TW200920367A - Pyridine and pyrazine derivatives - Google Patents

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TW200920367A TW097141072A TW97141072A TW200920367A TW 200920367 A TW200920367 A TW 200920367A TW 097141072 A TW097141072 A TW 097141072A TW 97141072 A TW97141072 A TW 97141072A TW 200920367 A TW200920367 A TW 200920367A
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Bernard Christophe Barlaam
Gilles Ouvry
Craig Steven Harris
Christine Marie Paul Lambert
Benedicte Delouvrie
Justin Fairfield Bower
Gary Fairley
Jon James Gordon Winter
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Astrazeneca Ab
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Description

200920367 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些新穎吡啶與吡畊衍生物或其藥學上可 接受之鹽，其具有抗癌活性，且因此可使用於治療人類或 動物身體之方法中。本發明亦關於該吡啶與吡畊衍生物之 製程，含有彼等之醫藥組合物，及其在治療方法上之用途， 例如在藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類 中用於預防或治療癌症，包括用於預防或治療固態腫瘤疾 ί 病。 【先前技術】 受體酪胺酸激酶（RTK)為會自胞外環境傳送訊息以控制 細胞之生長、分化及存活之細胞表面受體。所有RTK均含 有胞外配位體結合功能部位與保守蛋白質酪胺酸激酶細胞 質功能部位。RTK係藉由會促進酪胺酸殘基在激酶功能部 位中之受體二聚合作用與自磷醯化作用之生長因子而被活 化（Schlessinger, Cell, 2000，103，211)。 v RTK可以順序類似性為基礎而被分類成不同亞族群。Axl 受體亞族群為此等亞族群之一，且包括Axl (亦稱為Ark、Ufo 及 Tyro7)、Tyro3 (亦稱為 Rse、Brt、Sky 及 Dtk)及 Mer (亦稱為 Nyk與Tyrol2)。此RTK族群之特徵為包含兩個免疫球蛋白狀 與兩個纖維網蛋白類型3-狀功能部位之胞外功能部位。Axl 族群RTK係藉由被稱為生長遏制專一基因6 (Gas6)之維生素 K依賴性蛋白質所活化。Gas6對此等受體之親和力為 Αχλ>Ύγτο3>Μ&ΐ (Nagata 等人，J. Biol. Chem·，1996，271，30022)。 135467 200920367 使Axl蛋白質編碼之基因最初係被確認為一種在慢性髓 樣白釭病中之轉變基因（O'Bryan等人，Mol. Cell. Biol.，1991，11， 5037)。Axl受體已經証實係被過度表現於原發性結腸（〇aven 等人，Int. J. Cancer” 1995, 60, 79Γ)、賓（Sawabu 等人，Mol. Carcinog·， 2007, 46, 155)、I f (Nemoto 等人，Pmhobiology，1997, 65, 195、、禀、 色素瘤（Quong 等人，Melanoma Res.，1994, 4, 313)、卵巢 事乂， Oncology, 2004, 66, 450.)、賢（Chung 等人，DNA Cell Biol·, 2003, 22, 5功、子宮内膜# 乂，Ann. 2⑻3, M S9S)及甲狀腺（/to f. ' # 乂，i999, 9, 癌症中。Axl受體之存在係高度地與 肺癌中之淋巴節狀態與階段，及乳癌中之ER表現有關聯 {Berclaz 等人，Ann. Oncol” 2001，12, 819)。
Gas6/Axl發出訊息已被証實係在增生、保護以防止細胞凋 零、血管生成及侵入上具有角色。使Axl編碼之基因已被言正 實會使NIH-3T3成纖維細胞轉變，其係使得彼等能夠在無毛 老鼠中生長成為異種移植物# 乂，Md. CW. fiM，i99i， _/7, 50?i) ’以及使IL-3依賴性造血32D細胞轉變，其係使得IL-3 ti 能夠獨 X 竺長（McCloskey 等人，Cell Growth Differ.，1994, 5, 1105)。
Gas6/Axl發出訊息之抗細胞凋零作用已在NIH-3T3細胞 (价to伽事乂，Oncogene, i997，75, 23S7)、人類寡樹突膠質細胞 (从 imtor # 乂，/· A^wmsd.，200(5, 26, 中，及在葡萄膜黑色素 瘤細胞系 Mel 290 (Vim Gz>z/:e/ 事乂，Cancer 20(94，<54，728)中經 証實。Gas6/Axl發出訊息亦已被証實在老鼠NIH-3T3成纖維細 胞# 乂，Oncogene,八96, 72,彳77)、人類 C57MG 乳房癌細 胞（Goruppi 荨人，MoL Cell BioL, 2001，21，902)及人類 OUH5 與 PC3 135467 200920367 前列腺癌細胞（Sa—g/»· # 乂，/· Cd/· 加/·，2005, 204, 35)中具 有弱有絲分裂原作用。
Axl蛋白質之耗乏已被証實會瓦解CL1-5人類肺臟腺癌細 胞侵入（S/iie/i事a，2005, 7, J05幻及初生人類臍靜脈 内皮細胞（HUVEC)細胞潛移與管形成（Ho/kW # 乂，CVmcer 2005, 65, 9294)。再者，Axl蛋白質之抑制，藉由無論是 蛋白質含量之烕少（Holland等人，Cancer Res.，2005, 65, 9294)或 顯性負Axl突變基因之轉移感染（吻如⑺#入，尸rac.
Sd. i/，SA，200<5，i〇?，5799)已被証實會於活體内壓抑異種移植 物生長。
Axl RTK亦已被証實在免疫性(χΜ事乂，义/⑼印2Wi，2双 306)、如小板功說（Angelillo-Scherrer 等人，Nat. Med” 2001，7, 215)、 精子發生（Lw # 乂，論故％ 7999, 39S，72刃、血管鈣化作用 莩人，Eur. J_ Pharmacol” 2007，556，J)、凝奴酶所弓丨致之i管平 滑肌細胞（VSMC)增生（Α^απο 事乂，/ 所从 C/zem.，J995, 270, 5702)，及各種腎臟疾病，例如急性與慢性絲球體性腎炎、 糖尿病患者之腎病及慢性同種移植排斥（Kmag如事乂， Clin. Invest.，2002，110, 239) 具有龟色。 因此，預期Axl受體激酶活性之拮抗作用在治療許多細胞 增生病症上係為有利，該病症譬如癌症（包括固態腫瘤，譬 如癌瘤、肉瘤及白血病與淋巴樣惡性病症），以及血管疾病 (包括但不限於血栓形成、動脈粥瘤硬化及再狹窄）、腎臟 病（包括但不限於急性與慢性絲球體性腎炎、糖尿病患者之 腎病及移植排斥），及其中不規則血管生成係為重要之疾病 135467 200920367 (包括但不限於糖尿病患者之視網膜病、視網膜病、牛皮 癬、風濕性關節炎、動脈粥瘤、卡波西氏肉瘤及血管瘤）。 c-Met亦為受體醉·胺酸激酶，其係充作肝細胞生長因子 (HGF/擴散因子）之細跑受體’ 一種二聚體糖蛋白，其係經 合成為單鏈先質’被稱為pro-HGF，且包含50 kDa α-鏈與145 kDa /5鍵。當HGF以非共價方式結合至c Met之胞外功能部位 時’受體寡聚合作用係發生。這會造成在c_Met内之許多位 置之磷醯化作用，譬如酪胺酸殘基γ1234/5，其係位於心河过 活化作用圈環（胺基峻之可撓性區域，其構形係控制激酶活 性）内，與酪胺酸殘基γι 34 9/5 6，其係形成結構上獨特蛋白 質停泊位置之一部份。在活化作用圈環内之磷醯化作用會 造成增加c-Met激酶活性，然而停泊位置之磷醯化作用對於 古典胞内酪胺酸激酶敦應子蛋白質譬如p85、Gabl及Grb2之 黏結與後續活化作用係為必須c•葶Λ (i994), Ce" 77, 261-271)。 來自不同發出訊息途徑之多種蛋白質可結合至經活化之 c-Met ’且被其石粦酿基化（Gi〇油⑽叉事Λ j 401-408 與 Giordano, S.等人（1997)，Pr〇c Natl. Acad. Sci. USA 94, ’其結果是c_Met活性係為經由數種發出訊息途 徑之訊息傳遞所需要=例如，C-Met-Gabl-Shp2締合作用會造 成Erk途徑之持續刺激，因此刺激細胞轉變與增生（Maraww，C. 等人（2000)，Mol. Cell. Biol. 20, 8513-8525 ; Schaeper, U.等人（2000)，J. Cell. Biol. 149，1419-1432 ;及 Paumelle，R.等人（2002) Oncogene 21， 2J6>9-2W9)。但是，c-Met-p85締合作用會刺激PI3K途徑，因此 135467 200920367 促進細胞潛移，及在細胞傷害之後保護細胞免於細胞调零 (Ponzetto, C.等人（1993)，Mol. Cell. Biol. 13, 4600-4608 ;輿 Xiao, G, (20W)尸π A/fl". Acad ί/SA 9<S, 247-252)。c-Met 在此等不同途 徑上之角色係意謂其係涉及調節一範圍之不同細跑過程， 譬如增生、細胞;周零、形態發生及潛移事乂
Oncogene 18，1139-1146)。 c-Met與HGF係被表現於許多組織中。c_Met表現係通常受 限於内皮與上皮起源之細胞。HGF係通常被表現於間葉來 源之細胞中，且因此係被認為是副分泌作用生長因子，其 係在近基標的細胞中引致增生' 形態發生及能動回應 (Birchmeier，C.等人(2003)，Nature Rev. Mol. Cell. Biol, 4, 915-925)。 可觀數目之臨床研究已証實C-Met與HGF兩者係頻繁地迷 行被表現於強勢癌瘤中，於其他類型之人類固態腫瘤中， 反在实轉務中（回顧於Truslino等人；Birchmeier等人，· Maulik, G· 等人（2002),細胞活素與生長因子回顧13，41-59中；及 Danilkovitch-Miagkova, A. & Zbar, B. (2002) J. Clin. Invest. 109, 863-867) 。再者，c-Met或HGF於臨床試樣中之存在經常與不良病患 預後有關聯（回廣於成⑽事乂中），這指出c_Met活化作用 係促進腫瘤生長與轉移性擴散》 c-Met在癌細胞中之活化作用係最常藉由配位體依賴性 機制所驅動，例如，腫瘤癌瘤或腫瘤内皮細胞係表現c-Met， 而非藉由周圍基質所產生之HGF。但是，在其他腫瘤中， 細胞可表現c-Met與HGF，而造成自分泌C-Met活化作用。配 位體獨立活化作用亦為可能，且係被發現於會表現極高含 135467 -10- 200920367 量之c-Met或其會隱藏活化突變型之細胞中（所rc/zmeier # 乂）。c-Met之活化突變型已被發現於偶發與遺傳形式之人類 賢乳頭癌中（回顧於Maulik等人與Danilkovitch-Miagkova等人 中），且目前，21種突變型已被描述。大部份係被定位在激 酶功能部位内，且咸認會使c-Met轉化成構成上活性之形 式。最近，許多其他突變型已被發現於其他類型之初期癌 症與轉移性損害中（Lorenzato，A.事乂，（2002)，Cane. 62, 7025-7030)。 因此，相當可觀實質証據係支持初期癌症生長、血管生 成、局部腫瘤侵入及遠距轉移形成係藉由不適當c-Met活化 作用所驅動或增強之理論。c-Met在血管生成中之角色已藉 由涉及在大白鼠角膜與老鼠基質膠模式中新血管生長之 HGF刺激之實驗而被註實£.m事乂 (7997)
Symp. 212, 215-9 與 Rosen, Ε· & Goldberg, I. (1995) Adv. Cancer Res. 67, 257-279)。會以異位方式過度表現無論是HGF或C-Met或兩者 之老鼠與人類細胞系，已被發現會在無毛老鼠中變成生瘤 性，且此種細胞係經常地招致侵入性表現型，其使得彼等 能夠在遠距器官中形成轉移（矽廣於成叫乙戽匸麟叹如/5· (2002)，Nature Rev. Cane. 2，289-300 Λ Birchmeier 等人中）。c-Met/ HGF發出訊息在人類腫瘤細胞中之向下調節（無論是藉由 生物學或小分子途徑）亦已被顯示會經過降低增生、血管生 成及侵入，而實質上減少細胞之生瘤可能性尺事 人，（2002)，FASEB J, 16, 108-110 與 Christensen, J.等人，（2003)，Cane. 好7分5-7355)。最後，亦已被報告的是，會在特定組織 135467 -11 - 200920367 中表現c-Met或HGF作為轉基因之老鼠模式最終係發展寬廣 陣列之強勢侵入性腫瘤與轉移性損害（Wmg，尺# ^,(2007)，·/·
Cell Biol. 153，1023-1034 ; Gallego，M.等人，（2003)，Oncogene 22, 8498-8508 ;及 Takayama, Η·等人，（1997)，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 7W-706)，顯示c-Met之活化作用係足以引發腫瘤形成，及促 進血管生成與侵入（穴仍⑼# 乂）。 c-Met因此表示一個在追求關於治療癌症之療法上之吸 引人標的，且預期c-Met活性之抑制劑具有抗腫瘤活性，且 r、 ' 特別是抗增生、抗血管生成及抗侵入性質。此外，亦已証 實c-Met與HGF在組織改造中之角色，特別是在肺臟與肝臟 今{Michalopoulos，G & DeFrances，M. (1997) Science 276, 60-6621)， 經提高含量之c-Met或HGF已被發現於患有肝硬化、慢性肝 炎及肺纖維變性之病患中。因此進一步期望的是，c-Met之 抑制劑將在許多炎性疾病之治療上具有治療用途（朽仍说仍知·, H. & Nakamura, T. (2003) Clin. Chim. Acta 327，1-23)。 吾人目前已發現，某些新穎11比咬與p比p井衍生物係令人驚 訝地具有抵抗細胞增生病症之有效活性。在不希望意謂本 發明中所揭示之化合物僅由於對一或兩個生物學過程之作 用而具有藥理學活性下，咸認此等化合物係提供細胞增生 病症之有用治療，例如提供抗腫瘤作用，經由來自抑制Αχί 及/或c-Met受體酪胺酸激酶之貢獻。 國際專利申請案WO 2008/025820係關於某些胺基吡啶衍生 物，其具有抑制激酶活性，特別是針對酪胺酸激酶Itk。在 WO 2008/025820中之化合物據言係可用於治療或預防免疫 135467 -12- 200920367 學、炎性或過敏性病症，或其他與Itk激酶有關聯之疾病或 國際專利申請案WO 2008/074997係關於某些吡啶與吡畊苯 甲醯胺化合物，其尤其是具有針對絲胺酸/蘇胺酸激酶蛋白 質激酶D (PKD)之抑制激酶活性。在w〇 2〇〇8/〇74997中之化合 物據言係可用於治療藉由PKD所媒介之疾病，包括增生症 狀’譬如癌症。 在無論是WO 2008/025820或WO 2008/074997中沒有指出Axl 或c-Met受體酪胺酸激酶。再者，一般認為現在所請求之化 合物係針對Axl及/或c-Met受體酪胺酸激酶顯示經改良之功 效，勝過揭示於WO 2008/025820中之化合物。 【發明内容】 根據本發明之一方面，係提供式I说。定或吡畊衍生物
其中： w為CH或N ; J為0或S ; 各G]，G2，G3及G4係選自CH與N，其條件是〇1,〇2,〇3及G4中 不超過兩個表示N ; 環A係選自·· ⑴苯基，被R1取代，且視情況被至高三個R2基團取 135467 -13- 200920367 代；或 (ii) 5-或6-員單環狀雜芳基環，具有至高三個選自氧、 氮及硫之環雜原子，該環係被R1取代，且視情況 被至高三個R2基團取代；或 (iii) 8-, 9-或10-員雙環狀環系統，其中該雙環狀環系統 視情況含有至高三個選自氧、氮及硫之環雜原 子，且係視情況被R1取代，及視情況被至高三個 R2基團取代； R1為下式基團： R4 -X1 - 其中X1為直接鍵結或係選自Ο、S、SO、S02、N(R5)、CO、 CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、S02N(R5)、 N(R5)S02、C(R5)20、OC(R5)2、C(R5)2S、SC(R5)2、C(R5)2、 C(R5)2N(R5)及 N(R5)C(R5)2，其中各R5係獨立選自氫、（1-8C) 烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C) 烷基、鹵基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷胺基-(1-6C)烷基或胺基-(1-6C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自CH(OR5)、C(R5)20、C(R5)2S、 C(R5)2或C(R5)2N(R5)，其中R5具有前文所定義之任何意義 時，R4為羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、R5-S、 R5-S(0)、R5-S02、R5-S02-0、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C) 烷基、R5-S02-(1-6C)烷基、N,N-二-(R5)胺磺醯基、N，N-二（R5) 胺磺醯基-(1-6C)烷基、R5-S02N(R5)、R5-S02N(R5)-(1-6C)烷基、 R5 -CON(R5) 、R5 0-C0N(R5) 、R5-C0N(R5 )-(l-6C)烷基、 135467 -14- 200920367 R5 0-C0N(R5 )-(l-6C)炫基、（R5 )2 N-S〇2N(R5)、（R5 )2N-S02 N(R5 )- (1-6C)烷基、（R5)2N-CON(R5)、（R5)2N-CON(R5)-(l-6C)烷基、 R5-CO、R5-CO-(l-6C)烷基 ' R5〇CO-(1-6C)烷基、（R5)2NCO、 (R5)2NCO(l-6C)烧基、（R5)2N-COO、（R5)2NCOO-(l-6C)烷基、氰 基、胺基、（R6)-胺基、二_(R6)_胺基、胺基-(1_6C)烧基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基’其中所存在之各 R6為（1-6C)烷基，視情況被丨，2或3個取代基取代’取代基獨 立選自鹵基、氰基、經基及（1_6C)烧氧基； 且當 X1 係選自 〇、s、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 n(r5)con(r5)、so2n(r5)、N(R5)so2、OC(R5)2、SC(R5)2 及 N(R5 )C(R5 )2，其中R5具有前文所定義之任何意義時’ R4為經 基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、R5-S-(1-6C)院基、 R5-S(0)-(1-6C)烧基、R5-S〇2_(l-6C)院基、N，N-二-(R5)胺績酸基 -(1-6C)烷基、R5-S02N(R5)-(1-6C)烷基、R5-CON(R5)-(l-6C)炫基、 R50-CON(R5)-(l-6C)烷基、（R5)2N-S02N(R5)-(1-6C)烧基、 (R5)2N-CON(R5)-(l-6C)烷基、R5_C〇、R5-CO-(l-6C)烷基、 R50-C0、R50-C0-(1-6C)院基、（R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)炫基、 (r5 )2ncoo-(i-6c)虎基、胺基-(wc)烧基、（r6)-胺基-(MO燒基 或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基’其中所存在之各R6為（1-6C)炫基， 視情況被1，2或3個取代基取代’取代基獨立選自鹵基、氰 基、羥基及（1-6C)烷氧基； 或R1為下式基團：
Ql-X2- 其中X2為直接鍵結或係選自0、S、so、s〇2、n(r7 )、 135467 -15- 200920367 N[C(0)R7]、N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)OR7]、N[S〇2-N(R7)2]、CO、 CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO、N(R7)CON(R7)、S02N(R7)、 n(r7)so2、o-so2、so2 -o、c(r7)2o、OC(R7)2、C(R7)2S、SC(R7)2、 C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7係獨立選自氫、 (1-8C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基 -(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C)烷基、二-(R8)胺基-(1-6C)烷基、（R8)-胺基-(1-6C)烷基或胺基-(1-6C)烷基，其中R8為（1-6C)烷基，視 情況被1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、 羥基及（1-6C)烷氧基； 且Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-8C)環烷基、（3-8C)環烷基 -(1-6C)烷基、雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基 -(1-6C)烷基，其中在R1取代基内之任何芳基或（3-8C)環烷基帶 有1，2或3個取代基，且在Ri取代基内之任何雜環基或雜芳 基視情況帶有1，2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自 鹵基、三氟甲基、氰基、石肖基、經基、胺基、叛基、胺曱 醯基、脲基、（1-8C)烷基、（2-8C)稀基、（2-8C)快基、（1-6C)烷氧 基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基_(1_6C)烷基、（1_6C)烷氧基_(i_6C) 烷基、（1-6C)烷基磺醯基_(i_6Q烷基、氰基-(1-6C)烷基、鹵基 -(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二 -[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、 (1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烷胺基、二-[(KC)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、（2-6C)烷醯基、 羥基-(2-6C)烷醯基、（1—6C)烷氧基-(2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧 基、N-(1-6C)炫基胺甲醯基、n，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、胺 135467 •16- 200920367 曱醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C) 烷基-(1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基脲基、N'-(1-6C)烷基脲基、 N’，N'-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、Ν,Ν',Ν’-三 -[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基] 胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基 胺基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧羰基、（1-6C)烷胺基-(2-6C)烷醯 基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷醯胺基-(2-6C) 烷醯基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷醯基、雜環基、 雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C)烷基，且在R1取 代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個酮基取代基； 其中，存在於經連接至X1之R4定義中或存在於經連接至X2 之Q1定義中之任何烷基中之任何CH、CH2或CH3視情況帶有 羥基或氰基，且視情況帶有至高三個i基，及可視情況被 選自0、S或N之原子或S02基團置換，且在烷基鏈中之相 鄰碳原子可視情況藉由在此鏈中插入Ce C基團而被分隔； 各R2基團可為相同或不同，且係選自鹵基、氰基、羥基、 胺基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C) 烯氧基、（2-6C)炔氧基、鹵基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C) 烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、 胺曱醯基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯 基、（1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷醯胺基、（1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 135467 -17- 200920367 烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷氧基、胺基-(1-6C)烷氧基、 (1-6C)烷胺基-(1-6C)烷氧基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷氧 基； η為0, 1,2或3,而當η為2或3時，各R3基團可為相同或不同， 且所存在之各R3基團係選自氫、鹵基、胺基、氰基、胺磺 醯基、OR9、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺磺 醯基、三氟曱基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C) 烷氧基、（1-6C)烷氧羰基、鹵基-(1-6C)烷氧基、胺曱醯基、 N-(1-6C)烷基胺曱醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（1-6C) 烷醯胺基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺 醯基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯 基、（1-6C)烷磺醯基胺基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C) 烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 氧基、羥基-(1-6C)烷氧基、胺基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基 -(1-6C)烷氧基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷氧基，其中R9為 氟-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜環基、雜環基-(1-6C) 烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C)烷基，其中在R9之定義内之任 何芳基、雜環基或雜芳基視情況帶有1, 2或3個取代基，獨 立選自鹵基、氟-(1-6C)烷基、酮基、氰基、羥基、胺基、羧 基、胺曱醯基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基或（1-6C) 烧氧基；或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明之進一步方面，係提供式I吡啶或吡畊衍生物 135467 -18- 200920367 γΤΊΝΗ2
G 其中： W為CH或N ; J為Ο或s; 各Gl’G2，G3及G4係'選自Ci^N，其條件是GpGhG；^及〇4中 ζ ' 不超過兩個表示Ν ; 環Α係選自： ⑴本基，破R1取代，且視情況被至高三個R2基團取 代；或 (11) 5-或6-員單環狀雜芳基環，具有至高三個選自氧、 亂及硫之環雜原子’該環係被Rl取代，且視情況 被至高三個R2基團取代；或 … 邱）8-，9-或1〇_員雙環狀環系統，其中該雙環狀環系統 V' 視情況含有至高三個選自氧、氮及硫之環雜原 子’且係視情況被R1取代，及視情況被至高三個 R2基團取代； R1為下式基團： R4 -X1 - 其中X1為直接鍵結或係選自〇、S、so、S02、N(R5)、CO、 CH(OR5)、c〇N(R5)、n(R5)CO、N(R5)CON(R5)、S02N(R5)、 N(R5)S〇2 - C(R5)2〇 > OC(R5)2 ' C(R5)2S ' SC(R5)2 ' C(R5)2 ' 135467 -19· 200920367 C(R5)2N(R5)及 N(R5)C(R5)2，其中各 R5 係獨立選自氫、（1-8C) 烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C) 烷基、鹵基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷胺基-(1-6C)烷基或胺基-(1-6C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自CH(OR5)、C(R5)20、C(R5)2S、 C(R5)2或C(R5)2N(R5)，其中R5具有前文所定義之任何意義 時，R4為羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、R5-S、 R5-S(0)、R5-S02、R5-S02-0、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(〇)-(l-6C) 烷基、R5-S02-(1-6C)烷基、N，N-二-(R5)胺磺醯基、N，N-二-(R5) 胺磺醢基-(1-6C)烷基、r5-so2n(r5)、R5-S02N(R5)-(1-6C)烧基、 R5 -CON(R5) 、R5 0-C0N(R5) 、R5-CON(R5)-(l-'6C)烧基、 R5-0-C0N(R5)-(l-6C)烷基、（R5)2N-S02N(R5)、（r5)2n-so2n(r5)-(1-6C)烷基、（R5)2N-CON(R5)、（R5)2N-CON(R5)-(l-6C)烷基、 R5-CO、R5-CO-(l-6C)烷基、R5〇-CO-(l-6C)烷基、（R5)2NCO、 (R5)2NCO-(l-6C)烷基、（R5)2N_C〇〇、（R5)2NCOO-(l-6C)烧基 '氰 基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、胺基-(KC)炫基、（r6)-胺基_(1_6C)烷基或二-(R6)-胺基-(KC)烷基’其中所存在之各 R6為（1-6C)烷基，視情況被1, 2或3個取代基取代’取代基獨 立選自鹵基、氰基、經基及（1-6C)烧氧基， 且當 X1 係選自 〇、s、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 N(R5)CON(R5)、so2n(r5)、N(R5)S〇2、OC(R5)2、SC(R5)2 及 N(R5 )C(R5 )2，其中R5具有前文所定義之任何意義時’ R4為經 基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)炫基、R5-S-(1-6C)烧基、 R5-S(〇Hl-6C)烷基、R5-S〇2-(l-6C)烷基、N，N-二-(R5)胺磺醯基 135467 • 20· 200920367 -(1-6C)烷基、R5-S02N(R5)-(1-6C)烷基、R5-CON(R5Hl-6C)烷基、 R50-C0N(R5)-(1-6C)烷基、（R5)2N-S02N(R5)-(卜6C)烷基、（R5)2N-CON(R5)-(l-6C)烷基、R5-CO、R5-CO-(l-6C)烷基、R50-C0、 R50-CO-(l-6C)烷基、（R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)烷基、（R5)2NCOO-(1-6C)烧基、胺基-(1-6C)炫基、（R6)-胺基-(1-6C)烧基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基，其中所存在之各R6為（1-6C)烷基，視情況被 1, 2或3個取代基取代，取代基獨立選自函基、氰基 '羥基 及（1-6C)烷氧基； 或R1為下式基團： Q1 -X2 - 其中X2為直接鍵結或係選自0、S、SO、S02、N(R7)、 N[C(0)R7]、N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2] ' CO、 CH(0R7)、CON(R7)、N(R7)CO、N(R7)CON(R7)、S02N(R7)、 n(r7)so2、o-so2、so2 -o、C(R7)20、OC(R7)2、C(R7)2S、SC(R7)2、 C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各R7係獨立選自氫、 (1-8C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基 -(1-6C)烷基 '鹵基-(1-6C)烷基、二-(R8)胺基-(1-6C)烷基、（R8)-胺基-(1-6C)烷基或胺基-(1-6C)烷基，其中R8為（1-6C)烷基，視 情況被1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自i基、氰基、 羥基及（1-6C)烷氧基； 且Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-8C)環烷基、（3-8C)環烷基 -(1-6C)烷基、雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基 -(1-6C)烷基，其中在R1取代基内之任何芳基或（3-8C)環烷基帶 有1，2或3個取代基，且在R1取代基内之任何雜環基或雜芳 135467 •21 - 200920367 基視情況帶有1，2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自 鹵基、二氟曱基、氮基、硝基、經基、胺基、叛基、胺甲 醯基、脲基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧 基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、鹵基 -(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二 -[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、 (1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、（2-6C)烷醯基、 羥基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷氧基-(2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧 基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、胺 曱醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基-(1-6C)烷基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C) 烷基-(1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基脲基、N'-(1-6C)烷基脲基、 N'，N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N'-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N'，N'-三 -[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基 胺基、雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C) 烷基，且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個酮 基取代基； 其中，存在於經連接至X1之R4定義中或存在於經連接至X2 之Q1定義中之任何烷基中之任何CH、CH2或CH3視情況帶有 羥基或氰基，且視情況帶有至高三個鹵基，及可視情況被 選自Ο、S或N之原子或S02基團置換，且在烷基鏈中之相 135467 -22- 200920367 鄰碳原子可視情況藉由在此鏈中插入CE C基團而被分隔； 各R2基團可為相同或不同，且係選自鹵基、氰基、羥基、 胺基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C) 烯氧基、（2-6C)炔氧基、鹵基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C) 烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、 N-(1-6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（1-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷醯胺基、（1-6C)烷氧基-(1-6C) 烷基、羥基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C) 烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 氧基、羥基-(1-6C)烷氧基、胺基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基 -(1-6C)烷氧基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷氧基； η為0, 1，2或3,而當η為2或3時，各R3基團可為相同或不同， 且所存在之各R3基團係選自氫、鹵基、胺基、氰基、胺磺 醯基、OR9、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、Ν，Ν-二-[(1-6C)烷基]胺磺 醯基、三氟甲基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C) 烷氧基、（1-6C)烷氧羰基、鹵基-(1-6C)烷氧基、胺甲醯基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（1-6C) 烷醯胺基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺 醯基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯 基、（1-6C)烷磺醯基胺基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C) 烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 氧基、羥基-(1-6C)烷氧基、胺基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基 -(1-6C)烷氧基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷氧基，其中R9為 135467 •23- 200920367 氟-(1-6C)炫基、务基、务基-(〗-6C);^基、雜環基、雜環基_(】_6〇 炫基、雜务基或雜♦基-(1-6C)炫基，其中在r9之定義内之任 何芳基、雜環基或雜芳基視情況帶有1，2或3個取代基，獨 立選自鹵基、氟-(1-6C)燒基、酮基、氰基、經基、胺基、叛 基、胺甲醯基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2_8C)炔基或（1_6C) 烧氧基；或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明之又另:方係提供式j吡啶或吡畊衍生物
其中： W為CH或N ; J為Ο或S ; 不超過兩個表示N; I 環A係選自·· (i)笨基’被R1取代，且視情 代；或 且視情況被至高三個R2基團取 ⑼5-或6-員單環狀雜芳基環， 氮及硫之環雜原子，該環 被至高三個R2基團取代； -¾，具有至高三個選自氧、 該環係被R1取代，且視情況 (111) 8-，9-或ίο-員雙環狀環系統 視情況含有至高三個選宫 ，或 务統’其中該雙環狀環系統 選自氧、氡及硫之環雜原 135467 -24- 200920367 子，且係視情況被R1取代，及視情況被至高三個 R2基團取代； R1為下式基團： R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自Ο、S、SO、S02、N(R5)、CO、 CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、S02N(R5)、 n(r5)so2、C(R5)20、OC(R5)2、c(r5)2s、sc(r5)2、C(R5)2、 C(R5)2N(R5)及 N(R5)C(R5)2，其中各R5係獨立選自氫、（1-8C) f -, 烷基 '羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C) 烷基、鹵基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷胺基-(1-6C)烷基或胺基-(1-6C)烷基’ 且當X1為直接鍵結或係選自CH(0R5)、C(R5)20、C(R5)2S、 C(R5 )2或C(R5 )2 N(R5)，其中R5具有前文所定義之任何意義 時，R4為羥基-(1-6C)烧基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、R5-S、 R5-S(0)、R5-S02、R5-S〇2-0、R5—S-(1-6C)烧基、R5-S(0)-(1-6C) 烷基、R5-S〇2-(l-6C)烷基、N，N-二-(R5)胺磺醯基、N，N-二-(R5) 胺磺醯基-(1-6C)烷基、R5-S〇2N(R5)、R5-S02N(R5)-(1-6C)院基、 R5 -CON(R5) 、R5〇-CON(R5) 、r5-C〇N(R5)-(1-6C)烧基、 R5 0-C0N(R5 )-(1-6C)烧基、（R5)2N-s〇2N(r5)、（r5)2n-S02N(r5)-(1-6C)烧基、（R5)2N-CON(R5)、（R5)2n-con(r5H1_6c)烧基、 R5-CO、R5-CO-(l-6C)炫基、R5〇-C〇_(1_6C)炫基、（r5)2NCO、 (r5)2nc〇-(i-6C)烷基、（R5)2N_C00、（r5)2NCOO-(1-6C)烧基、氰 基、胺基、（r6)_胺基、二-(R6)-胺基、胺基-(1-6C)烧基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基烷基，其中所存在之各 135467 -25- 200920367 R6為（1-6C)烷基，視情況被1,2或3個取代基取代’取代基獨 立選自鹵基、氰基、經基及（1-6C)烧氧基； 且當 X1 係選自 0、s、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 N(R5)CON(R5)、so2n(r5)、n(r5)so2、OC(R5)2、SC(R5)2 及 N(R5 )C(R5 )2，其中R5具有前文所定義之任何意義時，r4為羥 基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、R5-S-(1-6C)烷基、 R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C)烷基、N，N-二-(R5)胺磺醯基 -(1-6C)烷基、R5-S02N(R5)-(1-6C)烷基、R5-CON(R5)-(l-6C)烷基、 R5 0-C0N(R5 H1-6C)烷基、（R5 )2 N-S02 N(R5 )-(l-6C)烷基、（R5 )2 N-CON(R5)-(l-6C)烷基、R5-C0、R5-CO-(l-6C)烷基、R50-CO、 R5 0-CO-(l-6C)烧基、(R5 )2NCO 、 （R5)2NCO-(l-6C)炫基、 (R5)2NCOO-(l-6C);J：完基、胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烧基 或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基，其中所存在之各R6為（1-6C)烷基’ 視情況被1，2或3個取代基取代’取代基獨立選自鹵基、氰 基、羥基及（1-6C)烷氧基； 或R]為下式基團： \ Q^X2- 其中X2為直接鍵結或係選自0、S、SO、S〇2、N(R7)、 N[C(0)R7]、N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、 CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO、N(R7)CON(R7)、S02N(R7)、 N(R7)S02、0-S02、S02-0、C(R7)20、OC(R7)2、C(R7)2S、SC(R7)2、 C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7係獨立選自氫、 (1-8C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基 -(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C)烷基、二-(R8)胺基-(1-6C)烷基、（R8)- 135467 26- 200920367 胺基-(1-6C)烷基或胺基-(1-6C)烷基，其中R8為（1-6C)烷基，視 情況被1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、 羥基及（1-6C)烷氧基； 且Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-8C)環烷基、（3-8C)環烷基 -(1-6C)烷基、雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基 -(1-6C)烷基，其中在R1取代基内之任何芳基或（3-8C)環烷基帶 有1, 2或3個取代基，且在R1取代基内之任何雜環基或雜芳 基視情況帶有1, 2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自 鹵基、二氟曱基、氰基、硝'基、羥基、胺基、叛基、胺甲 醯基、脲基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧 基、i基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、鹵基 -(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二 -[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、 (1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)烷醯氧基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺甲醯基、（1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷醯胺基、 N-(1-6C)烷基脲基、N'-(1-6C)烷基脲基、1^,况-二-[(1-6(：)烷基]脲 基、N，N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、Ν,Ν’,Ν'-三-[(1-6C)烷基]脲基、 N-(1-6C)烷基胺磺醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C) 烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基或雜環基 -(1-6C)烷基，且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2 個酮基取代基； 135467 -27- 200920367 各R2基團可為相同或不同，且係選自鹵基、氰基、羥基、 胺基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C) 烯氧基、（2-6C)炔氧基、鹵基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C) 烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（1-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷醯胺基、（1-6C)烷氧基-(1-6C) 烷基、羥基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C) 烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基' (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 氧基、羥基-(1-6C)烷氧基、胺基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基 -(1-6C)烷氧基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷氧基； η為0, 1, 2或3，而當η為2或3時，各R3基團可為相同或不 同，且所存在之各R3基團係選自氫、i基、胺基、氰基、 胺磺醯基、OR9、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺磺醯基、三氟甲基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、 (1-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧羰基、鹵基-(1-6C)烷氧基、胺曱醯 基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、 (1-6C)烷醯胺基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、（2-6C) 烷醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺 基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷氧基、胺基-(1-6C)烷氧基、（1-6C) 烷胺基-(1-6C)烷氧基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷氧基，其 中R9為氟-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜環基、雜 135467 -28- 200920367 環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基_(1_6C)烷基，其中在R9之 定義内之任何芳基、雜環基或雜芳基視情況帶有1, 2或3個 取代基’獨立選自鹵基、氟-(1-6C)烷基、酮基、氰基、羥基、 胺基、羧基、胺甲醯基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基 或（1-6C)炫氧基；或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明之又另一方面’係提供式I吡啶或吡畊衍生物
其中： W為CH或N ; J為〇或S ; 各A’GhG3及G4係選自CH與N，其條件是化仏^及^中 不超過兩個表示N; 環A係選自： ⑴笨基，被R1取代，且視情況被至高三個R2基團取 代；或 (11) 5-或6-員單環狀雜芳基環，具有至高三個選自氧、 氮及硫之環雜原子，該環係被R1取代，且視情況 被至高三個R2基團取代；或 (in) 8-，9-或10-員雙環狀環系統，其中該雙環狀環系統 視情況含有至高三個選自氧、氮及硫之環雜原 子，且係視情況被R1取代，及視情況被至高三個 135467 -29- 200920367 R2基團取代； R1為下式基團： R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自Ο、S、SO、S02、N(R5)、CO、 CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、S02N(R5)、 n(r5)so2、c(r5)2o、OC(R5)2、C(R5)2S、SC(R5)2、C(R5)2、 C(R5)2N(R5)及 N(R5)C(R5)2，其中各R5係獨立選自氫、（1-8C) 烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C) 烷基、鹵基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷胺基-(1-6C)烷基或胺基-(1-6C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自CH(OR5)、C(R5)20、C(R5)2S、 C(R5)2或C(R5)2N(R5)，其中R5具有前文所定義之任何意義 時，R4為羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烧氧基-(1-6C)烧基、R5-S、 R5-S(0)、R5-S02、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、 R5-S02-(1-6C)烧基、N，N-二-(R5)胺磺醯基、N，N-二-(R5)胺續祿 基-(1-6C)烷基、R5-S02N(R5)、R5-S02N(R5)-(1-6C)烧基、 R5 -CON(R5) 、R5 0-C0N(R5) 、R5 -CON(R5)-(l-6C)烧基、 R50-CON(R5)-(l-6CVi^^、（R5)2N-S〇2N(R5)、（R5)2N-S02N(R> (1-6C)烧基、（R5)2N-CON(R5)、（R5)2N-CON(R5)-(l-6C)烧基、 R5-CO、R5-CO-(l-6C)烷基、R5〇-C〇-(l-6C)烷基、（R5)2nC〇 (R5)2NCO-(l-6C)炫基、（R5)2N-COO、（R5)2NCOO-(l-6C)炫基、氰 基、胺基、（r6)_胺基、二-(R6)-胺基、胺基-(1-6C)炫基、（R ) 胺基-(1-6C)烷基或二_(R6)-胺基—d-6C)烷基，其中所存在之各 R6為（1-6C)烷基，視情況被丨，2或3個取代基取代’取代基獨 135467 -30- 200920367 立選自鹵基、氰基、羥基及（1-6C)烷氧基； 且當 X1係選自 Ο、S、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 N(R5)CON(R5)、S02N(R5)、n(r5)so2、oc(r5)2、SC(R5)2 及 N(R5 )C(R5 )2，其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥 基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、R5-S-(1-6C)烷基、 R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C)烷基、Ν,Ν-二-(R5)胺磺醯基 -(1-6〇烷基、115-302；^(115)-(1-6〇烷基、115-(：0>1(115)-(1-6〇烷基、 R50-C0N(R5)-(1-6C)烷基、（R5)2N-S02N(R5)-(1-6C)烷基、（R5)2N- / CON(R5)-(l-6C)烷基、R5-CO、R5-CO-(l-6C)烷基、r5o-co、 R50-C0-(1-6C)烷基 ' (R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)烷基、 (R5)2NCOO-(l-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基 或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基，其中所存在之各R6為（1-6C)烷基， 視情況被1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自_基、氰 基、羥基及（1-6C)烷氧基； 或R1為下式基團： Q1 -X2 - V.， 其中X2為直接鍵結或係選自Ο、S、SO、S02、N(R7)、 N[C(0)R7]、N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、 CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO、N(R7)CON(R7)、S02N(R7)、 N(R7)S02、0-S02、S02-0 ' C(R7)20、OC(R7)2、C(R7)2S、SC(R7)2、 C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各R7係獨立選自氳、 (1-8C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基 -(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C)烷基、二-(R8)胺基-(1-6C)烷基、（R8)-胺基-(1-6C)烷基或胺基-(1-6C)烷基，其中R8為（1-6C)烷基，視 135467 *31 - 200920367 情況被1, 2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、 羥基及（1-6C)烷氧基； 且Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-8C)環烷基、（3-8C)環烷基 -(1-6C)烷基、雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基 -(1-6C)烷基，其中在R1取代基内之任何芳基或（3-8C)環烷基帶 有1, 2或3個取代基，且在R1取代基内之任何雜環基或雜芳 基視情況帶有1，2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自 鹵基、三氟曱基、氰基、硝基、經基、胺基、緩基、胺曱 1 醯基、脲基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧 基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、鹵基 -(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二 -[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、 (1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、（2-6C)烷醯基、 £ (2-6C)烷醯氧基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] I. 胺甲醯基、（1-6C)烷醯胺基、N-C1-6C)烷基-(1-6C)烷醯胺基、 N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、沖,^-二-[(1-6(2)烷基]脲 基、NW-二-[(1-6C)烷基]脲基、Ν,Ν',Ν'-三-[(1-6C)烷基]脲基、 N-(1-6C)烷基胺磺醯基、Ν，Ν-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C) 烷磺醞基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基或雜環基 -(1-6C)烷基，且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2 個酮基取代基； 各R2基團可為相同或不同，且係選自鹵基、氰基、羥基、 135467 -32- 200920367 胺基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C) 烯氧基、（2-6C)炔氧基、鹵基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C) 烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（1-6C) 烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷醯胺基、（1-6C)烷氧基-(1_6C) 烷基、羥基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C) 烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 氧基 '羥基-(1-6C)烷氧基、胺基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基 -(1-6C)烷氧基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷氧基； η為0，1，2或3，而當η為2或3時，各R3基團可為相同或不 同，且所存在之各R3基團係選自氫、鹵基、胺基、氰基、 胺磺醯基、OR9、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基] 胺磺醯基、三氟甲基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、 (1-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧羰基、鹵基-(1-6C)烷氧基、胺曱醯 基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、Ν，Ν-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、 (1-6C)烷醯胺基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、（2-6C) 烷醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺 基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷氧基、胺基-(1-6C)烷氧基、（1-6C) 烷胺基-(1-6C)烷氧基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷氧基，其 中R9為氟-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜環基、雜 環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C)烷基，其中在R9之 135467 -33- 200920367 疋義内之任何芳基、雜環基或雜芳基視情況帶有1, 2或3個 取代土獨立選自鹵基、氟-(1-6C)烧基、酮基、氰基、經基、 胺基、竣基、胺甲醯基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基 或（1-6C)院氧基；或其藥學上可接受之鹽。 在本專利說明書中，總稱術語，，(1-8C)烷基"包括直鏈與分 枝鏈烷基兩者，譬如丙基、異丙基及第三-丁基，以及（3-8C) %烷基，譬如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基， 以及（3-6C)環烷基_(1_2C)烷基’譬如環丙基甲基、2_環丙基乙 基、％ 丁基甲基、2-環丁基乙基、環戊基甲基、2_環戊基乙 基、％己基甲基及2-環己基乙基。但是，對個別烷基譬如” 丙基”之指稱，係僅對直鏈變型專一，對個別分枝鏈烷基譬 如”異丙基’’之指稱，係僅對分枝鏈變型專一，而對個別環 烷基譬如”環戊基”之指稱，係僅對5_員環專一。類似慣用 法係適用於其他總稱術語，例如（1_6C)烷氧基，包括（3_6c) 環烷基氧基與具有4至6個碳原子之環烷基-烷氧基，例如甲 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環丁氧基、 裱戍氡基 '環己氧基、環丙基曱氧基、2_環丙基乙氧基、 丁基甲氧基、2-環丁基乙氧基及環戊基曱氧基；（16(：)烷 胺基，包括（3-6C)環烷胺基與具有4至6個碳原子之N_(環烷基 烷基）胺基，例如曱胺基、乙胺基、丙胺基、環丙胺基、環 丁基胺基、環己胺基、環丙基甲胺基、2_環丙基乙胺基、 環丁基曱胺基、2-環丁基乙胺基及環戊基甲胺基；及二[(KG 烷基）胺基，包括二-[(3-6〇環烷基]胺基與二-[環烷基烷基]胺 基’其中環烧基烧基部份基團具有4至6個碳原子，例如二 135467 200920367 甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、Ν-環丙基-Ν-甲胺基、Ν-環 丁基-Ν-甲胺基、Ν-環己基-Ν-乙胺基、Ν-環丙基甲基-Ν-甲胺 基、Ν-(2-環丙基乙基）-Ν-甲胺基及Ν-環戊基甲基-Ν-甲胺基。 類似慣用法亦適用於本專利說明書内所使用之其他總稱基 團，例如（1-6C)烷硫基、（i_6C)烷基亞磺醯基、（1_6C)烷基磺醯 基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、n，N-二-[(1-6C)烧基]胺磺醯基、 N，N-二-(R5)胺磺醯基、R5_s〇2n(R5)、（1_6C)烷基 _s〇2N(r5)、 R5-CON(R5)、（1-6C)烷基-CON(R5)、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、 (R5 )2 NCO 及 N，N-二-[(1-6C)烧基]胺甲醯基。 热諳此藝者將明瞭的是，於本文中使用之,，(1_6C)烷基,，、 "(1-4C)烷基’’、，，(1_3C)烷基，，及”(1_2C)烷基，，術語，係指上文所 定義之任何烷基，其個別具有丨至6、1至4、i至3及丨至2 個碳原子。相同慣用法係、適用於本文中所使用之其他術語， 例如，’(1-6〇烷氧基"、”(MC)院氧基,，、"(1_3C)烷氧基，，及"(i-2c) 烷氧基”。 κ 在本專利說明書中，除非另有指明，否則應明瞭，，雜環基" 一詞係為例如非芳族飽和或部份飽和3至12員單環狀或雙 ^狀環，具有至高五個選自氡、氮及硫之雜原子，其中= 硫錢原子係視情況被氧化，以形成氧化物。應明瞭 的疋，雜環基之定義包括經橋接之環系統與螺環系統。適 當實例包括環氧乙烧基、環氧丙烧基、四氫^南基、四氫 “基、、氧七圜基、四氫嗓吩基、u_二酮基四氫嗟吩基、 四虱硫代哌喃基、U—二酮基四氫硫代哌喃基、氤丙啶基、 一氮四園基、二氫七各基、四氫咐洛基、二氮味嗤基、四 135467 >35- 200920367 氫咪。全基、二氫p比唑基、四氫卩比唾基、嗎福4基、四氫-1,4- 口塞呼基、1,1-二酮基四氫Ί嘧畊基、六氫毗啶基、高六氫 吡啶基、六氫吡畊基、高六氫吡畊基、2_氮雙環并[2.21]庚 基、喵啶基、吭基、異吮基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、 一氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基或^冬 二氧-8-氮螺[4.5]癸基。 在本專利說明書中，除非另有指明，否則應明瞭"雜芳基，， -詞係為例如芳族5_或6_員單環狀環或9_或1〇_員雙環狀環， 具有至高五個選自氧、氮及硫之環雜原子，其中環硫或氮 原子係視情況被氧化，以形❹或⑼化物，例如以基、 吡洛基、嚷吩基…号唾基、異十坐基。米。坐基”比唾基、 11塞σ坐基、異P塞U坐基、„等__ _ 1 、 土 唑基、嚯二唑基、三唑基、四唑 基”比。定基、塔呼基、㈣基”比啡基 苯并呋喃基、啕哚基、笨#索+ 一虱烯基 唾A、苯并“其…吩基、苯并十坐基、苯并味 土…吐基，基、苯并吱咕 啉基、喳唑啉基、哇 林基異4 ^ Λ 爱右林基、唓啉基或嗉啶基。 應明瞭的是，就上文所—装 -或多個不對稱碳原子 ^某:式1化合物而論，由於 存在，本發明在其定義中係=以光學活性或外消旋形式 光學活性或外消旋形式。也、^具有上述活性之任何此種 式。光學活性形式之人 技藝中所習知之有機化風 σ成，可藉此項 活性起始物質合成或_ j如經由從光學 文所提及之活性可使 斤。同樣地，上 應明瞭的是，某c室技術評估。 135467 -上文所疋義之式!化合物可顯示互變異 -36- 200920367 構現象。應明瞭的是，本發明在其定義中係包括任何此種 互變異構形式或其混合物’其具有上文所提及之活性，且 並非僅受限於化學式附圖内所使用或實例中所指稱之任— 種互變異構形式。一般而言，任何此種互變異構形式中只 有一種係被指名於後文之實例中’或係被呈現於後文之任 何有關聯化學式附圖中。 為避免疑惑，應明瞭的是，當任何Gl，〇2, 〇3及^為ch， 且R3基團係存在時，為CH之Gl，G2，G3及G4基團可被妒基團 取代，而得C(R3)。 於結構式I中，應明瞭的是，存在於經連接至义之尺4定義 中或存在於經連接至X2之Qi定義中之任何烷基中之任何 CH、CH2或CH3視情況帶有羥基或氰基，且視情況帶有至高 二個鹵基，較佳為氟基。例如，在Ql為雜環基_丙基-之情 況下，於丙基内之任何CH2可被取代，而得例如雜環基 -ch2ch(oh)ch2 -或雜環基_ch2C(f)2CH2…而在Ql為雜環基_ 丁基-之情況下，於丁基内之任何CH、CH2或CH3可被取代， 而得例如雜環基-CH2CH(CF3)CH2_。另一項實例為其中Μ為 Μχ·基-丙基-’於此種情況中，在丙基中之任何CH2可被取代， 而得例如羥基-CH2C(F)2CH2-。 於結構式I中，應明瞭的是，存在於經連接至χΐ之R4定義 中或存在於經連接至X22Q1定義中之任何烷基中之任何 CH CH2或0¾視情況可被選自〇、s或N之原子或基團譬如 2置換例如’在Q】為雜環基_丁基_之情況下，於丁基内 之任何CH2可被置換，而得例如雜環基_CH2〇Ch2CH2_、雜環 135467 -37- 200920367 基-οα^αν或雜環基為CH2CH2CH2。另—項實例為 其中R為L基-丁基…於此種情況中，在丁基中之任何吸 可被置換，而得例如_其 ^ jL基-CH2〇CH2CH2-。亦應明瞭的是， 存在於經連接至X1^R4定義巾或存在於經連接至χ2之^定 義中之任何垸基中之相鄰碳原子，視情況可藉由在此鍵中 插入基團譬如CsC而祐公阻 ,,, 破刀隔。例如，將Csc基團插入雜環 基-乙基_内之次乙基鏈中係獲致基團，譬如雜環基-丁-2-炔 基。 上文所指之總稱基團之適當意義係包括下文所述者。 對私八，當其係為5_或6_員單環狀雜芳基環，具有至高三 個選自氧、氮及硫之環雜原子時，其適當意義係為例如吱 南基七各基”塞吩基”号唾基、異p号唾基、咪唾基、吡 唾基、❹mm絲、4二4基、三唾基、 吡α疋基、。合畊基、嘧啶基、吡畊基或邮三畊基。在式I化 σ物之特又組群中’環Α為吡唑基或吡啶基環。在式“匕合 物之特定、，且群中，％ A為？比唾+基或峨咬各基環。在式I化 合物之特定組群中’環A為㈣”比唆基編基環。 在式1化合物之特^组群中，環Mm-基”比咬各基或 噻吩-2-基環。在化合物之又進一步特定組群中，環A為吡 坐，吨。疋基”i吩基”塞唾基或腿，2,3•三峻基環，且尤 一 土 比疋·3-基、噻吩-2-基、嘧唑-5-基、1H-1 2 3 三唾-‘基㈣-似三仏基環。纟化合物之又進—步特定 組群中’核Α為说唾基環，且尤其是 <。坐冬基環。 對％ A，當其係為8、9_或1〇_員雙環狀環系統，具有至高 135467 38- 200920367 三個選自氧、氮及硫之環雜原子時，其適當意義係為例如 奈基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噚唑基、 苯开咪唑基、苯并嘧唑基、啕唑基、苯并呋咕基、喳啉基、 異喳啉基、喳唑啉基、喳喏啉基、唓啉基、喑啶基、Μ— ^氫苯并二氧陸圜稀基、α苯并二氧伍圜烯基或遠吩 开吡咯基。在式I化合物之特定組群中，環A為莕基。在式 I—化合物之進一步特定組群中，環A為喹啉基、2,3_二氫 笨并二氧陸圜稀基、m-十坐基、1H，絲或丨，3_苯并二氧 伍園烯基環。在式I化合物之又進一步特定組群中，環A為 。奎琳-8-基”查琳_3_基”查琳斗基、2,3_二氫从苯并二氧陸園 烯-6-基、1Η+坐_5_基、胸丨嗓_5_基、购丨哚各基或以苯 并二氧伍圜烯-5-基環。 ’ 關於Ri基團内之雜環基之適當意義係為例如非芳族飽和 或部份飽和3至12員單環狀或雙環狀環，具有至高五個選自 孔、敗及硫之雜原子，其中環硫或氮原子係視情況被氧化， u形成N或S-氧化物。應明瞭的是’雜環基之定義包括經橋 接之環系統與螺環系統。適#實例包括環氧乙院基、環氧 丙烧基、四氮吱喃基'四編基、氧七園基、—氮七園 =基、四Μ吩基、基四氫切基、四氫硫代^南 :=基四氣硫代㈣基、氮-定基、-氮四園基、 基、：氣f二編基、四氣咪唾基、二 虱峨唾基 '四物基、嗎满、目氯 二綱基四氮补井基、六氣㈣、1 M基、高六氫心基、2_氮雙環并[叫庚基” ^ 135467 -39· 200920367 咬基、異吭基、二氫吲哚基、異4哚啉基、二氫吡啶基、 四氫比疋基、一氫嘧啶基、四氫嘧啶基或丨，4_二氧冬氮螺[4习 *基田Q為視'^况經取代之雜環基、雜環基_(1_6C)烧基或 雜壤基·㈣戚基時，雜環基環之特定實例包括六氫^ 基四氫咐洛基、嗎福p林基、六氮？比呼基，且尤其是六氮 二啶斗基、六氫吡啶小基、四氫吡咯小基、嗎福啉斗基及 /、虱吡畊小基。在化合物之特定組群中，當Q1為視情況經 取代之雜％基、雜環基—(MC)烧基或雜環基-(1-3C)烧基時， ” β 土衣之特夂只例包括六氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎福 啉基、六氫^井基、四氫.喊喃基、一氮四園基、以-二 酮基四H-l，4-口塞呼基、二氮D米唾基、一氮七園烧基、㈣ 唑基、1，4-二氮七園烷基、（1R，5S)_8_氮雙環并阳肿烷基、 喵啶基、（3R)-嗝啶基、3,4,4a，5,6,7,8,8a_八氫_2h-喹啉基、 ⑽’^^六氯册吡咯并阳-咖卜井基^尤其是六氫吡啶 -4-基、六氫m基 '四氫叶匕略+基、嗎福?林冰基、六氫 比井1基 '四氫-2H-p辰喃—2-基、六氫咐咬_3_基、一氮四圜各 基、u-二酮基四氫-⑷塞啼_4_基、四氫峨咯_2_基、四氫吡 g-基、二氫咪m _氮七圜⑹_基、嗎福啦_2基、 米坐1基I，4—一氮七圜燒+基、（1R，5S) 8氮雙環并[m] 辛-3-基、喷。定-3_基、（3R)冬定_3_基、3,4成5,6,7,8如八氮. 峻4 -4-基及3,4,6,7,8,8士六氫-1如比洛并[2，1_咖卜井_2_基。在化合 物之特疋組群中’當qi為視情況經取代之雜環基、雜環基 -G-6C)烧基或雜環基_(1·3〇院基時，雜環基環之特定實例包 括六氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎福啉基、六氫吡畊基、四 135467 -40. 200920367 氫_2H_哌喃基、—氮四圜基、U-二酮基四氫-1,4-嘍畊基、二 氫咪唑基、一氮七圜烷基、1H_咪唑基、1‘二氮七園烷基、 (lR，5S)-8-氮雙環并[3.U]辛烷基、喵啶基、（张)^昆啶基、 3,4,4a，5,6’7,8,8a-人氫 _2如查 P林基、3,4,6,7,8,8a 六氫 _1H 口比咯并 [2，l-c]吡畊基、3,8-二氮螺[5.5]十一烷基、2,8_二氮螺[4 5]癸基、 4,9-一氮螺[5·5]十一烷基、2,3,3屯4,6加_六氣_1H_p比咯并[μ姊比 咯基3,9-一氮螺[5.5]十一烷基、（1S,4S)_3,卜二氮雙環并[2 21] 庚烷基’且尤其是六氫吡啶斗基、六氫吡啶+基、六氫吡 啶-2-基、四氫吡„各小基、四氫吡咯冬基、嗎福啉斗基、六 氫吡畊小基、四氫_2H_哌喃_2_基、四氫孤哌喃斗基、六氫 心定各基、-氮四圜_3_基、u•二酮基四氫从㈣_4_基、四 氮峨略絲、四氫峨咯各基、二氫咪。坐小基、一氮七園炫小 基、一氮七園烷-4-基、嗎福啉_2_基、1Η_咪唑小基、Μ·二氮 Τ圜烧-1-基' (1R,5S)领雙環并[3·21]辛各基”昆咬各基、卿 嗝咬-3-基、3,4’4a’5,6,7,8,8a-八氫 _2H+林冰基、3,4,6j，8,8a_六 \ -他比略并[2，l ,井_2_基、3,8_二氮螺[5·5]十一各基、冰二氮 *1 [4.5]^ -8-^ . 4,9-^ Ε [5.5]+ ^ . 2,3,3a4,6,6a-^ A -lH- 吡，并[3,4姊比洛_5_基' %二氮螺[5·5]十一各基及邱傅讲 二氮雙環并[2.2]]庚-6·基。當Q1在雜環基、雜環基似)烧 基、雜芳基或雜芳基-(1-6C)炫基環上包含雜環基或雜環基 -㈣)燒絲代基時，關於雜環基取代基之特定意義係包括 :虱吡啶基、嗎福啉基、四氫吡咯基、-氮七圜烷基及六 虱^井基’且尤其是六氫咐咬+基、六氣峨咬_2_基、嗎福 啉-4-基、四氫，比嘻+基、—氮七園貌小基及六氣基。 135467 -41 - 200920367 在化合^之特；t組群中’ tQl在雜環基、雜環基·(κ)院 飞雜方基-(1-6C)烷基環上包含雜環基或雜 -G-6C财取代基時，關於雜環基取代基之特定意義係包^ 7氫㈣、嗎爾、四氫,比„各基、一氣七園烧基及六 虱吡畊基’且尤其是六氫吡啶小基、六氫吡啶_2·基、 峨咬-4-基、嗎福以基、四氫㈣_卜基、―氮七圜貌U 及六氫p比畊-1-基。 土 關於RUR4®内之雜芳基之適當意義為❹㈣5_或 6:貝早環狀環或9-或1 〇·員雙環狀環，具有至高五個選自氧、 氮及硫之環雜原子，其中環硫或氮原子係視情況被氧化， 以形成N或S_氧化物，例如μ基”㈣基、切基”号。坐 基、異崎。坐基、味唾基”比唾基”塞唾基、異遠哇基”号 二唑基”塞二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嗒畊基、 嘧咬基”比啡基、咖三氮稀基、苯并咬畴基、十朵^ 苯并Ρ塞吩基、苯并㈣基、苯并㈣基、苯并❹基^ 唑基、苯并吱咕基”奎琳基、異心林基、峻唾琳基、唆嘆 啉基、4啉基或峰啶基。當Q1為視情況經取代之雜芳基' 雜芳基-(1-6C戚基或雜芳基_(1-3Q烧基時，雜芳基環之特定 實例包括峨唾基’且尤其是峨唾各基。在化合物之特定組 群中，當Q1為視情況經取代之雜芳基、雜芳基_(H)燒基或 雜芳基-(1-3C)炫基時，雜芳基環之特定實例包括p比唾基^喧 吩基’且尤其是峨唾_3_基與,塞吩·2_基。當《在雜環基、雜 環基-(1-6(：戚基、雜芳基或雜芳基_(1_6C)貌基環上包含雜芳 基或雜芳基-(1-6C)烷基取代基時，關於雜芳基取代基之特定 135467 -42- 200920367 義為吡定基，且尤其是吡啶_3—基或吡啶冰基。在化合物 之知·疋組群中，當Q〗在雜環基、雜環基_(i_6c)烷基、雜芳基 或雜方基-(1-6C)烷基環上包含雜芳基或雜芳基_(1_6C)烷基取 代基時’關於雜芳基取代基之特定意義包括㈣基，且尤 其是吡啶-3-基、吡啶斗基或吡啶_2_基。 關於任何RUW基團内之芳基之適當意義，係為例如苯 基或萘基，可合宜地為笨基。
i. /於任何R1基團内之⑽)環院基之適當意義，係為例如 =基、環T基、環戊基、環己基、環庚基、雙環并似工] 庚基或環辛基。 關於雜環基-(1_6C成基之適當意義，係為例如雜環基甲 =環基乙基及3-雜環基丙基。本發明包括當例如並非 (3 80^冗成基而雜芳基_(1'6C)烧基、芳基_(1_6C)燒基或 (31)钱基.賦成基係存在時之相應適當意義。 關⑽基團内之任何雜環基之適當意義係為例如非芳族 飽和或部份飽和3至12員單—# 雔$ 、 選自$ " 貝早％狀或雙壤狀環’具有至高五個 氧J V之雜原子，#中環硫或氮原子係視情況被 —以形成N或S-乳化物。應明瞭的是，雜環基之 括經橋接之環系統與螺環系 =疋、匕 基、環氧繼、以㈣、四^^環氧乙烧 四氣㈣、㈣基咖吩基、四囷基、 二酮基四氫硫代哌喃基、I _ 氏基、U- 疋垂 虱四園其、 咯基 '四氫吡咯基、二氫咪唑基、四氫咪唑二：❹ 基、四氫p比唾基、嗎尨ft _ 土 一虱p比。坐 ^林基、四氣井基、U-二酮基 135467 >43- 200920367 四氮-1，4-ρ塞p井基、六鼠p比σ定基、尚六鼠p比σ定基、六氯p比p井基、 高六氫吡畊基、2-氮雙環并[2.2.1]庚基、嗝啶基、咬基、異 咬基、二氫^丨嗓基、異吲嗓p林基、二氳p比咬基、四氫？比咬 基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基或1，4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基。 對任何”R"基團（R1至R3)，或對各種基團，譬如R1取代基 内之R4至R8，或對各種基團，譬如R3基團内之R9，其適當 意義包括例如：-對鹵基 對（1-8C)烷基： /. 對（2-8C)烯基： 對（2-8C)炔基： 對（1-6C)烷氧基： 對（2-6C)烯氧基： 對（2-6C)炔氧基： 對（1-6C)烷硫基： 對（1-6C)烷基亞磺醯基： 對（1-6C)烷基磺醯基： 對（1-6C)烷胺基： 對二-[(1-6C)烷基]胺基：
氟基、氣基、〉臭基及埃基； 曱基、乙基、丙基、異丙基、第 三-丁基、環丁基、環己基、環 己基甲基及2-環丙基乙基； 乙烯基、異丙烯基、烯丙基及丁 -2-烯基； 乙炔基、2-丙炔基及丁 -2-炔基； 曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基及丁氧基； 乙烯基氧基與烯丙氧基； 乙快基氧基與2-丙快基氧基； 甲硫基、乙硫基及丙硫基； 曱基亞磺醯基與乙基亞磺醯基； 曱基磺醯基與乙基磺醯基； 曱胺基、乙胺基、丙胺基、異丙 基胺基及丁基胺基； 二曱胺基、二乙胺基、N-乙基-N- 135467 44- 200920367 甲胺基及二異丙基胺基； 對（1-6C)烷氧羰基： 甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基 及第三-丁氧羰基； 對N-(1-6C)烧基胺曱醯基：N-甲基胺甲醢基、N-乙基胺甲醯 基及N-丙基胺甲醯基； 對N，N-二-[(1-6C)：)：完基]胺曱醯基：Ν,Ν-二曱基胺甲醯基、N-乙基-N-曱基胺曱醯基及n，N-二乙 基胺甲醯基； 對（2-6C)烷醯基： 對（2-6C)烷醯氧基： 對（1-6C)烷醯胺基： 乙醯基、丙醯基及異丁醯基； 乙醯氧基與丙醯氧基； 甲醯胺基、乙醯胺基及丙醯胺 基； 對N-(1-6C)烧基-(1-6C)烧酿胺基：N-甲基甲醯胺基、N-甲基 乙醯胺基及N-曱基丙醯胺基； 對NH1-6C)烧基脲基： Ν'-甲基脲基與ν’-乙基脲基； 對Ν'，Ν'-二-[(1-6C)院基騰基：Ν’,Ν'-二甲基脈基與ν·-曱基 -Ν’-乙基脲基； 對N-(1-6C)烷基脲基： N-甲基脲基與N-乙基脲基； 對Ν,Ν·-二-[(1-6C)烧基]脲基： Ν,Ν'-二甲基腺基、Ν-曱基-Ν'- 乙基脲基及Ν-乙基-Ν，-甲基脲基； 對Ν，Ν'，Ν'-三-[(1-6C)烧基]脲基：ν，Ν，，Ν，-三甲基脲基、Ν_乙基 -N'，N'-二甲基脲基及N_曱基-Ν·,Ν，-二乙基脲基； 對N-(1-6C)烧基胺續醯基：Ν-甲基胺續醯基與ν-乙基胺績醯 135467 -45- 200920367 基， 對N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基：Ν,Ν-二甲基胺磺醯基 對（1-6C)烷磺醯基胺基： 甲烧石黃酿基胺基與乙燒石黃龜基 胺基； 對N-(1-6C)烧基-(1-6C)烧石黃酿基胺基· Ν-曱基曱烧石黃酸基胺 對鹵基-(1-6C)烷基： 基與N-甲基乙烷磺醯基胺基； 氣基甲基、2-氟基乙基、2-氣乙 基、1-氯乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟基丙基、3-氣基 丙基、3,3-二氟丙基及3,3,3-三氟丙 基； 對氟-(1-6C)烷基： 氟基曱基、二氟曱基、三氟甲 基、2-氣基乙基、1 -氣基乙基、2,2_ 二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟 基丙基、3,3-二II丙基及3,3,3-三氟 丙基； 對鹵基-(1-6C)烷氧基 氟基甲氧基、氣乙氧基、三氟曱 氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3-二氟 丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基 對羥基-(1-6C)烷基： 羥曱基、2-羥乙基、1-羥乙基及3-經丙基； 對（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基 :曱氧基甲基、乙氧基曱基、1-甲氧基乙基、2-曱氧基乙基、2-乙氧基乙基及3-甲氧基丙基； 135467 -46- 200920367 對（1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基：曱基磺醯基甲基、乙基磺 醯基甲基、2-甲基磺醯基乙基、 1-甲基磺醯基乙基及3-曱基磺醯 基丙基； 對氰基-(1-6C)烷基： 氰基曱基、2-氰基乙基、1-氰基 乙基及3-氰基丙基； 對胺基-(1-6C)烷基： 胺基曱基、2-胺基乙基、1-胺基 f
乙基、3-胺基丙基及1-胺基丙基； 對（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基：曱胺基甲基、乙胺基曱基、1- 曱胺基乙基、2-曱胺基乙基、2-乙胺基乙基及3-曱胺基丙基； 對二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基：二曱胺基甲基、二乙胺基 曱基、1-二甲胺基乙基、2-二曱 胺基乙基及3-二曱胺基丙基； 對（1-6C)烷氧基-(1-6C)烧氧基：曱氧基甲氧基、乙氧基甲氧 基、1-曱氧基乙氧基、2-曱氧基 乙氧基、2-乙氧基乙氧基及3-曱 氧基丙氧基； 對羥基-(1-6C)院氧基： 羥曱氧基、2-羥乙氧基、1-羥乙 氧基及3-羥基丙氧基； 對胺基-(1-6C)烷氧基： 胺基甲氧基、2-胺基乙氧基、1- 胺基乙氧基、3-胺基丙氧基及1-胺基丙氧基； 對（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷氧基：甲胺基甲氧基、乙胺基甲氧 135467 -47- 200920367 基、1-曱胺基乙氧基、2-甲胺基 乙氧基、2-乙胺基乙氧基及3-甲 胺基丙氧基； 對二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷氧基：二甲胺基曱氧基、二 乙胺基甲氧基、1-二甲胺基乙氧 基、2-二曱胺基乙氧基及3-二甲 胺基丙氧基； 對羥基-(2-6C)烷醯基： 2-羥乙醯基、2-羥丙醯基、3-羥丙 醯基、2-羥異丁醯基及3-羥異丁 酸基， 對（1-6C)烷氧基_(2-6C)烷醯基：2-甲氧基乙醯基、2-甲氧基丙 醯基、3-曱氧基丙醯基、2-曱氧 基異丁醯基及3-曱氧基異丁醯 基； 對胺甲醯基-(1_6C)烷基：胺曱醯基曱基、1-胺甲醯基乙 基、2-胺甲醯基乙基及3-胺曱醯 基丙基； 對N-(1_6C)烷基胺曱醯基-(1-6C)烷基：N-曱基胺曱醯基曱基、 N-乙基胺甲醯基甲基、正-丙基胺 甲醯基曱基、1-(N-曱基胺曱醯基） 乙基' 1-(N-乙基胺甲酸基）乙基、 2-(N-甲基胺甲醯基）乙基、2-(N-乙 基胺曱醯基）乙基及3-(N-曱基胺 甲醯基）丙基； 135467 •48- 200920367 對N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基-(1-6C)烷基：N，N-二甲基胺甲 醯基曱基、N-乙基-N-甲基胺甲醯 基甲基、Ν,Ν-二乙基胺甲醯基甲 基、1-(Ν，Ν-二曱基胺曱醯基）乙 基、1-(Ν，Ν-二乙基胺甲醢基）乙 基、2-(Ν，Ν-二甲基胺甲醯基）乙 基、2-(Ν，Ν-二乙基胺曱醯基）乙 基、3-(Ν,Ν-二甲基胺甲醯基）丙基 及4-(Ν，Ν-二曱基胺曱醯基）丁基； 對（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧羰基：甲氧基曱氧羰基、2-曱氧 基乙氧羰基、3-甲氧基丙氧羰基、 乙氧基甲氧羰基、2-乙氧基乙氧 羰基； 對（1-6C)烷胺基-(2-6C)烷醯基：甲胺基乙醯基、3-甲胺基丙 醯基、乙胺基乙醯基、3-乙胺基 丙醯基、丙胺基乙醯基、3-丙胺 基丙醯基、丁基胺基乙醯基、3-丁基胺基丙酸基、異丙基胺基乙 酸基、3-異丙基胺基丙酸基； 對二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷醯基：二曱胺基乙醯基、3- 二曱胺基丙醯基'二乙胺基乙醯 基、3-二乙胺基丙醯基、（Ν-乙基 -Ν-曱胺基）乙醯基、3-(Ν-乙基-Ν-甲胺基）丙醯基、二異丙基胺基 135467 -49- 200920367 乙醯基及3-二異丙基胺基丙醯 基； 對（1-6C)烷醯胺基-(2-6C)烷醯基：曱醯胺基乙醯基、3_曱醯 胺基丙醯基、乙酿胺基乙酸基、 3-乙醯胺基丙醯基、丙醯胺基乙 醯基及3-丙醯胺基丙醯基； 對（1-6C)烧氧基-(1-6C)烧氣基_(2-6〇烧酿基：甲氧基曱氧基 乙醯基、3-(曱氧基曱氧基）丙醯 基、乙氧基甲氧基乙醯基、3-(乙 氧基曱氧基）丙醯基、1-曱氧基乙 氧基乙酸基、3-(1-甲氧基乙氧基） 丙醯基、2-甲氧基乙氧基乙醯基、 3-(2-甲氧基乙氧基）丙酿基、3-甲 氧基丙氧基乙醯基及3-(3-甲氧基 丙氧基）丙醯基。 如前文定義，當R1基團形成式r4_Xi -基團，且例如χι為 OC(R5 h連結基團時’係為〇c(R5 )2連結基團之碳原子連接至 環A ’不是氧原子’而該氧原子係連接至R4基團。同樣地， 如前文定義，當R1基團形成式Qi -X2-基團，且例如X2為 OC(R7)2連結基團時，係為〇c(R7)2連結基團之氧原子連接至 Q1基團。 關於（R6)-胺基-(1_6C)烷基或（r8)_胺基_(1_6C)烷基之適當意 義’係為例如三氟曱基胺基甲基、氰基甲胺基曱基、2-氰 基乙胺基曱基、2-羥乙基胺基曱基、2-甲氧基乙胺基甲基、 135467 -50- 200920367 2-三氟甲基胺基乙基' 2_(2_羥乙基胺基）乙基及2_(2_曱氧基乙 胺基）乙基。 關於二-(R6)-胺基_(1_6C)烷基或二_(R8)_胺基_(1_6C)烷基之適 當意義，係為例如[(2-羥乙基）(甲基）胺基]甲基、二_(2_羥乙基） 胺基甲基、二·(2_甲氧基乙基）胺基甲基及1-[(經甲基）(甲基） 胺基]乙基。 式1化合物之適當藥學上可接受鹽為例如式I化合物之酸 加成鹽，例如與無機或有機酸之酸加成鹽，該酸類譬如鹽 -、氫溴I &I、二氟醋酸或檸檬酸丨或例如足夠酸性 之式1化合物之鹽，例如鹼金屬或鹼土金屬鹽，譬如鈣或鎂 ^或釦鹽，或與有機鹼之鹽，該有機鹼譬如甲胺 '二甲 胺、三甲胺 '六氫峨°定、嗎福琳或參-(2-經乙基）胺。式Hb β，〜其他適當樂學上可接受鹽係為例如於式I化合物之 投藥後，在人類或動物身體内形成之鹽。 心進步明瞭的是，式！化合物之適當藥學上可接受之溶 劑合物亦形成本發明之一方 田樂學上可接受之溶劑 :物為例如水合物，譬如半水合物、單_水合物、二水合物 或一-水合物，或其替代量。 體：物亦步明瞭的是，式1化合物之適當藥學上可接受之前 前體藥物开:成明之：方面。因此，本發明化合物可以 解以釋出二Γ樂二其係為一種會在人類或動物身體中分 發明化八物x明化合物之化合物。前體藥物可用以改變本 合物含=之物理性質及/或藥物動力學性質。當本發明化 有改變性質之基團可連接至其上之適當基團或取代 135467 -51 - 200920367 基時，前體藥物可被形成。前體藥物之實例包括活體内可 分裂之酯衍生物，其可在式I化合物中之叛基或經基上形 成，與活體内可分裂之醯胺衍生物，其可在式I化合物中之 羧基或胺基上形成。 因此，本發明係包括當藉由有機合成而成為可取得時， 與當在人類或動物身體内藉由其前體藥物之分裂而成為可 取得時之如前文定義之式I化合物。因此，本發明係包括藉 由有機合成方式所產生之式I化合物，以及在人類或動物身 體中藉由先質化合物之新陳代謝作用所產生之此種化合 物，意即式I化合物可為以合成方式產生之化合物或以代謝 方式產生之化合物。 式I化合物之適當藥學上可接受之前體藥物為以合理醫 學判斷為基礎，係為適合投予人類或動物身體，而無不期 望之藥理學活性且無不當毒性者。 各種形式之前體藥物已被描述於例如下列文件中：- a) 酶學方法，第42卷，第309-396頁，由K. Widder等人編著 (大學出版社，1985); b) 前體藥物之設計，由Η· Bundgaard編著（Elsevier, 1985); c) 藥物設計與發展之教科書，由Krogsgaard-Larsen與Η. Bundgaard編著，第5章”前體藥物之設計與應用"，由Η. Bundgaard 所著，第 113-191 頁（1991); d) H. Bundgaard,已發展之藥物傳輸回顧，8, 1-38 (1992); e) H. Bundgaard 等人，醫藥科學期刊，77, 285 (1988); f) Ν· Kakeya 等人，Chem. Pharm. Bull. ,32, 692 (1984); 135467 -52- 200920367 g) T. Higuchi與V· Stella，，’前體藥物作為新穎傳輪系統 A.C.S.論集系列，第14卷；及 h) Ε· R〇che (編輯者），，'在藥物設計中之生物可逆载劑 Pergamon 出版社，1987。 具有羧基之式I化合物之適當藥學上可接受之前體藥物， 係為例如其活體内可分裂之酯。含有羧基之式〗化合物之活 f
