM, 60Å 카트리지 사용, 조대한 생성물을 미리 흡수시킨다)에 의해 정제를 수행한다. 100% 디클로로메탄 내지 4% 메탄올성 암모니아 디클로로메탄 용액의 구배로 용리시켜서 표제 생성물을 담황색 포말체로서 수득한다(수율 63.5%). MS[(+)ESI, m/z]: 400.17 [M+H]+. MS[(-) ESI, m/z]: 398.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 에탄올에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.7분.
실시예 294: 8-플루오로-3-[4-(5-플루오로-인돌-1-일)-부틸아미노]-크로만-5-카복실산 아미드 ("화합물 186")
일반적으로 실시예 293의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 담황색 포말체가 수득된다(수율 58%). MS[(+)ESI, m/z]: 400.2 [M+H]+. MS[(-) ESI, m/z]: 398.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.7분.
실시예 295: 8-플루오로-3-[4-(6-플루오로-인돌-1-일)-부틸아미노]-크로만-5-카복실산 아미드 ("화합물 187")
일반적으로 실시예 293의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 백색 고체가 수득된다(수율 60%). m.p. 146-148℃. MS[(+)ESI, m/z]: 400.2 [M+H]+. MS[(-) ESI, m/z]: 398.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 아세토니트릴에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); 1.69분.
실시예 296: 8-플루오로-3-{[4-(7-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염 ("화합물 188")
일반적으로 실시예 293의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 유리 염기가 백색 고체로서 수득된다. m.p. 166-168℃. MS[(+)ESI, m/z]: 400.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 398.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 에탄올에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.69분.
디에틸 에테르 중의 1N 염산 1당량을 유리 염기의 에틸 아세테이트/메탄올 용액에 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 회백색의 비결정성 고체로서 수득한다. MS[(+) ESI, m/z]: 400.1 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 398.1 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.70분.
실시예 297: 3-{에틸[4-(7-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염 ("화합물 189")
실시예 293 내지 296의 적합하게 치환된 크로만-5-카복사미드(0.25 내지 0.497mmol)의 메탄올(18ml/mmol) 용액에 적합한 알데히드(케톤) 1.2당량, 빙초산 2.4당량 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 2당량을 순차적으로 첨가한다. 혼합물을 실온에서 질소하에 3.5시간 동안 교반시키고 TLC에 의해 분석한다. 출발 물질이 존재할 때 알데히드(케톤), 빙초산 및 나트륨 시아노보로하이드라이드를 더 첨가하고 TLC에 의해 반응이 완결된 것으로 확인될 때까지 계속 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨으로 켄칭하고 물(3 내지 5㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 건조시킨다. 실시예 297 내지 300의 화합물의 정제는 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Quad 12/25(Dyax Corp), KP Sil 32-63mM, 60Å 카트리지 사용, 조대한 생성물을 미리 흡수시킨다)에 의해 수행한다. 헥산/에틸 아세테이트/메탄올성 암모니아(65:30:5)로 용리시켜서 순수한 생성물을 제공한다. 달리, 실시예 301 내지 312의 화합물의 정제는 분석용 역상 HPLC(Primesphere C18, 5×25㎝ 칼럼, 아세토니트릴에 용해된 시료 사용, 이동상: 30% 아세토니트릴 수용액(0.1% 트리플루오로아세트산), 유속 100㎖/분)에 의해 수행한다. 합한 순수한 분획물을 적은 부피로 증발시키고 1N 수산화나트륨으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 건조시킨 후 잔류물을 디에틸 에테르/헥산으로 연화시킨다. 유리 염기가 무색의 유리질로서 수득된다(수율 89.6%). MS[(+)ESI, m/z]: 428.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 426.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.8분. 디에틸 에테르 중의 1N 염산 1당량을 유리 염기의 에틸 아세테이트 용액에 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 백색의 비결정성 고체로서 수득한다. MS[(+) ESI, m/z]: 428.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 426.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구 배, 254㎚ 검측); Rt=1.78분.
실시예 298: 8-플루오로-3-[[4-(7-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염 ("화합물 190")
일반적으로 실시예 297의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 유리 염기가 무색의 유리질로서 수득된다(정량적 수율). MS[(+)ESI, m/z]: 442.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 440.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.89분.
디에틸 에테르 중의 1N 염산 1당량을 유리 염기의 에틸 아세테이트 용액에 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 백색의 비결정성 고체로서 수득한다. MS[(+)ESI, m/z]: 442.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 440.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.88분.
실시예 299: 3-{(사이클로프로필메틸)[4-(7-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염 ("화합물 191")
일반적으로 실시예 297의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 유리 염기 가 무색의 유리질로서 수득된다(수율 97%). MS[(+)ESI, m/z]: 454.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 452.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.89분.
디에틸 에테르 중의 1N 염산 1당량을 유리 염기의 에틸 아세테이트 용액에 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 백색의 비결정성 고체로서 수득한다. MS[(+)ESI, m/z]: 454.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 452.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.88분.
실시예 300: 3-{(사이클로부틸[4-(7-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염 ("화합물 192")
일반적으로 실시예 297의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 유리 염기가 무색의 유리질로서 수득된다(수율 93%). MS[(+)ESI, m/z]: 454.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 452.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.87분.
디에틸 에테르 중의 1N 염산 1당량을 유리 염기의 에틸 아세테이트 용액에 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 백색의 비결정성 고체로서 수득한다. MS[(+)ESI, m/z]: 454.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 452.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.88분.
