RU2655727C2 - Фуропиридины в качестве ингибиторов бромодоменов - Google Patents
Фуропиридины в качестве ингибиторов бромодоменов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2655727C2 RU2655727C2 RU2015137103A RU2015137103A RU2655727C2 RU 2655727 C2 RU2655727 C2 RU 2655727C2 RU 2015137103 A RU2015137103 A RU 2015137103A RU 2015137103 A RU2015137103 A RU 2015137103A RU 2655727 C2 RU2655727 C2 RU 2655727C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- pyridin
- methylsulfonyl
- piperazin
- furo
- Prior art date
Links
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 title claims description 23
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 title claims description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 224
- -1 -CH2NH2 Chemical group 0.000 claims abstract description 176
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 153
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 106
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 57
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 42
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 229940125763 bromodomain inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- FYNCIYHECMWXPK-UHFFFAOYSA-N 5h-furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC=CC2=C1C=CO2 FYNCIYHECMWXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZEXMGFHHBCQZFB-TZHYSIJRSA-N 5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-7-[3-(oxetan-2-ylmethoxy)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=CN=CC=3)OCC3OCC3)=O)=C2O1 ZEXMGFHHBCQZFB-TZHYSIJRSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- VVULLKQYMRSJHE-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-ylmethyl)-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylfuro[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1OC(CN1CCNCCC1)=C2 VVULLKQYMRSJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZGSSEXLPGQBKLO-UHFFFAOYSA-N 2-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]-5-methyl-7-[2-(oxan-4-ylmethoxy)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=2OC(CN3CCS(=O)(=O)CC3)=CC=2C(=O)N(C)C=C1C(C=1)=CC=NC=1OCC1CCOCC1 ZGSSEXLPGQBKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VJSUIISNWBLXEU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-7-[2-(1-phenylethylamino)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NC(N=CC=1)=CC=1C(C=1O2)=CN(C)C(=O)C=1C=C2CN1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 VJSUIISNWBLXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FZCIRGODGLUISW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-7-[5-(1-phenylethoxy)pyridin-3-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)OC(C=1)=CN=CC=1C(C=1O2)=CN(C)C(=O)C=1C=C2CN1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 FZCIRGODGLUISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JBFGXWICIPTWHK-GOSISDBHSA-N 5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-7-[2-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy]pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C=C(OCCN4C(CCC4)=O)N=CC=3)=O)=C2O1 JBFGXWICIPTWHK-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 4
- UVHOTKWPYIGJOA-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1OC(CN1CCOCC1)=C2 UVHOTKWPYIGJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GAJMGOCHIMRYAH-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-(piperidin-1-ylmethyl)furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1OC(CN1CCCCC1)=C2 GAJMGOCHIMRYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SBTNGPOTCXTYMB-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-[(3-methylmorpholin-4-yl)methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1OC(CN1C(COCC1)C)=C2 SBTNGPOTCXTYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SVUMANNVOCNDAY-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]furo[2,3-d]pyridazin-4-one Chemical compound COC=1C=C(C=CC1OC)C1=NN(C(C2=C1OC(=C2)CN2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)=O)C SVUMANNVOCNDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQSYBFFTCCDUGQ-OAHLLOKOSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1OC(CN1[C@@H](CN(CC1)S(C)(=O)=O)C)=C2 NQSYBFFTCCDUGQ-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 4
- QETXRIOCXCNBFV-MRXNPFEDSA-N 7-[2-(cyclopropylmethoxy)pyridin-4-yl]-5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C=C(OCC4CC4)N=CC=3)=O)=C2O1 QETXRIOCXCNBFV-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 4
- PQMREPVBNKVBFM-MRXNPFEDSA-N 7-[3-(cyclopropylmethoxy)pyridin-4-yl]-5-methyl-2-[[(2R)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1(CC1)COC=1C=NC=CC1C=1C2=C(C(N(C1)C)=O)C=C(O2)CN2[C@@H](CN(CC2)S(=O)(=O)C)C PQMREPVBNKVBFM-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 4
- ZRIWCCGYWSMJPP-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(cyclopropylmethylamino)pyridin-4-yl]-5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=2OC(CN3CCN(CC3)S(C)(=O)=O)=CC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC=NC=C1NCC1CC1 ZRIWCCGYWSMJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ASSGIDPIKQABBH-OAHLLOKOSA-N N-methyl-N-[4-[5-methyl-2-[[(2R)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CN(C(C)=O)C1=NC=CC(=C1)C=1C2=C(C(N(C1)C)=O)C=C(O2)CN2[C@@H](CN(CC2)S(=O)(=O)C)C ASSGIDPIKQABBH-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- QQTMSFFWDWGMFQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC(C=2C=3OC(CN4CCN(CC4)S(C)(=O)=O)=CC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 QQTMSFFWDWGMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MCTBSAVNHXJNFR-CQSZACIVSA-N n-[4-[5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C=C(NC(C)=O)N=CC=3)=O)=C2O1 MCTBSAVNHXJNFR-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 4
- XGAYYTTXMZNIOV-OAHLLOKOSA-N n-[4-[5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C=C(NC(=O)C4CC4)N=CC=3)=O)=C2O1 XGAYYTTXMZNIOV-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 4
- GCELDXCALWQMOW-OAHLLOKOSA-N n-[4-[5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]propanamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)CC)=CC(C=2C=3OC(CN4[C@@H](CN(CC4)S(C)(=O)=O)C)=CC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 GCELDXCALWQMOW-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 4
- ASNAWWMWJGMFDW-CQSZACIVSA-N n-[5-[5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C=C(NC(C)=O)C=NC=3)=O)=C2O1 ASNAWWMWJGMFDW-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 4
- XZBPCZMBXNAIQV-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,3-difluoropiperidin-1-yl)methyl]-5-methyl-7-[2-(oxan-4-ylmethoxy)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=2OC(CN3CC(F)(F)CCC3)=CC=2C(=O)N(C)C=C1C(C=1)=CC=NC=1OCC1CCOCC1 XZBPCZMBXNAIQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LJYRYWKCKYKAET-GOSISDBHSA-N 5-methyl-2-[(1r)-1-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)ethyl]-7-[2-(oxan-4-ylmethoxy)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound N1([C@H](C)C=2OC3=C(C(N(C)C=C3C=3C=C(OCC4CCOCC4)N=CC=3)=O)C=2)CCN(S(C)(=O)=O)CC1 LJYRYWKCKYKAET-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 3
- LJYRYWKCKYKAET-SFHVURJKSA-N 5-methyl-2-[(1s)-1-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)ethyl]-7-[2-(oxan-4-ylmethoxy)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound N1([C@@H](C)C=2OC3=C(C(N(C)C=C3C=3C=C(OCC4CCOCC4)N=CC=3)=O)C=2)CCN(S(C)(=O)=O)CC1 LJYRYWKCKYKAET-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- YYLOVEDYTPNZLM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-7-(3-phenylmethoxyphenyl)furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=2OC(CN3CCN(CC3)S(C)(=O)=O)=CC=2C(=O)N(C)C=C1C(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 YYLOVEDYTPNZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LXQMPGUFEUSBHM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-7-[2-(oxan-4-ylmethoxy)pyridin-4-yl]furo[2,3-d]pyridazin-4-one Chemical compound CN1N=C(C2=C(C1=O)C=C(O2)CN2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)C2=CC(=NC=C2)OCC2CCOCC2 LXQMPGUFEUSBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ORGIADDXKMFHEG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-7-[2-(oxan-4-ylmethoxy)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=2OC(CN3CCN(CC3)S(C)(=O)=O)=CC=2C(=O)N(C)C=C1C(C=1)=CC=NC=1OCC1CCOCC1 ORGIADDXKMFHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LJYRYWKCKYKAET-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[1-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)ethyl]-7-[2-(oxan-4-ylmethoxy)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C=1C(C(N(C)C=C2C=3C=C(OCC4CCOCC4)N=CC=3)=O)=C2OC=1C(C)N1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 LJYRYWKCKYKAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZTJIXVUZMIAJF-LJQANCHMSA-N 5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-7-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C=C(OCCN4CCCC4)N=CC=3)=O)=C2O1 CZTJIXVUZMIAJF-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- LDNCGMMSYNRWBO-MRXNPFEDSA-N 5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-7-[3-(oxetan-3-ylmethoxy)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=CN=CC=3)OCC3COC3)=O)=C2O1 LDNCGMMSYNRWBO-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- UGUGLNIFVYATCV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-[2-(oxan-4-ylmethoxy)pyridin-4-yl]-2-(1,4-oxazepan-4-ylmethyl)furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=2OC(CN3CCOCCC3)=CC=2C(=O)N(C)C=C1C(C=1)=CC=NC=1OCC1CCOCC1 UGUGLNIFVYATCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KIWPYLUFZAGLGZ-MRXNPFEDSA-N 7-[2-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl]-5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=NC(OCCOC)=CC(C=2C=3OC(CN4[C@@H](CN(CC4)S(C)(=O)=O)C)=CC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 KIWPYLUFZAGLGZ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- JJTCJPMDVVZKFT-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(3,3-difluoropiperidin-1-yl)methyl]-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC(C=2C=3OC(CN4CC(F)(F)CCC4)=CC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 JJTCJPMDVVZKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HZGGLQPIMIBGMU-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(3-fluoropiperidin-1-yl)methyl]-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC(C=2C=3OC(CN4CC(F)CCC4)=CC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 HZGGLQPIMIBGMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SKWUKCZJCFEDGL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-ylmethyl)-5-methyl-7-[2-(pyridin-2-ylmethylamino)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=2OC(CN3CCNCCC3)=CC=2C(=O)N(C)C=C1C(C=1)=CC=NC=1NCC1=CC=CC=N1 SKWUKCZJCFEDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUQUNDCQNMGOJS-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminoethylamino)methyl]-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylfuro[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1OC(CNCCN)=C2 WUQUNDCQNMGOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDBJXQIYRNMXCR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-fluoropiperidin-1-yl)methyl]-7-(4-methoxyphenyl)-5-methylfuro[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1OC(CN1CC(F)CCC1)=C2 DDBJXQIYRNMXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNDSMZOBNSXMJT-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-acetyl-2-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-methyl-7-[2-(oxan-4-ylmethoxy)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1CN(C(C)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C=C(OCC4CCOCC4)N=CC=3)=O)=C2O1 KNDSMZOBNSXMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGYILSHXIHSUOO-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxy)-4-[5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]benzoic acid Chemical compound C1=2OC(CN3CCN(CC3)S(C)(=O)=O)=CC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1OCC1CC1 XGYILSHXIHSUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBNOUWNDUBZSPQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[(2-methylpiperazin-1-yl)methyl]-7-[2-(oxan-4-ylmethoxy)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1CNCCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C=C(OCC4CCOCC4)N=CC=3)=O)=C2O1 PBNOUWNDUBZSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRTOQQVSMZLXDL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]-7-[3-(pyridin-2-ylmethylamino)phenyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C=C(NCC=4N=CC=CC=4)C=CC=3)=O)=C2O1 YRTOQQVSMZLXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSTYYMIHIUMGID-CYBMUJFWSA-N 5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-7-(2-oxo-1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C=4CC(=O)NC=4N=CC=3)=O)=C2O1 DSTYYMIHIUMGID-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- ANZGHRYXXJSLFU-MRXNPFEDSA-N 5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-7-(3-propan-2-yloxypyridin-4-yl)furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound CC(C)OC1=CN=CC=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1OC(CN1[C@@H](CN(CC1)S(C)(=O)=O)C)=C2 ANZGHRYXXJSLFU-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- ZYZMKDLDCHNQEM-OAHLLOKOSA-N 5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-7-[3-(oxetan-3-yloxy)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=CN=CC=3)OC3COC3)=O)=C2O1 ZYZMKDLDCHNQEM-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- YNJHUYQGNUPNCE-QNSVNVJESA-N 5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-7-[3-(oxolan-2-ylmethoxy)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=CN=CC=3)OCC3OCCC3)=O)=C2O1 YNJHUYQGNUPNCE-QNSVNVJESA-N 0.000 claims description 2
- AEVIANLNHWLUML-QNSVNVJESA-N 5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-7-[3-(oxolan-3-ylmethoxy)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=CN=CC=3)OCC3COCC3)=O)=C2O1 AEVIANLNHWLUML-QNSVNVJESA-N 0.000 claims description 2
- XIMCNZHZTMYTKK-IAGOWNOFSA-N 5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-7-[3-[(3r)-oxolan-3-yl]oxypyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=CN=CC=3)O[C@H]3COCC3)=O)=C2O1 XIMCNZHZTMYTKK-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 2
- XIMCNZHZTMYTKK-SJORKVTESA-N 5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-7-[3-[(3s)-oxolan-3-yl]oxypyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=CN=CC=3)O[C@@H]3COCC3)=O)=C2O1 XIMCNZHZTMYTKK-SJORKVTESA-N 0.000 claims description 2
- GPNARNKKVSQDKQ-GOSISDBHSA-N 5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-7-[3-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy]pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=CN=CC=3)OCCN3C(CCC3)=O)=O)=C2O1 GPNARNKKVSQDKQ-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- HVJNEUPSYMMECJ-CYBMUJFWSA-N 7-(2-aminopyridin-4-yl)-5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C=C(N)N=CC=3)=O)=C2O1 HVJNEUPSYMMECJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- VPGFVXUZUMEVBI-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1OC(CN1CCN(CC1)S(C)(=O)=O)=C2 VPGFVXUZUMEVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWQFFZOCZFZRSP-OAHLLOKOSA-N 7-(3-cyclopropyloxypyridin-4-yl)-5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=CN=CC=3)OC3CC3)=O)=C2O1 WWQFFZOCZFZRSP-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- YADJSPPQXGQMCB-OAHLLOKOSA-N 7-(3-ethoxypyridin-4-yl)-5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound CCOC1=CN=CC=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1OC(CN1[C@@H](CN(CC1)S(C)(=O)=O)C)=C2 YADJSPPQXGQMCB-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- PSNZFFGOHFCPKC-CYBMUJFWSA-N 7-(3-hydroxypyridin-4-yl)-5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=CN=CC=3)O)=O)=C2O1 PSNZFFGOHFCPKC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- SJNJBIGYYCYNFE-MRXNPFEDSA-N 7-[2-(cyclopropylmethylamino)pyridin-3-yl]-5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=NC=CC=3)NCC3CC3)=O)=C2O1 SJNJBIGYYCYNFE-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- KXDRQTINKBLAEK-TZHYSIJRSA-N 7-[3-(1-methoxypropan-2-yloxy)pyridin-4-yl]-5-methyl-2-[[(2R)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound COCC(C)OC=1C=NC=CC1C=1C2=C(C(N(C1)C)=O)C=C(O2)CN2[C@@H](CN(CC2)S(=O)(=O)C)C KXDRQTINKBLAEK-TZHYSIJRSA-N 0.000 claims description 2
- XDBXEJKUSHELKX-CQSZACIVSA-N 7-[3-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-4-yl]-5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=CN=CC=3)OCC(F)F)=O)=C2O1 XDBXEJKUSHELKX-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- DOVCDUXMNSLCHD-OAHLLOKOSA-N 7-[3-(2-fluoroethoxy)pyridin-4-yl]-5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=CN=CC=3)OCCF)=O)=C2O1 DOVCDUXMNSLCHD-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- PEZPDAJVRQMYEJ-OAHLLOKOSA-N 7-[3-(2-hydroxyethoxy)pyridin-4-yl]-5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=CN=CC=3)OCCO)=O)=C2O1 PEZPDAJVRQMYEJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 2
- HODLGFLRFMOVJV-MRXNPFEDSA-N 7-[3-(2-methoxyethoxy)pyridin-4-yl]-5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound COCCOC1=CN=CC=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1OC(CN1[C@@H](CN(CC1)S(C)(=O)=O)C)=C2 HODLGFLRFMOVJV-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- AHCHFHKAQDTGRP-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(benzylamino)phenyl]-5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=2OC(CN3CCN(CC3)S(C)(=O)=O)=CC=2C(=O)N(C)C=C1C(C=1)=CC=CC=1NCC1=CC=CC=C1 AHCHFHKAQDTGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JQMULURWMSIZFQ-MRXNPFEDSA-N 7-[3-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-yl]-5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=CC=CN=3)OCC3CC3)=O)=C2O1 JQMULURWMSIZFQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- KJJPOVWFRRYSDR-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(cyclopropylmethoxy)pyridin-4-yl]-2-(1,4-diazepan-1-ylmethyl)-5-methylfuro[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=2OC(CN3CCNCCC3)=CC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC=NC=C1OCC1CC1 KJJPOVWFRRYSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FWKQTJUDPNLEAU-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(cyclopropylmethoxy)pyridin-4-yl]-5-methyl-2-[(3-oxopiperazin-1-yl)methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=2OC(CN3CC(=O)NCC3)=CC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC=NC=C1OCC1CC1 FWKQTJUDPNLEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UVZIUZRPYGJNTP-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(cyclopropylmethoxy)pyridin-4-yl]-5-methyl-2-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=CN=CC=3)OCC3CC3)=O)=C2O1 UVZIUZRPYGJNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UASRHQJXKWCMPH-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(aminomethyl)phenyl]-5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=2OC(CN3CCN(CC3)S(C)(=O)=O)=CC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC=C(CN)C=C1 UASRHQJXKWCMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MCTBSAVNHXJNFR-QEHVYQFBSA-N N-[4-[2-[[(2R)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-4-oxo-5-(trideuteriomethyl)furo[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C(N1C(C2=C(C(=C1)C1=CC(=NC=C1)NC(C)=O)OC(=C2)CN1[C@@H](CN(CC1)S(=O)(=O)C)C)=O)([2H])([2H])[2H] MCTBSAVNHXJNFR-QEHVYQFBSA-N 0.000 claims description 2
- JDRXGWUWTKFBKZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[5-methyl-2-[(2-methyl-1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CN1C(C2=C(C(=C1)C1=CC(=NC=C1)NC(C)=O)OC(=C2)CN2CC(S(CC2)(=O)=O)C)=O JDRXGWUWTKFBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZCSTAWDCKXCNX-UHFFFAOYSA-N N-[4-[5-methyl-2-[(3-methyl-1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CN1C(C2=C(C(=C1)C1=CC(=NC=C1)NC(C)=O)OC(=C2)CN2C(CS(CC2)(=O)=O)C)=O LZCSTAWDCKXCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEZZKWPSOSEKHF-GFCCVEGCSA-N N-[4-[5-methyl-2-[[(2R)-2-methyl-3-oxopiperazin-1-yl]methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CN1C(C2=C(C(=C1)C1=CC(=NC=C1)NC(C)=O)OC(=C2)CN2[C@@H](C(NCC2)=O)C)=O VEZZKWPSOSEKHF-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- VIEMHNLMWWTWLK-UHFFFAOYSA-N N-[4-[5-methyl-4-oxo-2-(piperidin-1-ylmethyl)furo[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CN1C(C2=C(C(=C1)C1=CC(=NC=C1)NC(C)=O)OC(=C2)CN2CCCCC2)=O VIEMHNLMWWTWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHHSGVDZBHZKPZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[5-methyl-4-oxo-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)furo[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CN1C(C2=C(C(=C1)C1=CC(=NC=C1)NC(C)=O)OC(=C2)CN1CCCC1)=O FHHSGVDZBHZKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CLRTZYXNNZFTBH-UHFFFAOYSA-N N-[4-[5-methyl-4-oxo-2-[(3-oxo-1,4-diazepan-1-yl)methyl]furo[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CN1C(C2=C(C(=C1)C1=CC(=NC=C1)NC(C)=O)OC(=C2)CN2CC(NCCC2)=O)=O CLRTZYXNNZFTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWDLZOJLWICZPS-UHFFFAOYSA-N N-[4-[5-methyl-4-oxo-2-[(5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)methyl]furo[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CN1C(C2=C(C(=C1)C1=CC(=NC=C1)NC(C)=O)OC(=C2)CN2CCNC(CC2)=O)=O HWDLZOJLWICZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRQQWYMPNSIIKV-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(1,4-diazepan-1-ylmethyl)-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]phenyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=2OC(CN3CCNCCC3)=CC=2C(=O)N(C)C=C1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=N1 YRQQWYMPNSIIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZWGKFBQHOAHDG-UHFFFAOYSA-N n-[3-[5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=3OC(CN4CCN(CC4)S(C)(=O)=O)=CC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 LZWGKFBQHOAHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFCNMDRHLRAMNQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(1,4-diazepan-1-ylmethyl)-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC(C=2C=3OC(CN4CCNCCC4)=CC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 KFCNMDRHLRAMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTOTWTFKZUQJLA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(1,1-dioxo-1,4-thiazepan-4-yl)methyl]-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC(C=2C=3OC(CN4CCS(=O)(=O)CCC4)=CC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 XTOTWTFKZUQJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ILVPZAMRMNQVAM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC(C=2C=3OC(CN4CCS(=O)(=O)CC4)=CC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 ILVPZAMRMNQVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APPVCTWDFGBJAV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(4-acetyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC(C=2C=3OC(CN4CCN(CCC4)C(C)=O)=CC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 APPVCTWDFGBJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDISANMPGPVFGK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(4-acetyl-2-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CC1CN(C(C)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C=C(NC(C)=O)N=CC=3)=O)=C2O1 KDISANMPGPVFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNHPRIVDYPNHBX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(4-ethyl-2-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CC1CN(CC)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C=C(NC(C)=O)N=CC=3)=O)=C2O1 XNHPRIVDYPNHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHRIXCXEBILGLO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(4-ethyl-3-oxopiperazin-1-yl)methyl]-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1C(=O)N(CC)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C=C(NC(C)=O)N=CC=3)=O)=C2O1 ZHRIXCXEBILGLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKHIVWDNYHDTJU-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C=C(NC(C)=O)N=CC=3)=O)=C2O1 GKHIVWDNYHDTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBIMSDPPUYQICZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[[4-(methanesulfonamido)piperidin-1-yl]methyl]-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC(C=2C=3OC(CN4CCC(CC4)NS(C)(=O)=O)=CC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 FBIMSDPPUYQICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMFHZGJMBIPJOD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-methyl-2-(1,4-oxazepan-4-ylmethyl)-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC(C=2C=3OC(CN4CCOCCC4)=CC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 QMFHZGJMBIPJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NVTGUABYRAQKCI-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC(C=2C=3OC(CN4CCOCC4)=CC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 NVTGUABYRAQKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ACAJTXVTNBDQFS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-methyl-2-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1CN(C)CCCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C=C(NC(C)=O)N=CC=3)=O)=C2O1 ACAJTXVTNBDQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKMXICFSVCXHEP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-methyl-2-[(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1C(=O)N(C)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C=C(NC(C)=O)N=CC=3)=O)=C2O1 RKMXICFSVCXHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FCKPKEVVECUGED-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-methyl-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C=C(NC(C)=O)N=CC=3)=O)=C2O1 FCKPKEVVECUGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- REVVQHQBCHKAMB-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-methyl-2-[(4-methylsulfonyl-2-oxopiperazin-1-yl)methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC(C=2C=3OC(CN4C(CN(CC4)S(C)(=O)=O)=O)=CC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 REVVQHQBCHKAMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEXSAKCVRGYURL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperidin-1-yl)methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC(C=2C=3OC(CN4CCC(CC4)S(C)(=O)=O)=CC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 HEXSAKCVRGYURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQEKXFBNRMBUIZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-methyl-4-oxo-2-(piperazin-1-ylmethyl)furo[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC(C=2C=3OC(CN4CCNCC4)=CC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 LQEKXFBNRMBUIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZLISRGVTWVVDJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-methyl-4-oxo-2-[(3-oxopiperazin-1-yl)methyl]furo[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC(C=2C=3OC(CN4CC(=O)NCC4)=CC=3C(=O)N(C)C=2)=C1 JZLISRGVTWVVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTLJCXXBLSXRBV-CQSZACIVSA-N n-[6-[5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3N=C(NC(C)=O)C=CC=3)=O)=C2O1 NTLJCXXBLSXRBV-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BJQQEUIUICVSTJ-TZHYSIJRSA-N 7-[3-(2-methoxypropoxy)pyridin-4-yl]-5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound COC(C)COC1=CN=CC=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1OC(CN1[C@@H](CN(CC1)S(C)(=O)=O)C)=C2 BJQQEUIUICVSTJ-TZHYSIJRSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 36
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 20
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 372
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 259
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 228
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 222
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 212
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 196
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 155
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 125
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 124
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 113
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 97
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 95
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 94
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 92
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 64
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 49
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- UXRDAJMOOGEIAQ-CKOZHMEPSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-10,13-dimethyl-16-methylidene-3-oxo-1,2,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 UXRDAJMOOGEIAQ-CKOZHMEPSA-N 0.000 description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 36
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 36
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 35
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 32
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 31
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 24
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 22
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 19
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 18
- YFGAENDDPLUACK-SNVBAGLBSA-N 7-bromo-5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2Br)=O)=C2O1 YFGAENDDPLUACK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 17
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N picoline - borane complex Substances [B].CC1=CC=CC=N1 QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 17
- XKFNMNHUUDOEHY-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound O=C1N(C)C=C(Br)C2=C1C=C(C=O)O2 XKFNMNHUUDOEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 3h-pyridin-4-one Chemical compound O=C1CC=NC=C1 MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ASDPIZNSJVBABR-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C=1C=2C(=O)N(C)C=C(Br)C=2OC=1CN1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 ASDPIZNSJVBABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 11
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RCVDPBFUMYUKPB-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1OC RCVDPBFUMYUKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 9
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- WDBSGVNOEIZLIN-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-4-ylmethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NC(OCC2CCOCC2)=C1 WDBSGVNOEIZLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YCVSFCXUHPVAFH-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC=C1Br YCVSFCXUHPVAFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 8
- VYSJOEWAEYAVIL-CQSZACIVSA-N 5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2B3OC(C)(C)C(C)(C)O3)=O)=C2O1 VYSJOEWAEYAVIL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 6
- YWNGWHICJNAASW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-methyl-2-[1-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)ethyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C=1C(C(N(C)C=C2C=3C=C(NC(C)=O)N=CC=3)=O)=C2OC=1C(C)N1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 YWNGWHICJNAASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KKTPREGLGIYROC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(7-bromo-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)methyl]-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=2C(=O)N(C)C=C(Br)C=2OC=1CN1CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 KKTPREGLGIYROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MYAJTCUQMQREFZ-UHFFFAOYSA-K tppts Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC(P(C=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)=C1 MYAJTCUQMQREFZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborolane Chemical compound B1OCCO1 NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFHULCYMAOLDIZ-UHFFFAOYSA-N 1-but-3-yn-2-yl-4-methylsulfonylpiperazine Chemical compound C#CC(C)N1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 LFHULCYMAOLDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNCC1 ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 5
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- LFMGMKPLBDZJLP-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Br)=CC=N1 LFMGMKPLBDZJLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LXSZMGQQXZXQKX-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 LXSZMGQQXZXQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 5
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- AHXSBNBPHMFXGQ-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-methyl-1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1 AHXSBNBPHMFXGQ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPFPVWSQDGZTAV-UHFFFAOYSA-N 3,5-diiodo-4-methoxy-1-methylpyridin-2-one Chemical compound COC=1C(I)=CN(C)C(=O)C=1I OPFPVWSQDGZTAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOCGJQOBUZNNAR-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NC=C1OCC1CC1 NOCGJQOBUZNNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYRHNUUXGLMAED-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-4-methoxy-1-methyl-5-[2-(oxan-4-ylmethoxy)pyridin-4-yl]pyridin-2-one Chemical compound IC1=C(C(=CN(C1=O)C)C1=CC(=NC=C1)OCC1CCOCC1)OC JYRHNUUXGLMAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONHMWUXYIFULDO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC=N1 ONHMWUXYIFULDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAQKUNMKVAPWGU-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=N1 BAQKUNMKVAPWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCEJKUUMHAHUKL-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-5H-furo[2,3-d]pyridazine-2-carboxylic acid Chemical compound COC=1C=C(C=CC1OC)C1=NNC(C2=C1OC(=C2)C(=O)O)=O MCEJKUUMHAHUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASMKTNPRKFWNDV-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(hydroxymethyl)-5-methylfuro[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1N(C)C=C(Br)C2=C1C=C(CO)O2 ASMKTNPRKFWNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UTNQKFIEBCXJBZ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-[(3,3-difluoropiperidin-1-yl)methyl]-5-methylfuro[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C=1C=2C(=O)N(C)C=C(Br)C=2OC=1CN1CCCC(F)(F)C1 UTNQKFIEBCXJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTAMBQCNJBEVMN-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-[(3-fluoropiperidin-1-yl)methyl]-5-methylfuro[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C=1C=2C(=O)N(C)C=C(Br)C=2OC=1CN1CCCC(F)C1 QTAMBQCNJBEVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWNSHSDFDPKFNM-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C=1C=2C(=O)N(C)C=C(Br)C=2OC=1CN1CCOCC1 CWNSHSDFDPKFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 4
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 4
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 4
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 4
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 4
- HVOZOVZGTHYIDH-UHFFFAOYSA-N N-[4-[2-(hydroxymethyl)-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound OCC1=CC=2C(N(C=C(C2O1)C1=CC(=NC=C1)NC(C)=O)C)=O HVOZOVZGTHYIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- LCTDLCJWTXMNKR-FYZOBXCZSA-N (3R)-3-methyl-1-methylsulfonylpiperazine hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1CN(CCN1)S(=O)(=O)C LCTDLCJWTXMNKR-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 3
- GLLCLAGCUYMIKA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylbut-3-yn-2-yl)-4-methylsulfonylpiperazine Chemical compound C#CC(C)(C)N1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 GLLCLAGCUYMIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVWZMGZBJCJDOX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-phenylmethoxybenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 HVWZMGZBJCJDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANHNDOOHTLXUQU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound C1=NC(OCCOC)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 ANHNDOOHTLXUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLWMHVHRTCWXCI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NC(OCCN2CCCC2)=C1 GLWMHVHRTCWXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAXHJEUCJOVXRP-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NC(OCC2CC2)=C1 IAXHJEUCJOVXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRQAIOHNMZFRBZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenylethoxy)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)OC(C=1)=CN=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BRQAIOHNMZFRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFIFOEBIEIEPTG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(1-phenylethoxy)pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)OC1=CN=CC(Br)=C1 XFIFOEBIEIEPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBAYGDUZTFAECB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-(1-phenylethyl)aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NC1=CC=CC(Br)=C1 XBAYGDUZTFAECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMBBWFXLHUITFS-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-(3-phenylmethoxyphenyl)-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CMBBWFXLHUITFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDYQLUMBDMESTQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(2-methoxyethoxy)pyridine Chemical compound COCCOC1=CC(Br)=CC=N1 VDYQLUMBDMESTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKFBLMBLNZHOIV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridine Chemical compound BrC1=CC=NC(OCCN2CCCC2)=C1 AKFBLMBLNZHOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJUQXYXNUGDDRN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(cyclopropylmethoxy)pyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1OCC1CC1 HJUQXYXNUGDDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYYBUXSJQYUAEB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(oxetan-2-ylmethoxy)pyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1OCC1OCC1 MYYBUXSJQYUAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYYBUXSJQYUAEB-SSDOTTSWSA-N 4-bromo-3-[[(2r)-oxetan-2-yl]methoxy]pyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1OC[C@@H]1OCC1 MYYBUXSJQYUAEB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- KKGHPYGBFSASTG-ZCFIWIBFSA-N 4-bromo-3-[[(2r)-oxiran-2-yl]methoxy]pyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1OC[C@@H]1OC1 KKGHPYGBFSASTG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- ADLQKIAIBOCPKR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(1-phenylethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NC1=CC(Br)=CC=N1 ADLQKIAIBOCPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHWLNNONMGZYNN-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1-methylpyridin-2-one Chemical compound COC=1C=CN(C)C(=O)C=1 AHWLNNONMGZYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMQFTTHQWBWEMI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(4-methylsulfonylpiperazine-1-carbonyl)-7-[2-(oxan-4-ylmethoxy)pyridin-4-yl]furo[2,3-d]pyridazin-4-one Chemical compound CN1N=C(C2=C(C1=O)C=C(O2)C(=O)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)C2=CC(=NC=C2)OCC2CCOCC2 RMQFTTHQWBWEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNNXYJCCFBNAKE-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(4-methylsulfonylpiperazine-1-carbonyl)-5H-furo[2,3-d]pyridazin-4-one Chemical compound COC=1C=C(C=CC1OC)C1=NNC(C2=C1OC(=C2)C(=O)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)=O VNNXYJCCFBNAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPFXTAUJHMLGLW-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-2-(4-methylsulfonylpiperazine-1-carbonyl)furo[2,3-d]pyridazin-4-one Chemical compound COC=1C=C(C=CC1OC)C1=NN(C(C2=C1OC(=C2)C(=O)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)=O)C NPFXTAUJHMLGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INPYKYRJNNWQNJ-CYBMUJFWSA-N 7-(3-aminopyridin-4-yl)-5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=CN=CC=3)N)=O)=C2O1 INPYKYRJNNWQNJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- FUTNRFCTJWUVSJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-oxo-5h-furo[3,2-c]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CNC(=O)C2=C1OC(C=O)=C2 FUTNRFCTJWUVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OACOQANDCTUSSS-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-methyl-2-(1,4-oxazepan-4-ylmethyl)furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C=1C=2C(=O)N(C)C=C(Br)C=2OC=1CN1CCCOCC1 OACOQANDCTUSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMHWGQAIDUPRPF-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-methyl-2-(piperidin-1-ylmethyl)furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound BrC=1C2=C(C(N(C1)C)=O)C=C(O2)CN2CCCCC2 YMHWGQAIDUPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LELYITIBJKUSMG-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-methyl-2-[(3-methylmorpholin-4-yl)methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound CC1COCCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2Br)=O)=C2O1 LELYITIBJKUSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHOFLAFRWWPCL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(4-methylsulfonylpiperazine-1-carbonyl)-5H-furo[2,3-d]pyridazin-4-one Chemical compound ClC1=NNC(C2=C1OC(=C2)C(=O)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)=O LRHOFLAFRWWPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBNBUDCUJXQBD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-methyl-2-(4-methylsulfonylpiperazine-1-carbonyl)furo[2,3-d]pyridazin-4-one Chemical compound ClC1=NN(C(C2=C1OC(=C2)C(=O)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)=O)C WKBNBUDCUJXQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 3