體内可分裂之酯，係為例如藥學上可接受之酯，其係在人 類或動物身體中分裂以產生母體酸。關於羧基之適當藥學 上可接受之酯類，係包括（1_6C)烷基酯類，譬如甲基、乙基 及第三-丁基’（1-6C)烷氧基甲基酯類，譬如甲氧基甲基酯類， 6C)院酿氧基甲基醋類，譬如三甲基乙酿基氧基甲基醋 類3酉太基g曰類，（3_8C)環烧基幾基氧基—冗)烧基醋類，鐾 如環戊基絲氧基甲基與r環己幾基氧基乙基酿類，2屬基 ^氧伍圜烯基甲基0旨類，譬如5_甲基-2-酮基-1,3-二氧伍 :烯 <基甲基§旨類’及⑴6〇烧氧幾基氧基_(叫烧基醋類， *如甲氧幾基氧基甲基與μ甲氧幾基氧基乙基醋類。 :、有技基之式1化合物之適當藥學上可接受之前體藥物， 、:1如舌體内可分裂之醋或峻。含有經基之式I化合物 a内可刀裂之酯或醚，係為例如藥學上可接受之酯或 3¾ ?甘-► ,, ,^ 人類或動物身體中分裂以產生母體羥基化合 無機，於匕基之適當藥學上可接受之酯形成基團，係包括 羥美-領s如磷酸酯類（包括胺基磷酸環狀酯類）。關於 燒二其藥學上可接受之0旨形成基團，係包括（1_loc) -如乙醯基、笨曱醯基、笨乙醯基及經取代之苯 135467 -53- 200920367 甲醯基與苯乙醯基’（1-10C)烧氧羰基，譬如乙氧羰基、N，N_[二 -(1-4C)烧基]胺曱醯基、2-二烷胺基乙醯基及2_幾基乙酿基。 在笨乙醯基與苯甲酿基上之環取代基之實例，係包括胺基 甲基、N-烷胺基甲基、N，N_二烷胺基甲基、嗎福啉基甲基、 六氫吡畊-1-基曱基及4-(l-4C)烷基六氫吡畊+基曱基。關於 羥基之適當藥學上可接受之醚形成基團，係包括α_醯氧基 烧基，譬如乙醯氧基甲基與三甲基乙醯基氧基曱基。 具有羧基之式I化合物之適當藥學上可接受之前體藥物， 係為例如其活體内可分裂之酿胺，例如以胺形成之醯胺， 3玄月女譬如氰’（1-4C)烧基胺，譬如曱胺，二_q_4C)烧基胺，# 如二甲胺、N-乙基-N-曱胺或二乙胺，（1_4C)烧氧基_(2_4C)烷基 胺，譬如2-甲氧基乙胺，苯基_(1_4〇烧基胺，譬如苄胺，及 胺基酸類，譬如甘胺酸或其酯。 具有胺基之式I化合物之適當藥學上可接受之前體藥物， 係為例如其活體内可分裂之醯胺衍生物。得自胺基之適當 藥學上可接受之醯胺類包括例如以（1_1〇c)烷醯基，譬如乙酿 基、苯甲醯基、苯乙醯基及經取代之苯曱醯基與笨乙醯基， 所形成之醯胺。在苯乙醯基與苯甲醯基上之環取代基之實 例’包括胺基曱基、N-烧胺基甲基、n，N-二烧胺基曱基、嗎 福啉基曱基、六氫吡畊-1-基曱基及4_(1_4C)烧基六氫吡畊巧· 基甲基。 式I化合物之活體内作用可部份藉由一或多種新陳代謝 產物施加’該新陳代謝產物係於式I化合物投藥後，在人類 或動物身體内形成。如前文所述，式I化合物之活體内作用 135467 •54- 200920367 亦可藉由先質化合物（前體藥物）之新陳代謝作用而被施 加。 特疋新穎之本發明化合物包括例如式I吡啶與吡畊衍生 物，或其藥學上可接受之鹽，其中除非另有述及，否則各 W’ Gi ’化，A，Go J，環A，Ri，r2, n及R3均具有前文或後文段 落⑻至（eeee)中所定義之任何意義：_ ⑻ W為CH ; (b) W 為 N ; ⑹ J為〇 ; ⑹ J為S ; ⑹各Gi，G2, G3及G4係選自CH與N，其條件是G” G2, G3及 〇4中不超過一個表示N; (f) Gi為N，且g2，G3 及 G4 為 CH; (g) g2*n ’ 且（}1，（}3及（}4為(：：11; ⑻為N，且 W G4 為 N，且 Gi，G2 及 G3 為 CH ; ① Gi，G2，G3 及 g4 均為 CH ; (k) 環A係選自： W 本I ’被Ri取代 %丨月况服I印π丨、，^ ()5或6員單J衣狀雜芳基環，具有至高三個選自 氮及瓜之環雜原子，該環係被Rl取代，且视 被R2基團取代；或 (iii) 8-, 9-或1〇_員蝥環此卢4 貝雙衣故ί衣糸統，其中該雙環狀環 視情況含有曼其-h ρρ 頁至间二個選自氡、氮及硫之環 135467 •55- 200920367 m 子’且係視情況被Rl取代，及視情況被R2基團取代； U)環A係選自： ⑴笨基，被R1取代，且視情況被R2基團取代丨或 ⑻或，員單環狀雜芳基環，|有至高三個環氮原 子。玄％係被R1取代，且視情況被r2基團取代；或 或㈣雙環狀環系統，其中對中央核心咐咬基 %連接之環為苯基或單環狀雜芳基環，且其中該 雙％狀％系統視情況含有至高兩個選自氧與氮 之核雜原子，及係視情況被R1取代，且視情況被 R2基團取代； ⑽環A係選自： (1)苯基，被R1取代，且視情況被R2基團取代；或 ()失南基”比口各基、喧吩基"号唾基、異。号。坐基、 咪唑基、吡唑基”塞唑基、異嘍唑基、哼二唑基、 嘧一唑基、三唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、 p比"井基或1’3’5_二$基，該環係被Rl取代，且視情況 被R2基團取代；或 (iii)萘基、笨并呋喃基、吲哚基、苯并嘧吩基、苯并 5唾基、笨并咪4基m绿、令坐基、笨 并夫占基、峻琳基、異峻p林基、峻唾琳基、峻嗜 啉基、咭啉基、嗉啶基、2,3_二氫-1，4-苯并二氧陸圜 稀基或1，3-苯并二氧伍園烯基，《中該雙環狀環系 統係視情況被R1取代，且視情況被r2基團取代； ⑻環A係選自： 135467 -56. 200920367 (0笨基’被Rl取代’且視情況被R2基團取代；或 (11)吡唑基或吡啶基，該環係被Rl取代，且視情況被 R2基團取代；或 (···) S基η奎p林基、2,3-_氫-1，4-苯并二氧陸圜烯基、ih_ 啕唑基、1H-W哚基或U_苯并二氧伍圜烯基，其中 亥雙環狀環系統係視情況被R1取代，且視情況被 R2基團取代； ⑹環A係選自： ⑴笨基，被R1取代，且視情況被R2基團取代丨或 (11)吡唑斗基或吡啶_3_基，該環係被r1取代，且視情況 被R2基團取代；或 (m)奈基、喹啉_8_基、喳啉各基、喹啉斗基、2,3_二氫 笨并—氧陸圜烯_6-基、1H_峭唑_5_基、1H_峭哚士基、 1H-吲哚各基或以—苯并二氧伍圜烯丨基，其中該雙 環狀環系統係視情況被R!取代，且視情況被¥基團 取代； ⑼環A為苯基，被R1取代，且視情況被R2基團取代； ⑹環A為5-或6項單環狀雜芳基環，具有至高三個環氮原 子，該環係被Ri取代，且視情況被r2基團取代； (Γ)環A為8、9_或1〇-員雙環狀環系統，其中該雙環狀環系 統視情況含有至高三個選自氧、氮及硫之環雜原子， 且係視情況被R1取代，及視情況被R2基團取代. ⑻環48-，9韻-員雙環狀環系統，其中對中央核心吨 °疋基％連接之環為苯基或單環狀雜芳基環，且其中該 135467 -57· 200920367 又壤狀環系統視情況含有古 月况3有至间兩個選自氧與氮之環雜 原子，且係視情況#R1取代，及視情況㈣基團取代； ⑴環A為茶基，視情況被Rl取代，且視情況被Μ基團取 代； ⑻^為如林各基、如林各基、如林+基、U二氯从 苯并二氧陸圜烯-6_基、1H-吲唑_5_基、1H_w哚_5基、ιη· 引朵6基或ι，3-苯并二氧伍園烯_5_基，其中該雙環狀環 系統係視情況被Ri取代，且視情況被r2基團取代； (ν) R1為下式基團·· R4-X1- 其中X為直接鍵結或係選自〇、s〇、s〇2、n(R5 )、CO、 C0N(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、N(R5)S02、C(R5)2〇、oc(r5)2、 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及N(R5)C(R5)2，其中各R5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基； 且當X1為直接鍵結或係選自c(r5)2o、c(R5)2或c(r5)2n(r5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基_(1_6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、R5 -S、R5 -S(O)、R5 -S02、R5 -S-(1-6C) 烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C)烷基、N，N-二-(R5)胺 磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烷基、R5-S02N(R5)、 尺5-502风115)-(1-6(：)烷基、1^-〇^(115)、1150-〇)]^(115)、尺5-CON(R5)-(l-6C)烷基、R50-C0N(R5)-(1-6C)烷基、（R5)2N-S02N(R5) 、（R5)2N-S02N(R5)-(l-6C)^*、（R5)2N-CON(R5)、（R5)2N-CON(R5)-(1-6C)烷基、R5-CO、R5-CO-(l-6C)烷基、R50-C0-(1-6C)烷基、 (R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)炫基、（R5)2N-COO、（R5)2NCOO-(l-6C) 135467 -58- 200920367 烷基、氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、胺基-(1-6C)烷 基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基，其中所存 在之各R6為（1-6C)烷基，視情況被1,2或3個取代基取代，取 代基獨立選自鹵基、氮基、起基及（1-6C)娱》乳基， 且當 X1 係選自 Ο、SO、S〇2、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)C〇、 S02N(R5)、n(r5)so2、oc(r5)2 及 N(R5)C(R5)2，其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C) 烷基、Ν,Ν-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烷基、R5-S02N(R5)-(1-6C)烷 基、R5-CON(R5)-(l-6C)烷基、R50-CON(R5)-(l-6C)烷基、（R5)2N-302风115)-(1-6(：)烷基、（115)21^(：0叫115)-(1-6(：)烷基、1^5-(：0、 R5-CO-(l-6C)烧基、R5〇-CO、R50-C0-(1-6C)燒基、（R5)2NCO、 (R5)2NCO-(l-6C)炫基、（R5)2NCOO-(l-6C)炫基、胺基-(1-6C)烧基、 (R6)-胺基-(1-60烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基’其中所存在之 各R6為（1-6C)烷基，視情況被1, 2或3個取代基取代，取代基 獨立選自i基、氰基、羥基及（1-6C)烷氧基； 或R1為下式基團： Q1 -X2- 其中X2為直接鍵結或係選自〇、SO、S〇2、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)OR7]、N[S02-N(R7)2]、CO、C0N(R7)、 n(r7)co、so2N(R7)、N(R7)S02、0-S02、S02-0、C(R7)20、 OC(R7)2、c(r7)2、c(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-8C)環烷基、（3-8C)環烷基 135467 -59- 200920367 -(1-6C)烷基、雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基 -(1-6C)烷基，其中在R1取代基内之任何芳基或（3-8C)環烷基帶 有1, 2或3個取代基，且在R1取代基内之任何雜環基或雜芳 基視情況帶有1，2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自 鹵基、三1曱基、氰基、頌基、經基、胺基、缓基、胺曱 醯基、脲基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧 基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、鹵基 -(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二 -[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、 (1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)烷醯氧基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基] 胺曱醯基、（1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷醯胺基、 N-(1-6C)烷基脲基、N'-(1-6C)烷基脲基、N’，N'-二-[(1-6C)烷基]脲 基、Ν,Ν'-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’，N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、 N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C) 烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基或雜環基 -(1-6C)烷基，且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2 個酮基取代基； (w) R1為下式基團： R4 -X1 - 其中X1為直接鍵結或係選自Ο、SO、S02、N(R5)、CO、 CON(R5)、N(R5)C0、S02N(R5)、N(R5)S02、C(R5)20、OC(R5)2、 135467 -60- 200920367 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及 n(r5)c(r5)2，其中各R5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自c(R5)2o、c(r5)2或C(R5)2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時’ R4為羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烧氧基-(1_6C)烷基、R5 -S、R5 -S(O)、R5 -S02、R5 -S-(1-6C) 烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S〇2-(l-6C)烷基、N，N-二-(R5)胺 磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烷基、R5-S02N(R5)、 R5 -S02N(R5 )-(l-6C)烷基、R5 -CON(R5)、R5 0-C0N(R5)、R5 -CON(R5)-(l-6C)烧基、R5〇-CON(R5)-(l-6C)烷基、（R5)2N-S02N(R5) 、（R5 )2 N-S02 N(R5 )-(l-6C)烷基、（R5 )2 N-CON(R5)、（R5 )2 N-CON(R5 )-(1-6C)烧基、R5-CO、R5-CO-(l-6C)烧基 ' R5〇-CO-(l-6C)烧基、 (R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)院基、（R5)2N-COO、（R5)2NCOO-(l_6C) 烷基、氰基、胺基、（r6)-胺基、二-(r6)-胺基、胺基-(1_6C)炫* 基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烧基’其中所存 在之各R6為（1-6C)烷基’視情況被1，2或3個取代基取代’取 代基獨立選自_基、氰基、經基及燒氧基； 且當 X1 係選自 〇、so、S〇2、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 so2n(r5)、n(r5)so2、oc(r5)2&n(r5)c(r5)2 ’ 其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時’ R4為經基_(i-6c)炫基、（1-6C)烧氧基 -(1-6C)烧基、R5-S-(1-6C)烧基、R5-S(0)-(1-6C)烧基、R5-S〇2-(l-6C) 烷基、N，N-二-(R5)胺磺酿基-(1_6C)烷基、烧 基、R5-CON(R5)-(l-6C)烷基、R50-C0N(R5)-(1-6C)烷基、 (R5)2N-S〇2N(R5)-(l-6C)烧基、（R5)2N-CON(R5)-(l-6C)炫基、 r5_c〇、R5-CO-(l-6C)烧基、R5〇-CO、R50-C0-(1-6C)炫基、 135467 • 61 - 200920367 (R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)烷基、（R5)2NCOO-(l-6C)烷基、胺基 -(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基， 其中所存在之各R6為（1-6C)烷基，視情況被1，2或3個取代基 取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、羥基及（1-6C)烷氧基； 或Ri為下式基團. Q1 -X2 - 其中X2為直接鍵結或係選自〇、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、C0N(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、so2-o、c(r7)2o、 OC(R7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7 係獨 立選自氳或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C) 烷基，其中在R1取代基内之任何雜環基或雜芳基視情況帶 有1，2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自函基、三氟 甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、脲基、 (1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、_ 基-(1-6Q 烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基_(1_6C) 烷基、鹵基-(1-6C)烧基、胺基-(1-6C)烧基、（1-6C)烷胺基_(i_6C) 烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烯氧基、（2-6C) 炔氧基、（1-6C)烧硫基、（1-6C)烷基亞磺醢基、U-6C)烷基磺醯 基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)炫氧羰基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C) 烧基]胺曱醢基、（1-6C)烧醯胺基、N-(1-6C)炫基胺磺醯基或雜 環基-(1-6C)烷基，且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有 135467 -62- 200920367 1或2個酮基取代基； ⑻ R1為下式基團： R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自0、SO、S02、N(R5)、CO、 CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、N(R5)S02、C(R5)20、OC(R5)2、 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及N(R5)C(R5)2，其中各R5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自c(r5)2o、C(R5)2或C(R5)2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、R5 -S、R5 -S(O)、R5 -S02、R5 -S-(1-6C) 烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C)烷基、N，N-二-(R5)胺 磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烷基、R5-S〇2N(R5)、 115402风115)-(1-6〇烷基、尺5<01^(1^)、1150-(：0]^只5)、115-CON(R5)-(l-6C)烷基、R5〇-CON(R5)-(l-6C)烷基、（R5)2N-S02N(R5) 、（R5)2N-S02N(R5)-(l-6C：^S、（R5)2N-CON(R5)、（R5)2N-CON(R5)-(1-6C)烷基、R5-C0、R5-CO-(l-6C)烷基、R50-C0-(1-6C)烷基、 (R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)烷基、（R5)2N-COO、（R5)2NCOO-(l-6C) 烷基、氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、胺基-(1-6C)烷 基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基，其中所存 在之各R6為（1-6C)烷基，視情況被1，2或3個取代基取代，取 代基獨立選自鹵基、氰基、羥基及（1-6C)烷氧基； 且當 X1 係選自 Ο、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 S02N(R5)、N(R5)S02、〇<：(尺5)2及风尺5)〇^5)2，其中 R5具有前 文所定義之任何意義時’ R4為羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 135467 -63- 200920367 -(1-6C)烧基、R5-S-(1-6C)烧基、R5-S(0)-(1-6C)炫基、R5-S〇2-(l-6C) 烧基、Ν,Ν-二-(R5)胺磺醯基-(1_6C)烧基、r5 _S〇2N(r5 )-(1-6C)烧 基、R5-CON(R5)-(l-6C)烧基、R5〇-CON(R5)-(l-6C)炫•基、 (R5)2N-S02N(R5)-(1-6C)烷基、（R5)2N-C0N(r5H1_6C)院基、 R5-CO、R5-CO-(l-6C)烧基、R5〇-C〇、R50-C0-(1-6C)烧基、 (R5)2NCO、（R5)2NCO-(l_6C)烧基、（R5)2NCOO-(l_6C)烷基、胺基 -(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烧基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基， 其中所存在之各R6為U-6C)烧基，視情況被1，2或3個取代基 取代，取代基獨立選自li基、氰基、羥基及（1-6C)炫氧基， 或R1為下式基團： Q】-X2- 其中X2為直接鍵結或係選自〇、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、C0N(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、so2-o、c(r7)2o、 OC(R7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 n(r7)c(r7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C) 烷基，其中在R1取代基内之任何雜環基或雜芳基視情況帶 有1，2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自鹵基、三氟 甲基、氰基、羥基、胺基、羧基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、 (2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、 135467 • 64- 200920367 N-(1-6C)烧基胺甲醯基、（1-6C)烧醯胺基或雜環基-(1-6C)烧基’ 且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個酮基取 代基； (y) R1為下式基團： R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自0、SO、S〇2、N(R5)、CO、 CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、N(R5)S02、C(R5)20、OC(R5)2、 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及 n(r5)c(r5)2，其中各R5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自c(R5)2o、c(r5)24C(R5)2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、R5 -S、R5 -S(O)、R5 -S02、R5 -S-(1-6C) 烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C)烷基、N，N-二-(R5)胺 磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烷基、R5-S02N(R5)、 R5-S02N(R5)-(1-6C)烷基、R5-CON(R5)、R5-CON(R5)-(l-6C)烷基、 R5-C0、R5-CO-(l-6C)燒基、（R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)炫基、 氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基，其中所存在之各 R6為（1-6C)烷基； 且當 χΐ 係選自 0、SO、S〇2、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)C0、 so2n(r5)、n(r5)so2、oc(r5)2&n(r5)c(r5)2，其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C) 烷基、R5 -C0N(R5 )-(l-6C)烷基、R5 -CO-(l-6C)烷基、（R5 )2NC0-(1-6C) 135467 -65- 200920367 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基 -(1-6C)烷基，其中所存在之各R6為（1-6C)烷基； 或R1為下式基團： Q、X2- 其中X2為直接鍵结或係選自Ο、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 N(R7)CO、S〇2N(R7)、n(r7)so2、o-so2、so2-〇、C(R7)20、 OC(R7 )2、C(R7 )2、C(R7 )2 N(R7)及 N(R7 )C(R7 )2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C) 烷基，其中在R1取代基内之任何雜環基或雜芳基視情況帶 有1，2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自鹵基、三氟 曱基、氰基、羥基、胺基、羧基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、 (2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、i基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、 N-(1-6C)烷基胺曱醯基、（1-6C)烷醯胺基或雜環基-(1-6C)烷基， 且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個酮基取 代基； ⑻ R1為下式基團： R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自〇、SO、S02、N(R5)、CO、 CON(R5)、N(R5)C0、S02N(R5)、N(R5)S02、C(R5)20、〇C(R5)2、 135467 -66 - 200920367 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及 N(R5)C(R5)2，其中各R5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自C(R5)2〇、（：(115)2或(：识5)2：^(115)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基、R5-S、R5-S(0)、R5-S02、R5-S-(1-3C) 烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1-3C)烷基、N,N-二-(R5)胺 磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-3C)烷基、R5-S02N(R5)、 R5-S02N(R5)-(1-3C)烷基、R5-CON(R5)、R5_CON(R5)-(l-3C)烷基、 R5-CO、R5-CO-(l-3C)烷基、（R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-3C)烷基、 氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-3C)烷基，其中所存在之各 R6為（1-3C)烷基； 且當 X1 係選自 0、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO ' so2n(r5)、n(r5)so2、OC(R5)2&N(R5)C(R5)2，其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-3C)烷基、R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1-3C) 烷基、R5 -CON(R5 )-(l-3C)烷基、R5 -CO-(l-3C)烷基、（R5 )2NCO-(l-3C) 烷基、胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基 -(1-3C)烷基，其中所存在之各R6為（1-3C)烷基； 或R1為下式基團： Q^X2- 其中X2為直接鍵結或係選自〇、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、so2-o、C(R7)20、 135467 -67- 200920367 OC(R7)2、c(r7)2、c(r7)2n(r7)及 n(r7)c(r7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基或雜環基-(1-3C)烷基，其中在Ri取代基内之任 何雜環基視情況帶有i基、三氟甲基、氰基、羥基、胺基、 羧基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、鹵 基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、 鹵基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、 二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基] 胺基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、（1-6C)烷醯胺 基或雜環基-(1-6C)烷基，且在R1取代基内之任何雜環基視情 況帶有1或2個g|5]基取代基； (aa) R1為下式基團： R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自Ο、SO、S02、N(R5)、CO、 CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、n(r5)so2、C(R5)20、OC(R5)2、 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及 N(R5)C(R5)2，其中各 R5 係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自C(R5)20、C(R5)24 C(R5)2N(R5) ’ 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基、R5-S、R5-S(0)、R5-S02、R5-S-(1-3C) 烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基 ' R5-S02-(1-3C)烷基、N,N-二-(R5)胺 磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-3C)烷基、R5-S02N(R5)、 R5-S02N(R5)-(1-3C)烷基、R5-CON(R5)、R5-CON(R5)-(l-3C)烷基、 R5-CO、R5-CO-(l-3C)烷基、（R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-3C)烷基、 135467 -68- 200920367 氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、胺基-(1-3C)烷基、（R6 )-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-3C)烷基，其中所存在之各 R6為（1-3C)烷基； 且當 X1 係選自 Ο、SO、S〇2、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 S02N(R5)、N(R5)S02、OC(R5)2 及 N(R5)C(R5)2，其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-3C)烷基、R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1-3C) 烷基、R5-CON(R5)-(l-3C)烷基、R5-CO-(l-3C)烷基、（R5)2NCO-(l-3C) 〜烷基、胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基 -(1-3C)烷基，其中所存在之各R6為（1-3C)烷基； 或R1為下式基團： Q^X2- 其中X2為直接鍵結或係選自〇、so、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)OR7]、N[S02-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、so2-o、c(r7)2o、 OC(R7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基或雜環基-(1-3C)烷基，其中該雜環基或雜環基 -(1-3C)烷基内之雜環基係選自六氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎 福啉基及六氫吡畊基，其每一個視情況帶有鹵基、三氟甲 基、氰基、羥基、胺基、羧基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C) 炔基、（1-6C)烷氧基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、 (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、 (1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 135467 -69- 200920367 烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基 胺甲醯基、（1-6C)烷醯胺基或雜環基-(1-6C)烷基，且在R1取代 基内之任何雜環基視情況帶有1或2個酮基取代基； (bb) R1為下式基團： Q'-X2- 其中X2為直接鍵結或係選自Ο、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、so2-o、C(R7)20、 OC(R7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基或雜環基-(1-3C)烷基，其中該雜環基或雜環基 -(1-3C)烷基内之雜環基係選自六氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎 福啉基及六氫吡畊基，其每一個視情況帶有鹵基、三氟曱 基、氰基、羥基、胺基、羧基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C) 炔基、（1-6C)烷氧基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、 (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、 (1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基 胺曱醯基、（1-6C)烷醯胺基或雜環基-(1-6C)烷基，且在R1取代 基内之任何雜環基視情況帶有1或2個酮基取代基； (cc) R1為下式基團： R4 -X1 - 其中X1為直接鍵結或係選自Ο、SO、S02、N(R5)、CO、 CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、N(R5)S02、C(R5)20、OC(R5)2、 135467 -70- 200920367 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及N(R5)C(R5)2，其中各R5係獨立選自氳 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自C(R5)20、C(R5)2或C(R5)2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基、R5-S、R5-S(0)、R5-S02、R5-S-(1-3C) 烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1-3C)烷基、N，N-二-(R5)胺 磺醯基、N,N-二-(R5)胺磺醯基-(1-3C)烷基、R5-S02N(R5)、 R5-S02N(R5)-(1-3C)烷基、R5-CON(R5)、R5-CON(R5)-(l-3C)烷基、 R5-CO、R5-CO-(l-3C)烷基、（R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-3C)烷基、 氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、胺基-(1-3C)烷基、（R6 )-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-3C)烷基，其中所存在之各 R6為（1-3C)烷基； 且當 X1 係選自 0、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5 )CO、 so2n(r5)、n(r5)so2、OC(R5)2 及 N(R5)C(R5)2，其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-3C)烷基、R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1-3C) 烷基、R5 -C0N(R5 )-(l-3C)烷基、R5 -CO-(l-3C)烷基、（R5 )2NCO-(l-3C) 烷基、胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基 -(1-3C)烷基，其中所存在之各R6為（1-3C)烷基； (dd) R1為羥曱基、2-羥乙基、3-羥丙基、曱氧基曱基、乙氧 基甲基、丙氧基曱基、2-曱氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧 基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、甲基胺 石黃酸基、乙基胺續酿基、丙基胺續基、二曱基胺石黃 醯基、二乙基胺磺醯基、環丙基胺磺醯基、甲烷磺醯 135467 -71 - 200920367 胺基、乙烷磺醯胺基、乙醯胺基、胺曱醯基、曱基胺 甲醯基、乙基胺甲醯基、2-二甲胺基乙基胺甲醯基、 二甲胺基甲基胺甲醯基、氰基、胺基曱基、2-胺基乙 基、3-胺基丙基、二甲胺基甲基、二乙胺基曱基、2-二甲胺基乙基、2-二乙胺基乙基、3-二甲胺基丙氧基、 2-二曱胺基乙氧基、二曱胺基曱氧基、四氫吡咯-1-基、 六氫'^比p井-1-基、六氫p比σ定-4-基、嗎福琳基、四氫p比格 -1-基甲基、嗎福啉基甲基、六氫吡畊-1-基甲基、六氳 吡啶-4-基曱基、2-(四氫吡咯-1-基）乙基、2-(嗎福啉基） 乙基、2-(六氫吡畊-1-基）乙基、2-(六氫吡啶-4-基）乙基、 4-經基六鼠说。定-1-_炭基、1-曱基-4-六鼠？比α定基、1-乙基 -4-六氫ρ比咬基、1-異丙基-4-六氫叶I：咬基、1-第三-丁氧幾 基-4-六鼠ρ比σ定基或1-甲基-1-氧化-六氮- l-p比鍵^ -4-基， (ee) R1為羥曱基、甲氧基曱基、2-曱氧基乙氧基、乙基磺 酿基、曱基胺石黃酿基、二甲基胺石黃酸基、ί哀丙基胺石黃 醯基、曱烷磺醯胺基、乙醯胺基、胺曱醯基、曱基胺 曱醯基、2-二曱胺基乙基胺曱醯基、氰基、胺基曱基、 二甲胺基曱基、四氫吡咯-1-基、六氫吡畊-1-基、六氫 口比0定-4-基、四氮ρ比略-1-基曱基、嗎福ρ林基曱基、4-經基 六鼠p比咬-I-!6炭基、1-甲基-4-六鼠p比13定基、1-乙基-4-六鼠 吡啶基、1-異丙基-4-六氫吡啶基、3-二曱胺基丙氧基、 1-第三-丁氧羰基-4-六氫吡啶基或1-甲基-1-氧化-六氫-1-口比4定-4-基， (ff) 各R2基團可為相同或不同，且係選自鹵基、氰基， 135467 -72- 200920367 (gg) (1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)— 烯氧基， (hh) (2-6C)炔氧基、氟-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷 基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C) 烷基]胺基、（2-6C)烷醯基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基 -(1-6C)烷醯胺基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基或羥基-(1-6C)烷氧基； (ii) 各R2基團可為相同或不同，且係選自鹵基、氰基、（1-8C) 烷基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（2-6C)烷醯基、（1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C) 烷氧基或羥基-(1-6C)烷氧基；
Gj) 各R2基團為曱氧基、乙氧基、丙氧基、氟基、溴基或 氯基； (kk)各R2基團為甲氧基； (11) η為0, 1或2,且當η為2時，各R3基團可為相同或不同， 且所存在之各R3基團係選自氫、函基、氰基、OR9、三 氟甲基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧 基、鹵基-(1-6C)烷氧基、胺曱醯基、N-(1-6C)烷基胺甲醯 基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（1-6C)烷醯胺基、（1-6C) 烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、羥基 -(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基、（1-6C) 烷磺醯基胺基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C) 烷氧基、胺基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷氧基 135467 •73- 200920367 及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷氧基，其中R9為氟_(1_6C) 烷基； (mm) η為〇，ι或2，且當0為2時，各R3基團可為相同或不同， 且所存在之各R3基團係選自氫、鹵基、氰基、〇R9、三 氟甲基、（1-8C)烷基、（1-6C)烧氧基、（1-6C)烧酿胺基、（1—6C) 垸硫基、羥基-(1-6C)烧基、（1-6C)烧氧基-(1_6〇院基、（2-6C) 烷醯基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基、羥基_(1_6(：)烷氧基， 其中R9為氟-(1-6C)烷基； (ηη) η為且當11為2時，各R3基團可為相同或不同， 且所存在之各R3基團係選自氫、鹵基、氰基、〇R9、三 氟甲基、（1-4C)烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基，其中 R9為三氟甲基或2,2,2-三氟乙基； (〇〇) η為〇，；1或2,且當11為2時，各R3基團可為相同或不同， 且所存在之各R3基團係選自氫、鹵基、〇R9、三氟甲基、 (1-4C)烷基，其中R9為三氟曱基； (ρρ) η為〇, 1或2,且當1!為2時，各R3基團可為相同或不同， 且所存在之各R3基團係選自t、氟基、溴基、氣基、 OR、二氟曱基、曱基或丙基，其中r9為三氟甲基； (qq) η 為 〇 ; (rr) 環A係選自·· (0苯基，被R1取代，且視情況被以基團取代·，或 ，且 、1Η- (11) 口比嗤基”塞吩基或咐。定基，該環係被r1取代 視情況被R2基團取代；或 (出）茶基、唆p林某、2 λ -与1 >1 “^ 以-一虱4,4-苯并二軋陸圜烯基 135467 -74- 200920367 +坐基、晌卜朵基或u_苯并二氧伍圖稀基，盆中 該雙環狀環系統係視情況被R1取代，且視情況被 R2基團取代； (SS)環A係選自： ⑴苯基，被Ri取代，且視情況被r2基團取代；或 ⑻吡K基”比咬各基或嗓吩_2_基，該環係被^取 代，且視情況被R2基團取代；或 厂 細）奈基、喳啉各基、喹啉各基、喳啉斗基、2,3-二氫—Μ— 笨并一氧陸圜稀-6-基、1Η-Θ卜坐_5_基、卜朵_5_基、 1H-吲哚_6_基或ι，3-苯并二氧伍園烯_5_基，其中該雙 %狀環系統係視情況被R1取代，且視情況被R2基團 取代； ⑼R1為下式基團： R4-X1- 其中χ1為直接鍵結或係選自〇、SO、S02、N(R5)、CO、 (C0N(R5)、N(R5)C0、so2n(r5)、n(r5)so2、C(R5)2〇、0C(R5)2、 C(R5)2、C(R5)2N(r5)及 N(R5)C(R5)2，其中各R5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基； 且當X]為直接鍵結或係選自C(R5)2〇、c(R5)2或C(R5)2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烧氡基 _(1_6C)院基、R5_s、R5_s(〇)、r5 _s〇2、 R5_S02_0、R5-S-(1-6C)烧基、R5-S(0)-(1-6C)烧基、R5-S02-(1-6C) 烧基、N，N_二-(r5 )胺磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)院 基、r5_S〇2n(R5)、R5-S02N(R5)-(1-6C)烷基、R5-CON(R5)、 135467 -75- 200920367 R50-C0N(R5)、R5-CON(R5)-(l-6C)烷基、R5〇-CON(R5)-(l-6C)烷 *、（R5)2N-S02N(R5)、（R5)2N-S02N(R5)-(1-6C：^*、（R5)2N-CON(R5) ' (R5)2N-CON(R5)-(l-6C)^. 1- ' R5-CO ' R5-CO-(l-6C)^. 基、R50-CO-(l-6C)烷基、（R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)烷基、 (R5)2N-COO、（R5)2NCOO-(l-6C)炫基、氰基、胺基、（R6)-胺基、 二-(R6)-胺基、胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基’其中所存在之各R6為（1-6C)烷基’視情況被 1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、羥基 及（1-6C)烷氧基； 且當 X1 係選自 0、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 so2n(r5)、n(r5)so2、〇c(r5)2 及 N(R5)C(R5)2，其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時’ R4為經基烧基、（1-6C)烧氧基 -(1-6C)烧基、R5-S-(1-6C)烧基、R5-S(0)-(1-6C)烧基、R5-S02-(1-6C) 烷基、Ν,Ν-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烷基、R5-S〇2N(R5)-(1-6C)炫 基、R5-CON(R5)-(l-6C)烷基、R50-C0N(R5)-(1-6C)烷基、 (R5)2N-S02N(R5)-(1-6C)烷基、（R5)2N-CON(R5)-(l-6C)烧基、 R5-CO、R5-CO-(l-6C)烷基、R5〇-CO、R50-C0-(1-6C)烷基、 (R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)烷基、（R5)2NCOO-(l-6C)烷基、胺基 -(1-6C)烧基、（R6)-胺基烧基或二 _(r6)_胺基-(1_6C)烧基’ 其中所存在之各R6為（1-6C)烧基’視情況被1，2或3個取代基 取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、經基及（1_6C)烧氧基； 或R1為下式基團·
Ql-X2- 其中X2為直接鍵結或係選自0、SO、S〇2、N(R7)、N[C(0)R7 ]、 135467 -76- 200920367 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、so2-o、c(r7)2o、 OC(R7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 n(r7)c(r7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-8C)環烷基、（3-8C)環烷基 -(1-6C)烷基、雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基 -(1-6C)烷基，其中在R1取代基内之任何芳基或（3-8C)環烷基帶 有1，2或3個取代基，且在R1取代基内之任何雜環基或雜芳 基視情況帶有1，2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自 鹵基、三氟曱基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺甲 醯基、脲基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧 基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、鹵基 -(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二 -[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、 (1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)烷醯氧基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺曱醯基、（1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷醯胺基、 N-(1-6C)烷基脲基、N，-(1-6C)烷基脲基、N，，N，-二-[(1-6C)烷基]脲 基、N，N，-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N'，N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、 N-(卜6C)院基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烧基]胺磺醯基、（1-6C) 烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基或雜環基 -(1-6C)烷基，且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2 135467 -77- 200920367 個酮基取代基； (uu) R1為下式基團： R4 -X1 - 其中X1為直接鍵結或係選自〇、SO、S02、N(R5)、CO、 CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、N(R5)S02、C(R5)20、OC(R5)2、 c(r5)2、c(r5)2n(r5)及n(r5)c(r5)2，其中各R5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自C(R5)20、（：(尺5)2或C(R5)2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基_(1_6C)烷 基、（1-6C)烧氧基-(1-6C)烷基、R5 -S、R5 -S(O)' R5 -S02、R5 -S02 -0、 R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C)烷基、Ν,Ν-二-(R5)胺磺醯基、Ν,Ν-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烷基、 R5-S02N(R5)、R5-S02N(R5)-(1-6C)烷基、R5-CON(R5)、 R5 0-C0N(R5)、R5 -CON(R5 )-(l-6C)烷基、R5 0-C0N(R5 )-(l-6C)烷基、 (115)2队502]^(115)、（1^)2队302；^115)-(1-6(：)烷基、（115)21^-0^(115) 、（R5)2N-CON(R5)-(l-6C)烷基、R5-C0、R5-CO-(l-6C)烷基、 R50-C0-(1-6C)烷基、（R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)烷基、 (R5)2N-COO、（R5)2NCOO-(l-6C)烷基、氰基、胺基、（R6)-胺基、 二-(R6)-胺基、胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基，其中所存在之各R6為（1-6C)烷基，視情況被 1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自函基、氰基、羥基 及（1-6C)烷氧基； 且當 X1 係選自 0、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 S02N(R5)、N(R5)S〇2、〇C(R5)2 及 N(R5)C(R5)2，其中 R5 具有前 135467 -78- 200920367 文所定義之任何意義時，R4為經基-(l_6C)^基、（1-6C)炫氡基 -(1-6C)烷基、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C) 烷基、Ν,Ν-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烷基、R5-S02N(R5)-(1-6C)烷 基、R5-CON(R5)-(l-6C)烷基、R50-C0N(R5)-(1-6C)烷基、 (R5)2N-S02N(R5)-(1-6C)烷基、（R5)2N-CON(R5)-(l-6C)烷基、 R5-CO、R5-CO-(l-6C)烷基、R50-CO、R50-C0-(1-6C)烷基、 (R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)烷基、（R5)2NCOO-(l-6C)烷基、胺基 -(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基， 其中所存在之各R6為（1-6C)烷基，視情況被1，2或3個取代基 取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、經基及（1-6C)烧氧基； 或R1為下式基團： Q1 -X2- 其中X2為直接鍵結或係選自〇、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、so2-o、C(R7)20、 OC(R7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 n(r7)c(r7)2 ’ 其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C) 烷基，其中在R1取代基内之任何雜環基或雜芳基視情況帶 有1，2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自函基、三氟 甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺甲酸基、脲基、 (1-8C)烧基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烧氧基、鹵基-(1-6C) 烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)院基、氰基-(1-6C) 烷基、鹵基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C) 135467 79· 200920367 烷基、二-[(1-6C)烧基]胺基-(1-6C)烧基、（2-6C)稀氧基、（2-6C) 炔氧基、（1-6C戚硫基、（1-6C)烧基亞績醯基、（1_6〇烧基磺醢 基、（1-6C)烧胺基、二-[(1-6C)烧基]胺基、（1_6〇烷氧羰基、（2-6C) 烧酸基、（2-6C)烧醢氧基、N-(1-6C)烧基胺甲酸基、ν,Ν-二-[(1-6C) 烧基]胺甲醯基、（1-6C)烧醯胺基、N-(1-6C)烧基胺續醯基或雜 環基-(1-6C)烷基，且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有 1或2個酮基取代基； (vv) R1為下式基團： R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自0、SO、S〇2、N(R5)、CO、 CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、n(r5)so2、C(R5)20、OC(R5)2、 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及 N(R5)C(R5)2，其中各R5 係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自c(r5)2o、C(R5)2或C(R5)2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、R5-S、R5-S(0)、R5-S02、 R5-S02-0、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C) 烷基、N，N-二-(R5)胺磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烷 基、R5-S02N(R5)、R5-S02N(R5)-(1-6C)烷基、R5-CON(R5)、 R5 0-CON(R5) ' R5 -CON(R5 )-(l-6C)烷基、R5 〇-C〇N(R5 )-(l-6C)烷 基、氓5)2队802风115)'(尺5)2：^-302>^5)-(1-6(：)烷基、（1^)2>^ CON(R5)、（R5)2N-CON(R5)-(l-6C^S、R5-C〇、R5-CO-(l-6C);)^ 基、R50-C0-(1-6C)烷基、（R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)烷基、 (R5)2N-COO、（R5)2NCOO-(l-6C)烷基、氰基、胺基、（r6)_胺基、 135467 -80- 200920367 二-(R6)-胺基、胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基，其中所存在之各R6為（1-6C)烷基，視情況被 1, 2或3個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、羥基 及（1-6C)烷氧基； 且當 X1 係選自 Ο、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 so2n(r5)、n(r5)so2、OC(R5)2 及 N(R5)C(R5)2，其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C) 烷基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烷基、R5 -S02N(R5 )-(l-6C)烷 基、R5-CON(R5)-(l-6C)烷基、R50-C0N(R5)-(1-6C)烷基、（R5)2N-S02N(R5)-(1-6C)烷基、（R5)2N-CON(R5)-(l-6C)烷基、R5-C0、 R5-CO-(l-6C)烧基、R50-C0、R50-C0-(1-6C)烧基、（R5)2NCO、 (R5)2NCO-(l-6C)烷基、（R5)2NCOO-(l-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、 (R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基’其申所存在之 各R6為（1-6C)烷基，視情況被1，2或3個取代基取代，取代基 獨立選自幽基、氰基、羥基及（1-6C)烷氧基； 或R1為下式基團. Q1 -X2- 其中X2為直接鍵結或係選自〇、so、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、N(R7)S02、0-S02、S02-0、C(R7)2〇、 OC(R7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 n(r7)c(r7)2，其中各 R7 係獨 立選自氮或（1_8C)院基， 且Q1為雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C) 135467 -81 - 200920367 烷基，其中在R1取代基内之任何雜環基或雜芳基視情況帶 有1, 2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自鹵基、三氟 甲基、氰基、羥基、胺基、羧基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、 (2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、（1-6C)烷醯胺基或雜環基-(1-6C)烷基， 且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個酮基取 代基； (ww) R1為下式基團： R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自Ο、SO、S02、N(R5)、CO、 CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、N(R5)S02、C(R5)20、OC(R5)2、 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及 N(R5)C(R5)2，其中各R5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自c(r5)2o、C(R5)2或C(R5)2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、R5 -S、R5 -S(O)、R5 -S02、R5 -S02 -Ο 、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C)烷基、N，N-二-(R5)胺磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烷基、 R5 -S02 N(R5)、R5 -S02 N(R5 )-(l-6C)烷基、R5 -CON(R5)、R5 -CON(R5 )-(1-6C)烷基、R5-CO、R5-CO-(l-6C)烷基、（R5)2NCO、（R5)2NCO-(1-6C)烷基、氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、胺基-(1-6C) 135467 -82- 200920367 烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基，其中所 存在之各R6為（1-6C)烷基； 且當 X1係選自 Ο、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 so2n(r5)、n(r5)so2、〇c(r5)2 及 N(R5)C(R5)2，其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時’ R4為羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C) 烷基、R5 -CON(R5 )-(l-6C)烷基、R5 -CCK1-6C)烷基、（R5 )2NCO-(l-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基 -(1-6C)烷基，其中所存在之各R6為（1-6C)烷基； 或R1為下式基團： Q1 -X2- 其中X2為直接鍵結或係選自Ο、SO、S〇2、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、so2-o、C(R7)20、 〇C(R7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C) 烷基，其中在R1取代基内之任何雜環基或雜芳基視情況帶 有1, 2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自i基、三氟 曱基、氰基、羥基 '胺基、羧基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、 (2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、 135467 -83· 200920367 N-(1-6C)烷基胺曱醯基、（1-6C)烷醯胺基或雜環基-(1-6C)烷基， 且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個酮基取 代基； (XX) R1為下式基團： R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自Ο、SO、S02、N(R5)、CO、 CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、N(R5)S02、C(R5)20、OC(R5)2、 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及N(R5)C(R5)2，其中各R5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自C(R5)20、C(R5)2或C(R5)2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基、R5 -S、R5 -S(O)、R5 -S02、R5 -S02 -Ο、 R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1-3C)烷基、Ν,Ν-二-(R5)胺磺醯基、Ν，Ν-二-(R5)胺磺醯基-(1-3C)烷基、 R5-S02N(R5) 、R5-S02N(R5)-(1-3C)烷基、r5-con(r5)、 R5-CON(R5)-(l-3C)烷基、R5-CO、R5-CO-(l-3C)烷基 ' (R5)2NCO、 (R5)2NCO-(l-3C)烷基、氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、 胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-3C)烷 基，其中所存在之各R6為（1-3C)烷基； 且當 X1 係選自 〇、SO、S02、N(R5) ' CO、CON(R5)、N(R5)C0、 S02N(R5)、N(R5)S02、OC(R5)2 及 N(R5)C(R5)2，其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-3C)烷基,、R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1-3C) 烷基、R5 -C0N(R5 )-(l-3C)烷基、R5 -C0-(1-3C)烷基、（R5 )2NCO-(l-3C) 135467 -84- 200920367 烷基、胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基 -(1-3C)烷基，其中所存在之各R6為（1-3C)烷基； 或R1為下式基團： Q1 -X2 - 其中X2為直接鍵結或係選自〇、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、so2-o、c(r7)2o、 OC(R7)2、c(r7)2、c(R7)2N(R7)及 n(r7)c(r7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基或雜環基-(1-3C)烷基，其中在R1取代基内之任 何雜環基視情況帶有ii基、三氟曱基、氰基、羥基、胺基、 羧基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、鹵 基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、 鹵基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、 二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基] 胺基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、（1-6C)烷醯胺 基或雜環基-G-6C)烷基’且在R1取代基内之任何雜環基視情 況帶有1或2個酮基取代基； (yy) R1為下式基團： R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自0、SO、S02、N(R5)、CO、 CON(R5)、N(R5)CO、so2n(r5)、n(r5)so2、C(R5)20、OC(R5)2、 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及 N(R5)C(R5)2，其中各R5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 135467 -85- 200920367 且當X1為直接鍵結或係選自c(R5)2o、C(R5)2或C(R5)2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷 基、（1-6C)烧氧基-(1-3C)烷基、R5 -S、R5 -S(O)、R5 -S02、R5 -S02 -0、 R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1-3C)烷基、Ν,Ν-二-(r5)胺磺醯基、ν，Ν-二-(R5)胺磺醯基-(1-3C)烷基、 R5-S02N(R5)、R5-S02N(R5)-(1-3C)烷基、R5-CON(R5)、 R5-CON(R5)-(l-3C)烷基、R5-CO、R5-CO-(l-3C)烷基、（R5)2NCO、 (R5)2NCO-(l-3C)烧基、氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、 胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-3C)烷 基，其中所存在之各R6為（1-3C)烷基； 且當 X1 係選自 0、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 so2n(r5)、n(r5)so2、oc(r5)2及n(r5)c(r5)2，其中R5具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷基、（1-6C)烷氡基 -(1-3C)烷基、R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1-3C) 烷基、R5-CON(R5)-(l-3C)烷基、R5-CO-(l-3C)烷基、（R5)2NCO-(l-3C) 烷基、胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基 -(1-3C)烷基，其中所存在之各R6為（1-3C)烷基； 或R1為下式基團： Q】-X2- 其中X2為直接鍵結或係選自0、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S〇2-N(R7)2]、CO、C0N(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、so2-o、c(r7)2o、 OC(R7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 135467 -86 - 200920367 且Q1為雜環基、雜環基-(1-3C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-3C) 烷基，其中該雜環基或雜環基-(1-3C)烷基内之雜環基係選自 六氫峨α定基、四氫p比咯基、嗎福11林基及六氫p比11井基，且該 雜芳基或雜芳基-(1-3C)烷基内之雜芳基為吡唑基，其每一個 視情況帶有鹵基、二氟甲基、氰基、备基、胺基、叛基、 (1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、鹵基-(1-6C) 烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C) 烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 (1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、（1-6C)烷醯胺基或雜 環基-(1-6C)烷基，且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有 1或2個酮基取代基； (zz) R1為下式基團： Q1 -X2- 其中X2為直接鍵結或係選自Ο、SO、S〇2、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S〇2-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 N(R7)CO、S02N(R7)、N(R7)S02、0-S02、S02-0、C(R7)20、 OC(R7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基、雜環基-(1-3C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-3C) 烷基，其中該雜環基或雜環基-(1-3C)烷基内之雜環基係選自 六氮p比σ定基、四鼠p比洛基、嗎福p林基及六鼠17比p井基，且該 雜芳基或雜芳基-(1-3C)烷基内之雜芳基為吡唑基，其每一個 .視情況帶有鹵基、三氟甲基、氰基、輕基、胺基、叛基、 135467 -87- 200920367 (1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、_ 基-(1-6C) 烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C) 烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 (1-6C)烷氡羰基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、（1-6C)烷醯胺基或雜 環基-(1-6C)烷基，且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有 1或2個酮基取代基； (aaa) R1為下式基團： R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自〇、SO、S02、N(R5)、CO、 CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、N(R5)S02、C(R5)20、OC(R5)2、 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及n(r5)c(r5)2，其中各R5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自C(R5)20、C(R5)2或C(R5)2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基、R5-S、R5-S(0)、R5-S02、 R5-S02-0、R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1-3C) 烷基、N，N-二-(R5)胺磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-3C)烷基、 R5-S02N(R5) 、R5-S02N(R5)-(1-3C)烷基、R5-CON(R5)、 R5-CON(R5)-(l-3C)烷基、R5-CO、R5-CO-(l-3C)烷基、（R5)2NCO、 (R5)2NCO-(l-3C)烷基、氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、 胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-3C)烷 基，其中所存在之各R6為（1-3C)烷基； 且當 X1 係選自 〇、SO、S02、N(R5)、CO、C0N(R5)、N(R5)C0、 135467 -88- 200920367 S02 N(R5)、N(R5 )S02、〇C(R5 )2 及 n(r5 )c(R5 )2，其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時’ R4為羥基_(1_3C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-3C)烷基、R5-S-(1-3C)烧基、r5_s(〇) (13C)烷基、R5_s〇2_(1_3C) 烷基、R5 -CON(R5 )-(l-3C)烷基、R5 _c〇 (13C)烷基、（R5 )2NC〇_(1_3C) 烷基、胺基-(1-3C)烧基、（R6)-胺基_(1_3C)烧基或二_(r6)_胺基 -(1-3C)烧基’其中所存在之各R6為（1_3C)烷基； (bbb) R1為羥曱基、曱氧基曱基、2_曱氧基乙氧基、乙基磺 酿基、甲基磺醯基、曱基磺醯基氧基、甲基胺磺醯基、 環丙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、2-羥乙基胺磺醯 基、環丙基胺磺醯基、曱烷磺醯胺基、乙醯胺基、胺 甲酿基、曱基胺甲醯基、環丙基胺甲醯基、2_羥乙基 胺曱醯基、二甲胺基、2-二曱胺基乙基胺甲醯基、2-二乙胺基乙基胺甲醯基、3_二乙胺基丙基胺甲醯基、 氰基、氰基甲基、胺基甲基、二曱胺基曱基、四氫吡 嘻-1-基、六氫吡畊-1-基、六氫吡啶_4·基、吡唑各基、 四氫咐咯-1-基曱基、嗎福啉基、嗎福啉基甲基、2_嗎 福淋基乙基胺曱醯基、嗎福啉_4_羰基、嗎福啉基磺醯 基、4-輕基六氫p比咬小|炭基、2_四氫？比B各小基乙基胺甲 醯基、六氫吡啶小基、六氫吡啶_4_基、曱基冰六氫吡 啶基、1-乙基-4-六氫吡啶基、μ異丙基_4_六氫吡啶基、 1-六氫峨咬基甲基、六氫吡啶斗羰基胺基、4_曱基六氫 吡畊-1-羰基、4-曱基六氫吡畊小基、3_二甲胺基丙氧 基、第二-丁氧羰基-4-六氫ρ比咬基或1-曱基-1-氧化_六 氫-1-吡錠-4-基； 135467 -89- 200920367 (CCC)各R2基團為甲基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、氟基、 溴基或氣基； (ddd)各R2基團為曱基、甲氧基或氟基； (eee) ί衣A係選自： ⑴苯基，被R1取代’且視情況被R2基團取代；或 (ii) p比唾基、峨π定基、p塞吩基、？塞σ坐基或1Η_ι,2,3-三β坐 基，該環係被R1取代’且視情況被R2基團取代；或 (in)莕基、喳啉基、2,3-二氫-l，4-苯并二氧陸圜烯基、1Η-W。坐基、1Η-吲哚基或1，3-苯并二氧伍圜烯基，其中 该雙環狀環系統係視情況被Ri取代，且視情況被 R2基團取代； (fff)環A係選自： ⑴笨基，被R1取代，且視情況被r2基團取代；或 (11)"比唾冰基”比咬―3·基、噻吩-2-基”塞唑-5-基、1H-1，2,3-二唑-4-基或3H-1，2,3-三唑_5_基環，該環係被Rl取代， 且視情況被R2基團取代；或 ㈣^基”奎淋各基”奎啉各基、喳啉-4-基、2,3-二氫-1，4-笨并一氧陸園烯各基、1H_吲唑_5_基、ih_^哚_5_基、 ^ 木_6_基或13_苯并二氧伍圜稀-5-基，其中該雙 衣狀衣系、.4係視情況被Rl取代，且視情況被r2基團 取代； (ggg) R1為下式基團·· R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自〇、 so、 S02、N(R5)、CO、 135467 -90- 200920367 CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、N(R5)S〇2、C(R5)20、OC(R5)2、 c(r5)2、C(R5)2N(R5)及N(R5)C(R5)2，其中各R5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基； 且當X1為直接鍵結或係選自C(R5)20、C(R5)2或C(R5)2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、R5-S、R5-S(0)、R5-S02、 R5-S02-〇、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C) 烷基、N,N-二-(R5)胺磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烷 基、R5-S02N(R5)、R5-S〇2N(R5)-(1-6C)烷基、R5-CON(R5)、 R5 0-C0N(R5)、R5 -CON(R5 )-(l-6C)烷基、R5 0-C0N(R5 )-(l-6C)烷基' (115)2?<^〇2叫115)、（115)2义3〇2风115)-(1-60：)烷基、（115)2：^(：〇1^(115) 、（115)2义(：0风115)-(1-6(：)烷基、115-(：0、115-(：0-(1-6〇烷基、 R50-C0-(1-6C)烷基、（R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)烷基、 (R5)2N-COO、（R5)2NCOO-(l-6C)烷基、氰基 '胺基、（R6)-胺基、 二-(R6)-胺基、胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基，其中所存在之各R6為（1-6C)烷基，視情況被 1, 2或3個取代基取代，取代基獨立選自ii基、氰基、羥基 及（1-6C)烷氧基； 且當 X1 係選自 〇、SO、S02、N(R5)、CO ' CON(R5)、N(R5 )CO、 so2n(r5)、N(R5)S02、OC(R5)2 及 N(R5)C(R5)2，其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C) 烷基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烷基、R5-S02N(R5)-(1-6C)烷 基、R5-C〇N(R5)-(l-6C)烷基、R50-C0N(R5)-(1-6C)烷基、 135467 • 91 - 200920367 (R5)2-NS02N(R5)-(1-6C)烷基、（R5)2N-CON(R5)-(l-6C)烷基、 R5-CO、R5-CO-(l-6C)烷基、R5〇-C〇、R50-C0-(1-6C)烷基、 (R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)院基、（R5)2NCOO-(l-6C)烧基、胺基 -(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烧基或二-(R6)_ 胺基-(1-6C)烷基’ 其中所存在之各R6為（1-6C)烷基’視情況被1，2或3個取代基 取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、羥基及（1-6C)烷氧基； 或R1為下式基團：