실시예 301: 3-{에틸[4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염 ("화합물 193")
일반적으로 실시예 297의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 유리 염기가 백색의 유리질 포말체로서 수득된다(수율 71%). MS[(+)ESI, m/z]: 428.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 426.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 메탄올/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=2.9분.
디에틸 에테르 중의 1N 염산 1당량을 유리 염기의 에틸 아세테이트 용액에 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 회백색의 비결정성 고체로서 수득한다. MS[(+)ESI, m/z]: 428.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 426.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 메탄올/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=2.9분.
실시예 302: 8-플루오로-3-[[4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염 ("화합물 194")
일반적으로 실시예 297의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 유리 염기가 유리질 포말체로서 수득된다(수율 73%). MS[(+)ESI, m/z]: 442.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 440.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 메탄올/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=3.0분.
디에틸 에테르 중의 1N 염산 1당량을 유리 염기의 에틸 아세테이트 용액에 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 회백색의 비결정성 고체로서 수득한다. MS[(+)ESI, m/z]: 442.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 440.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 메탄올/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=2.9분.
실시예 303: 3-{(사이클로프로필메틸)[4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염 ("화합물 195")
일반적으로 실시예 297의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 유리 염기가 유리질 포말체로서 수득된다(수율 81.6%). MS[(+)ESI, m/z]: 454.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 452.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메 틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=3.0분.
디에틸 에테르 중의 1N 염산 1당량을 유리 염기의 에틸 아세테이트 용액에 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 회백색의 비결정성 고체로서 수득한다. MS[(+)ESI, m/z]: 454.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 452.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 메탄올/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=2.9분.
실시예 304: 3-{사이클로부틸[4-(6-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염 ("화합물 196")
일반적으로 실시예 297의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 유리 염기가 유리질 포말체로서 수득된다(수율 75%). MS[(+)ESI, m/z]: 454.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 452.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 아세토니트릴에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.9분.
디에틸 에테르 중의 1N 염산 1당량을 유리 염기의 에틸 아세테이트 용액에 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 회백색의 비결정성 고체로서 수득한다. MS[(+)ESI, m/z]: 454.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 452.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 메탄올/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=2.9분.
실시예 305: 3-{에틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 ("화합물 197")
일반적으로 실시예 297의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 유리 염기가 유리질 포말체로서 수득된다(수율 63%). MS[(+)ESI, m/z]: 428.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 426.2 [M-H]-.
실시예 306: 8-플루오로-3-[[4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염 ("화합물 198")
일반적으로 실시예 297의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 유리 염기가 유리질 포말체로서 수득된다(수율 63%). MS[(+)ESI, m/z]: 442.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 440.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 메탄올/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=3.0분.
디에틸 에테르 중의 1N 염산 1당량을 유리 염기의 에틸 아세테이트 용액에 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 회백색의 비결정성 고체로서 수득한다. MS[(+)ESI, m/z]: 442.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 440.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 아세토니트릴에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.83분.
실시예 307: 3-{(사이클로프로필메틸)[4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염 ("화합물 199")
일반적으로 실시예 297의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 유리 염기가 유리질 포말체로서 수득된다(수율 71%). MS[(+)ESI, m/z]: 454.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 452.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 메탄올/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=3.0분.
디에틸 에테르 중의 1N 염산 1당량을 유리 염기의 에틸 아세테이트 용액에 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 회백색의 비결정성 고체로서 수득한다. MS[(+)ESI, m/z]: 454.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 452.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 아세토니트릴에 용해된 시료 사용, 메탄올/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.87분.
실시예 308: 3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오 로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염 ("화합물 200")
일반적으로 실시예 297의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 유리 염기가 유리질 포말체로서 수득된다(수율 71%). MS[(+)ESI, m/z]: 454.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 452.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 메탄올/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=3.0분.
디에틸 에테르 중의 1N 염산 1당량을 유리 염기의 에틸 아세테이트 용액에 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 회백색의 비결정성 고체로서 수득한다. MS[(+)ESI, m/z]: 454.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 452.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 메탄올/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=2.94분.
실시예 309: 3-{에틸[4-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염 ("화합물 201")
일반적으로 실시예 297의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 유리 염기가 유리질 포말체로서 수득된다(수율 53%). 디에틸 에테르 중의 1N 염산 1당량을 유리 염기의 에틸 아세테이트 용액에 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 회백색의 비결정성 고체로서 수득한다. MS[(+)ESI, m/z]: 428.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 426.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 메탄올/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=2.9분.
실시예 310: 8-플루오로-3-[[4-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염 ("화합물 202")
일반적으로 실시예 297의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 유리 염기가 유리질 포말체로서 수득된다(수율 69%). MS[(+)ESI, m/z]: 442.2 [M+H]+. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 메탄올/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=3.0분.
디에틸 에테르 중의 1N 염산 1당량을 유리 염기의 에틸 아세테이트 용액에 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 회백색의 비결정성 고체로서 수득한다. MS[(+)ESI, m/z]: 442.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 440.3 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 아세토니트릴에 용해된 시료 사용, 메탄올/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.85분.
실시예 311: 3-{(사이클로프로필메틸)[4-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염 ("화합물 203")
일반적으로 실시예 297의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 유리 염기 가 유리질 포말체로서 수득된다(수율 73%). MS[(+)ESI, m/z]: 454.0 [M+H]+. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 메탄올/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=3.0분.