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- MCEFFSOZCRXXQL-UHFFFAOYSA-N N-(1-phenylethyl)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C)NC1=CC(=CC=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C MCEFFSOZCRXXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUOXGBSWBYOBDG-UHFFFAOYSA-N N-(1-phenylethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C)NC1=NC=CC(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C XUOXGBSWBYOBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- KBXDYISZXRQXMW-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromopyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound BrC1=CC=NC(NC(=O)C2CC2)=C1 KBXDYISZXRQXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSDZPKRYASYGBG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromopyridin-2-yl)propanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC(Br)=CC=N1 LSDZPKRYASYGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZNHKIAWCLFFHP-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromopyridin-3-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CN=CC(Br)=C1 GZNHKIAWCLFFHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSSXBFTYUJPDDR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NC(NC(=O)C2CC2)=C1 MSSXBFTYUJPDDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWFAYTBEOKBEDL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]propanamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)CC)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VWFAYTBEOKBEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVBHVKHWTGMUQW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-iodo-4-methoxy-1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound COC1=C(I)C(=O)N(C)C=C1C1=CC=NC(NC(C)=O)=C1 RVBHVKHWTGMUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADPVUZOCOXRLMP-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CN=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 ADPVUZOCOXRLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WAGWJZGRZKBLHO-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 WAGWJZGRZKBLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NUZUUCXESJBUMX-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-bromoaniline Chemical compound BrC1=CC=CC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 NUZUUCXESJBUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NALKUTSPQGNISH-UHFFFAOYSA-N oxetan-2-ylmethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1CCO1 NALKUTSPQGNISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- YGEUPTJFWFXHGN-SECBINFHSA-N tert-butyl (2R)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1N(CCN(C1)S(=O)(=O)C)C(=O)OC(C)(C)C YGEUPTJFWFXHGN-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- KZXZQFSBYIHYLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[5-methyl-4-oxo-7-[2-(pyridin-2-ylmethylamino)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-2-yl]methyl]-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C1=2OC(CN3CCN(CCC3)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=2C(=O)N(C)C=C1C(C=1)=CC=NC=1NCC1=CC=CC=N1 KZXZQFSBYIHYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRVRUQJVPPHRDP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-2-yl]methyl]-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1OC(CN1CCN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)=C2 GRVRUQJVPPHRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NARJIZVAXFMWDX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[(7-bromo-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-2-yl)methylamino]ethyl]carbamate Chemical compound BrC=1C2=C(C(N(C1)C)=O)C=C(O2)CNCCNC(OC(C)(C)C)=O NARJIZVAXFMWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FLFIBXIWQZQVOA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[[7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-2-yl]methylamino]ethyl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NCCNCC1=CC=2C(N(C=C(C2O1)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC)C)=O)=O FLFIBXIWQZQVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMALOKQEJJNSKB-MRXNPFEDSA-N tert-butyl N-[4-[5-methyl-2-[[(2R)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound C[C@@H]1CN(CCN1Cc1cc2c(o1)c(cn(C)c2=O)-c1ccncc1NC(=O)OC(C)(C)C)S(C)(=O)=O XMALOKQEJJNSKB-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- NZULWBVBMUGNPN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[4-[5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CN1C(C2=C(C(=C1)C1=CC=C(CNC(OC(C)(C)C)=O)C=C1)OC(=C2)CN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)=O NZULWBVBMUGNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- NQMRYYAAICMHPE-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boron Chemical compound [B]C1=CC=C(OC)C=C1 NQMRYYAAICMHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane Chemical compound C1CSCCO1 JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTXJHVRYTBNQIC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-ylmethyl)-5-methyl-7-[2-(pyridin-2-ylmethylamino)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one hydrochloride Chemical compound Cl.Cn1cc(-c2ccnc(NCc3ccccn3)c2)c2oc(CN3CCCNCC3)cc2c1=O NTXJHVRYTBNQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCNLMFPRZLYPMY-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminoethylamino)methyl]-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylfuro[3,2-c]pyridin-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1OC(CNCCN)=C2 QCNLMFPRZLYPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RACRRSIQYBKKEA-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-fluoropiperidin-1-yl)methyl]-7-(4-methoxyphenyl)-5-methylfuro[3,2-c]pyridin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN(C)C(=O)C2=C1OC(CN1CC(F)CCC1)=C2 RACRRSIQYBKKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AETWBQNDEJWZTI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COCCOC1=CN=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 AETWBQNDEJWZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRQOGAJFCVMZSK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(cyclopropylmethoxy)pyridine Chemical compound BrC1=CC=NC(OCC2CC2)=C1 XRQOGAJFCVMZSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEAXXHLYUUXSNZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(oxetan-3-ylmethoxy)pyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1OCC1COC1 XEAXXHLYUUXSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZARKTDYOASOAE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-[(2,2-difluorocyclopropyl)methoxy]pyridine Chemical compound FC1(F)CC1COC1=CN=CC=C1Br DZARKTDYOASOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLEDQVLMPQHQNJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(pyridin-2-ylmethyl)pyridin-2-amine Chemical compound BrC1=CC=NC(NCC=2N=CC=CC=2)=C1 PLEDQVLMPQHQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WEMVJRAJRHBMHP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-7-[3-(1-phenylethylamino)phenyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NC(C=1)=CC=CC=1C(C=1O2)=CN(C)C(=O)C=1C=C2CN1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 WEMVJRAJRHBMHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXKJTVAZBXICKG-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyridin-4-yl)-5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=2OC(CN3CCN(CC3)S(C)(=O)=O)=CC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC=NC=C1N IXKJTVAZBXICKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCVSIOCDDCCEEX-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(cyclopropylmethoxy)pyridin-4-yl]-5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=2OC(CN3CCN(CC3)S(C)(=O)=O)=CC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC=NC=C1OCC1CC1 HCVSIOCDDCCEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDNKKCFLCRCHDR-MRXNPFEDSA-N 7-[3-(cyclopropylmethylamino)pyridin-4-yl]-5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=CN=CC=3)NCC3CC3)=O)=C2O1 DDNKKCFLCRCHDR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- NNADKDPXRPINPF-AAFJCEBUSA-N 7-[3-[(2,2-difluorocyclopropyl)methoxy]pyridin-4-yl]-5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=CN=CC=3)OCC3C(C3)(F)F)=O)=C2O1 NNADKDPXRPINPF-AAFJCEBUSA-N 0.000 description 2
- YYBHJNWKASGZNY-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]-5-methylfuro[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C=1C=2C(=O)N(C)C=C(Br)C=2OC=1CN1CCS(=O)(=O)CC1 YYBHJNWKASGZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTLVYRHMYZZQCY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-oxo-5h-furo[2,3-d]pyridazine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=NNC(=O)C2=C1OC(C(=O)O)=C2 WTLVYRHMYZZQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 102100039869 Histone H2B type F-S Human genes 0.000 description 2
- 101001035372 Homo sapiens Histone H2B type F-S Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- YQIKREFKQXPDRM-UHFFFAOYSA-N N-(4-bromopyridin-2-yl)-N-methylacetamide Chemical compound BrC1=CC(=NC=C1)N(C(C)=O)C YQIKREFKQXPDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAPQHVKKSQCKRW-UHFFFAOYSA-N N-(pyridin-2-ylmethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound N1=C(C=CC=C1)CNC1=NC=CC(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C VAPQHVKKSQCKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKYAZKJLFFJAC-UHFFFAOYSA-N N-[4-[2-(bromomethyl)-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound BrCC1=CC=2C(N(C=C(C2O1)C1=CC(=NC=C1)NC(C)=O)C)=O OKKYAZKJLFFJAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKIUTGPNALFESK-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CN(C(C)=O)C1=NC=CC(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C IKIUTGPNALFESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004253 NUT midline carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- MRDJGFRQZHXGDI-UHFFFAOYSA-N [3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridin-4-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CN=CC=C1B(O)O MRDJGFRQZHXGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- YWNGWHICJNAASW-AWEZNQCLSA-N n-[4-[5-methyl-2-[(1s)-1-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)ethyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound N1([C@@H](C)C=2OC3=C(C(N(C)C=C3C=3C=C(NC(C)=O)N=CC=3)=O)C=2)CCN(S(C)(=O)=O)CC1 YWNGWHICJNAASW-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- JUWVNUCBAGPWBE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-methyl-2-[2-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)propan-2-yl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC(C=2C=3OC(=CC=3C(=O)N(C)C=2)C(C)(C)N2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)=C1 JUWVNUCBAGPWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCNCC1 WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AILOQJLDSMCYEC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[4-[5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound CN1C(C2=C(C(=C1)C1=C(C=NC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)OC(=C2)CN2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)=O AILOQJLDSMCYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].[Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 XFQNWPYGEGCIMF-HCUGAJCMSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-methylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRCJTKQMNPUUQE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromopropylbenzene Chemical compound CC(Br)C(Br)C1=CC=CC=C1 HRCJTKQMNPUUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJRCWNIWOVZLKS-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCOC1 LJRCWNIWOVZLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCCC1=O WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITSKOWMZFLVMLI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-bromopyridin-2-yl)oxyethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound BrC1=CC=NC(OCCN2C(CCC2)=O)=C1 ITSKOWMZFLVMLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFYPGZDXUPKNK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NCCC2=C1 ZFFYPGZDXUPKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUDJNSKRXIUOAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,1-difluorocyclopropane Chemical compound FC1(F)CC1CBr TUDJNSKRXIUOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOHILFSOWRNVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)oxolane Chemical compound BrCC1CCCO1 VOHILFSOWRNVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazaphosphinine Chemical class N1OC=CC=P1 ZZVDXRCAGGQFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDRUQXJIWTVIL-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)oxetane Chemical compound BrCC1COC1 IEDRUQXJIWTVIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXQYVOIYCYAVSW-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)oxolane Chemical compound BrCC1CCOC1 AXQYVOIYCYAVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSBXTBJXRMSWJJ-UHFFFAOYSA-N 3-(oxetan-3-ylmethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NC=C1OCC1COC1 WSBXTBJXRMSWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUKQZLBLVRAJSW-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropiperidine Chemical compound FC1CCCNC1 YUKQZLBLVRAJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound IC1CC(=O)NC1=O HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSLMGOKTIUIZLY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC(Br)=CC=N1 SSLMGOKTIUIZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZIVFMFDFNBGP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(oxolan-3-ylmethoxy)pyridine Chemical compound BrC1=CC=NC(OCC2COCC2)=C1 GGZIVFMFDFNBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTPTZLXZHPPVKG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=N1 PTPTZLXZHPPVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHBXZXBXJDQCL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(2-methoxyethoxy)pyridine Chemical compound BrC1=C(C=NC=C1)OCCOC CVHBXZXBXJDQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGNBMUAOPUUADL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(oxolan-3-ylmethoxy)pyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1OCC1COCC1 VGNBMUAOPUUADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZIUQZRSHNDQTH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1h-pyridin-2-one Chemical compound COC1=CC=NC(O)=C1 BZIUQZRSHNDQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJGUFTKAHLKJTJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-5h-furo[3,2-c]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound O1C(C=O)=CC2=C1C=CNC2=O KJGUFTKAHLKJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWHIRSWNWDXFMQ-UHFFFAOYSA-N 4h-pyridazin-5-one Chemical compound O=C1CC=NN=C1 DWHIRSWNWDXFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDQXGHBCDCOOSM-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC(Br)=C1 MDQXGHBCDCOOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC(Br)=C1 VNYBIBSZZDAEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- ADLVDYMTBOSDFE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1C(=O)NC2=O ADLVDYMTBOSDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDLRRZYLHCNCKI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)-7-[2-(oxan-4-ylmethoxy)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1=2OC(CN3CCOCC3)=CC=2C(=O)N(C)C=C1C(C=1)=CC=NC=1OCC1CCOCC1 FDLRRZYLHCNCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMCNZHZTMYTKK-TZHYSIJRSA-N 5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-7-[3-(oxolan-3-yloxy)pyridin-4-yl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C(=CN=CC=3)OC3COCC3)=O)=C2O1 XIMCNZHZTMYTKK-TZHYSIJRSA-N 0.000 description 1
- JPQYVMZGXSFFGF-LLVKDONJSA-N 5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC(O1)=CC2=C1C=CN(C)C2=O JPQYVMZGXSFFGF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQTHMXMAGZQPGC-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(aminomethyl)phenyl]-5-methyl-2-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]furo[3,2-c]pyridin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2OC(CN3CCN(CC3)S(C)(=O)=O)=CC=2C(=O)N(C)C=C1C1=CC=C(CN)C=C1 UQTHMXMAGZQPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001258 Adenoviral infections Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029894 Bromodomain testis-specific protein Human genes 0.000 description 1
- 102100033641 Bromodomain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033642 Bromodomain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMCBDXILPCMTTC-TZHYSIJRSA-N COC(COC1=NC=CC(=C1)C1=C(OC2=C1C(N(C=C2)C)=O)CN1[C@@H](CN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C Chemical compound COC(COC1=NC=CC(=C1)C1=C(OC2=C1C(N(C=C2)C)=O)CN1[C@@H](CN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C AMCBDXILPCMTTC-TZHYSIJRSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000710777 Classical swine fever virus Species 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 208000012609 Cowden disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002847 Cowden syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035762 Disorder of lipid metabolism Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- OGPMEHXDIDDMDJ-UHFFFAOYSA-N Erythroglancin Natural products COc1cc(O)c2C(=O)c3c(O)cc(OC)c(O)c3C(=O)c2c1 OGPMEHXDIDDMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000794028 Homo sapiens Bromodomain testis-specific protein Proteins 0.000 description 1
- 101000871850 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000871851 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- 206010023125 Jarisch-Herxheimer reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001082241 Lythrum hyssopifolia Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008770 Multiple Hamartoma Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100059320 Mus musculus Ccdc85b gene Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- BCCFFWCNFIBSFV-UHFFFAOYSA-N N-[4-[2-(chloromethyl)-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound ClCC1=CC=2C(N(C=C(C2O1)C1=CC(=NC=C1)NC(C)=O)C)=O BCCFFWCNFIBSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOQYLEGNEHNVMN-HNNXBMFYSA-N N-[4-[2-[[(3S)-3-hydroxypiperidin-1-yl]methyl]-5-methyl-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound O[C@@H]1CN(CCC1)CC1=CC=2C(N(C=C(C2O1)C1=CC(=NC=C1)NC(C)=O)C)=O OOQYLEGNEHNVMN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YWNGWHICJNAASW-CQSZACIVSA-N N-[4-[5-methyl-2-[(1R)-1-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)ethyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CN1C(C2=C(C(=C1)C1=CC(=NC=C1)NC(C)=O)OC(=C2)[C@@H](C)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)=O YWNGWHICJNAASW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 244000018764 Nyssa sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000003339 Nyssa sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJQEBWLOFIREW-UHFFFAOYSA-N OBO.OBO Chemical compound OBO.OBO FFJQEBWLOFIREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 206010036346 Posterior capsule opacification Diseases 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005585 Poxviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038899 Retinal telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010040628 Sialoadenitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 208000035307 Vitreous adhesions Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- MUBGEKQUCSEECZ-UHFFFAOYSA-N [4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 MUBGEKQUCSEECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIQZZWUATKTXMG-SNVBAGLBSA-N [5-methyl-2-[[(2r)-2-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]boronic acid Chemical compound C[C@@H]1CN(S(C)(=O)=O)CCN1CC1=CC(C(N(C)C=C2B(O)O)=O)=C2O1 GIQZZWUATKTXMG-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CCCUVHHPYBWVOW-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)c1ccccc1.[O-]S(=O)(=O)c1ccccc1.[O-]S(=O)(=O)c1ccccc1 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)c1ccccc1.[O-]S(=O)(=O)c1ccccc1.[O-]S(=O)(=O)c1ccccc1 CCCUVHHPYBWVOW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108091005646 acetylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 208000038018 age-related macular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001946 anti-microtubular Effects 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 206010069664 atopic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920013641 bioerodible polymer Polymers 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 208000019748 bullous skin disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- TUFGVZMNGTYAQD-UHFFFAOYSA-N comins' reagent Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=C(Cl)C=N1 TUFGVZMNGTYAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N disulfur monoxide Inorganic materials O=S=S TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDERJYVLTPVNRI-UHFFFAOYSA-N ethene;ethenyl acetate Chemical compound C=C.CC(=O)OC=C HDERJYVLTPVNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002944 hormone and hormone analog Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYIJHPYBIDDJDH-AWEZNQCLSA-N n-[4-[5-methyl-2-[[(3s)-3-methyl-4-methylsulfonylpiperazin-1-yl]methyl]-4-oxofuro[3,2-c]pyridin-7-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1CN(S(C)(=O)=O)[C@@H](C)CN1CC1=CC(C(N(C)C=C2C=3C=C(NC(C)=O)N=CC=3)=O)=C2O1 OYIJHPYBIDDJDH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 201000002165 neuroretinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127082 non-receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- PQZJTHGEFIQMCO-UHFFFAOYSA-N oxetan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCO1 PQZJTHGEFIQMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007407 panuveitis Diseases 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- FFWOKTFYGVYKIR-UHFFFAOYSA-N physcion Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)C3=CC(OC)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O FFWOKTFYGVYKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000001050 sialadenitis Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DATRVIMZZZVHMP-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C DATRVIMZZZVHMP-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XUHJJLCKXZTUJN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)NCCN XUHJJLCKXZTUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004634 thermosetting polymer Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010002164 tyrosine receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hematology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным фуропиридина формулы I
где: V представляет собой N или C-R2; W представляет собой N или C-R8; X представляет собой N, СН или С(СН3); Y представляет собой N или C-R5; Z представляет собой N или C-R15; Q представляет собой N или СН; R1 представляет собой С1-4алкил или дейтерированный С1-4алкил; R2, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, -NH2, -ОС1-4алкил, -NHC(O)H, -NHC(O)С1-4алкил, -Н(СН3)С(O)С1-4алкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)С1-4алкиленNH2, -N(CH3)C(O)NH2, -N(СН3)С(O)С1-4алкиленNH2, -ОС2-4алкиленОСН3, -ОС2-4алкиленОН или R2 представляет собой группу, выбранную из -G-CH2CH(R3)(R4), -G-CH(R3)(R4) и -G-R3, в которой G представляет собой NH, N(CH3), О, C(O)NH или NHC(O); R3 представляет собой фенил, пиридинил, С3-7циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода или азота и возможно замещенный =O; и R4 представляет собой Н или С1-4алкил; R5, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, -OC1-4 алкил, -CH2NH2, -OCF3, -С(O)NHC1-4алкил или -CO2H;
D представляет собой СН или N; Е представляет собой N, О, СН или SO2; R7, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, С1-4алкил, -SO2C1-4алкил, -NHSO2CH3, -С(O)С1-4алкил; R8, когда присутствует, представляет собой Н, С1-4алкил, ОН, -ОС1-4алкил, -ОС2-4алкиленОС1-4алкил, -OCF3; -ОС1-4алкиленF, -ОС1-4алкиленCHF2, -ОС2-4алкиленОН, -Офенил, -ОС1-4алкиленфенил, -NHC3-7циклоалкил, -NHC1-4алкиленС3-7циклоалкил, -ОС3-7циклоалкил, -ОС1-4алкиленС3-7циклоалкил, -NHC4-6гетероцикл, -NHC1-4алкиленС4-6гетероцикл, -ОС4-6гетероцикл или -ОС1-4алкиленС4-6гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома N или О, где каждый С3-7циклоалкил или С4-6гетероцикл возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и оксо; или R8 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома N и возможно замещенный оксо; R9 представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, ОН, -ОС1-4алкил, -СН2ОН, -C(O)NHCH3, -C(O)NH(CH3)2; R10 представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, ОН, -ОС1-4алкил или оксо; R11 представляет собой Н, С1-4алкил или SO2CH3; R12 представляет собой Н, С1-4алкил, C2-4aлкилeнNHR13, SO2CH3, 5-6-членный гетероцикл, содержащий SO2; R13 представляет собой Н или SO2CH3; R14 представляет собой Н или С1-4алкил; R15 представляет собой Н, С1-4алкил или NHC(O)С1-4алкил; R16 представляет собой Н или С1-4алкил; и каждый из n и m представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; при условии, что не более 2 из V, W, X, Y и Z представляют собой N; или его солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью ингибитора бромодоменов, на основе этих соединений применению их в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении заболеваний или состояний, для которых показан ингибитор бромодомена, и способу лечения таких заболеваний или состояний. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл., 109 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к их применению в терапии.
Предшествующий уровень техники
Геномы эукариотических организмов высоко организованы в ядре клетки. Длинные цепи двухцепочечной ДНК накручены вокруг октамера гистоновых белков (чаще всего содержащих две копии гистонов Н2А, Н2В, Н3 и Н4с образованием нуклеосомы. Эта основная единица затем дополнительно уплотняется посредством агрегации и укладки нуклеосом с образованием высококонденсированной структуры хроматина. Возможен целый ряд различных состояний конденсации, и плотность этой структуры варьирует в течение клеточного цикла, становясь наиболее сжатой во время процесса деления клетки. Структура хроматина играет важную роль в регулировании транскрипции генов, которая не может совершаться эффективно из высококонденсированного хроматина. Структура хроматина контролируется рядом посттрансляционных модификаций в гистоновых белках, особенно в гистонах Н3 и Н4, и чаще всего в гистоновых хвостах, которые выходят за границы коровой структуры нуклеосомы. Эти модификации включают ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитинирование, сумоилирование. Эти эпигенетические отметки наносятся и стираются специальными ферментами, которые размещают метки на отдельных остатках в гистоновом хвосте, формируя посредством этого эпигенетический код, который затем расшифровывается клеткой с разрешением геноспецифической регуляции структуры хроматина и посредством этого транскрипции.
Ацетилирование гистонов чаще всего ассоциируется с активацией транскрипции генов, так как эта модификация ослабляет взаимодействие ДНК и гистонового октамера за счет изменения электростатики. В дополнение к этому физическому изменению, специфические белки распознают и связываются с ацетилированными остатками лизина в гистонах для считывания эпигенетического кода. Бромодомены представляют собой небольшие (порядка 110 аминокислот) отдельные домены в белках, которые связываются с ацетилированными остатками лизина в большинстве случаев применительно к гистонам, но не только к ним. Это семейство из приблизительно 50 белков, как известно, содержит бромодомены, и имеет целый ряд функций в клетке.
ВЕТ-семейство белков, содержащих бромодомены, включает 4 белка (BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT), содержащие тандемные бромодомены, способные связываться с двумя ацетилированными остатками лизина, расположенными в непосредственной близости друг от друга, увеличивая специфичность взаимодействия. При нумерации от N-конца каждого ВЕТ-белка, тандемные бромодомены обычно обозначают связывающим доменом 1 (BD1) и связывающим доменом 2 (BD2) (Chung et al, J Med. Chem. 2011, 54, 3827-3838).
Был обнаружен новый класс соединений, которые ингибируют связывание бромодоменов с узнаваемыми ими ацетилированными белками, более конкретно, класс соединений, которые ингибируют связывание бромодоменов ВЕТ-семейства с ацетилированными остатками лизина, еще более конкретно, класс соединений, которые селективно ингибируют связывание и функционирование бромодоменов ВЕТ-семейства посредством связывающего домена 1 (BD1). Такие соединения в дальнейшем будут называться "ингибиторами бромодоменов".
Краткое изложение сущности изобретения
В первом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его соль, более конкретно соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль.
Во втором аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
В третьем аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль для использования в терапии, в частности в лечении заболеваний или состояний, для которых показан ингибитор бромодомена.
В четвертом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболеваний или состояний, для которых показан ингибитор бромодомена, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В пятом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, для которых показан ингибитор бромодомена.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):
где:
V представляет собой N или C-R2
W представляет собой N или C-R8;
X представляет собой N, СН или С(СН3);
Y представляет собой N или C-R5;
Z представляет собой N или C-R15;
Q представляет собой N или СН;
R1 представляет собой С1-4 алкил или дейтерированный С1-4 алкил;
R2, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, С1-4алкил, галоген, -CF3, -NH2, -ОС1-4алкил, -NHC(O)H, -NHC(O)С1-4алкил, -N(СН3)С(O)С1-4алкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)С1-4алкиленNH2, -N(CH3)C(O)NH2, -N(CH3)C(O)C1-4алкиленNH2, -NHC2-4алкиленОСН3, -N(СН3)С2-4алкиленOСН3, -ОС2-4алкиленОСН3, -ОС2-4алкиленОН или
R2 представляет собой группу, выбранную из -G-CH2CH(R3)(R4), -G-CH(R3)(R4) и -G-R3, в которой
G представляет собой NH, N(CH3), О, C(O)NH или NHC(O);
R3 представляет собой фенил, пиридинил, С3-7циклоалкил или гетероцикл, возможно замещенный =O; и
R4 представляет собой Н или С1-4 алкил;
R5, когда присутствует, представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, -CF3, CN, ОН, -ОС1-4алкил, -CH2NH2, -OCF3, -SO2CH3, -С(O)NHC1-4алкил или -CO2H;
D представляет собой СН или N;
Е представляет собой N, О, СН или SO2;
R7, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, С1-4алкил, -NH2, -SO2C1-4алкил, -SO2фенил, -SO2бензил, -SO2N(CH3)2, -NHSO2CH3, -С(O)С1-4алкил, -С(O)фенил;
R8, когда присутствует, представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, -CF3, CN, ОН, -ОС1-4алкил, -ОС2-4алкиленОС1-4алкил, -OCF3, -ОС1-4алкиленF, -ОС1-4алкиленCHF2, -ОС2-4алкиленОН, -Офенил, -ОС1-4алкиленфенил, -NHC3-7циклоалкил, -NHC1-4алкиленС3-7циклоалкил, -ОС3-7циклоалкил, -ОС1-4алкиленС3-7циклоалкил, -NHC4-6гетероцикл, -NHC1-4алкиленС4-6гетероцикл, -ОС4-6гетероцикл или -ОС1-4алкиленС4-6гетероцикл, где каждый С3-7циклоалкил или С4-6гетероцикл возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, оксо, С1-4алкила и -NH2; или
R8 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероцикл, возможно замещенный оксо;
R9 представляет собой Н, С1-4алкил, -C(O)NH2, -CO2CH3, -CF3, галоген, ОН, -ОС1-4алкил, -СН2ОН, -C(O)NHCH3, -C(O)NH(CH3)2, -СН2ОС1-4алкил или -СН2ОСН2С3-7циклоалкил;
R10 представляет собой Н, С1-4алкил, -C(O)NH2, -CO2CH3, -CF3, галоген, ОН, -ОС1-4алкил или оксо;
R11 представляет собой Н, С1-4алкил или SO2CH3;
R12 представляет собой Н, С1-4алкил, C2-4aлкилeнNHR13, SO2CH3, гетероцикл или гетероцикл, содержащий SO2;
R13 представляет собой Н или SO2CH3;
R14 представляет собой Н или С1-4алкил;
R15 представляет собой Н, С1-4алкил или NHC(O)С1-4алкил;
R16 представляет собой Н или С1-4алкил: и
каждый из n и m представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; при условии, что не более 2 из V, W, X, Y и Z представляют собой N; или его соль.
В одном воплощении V представляет собой C-R2. В другом воплощении V представляет собой N.
В одном воплощении W представляет собой C-R8. В другом воплощении W представляет собой N.
В одном воплощении R8 представляет собой Н, ОН, -ОС1-4алкил, -ОС2-4алкиленОСН3, -ОС1-4алкиленF, -ОС1-4алкиленCHF2, -ОС2-4алкиленОН, NHCH2C3-7циклоалкил, -ОС3-7циклоалкил, -ОСН2С3-7циклоалкил, -O-С4-6гетероцикл, -ОСН2С4-6гетероцикл или -ОСН2СН2С4-6гетероцикл, где С3-7циклоалкил или С4-6гетероцикл каждый, возможно, замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора и оксо. В другом воплощении R8 представляет собой Н, ОН, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2СН(СН3)ОСН3, -ОСН(СН3)СН2ОСН3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -ОСН2СН2ОН, -NHСН2циклопропил, -Оциклопропил, -ОСН2циклопропил, -Отетрагидрофуранил, -Ооксетанил, -ОСН2тетрагидрофуранил, -ОСН2оксетанил или -ОСН2СН2пирролидинил, где каждый С3-7циклоалкил или С4-6гетероцикл возможно, замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора и оксо. В одном воплощении R8 представляет собой Н, С1-4алкил или -ОСН2С3-7циклоалкил. В другом воплощении R8 представляет собой Н, метил, этил или -ОСН2циклопропил. В другом воплощении R8 представляет собой Н. В другом воплощении R8 представляет собой -ОСН2циклопропил. В другом воплощении R8 представляет собой -ОСН2оксетан. В еще одном воплощении R8 представляет собой (R)-ОСН2-2-оксетан.
В одном воплощении R8 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероцикл, возможно замещенный оксо. В другом воплощении R8 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин, возможно замещенный оксо.
В одном воплощении X представляет собой СН. В другом воплощении X представляет собой С(СН3). В еще одном воплощении X представляет собой N.
В одном воплощении Y представляет собой C-R5. В другом воплощении Y представляет собой N.
В одном воплощении R5 представляет собой Н, -СН3, -СН2СН3, галоген, -CF3, CN, ОН, -ОСН3, -CH2NH2, -OCF3, -SO2CH3, -C(O)NHCH2CH3 или -CO2H. В другом воплощении R5 представляет собой Н, -CF3, CN, -ОСН3, -CH2NH2 или -SO2CH3. В другом воплощении R5 представляет собой Н, -ОСН3 или -CH2NH2. B еще одном воплощении R5 представляет собой Н или -ОСН3.
В одном воплощении Z представляет собой N. В другом воплощении Z представляет собой C-R15.
В одном воплощении R15 представляет собой Н.
В одном воплощении Q представляет собой СН. В другом воплощении Q представляет собой N.
В одном воплощении R1 представляет собой метил или этил. В другом воплощении R1 представляет собой метил.
В одном воплощении R2 представляет собой Н, -NH2, -ОС1-4алкил, -NHC(O)С1-4алкил, -N(СН3)С(O)С1-4алкил, -NHC(O)C1-4алкиленNH2 или -ОС2-4алкиленОСН3. В другом воплощении R2 представляет собой Н, ОН, метил, фтор, хлор, -CF3, -NH2, -ОСН3, -ОСН(СН3)2, -NHC(O)H, -NHC(O)Me, -NCH(CH3)CH2OCH3, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CH2OH или -OCH(CH3)CH2OCH3. В другом воплощении R2 представляет собой Н, -ОСН3, -ОСН(СН3)2, -NHC(O)Me, -NCH(CH3)CH2OCH3 или -N(CH3)CH2CH2OCH3. В другом воплощении R2 представляет собой Н, -ОС1-4алкил, -NHC(O)С1-4алкил или --N(СН3)С(O)С1-4алкил. В другом воплощении R2 представляет собой Н, -ОСН3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3 или -N(CH3)C(O)CH3. В другом воплощении R2 представляет собой Н, -NH2, -ОСН3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -N(CH3)C(O)CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH2NH2 или -OCH2CH2OCH3. В другом воплощении R2 представляет собой Н. В другом воплощении R2 представляет собой -NHC(O)CH3. В другом воплощении R2 представляет собой группу -G-CH(R3)(R4). В другом воплощении R2 представляет собой группу -G-CH2CH(R3)(R4). В еще одном воплощении R2 представляет собой группу -G-R3.
В одном воплощении G представляет собой NH, N(CH3), О или NHC(O). В другом воплощении G представляет собой NH, О или NHC(O). В другом воплощении G представляет собой N(CH3). В другом воплощении G представляет собой NHC(O). В другом воплощении G представляет собой NH. В еще одном воплощении G представляет собой О.
В одном воплощении R3 представляет собой фенил, пиридинил, циклопропил, тетрагидропиранил, пирролидинил или пирролидинил, замещенный =O. В другом воплощении R3 выбран из
В еще одном воплощении R3 выбран из
В одном воплощении R4 представляет собой Н или метил. В другом воплощении R4 представляет собой Н. В еще одном воплощении R4 представляет собой метил.
В одном воплощении R6 представляет собой -NR11R12.
В одном воплощении R11 представляет собой Н или метил. В другом воплощении R11 представляет собой Н.
В одном воплощении R12 представляет собой -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHSO2CH3, -SO2CH3, -СН3 или . В другом воплощении R12 представляет собой -CH2CH2NHR13 и R13 представляет собой Н.
В одном воплощении R6 представляет собой группу
В одном воплощении D представляет собой СН. В другом воплощении D представляет собой N.
В одном воплощении Е представляет собой N, О или СН. В другом воплощении Е представляет собой N. В другом воплощении Е представляет собой О. В другом воплощении Е представляет собой СН. В еще одном воплощении Е представляет собой SO2.
В одном воплощении R7 представляет собой Н, метил, этил, изопропил, -SO2CH3, -SO2CH2CH3 или -С(O)фенил. В другом воплощении R7 представляет собой Н или -SO2CH3. В еще одном воплощении R7 представляет собой -SO2CH3.
В одном воплощении R9 представляет собой Н, метил, этил, бутил, -CONH2, -CO2CH3, -CF3, фтор, ОН или -ОСН3. В другом воплощении R9 представляет собой Н, метил или фтор. В другом воплощении R9 представляет собой Н или метил.
В одном воплощении R10 представляет собой Н, метил или фтор. В другом воплощении R10 представляет собой Н или фтор.
В одном воплощении R9 и R10 присоединены к одному и тому же атому. В другом воплощении R9 и R10 присоединены к разным атомам.
В одном воплощении R14 представляет собой Н. В другом воплощении R14 представляет собой С1-4алкил. В еще одном воплощении R14 представляет собой -СН3.
В одном воплощении R16 представляет собой Н. В другом воплощении R16 представляет собой С1-4алкил. В еще одном воплощении R16 представляет собой -СН3.
В одном воплощении n равен 1 или 2. В другом воплощении n равен 0. В другом воплощении n равен 1. В еще одном воплощении n равен 2.
В одном воплощении m равен 1 или 2. В другом воплощении m равен 0. В другом воплощении m равен 1. В еще одном воплощении m равен 2.
В одном воплощении как n, так и m равны 1. В другом воплощении n равен 1, и m равен 2.
В одном воплощении R6 представляет собой группу, выбранную из:
В другом воплощении R6 представляет собой группу, выбранную из:
В другом воплощении R6 представляет собой группу, выбранную из:
В еще одном воплощении R6 представляет собой группу, выбранную из:
В одном воплощении настоящее изобретение относится к соединению формулы (IC):
где:
W представляет собой N или C-R8;
X представляет собой N, СН или С(СН3);
Y представляет собой N или C-R5;
Z представляет собой N или C-R15;
Q представляет собой N или СН;
R1 представляет собой С1-4алкил;
R2 представляет собой Н, ОН, С1-4алкил, галоген, -CF3, -NH2, -ОС1-4алкил, -NHC(O)H, -NHC(O)С1-4алкил, -N(СН3)С(O)С1-4алкил, -NHCH(CH3)CH2OCH3, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2СН2СН2ОН, -ОСН(СН3)СН2ОСН3, или
R2 представляет собой группу, выбранную из -G-CH2CH(R3)(R4), -G-CH(R3)(R4) и -G-R3, в которой
G представляет собой NH, N(CH3), О, C(O)NH или NHC(O);
R3 представляет собой фенил, пиридинил, С3-7циклоалкил или гетероцикл, возможно замещенный =O; и
R4 представляет собой Н или С1-4алкил;
R5 представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, -CF3, CN, ОН, -OC1-4 алкил, -CH2NH2, -OCF3 или -SO2CH3;
D представляет собой СН или N;
Е представляет собой N, О, СН или SO2;
R7, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, С1-4алкил, -NH2, -SO2C1-4алкил, -SO2фенил, -SO2бензил, -SO2N(CH3)2, -NHSO2CH3, -С(O)С1-4алкил, -С(O)фенил;
R8 представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, -CF3, CN, ОН, -ОС1-4алкил, -OCF3, -ОСН2фенил, -NHCH2C3-7циклоалкил или -ОСН2С3-7циклоалкил;
R9 представляет собой Н, С1-4 алкил, -C(O)NH2, -CO2CH3, -CF3, галоген, ОН, -ОС1-4алкил, -СН2ОН, -C(O)NHCH3 или -C(O)NH(CH3)2, -СН2ОС1-4алкил или -CH2OCH2C3-7циклоалкил;
R10 представляет собой Н, С1-4алкил, -C(O)NH2, -CO2CH3, -CF3, галоген, ОН или -ОС1-4алкил;
R11 представляет собой Н, С1-4алкил или SO2CH3;
R12 представляет собой Н, С1-4алкил, C1-4алкиленNHR13, SO2CH3, гетероцикл или гетероцикл, содержащий SO2;
R13 представляет собой Н или SO2CH3;
R14 представляет собой Н или С1-4алкил;
R15 представляет собой Н, С1-4алкил или NHC(O)C1-4алкил; и
каждый из n и m представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; с оговоркой, что не более 2 из W, X, Y и Z представляют собой N; или его соль.
В одном воплощении соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IA)
где:
W представляет собой C-R8;
Y представляет собой N или C-R5;
Z представляет собой N или СН;
R2 представляет собой Н, -ОСН3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -N(CH3)C(O)CH3, или
R2 представляет собой группу, выбранную из -G-CH2CH(R3)(R4) и -G-CH(R3)(R4), в которых
G представляет собой NH, О или NHC(O);
R3 представляет собой фенил, пиридинил, циклопропил или гетероцикл, возможно замещенный =O; и
R4 представляет собой Н или метил;
R5 представляет собой Н, -ОСН3 или -CH2NH2;
E представляет собой N, О, СН или SO2;
R7, когда присутствует, представляет собой Н или -SO2CH3;
R8 представляет собой Н, -NHCH2циклопропил или -ОСН2циклопропил;
R9 представляет собой Н, метил или фтор;
R10 представляет собой Н или фтор;
R14 представляет собой Н или метил; и
каждый из n и m представляет собой целое число, независимо выбранное из 1 и 2; или его соль.
В другом воплощении соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IB):
где:
W представляет собой N или C-R8;
каждый из X и Z независимо представляет собой N или СН;
Y представляет собой N или C-R5;
R1 представляет собой С1-4 алкил;
R2 представляет собой Н, ОН, С1-4алкил, галоген, -CF3, -NH2, -ОС1-4алкил, -NHC(O)H, -NHC(O)Me, -NHC(CH3)CH2OCH3, -N(CH3)CH2OCH3, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CH2OH, -OCH(CH3)CH2OCH3, или
R2 представляет собой группу -G-CH(R3)(R4), в которой
G представляет собой NH, NCH3, О или C(O)NH;
R3 представляет собой фенил, пиридинил, С3-7циклоалкил или гетероцикл; и
R4 представляет собой Н или С1-4 алкил;
R5 представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, -CF3, CN, ОН, -ОС1-4алкил, -CH2NH2, -OCF3 или -SO2CH3;
D представляет собой СН или N;
Е представляет собой N, О, СН или SO2;
R7, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, С1-4алкил, -NH2, -SO2C1-4алкил, -SO2фенил, -SO2бензил, -SO2N(CH3)2, -NHSO2CH3, -С(O)С1-4алкил или -С(O)фенил;
R8 представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, -CF3, CN, ОН, -ОС1-4алкил, -OCF3 или -ОСН2фенил;
R9 представляет собой Н, С1-4алкил, -CONH2 или -CO2CH3;
R10 представляет собой Н, С1-4алкил, -CONH2 или -CO2CH3;
R11 представляет собой Н или С1-4алкил;
R12 представляет собой Н, С1-4алкил, C1-4aлкилeнNHR13, SO2CH3 или гетероцикл;
R13 представляет собой Н или SO2CH3; и
n равен 0, 1 или 2; или представляет собой их соль.