Ql-X2- 、 其中χ2為直接鍵結或係選自〇、s〇、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)OR7]、N[S02-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、S02-0、C(R7)2〇、 OC(R7)2、c(r7)2、c(r7)2n(r7)及 n(r7)c(r7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-8C)環烷基、（3-8C)環烷基 -(1-6C)烷基 '雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基 < -(1-6C)烷基，其中在R1取代基内之任何芳基或（3-8C)環烷基帶 有1, 2或3個取代基，且在R1取代基内之任何雜環基或雜芳 基視情況帶有1，2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自 鹵基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺甲 醯基、脲基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2,8〇炔基、（1-6C)烧氧 基、_基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)炫基、（1_6C)烧氧基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、鹵基 -(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷鞍基_(i_6C)烷基、二 -[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、 135467 -92- 200920367 (1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、（2-6C)烷醯基、 羥基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷氧基-(2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧 基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基' N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、胺 曱醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C) 烷基-(1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、 Ν',Ν'-二-[(1-6C)烷基]脲基、Ν，Ν·-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N'，N'-三 -[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基] 胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基 胺基、雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C) 烷基，且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個酮 基取代基；其中，存在於經連接至X1之R4定義中或存在於 經連接至X2之Q1定義中之任何烷基中之任何CH、CH2或CH3 視情況帶有羥基或氰基，且視情況帶有至高三個鹵基，及 可視情況被選自0、S或N之原子或S02基團置換，且在烷 基鏈中之相鄰碳原子可視情況藉由在此鏈中插入C三C基 團而被分隔； (hhh) R1為下式基團： R4 -X1 - 其中X1為直接鍵結或係選自0、SO、S02、N(R5)、CO、 CON(R5)、N(R5)C0、S02N(R5)、N(R5)S02、C(R5)20、OC(R5)2、 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及N(R5)C(R5)2，其中各R5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 135467 -93- 200920367 且當X1為直接鍵結或係選自c(R5)2o、c(r5)2或c(r5)2n(r5) ’ 其中R5具有前文所定義之任何意義時’ R4為羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-U-6C)烷基、R5-S、R5-S(0)、R5-S02、 R5-S02-0、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C) 炫基、N,N-二-(R5)胺磺酿基、N,N-二-(R5)胺石黃醯基-(1-6C)烧 基、R5-S02N(R5)、R5-S02N(R5)-(1-6C)烷基、R5-CON(R5)、 R5-CON(R5)-(l-6C)烷基、R5-C〇、R5-CO-(l-6C)烷基、（R5)2NCO、 (R5)2NCO-(l-6C)烷基、氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、 胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷 基，其中所存在之各R6為（1-6C)烷基； 且當 X1 係選自 0、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 so2n(r5)、n(r5)so2、OC(R5)2 及 N(R5)C(R5)2，其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C) 烷基、R5 -CON(R5 )-(l-6C)烷基、R5 -CO-(l-6C)烷基、（R5 )2NCO-(l-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基 -(1-6C)烷基，其中所存在之各R6為（1-6C)烷基； 或R1為下式基團： Q^X2- 其中X2為直接鍵結或係選自Ο、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、C0N(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、N(R7)S02、0-S02、S02-0、C(R7)2〇、 OC(R7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 135467 •94- 200920367 且Q1為雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C) 烷基，其中在R1取代基内之任何雜環基或雜芳基視情況帶 有1，2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自鹵基、三氟 曱基、氰基、羥基、胺基、羧基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、 (2-8C)快基、（1-6C)烷氧基、ii基-(1-6C)烧氧基、羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C)烷基、胺基-(i_6c) 烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、（i_6C)烷醯胺基、羥基-(2-6C)烷醯基、 (1-6C)烷氧基-(2-6C)烷醯基、胺曱醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷 基胺曱醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C) 烷基、雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C) 烷基，且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個酮 基取代基；其中，存在於經連接至X1之R4定義中或存在於 經連接至X2之Q1定義中之任何烷基中之任何CH、CH2或CH3 可視情況被Ο原子或502基團置換，且在烷基鏈中之相鄰碳 原子可視情況藉由在此鏈中插入（：三C基團而被分隔； (iii) Ri為下式基團： R4 -X1 - 其中X1為直接鍵結或係選自0、SO、S02、N(R5)、CO、 CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、N(R5)S02、C(R5)20、OC(R5)2、 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及 N(R5)C(R5)2，其中各 R5 係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自C(R5)20、C(R5)2或C(R5)2N(R5)， 135467 •95- 200920367 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基、R5-S、R5-S(0)、R5-S02、 R5-S02-0、R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1-3C) 烷基、N,N-二-(R5)胺磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-3C)烷 基、R5-S02N(R5)、R5-S02N(R5)-(1-3C)烷基、R5-CON(R5)、 R5-CON(R5)-(l-3C)烷基、R5-CO、R5-CO-(l-3C)烷基、（R5)2NCO、 (R5)2NCO-(l-3C)烷基、氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、 胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-3C)烷 基，其中所存在之各R6為（1-3C)烷基； 且當 X1 係選自◦、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5 )CO、 S02N(R5)、N(R5)S02、OC(R5)2&N(R5)C(R5)2，其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-3C)烷基 ' R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1-3C) 烷基、R5 -C0N(R5 )-(l-3C)烷基、R5 -CO-(l-3C)烷基、（R5 )2NCO-(l-3C) 烷基、胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基 -(1-3C)烷基，其中所存在之各R6為（1-3C)烷基； 或R1為下式基團： Q^X2- 其中X2為直接鍵結或係選自0、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、S02-0、C(R7)20、 OC(R7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基、雜環基-(1-3C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-3C) 135467 -96- 200920367 烷基、其中該雜環基或雜環基-(1-3C)烷基内之雜環基係選自 六氫p比咬基、四氫卩比咯基、嗎福琳基、六氫p比畊基、四氫 -21^底喃基、一氮四圜基、1,1-二嗣基四氮-1，4-ρ塞11井基、二氣 咪哇基、一氮七圜烷基、1H-咪唑基、1,4-二氮七圜烷基、 (lR，5S)-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷基、喵啶基、（3R)-喵啶基、 3,4,4a，5,6,7,8,8a-八氫-211-。奎 P林基、3,4,6,7,8,8a-六氫-lH-p比咯并 [2,1-c]吡畊基，且該雜芳基或雜芳基-(1-3C)烷基内之雜芳基為 吡唑基，其每一個視情況帶有鹵基、三氟曱基、氰基、羥 基、胺基、羧基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C) 烷氧基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基 -(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基、 二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、 (1-6C)烷醯胺基、羥基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷氧基-(2-6C)烷醯 基、胺曱醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C)烷基、 Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基-(1-6C)烷基、雜環基、雜環基 -(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C)烷基，且在R1取代基内 之任何雜環基視情況帶有1或2個酮基取代基；其中，存在 於經連接至X1之R4定義中或存在於經連接至X2之Q1定義中 之任何烷基中之任何CH、CH2或CH3可視情況被Ο原子或 S02基團置換，且在烷基鏈中之相鄰碳原子可視情況藉由在 此鏈中插入Ce C基團而被分隔； (jjj) R1為羥曱基、2-羥乙基、3-羥丙基、曱氧基曱基、氰基 甲基、乙醯基、2-甲氧基乙醯基、羥乙醯基、2-羥丙醯 135467 -97· 200920367 基、2-胺基乙氧基、2-甲胺基乙氧基、3-胺基丙氧基、 3-曱胺基丙氧基、4-甲胺基丁氧基、2-甲氧基乙氧基、 乙基磺酿基、曱基磺醯基、曱基磺醯基氧基、曱基胺 磺酿基、環丙基胺磺醯基、二曱基胺磺醯基、2_經乙 基胺磺醯基、環丙基胺磺醯基、甲烷磺醯胺基、乙酿 胺基、胺曱醯基、曱基胺甲醯基、環丙基胺甲醯基、 2-經乙基胺曱醢基、二曱胺基、2-二曱胺基乙基胺甲醯 基、3-二甲胺基丙基胺甲醯基、2_二乙胺基乙基胺甲醯 基、3-二乙胺基丙基胺曱醯基、氰基、氰基甲基、胺 基甲基、二甲胺基甲基、2-(二甲胺基）乙氧基、2_(二乙 胺基）乙氧基、3-(二甲胺基）丙氧基、3_(二乙胺基）丙氧 基、四氫吡咯-1-基、四氫吡咯_3_基、四氫吡咯_2_基、 六IL p比p井-1-基、六鼠p比定-4-基、六氫p比。定_3·基、p比唾_3_ 基、四氫喊喃-2-基、四氫i喃-4-基、一氮四圜基、ι，μ 二酮基四氫-1,4-嘧畊基、二氫咪唑基、一氮七圜烷基、 1Η-咪唑基、1，4-二氮七圜烷基、⑽，5S)各氮雙環并[3 21] 辛烷基、喂。定基、（3R)-喂。定基、3,4办，5,6,7,8加-八氫-21^ 喹啉基、3,4,6,7,8加-六氫-1沁吡咯并[2，1_幻吡畊基、四氫 口比σ各-1-基曱基、六氫p比咬-4-基甲基' 1_甲基四氮p比π各_3_ 基、1-甲基四氫吡咯-3-基曱基、ι_甲基四氫吡咯各基甲 氧基、1-甲基四氫吡咯-3-基氧基、2_(1_甲基四氫吡咯_3_ 基）乙氧基、2-四氳峨11 各-1-基乙基、3-四氫ρ比洛-1-基丙 基、2-(1-曱基四氫ρ比》各-2-基）乙氧基、2-(1-甲基四氫吡口各 -2-基）乙基胺曱醯基、六氫p比咬_3_基曱基、μ曱基六氫 135467 -98- 200920367 吡啶各基、L曱基-六氫吡啶-3-基甲氧基、ι曱基-六氫 吡啶-3-基氧基、六氫吡啶基甲氧基、2_(1_甲基-六氫吡 。定-3-基）乙氧基、3_(1_曱基·六氫m基）丙氧基、六氮 吡啶-4-基氧基、！_曱基_六氫吡啶斗基甲氧基、一氮四 圜3基甲基、2--氮四圜基乙基、3一氮四園基丙基、 1-甲基一氮四圜-3—基、；μ甲基一氮四圜_3•基甲基、2_(3_ #二基四氫吡咯小基）乙基、3_(3_羥基_四氫吡咯小基）丙 f 基3'(3_經曱基-四氫吡咯小基）丙基、2-(4-羥基六氫吡 啶-1-基）乙基、3-(4-羥基六氫吡啶基）丙基、μ乙醯基 六氫吡啶斗基、丨―曱氧基乙醯基六氫吡啶-4-基、i-羥乙 醯基六氫吡啶斗基、丨_羥乙醯基六氫吡啶斗基' ^2—羥 丙醯基）六氫吡啶-4-基、5-(甲基胺甲醯基）小甲基_四氫 吡咯-3-基、3_四氫吡咯小基丙氧基、2_四氫吡咯小基乙 乳基、2-(1-甲基六氫吡啶_2_基）乙氧基、3_(u-二酮基四 氫-1，4-嘍畊-4-基）丙氧基、2_(六氫吡畊+基）乙基、2_(ι_ v 甲基六氫吡畊，4-基）乙氧基、3_(1_甲基_六氫吡畊斗基） 丙氧基、2-(1-甲基-六氫吡畊斗基）乙基、3_(1_曱基_六氫 吡畊-4-基）丙基、3_(1_續醯基_六氫吡畊斗基）丙氧基、3_(卜 甲基磺醯基六氫吡畊斗基）_丙氧基、^-二酮基四氫 -M-嘧畊_4_基）丙氧基、（1R,5S)_8_氮雙環并[3 2 ι]辛冰基氧 基、[(2Ε)-4-(1，1-二氧化硫代嗎福啉斗基）丁 _2烯小基]氧化 基、（3R)-嗯啶-8-基胺甲醯基、嗎福啉基、嗎福啉基甲 基、2-嗎福啉基乙基、3_嗎福啉基丙基、2_嗎福啉基乙 氧基' 3-嗎福啉基丙氧基、2_(2_嗎福啉基乙氧基）乙氧 335467 -99- 200920367 基、2-六At井-4-基乙氧基、m峨κ基氧基）乙 氧基、2-(—氮四圜各基氧基）乙氧基、3_(2,6_二曱基六氫 吡畊斗基）丙氧基、^甲基四氫吡咯各基_n•甲基胺甲醯 基、嗝啶基羰基、2-二氫咪唑+基乙基胺甲醯基、2_(六 氮峨咬-1-基甲基）六氫，比。定小基羰基、乙氧基六氫吡 啶斗基胺甲醯基、2-四氫吡咯小基環己小基_N_甲基胺曱 醯基、2-(3-氟基四氫吡咯-1-基）乙基胺甲醯基' 4_(2_二甲 胺基乙基）六氫吡啶-1-基羰基、2-(1-曱基六氫吡啶_2_基）_ 四鼠ρ比σ各-1-基％基、5-(嗎福琳基曱基）四氳？比嘻_ι_基幾 基、5-(—氮七圜烷-1-基）四氫吡咯小基羰基、2_(3,3二氣 四氫峨咯-1-基）乙基胺曱醯基、2-(3-氟基四氫吡咯_ι_基） 乙基月女甲酿基、3,4,43,5,6,7,8,83-八氫-2^1-<»奎淋-4-基胺甲酉篮 基、1-二甲胺基環己-1-基甲基胺甲醯基' 2_嗎福啉基乙 基胺曱&&基、2-1Η-σ米π坐基乙基胺甲酿基、ι_(ρ比咬_3_基） 六氫p比啡-4-基幾基、l-(p比咬-4-基）六氫！I比p井_4_基幾基、 M-二氮七圜烷基羰基、1-(N-二甲基胺甲醯基曱基）六氫 p比p井-4-基截基' 1-(胺甲隨基乙基）六氫4 p井_4-基幾基、 3,4,6,7,8,8玨-六氫-；^-吡咯并[2，1-〇]吡畊-1-基幾基、嗎福0林_4_ 叛基、嗎福淋基確醯基、4-經基六氫p比咬-1-幾基、2_ 四1L p比略-1-基乙基胺甲酿基、六氮p比咬-1-基、六氫(I比 α定-4-基、1-曱基-4-六鼠p比咬基、1-甲基六氮p比咬-4-基曱 基、1-(2-曱氧基乙基）六氫吡啶-4-基胺甲醯基、1-乙基_4_ 六氫p比。定基、1-異丙基-4-六氫p比。定基、1-六氫p比咬基甲 基、六氫吡啶-4-羰基胺基、4曱基六氫吡畊-1-羰基、4_ 135467 -100- 200920367 基/、氫P比17井-1-基' 3-一甲胺基丙氧基、1_第三_丁氧叛 基~4-六氫吡啶基或1-曱基+氧化-六氫小吡錠_4_基； 幽各於基團為甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟基、 臭基、氯基或羥甲基； ()R基團為甲基、曱氧基、乙氧基、氟基或經甲基； (mmm) n為〇, 1或2，且當n為2時，各R3基團可為相同或不 同’且所存在之各R3基團係選自氫、氟基、溴基、氯 基、or9、三氟曱基、甲基或丙基’其中R9為甲基或三 氟甲基； (111111)各(：}1，（}2,〇3及〇4係選自（^與^^，其條件是〇1，〇2,〇3及 G4之一表示N ; (〇〇〇)環A為吡唑基，該環係被Rl取代’且視情況被r2基團 取代； (PPP)環A為吡唑_4_基，該環係被Ri取代，且視情況被R2基 團取代； (qqq)環A為吡唑基，該環係被ri取代’且係被R2基團取 代； (rrr)環A為吡唑_4-基，該環係被Ri取代’且係被位於吡唑冰 基環之3位置處之R2基團取代； (sss)環A為吡唑4-基，該環係被R1取代’且係被位於吡唑_4_ 基環之3位置處之R2基團取代，其中R2係選自曱基、曱 氧基、乙氧基、氟基、羥甲基、曱氧基曱基、乙氧基 曱基、氰基、1-羥乙基、二曱基胺甲醯基、二甲胺基、 曱基胺甲醯基、曱胺基甲基或胺甲醯基之任一個； 135467 -101 - 200920367 (ttt)環A為吡唑-4-基，該環係被R1取代，且係被位於吡唑-4-基環之3-位置處之R2基團取代，其中R2係選自甲基、 曱氧基、乙氧基、羥甲基、甲氧基甲基、氰基或二甲 基胺甲醯基之任一個； (uuu) R1為下式基團： R4 -X1 - 其中X1為直接鍵結或係選自0、SO、S〇2、N(R5)、CO、 CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、N(R5)S02、C(R5)20、〇C(R5)2、 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及n(r5)c(r5)2，其中各R5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基； 且當X1為直接鍵結或係選自c(r5)2o、C(R5)2或c(R5)2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時’ R4為羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、R5-S、R5-S(0)、R5-S02、 R5-S02-〇、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C) 烷基、N,N-二-(R5)胺磺醯基、N,N-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烷基、 R5-S02N(R5)、R5-S02N(R5)-(1-6C)烷基、尺5-(：0风115)、1150-CON(R5) ' R5-CON(R5)-(l-6C)烷基、R5〇-CON(R5)-(l-6C)烷基、 (R5)2N-S02N(R5)、（R5)2N-S02N(R5)-(1-6C：^S、（R5)2N-C0N(R5) 、（R5 )2 N-C0N(R5 H1-6C)烷基、R5 -CO、R5 _CO-(l-6C)烷基、R5 O-CO-(1-6C)烷基、（R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)烷基、（R5)2N-COO、 (R5)2NCOO-(l-6C)烧基、氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、 胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷 基，其中所存在之各R6為（1-6C)烷基，視情況被1, 2或3個取 代基取代，取代基獨立選自鹵基、氰基、羥基及（1-6C)烷氧 135467 -102- 200920367 基； 且當 X1 係選自 〇、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 S02N(R5)、N(R5)S02、OC(R5)2 及 N(r5)C(R5)2 ’ 其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時’ R4為羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C) 烷基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烷基、R5-S02N(R5)-(1-6C)烷 基、R5-CON(R5)-(l-6C)烷基、R50-C0N(R5)-(1-6C)烷基、（R5)2N-802风115)-(1-6(：)烷基、（尺5)2斗0^(115)-(1-6〇烷基、妒-0)、 R5-CO-(l-6C)炫基、R5〇-CO、R50-C0-(1-6C)炫基、（R5)2NCO、 (R5)2NCO-(l-6C)烧基、(R5)2NCOO-(l-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、 (R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基’其中所存在之 各R6為（1-6C)炫基，視情況被1，2或3個取代基取代，取代基 獨立選自_基、氣基、每基及（1-6C)炫·乳基’ 或R1為下式基團： Q!-X2- 其中X2為直接鍵結或係選自〇、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、so2-o、c(r7)2o、 OC(R7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-8C)環烷基、（3-8C)環烷基 -(1-6C)烧基、雜環基、雜環基-(1-6C)烧基、雜芳基或雜芳基 -(1-6C)烷基，其中在R1取代基内之任何芳基或（3-8c)環烷基帶 有1，2或3個取代基，且在R1取代基内之任何雜環基或雜芳 135467 -103- 200920367 基視情況帶有i，2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自 鹵基、二鼠甲基、氰基、石肖基、經基、胺基、缓基、胺曱 酿基、脉基、（1-8C)院基、（2-8C)稀基、（2-8C)快基、（1-6C)燒氣 基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基_(ι·6〇烷基、（1-6C)烷氧基-(i_6c) 烷基、（1-6C)烧基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烧基、鹵基 -(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二 -[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烯氧基' (2-6C)炔氧基、 (1-6C)烷硫基、（1-6C)燒基亞磺醯基、（i_6C)烷基磺醯基、（1_6C) 烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1_6C)烷氧羰基、（2_6C)烷醯基、 羥基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷氧基-(2-6C)烧醯基、（2-6C)院醯氧 基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、n，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、胺 曱醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烧基胺甲醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C) 烷基-(1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C)烷基脲基、 Ν’,Ν，-二-[(1-6C)烷基]脲基、Ν,Ν，-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N，，N，-三 -[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基 胺基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧羰基' (1-6C)烷胺基-(2-6C)烷醯 基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烧醯基、（1-6C)烷醯胺基-(2-6C) 烷醯基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷醯基、雜環基' 雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基_(i_6C)烷基，且在R1取 代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個酮基取代基；其 中，存在於經連接至X1之R4定義中或存在於經連接至X2之 Q1定義中之任何烷基中之任何CH、012或(：113視情況帶有羥 135467 200920367 基或氰基，且視情況帶有至高三個鹵基，及可視情況被選 自0、S或N之原子或S02基團置換，且在烷基鏈中之相鄰 礙原子可視情況藉由在此鏈中插入C Ξ C基團而被分隔； (vvv) R1為下式基團： R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自〇、SO、S02、N(R5)、CO、 CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、n(r5)so2、C(R5)20、OC(R5)2、 C(R5 )2、C(R5 )2 N(R5)及 N(R5 )C(R5 )2，其中各 R5 係獨立選自氳 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自C(R5)20、C(R5)2或C(R5)2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、R5-S、R5-S(0)、R5-S02、 R5-S02-0、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C) 烷基、N，N-二-(R5)胺磺醯基' N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烷 基、R5-S02N(R5)、R5-S02N(R5)-(1-6C)烷基、r5-con(r5)、 R5-CON(R5)-(l-6C)烷基、R5-C0、R5-CO-(l-6C)烷基、（R5)2NCO ' (R5)2NCO-(l-6C)烷基、氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、 胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷 基，其中所存在之各R6為（1-6C)烷基； 且當 X1 係選自 0、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 S02N(R5)、N(R5)S02、OC(R5)2 及 N(R5)C(R5)2，其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C) 烷基、R5 -C0N(R5 )-(l-6C)烷基、R5 -C0-(1-6C)烷基、（R5 )2 NC0-(1-6C) 135467 -105- 200920367 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基 -(1-6C)烷基，其中所存在之各R6為（1-6C)烷基； 或R1為下式基團：
Qi-X2- 其中X2為直接鍵結或係選自0、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、S02-0、C(R7)2〇、 OC(R7)2、c(r7)2、c(r7)2n(r7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C) 烷基，其中在R1取代基内之任何雜環基或雜芳基視情況帶 有1，2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自鹵基、三氟 甲基、氰基、羥基、胺基、羧基、（1-8C)烷基、（2-8C)稀基、 (2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C) 烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二 -[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、 (1-6C)烷醯胺基、（2-6C)烷醯基、羥基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷 氧基-(2-6C)烷醯基、胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲 醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)院基]胺甲醯基-(1-6C)烷基、 (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧羰基、（1-6C)烷胺基-(2-6C)烷醯基、二 -[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷醯胺基-(2-6C)烷醯 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷醯基、雜環基、雜環 135467 • 1〇6 - 200920367 基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基_(1_6Q烷基，且在r1取代基 内之任何雜環基視情況帶有i或2個酮基取代基； 其中存在於經連接至χΐ之R4定義中或存在於經連接至乂2之 Q]定義中之任何烷基中之任何CH、CH2或CH3可視情況被〇 原子或S〇2基團置換，且在烷基鏈中之相鄰碳原子可視情況 藉由在此鏈中插入CsC基團而被分隔； (WWW) R1為下式基團： R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自〇、SO、S02、N(R5)、CO、 C0N(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、N(R5)S02、C(R5)2〇、〇c(R5)2、 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及 N(R5)C(R5)2，其中各R5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自C(R5)20、C(R5)2或C(R5)2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基_(1_3〇烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基、R5-S、R5-S(0)、R5-S02、 R5-S02-0、R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1-3C) 烷基、N，N-二-(R5 )胺磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-3C)烷基、 R5 -S02 N(R5)、R5 -S02 N(R5 )-(l-3C)烷基、R5 -CON(R5)、R5 -CON(R5 )-(1-3C)烧基、R5-CO、R5-CO-(l-3C)烧基、（R5)2NCO、（R5)2NCO-(1-3C)烷基、氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、胺基-(1-3C) 烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基_(1-3C)烷基’其中所 存在之各R6為（1-3C)烷基； 且當 X1 係選自 Ο、SO、S02、N(R5) ' CO、CON(R5)、N(R5)CO、 S02N(R5)、N(R5)S〇2、〇C(R5)2 及 N(R5)C(R5)2，其中 R5 具有前 135467 -107- 200920367 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-3C)烷基、R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1-3C) 烷基、R5 -CON(R5 )-(l-3C)烷基、R5 -CO-(l-3C)烷基、（R5 )2 NCO-(l-3C) 烷基、胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基 -(1-3C)烷基，其中所存在之各R6為（i_3C)烷基； 或R1為下式基團： Q1 -X2 - 其中X2為直接鍵結或係選自q、s〇、S〇2、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、S02N(R7)、n(R7)S〇2、0-S02、S02-0、C(R7)2〇、 OC(R7)2、C(R7)2 ' C(R7)2N(R7)及 n(r7)c(r7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基、雜環基_(1_3C)烷基、雜芳基或雜芳基_(1_3C) 烧基’其中該雜環基或雜環基—(UC)烷基内之雜環基係選自 六氫卩比咬基、四氫吡咯基'嗎福啉基、六氫吡畊基、四氫 _2H_哌喃基、一氮四圜基、U-二酮基四氫-1,4-嘧啩基、二氫 咪唑基、一氮七圜烷基、1沁咪唑基、1，4_二氮七圜烷基、 (lR，5S)-8-氮雙環并[3·2·ι]辛烷基、喵啶基、（3R)_嗝啶基、 3,4，如，5’6,7,8,8七八氫迎-喹啉基、3,4,6,7,8勒-六氫-1沁吡咯并 [2，1-CM畊基、3,8-二氮螺[5.5]十一烷基、2,8-二氮螺[4.5]癸基' 4,9-二氮螺[5·5]十一烷基、2,3,3a,4,6,6a_六氫_识_吡咯并[3,4_咖比 咯基、3’9-二氮螺[5·5]十—烷基及（1S，4S)—3,6二氮雙環并[η 庚烷基，且該雜芳基或雜芳基_(1_3Q烷基内之雜芳基為吡唑 基，其每一個視情況帶有齒基、三氟曱基、氰基、羥基、 135467 -108- 200920367 胺基、羧基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧 基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C) 烷基、氰基-(1-6C)烷基、i基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、 (1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷基磺醢基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧 羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、（1-6C)烷醯胺基、（2-6C)烷醯基、 羥基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷氧基-(2-6C)烷醯基、胺曱醯基 -(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C) 烷基]胺曱醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧羰基、 (1-6C)烷胺基-(2-6C)烷醯基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷醯 基、（1-6C)烷醯胺基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基 -(2-6C)烷醯基、雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳 基-(1-6C)烷基，且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有1 或2個酮基取代基；其中，存在於經連接至X1之R4定義中或 存在於經連接至X2之Q1定義中之任何烷基中之任何CH、 CH24CH3可視情況被Ο原子或S02基團置換，且在烷基鏈中 之相鄰碳原子可視情況藉由在此鏈中插入C三C基團而被 分隔； (XXX) R1為羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、曱氧基甲基、氰基 甲基、乙醯基、2-曱氧基乙醯基、3-曱氧基丙醯基、3-曱氧基-2-曱基-丙醯基、羥乙醯基、2-羥丙醢基、2-胺基 乙基、2-甲胺基乙基、3-曱胺基丙基胺曱醯基、2-曱胺 基乙基胺曱醯基、2-二曱胺基乙基-N-甲基胺曱醯基、 2-胺基乙氧基、2-甲胺基乙氧基、3-胺基丙氧基、3-甲 135467 -109- 200920367 胺基丙氧基、4-甲胺基丁氧基、2_曱氧基乙氧基、乙基 磺醯基、甲基磺醯基、甲基磺醯基氧基、甲基胺磺醯 基、環丙基胺磺醯基、二曱基胺磺醯基、2_羥乙基胺 磺醯基、環丙基胺續醯基、甲烷續醯胺基、乙醯胺基、 胺甲醯基、甲基胺甲醢基、環丙基胺甲酿基、2_經乙 基胺甲醯基、二甲胺基、2-二甲胺基乙基胺甲醯基、3_ 二甲胺基丙基胺甲醯基、2-二乙胺基乙基胺曱醯基、3_ 二乙胺基丙基胺曱醯基、氰基、氰基曱基、胺基甲基、 二甲胺基甲基、2-(二甲胺基）乙氧基、2-(二乙胺基）乙氧 基、3-(二曱胺基）丙氧基、3-(二乙胺基）丙氧基、四氫吡 咯-1-基、四氫吡咯-3-基、四氫吡咯_2_基、六氫吡畊小 基、六氫吡啶-4-基、六氫吡啶_3_基、吡唑_3_基、四氫 哌喃-2-基、四氫哌喃-4-基、一氮四圜基、1，丨_二酮基四 氫-l，4-p塞畊基、二氫咪唾基、一氮七圜烧基、4_胺基一 氮七圜烧-1-基叛基、一氮七圜院-4-基氧基、4-(4-六氫p比 咬基）六虱峨°定小基幾基、1H-咪°坐基、1,4-二氮七圜烧 基、（lR，5S)-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷基、嗝啶基、（3R)_嗝啶 基、3,4,4&，5,6,7,8,8玨-八虱-21'1-峻'1林基、3,4,6,7,8,8&-六氫-1凡 吡咯并[2，l-c]峨畊基、3,8-二氮螺[5.5]十一 -3-基羰基、2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基羰基、3,9-二氮螺[5.5]十一 -3-基羰基、 (1S，4S)_3,6-一氮雙環并[2.2.1]庚-6-基幾基、3-胺基一氮四 圜-1-基幾基、四氫p比β各-1-基曱基、（3S)-3-胺基六氫p比咬 -1-基羰基、（2S)-四氫p比哈-2-基]甲基胺曱醯基、4,9-二氮 螺[5.5]Ί -4-基羰基、2,3,3a，4,6,6a-六氫-1Η-吡咯并[3,4-c] 135467 -110- 200920367 i V. p比σ各-5-基叛基、（3R)-3-(2-胺基乙基）-1-六氫p比π定基幾基、 六氫吡啶-4-基甲基、1-甲基四氫吡咯_3-基、1-甲基四氫 吡咯-3-基甲基、1-甲基四氫吡咯-3-基曱氧基、四氳吡口各 _3_基氧基、四氫ρ比嘻-2-基氧基、1-甲基四氫说0各_3_基氧 基、2-(1-曱基四氫吡咯-3-基）乙氧基、2-四氫吡咯小基乙 基、3-四氫卩比嘻-1-基丙基、2-(1-曱基四氫？比σ各_2_基）乙氧 基、2-(1-甲基四氫吡咯-2-基）乙基胺甲醯基、六氫吡啶-3_ 基甲基、1-甲基-六氫吡啶-3-基、μ甲基_六氫吡啶各基 甲氧基、1-甲基-六氫吡啶各基氧基、六氫吡啶各基甲 氧基、2-(1-甲基-六氫吡啶各基）乙氧基、3_(1_曱基-六氫 吡啶-3-基）丙氧基、六氫吡啶斗基胺甲醯基、（3r)_六氫 吡咬各基甲基胺甲醯基、六氫P比啶基氧基、i甲基_ 六氫被咬-4-基甲氧基、—氮四圜基甲基、2 一氮四園 基乙基、3--氣四圜基丙基、甲基一氮四園各基、 甲基一氣四圜-3-基甲基' 2_(3老基，氫基）乙 基、3-(3-經基四氫峨略+基）丙基、3_(3_經甲基-四氫峨 嘻小基）丙基、3·甲基-四氫咐n各小基）丙基、2_(2_經 甲基-四-基）乙基、2_(4_經基六氯p比咬小幻乙 基、3-(4·經基六氮？比咬-1-基）丙基、1-乙醯基六氫峨咬-4-基、1-曱氧基乙醯基六氫峨咬冰基、乙酿基六氮说 唆：基…醢基六氫她基^伽丙輸六氫 口比咬-4-基、5-(甲基胺甲醯基w ^ 丞J丄-甲基-四氫吡咯-3-基、3- 四虱吡咯小基丙氧基、2_四氫吡咯小基乙氧基、冲·甲 基六氫❹絲）乙氧基、3似二縣四氫_㈣呼_本 135467 -111 - 200920367 基）丙氧基、2-(六氫吡畊-1-基）乙基、2-(1-甲基_六氫吡吨 -4-基）乙氧基、3-(1-甲基六氫吡畊-4-基）丙氧基、2-(1-甲 基-六氫吡畊-4,基）乙基、3-(1-甲基-六氫吡畊斗基）丙基、 (1-曱基-六氫吡啡-4-基）幾基、3-(1-磺醯基_六氫吡畊冰基） 丙氧基、3-(1-曱基績醢基六氫p比畊_4_基）_丙氧基、i(甲 基續醯基）六氫吡啶-4-基、1-(環丙基磺醯基）六氫吡啶_4_ 基、1-(曱氧幾基）六氫吡啶斗基、I(甲氧基甲基羰基） 六氫吡啶-4-基、3-(1,1-二酮基四氫_ι，4·噻畊_4-基）丙氧 基、（lR，5S)-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基、[(2e)-4-(1，1-二 氧化硫代嗎福啉-4-基）丁 -2-烯-1-基]氧化基、（3R)_喵啶冬 基月女甲醯基、嗎福琳基、嗎福琳基甲基、2_嗎福淋基 乙基、3-嗎福啉基丙基、2-嗎福啉基乙氧基、3_嗎福啉 基丙氧基、2-(2-嗎福啦基乙氧基）乙氧基、3_[(3R，5s)-3,5_ 二甲基六氫吡呼-1-基]丙氧基、（3S，5S)_5_(甲氧基曱基）四 氫吡咯-3-基氧基、（3S，4R)-3-甲胺基四氫旅喃_4_基氧基、 4-(2-吡啶基甲基）六氫吡畊+基羰基、2_六氫吡畊斗基乙 氧基、2-(六氫吡啶冰基氧基）乙氧基、2_(一氮四圜各基 氧基）乙氧基、3-(2,6-二甲基六氫吡畊斗基）丙氧基、^ 甲基四氫吡咯-3-基-N-甲基胺甲醯基、峴啶基羰基' 2_ 二氫咪唑-1-基乙基胺甲醯基、2_(六氫吡啶小基甲基）六 氫吡啶-1-基羰基、1-乙氧基六氫吡啶冰基胺甲醯基、孓 四氫吡咯-1-基環己小基_N_甲基胺甲醯基、2_(3•氟基四氫 吡咯小基）乙基胺曱醯基、4_(2_二甲胺基乙基）六氫吡啶 -1-基羰基、2-(1-甲基六氫吡啶_2_基）_四氫吡咯小基羰 135467 -112· 200920367 基、5-(嗎福啉基曱基）四氫吡咯小基羰基、&(一氮七園 烷-1-基）四氫吡咯小基羰基、2_(3,3_二氟四氫吡咯小基） 乙基胺曱醯基、2-(3-氟基四氫说洛+基）乙基胺甲醯 基^如^幻^丑-八氫—之如奎淋冬基胺曱酸基^-二曱 胺基環己-1-基甲基胺甲醯基、2_嗎福啉基乙基胺甲醯 基、2-1H-咪唑基乙基胺甲醯基、(吡啶各基）六氫吡畊 -4-基Ik基、1-(卩比咬-4-基）六氫p比p井_4_基幾基、ι，4_二氮七 圜烷基羰基、1-(N-二曱基胺曱醯基曱基）六氫吡畊斗基 羰基、1-(胺甲醯基乙基）六氫吡畊_4_基羰基、3,4,6,7,8,8a_ ’、氫-lH-p比略并[2，1-c]p比p井-1-基幾基、嗎福p林_心戴基、嗎 福啉基磺醯基、4-羥基六氳吡啶_1_羰基、2_四氫吡咯 基乙基胺甲醯基、六氫吡啶-1_基、4-(胺基甲基）六氫吡 啶-1-基羰基、3-胺基四氫吡洛-1-基羰基、3-甲胺基四氫 口比17各-1-基獄基、六氫峨咬-4-基-Ν-曱基胺甲醯基、4-甲 胺基六氫吡啶-1-基羰基、4-(六氫吡畊-1-基甲基）六氫峨 咬-1-基幾基、4-曱胺基環己幾基、四氫ρ比ρ各-3-基胺甲廳 基、4-四氫吡咯-1-基六氫吡啶-1-基羰基、1_(二甲基胺甲 酸基曱基）六鼠ρ比ρ井-4-基叛基、5-(Ν-曱基胺曱酿基）四氫 吡咯-3-基、1-(Ν，Ν-二曱基胺甲醯基曱基）六氫吡啶_4· 基、Η曱基胺曱酸基曱基）六氫ρ比σ定-4-基、1-(胺曱酿基 曱基）六氫叶!： °定-4-基、1-異丙基六氫'^比π定-4-基、1-(2-經乙 基）六風p比π定-4-基、1-(N，N-二曱胺基甲基爹厌基）六風P比σ定 -4-基、1-曱基-4-六氮ρ比咬基、1-甲基六鼠ρ比α定-4-基甲 基、1-(2-甲氧基乙基）六氫吡啶-4-基胺曱醯基、1-乙基Μ- ΐ 35467 -113- 200920367 六氫p比咬基、1-異丙基-4-六氫p比咬基、1-六氫p比咬基甲 基、六氫吡啶-4-羰基胺基、4-曱基六氫吡畊-1-羰基、4-曱基六氫吡畊-1-基、1-(4-甲基六氫吡畊-1-基羰基）六氫 吡啶-4-基、3-二曱胺基丙氧基、1-第三-丁氧羰基-4-六氫 吡啶基或1-甲基-1-氧化-六氫-1-吡錠-4-基； (yyy)各R2基團可為相同或不同，且係選自鹵基、氰基、（1-8C) 烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧 基、（2-6C)炔氧基、氟-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C) 烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二 -[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷醯基、胺曱醯基、N-(1-6C)烷 基胺甲醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（1-6C)烷醯 胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷醯胺基、（1-6C)烷氧基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二 -[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷氧基或羥基-(1-6C)烷氧基； (ζζζ)各R2基團可為相同或不同，且係選自鹵基、氰基、（1-8C) 烷基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（2-6C)烷醯基、（1-6C) 烷胺基、胺曱醯基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C) 烷基]胺曱醯基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基 或羥基-(1-6C)烷氧基； (aaaa)各R2基團為曱基、甲氧基、乙氧基、氟基、羥曱基、 曱氧基曱基、乙氧基曱基、氰基、1-羥乙基、二曱基 胺甲醯基、二甲胺基、甲基胺甲醯基、曱胺基曱基或 135467 -114- 200920367 胺甲醯基； 剛各尺2基團為甲基、甲氧基、乙氧基、經甲基、甲氧基 ^基、氰基或二甲基胺甲醯基； 係選自甲基、甲氧基、乙氧基、銳基、羥甲基、甲 氧基甲基、乙氧基甲基、氰基、！_經乙基、二^基胺 T酿基、二甲胺基、甲基胺甲酿基、甲胺基甲基或胺 甲醯基之任一個，且係位於環A之3-位置上； _d)n為〇, ！或2，且當…時，各r3基團可為相同或不 同’且所存在之各R3基團係選自氫、氟基、溴基、氣 基、氰基、羥甲基、甲基胺甲醯基、〇R9、三氟曱基、 甲基或丙基，其中R9為甲基或三氟甲基；或 (_) η為〇, i或2，且(R3)n基團係選自4_氣基、5_氣基、6_氣 基、6-溴基、6_丙_2_基、5_漠基、4 6二氟、6氣基、& 甲基、6-甲基、6_三氟曱氧基、5•三氟甲基、"氧基、 7-甲基、6,7-二氟、7_氟基、5_曱氧基、7_曱氧基、4曱 氧土 4氰基、7'氰基、7_羥曱基或7-甲基胺甲醯基。 本發明之進一步方面係提供特定化合物，其中J為〇,且 環A為❹4_基’該環係被R】取代，且係被位於心坐_4_基 環之3-位置處α基團取代，其中各w，Gi，g2，g3，g4，r1，r2, η及R3均具有丽文所定義之任何意義。本發明之又進一步方 面係提供㈣化合物，其中】為〇，且環A為㈣.4-基，該 環係被R、代’且係被位於口比唾冰基環之3_位置處之尺2基團 取代’且係選自甲基、甲氧基、乙氧基、氟基、羥甲基、 甲氧基甲基6氧基曱基、氰基、μ經乙基、二甲基胺甲 135467 • ]15· 200920367 酸基、二甲胺基、甲基胺，醯 , τ胺基F基或胺甲醯基 壬固，且尤其是甲基、甲氧其 .^ A τ虱基、乙氧基、羥甲基、甲 氣基甲基、氰基或二甲美脸甲 •"胺甲馱基，其中各W，G卜G2，G3，G4, ，η及R均具有前文所義 、+、丄々 1夂我乏任何意義。於剛才在上文所 述之本發明特定方面 5物之特定組群中，W為CH。 本發明化合物之特定组 ' 、群為上文式I吡啶與吡畊衍生 物，其中：_ w為CH或Ν ; J為Ο或S ; 各^^以〜係選自⑽^其條件是^^及^中 不超過一個表示Ν; 環Α係選自： ⑴苯基，被Ri取代，且視情況被R2基團取代；或 ⑻5或6員單環狀雜芳基環，具有至高三個選自氧、
氮及&之環雜原子，該環係被Rl取代，且視情況 被R2基團取代；或 (in) 8 , 9或1G-員雙環狀環系統，其中該雙環狀環系統 視情況含有至高三個選自氧、氮及硫之環雜原 子且係視知況被Rl取代，及視情況被R2基團取代； Rl為下式基團： R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自〇、SO、s〇2 ' n(R5 )、CO、 C0N(R5)、N(R5)C0、S02N(R5)、N(R5)S02、C(R5)20、〇c(R5)2、 C(R5)2、及N(R5)C(R5)2，其中各R5係獨立選自氫 135467 -116- 200920367 或（1-8C)烷基； 且當X1為直接鍵結或係選自C(R5)2〇、c(r5)2或C(R5)2N(R5) ’ 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烧氡基-(1-6C)烷基、R5 -S、R5 -S(O)、R5 -S〇2、R5 -S-(1-6C) 烷基、R5-S(0)-(1-6C)炫基、R5-S〇2-(l-6C)烷基、N，N-二-(R5)胺 磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(KC)烷基、r5-S〇2n(r5)、 R5 -S02 N(R5 )-(1-6(：成基、R5 -C〇N(R5)、R5 〇-CON(R5 )、R5 -CON(R5)-(1-6C)烷基、R50-C0N(R5)-(1-6C)烷基、（R5)2N-S02N(R5)、 1 (R5)2N-S02N(R5)-(1-6C)烧基、（R5)2N-CON(R5)、（R5)2N-CON(R5)- (1-6C)烧基、R5-CO、R5-C〇-(l-6C)烷基、R5〇-CO-(l-6C)烷基、 (R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)烷基、（R5)2N-COO、（R5)2NCOO-(l-6C) 烷基、氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、胺基 基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基，其中所存 在之各R6為（1-6C)烷基’視情況被1, 2或3個取代基取代’取 代基獨立選自鹵基、氰基、經基及（1_6C)院氧基； 且當 X1 係選自 Ο、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5 )CO、 so2n(r5)、n(r5)so2、〇c(r5)2&n(r5)c(r5)2 ’ 其中R5具有前 文所定義之任何意義時’ R4為經基_(1_6C)院基、（1-6C)烧氧基 -(1-6C)烷基、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C) 烷基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烷基、R5-S02N(R5)-(1-6C)烷 基、R5-CON(R5)-(l-6C)炫基、R50-C0N(R5)-(1-6C)燒基、（R5)2N-S02N(R5)-(l-6Q^*、（R5)2N-C0N(R5)-(l-6Cm*、R5-C0、 R5-CO-(l-6C)烧基、R5〇-CO、R50-C0-(1-6C)烷基、（r5)2nco、 (R5)2NCO-(l-6C)烷基、（R5)2NCOO-(l-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、 135467 -117- 200920367 (R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基，其中所存在之 各R6為（1-6C)烷基，視情況被1, 2或3個取代基取代’取代基 獨立選自鹵基、氰基、羥基及（1-6C)烷氧基； 或Ri為下式基團. Q^X2- 其中X2為直接鍵結或係選自Ο、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S〇2-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 N(R7)CO、S02N(R7)、N(R7)S〇2、〇-S〇2、so2-o、C(R7)20、 ◦c(r7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7：>2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-8C)環烷基、（3-8C)環烷基 -(1-6C)烷基、雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基 -(1-6C)烷基，其中在R1取代基内之任何芳基或（3-8C)環烷基帶 有1，2或3個取代基，且在R1取代基内之任何雜環基或雜芳 基視情況帶有1，2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自 鹵基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺甲 醯基、脲基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧 基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、鹵基 -(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二 -[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、 (1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、（2-6C)烷醯基、 (2-6C)烷醯氧基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 135467 -118- 200920367 胺甲醯基、（1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷醯胺基、 N-(1-6C)烷基脲基、N'-(1-6C)烷基脲基、Ν',Ν'-二-[(1-6C)烷基]脲 基、Ν,Ν’-二-[(1-6C)烷基]脲基、Ν,Ν',Ν'-三-[(1-6C)烷基]脲基、 N-(1-6C)烷基胺磺醯基、Ν，Ν-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C) 烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基或雜環基 -(1-6C)烷基，且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2 個酮基取代基； 各R2基團可為相同或不同，且係選自鹵基、氰基、（1-8C)烷 ，. 基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C) 炔氧基、氟-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯 基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 (2-6C)烷醯基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺 曱醯基、（1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷醯胺基、（1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧 基或羥基-(1-6C)烷氧基；且 η為0, 1或2，且當η為2時，各R3基團可為相同或不同，且 所存在之各R3基團係選自氫、鹵基、氰基、OR9、三氟甲基、 (1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、鹵基-(1-6C) 烷氧基、胺曱醯基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C) 烷基]胺曱醯基、（1-6C)烷醯胺基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基 亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、（1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷氧基、胺基-(1-6C)烷氧基、 (1-6C)烷胺基（1-6C)烷氧基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷氧 135467 -119- 200920367 基’其中R9為氟_(1_6版基；或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之特定組群為上文式W咬與峨 其中：- W為CH或N ; J為0或S ; 各^^从㈣選自⑶與^其條件是^^及仏中 不超過一個表示N; 環A係選自： (I) 苯基，被Ri取代，且視情況被R2基團取代；或 (II) 5或6-員單裱狀雜芳基環，具有至高三個選自氧、 氮及”l之環雜原子，該環係被Rl取代，且視情況 被R2基團取代；或 ㈣8-，9-或㈣雙環狀環系統，其中該雙環狀環系統 視情況含有至高三個選自氧、氮及硫之環雜原 子，且係視情況被Rl取代，及視情況被R2基團取代； R1為下式基團： R4-X!- ，、中X為直接鍵結或係選自〇、s〇、s〇2、n(R5) ' c〇、 CON(R ) > N(R5)C〇 > S02N(R5) ' N(R5)S02 > C(R5)20 ' 〇C(R5 )2 ' C(R )2、C(R5 h N(R5)及n(R5 )C(R5 )2，其中各r5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基； 且當χ1為直接鍵結或係選自C(R5)2〇、C(R5 )2或C(R5 )2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基_(1_6C)烷 基、（1-6C)烧氧基 _(1_6Q烧基、R5_S、R5_s(〇)、R5_S〇2、 135467 •120- 200920367 R5-S02-0、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S〇2-(l-6C) 烷基、N,N-二-(R5)胺磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烷 基、尺5-502叫115)、115-502风115)-(1-6(：)烷基、115-〇)风尺5)' R5 0-C0N(R5)、R5 -CON(R5 )-(l-6C)烷基、R5 0-C0N(R5 )-(l-6C)烷基、 (R5)2N-S02N(R5)、（R5)2N-S02N(R5)-(1-6C：^*、（R5)2N-C0N(R5) 、识5)2义(：01^(115)-(1-6(：)烷基、115-(：0、115-(：0-(1-6〇烷基、 R50-CO-(l-6C)烷基、（R5)2NCO 、（R5)2NCO-(l-6C)烷基、 (R5)2N-COO、（R5)2NCOO-(l-6C)烷基、氰基、胺基、（R6)-胺基、 二-(R6)-胺基、胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基，其中所存在之各R6為（1-6C)烷基，視情況被 1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自函基、氰基、羥基 及（1-6C)烷氧基； 且當 X1 係選自 Ο、SO、S〇2、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5 )CO、 so2n(r5)、N(R5)S02、OC(R5)2 及 N(R5)C(R5)2，其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烧氧基 -(1-6C)烷基、R5-S-(1-6C)烧基、R5-S(0)-(1-6C)烧基、R5-S02-(1-6C) 烷基、Ν,Ν-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烧基、R5-S02N(R5)-(1-6C)烧 基、R5-CON(R5)-(l-6C)烷基、R50-C0N(R5)-(1-6C)烷基、（R5)2N- S02N(R5)-(1-6C：^*、（R5)2N-C0N(R5)-(1-6C：^&、R5-C0、 R5-CO-(l-6C成基、R5〇-C〇、R5〇-CO_(l-6C)烷基、（R5)2NCO、 (R5)2NCO-(l-6C)烷基、（R5)2NCOO-(1-6〇烷基、胺基_(1-6C)炫基、 (R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烧基’其中所存在之 各R6為（1-6C)烷基，視情況被1，2或3個取代基取代’取代基 獨立選自i基、氰基、羥基及（1_6C)烷氧基； 135467 -121 - 200920367 或R1為下式基團： Q1 -X2- 其中X2為直接鍵結或係選自Ο、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S〇2-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、S02-0、C(R7)2〇、 OC(R7 )2、C(R7 )2、C(R7 )2 N(R7)及 N(R7 )C(R7 )2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-8C)環烷基、（3-8C)環烷基 -(1-6C)烷基、雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基 -(1-6C)烷基，其中在R1取代基内之任何芳基或（3-8C)環烷基帶 有1，2或3個取代基，且在R1取代基内之任何雜環基或雜芳 基視情況帶有1，2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自 鹵基、三說甲基、氰基、頌基、經基、胺基、羧基、胺甲 醯基、脲基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)炫氧 基、鹵基-(1-6C)烧氧基、輕基-(1-6C)烧基、（1-6C)烧氧基 烷基、（1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烧基、南基 -(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基_(1_6〇烷基、二 -[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)快氧基、 (1-6C)烧硫基、（1-6C)烧基亞績醢基、（1-6C)烧基確醯基、 院胺基、二-[(1-6C)烧基]胺基、（1-6C)烧氧幾基、（2-6C)炫驗基、 (2-6C)烧醯氧基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、n，N-二-[(1-6C)燒_義3 胺曱醯基、（1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基_(i_6C)烷醯胺基、 N-(1-6C)烧基脲·基、N'-(1-6C)烧基脲·基、N'，N'-二-[(1-6C)燒基]月尿 基、N，N'-二-[(1-6C)烷基]脲基、况乂化三_[(1_6〇烷基騰基、 135467 -122- 200920367 N-(1-6C)烷基胺磺醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C) 烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺醯基胺基或雜環基 -(1-6C)烷基，且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2 個酮基取代基； 各R2基團可為相同或不同，且係選自鹵基、氰基、（1-8C)烷 基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C) 炔氧基、氟-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯 基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 (2-6C)烷醯基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺 曱醯基、（1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷醯胺基、（1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧 基或羥基-(1-6C)烷氧基；且 η為0, 1或2，且當η為2時，各R3基團可為相同或不同，且 所存在之各R3基團係選自氫、鹵基、氰基、OR9、三氟甲基、 (1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、鹵基-(1-6C) 烷氧基、胺曱醯基、N-(1-6C)烧基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C) 烷基]胺甲醯基、（1-6C)烷醯胺基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基 亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、（1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷氧基、胺基-(1-6C)烷氧基、 (1-6C)烷胺基（1-6C)烷氧基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷氧 基，其中R9為氟-(1-6C)烷基；或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之進一步組群為上文式I吡啶與吡畊衍生 物，其中：- 135467 -123- 200920367 其條件是Gi，G2，G3及g4中
各Gb G2, G3及G4係選自CH與N 不超過一個表示N; 環A係選自： ⑴苯基，被R1取代，且視情況被R2基團取代；或 ⑼5-或，員單環狀雜芳基環，4有至高三個環i原 子，該環係被R1取代，且視情況被R2基團取代；或 ⑽8, 9-或瓜員雙環狀環系統，其中對中央核心吡啶基 %連接之環為苯基或單環狀雜芳基環，且其中該 雙％狀環系統視情況含有至高兩個選自氧與氮之 環雜原子，及係視情況被R1取代，且視情況被R2 基團取代； R1為下式基團： R4-X1- 其中χ1為直接鍵結或係選自Ο、SO、S〇2、N(R5)、CO、 C〇N(R5)、N(R5)C0、S〇2N(R5)、N(R5)so2' C(R5)2〇、OC(R5)2、 C(R )2、C(R5)2N(R5)及 N(R5)C(R5)2，其中各 R5 係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X]為直接鍵結或係選自C(R5)2〇、c(R5)2或C(R5)2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烧氧基-(1_6〇烧基、r5-S、R5-S(0)、R5-S〇2、R5-S-(1-6C) 院基、R5-S(〇H1-6〇燒基、r5_S〇2_(1_6C)烷基、n,N-二-(R5)胺 石買酿基、N，N-二-(r5)胺石黃醯基—(we)烧基、r5_s〇2n(R5)、 135467 -124- 200920367 R5-S02N(R5)-(1-6C)烷基、R5-CON(R5)、R5-CON(R5)-(l-6C)烷基、 R5-CO、R5-CO-(l-6C)烷基、（R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)烷基、 氰基、胺基、（R6)-胺基、二_(R6)胺基、胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基，其中所存在之各 R6為（1-6C)烷基； 且當 X1 係選自 Ο、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 S02N(R5)、N(R5)S02、OC(R5)2 及 N(R5)C(R5)2，其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C) 烷基、R5-CON(R5)-(l-6C)烷基、R5-CO-(l-6C)烷基、（R5)2NCO-(l-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基 -(1-6C)烷基，其中所存在之各R6為（1-6C)烷基； 或R1為下式基團： Q»-X2- 其中X2為直接鍵結或係選自0、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S〇2-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、so2-o、c(r7)2o、 OC(R7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C) 烷基，其中在R1取代基内之任何雜環基或雜芳基視情況帶 有1，2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自i基、三氟 曱基、氰基、羥基、胺基、羧基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、 (2-8C)块基、（1-6C)烷氧基、函基-(1-6C)烷氧基 '羥基-(1-6C)烷 135467 -125- 200920367 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、（1-6C)烷醯胺基或雜環基-(1-6C)烷基， 且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個酮基取 代基； 各R2基團可為相同或不同，且係選自鹵基、氰基、（1-8C)烷 基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基或羥 基-(1-6C)烷氧基； η為0, 1或2，且當η為2時，各R3基團可為相同或不同，且 所存在之各R3基團係選自氫、鹵基、氰基、OR9、三氟曱基、 (1-8C)烷基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷醯胺基、（1-6C)烷硫基、羥 基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基、（1-6C) 烷氧基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷氧基，其中R9為氟-(1-6C) 烷基；或其藥學上可接受之鹽。 . 本發明化合物之進一步組群為上文式I吡啶與吡畊衍生 物，其中：-W為CH或N ; J為Ο或S ; 各GbGhGs及G4係選自CH與N，其條件是GbGhGs及G4中 不超過一個表示N; 環A係選自： ⑴苯基，被R1取代，且視情況被R2基團取代；或 135467 -126- 200920367 5-或6-員單環狀雜 ^ 方基％，具有至高三個環氮原 子’该環係被R1取代，H 、 ’、 見情況被R基團取代；哎 ⑽8, 或取員雙環狀環系統，其中對中央核心:二 環連接之環為苯基或單環狀雜芳基環，且其中該 雙《環系統視情況含有至高兩個選自氧與氮 之環雜原子，及係視情況㈣取代，且視情況被 R2基團取代； R1為下式基團： R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自〇、S〇、s〇2、n(r5)、c〇、 CON(R5)、N(R5)CO、S〇2N(R5)、N(r5)s〇2、c(R5)2〇、〇c(R5)2、 C(R5)2、〔的難5)及N(R5)C(R5)2 ’其中各r5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自c(r5)2〇、c(r5)2或c(r5)2n(r5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基_(16C)烷
基、（1-6C)院氧基-(1-6C)烧基、R5-S、R5-S(0)、R5-S02、 R5-S02-0 ' R5-S-(1-6C)淀基、R5-S(0)-(1-6C)烧基、R5-S02-(1-6C) 烷基、N，N-二-(R5)胺磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-6C)烷 基、R5-S02N〇R5)、R5-S02N(R5)-(1-6C)烷基、R5-CON(R5)、 R5-CON(R5)-(l-6C)烷基、R5-CO、R5-CO-(l-6C)烷基、（R5)2NCO、 (R5)2NCO-(l-6C)烷基、氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)胺基、 胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷 基，其中所存在之各R6為（1-6C)烷基； 且當 X1係選自 〇、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 135467 •127· 200920367 S02N(R5)、N(R5)S〇2、〇c(r5)2 及 n(r5)c(r5)2 ’ 其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烧氧基 -(1-6C)烷基、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S02-(1-6C) 烷基、R5 -CON(R5 )-(l-6C)烷基、R5 -CO-(l-6C)烷基、（R5 )2NCO-(l-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基 -(1-6C)烧基，其中所存在之各R6為（1-6C)烧基； 或R1為下式基團：
Qi-X2- 其中X2為直接鍵結或係選自0、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、so2-o、c(r7)2o、 OC(R7)2、c(r7)2、c(r7)2n(r7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C) 烷基，其中在R1取代基内之任何雜環基或雜芳基視情況帶 有1，2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自鹵基、三氟 曱基、氰基、羥基、胺基、羧基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、 (2-8C)快基、（1-6C)烧氧基、鹵基-(1-6C)烧氧基、羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-U-6C)烷基、鹵基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、 N-(1-6C)烷基胺甲醯基、（1-6C)烷醯胺基或雜環基-(1-6C)烷基， 且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有1或2個酮基取 代基； -128- 135467 200920367 各R2基團可為相同或不同，且係選自鹵基、氰基、（18c)烷 基、（1_6C)烧氧基、（1-6C)烷硫基、（2-6C)院醯基、（1-6C)貌氧基 -(1-6C)烧基、經基·(1-6(：)烧基、（1_6C)烧氧基_(1_6C)烧氧基或羥 基-(1-6C)烧氧基； π為0, 1或2 ’且當n為2時，各R3基團可為相同或不同，且 所存在之各R3基團係選自氫、鹵基、氰基、〇R9、三氟曱基、 (1-8C)烷基' (i_6C)烷氧基、（1-6C)烷醯胺基、（1_6〇烷硫基、羥 基-(1-6C)烧基、（i_6q烧氧基_(1_6C成基、（2 6〇)烷酸基、 烷氧基-(1-6C)烷氧基、羥基_(1_6C)烷氧基，其中r9為氟_(i_6c) 燒基；或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之進一步組群為上文式Z吡啶與吡畊衍生 物，其中：_ W為CH或N ; J為Ο ; 各Gi，G2，G3及G4係選自CH與N 不超過兩個表示N ; 環A係選自： ’其條件是G〗，G2, G3及G4中 ⑴苯基，被Ri取代，且視情況被r2基團取代；或 (ii) 5-或6-員單環狀雜芳基環 具有至1¾二個環氣原
環雜原子， 統視情泥含有至高兩個選自氧與氮之 及係視情況被R1取代，且視情況被R2 135467 -129- 200920367 基團取代； R1為下式基團： R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自Ο、SO、S02 ' N(R5)、CO、 CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、N(R5)S02、C(R5)20、OC(R5)2、 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及 N(R5)C(R5)2，其中各R5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自C(R5)20、c(r5)2或C(R5)2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基、R5-S、R5-S(0)、R5-S02、 R5-S02-0、R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1-3C) 烷基、N，N-二-(R5)胺磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-3C)烷 基、尺5-302叫尺5)、尺5-502风115)-(1-3〇烷基、115-(：01^(115)、 R5-CON(R5)-(l-3C)烷基、R5-CO、R5-CO-(l-3C)烷基、（R5)2NCO、 (R5)2NCO-(l-3C)烷基、氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、 胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-3C)烷 基，其中所存在之各R6為（1-3C)烷基； 且當 X1 係選自 Ο、SO、S02、N(R5)、CO、C0N(R5)、N(R5)CO、 so2n(r5)、N(R5)S02、OC(R5)2 及 n(r5)c(r5)2，其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-3C)烷基、R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1-3C) 烷基、R5 -CON(R5 )-(l-3C)烷基、R5 -CO-(l-3C)烷基、（R5 )2NCO-(l-3C) 烷基、胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基 -(1-3C)烷基，其中所存在之各R6為（1-3C)烷基； 135467 -130- 200920367 或R1為下式基團： Q1 -X2 - 其中X2為直接鍵結或係選自Ο、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S〇2-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 N(R7)CO、S02N(R7)、N(R7)S02、0-S02、S02-0、C(R7)20、 OC(R7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基、雜環基-(1-3C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-3C) 烷基，其中該雜環基或雜環基-(1-3C)烷基内之雜環基係選自 六氫4 σ定基、四氫p比咯基、嗎福11林基、六氳p比p井基、四氳 -2H-旅喃基、一氮四圜基、1,1-二酮基四氫-1,4-p塞畊基、二氫 咪唑基、一氮七圜烷基、1H-咪唑基、1,4-二氮七圜烷基、 (lR，5S)-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷基、喵啶基、（3R)-崐啶基、 3,4,4屯5,6,7,8,8&-八氳-2化峻淋基、3,4,6,7,8,8&-六氫-111-吡咯并[2，1〇] 吡畊基、3,8-二氮螺[5.5]十一烷基、2,8-二氮螺[4.5]癸基、4,9-二氮螺[5.5]十一烷基、2,3,3a，4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯 基、3,9-二氮螺[5.5]十一烷基及（lS，4S)-3,6-二氮雙環并[2.2.1]庚 烷基，且該雜芳基或雜芳基-(1-3C)烷基内之雜芳基為吡唑 基5其每一個視情況帶有鹵基、三I曱基、氰基、輕基、 胺基、羧基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧 基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C) 烷基、氰基-(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、 (1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧 135467 200920367 羰基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、（1-6C)烷醯胺基、（2-6C)烷醯基、 羥基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷氧基-(2-6C)烷醯基、胺曱醯基 -(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基-(1-6C)烷基、Ν,Ν-二-[(1-6C) 烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧羰基、 (1-6C)烷胺基-(2-6C)烷醯基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷醯 基、（1-6C)烷醯胺基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基 -(2-6C)烷醯基、雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳 基-(1-6C)烷基，且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有1 或2個酮基取代基；其中，存在於經連接至X1之R4定義中或 存在於經連接至X2之Q1定義中之任何烷基中之任何CH、 CH2或CH3可視情況被Ο原子或so2基團置換，且在烷基鏈中 之相鄰碳原子可視情況藉由在此鏈中插入Ce C基團而被 分隔； R2係選自鹵基、氰基、（1-8C)烷基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫 基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷胺基、胺甲醯基、N-(1-6C)烷基胺 曱醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺 基-(1-6C)烷基或羥基-(1-6C)烷氧基； η為0，1或2，且當η為2時，各R3基團可為相同或不同，且 所存在之各R3基團係選自氫、氟基、溴基、氣基、氰基、 羥甲基、甲基胺曱醯基、OR9、三氟曱基、甲基或丙基，其 中R9為甲基或三氟甲基；或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之進一步組群為上文式I说σ定與峨ρ井衍生 物，其中：- 135467 •132- 200920367 W為CH或N ; J為o或s ; 各〇]，（}2,〇3及〇4係選自（：11與1其條件是（51，（}2,〇3及仏中 不超過一個表示N ; 環A係選自： ⑴笨基，被R1取代，且視情況被R2基團取代；或 (11)吡唑基或吡啶基，該環係被Rl取代，且視情況被 R2基團取代；或 (ill)奈基、喳啉基、2,3·二氫4,4-苯并二氧陸園烯基、 W唾基、1H-W哚基或ι，3-苯并二氧伍圜烯基，其中 該雙環狀環系統係視情況被Rl取代，且視情況被 R2基團取代； R1為下式基團： R4-X1- 其中X為直接鍵結或係選自〇、SO、S〇2、N(R5)、CO、 CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、N(R5)S02、C(R5)2〇、〇C(R5)2、 c(r5)2、C(R5)2N(R5)及 N(R5)C(R5)2，其中各 R5 係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自C(R5)20、c(r5)2或c(r5)2n(r5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷 基、（1-6C)烷氡基-(1-3C)烷基、R5 -S、R5 -S(O)、R5 -S02、R5 -S-(1-3C) 烷基、R5-S(〇Hl-3C)烷基、R5-S02-(1-3C)烷基、N，N-二-(R5)胺 磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-3C)烷基、R5-S02N-(R5)、 R5-S02N(R5)-(1-3C)烷基、R5-CON(R5)、R5-CON(R5)-(l-3C)烷基、 135467 -133- 200920367 R5-CO、R5-CO-(l-3C)烷基、（R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-3C)烷基、 氰基、胺基、（R6)-胺基、二_(R6)胺基、胺基_(1_3C)烧基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-3C)烷基，其中所存在之各 R6為（1-3C)烷基； 且當 X1 係選自 Ο、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 so2n(r5)、N(R5)S02、〇C(R5)2&N(R5)C(R5)2，其中 R5具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-3C)烷基、R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1-3C) 烷基、R5 -C0N(R5 )-(l-3C)烷基、R5 -CO-(l-3C)烷基、（R5 )2NCO-(l-3C) 烷基、胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基 -(1-3C)烷基，其中所存在之各R6為（1-3C)烷基； 或R1為下式基團： QJ-X2- 其中X2為直接鍵結或係選自0、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S〇2-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、so2-o、C(R7)20、 OC(R7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基或雜環基-(1-3C)烷基，其中該雜環基或雜環基 -(1-3C)烷基内之雜環基係選自六氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎 福啉基及六氫吡畊基，其每一個視情況帶有鹵基、三氟曱 基、氰基、羥基、胺基、羧基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C) 炔基、（1-6C)烷氧基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、 (1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、i基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、 135467 •134- 200920367 (1-6C)烧胺基-(1-6C)烧基、二-[(1—6C)烧基]胺基 _(1_6C)炫基、（1_6C) 烧胺基、二-[(1-6C)烧基]胺基、（i_6C)烧氧羰基、n_(1-6C)炫基 胺甲醯基、（1-6C)烧醯胺基或雜環基_(ι_6〇烧基，且在Ri取代 基内之任何雜％基視情況帶有1或2個基取代基； 各R2基團為甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟基、溴基或氯基； η為0, 1或2，且當n為2時，各R3基團可為相同或不同，且 所存在之各R3基團係選自氫、氟基、漠基、氯基、〇R9、三 氟甲基、甲基或丙基，其中R9為三氟甲基；或其藥學上可 接受之鹽。 本發明化合物之進一步組群為上文式J吡啶與吡畊衍生 物，其中：- w為CH或N ; J為Ο或S ; 各〇1’〇2,〇3及〇4係選自〇1與]^，其條件是〇1，（}2，（}3及(34中 不超過一個表示N; 環A係選自： (I) 笨基，被R1取代，且視情況被R2基團取代；或 (II) 吡唑基、吡啶基或嘧吩基，該環係被Rl取代，且 視情況被R2基團取代；或 (III) 莕基、4啉基、2,3_二氫4,4_苯并二氧陸園烯基、1H_ 引唑基、1H-W嗓基或1，3_笨并二氧伍圜烯基，其中 該雙環狀環系統係視情況被Rl取代，且視情況被 R2基團取代； R1為下式基團： 135467 •135- 200920367 R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自Ο、SO、S〇2、N(R5)、CO、 CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、N(R5)S02、C(R5)20、OC(R5)2、 C(R5 )2、C(R5 )2N(R5)及 N(R5 )C(R5 )2，其中各 R5 係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自C(R5)20、C(R5)2或C(R5)2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基、R5-S、R5-S(0)、R5-S02、 R5-S02-0、R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S〇2-(l-3C) 烷基、N，N-二-(R5)胺磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-3C)烷 基、r5-so2n(r5)、R5-S02N(R5)-(1-3C)烷基、R5-CON(R5)、 R5-CON(R5)-(l-3C)烷基、R5-CO、R5-CO-(l-3C)烷基、（R5)2NCO、 (R5)2NCO-(l-3C)烷基、氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)胺基、 胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-3C)烷 基，其中所存在之各R6為（1-3C)烷基； 且當 X1 係選自 〇、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 so2n(r5)、n(r5)so2、oc(r5)2&n(r5)c(r5)2，其中 R5具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-3C)烷基、R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1-3C) 烷基、R5-CON(R5)-(l-3C)烷基、R5-CO-(l-3C)烷基、（R5)2NCO-(l-3C) 烷基、胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基 -(1-3C)烷基，其中所存在之各R6為（1-3C)烷基； 或R1為下式基團：