디에틸 에테르 중의 1N 염산 1당량을 유리 염기의 에틸 아세테이트 용액에 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 회백색의 비결정성 고체로서 수득한다. MS[(+)ESI, m/z]: 454.3 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 452.3 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 메탄올/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=3.0분.
실시예 312: 3-{사이클로부틸[4-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 하이드로클로라이드 염 ("화합물 204")
일반적으로 실시예 297의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 유리 염기가 유리질 포말체로서 수득된다(수율 68%). MS[(+)ESI, m/z]: 454.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 452.2 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 디메틸설폭시드에 용해된 시료 사용, 메탄올/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=3.0분.
디에틸 에테르 중의 1N 염산 1당량을 유리 염기의 에틸 아세테이트 용액에 첨가함으로써 하이드로클로라이드 염을 회백색의 비결정성 고체로서 수득한다. MS[(+)ESI, m/z]: 454.2 [M+H]+. MS[(-)ESI, m/z]: 452.3 [M-H]-. HPLC(Chromolith Monolith, 0.46×10㎝ 칼럼, 아세토니트릴에 용해된 시료 사용, 아세토니트릴/물(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배, 254㎚ 검측); Rt=1.86분.
실시예 313: 5-HT 이송체에 대한 화합물의 친화도 시험
세로토닌 이송체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 측정하기 위하여 Cheetham 등[참조: Neuropharmacol., 1993, 32: 737]이 사용한 것과 유사한 프로토콜을 사용한다. 수컷 쥐의 피질막으로부터 3H-파록세틴을 치환시키는 화합물의 능력은 Tom Tech 여과 장치를 사용하여 유리 3H-파록세틴으로부터 결합을 분리시키고 Wallac 1205 Beta PlateR 계수기를 사용하여 결합 방사능을 정량함으로써 측정한다. 이렇게 하여 측정된 임상적 표준 항우울제의 Ki는 플루옥세틴의 경우 1.96nM이고 이미프라민의 경우 14.2nM이며 지멜리딘의 경우 67.6nM이다. 쥐 전두엽에서의 3H-파록세틴 결합과 3H-세로토닌 흡수 억제 사이에 강한 상관 관계가 발견되었다.
사람 5-HT1A 수용체로 안정하게 감염된 CHO 세포를 사용하는 개선된 Hall 등의 방법[참조: J. Neurochem., 1985, 44: 1685]에 따라서 5-HT1A 세로토닌 수용체로부터 [3H] 8-OH-DPAT(디프로필아미노테트랄린)을 치환시키는 본 발명의 화합물의 능 력을 시험함으로써 세로토닌 5-HT1A 수용체에 대한 높은 친화도를 입증한다. 본 발명의 화합물에 대한 5-HT1A 친화도를 아래에 Ki로서 기재한다.
5-HT1A 수용체의 작동 또는 길항 작용은 두 가지의 상이한 분석법을 사용하여 입증한다. Lazareno 및 Birdsall[참조: Br. J. Pharmacol., 1993, 109: 1120]이 사용한 것과 유사한 35S-GTPγS 결합 분석법을 사용하여 클론화된 사람 5-HT1A 수용체를 함유한 막에의 35S-GTPγS 결합을 조절하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. 작동제는 결합을 증가시키는 반면 길항제는 증가시키지 않고 오히려 표준 길항제 8-OH-DPAT의 효과를 역전시킨다. 시험 화합물의 최대 자극 효율을 Emax로 표시하고 그의 효능을 EC50로 정의한다. 시험 화합물의 최대 억제 효율을 Imax로 표시하고 그의 효능을 IC50로 정의한다. 두 번째 분석법은 리간드의 5-HT1A 수용체에의 결합시 cAMP 농도를 측정한다. 길항제는 표준 작동제 8-OH-dPAT의 효과를 차단하여 cAMP 농도를 증가시키는 반면 작동제는 그 반대의 작용을 한다. 시험 화합물의 최대 자극 또는 억제 효율을 Emax로 표시하고 그의 효능을 길항제에 대해서는 IC50, 작동제에 대해서는 EC50으로 정의한다. 두 기능 분석 방법에 있어서 작동제 또는 길항제의 최대 반응을 측정하는 데에 [3H] 8-OH-DPAT가 사용된다.
상술한 세 가지의 실험적 표준 시험 방법의 결과는 다음과 같다.
Figure 112006006785668-PCT00069
Figure 112006006785668-PCT00070
Figure 112006006785668-PCT00071
Figure 112006006785668-PCT00072
Figure 112006006785668-PCT00073
Figure 112006006785668-PCT00074
Figure 112006006785668-PCT00075
Figure 112006006785668-PCT00076
Figure 112006006785668-PCT00077
Figure 112006006785668-PCT00078
항우울제 플루옥세틴, 파록세틴 및 세르트랄린과 같이 본 발명의 화합물은 뇌 신경 전달 물질 세로토닌의 재흡수를 차단하는 능력을 갖는다. 따라서 이들은 일반적으로 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 항우울제의 투여에 의해 치료되는 질환, 예컨대 (제한 없이 주요 우울 장애, 소아 우울증 및 기분 저하증을 포함하는) 우울증, 불안증, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, (월경전 증후군으로도 알려진) 월경전 불쾌기분 장애, (과다 활동을 수반하거나 수반하지 않는) 주의력 결핍증, 강박 장애, 사회 불안 장애, 미만성 불안 장애, 비만, 신경성 식욕 부진 및 신경성 대식증과 같은 식이 장애, 혈관운동성 홍조, 코카인 및 알코올 중독, 성기능 장애, 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환으로 인한 인지적 결손, 및 관련 질환의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 뇌 5-HT1A 세로토닌 수용체에 대해 강력한 친화도 및 길항 작용을 갖는다. 약물 혼합물(예: 플루옥세틴과 핀돌올)을 사용한 최근의 임상 시도는 SSRI 활성과 5-HT1A 길항 작용의 조합으로 항우울제 치료 효능의 보다 빠른 발현을 증명하였다[참조: Blier 및 Bergeron, J. Clin. Psychopharmacol., 1995, 15(3): 217-22; F. Artigas 등, Trends Neurosci., 1996, 19(9): 378-83; Tome 등, J. Affect Disord., 1997, 44(2-3): 101-9]. 이와 같이 본 발명의 화합물은 우울증의 치료에 유용하다.
