CN110330509A - 一种桉叶硫醚的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种桉叶硫醚的合成工艺，涉及桉叶硫醚的合成技术领域，其以α‑松油醇为起始原料，依次经过卤代反应、亲核取代反应、消除反应和迈克尔加成反应制备得到桉叶硫醚粗品，再经过精馏得到桉叶硫醚纯品。该合成工艺具有收率高、成本低、操作简单、适于工业化生产等优点。

Description

一种桉叶硫醚的合成工艺
技术领域
本发明涉及桉叶硫醚的合成技术领域，具体涉及一种桉叶硫醚的合成工 艺。
背景技术
桉叶硫醚(2,8-表硫-顺-对孟烷)是桉叶油的成分之一，主要用于食品香 精香料应用方面。桉叶硫醚主要从天然产物桉叶油中分离提取获得，但由于 天然资源有限，且桉叶油中杂质成分较多，难以获得高纯度的桉叶硫醚产品。 目前已知的合成实验报道中，有利用柠檬烯、松油烯合成桉叶硫醚的研究， 但是实验结果收率极低、副产物较多、产品分离纯化难度较大，并且伴随产 生大量难处理的含硫废液，不符合绿色化学的科学理念。
发明内容
本发明的目的是提供一种桉叶硫醚的合成工艺，利用α-松油醇合成桉叶 硫醚，来解决现有的桉叶硫醚合成工艺中实验结果收率极低、副产物较多、 产品分离纯化难度较大，并且伴随产生大量难处理的含硫废液的问题。
为解决上述问题，本发明的第一方面提供了一种桉叶硫醚的合成工艺， 以式(Ⅴ)表示的桉叶硫醚具体按照以下步骤获得：
a：原料(I)通过卤代反应生成中间产物(II)，所述中间产物(II)为 4-(2-氯-2-丙基)-1-甲基-1-环己烯；
b：中间产物(II)与硫脲发生亲核取代反应生成中间产物(III)，所述 中间产物(III)为2-(4-甲基-3-环己烯)-2-异硫脲-丙烷；
c：中间产物(III)通过消除反应生成中间产物(IV)，所述中间产物(IV) 为2-(4-甲基-3-环己烯)-2-丙硫醇；
d：中间产物(IV)通过迈克尔加成反应(MichaelAddition)生成目标 产物桉叶硫醚(V)。迈克尔加成反应(Michael addition reaction)是指亲电 的共轭体系(电子受体)与亲核的负碳离子(电子给体)进行的共轭加成反 应。该反应于1887年由A.迈克尔首先发现，是有机合成中增长碳链的常用 方法之一。迈克尔加成反应必须在碱的催化下进行，常用的碱有：乙醇钠、 氢化钠、氨基钠和有机碱等。根据反应物的反应活性来选择合适的碱，如果 反应物双方均有较高的反应活性时，用较弱的碱也能使反应进行。
更进一步的技术方案是，具体的包括以下步骤：
a：中间产物(II)的制备；将原料(I)溶解在第一溶剂中，所述第一溶 剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺胺、二氯甲烷、三氯甲烷中的 一种；再与第一试剂在-20℃～50℃反应，所述第一试剂选自N-氯代丁二酰亚 胺、氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯中的一种；
b：中间产物(III)的制备；将中间产物(II)溶解在第二溶剂中，所述 第二溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙 酰胺、甲苯中的一种；再与硫脲在25℃～100℃与催化剂的条件下反应，所述 催化剂选自镍、钴、铑、钇的卤化物；
c：中间产物(IV)的制备；将步骤b反应后的溶液与第三试剂在0℃～60℃ 下反应，所述第三试剂选自盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾；
d：目标产物(V)桉叶硫醚即2,8-表硫-顺-对孟烷(V)的制备；将中间 产物(IV)溶解在第四溶剂中，所述第四溶剂选自环己烷、N,N-二甲基甲酰 胺、四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种；再与第四试剂在60℃～130℃下反应， 所述第四试剂选自苯甲酸、对甲苯磺酸、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈。
更进一步的技术方案是，步骤a具体的包括：将二氯甲烷与原料(I)按 照13ml/1g的比例进行混合；添加氯化亚砜在0℃～5℃的温度下反应；氯化 亚砜与原料(I)的用量比为1.1eq～1.2eq。其中eq(当量)指与特定或俗成 的数值相当的量；是化学专业用语，用作物质相互作用时的质量比值的称谓。
更进一步的技术方案是，步骤b具体的包括：将N,N-二甲基甲酰胺与中 间产物(II)按照10ml/1g的比例进行混合；添加的硫脲与中间产物(II)的 用量比为1.1eq～1.2eq；加入氯化镍作为催化剂在60℃～65℃进行反应；氯化 镍与中间产物(II)的用量比为0.05eq～0.1eq。
更进一步的技术方案是，步骤c具体的包括：在步骤b所得反应液中加 入氢氧化钾，氢氧化钾与中间产物(III)的用量比为2.3eq～2.5eq；在25℃～40℃ 的温度下进行反应。