Qi-X2- 135467 -136- 200920367 其中X2為直接鍵結或係選自〇、so、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)OR7]、N[S02-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、so2-o、c(r7)2〇、 OC(R7)2、c(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基、雜環基-(1-3C)烷基、雜芳基或雜芳基_(1_3C) 烧基，其中該雜環基或雜環基-(1_3C)烷基内之雜環基係選自 , ’、氲峨σ疋基、四虱p比略基、嗎福琳基及六氫p比呼基，且該 雜芳基或雜芳基-(1-3C)烷基内之雜芳基為吡唑基，其每一個 視情況帶有鹵基、三氟曱基、氰基、羥基、胺基、羧基、 (1-8C)烧基、（2-8C)烯基、（2-8C)块基、（1-6C)烧氧基、-基 _(1_6C) 烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烧基、（1-6C)炫胺基-(1-6C)烧基 '二-[(ΐ·6〇 烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基、二-[(1_6〇烷基]胺基、 (1-6C)烷氧羰基、N_(1_6C)烷基胺甲醯基、（1_6C)烷醯胺基或雜 ( 裱基-(1-6C)烷基，且在Ri取代基内之任何雜環基視情況帶有 1或2個酮基取代基； 各R2基團為甲氧基、乙氧基、丙氧基、I基、漠基或氯基； η為0’ 1或2，且當n為2時，各r3基團可為相同或不同，且 所存在之各R3基團係選自氫、氟基、溴基、氯基、Ο”、三 氟甲基、甲基或丙基，#中R9為三氟甲基；或其藥學上可 接受之鹽。 本發明化合物之進一步組群為上文式〗吡啶與吡畊衍生 物，其中：_ 135467 -137- 200920367 項中之定 w係適當地如上文段落⑻至⑻之任—項中之定義. J係適當地如上文段落（c)至（d)之任一項中之定義. G]，G2，G3及G4係適當地如上文段落⑹至①之任 義； 環A係適當地如上文段落（k)至⑻之任一 丁 <疋義，且係 特別如上文段落⑴至⑻之任一項中之定義； R1係適當地如上文段落（v)至（ee)之任一 峭Y之疋義，且係特 別如上文段洛⑻至（ee)之任'一項中之定義· R2係適當地如上文段落（ff)至（kk)之任一項中 、 疋義，且係 特別如上文段落（gg)至（kk)之任一項中之定義；且 R3係適當地如上文段落⑼至（qq)之任一項中之定義，且係 特別如上文段落（mm)至（qq)之任一項中之定義。 “ 本發明化合物之進一步組群為上文式“比啶與吡畊衍生 物，其中：- W係適當地如上文段落⑻至⑼之任一項中之定義； J係適當地如上文段落⑹至⑼之任一項中之定義；
Gi，G2，&及G4係適當地如上文段落⑹至①之任一項中之定 環A係適當地如上文段落㈨至⑻、⑻及（ss)之任—項中之 定義，且係特別如上文段落①至⑻、⑻及（ss)之任一 之定義； ' R1係適當地如上文段落（v)至（ee)及⑻至（bbb)之任一項中之 疋義，且係特別如上文段落⑴至（沈）及至（bbb)之任一項 中之定義； 135467 -138- 200920367 R2係適當地如上文段落（ff)至（kk)、（ccc)及（ddd)之任一項中之 定義，且係特別如上文段落（gg)至（kk)、（ccc)及（ddd)之任一 項中之定義；且 R3係適當地如上文段落（11)至（qq)之任一項中之定義，且係 特別如上文段落（mm)至（qq)之任一項中之定義。 本發明化合物之又進一步特定組群為上文式I吡啶與吡 畊衍生物，其中：- W係適當地如上文段落⑻至（b)之任一項中之定義； J係適當地如上文段落（c)至⑹之任一項中之定義； G!, G2, G3及G4係適當地如上文段落⑹至①之任一項中之定 義； 環A係適當地如上文段落（k)至（u)、（rr)、（ss)、（eee)及（fff)之 任一項中之定義，且係特別如上文段落⑴至⑻、（rr)、（ss)、 (eee)及（fff)之任一項中之定義； R1係適當地如上文段落（v)至（ee)、⑻至（bbb)及（ggg)至（jjj)之 任一項中之定義，且係特別如上文段落⑻至（ee)、（yy)至（bbb) 及（ggg)至〇jj)之任一項中之定義； R2係適當地如上文段落（fi)至（kk)、（ccc)、（ddd)、（kkk)及（111) 之任一項中之定義，且係特別如上文段落（gg)至（kk)、（ccc)、 (ddd)、（kkk)及（111)之任一項中之定義；且 R3係適當地如上文段落（11)至（qq)及（mmm)之任一項中之定 義，且係特別如上文段落（mm)至（qq)及（mmm)之任一項中之 定義。 本發明化合物之又進一步特定組群為上文式I峨咬與17比 135467 -139- 200920367 畊衍生物，其中：- w係適當地如上文段落⑻至⑼之任一項中之定義； J係適當地如上文段落（c)至（d)之任一項中之定義；
Gj，G2，G3及G4係適當地如上文段落⑹至①及（nnn)之任一項 中之定義； 環A係適當地如上文段落（k)至⑻、（rr)、（ss)、（eee)、（fff)及 (〇〇〇)至（ttt)之任一項中之定義，且係特別如上文段落⑴至 ⑻、（rr)、（ss)、（eee)、（fff)及（〇〇〇)至（ttt)之任一項中之定義； R1係適當地如上文段落⑺至（ee)、⑻至（bbb)、（ggg)至（jjj)及 (UUU)至（XXX)之任一項中之定義，且係特別如上文段落（X)至 (ee)、（yy)至（bbb) ' (ggg)至（jjj)及（uuu)至（XXX)之任一項中之定 義； R2 係適當地如上文段落（ff)至（kk) ' (ccc)、（ddd)、（kkk)、（111) 及（yyy)至（cccc)之任一項中之定義，且係特別如上文段落 (gg)至（kk)、（ccc)、（ddd)、（kkk)、（111)及（yyy)至（cccc)之任一項 中之定義；且 R3係適當地如上文段落（11)至（qq)、（mmm)、（dddd)及（eeee)之 任一項中之定義，且係特別如上文段落（mm)至（qq)、（mmm)、 (dddd)及（eeee)之任一項中之定義。 本發明化合物之進一步組群為上文式I吡啶與吡畊衍生 物，其中：-W為CH或N ; J為0或S ; 各01,02,03及G4係選自CH與N，其條件*0^02,03及04中 135467 -140- 200920367 不超過一個表示N; 環A為苯基、吡唑_4-基或吡啶-3-基，其中該環係被羥甲基、 2-羥乙基' 3-羥丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲 基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、甲基磺醯基、乙基 石黃醯基、丙基磺醯基、甲基胺磺醯基、乙基胺磺醢基、丙 基胺磺酿基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、環丙基 胺績醯基、甲烷磺醯胺基、乙烷磺醯胺基、乙醯胺基、胺 甲酿基、曱基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、2_二甲胺基乙基 胺甲醢基、二甲胺基曱基胺曱醯基、氰基、胺基曱基、2_ 胺基乙基、3-胺基丙基、二甲胺基曱基、二乙胺基甲基、2_ 二甲胺基己基、2-二乙胺基乙基、3_二曱胺基丙氧基、2_二 曱月女基乙氧基、二曱胺基甲氧基、四氫峨〇各小基、六氫叶匕 井1-基、六氫叶1：唆-4-基' 嗎福淋基、四氫咕σ各小基甲基' 嗎褐啉基曱基、六氫吡畊-1-基曱基、六氫吡啶-4-基甲基、 2-(四氮峨洛-ΐ_基）乙基、2_(嗎福啉基）乙基、2_(六氫吡畊小基） 乙基、2-(六氫峨咬_4-基）乙基、4_羥基六氫吡啶小羰基、^ 甲基4-/、氫吡啶基、l乙基_4_六氫吡啶基、丨-異丙基冰六氫 比疋基、1_第二-丁氧羰基-4-六氫吡啶基或1-甲基-1-氧化-六 氫小吡錠斗基取代，且視情況被甲氧基、乙氧基、丙氧基、 氟基、>臭基或氣基取代； 或％ a為4 4基m _1;4_苯并二氧關稀_6•基、购丨 °坐-5-基、1H_+呆_5_基、1H_⑼哚各基、以苯并二氧伍圜烯务 基或萘基，視情況被羥曱基、2_羥乙基、3_羥丙基、曱氧基 甲基6氧基甲基、丙氧基曱基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧 135467 -141 - 200920367 基乙氧基、曱基磺醯基、乙基磺醢基、丙基磺醯基、甲基 胺磺醯基、乙基胺磺醯基、丙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯 基、二乙基胺磺醯基、環丙基胺磺醯基、甲烷磺醯胺基、 乙烷磺醯胺基、乙醯胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、乙 基胺曱醯基、2-二曱胺基乙基胺甲醯基、二曱胺基甲基胺 甲醯基、氰基、胺基甲基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、二甲 胺基甲基、二乙胺基曱基、2-二甲胺基乙基、2-二乙胺基乙 基、3-二甲胺基丙氧基、2-二甲胺基乙氧基、二甲胺基甲氧 § 基、四氫吡咯-1-基、六氫吡畊小基、六氫吡啶_4_基、嗎福 琳基、四氫吡咯-1-基曱基、嗎福啉基曱基、六氫吡畊小基 甲基、六氫P比啶-4-基甲基、2-(四氫吡咯-1-基）乙基、2-(嗎福 啉基）乙基、2-(六氫吡畊小基）乙基、2_(六氫吡啶斗基）乙基、 4-經基六氫吹咬-1-羰基、曱基斗六氫吡啶基、1乙基斗六 氫吡啶基、1-異丙基-4-六氫吡啶基、μ第三_丁氧羰基斗六氫 吡。疋基或1-曱基-1-氧化_六氫4_吡錠冰基取代，且視情況被 (曱氧基、乙氧基、丙氧基、氟基、演基、氯基、經基或胺 基取代； η為0, 1或2 ’且當η為2時，各r3基團可為相同或不同，且 所存在之各R3基團係選自氫、齒基、氮基、〇r9、三氣甲基、 (HQ烧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基，其中於為三氣甲基 或2,2,2-三氟乙基；或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之進一步矣且雜_ & Τ α /、，且辟為上文式I吡啶與吡畊衍生 物，其中：_ w為CH或N ; 135467 -142- 200920367 j為〇或s ; 各Gi，G2，G3及G4係選自CH與N，其條件是q , &及&中 不超過一個表示N; 環A為苯基、吡唑-4-基或吡啶-3-基，其中該環係被羥甲基、 甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基、乙基磺醯基、甲基胺磺醯 基、二甲基胺磺醯基、環丙基胺磺醯基 '甲烷磺醯胺基、 乙醯胺基、胺曱醯基、甲基胺曱醯基、2_二甲胺基乙基胺 曱醯基、氰基、胺基甲基、二甲胺基甲基、四氫吡咯小基、 六氫峨畊-1-基、六氫p比咬-4-基、四氫峨π各小基曱基、嗎福 啉基甲基、4-羥基六氫吡啶小羰基、甲基斗六氫吡啶基、 1-乙基-4-六氫ρ比咬基、1-異丙基_4_六氫？比α定基、1二甲胺基 丙氧基、1-第三-丁氧羰基-4-六氫吡啶基或丨_甲基小氧化六 鼠-l-p比旋-4-基取代，且視情況被甲氧基取代； 或環A為喹啉基、2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸圜烯各基、m、丨 唑-5-基、1H-啕哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1，3-苯并二氧伍圜烯_5_ 基或莕基，視情況被羥曱基、曱氧基曱基、2_甲氧基乙氧 基、乙基磺醯基、曱基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、環丙 基胺磺醯基、曱烷磺醯胺基、乙醯胺基、胺甲醯基、曱基 胺甲醯基、2-二甲胺基乙基胺甲醯基、氰基、胺基甲基、 一甲月女基甲基、四氫p比洛-1-基、六氫p比啡小基、六氫p比唆 -4-基、四氫吡咯-1-基曱基、嗎福啉基曱基、4_羥基六氫吡啶 -1-羰基' 1-曱基-4-六氫吡啶基、乙基_4_六氫吡啶基、丨—異 丙基-4-六氫吡啶基、3-二甲胺基丙氧基、μ第三_丁氡羰基_4_ /、風ρ比咬基或1-甲基-1-氧化-六氫_1_ρ比鍵_4_基取代，且視情 135467 -143- 200920367 況被τ氧基取代； η為〇, 1或2 ’ 當η為2時，各r3基團可為相同或不同，且 所存在之各R3基團係選自氫、齒基、qr9、三1甲基、（卜4〇 貌基’其中R9為三氟甲其.十甘％斑丨 狀τ丞，或其樂學上可接受之鹽。 本發明化合物之造—ί·β Hx L -V _L' r 乂、，且群為上文式I吨。定與说p井衍生 物，其中：_ ~ w為CH或N ; J為0或S ; 各G]，G2，GS及G4係選自CH與N，其條件是〇1，〇2,〇3及(34中 不超過一個表示N ; 環A為苯基、吡唑斗基、吡啶_3基或嘧吩冬基，其中該環係 被羥甲基、f氧基曱基、2_甲氧基乙氧基、乙基確醯基、 曱基磺醯基、甲基磺醯基氧基'甲基胺磺醯基、環丙基胺 h i&基、二甲基胺磺醯基、2_羥乙基胺磺醯基、環丙基胺 磺醯基、甲烷磺醯胺基、乙醢胺基、胺曱醯基、曱基胺甲 酸基、環丙基胺甲醯基、2-羥乙基胺甲醯基、二甲胺基、2_ 二曱胺基乙基胺甲醯基、2-二乙胺基乙基胺甲醯基、3-二乙 胺基丙基胺甲醯基、氰基、氰基曱基、胺基曱基、二甲胺 基甲基 '四氫吡咯-1-基、六氫吡畊-1-基、六氫吡啶_4_基、 吡唑-3-基、四氫吡咯-1-基甲基、嗎福啉基、嗎福啉基甲基、 2-嗎福p林基乙基胺甲醯基、嗎福琳_4_獄基、嗎福琳基崎酿 基、4-羥基六氫吡啶小羰基、2-四氫吡咯-1-基乙基胺甲酿 基、六氫p比σ定-1-基、六氫p比咬-4-基、1-曱基-4-六氫u比。定基、 1_乙基-4-六氮p比σ定基、1 -異丙基-4-六鼠？比σ定基、1 -六氫？比σ定 135467 -144- 200920367 基甲基、六氫吡啶-4-羰基胺基、4-甲基六氫吡畊-1-羰基、4-甲基六氫吡畊-1-基、3-二甲胺基丙氧基、1-第三-丁氧羰基-4-六氫吡啶基或1-甲基-1-氧化-六氫-1-吡錠-4-基取代，且視情 況被曱氧基、曱基或氟基取代； 或環A為喳啉基、2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸圜烯-6-基、1H-W 唑-5-基、1H-喇哚-5-基、1H-啕哚-6-基、1,3-苯并二氧伍圜烯-5-基或莕基，視情況被羥曱基、曱氧基曱基、2-曱氧基乙氧 基、乙基磺醯基、甲基磺醯基、甲基磺醯基氧基、曱基胺 磺醯基、環丙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、2-羥乙基胺 石黃趣基、ί哀丙基胺石黃S&基、曱烧續酿胺基、乙臨胺基、胺 甲醯基、甲基胺曱醯基、環丙基胺甲醯基、2-羥乙基胺甲 醯基、二曱胺基、2-二甲胺基乙基胺曱醯基、2-二乙胺基乙 基胺曱醯基、3-二乙胺基丙基胺甲醯基、氰基、氰基甲基、 胺基甲基、二曱胺基曱基、四氫吡咯-1-基、六氫吡畊-1-基、 六氫'^ σ定-4-基、？比。坐-3-基、四氫ρ比ρ各-1-基曱基、嗎福ρ林基、 嗎福啉基曱基、2-嗎福啉基乙基胺甲醯基、嗎福啉-4-羰基、 嗎福ρ林基績酿基、4-¾基六氮ρ比ϋ定-1-幾基、2-四鼠ρ比咯-1-基 乙基胺曱醯基、六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-4-基、1-曱基-4-六氫p比咬基、1-乙基-4-六氬ρ比咬基、1-異丙基-4-六氫ρ比口定 基、1 -六風^比13定基曱基、六風ρ比π定-4-辣基胺基、4-甲基六鼠 吡畊-1-羰基、4-曱基六氫吡畊-1-基、3-二甲胺基丙氧基、1-弟二-丁氧據基-4-六風说σ定基或1-曱基-1-氧化-六氮-Ι-p比鍵_ -4-基取代，且視情況被曱氧基、甲基或氟基取代； η為0, 1或2，且當η為2時，各R3基團可為相同或不同，且 135467 -145 - 200920367 所存在之各R3基團係選自氫、鹵基、〇R9、三氟甲基、（KC) 烷基，其中R9為三氟曱基；或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之進一步組群為上文式〗吡啶與吡畊衍生 物，其中：- 當W為CH，且J為〇時； 各GhGhA及G4係選自CH與N，其條件是Gl，G2，G3及G4中 不超過一個表示N; 環A為4-(羥甲基）苯基、3_(羥甲基）苯基、冬(曱氧基甲基）笨 基、3-(甲氧基甲基）苯基、2_(甲氧基甲基）苯基、4_(2_曱氧基 乙氧基）苯基、3-(乙基磺醯基）苯基、4_(乙基磺醯基）苯基、3_(甲 基胺磺醯基）苯基、4-(二曱基胺磺醯基）苯基、3-(二曱基胺磺 醯基）苯基、4-(環丙基胺續醯基）苯基、4-甲烧確醯胺基苯 基、3-乙醯胺基苯基、3-胺曱醯基苯基、3-(曱基胺曱醯基） 苯基、4-(2-二曱胺基乙基胺甲醯基）苯基、3_(2_二曱胺基乙基 胺曱醯基）苯基、4-氰基苯基、3_氰基苯基、3_(胺基曱基）苯 基、4-(胺基甲基）苯基、4_(二甲胺基甲基）苯基、3_四氫吡咯 -1-基苯基、3-(六氫吡畊小基）苯基、4-六氫吡畊-1-基苯基、4-(4-六氫峨咬基）苯基、3-(四氫吡咯-1-基曱基）苯基、4-(嗎福淋基 曱基）笨基、3-(嗎福p林基甲基）苯基、4-(4-經基六氫p比咬-1-数 基）苯基、4-(六氫吡畊-1-基）-2-(甲氧基）苯基、1-(4-六氫吡啶基） 扣匕α坐-4-基、6-六氫吡畊-1-基-3-吡啶基、1-(1-甲基-4-六氫吡啶 基 >比°坐-4-基、1-(1-乙基-4-六氫u比咬基 >比峻_4_基、1-(1-異丙基 -4-六氫吡啶基）P比唑_4_基、6_(3_二曱胺基丙氧基）p比啶各基、 1-(1-第三-丁氧羰基-4-六氫吡啶基）吡唑-4-基、1-(1-甲基-1-氧化 135467 -146- 200920367 -六氫-i-咐錠冬基M。坐冰基、如林_8_基 基、23 -氕14 ϋ ^ 蛋林-3-基、喹啉-4- 2,3-一虱-1，4-本开二氧陸圜 嗓-5-基、則嗓_6•基、13装# / 基、則 土 ，3_本开二氧伍園烯-5-基或. η 為 〇，1 或 2，且杏 n A 〇 η士 ， 土 4 1 ,丁、卷， / 田11為2時，各R3基團可為相同或不同，且 所存在之各R3基團係選自氫、 .m ^ 軋基溴基、氯基、OR9、三 齓甲基、甲基或丙基，纟中R9為三氟甲基； 及當W為CH，且J為s時； 各 〇i，G2，G3 及 G4 為 CH ; 二-丁氧幾基-4-六 環A為1-(4-六氫吡啶基）咐唑斗基或 氫峨σ定基）p比嗤-4-基； 且η為0 ; 及當W為Ν，且J為〇時； 各 G!，G2，G3 及 G4 為 CH ; ί衣A為1-(1-第二-丁氧羰基斗六氫吡啶基风唑冰 及當W為N，且】為8日夺； 為〇’ 各 Gi，G2，G3 及 G4 為 CH ; 環A為1-(1-第二-丁氧羰基_4_六氫吡啶基）吡唑冰基；且n為〇 ; 或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之進一步組群為上文式〗吡啶與吡畊衍生 物，其中：- 當W為CH ’且j為〇時； 各Gi，G2, G3& G4係選自CH與Ν，其條件是Gl，g2, G3及g4中 不超過一個表示Ν; % Α為4 (—甲胺基甲基）苯基、3-(胺基甲基）苯基、4-(胺基甲 135467 -147- 200920367 基）苯基、4-(乙基磺醯基）苯基、3_(曱基磺醯基）苯基、3_(乙基 石頁醯基）苯基、3-(曱基磺醯基氧基）苯基、3_(2_二甲胺基乙基 胺甲醯基）苯基、3-(2-二乙胺基乙基胺曱醯基）苯基、3_二甲 胺基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基）笨基、3_(曱氧基甲基）苯基、 4-(羥甲基）苯基、4-(2-羥乙基胺甲醯基）苯基、3_(曱基胺曱醯 基）苯基、3-(環丙基胺曱醯基）苯基、3_乙醯胺基苯基、‘甲 烷磺醯胺基苯基、4-(二曱基胺磺醯基）苯基、4_(環丙基胺磺 醯基）苯基、3-(環丙基胺磺醯基）笨基、3_(甲基胺磺醯基）苯 基、4-(2-羥乙基胺磺醯基）苯基、3_胺曱醯基苯基、4_胺甲醯 基苯基、3-(經甲基）苯基、2_(甲氧基甲基）苯基、4_(曱氧基甲 基）苯基、3-(二曱基胺磺醯基）苯基、3_氰基苯基、3_(氮基曱 基）苯基、4-(氰基甲基）苯基、4-(2-二甲胺基乙基胺甲醯基） 笨基、4-(3-二曱胺基丙基胺曱醯基）苯基、4_氰基苯基、3_(四 氫峨咯-1-基甲基）苯基、3-(2-四氫吡咯-1-基乙基胺甲醯基）苯 基、4-(嗎福啉基甲基）苯基、3_嗎福啉基苯基、3_(2_嗎福啉基 乙基胺曱醯基）苯基、4-(嗎福啉-4-羰基）苯基、5-嗎福啉基磺 醯基-苯基、3-六氫吡畊-1-基苯基、4-(4-羥基六氫吡啶小羰基） 苯基、4-六氫吡畊-1-基苯基、4-(六氫吡畊-1-基）_2-(氟基）苯 基、3-(4-曱基六氫吡畊-μ羰基）苯基、3_(4_曱基六氫吡啡小 基）苯基、3-(六氫吡啶-4-羰基胺基）苯基、3-(吡唑-3-基）苯基、 4-(4-六氫p比咬基）笨基、3-(1-六氫p比α定基）苯基、3-(1-六氫p比咬 基甲基）苯基、3-(嗎福淋基甲基）苯基、3-四氫p比p各-1-基苯基、 4-(六氫吡畊-1-基）-2-(甲氧基）苯基、6-(3-二甲胺基丙氧基）,比咬 -3-基、1-(4-六氫_ p比咬基）p比。坐-4-基、1-(4-六氫p比咬基）-3-(甲基） 135467 -148- 200920367 P比圭4-基、1-(1-第二-丁氧羰基_4_六氫扯σ定基）峨嗤冰基、1_(卜 甲基斗六氫吡啶基风唑斗基、丨_(1_乙基+六氫吡啶基风唑 4基1_(1_異丙基冰六氫it比咬基 >比吐_4_基、甲基小氧化 -六氫-1-峨錠-4-基风唑_4—基、6_六氫吡畊基各吡啶基、6_(4_ 甲基六氫吡啡-1-基»比啶基、5_(羥甲基）ρ塞吩_2_基、喹啉各 基、喹啦各基、喹啉斗基、2,3_二氫_Μ_苯并二氧陸圜烯各 基、1Η，唑_5_基、1Η_吲哚咎基、m、丨哚各基、苯并二 乳伍圜細-5-基或1-茶基； η為0，1或2，且當n為2時，各r3基團可為相同或不同，且 所存在之各R3基團係選自氫、氟基、溴基、氯基、OK、三 氟甲基、甲基或丙基，其中R9為三氟曱基； 及當W為CH，且J為s時； 各 Gb G2, G3 及 G4 為 CH ; 環a為i-α-第三-丁氧羰基斗六氫吡啶基）吡唑斗基、丨·屮六氫 吡啶基Μ唑-4-基或1-(1_曱基斗六氫吡啶基风唑斗基； 且η為0 ; j 及當W為N，且J為〇時； 各 Gi，G2，G3 及 G4 為 CH ; 環A為H1-第三·丁氧羰基冰六氫吡啶基）吡唑斗基、丨_屮六氫 吡啶基风唑斗基、H1_甲基斗六氫吡啶基风唑斗基、 甲基胺磺醯基）苯基、3_六氫吡畊小基笨基、6_六氫吡畊^ 基-3-吡啶基、3-(1-六氫吡啶基）苯基、 3-四氫吡咯-1_基笨基 4-(嗎福琳基甲基）苯基、6_(4_甲基六氫吡味小基）_34啶基、 3-嗎福啉基苯基、3_甲基磺醯基苯基、3_(嗎福啉基笨 135467 -149- 200920367 基、4-六氫吡畊-1-基笨基、4_(二曱基胺磺醯基）苯基、3_乙基 磺醯基苯基、3-(4-甲基六氫吡畊小基）苯基、3-二甲胺基苯 基、3-(氰基甲基）苯基、3_(甲氧基甲基）苯基、3_甲基磺醯基 氧基苯基或4-(氰基甲基）苯基； 且η為〇， 及當W為Ν，且J為S時； 各 Gl5 G2, G3 及 G4 為 CH ; 環A為1-(1-第二-丁氧幾基六氫峨α定基）p比。坐_4_基或[(心六 氫吡。定基）吡》坐-4-基； 且η為〇;或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之進一步特定組群為上文式I吡啶衍生 物，其中：- W 為 CH ; J為Ο ; 各G!，G2，G3及G4係選自CH與Ν，其條件是Gi，G2, G3及G4中 不超過一個表示Ν ; 環Α為4-(二曱胺基曱基）苯基、3-(胺基曱基）苯基、4-(胺基曱 基）苯基、4-(乙基磺醯基）苯基、3-(乙基磺醯基）苯基、3-(2-二甲胺基乙基胺甲醯基）苯基、4-(2-曱氧基乙氧基）苯基、3-(甲 氧基曱基）苯基、4-(羥曱基）苯基、3-(曱基胺甲醯基）苯基、3_ 乙酿胺基苯基、4-甲烧確醯胺基笨基、4-(二甲基胺磺醯基） 苯基、4-(環丙基胺磺醯基）笨基、3_(曱基胺磺醯基）苯基、3_ 胺甲醯基苯基、3-(羥曱基）苯基、2-(曱氧基甲基）苯基、4-(甲 氧基甲基）苯基、3-(二曱基胺磺醯基）苯基、3-氰基苯基、4-(2- 135467 -150- 200920367 二甲胺基乙基胺甲醯基）苯基、4_氰基苯基、3_(四氫吡咯小 基甲基）苯基、4-(嗎福啉基甲基）苯基、3_六氫吡畊小基苯基、 4 (4-¾基’、氫峨。疋小叛基）苯基、4_六氫峨p井小基苯基、4—(4_ 六氫吡啶基）苯基、3_(嗎福啉基甲基）苯基、3_四氫吡咯小基 苯基、4-(六氫吡畊小基）_2_(甲氧基）苯基、6_(3_二甲胺基丙氧 基Μ啶-3-基、1-(4-六氫吡啶基）吡唑斗基、Hl_第三-丁氧羰 基-4-六氫吡啶基风唑斗基' 甲基斗六氫吡啶基风唑冰 基、1-(1-乙基-4-六氫吡啶基）p比唑斗基、丨-屮異丙基斗六氫吡 啶基）吡唑斗基、H1_甲基小氧化六氫小吡錠斗基）吡唑冰 基、6-六氫吡畊小基！吡啶基、喳啉_8_基、喹啉各基、喹啉 -4-基、2,3-二氫-i，4-苯并二氧陸圜烯_6_基、m_吲唑务基、m_ ♦果_5_基、1H_♦果各基、u_苯并二氧伍圜稀士基或卜茶基； η為0, 1或2，且當11為2時，各R3基團可為相同或不同，且 所存在之各R3基團係選自氫、氟基、溴基 '氯基、〇R9、三 I甲基、甲基或丙基，其中R9為三氟甲基；或其藥學上可 接受之鹽。 本發明化合物之進一步特定組群為上文式〗吡啶衍生 物，其中：_ W 為 CH ; J為Ο ; 各G丨，^，（^及^係選自CH與N ’其條件是g]，g2，g3&g4^ 不超過一個表示N; 環A為4-(二甲胺基甲基）苯基、3-(胺基甲基）苯基、4_(胺基甲 基）苯基、4-(乙基磺醯基）苯基、3_(甲基磺醯基）苯基、3_(乙基 135467 -151 - 200920367 磺醯基）苯基、3-(甲基磺醯基氧基）苯基、3-(2-二曱胺基乙基 胺甲醒基）苯基、3-(2-二乙胺基乙基胺甲醯基）苯基、3-二甲 胺基苯基、4-(2-曱氧基乙氧基）苯基、3-(甲氧基甲基）苯基、 4-(羥甲基）苯基、4-(2-羥乙基胺甲醯基）苯基、3-(甲基胺甲醯 基）本基' 3-(¾丙基胺甲醯基）苯基、3-乙酿胺基苯基、4-甲 烷磺酿胺基笨基、4-(二曱基胺磺醯基）苯基、4-(環丙基胺磺 醯基）苯基、3-(環丙基胺磺醯基）苯基、3_(甲基胺磺醯基）苯 基、4-(2-羥乙基胺磺醯基）苯基、3_胺甲醯基苯基、4_胺甲醯 基苯基、3-(經曱基）苯基、2-(甲氧基曱基）苯基、4_(曱氧基曱 基）本基、3-(二甲基胺績酸基）苯基、3-氰基苯基、3-(氰基甲 基）苯基、4-(氰基曱基）苯基、4-(2-二甲胺基乙基胺甲醯基） 苯基、4-(3-二曱胺基丙基胺甲醯基）苯基、4_氰基苯基、3_(四 氫吡咯-1-基曱基）苯基、3-(2-四氫吡咯-1-基乙基胺曱醯基）笨 基、4-(嗎福啉基甲基）苯基、3_嗎福啉基苯基、3 (2嗎福啉基 乙基胺甲醯基）苯基、4-(嗎福啉-4-羰基）苯基、5-嗎福啉基磺 醯基-苯基、3-六氫吡畊+基苯基、4_(4_羥基六氫吡啶小羰基） 笨基、4-六氫p比畊4-基苯基、4-(六氫p比畊小基）-2-(氟基）苯 基、3-(4-甲基六氫吡畊小羰基）苯基、3·(4·甲基六氫吡畊小 基）苯基、3-(六氫吡啶_4_羰基胺基）苯基、3_(吡唑！基）笨基、 4-(4-六氫吡啶基）苯基、3_(1•六氫吡啶基）苯基、3_(1_六氫吡啶 基甲基）苯基、3-(嗎福啉基曱基）苯基、3_四氫吡咯小基苯基、 4-(六氫吡畊-1-基）-2•(甲氧基）苯基、6_(3_二甲胺基丙氧基）吡啶 -3-基、1-(4-六氫吡啶基）ρ比唑冰基、丨普六氫吡啶基）各(甲基） 吡唑-4-基' 1-(1-第二-丁氧羰基_4_六氫ρ比啶基）吡唑冰基、丨_(1_ 135467 -152- 200920367 甲基4 基）Pu_4_基、i•(卜乙基冰六氫切基风唾 -4-基、1-(1-異丙基_4_六氣峨咬基）峨κ基叫 -六氫-1-吡錠-4-基风唑_4其（丄紅 ‘基、6_六氫H1-基各峨口定基、6_(4_ 甲基六氫吡畊小基）_3_吡啶其 疋基5_(輕甲基）嘆吩-2-基、喳啉_8_ 基、喹啉-3-基、喹啉·4_其 > 土 2,3-—虱-1，4-苯并二氧陸圜烯_6_ 基、1H-吲唑-5-基、1H_吲唼 5丨木-5-基、1H•啕哚各基、u苯并二 氧伍囡稀-5-基或ι_蕃基； η為0，1或2，且當„為2時， 合κ基團可為相同或不同，且 所存在之各R3基團係選白_ — ^ 、自11、既基、漠基、氣基、OR9、三 氟甲基、甲基或丙基，其中9二" 為二氟甲基；或其藥學上可 接受之鹽。 本發明化合物之進一步牿定 寻疋、·且群為上文式I吡啶衍生物， T ·- W 為 CH ; J為S ; K.. gG1,G2，G3&G4gCH; 環A為1‘(1_第三-丁氧羰基斗丄 卜 八氧ρ比咬基）υ比唾_4_基或1_(4_丄 氣响π定基）ρ比。坐-4-基； 〃、 η為〇;或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之進一步特定έ 其中· v将疋組群為上文式I吡啶衍生物， W 為 CH ; J為S ; 各 Gi，G2，G3 及 G4 為 CH ; 135467 -153 - 200920367 衣A為1 (1第—_丁氧羰基_4_六氫吡啶基）吡唑冬基、I#—六氫 比疋基风坐-4-基或μ(1_曱基_4_六氫吡啶基㈣唑冰基； η為0，或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之進一步特定组群為上文式H井衍生物， 其中：- W為Ν ; J為Ο， 各 G]，G2，G3 及 G4 為 CH ; 環A為1-(1-第三·丁氧羰基_4_六氫吡啶基）吡唑_4_基； π為0;或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之進一步特定組群為上文式丨吡畊衍生 物，其中：_ W為N ; J為Ο ; 各 G]，G2, G3 及 〇4為(^ ; 環A為1-(1-第三-丁氧羰基_4_六氫吡啶基）吡唑_4_基、μ(4_六氫 吡啶基风唑-4-基、1-(1-甲基-4-六氫吡啶基风唑冰基、3_(二 甲基胺磺醯基）苯基' 3-六氫吡畊-1-基苯基、6-六氫吡畊_ι_ 基-3-p比咬基、3-(1-六氫p比咬基）苯基、3-四氫p比洛-1-基苯基、 4-(嗎福琳基甲基）苯基、6-(4-甲基六氫p比畊基）_3-P比咬基、 3-嗎福啉基苯基、3-甲基磺醯基苯基、3-(嗎福啉基甲基）苯 基、4-六氫吡畊-1-基苯基、4-(二曱基胺磺醯基）苯基、3_乙基 石黃醯基苯基、3-(4-甲基六氫吡畊-i_基）苯基、3-二甲胺基苯 基、3-(氰基甲基）苯基、3-(甲氧基甲基）苯基、3-甲基磺醯基 135467 -154- 200920367 氧基苯基或4-(氰基甲基）苯基； η為0;或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之進一步特定組群為上文式I吡畊衍生物， 其中：_ W為Ν ; J為S ; 各 Gi，（¾，G3 及 G4 為 CH ; 環A為1-(4-六氫吡啶基）吡唑-4-基； ( η為〇;或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之又進一步特定組群為上文式丨吡啶與吡 _衍生物，其中：-W 為 CH ; j為〇; 各GpG^G3及G4係選自CH與Ν，其條件*Gi，G2，G3&G4* $超過一個表示N; 環A為笨基、吡唑斗基、吡啶-3-基、嘍吩_2“基、嘍唑_5_基、 ί , lH_l，2,3-三唑-4-基或3Η-1，2,3-三唑-5-基環，其中該環係被以下 取代，羥曱基、2-羥乙基、3-羥丙基、曱氧基甲基、氰基甲 基、乙醯基、2-曱氧基乙醯基、羥乙醯基、2_羥丙醯基、2— 胺基乙氧基、2-甲月女基乙氧基、3-胺基丙氧基、3-甲胺基丙 氧蓁、4-曱胺基丁氧基' 2-曱氧基乙氧基、乙基磺醯基、曱 基磺醯基、甲基磺醯基氧基、甲基胺磺醯基、環丙基胺磺 醯基、二甲基胺磺醯基、2-羥乙基胺磺醯基、環丙基胺確 醯基、甲烷磺醯胺基、乙醯胺基、胺Τ醯基、甲基胺甲醯 135^7 -155- 200920367 基、環丙基胺甲醯基、2-羥乙基胺甲醯基、二甲胺基、2-二甲胺基乙基胺甲醯基、3-二甲胺基丙基胺甲醯基、2-二乙 胺基乙基胺曱醯基、3-二乙胺基丙基胺甲醯基、氰基、氰 基曱基、胺基曱基、二甲胺基甲基、2-(二曱胺基）乙氧基、 2-(二乙胺基）乙氧基、3-(二甲胺基）丙氧基、3-(二乙胺基）丙氧 基、四氫p比。各-1_基、四氫p比洛_3_基、四氫p比咯_2_基、六氫 吡畊-1-基、六氫吡啶_4_基、六氫吡啶-3-基、吡唑-3-基、四 氳哌喃-2-基、四氫哌喃_4_基、一氮四園基、ι，ι_二酮基四氫 -1，4-嘍畊基、二氫咪唑基、一氮七圜烷基、m咪唑基、1，木 二氮七圜烷基、（lR，5S)-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷基、嗝啶基、（3R)_ 喵啶基、3,4,415,6,7,8如-八氫-2!1-喳啉基、3,4,6,7,8批-六氫-1沁 11比π各并[2，lc]p比p井基、四氫p比〇各小基曱基、六氫咕咬_4_基曱 基、1-曱基四氫比σ各-3-基、1-甲基四氫p比υ各_3-基甲基、1_甲 基四氫吡咯-3-基甲氡基、ι_曱基四氫吡咯_3_基氧基、厶屮曱 基四氫吡咯-3-基）乙氧基、2-四氫吡咯小基乙基、3_四氫吡咯 -1-基丙基、2-(1-曱基四氫吡咯_2_基）乙氧基、2_(1_曱基四氫吡 咯-2-基）乙基胺曱醯基、六氫吡啶_3基曱基、μ曱基_六氫吡 啶-3-基、1-甲基-六氫吡啶各基曱氧基、^甲基_六氫吡啶各 基氧基、六氫吡啶-3-基甲氧基、2_(1_曱基_六氫吡啶各基）乙 氧基、3-(1-曱基-六氫吡啶_3_基）丙氧基、六氫吡啶斗基氧基、 1-甲基-六氫吡啶-4-基曱氧基、一氮四圜各基甲基、2_一氮四 圜基乙基、3-—氮四圜基丙基、l甲基_一氮四圜各基、^曱 基一氮四圜各基甲基、2_(3_羥基_四氫吡咯小基）乙基、3_(3_ 羥基-四氫吡咯4-基）丙基、3_(3_羥曱基四氫吡咯小基）丙基、 135467 ^ 156- 200920367 2- (4-羥基六氫吡啶小基）乙基、3_(4_羥基六氫吡啶小基）丙基、 1- 乙醯基六氫吡啶斗基、丨-甲氧基乙醯基六氫吡啶斗基、μ 羥乙醯基六氫吡啶_4_基、1-羥乙醯基六氫吡啶斗基、丨_(2_羥 丙醯基）六氫吡啶斗基、5-(曱基胺曱醯基）小甲基_四氫吡洛_3· 基、3-四氫吡咯小基丙氧基、2_四氫吡咯小基乙氧基、2_(1_ 甲基六氫吡啶-2-基）乙氧基、3_(u-二酮基四氫_Μ_ρ塞畊斗基） 丙氧基、2-(六氫吡畊小基）乙基、2_(1_甲基_六氫吡畊斗基）乙 氧基、3-(1-曱基-六氫吡畊_4_基）丙氧基、2-(1-甲基-六氫吡畊 -4-基）乙基、3-(1-曱基-六氫吡p井_4_基）丙基、3-(1-續醯基_六氳 叶匕p井-4-基）丙氧基、3-(1-甲基石黃酸基六氫峨_ _4_基）_丙氧基、 3- (1,1-二酮基四氫q，4_嘍畊_4_基）丙氧基、（ir,5S)-8-氮雙環并 P.2.1]辛-3-基氧基、[(2E)-4-(U-二氧化硫代嗎福啉_4-基）丁 -2- 烯-1-基]氧化基、（3R)-嗝啶-8-基胺甲醯基、嗎福啉基、嗎福 p林基曱基、2-嗎福p林基乙基、3-嗎福淋基丙基、2-嗎福琳基 乙氧基、3-嗎福琳基丙氧基、2-(2-嗎福淋基乙氧基）乙氧基、 2- 六氫吡畊-4-基乙氧基、2-(六氫吡啶-4-基氧基）乙氧基、2_(一 氮四圜-3-基氧基）乙氧基、3-(2,6-二甲基六氫υ比畊_4_基）丙氧 基' 1-曱基四氫η比η各-3-基-N-曱基胺曱醯基 '喷α定基幾基、 2-二氫咪唑-1-基乙基胺曱醯基、2-(六氫吡啶小基曱基）六氫 叶匕。定-1-基羰基、1-乙氧基六氫吡啶_4—基胺甲醯基、2_四氫峨 0各-1-基環己-1-基-Ν-甲基胺曱酿基、2-(3-氟基四氫峨π各_1_基） 乙基胺曱醢基、4-(2-二曱胺基乙基）六氫p比咬_ι_基羰基、 甲基/、氫'»比咬-2-基）-四氫p比u各-1-基幾基、5-(嗎福琳基曱基） 四氫吡咯-1-基羰基、5-(—氮七園烷小基）四氫吡咯小基羰 135467 •157· 200920367 基、2-(3,3-二氟四氫吡咯小基）乙基胺甲醢基、2_(3_氟基四氫 吡洛-1-基）乙基胺甲醯基、3,4，如，5,6,7,8勒_八氫_2H_喹啉斗基胺 甲醯基、1-二甲胺基環己小基甲基胺甲醯基、2_嗎福啉基乙 基胺甲醯基、2-1H-咪唑基乙基胺曱醯基、丨七比啶各基）六氫 吡畊-4-基羰基、1-(吡啶_4·基）六氫吡畊_4_基羰基、Μ—二氮七 園烷基羰基、HN-二曱基胺甲醯基甲基）六氫吡畊斗基羰 基、ι-(胺曱醯基乙基）六氫吡畊_4_基羰基、，4,6,7,8,8a_六氫_m_ 〃 吡咯并[2’1-cM畊-1-基羰基、嗎福啉_4_羰基、嗎福啉基磺醯 基、4-羥基六氫吡啶_丨_羰基、2_四氫吡咯_丨_基乙基胺曱醯 基、六氫吡啶-1-基、六氫吡啶斗基、^曱基斗六氫吡啶基、 1-曱基六氫吡啶-4-基曱基、1_(2_甲氧基乙基）六氫吡啶斗基胺 甲醯基、1-乙基-4-六氫吡啶基、μ異丙基六氫吡啶基、^ 六氫吡啶基曱基、六氫吡啶_4-羰基胺基、4_甲基六氫吡畊小 羰基、4-曱基六氫吡畊小基、3_二甲胺基丙氧基、^第三-丁 氧羰基-4-六氫吡啶基或μ曱基小氧化_六氫小吡錠斗基，且 ( 視情況被甲基、甲氧基、乙氧基、氟基或羥甲基取代； 或環Α為喳啉基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧陸圜烯_6•基、m_吲 唾-5-基、1Η-十来-5-基、1如引嗓-6-基' 1,3-苯并二氧伍園烯_5_ 基或莕基，視情況被以下取代，羥曱基、2-羥乙基、3_經丙 基、曱氧基甲基、氰基曱基、乙醯基、2-曱氧基乙醯基、 羥乙醯基、2-羥丙醯基、2-胺基乙氧基、2-曱胺基乙氧基、 3-胺基丙氧基、3-曱胺基丙氧基、4-曱胺基丁氧基、2_曱氧 基乙氧基、乙基石黃醯基、甲基石黃酸基、甲基續隨基氧基、 甲基胺續酿基、環丙基胺項醢基、二甲基胺確醯基、2_經 135467 -158- 200920367 乙基胺項酿基、環丙基胺續醯基、甲烧績酸胺基、乙醯胺 基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、環丙基胺甲醯基、2_經乙 基胺甲醯基、二甲胺基、2-二曱胺基乙基胺曱醯基、3_二甲 月女基丙基胺甲酿基、2-二乙胺基乙基胺甲酿基、3-二乙胺基 丙基胺曱酿基、氰基、氰基甲基、胺基甲基、二甲胺基甲 基' 2-(二甲胺基）乙氧基、2-(二乙胺基）乙氧基、3_(二甲胺基） 丙氧基、3-(二乙胺基）丙氧基、四氫p比嘻-i_基、四氫p比略_3_ 基、四氫p比σ各-2-基、六氳p比啡-1-基、六氫p比咬-4-基、六氣 ρ比σ定-3-基、p比唾-3-基、四氫喊喃-2-基、四氫味喃_4_基、— 氮四圜基、1,1-二酮基四氫-1,4-嘧畊基、二氫咪唑基、一氮 七圜烷基、1Η-咪唑基、1，4-二氮七園烷基、（1R，5S)_8_氮雙環 并[3.2.1]辛烷基、喷β定基、（3R)-艰啶基、3,4，如，5,6,7,8,83-八氫-21·!-4啉基、3,4,6,7,8,8a-六氫-1Η-吡咯并[2，lc]吡畊基、四氫吡„各 基甲基、六虱ρ比咬-4-基甲基、1-甲基四氫ρ比洛_3_基、ι_曱基 四氫比略-3-基甲基、1—甲基四氫ρ比洛_3_基曱氧基、μ曱基四 氫ρ比咯-3-基氧基、2-(1-曱基四氫吡咯_3_基）乙氧基、2-四氫ρ比 略-1-基乙基、3-四氫Ρ比σ各小基丙基、2_(1_甲基四氫峨„各_2_基） 乙氧基、2-(1-曱基四氫吡咯_2_基）乙基胺甲醯基、六氫吡啶_3_ 基甲基、1-曱基-六氫吡啶-3-基、μ甲基-六氫吡啶各基甲氧 基、1-甲基-六氫吡啶-3-基氧基、六氫吡啶各基曱氧基、2_(1· 曱基-六氫吡啶-3-基）乙氧基、3_(1_甲基_六氫吡啶各基）丙氧 基、六氫吡啶-4-基氧基、；l_曱基_六氫吡啶斗基曱氧基、— 氮四圜-3-基曱基、2-—氮四圜基乙基、3· 一氮四圜基丙基、 1-甲基-一氮四圜-3-基、1-曱基一氮四圜_3-基甲基、2-(3-經基 135467 -159- 200920367 -四氫说咯-1-基）乙基、3_(3_羥基_四氳吡咯小基）丙基、3_(3_羥 曱基四氫吡咯-1-基）丙基' 2-(4-羥基六氫p比啶小基）乙基、3_(4_ 羥基六氫吡啶-1-基）丙基、μ乙醯基六氫吡啶_4_基、丨曱氧基 乙醯基六氫吡啶-4-基、1-羥乙醯基六氫ρ比啶_4_基、羥乙醯 基六氫吡啶-4-基、1_(2_羥丙醯基）六氫吡啶_4_基、5_(曱基胺 曱醯基）-1-曱基-四氫吡咯_3·基、3_四氫吡咯小基丙氧基、2_ f
四氫p比各1基乙氧基、2-(1-甲基六氫p比咬_2_基）乙氧基、3_(ι，ι_ 二酮基四氫-1,4-噻畊冰基）丙氧基、2_(六氫吡畊+基）乙基、 2-(1-甲基-，、氫吡畊_4-基）乙氧基、3-(1-曱基-六氫吡畊_4_基）丙 氧基、2-(1-甲基-六氫吡畊斗基）乙基、3_(1_甲基_六氫吡畊斗 基）丙基、3-(1-磺醯基_六氫吡畊斗基）丙氧基、3_(1_甲基磺醯 基六氫吡畊-4-基）-丙氧基、341二酮基四氫―丨斗噻畊斗基） 丙氧基、（lR，5S)-8-氮雙環并[3.Z1]辛各基氧基、[(2E)_4 (u二 氧化硫代嗎福啉-4-基）丁冬烯小基]氧化基、（3R)4啶各基胺 甲醯基、嗎福啉基、嗎福啉基甲基、2_嗎福啉基乙基' 孓 嗎福啉基丙基、2-嗎福啉基乙氧基、3_嗎福啉基丙氧基、2_(2_ 馬才田基乙氧基）乙氧基、2-六氫吡畊冰基乙氧基、2_(六氫 吡啶-4-基氧基）乙氧基、2_(一氮四園各基氧基）乙氧基、只2,6_ 二曱基六氫吡畊-4-基）丙氧基 1-甲基四氫吡咯_3-基-N-曱基 胺曱酿基”昆咬基幾基、2_二氫咪唾小基乙基胺甲酿基、2_(六 氫m-基f基）六氫峨咬I基幾基、i乙氧基六氯口比啶-4_ 基胺曱醯基、2-四氫吡咯小基環己小基_n_甲基胺曱醯基、 2-(3-襄基四氫口比口各小基）乙基胺甲㈣、4_(2_二甲胺基乙基） 六氫咕°定小基幾基' 2-(1-曱基六氫吨咬-2-基）-四氫㈣小基 135467 -160- 200920367 羰基、5-(嗎福啉基甲基）四氫吡咯小基羰基、5_(一氮七圜烷 -1-基）四氫吡咯-1-基羰基、2-(3,3-二氟四氫吡咯小基）乙基胺甲 酿基、2-(3-氟基四氫P比洛小基）乙基胺甲醯基、3,4,4a，5,6,7,8,8a_ 八氫-2H-喳啉斗基胺甲醯基、二甲胺基環己+基甲基胺甲 醯基、2-嗎福啉基乙基胺甲醯基、2_1H_咪唑基乙基胺甲醯 基、Η吡啶-3-基）六氫吡畊斗基羰基、μ(吡啶斗基）六氫吡畊 -4-基μ基、1，4-一氮七圜烷基羰基、μ(Ν_二甲基胺甲醯基甲 基）六氫吡畊-4-基羰基、Η胺甲醯基乙基）六氫吡呼斗基羰 基、，4,6,7,8,8a-六氫-1Η-吡咯并Bk]吡，井+基羰基、嗎福啉斗 羰基、嗎福啉基磺醯基、4_羥基六氫吡啶小羰基、2_四氫吡 嘻-1-基乙基胺甲醯基、六氫吡咬基、六氫吡啶_4_基、i_ 甲基-4-六氫吡啶基、丨_甲基六氫吡咬冰基甲基、i必甲氧基 乙基）六氫吡啶-4-基胺甲醯基、丨_乙基斗六氫吡啶基、異丙 基冰六虱峨啶基、1_六氣p比啶基甲基、六氫峨啶领基胺 基、4-曱基六氫吡畊羰基、‘曱基六氫吡畊小基、3二曱 基丙氧基、1-第二-丁氧羰基斗六氫吡啶基或卜曱基+氧化 -六氫领錠4_基，且視情況被甲基、f氧基、乙氧基、氣 基或羥曱基取代； 1!為〇，1 或2，且當 nAhi·， 田η两2日守，各R3基團可為相同或不同，且 :存在之各W基團係選自氫、氟基、演基、氯基、〇r9、三 I甲基f基或丙基，其中R9為甲基或三氣甲基；或其藥 學上可接受之鹽。 本發明化合物之又進_步特定組群為上文式】吡啶衍生 物，其中：— 135467 -161 - 200920367 W 為 CH ; J為Ο ; 各^巧义叫係選自⑶與心其條件是^^^及^中 不超過一個表示Ν;
衣a為笨基、m_基、m-基、嘴吩-2-基”塞唾_5-基、 1H-U，3-三唾斗基或賴以三唾_5_基環，其中該環係被以下 取代Μ甲基、2-經乙基、3_經丙基、甲氧基甲基、氛基甲 基 '乙醯基、2_甲氧基乙醯基、3_曱氧基丙醯基、3_曱氧基 -2-曱基-丙醯基、羥乙醯基、2_羥丙醯基、2_胺基乙基、2·甲 胺基乙基、3-甲胺基丙基胺甲醯基' 2_甲胺基乙基胺甲酿 基、2-二甲胺基乙基_Ν_甲基胺曱醯基、2_胺基乙氧基、2_甲 胺基乙氧基、3-胺基丙氧基、3_甲胺基丙氧基、4_甲胺基丁 氧基、2·甲氧基乙氧基、乙基場醯基、甲基項醯基、甲基 續酿基氧基、甲基胺相基、環丙基糾醯基、二甲基胺 續ϋ基、㉘乙基Μ醯基、環丙基胺制基、甲炫石黃酿 胺基、乙醯胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、環丙基胺甲 酸基、緣乙基胺甲醯基、二Ψ胺基、2—二甲胺基乙基胺甲 醯基、3-二甲胺基丙基胺甲醯基、2_二乙胺基乙基胺甲醯 基、3-二乙胺基丙基胺甲酿基、氰基、氰基甲基、胺基甲 基、二甲胺基甲基、2-(二甲胺基）乙氧基、2_(二乙胺基）乙氧 基、3-(二甲胺基）丙氧基、3-(二乙胺基）丙氧基、四氫吡咯小 基、四氫吡咯-3-基、四氫吡咯冬基、六氫吡畊小基、六氫 吡啶斗基、六氫吡啶-3-基、吡唑各基、四氫哌喃冬基、四 氫哌喃-4-基、一氮四園基、1,1-二酮基四氫义冬噻畊基、二 135467 -162- 200920367 氫咪。坐基、一氮七圜烷基、4_胺基一氮七圜烷小基羰基、— 氮七圜烧-4-基氧基、4-(4-六氫峨°定基）六氫ρ比咬-1-基幾基、 1H-味吐基、1，4_二氮七園烷基、（1R，5S)_8_氮雙環并[3 21]辛燒 基、嗝啶基、（3R)-喵啶基、3,4,4a，5,6,7,8,8a-八氫-2H-4：啉基、 3,4,6,7,8,8&-六氫_11^比洛并[2，1-〇]吡畊基、3,8-二氮螺[5.5]十一_3 基羰基、2,8-二氤螺[4.5]癸-8-基羰基、3,9-二氮螺[5.5]十一_3_ 基叛基' (lS，4S)-3,6c氮雙環并[2.2.1]庚-6-基羰基、3-胺基— 氮四圜-1-基羰基、四氫吡咯小基甲基、（3S)_3_胺基六氫吡咬 -1-基羰基、（2S)-四氫吡咯_2_基]甲基胺曱醯基、4,9-二氮螺[5.5] 十一 -4-基徵基、2,3,33,4,6加-六氫-111-峨'1各并[3,4-(：>比略-5-基幾 基、（3R)-3-(2-胺基乙基）_ι_六氫p比唆基数基、六氫p比咬_4_基甲 基、1-曱基四氫吡咯_3_基、1_甲基四氫吡咯各基曱基、丨_甲 基四氫吡咯-3-基甲氡基、四氫吡咯-3-基氧基、四氫吡咯_2_ 基氧基、1-曱基四氫吡咯_3-基氧基、2-(1-甲基四氫吡咯_3_基） 乙氧基、2-四氫吡咯_ι_基乙基、3-四氫吡咯_ι_基丙基、2·(1_ 曱基四氫卩比略-2-基）乙氧基、2-(1-曱基四氫卩比D各_2、基）乙基胺 曱醯基、六氫吡啶-3-基甲基、1-甲基-六氫吡啶_3_基、μ曱基 -六氫峨啶-3-基曱氧基、ι_甲基-六氫吡啶_3_基氧基、六氫咐 啶-3-基甲氧基、2-(1-曱基-六氫吡啶-3-基）乙氧基、3_(1_曱基_ 六氫p比。定-3-基）丙氧基、六氫吡咬-3-基胺曱酿基、（3R)_六氫 吡啶-3-基曱基胺曱醯基、六氫吡啶_4-基氧基、丨_曱基_六氫 叶匕啶-4-基曱氧基、一氮四圜_3-基甲基、2-—氮四圜基乙基、 3-—氮四圜基丙基、曱基-一氮四圜_3_基' 曱基一氮四園 -3-基曱基、2-(3-經基-四氫?比洛-1-基）乙基、3_(3_經基_四氫口比 135467 -163- 200920367 咯-1-基）丙基、3-(3-羥曱基_四氫吡咯小基）丙基、3_(2_羥曱基_ 四氫吡咯-1-基）丙基、2-(2-羥甲基_四氫吡咯小基）乙基、2_(4_ 羥基六氫吡啶-1-基）乙基、3_(4_羥基六氫吡啶小基）丙基、^ 乙醯基六氫吡啶-4-基、；μ甲氧基乙醯基六氫吡啶斗基、丨_羥 乙醯基六氫吡啶-4-基、1·羥乙醯基六氫吡啶冰基、^(2-羥丙 醯基）六氫吡啶-4-基、5-(曱基胺曱醯基）小曱基_四氫吡咯_3_ 基、3-四氫吡咯-1-基丙氧基、2_四氫峨洛基乙氧基、孓… 曱基六氫吡啶-2-基）乙氧基、3_(u_二酮基四氫畊斗基） 丙氧基、2-(六氫吡畊小基）乙基、2_(1_曱基_六氯吡畊斗基）乙 氧基、3-(1-甲基-六氫吡畊_4_基）丙氧基、2_(1_甲基-六氫吡畊 -4-基）乙基、3-(1_曱基-六氫吡畊斗基）丙基、屮曱基-六氫吡畊 -4-基）羰基、3-(1-磺醯基-六氫吡畊冬基）丙氧基、3_(1_甲基磺 醯基六氫吡畊-4-基）-丙氧基、μ(甲基磺醯基）六氫吡啶冰基、 1-(環丙基磺醯基）六氫吡啶斗基、1_(曱氧羰基）六氫吡啶斗 基、1-(曱氧基甲基羰基）六氫吡啶_4-基、3-(1，1-二酮基四氫_1，4_ 噻畊-4-基）丙氧基、（iR，5S)_8_氮雙環并[3 21]辛各基氧基、 [(2Ε)-4-(1，1-一氧化硫代嗎福咐_4-基）丁 _2_烯小基]氧化基、（3R)_ 口比°疋-8-基胺甲醯基、嗎福琳基、嗎福林基甲基、2_嗎福琳基 乙基、3-嗎福啉基丙基、2-嗎福啉基乙氧基、3_嗎福啉基丙 氧基、2-(2-嗎福味基乙氧基）乙氧基、3_[(3r，5S)-3,5-二甲基六 虱p比11 井-1-基]丙氧基、（3S，5S)-5-(曱氧基甲基）四氫p比嘻_3_基氧 基、（3S，4R)-3-甲胺基四氫喊喃-4-基氧基、4-(2-吡咬基甲基） 六氫峨p井-1-基羰基、2-六氫吡畊·4-基乙氧基、2_(六氫吡啶_4_ 基氧基）乙氧基、2-(—氮四圜-3-基氧基）乙氧基、3-(2,6-二甲基 135467 •164- 200920367 六氫p比畊-4-基）丙氧基、1-甲基四氫吡咯_3_基_N_甲基胺甲醯 基、嗝啶基羰基、2-二氫咪唑-1-基乙基胺甲醯基、2_(六氫吡 °疋-1-基甲基）六氫p比。定-l-基幾基、乙氧基六氫？比π定_4_基胺 曱醯基、2-四氫吡咯小基環己小基_Ν_曱基胺甲醯基、2_(3— 氟基四氫ρ比洛-1-基）乙基胺甲酸基、4-(2-二甲胺基乙基）六氫 叶匕°定-1-基羰基、2-(1-曱基六氫吡啶_2—基）-四氫吡咯小基羰 基、5-(嗎福啉基甲基）四氫吡咯小基羰基、5_(一氮七圜烷小 基）四氫吡咯-1-基羰基、2-(3,3-二氟四氫吡咯小基）乙基胺甲醯 基、2-(3-氟基四氫吡咯基）乙基胺甲醯基、3,4,4a，5,6,7,8,8a_ 八氫-2H-4啉-4-基胺曱醯基、ι_二曱胺基環己小基曱基胺曱 醯基、2-嗎福啉基乙基胺曱醯基、2_1H_咪唑基乙基胺甲醯 基、1-㈣啶-3-基）六氫吡畊-4-基羰基、ι_(Ρ比啶冰基）六氫吡啡 4基基、1，4-一氮七圜院基幾基、l-(N-二甲基胺甲醯基甲 基）六氫吡畊-4-基羰基、1_(胺甲醯基乙基）六氫吡畊斗基羰 基、3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[2，1-咖卜井小基幾基、嗎福啉_4· %基、嗎福啉基磺醯基、4-羥基六氫吡啶小羰基、2_四氫吡 咯-1-基乙基胺甲醯基、六氫吡啶小基、4_(胺基甲基）六氫吡 啶-1-基羰基、3-胺基四氫吡咯小基羰基、3·曱胺基四氫吡咯 小基羰基、六氫吡啶-4-基-N-曱基胺曱醯基、‘甲胺基六氫 吡啶-1-基羰基、4-(六氫吡畊+基曱基）六氫吡啶小基羰基、 4-曱胺基環己羰基、四氫吡咯各基胺甲醯基、4_四氫吡咯小 基六氫吡啶-1-基羰基、(二甲基胺曱醯基甲基）六氫吡畊斗 基羰基、5-(N-曱基胺甲醯基）四氫吡咯各基、二曱基胺 甲醯基甲基）六氫吡啶斗基、1_(曱基胺甲醯基甲基）六氫吡啶 135467 •165- 200920367 -4-基、1-(胺甲醯基甲基）六氫吡啶_4_基、μ異丙基六氫吡啶斗 基、1-(2-羥乙基）六氫吡啶斗基、二甲胺基甲基羰基） 六氫吡啶-4-基、1-曱基斗六氫吡啶基、μ甲基六氫吡啶斗基 甲基、1-(2-甲氧基乙基）六氫吡啶斗基胺曱醯基、卜乙基斗 六氫吡啶基、1-異丙基_4-六氫吡啶基、六氫吡啶基甲基、 六氫吡啶斗羰基胺基、4_甲基六氫吡畊小羰基、4_甲基六氫 吡畊-1-基、1-(4-曱基六氫吡畊小基羰基）六氫吡啶斗基、3_ 二曱胺基丙氧基、1-第三-丁氧羰基斗六氫吡啶基或μ曱基-μ 氧化-六氫-1-吡錠斗基，且視情況被一或多個甲基、曱氧 基、乙氧基、氟基、經甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、 氰基、1-羥乙基、〔曱基胺曱醯基、^曱胺基、甲基胺甲 醯基、甲胺基曱基或胺甲醯基取代； 或環A為‘林基、2,3_二氫从苯并二氧陸圜稀各基n 。坐-5-基”噪-5-基、1H_4嗓_6_基、口苯并二氧伍園烤！ 基或苯基，視情況被上文關於苯基、吡唑·‘基、吡啶_3·基' 口塞力2基”塞唾-5-基、讯⑵一三唾_4_基或邪⑵-三嗤_5_基 裱上之取代所列示之任何取代基取代； η為〇’ 1或2 ’且（R3)n基團係選自下列之任一個，4_說基、& 氣基、6-氟基、6-溴基、6_丙_2_基、5_漠基、从二氣、6_氣基、 5-曱基、6-曱基、6—三氧甲氧基、5_三敦甲基、6甲氧基、7_ 甲基、6,7_一乱、7_氧基、5-甲氧基、7-甲氧基、4-甲氧基、 4-氰基、7-氰基、7-羥甲基或7胃曱基胺甲醯基； 或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之又進— 步特定組群為上文式I吡啶衍生 135467 -166- 200920367 物，其中：- W 為 CH ; J為Ο ; 各G1，G2，G3及G4係選自CH與N，其條件是Gl，G2，G3及G4中 不超過一個表示N; p塞吩-2-基、p塞σ坐_5_基、 環A為苯基、吡唑_4_基、吡啶各基、a ’其中該環係被以下 甲氧基甲基、氰基甲 1H-1，2,3-三唑-4-基或3化1，2,3-三唑-5-基環 取代，羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、 基、乙醯基、2-曱氧基乙醯基、3_甲氧基丙醯基、3_甲氧基 •2-甲基-丙醯基、羥乙醯基、2_羥丙醯基、2_胺基乙基、2_曱 胺基乙基、3-甲胺基丙基胺甲醯基、2_曱胺基乙基胺甲醯 基、2_一甲胺基乙基-N-甲基胺曱醒基、2-胺基乙氧基、2-甲 胺基乙氧基、3-胺基丙氧基、3-曱胺基丙氧基、4_甲胺基丁 氧基、2-曱氧基乙氧基、乙基磺醯基、甲基磺醯基、曱基 石尹'醯基氧基、甲基胺磺醯基、環丙基胺磺醯基、二甲基胺 磺醯基、2-羥乙基胺磺醯基、環丙基胺磺醯基、罕烷磺醯 胺基、乙醯胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、環丙基胺曱 醯基、2-羥乙基胺甲醯基、二甲胺基、2_二甲胺基乙基胺甲 醯基、3-二曱胺基丙基胺曱醯基、2-二乙胺基乙基胺甲醯 基、3-二乙胺基丙基胺甲醢基、氰基、氰基甲基、胺基甲 基、二曱胺基曱基、2-(二曱胺基）乙氧基、2-(二乙胺基）乙氧 基、3-(二甲胺基）丙氧基、3-(二乙胺基）丙氧基、四氫p比略-1-基、四氫吡咯-3-基、四氫吡咯-2-基、六氫吡畊-1-基、六氫 吡啶-4-基、六氫吡啶-3-基、吡唑-3-基、四氫哌喃-2-基、四 135467 -167- 200920367 氫哌喃-4-基、一氮四圜基、二酮基四氫塞畊基、二 氫咪嗤基、一氮七圜烷基' 4-胺基一氮七圜烷-1-基羰基、— 氮七圜烧-4-基氧基、4-(4-六氳ρ比咬基）六氫p比咬-1-基幾基、 1H-«米。坐基、1，4-二氮七園烷基、（m，5S)_8_氮雙環并[3 21]辛燒 基、峴咬基、（3R)-喂唆基、3,4,4a，5,6,7,8,8a-八氫-2Η-<4啉基、 3,4,6,7,8,8a-六氫-1Η-吡咯并[2J—C]吡畊基、3,8_二氮螺[5 5]十—_3_ 基羰基、2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基羰基、3,9-二氮螺[5.5]十一_3_ 基幾基、（lS，4S)-3,6-二氮雙環并[2.2.1]庚-6-基羰基、3-胺基— 氮四圜-1-基羰基、四氫吡咯小基甲基、（3S)_3_胺基六氫吡啶 -1-基幾基、（2S)-四氫吡咯_2_基]曱基胺甲醯基、4,9_二氮螺[5 5] 十一 -4-基羰基、2,3,3a，4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-φ比咯-5-基幾 基、（3R)-3-(2-fe基乙基）_1_六氫ρ比σ定基幾基、六氫?比。定_4_基甲 基、1-甲基四氫吡咯_3_基、μ甲基四氫吡咯_3_基曱基、l曱 基四氫晚咯-3-基曱氧基、四氫吡咯·3_基氧基、四氫吡略-2_ 基氧基、1-曱基四氫吡咯各基氧基' 2-(1-甲基四氫吡咯各基） 乙氡基、2-四氫吡咯-：1_基乙基、3_四氫吡咯_丨·基丙基、2_屮 甲基四虱u比嘻-2-基）乙氧基、2-(1-甲基四氫峨π各_2_基）乙基胺 甲醯基、六氫吡啶-3-基曱基、1-曱基-六氫吡啶_3_基、丨_曱基 -六氫吡啶-3-基甲氧基、μ曱基-六氫吡啶_3_基氧基、六氫吡 疋3基曱氧基、2-(1-曱基-六氫υ比唆-3-基）乙氧基、3_(ι_曱基-、氫p比啶-3-基）丙氧基、六氫吡啶-3-基胺甲醯基、（3R)_六氣 吨°定-3-基甲基胺甲醯基、六氫吡啶_4,基氧基、l甲某-六氮 吡啶斗基甲氧基、一氮四圜各基甲基、2一氮四圜基乙基、 3'氮四園基丙基、曱基-一氮四圜各基、1-甲基一氮四圜 135467 200920367 -3-基甲基、2-(3-羥基-四氫吡咯-1-基）乙基、3_(3_羥基_四氫吡 c各-1-基）丙基、3-(3-羥甲基-四氳吡咯-1-基）丙基、3-(2-羥甲基-四氫吡咯-1-基）丙基、2-(2-羥曱基-四氫吡咯-1-基）乙基、2_(4_ 輕基六氫峨咬-1-基）乙基、3-(4-經基六氫p比咬小基）丙基、μ 乙醯基六氫吡啶_4_基、i-曱氧基乙醯基六氫吡啶斗基、^羥 乙酿基六虱p比咬_4_基、μ經乙酿基六氫p比咬基、ι_(2_經丙 酿基）六氫吡啶-4-基、5-(曱基胺甲醯基）-1-曱基·四氫吡咯各 基、3-四氫P比略-i_基丙氧基、2-四氫p比u各小基乙氧基、2_(ι· 甲基六氫'^比α定-2-基）乙氧基、3-(1，1-二_基四氫_ι,4_Ρ塞呼_4_基） 丙氧基、2-(六氫吡畊-1-基）乙基、2-(1-曱基-六氫吡畊斗基）乙 氧基、3-(1-甲基-六氫吡畊_4_基）丙氧基、2-(1-甲基-六氫吡畊 4基）乙基、3-(1-甲基-六氫p比p井-4-基）丙基、（i_曱基_六氫?比p井 -4-基）幾基、3-(1-磺醯基-六氫吡畊_4-基）丙氧基、3-(1-曱基磺 醯基六氫吡畊-4-基）-丙氧基、1-(甲基磺醯基）六氫吡啶_4•基、 1-(環丙基磺醯基）六氫吡啶-4-基、1—(甲氧羰基）六氫吡啶_4_ 基、1-(甲氧基甲基幾基）六氫P比咬-4-基、3-(1,1-二酮基四氫_1，4_ 嘧畊-4-基）丙氧基、（ir，5S)-8-氮雙環并[3·21]辛各基氧基、 [(2Ε)-4-(1，1-二氧化硫代嗎福啉_4-基）丁 _2_烯小基]氧化基、（3R)_ 嗝啶-8-基胺甲醯基、嗎福啉基、嗎福啉基甲基、孓嗎福啉基 乙基、3-嗎福啉基丙基、2-嗎福啉基乙氧基、3_嗎福啉基丙 氧基、2-(2-嗎福啉基乙氧基）乙氧基、3_[(3R，5S)_3,5_二甲基六 氫吡畊小基]丙氧基、（3S，5S)-5-(曱氧基曱基）四氫吡咯各基氧 基、（3S，4R)-3-甲胺基四氫哌喃基氧基、4_(2_吡啶基甲基） 六氫吡畊-1-基羰基、2-六氫吡呼-4_基乙氧基、2_(六氫吡啶斗 135467 •169· 200920367
=基）乙氧基、2·(—氮四圜_3_基氧基）乙氧基、二甲基 井-4-基）丙氧基、^甲基四氯峨哈}基_N—甲基胺甲酿 :仳咬基幾基、2-二氫味唾+基乙基胺甲醯基、2_(六氫咐 =基甲基）六氫Μ·1—基嫁基、1-乙氧基六氫峨咬-4-基胺 甲S皿基、2-四氫P比略小基環己小基_N_f基胺甲酿基、2_(3_ U四mi基）乙基胺甲„、4_(2_二甲胺I乙基）六氫 峨。定小基幾基、2-(1-甲I六氫…·基)_四氫棒μ基幾 基、5-(嗎福啉基甲基）四氫吡咯+基羰基' 5(一氮七圜烷小 基）四氫峨咯小基幾基、2_(3,3_二氟四氫吡咯+基）乙基胺甲醯 基:2-(3-氟基四氫吡咯小基）乙基胺甲醯基、3,4,4a,5,6,7,8,8a_ 八虱-2H-喹啉斗基胺甲醯基、丨_二甲胺基環己小基甲基胺甲 醯基、2-嗎福琳基乙基胺甲醯基、2_m_咪咬基乙基胺甲醯 基1 (吡°疋-3-基）六氫吡畊-4-基羰基、1_(吡啶_4_基）六氫吡畊 斗基羰基' 1，4-二氮七園烷基羰基、二甲基胺甲醯基甲 基）六氫吡畊-4-基羰基、H胺甲醯基乙基）六氫吡畊斗基羰 基、3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[2，i-c]吡畊—μ基羰基、嗎福啉斗 羰基、嗎福啉基磺醯基、4-羥基六氫吡啶小羰基' 2_四氫吡 咯4-基乙基胺甲醯基、六氫吡啶小基、4<胺基甲基）六氫吡 啶-1-基羰基、3-胺基四氫吡咯小基羰基、3_甲胺基四氫吡咯 -1-基羰基、六氫吡啶斗基-Ν-曱基胺甲醯基、4-甲胺基六氫 口比啶-1-基羰基、4-(六氫吡畊-1-基甲基）六氫吡啶小基羰基、 4-甲胺基環己羰基、四氫吡咯各基胺曱醯基、令四氫(?比洛+ 基六氫吡啶-1-基羰基、1-(二甲基胺甲醯基甲基）六氫吡畊斗 基羰基、5-(N-曱基胺甲醯基）四氫吡咯-3—基、i_(n，N-二甲基胺 135467 -170- 200920367 曱醯基曱基）六氩吡啶-4-基、ι_(甲基胺甲醯基曱基）六氫吡啶 -4-基、1-(胺甲醯基曱基）六氫吡咬_4_基、^異丙基六氫吡啶_4_ 基、1-0羥乙基）六氫吡啶_4-基、1-(N,N-二曱胺基曱基羰基） 六氫峨咬-4-基、1-曱基-4-六氫吡啶基、；[·曱基六氫吡啶_4_基 甲基、1-(2-甲氧基乙基）六氫吡啶_4_基胺曱醯基、丨_乙基_4_ 六氫吡啶基、1-異丙基-4-六氫吡啶基、μ六氫吡啶基甲基、 六氫吡啶-4-羰基胺基、4-甲基六氫吡畊-1-羰基、4_曱基六氫 峨喷-1-基、1-(4-甲基六氫吡畊小基羰基）六氫吡啶斗基、3_ 二曱胺基丙氧基、1-第三-丁氧羰基_4_六氫吡啶基或丨_曱基小 氧化-六氫-1-吡旋-4-基，且視情況被一或多個甲基、曱氧 基、乙氧基、氟基、羥曱基、曱氧基甲基 '乙氧基甲基、 氰基、1-羥乙基、二曱基胺甲醯基、二甲胺基 '曱基胺曱 醯基、曱胺基甲基或胺甲醯基取代； η為〇，1或2 ’且（R3 )n基團係選自下列之任一個，4-氟基、5_ 氟基、6-乱基、6-漠基、6-丙-2-基、5->臭基、4,6-二氟、6-氯基、 5-曱基、6-甲基、6-三氟曱氧基、5-三氟甲基、6_甲氧基、7_ 甲基、6,7-二氟、7-氟基、5-曱氧基、7-曱氧基、4-曱氧基、 4-氰基、7-氰基、7-羥甲基或7-甲基胺曱醯基； 或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之進一步特定組群為上文式I吨p井衍生 物，其中：-W為N ; J為〇 ; 各G〗，G2，G3及G4為CH ; 135467 -171 - 200920367 環A為1-(1-第三-丁氧羰基-4-六氫吡啶基）P比唑_4_基、ι_(4-六氫 吡啶基 >比唑-4-基、1-(1-甲基-4-六氫吡啶基）P比唑_4·基、3-(二 曱基胺績醯基）苯基、3-六氫p比畊-1-基苯基、6-六氫p比p井_ι_ 基-3-p比啶基、3-(1-六氫p比啶基）苯基、3-四氫吡洛-i_基苯基、 4-(嗎福淋基甲基）苯基、6-(4-甲基六氫p比吨4_基）_3_?比。定基、 3-嗎福琳基笨基、3-甲基項醯基苯基、3-(嗎福u林基曱基）苯 基、4-六氫吡畊-1-基苯基、4-(二甲基胺磺醯基）苯基、3_乙基 磺醯基苯基、3-(4-曱基六氫吡畊_ι_基）苯基' 3_二甲胺基苯 基、3-(氰基甲基）苯基' 3·(曱氧基曱基）苯基、3曱基磺醯基 氧基苯基' 4-(氰基甲基）苯基或3-(羧甲基）苯基； π為1 ’且R3為氟基；或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之進一步特定組群為上文式〗吡畊 物，其中：- W為N ; J為S ; 各 Gi，G2，G3 及 G4 為 CH ; 環A為1-(4-六氫吡啶基）吡唑斗基或3_(嗎福啉基）笨基； π為〇;或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之進一 物，其中：_ W 為 CH; J為Ο ; 各 ，G2，G3 及 g4 為 CH ; 環A為峨唑斗基環，其係 步特定組群為上文式I吡啶衍生 其係在1-位置上被Ri基團取代 ，且係視 135467 -172- 200920367 情況被一或兩個R2基團取代， 其中R1基團係選自2-經乙基、3_羥丙基、4_羥丁基、厶曱氧 基乙基、3-曱氧基丙基、4-曱氧基丁基、2-曱胺基乙基、3_ 曱胺基丙基、4-曱胺基丁基、2_二曱胺基乙基、3_二曱胺基 丙基、4-二甲胺基丁基、一氮四園_3_基、μ曱基一氮四圜各 基、1-乙基一氮四圜-3-基、四氫吡咯各基、丨曱基四氫吡咯 -3-基、1-乙基四氫吡咯-3-基、5-(Ν-甲基胺甲醯基）四氫吡咯_3_ f 基、1_甲基_5_(N_甲基胺甲醯基）四氫吡咯-3-基、六氫吡啶各 基、1-甲基六氫吡啶-3-基、；u乙基六氫吡啶各基、六氫吡啶 冰基、1-甲基六氫吡啶斗基、丨_乙基六氫吡啶_4_基' ^異丙 基六氫吡啶-4-基、4-氰基曱基六氫吡啶冰基、丨(胺曱醯基曱 基）六氫吡啶-4-基、1-(N-甲基胺甲醯基甲基）六氫吡啶斗基、 1-(N，N-二甲基胺曱醯基曱基）六氫吡啶冰基、κν,ν-二曱胺基 甲基羰基）六氫吡啶-4-基、Η2_羥乙基）六氫吡啶斗基、&甲 基-8-氮雙ί衷并[3.2.1]辛-3-基、1-(甲氧羰基）六氫吡啶_4_基、ι(乙 (氧幾基）六氫说咬-4-基、W第三叮氧幾基）六氯峨咬冬基、l 乙醯基六氫吡啶-4-基、Η2-羥乙醯基）六氫吡啶斗基、^(2-羥丙醯基）六氫吡啶-4-基、Η2-甲氧基乙醯基）六氫吡啶4· 基、Η2-甲氧基丙酸基）六氯ρ比咬_4_基、吵甲氧基丙酿基） 六氫吡啶-4-基、Η2_(2·甲氧基乙氧基）乙醯基]六氫吡啶斗 基、Η2-甲胺基乙醯基）六氫外卜定冰基、吵甲胺基丙龜基） 六氫吡啶-4-基、二曱胺基乙醯基）六氫吡啶斗基、 二甲基胺基丙酿基）六氫㈣_4_基、吵乙醯胺基乙酿基）六 氫吡啶-4-基、K3_乙醯胺基丙醯基）六氫吡啶斗基、四氫哌 135467 -173 - 200920367 喃-4-基、一氮四圜-3-基曱基、1-曱基一氮四圜-3-基甲基、1-乙基一氮四圜各基甲基、四氫吡咯-3-基甲基、1-甲基四氫吡 咯-3-基甲基、1-乙基四氫吡咯-3-基甲基、六氫吡啶-3-基曱 基、1-甲基六氫吡啶-3-基曱基、1-乙基六氫吡啶-3-基甲基、 六氫吡啶-4-基曱基、1-曱基六氫吡啶-4-基甲基、1-乙基六氫 吡啶-4-基甲基、2-—氮四圜-1-基乙基、3 -—氮四園-1-基丙 基、2-四氫吡咯-1-基乙基、3-四氫吡咯-1-基丙基、2-(3-羥基 四氫吡咯-1-基）乙基、3-(3-羥基四氫吡咯-1-基）丙基、2-(2-羥甲 基四氫吡咯-1-基）乙基、3-(2-羥甲基四氫吡咯-μ基）丙基、2-嗎福p林基乙基、3-嗎福11林基丙基、2-六氫u比u定基乙基、3-六 氫吡啶基丙基、2-(4-羥基六氫吡啶-1-基）乙基、3-(4-羥基六氳 吡啶-1-基）丙基、2-六氫吡畊-1-基乙基、3-六氫吡畊小基丙 基、2-(4-曱基六氳吡畊小基）乙基及3·(4_甲基六氫吡畊小基） 丙基， 且其中遥用R2基團係選自3-氰基、3-或5-甲基、3-或5-乙基、 3,5-二曱基、3-或5-羥甲基、3_(1_羥乙基）、3_或5_曱氡基曱基、 3-曱胺基甲基、3-二甲胺基曱基、3_或5_甲氧基、3_或&乙氧 基、3-曱胺基、3_二甲胺基、3_胺甲醞基、3_(Ν_甲基胺甲酿 基）及3-(Ν，Ν-二甲基胺曱醯基）； 氟基、4,5-, 4,6-，4,7、5,6- . ，，-或 6,7-一氟、4-, 5-，6-或 7-氣基、4,6- 一鼠、4_’ 5、6-或7-演基、4气&々7备甘 ，5-’ 6-或 7-亂基、4-，5-，6-或 7-甲基、 4-，5-，6-或 7-乙基、4- 5 f, -ν' τ w -t « ，，6·或7-異丙基、7-羥甲基、5_或6_三 氟甲基、4-，5-，6-或7-甲蓋其β ς々、a 一尸 τ軋基及5-或6-二氟曱氧基； 135467 •174· 200920367 或各〇1，02,〇3及（34係選自^與1^，其條件是，^，巧，&及 G4中只有-個為N ’且其中環八為峨吐冬基環，其係在㈠立 置上被如剛才在上文所定義之R1基團取代，且係視情況被 一或兩個如剛才在上文所定義之r2基團取代，及其中η為 〇 ,以致無R3基團存在；或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之進一步特定組群為上文式j吡啶衍生 物，其中：- W 為 CH ; f x J為 Ο ; 各 Gi，G2，G3 及 G4 為 CH ; 環AHf4_基環，其係幻·位置上被Rl&團取代，且係視 情況被一或兩個R2基團取代， 其中R1基團係選自2-經乙基、3_經丙基、2_二甲胺基乙基、 3-二曱胺基丙基、—氮四圜_3_基、l甲基—氮四園_3_基、四 氫4咯-3-基、I曱基四氫吡略_3·基、5_(N_曱基胺甲醯基）四氫 吡咯-3-基、1-甲基_5_(N_甲基胺甲醯基）四氫吡咯各基、六氫 吡啶-3-基、1-曱基六氫吡啶各基、六氫p比啶冬基、^曱基六 氫吡啶斗基、丨―乙基六氫吡啶斗基、1-異丙基六氫吡啶斗 基、4-氰基甲基六氫吡啶斗基、H胺曱醯基甲基）六氫吡啶斗 基、1-(N-甲基胺曱醯基曱基）六氫吡啶_4_基、^(ν,ν-二甲基胺 曱醯基甲基）六氫吡啶-4-基、1-(2-羥乙基）六氫吡啶斗基、 1-(N，N-二甲胺基甲基羰基）六氫吡啶斗基、&曱基_8_氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基、1_(甲氧羰基）六氫吡啶冰基、μ(第三_丁氧幾基） 六氫吡啶-4-基、1-乙醯基六氫吡啶斗基、μ(2_羥乙醯基）六氫 135467 -175- 200920367 外匕咬-4-基、1-(2-羥丙醯基）六氫吡啶冰基、曱氧基乙醯基） ，、虱说α疋-4-基、1-(2-甲氧基丙酿基）六氫p比。定冰基、一氮四 圜-3-基曱基、1-甲基一氮四圜-3-基甲基、四氫吡咯各基甲 基、1-曱基四氫吡咯-3-基甲基、：u甲基六氫吡啶_3_基甲基、 六氫吡啶-4-基甲基、1-甲基六氫吡啶冬基甲基' 2_一氮四圜 -1-基乙基、3-—氮四圜-1-基丙基、2_四氫υ比π各小基乙基、3_ 四氳吡咯-1-基丙基、2-(3-羥基四氫吡咯小基）乙基、3_(3_羥基 四氫峨咯-1-基）丙基、2-(2-羥甲基四氫吡咯_丨_基）乙基、3_(2_ 羥甲基四氫吡咯-1-基）丙基' 2-嗎福啉基乙基、3_嗎福啉基丙 基、2-六氫吡啶基乙基、3-六氫吡啶基丙基、2_(4羥基六氫 吡啶-1-基）乙基、3-(4-羥基六氫吡啶小基）丙基、2_六氫吡畊小 基乙基、3-六氳吡畊小基丙基、2-(4-甲基六氳吡畊小基）乙基 及3-(4-曱基六氫p比p井_ι_基）丙基， 且其中選用R2基團係選自3-氰基、3-曱基、5-曱基、3,5-二曱 基、3-羥甲基、5_羥曱基、3_(1_羥乙基）、3_曱氧基曱基、3— 曱胺基甲基、3_甲氧基、5_甲氧基、3_乙氧基、5_乙氧基、3_ 二曱胺基、3-胺曱醯基、3_(N_曱基胺甲醯基）&3_(n，n_二甲基 胺甲醯基）； ^ η為或11為1或2，且所存在之（R3、基團係選自4_氟基、5_ 氟基、6-氟基、7_i基、4,6_二氟、6,7_二氤、&氯基、&漠基、 U H氰基、7_氛基、5_甲基、6_甲基、7_甲基、&異丙 基7 &甲基、5_三氟甲基、4·，5_，6-或7-曱氧基及6-三氟曱 氧基； 或各GhG^3及ο#係選自CH與N，其條件是’ Gw，％及 135467 176· 200920367 G4中只有-個為N ’且其中環Anf4基環，其係在㈠立 置上被如剛才在上文所定義之以基團取代，且係視情況被 一或兩個如剛才在上文所定義之R2基團取代，及其中η為 〇以致热R3基團存在；或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物之進一步特定組群為上文式〗吡啶衍生物， 其中：- W 為 CH ; J為Ο ; 各 Gn G2, G3 及 G4 為 CH ; 環A為吡唑基環，其係在1位置上被以基團取代，且係視 情況被一個R2基團取代，其中R!基團係選自一氮四圜各基、 1-甲基一氮四園-3-基、四氫吡咯冬基、丨_甲基四氫吡咯各 基 '六氫吡啶-3-基、甲基六氫吡啶_3_基、六氫吡啶斗基、 1-甲基六氫吡啶-4-基、1-乙基六氫吡啶斗基、丨·異丙基六氫 吡"疋-4-基' 1-乙醯基六氫吡啶_4_基、丨_(2_羥乙醯基）六氫吡啶 斗基、1-(N，N-二甲胺基曱基羰基）六氫吡啶斗基、叩-羥乙基） 六氫吡啶-4-基）、H(2S)-(2-羥丙醯基]六氫吡啶斗基、μ曱基 四氫比D各-3-基曱基及1-曱基六氫峨唆_4_基曱基，且其中選用 R2基團係選自3-曱基、5-甲基、3-羥甲基、3_甲氧基曱基、3_ 甲氧基、5-甲氧基、3-乙氧基及5-乙氧基； η為0 ’或η為1，且R3基團’若存在，則係選自4_氟基、5_ 氟基、7-氟基、4-氰基、7-甲基及7-甲氧基；或其藥學上可 接受之鹽。 本發明化合物之進一步特定組群為上文式丨吡啶衍生 135467 •177· 200920367 物，其中：- · W 為 CH ; J為Ο ; 各 G!，G2, G3 及 G4 為 CH; % A為1-(1-甲基六氫毗啶斗基 >比唑_4_基、3_甲基+六氫吡啶 4基吡唑-4-基' 3-甲基-1-(1-甲基六氫吡啶冬基）p比唑冰基、 經甲基-1-(1-甲基六氫吡啶斗基）吡唑_4_基、3_甲氧基甲基 甲基六氫吡啶斗基）咐唑斗基、3_甲氧基甲基小六氫吡啶冰 基说唾-4-基、3-曱氧基甲基_μ(1_(經乙醯基）六氮咐咬冰基）峨 唾-4-基、3-甲氧基甲基-叫[(2S) 2經丙醯基]六氣峨啶冰基] 吡唑_4_基、3_甲氧基甲基-WWN—甲基胺甲醯基甲基）六氫吡 啶-4-基Μ唑_4_基、3_經甲基小(1_(顧_二甲基胺甲醯基甲基） 六氫吡啶斗基）吡唑冰基、3_甲氧基甲基小(l_(N，N-二甲胺基甲 基叛基）六氫吡啶-4-基）吡唑斗基、3_甲氧基甲基小(1·(2_羥乙 基）/、氫吡啶-4-基）吡唑斗基或3_羥甲基羥丙醯基] 六氫峨°定-4-基]p比f坐·4-基； η為0或1 ’且當n為1時，R3為4_氟基、4-氰基或7-曱氧基； 或其藥學上可接受之鹽。 本毛月之#寸疋化合物為例如式j说d定與峨畊衍生物，其係 被揭示於後文所提出之實例内。 例如，本發明之特定化合物為式Γ吡啶或吡畊衍生物，選 自下列之任一種：〜 [3-[6-胺基-5-(1,3-笨并呤唑_2_基)_3_吡啶基]笨基]甲醇； [4-[6-胺基-5-(l，3-苯并啰唑_2_基）各吡啶基]苯基]_(4_羥基+ 135467 -178- 200920367 六氮p比唆基）曱g同； [4-[6-胺基-5-(ι，3_苯并噚唑_2_基）各吡啶基]苯基]甲醇； 3_(1，3-苯并P塞唾-2-基）-5-[1-(4-六氫吡啶基）吡唑斗基]吡啶！ 胺； 3_(1，3_苯并嘮唑-2-基）-5-(1Η-峋唑-5-基）吡啶_2_胺； 3-(1，3-笨并吟唑_2_基）_5_(m_吲哚_5_基）吡啶冬胺； 3_(1，3_苯并噚唑-2-基）-5-(1Η-嘀哚-6-基）吡啶-2-胺； , 3_(1，3_笨并呵唑-2-基）-5-(1-莕基）吡啶-2-胺； 3 (1’3本并p号唾_2_基）_5·(2,3_二氫_ι，4_苯并二氧陸圜稀_6_基） 叶匕咬-2-胺； 3-(1，3-苯并呤唑冬基）_5·(2_曱氧基斗六氫吡畊小基_苯基）吡 啶-2-胺； 3_(1，3_笨并噚唑-2-基）-5-(3-乙基磺醯基苯基）吡啶么胺； 3_(1，3_笨并呤唑-2-基）-5-(3-六氫吡畊-1-基苯基）吡啶_2_胺； 3-(1,3-苯并噚唑_2基）_5 (3_四氫吡咯小基苯基）吡啶冬胺； ς 3_(1，3_苯并P号唑-2-基）-5-(3-峻啉基）峨啶-2-胺； 3_(1，3_笨并吟唑-2-基）-5-(4-乙基磺醯基苯基）吡啶_2_胺； 3-(1，3_苯并σ号唑-2-基）-5-(4-六氫吡畊-1-基苯基）吡啶_2_胺； 3-(1，3-笨并呤唑_2_基）_5_(4_ρ查啉基）吡啶_2_胺； (’3本并ρ号唾_2_基）_5_(6_六氫p比ρ井小基_3_Ρ比π定基）(τ比π定 胺； 3-(1,3-苯并呤唑·2_基）_5_(8_喳啉基）吡啶_2_胺； 3_(1，3_笨并哼唑-2-基）-5-[1-(1-乙基-4-六氳吡啶基）吡唑-4-基] p比淀-2-胺； 135467 -179- 200920367 W1，3—苯并σ号唑-2-基）-5-[l-(l-異丙基-4-六氫毗啶基）吡唑-4-基]吡啶-2-胺； W1，3—苯并咩唑-2-基）-5-[1-(1-甲基-1-氧化-六氫-1-吡錠-4-基） it比唾-4-基]p比。定_2_胺； 3_(1，3-苯并噚唑-2-基曱基-4-六氩吡啶基）吡唑-4-基] 吡啶-2-胺； 3_(1，3_苯并11号唑-2-基）-5-[1-(4-六氫吡啶基）吡唑-4-基]吡啶-2-胺； 3-(1,3-苯并$唑_2_基）_5_[2_(甲氧基甲基）苯基]吡啶冬胺； 3-(1,3-笨并$唾_2_基）_5_[3_(甲氧基曱基）苯基]吡啶冬胺； 3-(1,3-苯并号嗤_2_基）_5_[3_(嗎福啉基甲基）苯基]吡啶_2_胺； 3_(1，3_苯并号°坐_2-基）-5-[3-(四氫吡咯-1-基甲基）苯基]吡啶-2-胺； 3_(1，3_苯并"号°坐―2-基）-5-[4-(2-甲氧基乙氧基）苯基]吡啶-2-胺； 3-(1,3-苯并p亏嗤_2_基）_5_[4_(4_六氫吡啶基）苯基]吡啶_2_胺； 3-(1,3-笨并p亏唾_2_基）_5_[4_(二甲胺基甲基）苯基]吡啶_2_胺·， 3-(1，3-苯并号嗤_2_基）_5_[4_(甲氧基曱基）苯基]吡啶_2_胺； 3-(1,3-笨并p亏唾_2_基）_5_[4_(嗎福啉基曱基）苯基]吡啶_2胺； 3-(1，3-笨并，号唾_2_基>5_[6_(3_二甲胺基丙氧基）_3_吡啶基]吡 啶-2-胺； 3·(4,6-—氣-1,3-苯并。号唑_2_基）甲基斗六氫吡啶基）吡 。垒-4-基 >比咬-2-胺； 3-(4-氟基-u-笨并喝唑_2_基）甲基_4_六氫吡啶基）吡 135467 -180- 200920367 °坐-4-基]峨咬_2-胺； 3-(5-溴基-苯并呤唑冬基甲基斗六氫吡啶基）吡 β坐-4-基]p比。定_2-胺； 3-(5-氟基苯并噚唑_2_基甲基_4_六氫吡啶基）吡 唑-4-基]p比啶_2-胺； 3-(5-甲基-i，3-苯并噚唑_2-基）-5-[1-(1-甲基-4-六氫吡啶基）吡 唑-4-基 >比啶_2_胺； 3-(6-溴基-l，3-苯并号唑冬基）-5-[1-(1-甲基-4-六氫吡啶基）吡 唑-4-基 >比啶_2_胺； 3-(6-氯基-i，3-苯并噚唑_2_基甲基_4_六氫吡啶基）吡 唑-4-基>比啶_2_胺； 3-(6-氟基-1,3-苯并呤唑_2_基甲基斗六氫吡啶基）吡 唑-4-基 >比啶-2-胺； 3-(6-異丙基-1，3-苯并嘮唑_2_基甲基_4_六氫吡啶基） 吡唑-4-基]吡啶-2-胺； 3-(6-甲基-1，3-苯并喝唑_2_基甲基斗六氫吡啶基）吡 唑-4-基]吡咬-2-胺； 3-[6-胺基-5-(1,3-苯并号唑_2_基）-3-吡啶基]苯甲醯胺； 3-[6-月女基-5-(1,3-本并p号。坐_2_基）_3_?比咬基]苯曱腈·， 3-[6-胺基-5-(1,3-苯并》号唑_2_基）_3_吡啶基]_N-(2-二曱胺美乙 基）苯甲醯胺； & 3-[6-胺基-5-(1，3-苯并噚唑_2-基）-3-吡啶基]_^,队二曱美苯石立 醯胺； /' 3-[6-胺基-5-(1,3-苯并呤唑_2—基）-3-吡啶基]_N_甲基_苯曱醯 135467 • 181 - 200920367 胺； 3 [6胺基_5-(ι，3_苯并号唑_2_基）各吡唆基]_N_曱基—苯磺醯 胺； 3-崎唾并[4,5婦比咬_2_基各以并六氫吡啶基风唑斗基风啶 -2-胺； 3-噚唑并[4,5-c]吡啶_2_基冬屮屮六氫吡啶基 >比唑斗基]?比啶 -2-胺； 〆 3-哼唑并[5,4-b]吡啶_2-基-5-[l-(4-六氫吡啶基）峨唑冰基 >比啶 ' -2-胺； 3- % "坐并[5’4-办比啶_2-基-5-[l-(4-六氫吡啶基 >比唑_4-基]P比啶 -2-胺； 4- [6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑_2-基）-3-吡啶基]苯甲腈； 4-[6-胺基-5-(1,3-笨并号唑基）-3-吡啶基]_N_(2_二曱胺基乙 基）苯甲醯胺； 4-[6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑-2-基）-3-咐啶基；μΝ，Ν_二甲基·苯磺 { 酿胺， 4- [6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑-2-基）-3-吡啶基]·Ν_環丙基-苯磺醯 胺； 5- (1，3-本并一氧伍圜稀-5-基）-3-(1,3-苯并a号η坐_2—基）ρ比。定_2 胺； 5-[1-(1-曱基-4-六氫吡啶基）吡唑-4-基]_3-[5-(三氟甲基）·ι，3_笨 并α号唑-2-基风啶-2-胺； 5-[1-(1-甲基-4-六氫吡啶基）吡唑-4-基]_3-[6-(三氟甲氧基Η，、 苯并号唑-2-基]吡啶-2-胺； 】35467 -182- 200920367 5-[3-(胺基甲基）苯基]_3-(1，3-苯并》号唑_2_基）吡啶_2_胺； 5-[4-(胺基曱基）苯基]_3-(l，3-苯并噚唑_2_基）吡啶_2_胺； N-[3-[6-胺基-5-(1,3-苯并吟唑_2_基）_3_吡啶基]苯基]乙醯胺； N-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并呤唑_2_基）各吡啶基]苯基]甲烷磺醯 胺； 4-[4-[6-胺基-5-(l，3-苯并，塞唑么基）各吡啶基]吡唑小基]六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯； 4-[4-[6-胺基-5-(l，3-苯并吟唑_2-基）各吡啶基]吡唑小基]六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯；及 4-[4-[5-胺基-6-(l，3-苯并嘮唑_2_基）吡畊_2_基]吡唑小基]六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯；或其藥學上可接受之鹽。 本發明之進一步特定化合物為式Z吡啶或吡畊衍生物，選 自下列之任一種：- 3-(1，3-笨并呤唑冬基）_5·(2·氟基斗六氫吡畊+基_苯基）吡啶 -2-胺， 3-(1，3-苯并噚唑_2_基）_5_[3_(1•六氫吡啶基）苯基]吡啶务胺； 2- [3-[6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑_2-基）-3_吡啶基]苯基]乙腈； 3- (1，3-苯并哼唑冬基）_5_(3_甲基磺醯基苯基）吡啶_2_胺； 3-(1，3-笨并呤唑_2_基）_5_(3_嗎福啉基苯基）吡啶冬胺； 3-(1，3-苯并喝唑_2_基）_5_(3_二甲胺基苯基）吡啶务胺； 2- [4-[6-胺基-5-(ι，3-苯并吟唾_2_基»比唆基]苯基]乙腈； 甲烷％酸[3-[6-胺基-5-(1,3-苯并啰唑_2_基）各吡啶基]苯基] 酯； 3- (1，3·苯并呤唑_2_基）_5_[3_(4_甲基六氫吡畊+基）苯基]吡啶 135467 -183- 200920367 -2-胺； 3 (1’3苯并％。坐_2_基）_5|(4•曱基六氫4 % _ι_基》比咬基] 吡咬-2-胺； 可坐并[4,5-φ比《疋-2-基邻_(四氫时匕σ各七基曱基）苯基]叶匕 啶-2-胺； 4- (6-胺基-5-崎 η坐并「4 5 rlnvU / , 开1，5-φ比啶-2-基-3-毗啶基）-N-(2-羥乙基） 苯確醯胺； 5 (3-甲基磧醯基苯基）_3_喝唑并[4,5-印比啶：基-峨啶冬胺； 5- (3-嗎福琳基苯基）_3十坐并[4,5_吵比〇定_2_基_吨〇定_2_胺； [5-(6-胺基号唑并[4,5_c]吡啶·孓基各吡啶基糾吩基]曱 醇； 3-(6-胺基_5_嘮唑并[4,5_c]吡啶冬基各吡啶基）_队甲基-笨磺 醯胺； 3-(6-胺基_5_呤唑并[4,5_c]吡啶基各吡啶基環丙基-笨 甲醯胺； [(6胺基5号啥并[4,5-印比。定_2_基_3_p比啶基）苯基]_(4_經基 -1-六氫吡咬基）曱酮； (6胺基5-11号唾并[4,5-c]峨。定_2-基_3_p比咬基）苯甲醯胺； 5-(2-甲基-5-嗎福啉基磺醯基_苯基»号唑并[4,5_c]吡啶j 基-哺。定-2-胺； 3-(6-胺基-5-噚唑并[4,5_cK啶·2_基！吡啶基）苯甲腈； [(6胺基-5-%唑并[4,5-c]吡啶_2-基-3-吡啶基）苯基 >嗎福啉 基-甲酮； 5-(3-嗎福啉基磺醯基苯基）各呤唑并[4,5叫吡啶_2_基_咐啶 135467 -184- 200920367 -2-胺； 3-(6-胺基-5-噚唑并[4,5_c]毗啶-2-基各吡啶基）-N-(2-嗎福啉基 乙基）苯甲酿胺； 3- (6-胺基-5-呤唑并[4,5-c]毗啶-2-基-3-吡啶基）_Ν_(2·二乙胺基 乙基）苯甲醯胺； 2- [4-(6-胺基-5-噚唑并[4,5-c]吡啶-2-基-3-吡啶基）苯基]乙腈； 4- (6-胺基-5-啰唑并[4,5-c]吡啶-2-基-3-吡啶基）-N-(3-二甲胺基 丙基）苯曱醯胺； ' 5-[4_(嗎福琳基甲基）苯基»号唑并[4,5-c]吡啶冬基_,比啶冬 胺； [3-(6-胺基-5-噚唑并[4,5-c]吡啶-2-基-3-吡啶基）苯基]_(4_曱基 六氫吡畊-1-基）甲酮； 3- 咢β坐并[4,5-c]p比。定_2-基-5-[3-(l-六氫u比咬基甲基）苯基]叶匕 ϋ定-2-胺； 3-4唾并[4,5-φ比啶_2_基-5-[3-(1-六氫吡啶基）苯基风啶_2_ 胺； \ 3-(6-胺基-5-呤唑并[4,5-c]吡啶-2-基-3-吡啶基）_Ν_(2_四氫吡洛 -1-基乙基）苯甲酿胺； 5- [4-(胺基曱基）苯基]_3-崎唑并[4,5-c>比啶-2-基比啶-2-胺； 3- (6-胺基-5-啐唑并[4,5-c]吡啶-2-基-3-吡啶基）善(2-二甲胺基 乙基）苯甲醯胺； 4- (6-胺基-5-呤唑并[4,5-c]吡啶-2-基-3-吡啶基）_N-(2-羥乙基） 苯曱醯胺； N-[3-(6-胺基-5-喝唑并[4,5-c]吡啶-2-基-3-吡啶基）苯基]六氫 135467 - 185- 200920367 吡啶-4-羧醯胺； 5-[3-(胺基甲基）苯基]-3-噚唑并[4,5_c风啶冬基峨啶冬胺； 3-呤唑并[4,5-〇比啶-2-基—5_[3_(2h•吡唑_3_基）笨基风啶丨胺； 3- (6-胺基-5-哼唑并[5,4-b]p比啶_2_基_3-吡啶基）苯甲腈； 4- (6-胺基-5-十坐并[5,4-b>比唆_2m定基）_Ν_(2·經乙基） 苯曱醯胺； 5- [3-(曱氧基曱基）苯基]_3_噚唑并[5,4_b]吡啶_2-基‘啶-2_ 胺； 3-(6-胺基-5-呤唑并[5,4-b]吡啶_2_基各吡啶基）_N_(2二甲胺基 乙基）苯曱醯胺； [4-(6-胺基-5-噚唑并[5,4_b]吡啶_2基_3_吡啶基）苯基]—…羥基 -1-六氫叶b σ定基）甲s同； Η6-胺基-5+生并[Μ卻比咬_2_基各此σ定基)仰二乙胺基 乙基）苯甲酿胺； 3可唑并[5,4-b]吡啶_2-基-5-[3-(四氫吡咯小基甲基）苯基]吡 σ定_2_胺； 3 τ坐并[5,4七]吡文_2-基-5-[3-(1-六氫吡啶基曱基）笨基]吡 啶-2-胺； 3- (6-胺基-5-嘮唑并[5,4七]吡啶么基各吡啶基）_ν_環丙基-苯 磺醯胺； 4- (6-胺基-5+坐并似灿比咬越比咬基）具(3_二甲胺基 丙基）苯曱醯胺； 土 [4-(6-胺基-5-”号 σ坐其「s a μ π 坐井[5,4-b]吡啶_2-基-3-吡啶基）苯基]_嗎福啉 基-曱酮； 135467 -186- 200920367 5-[4-(胺基曱基）笨基]-3·υ号σ坐其4 M a 外土 J J可坐开[5,4-b]吡啶_2_基_吡啶_2_胺； 4-(6-胺基-5-17号唾并|_5 4-1311?比峻9装。， 开LM Dj吡疋-2-基_3·吡啶基）_Ν_(2_羥乙基） 苯磺醯胺； 3-^ ^ 4 [5,4-b],b ^ .2.& .5_[3.(2H.,b 〇4 _3_& ^ ^ ^ _2_^ ； W6-胺基各十坐并[5,4懒咬么基_3_吨咬基）苯基]乙赌； 3普胺基_5十坐并[5,4—b]吡啶冬基-3-峨啶基）善環丙基-苯 甲醯胺； [3-(6-胺基-5-十坐并[5,4姊比咬_2_基各峨。定基）苯基讲甲基 六氫吡畊-1-基）甲酮； [5_(6_胺基_5'噚唑并[5,4七风啶-2·基-3-吡啶基）_2_喧吩基]曱 醇； 3_(6_胺基_5十坐并[5,4懒咬_2_基a♦定基)仰·四氫峨嘻 -1-基乙基）苯甲醯胺； 5-[4-(嗎福琳基甲基）苯基H十坐并似灿比咬I基♦定2 胺；
3_(6_胺基—5十坐并[5,4帅比咬-2-基_34咬基>N-(2_嗎福琳基 乙基）苯曱醯胺； 5-(3-嗎福啉基苯基）_3_喝唑并[5,4七]吡啶_2_基-吡啶么胺； 5-(3-嗎福啉基苯基）_3_，唑并[4,5_b]p比啶·2_基啶冬胺； 3♦胺基外唾并[4,5七风咬_2_基_3寺定基W2_嗎福P林基 乙基）笨曱醯胺； N-[3-(6-胺基-5-:唑并[4,5七]吡啶_2_基各吡啶基）笨基]六氫 吡啶-4-羧醯胺； 5-[4-(胺基甲基）苯基]冬吟唑并[4,5七]吡啶_2基吡啶令胺； 135467 > 187- 200920367 4-(6-胺基-5十坐并[4,5蝴匕口定絲_3_口比〇定基）_n(2_經乙幻 苯曱醯胺； 3-(6-胺基-5_喝唑并[4,5_b]吡啶_2_基各吡啶基）_n_環丙基-苯 曱醯胺； 3-%唑并[4,5七>比啶-2-基-5-[3-(四氫吡咯小基甲基）苯基]吡 啶-2-胺； [3-(6-胺基-5-呤唑并[4,5_b]吡啶基各吡啶基）苯基]普甲基 六氫吡啩-1-基）甲酮； ( ' 3_(6_胺基！°号唑并[4,5七]吡啶-2-基-3-吡啶基）-N_(2_四氫吡咯 -1-基乙基）苯曱醯胺； 3-(6-胺基-5-吟唑并[4,5_b]吡啶·2_基各吡啶基）_N_環丙基-苯 磺醯胺； 3- p号唑并[4,5七]吡啶_2-基-5-[3-(l-六氫吡咬基甲基）苯基]叶匕 啶-2-胺； 4- (6-胺基-5-呤唑并[4,5七]吡啶_2_基各吡啶基）善(3_二甲胺基 , 丙基）苯曱醯胺； I...