본 명세서에서 분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대한 범위를 사용할 때, 특정 양태의 모든 조합 및 하위 조합을 포함하는 것으로 의도한다.
본 명세서에 인용 및 설명된 각각의 특허, 특허 출원 및 문헌은 그 전문이 참조로서 기재된다.
당업자들은 본 발명의 바람직한 양태에 대해 여러 가지 변형 및 개선이 이루어질 수 있으며 이러한 변형 및 개선은 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않음을 이해할 것이다. 따라서 첨부된 청구의 범위는 본 발명의 진정한 정신 및 범주에 포함되는 모든 대등한 변형물을 포괄하는 것으로 의도한다.

Claims (56)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 프로드럭, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112006006785668-PCT00079
    위의 화학식 I에서,
    X는 O 또는 CH2이고,
    R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아르알킬 또는 옥세탄이며,
    R2는 -(CH2)a-R5, M,
    Figure 112006006785668-PCT00080
    이고,
    여기서 a는 2 내지 4의 정수이고 R5는 A, B, C, D, K, L 또는 U이거나,
    a는 정수 2이고 R5는 E, G 또는 J이거나,
    a는 정수 3 또는 4이고 R5는 P이며,
    A는
    Figure 112006006785668-PCT00081
    이고,
    B는
    Figure 112006006785668-PCT00082
    이고,
    C는
    Figure 112006006785668-PCT00083
    이고,
    D는
    Figure 112006006785668-PCT00084
    이고,
    E는
    Figure 112006006785668-PCT00085
    이고,
    G는
    Figure 112006006785668-PCT00086
    이고,
    J는
    Figure 112006006785668-PCT00087
    이고,
    K는
    Figure 112006006785668-PCT00088
    이고,
    L은
    Figure 112006006785668-PCT00089
    이고,
    M은
    Figure 112006006785668-PCT00090
    이고,
    Z는
    Figure 112006006785668-PCT00091
    이고,
    P는
    Figure 112006006785668-PCT00092
    이고,
    U는
    Figure 112006006785668-PCT00093
    이고,
    R3은 -OCH3, -COR12, -SO2NR13R14 또는 헤테로사이클이며,
    R4는 수소 또는 할로이고,
    R6은 수소 또는 알킬이며,
    R7은 4, 5, 6 또는 7 위치에서 수소, 플루오로, 클로로, 시아노 또는 알콕시이고,
    R8은 수소, 할로, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 알킬이며,
    R9는 수소, 할로, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 알킬이고,
    R10은 수소이고 R11은 메틸이거나, R10 및 R11은 메틸이고,
    R12는 C1-C4 알킬, 알콕시 또는 NR13R14이며,
    R13 및 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 메틸사이클로프로필, 페닐 또는 벤질이고,
    R19 및 R20은 5, 6, 7 또는 8 위치에서 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 시아노 또는 C1-C6 알킬이며,
    R21은 4, 5, 6 또는 7 위치에서 수소 또는 플루오로이고,
    R22는 3 내지 7원 고리이며,
    n은 정수 1 또는 2이고,
    Y는 O, S 또는 NH이며,
    여기서 Y가 O일 때,
    R16은 수소이고, R17은 수소 또는 OCH3이며, R18은 수소이고, d는 정수 2 또는 3이며,
    Y가 S일 때,
    R16은 수소 또는 하이드록실이고, R17은 수소이며, R18은 수소 또는 플루오로이고, d는 정수 2이며,
    Y가 NH일 때,
    R16은 케토 또는 메틸이고, R17은 수소이며, R18은 플루오로이고, d는 정수 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 -(CH2)a-R5 또는
    Figure 112006006785668-PCT00094
    인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R5가 A 또는 K인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
    Figure 112006006785668-PCT00095
    또는
    Figure 112006006785668-PCT00096
    인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 수소인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R14가 수소 또는 메틸인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소 또는 메틸인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 플루오로, 시아노 또는 수소인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소 또는 -OCH3인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R9가 수소 또는 플루오로인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, X가 산소 또는 메틸렌인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, Y가 O 또는 S일 때 R16이 수소인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Y가 NH일 때 R16이 메틸인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, Y가 O, S 또는 NH일 때 R17이 수소인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Y가 O일 때 R17이 메톡시인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R19가 플루오로인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R20이 플루오로인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R21이 플루오로인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R22가 4, 5 또는 6원 고리인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -COR12인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R12이 -OCH3, NH2 또는 NHMe인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 플루오로 또는 클로로인 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    Figure 112006006785668-PCT00097
    인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로부틸메틸 또는 사이클로프로필메틸인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅰa의 화합물.