Следует понимать, что настоящее изобретение распространяется на все комбинации замещающих групп, описанных в данном описании изобретения.
Соединения по изобретению включают соединения примеров 1-114 и их соли.
В другом воплощении соединения по изобретению включают соединения примеров 1-81б и их соли. В другом воплощении соединения по изобретению включают соединения примеров 1-36 и 37-40 и их соли.
В одном воплощении соединение формулы (I) выбрано из
7-[3,4-бис(метилокси)фенил]-5-метил-2-{[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]метил}фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
(R)-N-(4-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
7-(3-(бензилокси)фенил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
7-(3-(бензиламино)фенил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
2-(((2-аминоэтил)амино)метил)-7-(3,4-диметоксифенил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
7-(4-(аминометил)фенил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-(пиперидин-1-илметил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-(морфолинометил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
(R)-7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
2-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-7-(3,4-диметоксифенил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(5-(1-фенилэтокси)пиридин-3-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
2-((3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)-5-метил-7-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-((1-фенилэтил)амино)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((1-фенилэтил)амино)фенил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-((3-метилморфолино)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
N-(4-(2-((3-фторпиперидин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
2-((3-фторпиперидин-1-ил)метил)-7-(4-метоксифенил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
5-метил-2-(морфолинометил)-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(S)-5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-7-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
2-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)-5-метил-7-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
(R)-7-(2-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
(R)-N-(4-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(R)-N-(4-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)пропионамида;
(R)-7-(2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
2-((1,1-диоксидотиоморфолино)метил)-5-метил-7-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она;
(R)-N-метил-N-(4-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
7-(3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
(R)-7-(3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она;
2-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-5-метил-7-(2-((пиридин-2-илметил)амино)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
(R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
N-(4-(5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(R)-N-(4-(5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(S)-N-(4-(5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(R)-N-(5-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-3-ил)ацетамида;
7-(3-((циклопропилметил)амино)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
(R)-7-(3-((циклопропилметил)амино)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-(оксетан-2-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((R)-оксетан-2-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((S)-оксетан-2-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-7-(3-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
5-метил-2-((2-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она гидрохлорида;
(R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-(оксетан-3-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
2-((4-ацетил-2-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-метил-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она гидрохлорида;
N-(3-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)фенил)ацетамида;
(R)-7-(2-((циклопропилметил)амино)пиридин-3-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-7-(3-аминофенил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
2-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-5-метил-7-(3-((пиридин-2-илметил)амино)фенил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-7-(3-этоксипиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
N-(3-(2-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)фенил)пиколинамида;
(R)-N-(6-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
2-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-7-(3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
7-(3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
5-метил-2-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-7-(3-((пиридин-2-илметил)амино)фенил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она гидрохлорида;
(R)-7-(3-изопропоксипиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
(R)-7-(2-аминопиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
(R)-7-(3-гидроксипиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
7-(3-((2,2-дифторциклопропил)метокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
(R)-N-(4-(5-(2Н3)метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
(R)-5-амино-N-(3-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)фенил)пентанамида;
N-(4-(5-метил-2-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропан-2-ил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(R)-7-(3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
3-(циклопропилметокси)-4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)бензойной кислоты;
3-(циклопропилметокси)-N-этил-4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)бензамида;
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
7-(3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((3-оксопиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-7-(3-(2-фторэтокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
(R)-7-(3-циклопропоксипиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-7-(3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-7-(3-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
7-(3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
(R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
7-(3-(2-метоксипропоксипиридин-4-ил)-5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
7-(3-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
(R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-(оксетан-3-илокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она;
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она; и
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
N-(4-(5-метил-4-оксо-2-((5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)метил)-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((1,1-диоксидотиоморфолино)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-4-оксо-2-((3-оксопиперазин-1-ил)метил)-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонамидо)пиперидин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(S)-N-(4-(2-((3-гидроксипиперидин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-4-оксо-2-(пиперазин-1-илметил)-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((4-этил-3-оксопиперазин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-(((1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-3-ил)амино)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-(((1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)амино)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((2,5-диметил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((4-этил-2-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((4-метил-5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((7-метил-5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((2-метил-5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((1,1-диоксидо-1,4-тиазепан-4-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((3-метил-1,1-диоксидотиоморфолино)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((2-метил-1,1-диоксидотиоморфолино)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((4-ацетил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-(морфолинометил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((4-ацетил-2-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(S)-N-(4-(5-метил-2-((3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-4-оксо-2-(пирролидин-1-илметил)-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида
N-(4-(5-метил-4-оксо-2-(пиперидин-1-илметил)-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-4-оксо-2-((3-оксо-1,4-диазепан-1-ил)метил)-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(R)-N-(4-(5-метил-2-((2-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
или их соли.
В другом воплощении соединение формулы (I) выбирают из:
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-(оксетан-2-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((R)-оксетан-2-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она; и
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((S)-оксетан-2-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она; или их соли.
В еще одном воплощении соединение формулы (I) представляет собой:
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((R)-оксетан-2-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он; или его соль.
Термин "С1-4алкил" обозначает прямой или разветвленный алкил, содержащий по меньшей мере один и не более чем четыре атома углерода. Примеры "C1-C4алкила" при использовании в данном описании изобретения включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил, изопропил и трет-бутил, но не ограничиваются ими.
Термин "дейтерированный С1-4алкил" обозначает С1-4алкил, где один или более атомов водорода заменены на дейтерий.
Термин "С1-4алкилен" обозначает прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую по меньшей мере один и не более чем четыре атома углерода. Примеры "С1-4алкилена" при использовании в данном описании изобретения включают метилен, этилен, пропилен и бутилен, но не ограничиваются ими.
Термин "С2-4алкилен" обозначает прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую по меньшей мере два и не более чем четыре атома углерода. Примеры "С2-4алкилена" при использовании в данном описании изобретения включают этилен, пропилен и бутилен, но не ограничиваются ими.
Термин "С3-7циклоалкил" используют для описания неароматического карбоциклического кольца, содержащего по меньшей мере три и не более чем семь атомов углерода. Примеры С3-7циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин "гетероцикл" относится к 5- или 6-членному насыщенному кольцу, которое включает одно или более (например, 2) кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры насыщенных гетероциклических групп включают тетрагидропиран, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, морфолин, 1,4-диоксан, тиоморфолин, 1,4-оксатиан и 1,4-дитан, но не ограничиваются ими. Точка присоединения к остальной части молекулы может быть представлена любым подходящим атомом углерода или азота.
Термин "С4-6гетероцикл" относится к 4-, 5- или 6-членному насыщенному кольцу, которое включает один или более (например, 2) кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры насыщенных С4-6гетероциклических групп включают оксетан, азетидин, тиетиан, тетрагидропиран, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, морфолин, 1,4-диоксан, тиоморфолин, 1,4-оксатиан и 1,4-дитан, но не ограничиваются ими. Точка присоединения к остальной части молекулы может быть представлена любым подходящим атомом углерода или азота.
Термин "гетероцикл, содержащий SO2," относится к 5- или 6-членному насыщенному кольцу, которое включает один или более (например, 2) кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода, серы и диоксида серы, где по меньшей мере один из гетероатомов представляет собой диоксид серы. Примеры гетероциклических групп, содержащих SO2, включают тетрагидротиофенил-1,2-диоксид и тетрагидро-2Н-тиопиранил-1,1-диоксид, но не ограничиваются ими.
Термин "галоген" при использовании в данном описании изобретения относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин "фармацевтически приемлемый" относится к тем соединениям, веществам, композициям и лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, болезненной чувствительности или другой проблемы или осложнения, в соответствии с допустимым соотношением польза/риск.
При использовании в данном описании изобретения символы и условные обозначения, используемые в этих способах, схемах и примерах, соответствуют символам и условным обозначениям, используемым в современной научной литературе, например в Journal of the American Chemical Society или в Journal of Biological Chemistry. Если не указано иное, все исходные вещества получают от коммерческих поставщиков и используют без дополнительной очистки.
Соединения формулы (I) могут содержать хиральной атом, так что могут быть образованы оптические изомеры, например энантиомеры. Таким образом, настоящее изобретение охватывает все изомеры соединений формулы (I), или в виде отдельных изомеров, выделенных так, что они по существу не содержат другого изомера (то есть чистых), или в виде смесей (то есть рацематов и рацемических смесей). Отдельный изомер, выделенный так, что он по существу не содержит другой изомер (то есть чистый), может быть выделен так, чтобы присутствовало менее 10%, в частности менее примерно 1%, например, менее примерно 0,1% другого изомера.
Разделение изомеров может быть достигнуто посредством общепринятых способов, известных специалисту в данной области техники, например, путем фракционной кристаллизации, хроматографии или HPLC.
Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I) в виде свободного основания и в виде их солей, например, в виде их фармацевтически приемлемой соли. В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) в форме свободного основания. В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли.
Ввиду их возможного применения в медицине, соли соединений формулы (I) желательно являются фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли присоединения кислоты. Для обзора подходящих фармацевтически приемлемых солей см. Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977). Обычно фармацевтически приемлемую соль можно легко получить путем использования желаемой кислоты или основания соответствующим образом. Полученную соль могут осадить из раствора и собрать посредством фильтрации, или могут восстановить путем выпаривания растворителя.
Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты может быть образована путем взаимодействия соединения формулы (I) с подходящей неорганической или органической кислотой (такой как бромистоводородная, соляная, серная, азотная, ортофосфорная, янтарная, малеиновая, уксусная, пропионовая, фумаровая, лимонная, винная, молочная, бензойная, салициловая, глутаминовая, аспарагиновая, пара-толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, нафталинсульфоновая, такая как 2-нафталинсульфоновая, или капроновая кислота), возможно, в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с получением соли, которую обычно выделяют, например, кристаллизацией и фильтрацией или упариванием с последующим растиранием. Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты соединения формулы (I) может содержать или представлять собой, например, гидробромидную, гидрохлоридную, сульфатную, нитратную, фосфатную, сукцинатную, малеатную, ацетатную, пропионатную, фумаратную, цитратную, тартратную, лактатную, бензоатную, салицилатную, глутаматную, аспартатную, пара-толуолсульфонатную, бензолсульфонатную, метансульфонатную, этансульфонатную, нафталинсульфонатную (например, 2-нафталинсульфонатную) или гексаноатную соль. В одном воплощении фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) представляет собой гидрохлорид.
Другие фармацевтически неприемлемые соли, например формиаты, оксалаты или трифторацетаты, могут использоваться, например, в выделении соединений формулы (I) и включены в объем данного изобретения.
В объем изобретения включены все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы солей соединений формулы (I).
Следует понимать, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых их приводят во взаимодействие или из которых их осаждают или кристаллизуют. Эти комплексы известны как "сольваты". Например, комплекс с водой известен как "гидрат". Растворители с высокими точками кипения и/или способные к образованию водородных связей, такие как вода, ксилен, N-метил пирролидинон, МеОН и EtOH, можно использовать для образования сольватов. Способы идентификации сольватов включают ЯМР и микроанализ, но не ограничиваются ими. Сольваты соединений формулы (I) входят в объем изобретения.
Изобретение включает в свой объем все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы сольватов соединений формулы (I).
Изобретение охватывает все пролекарства соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые при введении реципиенту способны обеспечивать (непосредственно или опосредовано) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или активный метаболит или его остаток. Такие производные распознаваемы специалистом в данной области техники без проведения излишних экспериментов. Тем не менее делается ссылка на руководство Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles и Practice, которое включено в данное описание изобретение посредством ссылки в пределах изучения таких производных.
Соединения формулы (I) могут находиться в кристаллической или аморфной форме. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений формулы (I) могут существовать в виде полиморфов, которые включены в объем настоящего изобретения. Полиморфные формы соединений формулы (I) могут быть охарактеризованы и дифференцированы с использованием ряда общепринятых аналитических методов, которые включают картины дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), инфракрасные (ИК) спектры, рамановские спектры, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), термогравиметрический анализ (ТГА) и твердотельный ядерно-магнитный резонанс (ттЯМР), но не ограничиваются ими.
Из вышесказанного будет ясно, что включенными в объем изобретения являются сольваты, изомеры и полиморфные формы соединений формулы (I) и их солей.
Соединения формулы (I) или их соли могут быть изготовлены посредством ряда способов, включая стандартные химические методы. Иллюстративные общие способы синтеза представлены ниже, и затем получение конкретных соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей представлено в примерах.
Соединения формулы (I) могут быть получены, как описано на любой из схем 1-6 ниже:
где R1, R6, V, W, X, Y и Z такие, как определено для соединения формулы (I); и R выбирают из -В(ОН)2, -BF3K и
Если R6 представляет собой -NR11R12 и R12 представляет собой С1-4алкиленNHR13, то R12 защищают посредством подходящей защитной группы, такой как ВОС, FMOC или бензил, которую удаляют на стадии 5 синтеза. H-R6 представляет собой соединение формулы (IVa) или соединение формулы (IVb)
где m, n, R7, R9, R10, R11, R12 и E такие, как определено для соединения формулы (I).
В одном воплощении V представляет собой C-R2, где R2 такой, как определено для соединения формулы (I).
Что касается стадий, показанных на Схеме 1, то можно использовать следующие реакционные условия.
Стадию 1 могут осуществлять посредством обработки при помощи подходящего бромирующего агента, такого как н-бромсукцинимид или Br2, в подходящем растворителе, таком как THF, АсОН или CH3CN, при подходящих температуре и периоде времени, такой как комнатная температура при использовании NBS в течение, например, 6 часов или при температуре дефлегмации, если используют Br2, в течение, например, 30 минут.
Стадию 2 могут осуществлять в присутствии подходящего основания, например, Cs2CO3, K2CO3 или NaH, в подходящем растворителе, таком как THF или DMF, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение периода времени, например, в течение ночи.
Стадию 3 могут осуществлять при помощи подходящего восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, комплекс 2-пиколин-боран или цианоборгидрид натрия, в присутствии подходящей кислоты, такой как уксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как метанол, DCM, 1,2-DCE, хлороформ, THF или диэтиловый эфир, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, 40°С или 50°С в течение всего периода взаимодействия 1-72 часов, который включает период 0-4 ч перед добавлением восстановителя.
Стадию 4 могут осуществлять при помощи подходящего палладиевого катализатора, такого как PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 или Pd(PPh3)4, подходящего фосфинового лиганда, при необходимости, такого как BrettPhos, DavePhos, Xantphos или BINAP, подходящего основания, такого как NaOtBu, KOtBu, Na2CO3, Cs2CO3 или K2CO3, в подходящем растворителе, таком как вода 1,2-DME, ЕtOН в толуоле, толуол, THF или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 80°С, в микроволновой печи, в течение подходящего периода времени, такого как 20 минут.
Стадию 5a (где защитная группа представляет собой ВОС) могут осуществлять при помощи подходящей кислоты, такой как HCl, в 1,4-диоксане или TFA в DCM, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа.
Стадию 5b (где защитная группа представляет собой FMOC) могут осуществлять при помощи раствора пиперидина, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа.
Стадию 5c (где защитная группа представляет собой Cbz или бензил) могут осуществлять посредством гидрирования в присутствии Pd/C и Н2, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или вода, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение периода времени, например, 16 часов.
Стадию 6 могут осуществлять при помощи подходящего восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, комплекс 2-пиколин-боран или цианоборгидрид натрия, в присутствии подходящей кислоты, такой как уксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как метанол, DCM, 1,2-DCE, хлороформ, THF или диэтиловый эфир, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, 40°С или 50°С, в течение всего периода взаимодействия 1-72 часов, который включает период 0-4 часа перед добавлением восстановителя.
где R1, R14, R16, V, W, X, Y и Z такие, как определено для соединения формулы (I); R выбирают из -В(ОН)2, -BF3K и .
В одном воплощении V представляет собой C-R2, где R2 такой, как определено для соединения формулы (I).
Что касается стадий, показанных на схеме 2, можно использовать следующие реакционные условия.
Стадию 1 могут осуществлять в присутствии меди и хлорида меди в подходящем растворителе, таком как водный Et2O, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение периода времени, например, 16 часов.
Стадию 2 могут осуществлять в присутствии подходящего основания, например, Cs2CO3, K2CO3 или NaH, в подходящем растворителе, таком как DMF или THF, при подходящей температуре, такой как комнатная температура или 60°С, в течение периода времени, например, в течение ночи.
Стадию 3 могут осуществлять посредством обработки при помощи 1-йодпирролидин-2,5-диона, йодсукцинимида или I2, в присутствии MeCN или CHCl3, в присутствии кислоты, такой как TFA, АсОН или HNO3, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение периода времени, например, 2 часов.
Стадию 4 могут осуществлять при помощи подходящего палладиевого катализатора, такого как Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf) или Pd(PPh3)4, подходящего фосфинового лиганда, при необходимости, такого как TPPTS, BrettPhos, DavePhos, Xantphos или BINAP, подходящего основания, такого как DIPEA, NaOtBu, Cs2CO3 или K2CO3, в подходящем растворителе, таком как водный CH3CN, водный 1,2-DME, EtOH в толуоле, толуол, THF или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 60°С, в течение подходящего периода времени, такого как в течение ночи.
Стадию 5 могут осуществлять при помощи подходящего палладиевого катализатора, такого как PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 или Pd(PPh3)4, подходящего фосфинового лиганда, при необходимости, такого как PPh3 или Р(2-фурил)3, йодида меди, подходящего основания, такого как триэтиламина, Cs2CO3 или K2CO3, в подходящем растворителе, таком как ACN, толуол, THF, DMF, NMP или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 80°С, в течение подходящего периода времени, такого как 4 суток, или при подходящей температуре, такой как 120°С, в течение подходящего периода времени, такого как 6 часов в микроволновой печи.
Стадию 6a могут осуществлять при помощи подходящей кислоты, такой как HCl в 1,4-диоксане или TFA в DCM, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа.
Стадию 6b (где защитная группа представляет собой FMOC) могут осуществлять при помощи раствора пиперидина, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа.
Стадию 6c (где защитная группа представляет собой бензил) могут осуществлять посредством гидрирования в присутствии Pd/C и Н2, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или вода, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение периода времени, например, 16 часов.
где R1, R6, V, W, X, Y и Z такие, как определено для соединения формулы (I); и R выбирают из -В(ОН)2, -BF3K и .
Если R6 представляет собой -NR11R12 и R12 представляет собой C1-4алкиленNHR13, то R12 защищают посредством подходящей защитной группы, такой как ВОС, FMOC или бензил, которую удаляют на Стадии 5 синтеза. Н-R6 представляет собой соединение формулы (IVa) или соединение формулы (IVb)
где m, n, R7, R9, R10, R11, R12 и E такие, как определено для соединения формулы (I).
В одном воплощении V представляет собой C-R2, где R2 такой, как определено для соединения формулы (I).
Что касается стадий, показанных на схеме 3, можно использовать следующие реакционные условия.
Стадию 1 можно осуществлять посредством обработки при помощи подходящего агента сочетания, такого как HOBt, HOAt или HATU, в присутствии подходящего основания, например Et3N или DIPEA, в подходящем растворителе, таком как THF или DMF, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение периода времени, например, 16 часов.
Стадию 2 можно осуществлять в присутствии подходящего основания, например, Cs2CO3, K2CO3 или NaH, в подходящем растворителе, таком как THF или DMF, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение периода времени, например, 16 часов.
Стадию 3 можно осуществлять при помощи подходящего палладиевого катализатора, такого как Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), или Pd(PPh3)4, подходящего фосфинового лиганда, при необходимости, такого как TPPTS, BrettPhos, DavePhos, Xantphos или BINAP, подходящего основания, такого как DIPEA, NaOtBu, Cs2CO3 или K2CO3, в подходящем растворителе, таком как водный CH3CN, водный 1,2-DME, EtOH в толуоле, толуол, THF или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 60°С, в течение подходящего периода времени, такого как в течение ночи.
Стадию 4 можно осуществлять при помощи подходящего восстановителя, такого как комплекс боран-THF или LiAlH4, в подходящем растворителе, таком как THF или Et2O, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, такого как 16 часов.
Стадию 5a можно осуществлять при помощи подходящей кислоты, такой как HCl в 1,4-диоксане или TFA в DCM, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа.
Стадию 5b (где защитная группа представляет собой FMOC) можно осуществлять при помощи раствора пиперидина, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа.
Стадию 5c (где защитная группа представляет собой бензил) можно осуществлять посредством гидрирования в присутствии Pd/C и Н2, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или вода, при подходящей температуре, такой как 21°С, в течение периода времени, например, 16 часов.
где R1, R6, V, W, X, Y и Z такие, как определено для соединения формулы (I); и R выбирают из -В(ОН)2, -BF3K и
Если R6 представляет собой -NR11R12 и R12 представляет собой С1-4алкиленNHR13, то R12 защищают посредством подходящей защитной группы, такой как ВОС, FMOC или бензил, которую удаляют на Стадии 5 синтеза. H-R6 представляет собой соединение формулы (IVa) или соединение формулы (IVb)
где m, n, R7, R9, R10, R11, R12 и E такие, как определено для соединения формулы (I).
В одном воплощении V представляет собой C-R2, где R2 такой, как определено для соединения формулы (I).
Что касается стадий, показанных на схеме 4, можно использовать следующие реакционные условия.
Стадию 1 можно осуществлять при помощи подходящего палладиевого катализатора, такого как Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf) или Pd(PPh3)4, подходящего фосфинового лиганда, при необходимости, такого как TPPTS, BrettPhos, DavePhos, Xantphos или BINAP, подходящего основания, такого как DIPEA, NaOtBu, Cs2CO3 или K2CO3, в подходящем растворителе, таком как водный CH3CN, водный 1,2-DME, этанол в толуоле, толуол, THF или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 60°С, в течение подходящего периода времени, такого как в течение ночи.
Стадию 2 можно осуществлять посредством обработки при помощи подходящего агента сочетания, такого как HOBt, HOAt или HATU, в присутствии подходящего основания, например Et3N или DIPEA, в подходящем растворителе, таком как THF или DMF, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение периода времени, например, 16 часов.
Стадию 3 можно осуществлять в присутствии подходящего основания, например, Cs2CO3, K2CO3 или NaH, в подходящем растворителе, таком как THF или DMF, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение периода времени, например, 16 часов.
Стадию 4 можно осуществлять при помощи подходящего восстановителя, такого как комплекс боран-THF или LiAlH4 в подходящем растворителе, таком как THF или Et2O, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, такого как 16 часов.
Стадию 5a можно осуществлять при помощи подходящей кислоты, такой как HCl в 1,4-диоксане или TFA в DCM, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа.
Стадию 5b (где защитная группа представляет собой FMOC) можно осуществлять при помощи раствора пиперидина, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа.
Стадию 5c (где защитная группа представляет собой Cbz или бензил) можно осуществлять посредством гидрирования в присутствии Pd/C и Н2 в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или вода, при подходящей температуре, такой как 2°С, в течение периода времени, например, 16 часов.
где R1, R6, V, W, X, Y и Z такие, как определено для соединения формулы (I).
В одном воплощении V представляет собой C-R2, где R2 такой, как определено для соединения формулы (I).
Что касается стадий, показанных на схеме, 5 можно использовать следующие реакционные условия.
Стадию 1 можно осуществлять посредством обработки при помощи 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в присутствии подходящего катализатора, например PEPPSI-SIPr, PEPPSI-IPr или Pd(PPh3)4, в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 100°С, в течение подходящего периода времени, такого как 3 ч.
Стадию 2 можно осуществлять при помощи подходящего палладиевого катализатора, такого как PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf).DCM, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4 PEPPSI-IPr или PEPPSI-SIPr, подходящего основания, такого как NaOtBu, KOtBu, Na2CO3, Cs2CO3 или K2CO3, в подходящем растворителе, таком как 1,2-DME, водный 1,2-DME, метанол в толуоле, этанол в толуоле, толуол, THF, водный THF, водный изопропанол, DMF или водный 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 80-150°С, возможно в микроволновом реакторе, в течение подходящего периода времени, такого как от 20 мин до 20 ч.
Когда защитная группа представляет собой ВОС, тогда стадию 3 можно осуществлять в присутствии подходящей кислоты, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, в подходящем растворителе, таком как DCM или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как комнатная температура и в течение подходящего периода времени, такого как от 1 до 24 ч.
где R1, R6, V, W, X, Y и Z такие, как определено для соединения формулы (I); и R выбирают из -В(ОН)2, -BF3K и
Если R6 представляет собой -NR11R12 и R12 представляет собой С1-4алкиленNHR13, то R12 защищают посредством подходящей защитной группы, такой как ВОС, FMOC или бензил, которую удаляют на стадии 6 синтеза. H-R6 представляет собой соединение формулы (IVa) или соединение формулы (IVb)
где m, n, R7, R9, R10, R11, R12 и E такие, как определено для соединения формулы (I).
В одном воплощении V представляет собой C-R2, где R2 такой, как определено для соединения формулы (I).
Что касается стадий, показанных на схеме 6, можно использовать следующие реакционные условия.
Стадию 1 можно осуществлять посредством обработки при помощи подходящего восстановителя, такого как боргидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как этанол, при подходящей температуре, такой как комнатная температура и в течение подходящего периода времени, например, 2 часов.
Стадию 2 можно осуществлять посредством обработки при помощи 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в присутствии подходящего катализатора, например, PEPPSI-SIPr, PEPPSI-IPr или Pd(PPh3)4, в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 100°С, в течение подходящего периода времени, такого как 3-18 ч.
Стадию 3 можно осуществлять при помощи подходящего палладиевого катализатора, такого как PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf).DCM, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4 PEPPSI-IPr или PEPPSI-SIPr, подходящего основания, такого как NaOtBu, KOtBu, Na2CO3, Cs2CO3 или K2CO3, в подходящем растворителе, таком как 1,2-DME, водный 1,2-DME, метанол в толуоле, этанол в толуоле, толуол, THF, водный THF, водный изопропанол, DMF или водный 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 80-150°С, возможно в микроволновом реакторе, в течение подходящего периода времени, такого как от 20 мин до 20 ч.
Стадию 4a можно осуществлять посредством обработки при помощи подходящей бромирующего агента, такого как РВr3, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 40-60°С и в течение подходящего периода времени, например, от 2 ч до периода ночи.
Стадию 4b можно осуществлять посредством обработки при помощи метансульфонилхлорида, в подходящем растворителе, таком как DCM, при помощи подходящего основания, такого как пиридин, при подходящей температуре, такой как комнатная температура и в течение подходящего периода времени, например, в течение ночи.
Стадию 5 можно осуществлять в присутствии подходящего основания, такого как DIPEA, K2CO3 или NaH, в подходящем растворителе, таком как DMSO или DMF, при подходящей температуре, такой как 110°С, в микроволновом реакторе, или при комнатной температуре и в течение подходящего периода времени, например от 30 мин до 3 ч.
Когда защитная группа представляет собой ВОС, стадию 6 можно осуществлять в присутствии подходящей кислоты, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, в подходящем растворителе, таком как DCM или 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как комнатная температура и в течение подходящего периода времени, такого как от 1 часа до 24 часов.
Таким образом, в одном воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействие соединения формулы (II)
где R1 и R6 такие, как определено выше, с соединением формулы (III)
где V, W, X, Y и Z такие, как определено выше и R выбирают из В(ОН)2, BF3K и
; возможно с последующей стадией снятия защиты, при необходимости. В одном воплощении V представляет собой C-R2, где R2 такой, как определено выше.
В другом воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (II), включающий взаимодействие соединения формулы (V)
где R1 такой, как определено выше, с амином формулы (IVa) или формулы (IVb)
где R7, R9, R10, R11, R12, m, n и E такие, как определено выше, и если R12 представляет собой С1-4алкиленNHR13, то R12 защищают посредством подходящей защитной группы, такой как ВОС, FMOC Cbz или бензил.
В другом воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (V), включающий взаимодействие соединения формулы (VII)
с соединением формулы (VI)
где R1 такой, как определено выше.
В другом воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (VII), включающий взаимодействие соединения формулы (VIII)
с бромирующим агентом, например с н-бромсукцинимидом.
В другом воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействие соединения формулы (X)
где R1, V, W, X, Y и Z такие, как определено выше, с соединением формулы (IX)
где R14 и R16 такие, как определено выше; возможно с последующей стадией снятия защиты, при необходимости. В одном воплощении V представляет собой C-R2, где R2 такой, как определено выше.
В другом воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (X), включающий взаимодействие соединения формулы (XI)
где R1 такой, как определено выше, с соединением формулы (III)
где V, W, X, Y и Z такие, как определено выше; и R выбирают из В(ОН)2, BF3K и
В еще одном воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (IX), включающий взаимодействие соединения формулы (XIV)
с соединением формулы (XV)
где R14 и R16 такие, как определено выше.
В другом воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействие соединения формулы (XVI)
где R1, R6, V, W, X, Y и Z такие, как определено выше, с восстановителем; возможно с последующей стадией снятия защиты, при необходимости. В одном воплощении восстановитель представляет собой комплекс боран-THF или LiAlH4. В одном воплощении V представляет собой C-R2, где R2 такой, как определено выше.
В другом воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (XVI), включающий взаимодействие соединения формулы (XVII)
где R1 и R6 такие, как определено выше, с соединением формулы (III)
где V, W, X, Y и Z такие, как определено выше; и R выбирают из В(ОН)2, BF3K и
В другом воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (XVII), включающий взаимодействие соединения формулы (XVIII)
где R6 такой, как определено выше, с соединением формулы (VI)
где R1 такой, как определено выше.
В другом воплощении изобретения предлагается способ получения соединения формулы (XVIII), включающий взаимодействие соединения формулы (XIX)
с амином формулы (IVa) или формулы (IVb)
где R7, R9, R10, R11, R12, m, n и E такие, как определено выше, и если R12 представляет собой С1-4алкиленNHR13, то R12 защищают подходящей защитной группой, такой как ВОС, FMOC, Cbz или бензил.
В другом воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (XVI), включающий взаимодействие соединения формулы (XX)
где R6, V, W, X, Y и Z такие, как определено выше; с соединением формулы (VI)
где R1 такой, как определено выше. В одном воплощении V представляет собой C-R2, где R2 такой, как определено выше.
В другом воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (XX), включающий взаимодействие соединения формулы (XXI)
где V, W, X, Y и Z такие, как определено выше; с амином формулы (IVa) или формулы (IVb)
где R7, R9, R10, R11, R12, m, n и Е такие, как определено выше, и если R12 представляет собой С1-4алкиленNHR13, то R12 защищают подходящей защитной группой, такой как ВОС, FMOC, Cbz или бензил. В одном воплощении V представляет собой C-R2, где R2 такой, как определено выше.
В еще одном воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (XXI), включающий взаимодействие соединения формулы (XIX)
с соединением формулы (III)
где V, W, X, Y и Z такие, как определено выше; и R выбирают из В(ОН)2, BF3K и
В другом воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействие соединения формулы (II)
где R1 и R6 такие, как определено выше, с помощью промежуточного соединения боронатного сложного эфира, с соединением формулы (IIIa)
где V, W, X, Y и Z такие, как определено выше; возможно с последующей стадией снятия защиты, при необходимости. В одном воплощении V представляет собой C-R2, где R2 такой, как определено выше.
В другом воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействие соединения формулы (XXIIa) или (XXIIb)
где R1, V, W, X, Y и Z такие, как определено выше, с амином формулы (IVa) или формулы (IVb)
где R7, R9, R10, R11, R12, m, n и E такие, как определено выше, и если R12 представляет собой С1-4алкиленNHR13, то R12 защищают подходящей защитной группой, такой как ВОС, FMOC Cbz или бензил. В одном воплощении V представляет собой C-R2, где R2 такой, как определено выше.
В другом воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (XXIIa) или (XXIIb), включающий взаимодействие соединения формулы (XXIII)
где R1, V, W, X, Y и Z такие, как определено выше, в условиях, подходящих для галогенирования. В одном воплощении V представляет собой C-R2, где R2 такой, как определено выше.
В другом воплощении изобретения предложен способ получения соединения формулы (XXIII), включающий взаимодействие соединения формулы (XXIV)
где R1 такой, как определено выше, с соединением формулы (III)
где V, W, X, Y и Z такие, как определено выше, и R выбирают из В(ОН)2, BF3K и
В другом воплощении изобретения предлагается способ получения соединения формулы (XXIV), включающий взаимодействие соединения формулы (V)
где R1 такой, как определено выше, с подходящим восстановителем.
Соединения формул (III), (IIIa), (IV), (VI), (VIII), (XIII), (XIV), (XV) и (XIX) имеются в продаже или могут быть легко синтезированы посредством известных способов, например как сообщается Suzuki в Chem. Rev., 1995, vol. 95, p 2457-2483.
Специалисту в данной области техники будет ясно, что может быть выгодным защищать одну или более функциональных групп соединений, описанных выше. Примеры защитных групп и средства для их удаления можно найти в Т.W. Greene 'Protective Group in Organic Synthesis (4th edition, J. Wiley and Sons, 2006). Подходящие амино-защитные группы включают ацил (например, ацетил, карбамат (например, 2',2',2'-трихлорэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил) и арилалкил (например, бензил), которые могут быть удалены посредством гидролиза (например, при использовании кислоты, такой как соляная кислота в 1,4-диоксане или трифторуксусная кислота в DCM) или путем восстановления (например, гидрогенолизом бензильной или бензилоксикарбонильной группы или восстановительным удалением 2',2',2'-трихлорэтоксикарбонильной группы, при использовании цинка в уксусной кислоте), при необходимости. Другие подходящие амино-защитные группы включают трифторацетил (-COCF3), который может быть удален путем катализируемого основанием гидролиза.
Понятно, что в любом из путей, описанных выше, точный порядок стадий синтеза, посредством которых различные группы и группировки вводят в молекулу, можно варьировать. В квалификации специалиста в данной области техники обеспечить, чтобы группы или группировки, введенные на одной стадии процесса, не подвергались последующим трансформациям и взаимодействиям, и выбрать порядок стадий синтеза соответствующим образом.
Некоторые промежуточные соединения, описанные выше, образуют еще один аспект изобретения.
Соединения формулы (I) и его соли являются ингибиторами бромодоменов, и, следовательно, как полагают, потенциально полезны в лечении заболеваний или состояний, для которых показан ингибитор бромодомена.
Таким образом, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для использования в терапии. Соединение формулы (I) или его фармацевтически можно применять в лечении заболеваний или состояний, для которых показан ингибитор бромодомена.
Таким образом, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для использования в лечении любых заболеваний или состояний, для которых показан ингибитор бромодомена. В одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для использования в лечении острых или хронических аутоиммунных и/или воспалительных состояний. В другом воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для использования в лечении заболеваний или состояний, в которые включают воспалительные ответы на инфекции, вызванные бактериями, вирусами, грибами, паразитами или их токсинами. В другом воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для использования в лечении вирусных инфекций. В еще одном воплощении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для использования в лечении рака.
Также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, для которых показан ингибитор бромодомена. В одном воплощении предлагается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения острых или хронических аутоиммунных и/или воспалительных состояний. В другом воплощении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, в которые включены воспалительные ответы на инфекции, вызванные бактериями, вирусами, грибами, паразитами или их токсинами. В другом воплощении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения вирусных инфекций. В другом воплощении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения рака.
Также предложен способ лечения заболеваний или состояний, для которых показан ингибитор бромодомена, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном воплощении предложен способ лечения острых или хронических аутоиммунных и/или воспалительных состояний у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом воплощении предложен способ лечения заболеваний или состояний, в которые включены воспалительные ответы на инфекции, вызванные бактериями, вирусами, грибами, паразитами или их токсинами, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом воплощении предложен способ лечения вирусных инфекций у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном воплощении предложен способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Подходящий субъект, нуждающийся в лечении, является млекопитающим, в частности, человеком.
При использовании в данном описании изобретения термин "эффективное количество" означает, что количество лекарственного средства или фармацевтического агента, который будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы или субъекта (например человека), которого добивается, например, исследователь или клиницист. Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" обозначает любое количество, которое, по сравнению с аналогичным субъектом, не получающим такое количество, имеет результатом улучшенное лечение, исцеление, предупреждение или уменьшение интенсивности симптомов заболевания, расстройства или побочного эффекта, или снижение скорости прогрессирования заболевания или расстройства. Термин также включает в свои рамки количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.