[4-(6-胺基-5-噚唑并[4,5七]吡啶-2-基-3-吡啶基）苯基]_(4_羥基 -1-六氫吡啶基）甲酮； [4-(6-胺基-5-号啼并[4,5_b]吡啶_2_基各吡啶基）笨基]_嗎福啉 基-曱酮； 5- [4-(嗎福啉基甲基）苯基]_3_噚唑并[5,4_c]吡啶冬基吡啶么 胺； [4-(6-胺基-5-噚唑并[5,4_c]吡啶_2_基冬吡啶基）苯基](4羥基 -1-六氫吡啶基）甲酮； 135467 -188- 200920367 5-[4-(胺基甲基）苯基》号唾 7上开[5,4<吡啶·2_基_p比啶_2_胺； 3-呤唑并[5,4-c]吡啶-2-美S η 卜 。定-2-胺； 疋基—Η3-(四氫吡咯+基〒基）苯基]吡 3-ρ 号。坐并[5,4-c]p比 口定 _2_ 其 ς「Qn i ^ 疋2基-5识μ六氫峨〇定基）苯 啶_2_ 胺； 啶基）-Ν-環丙基-苯 3-(6-胺基-5-呤唑并[5,4_φ比啶冬基各吡 甲醯胺； 甲基-苯績 3-(6-胺基-5十坐并[5,4_φ比咬絲_3_ρ比咬基）也 醯胺； (胺基5可唾并[5,4_c]p比咬_2_基各峨咬基）_队(2_嗎福淋基 乙基）苯甲酿胺； [3-(6-胺基各啰唑并[5,4_c]吡啶_2_基冬吡啶基）苯基]_⑷甲基 六氫吡畊-1-基）甲酮； 5-(3-嗎福啉基苯基）各号唑并[5,4_c她啶么基啶_2•胺； (’笨并嗓唑-2-基）-5-[1-(1_甲基_4-六氫峨啶基）吡唑_4_基] 吡啶-2-胺； (’本并号唾-2-基）_5_[1_(4_六氫吨咬基）?比唾_4_基]p比_ _2_ 胺； (’本并号。坐_2-基）-5-[1-(1-甲基-4-六氫p比。定基）p比u坐_4_基] 叶匕畊-2-胺； 3_(1，3_笨并魂唾-2-基）-5-[1-(4-六氫吡啶基）吡唑-4-基]吡畊_2-胺； H5-胺基-6-(1，3_苯并呤唑_2_基）吡畊_2_基]_N,N_二曱基_苯磺 醯胺； 135467 -189- 200920367 3_(1，3-苯并噚唑―2-基>5-(3-六氫吡畊-1-基苯基）吡畊-2-胺； 3-(1,3-苯并噚唑—2_基）_5_(卜六氫吡畊小基各吡啶基）吡畊冬 胺； 3-(1,3-苯并噚唑·2_基）_5_[3_(1_六氫吡啶基）苯基]吡畊冬胺； 3-(1，3-苯并噚唑_2_基）_5_(3_四氫吡咯小基苯基）吡畊：胺； 3-(1，3-苯并噚唑_2_基）_5_[4_(嗎福啉基甲基）苯基]吡畊冬胺； 3-(1，3-苯并咩唑冬基）_5_[6_(4_曱基六氫吡啩小基»比啶基] 吡畊-2-胺； 3-(1,3-笨并呤唑_2_基）_5_(3_嗎福啉基苯基）吡畊_2_胺； 3-(1，3-苯并噚唑基)_5_(3_甲基磺醯基苯基）吡畊_2_胺； 3-(1,3-苯并啰唑_2_基）_5_[3_(嗎福啉基甲基）苯基]吡畊各胺； 3- (1,3-苯并号唾_2_基）-5-(4-六氫吡畊_ι_基苯基）吡啼_2_胺； 4- [5-胺基-6-(i，3-苯并噚唑_2_基）吡畊_2_基]_N，N_二甲基_苯磺 醯胺； 3-(1，3-苯并噚唑_2-基）_5-(3_乙基磺醯基苯基）吡畊_2_胺； 3-(1，3-苯并’唾_2,基冬甲基六氫吡畊_丨_基）苯基]吡畊 -2-胺； 3-(1,3-苯并吟。坐基)-5-(3-二曱胺基苯基)吡畊_2-胺； 2- [3-[5-胺基-6-(1,3-苯并噚唑_2_基）吡畊_2_基]苯基]乙腈； 3- (1,3-苯并’嗤_2_基)_5·ρ·(甲氧基甲基）苯基风畊_2_胺； [Η5-胺基-6-(1,3-笨并噚唑_2_基）吡畊_2_基]苯基]甲烷磺酸 鹽；及 2-[4-[5-胺基-6-(1,3-苯并噚唑_2_基）吡畊_2_基]苯基]乙腈； 或其藥學上可接受之鹽。 135467 -190· 200920367 本發明之又進一步特定化合物為式i吡啶或吡呼衍生 物，選自下列之任一種：- 3-(1,3-苯并哼唑-2-基）-5-[3-(曱氧基曱基）小(4-六氫吡啶基）吡 唑-4-基]吡啶-2-胺； [4-[6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑-2-基）-3-吡啶基]小(1_曱基_4_六氫 吡啶基 >比唑-3-基]曱醇； 3-(4-氟基-1,3-苯并吟唑-2-基）-5-[1-(1-甲基_4_六氫吡啶基）吡 唑-4-基]吡啶-2-胺； 3-(1,3-苯并吟唑-2-基）-5-[3-甲基-1-(1-甲基_4_六氫吡啶基）吡 唑-4-基]吡咬-2-胺； [4-[6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑-2-基）-3-吡啶基]_ι_(4_六氫吡啶基） 吡唑-3-基]甲醇； 3-(1，3-笨并p号唾-2-基）-5-[1-(4-六氫p比咬基）P比唾_4_基]峨咬_2_ 胺； 3-(1，3-苯并噚唑-2-基）_5·[3_曱基小(4_六氫吡啶基）吡唑斗基] 吡啶-2-胺； 3-(1,3-苯并噚唑冬基）-5-[3-乙氧基-1-(1-曱基斗六氫吡啶基） 吡唑-4-基]吡咬-2-胺； 1-[4-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并$峻_2_基）_3_P比咬基]?比唾小基]小 六虱？比σ定基]-2-經基-乙g同； 3-(1,3-苯并嘮唑_2_基）-5-[1-(3-四氫吡咯-1-基丙基）吡唑_4_基] 吡啶-2-胺； 3 (1,3本并π号唾_2_基曱基冬六氫？比α定基）吨。坐_4_基] 吡啶-2-胺； 135467 -191 - 200920367 3-(1，3-笨并吟峻-2-基）-5-(1-四氫p比嘻_3—基叶b唾_4-基风咬-2- 胺； 3-(1,3-苯并噚唑_2_基）-5-(2-甲氧基_4·六氫吡畊小基_苯基）吡 啶-2-胺； 3-巧唾并[5,4-b]p比啶-2-基-5-[l-(4-六氫吡啶基）p比嗤-4-基]P比咬 -2-胺，及 3-(1,3-苯并咩唑_2_基）-5-[1-(1-甲基_4_六氫吡啶基）吡唑_4_基] 吡畊-2-胺； 或其藥學上可接受之鹽。 本發明之又進一步特定化合物為式I吡啶衍生物，選自下 列之任一種：_ 3-(1，3-苯并噚唑_2-基基六氫吡啶斗基）_1H4唑_木 基K啶-2-胺； 3-(4-氟基-l，3-苯并噚唑_2_基）_5-[i-(i-甲基六氫吡啶基）_1H- P比唆-4-基]峨。定_2_胺； 3-(1，3-苯并嘮唑_2-基）-5-(3-甲基-1-六氫吡啶-4-基-1H-吡唑斗 基）吡啶-2-胺； 3-(1,3-苯并p号唑_2-基）_5_[>甲基-1-(1-曱基六氫吡啶-4-基）_1H_ 吡唑-4-基]吡啶_2·胺； {4-[6-胺基-5-(l，3-苯并噚唑-2-基）吡啶-3-基]-1-(1-曱基六氫吡 。定-4-基）-1Η-ρ比唾-3-基}曱醇； 3-(1,3-苯并噚唑基）_5_[3_(曱氧基曱基）小(μ曱基六氫吡咬 -4-基）-1Η-吡唑-4-基]吡咬-2-胺； 3-(4-氟基-1,3-苯并噚唑_2_基）-5-[3-(甲氧基曱基）-1-六氫吡啶 135467 -192- 200920367 -4-基-lH-p比°坐-4-基]p比π定-2-胺； {4-[6-胺基-5-(4-氟基_1，3-苯并噚唑_2_基）吡啶冬基Η_(ι_甲基 六虱峨°定-4-基）-1Η-ρ比。坐-3-基}甲醇； 3-(4-氟基-1’3-苯并噚唑_2_基）_5_[3_(甲氧基曱基斗⑴甲基六 虱口比°定-4-基）-1Η-υ比唾-4-基]p比咬-2—胺； 2-(4-{4-[6-胺基-5-(l，3-苯并噚唑_2_基风啶基]_3_(甲氧基甲 基）-1Η-ρ比唾-1-基}六氫吡啶小基）_2_酮基乙醇； (2SH-(4-{4-[6-胺基_5_(1，3_苯并噚唑_2_基）吡啶冬基]各(甲氧 基甲基HH-吡唑小基}六氫吡啶小基）_〗_酮基丙_2•醇； 2-(4-{4-[6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑_2_基）,比啶_3_基]_3_(曱氧基甲 基）-1Η-吡唑-1-基丨六氫吡啶_丨_基）_N_甲基乙醯胺； 2-(4-{4-[6-胺基_5_(1，3_苯并噚唑_2_基）吡啶各基]各（羥甲 基）-1Η-吡唑-l-基}六氫吡啶小基）_Ν，Ν_:甲基乙醯胺； (2S)-l-(4-{4-[6-胺基-5-(1,3-苯并呤唑_2_基风啶_3_基]3 (經子 基）-1Η-^α坐-l-基}六氫峨π定小基）小_基丙_2_醇； 2-[2-胺基-5-[3-(甲氧基甲基Η_(1_甲基斗六氫吡啶基）吡唑斗 基]比咬基]-1,3-笨并巧σ坐4-甲腈； 2- [2-胺基-5-[3-甲基小(1_曱基斗六氫吡啶基）吡唑_4_基]各吡 °定基]-1,3-苯并，号唑-4-甲腈； [4-[6-胺基-5-(7-曱氧基_ι，3_苯并ρ号唑_2_基）各吡啶基]小(1_甲 基-4-六氫吡啶基）吡唑_3-基]甲醇； 3- (7-曱氧基-1，3-笨并噚唑_2_基）_5_[3_(曱氧基甲基）小(1_曱基 -4-六氫吡啶基风唑冰基风咬_2_胺； 1-[4-[4-[6-胺基-5-(l，3-苯并呤唑_2_基）各吡啶基]3_(甲氧基甲 135467 -193- 200920367 基风唾-i-基]小六氫，比D定基]_2_二甲胺基乙綱；及 帥仰，基·5似笨并W絲） 基财小基]-1.六氫㈣基]乙醇；或其藥學上可接受之越甲 上=::Γ:提供關於製備式1化合物或其藥學 說明，其中除非另有述:;:二下:代表性變型方法 由標準有機化學程料得。幻貝之起始物質可藉 予狂斤u侍。此種起始物質 文代表性變型方法，且在p I備係私配下 在匕文所附之實例内描述。或者， 必須之起始物質可藉由類似所示之程序獲得，其 化學師之一般技術範圍内。 ’、有機 適當方法變型包括例如下文：_ ⑻式II羧酸
.0 或其反應性衍生物，其中W盥 立恙- V ^ 3,, 〜衣A具有前文所定義之任何 思義，惟右必要則保護存在於 7
化合物 、衣上之任何官能基，與式III ΛίΙ (R3)n Η
其中 Gl，G2, G3, G4, j，η 及 R3 均且 IM ^ y Pi! ^ j ^ "、則文所定義之任何意義， 惟右必要則保濩任何官能基， 於適畲酸存在下之反應，以 135467 -194. 200920367 形成式i化合物’然後移除存在之任何保護基。 式II叛酸之適當反應性^生物為例如函化酸，例如藉由 該酸與無機酸氣化物例如二氣化亞硫醯之反應所形成之氣 化醯；混合酐，例如藉由該酸與氯甲酸酯譬如氣甲酸異丁 西旨之反應所形成之酐；活性醋，例如藉由該酸與酚譬如五 氟基酚，與酯譬如三氟醋酸五氟苯酯，或與醇譬如甲醇、 乙醇、異丙醇、丁醇或_基苯并三奴反應所形成之醋； 醢基疊氮化物，例如藉由該酸與疊氮化物譬如疊氮化二笨 基填酿之反應所形成之疊氮化物；醯基氰化物，例如藉由 該酸與氰化物譬如氰化二乙基磷醯之反應所形成之氰化 物；或該酸與碳化二亞胺譬如二環己基碳化二亞胺，或與 錁化合物譬如六氟磷酸（V) 2_(7_氮苯并三唑小基H山3,3-四甲 基錁，或與1-羥基笨并三唑之反應產物。 關於反應之適g酸為例如無機酸，例如鹽酸、氫溴酸或 多磷酸，或例如有機酸，例如醋酸或三氟醋酸。使用於反 應中之酸可合宜地為多磷酸，且反應可合宜地在例如50至 250C範圍内之溫度下，可合宜地在於或接近2〇〇。〇下進行。 式II羧酸化合物，包括其反應性衍生物，譬如其酯，可 例如以下述方式製成，合宜地於適當觸媒存在下，式ιν化 合物
IV 其中ί衣A具有則文所定義之任何意義，惟若必要則保護存 在於環A上之任何官能基，且γ為Sn(L〇)3、ZnI或B(Ll)(L2)， 135467 -195- 200920367 其中L〇為關於錫原子之適當配位體’且其中各Ll與L2，其 可為相同或不同，係為關於硼原子之適當配位體，與式v 叶匕°疋或咐畊化合物之交又偶合反應 γτΎΝΗ2
其中L為可置換基團，l3為氫，或保護基，譬如甲基，且w 具有前文所定義之任何意義，然後移除存在之任何保護基。 關於存在於錫试劑之Sn原子上之配位體之適當意義， 包括例如（1-6C)烷基，例如正_丁基。 關於存在於有機硼試劑之硼原子上之配位體Ll與L2之適 當意義，包括例如羥基，或（1_4C)烷氧基，例如甲氧基、乙 氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基配位體。或者，配位體 L:與P可和彼等所連接之爛原子—起連結，以致其係形成 環。例如’ L1與L2-起可定義氧基_(2_4C)次院基-氧基，例如 氧化乙烯氧基、氧基三亞甲基氧基或·ac(CH3)2C(cH3)2_〇_
基團’以致和彼等所連接之、子—起，其係形成環狀二 羥基硼烷醋基團。特別適合之有機硼試劑包括例如直中各 L1與L2為經基、異丙氧基或乙基，或4L2_起定 -0-C(CH3 )2 C(CH3 )2 -0-基團之化合物。 譬如氯基、溴基、碘基， 包括例如金屬觸媒，譬如 例如肆（三苯膦）纪⑼、氯 適當可置換基團L為例如鹵基 或三氣曱烧績醯基。 關於交又偶合反應之適當觸媒 鈀⑼、鈀（II)、鎳（0)或鎳（II)觸媒， 135467 -196- 200920367 化鈀（π)、漠化鈀（II)、氯化雙（三苯膦）把⑻、肆（三苯膦）錄 ⑼' 氯化鎳（11)、漠化鎳（Π)、雙（三苯膦）氯化鎳（π)、[u，雙 -(二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀（11)或參（二苯亞曱基丙 酮）二鈀。觸媒可視情況經由一或多種上述觸媒，與三烷基 膦例如三-正-丁基膦或三環己基膦反應而當場形成。 反應可合宜地於適當鹼，譬如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽 或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸铯或碳酸鉀、氟化鉋，或 有機鹼，譬如吡啶、4—二甲胺基吡啶、三乙胺或N—甲基嗎福 啦存在下進行。 反應可合宜地於適當溶劑或稀釋劑存在下，例如n，n_: 甲基甲醯胺、水、四氫呋喃、！，‘二氧陸園、U-二甲氧基乙 烷、苯、甲苯、二甲苯、甲醇或乙醇’且在例如比至之耽 之範圍内，較佳係在⑻至丨⑽充範圍内之温度下進行。 交又偶合反應亦可在化合物W之γ基團為氫之情況下進 行。此種反應可合宜地於如前文所定義之適當觸媒存在下 進行。適當驗亦可合宜地存在，以供此種反應用，譬如驗 金屬或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉋 或碳酸鉀、氟化鉋，或有機鹼’譬如吡啶、4_二甲胺基吡 啶、三乙胺或N-甲基嗎福啉。 反應可合宜地於適當溶劑或稀釋劑存在下，例如N，N_二 曱基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺哎-甲 妝次一 T亞颯，且在例如10 至25CTC之範圍内，較佳係在1〇〇至疒 υ主C靶圍内之溫度下進 行。關於此種反應之典型條件係被描述杨轉·☆_，， 5, 中。 135467 •197· 200920367 式π羧酸類亦可使用上述者之逆偶合方法製成，1中式 W化合物係具有L基團（其係為如前文定義之可置換基團） 替代Y基團，而式V化合物係、具有所存在之丫基團（係為如 前文定義之Sn(L〇)3、Znl或BWXL2))替代L基團。關於反^ 之適當條件為上述者。 ' ，或係為市購 已知之標準方 式VI峨σ定或 式III、IV及V化合物可藉由習用程序獲得 可得，文獻上已知，或其可藉由此項技藝中 法製成。 ⑼可合宜地於如前文定義之適當觸媒存在下 11比畊化合物
=中L為如前文定義之可置換基團，且w與環Α具有前文所 ，義之任何意義，惟若必要則保護存在於環A上之任何官 旎基，與式VII化合物之交又偶合反應
、其中Y為Sn(LG)3、ZnI或B(L1 xl2)，其中LG為關於錫原子之 適當配位冑’ 其中各l%l2 ’其可為相同或不同，係為 關於^前文所定義弱子之適當配位體，且GbGhGhU :及R3均具有前文所定義之任何意義，惟若必要則保護任4何 官能基’然後移除存在之任何保護基。 135467 200920367 反應可合宜地於適當鹼，譬如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽 或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸铯或碳酸鉀、氟化鉋，戋 有機驗，譬如心、4_二甲胺基，比咬、三乙胺或嗎福淋存 在下進行。 反應可合宜地於適當惰性溶劑或稀釋劑存在下，例如 N，N-_甲基曱醯胺、水、四氫呋喃、二氧陸圜、1二二甲 氧基乙烧 '苯、甲苯、二甲苯、曱醇或乙醇，且在例如10 至250°C之範圍内，較佳係在6〇至18〇<t範圍内之溫度下進 行。 交又偶合反應亦可在化合物IV之γ基團為氫之情況下進 行。關於該程序之適當條件係如關於方法變型⑻中式^化 合物之製備所述。 式VI化合物可例如以下述方式製成，合宜地於如前文定 義之適當觸媒存在下，式VIII吡啶或吡畊化合物
中L為如前文定義之可置換基團，且PG為保護基，及w 八、〕文所疋義之任何意義，與式IV化合物之交又偶合反 應 &
^ IV 、中Y為Sn(L0)3、Znl或B(L〗）(L2)，其中L0為關於錫原子之適 當配i彳立igtf? a，且其中各L1與L2，其可為相同或不同，係為關 於如前文郎 A Μ 所疋義硼原子之適當配位體，及環Α具有前文所 135467 -199- 200920367 定義之任何意義，惟若必要則保護存在於環A上之任何官 能基，然後，保護基PG係藉由官能基相互轉化，而被轉化 成可置換基團L。 適當保護基PG為例如氫基，其可藉由溴化條件，譬如三 演化碌或N-漠基琥站醯亞胺，合宜地於適當鹼存在下，譬 如吡啶或三乙胺，在適當溶劑中，譬如二氯甲烷，及在適 當溫度下，譬如-30至卿。c，可合宜地在於或接近机下轉 化成溴基。 f 、 合宜情以，保護細為如前文所定義之可置換基團L， 於此種情況中，其條件是，式jy化合物係選擇性地與可置 換基團反應，該基團係位於式vm峨咬或峨呼化合物中之 位置（相對於胺基）上，保護基之轉化係為非必要。 —交叉偶合反應亦可在化合物…基團為氫之情況下進 行關於4程序之適當條件係如關於方法變型⑻中式II化 合物之製備所述。 y <vm化合物係為市購可得，文獻上已知，或可藉由此項 技藝中已知之標準方法製成。 式VII化合物可經由式Ιχ化合物
(R3)n IX 且 Gi，G2，G3，G4，J, η 惟若必要則保護任何 製成，然後移除存在 其中L為如前文所定義之可置換基團 及R3均具有前文所定義之任何意義， 官能基，與、錫或鋅試劑之反應而 135467 -200· 200920367 之任何保護基。 L可合宜地為齒基，譬如填基或峨基。 闕於自雜方基齒化物形成雜芳基硼試劑之合成程 此項技藝中所習知，例如，可使式汉之2_齒基取代之^ 二化合物，與，#如雙（品—可基）二_二蝴燒， s宜地於適當驗存在下， s如吡啶或三乙胺，在溶劑中， 譬如四氫呋喃，及在_1〇至 5 C之靶圍内，合宜地在〇至30 C乾圍内之溫度下反應。 關於自雜芳基鹵化物私 形成雜方基鋅或錫試劑之合成程序 亦為此項技藝中所習知 例如，可使式IX之2-鹵基取代之 本开口亏唑化合物，鱼 烷基鋰，在溶劑中，譬如四 於-locrc至25t範圍内之 其姐s /皿度下反應，接者以硬化鋅或三烧 基錫鹵化物金屬交拖，丨、f 丄 又換以形成雜芳基鋅或錫試劑。 式IX化合物係為市贐可彡曰 ,^ 帀購了侍，文獻上已知，或可藉由此項 技蟄中已知之標準方法製成。 \ (c)可合且地於如前文所 jlH義適§觸媒存在下，式Χ化合物
其中L為如前文所卞 叮又義之可置換基團，且G Γ η及圮均具有前夂.m ^-Gi,G2,G3,G4,J,W, ,盥—n所夂義之任何意義，惟若必要則保護任何 ^基’與式Μ合物之交又偶合反應 & 135467
IV -201- 200920367 其中Y為Sn(L0)3、Znl或BCL^L2) ’其中L〇為關於錫原子之適 當配位體，且其中各L4L2，其可為相同或不㈤，係為關 於如兩文所疋義硼原子之適當配位體，且環A具有前文所 定義之任何意義，惟若必要則保護存在於環A上之任何官 能基’然後移除存在之任何保護基。 反應可合宜地於適當鹼，譬如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、 氫氧化物或磷酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉋或碳酸鉀、氟： 绝、磷酸鈉、磷酸鉀，或有機鹼，譬如吡啶、‘二甲胺基 11比咬、二乙胺或N-曱基嗎福琳存在下進行。 反應可合宜地於適當溶劑或稀釋劑存在下，例如N，N_二 甲基甲醯胺、水、四氫吱喃、M_二氧陸園、❽二甲氧基: 烧、苯、甲苯、二曱苯、甲醇或乙醇，且在例如1〇至纖 之範圍内，較佳係在6G至赋範圍内之溫度下進行。 一交叉偶合反應亦可在化合物…基團為氫之情況下進 行。關於該程序之適當條俥将1‘ 、田1木仟係如關於方法變型⑻中式II化
合物之製備所述。 式！化合物亦可使用對上述者之逆偶合方法製成，其中式 IV化合物係具有L基團（其係為如前文所定義之可置換基 團）替代Y基團，而式X化合物係具有所存在之¥基町係為 如前文定義之Sn(L〇)3、ZnI❹(L1)(L2))替代l基團。關於反 應之適當條件係為剛才在上文中所 ^ 又〒所述者。式X化合物可具 有保護基在吡唆或吡畊環之NH其图 叫基團上。此種經保護NH2基 團之適當實例係包括例如二_(第二 (弟丁巩羰基）胺基或2,5-二 甲基吡咯-1-基。 135467 - 202- 200920367 式=合物可使用類似前文方法變型⑻中所述
成。例如，式XI羧酸或其如前文 I 广ΝγΝΗ2 疋義之反應性衍生物 ΟΗ 其申L為如前文定義之可置換基團 之任何意義，可與式m化合物反應 (R3)n
XI 且w具有前文所定義 2 丫1G jAg^G3 Η
III 其中G!, G2，G3，G4，J，η及R3均呈有前令私…Μ Λ , J’刖文所定義之任何意義， 惟右必要則保護任何官能其，』 更1 1J S月b基，以形成式J化合物，然後移除 存在之任何保護基。 式XI羧酸之適當反應性衍生物為例如函化醯，例如藉由 該酸與無機酸氣化物例如二氯化亞硫酿之反應所形成之氣 化醯；混合酐’例如藉由該酸與氣曱酸醋譬如氣甲酸異丁 s曰之反應所形成之酐；活性酯，例如藉由該酸與酚譬如五 氟基酚，與酯譬如三氟醋酸五氟苯酯，或與醇譬如曱醇、 乙醇”丙醇、丁醇或N-經基苯并三唾之反應所形成之酯； 醯基疊氮化物，例如藉由該酸與疊氮化物譬如疊氮化二笨 基磷醯之反應所形成之疊氮化物；醢基氰化物，例如藉由 該酸與氰化物譬如氰化二乙基磷醯之反應所形成之氰化 物；或該酸與碳化二亞胺譬如二環己基碳化二亞胺，或與 錄化合物譬如六氟磷酸(V) 2-(7-氮苯并三唑小基H丄3,3_四甲 基錁’或與1-羥基苯并三唑之反應產物。 135467 •203- 200920367 關於反應之適當酸為例如無機酸，譬如鹽酸、氫溴酸或 多磷酸，或例如有機酸，例如醋酸或三氟醋酸。使用於反 應中之酸可合宜地為多磷酸，且反應可合宜地在例如50至 250°C範圍内之溫度下，合宜地在於或接近2〇〇°c下進行。 或者’式X化合物可以下述方式製成，使式XIa羧酸或其 如前文定義之反應性衍生物
其中w具有前文所定義之任何意義’與式ΠΙ化合物
Η μ η 心 其中Gl5 G2, G3, Go J，η及R3均具有前文所定義之任何意義， 惟若必要則保護任何官能基，以形成式Xa化合物
例如溴或1-溴基四氫p比 使其經由與_化劑，例如溴化劑 咯-2,5-二酮反應而被鹵化，以形成式χ化合物，然後移除存 在之任何保護基。 式XIa羧酸之適當反應性衍生物為例如鹵化醯，例如藉由 該酸與無機酸氣化物例如二氣化亞硫醯之反 2 酸與三苯膦及從三氯乙腊之反應所形成之氣化醯# = 酐，例如藉由該酸與氣曱酸_譬如氯甲酸異丁酯之反應所 135467 -204- 200920367 形成之酐；活性酯，例如藉由該酸與酚譬如五氟基酚，與 酯譬如三氟醋酸五氟苯酯，或與醇譬如甲醇、乙醇、異丙 醇、丁醇或N_經基苯并三哇之反應所形成之酯；醯基疊氮 化物，例如藉由該酸與疊氮化物譬如疊氮化二苯基磷醯之 反應所形成之疊氮化物；醯基氰化物，例如藉由該酸與氛 化物3如氰化二乙基磷醯之反應所形成之氰化物；或該酸 〃反化—亞胺譬如二環己基碳化二亞胺，或與錁化合物譬 如六氟磷酸(V) 2_(7_氮苯并三唑+基H丄3,3_四曱基錁，或與 1-經基苯并三唑之反應產物。 關於偶合反應之適當酸為例如無機酸，例如鹽酸、氫溴 酸或多磷酸，或例如有機酸，例如醋酸或三氟醋酸。使用 於反應中之酸可合宜地為多磷酸，且反應可合宜地在例如 50至250 C |&圍内之溫度下，合宜地在於或接近⑼。。下進 行。 化合物Xa之鹵化作用係適當地於溶劑或稀釋劑存在下， 例如N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喊、M_二氧陸園、以二甲 ^基乙燒、苯’ i化溶劑，譬如二氣甲烧、氣仿或四氣化 反且在例如_5〇 c至1〇〇 c之範圍内，較佳係在至30。〇範 圍内之溫度下進行。 式XI與xIat合物可藉由譬如後文所提出實例中所揭示 之習用程序獲得，或其係為市購可得，文獻上已知，或其 可藉由此項技藝中已知之標準方法製成。 、關於製造其中Ri為式R4_xi _基團，其中χ1為n(r5)c〇之 式I化合物，可合宜地於適當鹼存在下，式\灯胺 135467 -205· 200920367 R4 -NH(R5) XII 其中R、R5具有前文所定義之任何意義，惟若必要則保護 4壬柄皆社甘 ...Am，. 任何官能基，以式ΧΙΠ羧酸
或其如前文定義之反應性衍生物之醯化作用，其 2或3 ’ ^’（^，^^^，議料具有前文所定義之’ 任何意義，惟若必㈣保護任何官能基，^後移除存 任何保護基。 適當驗為例如有機胺驗’例如，比咬' 2紅甲基峨咬、可 力丁、4-二甲胺基峨啶、三乙胺、"基嗎福啉或二氮雙環 开㈣十一-7-烯，或例如驗金屬或驗土金屬碳酸鹽或氫氧 :物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化 反應可合宜地於適當惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，例 如酉旨，譬如醋酸乙酷，齒化溶劑，譬如二氯甲燒、^仿= 四氣化碳，醚’譬如四氫呋喃或M•二氧陸圜，芳族溶劑’， 譬如甲苯。反應可合宜地於偶極性非質子性溶劑存在；進 行’譬如N，N-二甲基甲醯胺、N凡二甲基乙醯胺、n_曱基四 氫。反應可合宜地在例如仏靴从 圍内之溫度下，較佳係在於或接近環境溫度下進行 轨 式xm緩酸起始物質可藉由譬如後文所提出實例 135467 -206- 200920367 使用類似方法變型⑹中所述之 示之習用程序獲得。例如 程序，式X化合物，
(R3)n 其中L為如丽文所定義 我<7置換基團，且 η及R3均具有前文所定義 義之任何思義，惟若必要則保護任何
吕能基’合宜地於如前令 — 、 ·文所疋義之適當觸媒存在下，可與 式XIV化合物反應 H〇2c—
(R2)m XIV =中Y為sn(L〇)3、ZnI❹(l1)(l2)，其中L〇為關於錫原子之適 當配：體’且其中各L、l2，其可為相同或不@，係為關 於^前文所^義㈣子之適當配位體，且mA()，12^， 衣A與R具有㈤文所定義之任何意義，惟若必要則保護 任何g flb基，然後移除存在之任何保護基。 、反應可合且地於適當鹼，譬如驗金屬或驗土金屬破酸鹽 或氫氧化物，例如碳酸納、碳酸絶或碳酸鉀、碳酸絶，或 有機鹼，譬如吡啶、4_二甲胺基吡啶、三乙胺或N-甲基嗎福 p林存在下進行。 反應可合宜地於適當惰性溶劑或稀釋劑存在下，例如 ，一1f基甲醯胺、四氫呋喃、j，4·二氧陸圜、j，2—二曱氧基 一 本甲本、一甲本、甲醇或乙醇，且在例如1〇至250 135467 -207- 200920367 °C之範圍内’較佳係在6〇至綱。〇範圍内之溫度下進行。 交叉偶合反應亦可在化合物…基團為氫之情況下進 行。關於該程序之適當條件係如關於方法變型⑻中式聽 合物之製備所述。 式XII與式XW化合物可藉由譬如後文所提出實例中所揭 示之=用程序獲得’或其係'為市購可得，文獻上已知，或 其可藉由此項技藝中已知之標準方法製成。 ⑻關於製造其中R1為式Q1 _χ2其面 〇八V入_基團，其中X2為n(r7)c〇之式工 化合物，可合宜地於如前立斛中羔 別文所疋義之適當鹼存在下，式又丫胺 Q'-nhcr^) xv 其中Q]與R7具有前文所定義土 我炙任何思義，惟若必要則保護 任何官能基’以式χΙΠ羧酸
(R3)n
XIII 或其如前文定義之反應性衍生物之醒化作用，其中_01 2或3,且^^^，^及一具有前文所定義之， 任何意義，惟若必要㈣護任何官能基，然後移除 任何保護基。 反應可合线於適當惰性溶劑或_劑存在下進行，链 如於前文關於方法變型⑹所定義者。反應可合 二 〇至120°C範圍内之溫度下，較 平乂1土係在於或接近環境溫度下 進行。 135467 208- 200920367 式χν化合物可藉由譬如後文所提出實例中所揭示之習 用程序獲得’或其係為市購可得，文獻上已知，或並可夢 由此項技藝中已知之標準方法製成。 g (f)關於製造其中Rl為放R4 γΐ 馮式R_X •基團’其中xU〇之式 物，式XVI酚
(R3)n
XVI ^ 中111為0，1，2或3，且R2，G卜 G2，G3，G4，J，W，4^m 前文所定義之任何意義，惟若必要則保護任何官能基，與 式xvii烷基化劑之反應
R4-L XVII 其中L為如前文所定義之可置換基團，且r4具有前文所定 義之任何意義’惟^必要則保護任何官能基，然後移除存 在之任何保護基。 烷基化反應可合宜地於如前文所定義之適當鹼存在下進 于例如適^驗為例如有機胺驗’例如U比υ定、2,6-二曱基 吡啶、可力丁、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N_曱基嗎福啉或 一氮雙環并[5.4.0]十—-7_烯，或例如鹼金屬或鹼土金屬碳酸 鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉 或氫氧化鉀。 反應可合宜地於適當惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，例 如酯，譬如醋酸乙酯，鹵化溶劑，譬如二氯甲烷，醚，譬 135467 200920367 如四氫吱喃或！，4-二氧陸圜，或芳族溶劑，譬如甲苯。反應 可合宜地於偶極性非質子性溶劑存在下進行，壁如nn: 甲基甲醒胺、聯二甲基乙醯胺、N_甲基四氫㊃挪或二 甲亞鐵。反應可合宜地在例如。至赋之範圍内，合宜地 在例如50至i2〇t：範圍内之溫度下進行。 或者，可置換基團L可為㈣，於此種情況中，反應係 ㈣U合物譬如偶氮二_二乙西旨或二·第三-丁醋，與膦 譬如三苯膦之混合物存在τ進行。反應可合宜地於適當惰 性溶劑或稀釋劑存在下’例如鹵化溶劑，譬如二氯甲烷， 或醚：譬如四氫呋喃’在例如川至赃範圍内之溫度下， 較佳係在於或接近環境溫度下進行。 ，式xvi化合物可使用類似前文方法變型⑻中所述之程序 製成。例如，式XVIII羧酸
或其如前文定義之反應性衍生物，其中_〇, L 2或3，且 % Α’ W及R2均具有前文所定義之任何意義，惟若必要則保 護任何官能基，可與式ΠΙ化合物
其中G2, G3, G4, J，η及R3均具有前文所定義之任何意義， 惟若必要㈣護任何官能基’於適#酸存在下反應，以形 135467 -210· 200920367 成式i化合物，然後移除存在之任何保護基。 式XVIII羧酸之適當反應性衍生物為例如_化醯，例如藉 由該酸與無機酸氣化物例如二氯化亞硫醯之反應所形成2 氣化醯，混合酐，例如藉由該酸與氯甲酸酯譬如氣曱酸異 丁酯之反應所形成之酐；活性酯，例如藉由該酸與酚譬如 五氟基酚，與酯譬如三氟醋酸五氟苯酯，或與醇譬如甲醇、 乙醇、異丙醇、丁醇或N_絲苯并三奴反應所形成之醋； 醯基疊氮化物，例如藉由該酸與疊氮化物譬如疊氮化二笨 基磷醯之反應所形成之疊氮化物；醯基氰化物，例如藉由 該酸與氰化物譬如氰化二乙基磷醯之反應所形成之氰化 物；或該酸與碳化二亞胺譬如二環己基碳化二亞胺，或與 錁化合物譬如六氟磷酸（V) 2_(7_氮苯并三唑小基）_u，3,3_w甲 基錁，或與1-羥基笨并三唑之反應產物。 關於反應之適當酸為例如無機酸，例如氯化氫、溴化氫 或多磷酸，或例如有機酸，例如醋酸或三氟醋酸。使用於 反應中之酸可合宜地為多磷酸，且反應可合宜地在例如50 至250 C fc圍内之溫度下’合宜地在於或接近·。c下進行。 式XVIII化合物可藉由類似前文方法變型⑻之起始物質 中所述之程序獲得。例如，式说咬或峨畊羧酸酸類， 包括其反應性衍生物，譬如其自旨，可以下述方式製成，可 合宜地於如4文所定義之適當觸媒存在下，式χιχ化合物
(R2)m XIX 其中Y為Sn(L0)3、ZnI或B(Li)(L2)，其中L〇為關於錫原子之適 135467 200920367 虽配位體，且其中各L1與L2 ,其可為相同或不同，係為關 於如4文所定義硼原子之適當配位體，且m為0，1，2或3， 及％ A與R2具有前文所定義之任何意義，惟若必要則保護 任何官能基，與式V吡_
或其如則文定義之反應性衍生物之交又偶合反應，其中L 厂 為如前文所定義之可置換基團，且L3為氫，或保護基，譬 如曱基，及W具有前文所定義之任何意義，然後，可移除 存在之任何保護基。 式XVII與XIX化合物可藉由譬如後文所提出實例中所揭 不之習用程序獲得’或其係為市購可得，文獻上已知，或 其可藉由此項技藝中已知之標準方法製成。 (g)關於製造其中R1為式Q1_X2_基團，其中Ql為雜環基、雜 %基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基_(16C)烷基、芳基、芳基 _(1_6C)烷基、環烷基或環烷基-U-6C)烷基，且X2為〇之式j化 合物，式XVI酚
其中 m為 〇, i，2 或3，且環 A，R2, Gi，G2, G3, G4, J，w，n 及_ 具有前文所定義之任何意義，惟若必要則保護任何官能基， 與式XX烷基化劑之反應 Α 135467 -212- 200920367
Ql_L xx 其:L為如前文所定義之可置換基團，且qi具有就在上文 所疋義之任何忍義，惟若必要則保護任何官能基，然後移 除存在之任何保護基。 烧基化反應可合宜地於如前文所^義之適當驗存在下， 於如前文所定義之適當惰性溶劑或稀釋劑存在下，且在例 如0至靴之範圍内，可合宜地在例㈣至赋範圍内之 溫度下進行。 ^或者彳置換基團L可為經基基，於此種情況中，反應 係於如前文所定義之適當脫水劑存在下進行。 式化合物可藉由譬如後文所提出實例中所揭示之習 :程序獲得，或其係為市講可得，文獻上已知，或盆可藉 由此項技#巾已知之標準方法製成。 ⑻式XXI化合物
CHO 其中w與環A具有前 護存在於環A上之任f 何意義’惟若必要則保 h2H基，與式冚化合物之反應 (R3)n Η
G 其中J，Gl，G2，g3，G4，n及R3均且义
惟若必要則保護任何官能λ，、J ^義之任何意義’ 化合物 b 土以提供中間化合物或式XXII 135467 -213- 200920367
(R3)n
(R3)n
/、係藉由適畲氧化劑而被氧化，以形成式i化合物，然後移 除存在之任何保護基。 r|~> 個步驟可合宜地於適當惰性溶劑或稀釋劑 存在下進仃，例如醇或酯，譬如甲醇、乙醇、異丙醇或醋 :乙酯：齒化溶劑’譬如二氣甲烷、氯仿或四氯化碳，键， =士四氫呋喃或丨，4_二氧陸圜，芳族溶劑，譬如甲苯，偶極 !·生非質子性溶劑，譬如N，N_二甲基甲酿胺、聯二甲基乙酿 胺、N-甲基四氫吡咯冬酮或二甲亞砜。反應可合宜地於甲 醇存在下進行。反應可合宜地在例W至赋範圍内之溫 度下，合宜地在於或接近5〇。(：下進行。 關於氧化反應之適當作用劑為例如氧化劑，例如氧化猛 (IV)、1，1，1·參（乙醯氧基）-U_二氫必苯并埃氧伍圜邻職 (Dess-Martin過碘烷）、過錳酸鉀、生氧劑（〇x〇ne)、間-氯過笨 甲酸、氯鉻酸吡錠、硝酸銨鈽（IV)。氧化 ' k本 u w《且地為氧化 錳（IV)。反應可合宜地於適當溶劑或稀 JF進行，例 如二氯甲烷。反應可合宜地在例如〇至5。 乾圍内之溫度 135467 -214- 200920367 下，合宜地在於或接近25°C下進行。 氧而進行。 物’可例如以下述方 或者，氧化反應可經由曝露至大氣 式XXI化合物，包括其反應性衍生 式製成，使式ΧΧΠΙ化合物
ΑΛΙΙΙ 或其反應性衍生物，其中L4為甲其七与 甲4甲基或虱’且w與環A具有 刖文所；t義之任何意義，惟若必要則保護存在於環a上之 任何官能基’肖還原劑反應’以無論是州為甲基時， 形成式XXHt合物’或者；⑻當l4為氫時，形成^定基甲 醇或比畊基甲醇化合物，接著，使1
有便其虱化，以形成式XXI 化合物；然後移除存在之任何保護基。
式XXIII叛酸之適當反應性衍生物為例如齒化醒，例如藉 由該酸與無機酸氯化物例如二氣化亞硫酿之反應所形成: 氯化醯；混合酐’ <列如藉由該酸與氯甲酸酯譬如氯甲酸異 丁醋之反應所形成之酐；活性g旨，例如藉由該酸與齡譬如 五氟基紛，與S旨譬如三氟醋酸五1苯§旨，或與醇#_ ^ 乙醇、異丙醇、丁醇或㈣基苯并三奴反應所形成之醋； 醯基疊氮化物’例如藉由該酸與叠氮化物譬如疊氮化二笨 基磷醯之反應所形成之疊氮化物；醯基氰化物，例如藉由 該酸與氰化物譬如氰化二乙基磷醯之反應所形成之氰化 物；或該酸與碳化二亞胺譬如二環己基碳化二亞胺，或與 錁化合物譬如六氟碟酸（v)叫氮苯并三嗤小基）_u，3,3_四甲' 135467 -215· 200920367 基錁，或與1—羥基苯并三唑之反應產物。 關於在其中L4為甲基之式χχπι化合物係被直接轉化成式 观化合物之情況下之反應’適當還原劑為鋁氫化物，例 如氫化一 丁基鋁。反應可合宜地於適當溶 下進行，例如四Μ喃或乙^反應可合宜地在例如2 至〇c範圍内之溫度下，合宜地在於或接近_贼下進行。 關於在其中L4為氫之式又應化合物係首先被還原，以形 成峨咬基^醇或㈣基甲醇化合物之情況下之反應，適當 還原劑為例如鋁或硼衍生氫化物，例如氫化鋰鋁。反應可 合宜地於適當溶劑或稀釋劑存在下進行，例如四氫唤喃或 乙醚。反應可合宜地在例如-50至0°c範圍内之溫度下進行。 關於後續氧化反應之適當作用劑為例如氧化劑，例如氧化 錳（IV)、dess-Martin過碘烷、過錳酸鉀、生氧劑（〇_)、間_ 氯過苯曱酸、氣鉻酸讀、機㈣（IV)。氧化劑可合宜地 為氧化猛（IV)。反應可合宜地於適當溶劑或稀釋劑存在下進 行’例如二氣甲燒。反應可合宜地在例如〇至5(TC範圍内之 溫度下，合宜地在於或接近乃它下進行。 式ΧΧΠΙ化合物可藉由類似用於製備如變型⑻中所述式Π 化合物之程序獲得。 (i)式XXIII化合物
XXIII -為文所疋義之反應性衍生物，或甲基或氣，且 135467 -216- 200920367 \¥與垓A具有前文所定義之任何意義，惟若必要則保護存 在於袁A上之任何y能基，與式χχιν化合物之反應 I d— (R3)n
XXIV 其中L為硬基或演基，且η與R3具有前文所定義之任何意 義准右必要則保護任何官能基，以提供式χχν醯胺
XXV 其可合宜地於適當觸媒、 知化’以形成式I化合物 何保護基。 適當鹼及銅結合之配位體存在下 其中J為Ο ’然後移除存在之任 當式XXIII化合物之L4基團為例如甲基時，醯胺形成反應 可合宜地於適當偶合試劑存在下進行，例如三烷基鋁，例 如三甲基IS。反應可合宜地於適當惰性溶劑或稀釋劑存在 下進行，譬如甲苯。反應可合宜地在例如〇至16(rc範圍内 之溫度下’合宜地在於或接近12〇°C下進行。 當式xxm化合物之l4基團為例如氫時，醯胺形成反應可 合宜地於適當鹼存在下進行，例如有機胺鹼，例如吡啶、 2,6-二甲基。比啶、可力丁、‘二甲胺基吡咬、三乙胺、嗎福 琳、N-甲基嗎福淋或二氮雙環并[5,4.〇]十__7_埽，或例如驗 金屬或驗土金屬礙酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸卸、 135467 217- 200920367 碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化卸。 7 反應可合且地於適當惰性 溶劑或稀釋劑存在下進行，你 仃例如醇或酯，譬如甲醇、乙醇、 異丙醇或醋酸乙酯，南化溶劑， y s如一虱曱烷'氯仿或四
氯化碳’醚’譬如四氫^或1紅氧陸圜，芳族溶劑，鐾 如甲苯。反應可合宜地於偶極性㈣子性溶劑存在下進 :’譬如N，N:二甲基甲酿胺、略二甲基乙醯胺、N_甲基四 虱吨咯-2-酮或二甲亞石風。反應可合宜地在例如〇至酿範 圍内之溫度下，合宜地在於或接近環境溫度下進行。 關於環化反應之適當觸媒為例如碘化銅①。 關於環化反應之適當鹼為例如碳酸鉋或碳酸鉀，而關於 環化反應之適當銅結合之配位體為u〇_二氮菲。反應可合 宜地於適當溶劑或稀釋劑存在下進行，例如n，n_二甲基乙 醯胺或U-二甲氧基乙烧。反應可合宜地在例如G至副。c範 圍内之溫度下，合宜地在於或接近120。〇下進行。 式XXIV化合物可藉由譬如後文所提出實例中所揭示之 習用程序獲得，或其係'為市購可得，文獻上已知，或其可 藉由此項技藝中已知之標準方法製成。 ①關於製造其中J為s之式I化合物，式ΧΧΠΙ化合物
XXIII 其中L4為如丽文所定義之反應性衍生物，或曱基或氫，且 W與環Α具有前文所定義之任何意義，惟若必要則保護存 在於環A上之任何官能基，與式XXIV化合物之反應 135467 -218- 200920367
(R3)n
^AIV 其中Lt臭基或碘基，且讀以具有前文所定義之任何意 義，惟若必要則保護任何官能基，以提 醢胺 >ISL MM N
其係隨後與五硫化二磷或2,4_雙（4_甲氧苯基二硫_2,4_二 碟四圜-2,4-二硫化物（Lawess〇n氏試劑）反應，以提供式綱 化合物
AXVI 接者，其可合宜地於如前文所定義之適當觸媒、適當驗及 銅結合之配位體存在下環化’以形成式I化合物，其中；為 s，然後移除存在之任何保護基。 … 一醯胺形成與環化反應均如前文在方法變型⑴中所述進 行。 關於使式XXV化合物轉化成式繼化合物之反庫可人 宜地於適當㈣或稀釋劑存在下進行，例如gl，譬如㈣ 乙酯，鹵化溶劑，譬如二氣f 〃 r烷虱仿或四氯化碳，醚， 言如四風呋喃或！ 4 氧陸 ㈣圈，方族溶劑，譬如甲苯。反應 Ϊ35467 -219- 200920367 可合宜地於曱苯存在下，在例如10至150°C範圍内之溫度 下，較佳係在於或接近110°C下進行。 ⑻關於製造其中J為S之式I化合物，式XXIII化合物
其中L4為如前文所定義之反應性衍生物，或甲基或氫，且 W與環A具有前文所定義之任何意義，惟若必要則保護存 在於環A上之任何官能基，與式XXVII化合物之反應
(R3)n
H2N
XXVII 其中η與R3具有前文所定義之任何意義，惟若必要則保護任 何官能基，以提供式XXVIII醯胺
其係隨後與五硫化二磷或2,4-雙（4-甲氧苯基）-1,3-二硫-2,4-二 石舞四圜-2,4-二硫化物（1^%688011氏試劑）反應，以提供式乂乂1^ 化合物
135467 -220- 200920367 其接著可合宜地於適當氧化劑存在下氧化，以形成式z化合 物，其中j為s ’然後移除存在之任何保護基。 醯胺形成反應係如前文在方法變型⑴中所述進行。 關於使式xxvmt合物轉化成式χχιχ化合物之反應可合 宜地於適當溶劑或稀釋劑存在下進行，例如醋，譬如醋酸 乙醋’齒化溶劑’譬如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚， 譬如四氫吱味W，4二氧陸圜，芳族溶劑，譬如甲苯。反應 可合宜地於f苯存在T，在例㈣至靴㈣内之溫度 下’較佳係在於或接近not下進行。 關於閉環反應之適當作用劑為例如氧化劑，譬如2,3-二氯 -5,6-二氰基苯酿（DDQ)、確酸銨鈽㈣、鐵氯化钟或 Dess-Martin過雄院。氧化劑可合宜地為Dess_M_過硬烧。反 應可合宜地於適當溶劑或稀釋劑存在下進行，例如酯，譬 如醋酸乙酿，鹵化溶劑’譬如二氯甲烷、氯仿或四氣化碳， 醚，譬如四氫呋喃或14—二氧陸園，芳族溶劑，譬如曱苯。 反應可合宜地於鹵化溶劑存在下進行，譬如二氣曱浐。反 應可合宜地在例如〇至5叱範圍内之溫度下，合宜地^或 接近25t下進行； (1)式XXV化合物
XXV 或其反應性衍生物’其中L5, w，環A，妒及㈣具有前文所定 135467 -221 - 200920367 義之任何意義， 醇引進劑之反應 淮右必要則保護存在之任何官能基，與硫 以提供式XXX化合物
其係隨後視情況於脫水劑存在下環化，譬如碳化二亞胺試 劑，例如二環己基石炭化二亞胺或吩二甲胺基丙基峰乙基 P二亞f成式t化合物，㈣移除存在之任何保護 基。 熟練人員將明瞭的是，關於使式xxv化合物上之L5基團 轉化成SH基團之各種程序，係為此項技藝中已知。^實 例係為其中琉醇轉化劑為3省基丙酸2-乙基己自旨，及適合驗 例如乙醇㈣被使用請上之保護基之去除保護田(如
Organic Letters, 2007, 3687 t 所述）。 環化反應可合宜地於適#溶劑或稀釋劑存在下進行，例 如醋，譬如醋酸乙，，齒化溶劑’譬如二氯甲@、氯仿或 四氣化碳’醚’譬如四氫呋嗔或!，‘二氧陸園，芳族溶劑， 譬如甲苯’偶極性非質子性溶劑，譬如取_二甲基甲酿胺、 N，N-二甲基乙醯胺、N_甲基四^比略相或二甲亞颯。反應 可合宜地在例如25至2〇〇t之範圍内，合宜地在5〇至15〇。〇範 圍内之溫度下進行；及 (m)式II羧酸 135467 -222- 200920367 N、、/NH，
OH 或其反應性衍生物，其中w與環八具有前文所定義之任何 思義，惟若必要則保護存在於環A上之任何官能基，與^ XXXI化合物之反應： ^ $
意義 其中Gl5 G2’ G3, Go J，n&R3均具有前文所定義之任何 惟若必要則保護任何官N能基NR，以形成式χχχιι化合物
使其在適當還原劑存在下環化，以形成式ι化合物，然後移 除存在之任何保護基。 '
此反應類型係被描述於j· c；im· (段落D), 1%9, 12明〇 表Pakistan科學與工業研究期刊19桃,1?>,认6今。 醋形成反應可合宜地於適當鹼存在下進行’例如有機胺 驗，例如说咬、2,6-二甲基P比咬、可力丁、4_:甲胺基</ 三乙胺、嗎福啉、N-甲基嗎福啉或二氮雙環并[54〇]十一^ 烯，或例如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳· 酸鈉、碳酸鉀、碳_、氫氧化鈉或氫氧化斜。反應可: 宜地於適當惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，例如酯7譬2 135467 -223· 200920367 醋酸乙酯，鹵化溶劑，链 μ 辟 s如一氯曱烷、氯仿或四氣化碳， 醚，譬如四氫呋喃或丨 ^ —乳陸圜，方族溶劑，嬖如曱苯。 反應可合宜地於偶極性 1王非資子性溶劑存在下進行，譬如 N，N-一甲基甲驢胺、 、 ’一曱基乙醯胺、N-曱基四氫峨口各-2- 嗣或一甲亞職。反廊 μ 了 β且地在例如〇至範圍内之溫 度下’合宜地在於或接近環境溫度下進行。 關於反應之適當還原劑為例如鐵、锡或鋅，在適當無機
或有機酸中，嬖如萨赌 Q ° _日 及在例如20至1UTC範圍内之溫度 下。關於反應之谪杏潰店 田還原Μ亦為例如氫化作用，於適當金 屬觸媒存在下，譬如釦/山 厌。反應可合宜地在適當惰性溶劑 或稀釋劑中，例如 敁 乙知，於虱壓力下進行。關於反應之替 代適當還原劑亦為例如 q 1兑％酸二乙酯。反應可合宜地在適 當惰性溶劑或稀釋#丨+ 則中例如第三-丁基苯，於例如1〇〇至2〇〇 °C範圍内之溫度下進行。 心月奢的疋，藉别文所述任何方法所獲得之任何式^化合 ^需要’可被轉化成另一種式I化合物。例如，可進行 ^ & @化反應卩使藉前文所述任何方法所獲得之式I化合 ’、/、有3氮雜裱基環例如六氫吡啶_4_基作為Rl基團， ” L田越或酮偶合，以獲得另—種式Z化合物，例如，若使 用甲越或其相當物’則可獲得具有1-甲基六氫M-4-基R1 基團之式I化合物。關於此種還原胺化反應之適當還原劑為 例如氫化物還原劑，例如鹼金屬鋁氫化物，譬如氫化鋰鋁， 或車又佳為驗金屬爛氫化物，譬如魏化鈉、氰基棚氫化鈉、 三乙基硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉及三乙醯氧基硼氫化 135467 •224- 200920367 鈉。反應可合宜地在適當惰性溶劑或稀釋劑中進行，例如 四氫呋喃與乙醚，用於較強力之還原劑，譬如氫化鋰鋁， 與例如二氯甲烷，或質子性溶劑，譬如甲醇與乙醇，用於 較不強力之還原劑，譬如三乙醯氧基硼氫化鈉與氰基硼气 化鈉。反應係在例如10至8(TC範圍内之溫度下，合宜地在 於或接近環境溫度下進行。 進一步轉化反應係為其中藉前文所述任何方法所獲得之 任何式I化合物，其在環A上帶有羥烷基取代基，係被活化， 然後，與適當視情況經取代之含氮雜環基環，例如丨_甲基 六氫吡畊或一氮四圜反應，以獲得另一種式j化合物。例如， 若在ί衣A上具有2-羥乙基取代基之式〗化合物係被活化，且 與1-曱基六氫吡畊反應，則可獲得具有2_(1_甲基六氫吡畊氺 基）乙基Ri基團之化合物。關於此種反應之適當活化劑為例 如氯化甲糾醯。反應可合宜地在適當惰性溶劑或稀釋劑 中進行，例如四氫呋喃、二甲基甲醯胺或N_甲基_四氫吡咯 -2-酮。反應係在例如1〇至15(rc範圍内之溫度下進行。 當需要式I吡啶或吡畊衍生物之藥學上可接受鹽，例如酸 加成鹽時，其可藉由例如該吡啶或吡畊衍生物與適當酸之 反應而獲得。 當需要式I吡啶或吡畊衍生物之藥學上可接受前體藥物 寸其可使用習用程序獲得。例如，式I P比唆或P比畊衍生物 之活體内可分解酯可藉由例如含有羧基之式J化合物與藥 學上可接受醇之反應，或藉由含有羥基之式〗化合物與藥學 上可接文叛酸之反應而獲得。例如，式〗P比咬或p比啡衍生物 135467 -225 - 200920367 :活體内可分解醯胺可藉由例如含有m基之式i化合物與 藥子上可接受胺之反應，或藉由含有胺基之式I化合物與藥 學上可接受羧酸之反應而獲得。 熟諳有機合成技藝者亦應明瞭的是，本發明化合物中之 某些％取代基可藉由標準芳香族取代反應引進，或藉習用 吕貪b基改貝而產生，無論是在上文所提及方法之前或緊接 於其後，且其本身係被包含在本發明之方法方面中。此種 反應與改質包括例如取代基利用芳香族取代反應之引進、 取代基之還原作用、取代基之烷基化作用、取代基之醯化 作用、取代基之醯胺化作用及取代基之氧化作用。關於此 種程序之試劑與反應條件，係為化學技藝上所習知。芳香 族取代反應之特定實例，包括硝基之引進，使用濃硝酸， 醯基之引進’使用例如_化醯與路易士酸（譬如三氣化鋁）， 於Friedel Cmfc條件下；烷基之引進，使用烷基齒化物與路 易士酸（譬如三氯化鋁），於Friedel Crafts條件下；及鹵基之 引進。改質之特定實例包括硝基之還原成胺基，藉由例如 以鎳觸媒之催化氫化作用，或以鐵處理，於鹽酸存在下， 並加熱；烷硫基之氧化成烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。 亦應明瞭的是，在一些前文所提及之反應中，可能必須 或想要保護化合物中之任何敏感性基團。其中必須或想要 保護之情況’以及用於保護之適當方法，係為熟諳此藝者 所已知。習用保護基可根據標準實務使用（關於說明，可參 閲 T.W. Green，有機合成之保護基，John Wiley & Sons, 1991)。因 此，若反應物包括以下基團，譬如胺基、羧基或羥基，則 135467 • 226- 200920367 一般可能期望在本文所提及之一些反應中保護該基團。 關於胺基或烷胺基之適當保護基係為例如醯基 ，例如统 醯基，譬如乙醯基，烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基 或第二-丁氧羰基’芳基甲氧羰基，例如芊氧羰基’或芳醯 基，例如笨甲醯基。關於上文保護基之去除保護條件，將 必須Ik著保護基之選擇而改變。因此，例如醯基，譬如统 醯基或烷氧羰基或芳醯基，可例如以適當鹼，譬如鹼金屬 氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉，藉由水解作用而被移除。 或者，醯基譬如第三-丁氧羰基，可例如經由以適當酸，譬 如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟醋酸處理而被移除，且芳基甲 氧羰基，譬如芊氧羰基，可例如藉由以觸媒譬如鈀/碳之氫 化作用，或經由以路易士酸例如參（三氟醋酸）删處理而被移 除。關於一級胺基之適當替代保護基係為例如酞醯基，其 可經由以烷基胺，例如二曱胺基丙胺，或以肼處理而被移 除。
關於羥基之適當保護基係為例如醯基，例如烷醯基，譬 如乙醯基，芳醯基，例如苯曱醯基，或芳基曱基，例如苄 基。關於上文保護基之去除保護條件，將必須隨著保護基 之選擇而改變。因此，例如醯基，譬如烷醯基或芳酿基， 可例如以適當鹼，譬如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化2或 鈉，藉水解作用而被移除。或者，芳基曱基譬如芊基，可 藉由以觸媒譬如鈀/碳之氫化作用而被移除。 關於羧基之適當保護基為例如醋化基團’例如甲基或乙 基’其可例如以驗譬如氫氧化鈉’藉水解作用而被移除， 135467 •227- 200920367 或例如第三-丁基，其可例如經由以酸，例如有機酸，譬如 三氟醋酸處理而被移除，或例如辛基，其可例如藉由以觸 媒譬如鈀/碳之氫化作用而被移除。 保護基可在合成中之任何合宜階段下，使用化學技藝上 所習知之習用技術移除。 本文中定義之某些中間物係為新穎的，且此等係被提供 作為本發明之進一步特徵。例如，許多式XI、IV、XXI及 XXIII化合物為新穎化合物。許多式X 、XIII 、XVI 、XVIII 、 XXII、XXVI、XXIX、XXX及XXXII化合物亦為新穎化合物。 許多式II、XXI、XXIII、XXV化合物亦為新穎化合物。 生物學檢測 下文檢測可用以度量本發明化合物作為Axl與cMet酪胺 酸激酶酵素之抑制劑，作為被表現於NCI H1299肺臟大細胞 癌細胞上之Axl之磷醯化作用之活體外抑制劑，及作為被表 現於MKN45細胞上之cMet之磷醯化作用之活體外抑制劑之 作用。 ⑻活體外Axl激酶檢測 此檢測係使用AlphaScreen技術（Gray等人，分析生物化學， 2003, 313 : 234-245)以測定待測化合物藉由重組Axl酪胺酸激 酶抑制磷醯化作用之能力。 涵蓋Axl之胺基酸473至894 (基因銀行收受編號NM_021913) 之N-末端GST-Axl激酶功能部位係被表現於SF126昆蟲細胞 中’並使用GST抗原決定部位標記，使用標準純化技術純 化0 135467 - 228 - 200920367 將待測化合物在二甲亞颯（DMSO)中製備成10mM儲備溶 液，並在DMSO中稀釋，按需要而定。將化合物稀釋液之液 份（120毫微升）填入Greiner 384-井低體積（LV)白色聚苯乙烯板 (Greiner Bio-one)之井中，使用聲音分配（Labcyte Echo 550)。將 重組純化之Axl酵素、生物素化肽受質（生物素聚-GAT ; CisBio，目錄編號61GATBLB)、0.2 _腺苷三磷酸（ATP)及緩衝 溶液[包含 20 mM Tris-HCl pH 7.5 緩衝劑，0.01% v/v Tween, 5 mM 二硫基蘇糖醇（DTT)及10 mM二氣化錳]之10微升混合物，與 化合物在室溫下一起培養20分鐘。 會產生相應於最高酵素活性之最高信號之對照井係利用 100% DMSO代替待測化合物建立。會產生相應於100%抑制 酵素之最低信號之對照井係藉由添加10 //M星形孢素建立。 各反應係藉由添加500mM EDTA、3毫克/毫升牛血清白蛋 白（BSA)及含有40毫微克/微升AlphaScreen鏈黴胺基酸供體與 抗-p-Tyr-100 受體珠粒（perkin Elmer，目錄編號 6760620M)之 20 mM Tris-HCl pH 7.4緩衝劑之5微升混合物而被停止。源自於 680毫微米下之雷射光激發之所形成信號係使用Packard Envision儀器讀取。關於各待測化合物濃度、100% DMSO對 照井及100%抑制對照井之平均數據值係用以產生在1从Μ 濃度下之待測化合物之IC5()值與百分比激酶抑制值係自其 計算之劑量回應曲線。IC5〇值為待測化合物抑制50%激酶活 性之濃度。百分比激酶抑制值為藉由在濃度為1 下之待 測化合物抑制之Axl酪胺酸激酶活性之百分比。 (b)細胞磷醯基_Axl ELISA檢測 135467 -229- 200920367 此項檢測係利用習用ELISA方法以測定待測化合物抑制 酪胺酸殘基在Axl中之磷醯化作用之能力。 NCI H1299肺臟大細胞癌細胞系[美國培養物類型收集處 (ATCC) CRL 5803]係例行性地被保持在37°C下，使用5% C02， 在含有10%牛胎兒血清（FCS)與2mM L-楚醯胺之RpMI中。關 於此項檢測，係以"Accutase”（創新細胞技術公司，San Diego, CA，USA ;目錄編號AT104)，使用標準組織培養方法，使細 胞脫離培養燒瓶，並再懸浮於培養基中，而得每毫升〇.9χ1〇5 個細胞。將100微升液份接種至透明96井組織培養板之各井 中，並將板在37°C下使用5% C02培養過夜，以允許細胞黏 附至井。 將待測化合物在DMSO中製備成10 mM儲備溶液，並在 DMSO中連續性地稀釋，按需要而定，以獲得一範圍之濃度。 將各化合物濃度之液份添加至各井中之細胞内，使用Echo 550 (Labcyte 公司，Sunnyvale, California, US)。對照細胞僅接受 DMSO。將細胞在37°C下以5% C02培養2小時。 將所形成之細胞以100毫微克/毫升重組老鼠GAS6 (R&D 系統歐洲公司，Abingdon, Oxfordshire, UK ;目錄編號 986-GS)在 37 °C下使用5% C02刺激10分鐘。使細胞藉由添加包含20mM Tris-HCl pH 8.0、137 mM 氯化鈉、2 mM EDTA、10% v/v 甘油、 1% v/v Igepal CA-630 (Sigma-Aldrich 公司，Gillingham, Dorset, UK ;目 錄編號13021)、0.5 mM原釩酸鈉、1 mM焦磷酸鈉' 10 mM焦 磷酸鈉、10 mM磷酸甘油及IX蛋白酶抑制劑片劑（Roche ;目 錄編號11836153001)之50微升/井溶胞緩衝劑而被溶解。將所 135467 -230- 200920367 形成之組織培養板在冰上培養30分鐘，以確保完全溶解。 將高結合 ELISA 板（Coming Β· V.生命科學，Schiphol-Rijk，荷 蘭；目錄編號#3925)以抗-Axl抗體（R&D系統；目錄編號 AF154)在室溫下塗覆，歷經16小時。將井以每井250微升之 含有0.05% v/v Tween PBS (PBS/T)洗滌3次。將井以PBS中之3% w/v BSA，於環境溫度下處理2小時，接著以每井250微升之 PBS/T洗滌3次。 將NCI H1299細胞溶胞產物之50微升液份添加至ELISA板 中。將ELISA板在4°C下培養16小時，然後以每井250微升之 PBS/T洗滌3次。細胞係在室温下與經稀釋於PBS中之1% w/v BSA内之老鼠抗-磷酸酪胺酸抗體（Upstate,目錄編號05-321) 一起培養1小時。將板以每井250微升之PBS/T洗滌三次。接 著，將板在室溫下與經稀釋於PBS中之1% w/v BSA内之抗-老鼠辣根過氧化酶共扼次生抗體一起培養1小時。 將板以每井250微升之PBS/T洗滌3次。螢光原受質係根據 製造者說明書構成（Pierce生物技術公司，Rockford IL，USA ;目 錄編號15169)。將受質溶液之100微升液份添加至各井中， 及在 Tecan Ultra 板讀取器（Tecan UK 公司，Reading, Berkshire, UK) 上讀取螢光。分析以各化合物所獲得之螢光劑量回應數 據，並計算磷醯基-Axl之抑制程度，且以1 /^Μ濃度下之IC5 0 值及/或百分比激酶抑制值表示。IC5〇值為待測化合物抑制 50%激酶活性之濃度。百分比激酶抑制值為藉由在濃度為1 //M下之待測化合物抑制之激酶活性之百分比。 (c)活體外c-Met激酶檢測 135467 -231 - 200920367 此檢測使用AlphaScreen技術（Gray等人，分析生物化學， 2003, 313: 234-245)以測定待測化合物阻止c-Met活化作用之能 力，其中野生型經活化之c-Met係使c-Met之突變形式磷醯基 化，該c-Met係缺乏催化活性但保有在經活化之殘基上被磷 醯基化之能力。 激酶活性檢測係在384-井低-體積白色板（Greiner, 784075)中 進行，於各井中具有總體積為12微升。各激酶反應含有40pg (100pM)pY1 234pY1 2 3 5 c-Met(1074-1366)激酶功能部位、44ng (100nM) cMyc[D1204N，R1208Q]c-Met(1069-1366)-生物素、25mM HEPES (pH7.4)、O.lmM 原釩酸鈉、ImM DTT、0.01% (v/v) Tween-20、lOmM 氣化鎂、0.1% BSA、50 //M ATP。 在6% (v/v) DMSO中各添加不同濃度之待測化合物，而產 生最後檢測DMSO濃度為1% (v/v)。將激酶反應物在室溫下 培養60分鐘，並藉由添加5微升含有0.5毫微克抗 -pYpY1 234/1 235c-Met兔子多株抗體（如下文所述產生）與200 毫微克兔子IgG蛋白質A Alphascreen受體珠粒（Perkin Elmer 6760617R) & 200毫微克鏈黴胺基酸供體珠粒（Perkin Elmer 6760617R)，在 25 mM HEPES (pH 7.4)、84.5mM EDTA、0.3% BSA 中，於低程度光線條件下而被停止。將板在低程度光線條 件下密封，並於黑暗中培養20小時。使用具有680毫微米下 之激發、發射520-620毫微米之Envision (Perkin Elmer)讀取板。 關於各待測化合物濃度、未經處理之對照井及100%抑制對 照井之平均數據值係用以測定待測化合物之IC5()值。IC50值 為待測化合物抑制50% c-Met激酶活性之濃度。 135467 •232· 200920367 被使用於上述檢測中之抗-pYpY1 234/ 1 23 5 c-Met兔子多株抗 體係藉由兔子之免疫作用產生。使兔子以經共軛至BSA之 Ac-RDMYDKEY(p)Y(p)SVHN(Ahx)C-醯胺肽（Harlan Sera 實驗室）免 疫4次，歷經3個月期間。在末端採血下採取血清，且其係 以下述方式純化，硫酸銨沉澱作用，接著為在經雙磷醯基 化之肽與未經磷醯基化之肽親和力管柱上之親和純化。 ⑹細胞c-Met抑制檢測 此等及其他檢測可用以顯示待測化合物在哺乳動物細胞 系例如人類腫瘤細胞系MKN45中抑制c-Met所媒介細胞發出 訊息之能力。其係在化合物處理之後，藉由度量細胞内之 經磷醯基化c-Met之量而達成。 MKN45細胞係例行性地在DMEM (Gibco BRL，產物編號 41966-029)加上 10% 牛胎兒血清（FCS)、1% L-麩醯胺（Gibco BRL， 產物編號25030024)中產生繼代，至不大於85%之匯合。為進 行此檢測，係將MKN45細胞在2xl04個細胞/井下，接種於 DMEM加上0.5%牛胎兒血清、1% L-麩醯胺中，在96井板 (Costar,產物編號3904)中，並在37°C (+5% C02)下，於潮濕培 養器中培養。一旦細胞已完全黏附（典型上在過夜培養之 後），即將板分配25微升化合物（自10 mM儲備液，在DMS0 中稀釋，使用不含血清之DMEM)，並使板返回潮濕37°C (+5% C02)培養器，歷經一小時。在培養之後，細胞係藉由添加 甲醛（4%最後濃度）固定，及在室溫下培養20分鐘。移除固 定劑溶液，並於藉由在室溫下添加50微升/井0.1% Triton/PBS，歷經20分鐘而使細胞滲透之前，將井以100微升 135467 - 233 - 200920367 磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS)洗滌三次。移除滲透作用溶液，並 於添加40微升/井抗-磷醯基pYpYpYl 23〇M/VMet (Bk)sQurce， 產物編號44-888G-CS2)之前’將細胞以100微升/井pbs再洗條 兩次，以PBS加上10% FCS稀釋1/500。在室溫下培養1小時 之後’移除抗體溶液，並將井以100微升/井PBS洗滌兩次。 添加以PBS加上10% FCS稀釋之50微升/井1/400山羊抗兔子 Alexa Fluor 594次生抗體（分子探測物，產物編號Ai 1〇12)與 1/10000 Hoescht (分子探測物，產物編號H-3570)，並將板在黑 暗中’於室溫下培養一小時。最後，將板以100微升/井PBS 洗蘇三次，在將板密封之前保留最後洗液在井中。使用陣 列掃描II (Cellomics)讀取板。關於各待測化合物濃度、未經 處理之對照井及100%抑制對照井之平均一般強度螢光值係 用以測定待測化合物之IC50值。ICso值為待測化合物抑制 50% c-Met磷醯化作用之濃度。 雖然式I化合物之藥理學性質係如預期隨著結構改變而 變化’但一般而言，由式I化合物所具有之活性可在上述一或 多個試驗⑻、（b)、⑹及（d)中，於下列濃度或劑量下展示：- 试驗（a) ·- IC5 〇對Axl路胺酸激酶，在例如1 nM · 25 # Μ之範圍内； 試驗(b):- IC5 〇對細胞鱗醢基-Axl，在例如1 ηΜ - 25 // Μ之範圍内； 試驗（C):- IC5 〇對c-Met酿胺酸激酶，在例如0.1 - 20以 Μ之範圍内； 成驗（d) ·- IC5 〇 對細胞磷醯基-c-Met (ρΥρΥρΥ1 2 3 0 /4 /5 )， 135467 -234- 200920367 在例如0.01 - 20 //Μ之範圍内； 本發月之較佳化合物係於一或多個上述試驗⑻、⑼、⑹ 及（d)中’在下列濃度或劑量下具有活性：- °式驗（a) · - IC5 Q對Axl酷胺酸激酶，在例如1 nM - 10 # Μ之範圍内； °式驗（b) . - IC5 〇對細胞填醯基-Axl ’在例如1 ηΜ - 1〇 # Μ之範圍内； "式驗（c) . _ IC5 0對c-Met酪胺酸激酶，在例如ο ι _ 1〇 # Μ之範圍内； 式驗（d) IC5 〇 對細胞鱗酸基-〇Met (ρΥρΥργΙ 230/4/5), 在例如0.01 - 10 _之範圍内； 例如，被揭示為實例7内之表m中所列示之第二種化合 物之吡啶化合物，在關mIC5Q對Αχ1酪胺酸激酶之試驗⑻ 中，具有活性為大約24nM;而在關於1(：5〇對細胞磷醯基_Αχΐ =試驗（b)中，活性為大約39ηΜ(這意謂％。值係稍後再計 算自較大數目之複製，且經發現為⑴nM);而在關於^ 對c-Met赂胺酸激酶之試驗⑹中，活性為大約195_，·而在 關於IC50對細胞磷醯基_c_Met (ρΥρΥργ1 2 3 〇M/5 )之試驗⑹中， 活性為大約0.59 (這意謂％〇值係稍後再計算自較大數 目之複製，且經發現為0.95 。 例如，被揭示為實例23之咐咬化合物纟關於iC5〇對Μ酪 胺酸激酶之試驗⑻中，具有活性為大約〇·8 nM;而在關於 ic50對細胞磷醢基韻之試驗（b)中，活性為大約ΐ8·。 例如’被揭示為實例41内之表χν中所列示之第十九種化 J35467 -235· 200920367 合物之吡啶化合物，在關於IC5G對Axl酪胺酸激酶之試驗⑻ 中，具有活性為大約〇.8 nM;而在關於IC50對細胞磷醯基-Axl 之試驗（b)中，活性為大約7nM。 例如，被揭不為實例41内之表χν中所列示之第二十六種 化合物之吡啶化合物，在關KIC5(^iAxl酪胺酸激酶之試驗 ⑻中，具有活性大約03 nM;而在關於IC50對細胞磷醯基_Axl 之試驗⑻中，活性為大約3nM。 例如，被揭示為實例67内之表XXVI中所列示之第一種化 合物之吡啶化合物，在關於IC^對Axl酪胺酸激酶之試驗⑻ 中’具有活性為大約0.7 nM。 例如，被揭示於實例66中之吡啶化合物，在關於1(：5〇對 Axl赂胺酸激酶之試驗⑻中，具有活性為大約⑽脱。 例如，被揭示為實例4丨内之表χν中所列示之第四十二種 物之吡欠化合物，在關於IC：5 q對Αχ1酪胺酸激酶之試驗 ⑻中’具有活性為大約〇 2 nM。 2如，被揭示為實例62内之表χχν中所列示之第十四種 物之吡。疋化合物，在關於1(：5〇對Αχ1酪胺酸激酶之試驗 ⑻中，具有活性為大約〇1 nM。 =如’被揭示為實例22之_化合物在關於lc^A祕 胺酸激酶之試驗⑻中’具有活性為大約〇·4此而在關於 〇 ’ Ί、田紀％酿基_Αχ1之試驗⑼中，活性為大約W ηΜ。 例如，被揭示於實例内之吡啶與吡畊化合物在試驗⑻ ’於表Α中所示之含量下具有活性。 135467 • 236 - 200920367 表A 實例編號 在1 /iM濃度下之 % Axl酪胺酸激酶抑制 1 99.8 2.1 93.7 2.2 99.5 2.3 98.6 2.4 99.1 2.5 73.5 2.6 99.0 2.7 99.1 2.8 96.5 2.9 40.3 2.10 99.5 2.11 ....................................................................................................................... „ 98.9 2.12 48.7 2.13 99.7 2.14 99.9 2.15 80.2 2.16 94.0 2.17 68.9 2.18 #99.8 2.19 99.8 2.20 97.6 2.21 45.4 2.22 97.9 2.23 87.2 2.24 88.9 2.25 60.3 2.26 99.5 2.27 98.0 135467 - 237- 200920367 實例編號 在1 /Μ濃度下之 % Axl酪胺酸激酶抑制 2.28 85.1 2.29 31.3 2.30 96.1 2.31 45.1 2.32 22.4 2.33 92.5 2.34 67.3 2.35 93.3 2.36 ..................................................................................................................................................................... 98.5 2.37 91.9 2.38 99.0 2.39 17.1* 2.40 40.7 2.41 99.9 2.42 15.8** 2.43 9.8*** 2.44 25.0 2.45 99.9 2.46 46.4 2.47 98.0 2.48 97.1 2.49 93.6, 94.51- 2.50 90.0 2.51 93.1 2.52 81.0 2.53 4.2"” 2.54 99.8 2.55 99.2 3 100.0, 99.8卞 ....................................................................................................................................................................................................................................................... 135467 - 238 - 200920367 實例編號 4.1 在1 //Μ濃度下之 % Axl酪胺酸激酶抑制 100.0 5 100.0 6 99.9 7.1 99.9 7.2 96.6 7.3 99.3 7.4 ............................................................................................................................................. 99.6 7.5 99.1 7.6 99.9 7.7 99.0 7.8 98.9 7.9 99.7 7.10 95.7 7.11 98.1 8 99.2 8A.1 95.6 8A.2 99.2 8A.3 ## 8A.4 89.8, 86.61 8A.5 96.8 8A.6 97.7 8A.7 87.8 8A.8 97.1 8A.9 98.7 8A.10 13.1***** 8A.11 89.6 8A.12 97.8 8A.13 71.3 8A.14 86.5 135467 - 239 - 200920367 實例編號 8A.15 在1 //Μ濃度下之 % Axl酪胺酸激酶抑制 97.7 8A.16 99.4 8A.17 99.8 8A.18 98.9, 99.0f 8A.19 94.3 8A.20 95.2 8A.21 85.8 8A.22 95.3 8A.23 99.1 8A.24 95.6 8A.25 98.7 8A.26 97.9 8A.27 98.6 8A.28 97.5 9 98.8 9A.1 89.8 9A.2 97.0 9A.3 73.4 9A.4 93.5 9A.5 75.2 9A.6 95.6 9A.7 91.7 9A.8 96.5 9A.9 95.3 9A.10 93.8 9A.11 98.8 9A.12 97.4 9A.13 98.3 9A.14 97.0 135467 240 200920367 實例編號 在1 //Μ濃度下之 % Axl酪胺酸激酶抑制 9A.15 83.7 9A.16 97.7 9A.17 73.2 9A.18 80.8 9A.19 95.6 9A.20 94.8 9A.21 95.6 9A.22 81.9 9A.23 75.3 10 98.8 10A.1 55.3, 52.6个 10A.2 63.9 10A.3 87.2 10A.4 99.0 10A.5 91.4 10A.6 37.8 10A.7 95.9 10A.8 57.4 10A.9 82.5 10A.10 90.0 10A.11 88.4 10A.12 99.0 10A.13 91.1 10A.14 92.7 10A.15 98.4 10A.16 99.9 10A.17 40.3 10A.18 84.7 10A.19 90.1 135467 241 · 200920367 實例編號 在1 _濃度下之 % Axl酪胺酸激酶抑制 11 99.0 11A.1 99.6, 99.4卞 11A.2 97.5 11A.3 87.7 11A.4 98.8 11A.5 97.4 11A.6 90.0 11A.7 80.3 11A.8 39.6 11A.9 99.3 11A.10 81.5 11A.11 86.5 11A.12 93.7 12 90.6 13 95.4, 99.01- 14 99.9# 15 93.1, 99.41- 16 99.8 17 99.6 17A.1 98.5 18 99.3 19 99.6 20.1 91.8 20.2 99.6, 99.3卞 20.3 99.3, 98.71" 20.4 89.2 20.5 85.6 20.6 .......................................................................................................... . 99.1，99.2个 20.7 99.6 135467 -242- 200920367 實例編號 在1 //Μ濃度下之 % Axl酪胺酸激酶抑制 20.8 98.9 20.9 92.1 20.10 99.1 20.11 100.0 20.12 92.7 20.13 97.2 20.14 99.2 20.15 96.9 20.16 99.6 20.17 98.8 20.18 98.1 20.19 98.3 20.20 99.9 21 9.7” 22 100.0 23 100.0 24 100.0 25.1 95.0 25.2 100.0 25.3 100.0 25.4 100.0 25.5 82.9 | 25.6 99.5 j 25.7 99.1 ; 25.8 99.8 I 25.9 99.3 25.10 97.7 ! 25.11 99.6 25.12 38.2 一一 — ~ ..…-j 135467 -243 - 200920367 實例編號 在1 //Μ濃度下之 % Axl酷·胺酸激酶抑制 25.13 100.0 25.14 100.0 25.15 99.9 25.16 99.9 25A 100.0 26 99.3 27.1 100.0 27.2 99.9 27.3 96.4 27.4 99.2 27.5 98.4 27.6 99.9 27.7 99.8 28 99.3 29.1 j 99.7 29.2 99.8 29.3 99.9 29.4 99.1 29.5 99.9 29.6 99.9 29.7 99.8 29.8 88.7 30 99.8 31.1 100.0 31.2 99.9 31.3 100.0 31.4 99.9 31.5 100.0 31.6 99.7 135467 -244- 200920367 實例編號 在1 //Μ濃度下之 % Axl酪胺酸激酶抑制 31.7 99.7 31.8 99.7 31.9 99.8 31.10 94.3 32 99.9 33 99.9 34.1 99.8 34.2 100.0 34.3 99.7 35 99.6 35A 100 36 100.0 37 98.4 38.1 99.5 38.2 100.0 38.3 100.0 38.4 97.3 38.5 100.0 38A.1 97.8 38A.2 100.0 38A.3 99.9 39 99.9 40 100.0 41.1 99.8 41.2 99.3 41.3 99.4 41.4 99.8 41.5 99.8 41.6 99.9 135467 -245 - 200920367 實例編號 在1 //Μ濃度下之 % Axl酪胺酸激酶抑制 41.7 #### I 41.8 99.7 41.9 100.0 41.10 99.7 | 41.11 74.7 41.12 94.0 41.13 100.0 41.14 100.0 41.15 98.4 41.16 98.3 41.17 84.8 41.18 100.0 41.19 100.0 41.20 99.7 41.21 100.0 41.22 100.0 41.23 100.0 ： ； 41.24 92.1 41.25 99.8 41.26 100.0 41.27 100.0 41.28 100.0 41.29 99.9 41.30 99.5 41.31 99.9 41.32 100.0 41.33 99.6 41.34 100.0 41.35 99.8 135467 -246- 200920367 實例編號 41.36 在1 //Μ濃度下之 % Axl酪胺酸激酶抑制 100.0 一...一一… ..................- 41.37 99.5 41.39 100.0 41.40 99.2 41.41 99.7 41.42 100.0 41.43 100.0 42 99.7 43 A. 1 98.9 43A.2 97.2 43A.3 98.7 43B.1 99.8 43B.2 96.9 43B.3 99.6 43B.4 99.3 43B.5 99.4 43B.6 96.4 43B.7 98.1 43B.8 19.0m 43B.9 98.2 43B.10 98.4 43B.11 98.1 43B.12 98.8 43B.13 96.8 43B.14 95.1 43B.15 86.0 43B.16 95.3 43B.17 99.5 43B.18 99.9 135467 - 247- 200920367 實例編號 43B.19 在1 濃度下之 % Axl酪胺酸激酶抑制 95.8 43B.20 98.9 43B.21 99.6 43B.22 97.7 43B.23 95.3 43B.24 98.2 43B.25 97.5 43B.26 97.7 43B.27 98.2 43B.28 98.7 43B.29 93.6 43B.30 98.9 43B.31 97.1 43B.32 98.6 43B.33 98.1 43B.34 95.7 43B.35 95.9 43B.36 98.3 43B.37 97.6 43B.38 8.1tm 43B.39 98.2 43B.40 97.7 43B.41 99.0 43B.42 96.6 43B.43 92.3 43C.1 99.4 43C.2 97.1 43C.3 99.4 43C.4 99.8 135467 -248- 200920367