更进一步的技术方案是，步骤d具体的包括：将甲苯与中间产物(IV) 按照20ml/1g的比例进行混合；再加入甲苯磺酸在甲苯回流温度下进行反应， 对甲苯磺酸与中间产物(IV)的用量比为1.1eq～1.2eq。
更进一步的技术方案是，步骤a中加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺作为 反应催化剂。其中催化量是2％(mol)反应物的量。
更进一步的技术方案是，步骤c中所用反应试剂为浓度5mol/L的氢氧化 钾水溶液。
在一种实施方式中，具体的桉叶硫醚的合成路线如下所示：
(a)中间产物(II)(4-(2-氯-2-丙基)-1-甲基-1-环己烯)的合成
室温下原料(I)(α-松油醇)溶于二氯甲烷(DCM，10ml DCM/1g原 料(I))中，置换氮气，降温至0℃左右；加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，控温0℃～5℃缓慢滴加氯化亚砜(SOCl2，1.1eq～1.2eq)溶于二氯 甲烷(3ml DCM/1g原料(I))的溶液；滴毕，保温0℃～5℃反应1～2小时； TLC监控原料反应完毕后，停止反应，自然升温至室温，加入水(13ml水/1g 原料(I))淬灭反应，分液、水相用二氯甲烷(7ml DCM/1g原料(I))反 萃；合并有机相，先用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至弱碱性，再用饱和氯化钠溶 液洗涤至中性，加入无水硫酸钠(Na2SO4，2gNa2SO4/1g原料(I))搅拌干 燥2小时及以上；过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到中间产物(II)，其收率 约为75％～85％。其中薄层色谱法(TLC)，是将适宜的固定相涂布于玻璃板、 塑料或铝基片上，成一均匀薄层。待点样、展开后，根据比移值(Rf)与适 宜的对照物按同法所得的色谱图的比移值(Rf)作对比，用以进行药品的鉴 别、杂质检查或含量测定的方法；薄层色谱法是快速分离和定性分析少量物 质的一种很重要的实验技术，也用于跟踪反应进程；与其他色谱方法不同， TLC过程流动相一般不使用动力源，而是依靠毛细作用移动。
(b)中间产物(III)(2-(4-甲基-3-环己烯)-2-异硫脲-丙烷)的合成
中间产物(II)、硫脲(S＝C(NH2)2，1.1eq～1.2eq)、氯化镍(NiCl2， 0.05eq～0.1eq)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml DMF/1g中间产物(II))，置换 氮气，加热至60℃～65℃反应3小时；TLC监控原料反应完毕后，停止反应， 自然降温至室温，得到中间产物(III)的反应液，直接进行下一步骤反应。
(c)中间产物(IV)(2-(4-甲基-3-环己烯)-2-丙硫醇)的合成
控温25℃～40℃向步骤(b)所得中间产物(III)的反应液中滴加入浓度 5mol/L的氢氧化钾水溶液(5M aq KOH，2.3eq～2.5eq)，滴毕保温反应1小 时左右；TLC监控原料反应完毕后，向反应液中滴加浓度1mol/L的稀盐酸 (1M aq HCl)调节pH至中性，加入乙酸乙酯(EA，(0.8+0.4)ml EA/1ml 5M aq KOH)萃取两次，合并有机相，加入无水硫酸钠(0.1gNa2SO4/1ml EA) 搅拌干燥2小时及以上；过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到中间产物(IV)， 收率约为85％～95％。
(d)目标产物(V)(桉叶硫醚)的合成
中间产物(IV)、对甲苯磺酸(TsOH，1.1eq～1.2eq)和甲苯(MePh， 20ml MePh/1g中间产物(IV))，置换氮气，加热至回流反应3小时；TLC 监控原料反应完毕后，停止反应，自然降温至室温；反应液先用饱和碳酸氢 钠溶液洗涤至弱碱性，再用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，加入无水硫酸钠(2g Na2SO4/1g中间产物(IV))搅拌干燥2小时及以上；过滤，滤液减压蒸除 溶剂，得到目标产物桉叶硫醚(V)粗品，粗品经过减压精馏(真空度5Torr 下收集沸程在85℃～90℃的馏出物)得到桉叶硫醚(V)纯品，其收率约为 70％～80％。
本发明的上述技术方案具有如下有益的技术效果：通过本发明实施方法 合成桉叶硫醚的实验结果收率高、成本低、副产物较少、产品分离纯化难度 较小，并且不会伴随产生大量难处理的含硫废液。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施 方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并 非要限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的 描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。