    화학식 Ia
    Figure 112006006785668-PCT00098
    위의 화학식 Ⅰa에서,
    R1은 에틸, 프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필메틸이고,
    R4는 클로로 또는 플루오로이며,
    R6은 수소 또는 메틸이고,
    R7은 수소, 플루오로 또는 시아노이며,
    b는 정수 3 또는 4이다.
  26. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅰb의 화합물.
    화학식 Ⅰb
    Figure 112006006785668-PCT00099
    위의 화학식 Ⅰb에서,
    R1은 에틸, 프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필메틸이고,
    R6은 수소 또는 메틸이며,
    R7은 수소, 플루오로 또는 시아노이고,
    R10은 수소이고,
    R11은 메틸이며,
    c는 정수 1 또는 2이다.
  27. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅰc의 화합물.
    화학식 Ⅰc
    Figure 112006006785668-PCT00100
    위의 화학식 Ic에서,
    R1은 에틸, 프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필메틸이고,
    R6은 수소 또는 메틸이며,
    R7은 수소, 플루오로 또는 시아노이고,
    R10은 수소이고,
    R11은 메틸이며,
    c는 정수 1 또는 2이다.
  28. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅰd의 화합물.
    화학식 Ⅰd
    Figure 112006006785668-PCT00101
    위의 화학식 Ⅰd에서,
    R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸 또는 사이클로부틸메틸이고,
    R4는 수소 또는 플루오로이며,
    R6은 수소 또는 메틸이고,
    R7은 수소, 플루오로 또는 시아노이고,
    a는 2 내지 4의 정수이다.
  29. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅰe의 화합물.
    화학식 Ⅰe
    Figure 112006006785668-PCT00102
    위의 화학식 Ⅰe에서,
    R1은 에틸, 프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필메틸이고,
    R6은 수소 또는 메틸이며,
    R7은 수소 또는 플루오로이고,
    R3은 -OCH3 또는 -COR12이며,
    R12는 C1-C4 알킬, 알콕시 또는 NR13R14이고,
    R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
    R4는 수소 또는 플루오로이며,
    a는 2 내지 4의 정수이다.
  30. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅰf의 화합물.
    화학식 Ⅰf
    Figure 112006006785668-PCT00103
    위의 화학식 Ⅰf에서,
    R1은 프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필메틸이고,
    R6은 수소 또는 메틸이며,
    b는 정수 3 또는 4이다.
  31. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅰg의 화합물.
    화학식 Ⅰg
    Figure 112006006785668-PCT00104
    위의 화학식 Ⅰg에서,
    R1은 수소, 에틸, 프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필메틸이고,
    R3은 -OCH3 또는 -CONH2이며,
    R4는 수소 또는 플루오로이고,
    Y는 O, S 또는 NH이며,
    여기서 Y가 O일 때,
    R16은 수소이고, R17은 수소 또는 OCH3이며, R18은 수소이고, d는 정수 1, 2 또는 3이며,
    Y가 S일 때,
    R16은 수소 또는 하이드록실이고, R17은 수소이며, R18은 수소 또는 플루오로이고, d는 정수 2이며,
    Y가 NH일 때,
    R16은 케토 또는 메틸이고, R17은 수소이며, R18은 플루오로이고, d는 정수 2 이다.
  32. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅰh의 화합물.
    화학식 Ⅰh
    Figure 112006006785668-PCT00105
    위의 화학식 Ⅰh에서,
    R1은 수소, 프로필, 사이클로프로필메틸 및 사이클로부틸이고,
    R6은 수소 또는 메틸이며,
    R19 및 R20은 5, 6, 7 또는 8 위치에서 독립적으로 수소, 플루오로 또는 시아노이고,
    n은 정수 1 또는 2이다.
  33. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅰj의 화합물.
    화학식 Ⅰj
    Figure 112006006785668-PCT00106
    위의 화학식 Ⅰj 에서,
    R1은 수소, 프로필, 사이클로프로필메틸 및 사이클로부틸이고,
    R6은 수소 또는 메틸이며,
    R19 및 R20은 5, 6, 7 또는 8 위치에서 독립적으로 수소, 플루오로 또는 시아노이고,
    n은 정수 1 또는 2이다.
  34. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅰk의 화합물.
    화학식 Ⅰk
    Figure 112006006785668-PCT00107
    위의 화학식 Ⅰk에서,
    R1은 수소, 에틸, 프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로프로필메틸이고,
    R21은 4, 5, 6 또는 7 위치에서 수소 또는 플루오로이며,
    b는 정수 3 또는 4이다.
  35. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅰm의 화합물.
    화학식 Ⅰm
    Figure 112006006785668-PCT00108
    위의 화학식 Ⅰm에서,
    R1은 수소, 에틸, 프로필, 사이클로프로필메틸 또는 사이클로부틸이고,
    R3은 -OCH3 또는 CONH2이며,
    R4는 수소 또는 플루오로이고,
    R7은 4, 5, 6 또는 7 위치에서 수소 또는 플루오로이다.
  36. 제1항에 있어서,
    8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
    (+)-8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
    (-)-8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노}크로만-5-카복사미드;
    (-)-8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드;
    (+)-8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드;
    (-)-3-{에틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드;
    (+)-3-{에틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (+)-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (-)3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로프로필메틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (-)-3-{사이클로프로필메틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (+)-3-{사이클로프로필메틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{(1-사이클로프로필에틸)[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-클로로-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-3-옥소프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5--카복사미드;
    (-)-3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (+)-3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    메틸-8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실레이트;
    메틸-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실레이트;
    8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-l-메틸프로필](프로필)아미노}-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드;
    (3R)-8-플루오로-3-[[(1S)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
    (3R)-8-플루오로-3-[[(lR)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;.