V 實例編號 43C.5 在1 濃度下之 % Axl酪胺酸激酶抑制 99.7 43C.6 99.8 43C.7 99.1 43C.8 99.9 43C.9 99.9 43C.10 98.9 43C.11 98.9 43C.12 99.6 43C.13 99.9 43C.14 99.3 43C.15 97.2 43C.16 98.1 43C.17 93.5 43C.18 99.8 43C.19 99.7 43C.20 98.1 43C.21 99.3 43C.22 98.2 43C.23 99.3 43C.24 99.6 43C.25 99.5 43C.26 99.6 43C.27 99.4 43C.28 ......................................................................................................................—.............................. 51.0 43C.29 99.9 43C.30 99.0 43C.31 99.3 43C.32 99.8 43C.33 99.8 135467 -249- 200920367
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實例編號 在1 濃度下之 % Axl酪胺酸激酶抑制 43C.34 99.1 43C.35 99.2 43C.36 99.8 43C.37 99.4 43C.38 99.8 44 99.6 45 A. 1 92.9 45A.2 96.6 45A.3 98.0 45A.4 98.5 45A.5 98.8 45A.6 97.4 45A.7 97.7 45A.8 99.8 45A.9 99.0 45A.10 97.5 45 A. 11 96.7 45A.12 96.3 45A.13 98.2 45A.14 89.9 45A.15 99.7 45A.16 94.2 45A.17 99.6 45A.18 99.7 45A.19 98.7 45A.20 98.9 45A.21 96.4 45A.22 97.1 45A.23 99.8 135467 -250- 200920367 實例編號 在1 /iM濃度下之 % Axl酪胺酸激酶抑制 45A.24 95.8 45A.25 97.8 45A.26 99.6 45A.27 97.9 45A.28 97.5 45A.29 ! 98.8 45A.30 97.4 45A.31 95.9 45A.32 99.6 45A.33 97.7 45A.34 99.7 45A.35 98.4 45A.36 99.3 45A.37 92.2 45A.38 98.4 45A.39 98.4 45A.40 98.3 45A.41 99.0 45A.42 99.3 45A.43 99.9 45A.44 99.3 45A.45 93.8 45A.46 99.1 45A.47 96.1 45A.48 98.3 45A.49 96.1 45A.50 93.7 45A.51 98.5 45A.52 94.3 135467 -251 - 200920367 實例編號 在1 /Μ濃度下之 % Axl酪胺酸激酶抑制 45A.53 98.8 45A.54 97.8 - 45A.55 98.9 45A.56 98.9 45A.57 96.9 45A.58 97.0 45A.59 88.8 45A.60 98.1 45A.61 95.1 45A.62 97.3 45A.63 99.1 45A.64 98.6 45A.65 98.3 45A.66 99.9 45A.67 96.8 45A.68 91.3 45A.69 96.7 45A.70 98.8 45A.71 93.7 45A.72 99.6 45A.73 96.0 45A.74 99.9 45A.75 91.6 45A.76 96.7 45A.77 96.1 45A.78 97.7 45A.79 99.0 45A.80 99.7 45A.81 99.6 135467 -252- 200920367 實例編號 在1 /zM濃度下之 % Axl酪胺酸激酶抑制 45A.82 i................................................................................ .................... 98.4 45A.83 98.9 45A.84 99.1 45A.85 99.8 45A.86 95.8 45A.87 77.4 45A.88 99.8 45A.89 91.7 45A.90 98.9 45A.91 96.3 45A.92 99.7 45A.93 99.3 45A.94 98.9 45A.95 99.5 45A.96 99.1 45A.97 968 45A.98 97.6 45A.99 95.9 45A.100 95.3 45A.101 99.1 45A.102 99.2 45A.103 .............................................................................................................................................................. ： 97.3 45A.104 99.8 45A.105 98.4 45A.106 98.4 45A.107 95.0 45B.1 ： 98.1 45B.2 96.1 i 45B.3 97.7 135467 - 253 - 200920367 /' 實例編號 在1 //Μ濃度下之 % Axl酪胺酸激酶抑制 45B.4 99.6 45B.5 99.9 45B.6 95.9 ；........................... ..... 46 95.9 47 ##### 48 93.5 49 ......................................................................................... .................... 73.4 50 47.6 51 99.9 52 99.8 53.1 99.7 53.2 97.8 .............—-----------------------—-—----------- ---------------------------------------------------------- 53.3 98.8 53.4 99.2 53.5 100.0 | 53.6 100.0 53.7 99.4 53.8 99.9 54 99.5 55.1 99.0 55.2 98.8 55.3 99.5 56 ................................................................._ ...... „ 99.3 57.1 .................................................................................. … 98.5 57.2 99.4 57.3 98.7 57.4 99.3 57.5 99.8 57.6 99.8 135467 -254- 200920367 實例編號 在1 //Μ濃度下之 % Axl酪胺酸激酶抑制 57.7 99.6 58 99.5 59.1 99.3 59.2 98.1 59.3 98.9 59.4 98.9 59.5 99.7 59.6 99.9 59.7 99.6 59.8 98.2 59.9 99.1 59.10 99.1 59.11 99.0 59.12 99.6 59.13 99.7 60 99.8 61 99.9 62.1 100.0 62.2 98.8 62.3 99.9 62.4 99.8 62.5 99.5 62.6 100.0 62.7 100.0 62.9 99.4 62.10 100.0 62.11 99.8 62.13 100.0 62.14 100.0 135467 - 255 - 200920367 實例編號 62.15 在1 //M濃度下之 % Axl酪胺酸激酶抑制 100.0 63 98.4 64 99.1 65 100.0 66 100.0 67.1 100.0 67.2 100.0 68 100.0 69 100.0 70 99.9 71 100.0 .... ...................................................................................... ...................................................................................................................................................„ 72 100.0 #揭示於實例2.18中之化合物，在關於IC50對細胞磷醯基-Axl 之試驗（b)中，具有活性為大約0.07 //Μ。 Ψ揭示於實例2.39中之化合物係在30 之濃度下抑制58.6% 之Axl酷胺酸激酶活性。 ^揭示於實例2.42中之化合物係在30 之濃度下抑制53.6% 之Axl酷胺酸激酶活性。 w揭示於實例2.43中之化合物係在30 /zM之濃度下抑制57% 之Axl酷胺酸激酶活性。 揭示於實例2.53中之化合物係在30 //M之濃度下抑制 82%之Axl赂胺酸激酶活性。 μ…揭示於實例8A.10中之化合物係在30 //M之濃度下抑制 79.5%之Axl赂胺酸激酶活性。 ##揭示於實例14中之化合物，在關於IC50對細胞磷醯基-Axl 135467 - 256- 200920367 之減驗（b)中’具有活性為大約0.101。 揭示於實例8A.3中之化合物係在3〇 之濃度下抑制 100%之Axl酪胺酸激酶活性。 ####揭示於實例41.7中之化合物，在關於1(：5〇對細胞磷醯基 -Axl之試驗⑼中’具有活性為大約〇 234 #。 #####揭示於實例47中之化合物係在3〇 之濃度下抑制 99.5%之Axl酪胺酸激酶活性。 卞其係為計算自較大數目之複製之平均1(：5〇值，相較於用以 計算關於特定實例所引用之第一個數值。 η揭示於實例21中之化合物係在3〇 之濃度下抑制76 4% 之Axl酸胺酸激酶活性。 tn揭不於實例43B.8中之化合物係在3〇 之濃度下抑制 98%之Axl酪胺酸激酶活性。 int揭示於實例43B.38中之化合物係在3〇 μΜ之濃度下抑制 95.3%之Axl酪胺酸激酶活性。 根據本發明之進一步方面’係提供一種醫藥組合物，其 l 3如刚文定義之式〗吡啶或吡畊衍生物或其藥學上可接 又之鹽，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 本發明之組合物可呈一種形式，以適合口服使用（例如作 、片齊丨錠㈣、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳化液、 I分散粉末或顆粒、糖漿或酏劑）、局部使用（例如作成乳 ^軟3、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液）、藉吸入投藥 系，士作成’、、田刀粉末或液體氣溶膠）、藉吹入投藥（例如作成 刀籾末）或非經腸投藥（例如作成無菌水性或油性溶液， 135467 •257- 200920367 供靜脈内、皮下、腹膜腔内或肌内服藥），或作成栓劑，供 直腸服藥。 本發明組合物可使用此項技藝中所習知之習用醫藥賦形 劑’藉由習用程序獲得。因此，欲供口服使用之組合物可 3有例如—或多種著色、增甜、矯味及/或防腐劑。 與或多種賦形劑合併以產生單一劑型之活性成份，其 里將必然依待治療之宿主及特定投藥途徑而改變。例如， 意欲口服投予人類之配方一般係含有例如丨毫克至丨克活 性劑（更適當為丨至250毫克，例如丨至1〇〇毫克），與適當及 合宜量之賦形劑摻配，其可從全部組合物之約5改變至約98 重量％。 的用之劑量大小，當然將根 動物或病患之年齡與性別及 供式I化合物之治療或預防目的用之 據疾病狀態之性質與嚴重性、動物或 投藥途徑’根據習知醫藥原理而改變。 在使用式I化合物以達治療或預防目 式投藥’以致使接香你丨士1袁* / A A 目的上’其係以一般方
之括抗作用，係被 135467 -258- 200920367 預期有利於治療多種細 也气生病症，譬如癌症。 吾人目前已發現本文中 古把p 4 迷之新穎峨咬或吡p井衍生物且 有抵抗細胞增生病症右 生物八 細胞增生病症之有用、、Λ & 寸G 口物係知供 c-Met受體路胺酸激酶 xl及/或 & 、獻美供抗腫瘤作用。此外，如 别文所述，Axl及/或C_M 此外 …# 係涉及血官生成，此為形成新血 吕之過私’其對持續腫瘤 月姐溜生長係為重要的。因此， 期本發明化合物係有利於、Λ &夕 匕咸抑預 於》口療夕種伴隨著血管生成及/或 增加血営滲透性之疾 、病狀心、，言如癌症，尤其是在抑制腫 瘤之發展上。 本發明之特定化合物具有針對Αχ1受體赂胺酸激酶比針 對c-Met受體激酶較佳之功效。 根據本發明之此進一舟
^ 步方面’係提供如前文定義之式I 口比0定或外衍生物$並玆μ 物次其樂學上可接受之鹽，以在溫血動物 譬如人類中作為藥劑使用。 V. 、根據本發明之進—步方面，係提供如前文定義之式I被咬 或口比井何生物或其藥學上可接受之鹽，其係用於治療（或預 防）、、’®肊is生病症，或治療（或預防Η半隨著血管生成及/或 血管滲透性之疾病狀態。 根據本發明之進一步方面，係提供如前文定義之式1吡啶 或吡井衍生物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用 途，忒藥劑係用於治療（或預防）細胞增生病症，或治療（或 預防）伴隨著血管生成及/或灰管渗透性之疾病狀態。 根據本發明之此方面，亦提供一種在需要治療（或預防） 135467 -259- 200920367 之溫血動物中治療（或預防）細胞增生病症，或在需要 ';八療 (或預防）之溫血動物中治療（或預防）伴隨著血管生成及/ 或血管渗透性之疾病狀態之方法’其包括對該動物投予有 效量之如前文定義之式I吡啶或吡畊衍生物或其藥學上可 接受之鹽。 適當細胞增生病症包括贅瘤病症，例如以下之癌症，肺 臟（非小細胞肺癌、小細胞肺癌及枝氣管肺胞癌症）、胃腸 (譬如結腸、直腸及胃腫瘤）、前列腺、乳房、腎臟、肝臟、 腦部（譬如神經膠質母細胞瘤）、膽管、骨骼、膀胱、頭部 與頸部、食道、卵巢、胰臟、睪丸、甲狀腺、子宮頸與^ 陰及皮膚（譬如皮纖維肉瘤小隆起物），及在白血病與淋巴 瘤上，譬如慢性骨髓性白血病（CML)、慢性骨髓單核血球白 血病（CMML)、急性淋巴球白血病（ALL)、慢性嗜中性白血球 白血病（CNL)、急性骨髓性白血病（AML)及多發性骨腾瘤。 根據本發明之此方面’亦提供—種在需要治療之溫血動 物中治療細胞增生病症（#如„腫瘤疾病）之方法，其包 括對該動物投予有效量之如前文定義之幻切或峨= 生物或其藥學上可接受之鹽。 其他適當細胞增生病症包括非惡性病症，譬如1管 (例如動脈粥瘤硬化與再狹窄，例如在氣脹血管造形術盘心 臟動脈分流手術後之再狹窄過 腎臟纖維變性、肝硬化脉 維"性疾病(例如 取隹變&肝硬化、肺纖維變性及多膽囊腎發育里 =、_體性腎炎、良性前列腺肥大、炎性 風 濕性關節炎與炎性腸疾病）、多發性硬化、牛皮癬、皮膚; 135467 -260, 200920367
過敏性反應、過敏性氣喘、騰島素依賴性糖H 患者之視網膜病與糖尿病患者之腎病。 伴隨著血管生成及/或血管滲透性 ^ , 心遇田疾病狀態，包括 例如在糖尿病患者之視網膜病、牛皮 …火也v 4症、風濕性關 即九、動脈粥瘤、卡波西氏肉瘤及血管 望或病理學血管生成。 …斤見及之不期 根據本發明之進一步方面，係提供如前文定義之式[峨咬 或t井衍生物或其藥學上可接受之鹽，其係用於治療(或預 防）對抑制A#/或c_Met敏感之腫瘤，卿素係涉及訊息轉 導步驟，其會導致腫瘤細胞 " S王存活、侵入性及潛移 能力。 根據本發明此方面之進—步特徵，係提供如前文定義之 式心或她生物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造 上之用途’該藥劑係用於治療（或預防）對抑制Axl及/或 oMet受體酵素敏感之腫瘤’該酵素係涉及訊息轉導步驟， 其會導致腫瘤細胞之增生、存活、侵人性及潛移能力。 根據本發明此方面之進-步特徵，係提供一種治療（或預 防）具有對抑制AX1及/或心受體酵素敏感之腫瘤之溫血 動物之方法，該酵素㈣及訊息轉導㈣，其會導致腫瘤 細胞之增生、存活、侵人性及潛移能力，#包括對該動物 技予有效量之如前文定義之式1吨唆或她生物或其藥 學上可接受之鹽。 根據本發明之進-步方面，係提供如前文定義之式卜比咬 或^井衍生物或其藥學上可接受之鹽，供使用於提供如 135467 *261 - 200920367 及/或c-Met受體酵素抑制作用。 根據本發明此方面之進一步特徵，係提供如前文定義之 式I吡σ疋或毗畊衍生物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造 上之用途，該藥劑係用於提供Αχ1及/或心河过受體酵素抑制 作用。 根據本發明之進—步方面，亦提供一種抑制Αχΐ及/或 c-Met受體酵素之方法，其包括投予有效量之如前文定義之 式I峨啶或吡畊衍生物或其藥學上可接受之鹽。 刖文定義之抗癌治療可以單獨療法應用，或除了本發明 之化合物以外，可涉及習用手術或放射療法或化學療法。 此種化學療法可包含一或多種下列種類之抗腫瘤劑：_ (1)其他抗增生/抗贅瘤藥物及其組合，如在醫療腫瘤學中 所使用者，譬如烷基化劑（例如順氣胺鉑、草酸鉑、碳氯胺 鉑、環磷醯胺、氮芬、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥 (lorambucil)、白血福恩（busuiphan)、提莫坐醯胺（tem〇z〇ian^de) 及亞硝基脲類），抗代謝物（例如真西塔賓（gemcitabine)，與抗 葉酸鹽’譬如氟基嘧啶類，例如5_氟尿嘧啶與提佳弗 (tegafur)、瑞提崔斯得（raJtitrexed)、胺甲喋呤、胞嘧咬、阿拉 伯糖胞誓及經基脲）；抗腫瘤抗生素（例如蒽環素，例如亞 德里亞黴素、博來黴素、多克索紅菌素、道諾黴素、表紅 菌素、依達紅菌素、絲裂黴素-C、達克汀黴素及光神黴素）； 抗有、’糸刀裂劑（例如長春花植物驗，例如長春新驗、長春花 鹼、長春花素及威諾賓（vinorelbine)，及類紅豆杉物質，例如 紅立杉醇與紅豆杉帖里（taxotere)及極狀激酶抑制劑）；及拓樸 135467 262· 200920367 異構酶抑制劑（例如表鬼臼脂素，例如衣托糖苷（et0p0Side)與 天尼芬（teniposide)、阿姆薩素（amsacrine)、拓波提肯（topotecan) 及喜樹鹼）； (ii) 細胞抑制劑，譬如抗雖激素劑（例如他摩西吩（tamoxifen) 、弗爾威斯傳（fulvestrant)、托里米吩（toremifene)、瑞洛西吩 (raloxifene)、卓洛西吩（droloxifene)及埃氧吩（iodoxyfene))、抗雄 激素劑（例如二卡如酸胺（bicalutamide)、弗如醯胺（flutamide)、 尼如醯胺（nilutamide)及環丙氯地孕酮醋酸鹽）、LHRH拮抗劑 或LHRH催動劑（例如郭捨瑞林（goserelin)、留普瑞林 (leuprorelin)及布捨瑞林（buserelin))、孕激素類（例如曱地孕酮 醋酸鹽）、芳香酶抑制劑（例如安那史。坐（anastrozole)、列特羅 。坐（letrozole)、玻拉。坐（vorazole)及約克美斯烧（exemestane))，及 5 α-還原酶之抑制劑，譬如菲那史替來（finasteride); (iii) 抗侵入劑[例如c-Src激酶族群抑制劑，例如4-(6-氣基-2,3-亞甲二氧基苯胺基）-7-[2-(4-曱基六氫吡畊-1-基）乙氧基]-5-四 氫哌喃-4-基氧基喹唑啉（AZD0530 ;國際專利申請案WO 01/94341)、N-(2-氯基-6-曱基苯基）-2-{6-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-基]-2-曱基嘧啶-4-基胺基}嘧唑-5-羧醯胺（達沙汀尼伯 (dasatinib)，BMS-354825 ; J. Med. Chem·，2004, 47, 6658-6661)及玻 蘇提尼伯（bosutinib)(SKI-606)，以及金屬蛋白酶抑制劑，例如 馬利制菌素（marimastat)，尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受 體功能之抑制劑或乙醯肝素酶之抗體]; (iv) 生長因子功能之抑制劑：例如此種抑制劑包括生長因 子抗體與生長因子受體抗體[例如抗-erbB2抗體搓史圖諸馬 135467 -263- 200920367 伯（trastuzumab)[HerceptinTM]、抗-EGFR 抗體片尼圖努馬伯 (panitumumab)、抗-erbBl抗體些圖西馬伯（cetuximab)[鄂比圖斯 (Erbitux)，C225]及由Stem等人在腫瘤學/血液學2005,第54卷， 第11-29頁中之重要回顧所揭示之任何生長因子或生長因子 受體抗體];此種抑制劑亦包括酪胺酸激酶抑制劑，例如表 皮生長因子族群之抑制劑（例如EGFR族群酪胺酸激酶抑制 劑，譬如N-(3-氯基-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-(3-嗎福啉基丙氧基） 喳唑啉-4-胺（吉非汀尼伯（gefitidb)，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯 基）-6,7-雙（2-曱氧基乙氧基）喹唑啉-4-胺（婀羅提尼伯 (erlotinib)，OSI-774)及 6-丙烯醯胺基-N-(3-氣基-4-氟苯基）-7-(3-嗎福啉基丙氧基）-喹唑啉-4-胺（CI1033)，erbB2酪胺酸激酶抑 制劑，譬如拉巴提尼伯（lapatinib));肝細胞生長因子族群之抑 制劑；胰島素生長因子族群之抑制劑；it小板所衍生之生 長因子族群之抑制劑，譬如愛馬、;丁尼伯（imatinib)及/或尼洛 提尼伯（nilotinib)(AMN107);絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑（例 如Ras/Raf發出訊息抑制劑，譬如法呢基轉移酶抑制劑，例 如索拉非尼伯（sorafenib)(BAY 43-9006)、替皮法尼伯（tipifamib) (R115777)及洛那法尼伯（lonafamib)(SCH66336))，經過 MEK 及 / 或AKT激酶之細胞發出訊息之抑制劑、c-kit抑制劑、abl激 酶抑制劑、PB激酶抑制劑、Plt3激酶抑制劑、CSF-1R激酶 抑制劑、IGF受體（似胰島素生長因子）激酶抑制劑；極光體 激酶抑制劑（例如 AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、 R763、MP235、MP529、VX-528 及 AX39459)，及環素依賴性激 酶抑制劑，譬如CDK2及/或CDK4抑制劑； 135467 -264- 200920367 (V) 抗血管生成劑，譬如會抑制血管内皮生長因子之作用 者[例如抗-血管内皮細胞生長因子抗體貝發西馬伯 (bevacizumab)(AvastinTM)，與例如VEGF受體路胺酸激酶抑制 劑，譬如凡地塔尼伯（vandetanib)(ZD6474)、維塔拉尼伯（vatalanib) (PTK787)、山尼汀尼伯（sunitinib)(SU11248)、約克西汀尼伯 (axitinib)(AG-013736)、巴左巴尼伯（pazopanib)(GW 786034)及 4-(4-氟基-2-曱基⑼哚-5-基氧基）-6-曱氧基-7-(3-四氫吡咯-1-基丙氧 基）喹唑啉（AZD2171 ;在WO 00/47212内之實例240)，譬如於國 際專利申請案 WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856 及 WO 98/13354中所揭示之化合物；及藉由另一種機制發生作用之 化合物（例如里諾醯胺（linomide)、整合素蛋白αν yS3功能之抑 制劑及制血管生成素）]; (vi) 血管傷害劑，譬如風車子制菌素A4，及於國際專利申 請案 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、 WO 02/04434及WO 02/08213中所揭示之化合物； (vii) 内皮肽受體拮抗劑，例如吉玻天坦（zibotentan)(ZD4054)或 阿卓仙坦（atrasentan); (viii) 反有意義療法’例如針對上文列示之標的者，譬如ISIS 2503、抗-ras反有意義劑； (ix) 基因療法途徑’包括例如置換迷行基因譬如迷行p53 或迷行BRCA1或BRCA2之途徑，GDEPT (基因導引之酵素前 體藥物療法）途徑，譬如使用胞嘧啶脫胺基酶、胸腺核:y：激 酶或細菌硝基還原酶酵素者’及增加病患對化學療法或放 射療法耐藥性之途徑，譬如多抗藥性基因療法；及 135467 . 265 - 200920367 ⑴免疫療法途徑，包括例如增加病患腫瘤細胞之致免疫 性之活體外與活體内途徑，譬如以細胞活素譬如間白血球 活素2、間白血球活素4或粒性細胞-巨噬細胞菌落刺激因 子之轉移感染，降低T-細胞能量之途徑，使用經轉染免疫 細胞譬如細胞活素轉染之樹突細胞之途徑，使用細胞活素 轉染腫瘤細胞系之途徑，及使用抗遺傳性型抗體之途徑。 根據本發明之此方面，係提供適用於治療癌症之組合， 其包含如前文定義之式I化合物或其藥學上可接受之鹽，及 上文列示於（i)-(ix)中之任一種抗腫瘤劑。 因此，於本發明之進一步方面，係提供式①化合物或其 藥學上可接受之鹽，且併用選自上文列示於①_(ix)中之—之 抗腫瘤劑。 於本文中，在使用”組合，•一詞之情況下，應明瞭的是， 此係指同時、個別或相繼投藥。於本發明之一方面，”組人,， 係指同時投藥。於本發明之另一彳φ，，，組合"係指個別投 藥。於本發明之進一步方面，”組合"係指相繼投藥。在投 藥為相繼或個別之情況中，於投予第二種成份上之延遲不 應譬如失去組合之有利作用。 根據本發明之進一步方面，係提供 —藥組合物，其 包含式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，且併用選自上/、 列示於（1)-(1Χ)中之一之抗腫瘤劑，伴隨著藥 釋劑或載劑。 、了接受之稀 種醫藥組合物，其 ，且併用選自上文 根據本發明之進一步方面，係提供— 包含式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽 135467 -266 - 200920367 列示於（i)-(ix)中之一之抗腫瘤劑，伴隨著藥學上可接受之稀 釋劑或載劑，供使用於治療癌症。 根據本發明之另一項特徵，係提供式⑴化合物或其藥學 上可接受之鹽，且併用選自上文列示於①_(ix)中之—之抗腫 瘤劑於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類 中用於癌症。 種在需要治 包括對該動 之鹽，且併 因此’在本發明之另一項特徵中，係提供— 療之溫血動物譬如人類中治療癌症之方法，其 物才又予有效里之式（I)化合物或其藥學上可接受 用選自上文列示於（i)-(ix)中之一之抗腫瘤劑。 根據本發明之進一步方面，係提供一種套件，其包含弋 (I)化合物或其藥學上可接受之鹽，且供围 I 立併用選自上文列示於 (iHix)中之一之抗腫瘤劑。 根據本發明之進一步方面，係提供一種套件，其包含. a) 式①化合物或其藥學上可接受之鹽，呈第—種單位:二 b) 選自上文列示於⑴中之一之抗腫瘤劑；呈第二J單位 劑型；及 c)用以容納該第一種與第二種劑型之容器果置 雖然式I化合物主要是有價值地作為治療劑，供使用於溫 血動物(包括人類)中，但其亦可用於無論何時需要抑制二 及/或c-Met受體路胺酸激酶之作用時。田山 、U此’其可作為藥理 學標準物使用’供使用於新穎生物學 飞驗之發展，及對於 新穎藥理劑之搜尋。 【實施方式】 135467 -267- 200920367 現在，將於下述實例中說明本發明，其中，一般而言： (i) 操作係於環境溫度下，意即在17至25°C之範圍内， 並於惰性氣體譬如氮之大氣下進行，除非另有述及； (ϋ) 蒸發係藉迴轉式蒸發或利用Genevac設備，在真空中 進行，且處理程序係在藉由過濾移除殘留固體之後進行； (iii) 管柱層析（藉急驟式程序）係在得自E. Merck， Darmstadt, Germany 之 Merck Kieselgel 石夕膠（品號 9385)上，或使用 專有預填充正相矽膠藥筒，例如SiliCycle (TM)用後即棄層析 藥筒進行’或高壓液相層析法（HPLC)係於C18逆相矽膠上進 行’例如在X Bridge 5微米C-18 60人預備逆相管柱上； (iv) 離子交換層析法係使用預填充1ST Isolute® SCX-2管柱 進行； (v) 預備層析法係在具有X Bridge 5微米C18管柱（19 X 100 毫米）之Gilson儀器上進行，使用25毫升/分鐘之流率，及溶 劑系統為1%氨水：乙腈，具有在25-95%範圍内之梯度（其 係於後文被描述為，，χ Bridge預備層析法）； (vi) 產率’於存在之情況下，未必是最大可達到者； (vii) —般而言，式I最終產物之結構係藉由核磁共振 (NMR)光譜學確認；NMR化學位移值係以占尺度度量[質子 磁共振光譜係使用 Brnker DPX 400 (400 MHz)或 Bruker DRX 500 (500 MHz)儀器測定];度量係於環境溫度下採取，除非另有 指明；已使用下列縮寫：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰； q’四重蜂；m，多重峰；dd，二重峰之二重峰；ddd，二 重峰之二重峰之二重峰；dt，三重峰之二重峰；bs，寬廣 135467 - 268 - 200920367 信號； (viii) —般而言，式I最終產物亦在液相層析法後，藉由 質量光譜（LCMS)作特徵鑒定；LCMS係使用Agilent 1100或 Waters Alliance HT (2790 & 2795)進行，其裝有 Waters ZQ ESCi 質 譜儀與X Bridge 5微米C-18管柱（2.1 X 50毫米），在流率為1.1 毫升/分鐘下，使用溶劑系統為95% A + 5% C至95% B + 5% C，歷經4分鐘，其中A =水，B =乙腈，C = 1:1乙腈：水1% 氨；一般而言，係記下各產物在此等層析條件下之滯留時 間（RT); (ix) 中間物一般並未完整地經特徵鑒定，且純度係藉由 薄層層析、質譜、HPLC及/或NMR分析評估； (X) 在HPLC滯留時間係對實例40至72引用之情況下，係 使用下述條件，除非另有述及。分析LC-MS係使用Waters Alliance HT (2695)進行，其裝有 Waters ZQ 或 ZMD ESCi 質譜儀與 Sunfire 3.5微米C-18管柱(4.6 X 50毫米），在流率為2.5毫升/分 鐘下，使用溶劑系統為95% A + 5% C至95% B + 5% C，歷經4 分鐘，其中A =水，B =乙腈，C =在曱醇中之5% HCOOH ; 各產物之滯留時間係以分鐘引用； (xi) 習用TFA去除保護可按下述進行。將三氟醋酸於室 溫下添加至Boc保護之化合物在二氣曱烷中之溶液内。於2 小時後，使混合物濃縮，並純化。習用氯化氫去除保護可 按下述進行。將氣化氫之4N溶液於室溫下添加至Boc保護 之化合物中。於攪拌2小時之後，使反應混合物濃縮，並純 化； 135467 - 269 - 200920367 (xii)已使用下列縮寫：- DMF N，N-二曱基甲醯胺 DMSO 二曱亞颯 CDC13 氘氯仿 HATU 六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-N,N,NW- 四甲基錁 HOBT N-羥基苯并三唑 NMP 1-甲基四氳吡咯-2-酮 DME U-二甲氧基乙烷 DCM 二氯甲烷
PdCl2 (dppf) ι，ι'-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯把 (II)在與二氣曱烷之複合物中 PPA 多磷酸 DMA 二曱基乙醯胺 DMAP 4-二曱胺基吡啶 THF 四氫吱喃 TFA 三氟醋酸 實例1 3-苯并噚唑-2-基-5·[4-(二甲胺基曱基）苯基]峨啶_2_胺
將2Μ碳酸鈉溶液（0·4毫升）添加至3_(苯并σ号唑_2_基）_5_漠_ 吡啶-2-胺（0.10克）、[4-(二甲胺基甲基）苯基]二羥基硼烷(〇〇75 135467 -270- 200920367 克）及二氯雙（三苯膦）鈀⑻（〇 003克）在2:7:3·2 DMF: DME:水： 乙醇之混合物（3毫升）中之溶液内。將反應混合物於16(rc下 在100W被波爐中加熱7分鐘。於〇_enevac中蒸發溶劑，且添 加NMP (1.8毫升）。過濾混合物，並藉xbridge預備HpLC純化。 因此獲得標題化合物（〇·〇2ΐ克）；質譜：M+H+344, RT 2.82分鐘。 作為起始物質使用之3_(苯并Ρ号唑_2_基）_5_溴_吡啶_2_胺係 按下述製成：- 將2-胺基酚（4.02克）以一份添加至多磷酸（2〇毫升）中之2-胺基-5-溴-峨啶-3-羧酸（8.0克）内。將所形成之混合物於2〇〇艺 下授拌7小時。使混合物冷卻至i5〇°C，及倒入水（3升）中， 並迅速攪拌。藉由添加氫氧化鈉溶液將所形成之懸浮液調 整至pH 12，且藉過濾收集所形成之沉澱物。然後，將固體 以甲醇（200毫升）洗滌’及在真空下乾燥。因此獲得3_(i，3-苯并P号唑_2_基）-5-漠-«r比咬-2-胺（4·90克）；NMR光譜：（DMSOd6) 7.47 (m，2H)，7·83 (m，4H)，8.32 (d，1H)，8.38 (d，1H);質譜： M+H+292.08, RT 2.78 分鐘。 實例2 使用類似實例1中所述之程序，使適當溴基吡咬與適當 二羥基硼烷或在述及之情況下與適當二羥基硼烷酯反應， 獲得表I中所述之化合物。除非另有述及，否則所使用之二 羥基硼烷與二羥基硼烷酯類係為市購可得。 135467 -271 - 200920367 表i
編號與 註解 R]-A m R2 η R3 [1] 4-乙基磺醯基苯基 0 0 [2] 1-(1-第三-丁氧羰基-4-六氫吡啶基)吡唑-4-基 0 0 [3] 1-(4-六氫?比°定基)|}比'1坐-4-基 0 0 [4] 3-(胺基曱基)苯基 0 0 [5] 3-乙基磺醯基苯基 0 0 [6] 3-(四氫吡咯-1-基曱基)苯基 0 0 [7] 4-(嗎福啉基甲基)苯基 0 0 [8] 3-(2-二甲胺基乙基胺曱醯基)苯基 0 0 [9] 4-(2-曱氧基乙氧基)苯基 0 0 [10] 3-六氫吡畊-1-基笨基 0 0 [11] 4-(4-羥基六氫吡啶-1-羰基)苯基 0 0 [12] 8-p奎淋基 0 0 [13] 4-(胺基甲基)苯基 0 0 [14] 4-六氫吡畊-1-基笨基 0 0 [15] 3-(曱氧基曱基)苯基 0 0 [16] 4-(經甲基)苯基 0 0 [17] 3-(甲基胺曱醯基)苯基 0 0 [18] 4-(4-六鼠p比定基)本基 0 0 [19] 6-六氫?比°井-1-基-3-p比咬基 0 0 [20] 3-乙醯胺基苯基 0 0 [21] 2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸圜烯-6-基 0 0 [22] 3-(嗎福啉基甲基)苯基 0 0 [23] 1H-喇唑-5-基 0 0 [24] 3-p奎淋基 0 0 135467 - 272 - 200920367 編號與 註解 R、A m R2 η R3 [25] 4-。奎淋基 0 0 [26] 6-(3-二甲胺基丙氧基)-3-吡啶基 0 0 [27] 4-曱炫石黃醯胺基笨基 0 0 [28] 4-(二甲基胺石黃酸基)苯基 0 0 [29] 1H-啕哚-5-基 0 0 [30] 4-(環丙基胺磺醯基)苯基 0 0 [31] 1H-吲哚-6-基 0 0 [32] 3-四鼠p比11各-1-基苯基 0 0 [33] 3-(甲基胺磺醯基)苯基 0 0 [34] 3-胺甲醯基苯基 0 0 [35] 3-(經甲基)苯基 0 0 [36] 2-(甲氧基甲基)苯基 0 0 P7] 4-(甲氡基甲基)苯基 0 0 P8] 4-六氮”比^1井-1-基-苯基 1 2-曱氧基 0 [39] 3-(二甲基胺磺醯基)笨基 0 0 [40] 3-¾基苯基 0 0 [41] 4-(2-二甲胺基乙基胺甲醯基)苯基 0 0 [42] 1，3-苯并二氧伍圜烯-5-基 0 0 [43] 1-莕基 0 0 [44] 4-鼠基苯基 0 0 [45] 4-六氫峨°井-1-基-苯基 1 2-氟基 0 [46]. 3-(1-六氫吡啶基)苯基 0 0 [47] 3-(氰基曱基)苯基 0 0 [48] 3-甲基磺醯基苯基 0 0 [49] 3 -嗎福。林基本基 0 0 [50] 3-二曱胺基苯基 0 0 [51] 4-(氰基曱基)苯基 0 0 [52] 3-曱基磺醯基氧基苯基 0 0 [53] 3-(4-曱基六氫吡4-1-基)苯基 0 0 [54] 6-(4-曱基六氫吡畊-1-基)-3-吡啶基 0 0 135467 - 273 · 200920367 編號與 註解 R]-A m R2 η R3 [55] 1-(四氫哌喃-2-基)吡唑-4-基 —_____ 0 0 註解 產物係獲得下文所示之特徵性數據。 [1] 質譜：M+H+380.22 ; RT 2.65 分鐘。 [2] 質譜：M+H+461.1;奶 3.87 分鐘；NMR 光譜：_s〇d6) 8 % (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 4.32-4.42 (m, 1H), 3.99-4.14 (m, 2H), 2.94 (bs, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 1.76-1.89 (m, 2H), I.43 (s, 9H). 作為試劑使用之4-[4-(4,4,5,5-四甲基_U，2_二氧硼伍園_2_基） 吡唑-1-基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯係按Cui等人，美國專 利申請案US 2006046991中所述製成。 [3] 此化合物係藉由使用三氟醋酸在DCM中移除B〇c基 團，製自4-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑_2_基）_3-p比啶基风唑-1- 基]六氫峨咬-1-羧酸第三-丁酯[實例。所形成之產物係 獲得下述特徵性數據：質譜：M+H+361.31; RT 1.12分鐘；NMR 光譜··（DMSOd6) 8.53 (d，1H)，8.44 (d，1H)，8.29 (s，1H)，7.91 (s，1H)， 7.78-7.86 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 4.20 (tt, 1H), 3.06 (d, 2H), 2.61 (td，2H), 2.33 (五重峰，1H)，2.00 (d, 2H), 1.82 (qd，2H). 使用4-(4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍圜_2-基）-lH-吡唑-1- 基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯作為起始物質，以製備化合物 [3]。 [4] 質譜：M+H+316 ; RT 2.35 分鐘。 [5] 質譜：M+H+380.22 ; RT 2.64 分鐘。 [6] 質譜：M+H+370; RT3.12 分鐘。 135467 -274- 200920367 [7] 質譜：M+H+387 ; RT 2.66 分鐘。使用 4-[[4-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧棚伍圜-2-基）笨基]曱基]嗎福啦作為起始物質，以 製備化合物[7]。 [8] 質譜：M+H+402.47 ; RT 2.06 分鐘。 [9] 質譜：M+H+362.25 ; RT 2.91 分鐘。 [10] 使用4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氡石朋伍圜_2_基）苯基]六 氫口比p井-1-叛酸第三-丁酯作為試劑，並於偶合後，以三氣醋 酸在DCM中移除Boc基團。所形成之產物係獲得下述特徵性 數據.質譜：M+H+372.11 ; RT 2.41 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 8.56 (1H, d), 8.47 (1H, d), 7.79-7.88 (2H, m), 7.76 (2H, s), 7.41-7.50 (2H, m), 7.31 (1H, t), 7.18 (1H, s), 7.07 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 3.15 (4H t) 2 87 (4H, t). 作為試劑使用之4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧爛伍圜_2_基） 苯基]六氳吡畊-1-羧酸第三-丁酯係按下述製成：
將二碳酸二-第三-丁酯（4.93克）慢慢添加至μ(3漠苯基）六 氫吡畊（4_95克）、三乙胺（4.2克）及DMAP (0.25克）在乙赌溶液 (50毫升）中之混合物内，並將所形成之溶液攪拌1小時。然 後蒸發反應混合物，且以DCM (200毫升）稀釋，接著以水（1〇〇 毫升）洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水乾燥，經過石夕膠塾過 濾’及在減壓下蒸發。因此獲得4-(3-溴苯基）六氫峨呼小魏 酸第三-丁醋（7.44克）；質譜：M+H+341; RT 3〇1分鐘；NMR
光譜：（DMSOd6) 7.11 (1H，t), 7.03 (1H, t)，6.98 (1H，ddd)，6.82 (1H ddd), 3.56 (4H, t), 3.13 (4H, t), 1.48 (9H, s). 將二氣雙（三苯膦）鈀(II) (0.172克）、4-(3-溴笨基）六氫吨呼小 -275- 135467 200920367 羧酸第三-丁酯（3.59克）、雙（品吶可基）二硼（3.21克）及醋酸鉀 (2.06克）於燒瓶中合併，然後，使其在含有五氧化二碟之乾 综器中乾燥。接著’將燒瓶以氮沖洗，並添加1,4_二氧陸園 (100毫升）。將所形成之懸浮液於8(TC下攪拌20小時。使混 合物冷卻’然後在減壓下蒸發溶劑。使殘留物再溶於醋酸 乙酉曰（100耄升）中，且以水（1〇〇毫升）洗務，接著以硫酸鎂脫 水乾燥’經過矽膠墊過濾，及蒸發。使所形成之產物藉急 驟式矽膠層析純化（溶離溶劑25%醋酸乙酯在異己烷中）。因 此獲得4-[3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]六氫吡 畊-1-羧酸第三-丁酯（3.34克）；質譜：M+H+=389 ; RT 3.23分鐘； NMR 光譜：（DMSOd6) 7.32 (3H，m)，7.02 (1H，ddd)，3.57 (4H，t), 3.15 (4H, t), 1.48 (9H, s), 1.33 (12H, s).
[11]質譜：M+H+414; RT2O3 分鐘。 作為試劑使用之（4-羥基六氫吡啶-1-基）-[4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]曱酮係按下述製成： 於氮大氣下’將1-乙基-3-(3-二曱胺基丙基）碳化二亞胺鹽 酸鹽（1.15克）添加至4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍園-2-基）笨 甲酸（1.25克）與HOBt (0.82克）在DMF (12毫升）中之溶液内。 將混合物攪拌四小時。然後，將混合物慢慢添加至六氫吨 啶-4-醇（0.61克）在DMF (6毫升）中之溶液内。將混合物搜拌 過仗’接著於減壓下濃縮，並添加二氯甲烧（50毫升）。將 所形成之混合物以水（20毫升）、飽和破酸氫納溶液兩次（2 X 20毫升）及水（50毫升）洗滌。使溶液以硫酸鎂脫水乾燥，及 蒸發，而得油狀物。將乙醚（20毫升）添加至此油狀物中， 135467 - 276 - 200920367 且將混合物攪拌30分鐘。過濾所形成之混合物，及在減壓 下濃縮。因此獲得（4-羥基六氫吡啶-1-基）-[4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]甲酮（2.10克）；質譜：M+H+ 332 ; NMR 光譜：（DMSOd6，在 100°C 下）7.70 (d, 2H), 7.33 (2,2H), 4.42 (d， 1H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.5-1.3 (m, 2H), 1.30 (s, 12H).
[12] 質譜：M+H+339.22; RT2.76 分鐘。 [13] 質譜：M+H+316; RT2.31 分鐘。 [14] 使用4-(4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）六 氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯作為試劑，並於偶合後，以三氟醋 酸在DCM中移除Boc基團。所形成之產物係獲得下述特徵性 數據：質譜：M+H+372.11; RT2.36 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 8.53 (1H, d), 8.43 (1H, d), 7.79-7.87 (2H, m), 7.66 (2H, s), 7.56 (2H, d), 7.41-7.49 (2H, m), 7.02 (2H, d), 3.10 (4H, t), 2.86 (4H, t).
[15] 質譜：M+H+332.23; RT2.96 分鐘。 [16] 質譜：M+H+318.45; RT2.1 分鐘。 [17] 質譜：M+H+345.24; RT2.34 分鐘。 [18] 使用4-(4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯作為試劑，並於偶合後，以三氟醋 酸在DCM中移除Boc基團。所形成之產物係獲得下述特徵性 數據：質譜：M+H+371.33 ; RT 1.89 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 8.57 (1H, d), 8.48 (1H, d), 7.79 (2H, s), 7.79-7.88 (2H, m), 7.63 (2H, d), 7.40-7.49 (2H, m), 7.32 (2H, d), 3.04 (2H, d), 2.55-2.66 (3H, m), 1.71 (2H, d), 1.54 (2H, qd). 135467 -277- 200920367 作為試劑使用之4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍園-2-基） 苯基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯係按下述製成： 將二碳酸二-第三-丁酯（0.914毫升）以一份添加至DCM (34 毫升）中之4-(4-溴苯基）六氫p比咬鹽酸鹽（1.〇克）與三乙胺 (1.260毫升）内。將所形成之溶液攪拌70分鐘。蒸發反應混 合物’並以異己烷洗滌。蒸發濾液，且因此獲得4-(4-溴苯基） 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（1.191克）；質譜：M-tBu+= 281.28 ; RT2.33 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 7.53 (2H,d), 7.27 (2H，d)，4.12 (2H, d), 2.75-2.96 (2H, m), 2.68-2.79 (1H, m), 1.79 (2H, d), 1.47 (9H, s), 1.44-1.58 (2H, m). 將二氣雙（三苯膦）把（II) (0.043克）以一份添加至DMSO (4毫 升）中之4-(4-溴苯基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（0.400克）、雙 (品吶可基）二硼（0.358克）及醋酸鉀（0.392克）内。將所形成之 懸浮液於80°C下攪拌20小時。使混合物冷卻，然後於醋酸 乙酯與水（20毫升）之間作分液處理。收集有機層，並以醋 酸乙酯（20毫升）萃取水層。合併有機層，且以飽和鹽水（2〇 毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使所形成 之產物藉急驟式矽膠層析純化（溶離梯度液0至20%醋酸乙 酯在異己烷中）。因此獲得4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍 圜-2-基）苯基）六氫p比啶-1-叛酸第三-丁酯（0.378克）；質譜： M-tBu+= 288.44 ; RT 2.64 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6)7.61 (2H，d)， 7.26 (2H, d), 4.07 (2H, d), 2.71-2.91 (2H, m), 2.65-2.77 (1H, m), 1.74 (2H, d), 1.42 (9H, s), 1.42-1.55 (2H, m), 1.29 (12H, s).
[19]使用4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）吡啶-2- 135467 - 278 - 200920367 基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯作為試劑，並於偶合後，以三 氟醋酸在DCM中移除Boc基團。所形成之產物係獲得下述特 徵性數據：質譜：M+H+373.09; RT 2.19分鐘；NMR光譜： (DMSOd6) 8.53 (1H, d), 8.47 (1H, d), 8.44 (1H, d), 7.79-7.91 (3H, m), 7.70 (2H, s), 7.41-7.49 (2H, m), 6.90 (1H, d), 3.47 (4H, t), 2.82 (4H, t).
[20] 質譜：M+H+345.46 ; RT 2.11 分鐘。 [21] 質譜：M+H+346.22 ; RT 2.97 分鐘。 [22] 質譜：M+H+386; RT2.66 分鐘。 ¢3]質譜：M+H+328.24 ; RT 2.46 分鐘。 [24] 質譜：M+H+339.22; RT2.63 分鐘。 [25] 質譜：M+H+339.22 ; RT 2.71 分鐘。 [26] 使用Ν,Ν-二甲基-3-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜 -2-基）-2-吡啶基]氧基]丙-1-胺作為起始物質，以製備化合物 [26]。所形成之產物係獲得下述特徵性數據：質譜： M+H+389 ; RT 2.78 分鐘。 [27] 質譜：M+H+381.16; RT1.88 分鐘。 i [28] 質譜：M+H+392.22 ; RT 2.82 分鐘。 [29] 質譜：M+H+327.45; RT2.54 分鐘。 [30] 質譜：M+H+406; RT2.63 分鐘。 [31] 質譜：M+H+327.39; RT2.62 分鐘。 [32] 質譜：M+H+357.28 ; RT 3.55 分鐘。 [33] 質譜：M+H+381.21; RT2.55 分鐘。 [34] 質譜：M+H+330; RT2.10 分鐘。 [35] 質譜：M+H+318.44; RT2.13 分鐘。 135467 -279- 200920367 [36] 質譜：M+H+332.28; RT2.97 分鐘。 [37] 質譜：M+H+332.23; RT2.95 分鐘。 [38] 使用4-[3-甲氧基-4-[4,4,5,5-四（甲基）-1，3,2-二氧硼伍園_2_ 基]苯基]六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯作為試劑，並於偶合後， 在反應媒質以殘留甲酸之濃縮期間内，使Boc基團分裂。所 形成之產物係獲得下述特徵性數據：質譜：M+H+402; RT 2.36 分鐘。 作為試劑使用之4-[3-曱氧基-4-[4,4,5,5-四（甲基）-l，3,2-二氧石朋 伍圜-2-基]苯基]六氫吡畊-1-叛酸第三-丁酯係按下述製成： 將二碳酸二-第三-丁酯（8.77毫升）慢慢添加至DCM (50毫 升）中之1-(3-甲氧苯基）六氫p比畊（6.6克）與三乙胺（9.57毫升） 内。將所形成之溶液攪拌1小時。然後，蒸發反應混合物， 並以醋酸乙酯（200毫升）稀釋，且相繼以水（1〇〇毫升）與飽和 鹽水（50毫升）洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過慮， 及蒸發，而得油狀物，其係於靜置時結晶，獲得4-(3-曱氧苯 基）六氫吡畊-1-缓酸第三-丁酯（9.30克），質譜：M-tBu+237 ; RT 2.52 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 7.12 (t，1H)，6.54 (dd，1H)，6.48 (t, !H), 6.40 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 1.44 (s, 9H). 將溴（0.85毫升）添加至醋酸（30毫升）中之4-(3-曱氧苯基）六 氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（4.0克）内。將所形成之溶液於or下 攪拌1小時。然後，使反應混合物蒸發至乾涸，再溶於醋酸 乙酯中，並以飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水 乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物。使此物質藉急驟式矽 膠層析純化（溶離梯度液0至10%醋酸乙酯在DCM中）。因此 135467 -280- 200920367 獲得4-(4-溴基-3-甲氧苯基）六氫吡啼-1-羧酸第三-丁酯（3.89 克）；質譜：M-tBu+ 315 ; RT 2.77 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 7.36 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.47 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 1.44 (s, 9H). 將1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氣鈀(II) (0.097克）添 加至DMSO (10毫升）中之雙（品吶可基）二硼（0.41克）、4-(4-溴 基-3-甲氧苯基）六氫吡畊小羧酸第三-丁酯（〇 5〇克）及醋酸鉀 (0.46克）内。將所形成之溶液於14CTC下攪拌1小時。然後， 將反應混合物以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋，並相繼以水（100 毫升）與飽和鹽水（10毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾 燥’過濾’及蒸發’而得粗產物。使此物質藉急驟式矽膠 層析純化（溶離梯度液1〇至50%醋酸乙酯在異己烷中）。因此 獲得4-[3-曱氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2·二氧硼伍圜-2-基）苯基] 六氫叶b ρ井-1-羧酸第三-丁酯（0.50克）；質譜：m+H+419.39; RT 2.75 分鐘。 [39] 質譜：Μ+Η+395.21 ; RT 2.8 分鐘。 [40] 質譜：Μ+Η+313.23 ; RT 2.73 分鐘。 [41] 質譜：Μ+Η+402.32 ; RT 2.37 分鐘。 使用队(2-(二甲胺基）乙基）_4_(4,4,5,5-四曱基_1,3,2-二氧硼伍 圜-2-基）苯曱醯胺作為起始物質，以製備化合物[41]。 [42] 質譜：Μ+Η+332.23 ; RT 2.83 分鐘。 [43] 質譜：Μ+Η+338.24 ; RT 3.25 分鐘。 [44] 質譜：m+H+313.23 ; RT 2.73 分鐘。 [45] 使用4-[3-氟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基） 135467 •281 - 200920367 苯基]六氫p比畊-1-羧酸第三-丁酯作為試劑，並於偶合後，以 三氟醋酸在DCM中移除Boc基團。所形成之產物係獲得下述 特徵性數據：質譜：M+H+ 390.32 ; RT 2.54分鐘；NMR光譜： (DMSOd6) 8.89 (br s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.28 (m, 4H). 作為試劑使用之4-[3-氟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍 圜-2-基）苯基]六氫吡畊小羧酸第三-丁 g旨係按下述製成： 將二碳酸二-第三-丁酯（6.58毫升）慢慢添加至DCM (50毫 升）中之1-(3-氟苯基）六氫吡畊（4.64克）與三乙胺（7.18毫升） 内’並將所形成之溶液攪拌i小時。然後，蒸發反應混合物， 並以醋酸乙酯（200毫升）稀釋，且相繼以水（100毫升）與飽和 鹽水（50毫升）洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過渡， 及蒸發’而得油狀物’其係於靜置時結晶，獲得4-(3-氟苯基) 六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（7.20克）；質譜：225 ; RT 2.81 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 7.23 (m，1H), 6.77 (m，2H)，6_57 (m，1H)， 3.47 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). 將演（0.809毫升）添加至醋酸（30毫升）中之4-(3-敦苯基）六 氫吡0井-1-羧酸第三-丁酯（4.0克）内。將所形成之溶液攪拌i 小時。然後’使反應混合物蒸發至乾涸，再溶於醋酸乙酯 中’並以飽和碳酸氫鈉洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾，及蒸發至乾涸。使所形成之固體藉急驟式矽膠層析 純化（溶離梯度液0至10%醋酸乙酯在DCM中）。因此獲得 ‘(4-溴基-3-氟苯基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（1.95克）；質 135467 •282- 200920367 譜·· M-tBu+303 ; RT 3.09 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 7.47 (t，1H), 6.96 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). 將l，r-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氣鈀（II) (0.14克）添 加至DMSO (10毫升）中之雙（品吶可基）二硼（0.59克）、4-(4-溴 基-3-氟苯基）六氳吡啩-1-羧酸第三丁酯（0.70克）及醋酸鉀 (0-67克）内，並將所形成之溶液於120°C下攪拌1小時。然 後，將反應混合物以醋酸乙酯（100毫升）稀釋，且相繼以水 (50毫升）洗滌三次。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 及蒸發至乾涸。使所形成之固體藉急驟式矽膠層析純化（溶 離梯度液20至70%醋酸乙酯在異己烷中）。因此獲得4-[3-1 基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]六氫吡畊小 羧酸第三-丁酯（0.26克）；質譜：M+H+351 ; RT 3.16分鐘。 [46] 質譜：M+H+371.6; RT3.49 分鐘；NMR光譜：（CDC13)8.52 (1H, d), 8.48 (1H, d), 7.75 (1H, ddd), 7.60 (1H, ddd), 7.32-7.38 (3H, m), 7.13 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 6.95 (2H, br s), 6.95 (1H, dd), 3.25 (4H, m), 1-76 (4H, m), 1.62 (2H, m).
[47] 質譜：M+H+327.5; RT2.66 分鐘；NMR 光譜：（CDC13)8.53 (1H, d), 8.48 (1H, d), 7.76 (1H, ddd), 7.61 (1H, ddd), 7.58 (1H, d), 7.55 (出，寬廣 s), 7.49 (1H，dd)，7.37-7.39 (2H, m), 7.34 (1H, dd)，7.02 (2H， br s), 3.85 (2H, s).
[48] 質譜：M+H+366.4; RT2.38 分鐘。 [49] 使用4-(3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）嗎 福琳作為起始物質，以製備化合物[49]。所形成之產物係獲 得下述特徵性數據：質譜：M+H+373.5; RT 2.77分鐘。 135467 - 283 - 200920367 [50] 質譜：M+H+331.5; RT3.09 分鐘；NMR光譜：（CDC13)8.53 (1H, d), 8.50 (1H, d), 7.75 (1H, ddd), 7.60 (1H, ddd), 7.37 (2H, m), 7.33 (1H, d), 6.95 (1H, ddd), 6.91 (1H, dd), 6.9 (2H, br s), 6.76 (1H, ddd), 3.04 (6H, s).
[51] 質譜：M+H+327.4 ; RT 2.65 分鐘。 [52] 質譜：M+H+382.5; RT2.66 分鐘。 [53] 此產物係經由以類似後文實例3中所述之曱基化作 用程序，使3-(1,3-苯并哼唑-2-基)-5-(3-六氫吡畊-1-基苯基)峨啶 -2-胺[貫例2(10)]反應而獲得。所形成之產物係獲得下述特徵 性數據：質譜：M+H+386.5 ; RT2.66 分鐘。使用 4-[3-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2- 一氧棚伍圜-2-基）苯基]六氫P比ρ井-1-竣酸第三_ 丁酉旨 作為試劑，並於偶合後，以三氟醋酸在DCm中移除Boc基團。 [54] 此產物係經由以類似後文實例3中所述之甲基化作 用程序，使3-(1,3-苯并喝唑-2-基）-5-[6-(六氫吡畊-i_基）_3_吡啶 基Μ唆-2-胺[實例2(19)]反應而獲得。所形成之產物係獲得 下述特徵性數據：質譜：Μ+Η+387.5 ; RT 2.40分鐘。使用 [5 (4,4,5,5四曱基-ΐ，3,2-一氧蝴伍圜-2-基）-2-ρ比σ定基]六氫ρ比啡 小羧酸第三-丁酯作為試劑，並於偶合後，以三氟醋酸在 DCM中移除Boc基團。 [55] 使用下述條件，以製備實例2(55)。於氬大氣下，將氣 化雙（二苯膦）鈀（Π) (6〇·5毫克）添加至已溶於曱醇（15毫升）中 之1四氫哌喃-2-基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）吡 唑（779毫克）、3_(1，3_苯并噚唑_2_基）_5_漠_吡啶_2_胺（5〇〇毫克） 及氟化絶（524毫克）之經攪拌且脫氣懸浮液内。將所形成之 135467 •284- 200920367 混合物於微波中在12(TC下加熱20分鐘。使混合物在減壓下 濃縮’並吸附於矽膠上。將粗產物在矽膠上藉急驟式層析 純化’以石油中之1〇至8〇%醋酸乙醋溶離。使溶劑蒸發 至乾洞’而得3-(1,3-苯并ρ号唾-2-基）-5-(1-四氫喊喃-2-基p比嗤-4- 基>比啶-2-胺（444 毫克）。NMR 光譜：（CDC13) 1.60-1.82 (m, 3H), 2.04-2.23 (m, 3H), 3.71-3.79 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 5.44 (dd, 1H), 6.91 (bs, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8_39 (d, 1H), 8.41 (d, 1H);質譜：M+H+362 作為起始物質使用之1-四氫哌喃_2·基_4_(4,4,5,5_四曱基 -1，3,2-二氧蝴伍圜_2_基风。坐係按下述製成： 於-100°c與-8(TC之間’在氮大氣下，將丁基鋰溶液（1817 宅升’ 2.5M ’在己烧中）添加至4-溴基-1-四氫旅喃_2_基_峨嗤 在THF中之溶液（4〇〇毫升）内。將混合物於_9〇°c下擾拌1小 時。在-70°C下添加三甲氧基硼烷（5.07毫升），並將混合物再 攪拌30分鐘。以氯化銨之15%溶液（5毫升）使混合物淬滅； 使混合物溫熱至室溫，且攪拌30分鐘。分離有機層，並以 20毫升THF萃取水層。將合併之有機部份以硫酸鎂脫水乾 煉’及在減壓下蒸發溶劑，而得粗製二羥基硼烷。將2,3_ 二甲基丁烧-2,3-二醇（5.11克）添加至二經基硼烧在THF與4A 分子篩（100毫克）中之溶液内。將混合物於室溫下授拌15小 時。在減壓下蒸發混合物。添加水(5毫升），並將混合物以 庚燒（3 X 10毫升）萃取’以硫酸錢脫水乾燥，過濾、，及在減 壓下蒸發’而得1-四氫哌喃-2-基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基）吡唑（8,80 克）。NMR 光譜：（CDC13) 1.31 (s, 1H)， 135467 285 - 200920367 1.54-1.76 (m, 4H), 1.95-2.17 (m, 2H), 3.66-3.73 (m, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 5.41 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.94 (s, 1H) 4->臭基-1-四氫u底喊-2-基-卩比e坐係根據Tolf等人，Acid CTiemica Scandinavica，系列β :有機化學與生物化學以视ιγ说而仍， 合成。 實例3 3-(1，3-苯并噚唑-2-基）-5-[1-(1-甲基-4-六氫吡啶基）吡唑-4-基]p比 啶-2-胺
將3-(1,3-笨并嘮唑_2_基）六氫吡啶基）峨唑冰基风啶 -2-胺（1.8克）添加至已溶於甲醇（4〇毫升）中之醋酸（2·86微升） 與37%甲醛水溶液（0·583毫升）之混合物内，並將所形成之溶 液攪拌15分鐘。然後添加氰基硼氫化鈉（〇·377克），且將混 合物再攪拌3小時。使反應混合物濃縮至乾涸，及以DCM v 稀釋，並於矽膠上藉急驟式層析純化（以5至1〇% 7N甲醇性 氨在一氯甲烷中之梯度液溶離）。使溶劑蒸發至乾涸，且因 此獲得3-(1，3-苯并噚唑！基）甲基斗六氫吡啶基）吡唑 -4-基风啶冬胺（U80克）；質譜：M+H+375 1; rt 173分鐘； NMR 光譜.（DMs〇d6) 8 53 (d，1H)，8 44 (山 m)，8% ⑼邱,7災付， 1H), 7.85 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.64 (br s, 2H), 7.46 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 2.88 (br m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (m, 6H). 實例4 135467 286 - 200920367 使用類似實例3中所述之 程序，使適當醒或_與適當胺 反應，獲得表II中所述之化合物。 /
表II
(R2)m (R3), 編號與 註解 R、A m R2 η R3 [1] 1 -(卜乙基4-六氫吡啶基；)吡唑某 0 0 [1]使用乙醛，以製備化合物⑴。產物係獲得下述特徵性 數據：質譜：M+H+389.3〇; RT152 分鐘；NMR光譜：（DMS〇d6) 8.53 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.32 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.82-7.87 (1H, m), 7.77-7.82 (1H, m), 7.62 (2H, s), 7.41-7.50 (2H, m), 4.09-4.20 (1H, m), 2.99 (2H, d), 2.40 (2H, q), 1.92-2.14 (6H, m), 1.04 (3H, t). 實例5
3-(l，3-苯并崎唾.2-基）-5-[l-(l_異丙基·4.六氫吡啶基）p比唑_4基] 吡啶-2_胺
N 將2-峨化丙统（〇·〇29毫升）以一份添加至dma (3毫升）中之 3-(1，3-苯并呤唑-2-基）-5-[1-(4-六氫吡啶基）吡唑_4_基]吡啶_2_胺 (0.100克）與二乙胺（0.058毫升）内，並將所形成之溶液授拌3〇 分鐘。添加另一份2-碘化丙烷（〇·〇29毫升），使溫度增加至5〇 C ’且將反應混合物再授拌90分鐘。添加第三份2_峨化丙 135467 >287- 200920367 烷（0.029毫升），然後添加三乙胺（0.058毫升），並將反應物在 50°C下加熱’再歷經一小時。接著，使反應混合物蒸發至 乾涸，且再溶於DMSO (3·6毫升）中，並使粗產物藉預備 Xbridge HPLC純化（C18 OBD管柱，5 //矽膠，21毫米直徑，1〇〇 毫米長度，使用含有1%氨之水與MeCN之漸降極性混合物 作為溶離劑）。因此獲得3-(1,3-苯并嘮唑-2-基）-5-[1-(1-異丙基-4-六氫吡啶基）吡唑-4-基]吡啶-2-胺（0.065克）；質譜： m+h+4〇3.i7; rT 2·49 分鐘；NMR 光譜·_ (DMSOd6)8 53 (1H，d)，8 44 (1H, d), 8.32 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.82-7.86 (1H, m), 7.77-7.81 (1H, m), 7.62 (2H, s), 7.41-7.49 (2H, m), 4.05-4.16 (1H, m), 2.91 (2H, d), 2.77 (1H, 五重峰），2·29 (2H，t), 2.02-2.11 (2H, m), 1.94 (2H, qd)，1.01 (6H，d). 實例6 3 (4-1基-1，3-本并t»亏嗤_2-基)-5-[l-(l-甲基·4·六氫p比唆基)P比唾
基]'»比咬-2-胺 將甲苯中之2M三甲基鋁（0.75毫升）添加至2-溴基-6-氟-苯 胺（0.229克）在甲苯（30毫升）中之溶液内。將混合物授拌3〇 分雀里’然後添加2-胺基曱基-4-六氫吡咬基）峨峻_4-基] P比°定各叛酸甲酯（0.19克）。將混合物加熱至12(TC，歷經18 小日^ ’使其冷卻，接著，以10% Rochelle氏鹽水溶液使反應 泮滅。使有機部份藉SCX離子交換層析法純化，而得粗製 2_胺基-N-(2-溴基-6-氟苯基甲基六氫吡啶_4_基）P比唑冬 135467 - 288 - 200920367 基]吡啶-3-羧醯胺；質譜：M+H+472.1; RT0.87分鐘。 使2-胺基-Ν·(2_溴基各氟苯基）_5-[l-(i-甲基六氫吡啶斗基风 唾-4-基減啶-3-羧醯胺溶於DME (10毫升）中，並添加至碘化 銅（〇·〇3克）、1，1〇_二氮菲（0.058克）及碳酸鉋（0.156克）之混合物 中。將混合物在l〇〇W微波反應器中加熱至12CTC，歷經1小 時，然後’使其冷卻，且以曱醇（10毫升）稀釋。使混合物 藉SCX離子交換層析法純化（以7M甲醇性氨溶離），接著濃 縮至乾涸。然後，將粗產物藉預備之HPLC純化。因此獲得 3-(4-氟基-1，3-苯并噚唑_2-基）-5-[1-(1-甲基-4-六氫吡啶基）吡唑 -4-基]吡啶-2-胺（〇_〇21 克）；質譜：M+H+392.18 ; RT 1.23 分鐘。 作為試劑使用之2-胺基-5-[l-(l-甲基-4-六氫吡啶基风唑_4_ 基风啶-3-羧酸甲酯係按下述製成： 於氮大氣下’將肆（三苯膦）把⑼（0.915克）添加至2-胺基-5-漠-说咬-3-羧酸甲酯（3.66克）、4-(4-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼 伍圜-2-基）-1Η-吡唑-μ基）六氫吡啶-1-羧酸第三_丁酯（6 57克） 及碳酸鉋（4.31毫升）在二氧陸圜（15〇毫升）與水（38毫升）中 之溶液内。將所形成之混合物在8〇。(：下攪拌2小時，然後蒸 發至乾涸’並再溶於醋酸乙酯（2〇〇毫升）中。將此混合物以 水（200毫升）洗滌，接著以鹽水（200毫升）飽和。使有機層以 硫酸鎮脫水乾燥’過濾，然後在減壓下蒸發。使殘留物藉 急驟式矽膠層析純化（溶離梯度液〇至5% 7M曱醇性氨在 DCM中）。因此獲得2_胺基第三-丁氧羰基斗六氫吡啶 基 >比°坐-4-基 >比啶_3-羧酸曱酯（2.99克）；質譜：M+H+402.24 ; RT 1.78 分鐘。 135467 - 289- 200920367 將二氣化亞硫醯（0.598毫升）逐滴添加至2胺基_5 [1_(1_第 三-丁氧羰基-4-六氫吡啶基）吡唑斗基]吡啶各羧酸曱酯（2.99 克）在甲醇（100耄升）中之溶液内。將所形成之溶液於8〇它下 攪拌3小時，然後在減壓下濃縮。使殘留物藉scx離子交換 層析法純化（以7M甲醇性氨溶離）。因此獲得2_胺基5 [1_(4_ 六氫吡啶基风唑-4-基风啶各羧酸甲酯（2.69克）；質譜： M+H+ 302.2 ; RT 0.63 分鐘。 將醋酸（4.26微升）添加至2_胺基_541_(4_六氫吡啶基）吡唑斗 基]吡啶-3-羧酸甲酯（2.245克）與37%甲醛水溶液（〇.666毫升） 在甲醇（100毫升）中之溶液内。將所形成之混合物授拌5分 鐘。然後添加氰基棚氫化鈉（0.562克），並將混合物再擾拌 30分鐘，接著於減壓下濃縮。使殘留物藉scx離子交換層 析法純化（以7M甲醇性氨溶離）’且使純溶離份蒸發至乾 '/固。將粗產物藉急驟式矽膠層析純化（溶離梯度液〇至1〇% 7M曱醇性氨在DCM中）。因此獲得2-胺基-5-[l-(l-曱基-4-六氫 峨咬基）峨嗅-4-基]吡啶_3·羧酸甲酯（1.990克）；質譜： M+H+316.2 ·’ RT 0.64 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 8.43 (d，1H)，8.14 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.03 (br s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.79 (br m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.93 (m, 6H). 標題化合物亦可藉由下述方法製成： 將37%甲搭水溶液（0.015毫升）在〇°C下添加至已溶於二氣 曱烧（6毫升）與曱醇（6毫升）中之3_(4-氟基-u-苯并呤唑_2_ 基）-5-[1-(4-六氫吡啶基）吡唑_4_基]吡啶_2_胺之經攪拌溶液 内’歷經5分鐘期間。將所形成之混合物於〇°c下攪拌1〇分 135467 -290- 200920367 鐘。將三乙醯氧基氫硼化鈉（233毫克）在〇t：下添加至混合物 中，亚於ot：下攪拌〗小時。將7N氨在甲醇中之溶液（2〇毫升） 添力至此〇物中，且吸附於矽膠上。使粗產物在矽膝上藉 急驟式層析純化，以：氯甲炫中之2至6%甲醇性氨（7Ν)溶 離。使溶劑蒸發至乾涸’並於熱乙腈中研製，過濾，及在 減壓下乾燥’而得3-(4-氟基-1，3-苯并十坐-2-基）-5-[1-(1_甲基斗 六虱吡啶基风唑斗基风啶_2_胺（268毫克），為固體。 實例7 從用類似貫 〜μ田〜天丞本胺與適者 吡啶-3-羧酸鹽反應，獲得表111中所述之化合物。除非另有 述及，否則使用之所需2-溴基苯胺係為市購可得。 乂 編號與 註解 [1] [2] [3] ii! [5] [6] [7] [8] [9]
表III
RJ-A 1-(1-甲基-4-六氫p比咬基)p比〇坐_4-基 1-(1-甲基-4-六鼠p比《定基)p比。坐_4-基 1-(1-曱基-4-六氣p比< 定基)?比〇坐_4_基 1-(1-甲基-4-六鼠p比咬基)p比哇-4-基 1-(1-甲基-4-六氫ρ比<定基)ρ比唾-4-基 1-(1-甲基-4-六氫定基)《-4-基 1-(1-甲基*4-六氫p比咬基)〇比哇-4-基 1-(1-甲基IL«基 1-(1-曱基-4-六氫'^比11 定基 > 比°坐-4-基 (R3)n
135467 -291 - 200920367 編號與 註解 R'-A m R2 η R3 [10] 1-(1-甲基-4-六氫叶&定基 >比"坐-4-基 0 1 6-三氟曱氧基 [11] 1-(1-曱基-4-六氫峨咬基)叶匕唾-4-基 0 1 5-三氟曱基 [1]質譜：M+H+393.18; RT 1.15 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 8.55 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.62 (br s, 2H), 7.31 (ddd, 1H), 4.13 (m, 1H), 2.89 (br m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.04 (m, 6H).