实施例1
(a)中间产物(II)(4-(2-氯-2-丙基)-1-甲基-1-环己烯)的合成
室温下500ml反应烧瓶中加入原料(I)(α-松油醇，5g，32.41mmol) 和50ml二氯甲烷，搅拌至全溶，置换氮气，降温至0℃左右；加入1～2滴 N,N-二甲基甲酰胺，控温0℃～5℃缓慢滴加氯化亚砜(4.24g，35.66mmol) 溶于15ml二氯甲烷的溶液；滴毕，保温0℃～5℃反应1～2小时；TLC监控 原料反应完毕后，停止反应，自然升温至室温，加入130ml水淬灭反应，分 液、水相用35ml二氯甲烷反萃；合并有机相，先用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 至弱碱性，再用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，加入10g无水硫酸钠搅拌干燥 2小时及以上；过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到中间产物(II)约4.41g，收 率78.78％。
(b)中间产物(III)(2-(4-甲基-3-环己烯)-2-异硫脲-丙烷)的合成
室温下500ml反应烧瓶中加入中间产物(II)(4.3g，24.90mmol)、硫 脲(2.08g，27.39mmol)、氯化镍(161.34mg，1.24mmol)和43ml N,N-二 甲基甲酰胺，置换氮气，加热至60℃～65℃反应3小时；TLC监控原料反应 完毕后，停止反应，自然降温至室温，得到中间产物(III)的反应液，直接 进行下一步骤反应。
(c)中间产物(2-(4-甲基-3-环己烯)-2-丙硫醇)的合成
控温25℃～40℃向步骤(b)所得反应液中滴加入11.5ml浓度5mol/L的 氢氧化钾水溶液(57.5mmol)，滴毕保温反应1小时左右；TLC监控原料反 应完毕后，向反应液中滴加浓度1mol/L的稀盐酸调节pH至中性，依次加入 乙酸乙酯100ml和50ml萃取两次，合并有机相，加入15g无水硫酸钠搅拌 干燥2小时及以上；过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到中间产物(IV)约3.89g， 收率91.74％。
(d)目标产物桉叶硫醚(V)的合成
室温下500ml反应烧瓶中加入中间产物(IV)(3.7g，21.72mmol)、对 甲苯磺酸(4.12g，23.90mmol)和76ml甲苯，置换氮气，加热至回流反应3 小时；TLC监控原料反应完毕后，停止反应，自然降温至室温；反应液先用 饱和碳酸氢钠溶液洗涤至弱碱性，再用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，加入8g 无水硫酸钠搅拌干燥2小时及以上；过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到产物桉 叶硫醚(V)粗品，再用油泵减压精馏，收集真空度5Torr下沸程在85℃～90℃ 的馏出物，得到桉叶硫醚(V)纯品，约2.76g，收率74.59％。
实施例2
(a)中间产物(II)(4-(2-氯-2-丙基)-1-甲基-1-环己烯)的合成
室温下500ml反应烧瓶中加入原料(I)(α-松油醇，10g，64.83mmol) 和100ml二氯甲烷，搅拌至全溶，置换氮气，降温至0℃左右；加入1～2滴 N,N-二甲基甲酰胺，控温0℃～5℃缓慢滴加氯化亚砜(8.87g，74.55mmol) 溶于30ml二氯甲烷的溶液；滴毕，保温0℃～5℃反应1～2小时；TLC监控 原料反应完毕后，停止反应，自然升温至室温，加入260ml水淬灭反应，分 液、水相用70ml二氯甲烷反萃；合并有机相，先用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 至弱碱性，再用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，加入20g无水硫酸钠搅拌干燥 2小时及以上；过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到中间产物(II)约9.14g，收 率81.64％。
(b)中间产物(III)(2-(4-甲基-3-环己烯)-2-异硫脲-丙烷)的合成
室温下500ml反应烧瓶中加入中间产物(II)(9g，52.11mmol)、硫脲 (4.76g，62.54mmol)、氯化镍(337.69mg，2.61mmol)和90ml N,N-二甲 基甲酰胺，置换氮气，加热至60℃～65℃反应3小时；TLC监控原料反应完 毕后，停止反应，自然降温至室温，得到中间产物(III)的反应液，直接进 行下一步骤反应。