Полагают, что ингибиторы бромодоменов являются полезными в лечении целого ряда заболеваний или состояний, связанных с системным воспалением или воспалением тканей, воспалительными ответами на инфекцию или гипоксию, клеточной активацией и пролиферацией, метаболизмом липидов, фиброзом, и в предупреждении и лечении вирусных инфекций.
Ингибиторы бромодоменов могут быть полезными в лечении широкого спектра острых или хронических аутоиммунных и/или воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, острая подагра, псориаз, системная красная волчанка, рассеянный склероз, воспалительная болезнь кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), астма, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, пневмонит, миокардит, перикардит, миозит, экзема, дерматит (включая атопический дерматит), алопеция, витилиго, буллезные заболевания кожи, нефрит, васкулит, гиперхолестеринемия, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, депрессия, синдром Шегрена, сиаладенит, окклюзия центральной вены сетчатки, окклюзия разветвленный вены сетчатки, синдром Ирвина-Гасса (после катаракты и послеоперационный), пигментный ретинит, парспланит, дробьевидная ретинохороидопатия, эпиретинальная мембрана, кистозный макулярный отек, парафовеальная телеангиэктазия, тракционные макулопатии, витреомакулярный тракционный синдром, отслойка сетчатки, нейроретинит, идиопатический макулярный отек, ретинит, сухость глаз (сухой кератоконъюнктивит), весенний кератоконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, увеит (такой как передний увеит, панувеит, задний увеит, ассоциированный с увеитом макулярный отек), склерит, диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек, возрастная макулярная дистрофия, гепатит, панкреатит, первичный биллиарный цирроз, склерозирующий холангит, болезнь Аддисона, гипофизит, тиреоидит, диабет I типа, гигантоклеточный артериит, нефрит, включая волчаночный нефрит, васкулит с поражением органов, такой как гломерулонефрит, васкулит, включая гигантоклеточный артериит, гранулематоз Вегенара, узелковый полиартериит, болезнь Бехчета, болезнь Кавасаки, синдром Такаясу, гангренозная пиодермия, васкулит с поражением органов и острое отторжение трансплантированных органов.
В одном воплощении острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние представляет собой расстройство метаболизма липидов посредством регуляции АРО-А1, такое как гиперхолестеринемия, атеросклероз и болезнь Альцгеймера.
В другом воплощении острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние представляет собой респираторное расстройство, такое как астма или хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей.
В другом воплощении острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние представляет собой системное воспалительное расстройство, такое как ревматоидный артрит, остеоартрит, острая подагра, псориаз, системная красная волчанка, рассеянный склероз или воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит).
В другом воплощении острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние представляет собой рассеянный склероз.
В еще одном воплощении острое или хроническое аутоиммунное и/или воспалительное состояние представляет собой диабет I типа.
Ингибиторы бромодоменов могут быть полезными в лечении заболеваний или состояний, в которые включены воспалительные ответы на инфекции, вызванные бактериями, вирусами, грибами, паразитами или их токсинами, таких как сепсис, острых сепсис, септический синдром, септический шок, эндотоксемия, синдром системного воспалительного ответа (ССВО), синдром мультиорганной дисфункции, синдром токсического шока, острое повреждение легких, РДСВ (респираторный дистресс-синдром взрослых), острая почечная недостаточность, фульминантный гепатит, ожоги, острый панкреатит, послеоперационные синдромы, саркоидоз, реакции Герксхаймера, энцефалит, миелит, менингит, малярия и ССВО, ассоциированный с вирусными инфекциями, такими как грипп, опоясывающий герпес, простой герпес и коронавирус. В одном воплощении заболевание или состояние, которое включает воспалительный ответ на инфекцию, вызванную бактериями, вирусом, грибами, паразитом или их токсинами, представляет собой острый сепсис.
Ингибиторы бромодоменов могут быть полезными в лечении состояний, ассоциированных с ишемическим-реперфузионным повреждением, таким как инфаркт миокарда, сосудисто-мозговая ишемия (инсульт), острый коронарный синдром, реперфузионное повреждение почек, трансплантация органа, шунтирование коронарной артерии, процедуры сердечно-легочного шунтирования, легочная, почечная, печеночная эмболия, эмболия сосудов желудочно-кишечного тракта или периферическая эмболия конечности.
Ингибиторы бромодоменов могут быть полезными в лечении фиброзных состояний, таких как идиопатический фиброз легких, фиброз почек, послеоперационное сужение сосудов, образование келоидных рубцов, склеродермия (включая кольцевидную склеродермию) и фиброз сердца.
Ингибиторы бромодоменов могут быть полезными в лечении вирусных инфекций, таких как инфекции и реактивации простого герпеса, герпетические лихорадки, инфекции и реактивации опоясывающего герпеса, ветряная оспа, опоясывающий лишай, вирус папилломы человека (ВПЧ), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), цервикальная неоплазия, аденовирусные инфекции, включая острое респираторное заболевание, поксвирусные инфекции, такие как коровья оспа и натуральная оспа и вирус африканской лихорадки свиней. В одном воплощении вирусная инфекция представляет собой ВПЧ-инфекцию кожи или цервикального эпителия. В другом воплощении вирусная инфекция представляет собой латентную ВИЧ-инфекцию.
Ингибиторы бромодоменов могут быть полезными в лечении раковых заболеваний, включая гематологический рак (такой как лейкемия, лимфома и множественная миелома), эпителиальный рак, включая карциномы легкого, молочной железы и толстой кишки, карциномы средней линии, мезенхимальные, печеночные, почечные и неврологические опухоли.
Ингибиторы бромодоменов могут быть полезными в лечении одного или более раковых заболеваний, выбранных из рака головного мозга (глиомы), глиобластом, синдрома Баньяна-Зонана, синдрома Коудена, болезни Лермитт-Дуклос, рака молочной железы, воспалительного рака молочной железы, колоректального рака, опухоли Вильмса, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака толстой кишки, рака головы и шеи, рака почки, рака легкого, рака печени, меланомы, сквамозной карциномы, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, саркомы, остеосаркомы, гигантоклеточной опухоли кости, рака щитовидной железы, лимфобластного Т-клеточного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, хронической лимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого лимфобластного Т-клеточного лейкоза, плазмоцитомы, иммунобластного крупноклеточного лейкоза, мантийноклеточного лейкоза, множественной миеломы, мегакариобластного лейкоза, острого мегакариоцитарного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, лейкоза смешанного происхождения, эритролейкоза, злокачественной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, нейробластомы, рака мочевого пузыря, уротелиального рака, рака вульвы, цервикального рака, эндометриального рака, рака почки, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнной железы, печеночно-клеточного рака, рака желудка, рака носоглотки, рака щеки, рака полости рта, GIST (желудочно-кишечная стромальная опухоль), среднелинейной карциномы NUT и рака яичек.
В одном воплощении рак представляет собой лейкоз, например лейкоз, выбранный из острого моноцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза и лейкоза смешанного происхождения (MLL). В другом воплощении рак представляет собой среднелинейную карциному NUT. В другом воплощении рак представляет собой множественную миелому. В другом воплощении рак представляет собой рак легкого, такой как мелкоклеточный рак легкого (SCLC). В другом воплощении рак представляет собой нейробластому. В другом воплощении рак представляет собой лимфому Беркитта. В другом воплощении рак представляет собой цервикальный рак. В другом воплощении рак представляет собой рак пищевода. В другом воплощении рак представляет собой рак яичника. В другом воплощении рак представляет собой рак молочной железы. В другом воплощении рак представляет собой колоректальный рак.
В одном воплощении заболевание или состояние, для которого показан ингибитор бромодомена, выбирают из заболеваний, ассоциированных с синдромом системного воспалительного ответа, таких как сепсис, ожоги, панкреатит, обширная травма, кровоизлияние и ишемия. В этом воплощении ингибитор бромодомена следует вводить в диагностированное место для снижения степени: ССВО, начала шока, синдрома мультиорганной дисфункции, который включает начало острого повреждения легких, РДСВ, острого повреждения почки, печени, сердца или желудочно-кишечного тракта и летальности. В другом воплощении ингибитор бромодомена следует вводить до операционных или других процедур, ассоциированных с высоким риском сепсиса, кровоизлияния, обширного повреждения тканей, ССВО или MODS (синдрома мультиорганной дисфункции). В конкретном воплощении заболевание или состояние, для которого показан ингибитор бромодомена, представляет собой сепсис, септический синдром, септический шок и эндотоксемию. В другом воплощении ингибитор бромодомена показан для лечения острого или хронического панкреатита. В другом воплощении бромодомен показан для лечения ожогов.
При использовании в данном описании изобретения ссылка на "лечение" конкретного заболевания или состояния включает предупреждении или профилактику такого заболевания или состояния.
Термин "заболевания или состояния, для которых показан ингибитор бромодомена", подразумевает включение всех или каждого из вышеуказанных заболеваний или состояний.
В изобретении также предложен способ ингибирования бромодомена, включающий контактирование бромодомена с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью.
Хотя возможно, что для использования в терапии соединение формулы (I), а также его фармацевтически приемлемые соли могут быть введены в виде необработанного химического продукта, они обычно представляют собой активный ингредиент в составе фармацевтической композиции.
Таким образом, в настоящем изобретении предложена в еще одном аспекте фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли такие, как описано выше. Носитель(и), разбавитель(и) или эксципиент(и) должны быть приемлемыми, в смысле являться совместимыми с другими ингредиентами композиции и не опасными для ее реципиента. Согласно другому аспекту изобретения также предложен способ изготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Фармацевтическую композицию можно применять в лечении любого из состояний, описанных в данном описании изобретения.
Так как соединения формулы (I) предназначены для использования в фармацевтических композициях, нетрудно понять, что каждое из них предпочтительно предлагается по существу в чистой форме, например, чистое по меньшей мере на 85%, в особенности чистое по меньшей мере на 98% (% на основе масс./масс.).
Фармацевтические композиции могут быть представлены в форме одиночных доз, содержащих предварительно определенные количества активного ингредиента на одиночную дозу. Предпочтительные композиции с одиночной дозой представляют собой композиции, содержащие суточную дозу или субдозу, или ее соответствующую фракцию активного ингредиента. Такие одиночные дозы, следовательно, могут быть введены более одного раза в сутки. Предпочтительные композиции с одиночной дозой представляют собой композиции, содержащие суточную дозу или субдозу (для введения более одного раза в сутки), как изложено выше в данном описании изобретения, или ее соответствующую фракцию активного ингредиента.
Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения любым подходящим путем, например, посредством перорального (включая трансбуккальный или сублингвальный), ректального, ингаляционного, интраназального, местного (включая трансбуккальный, сублингвальный или чрескожный), окулярного (включая местный, внутриглазной, подконъюнктивальный, эписклеральный, субтеноновый), вагинального или парентерального (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный) пути. Такие композиции могут быть получены посредством любого способа, известного в области фармации, например путем приведения активного ингредиента в ассоциацию с носителем(яи) или эксципиентом(ами).
В одном воплощении фармацевтическая композиция адаптирована для парентерального введения, в частности внутривенного введения.
В одном воплощении фармацевтическая композиция адаптирована для перорального введения.
В одном воплощении фармацевтическая композиция адаптирована для местного введения.
Фармацевтические композиции, адаптирование для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной крови предназначенного реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, в запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться после сушки из замороженного состояния (в лиофилизированном состоянии), требуя только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного применения растворы для инъекций и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Фармацевтические композиции, адаптированные для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных дозированных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; пищевых пенок или пищевой взбитой массы; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как EtOH, глицерин, вода и тому подобное. Порошки, подходящие для включения в таблетки или капсулы, могут быть получены путем измельчения соединения до подходящего мелкого размера (например, посредством микронизации) и смешивания с аналогичным образом полученным фармацевтическим носителем, таким как пищевой углевод, например, крахмал или маннит. Ароматизатор, консервант, диспергирующий агент и краситель также могут быть представлены.
Капсулы могут быть изготовлены путем получения смеси порошков, как описано выше, и заполнением сформированных желатиновых оболочек. Скользящие вещества и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль, могут быть добавлены к смеси порошков перед процессом заполнения. Разрыхляющий или солюбизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, также может быть добавлен для улучшения доступности лекарственного средства, когда капсулу принимают внутрь.
Кроме того, если желательно или необходимо, подходящие связующие вещества, скользящие вещества, смазывающие вещества, подсластители, ароматизаторы, разрыхляющие агенты и красители также могут быть включены в смесь. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, натуральные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому подобные. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобные. Разрыхлители включают крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобные. Таблетки изготовляют, например, путем получения порошковой смеси, гранулирования или брикетирования, добавления смазывающего вещества и разрыхлителя и прессованием в таблетки. Порошковую смесь получают смешиванием соединения, соответствующим образом измельченного, с разбавителем или основанием, как описано выше, и возможно, со связующим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин, или поливинилпирролидон, ретардантом раствора, таким как парафин, ускорителем ресорбции, таким как четвертичная соль и/или абсорбирующим агентом, таким как бентонит, каолин или дикальция фосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания при помощи связующего вещества, такого как сироп, крахмальная паста, клейкое вещество акации или растворы целлюлозных или полимерных веществ, и эструдирования через решето. В качестве альтернативы гранулированию порошковую смесь можно пропустить через таблеточную машину и результатом являются неполностью образовавшиеся брикеты, раздробленные на гранулы. Гранулы могут быть смазаны для предотвращения прилипания к формообразующим штампам таблеток посредством добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Смазанную смесь затем спрессовывают в таблетки. Соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли также могут быть объединены с сыпучим инертным носителем и спрессованы в таблетки непосредственно, без прохождения через стадии гранулирования или брикетирования. Может быть предложено прозрачное или матовое защитное покрытие, состоящее из водонепроницаемого слоя шеллака, покрытие из сахара или полимерного вещества и глянцевое покрытие из воска. В эти покрытия могут быть добавлены красители, чтобы различать разные стандартные дозировки.
Пероральные жидкости, такие как раствор, сиропы и эликсиры могут быть приготовлены в форме единичной дозы так, чтобы заданная доза содержала предварительно определенное количество соединения. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения в подходящем ароматизированном водном растворе, в то время как эликсиры готовят посредством применения нетоксического спиртового носителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксическом носителе. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленсорбитоловые эфиры, консерванты, вкусовые добавки, такие как масло мяты перечной, или натуральные подсластители, или сахарин или другие искусственные подсластители, и тому подобные.
Композиции для перорального введения могут быть предназначены для получения модифицированного профиля высвобождения, так чтобы замедлять или иным образом контролировать высвобождение терапевтически активного агента.
Когда это целесообразно, композиции дозированных единиц для перорального введения можно микроинкапсулировать. Композиция может быть приготовлена, чтобы продлевать или замедлять высвобождение, например, путем покрытия или внедрения вещества из частиц в полимеры, воск или тому подобное.
Соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли также могут быть введены в форме липосомальных систем доставки, таких как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из целого ряда фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, эмульсий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, пенок, спреев, аэрозолей или масел. Такие фармацевтические композиции могут включать общепринятые добавки, которые включают консерванты, растворители для содействия прониканию лекарственного средства, сорастворители, смягчающие вещества, пропелленты, модифицирующие вязкость агенты (гелеобразующие агенты), поверхностно-активные вещества и носители, но не ограничиваются ими. В одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, адаптированная для местного введения, содержащая от 0,01 до 10%, или от 0,01 до 1% соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, по массе композиции.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например полости рта и кожи композиции предпочтительно применяют в виде местной мази, крема, геля, спрея или пенки. При изготовлении в мази активный ингредиент может применяться либо с парафиновой, либо смешиваемой с водной основой мази. Альтернативно, активный ингредиент может быть приготовлен в креме с основой масло-в-воде или с основой вода-в-масле.
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения в глаз, включают глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в особенности в водном растворителе. Композиции для введения в глаз будут иметь офтальмологически совместимые pH и осмоляльность. Один или более чем один офтальмологически приемлемый агент для регулирования pH и/или буферизующий агент может быть включен в композицию по изобретению, включая кислоты, такие как уксусная, борная, лимонная, молочная, ортофосфорная и соляная кислоты; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия и лактат натрия; и буферы, такие как цитрат/декстроза, бикарбонат натрия и хлорид аммония. Такие кислоты, основания и буферы могут быть включены в количестве, необходимом для поддержания pH композиции в офтальмологически приемлемом диапазоне. Одна или более чем одна офтальмологически приемлемая соль может быть включена в композицию в количестве, достаточном для приведения осмоляльности композиции в офтальмологически приемлемый диапазон. Такие соли включают соли имеющие катионы натрия, калия или аммония и анионы хлорида, цитрата, аскорбата, бората, фосфата, бикарбоната, сульфата, тиосульфата или бисульфита.
Устройство для доставки в глаз может предназначено для контролируемого высвобождения одного или более чем одного терапевтического агента с различными определенными скоростями высвобождения и замедленными кинетическими показателями для дозы и проницаемостью. Контролируемое высвобождение может быть получено посредством создания полимерных матриц, включающих различные варианты и свойства биоразлагаемых/биоэродируемых полимеров (например, поли(этиленвинил)ацетат (EVA), супергидролизованный PVA (поливиниловый спирт)), гидроксиалкилцеллюлозы (НРС), метилцеллюлозы (МС), гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), поликапролактона, поли(гликолевой) кислоты, поли(молочной) кислоты, полиангидрида, молекулярные массы полимеров, кристалличность полимеров, соотношения сополимеров, условия обработки, обработку поверхности, геометрическую форму, добавление эксципиента и полимерные покрытия, которые будут усиливать диффузию, эрозию, растворение и осмос лекарственного средства.
Фармацевтические композиции для доставки в глаз также включают способную к образованию геля in situ водную композицию. Такая композиция содержит гелеобразующий агент в концентрации, эффективной для стимулирования гелеобразования при контакте с глазом или со слезной жидкостью. Подходящие гелеобразующие агенты включают термореактивные полимеры, но не ограничиваются ими. Термин "способный к образованию геля in situ" при использовании в данном описании изобретения включает не только жидкости с низкой вязкостью, которые образуют гели при контакте с глазом или со слезной жидкостью, но также включает более вязкие жидкости, такие как полужидкие и тиксотропные гели, которые обладают существенно повышенной вязкостью или сгущенностью геля при введении в глаз. Смотреть, например, Ludwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3; 57:1595-639, включенную в данное описание изобретения посредством ссылки для целей изучения примеров полимеров для применения в доставке лекарственного средства в глаз.
Лекарственные формы для назального или ингаляционного введения легко могут быть приготовлены в виде аэрозолей, растворов, суспензий, гелей или сухих порошков.
Для композиций, подходящих и/или адаптированных для ингаляционного введения, предпочтительно, чтобы соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль находилась в форме с уменьшенным размером частиц, получаемой, например, посредством микронизации. Предпочтительный уменьшенный размер (например, микронизированный) частиц соединения или соли определяется величиной D50 от примерно 0,5 до примерно 10 микрон (например, при измерении с использованием лазерной дифракции).
Аэрозольные композиции, например, для ингаляционного введения, могут содержать раствор или мелкозернистую суспензию активного вещества в фармацевтически приемлемом водном или неводном растворителе. Аэрозольные композиции могут быть представлены в однодозовом или многодозовых количествах в стерильной форме в герметично закрытом контейнере, который может принимать форму картриджа или запасного блока для применения с распыляющим устройством или ингалятором. Альтернативно, герметично закрытый контейнер может представлять собой единичное дозирующее устройство, такое как однодозовый назальный ингалятор или дозатор аэрозоля, оборудованный дозирующим клапаном (дозирующий ингалятор), который предназначен для утилизации, как только содержимое контейнера будет полностью израсходовано.
Когда лекарственная форма содержит дозатор аэрозоля, она предпочтительно содержит подходящий пропеллент под давлением, такой как сжатый воздух, диоксид углерода или органический пропеллент, такой как гидрофторуглерод (HFC). Подходящие HFC-пропелленты включают 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан и 1,1,1,2-тетрафторэтан. Аэрозольные лекарственные формы также могут принимать форму атомайзера с помпой. Находящийся под давлением аэрозоль может содержать раствор или суспензию активного соединения. Это может потребовать включение дополнительных эксципиентов, например, сорастворителей и/или поверхностно-активных веществ, для улучшения характеристик дисперсии и гомогенности композиций в форме суспензии. Композиции в растворе также могут требовать добавления сорастворителей, таких как EtOH.
Для фармацевтических композиций, подходящих и/или адаптированных для ингаляционного введения, фармацевтическая композиция может представлять собой сухую порошковую ингалируемую композицию. Такая композиция может содержать порошковую основу, такую как лактоза, глюкоза, трегалоза, маннит или крахмал, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (предпочтительно в форме с уменьшенным размером частиц, например, в микронизированной форме) и, возможно, модификатор характеристик, такой как L-лейцин или другая аминокислоту и/или металлическую соль стеариновой кислоты, такую как стеарат магния или кальция. Предпочтительно, сухая порошковая ингалируемая композиция содержит сухую порошковую смесь лактозы, например моногидрата лактозы, и соединения формулы (I) или его соли. Такие композиции можно вводить пациенту, используя подходящее устройство, такое как устройство DISKUS®, продаваемое GlaxoSmithKline, которое описано, например, в GB 2242134 А.
Соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены в виде жидкой композиции для доставки из дозатора жидкости, например, дозатора жидкости, имеющего дозирующий наконечник или дозирующее сопло, через которое отмеренную дозу жидкой композиции распыляют при приложении пользователем силы к механизму помпы дозатора жидкости. Такие дозаторы жидкости обычно обеспечиваются резервуаром многократных отмеренных доз жидкой композиции, где дозы распыляются при последовательных срабатываниях помпы. Дозирующему наконечнику или соплу может быть придана форма для введения в ноздри пользователя при распылении спрея жидкой композиции в носовую полость. Дозатор жидкости вышеупомянутого типа описан и иллюстрирован в WO-A-2005/044354.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли будет зависить от ряда факторов, включая, например, возраст и массу субъекта, определенного состояния, требующего лечения, и его степени тяжести, природы композиции и пути введения и, в конечном счете, от выбора лечащего врача или ветеринара. В фармацевтической композиции каждая дозированная единица для перорального или парентерального введения предпочтительно содержит от 0,01 до 3000 мг, более предпочтительно от 0,5 до 1000 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как вычислено для формы свободного основания. Каждая дозированная единица для назального или ингаляционного введения предпочтительно содержит от 0,001 до 50 мг, более предпочтительно от 0,01 до 5 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как вычислено для формы свободного основания.
Фармацевтически приемлемые соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно вводить в суточной дозе (для взрослого пациента), например, в пероральной или парентеральной дозе от 0,01 мг до 3000 мг в сутки, от 0,5 до 1000 мг в сутки или от 100 мг до 2500 мг в сутки; или в назальной или ингаляционной дозе от 0,001 до 50 мг в сутки или от 0,01 до 5 мг в сутки соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как вычислено для формы свободного основания. Это количество может быть дано в одной дозе в сутки или, чаще, в ряде (таком как две, три, четыре, пять или шесть) субдоз в сутки так, чтобы суммарная суточная доза была такой же самой. Эффективное количество его соли может быть определено в виде пропорции от эффективного количества соединения формулы (I) самого по себе.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять одни или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Комбинированные терапии согласно настоящему изобретению, таким образом, включают введение по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и применение по меньшей мере одного другого терапевтически активного агента. Предпочтительно, комбинированные терапии согласно настоящему изобретению включают введение по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного другого терапевтически активного агента. Соединение(я) формулы (I) и его(их) фармацевтически приемлемые соли и другой(ие) терапевтически активный(е) агент(ы) можно вводить вместе в одной фармацевтической композиции или раздельно и, в случае раздельного введения, оно может происходить одновременно или последовательно, в любом порядке. Количества соединения(й) формулы (I) и его(их) фармацевтически приемлемых солей и другого(их) терапевтически активного(ых) агента(ов) и относительная временная синхронизация введения будет выбираться для того, чтобы достичь желательного комбинированного терапевтического эффекта. Таким образом, в еще одном аспекте предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе одним или более чем одним другим терапевтически активным агентом.
Таким образом, в одном аспекте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, согласно изобретению могут применяться в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтическим агентом или включать один или более чем один других терапевтический агент, например, выбранный из антибиотиков, противовирусных препаратов, глюкокортикостероидов, мускариновых антагонистов, бета 2-агонистов и аналогов витамина D3. В еще одном воплощении соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом, который является подходящим для лечения рака. Примеры таких дополнительных терапевтических агентов описаны в Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Специалист в данной области техники сможет распознать комбинации агентов, которые могут быть полезными, на основании конкретных характеристик лекарственных средств и вовлеченного ракового заболевания. Дополнительные терапевтические агенты для использования в комбинации с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью включают антимикротубулярные агенты (такие как дитерпеноиды и алкалоиды винка); координационные комплексы платины; алкилирующие агенты (такие как азотистый иприт, оксазафосфорины, алкилсульфонаты, нитрозомочевина и триазены); антибиотики (такие как антрациклины, актиномицины и блеомицины); ингибиторы топоизомеразы II (такие как эпиподофиллотоксины); антиметаболиты (такие как аналоги пурина и пиримидина и антифолатные соединения); ингибиторы топоизомеразы I (такие как камптотицины; гормоны и аналоги гормонов); ингибиторы путей сигнальной трансдукции (такие как ингибиторы тирозиновых рецепторов); нерецепторные тирозинкиназные ингибиторы ангиогенеза; иммунотерапевтические агенты; проапоптотические агенты; эпигенетические модуляторы или модуляторы транскрипции (такие как ингибиторы гистондеацетилазы) и ингибиторы сигналинга клеточного цикла, но не ограничиваются ими.
Следует понимать, что, когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с другими терапевтическими агентами, вводимыми обычно посредством ингаляционного, внутривенного, перорального или интраназального пути, то полученную фармацевтическую композицию можно вводить посредством таких же путей. Альтернативно, отдельные компоненты композиции можно вводить посредством разных путей.
Одно воплощение изобретения охватывает комбинации, содержащие один или два других терапевтических агента.
Специалисту в данной области техники будет ясно, что, когда это целесообразно, другой терапевтический(е) ингредиент(ы) можно применять в форме солей, например в виде солей щелочного металла или аминных солей, или в виде солей присоединения кислоты или пролекарственных средств, или в виде сложных эфиров, например, эфиров низших алкилов, или в виде сольватов, например, гидратов, для оптимизации активности и/или стабильности, и/или физических характеристик, таких как растворимость, терапевтического ингредиента. Также будет ясно, что, когда это целесообразно, терапевтические ингредиенты можно применять в оптически чистой форме.
Комбинации, которые указаны выше, легко могут быть представлены для использования в форме фармацевтической композиции и, таким образом, фармацевтические композиции, содержащие комбинацию, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, представляют собой еще один аспект изобретения.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены посредством способов, описанных ниже, или посредством аналогичных способов. Таким образом, следующие промежуточные соединения и примеры служат для иллюстрации получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, и не рассматриваются в качестве ограничения объема изобретения.
Основные подробности экспериментов
Все температуры указаны в °C.
Названия следующих соединений были получены, используя программу именования соединений "ACD Name Pro 6.02" или ChemDraw Ultra 12.0.
Сокращения
АсОН | уксусная кислота |
ACN | ацетонитрил |
BINAP | 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил |
BBr3 | трехбромистый бор |
ВОС | трет-бутилоксикарбонил |
BrettPhos | 2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2'-4'-6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил |
BuLi | бутиллитий |
трет-BuOH | трет-бутанол |
СаСО3 | карбонат кальция |
Cbz | карбобензилокси |
CDCl3 | дейтерохлороформ |
Реагент Комина | N-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,1,1-трифтор-N-((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид |
Cs2CO3 | карбонат цезия |
CHCl3 | хлороформ |
CH3CN | ацетонитрил |
CV | объем колонки |
DavePhos | 2-дициклогексилфосфино-2'-(диметиламино)бифенил |
DCE | 1,2-дихлорэтан |
DCM | дихлорметан |
DIAD | диизопропил-азодикарбоксилат |
DIPEA | диизопропилэтиламин |
DMAP | 4-диметиламинопиридин |
1,2-DME | 1,2-диметоксиэтан |
DMF | N,N-диметилформамид |
DMSO | диметилсульфоксид |
DMSO-d6 | дейтерированный диметилсульфоксид |
DPPA | дифенилфосфорил азид |
Et3N | триэтиламин |
Et2O | диэтиловый эфир |
EtOH | этанол |
EtOAc | этилацетат |
FMOC | флуоренилметилоксикарбонил |
ч | час(ы) |
HATU | O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат |
HCl | соляная кислота |
НСО2Н | муравьиная кислота |
HOAt | 1-гидрокси-7-азабензотриазол |
HOBt | 1-гидроксибензотриазоле |
HPLC | высокоэффективная жидкостная хроматография |
изо-PrOAc | изопропилацетат |
изо-Pr2O | диизопропиловый эфир |
изо-PrOH | изопропиловый спирт |
K2CO3 | карбонат калия |
KOH | гидроксид калия |
LCMS | жидкостная хроматография-масс-спектрометрия |
LDA | диизопропиламид лития |
LiCl | хлорид лития |
LiOH | гидроксид лития |
М | молярность (концентрация) |
mCPBA | мета-хлорпероксибензойная кислота |
MeCN | ацетонитрил |
MeI | йодистый метил |
МеОН-d4 | дейтерированный метанол |
МеОН | метанол |
2-MeTHF | 2-метилтетрагидрофуран |
MDAP | масс-направленная автоматическая препаративная хроматография |
MgSO4 | сульфат магния |
мин | минута(ы) |
MS | масс-спектрометрия |
N | нормальность (концентрация) |
N2 | азот |
Na2CO3 | карбонат натрия |
NaI | йодид натрия |
NaH | гидрид натрия |
NaHCO3 | гидрокарбонат натрия |
NaNO2 | нитрит натрия |
Na(ОАс)3ВН | триацетоксиборгидрид натрия |
NaOtBu | трет-бутоксид натрия |
NaOH | гидроксид натрия |
Na2SO4 | сульфат натрия |
NBS | N-бромсукцинимид |
NEt3 | триэтиламин |
NH3 | аммиак |
NMP | N-метил-2-пирролидон |
ЯМР | ядерный магнитный резонанс |
OTf | трифторметансульфонат |
PEPPSI | "pyridine-enhanced precatalyst preparation stabilization and initiation" (катализатор на основе Pd, представляющий собой комплекс Pd с N-гетероциклическим карбеном) |
Pd/C | палладий на углероде |
PdCl2(PPh3)2 | бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид |
PdCl2(dppf) | [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) дихлорид |
Pd2(dba)3 | трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) |
Pd(PPh3)4 | тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) |
P(OPh)2(O)OH | дифенилфосфорная кислота |
PPh3 | трифенилфосфин |
млн-1 | частей на миллион |
Rh cat. | родиевый катализатор |
Rt | время удержания |
КТ | комнатная температура |
SCX | сильный катионообменник |
SPE | твердофазная экстракция |
TBAF | тетра-н-бутиламмония фторид |
ТВМЕ | трет-бутилметиловый эфир |
Tf2O | трифторметансульфоновый ангидрид |
TFA | трифторуксусная кислота |
THF | тетрагидрофуран |
TMSCl | триметилсилилхлорид |
TPPTS | 3,3',3''-фосфинидин-трис(бензолсульфоновой кислоты) тринатриевая соль |
UPLC | жидкостная хроматография высокого разрешения |
Xantphos | 1,1'-(9,9-диметил-9Н-ксантин-4,5-диил)бис[1,1-дифенилфосфин] |
Методика LCMS
Способ с муравьиной кислотой
Условия LC
Анализ UPLC проводили на колонке Acquity UPLC ВЕН С18 (50 мм × 2,1 мм, в.д. (внутренний диаметр) 1,7 мкм диаметр набивки) при 40°С.
Используемые растворители:
А=0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в воде
В=0,1% об./об. раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле
Используемый градиент:
УФ-детектирование представляло собой суммарный сигнал, полученный при длине волны от 210 нм до 350 нм.
Условия MS
Способ с муравьиной кислотой (прогон 2,5 минуты)
Анализ LCMS проводили на колонке Agilent 1200-6110 LCMS, Halo-C18 (4,6 мм × 50 мм, 2,7 мкм диаметр набивки) при 40°С.
Используемые растворители:
А=0,05% об./об. раствор муравьиной кислоты в воде
В=0,05% об./об. раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле
Используемый градиент: суммарное время 2,5 мин
УФ-детектирование представляло собой суммарный сигнал, полученный при длине волны от 214 нм до 254 нм.
Условия MS
Способ с высоким pH
Условия LC
Анализ UPLC проводили на колонке Acquity UPLC ВЕН С18 (50 мм × 2,1 мм, внутр.д. 1,7 мкм диаметр набивки) при 40°С.
Используемые растворители:
А = 10 мМ гидрокарбонат аммония в воде, доводили до pH 10 при помощи раствора аммиака
В = ацетонитрил
Используемый градиент:
УФ-детектирование представляло собой суммарный сигнал, полученный при длине волны от 210 нм до 350 нм.
Условия MS
ЯМР
Спектры получали на ЯМР-спектрометре с частотой 400 или 600 МГц при 302 K или для спектров VT при 392-393 K.
Промежуточное соединение 1: 7-бром-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегид
N-Бромсукцинимид (3,93 г, 22,07 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемой суспензии 4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегида (3,0 г, 18,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Растворитель выпаривали, и остаток растирали с диэтиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 7-бром-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегида (3,96 г, 16,36 ммоль, выход 89%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,57 мин, МН+ 242/244.
Промежуточное соединение 2: 7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегид
Йодметан (4,63 г, 2,04 мл, 32,6 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 7-бром-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегида (относительно получения смотреть Промежуточное соединение 1, 3,95 г, 16,32 ммоль) и карбоната цезия (15,95 г, 49,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительную порцию йодметана (4,63 г, 2,04 мл, 32,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение последующих 4 часов. Растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в воде (100 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Твердое вещество отфильтровали, тщательно промывали при помощи воды и сушили с получением 7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегида (4,00 г, 15,62 ммоль, выход 96%) в виде желтого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,63 мин, МН+ 256/258.
Промежуточное соединение 3: 7-бром-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
1-(Метилсульфонил)пиперазин (242,09 мг, 1,474 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 2, 251,54 мг, 0,982 ммоль) в МеОН (9 мл) и уксусной кислоте (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли комплекс 2-пиколин-боран (115,43 мг, 1,079 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали. Насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) медленно добавляли - выделялся газ. Смесь экстрагировали при помощи DCM (3×20 мл). Объединенные органические вещества сушили, используя сульфат натрия, и растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-6% МеОН в DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением 7-бром-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она (284 мг, 0,702 ммоль, выход 71,5%) в виде желтого масла. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,50 мин, МН+ 404/406.
Промежуточное соединение 4: (R)-3-метил-1-(метилсульфонил)пиперазин
Раствор метансульфонилхлорида (6 г, 52,4 ммоль) в THF (50 мл) добавляли в течение 2 мин в раствор (R)-2-метилпиперазина (5 г, 49,9 ммоль) в NaOH (2 М) (50 мл) и THF (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и вливали в 2 М соляную кислоту (100 мл). Смесь промывали этилацетатом (3×50 мл). Водную фазу отделяли и ощелачивали (pH=12) путем добавления твердого гидроксида натрия. Смесь экстрагировали при помощи DCM (2×100 мл). Объединенные экстракты сушили и упаривали с получением (R)-3-метил-1-(метилсульфонил)пиперазина (1,781 г, 9,99 ммоль выход, 20,02%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-млн1 3.32 (m, 2Н), 2.9 (m, 1Н), 2.83 (s, 3Н), 2.7-2.54 (m, 3Н), 2.3 (уширенный s, 1Н), 2.2 (t, 1Н), 0.97 (d, 3Н)
Промежуточное соединение 4а: (R)-трет-бутил-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксилат
(R)-Трет-бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (49 г, 245 ммоль) помещали в THF (150 мл) и 2М NaOH (220 мл, 440 ммоль), и охлаждали в ледяной бане. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при медленном добавлении метансульфонилхлорида (20,97 мл, 269 ммоль) в THF (150 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Дополнительно добавляли метансульфонилхлорид (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь вливали в 2 н. HCl (400 мл) и лед (~200 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (2×500 мл). Объединенные органические вещества промывали 2 н. NaOH (400 мл) и рассолом (500 мл), затем сушили с помощью Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (R)-трет-бутил-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксилата (62,673 г, 214 ммоль, выход 87%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-млн-1 4.27 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.13 (d, 3H).