[2] 質譜·· M+H+393.25; RT 1.18 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 8.46 / (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.52 (br s, 2H), 7.25 (ddd, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.82 (br m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.97 (m, 6H).
[3] 質譜·· M+H+452.1 ; RT 1.39 分鐘。 [4] 質譜：M+H+416.23 ; RT 1.47 分鐘。 [5] 質譜：M-H+452.1 ; RT 1.42 分鐘。 [6] 質譜：M+H+411.3; RT1.23 分鐘。 [7] 質譜：M+H+408.15 ; RT 1.34 分鐘。 [8] 質譜：M+H+388.2; RT2.13 分鐘。 [9] 質譜：M+H+388.2; RT1.40 分鐘。 [10] 質譜：M+H+458.17 ; RT 1.53 分鐘。 [11] 質譜：M+H+442.17; RT1.52 分鐘。 實例8 3-崎唾并[4,5-c]p比咬-2-基-5-[l-(4-六氫p比咬基)p比唾-4-基]p比咬-2·胺
135467 - 292 - 200920367 將2M碳酸鈉溶液（0.206毫升）以一份添加至5-溴基-3-噚唑 并[4,5-c]吡啶-2-基-口比啶-2-胺（0.100 克）、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑-1-基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯 (0.143克）及氣化雙（三苯膦）鈀（Π) (0.012克）在2:7:3:2 DMF : DME :水：乙醇之混合物（3毫升）中之經攪拌懸浮液内。將 反應物於100W微波反應器中加熱至14CTC，歷經20分鐘。使 混合物濃縮至乾涸’並再溶於DCM (3毫升）中。然後逐滴添 加三氟醋酸（3毫升），歷經1分鐘期間。將所形成之溶液攪 拌10分鐘’接著蒸發至乾涸。使所形成之固體藉scx離子 父換層析法純化（以7M甲醇性氨溶離）。然後，使溶液蒸發 至乾酒，並藉預備之HPLC純化（Waters XBridge預備C18 OBD管 柱，5 //矽膠，21毫米直徑，150毫米長度），使用水（含有 1%甲酸）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所 要化合物之溶離份藉SCX離子交換層析法再一次純化，使 用7N曱醇性氨，接著為DCM自管柱溶離，然後蒸發至乾 涸。因此獲得3-噚唑并[4,5-c]吡啶-2-基-5-[l-(4-六氫吡啶基 >比 唾 _4_基风啶-2-胺（0.024 克）；質譜：M+H+ 362.40 ; RT 0.94 分鐘； NMR 光譜：（DMS〇d6) 9 14 (m，s)，8 62 (1H，办 8 % (ih，办 8 45 qH， 8.30 (1H, S), 7.92 (1H, s), 7.89 (1H, dd), 7.64 (2H, s), 4.17-4.28 (1H, m), 3.09 (2H, d), 2.65 (2H, t), 2.02 (2H, d), 1.84 (2H, qd). 作為試劑使用之5-漠基-3-哼唑并[4,5-c；K啶_2_基_,比啶_2_胺 係按下述製成： 將3·胺基吡啶斗醇（2.90克）與2-胺基-5-溴-P比啶_3_羧酸（5·72 克）添加至多磷酸（100毫升）中，並於20CTC下攪拌5小時。以 135467 -293- 200920367 水（100毫升）使反應混合物淬滅，且以10N氫氧化鈉使混合 物驗化，直到pH為12.5止。將所形成之沉殿物藉過濾收集， 以水，然後以甲醇洗滌，及在真空下乾燥。因此獲得5-溴 基_3-(噚唑并[4,5-c]吡啶-2-基）吡啶-2-胺（6.06克）。
實例8A 使用類似實例8中所述之程序，使適當溴基吡啶與適當 二羥基硼烷或在述及之情況下與適當二羥基硼烷酯反應， 獲得表IV中所述之化合物。除非另有述及，否則Boc保護試 劑不會被使用於此等化合物之程序中。
表IV
(R2)m 編號與 註解 Rl-A m R2 η R3 [1] 3-(四氬吡咯-1-基甲基)笨基 0 0 [2] 4-(2-羥乙基胺磺醯基)苯基 0 0 [3] 3-甲基磺醯基苯基 0 0 [4] 3 -嗎福p林基苯基 0 0 [5] 5-(羥甲基)-2-嘍吩基 0 0 [6] 3-(甲基胺磺醯基)苯基 0 0 [7] 3-(環丙基胺曱醯基)苯基 0 0 [8] 4-(4-經基六氮p比σ定-1-碳基)苯基 0 0 [9] 4-胺曱醯基苯基 0 0 [1〇] 5 -嗎福p林基續驢基-苯基 1 2-甲基 0 [11] 3-氰基苯基 0 0 [12] 4-(嗎福淋-4-幾基)苯基 0 0 135467 -294- 200920367 編號與 註解 R'-A m R2 η R3 [13] 3-嗎福p林基橫S篮基苯基 0 0 [14] 3-(2-嗎福啉基乙基胺甲醯基)苯基 0 0 [15] 3-(2-二乙胺基乙基胺甲醯基)苯基 0 0 [16] 4-(氱基曱基)苯基 0 0 [17] 4-(3-二曱胺基丙基胺甲醯基)苯基 0 0 [18] 4-(嗎福啉基曱基)苯基 0 0 [19] 3-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基)苯基 0 0 [20] 3-(1-六氫吡啶基甲基)苯基 0 0 pi] 3-(1-六氣p比17定基)苯基 0 0 [22] 3-(2-四鼠p比略-1-基乙基胺曱酸基)苯基 0 0 [23] 4-(胺基甲基)苯基 0 0 [24] 3-(2-二曱胺基乙基胺甲醯基)苯基 0 0 [25] 4-(2-羥乙基胺曱醯基)苯基 0 0 [26] 3-(六鼠p比咬-4-幾基胺基)苯基 0 0 [27] 3-(胺基曱基)笨基 0 0 [28] 3-(2H-吡唑-3-基)苯基 0 0 註解 產物係獲得下文所示之特徵性數據。 [1]質譜：M+H+291.24; RT 1.90 分鐘；NMR 光譜··（DMSOd6) 9.14 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.35 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.87 (2H, s).
[2] 質譜：M+H+412.28 ; RT 1.17 分鐘。 [3] 質譜：M+H+367.32; RT1.30 分鐘。 [4] 質譜：M+H+374.39 ; RT 1.50 分鐘。 [5] 質譜：M+H+325.32 ; RT 1.19 分鐘。 [6] 質譜：M+H+382.32 ; RT 1.36 分鐘。 [7] 質譜：M+H+372.40; RT 1.55 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 9.16 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.63 (1H, d), 8.60 (1H, d), 8.59 (1H, s), 8.12 (1H, t), 7.95 (1H, dd), 7.89 (2H, s), 7.87 (1H, t), 7.81 (1H, d), 7.56 (1H, t), 2.88 135467 * 295 - 200920367 (1H，d 六重峰），0.70-0.77 (2H，m)，0.58-0.64 (2H，m).使用 N-環丙基 -3-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯甲醯胺作為起始物 質，以製備化合物[7]。 [8] 質譜：M+H+416.35 ; RT 1.10分鐘。使用（4-羥基-1-六氫吡 啶基）-[4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]甲酮作為 起始物質，以製備化合物[8]。 [9] 質譜：M+H+332.35; RT 1.04 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 9.16 (1H, d), 8.73 (1H, d), 8.63 (1H, d), 8.61 (1H, d), 8.05 (1H, s), 7.99 (2H, d), 7.94 (1H, dd), 7.92 (2H, s), 7.83 (2H, d), 7.40 (1H, s).
[10] 質譜：M+H+450.43 ; RT 1.87 分鐘。 [11] 質譜：M+H+314.4; RT1.86 分鐘。 [12] 質譜：M+H+402.45; RT 1.43 分鐘。使用嗎福琳基-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）笨基]曱酮作為起始物質，以製 備化合物[12]。 [13] 質譜：M+H+436.43 ; RT 1.79 分鐘。 [14] 質譜：M+H+445.47; RT1.41 分鐘。 [15] 質譜：M+H+431.3; RT2.02 分鐘。 [16] 質譜·· M+H+328.43; RT1.78 分鐘。 [17] 質譜：M+H+417.29 ; RT 1.97 分鐘。使用 N-[3-(二曱胺基） 丙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯甲醯胺作為 起始物質，以製備化合物[17]。 [18] 質譜：M+H+388.31 ; RT1.94 分鐘。使用 4-[[4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]甲基]嗎福啉作為起始物質， 以製備化合物[18]。 135467 -296- 200920367 [19] 質譜：M+H+415.27 ; RT 1.63 分鐘。 [20] 質譜：M+H+386.49 ; RT 2.37 分鐘。 [21] 質譜：M+H+372.49; RT2.52 分鐘。 [22] 質譜：M+H+429.47 ; RT 1.70 分鐘。 [23] 質譜：M+H+316.44 ; RT 1.44 分鐘。 [24] 質譜：M+H+403.48 ; RT 1.47 分鐘。 [25] 質譜：M+H+374.44 ; RT 1.22 分鐘。 [26] 使用3-[(1-第三-丁氧羰基六氫吡啶-4-羰基）胺基]苯基 二羥基硼烷作為試劑，並於偶合後，以2M HC1移除Boc基團。 所形成之產物係獲得下述特徵性數據：質譜：M+H+415.27 ; RT 2.21 分鐘。 作為試劑使用之[3-[(1-第三-丁氧羰基六氫吡啶-4-羰基）胺 基]苯基]二羥基硼烷係按下述合成： 將二異丙基乙胺（14.93毫升）添加至1-第三-丁氧羰基六氫 吡啶-4-羧酸（15.69克）與HATU (20.06克）在DMA (400毫升）中之 溶液内，並將溶液攪拌20分鐘。然後添加3-胺基苯基二羥 基硼烷（7.97克），且將溶液再攪拌30分鐘。在減壓下濃縮混 合物，並使殘留物溶於乙腈（300毫升）中。添加甲醇中之7M 氨（60毫升），及過濾所形成之混合物。使濾液在減壓下濃 縮，接著藉矽膠層析純化（以DCM中之2至8%曱醇溶離）。 因此獲得[3-[(1-第三-丁氧羰基六氫吡啶-4-羰基）胺基]笨基] 二羥基硼烷（16.0 克）；質譜：M+H+347.49; RT1.74 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 9.85 (1H，s)，8.00 (2H，s)，7.86 (1H，s)，7.71 (1H，d), 7.47 (1H, d), 7.25 (1H, t), 4.00 (2H, d), 3.61 (2H, m), 3.14 (2H, m), 1.76 135467 -297- 200920367 (2H, m), 1.49 (2H, m), 1.41 (9H, s).
[27] 使用3_[(第三_丁氧羰基胺基）甲基]苯基二羥基硼烷作 為試劑’並於偶合後，以2M HC1移除Boc基團。所形成之產 物係獲得下述特徵性數據：質譜：Μ+Η+318·3 ; RT 175分鐘。 [28] 質譜：m+H+355.44 ; RT 1.72 分鐘。 實例9 3』号唾并[5,4-b>比啶-2·基·5-[1·(4·六氫吡啶基)被唑-4·基]p比啶·2-胺
將2Μ碳酸鈉溶液（0.206毫升）以一份添加至5-溴基-3-啰唑 并[5,4-b]p比啶-2-基-峨啶 _2—胺（0.100 克）、4-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-一氧侧伍圜冬基）吡唑-1-基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（0.143 克）及氯化雙（三苯膦）把⑻（0 012克）在2:7:3:2 DMF: DME:水： 乙醇之混合物（3毫升）中之經攪拌懸浮液内。將反應物在 100W微波反應器中加熱至160。〇，歷經20分鐘。使混合物濃 縮至乾酒，並再溶於DCM(3毫升）中。然後逐滴添加三氟醋 酸（3毫升），歷經丨分鐘期間。將所形成之溶液攪拌1〇分鐘， 接著蒸發至乾涸。使所形成之固體藉scx離子交換層析法 純化（以7M甲醇性氨溶離）。然後，使溶液蒸發至乾涸，且 將殘留物藉預備之HPLC純化（Waters XBridge預備C18 〇BD管 柱，5 #矽膠，21毫米直徑，150毫米長度），使用水（含有 1%甲酸）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所 要化合物之溶離份藉SCX再一次純化，使用7Ν曱醇性氨， 135467 298 · 200920367 接著為DCM自管柱溶離，然後蒸發至乾涸。因此獲得3_P号 °坐并[5,4-b>比咬-2-基-5-[1-(4-六氫吡啶基）吡唑_4_基]吡唆_2_胺 (0.052 克）；質譜：Μ+Η+362.34; RT 1.28 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 8.57 (1H, d), 8.46 (1H, d), 8.40 (1H, dd), 8.34 (1H, s), 8.24-8.30 (1H, m), 7.94 (1H, s), 7.65 (2H, s), 7.48-7.56 (1H, m), 4.15-4.27 (1H, m), 3.08 (2H, d), 2.63 (2H, t), 2.01 (2H, d), 1.84 (2H, qd). 作為试劑使用之5-'/臭基-3-11号n坐并[5,4-b]p比n定-2-基-p比咬-2-胺 係按下述製成： 於200°C下，將3-胺基吡啶-2-醇（0.20克）與2-胺基-5-溴-扯啶 -3-缓酸(0.394克）在多石粦酸（1〇毫升）中授拌5小時。以水（1〇毫 升）使反應混合物淬滅’並藉由添加10N氫氧化鈉溶液使混 合物鹼化至pH 11.6。將所形成之沉澱物藉過濾收集，以水 (10毫升），然後以曱醇（10毫升）洗滌，及在真空下乾燥。因 此獲得5-溴基-3-呤唑并[5,4钟比啶-2-基-吨啶-2-胺（0.253克）；質 譜：M+H+291.15; RT2.10 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6)8.41(lH,
dd), 8.38 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 7.85 (2H, s), 7.53 (1H, dd). 實例9A 使用類似實例9中所述之程序，使適當溴基吡啶與適當 二羥基硼烷或在述及之情況下與適當二羥基硼烷酯反應， 獲得表V中所述之化合物。除非另有述及，否則B〇c保護試 劑不會被使用於此等化合物之程序中。 135467 - 299 - 200920367 表v
編號與 註解 R*-A m R2 η R3 [1] 3-氰基笨基 0 0 [2] 4-(2-羥乙基胺甲醯基)苯基 0 0 [3] 3-[(1-第三-丁氧羰基六氫吡啶-4-羰基)胺基]苯基 0 0 [4] 3-(甲氧基甲基)苯基 0 0 [5] 3-(2-二曱胺基乙基胺曱醯基)苯基 0 0 [6] 4-(4-羥基六氫吡啶-1-羰基)苯基 0 0 [7] 3-(2-二乙胺基乙基胺曱醯基)苯基 0 0 [8] 3-(四氫吡咯-1-基甲基)苯基 0 0 [9] 3-(1-六氫吡啶基曱基)苯基 0 0 [1〇] 3-(¾丙基胺石黃驢基)苯基 0 0 [11] 4-(3-二甲胺基丙基胺曱醯基)苯基 0 0 [12] 4-(嗎福啉-4-羰基)苯基 0 0 [13] 4-(胺基曱基)苯基 0 0 [14] 4-(2-羥乙基胺磺醯基)苯基 0 0 [15] 3-(2H-吡唑-3-基)苯基 0 0 [16] 4-(氰基曱基)笨基 0 0 [17] 3-(環丙基胺曱醯基)苯基 0 0 [18] 3-(4-甲基六氫吡畊-1-羰基)苯基 0 0 [19] 5-(羥曱基)-2-嘧吩基 0 0 [20] 3-(2-四鼠?比。各-1-基乙基胺曱驢基)苯基 0 0 [21] 4-(嗎福啉基甲基)苯基 0 0 [22] 3-(2-嗎福啉基乙基胺曱醯基)苯基 0 0 [23] 3-嗎福啉基苯基 0 0 註解 產物係獲得下文所示之特徵性數據。 135467 -300- 200920367 [1] 質譜：M+H+314.36; RT 2.08 分鐘。 [2] 質譜：M+H+376.43 ; RT 1.42 分鐘。 [3] 使用[3-[(l-第三-丁氧羰基六氫吡啶-4-羰基）胺基]苯基] 二羥基硼烷作為試劑。產物係獲得下述特徵性數據：質譜： M+H+415.46 ; RT 2.40分鐘。此質量離子係相應於Boc去除保 護化合物。 [4] 質譜：M+H+333.41 ; RT2.15 分鐘。 [5] 質譜：M+H+403.47; RT1.67 分鐘。 [6] 使用（4-羥基-1-六氫吡啶基）-[4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧 硼伍圜-2-基）苯基]甲酮作為起始物質，以製備化合物[6]。產 物係獲得下述特徵性數據：質譜：M+H+416.42; RT 1.48分鐘。 [7] 質譜·· M+H+431.47 ; RT 1.93 分鐘。 [8] 質譜：M+H+372.48 ; RT 2.34 分鐘。 [9] 質譜：M+H+386.39 ; RT 2.60 分鐘。 [10] 質譜：M+H+408.39 ; RT 1.98 分鐘。 [11] 使用队[3-(二甲胺基）丙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基）苯甲醯胺作為起始物質，以製備化合物[11]。產 物係獲得下述特徵性數據：質譜：M+H+417.47 ; RT 1.71分鐘。 [12] 使用嗎福啉基-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基） 苯基]曱酮作為起始物質，以製備化合物[12]。產物係獲得 下述特徵性數據：質譜·· M+H+402.43 ; RT 1.64分鐘。 [13] 質譜：M+H+319.44; RT1.67 分鐘。 [14] 質譜：M+H+412.38; RT1.54 分鐘。 [15] 質譜：M+H+355.46; RT1.92 分鐘。 135467 301 - 200920367 [16] 質譜：M+H+328.40; RT2.01 分鐘。 [17] 使用N-環丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基） 苯甲醯胺作為起始物質，以製備化合物[17]。產物係獲得下 述特徵性數據：質譜：M+H+372.44; RT 1.78分鐘。 [18] 質譜：M+H+415.42; RT1.56 分鐘。 [19] 質譜：M+H+325.36 ; RT 1.65 分鐘。 [20] 質譜：M+H+429.47 ; RT 1.84 分鐘。 [21] 使用4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]曱 基]嗎福啉作為起始物質，以製備化合物[21]。產物係獲得 下述特徵性數據：質譜：M+H+388.47 ; RT 1.93分鐘。 [22] 質譜：M+H+445.41 ; RT 1.60 分鐘。 [23] 質譜：M+H+374.27 ; RT 2.28 分鐘。 實例10 3-吟唑并[4,5-b]峨啶-2-基-5-[l-(4-六氫吡啶基 >比唑·4·基]吡啶-2·胺 /ΝγΝΗ2
N 了 1 V-N 將2M碳酸鈉溶液（0.206毫升）以一份添加至5-溴基-3-哼唑 并[4,5-b]吡啶-2-基-吡啶-2-胺（0.100 克）、4-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）p比唑-1-基]六氳吡啶-1-羧酸第三-丁酯（0.143 克）及氣化雙（三苯膦）鈀（II) (0.012克）在2··7:3:2 DMF: DME:水： 乙醇之混合物（3毫升）中之經攪拌懸浮液内。將反應物在 100W微波反應器中加熱至160°C，歷經20分鐘。然後，使混 合物濃縮至乾涸，並再溶於DCM (3毫升）中。逐滴添加三氟 135467 - 302- 200920367 醋酸(3毫升），歷經1分鐘期間。將所形成之溶液攪拌10分 鐘，接著蒸發至乾酒。使粗產物藉scx離子交換層析法純 化。將所要之產物使用甲醇中之頂氨，自#柱溶離，且使 含有產物之溶離份蒸發至乾酒。使粗製物質藉預備2HpLc 純化（Waters XBridge預備α8 〇BD管柱，矽膠，2i毫米直 徑，150毫米長度），使用水（含有1%曱酸）與乙腈之漸降極 性此合物作為溶離劑。將含有所要化合物之溶離份藉 層析純化，使用曱醇中之7M氨，然後為DCM自管柱溶離。 因此獲得3-喝唑并[4,5-b]吡啶-2-基-5-[l-(4-六氫吡啶基）吡唑斗 基风啶-2-胺（0.028 克）；質譜：m+H+362.33 ; RT 1,13 分鐘；NMR 光譜·（DMSOd6) 8.59 (1H，d), 8.56 (1H, dd)，8.46 (1H，d), 8.30 (1H, s), 8.22 (1H, dd), 7.91 (1H, s), 7.65 (2H, s), 7.49 (1H, dd), 4.15-4.25 (1H, m), 3.07 (2H, d), 2.62 (2H, t), 2.01 (2H, d), 1.82 (2H, qd). 作為試劑使用之5-溴基-3-p号唑并[4,5-b]吡啶-2-基-p比。定-2-胺 係按下述製成： 於200°C下，將2-胺基吡啶-3-醇（0.20克）與2-胺基-5-溴-峨啶 -3-羧酸(0.394克）在多磷酸（10毫升）中攪拌5小時。以水（10毫 升）使反應混合物淬滅，並藉由添加10N氫氧化鈉溶液使混 合物鹼化至pH 11.6。藉過濾收集沉澱物，以水（10毫升），然 後以甲醇（10毫升）洗滌’及在真空下乾燥。因此獲得5-溴基 -3-噚唑并[4,5-b]吡啶-2-基-吡啶-2-胺（0.250克）；質譜： M+H+291.14; RT 1.91 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 8.56 (1H, dd)，8.40 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.23 (1H, dd), 7.84 (2H, s), 7.50 (1H, dd).
實例10A 135467 -303- 200920367 使用類似實例ίο中所述之程序，使適當溴基吡啶與適當 二羥基硼烷或在述及之情況下與適當二羥基硼烷酯反應， 獲得表VI中所述之化合物。除非另有述及，否則Boc保護試 劑不會被使用於此等化合物之程序中。
表VI
編號與 註解 R、A m R2 η R3 [1] 3 -嗎福?林基本基 0 0 [2] 3-(2-嗎福啉基乙基胺曱醯基)苯基 0 0 [3] 3-[(1-第三-丁氧羰基六氫吡啶-4-羰基)胺基]苯基 0 0 [4] 4-(胺基甲基)苯基 0 0 [5] 4-(2-羥乙基胺甲醯基)苯基 0 0 [6] 3-(環丙基胺曱醯基)苯基 0 0 [7] 3-(四氫吡咯-1-基曱基)苯基 0 0 [8] 3-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基)苯基 0 0 [9] 3-(2-四氣ρ比17各-1-基乙基胺甲驗基)苯基 0 0 [1〇] 3-(環丙基胺磺醯基)苯基 0 0 [Π] 3-(1-六氫吡啶基曱基)苯基 0 0 [12] 4-(3-二甲胺基丙基胺曱醯基)苯基 0 0 [13] 4-(4-羥基六氫吡啶-1-羰基)苯基 0 0 [14] 4-(嗎福淋-4-幾基)苯基 0 0 [15] 4-(2-二曱胺基乙基胺曱醯基)苯基 0 0 [16] 3-(甲氧基甲基)苯基 0 0 [17] 3-(六基)笨基 0 0 [18] 3-(2-二甲胺基乙基胺曱醯基)苯基 0 0 [19] 5-(羥甲基)嘧吩-2-基 0 0 135467 - 304- 200920367 註解 產物係獲得下文所示之特徵性數據。 [1] 質譜·· M+H+374.45 ; RT 1.58 分鐘。 [2] 質譜：M+H+445.44 ; RT 1.05 分鐘。 [3] 使用[3-[(1-第三-丁氧羰基六氫吡啶-4-羰基）胺基]苯基] 二羥基硼烷作為試劑。所形成之產物係獲得下述特徵性數 據：質譜：M+H+515.49 ; RT 2.05分鐘。此質量離子係相應於 Boc去除保護化合物。 [4] 質譜：M+H+301.39; RT0.85 分鐘。 [5] 質譜：M+H+376.42 ; RT 1.05 分鐘。 [6] 使用N-環丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯 甲醯胺作為起始物質，以製備化合物[6]。所形成之產物係 獲得下述特徵性數據：質譜：M+H+372.43; RT 1.38分鐘。 [7] 質譜：M+H+372.47 ; RT 1.09 分鐘。 [8] 質譜：M+H+415.44 ; RT 0.93 分鐘。 [9] 質譜：M+H+429.46 ; RT 1.08 分鐘。 [10] 質譜：M+H+408.35; RT1.68 分鐘。 [11] 質譜：M+H+386.47; RT1.11 分鐘。 [12] 使用N-[3-(二曱胺基）丙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基）苯曱醯胺作為起始物質，以製備化合物[12]。所 形成之產物係獲得下述特徵性數據：質譜：M+H+417.46 ; RT 1.01分鐘。 [13] 使用（4-羥基-1-六氫吡啶基）-[4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧 硼伍圜-2-基）苯基]曱酮作為起始物質，以製備化合物[13]。 所形成之產物係獲得下述特徵性數據：質譜：M+H+416.41 ; 135467 -305 - 200920367 RT U2分鐘。 M使用嗎福琳基-[4-(4,4,5,5,甲基氧侧伍圜絲） 苯基]曱酮作為起始物質，以製備化合物[14]。所形成之產 物係獲得下述特徵性數據：質譜：M+H+ 4〇2.4丨；rt丨％分鐘。 [15] 使用下述條件。於氮大氣下，將參（二苯亞甲基丙則 一鈀（47.2笔克）' 二環己基膦（28.9毫克）及磷酸鉀（656毫克） 添加至5-溴基-3-噚唑并[4,5-b]吡啶_2_基_峨啶_2_胺（3〇〇毫克， 1.03毫莫耳）、N-(2-二甲胺基乙基)_4_(4,4,5,5_四甲基Μ，〗-二氧 硼伍圜-2-基）苯甲醯胺（361毫克，U3毫莫耳）在1，4_二氧陸圜 (2毫升）與水（0.400毫升）中之經脫氣溶液内。將此懸浮液在 9〇°C下攪拌4小時。過濾混合物，並移除溶劑。使混合物吸 附於矽膠上，將粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以二 氯曱烧中之10%甲醇，接著以二氯曱烧中之1〇%甲醇性氨 (7N)溶離。使溶劑蒸發至乾涸，在乙腈中攪拌過夜後，獲 得4-(6-胺基-5-呤唑并[4,5-b]峨啶-2-基-3-吡啶基）_N_(2-二甲胺基 乙基）苯甲醯胺。NMR 光譜：（DMSOd6) 2.19 (s，6Η)，2.42 (t，2H)， 3.35-3.42 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.91 (bs, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.26 (dd, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.73 (d, 1H);質 譜：M+H+403 [16] 質譜：M+H+333.41 ; RT 1.66 分鐘。 [17] 質譜：M+H+372.46 ; RT 1.20 分鐘。 [18] 質譜·· M+H+403.45 ; RT 1.02分鐘。 [19] 質譜：M+H+325.36; RT1.28 分鐘。 實例11 135467 - 306- 200920367 3-p号唑并[5,4-c]p比咬-2-基-5-[l-(4-六氫p比咬基)p比唾·4·基]p比咬-2-胺
將2M碳酸鈉溶液（0.249毫升）以一份添加至5_溴基_3_,号唑 并[5,4-吵比啶 _2·基-峨啶 _2_胺（0.121 克）、4_[4-(4,4,5,5_四甲基 _u，2_ 一氧硼伍圜-2-基）吡唑-1-基]六氫吡啶小竣酸第三_丁酯（〇188 克）及氯化雙（三苯膦）把（II) (0.015克）在2:7:3:2 DMF: DME:水： 乙醇之混合物（4毫升）中之經攪拌懸浮液内。將反應物在 100W微波反應器中加熱至160〇c，歷經2〇分鐘。然後，使混 合物濃縮至乾涸’並再溶於DCM(3毫升）中。逐滴添加三氟 醋酸（3毫升），歷經1分鐘期間。將所形成之溶液攪拌15分 鐘’接著蒸發至乾涸。使粗產物藉SCX離子交換層析法純 化。將所要之產物使用7M甲醇性氨自管柱溶離。使粗製物 質藉預備之HPLC純化（Waters XBridge預備C18 OBD管柱，5 // 石夕膠’ 21毫米直控’ 1〇〇毫米長度），使用水（含有甲酸） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑。將含有所要化合物 之〉谷離份藉SCX層析純化’使用7M甲醇性氨，然後為DCM 自管柱溶離，及蒸發至乾涸。因此獲得3_喝唑并[5,4_c风啶_2_ 基-5-[l-(4-六氫吡啶基风唑_4_基]p比啶_2_胺（0.032克）；質譜： M+H+362.11; RT 1.56 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 9_14 (1H, s)，8,62 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.30 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.89 (1H, dd), 7.64 (2H, s), 4.14-4.25 (1H, m), 3.06 (2H, d), 2.61 (2H,td), 2.24 (1H, s), 1.96-2.04 (2H, m)，1.82 (2H，qd)· 135467 -307- 200920367 作為試劑使用之5-溴基-3-噚唑并[5,4-c]吡啶-2-基-峨啶_2-胺 係按下述製成： 於200°C下，將4-胺基吡啶_3_醇（0.074克）與2-胺基_5-溴-P比啶 -3-羧酸（0.146克）在多磷酸（5毫升）中攪拌4小時。以水（5毫 升）使反應混合物淬滅’並藉由添加10N氫氧化鈉溶液使混 合物鹼化至pH 13,4。藉過濾收集沉澱物，以水（5毫升）洗 蘇’及在真二下乾燥。因此獲得5-溴基-3-0号唾并[5,4-c]p比咬-2- 基-口比啶-2-胺（0.121 克）；質譜：m+H+291.17 ; RT 1.88 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 9.14 (1H，s)，8.62 (1H，d)，8.38 (1H，s)，8.35 (1H，s), 7.88 (1H, d), 7.83 (2H, s).
實例11A 使用類似實例11中所述之程序，使適當溴基吡啶與適當 二羥基硼烷或在述及之情況下與適當二羥基硼烷酯反應， 獲得表VII中所述之化合物。除非另有述及，否則B〇c保護 試劑不會被使用於此等化合物之程序中。
表VII
編號與 註解 R、A m R2 η R3 [1] 4-(嗎福啉基曱基)笨基 ----- 0 0 [2] 4-(4-羥基六氫吡啶-1-羰基)笨基^ 丄 0 0 0 [3] 3-[(1-第三-丁氧錄六氫; [4] 4-(胺基曱基)苯基 ---- 0 0 135467 -308· 200920367 編號與 註解 Rl-A m R2 η R3 [5] 3-(四氫吡咯-1-基甲基)苯基 0 0 [6] 3-(1-六氮口比〇定基)苯基 0 0 [7] 3-(環丙基胺曱醯基)苯基 0 0 [8] 3-(曱基胺石黃S蠢基)苯基 0 0 [9] 3-[(第三-丁氧羰基胺基)甲基]苯基 0 0 [10] 3-(2-嗎福啉基乙基胺曱醯基)苯基 0 0 [11] 3-(4-曱基六氫吡畊-1-羰基)苯基 0 0 [12] 3-嗎福淋基苯基 0 0 註解 產物係獲得下文所示之特徵性數據。 [1] 使用4-[[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]曱 基]嗎福啉作為起始物質，以製備化合物[1]。所形成之產物 係獲得下述特徵性數據：質譜：M+H+388.29 ; RT 1.94分鐘。 [2] 使用（4-羥基-1-六氫吡啶基）-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 硼伍圜-2-基）苯基]曱酮作為起始物質，以製備化合物[2]。所 形成之產物係獲得下述特徵性數據：質譜：M+H+416.25 ; RT 1.50分鐘。 [3] 使用[3-[(1-第三-丁氧羰基六氫吡啶4-羰基）胺基]苯基] 二羥基硼烷作為試劑。所形成之產物係獲得下述特徵性數 據：質譜：M+H+415 ; RT 2.41分鐘。此質量離子係相應於Boc 去除保護化合物。 [4] 質譜：M+H+318; RT1.70 分鐘。 [5] 質譜：M+H+372; RT3.72 分鐘。 [6] 質譜：M+H+ 372 ; RT 2.70 分鐘。 [7] 使用斗環丙基-3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯 曱醯胺作為起始物質，以製備化合物[7]。所形成之產物係 135467 - 309 - 200920367 獲得下述特徵性數據：質譜：M+H+372; RT 1.79分鐘。 [8] 質譜：M+H+382; RT1.75 分鐘。 [9] 使用[3-[(第三-丁氧羰基胺基）曱基]苯基]二羥基蝴埃^作 為試劑。所形成之產物係獲得下述特徵性數據：質譜. M+H+318 ; RT 2.37分鐘。此質量離子係相應於Boc去除保護 化合物。 [10] 質譜：M+H+445 ; RT 1.64 分鐘。 [11] 質譜：M+H+415; RT1.64 分鐘。 [12] 質譜：M+H+374.32 ; RT2.06 分鐘；NMR光譜：（DMs〇d6) 9· 16 (s，1H)，8.62 (s，2H)，8.52 (s，1H)，7.91 (d，1H)，7.83 (s，2H), 7.33 (t， 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.81 (m, 4H), 3.22 (m, 4H) 實例12 3-(1，3-苯并哼唑-2-基）-5-[1-(1-甲基小氧化_六氫_1_吡錠_4_基>比 唾-4-基]p比咬·2-胺
將3-氣苯壤過氧酸（0.046克）添加至DCM (10毫升）中之 3-(1,3-苯并哼。坐-2-基）-5-[1-(1-甲基-4-六氫吡啶基）吡唑_4_基]吡 啶-2-胺（0.100克）内。將所形成之溶液攪拌5分鐘。將所形成 之沉澱物藉過濾收集，以DCM (2毫升）洗滌，及在真空下乾 燥。使殘留物藉sex離子交換層析法純化（以7M曱醇性氨溶 離）’且因此獲得3-(1,3-苯并p号。坐-2-基）_5_[ι_(ι_甲基小氧化-六 氫-1-吡錠-4-基）说唑-4-基]吡啶_2-胺（0.026克）；質譜： 135467 •310. 200920367 M+H+391.29; RT 1.18 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 8 49 (d，1H)，8.41 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.57 (br s, 2H)，7.38 (m，2H)，4.26 (tt，1H)，3.46 (m，2H), 3.11 (s, 3H)，3.06 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.90 (br m, 2H). 實例13 4-[4-[6-胺基-5·(1，3-苯并噻唑_2_基）_3_吡啶基]吡唑·j基]六氫峨 啶·1-羧酸第三-丁酯
將DMF/DME/乙醇（34毫升，2:7:2比例）與水（3_5毫升）中之 3-(1,3-苯并嘧唑-2-基）-5-溴-吡啶 _2•胺（〇 %2 克）、4-(4-(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧硼伍園_2-基）_1H_吡唑小基）六氫吡啶羧酸第三 -丁酯（1.304克）、氯化雙（三苯膦）把⑻（〇 11〇克）及碳酸鈉 (〇·4〇〇克）於loot下攪拌6小時。濃縮反應混合物 。使殘留物 ☆於DCM (30耄升）中，並經過矽膠墊過濾（溶離：醋酸乙 @曰）’及濃縮濾液。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化（以 石油醚中之7〇至ι00%醋酸乙酯溶離）。因此獲得4_(4 (6胺基 5 (苯并[d]遠唑_2-基）吡咬_3_基）-iH-吡唑-1-基）六氫p比咬小羧 酉文第—丁 @曰（〇 87〇 克）；質譜：μ+ή+477 ; NMR 光譜：（cdc13) 8-32 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.13 (bs, 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.28 (bs, 2H), 2.92 (bs, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.01 (dd, 1H), 1.96 (dd, 1H), 1.49 (s, 9H). 135467 •311 - 200920367 作為起始物質使用之3-(l，3-苯并嘧唑-2-基）-5-溴-吡啶-2-胺 係按下述製成： 於200°C及氮氣下，將2-胺基-5-溴-吡啶-3-羧酸（1.52克）與2-胺基苯硫醇（0.749毫升）添加至多磷酸（5.26毫升）中。將所形 成之懸浮液在200°C下攪拌20小時。於冷卻後，添加冰水（150 笔升）’並將混合物擾掉30分鐘。以濃氫氧化納溶液使混合 物驗化至pH 11。過濾固體，並以水（3〇毫升）與甲醇（15毫升） 洗滌。然後，使此物質在真空下以P2 〇5乾燥。因此獲得3_(1,3_ 苯并嘍唑_2-基）-5-漠-峨啶-2-胺（1.6克）；質譜：M+H+308與306 ; NMR 光譜：（DMSOd6) 8.25 (d, 1H)，8.16 (d, 1H), 8.15 (d，1H)，8.11 (d， 1H), 8.09 (bs, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H). 實例14 3-(1，3-苯并嘍唑-2-基）-5-[1-(4-六氫吡啶基地唑_4_基]11比啶-2_胺
將三氟醋酸（3毫升）添加至4_[4_[6_胺基_5 (1，3_苯并嘧唑_2_ -羧酸第三-丁酯（0.300克）
(10毫升）中攪拌18小時。 基）-3-峨唆基风唑小基]六氫吡啶小竣g 在二氣甲烷（4毫升）中之經攪拌溶液内 時，然後在減壓下濃縮。使殘留私 有機相。以DCM (3 X 30毫升）萃取水 及在減壓下濃縮。將殘留物於乙腈 。過渡固體’並在真空下乾燥。因 135467 -312- 200920367 此獲得3-(1,3-苯并p塞°坐-2-基）-5-[l-(4-六氫p比α定基）p比。坐_4-基]P比 啶-2-胺（0.109 克）；質譜：M+H+377 ; NMR 光譜：（〇1^0(16與 CF3C02D) 8.73 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 3.41- 3.52 (m, 2H), 3.09-3.21 (m, 2H), 2.24-2.33 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 2H). 實例15 4·[4-[5-胺基-6-(1,3-苯并嘮唑_2-基）吡畊-2·基]吡唑小基]六氫哺 啶-1-羧酸第三.丁酯
於氬大氣下，將2-胺基紛（0.059毫升）添加至4_[4-(5-胺基-6- 甲醯基吡呼-2-基）吡唑-1-基]六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（〇 2⑻ 克）在甲醇（4毫升）中之溶液内，歷經2分鐘期間。將所形成 之溶液在50t下攪拌6小時。過濾混合物，並於減壓下濃縮 濾液。使所形成之產物在矽膠上藉急驟式層析純化（以石油 醚中之50至60%醋酸乙酯溶離）。使溶劑蒸發至乾涸。將氧 化錳（IV) (0.046克）添加至已溶於二氣甲烷（4毫升）中之固體 内，且將混合物攪拌3小時。使混合物經過矽藻土過濾，然 後於矽膠上藉急驟式層析純化（以石油醚中之3〇至^〇%醋 酸乙酯溶離）。因此獲得444_[5_胺基各(1，3·笨并噚唑冬基）吡 畊基]吡唑小基]六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（0.008克）；質 譜· M+H+362; NMR 光譜：（CDCl3) 8 43 (s, 1H)，8 〇4 & 邱，7 % (s， 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.〇i 2H)> 4,22.4>5〇 135467 -313- 200920367 (m, 3H), 2.93 (bs, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). 作為起始物質使用之4-[4-(5-胺基-6-甲醯基吡畊-2-基风唑 -1-基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酿係按下述製成： 將1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氣鈀⑼（2.245克）添 加至氟化銘（18.85克）、3-胺基-6-溴基峨畊-2-緩酸曱酯（14.4克） 及4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑-1-基）六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（30.4克）在曱醇（450毫升）中之混合 物内。將所形成之混合物於60°C下授拌1小時，此時，添加 另一份4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）-1Η-吡唑-1- 基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（15.0克）。將所形成之混合物 於60°C下再攪拌3小時。使反應混合物在減壓下濃縮，並再 溶於醋酸乙酯（500毫升）中，然後以水（2 X 250毫升）洗滌兩 次。使有機萃液以琉酸錢脫水乾燥，過遽，及在減壓下濃 縮。使如此獲得之物質於Flash 75設備上藉急驟式矽膠層析 純化，溶離梯度液為二氯甲烷中之〇至4%曱醇。因此獲得 3-胺基-6-(1-(1-(第三-丁氧幾基）六氫p比咬_4_基）_ih-p比嗤-4-基） 吡畊-2-羧酸甲酯（24.98克）；質譜：M-H+401 ; RT 2.09分鐘； NMR 光譜：（DMSOd6) 8.44 (s，1H), 7_95 (s，1H)，7.92 (s，1H)，6.37 (br s, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.18 (d, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.50 (s, 9H). 於-30°C下’,氫化裡銘溶液（1.24毫升，1M，在THF中） 逐滴添加至3-胺基-6-(1-(1-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶_4_基）_1H_ 吡唑-4-基）峨畊-2-羧酸曱酯（0.50克）在THF (15毫升）中之溶液 内，歷經5分鐘期間。將所形成之溶液於_30〇C至〇°c下授掉 135467 ，314- 200920367 5小時。添加固體硫酸鈉十水合物，並將混合物授拌兕分 鐘。過濾此懸浮液，及在減壓下蒸發濾液。使粗產物於矽 膠上藉急驟式層析純化（以DCM中之2至5%甲醇溶離）。因 此獲得4-(4-(5-胺基-6-(經曱基 >比畊-2-基）-m-吡唑-μ基）六氫峨 咬-1-羧酸第三-丁酯（0.326克）；質譜：Μ+Η+373. 將氧化猛（IV) (0.743克）添加至4-(4-(5-胺基-6-(經曱基）,比呼 -2-基）-1Η-吡唑-1-基）六氩吡啶小羧酸第三_丁 _ (〇 32〇克）在 DCM (1〇毫升）中之溶液内，歷經5分鐘期間。將所形成之溶 液攪拌2小時，然後過濾混合物。使粗產物於矽膠上藉急驟 式層析純化（以石油醚中之5〇至70%醋酸乙酯溶離）。因此獲 得4 (4-(5-胺基-6-甲醯基p比呼_2-基比。坐小基）六氫p比咬小 羧酸第三-丁酯（0.224 克）；NMR 光譜：（CDCl3) 1〇 〇7 (s, m)，8 47 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.39 (m, 2H), 4.18-4.38 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.11-2.23 (m, 2H), 1.89-2.02 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). 實例16 I 3-(l，3_苯并嘧唑：基）·Η1_(1•甲基_4六氫吡啶基）吡唑斗基]峨 啶-2·胺
將37%甲駿水溶液（〇 〇6〇毫升）添加至已溶於曱醇（25毫 升）與DCM (2.5毫升）中之3-(1,3-苯并嘧唑_2-基）-541(4-六氫吡 啶基风嗤-4-基风咬_2-胺（0.250克）之經擾拌溶液内。添加三 乙醯氧基氫硼化鈉（0.141克），並將所形成之溶液攪拌3〇分 135467 -315- 200920367 鐘。濃縮混合物。添加DCM與7N甲醇/氨。使混合物於石夕 膠上濃縮，且使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化，以DCM 中之2至1〇%甲醇性氨（7N)溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得 固體。添加乙腈（4毫升）’並將溶液攪拌過夜。過濾固體， 及在真空下乾燥。因此獲得3-(1,3-苯并p塞唑-2-基）-5-[1-(1_甲基 -4-六氫吡啶基）峨唑_4_基风啶_2_胺（0198克）；質譜：M+H+ 391 ’ NMR 光譜（DMSOd6): 8.48 (d，1H)，8.33 (s，1H), 8.16 (d, 1H)，8.15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (bs, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94-2.12 (m, 6H). 實例17 3-(1,3-苯并噚唑-2·基）_5-[l-(4-六氫吡啶基)^比唑.4.基祕畊·2_胺
將TFA (3毫升）以一份添加至4_[4_[5_胺基_6 (13_苯并p号唑-2_ 基风畊-2-基 >比唑_1_基]六氫吡啶_丨_羧酸第三丁醋①·2克）之 經攪拌懸浮液中。將所形成之溶液於氬大氣下攪拌2小時。 蒸發混合物，並在〇t：下添加氨在甲醇中之7N溶液（2毫升）。 使所形成之溶液蒸發，再溶於二曱基甲醯胺（2毫升）中，且 在微孔濾器上過濾。將反應混合物藉預備之HpLC純化，使 用Waters X-Teira逆相管柱（C_18，5微米矽膠’ 19毫米直徑， 1〇〇毫米長度，流率為40毫升/分鐘），及水（含有〇2%碳酸 銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合 物之溶離份蒸發至乾涸。因此獲得3_(1，3_苯并噚唑_2_ 135467 -316- 200920367 基）-5-[H4-六氫吡啶基 >比唑-4-基风畊-2-胺（0.078克）；質譜： M+H+362; NMR 光譜（DMSOd6): 8.67 (s，1H)，8 33 (s，1H)，8.02 (s，1H), 7.90 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.84 (bs, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H). 作為起始物質使用之4-[4-[5-胺基-6-(1,3-苯并噚唑-2-基风 11井-2-基；K。坐-1-基]六氫吡啶_丨_羧酸第三-丁酯係按下述製成： 將固體雙（三笨膦氯化鈀（Π)(〇.〇5ΐ克）以一份添加至已溶於 經脫氣甲醇（7毫升）與DCM (3毫升）中之3-(1,3-苯并噚唑_2-基）-5-漠-峨畊-2-胺（0.42克）、氟化鉋（0.160毫升）及4-[4-(4,4,5,5- 四曱基-1,3,2-一軋石朋伍圜-2-基）p比。坐-1-基]六氫(j比咬_ι_叛酸第 二-丁酯（0.544克）之經攪拌懸浮液内。將所形成之溶液於氬 大氣及50 C下攪拌16小時。然後，蒸發混合物，並添加水(2〇 毫升）。將混合物以DCM (2 X 50毫升）萃取，以硫酸鎂脫水 乾燥，過渡，及在減壓下蒸發。使粗產物吸附於石夕膠上， 並藉急驟式層析純化（以石油鱗中之至1〇〇%乙驗，接著以 石油醚中之50%至60%醋酸乙酯溶離）^使溶劑蒸發至乾 涸。因此獲得4-[4-[5-胺基-6-(l，3-苯并噚唑_2_基）吡畊_2_基]吡唑 -1-基]六氫峨咬-1-緩酸第三-丁酯（〇 505克）；質譜·· M+H+506 ; NMR 光譜（CDC13): 8.43 (s，1H), 8.04 (s，1H)，7.98 (s，m)，7 8〇 (d, m), 7.71 (d, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 4.21-4.40 (m, 3H), 2.92 (bs, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.94-2.05 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). 作為起始物質使用之3-(1,3-苯并噚唑_2_基）_5•漠_吡畊_2_胺 係按下述製成： 135467 -317- 200920367 於6個分開之批次中，使3-胺基吡畊_2_羧酸（0.5克）、2-胺 基酚（0.392毫升）與聚合體結合之三苯膦（3毫莫耳/克）（359 克）及2,2,2-三氯乙腈（0.721毫升）懸浮於乙腈（1〇毫升）中，並 在微波管件中密封。將反應物於15〇°c下在微波中加熱，歷 經20分鐘期間。將反應混合物以曱醇豨釋，過濾，吸附於 矽膠上’及在矽膠上藉急驟式層析純化（以DCM中之丨至3% 甲醇溶離）。使溶劑蒸發至乾涸。因此獲得3_(1，3_笨并哼唑_2· 基 >比畊-2-胺（0.384 克）；質譜：M+H+213 ; NMR 光譜（DMSOd6): 8.28 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.89 (bs, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.47 (ddd, 1H). 將固體1-溴基四氫吡咯-2,5-二酮（0.461克）添加至已溶於 N，N-二甲基甲醯胺（15毫升）中之3_(1，3_苯并噚唑_2_基风畊_2_ 胺（0.5克）之經攪拌懸浮液内。將所形成之溶液攪拌16小時。 在減壓下蒸發混合物’並添加水（25毫升），然後過濾固體， 及乾燥。使固體溶於DCM中，並吸附於矽膠上。使粗產物 藉急驟式層析純化（以石油_中之3〇至60%醋酸乙g旨溶離）。 使溶劑蒸發至乾涸。因此獲得3-(1,3-苯并噚唑-2-基）-5-演-峨畊 -2-胺（0.425 克）；質譜：M+h+291; NMR光譜（DMSOd6): 8.43(s， 1H), 8.08 (bs, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.48 (ddd, 1H). 實例17-A1 3-(6-氟基-i，3_苯并吟嗅_2-基）-5-[l-(4-六氫p比咬基）P比吐4基]峨 啩_2_胺 135467 •318· 200920367
使用類似實例17中所述之程序，使4-[4-[5-胺基-6-(6-氟基 -1,3-苯并呤唑-2-基）吡畊-2-基]吡唑-1-基;|六氫吡啶_丨_羧酸第三 -丁酯（100毫克）與TFA反應’而得3-(6-氟基-1,3-苯并哼唑-2-基）-5-[1-(4-六氫峨咬基比嗅-4-基]?比畊_2_胺（46毫克）。nmR光 f 譜：（400 MHz，Me〇D) 8.60 (s，1H)，8.35 (s，1H)，8.20 (s，1H), 7.90 (dd， 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.50 (m，4H);質譜：M+H+ 380 作為起始物質使用之4-[4-[5-胺基-6-(6-复基-i，3-苯并4峻_2_ 基Hb p井-2-基 >比〇坐-1-基]六氫p比咬小繞酸第三_丁自旨係按下述 製成： 使3-胺基吡畊-2_羧酸（5克）與2_胺基_5_氟—酚（5 94克）溶於 DMF(30毫升）中。將三乙胺（5.81克）與HATU(1913克）添加至 v 溶液中。將所形成之混合物於室溫下欖拌24小時，以醋酸 乙酯（100毫升）稀釋，並以鹽水（3 χ 2〇毫升）洗滌。使有機層 以硫酸鈉脫水乾燥。收集沉殺物，於乙醇中再結晶，及在 矽膠上藉層析進一步純化（己烷/醋酸乙酯/甲醇），獲得 胺基-Ν-(4-氟基冬羥基-笨基）吡畊-2-羧醯胺（6克）。NMR光 譜：（400 MHz，DMSOd6) 10.8 (s，1Η)，10.2 (s，1Η)，8.30 (m，2Η), 7.80 (s, 1H), 7.50 (br，2H)，6.60 (m，2H).質譜：M+H+249. 使3-胺基-N-(4-氟基么羥基—苯基）吡畊_2_羧醯胺（1·6克）與三 135467 •319- 200920367 苯膦（5.07克）溶於吡啶（20毫升）中。使混合物在冰鹽浴中冷 卻至-10°C。然後慢慢添加2,2,2-三氣乙腈（2.79克）。將所形成 之混合物加熱至回流，歷經12小時。將所形成之混合物以 醋酸乙酯/甲醇（4/1，100毫升）稀釋。將混合物藉由celite (矽 藻土）過濾’並以1M HC1洗滌混合物。濃縮有機層，且使殘 留物於矽膠上藉層析純化（己烷/醋酸乙酯/甲醇），而產生 3-(6-氟基-1，3-苯并号唾-2-基）p比p井-2-胺（0.3克）。NMR光譜：（4〇〇 MHz, DMSOd6) 8.23 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.30 (m，1H);質譜：M+H+231. 使用類似實例17之起始物質部份中所述之程序，使3_(6_ 氟基-1,3-苯并呤唑-2-基）峨畊-2-胺（300毫克）與1-溴基四氫吡 咯-2,5-二酮反應，獲得5-溴基-3-(6-氟基-1,3-苯并噚唑-2-基）叶匕 畊-2-胺（150毫克），根據實例17中所述程序之起始物質部 份，使其與4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）吡唑-1-基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（183毫克）反應，惟使用1,1'-雙 (二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氣鈀(II)作為觸媒，2M碳酸鈉 作為鹼，及二氧陸圜：甲苯（1:1)作為溶劑，而得4-[4-[5-胺基 -6-(6-敗基-1,3-苯并，号。坐-2-基）说_ -2-基]p比。坐-1-基]六氫p比唆-1-羧酸第三-丁酯（150 毫克）。NMR 光譜：（400 MHz，DMSOd6) 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 1.50 (s，9H)質譜：M+H+480. 實例18 3-(1,3-苯并呤唑_2_基）_5_[ι·(1-曱基-4-六氫吡啶基）吡唑-4-基]吡 135467 -320- 200920367 畊-2-胺 ^Ν<νΝΗ2
在〇c及氬大氣下，將37% 甲龜'水溶液（0.049毫升）添加至 已溶於甲醇（2毫升）盘DCM 古、 ^ LM (2笔升）中之3-(1,3-苯并噚唑-2- 基）-5-[1-(4-六氫吡咬基）比冲 ^ 悉J比至斗基]咐哜-2-胺（200毫克，0.55毫
莫耳）之經授掉溶液内，歷細5八# BB 。 汉Π歷、、，工5刀知期間。將所形成之溶液 在0C下攪拌5“里。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(〇·⑷克）， 並將此α物於環i兄溫度下攪拌5分鐘。添加爪氨在甲醇中 之溶液（1毫升），且使混合物吸附切膠上。使粗產物於石夕 膠上藉急驟式層析純化（以二氯甲烷中之J至5%甲醇性氨 (7N)溶離）。使溶劑蒸發至乾涸，且因此獲得3_(1,3-苯并噚唑 2基）5 [1 (1甲基_4_六氫ϋ比咬基）ρ比唾冰基]p比p井_2_胺（0.165 克）；質譜：M+H+376 ; NMR 光譜(DMSOd6) : 8.67 (s, 1H)，8.36 (s， 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.84 (bs, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 4.13-4.24 (m, 1H), 2.82-2.94 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.95-2.12 (m, 6H). 實例19 3-(l，3-苯并嶁唑-2-基)-5-[l-(4-六氫吡啶基 >比唑-木基 >比畊_2_胺 hO~ Ν
Ν
S Ν
將氯基三曱基石夕烧（0.332毫升）分次添加至已溶於DMF (3.2毫升）中之4-[4-(5-胺基-6-甲醯基说_ -2-基）p比啥基]六氫 135467 -321 - 200920367 吡啶-1-羧酸第三-丁酯（0.4克）與2-胺基苯硫醇（0.Π5毫升）之 經授拌溶液内。將反應物密封’並將所形成之溶液在1〇〇。〇 下攪拌2小時。添加水（〇.5毫升）’且使混合物音振3〇分鐘。 使反應混合物藉預備之HPLC純化，使用Waters X-Terra逆相管 柱（5微米矽膠’ 30毫米直徑，150毫米長度），及水（含有〇 2% 碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使溶離份蒸 發至乾酒。將固體在乙腈（5毫升）中攪拌過夜，然後濃縮。 f 因此獲得以1，3-笨并噻唑-2-基）-5-[l-(4-六氫吡啶基）吡唑-4-基] \ 吡畊-2-胺（0.105 克）；質譜：m+H+378 ; NMR 光譜(DMSOd6): 8.63 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.95 (bs, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 2H). 作為起始物質使用之4-(4-(5-胺基-6-甲醯基吡畊-2-基）-lH-口比。圭-1-基）六氫吡啶-1_羧酸第三_ 丁醋係按下述製成： 將氫化锂鋁（III)溶液（9.69毫升，1.0M，在THF中）逐滴添加 ί 至已溶於THF (80毫升）中之3-胺基-6-[1-(1-第三-丁氧羰基_4_ 六氫峨。定基 >比唑-4-基 >比畊-2-羧酸甲酯（3.〇克）内，歷經5分 鐘期間。將所形成之溶液在_20°c至〇〇c下攪拌5小時。添加 固體硫酸鈉十水合物，將混合物攪拌3〇分鐘。過濾此懸浮 液’及在減壓下蒸發濾液。使粗產物於矽膠上藉急驟式層 析純化（以二氯甲烷中之2至5%甲醇溶離）。使溶劑蒸發至 乾涸。因此獲得4-[4-[5-胺基-6-(羥甲基）吡畊_2_基]吡唑-1-基] 六氫峨咬-1-羧酸第三-丁酯（1.84克）；質譜：M+H+375; nmr 光譜（CDC13) : 8.18 (s，1H)，7.90 (s，1H)，7_86 (s，：IH)，4.71 (bs，2H)，4.70 135467 -322- 200920367 (d, 2H), 4.17-4.38 (m, 3H), 3.46 (t, 1H), 2.91 (bs, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H). 1.90-2.02 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). 將氧化猛（IV)之混合物（0.743克）添加至已溶於DCM (1〇毫 升）中之4-[4-[5-胺基-6-(羥甲基）吡畊_2—基]吡唑小基]六氫吡啶 1-敌I第二-丁酯（0.32克）内，歷經5分鐘期間。將所形成之 /谷液攪拌2小時，然後過濾。使濾液在矽膠上藉急驟式層析 純化（以石油醚中之50至7〇%醋酸乙酯溶離）。使溶劑蒸發至 乾酒，且因此獲得4-[4-(5-胺基各曱醯基吡畊_2_基风唑小基] ”氫p比咬-1-羧酸第三_丁酯（0.224克）；質譜：M+H+373 ; NMR 光譜（CDCI3) : 10.07 (s，1H)，8.47 (s，1H)，7 95 (s，m)，7 94 (s，m)， 4.19-4.37 (m, 3H), 2.91 (bs, 2H), 2.15-2.22 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 2H), 1.59 (s, 9H). 實例20 使用類似實例1中所述之程序，使適當溴基吡畊與適當 二經基删烧或在述及之情況下與適當二羥基硼烷酯反應， 獲仔表VIII中所述之化合物。
表 VIII /N NH2
(R2)m (R3)n 編號與 註解 [1] R*-A m R2 η R3 3-(二甲基胺磺醯基)笨基 f --—__ 0 0 [2] 3-六氫吡畊-1-基苯基 0 0 [3] 6_六氫井小基-3-吡啶基 0 0 135467 -323 - 200920367 編號與 註解 R、A m R2 η R3 [4] 3-(1-六氫吡啶基)苯基 0 0 [5] 3-四氫p比嘻-1-基苯基 0 0 [6] 4-(嗎福啉基甲基)苯基 0 0 [7] 6-(4-甲基六氫吡嗜-1-基)-3-吡啶基 0 0 [8] 3-嗎福淋基苯基 0 0 [9] 3-甲基磺醯基苯基 0 0 [1〇] 3-(嗎福啉基甲基)苯基 0 0 [11] 4-六鼠p比ρ井-1-基苯基 0 0 [12] 4-(二曱基胺磺醯基)苯基 0 0 [13] 3-乙基磺醯基苯基 0 0 [14] 3-(4-甲基六氫吡畊-1-基)苯基 0 0 [15] 3-二甲胺基苯基 0 0 [16] 3-(氰基甲基)苯基 0 0 [17] 3-(甲氧基曱基)苯基 0 0 [18] 3-曱基磺醯基氧基苯基 0 0 [19] 4-(氰基甲基)苯基 0 0 [20] 1_(六氣定-4-基)外匕嗤-冬基 1 3-甲基 0 註解 產物係獲得下文所示之特徵性數據。 [1] 質譜：M+H+396.4 ; RT 2,45 分鐘。 [2] 使用4-[3-(4,4,5.,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]六氫 吡啼-1-羧酸第三-丁酯作為試劑，並於偶合後，以三氟醋酸 在DCM中移除Boc基團。所形成之產物係獲得下述特徵性數 據：質譜：M+H+373.36 ; RT 2.39 分鐘。 [3] 使用4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）-2-吡啶基] 六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯作為試劑，並於偶合後，以三氟 醋酸在DCM中移除Boc基團。所形成之產物係獲得下述特徵 性數據：質譜：M+H+374.35 ; RT 2.24分鐘。 135467 - 324- 200920367 [4] 質譜：M+H+372.47 ; RT 3·12 分鐘。 [5] 質譜：Μ+Η+358.45 ; RT 3.10 分鐘。 [6] 使用4-[[4·(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]甲 基]嗎福啉作為起始物質，以製備化合物[6]。所形成之產物 係獲得下述特徵性數據：質譜：M+H+388.46; RT2.35分鐘。 [7] 產物係經由以類似實例3中所述之甲基化作用程序， 使3-(1,3-苯并噚唑_2_基）_5_(6_六氫吡畊小基_3_吡啶基）吡畊·2_ 胺反應而獲得。所形成之產物係獲得下述特徵性數據：質 譜：Μ+Η+388.41; RT 2.38 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 8.85 (d，2Η), 8.18 (d, 1H), 7.92 (m, 4H), 7.52 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 3.60 (m, 4H), 2.42 (m, 4H)’ 2.22 (s，3H)。使用 4-(5-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼伍圜 _2_ 基）峨啶-2-基）六氫吡畊小羧酸第三_丁醋作為試劑，並於偶 合後’以三氟醋酸在DCM中移除Boc基團。 [8] 質譜：M+H+374.45 ; RT 2.46 分鐘。 [9] 質譜：Μ+Η+367.37 ; RT2.16 分鐘。 [10] 質譜：M+H+388.46; RT2.36 分鐘。 [11] 產物係經由以類似實例3中所述之曱基化作用程序， 使3-(1,3-苯并呤唑-2-基）-5-(4-六氫吡畊小基苯基）吡畊_2_胺反 應而獲得。所形成之產物係獲得下述特徵性數據：質譜： M+H+373.34; RT 2.52 分鐘。使用 4-[4-(4,4,5,5-四曱基 _U，2_ 二氧 石朋伍圜-2-基）苯基]六氫叶^井小緩酸第三_Tg旨作為試劑，並 於偶合後’以三氟醋酸在DCM中移除b〇c基團。 [12] 質譜：M+H+396.4 ; RT 2.46 分鐘。 [13] 質譜：M+H+381.38; RT2.29 分鐘。 135467 -325- 200920367 [14] 產物係經由以類似實例3中所述之曱基化作用程 序’使3-(1,3-苯并号唾-2-基）-5-(3-六氫u比呼小基苯基风_ 胺反應而獲得。所形成之產物係獲得下述特徵性數據：質 譜：M+H+387.38; RT 2.54 分鐘；NMR 光譜：（DMS〇d6) 8 93 (s，m)， 8.02 (s, 2H), 7.94 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.01 (d, 1H)，3.30 (m，4H), 2.50 (4H)，2.27 (s，3H)。使用 4_(3_(4,4,5,5_四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-苯基）六氫吡畊-μ羧酸第三_丁酯作為 試劑’並於偶合後’以三氟醋酸在DCM中移除Boc基團。 [15] 質譜：M+H+332.44 ; RT 2.75 分鐘。 [16] 質譜：M+H+328.4 ; RT 2.39 分鐘。 [17] 質譜：M+H+333.41 ; RT 2.54 分鐘。 [18] 質譜：M+H+383.37 ; RT 2.40 分鐘。 [19] 質譜：M+H+328.32 ; RT 2.59 分鐘；NMR光譜：（DMSOd6) 8.96 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.06 (s, 2H), 7.96 (dd, 2H), 7.50 (m, 4H), 4.14 (s, 2H).