(c)中间产物(IV)(2-(4-甲基-3-环己烯)-2-丙硫醇)的合成
控温25℃～40℃向步骤(b)所得反应液中滴加入25ml浓度5mol/L的氢 氧化钾水溶液(125mmol)，滴毕保温反应1小时左右；TLC监控原料反应 完毕后，向反应液中滴加浓度1mol/L的稀盐酸调节pH至中性，依次加入乙 酸乙酯200ml和100ml萃取两次，合并有机相，加入30g无水硫酸钠搅拌干 燥2小时及以上；过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到中间产物(IV)约8.21g， 收率92.51％。
(d)目标产物桉叶硫醚(V)的合成
室温下500ml反应烧瓶中加入中间产物(IV)(8g，46.97mmol)、对 甲苯磺酸(9.30g，54.02mmol)和160ml甲苯，置换氮气，加热至回流反应 3小时；TLC监控原料反应完毕后，停止反应，自然降温至室温；反应液先 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至弱碱性，再用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，加入 16g无水硫酸钠搅拌干燥2小时及以上；过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到产 物桉叶硫醚(V)粗品，再用油泵减压精馏，收集真空度5Torr下沸程在85℃ ～90℃的馏出物，得到桉叶硫醚(V)纯品，约6.12g，收率76.50％。
实施例3
(a)中间产物(II)(4-(2-氯-2-丙基)-1-甲基-1-环己烯)的合成
室温下500ml反应烧瓶中加入原料(I)(α-松油醇，15g，97.24mmol) 和150ml二氯甲烷，搅拌至全溶，置换氮气，降温至0℃左右；加入2～3滴 N,N-二甲基甲酰胺，控温0℃～5℃缓慢滴加氯化亚砜(13.88g，116.69mmol) 溶于45ml二氯甲烷的溶液；滴毕，保温0℃～5℃反应1～2小时；TLC监控 原料反应完毕后，停止反应，自然升温至室温，加入390ml水淬灭反应，分 液、水相用105ml二氯甲烷反萃；合并有机相，先用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 至弱碱性，再用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，加入30g无水硫酸钠搅拌干燥 2小时及以上；过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到中间产物(II)约13.62g，收 率81.10％。
(b)中间产物(III)(2-(4-甲基-3-环己烯)-2-异硫脲-丙烷)的合成
室温下500ml反应烧瓶中加加入中间产物(II)(13.5g，78.17mmol)、 硫脲(7.14g，93.81mmol)、氯化镍(1.01g，7.82mmol)和135ml N,N-二甲 基甲酰胺，置换氮气，加热至60℃～65℃反应3小时；TLC监控原料反应完 毕后，停止反应，自然降温至室温，得到中间产物(III)的反应液，直接进 行下一步骤反应。
(c)中间产物(IV)(2-(4-甲基-3-环己烯)-2-丙硫醇)的合成
控温25℃～40℃向步骤(b)所得反应液液中滴加入39ml浓度5mol/L的 氢氧化钾水溶液(195mmol)，滴毕保温反应1小时左右；TLC监控原料反 应完毕后，向反应液中滴加浓度1mol/L的稀盐酸调节pH至中性，依次加入 乙酸乙酯320ml和160ml萃取两次，合并有机相，加入48g无水硫酸钠搅拌 干燥2小时及以上；过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到中间产物(IV)约12.26g， 收率92.09％。
(d)目标产物桉叶硫醚(V)的合成
室温下500ml反应烧瓶中加入中间产物(IV)(12g，70.46mmol)、对 甲苯磺酸(14.56g，84.55mmol)和240ml甲苯，置换氮气，加热至回流反应3小时；TLC监控原料反应完毕后，停止反应，自然降温至室温；反应液先 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至弱碱性，再用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，加入 24g无水硫酸钠搅拌干燥2小时及以上；过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到产 物桉叶硫醚(V)粗品，再用油泵减压精馏，收集真空度5Torr下沸程在85℃ ～90℃的馏出物，得到桉叶硫醚(V)纯品，约9.13g，收率76.08％。
合成的桉叶硫醚(V)的结构确证：
IR(neat):2948,2922,1455,1384,1364,1298,1197,1138,1088,1044,980 cm-1.