    (3S)-8-플루오로-3-[[(lR)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
    (3S)-8-플루오로-3-[[(1S)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
    3-{[3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노}-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-5-카복사미드;
    (3R)-3-[[(lR)-3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3S)-3-[[(1S)-3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3R)-3-[[(1S)-3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3S)-3-[[(lR)-3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필](프로필)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸부틸](프로필)아미노}-크로만-5-카복사미드;
    (+)-8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸부틸](프로필)아미노}-크로만-5-카복사미드;
    (-)-8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸부틸](프로필)아미노}-크로만-5-카복사미드;
    (-)-3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (+)-3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (-)-3-{에틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (+)-3-{에틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)-3-하이드록시프로필](프로필)아미노}-크로만-5-카복사미드;
    N-[3-(1-벤조티엔-3-일)프로필]-N-에틸-5-메톡시크로만-3-아민;
    N-[3-(5-플루오로-1-벤조티엔-3-일)프로필]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민;
    3-{[3-(1-벤조푸란-3-일)프로필](프로필)아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사 미드;
    N-(3-(1-벤조푸란-3-일)프로필]-N-에틸-5-메톡시크로만-3-아민;
    N-[4-(1-벤조푸란-3-일)부틸]-N-에틸-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민;
    [3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-크로만-3-일)프로필아민;
    [3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]((3R)-5-메톡시크로만-3-일)프로필아민;
    [3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]((3S)-5-메톡시크로만-3-일)프로필아민;
    [3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필}-(8-플루오로-5-메톡시크로만-3-일)프로필아민;
    (3S)-8-플루오로-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일',프로필]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민;
    (3R)-8-플루오로-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민;
    N-[2-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민;
    N-[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민;
    N-에틸-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시크로만-3-아민;
    N-에틸-N-[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]-5-메톡시크로만-3-아민;
    N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시-N-메틸크로만-3-아민;
    N-사이클로부틸-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시크로만-3-아민;
    (3R)-N-사이클로부틸-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-아민;
    N-사이클로부틸-N-[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민;
    N-(사이클로프로필메틸)-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민;
    N-(사이클로프로필메틸)-N-[3-(5-플루오로-1-메틸-lH-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민;
    N-(사이클로펜틸)-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민;
    N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-N-이소프로필-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민;
    N-사이클로프로필-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민;
    N-(사이클로부틸메틸)-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민;
    N-(사이클로프로필메틸)-N-[3-(lH-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민,
    N-사이클로부틸-N-[3-(lH-인돌-3-일)프로필]-N-(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아민;
    3-{3-[(사이클로프로필메틸)(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아미노]프로필}-1H-인돌-5-카보니트릴;
    3-{3-[사이클로부틸(5-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-3-일)아미노]프로필}-lH-인돌-5-카보니트릴;
    N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-N-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-N-프로필아민;
    (-)-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민;
    (+)-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민;
    N-[2-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸]-N-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-N-프로필아민;
    N-에틸-N-[2-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-일]-N-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아민;
    N-[3-(lH-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민;
    N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-N-(5-플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일-N-프로필아민;
    (+)-5-플루오로-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민;
    (-)-5-플루오로-N-[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]-8-메톡시-N-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈렌아민;
    8-플루오로-3-{[3-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
    3-{(사이클로프로필메틸)[3-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5--카복사미드;
    메틸 8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-IH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실레이트;
    메틸 3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실레이트;
    3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실산:
    메틸 8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복실레이트;
    메틸 (3S)-8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복실레이트;
    메틸 (3R)-8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복실레이트;
    메틸 3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복실레이트;
    메틸 (3S)-3-{사이클로부틸[4-(5-브로모-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    메틸 (3R)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-에틸-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-프로필크로만-5-카복사미드;
    N-부틸-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-이소프로필크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-사이클로프로필-8-플루오로크로만-5-카복사미드:
    N-사이클로부틸-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-사이클로펜틸-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-사이클로헥실-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-(사이클로프로필메틸)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    N-벤질-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-페닐크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필](펜틸)아미노]크로만-5-카복사미드;
    3-{부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N,N-디메틸크로만-5-카복사미드;
    3-{벤질[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-{[2-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸]아미노}크로만-5-카복사미드;
    3-{에틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-[[2-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
    3-{(사이클로프로필메틸)[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드;
    3-{에틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-[[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
    3-{(사이클로프로필메틸)[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3R)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3S)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-{[2-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸]아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드;
    3-{에틸[2-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드;
    3-{(사이클로프로필메틸)[2-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[2-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드;
    3-{에틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일-프로필](프로필)아미노]-N-메틸크로만-5-카복사미드;
    3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필-아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸3(프로필)아미노]-N-메틸크로만-5-카복사미드;
    3-{(사이클로프로필에틸)[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드;
    3-{[3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-[[3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3S)-3-[[3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3R)-3-[[3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-[[3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3S)-3-[[3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3R)-3-[[3-(5-시아노-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-{[3-(7-메톡시-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-[[3-(7-메톡시-lH-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
    3-{에틸[3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(7-메톡시-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{(사이클로프로필메틸)[3-(7-메톡시-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-{[3-(5-메톡시-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
    3-{에틸[3-(5-메톡시-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-[[3-(5-메톡시-lH-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5-메톡시-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-메톡시-10-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{[3-(7-클로로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-[-3-(7-클로로-lH-인돌-3-일)프로필](에틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사이드;