Промежуточное соединение 4b: (R)-3-метил-1-(метилсульфонил)пиперазина гидрохлорид
(R)-Трет-бутил-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксилат (относительно получения смотреть промежуточное соединение 4а, 58,506 г, 210 ммоль) помещали в DCM и охлаждали в ледяной бане. Добавляли HCl (400 мл, 1600 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться и перемешиваться при комнатной температуре в течение выходных дней. Образовался густой осадок. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток азеотропно перегоняли с Et2O с получением (R)-3-метил-1-(метилсульфонил)пиперазина гидрохлорида (49,835 г) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-млн-1 9.18 (br. s, 2Н), 3.63 (m, 2Н), 3.38 (m, 2Н), 3.08 (m, 2Н), 3.00 (s, 3Н), 2.87 (m, 1Н), 1.26 (d, 3Н).
Промежуточное соединение 5: (R)-7-бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-c]пиридин-4(5H)-он
(R)-3-Метил-1-(метилсульфонил)пиперазин (относительно получения смотреть промежуточное соединение 4, 522 мг, 2,93 ммоль) добавляли к суспензии 7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 2, 500 мг, 1,953 ммоль) в смеси метанола (18 мл) и уксусной кислоты (2 мл), и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли комплекс 2-пиколин-боран (1,592 г, 14,88 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительные порции смеси комплекса 2-пиколин-боран (104 мг, 0,977 ммоль) и (R)-3-метил-1-(метилсульфонил)пиперазина (70 мг, 0,393 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 суток. Растворитель выпаривали и добавляли бикарбонат натрия (20 мл). Водную фазу экстрагировали при помощи DCM (3×15 мл), фильтровали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 2-4% МеОН в градиенте DCM. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением (R)-7-бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она (416 мг, 0,994 ммоль, выход 50,9%) в виде белого твердого вещества.
LCMS (2 мин, муравьиная кислота): Rt=0,53 мин, МН+ 418/420
Альтернативное получение
7-Бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегид (относительно получения смотреть промежуточное соединение 2, 45 г, 176 ммоль) и (R)-3-метил-1-(метилсульфонил)пиперазина гидрохлорид (относительно получения смотреть промежуточное соединение 4b, 71,7 г, 334 ммоль) суспендировали в 2-MeTHF (2192 мл) в атмосфере азота. Добавляли Et3N (61,2 мл, 439 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Триацетоксиборгидрид натрия (74.5 г, 351 ммоль) добавляли частями в течение порядка 10 мин и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток осторожно гасили при помощи насыщенного NaHCO3 (1000 мл) и затем экстрагировали при помощи DCM (2×1000 мл). Объединенные органические вещества сушили при помощи Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества. Его объединяли с порцией неочищенного продукта для получения количества от 5 г для очистки. Попытка поглотить объединенный продукт минимальным количеством DCM не удалась, так как присутствовало немного нерастворенного вещества, поэтому смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали до порядка 200 мл DCM, который загружали на картридж SNAP 1500 g и элюировали при помощи 0% 2 М NH3 в метаноле в DCM в количестве 1,6 CV, затем при помощи 0-5% 2 М NH3 в метаноле для 10,6 CV, затем выдерживали в 5% при 3 CV; пороговая величина сбора 15 мА; 400 мл фракции. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением твердого вещества кремового цвета. Смешанные фракции объединяли и концентрировали в вакууме, затем повторно пропускали через колонку, используя картридж SNAP 340 g и те же самые условия; фракции по 51 мл. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением твердого вещества кремового цвета. Эти две порции объединяли в минимальном количестве DCM и концентрировали в вакууме с получением (R)-7-бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (64,055 г)) в виде твердого вещества кремового цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-млн-1 7.37 (1Н, s), 6.88 (1Н, s), 3.92 (2Н, АВ d), 3.63 (3Н, s), 3.53 (2Н, m), 2.97 (2Н, m), 2.78 (3Н, s), 2.64 (3Н, m), 1.26 (3Н, d). LCMS (2 мин, Высокий pH): Rt=0,77 мин, МН+ 418/420.
Промежуточное соединение 5а: (R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
Раствор (R)-7-бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она (относительно получения смотреть Промежуточное соединение 5, 30 г, 71,7 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) обрабатывали триэтиламином (60,1 мл, 430 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (62,4 мл, 430 ммоль), затем Pd(PPh3)4 (8,29 г, 7,17 ммоль) и смесь продували азотом, затем нагревали при 100°С в течение 18 ч.
Смесь охлаждали в ледяной бане и гасили при помощи изо-PrOH (30 мл), который добавляли очень осторожно, каплями, из-за сильного вспенивания при добавлении. Полученную суспензию переносили в круглодонную колбу и упаривали. Добавляли изо-PrOH (100 мл), получая прозрачный коричневый раствор, который при перемешивании в течение 30 мин давал густой бежевый осадок. Его собирали посредством фильтрации и промывали изопропанолом (30 мл), затем сушили в вакуумном сушильном шкафу. Продукт суспендировали в изо-PrOH (100 мл) и перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали и твердое вещество промывали при помощи изо-PrOH с получением (R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она (32 г, 68,8 ммоль, выход 96%) в виде серого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-млн-1 7.67 (1Н, s), 6.77 (1Н, s), 3.94 (2Н, АВ d), 3.65 (3Н, s), 3.54 (2Н, m), 2.95 (2Н, m), 2.78 (3Н, s), 2.66 (3Н, m), 1.38 (12Н, s), 1.29 (3Н, d). Использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Альтернативное получение
Азот барботировали через смесь (R)-7-бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 5, 230 мг, 0,550 ммоль), триэтиламина (0,307 мл, 2,199 ммоль) и PEPPSI-IPr (37,5 мг, 0,055 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) в течение 2 мин. 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,479 мл, 3,30 ммоль) добавляли каплями и азот барботировали через раствор, который затем нагревали до 100°С в течение 3 ч в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит, затем концентрировали в вакууме до получения полутвердого вещества желтого цвета (522 мг, 234%).
LCMS показала присутствие (R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (4%), Rt=0,70 мин, МН+ 466; (R)-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)бороновой кислоты (36%), Rt=0,38 мин, МН+ 384; и (R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (50%), Rt=0,40 мин, МН+ 340. Превращение в целевые промежуточные соединения предполагалось равным 40% (36% бороновой кислоты + 4% боронатного эфира). Теоретический максимальный выход 223 мг, поэтому вещество использовали неочищенным в следующей стадии, предполагающей чистоту 17% масс./масс.
Промежуточное соединение 6: трет-бутил (2-(((7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)амино)этил)карбамат
Трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамата гидрохлорид (115 мг, 0,586 ммоль) добавляли к раствору 7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 2, 100 мг, 0,391 ммоль) в смеси МеОН (7 мл) и уксусной кислоты (0,778 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли комплекс 2-пиколин-боран (46,4 мг, 0,434 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Растворитель выпаривали и добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (15 мл). Смесь экстрагировали при помощи DCM (3×15 мл) и объединенные органические вещества сушили и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 0-5% градиента MeOH/DCM с получением трет-бутил-(2-(((7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)амино)этил)карбамата (38 мг, 0,095 ммоль, выход 24,31%). LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,59 мин, МН+ 400/402.
Промежуточное соединение 7: трет-бутил (2-(((7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)амино)этил)карбамат
Смесь трет-бутил-(2-(((7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)амино)этил)карбамата (относительно получения смотреть промежуточное соединение 6, 34 мг, 0,085 ммоль), (3,4-диметоксифенил)бороновой кислоты (22,85 мг, 0,126 ммоль), карбоната калия (58,7 мг, 0,425 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (5,96 мг, 8,49 мкмоль) в смеси EtOH (2 мл) и толуола (2 мл) нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством MDAP. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-(2-(((7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)амино)этил)карбамата (25 мг, 0,055 ммоль, выход 64,3%) в виде бесцветной смолы. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,69 мин, МН+ 458.
Промежуточное соединение 8: трет-бутил 4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)бензилкарбамат
Смесь 7-бром-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 3, 280 мг, 0,693 ммоль), (4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)фенил)бороновой кислоты (257 мг, 1,024 ммоль), карбоната калия (479 мг, 3,46 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (23,33 мг, 0,033 ммоль) в толуоле (2 мл) и EtOH (2 мл) нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 20 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), сушили при помощи Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме с получением коричневого масла. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи градиента 0-4% МеОН в DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением трет-бутил-4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)бензилкарбамата (160,54 мг, 0,303 ммоль, выход 43,7%) в виде коричневого масла.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,76 мин, МН+ 531
Дополнительные фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Растирание с диэтиловым эфиром и DCM давало трет-бутил 4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)бензилкарбамат (94 мг, 26%) в виде желто-коричневой пены.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,77 мин, МН+ 531.
Промежуточное соединение 9: 7-бром-5-метил-2-(пиперидин-1-илметил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
К перемешиваемому раствору 7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 2, 200 мг, 0,781 ммоль) в МеОН (18 мл) и уксусной кислоте (2 мл), добавляли пиперидин (200 мг, 2,343 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли комплекс 2-пиколин-боран (251 мг, 2,343 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 48 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (15 мл) и смесь экстрагировали при помощи DCM (3×15 мл). Объединенные органические вещества сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (25 г), элюируя при помощи градиента 0-6% МеОН в DCM. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением 7-бром-5-метил-2-(пиперидин-1-илметил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (40 мг, 15,8%) в виде не совсем белого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,47 мин, МН+ 325/327
Промежуточное соединение 10: 7-бром-5-метил-2-(морфолинометил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он
Смесь 7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 2, 150 мг, 0,59 ммоль), морфолина (77 мг, 76 мкл, 0,88 ммоль) и уксусной кислоты (0,5 мл) в МеОН (9,5 мл) перемешивали в течение 15 минут. Добавляли комплекс 2-пиколин-боран (188 мг, 1,76 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали. Насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) добавляли к остатку. Смесь экстрагировали при помощи DCM (2×20 мл). Объединенные органические вещества сушили и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи градиента 0-5% MeOH/DCM. Растирание с диэтиловым эфиром давало 7-бром-5-метил-2-(морфолинометил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он (90 мг, 0,275 ммоль, выход 47,0%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,4 мин, МН+ 327/329.
Промежуточное соединение 11: трет-бутил 4-((7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат
7-Бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегид (относительно получения смотреть промежуточное соединение 2, 100 мг, 0,391 ммоль) и трет-бутил 1,4-диазепан-1-карбоксилат (0,114 мл, 0,586 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1 мл) и МеОН (9 мл). Добавляли комплекс 2-пиколин-боран (45,9 мг, 0,430 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (15 мл). Смесь экстрагировали при помощи DCM (3×15 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-5% MeOH/DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением желтого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество растворяли в МеОН и вносили на колонку SCX (5 g), и элюировали при помощи МеОН и затем NH3/MeOH. Фракции NH3/MeOH упаривали с получением трет-бутил-4-((7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (52 мг, 0,118 ммоль, выход 30,2%) в виде желтого масла.
LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=1,05 мин, МН+ 440/442.
Промежуточное соединение 12: трет-бутил 4-((7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат
Трет-бутил-4-((7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат (относительно получения смотреть промежуточное соединение 11, 52 мг, 0,118 ммоль), (3,4-диметоксифенил)бороновую кислоту (32,2 мг, 0,177 ммоль), карбонат калия (82 мг, 0,590 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (4,14 мг, 5,90 мкмоль) растворяли в EtOH (2 мл) и толуоле (2 мл), и нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 120°С. Добавляли этилацетат (20 мл) и смесь сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-5% MeOH/DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением трет-бутил 4-((7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (50 мг, 0,100 ммоль, выход 85%) в виде желтого масла. LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=1,05 мин, МН+ 498.
Промежуточное соединение 13: 7-бром-2-((3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он
7-Бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегид (относительно получения смотреть промежуточное соединение 2, 200 мг, 0,781 ммоль) и 3,3-дифторпиперидин (185 мг, 1,172 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и уксусной кислоте (2 мл). Добавляли комплекс 2-пиколин-боран (92 мг, 0,859 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (35 мл) и смесь экстрагировали при помощи DCM (3×35 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-5% MeOH/DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением 7-бром-2-((3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (150 мг, 53%) в виде белого порошка. LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,94 мин, МН+ 361/363.
Промежуточное соединение 14: 7-бром-5-метил-2-((3-метилморфолино)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
3-Метилморфолин (79 мг, 89 мкл, 0,78 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 2, 100 мг, 0,39 ммоль) в смеси МеОН (5 мл) и уксусной кислоты (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли комплекс 2-пиколин-боран (125 мг, 1,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривали. Насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) добавляли к остатку. Смесь экстрагировали при помощи DCM (3×10 мл). Объединенные экстракты сушили и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 0-2% MeOH/DCM. Продукт растворяли в МеОН и загружали на колонку SCX. Его элюировали при помощи МеОН с последующим элюированием посредством 2 М аммиака в МеОН. Фракцию аммиака в МеОН упаривали с получением 7-бром-5-метил-2-((3-метилморфолино)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она (56 мг, 0,164 ммоль, выход 42,0%) в виде желтого масла.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,43 мин, МН+ 341/343.
Промежуточное соединение 15: 7-бром-2-((3-фторпиперидин-1-ил)метил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
7-Бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегид (относительно получения смотреть промежуточное соединение 2, 200 мг, 0,781 ммоль) и 3-фторпиперидин (169 мг, 1,172 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и уксусной кислоте (2 мл). Добавляли комплекс 2-пиколин-боран (92 мг, 0,859 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (35 мл) и смесь экстрагировали при помощи DCM (3×35 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния и упаривали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-5% MeOH/DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением 7-бром-2-((3-фторпиперидин-1-ил)метил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (165 мг, 62%).
LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,89 мин, МН+ 343/345
Промежуточное соединение 16: 2-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)-7-бром-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
Смесь 7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 2, 150 мг, 0,59 ммоль), гомоморфолин гидрохлорида (121 мг, 0,88 ммоль) и уксусной кислоты (0,5 мл) в МеОН (9,5 мл) перемешивали в течение 15 минут. Добавляли комплекс 2-пиколин-боран (188 мг, 1,76 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали. Насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) добавляли к остатку. Смесь экстрагировали при помощи DCM (2×20 мл). Объединенные органические вещества сушили и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи градиента 0-5% MeOH/DCM. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением 2-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)-7-бром-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (40 мг, 20%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Вещество использовали неочищенным в следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,43 мин, МН+ 341/343. Продукт содержит порядка 30% 7-бром-2-(гидроксиметил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (Rt=0,56 мин).
Промежуточное соединение 17: 4-метокси-1-метилпиридин-2(1Н)-он
Раствор 4-метоксипиридин-2(1Н)-она (2 г, 15,98 ммоль) в DMF (40 мл) обрабатывали карбонатом калия (4,42 г, 32,0 ммоль) с последующей обработкой йодметаном (1,499 мл, 23,98 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении досуха. Полученное твердое вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле (100 г), используя градиент 0-33% (20% 2 М аммиака в MeOH)/DCM. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-метокси-1-метилпиридин-2(1Н)-она (1,8 г, 81%) в виде желтого твердого вещества. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,43 мин, МН+ 140.
Промежуточное соединение 18: 3,5-дийод-4-метокси-1-метилпиридин-2(1Н)-он
Раствор 4-метокси-1-метилпиридин-2(1H)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 17, 1,8 г, 12,94 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) обрабатывали 1-йодпирролидин-2,5-дионом (2,91 г, 12,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Дополнительный 1-йодпирролидин-2,5-дион (4,37 г) добавляли к реакционной смеси с последующим добавлением TFA (0,997 мл, 12,94 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере азота в течение 16 ч. Смолу очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 0-80% циклогексан/EtOAc. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,5-дийод-4-метокси-1-метилпиридин-2(1Н)-она (5,1 г, выход >99%) в виде желтого твердого вещества. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,79 мин, МН+ 392.
Промежуточное соединение 19: 5-йод-4-метокси-1-метил-2'-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-[3,4'-бипиридин]-6(1H)-он
Раствор TPPTS (20 мг, 0,035 ммоль), 3,5-дийод-4-метокси-1-метилпиридин-2(1Н)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 18, 180 мг, 0,460 ммоль), 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (BoroPharm Inc) (191 мг, 0,599 ммоль) и диацетоксипалладия (3 мг, 0,013 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) и воде (1,333 мл) обрабатывали при помощи DIPEA (0,105 мл, 0,599 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Добавляли дополнительный диацетоксипалладий (3 мг, 0,013 ммоль), с последующим добавлением дополнительного 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (55 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°С в атмосфере азота.
Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученное неочищенное вещество распределяли между DCM (20 мл) и водой (20 мл). Водный слой экстрагировали при помощи DCM (2×20 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи градиент 0-100% EtOAc/циклогексан. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-йод-4-метокси-1-метил-2'-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-[3,4'-бипиридин]-6(1Н)-она (90 мг, 43%) в виде белого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,89 мин, МН+ 457
Промежуточное соединение 20: 1-(бут-3-ин-2-ил)-4-(метилсульфонил)пиперазин
Смесь 3-хлорбут-1-ина (1 г, 11,29 ммоль), 1-(метилсульфонил)пиперазина (3,71 г, 22,59 ммоль), меди (0,014 г, 0,226 ммоль), и хлорида меди(1) (0,022 г, 0,226 ммоль) в диэтиловом эфире (15 мл) и воде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Добавляли воду (40 мл) и диэтиловый эфир (40 мл). Органический слой экстрагировали, и водный слой повторно экстрагировали при помощи диэтилового эфира (2×40 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи градиента 80-100% EtOAc/циклогексан. Фракции, содержащие продукт (как обнаружено путем внесения KMnO4), объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(бут-3-ин-2-ил)-4-(метилсульфонил)пиперазина (1,6 г, 66%) в виде прозрачный желтой смолы, которая затвердевала до воскообразного твердого вещества при стоянии.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-млн 3.58 (1Н, m), 3.21 (1Н, d), 3.15-3.09 (4Н, m), 2.86 (3Н, s), 2.64-2.60 (2Н, m), 2.51-2.44 (2Н, m), 1.25 (3Н, d)
Промежуточное соединение 21: 1-(бензилокси)-3-бромбензол
Смесь 3-бромфенола (2,60 г, 1,59 мл, 15 ммоль), бромистого бензила (2,82 г 1,96 мл, 16,5 ммоль) и карбоната калия (2,07 г, 15 ммоль) в ацетоне (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали из фильтрата. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 0-25% этилацетат/гексан. Соответствующие фракции объединяли и упаривали. Загрязненный продукт повторно очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 0-10% этилацетат/гексан с получением 1-(бензилокси)-3-бромбензола (2,25 г, 8,55 ммоль, выход 57,0%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-млн-1 7.46-7.32 (m, 5Н), 7.27-7.22 (m, 2Н), 7.13 (m, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.13 (s, 2Н)
Промежуточное соединение 22: 2-(3-(бензилокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Раствор 1-(бензилокси)-3-бромбензола (относительно получения смотреть промежуточное соединение 21, 263 мг, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли к смеси бис(пинаколато)дибора (1,27 г, 5,0 ммоль), ацетата калия (392 мг, 4,0 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), (PdCl2(dppf)) (37 мг, 5% мол.). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 60 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат сушили и упаривали с получением 2-(3-(бензилокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (310 мг, 1,000 ммоль, выход 100%). Количественный выход предполагался. Вещество использовали неочищенным в следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=1,42 мин, МН+ 311.
Промежуточное соединение 23: N-бензила-3-броманилин
3-Броманилин (3,10 г, 18,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору бензальдегида (1,59 г, 15,0 ммоль) в МеОН (18 мл) и ледяной уксусной кислоте (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли комплекс 2-пиколин-боран (1,765 г, 16,5 ммоль) порциями в течение 5 минут (экзотермическая реакция). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем оставляли при комнатной температуре в течение выходных. Растворитель выпаривали. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Смесь экстрагировали при помощи DCM (3×50 мл). Объединенные экстракты сушили и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 10-30% этилацетат/гексан с получением N-бензила-3-броманилина (3,52 г, 13,43 ммоль, выход 90%) в виде бесцветного масла. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=1,27 мин, МН+ 262/264.
Промежуточное соединение 24: N-бензила-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин
Раствор N-бензила-3-броманилина (относительно получения смотреть промежуточное соединение 23, 262 мг, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли к смеси бис(пинаколато)дибора (1,27 г, 5,0 ммоль), ацетата калия (392 мг, 4,0 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (37 мг, 5% мол). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат сушили и упаривали с получением N-бензила-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (309 мг, 0,999 ммоль, выход 100%). Количественный выход предполагался. Вещество использовали неочищенным в следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=1,31 мин, МН+ 310
Промежуточное соединение 25: 4-бром-N-(1-фенилэтил)пиридин-2-амин
1-Фенилэтанамин (7,38 мл, 57,3 ммоль) и 4-бром-2-хлорпиридин (3,177 мл, 28,6 ммоль) растворяли в EtOH (10 мл). Добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (7,25 мл, 42,9 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры в течение 24 ч. LCMS показала отсутствие взаимодействия. Растворитель удаляли в вакууме и смесь переносили во флакон с NMP (5 мл) для микроволновой печи. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 180°С в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали посредством хроматографии на силикагеле (120 г), элюируя при помощи 10-50% EtOAc в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением 4-бром-N-(1-фенилэтил)пиридин-2-амина (787 мг, 2,84 ммоль, выход 9,92%). LCMS (2 мин, высокий pH): Rt=1,21 мин, МН+ 277/279
Промежуточное соединение 26: N-(1-фенилэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин
4-Бром-N-(1-фенилэтил)пиридин-2-амин (относительно получения смотреть Промежуточное соединение 25, 250 мг, 0,902 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1145 мг, 4,51 ммоль), ацетат калия (354 мг, 3,61 ммоль) и PdCl2(dppf) (66,0 мг, 0,090 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (8 мл) и нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 1 ч. Добавляли дополнительные порции 6ис(линаколато)дибора (1145 мг, 4,51 ммоль) и PdCl2(dppf) (66,0 мг, 0,090 ммоль), реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат сушили и упаривали с получением N-(1-фенилэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (292 мг, 0,902 ммоль, выход 100%). Количественный выход предполагался. Вещество использовали неочищенным в следующей стадия без дополнительной очистки.
LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,59 мин, МН+ 243 (наблюдаемая ионная масса соответствует бороновой кислоте).
Промежуточное соединение 27: 3-бром-5-(1-фенилэтокси)пиридин
Карбонат калия (1,59 г, 11,5 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 5-бромпиридин-3-ола (1,0 г, 5,75 ммоль) в DMF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 30 минут, затем добавляли (1-бромэтил)бромистый бензил (1,12 г, 824 мкл, 6,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (25 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой и рассолом, сушили и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи DCM с получением 3-бром-5-(1-фенилэтокси)пиридина (890 мг, 3,20 ммоль, выход 55,7%) в виде желтого масла.
LCMS (2 мин, муравьиная кислота): Rt=1,18 мин, МН+ 278/280
Промежуточное соединение 28: 3-(1-фенилэтокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
Раствор 3-бром-5-(1-фенилэтокси)пиридина (относительно получения смотреть промежуточное соединение 27, 278 мг, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли к смеси бис(пинаколато)дибора (1,27 г, 5,0 ммоль), ацетата калия (392 мг, 4,0 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), (PdCl2(dppf)) (37 мг, 5% мол). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат сушили и упаривали с получением 3-(1-фенилэтокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (325 мг, 0,999 ммоль, выход 100%). Количественный выход предполагался. Вещество использовали неочищенным в следующей стадия без дополнительной очистки.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,62 мин, МН+ 244 (наблюдаемая ионная масса соответствует бороновой кислоте бороновой кислоте).
Промежуточное соединение 29: 3-бром-N-(1-фенилэтил)анилин
3-Броманилин (3,10 г, 18,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору ацетофенона (1,80 г, 15,0 ммоль) в МеОН (18 мл) и ледяной уксусной кислоте (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли порциями комплекс 2-пиколин-боран (1,765 г, 16,5 ммоль) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Растворитель выпаривали. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Смесь экстрагировали при помощи DCM (3×50 мл). Объединенные экстракты сушили и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 10-30% этилацетат/гексан с получением 3-бром-N-(1-фенилэтил)анилина (2,93 г, 10,61 ммоль, выход 70,7%, присутствует порядка 30% примесей согласно ЯМР) в виде бледно-желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-млн-1 7.34-7.28 (m, 4Н), 7.22 (m, 1Н), 6.9 (t, 1Н), 6.73 (m, 1Н), 6.66 (t, 1Н), 6.38 (m, 1Н), 4.44 (q, 1Н), 1.49 (d, 3Н).
Промежуточное соединение 30: N-(1-фенилэтил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин
Раствор 3-бром-N-(1-фенилэтил)анилина (относительно получения смотреть промежуточное соединение 29, 276 мг, 1,0 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли к смеси бис(пинаколато)дибора (1,27 г, 5,0 ммоль), ацетата калия (392 мг, 4,0 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), (PdCl2(dppf)) (37 мг, 5% мол). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат сушили и упаривали с получением N-(1-фенилэтил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (323 мг, 0,999 ммоль, выход 100%). Количественный выход предполагался. Вещество использовали неочищенным в следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=1,34 мин, МН+ 324 и Rt=0.76 мин, МН+ 242 (наблюдаемая ионная масса соответствует бороновой кислоте).
Промежуточное соединение 31: 4-бром-2-(циклопропилметокси)пиридин
К перемешиваемой суспензии циклопропилметанола (0,493 мл, 6,24 ммоль) в THF (10 мл) в атмосфере азота добавляли порциями гидрид натрия (249 мг, 6,24 ммоль). Через примерно 30 мин добавляли 4-бром-2-хлорпиридин (0,346 мл, 3,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 суток. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (30 мл) и водой (30 мл). Водную фазу повторно экстрагировали диэтиловым эфиром (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл) и концентрировали в вакууме с получением желтого масла (685 мг, 96%, чистота посредством LCMS порядка 59%). Вещество использовали неочищенным в следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=1,21 мин, МН+ 228/230.
Промежуточное соединение 32: 2-(циклопропилметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
К перемешиваемой суспензии 4-бром-2-(циклопропилметокси)пиридина (относительно получения смотреть промежуточное соединение 31, 679 мг, 2,98 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1512 мг, 5,95 ммоль), ацетат калия (876 мг, 8,93 ммоль) и PdCl2(dppf) (218 мг, 0,298 ммоль). Это закрывали герметично во флаконе для микроволновой печи и нагревали до 100°С в микроволновой печи в течение 60 минут. Смесь растворяли в этилацетате и элюировали через картридж с целитом при помощи этилацетата. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 2-(циклопропилметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (2,18 г, 333%) в виде коричневой смолы. Этот продукт брался для следующей стадии синтеза в виде неочищенного вещества, предполагалось 100% превращение, следовательно, максимальная чистота неочищенного вещества составляет 30%.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,61 мин, МН+ 194 (наблюдаемая ионная масса соответствует бороновой кислоте).
Промежуточное соединение 33: N-(4-бромпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
Пиридин (0,467 мл, 5,78 ммоль) добавляли к раствору 4-бромпиридин-2-амина (500 мг, 2.89 ммоль) в DCM (10 мл) и перемешивали при КТ в течение 20 мин. Добавляли циклопропанкарбонил хлорид (0,302 мл, 3,32 ммоль) и раствор перемешивали в течение 4 часов. Добавляли дополнительные порции циклопропанкарбонил хлорида (0,302 мл, 3,32 ммоль) и пиридина (0,234 мл, 2,89 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 5 часов. Добавляли воду и продукт экстрагировали при помощи DCM. Органический слой промывали рассолом, фильтровали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН и пропускали через аминопропиловую колонку (10 g), элюируя при помощи МеОН. Растворитель выпаривали с получением N-(4-бромпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида (610 мг, 2,53 ммоль, выход 88%) в виде белого твердого вещества. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,84 мин, МН+ 241/243.
Промежуточное соединение 34: N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
Смесь N-(4-бромпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 33, 504 мг, 2,091 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1062 мг, 4,18 ммоль), PdCl2(dppf) (153 мг, 0,209 ммоль) и ацетата калия (616 мг, 6,27 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через колонку с целитом. Фильтрат упаривали с получением N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида в виде коричневого остатка. Выход предполагали равным 100% (602 мг, 2,089 ммоль). Вещество использовали неочищенным в следующее реакции без дополнительной очистки.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,37 мин, МН+ 207 (наблюдаемая ионная масса согласуется с гидролизом до бороновой кислоты в условиях LCMS).
Промежуточное соединение 35: N-(4-бромпиридин-2-ил)пропионамид
Пиридин (0,374 мл, 4,62 ммоль) добавляли к раствору 4-бромпиридин-2-амина (400 мг, 2,312 ммоль) в DCM (10 мл) и перемешивали при КТ в течение 20 мин. Добавляли пропионилхлорид (0,232 мл, 2,66 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли воду и продукт экстрагировали при помощи DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили посредством гидрофобной фритты и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН и пропускали через аминопропиловую колонку (10 g), элюируя при помощи МеОН. Растворитель выпаривали с получением N-(4-бромпиридин-2-ил)пропионамид (464 мг, 2,026 ммоль, выход 88%) в виде белого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,84 мин, МН+ 229/231.
Промежуточное соединение 36: N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пропионамид
Смесь N-(4-бромпиридин-2-ил)пропионамида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 35, 200 мг, 0,873 ммоль), бис(пинаколато)дибора (665 мг, 2,62 ммоль), PdCl2(dppf) (63,9 мг, 0,087 ммоль) и ацетата калия (257 мг, 2,62 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через колонку с целитом. Фильтрат упаривали с получением N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пропионамида в виде коричневого остатка. Выход предполагали равным 100% (241 мг, 0,873 ммоль). Вещество использовали неочищенным в следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,34 мин, МН+ 195 (наблюдаемая ионная масса согласуется с гидролизом до бороновой кислоты в условиях LCMS).
Промежуточное соединение 37: 4-бром-2-(2-метоксиэтокси)пиридин
2-Метоксиэтанол (0,820 мл, 10,39 ммоль) растворяли в THF (30 мл) и в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (60% масс./масс.) (0,416 г, 10,39 ммоль) и оставляли перемешиваться при КТ в течение 15 мин. Добавляли 4-бром-2-хлорпиридин (0,577 мл, 5,20 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при КТ в течение ночи. Дополнительный 2-метоксиэтанол (0,410 мл, 5,19 ммоль) растворяли в 1,2-DME (10 мл) и добавляли гидрид натрия (60% масс./масс.) (0,208 мг, 5,19 ммоль). После 15 мин при КТ в атмосфере азота эту смесь добавляли к реакционной смеси и оставляли перемешиваться при КТ в течение 3 суток. Добавляли воду (40 мл) и органический продукт экстрагировали при помощи этилацетата. Органический слой промывали рассолом, сушили посредством гидрофобной фритты и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 0-20% этилацетата в циклогексане. Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме с получением 4-бром-2-(2-метоксиэтокси)пиридина (314 мг, 1,353 ммоль, выход 26,0%) в виде бесцветной жидкости. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,93 мин, МН+ 232/234.
Промежуточное соединение 38: 2-(2-метоксиэтокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
Смесь 4-бром-2-(2-метоксиэтокси)пиридина (относительно получения смотреть промежуточное соединение 37, 306 мг, 1,319 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1004 мг, 3,96 ммоль), PdCl2(dppf) (96 мг, 0,132 ммоль) и ацетата калия (388 мг, 3,96 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через колонку с целитом. Фильтрат упаривали с получением 2-(2-метоксиэтокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина в виде коричневого остатка. Выход предполагали равным 100% (368 мг, 1,319 ммоль). Вещество использовали неочищенным в следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,44 мин, МН+ 198 (наблюдаемая ионная масса согласуется с гидролизом до бороновой кислоты в условиях LCMS).
Промежуточное соединение 39: 4-бром-2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиридин
2-(Пирролидин-1-ил)этанол (1,240 мл, 10,39 ммоль) растворяли в THF (30 мл) и в атмосфере азота добавляли частями гидрид натрия (60% масс./масс.) (0,416 г, 10,39 ммоль). Эту смесь оставляли перемешиваться в течение 15 минут при КТ перед добавлением 4-бром-2-хлорпиридина (0,577 мл, 5,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 суток. Добавляли воду (40 мл) и органический продукт извлекали при помощи этилацетата. Органический слой промывали рассолом, сушили посредством гидрофобной фритты и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 0-5% MeOH/NH3 в DCM. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением 4-бром-2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиридина (314 мг, 22%). LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,54 мин, МН+ 271/273.
Промежуточное соединение 40: 2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
Смесь 4-бром-2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиридина (относительно получения смотреть промежуточное соединение 39, 400 мг, 1,475 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1124 мг, 4,43 ммоль), PdCl2(dppf) (108 мг, 0,148 ммоль) и ацетата калия (434 мг, 4,43 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через колонку с целитом. Фильтрат упаривали с получением 2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина в виде коричневого остатка. Выход предполагали равным 100% (469 мг, 1,474 ммоль). Вещество использовали неочищенным в следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,33 мин, МН+ 237 (наблюдаемая ионная масса согласуется с гидролизом до бороновой кислоты в условиях LCMS).
Промежуточное соединение 41: 7-бром-2-((1,1-диоксидотиоморфолино)метил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он
К смеси 7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 2, 200 мг, 0,781 ммоль) и тиоморфолин-1,1-диоксида (317 мг, 2,343 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (196 мг, 3,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение ночи. Смесь экстрагировали при помощи DCM и промывали рассолом. Органический слой упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи DCM/MeOH. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением 7-бром-2-((1,1-диоксидотиоморфолин)метил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она (215 мг, 0,516 ммоль, выход 66,0%) в виде белого твердого вещества. LCMS: МН+ 375.
Промежуточное соединение 42: 7-хлор-2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5H)-он
К триэтиламину (0,908 мл, 6,52 ммоль) в NMP (2 мл) добавляли 7-хлор-4-оксо-4,5-дигидрофуро[2,3-d]пиридазин-2-карбоновую кислоту (Peakdale) (250 мг, 1,165 ммоль), 1-(метилсульфонил)пиперазин (265 мг, 1,614 ммоль), 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола гидрат (215 мг, 1,404 ммоль) и гексафторфосфат 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония (V) (134 мг, 0,352 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь очищали посредством MDAP. Соответствующие фракции объединяли и удаляли растворитель с получением 7-хлор-2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5H)-она (208 мг, 42%) в виде белого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,59 мин, МН+ 361.
Промежуточное соединение 43: 7-хлор-5-метил-2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-он
К 7-хлор-2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-ону (относительно получения смотреть промежуточное соединение 42, 100 мг, 0,277 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли гидрид натрия (11,09 мг, 0,277 ммоль) и йодистый метил (11 мкл, 0.176 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительный гидрид натрия (11,09 мг, 0.277 ммоль) и йодистый метил (11 мкл, 0,176 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли воду и удаляли растворитель. Остаток растворяли в смеси DCM/вода и распределяли (×2). Объединенные органические слои промывали водой, удаляли растворитель и сушили в глубоком вакууме в течение ночи с получением 7-хлор-5-метил-2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она (106 мг, 95%) в виде желтого твердого вещества. LCMS (2 мин, муравьиная кислота): Rt=0,7 мин, МН+ 375.
Промежуточное соединение 44: 5-метил-2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)-7-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5H)-он
К 7-хлор-5-метил-2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5H)-ону (относительно получения смотреть промежуточное соединение 43, 106 мг, 0,283 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (6 мл) и воды (3 мл) добавляли карбонат натрия (120 мг, 1,131 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (32,7 мг, 0,028 ммоль) и 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (108 мг, 0,339 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником при 110°С в атмосфере азота в течение 2 часов. После охлаждении удаляли растворитель и остаток очищали посредством MDAP. Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли. Остаток сушили в глубоком вакууме в течение 3 часов и растирали с МеОН-d4 с получением 5-метил-2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5H)-она (50 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,87 мин, МН+ 532.
Промежуточное соединение 45: N-(4-бромпиридин-2-ил)ацетамид
Пиридин (0,374 мл, 4,62 ммоль) добавляли к раствору 4-бромпиридин-2-амина (Princeton BioMolecular Research) (400 мг, 2,312 ммоль) в DCM (10 мл) и перемешивали при КТ в течение 20 мин. Добавляли ацетилхлорид (0,190 мл, 2,66 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли воду и продукт экстрагировали при помощи DCM. Органический слой промывали рассолом, фильтровали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН и пропускали через 10 g аминопропиловую колонку, элюируя при помощи МеОН. Растворитель выпаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (404 мг, 1,879 ммоль, выход 81%).
LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,65 мин, МН+ 215/217.