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.32～3.30(1H,m,C1H),2.38～2.26(1H,m, C3HH),2.13～2.00(2H,m,C6H2),1.94～1.85(1H,m,C2H),1.85～1.80(1H,m, C5H),1.68～1.43(2H,m,C4H2),1.51(3H,s,CH3),1.39(3H,s,CH3),1.19～1.12 (1H,m,C3HH),1.07(3H,d,J＝7.4Hz,C10H3).
13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ＝53.0(C1),52.6(C7),47.4(C5),35.5 (C2),35.0(CH3),34.5(C6),25.5(CH3),24.4(C3),23.9(C4),18.8(C10).
应当理解的是，本发明的上述具体实施方式仅仅用于示例性说明或解释 本发明的原理，而不构成对本发明的限制。因此，在不偏离本发明的精神和 范围的情况下所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保 护范围之内。此外，本发明所附权利要求旨在涵盖落入所附权利要求范围和 边界、或者这种范围和边界的等同形式内的全部变化和修改例。

Claims (8)

1.一种桉叶硫醚的合成工艺，其特征在于，以式(V)表示的桉叶硫醚具体按照以下步骤获得：
a：原料(I)通过卤代反应生成中间产物(II)，所述中间产物(II)为4-(2-氯-2-丙基)-1-甲基-1-环己烯；
b：中间产物(II)与硫脲发生亲核取代反应生成中间产物(III)，所述中间产物(III)为2-(4-甲基-3-环己烯)-2-异硫脲-丙烷；
c：中间产物(III)通过消除反应生成中间产物(IV)，所述中间产物(IV)为2-(4-甲基-3-环己烯)-2-丙硫醇；
d：中间产物(IV)通过迈克尔加成反应(MichaelAddition)生成目标产物桉叶硫醚(V)。
2.根据权利要求1所述的桉叶硫醚的合成工艺，其特征在于，具体的包括以下步骤：
a：中间产物(II)的制备：
将原料(I)溶解在第一溶剂中，所述第一溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种；再与第一试剂在-20℃～50℃反应，所述第一试剂选自N-氯代丁二酰亚胺、氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯中的一种；
b：中间产物(III)的制备：
将中间产物(II)溶解在第二溶剂中，所述第二溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯中的一种；再与硫脲在25℃～100℃与催化剂的条件下反应，所述催化剂选自镍、钴、铑、钇的卤化物；
c：中间产物(IV)的制备：
将步骤b反应后的溶液与第三试剂在0℃～60℃下反应，所述第三试剂选自盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾；
d：目标产物桉叶硫醚即2,8-表硫-顺-对孟烷(V)的制备：
将中间产物(IV)溶解在第四溶剂中，所述第四溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯中的一种；再与第四试剂在60℃～130℃下反应，所述第四试剂选自苯甲酸、对甲苯磺酸、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈。
3.根据权利要求2所述的桉叶硫醚的合成工艺，其特征在于，步骤a具体的包括：
将二氯甲烷与原料(I)按照13ml/1g的比例进行混合；添加氯化亚砜在0℃～5℃的温度下反应；氯化亚砜与原料(I)的用量比为1.1eq～1.2eq。
4.根据权利要求3所述的桉叶硫醚的合成工艺，其特征在于，步骤b具体的包括：
将N,N-二甲基甲酰胺与中间产物(II)按照10ml/1g的比例进行混合；添加的硫脲与中间产物(II)的用量比为1.1eq～1.2eq；加入氯化镍作为催化剂在60℃～65℃进行反应；氯化镍与中间产物(II)的用量比为0.05eq～0.1eq。
5.根据权利要求4所述的桉叶硫醚的合成工艺，其特征在于，步骤c具体的包括：
在步骤b所得反应液中加入氢氧化钾，氢氧化钾与中间产物(III)的用量比为2.3eq～2.5eq；在25℃～40℃的温度下进行反应。
6.根据权利要求5所述的桉叶硫醚的合成工艺，其特征在于，步骤d具体的包括：
将甲苯与中间产物(IV)按照20ml/1g的比例进行混合；再加入甲苯磺酸在甲苯回流温度下进行反应，对甲苯磺酸与中间产物(Ⅳ)的用量比为1.1eq～1.2eq。
7.根据权利要求6所述的桉叶硫醚的合成工艺，其特征在于，步骤a中加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺作为反应催化剂。
8.根据权利要求7所述的桉叶硫醚的合成工艺，其特征在于，步骤c中所用反应试剂为浓度5mol/L的氢氧化钾水溶液。
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