    3-[-3-(7-클로로-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-[[3-(7-클로로-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-[[3-(7-클로로-lH-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{[3-(5-클로로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-[[3-(5-클로로-lH-인돌-3-일)프로필](에틸아미노)]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-[[3-(5-클로로-lH-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-[[3-(5-클로로-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로부틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-[[3-(5-클로로-lH-인돌-3-일)프로필](사이클로프로필메틸)아미노]-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    5-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-8-카복사미드;
    5-플루오로-3-[[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]크로만-8-카복사미드;
    3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
    5-플루오로-3-{[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-8-카복사미드;
    5-플루오로-3--[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸](프로필)아미노]크로만-8-카복사미드;
    3-{(사이클로프로필메틸)[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
    3-{에틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
    3-{[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
    3-[[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필](프로필)아미노]-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
    3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
    3-[[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필](에틸)아미노]-5-플루오로크로만-8-카복사미드;
    3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
    (3S)-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-8-카복사미드;
    (3R)-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
    (-)-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
    (+)-3-{사이클로부틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드:
    메틸 3-{[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실레이트;
    메틸 3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로 만-5-카복실레이트;
    3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복실산;
    3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-메틸크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-에틸크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-프로필크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-이소프로필크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-사이클로프로필크로만-5-카복사미드;
    N-사이클로부틸-3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-N-(사이클로프로필메틸)크로만-5-카복사미드;
    (3S)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로-N-메틸크로만-5-카복사미드;
    (3R)-3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로 -N-메틸크로만-5-카복사미드;
    (3R)-3-{[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3R)-3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{(사이클로프로필메틸)[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
    3-{에틸[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
    3-[[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필[(프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
    3-[[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)프로필](이소부틸)아미노]크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-{[(3R)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드;
    (3R)-3-{사이클로부틸[(3R)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3S)-3-{사이클로부틸[(3R)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-{[(3R)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드;
    (3R)-3-{사이클로부틸[(3--3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3S)-3-{사이클로부틸[(3R)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)부틸3 아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-[3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸-프로필아미노]-8-플루오로-크로만-5-카복실산 아미드;
    (3R)-3-{(사이클로프로필메틸)[(lR)-3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3R)-3-{(사이클로프로필메틸)[(1S)-3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3S)-3-{(사이클로프로필메틸)[(1S)-3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3S)-3-{(사이클로프로필메틸)[(1R)-3-(5,7-디플루오로-lH-인돌-3-일)-1-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3R)-8-플루오로-3-{[3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-2-메틸프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
    (3R)-3-{(사이클로프로필메틸)[(2S)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-2-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3R)-3-{(사이클로프로필메틸)[(2R)-3-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)-2-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    5-플루오로-lH-인돌-3-일)-2-메틸프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-{[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸]아미노}크로만-5-카복사미드;
    3-{에틸[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-[[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{(사이클로프로필메틸)[2-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)에틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-{[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
    3-{에틸[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-[[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{(사이클로프로필메틸)[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드:
    3-{부틸[3-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)프로필]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-{[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드;
    3-{에틸[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-[[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
    3-{(사이클로프로필메틸)[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3R)-8-플루오로-3-[[4-(7-메톡시-1-벤조푸란-3-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-{[(6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일)메틸]아미노}크로만-5-카복사미드;
    (3R)-3-(사이클로부틸{[(3S)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3R)-3-(사이클로부틸{[(3R)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3S)-3-(사이클로부틸{[(3S)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (3S)-3-(사이클로부틸{[(3R)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (-)-(3R)-8-플루오로-3-({[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)크로만-5-카복사미드;
    (+)-(3R)-8-플루오로-3-({[6-플루오로-2,3,4,3-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)크로만-5-카복사미드;
    (-)-(3R)-3-(에틸{[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (+)-(3R)-3-(에틸{[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (-)-(3R)-8-플루오로-3-[{[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}(프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
    (+)-(3R)-8-플루오로-3-[{[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}(프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
    (-)-(3R)-3-((사이클로프로필메틸){[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (+)-(3R)-3-((사이클로프로필메틸){[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-3-일]메틸}아미노)-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    (+)-(3R)-8-플루오로-3-({[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-2-일]메틸}아미노)크로만-5-카복사미드;
    (-)-(3R)-8-플루오로-3-({[6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-lH-카바졸-2-일]메틸}아미노)크로만-5-카복사미드;
    3-[(1,4-시스)-4-(5-메톡시-크로만-3-일아미노)-사이클로헥실]-lH-인돌-5-카보니트릴;
    3-[(1,4-트랜스)-4-(5-메톡시-크로만-3-일아미노)-사이클로헥실]-lH-인돌-5-카보니트릴;
    시스-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)사이클로헥실]-5-메톡시크로만-3-아민,
    트랜스-N-[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)사이클로헥실]-5-메톡시크로만-3-아민;
    시스-N-[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)사이클로헥실]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민;
    트랜스-N-[4-(5-플루오로-lH-인돌-3-일)사이클로헥실]-5-메톡시-N-프로필크로만-3-아민;
    8-플루오로-3-{[3-(1H-인돌-1-일)프로필]아미노}크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-[4-(인돌-1-일)-부틸아미노]-크로만-5-카복실산 아미드;
    8-플루오로-3-[4-(5-플루오로-인돌-1-일)-부틸아미노]-크로만-5-카복실산 아 미드;
    8-플루오로-3-[4-(6-플루오로-인돌-1-일)-부틸아미노]-크로만-5-카복실산 아미드;
    8-플루오로-3-{[4-(7-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}크로만-5-카복사미드;
    3-{에틸[4-(7-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-[[4-(7-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
    3-{(사이클로프로필메틸)[4-(7-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[4-(7-플루오로-lH-인돌-l-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{에틸[4-(4-플루오로-lH-인돌-l-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-[[4-(6-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
    3-{(사이클로프로필메틸)[4-(6-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[4-(6-플루오로-lH-인돌-l-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로 만-5-카복사미드;
    3-{에틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-l-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-[[4-(5-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
    3-{(사이클로프로필메틸)[4-(5-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{사이클로부틸[4-(5-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    3-{에틸[4-(4-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드;
    8-플루오로-3-[[4-(4-플루오로-lH-인돌-1-일)부틸](프로필)아미노]크로만-5-카복사미드;
    3-{(사이클로프로필메틸)[4-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드 또는
    3-{사이클로부틸[4-(4-플루오로-1H-인돌-1-일)부틸]아미노}-8-플루오로크로만-5-카복사미드인 화합물.