Промежуточное соединение 46: N-(4-бромпиридин-2-ил)-N-метилацетамид
N-(4-Бромпиридин-2-ил)ацетамид (относительно получения смотреть промежуточное соединение 45, 406 мг, 1,888 ммоль) растворяли в DMF и охлаждали до 0°С. Добавляли гидрид натрия (60% масс./масс.) (91 мг, 2,266 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли йодметан (142 мкл, 2,266 ммоль) при КТ и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду и продукт извлекали диэтиловым эфиром (×4). Объединенные органические вещества упаривали до получения остатка, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (50-100% EtOAc/циклогексан). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (252 мг, 1,100 ммоль, выход 58,3%). LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,69 мин, МН+ 229/231.
Промежуточное соединение 47: N-метил-N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
Смесь N-(4-бромпиридин-2-ил)-N-метилацетамида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 46, 248 мг, 1,083 ммоль), бис(пинаколато)дибора (779 мг, 3,07 ммоль), PdCl2(dppf) (79 мг, 0,108 ммоль) и ацетат калия (319 мг, 3,25 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через колонку с целитом. Фильтрат упаривали с получением N-метил-N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида в виде коричневого остатка. Превращение предполагали равным 100% (299 мг, 1,083 ммоль, выход 100%). Вещество использовали неочищенным в следующем взаимодействии без дополнительной очистки.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,37 мин, МН+=195 (наблюдаемая ионная масса согласуется с гидролизом до бороновой кислоты в условиях LCMS).
Промежуточное соединение 48: 4-бром-3-(циклопропилметокси)пиридин
Гидрид натрия (60% масс./масс.) (110 мг, 2,76 ммоль) добавляли к 4-бромпиридин-3-олу (400 мг, 2,299 ммоль) в DMF (15 мл) при 0°С и оставляли перемешиваться в течение 30 минут. Добавляли (бромметил)циклопропан (0.268 мл, 2,76 ммоль) и реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (40 мл) и органический продукт извлекали при помощи EtOAc и промывали рассолом, сушили посредством гидрофобной фритты и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле [0-5% MeOH/NH3 в DCM] и фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением 4-бром-3-(циклопропилметокси)пиридина (234 мг, 1,026 ммоль, 44,6% выход) в виде коричневого масла. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,87 мин, МН+=228/230.
Промежуточное соединение 49: 3-(циклопропилметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
Смесь 4-бром-3-(циклопропилметокси)пиридина (относительно получения смотреть промежуточное соединение 48, 228 мг, 1,000 ммоль), бис(пинаколато)дибора (508 мг, 1,999 ммоль), PdCl2(dppf) (73,1 мг, 0,100 ммоль) и ацетата калия (294 мг, 3,00 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через колонку с целитом. Фильтрат упаривали с получением 3-(циклопропилметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина в виде коричневого остатка. Превращение предполагали равным 100% (275 мг, 0,999 ммоль, выход 100%). Вещество использовали неочищенным в следующем взаимодействии без дополнительной очистки.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,35 мин, МН+ 194 (наблюдаемая ионная масса согласуется с гидролизом до бороновой кислоты в условиях LCMS).
Промежуточное соединение 50: 7-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[2,3-d]пиридазин-2-карбоновая кислота
К смеси 7-хлор-4-оксо-4,5-дигидрофуро[2,3-d]пиридазин-2-карбоновой кислоты (Peakdale) (220 мг, 1,025 ммоль) и (3,4-диметоксифенил)бороновой кислоты (187 мг, 1,025 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1,5 мл) добавляли карбонат натрия (435 мг, 4,10 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (110 мг, 0,095 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 2 часов и при 100°С в течение следующих 2 часов. Растворитель удаляли и остаток суспендировали в DMSO, фильтровали и очищали посредством MDAP. Соответствующие фракции объединяли и удаляли растворитель с получением 7-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[2,3-d]пиридазин-2-карбоновой кислоты (25 мг, 7%) в виде желтого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,57 мин, МН+ 317.
Осадок на фильтре промывали при помощи DCM и потом промывали при помощи 1 М HCl и сушили фильтрацией под вакуумом с получением 7-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[2,3-d]пиридазин-2-карбоновой кислоты (79 мг, 24%) в виде желтого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0.57 мин, МН+ 317.
Промежуточное соединение 51: 7-(3,4-диметоксифенил)-2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5H)-он
К 7-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[2,3-d]пиридазин-2-карбоновой кислоте (относительно получения смотреть промежуточное соединение 50, 25 мг, 0,079 ммоль) в NMP (2 мл) добавляли 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола гидрат (24,.21 мг, 0.158 ммоль), гексафторфосфат (V) 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония (60,1 мг, 0,158 ммоль) и триэтиламин (0,033 мл, 0,237 ммоль), с последующим добавлением 1-(метилсульфонил)пиперазина (19,47 мг, 0,119 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали посредством MDAP. Соответствующие фракции объединяли и растворитель удаляли с получением 7-(3,4-диметоксифенил)-2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5H)-она (45 мг, >100%) в виде не совсем белого твердого вещества. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,7 мин, МН+ 463.
Промежуточное соединение 52: 7-(3,4-диметоксиФенил)-5-метил-2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-он
К 7-(3,4-диметоксифенил)-2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5H)-ону (относительно получения смотреть промежуточное соединение 51, 0,062 мл, 0,097 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле) (7,78 мг, 0,195 ммоль) и йодистый метил (0,030 мл, 0,487 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота при комнатной температуре. Добавляли воду и удаляли растворитель. Остаток растворяли в смеси DCM/вода и распределяли (×2). Объединенные органические слои промывали водой и растворитель удаляли с получением желтого твердого вещества. Его очищали посредством MDAP. Соответствующие фракции объединяли, упаривали и сушили в глубоком вакууме в течение 3 часов с получением 7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5H)-она (18 мг, 39%).
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,8 мин, МН+ 477.
Промежуточное соединение 53: трет-бутил 4-((7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-c]пиридин-2-ил)метил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат
Смесь 7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 2, 500 мг, 1,953 ммоль), трет-бутил-1,4-диазепан-1-карбоксилата (782 мг, 3,91 ммоль) и АсОН (0,011 мл, 0,195 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при 25°С в течение 3 часов. Добавляли цианоборгидрид натрия (245 мг, 3,91 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (60 мл) и смесь экстрагировали при помощи DCM (2×100 мл). Органическую фазу промывали рассолом (100 мл) и концентрировали в вакууме, и очищали посредством хроматографии на силикагеле (DCM : MeOH = 8:1) с получением трет-бутил 4-((7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (500 мг, 1,136 ммоль, выход 58,2%) в виде желтого масла.
LCMS: МН+ 440/442.
Промежуточное соединение 54: 4-бром-N-(пиридин-2-илметил)пиридин-2-амин
К раствору 4-бром-2-фторпиридина (3,58 г, 20,34 ммоль) в NMP (17 мл) добавляли пиридин-2-илметанамин (2 г, 18,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 часа, затем охлаждали до КТ и распределяли между DCM (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (6 г, 3,25 ммоль, выход 17,56%) в виде желтого масла (содержащего NMP), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. LCMS: МН+ 264.
Промежуточное соединение 55: N-(Пиридин-2-илметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин
К суспензии неочищенного 4-бром-N-(пиридин-2-илметил)пиридин-2-амина (относительно получения смотреть промежуточное соединение 54, 5,8 г, 3,07 ммоль), 4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (3,90 г, 15,37 ммоль) и ацетата калия (0,905 г, 9,22 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) перемешивали в атмосфере азота при КТ, добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорид-DCM (0,251 г, 0,307 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали посредством комбинированной флэш-хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя при помощи смеси EtOAc/петролейный эфир (0~100% в течение 40 мин, 100% в течение 40 мин) с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества. Твердое вещество дополнительно очищали путем перекристаллизации со смесью эфир/гексан (1:30, 1 мл/30 мл) с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, 2.249 ммоль, выход 73,2%) в виде коричневого твердого вещества.
LCMS: M/Z 230 указывает на гидролиз боронатного эфира в условиях LCMS.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-млн-1 8.56 (1Н, d), 8.14 (1Н, d), 7.61 (1Н, t), 7.31 (1Н, d), 7.17 (1Н, t), 6.89 (2Н, m), 6.67 (1Н, br.s), 4.69 (2Н, d), 1.31 (12Н, s).
Промежуточное соединение 56: трет-бутил 4-((5-метил-4-оксо-7-(2-((пиридин-2-илметил)амино)пиридин-4-ил)-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил-4-((7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (относительно получения смотреть промежуточное соединение 53, 400 мг, 0,908 ммоль) в 1,4-диоксане (24 мл) добавляли N-(пиридин-2-илметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (относительно получения смотреть промежуточное соединение 55, 424 мг, 1,363 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (52,5 мг, 0,045 ммоль). Из реакционной смеси откачивали воздух и продували ее азотом с последующим добавлением Cs2CO3 (592 мг, 1,817 ммоль) и воды (6 мл). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до КТ. Органический слой удаляли и водный слой извлекали при помощи EtOAc (3×60 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (100 мл) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (DCM : MeOH = 8:1) с получением трет-бутил 4-((5-метил-4-оксо-7-(2-((пиридин-2-илметил)амино)пиридин-4-ил)-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (220 мг, 0,404 ммоль, выход 44,5%) в виде коричневого масла. LCMS: МН+ 545.
Промежуточное соединение 57: 1-(2-((4-бромпиридин-2-ил)окси)этил)пирролидин-2-он
Перемешанную суспензию 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-она (0,324 мл, 2,87 ммоль), трифенилфосфина (904 мг, 3,45 ммоль) и 4-бромпиридин-2-ола (500 мг, 2,87 ммоль) в THF (10 мл) продували азотом и охлаждали в ледяной бане в течение 15 мин перед добавлением DIAD порциями (0,670 мл, 3,45 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Смесь разбавляли при помощи EtOAc (20 мл) и воды (20 мл). Два слоя отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали при помощи EtOAc (2×20 мл). Органические экстракты упаривали досуха и оставшееся желтое твердое вещество растворяли в DCM и очищали посредством хроматографии на силикагеле (100 д), элюируя при помощи градиента 5% МеОН в EtOAc. Соответствующие фракции объединяли и уменьшали их объем в вакууме с получением 1-(2-((4-бромпиридин-2-ил)оксиэтил)пирролидин-2-она в виде прозрачного масла (490 мг, 59,8%).
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,82 мин, МН+ 285/287.
Промежуточное соединение 58: 1-(2-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)оксиэтил)пирролидин-2-он
К перемешиваемой суспензии 1-(2-((4-бромпиридин-2-ил)оксиэтил)пирролидин-2-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 57, 490 мг, 1,718 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (873 мг, 3,44 ммоль) и ацетата калия (506 мг, 5,16 ммоль) добавляли PdCl2(dppf) (126 мг, 0,172 ммоль). Смесь помещали во флакон для микроволновой печи и нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли в этилацетате и фильтровали через картридж с целитом (10 г). Растворитель выпаривали с получением коричневого масла (1,35 г, 4,06 ммоль, 236%). Это неочищенное вещество использовали в следующей стадии без дополнительной очистки: предполагалось 100% превращение, поэтому максимальная чистота неочищенного вещества равна 42%.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,46 мин, МН+=251 соответствует гидролизу до бороновой кислоты в условиях LCMS.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-млн-1 8.15 (1Н, d), 7.19 (1Н, d), 7.12 (1Н, s), 4.42 (2Н, t), 3.67 (2Н, t), 3.53 (2Н, t), 2.38 (2Н, t), 2.00 (2Н, m), 1.34 (12Н, s).
Промежуточное соединение 59: N-(5-йод-4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)ацетамид
Раствор TPPTS (0,022 г, 0,039 ммоль), 3,5-дийод-4-метокси-1-метилпиридин-2(1Н)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 18, 0,2 г, 0,512 ммоль), N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (Milestone Pharma Tech) (0,174 г, 0.665 ммоль) и диацетоксипалладия (6,89 мг, 0,031 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) и воде (0,667 мл) обрабатывали при помощи DIPEA (0,116 мл, 0,665 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение 16 ч.
Смесь концентрировали при пониженном давлении, суспендировали в DCM (нерастворима) и очищали посредством хроматографии на силикагеле (100 г), элюируя при помощи градиента 0-20% 2 н. аммиака в MeOH/DCM. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением вещества с чистотой<70%. Неочищенное вещество растворяли в МеОН и загружали в предварительно обработанную при помощи МеОН колонку для SCX (10 g), и элюировали при помощи МеОН с последующим элюированием при помощи 2 н. аммиака в МеОН. УФ-активное вещество элюировалось в первой фракции аммиачной промывки, его концентрировали при пониженном давлении с получением N-(5-йод-4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)ацетамида (80 мг, 39%) в виде прозрачной бесцветной смолы.
LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,67 мин, МН+ 400.
Промежуточное соединение 60: N-(5-бромпиридин-3-ил)ацетамид
К перемешиваемой суспензии 5-бромпиридин-3-амина (500 мг, 2,89 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли пиридин (0,467 мл, 5,78 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин и добавляли ацетилхлорид (0,236 мл, 3,32 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч.
Смесь разбавляли водой (20 мл) и DCM (20 мл). Слои разделяли и водный слой повторно экстрагировали при помощи DCM (3×20 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (20 мл), сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали в вакууме с получением N-(5-бромпиридин-3-ил)ацетамида в виде оранжевого твердого вещества (563 мг, 91%).
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,59 мин, МН+ 215/217.
Промежуточное соединение 61: N-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)ацетамид
К суспензии N-(5-бромпиридин-3-ил)ацетамида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 60, 563 мг, 2,62 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (1330 мг, 5,24 ммоль) и ацетата калия (771 мг, 7,85 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) во флаконе для микроволновой печи добавляли PdCl2(dppf) (192 мг, 0,262 ммоль). Флакон закрывали герметично и смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч. Смесь растворяли в этилацетате и фильтровали через картридж с целитом (10 г). Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением N-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)ацетамида в виде коричневого масла (1,77 г, 258%). Это неочищенное вещество использовали в следующей стадии без дополнительной очистки: предполагалось 100% превращение, поэтому максимальная чистота неочищенного вещества равна 39%. LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,47 мин, МН+ 263.
Промежуточное соединение 62: трет-бутил (4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-3-ил)карбамат
(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)бороновую кислоту (Peptech) (100 мг, 0,420 ммоль), 7-бром-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 3, 170 мг, 0,420 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (24,27 мг, 0,021 ммоль) и водный раствор карбоната натрия (1,680 мл, 3,36 ммоль) смешивали в 1,2-DME (3 мл) и нагревали в микроволновой печи в течение 2 часов при 120°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и фильтровали. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (25 г), элюируя при помощи 0-5% МеОН в DCM. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил (4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-3-ил)карбамата (8 мг, 0,015 ммоль, выход 3,68%) в виде белого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,55 мин, МН+ 518.
Дополнительные фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-(4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-3-ил)карбамата (74 мг, 0,143 ммоль, выход 34,0%) в виде белого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,55 мин, МН+ 518.
Промежуточное соединение 63: 7-(3-аминопиридин-4-ил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он
трет-Бутил-(4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-3-ил)карбамат (относительно получения смотреть промежуточное соединение 62, 74 мг, 0,143 ммоль) суспендировали в DCM (2 мл) и добавляли TFA (2 мл, 26,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 30 мин. Растворитель выпаривали и полученное желтое твердое вещество растворяли в МеОН и элюировали через аминопропиловый картридж (50 г) при помощи МеОН. Фракции концентрировали в вакууме с получением 7-(3-аминопиридин-4-ил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (72 мг, 0,138 ммоль, выход 97%) в виде желтого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,33 мин, МН+ 418.
Промежуточное соединение 64: (R)-трет-бутил (4-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-3-ил)карбамат
(3-((трет-Бутоксикарбонил)амино)пиридин-4-ил)бороновую кислоту (Peptech) (100 мг, 0,420 ммоль), (R)-7-бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 5, 176 мг, 0,420 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (24,27 мг, 0,021 ммоль) и водный раствор карбоната натрия (1,680 мл, 3,36 ммоль) смешивали в 1,2-DME (3 мл) и нагревали в микроволновой печи в течение 2 часов при 120°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (25 г), элюируя при помощи 0-5% МеОН в DCM. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением (R)-трет-бутил-(4-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-3-ил)карбамата (87 мг, 0,164 ммоль, выход 39,0%) в виде белого твердого вещества. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,56 мин, МН+ 532.
Промежуточное соединение 65: (R)-7-(3-аминопиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
(R)-трет-бутил-(4-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-3-ил)карбамат (относительно получения смотреть промежуточное соединение 64, 87 мг, 0,164 ммоль) суспендировали в DCM (2 мл) и добавляли TFA (2 мл, 26,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 30 мин. Растворитель выпаривали и полученное желтое твердое вещество растворяли в МеОН и элюировали через аминопропиловый картридж (50 г) при помощи МеОН. Растворитель концентрировали в вакууме с получением (R)-7-(3-аминопиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (81 мг, 0,160 ммоль, выход 97%) в виде желтого твердого вещества. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,34 мин, МН+ 432.
Промежуточное соединение 66: Оксетан-2-илметил метансульфонат
К раствору оксетан-2-илметанола (0,370 мл, 4,54 ммоль, ex.TCI) в DCM (15 мл) при 0°С, добавляли триэтиламин (1,898 мл, 13,62 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,387 мл, 4,99 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) и распределяли при помощи DCM (20 мл). Водную фазу повторно извлекали при помощи DCM (3×20 мл). Органическую фазу сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали в вакууме с получением желтого масла (572 мг, 76%), которое использовали неочищенным в следующей стадии.
Промежуточное соединение 67: 4-Бром-3-(оксетан-2-илметокси)пиридин
К перемешиваемой суспензии 4-бромпиридин-3-ола (300 мг, 1,724 ммоль) в DMF (11 мл) добавляли гидрид натрия (83 мг, 60% масс./масс., 2,069 ммоль). Все это охлаждали до 0° С и оставляли перемешиваться в течение 30 мин, после чего добавляли неочищенный оксетан-2-илметил-метансульфонат (относительно получения смотреть промежуточное соединение 66, 344 мг, 2,069 ммоль) и смесь снова оставляли перемешиваться в течение 4 ч. Все исходное вещество осталось, поэтому добавляли дополнительный гидрид натрия (60%) (83 мг, 2,069 ммоль) и смесь охлаждали до 0°С в течение 30 мин перед добавлением дополнительного неочищенного оксетан-2-илметил-метансульфоната (228 мг). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, затем нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли при помощи EtOAc (20 мл) и распределяли при помощи воды (20 мл). Два слоя разделяли и водную фазу повторно экстрагировали при помощи EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали в вакууме с получением желтой жидкости. Ее разбавляли при помощи 10% раствора LiCl и распределяли при помощи EtOAc (20 мл). Два слоя разделяли и водную фазу повторно экстрагировали при помощи EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали в вакууме с получением 4-бром-3-(оксетан-2-илметокси)пиридина в виде желтого масла (708 мг, 168%). LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,60 мин, МН+ 244/246. Чистоту оценивали как 59,5% и вещество использовали неочищенным в следующей стадии.
Промежуточное соединение 68: (R)-4-бром-3-(оксиран-2-илметокси)пиридин
4-Бромпиридин-3-ол (36,9 г, 212 ммоль) помещали в DMF (667 мл) в атмосфере азота. Карбонат цезия (189 г, 579 ммоль) добавляли одной порцией и смесь перемешивали в течение 10 мин. (R)-оксиран-2-илметил-3-нитробензолсульфонат (50 г, 193 ммоль) добавляли в течение порядка 10 мин и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и медленно добавляли воду (1000 мл) (экзотермическая реакция). Раствор экстрагировали при помощи EtOAc (2×500 мл). Водный слой разбавляли рассолом (1000 мл) и затем повторно экстрагировали при помощи EtOAc (2×1000 мл). Объединенные органические вещества промывали водой (2×2000 мл) и 5% LiCl (2000 мл), и затем сушили при помощи Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (R)-4-бром-3-(оксиран-2-илметокси)пиридина (39,4 г) в виде оранжевого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-млн-1 8.27 (1Н, s), 8.10 (1Н, d), 7.52 (1Н, d), 4.44 (1Н, dd) 4.15 (1Н, dd), 3.43 (1Н, m), 2.95 (1Н, m), 2.87 (1Н, dd). LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,60 мин, МН+ 230/232. Масло сразу же помещали в tBuOH (100 мл) для применения в следующем взаимодействии.
Промежуточное соединение 69: (R)-4-Бром-3-(оксетан-2-илметокси)пиридин
Калия трет-бутоксид (26,2 г, 234 ммоль) помещали в трет-BuOH (450 мл) в атмосфере азота. Триметилсульфоксония йодид (34,3 г, 156 ммоль) добавляли одной порцией и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 10 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли (R)-4-бром-3-(оксиран-2-илметокси)пиридин (относительно получения смотреть промежуточное соединение 68, 39,4 г, 171 ммоль) в виде раствора в tBuOH (100 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Вначале образовывалась белая суспензия, которая становилась оранжевой после добавления оксирана. Через 6 часов реакционную смесь оставляли охлаждаться и стоять при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали до порядка 1/3 объема и распределяли между водой (500 мл) и EtOAc (500 мл). Водную фазу повторно экстрагировали при помощи EtOAc (3×500 мл). Объединенные органические вещества промывали водой (1000 мл) и рассолом (1000 мл), и затем сушили при помощи MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (R)-4-бром-3-(оксетан-2-илметокси)пиридина (18,8 г) в виде оранжевого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-млн-1 8.30 (1Н, s), 8.09 (1Н, d), 7.52 (1Н, d), 5.17 (1Н, m), 4.74 (2Н, m) 4.34 (1Н, dd), 4.25 (1Н, dd), 2.85 (2Н, m). LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,62 мин, МН+ 244/246.
Промежуточное соединение 70: 4-бром-3-(оксетан-3-илметокси)пиридин
Указанное в заголовке соединение получали из 4-бром-3-пиридинола и 3-(бромметил)оксетана способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 48.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,57 мин, МН+=244/246.
Промежуточное соединение 71: 3-(оксетан-3-илметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
К суспензии 4-бром-3-(оксетан-3-илметокси)пиридина (относительно получения смотреть промежуточное соединение 70, 300 мг, 1,229 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (624 мг, 2,458 ммоль), ацетата калия (362 мг) в 1,4-диоксана (10 мл) во флаконе для микроволновой печи добавляли PdCl2(dppf) (90 мг). Флакон закрывали герметично и смесь нагревали в микроволновой печи Biotage initiator при 100°С в течение 1 часа с нормальной абсорбцией. Добавляли дополнительные 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (624 мг), ацетат калия (362 мг) и PdCl2(dppf) (90 мг) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение следующего 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через картридж с целитом (5 г). Объем растворителя уменьшали в вакууме с получением коричневого масла (1,72 г, 481%). Это неочищенное вещество использовали в следующей стадии без дополнительной очистки: предполагалось 100% превращение, поэтому максимальная чистота неочищенного вещества представляла собой 21%.
Промежуточное соединение 72: 4-бром-3-((2,2-дифторциклопропил)метокси)пиридин
Указанное в заголовке соединение получали из 4-бром-3-пиридинола и 2-(бромметил)-1,1-дифторциклопропана аналогичным описанному для промежуточного соединения 48 способом.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,87 мин, МН+=264/266.
Промежуточное соединение 73: 4-бром-3-(2-метоксиэтокси)пиридин
Указанное в заголовке соединение получали из 4-бром-3-пиридинола и 1-бром-2-метоксиэтана аналогичным описанному для Промежуточного соединения 48 способом.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,61 мин, МН+=232/234.
Промежуточное соединение 74: 3-(2-метоксиэтокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 73 аналогичным описанному для промежуточного соединения 71 способом и использовали неочищенным в следующей стадии.
Промежуточное соединение 75: 4-бром-3-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пиридин
Указанное в заголовке соединение получали из 4-бром-3-пиридинола и 3-(бромметил)тетрагидрофурана аналогичным описанному для промежуточного соединения 48 способом.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,69 мин, МН+=258/260.
Промежуточное соединение 76: 4-бром-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пиридин
Указанное в заголовке соединение получали из 4-бром-3-пиридинола и 2-(бромметил)тетрагидрофурана аналогичным описанному для Промежуточного соединения 48 способом.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,71 мин, МН+=258/260.
Промежуточное соединение 77: 1-(2-метилбут-3-ин-2-ил)-4-(метилсульфонил)пиперазин
Смесь 3-хлор-3-метилбут-1-ина (1 г, 9,75 ммоль), меди (12 мг, 0,195 ммоль) и хлорида меди (I) (19 мг, 0,195 ммоль) и 1-(метилсульфонил)пиперазина (4,32 г, 26,3 ммоль) в диэтиловом эфире (15 мл) и воде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 часов. Добавляли воду (150 мл) и диэтиловый эфир (150 мл) и органический слой выделяли. Водный слой повторно экстрагировали в диэтиловом эфире (2×150 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту, затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 80-100% EtOAc/циклогексан. Соответствующие фракции объединяли, затем концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(2-метилбут-3-ин-2-ил)-4-(метилсульфонил)пиперазина в виде белого твердого вещества (1,76 г, 78%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-млн-1 3.22 (1Н, s), 3.11 (4Н, m), 2.86 (3Н, s), 2.61 (4Н, m), 1.31 (6Н, s).
Промежуточное соединение 78: 7-бром-2-(гидроксиметил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
Боргидрид натрия (2,216 г, 58,6 ммоль) добавляли к суспензии 7-бром-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-карбальдегида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 2, 5 г, 19,53 ммоль) в этаноле (100 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем гасили путем осторожного, по каплям, добавления насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл). Полученное твердое вещество собирали посредством фильтрации и промывали водой (2×30 мл) с получением 7-бром-2-(гидроксиметил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (3.3 г, 12,79 ммоль, выход 65,5%) в виде бежевого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-млн-1 8.00 (1Н, s), 6.86 (1Н, s), 5.51 (1Н, s), 4.53 (2Н, s), 3.50 (3Н, s). LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,58 мин, МН+ 258/260.
Промежуточное соединение 79: N-(4-бромпиридин-2-ил)ацетамид
4-Бромпиридин-2-амин (10 г, 57,8 ммоль) помещали в DCM (75 мл) и пиридин (75 мл) в атмосфере азота. Добавляли уксусный ангидрид (8,18 мл, 87 ммоль) и оставляли стоять в течение ночи, и затем концентрировали в вакууме. Остаток сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением N-(4-бромпиридин-2-ил)ацетамида (12,4 г, 54,8 ммоль, выход 95%) в виде твердого вещества кремового цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-млн-1 8.48 (1Н, s), 8.14 (1Н, br. s), 8.09 (1Н, d), 7.23 (1Н, dd), 2.23 (3Н, s). LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0.65 мин, МН+ 215/217.
Промежуточное соединение 80: N-(4-(2-(Гидроксиметил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (11,13 мл, 77 ммоль) добавляли к смеси 7-бром-2-(гидроксиметил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 78, 3,3 г, 12,79 ммоль) и триэтиламина (10,71 мл, 77 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл), и смесь перемешивали в течение 5 мин в атмосфере азота. Добавляли Pd(PPh3)4 (1,478 г, 1,279 ммоль) и смесь нагревали до 100°С в течение 18 часов. Смесь охлаждали в ледяной бане, затем добавляли изопропанол (20,00 мл), вначале очень осторожно, с последующим добавлением воды (10 мл), карбоната калия (5,30 г, 38,4 ммоль), PEPPSI-SIPr (0,871 г, 1,279 ммоль) и N-(4-бромпиридин-2-ил)ацетамида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 79, 3,02 г, 14,07 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 2 часов в атмосфере азота, затем оставляли стоять в течение выходных. Смесь разбавляли эфиром (100 мл) и перемешивали в течение 10 мин, затем фильтровали и твердое вещество промывали водой (50 мл) и сушили в вакууме в течение 10 мин с получением неочищенного продукта. Полученное твердое вещество нагревали в метаноле (50 мл) до температуры дефлегмации, затем охлаждали в ледяной бане и твердый продукт собирали путем фильтрации с получением N-(4-(2-(гидроксиметил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (2,76 г, 8,81 ммоль, выход 68,9%) в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-млн-1 10.53 (1Н, s), 8.50 (1Н, s), 8.38 (1Н, d), 8.13 (1Н, s), 7.48 (1Н, m), 6.85 (1Н, s), 5.46 (1Н, m), 4.55 (2Н, d), 3.61 (3Н, s), 2.13 (3Н, s). LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,55 мин, МН+ 314.
Промежуточное соединение 81: N-(4-(2-(Бромметил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
N-(4-(2-(Гидроксиметил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (относительно получения смотреть промежуточное соединение 80, 1,4 г, 4,47 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (50 мл) и нагревали до 60°С, добавляли затем PBr3 (2,107 мл, 22,34 ммоль) небольшими порциями и суспензию нагревали в течение ночи при 60°С. Суспензию разбавляли при помощи DCM (100 мл) и фильтровали, и желтое твердое вещество промывали при помощи DCM и сушили в вакуум-сушильном шкафу с получением N-(4-(2-(бромметил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-c]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (1,9 г, 5,05 ммоль, выход 113%), который использовали неочищенным в следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-млн-1 11.48 (1Н, s), 8.48 (1Н, s), 8.41 (1Н, d), 8.31 (1Н, s), 7.72 (1Н, m), 7.17 (1Н, s), 4.94 (2Н, s), 3.64 (3Н, s), 2.24 (3Н, s).
Промежуточное соединение 82: N-(4-(2-(хлорметил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
Метансульфонилхлорид (2,75 мл, 35,2 ммоль) добавляли к суспензии N-(4-(2-(гидроксиметил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 80, 2,76 г, 8,81 ммоль) в DCM (20 мл) и Et3N (5,53 мл, 39,6 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали при помощи DCM (20 мл), сушили с получением N-(4-(2-(гидроксиметил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (1,4 г, 4,47 ммоль, выход 50,7%), извлеченного исходного вещества. Фильтрат выпаривали в вакууме и остаток повторно растворяли в смеси DCM (200 мл) и метанола (30 мл), промывали водой (2×100 мл) и рассолом (100 мл), сушили и упаривали с получением коричневой смолы. Ее очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 0-10% MeOH/DCM и продукт, содержащий фракции, упаривали в вакууме с получением N-(4-(2-(хлорметил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (0,20 г, 0,603 ммоль, выход 6,84%) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) s-млн-1 10.54 (1Н, s), 8.54 (1Н, s), 8.39 (1Н, d), 8.21 (1Н, s), 7.46 (1Н, dd), 7.13 (1Н, s), 4.97 (2Н, s), 3.62 (3Н, s), 2.13, (3Н, s). Вещество использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 1: 7-[3,4-бис(метилоксифенил]-5-метил-2-{[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]метил}фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
Смесь 7-бром-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 3, 52 мг, 0,129 ммоль), (3,4-диметоксифенил)бороновой кислоты (46,8 мг, 0,257 ммоль), карбоната калия (53,3 мг, 0,386 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(Н) хлорида (9,03 мг, 0.013 ммоль) в смеси воды (0,5 мл) и 1,2-DME (1,5 мл) нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 20 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и раствор сушили над MgSO4 и упаривали. Остаток очищали посредством MDAP с получением 7-[3,4-бис(метилоксифенил]-5-метил-2-{[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]метил}фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (31 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,59 мин, МН+ 462.
Пример 2: (R)-N-(4-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
Смесь (R)-7-бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 5, 345 мг, 0,825 ммоль), N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (Milestone Pharma tech USA) (432 мг, 1,650 ммоль), карбоната калия (456 мг, 3,30 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (57,9 мг, 0,082 ммоль) в смеси воды (1,5 мл) и 1,2-DME (4,5 мл) нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 20 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и раствор сушили над MgSO4 и упаривали. Остаток очищали посредством MDAP с получением (R)-N-(4-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (96 мг, 25%) в виде вязкого светло-желтого масла.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,46 мин, МН+ 474.
Пример 3: 7-(3-(бензилокси)фенил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он
Смесь карбоната калия (273 мг, 1,979 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (13,33 мг, 0,019 ммоль), 7-бром-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 3, 160 мг, 0,396 ммоль), 2-(3-(бензилокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаан (относительно получения смотреть промежуточное соединение 22, 310 мг, 0,999 ммоль) в EtOH (2 мл) и толуоле (2 мл) нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 20 мин. Охлажденную реакционную смесь разбавляли в 10 мл этилацетата и упаривали. Остаток разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). Водный слой экстрагировали при помощи этилацетата (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2×20 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН, загружали на колонку SCX 20 g и элюировали при помощи МеОН с последующим элюированием 2 М метанольным аммиаком. Основные фракции концентрировали в вакууме с получением 7-(3-(бензилокси)фенил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она (15 мг, 7%) в виде черной смолы.
LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=1,10 мин, МН+ 508.
Пример 4: 7-(3-(бензиламино)фенил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
Смесь 7-бром-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 3, 85,2 мг, 0,211 ммоль), N-бензила-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (относительно получения смотреть промежуточное соединение 24, 102,1 мг, 0,330 ммоль), карбоната калия (146,7 мг, 1,061 ммоль), транс-дихлор(трифенилфосфин)палладия(II) (7,7 мг, 10,97 мкмол) в EtOH (2 мл) и толуоле (2 мл) нагревали при перемешивании в герметично закрытом флаконе в микроволновом реакторе в течение 20 мин при 80°С, и затем при 100°С в течение следующих 20 мин. Растворители выпаривали в потоке азота. Твердое вещество промывали раствором бикарбоната натрия (5 мл) и экстрагировали при помощи DCM (4×5 мл). DCM выпаривали. Коричневый твердый остаток очищали посредством MDAP. Соответствующие фракции собирали и упаривали в потоке азота с получением 7-(3-(бензиламино)фенил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (18,3 мг, 17%) в виде бледно-коричневой смолы.
LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=1,04 мин, МН+=507.
Пример 5: 2-(((2-аминоэтил)амино)метил)-7-(3,4-диметоксифенил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он дигидрохлорид
трет-Бутил(2-(((7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)амино)этил)карбамат (относительно получения смотреть промежуточное соединение 7, 25 мг, 0,055 ммоль) растворяли в EtOH (2 мл) и добавляли HCl (4 М в 1,4-диоксане) (2 мл, 8,00 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа, получая белый осадок. Продукт концентрировали в вакууме с получением 2-(((2-аминоэтил)амино)метил)-7-(3,4-диметоксифенил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она дигидрохлорида (19 мг, 81%) в виде белого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,48 мин, МН+=358.
Пример 6: 7-(4-(аминометил)фенил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он гидрохлорид
1,4-Диоксан (1 мл) и HCl (4 M в 1,4-диоксан) (1,435 мл, 5,74 ммоль) добавляли к трет-бутил-4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)бензилкарбамату (относительно получения смотреть промежуточное соединение 8, 152,31 мг, 0,287 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Осуществляли растирание с диэтиловым эфиром с получением белого/желтого порошка. Его затем сушили в сушильном шкафу при 40°С в течение 1 ч с получением 7-(4-(аминометил)фенил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она гидрохлорида (89 мг, 66,4%) в виде белого/желтого порошка.
LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,65 мин, МН+=431.
Пример 7: 5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
Смесь 7-бром-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 3, 165 мг, 0,408 ммоль), 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (BoroPharm Inc) (261 мг, 0,816 ммоль), карбоната калия (169 мг, 1,224 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (28,6 мг, 0,041 ммоль) в воде (1,5 мл) и 1,2-DME (4,5 мл) нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 20 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и раствор сушили над MgSO4 и упаривали. Остаток очищали посредством MDAP с получением 5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (59 мг, 28%) в виде белого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,64 мин, МН+ 517.
Пример 8: 7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-(пиперидин-1-илметил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
Смесь 7-бром-5-метил-2-(пиперидин-1-илметил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 9, 35 мг, 0,108 ммоль), (3,4-диметоксифенил)бороновой кислоты (29 мг, 0,159 ммоль), карбоната калия (75 мг, 0,543 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (8 мг, 0,011 ммоль) в EtOH (2 мл) и толуоле (2 мл) нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 часа. Смесь сушили с использованием гидрофобной фритты и упаривали при пониженном давлении с получением желтого масла. Остаток очищали посредством MDAP. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением беловатой смолы (40,5 мг). Ее растворяли в МеОН и загружали на аминопропиловый картридж (10 г). Продукт элюировали при помощи МеОН и концентрировали в вакууме с получением 7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-(пиперидин-1-илметил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (24.2 мг, 58%) в виде белой смолы. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,6 мин, МН+=383.