  37. Figure 112006006785668-PCT00109
    인 화합물.
  38. Figure 112006006785668-PCT00110
    인 화합물.
  39. Figure 112006006785668-PCT00111
    인 화합물.
  40. Figure 112006006785668-PCT00112
    인 화합물.
  41. Figure 112006006785668-PCT00113
    인 화합물.
  42. Figure 112006006785668-PCT00114
    인 화합물.
  43. Figure 112006006785668-PCT00115
    인 화합물.
  44. Figure 112006006785668-PCT00116
    인 화합물.
  45. Figure 112006006785668-PCT00117
    인 화합물.
  46. Figure 112006006785668-PCT00118
    인 화합물.
  47. Figure 112006006785668-PCT00119
    인 화합물.
  48. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 프로드럭, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 담체를 함유하는 조성물.
  49. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 프로드럭, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 세로토닌 장애가 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 세로토닌 장애의 치료 방법.
  50. 제49항에 있어서, 세로토닌 장애가 우울증, 불안증, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 월경전 불쾌기분 장애, 주의력 결핍증, 강박 장애, 사회 불안 장애, 미만성 불안 장애, 비만, 신경성 식욕 부진, 신경성 대식증, 혈관운동성 홍조, 코카인 중독, 알코올 중독, 성기능 장애, 또는 신경퇴행성 질환으로 인한 인지적 결손인 방법.
  51. 제49항에 있어서, 세로토닌 장애가 우울증인 방법.
  52. 제49항에 있어서, 세로토닌 장애가 불안증인 방법.
  53. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 프로드럭, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 5-HT1A 수용체의 작동을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 5-HT1A 수용체의 작동 방법.
  54. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 프로드럭, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 5-HT1A 수용체의 길항을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 5-HT1A 수용체의 길항 방법.
  55. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 프로드럭, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 세로토닌의 재흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 세로토닌의 재흡수 억제 방법.
  56. a) 화학식 A의 화합물을 화학식 B의 화합물과 반응시켜서 X, R1, R2, R3 및 R4가 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계,
    b) 화학식 C의 화합물을 각각 알칸알 잔기에 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 임의로 아릴 또는 사이클로알킬 치환된 알칸알, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알칸온, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 사이클로알칸온을 사용하여 환원적으로 아민화시켜서 R1이 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬알킬 또는 사이클로알킬 그룹인 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계,
    c) 화학식 D의 화합물을 화학식 ⅰ, 화학식 ⅱ, 화학식 ⅲ, 화학식 ⅳ 또는 화학식 ⅴ의 화합물을 사용하여 환원적으로 아민화시켜서 상응하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계,
    d) 화학식 E의 화합물을 R2가 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 H2NR2의 화합물을 사용하여 환원적으로 아민화시켜서 R1이 수소인 상응하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계,
    e) 화학식 Ⅰ의 염기성 화합물을 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시키거나 그 반대로 전환시키는 단계,
    f) 화학식 Ⅰ의 화합물의 이성체를 그의 혼합물로부터 단리시키는 단계 또는
    g) 1개 이상의 반응성 치환체 그룹 또는 위치를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물을 상이한 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시키는 단계 중 어느 하나를 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법.
    화학식 A
    Figure 112006006785668-PCT00120
    화학식 B
    L-R2
    화학식 C
    Figure 112006006785668-PCT00121
    화학식 D
    Figure 112006006785668-PCT00122
    화학식 E
    Figure 112006006785668-PCT00123
    위의 화학식 A, B, C, D 및 E에서,
    R1, R2, R3, R4 및 X는 제1항에 정의된 바와 같고,
    L은 할로겐, 또는 유기 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 토실옥시 또는 메실옥시와 같은 이탈 그룹이다.
    화학식 i
    OHC-(CH2)a-1-R5
    화학식 ii
    Figure 112006006785668-PCT00124
    또는
    Figure 112006006785668-PCT00125
    화학식 iii
    Figure 112006006785668-PCT00126
    화학식 iv
    Figure 112006006785668-PCT00127
    화학식 v
    Figure 112006006785668-PCT00128
    위의 화학식 i, ii, iii, iv 및 v에서,
    Z는 화학식 OHC-C(R10R11)- 또는 OHC-C(R10R11)-CH2-의 알데히드 잔기이거나 화학식 R11COCH2- 또는 R11CO(CH2)2-의 케톤 잔기이고,
    변수들은 제1항에 정의된 바와 같다.
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