Пример 9: 7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-(морфолинометил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
Смесь 7-бром-5-метил-2-(морфолинометил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 10, 54 мг, 0,165 ммоль), карбоната калия (113 мг, 0,818 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (6 мг, 8,55 мкмоль) и (3,4-диметоксифенил)бороновой кислоты (46 мг, 0,253 ммоль) в толуоле (2 мл) и EtOH (2 мл) нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 20 минут. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой) показала, что продукт образовался, но осталось большое количество исходного вещества.
Бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (8 мг, 0,011 ммоль) добавляли к смеси и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 20 минут. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой) показала присутствие все еще не прореагировавшего исходного вещества.
Добавляли дополнительные порции (3,4-диметоксифенил)бороновой кислоты (46 мг, 0,253 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (8 мг, 0,011 ммоль) и смесь нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 20 минут. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой) показала, что остается непрореагировавшее исходное вещество.
Добавляли дополнительную порцию бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (8 мг, 0,011 ммоль) к смеси и все нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 40 минут. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой) показала, что остается непрореагировавшее исходное вещество.
Добавляли дополнительную порцию бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (8 мг, 0,011 ммоль) к смеси и все нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 30 минут. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой) показала, что конечный продукт образовался и остается немного исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали с получением желтого твердого вещества (123 мг). Неочищенное желтое твердое вещество очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи градиента 0-10% MeOH/DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением 7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-(морфолинометил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (8 мг, выход 11%) в виде оранжевого масла.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,55 мин, МН+ 385.
Пример 10: (R)-7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
Смесь (R)-7-бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 5, 64 мг, 0,153 ммоль), (3,4-диметоксифенил)бороновой кислоты (57,6 мг, 0,317 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (5,15 мг, 7,34 мкмль) и карбоната калия (106 мг, 0,765 ммоль) в толуоле (2 мл) и EtOH (2 мл) нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 20 мин. Смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя градиент 2-4% DCM-MeOH. Соответствующие фракции объединяли и продували в потоке азота с получением (R)-7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (51 мг, 70%) в виде беловатого твердого вещества. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,63 мин, МН+=476.
Пример 11: 2-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-7-(3,4-диметоксифенил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
трет-Бутил-4-((7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат (относительно получения смотреть промежуточное соединение 12, 50 мг, 0,100 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) и добавляли 4 М HCl в 1,4-диоксане (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли диэтиловый эфир (10 мл) к осадку продукта. Надосадочную жидкость удаляли. Остаток растирали затем с диэтиловым эфиром (10 мл) и сушили в вакууме с получением 2-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-7-(3,4-диметоксифенил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (30 мг, 75%) в виде белого порошка. LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,72 мин, МН+ 398.
Пример 12: 5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(5-(1-фенилэтокси)пиридин-3-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
7-Бром-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 3, 100 мг, 0,247 ммоль), 3-(1-фенилэтокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (относительно получения смотреть промежуточное соединение 28, 80 мг, 0,247 ммоль), карбонат калия (171 мг, 1,237 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (8,68 мг, 0,012 ммоль) растворяли в EtOH (2 мл) и толуоле (2 мл), и нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 120°С. Добавляли этилацетат (20 мл). Смесь сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-5% MeOH/DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением 5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(5-(1-фенилэтокси)пиридин-3-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (36 мг, 28%) в виде желтого масла. LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,97 мин, МН+ 523.
Пример 13: 2-((3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)-5-метил-7-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
7-Бром-2-((3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 13, 75 мг, 0,208 ммоль), 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (BoroPharm Inc) (99 мг, 0,311 ммоль), карбонат калия (143 мг, 1,038 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (7,29 мг, 10,38 мкмоль) растворяли в ЕtOН (2 мл) и толуоле (2 мл), и нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 120°С. Добавляли этилацетат (15 мл). Смесь сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-5% MeOH/DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением 2-((3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)-5-метил-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (62 мг, 59%) в виде оранжевого масла.
LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=1,02 мин, МН+ 474.
Пример 14: 5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-((1-фенилэтил)амино)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
7-Бром-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 3, 100 мг, 0,247 ммоль), N-(1-фенилэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (относительно получения смотреть промежуточное соединение 26, 292 мг, 0,901 ммоль), карбонат калия (171 мг, 1,237 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(М) хлорид (8,68 мг, 0,012 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл) и толуоле (5 мл), и нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 120°С. Дополнительную порцию бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (16 мг, 0,024 ммоль) добавляли к реакционной смеси и нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 120°С. Добавляли этилацетат (20 мл) и смесь сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя 0-10% градиент MeOH/DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением коричневого масла. Неочищенное масло затем очищали посредством MDAP. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением 5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-((1-фенилэтил)амино)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она (16 мг, 12%) в виде ярко-оранжевого порошка. LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,94 мин, МН+ 521.
Пример 15: 5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((1-Фенилэтил)амино)фенил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
7-Бром-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 3, 101 мг, 0,.250 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (8,42 мг, 0,012 ммоль) и карбонат калия (173 мг, 1,249 ммоль) помещали во флакон для микроволновой печи. В него добавляли N-(1-фенилэтил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (относительно получения смотреть промежуточное соединение 30, 323 мг, 1 ммоль) в EtOH (5 мл) и толуоле (5 мл). Реакционный сосуд закрывали герметично и нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 20 минут. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): показала отсутствие взаимодействия. Добавляли дополнительную порцию бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (8,42 мг, 0,012 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 20 минут. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой) показала отсутствие взаимодействия. Газ азот барботировали через реакционную смесь и добавляли дополнительную порцию бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (19 мг). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 90°С в течение 20 минут. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой) показала отсутствие взаимодействия. Реакционную смесь нагревали дополнительно в микроволновой печи при 120°С в течение 20 минут. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой) показала, что имело место отсутствие взаимодействия.
Реакционную смесь фильтровали через картридж с целитом и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в толуоле (2 мл) и EtOH (2 мл), и добавляли карбонат калия (186 мг) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (8,7 мг). Реакционный сосуд закрывали герметично и нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 20 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), сушили при помощи сульфата натрия, фильтровали и упаривали в вакууме.
Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (25 г), элюируя при помощи градиента 0%-10% MeOH/DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали. Полученный загрязненный остаток повторно очищали посредством MDAP с получением 5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((1-фенилэтил)амино)фенил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (11,4 мг, 9%).
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,.89 мин, МН+ 522.
Пример 16: 7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-((3-метилморфолино)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он
Смесь 7-бром-5-метил-2-((3-метилморфолино)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 14, 22 мг, 0,064 ммоль), (3,4-диметоксифенил)бороновой кислоты (17,60 мг, 0,097 ммоль), карбоната калия (44,6 мг, 0,322 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (4 мг, 5,70 мкмоль) в толуоле (1 мл) и EtOH (1 мл) нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 20 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), сушили и упаривали. Остаток очищали посредством MDAP. Соответствующие фракции объединяли и упаривали. Остаток загружали на колонку SCX 5 g и элюировали при помощи МеОН (10 мл) с последующим элюированием посредством 2М MeOH/NH3 (10 мл). Основную фракцию упаривали с получением 7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-((3-метилморфолино)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (8 мг, 26%) в виде твердого вещества кремового цвета. LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,82 мин, МН+ 399.
Пример 17: N-(4-(2-((3-фторпиперидин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
7-Бром-2-((3-фторпиперидин-1-ил)метил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 15, 82,5 мг, 0,240 ммоль), N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (Milestone Pharm tech USA) (95 мг, 0,361 ммоль), карбонат калия (166 мг, 1,202 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (8,44 мг, 0,012 ммоль) растворяли в EtOH (2 мл) и толуоле (2 мл), и нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 120°С. Добавляли этилацетат (15 мл) и смесь сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-10% MeOH/DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением N-(4-(2-((3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (55 мг, 64%) в виде ярко-желтого твердого вещества LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,73 мин, МН+ 399.
Пример 18: N-(4-(2-((3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
7-Бром-2-((3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 13, 75 мг, 0,208 ммоль), N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (Milestone Pharm tech USA) (82 мг, 0,311 ммоль), карбонат калия (143 мг, 1,038 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(П) хлорид (7,29 мг, 10,38 мкмоль) растворяли в EtOH (2 мл) и толуоле (2 мл) и нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 120°С. Добавляли этилацетат (15 мл) и смесь сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-5% MeOH/DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением N-(4-(2-((3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамит (55 мг, 64%) в виде полупрозрачного масла. LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,78 мин, МН+ 417.
Пример 19: 2-((3-фторпиперидин-1-ил)метил)-7-(4-метоксифенил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он гидрохлорид
7-Бром-2-((3-фторпиперидин-1-ил)метил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 15, 82,5 мг, 0,240 ммоль), (4-метоксифенил)бороновой кислоты (54,8 мг, 0,361 ммоль), карбонат калия (166 мг, 1,202 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (8,44 мг, 0,012 ммоль) растворяли в EtOH (2 мл) и толуоле (2 мл), и нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 120°С. Добавляли дополнительные порции (4-метоксифенил)бороновой кислоты (36,5 мг) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (8,44 мг, 0,012 ммоль), и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 120°С. Добавляли этилацетат (15 мл) и смесь сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-5% MeOH/DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали, и затем очищали посредством MDAP. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением коричневой смолы. Эту смолу растирали с диэтиловым эфиром (10 мл) и добавляли HCl в эфире (0,5 мл) для осаждения продукта. Надосадочную жидкость удаляли. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и сушили с получением 2-((3-фторпиперидин-1-ил)метил)-7-(4-метоксифенил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он гидрохлорида (54 мг, 0,133 ммоль, выход 55,2%) в виде белого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=1,0 мин, МН+ 371.
Пример 20: 5-метил-2-(морфолинометил)-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
Смесь 7-бром-5-метил-2-(морфолинометил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 10, 80 мг, 0,24 ммоль), 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (BoroPharm Inc) (156 мг, 0,49 ммоль), карбоната калия (169 мг, 1,22 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (17 мг, 10% мол.) в толуоле (2 мл) и EtOH (2 мл) нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 45 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель выпаривали из фильтрата и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 2% MeOH/DCM. Соответствующие фракции объединяли и упаривали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением 5-метил-2-(морфолинометил)-7-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (71 мг, 66%) в виде коричневого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,6 мин, МН+ 440.
Пример 21: 5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-7-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он формиат
Раствор 5-йод-4-метокси-1-метил-2'-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-[3,4'-бипиридин]-6(1Н)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 19, 90 мг, 0,197 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) обрабатывали при помощи 1-(бут-3-ин-2-ил)-4-(метилсульфонил)пиперазина (относительно получения смотреть промежуточное соединение 20, 68 мг, 0,236 ммоль), йодида меди(I) (4 мг, 0,021 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорида (7 мг, 9,97 мкмоль) и триэтиламина (4 мл, 28,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 4 суток, к этому времени смесь высыхала досуха с образованием коричневой смолы, которая отвердевала при охлаждении до комнатной температуры.
Реакционную смесь распределяли между EtOAc (30 мл) и водой (30 мл). Водный слой повторно экстрагировали при помощи EtOAc (30 мл × 2). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством MDAP. Фракцию, содержащую продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением 5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он формиата (6 мг, 6%) в виде прозрачной желтой смолы.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,67 мин, МН+ 531.
Примеры 21а и Пример 21b: (S)-5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он и (R)-5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он;
Смесь 5-йод-4-метокси-1-метил-2'-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-[3,4'-бипиридин]-6(1Н)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 19, 250 мг, 0,548 ммоль), 1-(бут-3-ин-2-ил)-4-(метилсульфонил)пиперазина (относительно получения смотреть промежуточное соединение 20, 356 мг, 1,644 ммоль), йодида меди(I) (25,04 мг, 0,131 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорида (15,00 мг, 0,021 ммоль) в DMF (0,5 мл) нагревали при 120°С в течение 6 часов, используя микроволновую печь.
Взаимодействие повторяли, как указано выше, со второй партией реагентов. Две реакционные смеси объединяли и концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (100 г), элюируя при помощи 0-1% 2М аммиака в МеОН/EtOAc с последующим элюированием посредством 0-10% 2 М аммиака в МеОН/EtOAc. Целевой продукт обнаружили при элюировании в последних нескольких фракциях второго градиента элюирования. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (порядка 260 мг). Его очищали посредством MDAP с получением 5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-7-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она (60 мг, 10%) в виде бледно-желтой смолы.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,67 мин, МН+ 531.
Это вещество разделяли на два составляющих его энантиомера посредством препаративной хиральной HPLC.
Приблизительно 60 мг рацемата растворяли в смеси 1 мл EtOH и 2 мл гептана. Порции по 1 мл раствора вводили в колонку Chiralpak AD-H 30 мм × 25 см. Колонку элюировали при помощи 50% EtOH/гептан, скорость потока = 30 мл/мин, длины волны 215 нм. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением двух энантиомеров:
Пример 21а: 20 мг, белое твердое вещество. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,67 мин, МН+ 531. Энантиомерная чистота при хиральной HPLC = >99% э.ед.
Пример 216: 19 мг, белое твердое вещество. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,67 мин, МН+ 531. Энантиомерная чистота при хиральной HPLC = 98% э.ед.
Абсолютную стереохимию не устанавливали.
Пример 22: 2-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)-5-метил-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
Смесь 2-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)-7-бром-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 16, 40 мг, 0,12 ммоль), 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (BoroPharm Inc) (75 мг, 0,24 ммоль), карбоната калия (81 мг, 0,57 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида (8 мг, 10% мол.) в толуоле (2 мл) и EtOH (2 мл) нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 45 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл). Смесь сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель выпаривали из фильтрата и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи 2% MeOH/DCM с получением неочищенного продукта. Его повторно очищали посредством MDAP с получением 2-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)-5-метил-7-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (28 мг, 53%) в виде бесцветного стекла.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,6 мин, МН+ 454.
Пример 23: (R)-7-(2-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он
К перемешиваемой суспензии 2-(циклопропилметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (относительно получения смотреть промежуточное соединение 32, 438 мг, 0,478 ммоль) в 1,2-DME (4 мл), добавляли карбонат калия (99 мг, 0,717 ммоль), (R)-7-бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 5, 100 мг, 0,239 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11 мг, 9,52 мкмоль). Это содержимое закрывали герметично во флаконе для микроволновой печи и нагревали при 120°С в течение 2 ч. Смесь растворяли в этилацетате (20 мл) и воде (20 мл), и слои разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали при помощи этилацетата (3×20 мл). Растворитель концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Его очищали посредством MDAP. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением (R)-7-(2-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (17 мг, 15%) в виде коричневого масла
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,74 мин, МН+ 487.
Пример 24: (R)-N-(4-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
N-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (относительно получения смотреть промежуточное соединение 34, 85 мг, 0,294 ммоль), (R)-7-бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 5, 100 мг, 0,239 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (13,81 мг, 0,012 ммоль) и водный раствор карбоната натрия (0,956 мл, 1,912 ммоль) смешивали в 1,2-DME (3 мл) и нагревали в микроволновой печи в течение 2 часов при 120°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и фильтровали через хлопковую вату. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали посредством MDAP с получением (R)-N-(4-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида (80 мг, 67%) в виде коричневого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0.56 мин, МН+=500
Пример 25: (R)-N-(4-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)пропионамид
N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пропионамид (относительно получения смотреть промежуточное соединение 36, 80 мг, 0,291 ммоль), (R)-7-бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 5, 100 мг, 0,239 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (13,81 мг, 0,012 ммоль) и водный раствор карбоната натрия (0,956 мл, 1,912 ммоль) смешивали в 1,2-DME (2 мл) и нагревали в микроволновой печи в течение 2 часов при 120°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и фильтровали. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством MDAP с получением (R)-N-(4-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)пропионамида (28 мг, 24%) в виде коричневого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,53 мин, МН+=488.
Пример 26: (R)-7-(2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он
2-(2-Метоксиэтокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (относительно получения смотреть промежуточное соединение 38, 81 мг, 0,289 ммоль), (R)-7-бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 5, 100 мг, 0,239 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (13,81 мг, 0,012 ммоль) и карбонат натрия (2 М) (0,956 мл, 1,912 ммоль) смешивали в 1,2-DME (3 мл) и нагревали в микроволновой печи в течение 2 часов при 120°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и фильтровали через хлопковую вату. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством MDAP с получением (R)-7-(2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она (36 мг, 31%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,61 мин, МН+=491.
Пример 27: (R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он
2-(2-(Пирролидин-1-ил)этокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (относительно получения смотреть промежуточное соединение 40, 70,3 мг, 0,221 ммоль), (R)-7-бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 5, 80 мг, 0,191 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11,05 мг, 9,56 мкмоль) и карбонат натрия (2 М) (0,765 мл, 1,530 ммоль) смешивали в 1,2-DME (2 мл) и нагревали в микроволновой печи в течение 2 часов при 120°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и фильтровали через хлопковую вату. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством MDAP с получением (R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (36 мг, 36%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS (2 мин, муравьиная кислота): Rt=0,47 мин, МН+=530.
Пример 28: 2-((1,1-диоксидотиоморфолино)метил)-5-метил-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он
Смесь 7-бром-2-((1,1-диоксидотиоморфолино)метил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 41, 200 мг, 0,533 ммоль), 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (BoroPharm Inc) (204 мг, 0,640 ммоль) и K2CO3 (147 мг, 1,066 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) дегазировали при помощи N2 и затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (61,6 мг, 0,053 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч. Остатки распределяли между EtOAc (100 мл) и водой (100 мл). Водную фазу повторно экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (200 мл), сушили при помощи Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи DCM/MeOH с получением целевого продукта 2-((1,1-диоксидотиоморфолино)метил)-5-метил-7-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (125 мг, 0,256 ммоль, выход 48,1%).
LCMS: МН+ 488.
Пример 29: 5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[2,3-с]пиридазин-4(5H)-он
К 5-метил-2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)-7-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5H)-ону (относительно получения смотреть промежуточное соединение 44, 45 мг, 0,085 ммоль) добавляли комплекс боран-THF (5 мл, 5,00 ммоль, 1 М раствор в THF), и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота при комнатной температуре. Добавляли метанол и удаляли растворитель. Остаток очищали посредством MDAP. Соответствующие фракции объединяли и удаляли растворитель с получением 5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она (2,0 мг, 5%) в виде белого твердого вещества
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,78 мин, МН+ 518.
Пример 30: (R)-N-метил-N-(4-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
(R)-7-Бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 5, 95 мг, 0,227 ммоль), N-метил-N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (относительно получения смотреть промежуточное соединение 47, 71,2 мг, 0,258 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (13,12 мг, 0,011 ммоль) и водный раствор карбоната натрия (2 М) (0,908 мл, 1,817 ммоль) в 1,2-DME (3 мл) нагревали в течение 2 часов при 120°С в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и фильтровали через хлопковую вату. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали посредством MDAP и фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт дополнительно очищали посредством MDAP и концентрировали в вакууме. Полученный продукт растворяли в МеОН и элюировали через аминопропиловый картридж (1 г). Растворитель выпаривали с получением (R)-N-метил-N-(4-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (34 мг, 0,070 ммоль, выход 30,7%) в виде белого твердого вещества. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,51 мин, MH+ 488.
Пример 31: 7-(3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
7-Бром-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 3, 90 мг, 0,223 ммоль), 3-(циклопропилметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (относительно получения смотреть промежуточное соединение 49, 73.2 мг, 0,266 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12,86 мг, 0,011 ммоль) и водный раствор карбоната натрия (2 М) (0,890 мл, 1,781 ммоль) в 1,2-DME (3 мл) нагревали в течение 2 часов при 120°С в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и фильтровали через хлопковую вату. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали посредством MDAP и фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт дополнительно очищали посредством MDAP и фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный продукт растворяли в МеОН и элюировали через аминопропиловый картридж (1 г) при помощи МеОН. Растворитель выпаривали с получением 7-(3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (49 мг, 0,104 ммоль, выход 46,6%) в виде белого твердого вещества. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,53 мин, МН+ 473
Пример 32: (R)-7-(3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
(R)-7-бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 5, 95 мг, 0,227 ммоль), 3-(циклопропилметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (относительно получения смотреть промежуточное соединение 49, 73,2 мг, 0,266 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (13,12 мг, 0,011 ммоль) и водный раствор карбоната натрия (2 М) (0,908 мл, 1,817 ммоль) в 1,2-DME (3 мл) нагревали в течение 2 часов при 120°С в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и фильтровали через хлопковую вату. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали посредством MDAP и фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме. Полученный продукт растворяли в МеОН и элюировали через аминопропиловый картридж (5 г) при помощи МеОН. Растворитель выпаривали с получением (R)-7-(3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (54 мг, 0,111 ммоль, выход 48,9%) в виде белого твердого вещества. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,55 мин, МН+ 487.
Пример 33: 7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5H)-он
К 7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбонил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5H)-ону (относительно получения смотреть промежуточное соединение 52, 0,025 мл, 0,038 ммоль) добавляли комплекс боран-THF (4 мл, 4,00 ммоль, 1 М раствор в THF) и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота при комнатной температуре. Добавляли метанол и растворитель удаляли. Остаток очищали посредством MDAP. Соответствующие фракции объединяли и удаляли растворитель. Остаток сушили в глубоком вакууме в течение 2 часов с получением 7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5Н)-она (10 мг, 57%) в виде мелкозернистого белого твердого вещества. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,7 мин, МН+ 463.
Пример 34: 2-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-5-метил-7-(2-((пиридин-2-илметил)амино)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он гидрохлорид
К раствору трет-бутил-4-((5-метил-4-оксо-7-(2-((пиридин-2-илметил)амино)пиридин-4-ил)-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (относительно получения смотреть промежуточное соединение 56, 130 мг, 0,239 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (0,919 мл, 11,93 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток объединяли с другой партией неочищенного продукта (120 мг), который получали, применяя те же самые условия. Неочищенное вещество концентрировали в вакууме и очищали посредством MDAP, 1 М HCl (0,5 мл) добавляли к фракции, содержащей продукт. Соответствующие фракции объединяли и упаривали с получением 2-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-5-метил-7-(2-((пиридин-2-илметил)амино)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она гидрохлорида (100 мг, 0,225 ммоль, выход 39% от объединенных реакционных смесей) в виде белого твердого вещества. LCMS: МН+ 445.
Пример 35: (R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
1-(2-((4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)оксиэтил)пирролидин-2-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 58, 376 мг, 42% масс./масс., 0,475 ммоль), (R)-7-бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 5, 100 мг, 0,239 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (13,81 мг, 0,012 ммоль) и карбонат калия (99 мг, 0,717 ммоль) растворяли в 1,2-DME (3 мл) во флаконе для микроволновой печи. Смесь нагревали до 120°С в течение 2 часов в микроволновом реакторе. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали при помощи этилацетата (3×20 мл). Объединенные органические вещества сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством MDAP. Соответствующие фракции объединяли и отгоняли в вакууме. Остаток растворяли в метаноле и загружали на предварительно обработанный (при помощи метанола) аминопропиловый картридж (1 г) и элюировали при помощи метанола. Соответствующие фракции объединяли и уменьшали по объему в вакууме с получением (R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она (11 мг, 8,46%) в виде желтого масла. LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,73 мин, МН+ 544.
Пример 36: N-(4-(5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид, соль муравьиной кислоты
Смесь 1-(бут-3-ин-2-ил)-4-(метилсульфонил)пиперазина (относительно получения смотреть промежуточное соединение 20, 130 мг, 0,601 ммоль), N-(5-йод-4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)ацетамида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 59, 80 мг, 0,200 ммоль), йодида меди(1) (8 мг, 0,042 ммоль), триэтиламина (0,999 мл, 7,17 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорида (14,07 мг, 0,020 ммоль) в DMF (0.333 мл) нагревали при 120°С в течение 6 часов, используя микроволновую печь. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством MDAP. Фракцию, содержащую целевой продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением желтой смолы. Загрязненное вещество повторно очищали посредством MDAP. Фракцию, содержащую целевой продукт, концентрировали при пониженном давлении с получением соли муравьиной кислоты N-(4-(5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (3 мг, 2,9%) в виде желтой смолы. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,48 мин, МН+ 474.
Пример 36а и 36b: (R)-N-(4-(5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид и (S)-N-(4-(5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
Образец N-(4-(5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (пример 36) очищали посредством хиральной колоночной хроматографии, используя колонку Chiralpak ID 250 мм × 30 мм, 5 микрон. Образец (39 мг) растворяли в смеси 3/7 этанол/метанол (10 мл) и партии по 2-2,5 мл вводили в колонку. Образец элюировали, используя 0,2% об./об. изопропиламин в метаноле при скорости потока 55 мл/мин с УФ-детектором DAD (280 нм, ширина полосы частот 140 нм, эталон 400 нм (ширина полосы частот 20 нм)). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением двух энантиомеров:
(R)-N-(4-(5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида и (S)-N-(4-(5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида. Абсолютную стереохимию не устанавливали для каждого образца.
Первый изомер элюирования (18 мг), 99,8% одиночного энантиомера, полученного посредством хиральной аналитической HPLC. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,49 мин, МН+ 474.
Второй изомер элюирования (19 мг), 99,6% одиночного энантиомера, полученного посредством хиральной аналитической HPLC. LCMS (2 мин, муравьиная кислота): Rt=0,48 мин, МН+ 474.
Аналитической способ: колонка_Chiralpak ID3 50 мм × 4,6 мм, 3 микрона. Подвижная фаза: 0,2% об./об. изопропиламина в метаноле при скорости потока 1 мл/мин с УФ-детектором DAD (280 нм, ширина полосы частот 140 нм, для референсного образца 400 нм (ширина полосы частот 20 нм)).
Пример 37: N-(4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
К перемешиваемой суспензии 7-бром-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 3, 100 мг, 0,247 ммоль), N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (Milestone Pharma Tech) (104 мг, 0,396 ммоль), карбоната калия (103 мг, 0,742 ммоль) в 1,2-DME (3 мл) во флаконе для микроволновой печи добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14,29 мг, 0,012 ммоль). Флакон для микроволновой печи закрывали герметично и нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 2 ч. Смесь растворяли в метаноле и концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в метаноле и загружали на картридж SCX (1 г) и элюировали при помощи 2 М аммиака в метаноле. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством MDAP. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением N-(4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (45 мг, 39,6%) в виде белого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,64 мин, МН+ 460.
Пример 38: (R)-N-(5-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-3-ил)ацетамид
К перемешиваемой суспензии (R)-7-бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 5, 100 мг, 0,239 ммоль), N-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)ацетамида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 61, 258 мг, 39% масс./масс., 0,382 ммоль), карбоната калия (99 мг, 0,717 ммоль) в 1,2-DME (3 мл) во флаконе для микроволновой печи добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (13,81 мг, 0,012 ммоль). Флакон для микроволновой печи закрывали герметично и нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 2 ч. Смесь растворяли в этилацетате и фильтровали через картридж с целитом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали посредством MDAP. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле и элюировали через аминопропиловый картридж (500 мг). Соответствующие фракции отгоняли в вакууме. Остаток объединяли с другой партией неочищенного продукта, который получали, используя те же самые условия. Неочищенное вещество очищали посредством MDAP. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением (R)-N-(5-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-3-ил)ацетамида (5,9 мг, выход 2,6% от объединенных реакционных смесей) в виде белой смолы. LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,62 мин, МН+ 474.
Пример 39: 7-(3-((циклопропилметил)амино)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
7-(3-Аминопиридин-4-ил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 63, 72 мг, 0,138 ммоль) добавляли к суспензии циклопропанкарбальдегида (10,31 мкл, 0.138 ммоль) в смеси метанола (9 мл) и уксусной кислоты (1 мл) и перемешивали в течение 30 мин при КТ. Добавляли комплекс 2-пиколин-боран (22,14 мг, 0,207 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и добавляли насыщенный водный раствор натрия бикарбоната (10 мл). Продукт извлекали при помощи DCM (2×10 мл), фильтровали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством MDAP с получением коричневого твердого вещества. Его повторно очищали посредством MDAP с получением 7-(3-((циклопропилметил)амино)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она (21 мг, 0,045 ммоль, выход 32,3%) в виде белого твердого вещества. LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,76 мин, МН+ 472.
Пример 40: (R)-7-(3-((циклопропилметил)амино)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он
(R)-7-(3-Аминопиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 65, 81 мг, 0,160 ммоль) добавляли к суспензии циклопропанкарбальдегида (0,012 мл, 0,160 ммоль) в смеси метанола (9 мл) и уксусной кислоты (1 мл) и перемешивали в течение 30 мин при КТ. Добавляли комплекс 2-пиколин-боран (25,6 мг, 0,239 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл). Продукт экстрагировали при помощи DCM (2×10 мл), фильтровали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством MDAP. Полученный неочищенный продукт дополнительно очищали посредством MDAP. Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Его растворяли в МеОН и элюировали через аминопропиловый картридж (1 г) при помощи МеОН. Растворитель концентрировали в вакууме с получением (R)-7-(3-((циклопропилметил)амино)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (22 мг, 0,045 ммоль, выход 28,4%) в виде белого твердого вещества.
LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,48 мин, МН+ 486.
Пример 41: 5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-(оксетан-2-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он
Стадия 1
К суспензии (R)-7-бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 5, 120 мг, 0,287 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,250 мл, 1,721 ммоль) и триэтиламина (0,160 мл, 1,147 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли PEPPSI-SIPr (17 мг, 0,025 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником при 100°С в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc и фильтровали через целит, затем концентрировали в вакууме с получением неочищенного (R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она в виде желтого масла (391 мг). Чистоту оценивали в 22,3% и использовали непосредственно на стадии 2 без дополнительной очистки.
Стадия 2
К перемешиваемой суспензии неочищенного (R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она из стадии 1 (391 мг, 22,3% масс./масс., 0,187 ммоль), неочищенного 4-бром-3-(оксетан-2-илметокси)пиридина (относительно получения смотреть промежуточное соединение 67, 80 мг, 59,5% масс./масс., 0,195 ммоль) и 2 М карбоната натрия в воде (0,749 мл, 1,499 ммоль) во флаконе для микроволновой печи с 1,2-DME (3 мл), добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг, 10,38 мкмоль). Флакон для микроволновой печи закрывали герметично и помещали в микроволновую печь Biotage initiator и нагревали при 120°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли при помощи EtOAc (25 мл) и воды (25 мл). Два слоя разделяли и водную фазу повторно экстрагировали при помощи EtOAc (5×25 мл). Органическую фазу сушили с использованием гидрофобной фритты и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DMSO (4 мл) и очищали посредством MDAP. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Остаток растворяли в МеОН и загружали на аминопропиловый картридж (2 г), который был предварительно обработан при помощи МеОН. Картридж элюировали при помощи МеОН и соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением 5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-(оксетан-2-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она в виде желтого масла (32,2 мг, 34,2%). LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,44 мин, МН+ 503.
Пример 42: 5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((R)-оксетан-2-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
и
Пример 43: 5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((S)-оксетан-2-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
5-Метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-(оксетан-2-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он (пример 41) очищали посредством хиральной HPLC, используя колонку Chiralpak IA 30 мм × 25 см. Образец (120 мг) растворяли до 20 мг/мл и партии по 2 мл вводили в колонку. Образец элюировали, используя 40% EtOH/гексан со скоростью 30 мл/мин с детектированием при 215 нм. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением:
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((R)-оксетан-2-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (пример 42) (32 мг). Хиральная HPLC - чистота 98,8% (колонка 4,6 мм × 25 см Chiralpak IA, 40% EtOH/гептан, скорость потока 1,0 мл/мин, длина волны 215 нм). LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,42 мин, МН+ 503.
Также получили:
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((S)-оксетан-2-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он (пример 43) (36 мг). Хиральная HPLC чистота 98,4% (колонка 4,6 мм × 25 см Chiralpak IA, 40% EtOH/гептан, скорость потока 1,0 мл/мин, длина волны 215 нм). LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,42 мин, МН+ 503.
Пример 42: 5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((R)-оксетан-2-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он
Альтернативное получение
(R)-4-бром-3-(оксетан-2-илметокси)пиридин (относительно получения смотреть промежуточное соединение 69, 19,83 г, 81 ммоль) смешивали с карбонатом цезия (37,8 г, 116 ммоль), толуолом (200 мл) и метанолом (60 мл) и дегазировали барботированием азота через реакционную смесь в течение 20 мин. Добавляли Pd(PPh3)4 (6,70 г, 5,80 ммоль) и (R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он (относительно получения смотреть промежуточное соединение 5а, 30 г, 58,0 ммоль), и нагревание продолжали в течение 18 часов. Смесь охлаждали и упаривали в вакууме, и остаток распределяли между DCM (300 мл) и водой (500 мл). Водный слой извлекали при помощи DCM (300 мл) и объединенные органические вещества сушили и упаривали в вакууме с получением бледно-желтой пены. Неочищенный продукт загружали на колонку с диоксидом кремния 750 г и элюировали при помощи 10 объемов ацетона, затем при помощи 30% смеси метанол/ацетон. Соответствующие фракции упаривали в вакууме с получением бледно-желтой пены, которую растворяли в DCM (300 мл) и обрабатывали при помощи тиоуреидопропил-диоксида кремния (Aldrich, 30 г). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали. Диоксид кремния промывали при помощи DCM (200 мл) и фильтрат упаривали в вакууме указанного в заголовке соединения (11,1 г, 22,9 ммоль, выход 38,1%) в виде бежевой пены. Ее объединяли с дополнительными партиями для конечной очистки посредством хиральной HPLC, используя колонку ChilalPak 1А 20 мкм 5×20 см. Подвижная фаза представляла собой метанол, скорость потока 118 мл/мин и детектирование при 230 нм. Соответствующие фракции объединяли и выпаривали метанол. Остаток повторно упаривали от DCM и EtOAc с получением бледно-желтой пены, которую сушили в вакуум-сушильном шкафу с получением указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ-млн-1 8.46 (1Н, s), 8.38 (1Н, d), 7.88 (1Н, s), 7.59 (1Н, d), 6.88 (1Н, s), 5.13 (1Н, m), 4.68 (1Н, m), 4.43 (1Н, m), 4.30 (2Н, d), 3.90 (2Н, s), 3.68 (3Н, s), 3.50 (2Н, m), 2.93 (2Н, m), 2.73 (3Н, s), 2.74 (1Н, m), 2.60 (4Н, m), 1.22 (3Н, d). LCMS (2 мин, муравьиная кислота): Rt=0,44 мин, МН+ 503. Чистота, определенная посредством хиральной HPLC, >99%.
Дополнительные соединения формулы (I), которые были получены, включают:
Пример 46: (R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-(оксетан-3-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он
К перемешиваемой суспензии (R)-7-бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (относительно получения смотреть промежуточное соединение 5, 110 мг, 0,263 ммоль), 3-(оксетан-3-илметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (относительно получения смотреть промежуточное соединение 71, 589 мг, 0,421 ммоль), карбоната калия (109 мг, 0,789 ммоль) в 1,2-DME (3 мл) во флаконе для микроволновой печи добавляли Pd(PPh3)4 (15,19 мг, 0,013 ммоль). Флакон для микроволновой печи закрывали герметично и помещали в микроволновую печь Biotage initiator при 120°С на 2 часа при нормальной абсорбции. Смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Два слоя разделяли, и водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (4×25 мл). Органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 3 мл DMSO и очищали посредством MDAP. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Полученное желтое масло растворяли в метаноле и загружали на предварительно обработанный (при помощи метанола) аминопропиловый картридж (1 г), и продукт элюировали при помощи метанола. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением (R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-(оксетан-3-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она в виде желтого масла (18 мг, 13,6%). 1Н ЯМР (600 МГц, MeOH-d4) δ-млн-1 8.47 (1Н, s), 8.30 (1Н, d), 7.97 (1Н, s), 7.65 (1Н, d), 6.91 (1Н, s), 4.76 (2Н, ddd), 4.48 (2Н, td), 4.36 (2Н, d), 3.93-3.99 (1Н, m), 3.88-3.93 (1Н, m), 3.68 (3Н, s), 3.48 (1Н, m), 3.40-3.44 (1Н, m), 3.35-3.40 (1Н, m), 2.90-2.97 (1Н, m), 2.89-2.96 (1Н, m), 2.79 (3Н, s), 2.61-2.67 (1Н, m), 2.52-2.59 (1Н, m), 2.48-2.54 (1Н, m), 1.20 (3Н, d). LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,44 мин, МН+ 503.
Пример 61: 7-(3-((2,2-дифторциклопропил)метокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
(R)-5-Метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он (из альтернативного получения промежуточного соединения 5а, 522 мг, 17% масс./масс., 0,191 ммоль), 4-бром-3-((2,2-дифторциклопропил)метокси)пиридин (относительно получения смотреть промежуточное соединение 72, 179 мг, 0,407 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (22,03 мг, 0,019 ммоль) и водный раствор карбоната натрия (0,763 мл, 1,525 ммоль) смешивали в 1,2-DME (3 мл) и нагревали в микроволновой печи до 120°С в течение 30 мин. Раствор разбавляли водой и этилацетатом. Органический продукт экстрагировали этилацетатом (3×20 мл) и органические слои объединяли, фильтровали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи MDAP с муравьиной кислотой. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, затем растворяли в МеОН и элюировали при помощи МеОН через аминопропиловый картридж (2 г). Растворитель выпаривали в вакууме до получения коричневого твердого вещества. Его повторно очищали посредством MDAP с высоким pH и фракции, содержащие соединение, объединяли и концентрировали в вакууме с получением 7-(3-((2,2-дифторциклопропил)метокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она в виде белого твердого вещества (20 мг, 0,038 ммоль, выход 20,07%). LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,55 мин, МН+ 523.
Пример 65: N-(4-(5-метил-2-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропан-2-ил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
Смесь N-(5-йод-4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-[3,4'-бипиридин]-2'-ил)ацетамида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 59, 263 мг, 0,659 ммоль), 1-(2-метилбут-3-ин-2-ил)-4-(метилсульфонил)пиперазина (относительно получения смотреть промежуточное соединение 77, 455 мг, 1,977 ммоль), йодида меди(I) (30,1 мг, 0,158 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (26 мг, 0,037 ммоль) в DMF (1 мл) нагревали при 120°С в течение 6 часов, используя микроволновую печь. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя при помощи градиента 0-10% 2 М аммиака в МеОН/EtOAc. Соответствующие фракции объединяли, затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (порядка 140 мг). Неочищенный продукт очищали посредством MDAP с получением N-(4-(5-метил-2-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропан-2-ил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (25 мг, 8%). 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d4) δ-млн1 8.70 (1Н, s), 8.36 (1Н, d), 8.08 (1Н, s), 7.49 (1Н, dd), 6.88 (1Н, s), 3.75 (3Н, s), 3.22 (4Н, m), 2.82 (3Н, s), 2.71 (4Н, m), 2.22 (3Н, s), 1.61 (6Н, s). LCMS (2 мин, Муравьиная кислота): Rt=0,50 мин, МН+ 488.
Пример 66: (R)-7-(3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали из (R)-7-бром-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она (промежуточное соединение 5) и 3-(2-метоксиэтокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (промежуточное соединение 74), с помощью способа, аналогичного способу, описанному для примера 46. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,45 мин, МН+ 491.
Пример 69: 5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-он
Указанное в заголовке соединение получали из (R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (относительно получения смотреть альтернативное получение промежуточного соединения 5а) и 4-бром-3-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пиридина (промежуточное соединение 75) с помощью способа, аналогичного способу, описанному для примера 61. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,48 мин, МН+ 517.
Пример 70: 5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он
Указанное в заголовке соединение получали из (R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (относительно получения смотреть альтернативное получение промежуточного соединения 5а) и 4-бром-2-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пиридина (промежуточное соединение 76) с помощью способа, аналогичного способу, описанному для примера 61. LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,50 мин, МН+ 517.
Пример 82: N-(4-(5-метил-4-оксо-2-((5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)метил)-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
Получали основной раствор N-(4-(2-(бромметил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 81) (300 мг растворенного/суспендированного в DMF (3 мл)). Аликвоту (0,5 мл) дозировали во флакон для микроволновой печи, содержащий 1,4-диазепан-5-он (18 мг, 0,159 ммоль). Затем добавляли DIPEA (51,5 мг, 0,399 ммоль) и реакционный сосуд закрывали герметично и нагревали в микроволновой печи Anton Parr при 600 Вт до 110°С в течение 30 мин. Во время охлаждения добавляли DMF (0,5 мл) и реакционную смесь очищали посредством MDAP с получением N-(4-(5-метил-4-оксо-2-((5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)метил)-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (13,9 мг, выход 23%). LCMS (2 мин, способ с муравьиной кислотой): Rt=0,39 мин, МН+ 410.
Примеры в следующей таблице, примеры 83-106, получали способом, аналогичным способу, описанному для примера 82.
Пример 107: N-(4-(5-метил-2-((4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид.
N-(4-(2-(Хлорметил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (относительно получения смотреть промежуточное соединение 82, 50 мг, 0,151 ммоль) растворяли в DMF (5 мл), добавляли карбонат калия (62,5 мг, 0,452 ммоль) с последующим добавлением 1-метилпиперазин-2-она (17,20 мг, 0,151 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали при помощи смеси метанола (3 мл) и DCM (15 мл), органический слой сушили и упаривали в вакууме и остаток очищали посредством MDAP с получением N-(4-(5-метил-2-((4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (25 мг, 0,061 ммоль, выход 40,5%). LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,58 мин, МН+ 410.
Пример 108: (S)-N-(4-(5-метил-2-((3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
Указанное в заголовке соединение получали из N-(4-(2-(хлорметил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 82) и (S)-2-метил-1-(метилсульфонил)пиперазина способом, аналогичным способу, описанному для примера 107. LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,68 мин, МН+ 474.
Пример 109: N-(4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
4-(Метилсульфонил)пиперазин-2-он (193 мг, 1,085 ммоль) растворяли в DMF (3 мл), добавляли NaH (43,4 мг, 60% масс./масс., 1,085 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли к раствору N-(4-(2-(хлорметил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (относительно получения смотреть промежуточное соединение 82, 180 мг, 0,543 ммоль) в DMF (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем гасили путем добавления уксусной кислоты (2 капли) и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством MDAP с получением указанного в заголовке соединения N-(4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (15 мг, 0,032 ммоль, выход 5,84%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-млн-1 10.56 (1Н, s), 8.56 (1Н, s), 8.37 (1Н, d), 8.20 (1Н, s), 7.45 (1Н, dd), 6.94 (1Н, s), 4.72 (2Н, s), 3.88 (2Н, s), 3.61 (3Н, s), 3.57 (2Н, m), 3.48 (2Н, m), 2.99 (3Н, s), 2.13 (3Н, s). LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,60 мин, МН+ 474.
Также получали побочный продукт N-(4-(2,5-диметил-3-(4-(метилсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамид (18 мг, выход 7%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ-млн-1 10.55 (1Н, s), 8.58 (1Н, s), 8.38 (1Н, d), 8.17 (1Н, s), 7.46 (1Н, dd), 4.02 (3Н, m), 3.61 (3Н, m), 3.59 (3Н, s), 3.10 (3Н, s), 2.30 (3Н, s), 2.13 (3Н, s). LCMS (2 мин, способ с высоким pH): Rt=0,65 мин, МН+ 474.
Также получали следующие соединения формулы (I):
Биологические способы тестирования
Соединения формулы (I) могут быть протестированы в ходе одного или более из следующих анализов:
Анализ методом резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET)
Связывание оценивали с помощью анализа резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением. В нем используется метка очистки 6His на N-конце белков в качестве эпитопа для антитела против-6His, меченого хелатом европия (PerkinElmer AD0111), что делает возможным связывание европия с белками, которые действуют как доноры флуорофора. Небольшую молекулу, вещество с высокой аффиностью к бромодоменам BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, метили при помощи Alexa Fluor647 (контрольное соединение X) и оно действовало в качестве акцептора в паре FRET.
Контрольное соединение X: 4-((Z)-3-(6-((5-(2-((4S)-6-(4-хлорфенил)-8-метокси-1-метил-4H-бензо[f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-4-ил)ацетамидо)пентил)амино)-6-оксогексил)-2-((2Е,4Е)-5-(3,3-диметил-5-сульфо-1-(4-сульфобутил)-3H-индол-1-ий-2-ил)пента-2,4-диен-1-илиден)-3-метил-5-сульфоиндолин-1-ил)бутан-1-сульфонат)
К раствору N-(5-аминопентил)-2-((4S)-6-(4-хлорфенил)-8-метокси-1-метил-4Н-бензо[f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-4-ил)ацетамида (относительно получения смотреть контрольное соединение J, WO 2011/054848 A1, 1,7 мг, 3,53 мкмоль) в DMF (40 мкл) добавляли раствор AlexaFluor647-ONSu (2,16 мг, 1,966 мкмоль) также в DMF (100 мкл). Смесь ощелачивали при помощи DIPEA (1 мкл, 5,73 мкмоль) и перемешивали в течение ночи на вихревой мешалке.
Реакционную смесь упаривали досуха. Твердое вещество растворяли в смеси ацетонитрил/вода/уксусная кислота (5/4/1, <1 мл), фильтровали и вносили в препаративную колонку Phenomenex Jupiter С18 и элюировали при помощи следующего градиента (А = 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, В = 0,1% TFA/90% ацетонитрила/10% воды): Скорость потока = 10 мл/мин., AU = 20/10 (214 нм):
5-35%, t = 0 мин: В = 5%; t = 10 мин: В = 5%; t = 100 мин: В = 35%; t = 115 мин: В = 100% (градиент разделения: 0,33%/мин).
Основной компонент элюировали в диапазоне 26-28% В, но оказалось, что он состоял из двух пиков. Среднюю фракцию (F1.26), которая должна содержать "оба" компонента, анализировали посредством аналитической HPLC (Spherisorb ODS2, 1-35% в течение 60 мин): единственный компонент, элюируемый при 28% В.
Фракции F1.25/26&27 объединяли и упаривали досуха. Переносили с помощью DMF, упаривали досуха, растирали с безводным этиловым эфиром и голубое твердое вещество сушили в течение ночи при давлении ниже 0,2 мбар (20 Па): 1,54 мг.
Аналитическая HPLC (Sphersisorb ODS2, 1-35% В в течение 60 мин): MSM10520-1: [М+Н]+ (наблюдаемое): 661,8/- соответствует М-29. Это приравнивается к [(М+2Н)/2]+ для вычисленной массы 1320,984, являющегося М-29. Это является нормальным явлением в присутствии красителя Alexa Fluor 647 и представляет собой теоретическую потерю двух метиленовых групп в условиях масс-спектрометра.
Принцип анализа: в отсутствие конкурирующего соединения возбуждение европия заставляет донора излучать при λ618 нм, что возбуждает меченое Alexa соединение, связывающее бромодомен, приводя к повышенному переносу энергии, который измеряется при λ647 нм. В присутствии достаточной концентрации соединения, которое может связывать эти белки, взаимодействие прерывают, что приводит к количественно измеримому падению резонансного переноса энергии флуоресценции.
Связывание соединений формулы (I) с бромодоменами BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT оценивали, применяя мутантные белки для обнаружения дифференциального связывания либо со связывающим доменом 1 (BD1), либо со связывающим доменом 2 (BD2) на бромодомене. Эти однонаправленные мутации остатка в ацетил-лизин-связывающем-кармане значительно снижают аффинность флуоресцирующего лиганда (контрольное соединение X) в отношении мутированного домена (>1000-кратно в сравнении с немутированным доменом). Поэтому в условиях конечного анализа связывание флуоресцирующего лиганда с мутировавшим доменом не может быть обнаружено, и, как следствие, анализ является подходящим для определения связывания соединений с одним немутированным бромодоменом.
Продуцирование белка: рекомбинантные человеческие бромодомены [(BRD2 (1-473) (Y113A) и (Y386A), BRD3 (1-435) (Y73A) и (Y348A) BRD4 (1-477) (Y97A) и (Y390A) и BRDT (1-397) (Y66A) и (Y309A)] экспрессировали в клетках Е. coli (в векторе pET15b для BRD2/3/4 и в векторе рЕТ28а для BRDT) при помощи метки 6-His на N-конце. Осадок His-меченного бромодомена ресуспендировали в смеси 50 мМ HEPES (pH 7,5), 300 мМ NaCl, 10 мМ имидазола и 1 мкл/мл ингибитора протеазы и экстрагировали из клеток Е. coli, используя обработку ультразвуком, и очищали, используя высокопроизводительную колонку с никель сефарозой, белки промывали и затем элюировали в линейном градиенте 0-500 мМ имидазола с буфером 50 мМ HEPES (pH 7,5), 150 мМ NaCl, 500 мМ имидазола в объеме, эквивалентном 20 объемам колонки. Конечную очистку завершали с помощью колонки для препаративной гель-фильтрации Superdex 200. Очищенный белок хранили при -80°С в 20 мМ HEPES pH 7,5 и 100 мМ NaCl. Идентичность белка подтверждали посредством способа идентификации белков по «отпечаткам пептидных масс» и предсказанную молекулярную массу подтверждали посредством масс-спектрометрии.
Протокол для анализов мутантов бромодомена BRD2, 3, 4 и Т, BD1 + BD2: все компоненты для анализа растворяли в буферной композиции из 50 мМ HEPES pH7,4, 50 мМ NaCl, 5% глицерина, 1 мМ DTT и 1 мМ CHAPS. Конечные концентрации белков бромодомена представляли собой 10 нМ, а концентрация лиганда Alexa Fluor647 была равна константе диссоциации. Эти компоненты предварительно смешивали и по 5 мкл этой реакционной смеси добавляли во все лунки, содержащие 50 нл тестируемого соединения в различных концентрациях или носителя DMSO (конечная концентрация 0,5% DMSO), в 384-луночных малообъемных микротитрационных планшетах черного цвета Greiner и инкубировали в темноте в течение 30 минут при комнатной температуре. По 5 мкл детектируемой смеси, содержащей меченого хелатом европия антитела анти-6His в конечной концентрации 1,5 нМ, добавляли во все лунки и выполняли дополнительную инкубацию в темноте в течение по меньшей мере 30 минут. Затем планшеты считывали на планшет-ридере Envision, (λex = 317 нМ, донор λem = 615 Нм, акцептор λem = 665 нМ; Dichroic LANCE dual). Измерения интенсивности флуоресценции с временным разрешением производили при обоих длинах волн излучения, вычисляли соотношение акцептор/донор и использовали для анализа данных. Все данные приводили к среднему значению от 16 высоких (контроль-ингибитор - пример 11 WO 2011/054846 А1) и 16 низких (DMSO) значений контрольных лунок на каждом планшете. Затем использовали четырехпараметрическую кривую для подбора следующего вида:
y=a+((b-a)/(1+(10^x/10^c)^d)
Где 'а' представляет собой минимум, 'b' представляет собой угловой коэффициент, 'с' представляет собой pIC50 и 'd' представляет собой максимум.
Каждый из примеров 1-81b тестировали по меньшей мере в одном из анализов BRD2, BRD3, BRD4 или BRDT, BD1 или BD2, описанных выше, и по меньшей мере в одном анализе обнаруживали, что они имеют pIC50≥5,0.
Было обнаружено, что примеры 1-7, 9-15, 20-81б, 82, 83, 85-89, 94-96, 98, 100-104, 106, 108 и 109 в анализе BRD4 BD1 имели pIC50≥6,0.
Было обнаружено, что примеры 1-4, 7, 10, 12, 14, 15, 21, 21а, 21б и 23-27, 30-32 и 34-44, 46-50, 52, 54-62, 64-74, 76, 78, 80-816, 82, 87, 96, 100, 102 и 108 в анализе BRD4 BD1 имели pIC50≥7,0.
Было обнаружено, что примеры 32, 35, 61 и 67 в анализе BRD4 BD1 имели pIC50≥8,0.
Вычисление селективности в отношении BRD4 BD1 по сравнению с BRD4 BD2
Селективность в отношении BRD4 BD1 по сравнению с BRD4 BD2 вычисляли следующим образом:
Селективность = BRD4 BD1 pIC50 - BRD4 BD2 pIC50
Значения pIC50 выражали в виде единиц log10.
Было обнаружено, что примеры 1-7, 9-16, 20-81б и 82-109 имеют селективность в отношении BRD4 BD1 по сравнению с BRD4 BD2≥1 логарифмической единицы в анализах TR-FRET, описанных выше, значит они являются по меньшей мере 10-кратно более селективными в отношении BRD4 BD1 по сравнению с BRD4 BD2.
Было обнаружено, что примеры 1-4, 7, 10, 12, 14, 15, 21, 21а, 21б, 23-28, 30-32, 34-44, 46, 48-52, 54, 56-67, 69, 70, 72-75, 77, 78, 80-81б, 82, 87, 96, 98, 100-103 и 108 имеют селективность в отношении BRD4 BD1 по сравнению с BRD4 BD2≥2 логарифмических единиц в анализах TR-FRET, описанных выше, значит они являются по меньшей мере 100-кратно более селективными в отношении BRD4 BD1 по сравнению с BRD4 BD2.
Claims (170)
1. Соединение формулы (I):
где:
V представляет собой N или C-R2;
W представляет собой N или C-R8;
X представляет собой N, СН или С(СН3);
Y представляет собой N или C-R5;
Z представляет собой N или C-R15;
Q представляет собой N или СН;
R1 представляет собой С1-4алкил или дейтерированный С1-4алкил;
R2, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, -NH2, -ОС1-4алкил, -NHC(O)H, -NHC(O)С1-4алкил, -Н(СН3)С(O)С1-4алкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)С1-4алкиленNH2, -N(CH3)C(O)NH2, -N(СН3)С(O)С1-4алкиленNH2, -ОС2-4алкиленОСН3, -ОС2-4алкиленОН или
R2 представляет собой группу, выбранную из -G-CH2CH(R3)(R4), -G-CH(R3)(R4) и -G-R3, в которой
G представляет собой NH, N(CH3), О, C(O)NH или NHC(O);
R3 представляет собой фенил, пиридинил, С3-7циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода или азота и возможно замещенный =O; и
R4 представляет собой Н или С1-4алкил;
R5, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, -OC1-4 алкил, -CH2NH2, -OCF3, -С(O)NHC1-4алкил или -CO2H;
D представляет собой СН или N;
Е представляет собой N, О, СН или SO2;
R7, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, С1-4алкил, -SO2C1-4алкил, -NHSO2CH3, -С(O)С1-4алкил;
R8, когда присутствует, представляет собой Н, С1-4алкил, ОН, -ОС1-4алкил, -ОС2-4алкиленОС1-4алкил, -OCF3; -ОС1-4алкиленF, -ОС1-4алкиленCHF2, -ОС2-4алкиленОН, -Офенил, -ОС1-4алкиленфенил, -NHC3-7циклоалкил, -NHC1-4алкиленС3-7циклоалкил, -ОС3-7циклоалкил, -ОС1-4алкиленС3-7циклоалкил, -NHC4-6гетероцикл, -NHC1-4алкиленС4-6гетероцикл, -ОС4-6гетероцикл или -ОС1-4алкиленС4-6гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома N или О, где каждый С3-7циклоалкил или С4-6гетероцикл возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и оксо; или
R8 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома N и возможно замещенный оксо;
R9 представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, ОН, -ОС1-4алкил, -СН2ОН, -C(O)NHCH3, -C(O)NH(CH3)2;
R10 представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, ОН, -ОС1-4алкил или оксо;
R11 представляет собой Н, С1-4алкил или SO2CH3;
R12 представляет собой Н, С1-4алкил, C2-4aлкилeнNHR13, SO2CH3, 5-6-членный гетероцикл, содержащий SO2;
R13 представляет собой Н или SO2CH3;
R14 представляет собой Н или С1-4алкил;
R15 представляет собой Н, С1-4алкил или NHC(O)С1-4алкил;
R16 представляет собой Н или С1-4алкил; и
каждый из n и m представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; при условии, что не более 2 из V, W, X, Y и Z представляют собой N;
или его соль.
2. Соединение или его соль по п. 1, где V представляет собой C-R2 и W представляет собой C-R8.
3. Соединение или его соль по п. 1, где R8 представляет собой Н, ОН, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2СН(СН3)ОСН3, -ОСН(СН3)СН2ОСН3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -ОСН2СН2ОН, -NHCH2циклопропил, -О-циклопропил, -ОСН2циклопропил, -О-тетрагидрофуранил, -О-оксетанил, -ОСН2тетрагидрофуранил, -ОСН2оксетанил или -ОСН2СН2пирролидинил, где каждый С3-7циклоалкил или С4-6гетероцикл возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора и оксо.
4. Соединение или его соль по п. 1, где X представляет собой СН; Y представляет собой N; Z представляет собой СН и Q представляет собой СН.
5. Соединение или его соль по п. 1, где R1 представляет собой метил.
6. Соединение или его соль по п. 1, где R2 представляет собой Н, -ОС1-4алкил, -NHC(O)С1-4алкил или -N(СН3)С(O)С1-4алкил.
8. Соединение или его соль по п. 7, где D представляет собой N и Е представляет собой N, О или СН.
9. Соединение или его соль по п. 7, где R7 представляет собой -SO2CH3.
10. Соединение, выбранное из:
7-[3,4-бис(метилокси)фенил]-5-метил-2-{[4-(метилсульфонил)-1-пиперазинил]метил}фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-N-(4-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
7-(3-(бензилокси)фенил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
7-(3-(бензиламино)фенил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
2-(((2-аминоэтил)амино)метил)-7-(3,4-диметоксифенил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
7-(4-(аминометил)фенил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-(пиперидин-1-илметил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-(морфолинометил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
2-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-7-(3,4-диметоксифенил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(5-(1-фенилэтокси)пиридин-3-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
2-((3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)-5-метил-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-((1-фенилэтил)амино)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((1-фенилэтил)амино)фенил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-((3-метилморфолино)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
N-(4-(2-((3-фторпиперидин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
2-((3-фторпиперидин-1-ил)метил)-7-(4-метоксифенил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
5-метил-2-(морфолинометил)-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(S)-5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
2-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)-5-метил-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-7-(2-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-N-(4-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
(R)-N-(4-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)пропионамида;
(R)-7-(2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
2-((1,1-диоксидотиоморфолино)метил)-5-метил-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5H)-она;
(R)-N-метил-N-(4-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
7-(3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-7-(3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
7-(3,4-диметоксифенил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[2,3-d]пиридазин-4(5H)-она;
2-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-5-метил-7-(2-((пиридин-2-илметил)амино)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
N-(4-(5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(R)-N-(4-(5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(S)-N-(4-(5-метил-2-(1-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(R)-N-(5-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-3-ил)ацетамида;
7-(3-((циклопропилметил)амино)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-7-(3-((циклопропилметил)амино)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-(оксетан-2-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((R)-оксетан-2-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((S)-оксетан-2-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-7-(3-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
5-метил-2-((2-метилпиперазин-1-ил)метил)-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она гидрохлорида;
(R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-(оксетан-3-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
2-((4-ацетил-2-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-метил-7-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она гидрохлорида;
N-(3-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)фенил)ацетамида;
(R)-7-(2-((циклопропилметил)амино)пиридин-3-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-7-(3-аминофенил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
2-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-5-метил-7-(3-((пиридин-2-илметил)амино)фенил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-7-(3-этоксипиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
N-(3-(2-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)фенил)пиколинамида;
(R)-N-(6-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
2-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-7-(3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метилфуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
7-(3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
5-метил-2-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-7-(3-((пиридин-2-илметил)амино)фенил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она гидрохлорида;
(R)-7-(3-изопропоксипиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-7-(2-аминопиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-7-(3-гидроксипиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
7-(3-((2,2-дифторциклопропил)метокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-N-(4-(5-(2Н3)метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-5-амино-N-(3-(5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)фенил)пентанамида;
N-(4-(5-метил-2-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропан-2-ил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(R)-7-(3-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
3-(циклопропилметокси)-4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)бензойной кислоты;
3-(циклопропилметокси)-N-этил-4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)бензамида;
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
7-(3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((3-оксопиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-7-(3-(2-фторэтокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-7-(3-циклопропоксипиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-7-(3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-7-(3-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
7-(3-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-((4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
7-(3-(2-метоксипропокси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
7-(3-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-4-ил)-5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
(R)-5-метил-2-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-(оксетан-3-илокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она; и
5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-она;
N-(4-(5-метил-4-оксо-2-((5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)метил)-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((1,4-оксазепан-4-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((1,1-диоксидотиоморфолино)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-4-оксо-2-((3-оксопиперазин-1-ил)метил)-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонамидо)пиперидин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(Ѕ)-N-(4-(2-((3-гидроксипиперидин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-4-оксо-2-(пиперазин-1-илметил)-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((4-этил-3-оксопиперазин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-(((1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-3-ил)амино)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-(((1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)амино)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((2,5-диметил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((4-этил-2-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((4-метил-5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((7-метил-5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((2-метил-5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((1,1-диоксидо-1,4-тиазепан-4-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((3-метил-1,1-диоксидотиоморфолино)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((2-метил-1,1-диоксидотиоморфолино)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((4-ацетил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-(морфолинометил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((4-ацетил-2-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(Ѕ)-N-(4-(5-метил-2-((3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-2-((4-(метилсульфонил)-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(2-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-5-метил-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-4-оксо-2-(пирролидин-1-илметил)-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-4-оксо-2-(пиперидин-1-илметил)-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-(4-(5-метил-4-оксо-2-((3-оксо-1,4-диазепан-1-ил)метил)-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
(R)-N-(4-(5-метил-2-((2-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил)-4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
или его соли.
11. Соединение, которое представляет собой 5-метил-2-(((R)-2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-(3-((R)-оксетан-2-илметокси)пиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4(5H)-он или его соль.
12. Соединение по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов бромодоменов, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п. 12 и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.
14. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 12 для использования в качестве лекарственного средства, обладающего активностью ингибиторов бромодоменов.
15. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 12 для использования в лечении заболеваний или состояний, для которых показан ингибитор бромодомена.
16. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п. 12, в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, для которых показан ингибитор бромодомена.
17. Способ лечения заболеваний или состояний, для которых показан ингибитор бромодомена, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п. 12.
18. Способ лечения по п. 17, где субъект представляет собой человека.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361781602P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
US61/781,602 | 2013-03-14 | ||
US201361882804P | 2013-09-26 | 2013-09-26 | |
US61/882,804 | 2013-09-26 | ||
PCT/EP2014/054796 WO2014140077A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-12 | Furopyridines as bromodomain inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015137103A RU2015137103A (ru) | 2017-04-26 |
RU2655727C2 true RU2655727C2 (ru) | 2018-05-30 |
RU2655727C9 RU2655727C9 (ru) | 2018-07-06 |
Family
ID=50277215
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015137103A RU2655727C9 (ru) | 2013-03-14 | 2014-03-12 | Фуропиридины в качестве ингибиторов бромодоменов |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9670221B2 (ru) |
EP (1) | EP2970323B1 (ru) |
JP (1) | JP6280573B2 (ru) |
KR (1) | KR20150128842A (ru) |
CN (1) | CN105189515B (ru) |
AU (1) | AU2014230816B9 (ru) |
BR (1) | BR112015022782A2 (ru) |
CA (1) | CA2903357A1 (ru) |
ES (1) | ES2654362T3 (ru) |
RU (1) | RU2655727C9 (ru) |
WO (1) | WO2014140077A1 (ru) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
CA2895905A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Zenith Epigenetics Corp. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
SG10201707487VA (en) | 2013-03-15 | 2017-10-30 | Incyte Corp | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
NZ714669A (en) | 2013-06-21 | 2021-07-30 | Zenith Epigenetics Ltd | Novel bicyclic bromodomain inhibitors |
JP6461118B2 (ja) | 2013-06-21 | 2019-01-30 | ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドZenith Epigenetics Ltd. | ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物 |
WO2015006193A1 (en) | 2013-07-08 | 2015-01-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
EA201690087A1 (ru) | 2013-07-31 | 2016-08-31 | Зенит Эпидженетикс Корп. | Новые квиназолиноны как ингибиторы бромодомена |
FI3640241T3 (fi) | 2013-10-18 | 2023-01-13 | Bromodomeeni-inhibiittorit | |
WO2015081203A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
US9315501B2 (en) | 2013-11-26 | 2016-04-19 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
WO2015095492A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
SG11201608843TA (en) | 2014-04-23 | 2016-11-29 | Incyte Corp | 1H-PYRROLO[2,3-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AND PYRAZOLO[3,4-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AS INHIBITORS OF BET PROTEINS |
WO2016044130A1 (en) | 2014-09-15 | 2016-03-24 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles for use as bet protein inhibitors |
CA2966303A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted pyridines as bromodomain inhibitors |
WO2016087936A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Zenith Epigenetics Corp. | Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors |
CA2966449A1 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors |
CN107406438B (zh) | 2014-12-17 | 2021-05-14 | 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 | 溴结构域的抑制剂 |
US9694084B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-07-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
CN107257800B (zh) | 2014-12-23 | 2020-06-30 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法 |
GB201504694D0 (en) | 2015-03-19 | 2015-05-06 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Covalent conjugates |
WO2017007612A1 (en) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
US20170121347A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Incyte Corporation | Amorphous solid form of a bet protein inhibitor |
CA3018275A1 (en) * | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Benzo[b]furans as bromodomain inhibitors |
AU2017252276A1 (en) | 2016-04-18 | 2018-11-15 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Therapeutic compounds |
EP3454856B1 (en) | 2016-05-10 | 2024-09-11 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
WO2017197056A1 (en) * | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation |
WO2017197036A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic degronimers for target protein degradation |
EP3455219A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR THE DEGRADATION OF TARGET PROTEINS |
EP3455218A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
IL263824B2 (en) | 2016-06-20 | 2023-10-01 | Incyte Corp | Crystals in solid form in the presence of an inhibitor |
CN109641892B (zh) * | 2016-08-16 | 2021-07-02 | 默克专利有限公司 | 用作可逆btk抑制剂的2-氧代-咪唑并吡啶及其用途 |
WO2018064589A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Targeted protein degradation using a mutant e3 ubiquitin ligase |
WO2018094553A1 (zh) * | 2016-11-22 | 2018-05-31 | 上海联影医疗科技有限公司 | 显示方法和装置 |
JP2020516672A (ja) | 2017-04-18 | 2020-06-11 | セルジーン クオンティセル リサーチ,インク. | 治療用化合物 |
WO2018237026A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | C4 Therapeutics, Inc. | N / O-LINKED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR DEGRADATION OF PROTEINS |
WO2019043208A1 (en) | 2017-09-04 | 2019-03-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | DIHYDROQUINOLINONES |
EP3679026A1 (en) | 2017-09-04 | 2020-07-15 | C4 Therapeutics, Inc. | Glutarimide |
EP3679027A1 (en) | 2017-09-04 | 2020-07-15 | C4 Therapeutics, Inc. | Dihydrobenzimidazolones |
GB201716392D0 (en) * | 2017-10-06 | 2017-11-22 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd | Compounds |
GB201716369D0 (en) | 2017-10-06 | 2017-11-22 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd | Compounds |
EP3710002A4 (en) | 2017-11-16 | 2021-07-07 | C4 Therapeutics, Inc. | DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION |
CN108358793B (zh) * | 2018-02-12 | 2021-03-23 | 三峡大学 | 一种由炔烃合成的仲胺类化合物及其合成方法 |
WO2019191112A1 (en) | 2018-03-26 | 2019-10-03 | C4 Therapeutics, Inc. | Cereblon binders for the degradation of ikaros |
CN112312904A (zh) | 2018-04-16 | 2021-02-02 | C4医药公司 | 螺环化合物 |
BR112021026668A2 (pt) | 2019-07-02 | 2022-02-15 | Nuvation Bio Inc | Compostos heterocíclicos como inibidores de bet |
CN112625036A (zh) * | 2019-10-08 | 2021-04-09 | 上海海和药物研究开发股份有限公司 | 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途 |
US20230174545A1 (en) * | 2020-04-29 | 2023-06-08 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds as bet inhibitors |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
CN116135858A (zh) * | 2021-11-16 | 2023-05-19 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种呋喃并吡啶酮类化合物及其应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011054553A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Glaxosmithkline Llc | Benzodiazepine bromodomain inhibitor |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9004781D0 (en) | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
FR2795730B1 (fr) * | 1999-07-01 | 2001-08-31 | Adir | Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP1217000A1 (en) | 2000-12-23 | 2002-06-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Inhibitors of factor Xa and factor VIIa |
CA2523739A1 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | University College Cardiff Consultants Limited | Heterocyclic compounds for use in the treatment of viral infections |
BRPI0416128B8 (pt) | 2003-11-03 | 2021-06-22 | Glaxo Group Ltd | dispositivo de dispensação de fluido |
EA020898B1 (ru) | 2009-03-27 | 2015-02-27 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | Ингибиторы репликации вируса гепатита c |
GEP20146075B (en) | 2009-08-26 | 2014-04-10 | Takeda Pharmaceuticals Co | Fused heterocyclic ring derivative and usage thereof |
EP2471791B1 (en) | 2009-08-26 | 2014-11-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic ring derivative and use thereof |
GB0919423D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
GB0919434D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
CN102276616B (zh) | 2011-08-04 | 2013-09-04 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种呋喃[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮类化合物合成方法 |
WO2013027168A1 (en) * | 2011-08-22 | 2013-02-28 | Pfizer Inc. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
WO2013097052A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbott Laboratories | Bromodomain inhibitors |
FI3640241T3 (fi) * | 2013-10-18 | 2023-01-13 | Bromodomeeni-inhibiittorit |
-
2014
- 2014-03-12 WO PCT/EP2014/054796 patent/WO2014140077A1/en active Application Filing
- 2014-03-12 CA CA2903357A patent/CA2903357A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-12 KR KR1020157027720A patent/KR20150128842A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-12 BR BR112015022782A patent/BR112015022782A2/pt active Search and Examination
- 2014-03-12 US US14/770,922 patent/US9670221B2/en active Active
- 2014-03-12 RU RU2015137103A patent/RU2655727C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-12 ES ES14709932.9T patent/ES2654362T3/es active Active
- 2014-03-12 AU AU2014230816A patent/AU2014230816B9/en not_active Ceased
- 2014-03-12 CN CN201480028297.0A patent/CN105189515B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-12 EP EP14709932.9A patent/EP2970323B1/en active Active
- 2014-03-12 JP JP2015562111A patent/JP6280573B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011054553A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Glaxosmithkline Llc | Benzodiazepine bromodomain inhibitor |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WO 2013027168 A1. D.L.J. Clive et al. "Model Studies and First Synthesis of Antifungal and Antibacterial Agent Cladobotryal", Jounal of Organic Chemistry, 2004, v.16, no.12, 1872-1879. Chun-Wa Chung et al. "Discovery and Characterization of Small Molecule Inhibitors of the BET Family Bromodomains", Journal of Medicinal Chemistry, 2011, v.54, no.11, p.3827-3838. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9670221B2 (en) | 2017-06-06 |
US20160016966A1 (en) | 2016-01-21 |
JP6280573B2 (ja) | 2018-02-14 |
AU2014230816B2 (en) | 2016-12-01 |
CA2903357A1 (en) | 2014-09-18 |
RU2655727C9 (ru) | 2018-07-06 |
RU2015137103A (ru) | 2017-04-26 |
WO2014140077A1 (en) | 2014-09-18 |
ES2654362T3 (es) | 2018-02-13 |
BR112015022782A2 (pt) | 2017-07-18 |
AU2014230816A1 (en) | 2015-10-01 |
KR20150128842A (ko) | 2015-11-18 |
AU2014230816B9 (en) | 2016-12-15 |
EP2970323A1 (en) | 2016-01-20 |
CN105189515A (zh) | 2015-12-23 |
CN105189515B (zh) | 2018-07-03 |
EP2970323B1 (en) | 2017-10-18 |
JP2016510783A (ja) | 2016-04-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2655727C2 (ru) | Фуропиридины в качестве ингибиторов бромодоменов | |
US9663533B2 (en) | Thieno[3,2-C]pyridin-4(5H)-ones as BET inhibitors | |
EP2970127B1 (en) | 2,3-disubstituted 1-acyl-4-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as bromodomain inhibitors | |
JP5905075B2 (ja) | ブロモドメイン阻害剤として有用なテトラヒドロキノリン誘導体 | |
EP2403853B1 (en) | Pyrrolopyrimidines used as kinase inhibitors | |
KR102088157B1 (ko) | 브로모도메인 억제제로서 사용하기 위한 피리디논 디카복스아미드 | |
TW201726619A (zh) | 作為rock抑制劑之螺庚烷水楊酸醯胺及相關化合物 | |
CN102665718A (zh) | 可用作pdk1抑制剂的杂环化合物 | |
JP6832923B2 (ja) | ブロモドメイン阻害薬としての2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキサミド化合物 | |
WO2012149567A1 (en) | Kinase inhibitors | |
JP2018531993A (ja) | Alkおよびsrpk阻害剤ならびに使用方法 | |
JP2017526718A (ja) | ブロモドメイン阻害剤としてのテトラヒドロキノリン誘導体 | |
JP2024537394A (ja) | 修飾タンパク質およびタンパク質分解剤 | |
CN114605390B (zh) | 具有cdk激酶抑制活性的化合物、其药物组合物和用途 | |
CN108912095B (zh) | 苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用 | |
TW202237101A (zh) | Ctla-4小分子降解劑及其應用 | |
JP2022544700A (ja) | 筋萎縮性側索硬化症および関連障害の治療のためにtdp-43に結合する分子 | |
WO2022236101A1 (en) | Wdr5 inhibitors and modulators |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TH4A | Reissue of patent specification | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200313 |