[20] 化合物[20]係使用下述方法製成。使曱醇（L5毫升）中 之3-(1,3-苯并。号。坐-2-基）-5-溴-峨啡-2-胺（69毫克）、4-[3-曱基 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-—氧蝴伍園-2-基）p比。坐-1-基]六氮u比D定 -1-羧酸第三-丁酯（93毫克）與雙（三苯膦）氣化鈀（16 64毫克） 及氟化铯（108毫克）於真空及氬下脫氣，在13〇〇c下攪拌2〇分 鐘。使混合物濃縮，溶於二氣甲烷中，及過濾。將濾液在 矽膠上藉急驟式層析純化，以石油醚中之5〇至1〇〇%醋酸乙 酯溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得4-[4-[5-胺基-6-(l，3-苯并噚 。坐-2-基）p比p井-2-基]-3-甲基-p比。坐小基]六氫？比„定小叛酸第三_丁 135467 -326· 200920367 酯（71.0毫克）。於所形成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由以 三氟醋酸處理而移除，獲得3-(1,3-苯并哼唑-2-基）-5-[3-曱基 -1-(4-六氫吡啶基）吡唑-4-基]吡畊·2-胺（62.0毫克），為固體。 NMR 光譜（DMSOd6) : 1.75-1.85 (m，1.5H)，1.94-2.01 (m，2H)，2.05 (bs, 0.5H), 2.09-2.16 (m, 0.5H), 2.53 (s, 2.25H), 2.54 (s, 0.75H), 2.55-2.63 (m, 1.5H), 3.03-3.09 (m, 1.5H), 3.10-3.16 (m, 0.5H), 4.10-4.19 (m, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.78 (bs, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.25 (s, 0.75H)，8.31 (s，0.25H)，8.56 (s，0.75H), 8.57 (s, 0.25H);質譜：M+H+ : 376. 作為起始物質使用之4-[3_甲基_4_(4,4,5,5_四曱基4,34二氧 石朋伍園-2-基）p比吐-1-基]六氫p比咬小羧酸第三-丁 g旨係按下述 製成： 將經脫氣DMSO (7.5毫升）中之4-(4-溴基-3-甲基-吡唑小基） 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（500毫克）、4,4,5,5四曱基_2 (4,4,5,5_ 四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）二氧硼伍圜（738毫克）、 PdCl2 (dppf) (117毫克）及醋酸鉀（0.428毫升，4.36毫莫耳）於80 C及氬氣下攪拌4小時。使反應混合物在攪拌下冷卻至室 溫，歷經1小時期間，以水（25毫升）使反應淬滅，並以醋酸 乙酯（3x40毫升）萃取。將合併之有機相以水（3χ3〇毫升）、 良和鹽水洛液（1 χ 2〇毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃 縮，獲得粗產物。使粗產物切膠上藉急驟式層析純化， 以石油醚中之1〇至3〇%醋酸乙酯溶離。使溶劑蒸發至乾 而知4 [3-曱基_4-(4,4,5,5-四曱基二氧硼伍圜基㈣唑 小基]六氫峨咬酸第三_丁酉旨⑽毫克），為@體。nmr 135467 - 327- 200920367 光譜：（DMSOd6) 1.24 (s，12H)，1.41 (s，9H)，1.71 (dd，1H)，1.76 (dd，1H)， 1.89-1.97 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.86 (bs, 2H), 4.01 (bs, 2H), 4.19-4.29 (m, 1H), 7.82 (s, 1H) 實例21 4-[4-[6-胺基_5-(1，3·苯并哼唑-2-基）·3·吡啶基]-3·甲基-吡唑-1-基] 六氫ρ比啶-1-羧酸第三-丁酯
使3-(1,3-苯并呤唑·2-基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基 >比啶-2-胺（600毫克）、4-(4-溴基-3-曱基-峨唑-1-基）六氫吡 。定-1-叛酸第三-丁酯（557毫克）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀 (74.1毫克）、二環己基膦（45.4毫克）及磷酸鉀（584毫克）在1,4- 二氧陸圜（3.4毫升）與水（〇.4毫升）中之混合物以氬脫氣，然 後於100 C及氬氣下授拌3小時。移除溶劑。使粗產物吸附 在石夕膠上，並於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷中 之5至10%曱醇溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得4_[4_[6_胺基 -5-(1,3-苯并哼唑-2-基）-3-吡啶基]各甲基_吡唑小基]六氫吡啶 -1-叛酸第三-丁醋（500 毫克）；NMR 光譜：（DMSOd6) 1.43 (s，9H), 1.78 (dd, 1H), 1.83 (dd, 1H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.91 (bs, 2H), 4.01-4.11 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.77-7.83 (m, 2H)，8,10 (s，1H), 8.29 (d，1H), 8.35 (d，1H);質譜： M+H+ ： 475 作為試劑使用之3-(l，3-苯并噚唑_2_基）_5_(4,4,5,5_四甲基 135467 -328 · 200920367 -l，3,2-_一乳棚伍圜-2-基）p比σ定-2-胺係按下述製成： 將3-(1，3-苯并崎。坐-2-基）-5-漠-峨啶-2-胺（1.83克）、醋酸鉀 (1.92克）、1，1 -雙（一苯基膦基）二環戊二稀鐵二氯把（n)_二氯 曱烷加成物（0.255 克）及 4,4,4，，4，，5,5,5'，5，-八甲基 _2,2，_雙（1,3,2_二氧 石朋伍圜）（3.20克）在二氧陸圜（20毫升）中混合。使所形成之 懸浮液以氬脫氣’並於80°C下攪拌過夜。LCMS監測顯示完 全轉化。以氣仿（60毫升）稀釋反應混合物。將不溶物藉過 濾移除’且以氣仿（60毫升）洗滌。使濾液濃縮，而得固體， 使其溶於醋酸乙酯（20毫升）中。於氯仿溶液之濃縮後，獲 得固體。藉過濾收集固體，以醋酸乙酯（2〇毫升）洗滌，而 得3-(1，3-苯并哼唑-2-基）-5-(4,4,5,5-四甲基二氧硼伍圜_2_ 基 >比。定-2-胺（1.37 克）；NMR 光譜：（CDC13) 1.37 (s，12H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.44 (bs, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.70 (d, 1H);質譜：M+H+ : 338 作為试劑使用之4-(4-溴基-3-曱基-P比吐-1-基）六氫p比咬_丨_缓 酸第三-丁酯係按下述製成： 於〇°c及氮氣下’將氫化鈉（在礦油中之60%分散液，u53 克）分次添加至已溶於DMF (600毫升）中之4-溴基-3-甲基-1H-17比。坐（42.2克）之經攪拌溶液内’歷經15分鐘期間。將所形成 之漿液在0。(：下攪拌1小時。然後添加4_曱基磺醯基氧基六 氮p比°疋-1-叛酸第二-丁酯（73.2克）’並將渡合物於室溫下授拌 1小時，接著加熱至9〇。(：過夜。然後，將反應混合物在室溫 下授拌’歷經2天期間’以水（2毫升）使反應淬滅，濃縮至 乾涸，以醋酸乙酯（1500毫升）稀釋，以水（2 χ 1〇〇〇毫升）、鹽 135467 - 329 - 200920367 水（1000毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得粗產 物。於矽膠上藉急驟式層析純化，以石油醚中之20%醋酸 乙醋 >谷離’獲得4-(4-演基-5-甲基-P比唾-1-基）六氫p比咬小羧酸 第三-丁酯（22.5 克）（NMR 光譜：（DMS〇d6) 1.42 (s，9H)，1.72-1.86 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.91 (bs, 2H), 3.96-4.13 (m, 2H), 4.34-4.43 (m, 1H), 7.50 (s, 1H);質譜：M-tBu : 288, 290)，與 4-(4-溴基-3-曱基-峨唑 -1-基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（28.7克）（NMR光譜 (DMSOd6) ： 1.44 (s, 9H), 1.70 (dd, 1H), 1.75 (dd, 1H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.87 (bs, 2H), 4.95-4.10 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 1H), 7.95 (s, 1H);質譜：M-tBu : 288, 290)。 實例22 3-(1,3-苯并，号唑·2-基）-5·[3_甲基·1·(4·六氫吡啶基）吡唑_4_基]吡 啶-2·胺
-1-基]六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（5〇〇毫克）在二氣曱烷（3毫 升）中之溶液内，添加TFA (1毫升）。將溶液於乃乞下攪拌2 小時。使混合物蒸發至乾涸，然 涸，然後，將殘留物在二氯甲烷
135467 - 330» 200920367 乾燥’獲得3-(l，3-苯并呤唑-2-基）-5-[3-甲基-1-(4-六氫吡啶基） 吡唑-4-基 >比啶-2-胺（290毫克），為固體；NMR光譜：（DMSOd6) 1.77 (dd, 1H), 1.82 (dd, 1H), 1.93-1.99 (m, 2H), 2.12 (bs, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.58 (ddd, 1H), 3.01-3.07 (m, 2H), 4.06-4.25 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.64 (bs, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.35 (d，1H);質譜：M+H+ : 375 實例23 : 3-(l，3-苯并$嗅·2·基）_5.[3.甲基小(1•甲基六氫吡啶基)p比唑_4_ 基]p比啶-2-胺
於氬氣下’將37%曱醛水溶液（〇 〇42毫升）在〇°c下添加至 已〉谷於甲醉（2毫升）與二氯甲烷（2毫升）中之1(13苯并噚唑 -2-基）-5-[3-甲基-1-(4-六氫吡啶基风唑_4_基风啶_2_胺（178毫 克）之經攪拌溶液内，歷經5分鐘期間。將所形成之溶液在〇 C下攪拌5分鐘。然後添加三乙醯氧基氫硼化鈉（121毫克）， 並將混合物於25X：下攪拌5分鐘。添加7N氨在甲醇中之溶液 (2毫升），且使混合物吸附在矽膠上。使粗產物於矽膠上藉 急驟式層析純化’以二氯曱烷中之5%甲醇性氨（7N)溶離。 使洛劑热發至乾涸，接著，將所形成之固體在乙腈中攪拌 過仗，過濾，及乾燥，而得3_(1，3_苯并崎唑_2_基）_5_[3_曱基小(1_ 甲基-4-六氫峨咬基 >比唑_4_基減啶_2_胺（125毫克），為固體； NMR 光譜·（DMS〇d6) i 88 2 11 如，6h), 3印，233 & 犯)， 135467 -331 - 200920367 2.81-2.93 (m, 2H), 3.97-4.11 (m, 1H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.79 (d，1H), 7.84 (d, 1H), 8.07 (s，1H), 8.28 (s, 1H), 8.35 (s, 1H);質譜： M+H+ : 389 實例24 3-(l，3-苯并噚唑·2·基）_5_[5_曱基·六氫吡啶基）吡唑_4_基]吡
啶-2_胺 將二氧陸圜（2.4毫升）與水（〇·4毫升）中之3_(1，3_苯并噚唑_2_ 基）-5-(4’4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼伍圜_2_基）,比啶_2_胺（4〇〇毫 克）' 4-(4-溴基-5-甲基-吡唑基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯 (371笔克）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀(49毫克）、三環己基膦 (3〇毫克）及磷酸鉀（389毫克，1.83毫莫耳）於i〇(Tc及氬氣下 攪拌3小時。過濾反應混合物，並藉預備之HPLC純化，使 用Waters X-Terra逆相管柱（C-18，5微米矽膠，19毫米直徑， 1〇〇毫米長度，流率為40毫升/分鐘），及水（含有〇.2%碳酸 銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合 物之溶離份蒸發至乾涸，而得4-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并哼唑-2-基）-3-峨咬基]_5_曱基·吡唑小基]六氫吡啶小羧酸第三-丁酯 (214 宅克）。NMR 光譜：（DMSOd6) 1.43 (s，9H)，1.83-1.92 (m, 4H), 2-42 (s, 3H), 2.95 (bs, 2H), 4.02-4.14 (m, 2H), 4.39-4.48 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.67 (bs, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.29 (d，1H);質譜：M+H+475 135467 •332- 200920367 將 TFA (1 臺 #、、、兵 I γ 开）添加至4-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并哼唑-2-基）-3-比疋基]5甲基‘。坐七基]六氣咕咬小緩酸第三-丁醋⑽毫 克）在氣曱烷（1毫升）中之溶液内。將溶液於25。〇下攪拌i 小日才在洛發溶劑後，將粗製混合物於二氯甲烷中稀釋， 並从、加7N甲醇性氨。在蒸發溶劑後，使殘留物於矽膠上藉 急驟式層析純化，以二氯甲烷中之腦曱醇與二氯甲烷中 %甲醇性氨（7N)溶離。使溶劑蒸發至乾涸，且在乙 腈中研製’而得3_(U·笨并十坐絲)邻_曱基♦六氫吨咬 基）P比唑斗基]P比啶冬胺⑽毫克）。NMR光譜：（DMSOd6) 1-79-1.87 (m, 2H), L90-2.01 (m, 2H), 2.4〇 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 2H), 4.23-4.33 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.67 (bs, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.29 (d, 1H) ； f If : M+H+375. 實例25 使用類似實例24中所述之程序，使相應之m二經基珊
烷酿與適當溴-芳基/雜芳基反應，獲得表汉中所述之化合 物0
編號與 註解 R'-A m R2 〇, G4 [1] 1-[4-(氰基曱基)冬六氫p比啤基]ρ比哇_4-基 0 CH CH [2] 1-(六氫'定-4-基 >比°坐-4-基 1 3-甲氧基 CH CH 135467 •333 - 200920367 4_(4~甲基六氫吡畊-1_基)笨基
[7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] 4-六氫吡畊-μ基苯基 4-六氫吡畊-1-基笨基 4-(4-甲基六氫吡畊+基)笨基 4_六氫吡畊-1-基苯基 1-(六氫》7比°定-4-基>比岭-4-基 1-(六氫吡啶-4-基)吡唑-4-基 Η六氫吡啶-4-基)峨唑-4-基 1-(六氫口比。定-4-基)Ρ比σ坐-4-基 [1]化合物[1]係根據實例24中所述 雙(二苯基膦基)二環戍二烯鐵二氣_)存在下進行反應，， 2·(4-曱基六氫吡啡+基),塞唑_5基 4_(4-甲基六氫吡啡—卜基)笨某 2-(4-曱基六氫峨p井-1-基)p塞唑_5_基 且使用碳酸鉋作為鹼。於所形成產物 _ 〜 .^ 7 ^ 上之N-弟二-丁氧羰基 係按貫例24中所述，藉習用處m醋酸 得之衍生產物（95毫克）係獲得下述特徵性數據。麵以 譜：（DMSOd6) 1.85-1.96 (m，2H) 211 〜, 2·11 (bs, 1H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.53-2.62 (m, 2H), 2.76-2.86 (m, 2H) 3 i〇 〇 5 · ϋ (s, 2H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.69 批 2H)，7.79-7·82 (m，1H), 7.83_7.87 (m，1H)，8 〇6 & m)，8 52 执 ih)， 8.55 (s，1H)，8.60 (d，1H);質譜：m+h+4()() 作為起始物質使用之溴基P比唾·1基）_4 (氯基甲基）六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯係按下述製成： 將乙腈（1〇毫升）中之4-漠基比唾(362毫克）、18二氣雙 135467 -334- 200920367 環并[5.4.0]十一 -7-烯（0_368毫升）及4_(氰基亞甲基）六氫吡啶一l 羧酸第三-丁酯（547毫克）於45°C下攪拌6小時。使粗製反應 物在DlCalite (矽藻土）上濃縮，並於矽膠上藉急驟式層析純 化，以石油醚中之〇至20%醋酸乙酯溶離。使溶劑蒸發至乾 涸，而得4-(4-溴基吡唑小基）_4·(氰基甲基）六氫吡啶小羧酸第 二-丁 S曰（570毫克），為白色泡沫物。NMR光譜：（DMS〇d6) i 45 (s, 9H), 1.94-2.04 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.93-3.04 (m, 2H), 3.88 (bs, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.73 (s, 1H) 作為起始物質使用之4-(氰基亞甲基）六氫吡啶小羧酸第 二-丁醋係根據Rodgers等人，美國專利申請案US2〇〇713546i 合成。 [2]化合物[2]係根據實例24中所述之程序製成，惟在12〇 °C下進行反應。於所形成產物上之N_第三_丁氧羰基係藉習 用處理，以二氧陸圜中之4N氣化氫移除。如此獲得之產物 (91毫克）係獲得下述特徵性數據。NMR光譜：（CDC13) 183_195 (m, 2H), 2.13-2.24 (m, 2H), 2.71-2.83 (m, 2H), 3.21-3.31 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.03-4.11 (m, 1H), 6.82 (bs, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.58-7.63 (m，1H)，7.71-7.77 (m, 1H), 8.49 (d，1H), 8.51 (d, 1H);質譜： M+H+391. 作為起始物質使用之4-(4-溴基-3-曱氧基-吡唑-1-基）六氫，比 啶-1-羧酸第三-丁酯係按下述製成： 將硫酸二曱醋（1.24毫升）添加至已溶於丁 -2-酮（35毫升）中 之 1-乙醯基-2H-吡唑-3-酮（1.5 克）（Boulla 等人，PCT Fr. Appl. FR2862647)與碳酸鉀（1_64克）内。將所形成之懸浮液在回流下 135467 -335- 200920367 攪拌90分鐘。使反應混合物冷卻至室溫。藉過濾移除不溶 物，並浪縮濾液，獲得黑色油。將Na〇H水溶液⑴.595毫升， 10N)添加至此已溶kTHF(2〇毫升）與曱醇（2〇毫升）中之黑色 油内。將所形成之溶液於室溫下攪拌3〇分鐘。使反應混合 物/辰縮至乾涸，洛於醋酸乙酯中，以鹽水洗條，及以硫酸 鎂脫水乾燥。使有機相濃縮，而得所要之3-曱氧基吡唑（0.775 克）。NMR 光譜：（CDC13) 3.92 (s，3H)，5.74 (s，1H), 7.37 (s, 1H), 9.07 (bs, 1H) 於氬氣下，將溴（0.405毫升）在二氣甲烷（8毫升）中之溶液， 於0-5 C下，逐滴添加至3_甲氧基吡唑（775毫克）與碳酸鈉 (1.67毫克）在一氣曱烷（16毫升）中之混合物内，歷經比分鐘 期間。將所形成之懸浮液在〇_rc下攪拌3〇分鐘。將硫代硫 酸鈉水溶液（2.37毫升，0.1N)於下添加至經攪拌懸浮液 中，且將所形成之混合物在〇_5t下攪拌丨小時。使反應混 合物溫熱至室溫，並以水使反應淬滅。分離液相。以二氣 曱烷萃取水相。將合併之有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水 乾燥，及濃縮，而得褐色油。將氣化氫（4N，在二氧陸園中） (1.975毫升）添加至此褐色油中。在二氧陸圜中稀釋混合物， 並研製。將所形成之沉澱物藉過濾收集，以二氧陸圜與乙 醚洗滌，及乾燥至恒重，而得4_溴基各曱氧基巧沁吡唑鹽酸 鹽（1克），為固體，使用之而無需進一步純化。NMR光譜： (DMSOd6) 3.82 (s, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.99 (bs, 2H) 於氬氣及室溫下，將氫化鈉（354毫克，在油中之6〇%分散 液）分次添加至4-溴基-3-甲氧基·2Η-Ρ比唑鹽酸鹽（755毫克）在 135467 - 336- 200920367 經脫氣DMF (12耄升）中之溶液内。將所形成之懸浮液於室 溫下攪拌10分鐘。將4_曱基磺醯基氧基六氫吡啶小羧酸第三 -丁酯（1.087克）添加至經攪拌懸浮液中。將所形成之混合物 在90°C下授拌20小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水使 反應淬滅，以醋酸乙酯’然後以水稀釋，並以醋酸乙酯萃 取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及 濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以石油醚中 之0至20%醋酸乙酯溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得4_(4_溴 基-3-曱氧基-吡唑-1-基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酷（67〇毫 克）。NMR 光譜：（CDC13) L47 (s，9H)，！ 78 脚，1H)，工 83 ㈣，邱， 2.03-2.10 (m, 2H), 2.78-2.93 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.13-4.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H) [3]化合物[3]係根據實例24中所述程序之第一部份製成， 惟反應係在120°C下，使用4-(4-溴基-3-乙氧基吡唑小基）六氣 吡啶-1-羧酸第三-丁酯與4_(4_溴基·5·乙氧基吡唑小基）六氫吡 °疋小叛S文弟二-丁 g旨之4:1混合物（470毫克）進行。在N—第：_ 丁氧羰基去除保護步驟前，使混合物於矽膠上藉急驟式層 析純化，以二氣曱烷中之0至7〇%醋酸乙酯溶離。使含有所 要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得4-[4-[6_胺基笨并 哼唑-2-基）-3-吡啶基]-3-乙氧基吡唑-1-基]六氫吡啶小羧酸第 三-丁酯（168毫克，第一個溶離）與4_[4_[6_胺基_5_(1,3_笨并噚唑 -2-基）-3-p比咬基]-5-乙氧基u比。坐小基]六氫p比咬_ι_叛酸第三_丁 酯（47毫克，第二個溶離）。 於4-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并号π坐_2_基）-3-p比u定基]_3_乙氧基叶匕 135467 - 337 - 200920367 唑-1-基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（123毫克）上之N_第三_丁 氧羰基係藉由以二氧陸圜中之4N氯化氫處理而移除。如此 獲得之衍生產物（74毫克）係獲得下述特徵性數據。NMR光 譜：（CDC13) 1.47 (t，3H)，1.91-2.01 (m，2H)，2.19-2.26 (m, 2H)，2.79-2.88 (m, 2H), 3.59-3.73 (m, 2H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 6.81 (bs 2H) 7.33-7.40 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.72-7.77 (m 1H) 8.52-8.57 (m, 2H);質譜：M+H+405. 作為起始物質使用之4-(4-漠基-3-乙氧基p比e坐基）六氣叶匕 咬-1-羧酸第三-丁酯與4-(4-溴基-5-乙氧基吡唑小基）六氫吡唆 -1-羧酸第三-丁醋之4:1混合物係按下述製成： 根據關於上文[2]中之起始物質所述之程序，使μ乙醯基 -2Η-吡唑-3-酮（1.42克）與硫酸乙酯反應，而得3_乙氧基吡唑 (U5 克NMR 光譜：（CDC13) ;l40 (t，3Η)，4.21 (q，2H)，5 73 (d，1Η)， 7.36 (d, 1H), 9.21 (bs, 1H) 根據[2]中所述之程序，使3_乙氧基吡唑反應，且連續地 單離下述中間物： 4-溴基-3-乙氧基吡唑鹽酸鹽：71〇毫克；NMR光譜：（DMS〇) 1-30 (t, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.91 (bs, 2H), 4.76 (s, 1H) 於矽膠上層析，以石油醚中之〇至2〇%醋酸乙酯溶離後， 4 (4-溴基_3-乙氧基吡唑小基）六氫吡啶+羧酸第三-丁酯與 4-(4-溴基-5_乙氧基吡唑小基）六氫吡啶小羧酸第三_丁酯；以 4.1此合物（579毫克）單離，無色油。主要異構物NMR光譜： (CDC13) . 1.40 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.77 (d, 1H), 1.82 (d, 1H), 2.03-2.09 (m, 2H), 2.80-2.91 (m, 2H), 3.99-4.06 (m, 1H), 4.22 (bs, 2H), 4.26 (q, 2H), 135467 -338- 200920367 7.23 (s，1H);較少異構物 NMR 光譜：（CDC13) 1.41 (t, 3H)，1.47 (s, 9H), 1.77 (d, 1H), 1.82 (d, 1H), 2.03-2.09 (m, 2H), 2.80-2.91 (m, 2H), 3.99-4.06 (ms, 1H), 4.22 (bs, 2H), 4.38 (q, 2H), 7.31 (s, 1H) [4] 於4-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并呤唑-2-基）-3-说啶基]-5-乙氧基 比嗤-1-基]六氫吡啶小羧酸第三_丁 g旨上之N_第三_丁氧羰基 (47毫克’在上文[3]中單離）係藉習用處理，以二氧陸圜中 之4N氯化氫移除。如此獲得之衍生產物毫克）係獲得下 述特徵性數據。NMR 光譜：（CDC13) 1.38 (t，3H)，1.93-2.01 (m，2H)， 2.10 (dd, 1H), 2.16 (dd, 1H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 4.26-4.34 (m, 1H), 6.89 (bs, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H)，7.72-7.78 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.45 (d, 1H);質譜：M+H+405.
[5] 化合物[5]係按下述製成。將3_(丨，3_苯并„号唾_2_基）_5_ (4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜基）吡啶-2-胺（150毫克）、 臭基嘧唑-2-基）-4-甲基-六氫吡畊（in毫克）、氯化雙（三苯 膦）纪（II) (15.61毫克）及氟化鉋（169毫克）稱量置於微波小玻 瓶中，並岔封。添加甲醇（1.5宅升），且使氬在所形成之懸 洋液中起泡10分鐘。將所形成之混合物於300W微波中在12〇 C下加熱20分鐘。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化， 以一氣曱烷中之0至3%甲醇，然後以二氯甲烷中之3%至5% 甲醇性氨7N溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得產物，將其在 室溫下於乙腈（3毫升）中攪拌丨小時，藉過濾收集，以乙腈 洗滌，及在40°C及真空下乾燥，獲得3_(1，3_苯并哼唑冬基）_5_ [2-(4-曱基六氫吡畊-1-基）P塞唑_5_基]p比啶_2_胺（8〇毫克）。nmr 光譜：（CDC13) 2.39 (s，3H)，2.54-2.65 (m, 4H), 3.56-3.65 (m，4H)，6.96 135467 -339. 200920367 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7 74 (dd 1H) 8.31-8.35 (m，2H);質譜：M+H+393。無去除保護步驟。 [6]化合物[6]係按下述製成。將3-»号。坐并[4,5七]p比咬-2-基 _5_(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-一氧石朋伍园-2-基）p比〇定-2-胺（138毫克）、 H4-溴基-3-曱氧苯基）-4-曱基-六氫吡畊（97毫克）、氯化雙（三 苯膦）纪（II) (50.1毫克）及碳酸鈉（50.5毫克）稱量出，並於管件 中密封。添加DME (3毫升）與水（0.3毫升）。使氬於所形成之 混合物中起泡10分鐘，然後，將其在locrc下授拌i小時。 於冷卻後’將反應混合物以醋酸乙酯（5毫升）稀釋，過淚， 並在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烷/醋酸乙酯（1/1) 中之0至5%曱醇’然後以二氣曱烷/醋酸乙酯（1/1)中之5%甲 醇性氨7N溶離。使溶劑蒸發至乾涸，並將產物於乙猜（4毫 升）中研製’藉過濾收集，以乙腈洗滌，且在真空及4(rc下 乾燥，獲得5-[2-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡畊小基）笨基号唾 并[4,5-bK 啶-2-基-外I：啶-2-胺（78 毫克）。NMR 光譜：（CDC13) 2.40 (s, 3H), 2.61-2.69 (m, 4H), 3.27-3.36 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 6.58 (d, 1H) 6.62 (dd, 1H), 6.91 (bs, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H)，8.47 (d，1H)，8.56 (dd，1H);質譜：M+H+417。益土 a 保護步驟。 作為起始物質使用之3-噚唑并[4,5-b]吡啶-2-基-5-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧爛伍園-2-基风咬-2-胺係按下述製成： 使5-溴基-3-噚唑并[4,5-b]吡啶-2-基-P比啶-2-胺（50毫克）、酉皆 酸鉀（52.3毫克）、1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯把 (II)-二氯甲烷加成物（6.94毫克）及4,4,4，，4'，5,5,5，，5’-八甲基_2,2，-雙 135467 -340· 200920367 (1，3,2-二氧硼伍園）（48·〇毫克）懸浮於二氧陸圜（8〇〇微升）中， 並以鼠脫氣數次。使氮氣流在此懸浮液中於25。(^下起泡15 分鐘。將所形成之懸浮液密封，且在8(TC下攪拌過夜。以 氣仿（800微升）稀釋反應混合物，及過濾、。使殘留物溶於醋 酸乙醋（3宅升）中’藉過滤收集’而得3—崎σ坐并[4,5—bp比咬_2_ 基-5-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧删伍圜-2-基）p比〇定_2_胺（37.0毫 克）。NMR 光譜：（CDC13) L3l (s，12H)，5.97 (bs，2H)，7.24 (dd, 1H)， 7.70 (dd，1H)，8.49 (dd, 1H)，8·55 (d，1H)，8.65 (d，1H);質譜：M+H+339 作為起始物質使用之1-(4-溴基-3-曱氧基_苯基）冬曱基_六 氫吡畊係按下述製成： 將二乙酿氧基氫删化鈉（25.9毫克）添加至已溶於二氯甲 烧（1毫升）中之1-(4-溴基-3-甲氧苯基）六氫吡畊（3〇毫克）、N_ 乙基-N-異丙基-丙_2_胺（0.030毫升）及37%曱路水溶液（8.01微 升）内。將所形成之混合物在25T：下攪拌2小時。以飽和碳 酸氫納水溶液（5毫升）使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯（2 X 10毫升）萃取。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，及濃 縮’而得粗製1-(4-溴基-3-曱氧基-苯基）-4-曱基-六氫p比p井（25.00 宅克）。NMR 光譜：（CDCB) 2.38 (s，3H), 2.60 (bs, 4H), 3.17-3.28 (m, 4H), 3.88 (s’ 3H)，6.41 (dd, 1H)，6.47 (d, 1H), 7.36 (d，1H);質譜： M+H+ 286 作為起始物質使用之1-(4-溴基-3-曱氧基_苯基）六氫吡畊係 根據 Pennel 等人，PCT Int WO 2005056015 之第 88 頁製成。 [7]化合物[7]係根據[6]中所述之程序，使用ι_(4_漠苯基）_4_ 甲基-六氫吡喑製成。如此獲得之衍生產物（37毫克）係獲得 135467 -341 · 200920367 下述特徵性數據。NMR 光譜：（CDC13) 2.39 (s，3Η)，2 57_2·7〇 (m， 4H), 3.24-3.38 (m, 4H), 6.88 (bs, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.51 (d, 2H)，7.88 (dd，1H), 8.50 (d, 1H)，8.52 (d, 1H)，8.58 (dd，1H);質譜： M+H+387 [8]化合物[8]係根據上文[6]中所述之程序製成。於所形成 產物上之N-第三-丁氧羰基係藉習用處理，以二氧陸圜中之 4N氯化氫移除。如此獲得之衍生產物（72毫克）係獲得下述 特徵性數據。NMR 光譜：（CDC13) 3.04_314 (m，4Η), 3.2〇_3 28 ⑽ 4H), 3.85 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.93 (bs, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H)； 質譜：M+H+403 作為起始物質使用之4-(4-溴基-3-甲氧基_苯基）六氫吡畊小 羧酸第三-丁酯係按下述製成： 在氬氣下，將溴（0_715耄升）逐滴添加至已溶於冷醋酸（25 毫升）中之4-(3-甲氧笨基）六氫p比p井_ι_叛酸第三-丁醋（μ克） 内。將所形成之溶液在室溫下攪拌90分鐘。使反應混合物 濃縮至乾涸’並以醋酸乙酯、二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水 溶液稀釋。將液相攪拌，分離，且使有機相以硫酸鎂脫水 乾燥，及在矽膠存在下濃縮。使粗產物於矽膠上藉急驟式 層析純化’以石油醚中之1〇至20%醋酸乙酯溶離。使溶劑 蒸發至乾涸，而得4-(4-溴基-3-甲氧基_苯基）六氫吡畊小羧酸 第二-丁酯（1.770 克，41.0%)。NMR 光譜：（CDC13) 1.48 (s, 9H), 3.08-3.17 (m, 4H), 3.54-3.62 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 6.40 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.37 (d, 1H) 135467 -342- 200920367 [9] 化合物[9]係根據上文[6]中所述之程序製成。於所形成 產物上之N-第三-丁氡羰基係藉習用處理，以二氧陸圜中之 4N氯化氫移除。使用4_(4_溴苯基）六氫吡畊小羧酸第三-丁酯 作為起始物質。如此獲得之產物（35毫克）係獲得下述特徵 性數據。NMR 光譜：（CDC13) 3.03-3.13 (m，4H)，3.18-3.26 (m, 4H)， 6.94 (bs, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.58 (d，1H);質譜：M+H+ 373 [10] 化合物[10]係根據上文[5]中所述之程序，使用号唑 并[5,4-b]吡啶-2-基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）吡 °疋-2-胺與1-(4-溴苯基）_4_甲基-六氫吡畊製成。無去除保護步 驟’且如此獲得之產物（72毫克）係獲得下述特徵性數據。 NMR 光譜：（CDC13) 2.39 (s，3H)，2 59_2 67 (m，4H)，3 26 3 % 加，4H)， 6.88 (bs, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.04 (dd, 1H), 8.36 (dd，1H)，8.50 (d, 1H), 8.57 (d, 1H);質譜：M+H+387 作為起始物質使用之3_$唾并[5,4七]p比。定_2_基_5_(4,4,5,5_四 甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）p比。定-2-胺係按下述製成： 使5-溴基-3-呤唑并[5,4七>比啶-2-基比啶-2-胺（1克）、醋酸鉀 (1.045 克）、Pd(dppf)Cl2(0_139 克）及 4,4,4，，4，，5,5,5，，5’-八曱基-2,2，-雙 (1，3,2-二氧硼伍圜）（0.960克）懸浮於二氧陸圜（15毫升）中，並 以氬脫氣數次。將所形成之懸浮液密封，且在8〇°c下攪拌 過夜。將反應混合物以氯仿（15毫升）稀釋，過濾，及濃縮。 使殘留物溶於醋酸乙酯（10毫升）中，藉過濾收集，以醋酸 乙酯（10毫升）洗滌，而得3-嘮唑并[5,4-b]吡啶-2-基-5-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）峨啶-2-胺（782毫克）。NMR光譜： 135467 -343 - 200920367 (CDC13) 1.37 (s, 12H), 5.98 (bs, 2H), 7.35 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.60 (d，1H)，8.81 (d, 1H);質譜：M+H+339 [11] 化合物[11]係根據上文[5]中所述之程序，使用4_(4_溴 苯基）六氫峨畊-1-羧酸第三_丁酯製成。於所形成產物上之N_ 第三-丁氧羰基係藉習用處理，以二氧陸圜中之4N氣化氫移 除。如此獲得之衍生產物（75毫克）係獲得下述特徵性數據。 NMR 光譜：（CDC13) 3_04-3.ll (m，4H)，3.19-3.26 (m，4H)，6.87 (bs，2H)， 7.04 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.57 (d, 1H);質譜：m+H+373 [12] 化合物[12]係根據上文[5]中所述之程序製成。無去除 保遵步驟。如此獲得之衍生產物（22毫克）係獲得下述特徵 性數據。NMR 光譜：（CDC13) 2.38 (s, 3H)，2.52-2.64 (m，4H), 3.54-3.63 (m, 4H), 6.91 (bs, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.35-8.39 (m, 2H)，8.40 (d, 1H);質譜：M+H+394 [13] 化合物[13]係根據實例24中所述程序之第一部份，使 用4-[4-溴基-3-(經甲基）?比嗤-1-基]六氫p比咬-1-緩酸第三_丁酉旨 與3-(1,3-笨并口号嗤-2-基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧石朋伍圜_2_ 基Η啶-2-胺製成，惟在120°C下進行反應。於所形成產物上 之N-第三-丁氧羰基係藉習用處理，以二氧陸圜中之4N氣化 氫移除。如此獲得之衍生產物（15毫克）係獲得下述特徵性 數據。NMR 光譜：（CDC13) 1.92 (dd, 1H), 1·% (dd，1H)，2.17-2.25 (m， 2H), 2.27 (bs, 1H), 2.74-2.85 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 4.19-4.29 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.92 (bs, 2H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.71-7.78 (m, 1H)，8.36 (d, 1H), 8.44 (d，1H);質譜：m+H+391. -344- 135467 200920367 作為起始物質使用之4_[4_溴基各(經甲基）吡唑小基]六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯係按下述製成： 將四氫硼酸鈉（35.7毫克）添加至已懸浮於2_丙醇（1〇毫升） 中之4-溴基-2H-吡唑-3-羧曱醛（15〇毫克）内。將所形成之懸浮 液在25°C下攪拌1小時。添加數滴醋酸，並使溶液濃縮至乾 涸。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以1〇〇%醋酸乙 酯溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得（4_溴基-2H_吡唑_3_基）甲 醇（110 毫克）。NMR 光譜：（DMS〇d6 + TFAd) 4 44 (s，2H)，7 69 ⑷ 1H);質譜：M+H+ 177-179. 於氮氣下，將氳化鈉（0.271克，在油中之60%分散液）添加 至已溶於經脫氣DMF (20毫升）中之（4_溴基·2Η-吡唑-3-基）甲 醇（1克）内。將所形成之溶液於室溫下攪拌1〇分鐘。添加4_ 曱基績醯基氧基六氫吡啶_1_羧酸第三_丁酯（1578克），並將 所形成之溶液在90°C及氮氣下攪拌。於4(rc下添加另外之氫 化鈉（0.068克，60%，在油中），且將混合物在9(rc下攪拌2 小時。使反應混合物於攪拌下冷卻至室溫，以水使反應淬 滅，及以醋酸乙酯稀釋。以醋酸乙酯萃取水相。將合併之 有機相以飽和鹽水溶液洗滌，並在Dicalite Speed Plus存在下 濃縮，而得粗製物，將其在矽膠上藉急驟式層析純化，以 石油趟中之0至90%醋酸乙酯溶離。使溶劑蒸發至乾涸，獲 得產物：較少異構物4-[4-漠基-5-(經甲基 >比唑小基]六氫吡咬 -1-羧酸第三-丁酷（0.468 克）（NMR 光譜：（DMSOd6) h41 (s，9H)， 1.73-1.94 (m, 4H), 2.87 (bs, 2H), 3.98-4.11 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.52-4.58 (m，1H), 5.43 (t，1H)，7.53 (s，1H))，與主要異構物 4_[4_溴基 _3 (經 135467 -345 - 200920367 甲基）吡唑-1-基]六氫吡啶+羧酸第三_丁酯（0 856克）（NMR光 譜：（DMSOd6) 1.41 (s，9H)，1.71 (dd，1H)，1.76 (dd，1H)，1.92-2.01 (m， 2H), 2.87 (bs, 2H), 4.02 (bs, 2H), 4.25-4.37 (m, 1H), 4.34 (d, 2H), 5.01 (t, 1H), 7.98 (s, 1H)) 化合物[13]亦可使用下述方法製成： 將甲醇（ίο毫升）中之四氫硼酸鈉（42 6毫克）與4_[4_[6_胺基 5 (1,3-苯并号唾-2-基）-3-p比咬基]_3_甲驢基也。坐小基]六氫ρ比咬 -1-羧酸第三-丁酯（550毫克）於室溫下攪拌i小時。反應不完 全，並在室溫下添加另外之四氫硼酸鈉（42 6毫克），且將反 應混合物於室溫下攪拌丨小時。將反應混合物以二氯甲烷 (100毫升）稀釋，並以水（2x20毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾 燥，及?辰縮至乾涸。使殘留物溶於二氣甲烧（2毫升）中，並 使洛液冷卻至0 c，且以三氟醋酸（3毫升）處理。將所形成 之溶液在室溫下攪拌丨小時，然後濃縮至乾涸。使殘留物再 溶於甲醇性氨（7N，5毫升）中，並吸附至矽膠上，及在矽膠 上藉急驟式層析純化，以二氯曱烷中之〇至15%曱醇性氨 (7N)溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得[4_[6_胺基_5_(ι，3_苯并哼 唑-2-基）-3-吡啶基H普六氫吡啶基）p比唑_3_基]甲醇（44()毫 克），為固體。 作為起始物質使用之4-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并，号唑-2-基）-3- 吡啶基]-3-曱醯基吡唑小基]六氫吡啶小羧酸第三-丁酯係按 下述製成： 將乙腈（150耄升）中之4-溴基-2Η-ρ比唾-3-緩甲酸（3克）、碳酸 鉀（3.32克）及4_甲磺醯基氧基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（6.23 135467 -346- 200920367 克)於回流下攪拌過夜。將所形成之沉澱物藉過濾移除，並 濃縮遽液，且在石夕膠上藉，㈣式層析純化，以石㈣中之〇 至20%醋酸乙酯溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而產生4_(4_溴基 -3-曱醯基吡唑小基）六氫吡啶小羧酸第三_丁酯（4.1〇克），為 透明無色油’其係於靜置時結晶。NMR光譜：（cdci3)【.48 (S， 9H), 1.92 (dd, 1H), 1.96 (dd, 1H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.81-2.97 (m, 4.27 (bs’ 2H)，4.28_4.38 (m，1H)，7.543 (s, 1H)，9 % (s，m);質譜： M+H+360. 將3-(1,3-苯并十坐-2-基）-5-(4,4,5,5-四甲基4,3,2_二氧棚伍圜 -2-基风咬-2-胺（〇,3克）、4_(4_溴基各甲醯基吡唾小基）六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁醋（0.362克）、碳酸鉀（〇 335克）及肆（三苯膦） 鈀（0.093克）在經脫氣乙腈（50毫升）中之懸浮液於回流下攪 拌過夜。使所形成之懸浮液冷卻至環境溫度，過濾，以二 氯曱烷（3x20毫升）洗滌，及濃縮濾液。使粗產物在矽膠上 藉急驟式層析純化，以石油醚中之5至9〇%醋酸乙酯溶離。 (使溶劑瘵發至乾涸，而得4-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并呤唑-2-基）各 吡啶基>3-曱醯基吡唑-1-基]六氫吡啶_丨_羧酸第三-丁酯（〇 37〇 克）’為固體。NMR 光譜.（DMSOd6) 1.44 (s，9H), 1.87 (dd，1H)，1.92 (dd, 1H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.97 (bs, 2H), 4.04-4.16 (m, 2H), 4.52-4.61 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.82 (bs, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H)，8.56 (d, 1H), 8.65 (d，1H), 9.99 (s，1H);質譜：M+H+489. 化合物[13]亦可使用下述方法製成： 將 N-[3-(l，3-苯并 g。坐-2-基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍 圜-2-基）-2-吡啶基]-N-第三-丁氧羰基_胺基甲酸第三_ 丁酯（237 135467 -347- 200920367 毫克）、4-(4-溴基各(羥甲基）_1H•吡唑小基）六氫吡啶小羧酸第 三-丁酯（159毫克）、磷酸鉀（225毫克）與參二苯亞甲基丙酮二 鈀（20.19毫克）及三環己基膦（12·37毫克）稱量置於微波小玻 瓶中，密封，並添加Μ-二氧陸圜（4毫升）與水（4〇〇微升）。 在25°C下，使氬起泡經過此懸浮液5分鐘。將混合物於12〇 C下攪拌2小時。丨反應混合物冷卻下來，添加此―s㈣ Plus (Acros化學品）’及濃縮混合物。使粗產物在矽膠上藉急 驟式層析純化，以石油醚中之5〇至1〇〇%醋酸乙酯溶離。使 /谷劑蒸發至乾涸，而得4-[4-[5-(1，3-苯并号唾_2_基）_6-(雙（第三_ 丁氧羰基）胺基）-3-吡啶基]，3_(羥甲基）峨唑小基]六氫吡啶小 羧酸第三-丁醋（150毫克）。於所形成產物上之N_第三丁氧羰 基係藉習用處理以三氟醋酸移除，而得[4_[6_胺基_5_(1，3苯并 11号唑-2-基）-3-p比啶基]-1-(4-六氫吡啶基）吡唑_3_基]甲醇（49 〇毫 克），為固體。 作為起始物質使用之N-[3-(l，3-苯并噚唑_2_基）_5_(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-2-吡啶基]_N_第三-丁氧羰基_胺 基甲酸第三-丁酯係按下述製成： 將N，N-二曱基吡啶-4-胺（42.1毫克）添加至已懸浮於DMF (5 宅升）中之3-(1,3-苯并p号唾-2-基）-5-溴基？比咬_2_胺（5〇〇毫克）與 二碳酸二-第三-丁酯（1.069克）内。將所形成之混合物在25t 下攪拌48小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液（15毫升）使反應混 合物淬滅。將所形成之沉澱物藉過濾收集，以水洗滌，並 乾燥。使粗製物溶於醋酸乙g旨中，且經過石夕膠墊片過淚。 使所形成之遽液派細，而付N-[3-(l，3-苯并p号tr坐*2-基）·5·淳其2 135467 -348· 200920367 吡啶基]-N-第三-丁氧羰基-胺基曱酸第三-丁醋（710毫克），為 固體。NMR 光譜：（CDC13): 1.32 (s, 18H)，7.37-7.44 (m，2H)，7.60 (dd， 1H)，7.80 (dd，1H), 8.70 (d, 1Η)，8.81 (d, 1H);質譜：M+H+491 ; 使N-[3-(l，3-苯并$唾-2-基）-5-漠基-2-p比咬基]-N-第三-丁氧罗炭 基-胺基甲酸第三-丁酿（4.78克）、醋酸鉀（2.97克）、PdCl2(dppf) (0.394 克）及 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧爛伍圜 _2_ 基）-1，3,2-二氧爛伍圜（2.72克）懸浮於二氧陸圜（45毫升）中。使 混合物在25°C下以氮脫氣。將所形成之懸浮液於80°c及氮氣 下攪拌3小時。以醋酸乙酯（45毫升）稀釋反應混合物。藉過 慮移除不溶物’及濃縮滤液。使黑色油在石油醚（9〇毫升） 中音振10分鐘。藉過濾收集所形成之固體，以石油醚洗滌， 並乾燥，而得粗製N-[3-(l，3-苯并吟唾_2-基）-5-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍園基）-2-吡啶基]-N-第三-丁氧羰基_胺基曱 酸第二-丁酯（5.10 克），為固體。NMR 光譜（CDC13): 1.29 (s，18H)， 1.40 (s, 12H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.03 (d, 1H) [14]化合物[14]係根據實例24中所述之程序製成，惟在12〇 °C下進行反應。於所形成產物上之N_第三_丁氧羰基係藉習 用處理，以二氧陸圜中之_氯化氫移除。如此獲得之衍生 產物（15毫克）係獲得下述特徵性數據。NMR光譜：（cdc13) 1-93 (dd, 1H), 1.98 (dd, 1H), 2.19-2.29 (m, 2H), 2.76-2.84 (m, 2H), 3.25-3-32 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 4.23-4.31 (m, iH), 4.50 (s, 2H), 6.89 (bs, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.61 (s, lH), 7.73-7.77 (m, 1H), 8.38 (d，1H)，8.51 (d，1H);質譜：M+H+405. 135467 -349- 200920367 作為起始物質使用之4-[4-溴基-3-(甲氧基甲基）吡唑-1-基] 六氫0比啶-1-羧酸第三_丁酯係按下述製成： 於氮氣下，將氫化鈉（57 7毫克，60%，在油中）添加至已 溶於經脫氣DMF (2毫升）中之4-[4-溴基-3-(經甲基风唑小基] 六氫P比咬小羧酸第三-丁酯（200毫克）内。將所形成之溶液在 室溫下攪拌10分鐘。添加硫酸二曱酯（0.068毫升），並將所 形成之浴液於25°C下授拌1小時。以水使反應混合物淬滅， 且以醋酸乙酯稀釋。以醋酸乙酯萃取水相。將合併之有機 相以飽和鹽水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，並於矽膠存 在下濃縮’而得粗製物，使其在矽膠上藉急驟式層析純化， 以石油醚中之〇至1〇〇%醋酸乙酯溶離。使溶劑蒸發至乾 /固’獲彳于4-[4->臭基-3-(甲氧基甲基）p比唾-1-基]六氫u比咬_ι_幾酸 第三-丁酯（180 毫克）。NMR 光譜：（DMSOd6) 1.41 (s，9H), 1.71 (dd， 1H), 1.76 (dd, 1H), 1.96 (bs, 1H), 1.98 (bs, 1H), 2.87 (bs, 2H), 3.22 (3H), 4.02 (bs, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.29-4.36 (m, 1H), 8.04 (s, 1H). 使溶劑4發至乾涸，而得兩種產物，為白色固體：較少 異構物為4-[4-溴基-3-(曱氧基曱基）吡唑小基]六氫吡啶羧 酸第三-丁酯（0.468 克）。NMR 光譜：（DMSOd6) 1.41 (s，9Η)， 1.73-1.94 (m, 4H), 2.87 (bs, 2H), 3.98-4.11 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 5.43 (t, 1H), 7.53 (s, 1H) 化合物[14]亦可使用下述方法製成： 使队[3-(1，3-苯并呤唑-2-基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍 圜-2-基）-2-吡啶基]-N-第三-丁氧羰基_胺基甲酸第三—丁酯（8〇8 宅克）、4-(4-溴基-3-(甲氧基甲基>ih-p比。坐-1-基）六氫？比咬小缓 135467 -350· 200920367 酉欠第二-丁酯（439毫克）、參二苯亞曱基丙酮二把（53 7毫 克）、二環己基-[2-(2,6-二甲氧基苯基）苯基]磷烷(482毫克）及 磷酸鉀（0.233克）在二氧陸圜（14毫升）與水（35〇微升）混合物 中之混合物脫氣。將所形成之懸浮液於12(rc及氬氣下攪拌 3小時。使混合物冷卻至室溫後，濃縮溶劑，添加醋酸乙酯 (80毫升）與水（2〇毫升）。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使粗產物於矽膠上藉急 驟式層析純化，以石油醚中之30至8〇%醋酸乙酯溶離。使 /谷劑瘵發至乾涸，而得4_[4-[5-(i，3-苯并吟唑_2_基）_6_(雙（第三_ 丁氧羰基）胺基）-3-吡啶基]各(甲氧基曱基）吡唑小基]六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯（616毫克）。於所形成產物上之N_第三_ 丁氧Ik基係藉習用處理，以異丙醇中之氣化氫移除，獲得 3-(1,3-苯并嘮唑-2-基）-5-[3-(甲氧基甲基）小(4_六氫吡啶基）吡唑 -4-基]吡啶-2-胺（300毫克）。 [15] 化合物[15]係根據實例24中所述之程序製成。於所形 成產物上之N-第二-丁氧羰基係藉習用處理以三氟醋酸移 除。如此獲得之產物係獲得下述特徵性數據：光譜： (DMSOd6) 1.77 (dd, 1H), 1.82 (dd, 1H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.54-2.62 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 2H), 4.06-4.16 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.67 (bs, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.37-8.41 (m, 2H);質譜：M+H+376.
[16] 化合物[16]係根據實例24中所述之程序製成。於所形 成產物上之N-第二-丁氧羰基係藉習用處理以三氟醋酸移 除如此獲得之產物係獲得下述特徵性數據：NMR光譜： 135467 -351- 200920367 (DMSOd6) - 1.79 (dd, 1H), 1.84 (dd, 1H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.57-2.67 (m, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 4.08-4.19 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.68 (bs, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 841 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H);質譜：M+H+376.
實例25A 3-(4-氟基-1，3-苯并，号唑-2-基）_5·[3_甲基小(4·六氫吡啶基地唑·4_ 基；啶-2-胺
貫例25A係根據實例24中所述之程序，使用3_(4_氟基4,3_ 苯并崎唾-2-基）-5-(4,4,5,5-四甲基4,3,2-二氧硼伍圜_2-基）吡啶 -2-胺與4-(4-、;臭基-3-甲基比唑小基）六氫吡啶小羧酸第三_丁 酉旨作為起始物質而製成。於所形成產物上之N_第三_ 丁氧羰 基係藉習用處理以三氟醋酸移除。如此獲得之產物係獲得 下述特徵性數據：NMR 光譜：（DMSOd6) : 1·74-1.86 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.99-3.10 (m, 2H), 4.06-4.17 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.61 (bs, 2H), 7.68 (d, 1H)，8.05 (s, 1H), 8.29 (d, 1H)，8.38 (d，1H);質譜：M+H+393. 作為起始物質使用之3-(4-氟基-1,3-苯并哼唑-2-基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）p比啶-2-胺係按下述製成： 將多磷酸中之2-胺基-5-溴-吡啶-3-羧酸（1克）與2-胺基-3-氟-盼（0.586克）於2〇(Tc下攪拌22小時。在冷卻後，添加水(75毫 升）’並將混合物攪拌30分鐘。以濃氫氧化鈉溶液（6N與2N) 135467 - 352- 200920367 使混合物鹼化至pH 12。將固體過濾，以水（3 x 20毫升）與醚 (3 X 10毫升）洗滌。於真空下以五氧化二磷乾燥後；獲得所 要之化合物5-溴基-3-(4-氟基_;ι，3_苯并哼唑_2_基）吡啶_2_胺 (0.995克），為固體，將其使用於下一步驟中，無需進一步 純化。NMR 光譜：（DMSOd6): 7.34 (dd，1H)，7.50 (ddd，1H), 7.68 (dd, 1H)，7.81 (bs，2H)，8.35 (d, 1H), 8.38 (d，1H);質譜：M+H+307-309 使5-漠基-3-(4-氟基-1，3_笨并崎唑_2_基）p比咬_2_胺（955毫克）、 醋酸鉀（943毫克）、PdCl2(dppf) (125毫克）及4,4,5,5_四曱基 -2-(4,4’5,5-四甲基二氧硼伍圜_2_基）_u，2_二氧硼伍圜（866 毫克）之混合物懸浮於二氧陸圜（15毫升）中。使氬在環境溫 度下起泡經過此懸浮液15分鐘。將所形成之懸浮液密封， 並於80 C下攪拌15小時。將反應混合物以氯仿（5〇毫升）稀 釋’且在室溫下攪拌20分鐘。藉過濾移除不溶物，以氯仿 洗蘇’及脫水乾燥。濃縮濾液，獲得膠黏固體，使其溶於 醋酸乙酯（30毫升）中，並攪拌10分鐘。藉過濾收集所形成 之固體，以醋酸乙酯、乙醚及石油醚洗滌，在真空及5〇^
下乾爍後’獲得3-(4-氟基-1,3-苯并崎唾_2_基）-5-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）吡啶-2-胺（873毫克），為固體。nmR 光譜：（CDC13) : 1.37 (s，12H)，5.97 (bs，2H)，7.08 (dd，1H)，7.31 (ddd， 1H)，7.39 (d，1H)，8.59 (d，1Η)，8.69 (d，1H);質譜：m+h+356 實例26 3-(1,3-苯并呤唾·2·基）·5.[1-(2-嗎福啉基乙基 >比唾_4_基]p比啶·2_胺 135467 - 353 - 200920367
ΝγΝΗ2 將4-(2-風乙基）嗎福琳鹽酸鹽⑽毫克）添加至已溶於舰 σ毫升）中之3-(1，3_苯并.坐_2•基）邻坐冰基风咬_2_胺 ⑽毫克’㈣莫耳）與碳酸峰4毫克，u9莫耳）之經授摔 冷液内歷經5分！里期間。將所形成之溶液於12此下搜掉7 J夺過濾此合物。使反應混合物藉預備之HPLC純化，使 用Waters X_Terra逆相管柱（α 8，5微米石夕膠，】9毫米直徑则 也米長度，",L率為40毫升/分鐘），及水（含有1%醋酸）與乙 腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶 離份蒸發至乾、;固’而得3似苯并㈣·2_基）·5_[叩嗎福淋基 乙基）比上4-基]ρ比α疋_2_胺（134毫克）。NMR光譜：（CDC13) 2.27 2.58 (m, 4H), 2.88 (t, 2H), 3.68-3.77 (m, 4H), 4.30 (t, 2H), 6.90 (bs, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.39 (d, 1H);質譜：m+H+391. 3 (1,3本并>»号α坐_2-基）-5_(ih-p比唾-4-基）P比咬_2-胺係按下述製 成： 將氯化氫（16.26毫升，4N，在二氧陸圜中）添加至已溶於 乙醇（30毫升）中之3_(1，3_苯并呤唑_2_基）_5_(1_四氫哌喃冬基吡 。坐-4-基）P比咬_2_胺（4.7克）之經攪拌懸浮液内。將所形成之混 合物在25 C下授拌2小時。使反應物於減壓下蒸發，吸附在 石夕膠上’並於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣曱烷中之 20至80%甲醇性氨（7N)溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得3_(1，3_ 135467 -354- 200920367 苯并噚唑-2-基）-5-(1Η-吡唑-4-基）吡啶-2-胺（3.35克）。NMR光 譜：（CDC13) 7.39-7.50 (m, 2H), 7.65 (bs，2H)，7.80 (dd，1H)，7.84 (dd， 1Η), 7.98 (bs，1H)，8.24 (bs，1Η), 8.45 (d，1H), 8.55 (d, 1H);質譜： M+H+ 278 實例27 使用類似實例26中所述之程序，使3-(1,3-苯并哼唑-2-基）-5-(1Η-吡唑-4-基）说啶-2-胺與適當烷基化劑反應，獲得表 X中所述之化合物。除非另有述及，否則所需要之適當烷 基化劑係為市購可得。 表X /N^.NH2
編號與 註解 R1 2 3 4 [1] (1-曱基六氫吡啶-3-基)甲基 [2] 3-四鼠卩比洛-1-基丙基 [3] 2-四氮卩比17各-1 -基乙基 [4] 3-二甲胺基丙基 [5] 2-二甲胺基乙基 [6] (lS，5S)-8-曱基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基 [7] 四氫11 底喃-4-基 135467 - 355 - 1 3-(氯基甲基）-1-曱基-六氫吡啶鹽酸鹽係於此產物之製 2 備中作為烷基化劑使用。最後產物係獲得下述特徵性數據。 3 NMR 光譜：（CDC13): 1.03-1.16 (m，1H), 1.68-1.83 (m, 3H), 1.94-2.04 (m, 4 1H), 2.14 (bs, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.39 (bs, 1H), 2.81-2.92 (m, 2H), 4.12 (d, 200920367 2H)，6.98 (bs, 2H)，7.35-7.41 (m，2H)，7.59-7.64 (m，1H)，7.67 (s, 1H), 7.73-7.77 (m，1H)，7.78 (s，1H)，8,37 (d，m)，8 4〇 (d，ih);質譜：’ M+H+ 389.
[2] 1-(3-氣基丙基）四氫吡咯係於此產物之製備中作為烷基 化劑使用。最後產物係獲得下述特徵性數據。nmr光譜： (CDC13) 1.87-1.97 (m, 4H), 2.24-2.32 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.82-2.91 (m, 4H), 4.27 (t, 2H), 7.11 (bs, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.58-7.76 (m, 1H) 7 71 (s，1H)，7.73-7.77 (m，1H)，7.78 (s，1H)，8·35 (d, m)，8 41 (d ’m)’；質 譜：M+H+389.
[3] 1-(2-氣乙基）四氫吡咯鹽酸鹽係於此產物之製備中作為 烷基化劑使用。最後產物係獲得下述特徵性數據。NMR光 譜：（CDC13) 1.78-1.89 (m，4H)，2.61-2.71 (m，4H)，3.10 (t, 2Η)，4·39 (t， 2H)，6.95 (bs，2H)，7.34-7.42 (m，2H)，7.58-7.63 (m，1H)，7.73-7.78 (m 2H)，7.80 (s，1H)，8.38 (d，1H)，8.40 (d，1H);質譜：m+h+375
[4] 3-氣-N，N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽係於此產物之製備中作 為烷基化劑使用。最後產物係獲得下述特徵性數據。NMR 光譜：（CDC13) 2.15-2.27 (m，2H)，2.39 (s，6H)，2.52 (t，2H)，4.29 (t，2H)， 7.02 (bs，2H)，7.34-7.41 (m，2H)，7.58-7.63 (m，1H)，7.70 (s，1H) 7 73-7 77 (m，1H)，7.79 (s，1H)，8.36 (d，1H)，8.40 (d，1H);質譜：m+H+363 [5] 2-氣-N，N-二曱基-乙胺鹽酸鹽係於此產物之製備中作為 烷基化劑使用。最後產物係獲得下述特徵性數據。NMR光 譜：（DMSOd6) 2.12 (s，6H)，2.63 (t，2H)，4.14 (t, 2H)，7.34-7.42 (m, 2H)， 7.58 (bs, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.45 (d, 1H);質譜：M+H+349. 135467 - 356 - 200920367 [6] 甲烷磺酸[(IS,5S)-8-甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基]醋係 於此產物之製備中作為烷基化劑使用。最後產物係獲得下 述特徵性數據。NMR 光譜：（DMSOd6) 1.39-1.46 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.17 (s, 1.5H)，2.25 (s, 1.5H)，2.27-2.34 (m, 1H)，2.45-2.53 (被 DMSOd6 部份隱 藏之 m，1H)，3.08-3.13 (m，1H)，3.18-3.23 (m，1H)，4.31-4.37 (m，0.5H), 4.43-4.52 (m, 0.5H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.64 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.89 (s, 0.5H), 7.93 (s, 0.5H), 8.31 (s, 0.5H), 8.42 (d, 0.5H)，8.47 (d, 0.5H)，8.51 (d, 0.5H), 8.51 (s, 0.5H)，8.56 (d，0.5H);質 譜：M+H+401.
[7] 甲烷磺酸四氫-2H-哌喃-4-基酯係於此產物之製備中作 為烧基化劑使用。最後產物係獲得下述特徵性數據。NMR 光譜：（DMSOd6) 1.93-2.08 (m，4H)，3.45-3,54 (m，2H)，3.95-4.03 (m， 2H), 4.37-4.46 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.74-7.82 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.54 (d, 1H);質譜：M+H+362. 實例28 2-[4-[6-胺基-5-(1，3·笨并噚唑_2·基）.3.p比啶基比唑小基]乙醇
使3-(1，3-苯并噚唑_2_基）_5_u_(2_第三_丁氧基乙基）吡唑斗基] 吡啶-2-胺（485毫克）溶於TFA (3毫升）中。將所形成之溶液在 25 C下攪拌1小時。將氨在甲醇中之7N溶液（2〇毫升）添加至 135467 - 357- 200920367 混&物中，並吸附於矽膠上。使粗產物在矽朦上藉急驟式 層析純化，以二氯甲烷中之1至5%甲醇性氨（7N)溶離。使溶 劑蒸發至乾涸，而得2-[4-[6-胺基-5-(l，3-苯并呤唑_2_基）_3_p比啶 基]吡唑-1-基]乙醇（315 毫克）。NMR 光譜：（DMS〇d6) 3 75 3 81 (m， 2H), 4.17 (t, 2H), 4.94 (t, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.64 (bs, 2H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.52 (d, 1H);質譜：M+H+322. 作為起始物質使用之3-(U_苯并呤唑么基）5_[1(2第三丁 氧基乙基）吡唑-4-基风啶-2-胺係根據實例26中之程序，使用 2-(2-溴基乙氧基）_2_曱基-丙烷作為烷基鹵化物而製成，以獲 得 500 毫克固體。NMR 光譜：（CDCB) ! 14 (s，9H), 3 75 化 2h), 4 3〇 (t，2H), 7.04 (bs, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, iH), 7.73-7.77 (m, 1H)，7.77 (s’ 1H)，7.78 (s，1H)，8.36 (d，1H)，8.42 (d，1H);質譜： M+H+378. 實例29 使用類似實例26中所述之程序，使適當吡唑與適當烷基 化劑反應。按實例28，採用〇-丁基或N_第三_丁氧幾基(Wn_b^ 保護基。此種保護基係按實例28中所述，使用習用處理以 三氟醋酸移除，獲得表沿中所述之化合物。除非另有述及， 否則所需要之適當烷基化劑係為市購可得。
表XI
135467 - 358 - 200920367 編號與 註解 Rla Rlb Rlc [1] 3-羥丙基 Η ------- Η [2] 一氮四圜-3-基 Η Η PI 四氫吡咯-3-基 Η Η [4] 一氮四圜-3-基甲基 Η Η [5] 四氫吡咯-3-基曱基 Η Η [6] 六氫p比咬-3-基 Η Η [7] 六氫吡啶-4-基曱基 Η Η [8] 六氫峨°定-4-基 甲基 甲基 f ⑴2 (3 /臭基丙氧基）-2-曱基-丙烧係於此產物之製備中作 為烷基化劑使用。最後產物係獲得下述特徵性數據。nmr 光譜：（DMSOd6) 1.93-2.00 (m, 2H)，3.40-3.45 (m，2H)，4.19 (t，2H)，4 62 (t, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.82-7.87 (m 1H)，7.91 (s’ 1H)，8.24 (s，1H)，8.41 (d，1H)，8.52 (d，1H);質譜： M+H+336 [2] 3-曱基磺醯基氧基一氮四圜小羧酸第三_丁酯係於此產 物之製備中作為烷基化劑使用。最後產物係獲得下述特徵 (. 性數據。NMR 光譜：（DMSOd6) 3.72-3.79 (m，2H)，3.91-3.99 (m，2H)， 5.14-5.23 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.54 (d, 1H)； 質譜：M+H+333 [3] 3-甲基績醯基氧基四氫吡咯小羧酸第三_丁酯係於此產 物之製備中作為烷基化劑使用。最後產物係獲得下述特徵 性數據。NMR 光譜：（DMSOd6) 2,02-2,11 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.74 (bs, 1H), 2.87 (ddd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 3.07 (ddd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 1H), 135467 • 359 - 200920367 7.83-7.86 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.53 (d, 1H)； 質譜：M+H+347 [4] 3-(曱基磺醯基氧基曱基）一氮四圜·丨·羧酸第三_丁酯係 於此產物之製備中作為烷基化劑使用。最後產物係獲得下 述特徵性數據。NMR 光譜：（CDC13) 3.24-3.32 (m, 1H)，3.47-3.52 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 2H), 4.42 (d, 2H), 6.88 (bs, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.39 (d，1H);質譜：m+H+347 [5] 3-(甲基續醯基氧基甲基）四氫吡咯小羧酸第三_丁酯係 於此產物之製備中作為烷基化劑使用。最後產物係獲得下 述特徵性數據。NMR 光譜：（DMSOd6) 1.34-1.45 (m, 1H), 1.69-1.70 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 2H), 2.67-2.79 (m, 2H), 2.79-2.87 (m, 1H), 4.06 (d, 2H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H)’ 7.91 (s, 1H), 8.26 (s，1H), 8.42 (d, 1H), 8.52 (d, 1H);質譜： M+H+361 [6] 3-甲基磺醯基氧基六氫吡啶_i_羧酸第三_丁酯係於此產 物之製備中作為烧基化劑使用。最後產物係獲得下述特徵 性數據。NMR 光譜：（DMSOd6) 1.46-1.57 (m，1H), 1.69-1.77 (m，1H)， 1-87-1.98 (ddd, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.33 (bs, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 4.09-4.18 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H)，8.43 (d, 1H), 8.53 (d，1H);質譜：M+H+361 [7] 4-(漠基曱基）六氫吡啶-1-羧酸第三_丁酯係於此產物之 製備中作為烷基化劑使用。最後產物係獲得下述特徵性數 135467 -360- 200920367 據。NMR 光譜：（CDC13) 1.18-1.31 (m，2H)，1.61-1.66(被 H2〇 部份 隱藏之 bs，Μ)，2.03-2.16 (m，1H)，2.57-2.68 (m, 2H)，3.07-3.16 (m, 2H), 4.03 (d, 2H), 6.87 (bs, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.39 (d, 1H);質譜： M+H+ 375 [8] 4-(甲基續醯基氧基）六氫p比咬-i_叛酸第三_丁 g旨係於此 產物之製備中作為烷基化劑使用。最後產物係獲得下述特 / 徵性數據。NMR 光譜：（DMSOd6) 1.74-1.81 (m，2H), 1.90 (dd, 1H), 1.95 (dd, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 2H), 3.03-3.09 (m 2H), 4.12-4.20 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.75.7.79 (m 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.15 (d，1H);質譜：M+H+389. 作為起始物質使用之3-(1,3-苯并噚唑_2_基）_5_(3,5_二甲基 -1H-吡唑-4-基㈣啶-2-胺係按下述製成： 將氯化雙（二苯膦）把⑼（85毫克）與氟化铯（u克）添加至 3-(1，3-苯并喝唑-2-基）-5-溴-吡啶_2_胺（7〇〇毫克）與3,5_二甲基 -4-(4,4,5,5_四甲基义从二氧職園，2_基）_iH_p比唾⑽毫克）在 甲醇U4毫升）中之經脫氣溶液内。將此懸浮液於峨下在 300W微波中授拌2小時。使混合物吸附於石夕膠上，並在石夕 膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲燒中之5至祕甲醇溶 離。使溶劑蒸發至乾涸，而得3_(1，3_苯并吟峻絲）_5_(3,5_二 甲基-1Η-口比〇坐-4-基）卩比σ定，2—脸门9〇矣太、 胺（12〇 晕克）。NMR 光譜：（DMSOd6) 2.22 (s, 6H), 7.40-7.487 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7-82-7.87 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.18 (d, 1H) ； f ^ ： M+H+3〇6 實例30 135467 -361 - 200920367 3-(1,3-苯并p号β坐-2-基）-5-[l-[2-(4-甲基六氫p比啡_1_基）乙基]p比嗤 -4-基]p比咬-2-胺
將1-曱基六氫吡畊之溶液（0.115毫升）添加至已溶於DMF (5毫升）中之曱烷磺酸2-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑-2-基）-3-吡 咬基 >比唑-1-基]乙酯（138毫克）内。將所形成之溶液在i〇〇°C 下攪拌1小時。使混合物吸附於矽膠上，並在矽膠上藉急驟 式層析純化，以二氯甲烷中之2至6%曱醇性氨（7N)溶離。使 溶劑蒸發至乾涸’且以熱乙腈研製固體，而得3_(1，3_苯并噚 唾-2-基）-5-[1-[2-(4-曱基六氫吡啡-i_基）乙基风唑_4_基]P比啶_2_ 胺（109 毫克），為固體。NMR 光譜：（DMSOd6) 2.14 (s，3H), 2.30 (bs, 4H), 2.44 (bs, 4H), 2.74 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.40 (d, 1H)，8_51 (d, 1H);質譜：M+H+404. 作為起始物質使用之甲烷磺酸2-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑 -2-基）-3-峨啶基 >比唑-1-基]乙酯係按下述製成： 在〇°C下，將氯化曱烷磺醯溶液（0.072毫升）添加至已溶於 二氯曱院（5毫升）中之2-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并吟唑_2_基》比 疋基]响。坐-1-基]乙醇（150毫克，實例28) '三乙胺（0.130毫升） 内。將所形成之懸浮液在(TC下攪拌2小時。使混合物吸附 於矽膠上，並在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯曱烷中 之1至4%甲醇性氨（7N)溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得甲烷 135467 - 362· 200920367 磺酸2-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑-2-基）-3-吡啶基]吡唑-1-基]乙 酯（150 毫克），為固體。NMR 光譜：（CDC13) 3.11 (s, 3H)，4.49 (t, 2H), 4.62 (t, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.68 (bs, 2H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.53 (d, 1H)； 質譜：M+H+400. 實例31 使用類似實例30中所述之程序，使適當甲烷磺酸乙酯或 丙酯與適當雜環反應，獲得表XII中所述之化合物。除非另 有述及，否則所需要之適當雜環係為市購可得。
表XII
編號與 註解 R1 [1] 3-(3-¾基四鼠p比略-1-基）丙基 [2] 3-[(2R)-2-(羥曱基)四氫吡咯-1-基]丙基 [3] 3-(4-¾基六鼠?比淀-1-基)丙基 [4] 3-嗎福p林基丙基 [5] 3-(4-曱基六氫吡畊-1-基)丙基 [6] 3-(— SL四園-1-基)丙基 [7] 2-(3-¾基四鼠卩比17各-1-基）乙基 [8] 2-[(2R)-2-(羥甲基)四氫吡咯-1-基]乙基 [9] 2-(4-¾基六鼠p比17定-1-基)乙基 [10] 2-(·氮四圜-1-基）乙基 [1]將四氫峨洛-3-醇使用於此產物之製備中。最後產物係 獲得下述特徵性數據。NMR光譜：（DMSOd6) 1.49-1.58 (m，1H), 135467 -363 - 200920367 1.92-2.03 (m, 3H), 2.29 (dd, 1H), 2.32-2.43 (m, 3H), 2.50-2.58 (¾ DMSOd5 部份隱藏之 m, 1H), 2.68 (dd，1H), 4.12-4.22 (m, 3H), 4.67 (d, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)，8.52 (d，1H);質譜： M+H+405 作為起始物質使用之曱烷磺酸3_[4_[6_胺基各(1,3_苯并噚唑 -2-基）-3-吡啶基风唑-1-基]丙酯係按下述製成： 在〇°C下，將氯化甲烷磺醯溶液(0·577毫升）添加至已溶於 二氣曱烷（20毫升）與THF (20毫升）中之3_[4_[6_胺基_5_(13_笨 并崎唑基）-3-吡啶基>比唑-1-基]丙-1-醇（1.25克，實例29-1)、 三乙胺（1.559毫升）内。將所形成之懸浮液於25°c下攪拌2小 時。過濾此懸浮液，並以水洗滌（3次），及在減壓下乾燥過 夜’而得曱烷磺酸3-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑-2-基）各吡啶基] 吡唑-1-基]丙酯（0.988 克）。NMR 光譜：（DMSOd6) 2.21-2.32 (m，2H)， 3.23 (s, 3H), 4.21-4.33 (m, 4H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.68 (bs, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H) [2]將（R)-四氫吡咯-2-基曱醇使用於此產物之製備中。最後 產物係獲得下述特徵性數據。NMR光譜：（DMSOd6) 1.54-1.62 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.91-2.05 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 2.71-2.80 (m, 1H)，3.04-3.11 (m, 1H), 3.19-3.26 (m，1H)，3.35-3.41 (被 H20 部份隱藏 之 m，1H)，4.18 (t，2H)，4.38 (t, 1H)，7.42.7.50 (m，2H)，7.66 (bs，2H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.83-7.88 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.53 (d, 1H);質譜：M+H+419 135467 - 364- 200920367 使用甲烷磺酸3-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑_2_基）_3-吡啶基] 吡唑-1-基]丙酯作為起始物質。 [3] 將六氫吡啶4-醇使用於此產物之製備中。最後產物係 獲得下述特徵性數據。NMR光譜：（DMS〇d6) 133_146 (m, 2H)， 1.66-1.76 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 4H), 2.24 (t, 2H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.37-3.49 (m, 1H), 4.14 (t, 2H), 4.54 (d, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.41 (d, 1H)，8_52 (d，1H);質譜：m+H+419 使用甲烧磺酸3_[4_[6_胺基_5_(1，3_苯并嘮唑_2_基）_34啶基] p比唾-1-基]丙酯作為起始物質。 [4] 將嗎福啉使用於此產物之製備中。最後產物係獲得下 述特徵性數據。NMR 光譜：（DMSOd6) 1.94-2.03 (m，2H)，2.28 (t， 2H), 2.34 (bs, 4H), 3.55-3.62 (m, 4H), 4.16 (t, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8·41 (d, 1H), 8.52 (d, 1H);質譜：m+H+405 使用甲院石兴酉文3_[4·[6_胺基苯并p号吐_2_基）_3_?比n定基] 吡唑-1-基]丙酯作為起始物質。 [5] 將1-甲基六氫吡畊使用於此產物之製備中。最後產物 係U知下述特徵性數據。NMR光譜：（DMs〇d6) (m， 2H)，2.14 (s，3H)，2.27 (t，2H)，2.32 (bs，8H)，4.14 (t，2H), 7.41-7.49 (m， 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.24 (’ 1H), 8.41 (d，1H), 8.52 (d, 1H);質譜：M+H+418 使用甲烧石黃酸3例卜胺基_5_(1，3_苯并十坐j-基》比咬基] 吡唑-1-基]丙酯作為起始物質。 335467 -365- 200920367 [6] 將一氮四圜使用於此產物之製備中。最後產物係獲得 下述特徵性數據。NMR 光譜：（DMSOd6) 1J5-1.83 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 3.07 (t, 4H), 4.12 (t, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.41 (d，1H), 8_52 (d, 1H);質譜：M+H+375 使用甲烷磺酸3-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑-2-基）-3-峨咬基] 吡唑-1-基]丙酯作為起始物質。 [7] 將四氫吡咯_3_醇使用於此產物之製備中。最後產物係 獲得下述特徵性數據。NMR光譜：（DMSOd6) 1.48-1.57 (m，1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 2.34 (dd, 1H), .47 (dd, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.85 (t, 2H), 4.14-4.20 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 4.69 (d, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.41 (d，1H), 8.52 (d, 1H);質譜：M+H+391 [8] 將（R)-四氫吡咯_2_基甲醇使用於此產物之製備中。最後 產物係獲得下述特徵性數據。画尺光譜：（DMS〇d6) 145_154 (m, 1H), 1.56-1.71 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.51-2.56 (被 DMSOd5 部份隱藏之 m，1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 3.15-3.22 (m，1H), 3.23-3.30 (m, 1H)，3.33-3.37 (被 A O 部份隱藏之 m，1H), 4 21 (t，2H)，4·33 (t，m)，7 41 7 49 (m，2H)， 7.65 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.41 (d，1H)，8.51 (d, 1H);質譜：M+H+405 [9] 將六氫P比啶斗醇使用於此產物之製備中。最後產物係 獲得下述特徵性數據。NMR光譜：（DMSOd6) 1.31-1.43 (m, 2H), 1.65-1.74 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.69-2.79 (m, 4H), 3.39-3.48 (m, 135467 -366- 200920367 出)，4.21 (t，2H)，4.52 (d，1H)，7.41-7.49 (m，2H)，7.65 (bs，2H)，7.77_7 82 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (d 1H);質譜：m+H+405 [10]將一氮四圜使用於此產物之製備中。最後產物係獲得 下述特徵性數據。NMR 光譜：（DMSOd6) 1.89-1.98 (m，2H)，2.77 (t 2H), 3.09 (t, 4H), 4.04 (t, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.52 (d, 1H);質譜：m+H+361 實例32 3-(1，3-苯并号唾.2-基）-5-[1-(2-六氫吡畊小基乙基）吡唑_4_基]峨 咬-2-胺
將4-M4I胺基-5-(l，3-苯并噚唑-2_基»比啶基抛唑小基] 乙基]六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（90毫克）在TFA (3毫升）中
升）添加至混合物中，並吸附在矽膠上。使粗產物於矽膠上 藉急驟式層析純化，以二丨 溶離。使溶劑蒸發至乾涸， 二氯甲烷中之2至8%甲醇性氨（7N) 固’而得3-(1,3-苯并ρ号唾-2-基）-5-[1_(2_ 六氳吡畊-1-基乙基）吡唑_4_基]咐啶_2_胺（49 〇毫克）。NMR光
135467 - 367 - 200920367 M+H+390. 7為起始物質使用之4_[2_[4_[6•胺基_5_(u_笨并呤唑冬基Η 峨。疋基Μ唾_；!_基]乙基]六氫峨_ I幾酸第三-丁醋係使用實 例30中所述之程序，使用六氫吡畊小羧酸第三-丁酯作為二 月女而衣成，以獲得9〇毫克產物。NMR光譜··（CDC13) 1 46 (s， Η), 2.49 (bs, 4H), 2.92 (t, 2H), 3.45 (bs, 4H), 4.33 (t, 2H), 6.90 (bs, 2H), 5 7.41 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.39 (d, 1H);質譜：m+H+490. 實例33 1·[4-[4·[6_胺基_5_(1，3·苯并崎唑·2·基）_3_吡啶基]吡唑小基]小六 氫吡啶基]-2-甲氧基-乙酮
將2-曱氧基氯化乙醯（0.033毫升）以一份添加至3_(丨,3-苯并 呤唑-2-基）-5-[1-(4-六氫吡啶基）吡唑斗基]吡啶_2胺（1〇〇毫克） 與聚笨乙烯上之N-苄基-N-異丙基-丙-2-胺（185毫克，3毫莫耳 /克）在二氯甲烷（5毫升）與THF (5毫升）中之經攪拌冰冷懸 浮液内。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌2小時。過渡樹 脂，以一氣曱烧/曱醇沖洗。使濾液濃縮至乾涸。使粗產物 在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷中之〇至4%甲醇 溶離。於蒸發溶劑後’將所形成之固體在乙腈中研製，而 得標題化合物（79 毫克）。NMR 光譜：（CDC13): 1.97-2.11 (m, 2H) 2.22-2.35 (m, 2H), 2.80-2.91 (m, 1H), 3.17-3.29 (m, 1H), 3.46 (s 3H) 135467 - 368 - 200920367 4.06-4.23 (m, 3H), 4.38-4.47 (m, 1H), 4.69-4.80 (m, 1H), 7.08 (bs, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.80 (s, 1H)，8.35 (d, 1H), 8_41 (d，1H);質譜：M+H+433 實例34 使用類似實例33中所述之程序，使3_(苯并[d]崎„坐_2_ 基）-5-(1-(六氫tr比咬-4-基）-1Η-ρ比唾-4-基）峨π定_2-胺與適當氣化 醯反應’獲得表XIII中所述之化合物。除非另有述及，否則 所需要之適當酸氣化物係為市購可得。
表 XIII
編號與 註解 K [1] 乙醯基 [2] 2-羥乙醯基 [3] (S)-2-經丙醯基 [1]氯化乙醯係於此產物之製備中作為氯化醯使用。最後 產物係獲得下述特徵性數據。]光譜：（CDC13) 1.94-2.09 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.19-2.34 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 3.23-3.33 (m, 1H), 3.96-4.05 (m, 1H), 4.37-4.45 (m, 1H), 4.75-4.82 (m, 1H), 7.08 (bs, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.80 (s，1H)，8.35 (d，1H)，8.42 (d, 1H).質譜：M+H+403.
[2]醋酸(2-氯基-2-酮基-乙基）g旨係於此產物之製備中作為 氯化醯使用。使用氫氧化鋰水合物（20.5毫克，1.1當量），在 135467 - 369- 200920367 甲醇(6毫升）-水（1毫升）中，使所形成產物去除保護；將反 應混合物在室溫下攪拌1小時，並以醋酸（〇〇33毫升’ 13當 里）使反應淬滅。濃縮至乾涸，於矽膠上藉層析純化，以二 氯甲烷中之0至4%甲醇溶離；接著為所形成固體之研製， 獲得所期望之產物（143毫克）。NMR光譜：（CDC13) 2.00-2.13 (m， 2H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.93-3.04 (m, 1H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.66-3.77 (m, 2H), 4.21 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.39-4.49 (m, 1H), 4.69-4.77 (m, 1H), 6.98 (bs, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.39 (d, 1H).質譜：M+H+419.
[3]所使用之氣化醯為醋酸（S)-(2-氯基-1-甲基-2-酮基-乙基） 酯。按實例34.2中所述，使所形成之產物去除保護。NMR 光譜：（CDC13) 1.36 (d，1.5H)，1.39 (d，1.5H)，2.00-2.13 (m, 2H)，2.24-2.37 (m, 2H), 2.88-3.03 (m, 1H), 3.20-3.31 (m, 1H), 3.85 (bs, 1H), 3.88-3.97 (m, 1H), 4.39-4.49 (m, 1H), 4.52 (q, 1H), 4.75 (dd, 1H), 6.98 (bs, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7·81 (s, 1H)，8.36 (d, 1H)，8.40 (d, 1H).質譜：M+H+433. 實例35 3-(6-甲氧基·1，3-苯并吟唑-2-基)-5-[1·(1-甲基-4-六氫ν»比咬基)p比唾 •4-基]p比唆-2-胺
於2-胺基-N-(2-經基-4-曱氧基-苯基）_5-[1-(1-曱基-4-六虱p比咬 135467 - 370- 200920367 基风唑-4-基风啶各羧醯胺（110毫克）在醋酸（1·8毫升）中之 溶液内，添加TFA (1.8毫升）❶將透明混合物在微波管件中 密封。將反應物於300W微波中加熱至2〇〇它，歷經2〇分鐘。 蒸發溶劑。將殘留物在乙醚中研製，乾燥，獲得黃色固體。 使固體溶於DMF (1.5毫升）與兩滴30%氨水溶液中。過濾沉 澱物，以醚洗滌，及在5(TC下乾燥48小時，而得3_(6_甲氧基 -1，3-苯并呤唑-2-基）-5-[1-(1-甲基斗六氫吡啶基）吡唑斗基]吡啶 -2-胺（25,00 毫克）。NMR 光譜：（DMSOd6) 1.93-2.12 (m, 6H)，2.22 (s， 3H), 2.94-2.91 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.07-4.16 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.57 (bs, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.49 (d，1H).質譜：M+H+405. 作為起始物質使用之2-胺基-N-(2-羥基-4-曱氧基_苯基）_5_ [1-(1-曱基-4-六氫吡啶基）吡唑_4_基]吡啶_3_羧醯胺係按下述 製成： 將氫氧化鉀（0.773克）添加至2-胺基-5-[l-(l-甲基_4_六氫吡 咬基风唑-4-基风啶-3-羧酸甲酯（2.172克）在甲醇（50毫升）與 水（5毫升）中之冷溶液内。將所形成之混合物於室溫下在48 小時期間攪拌。添加2N鹽酸水溶液（6_89毫升）。使混合物蒸 發至乾涸，乾燥，以水（5〇毫升）稀釋，並於0ASIS樹脂上純 化（離子交換樹脂Oasis，HLB 30 ，Waters) (150毫升）。使 此鹽以水溶離’且使產物以50%曱醇/水溶離。使溶劑蒸發 至乾酒。使殘留物在5(TC下乾燥，獲得2-胺基-5-[l-(l-甲基-4-六氫峨σ定基）峨峻-4-基]p比唆-3-叛酸（1.600克）。NMR光譜： (DMSOd6) 2.02-2.13 (m, 4H), 2.27-2.38 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.97-3.06 135467 371 · 200920367 (m, 2H), 4.13-4.22 (m, 1H), 7.21 (bs, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.39 (d，1H);質譜：M+H+302 於氮氣下，將2-胺基-5-曱氧基-酚鹽酸鹽（21〇毫克）、N—乙 基-N-異丙基-丙-2-胺（0.208毫升）及2-羥基吡啶_ι_氧化物（221 毫克）添加至已溶於DMF (5毫升）中之2-胺基-5-[l-(l-曱基_4-六氫吡啶基风唑-4-基 >比啶-3-羧酸（3〇〇毫克）之經攪拌溶液 内。將3-(乙基亞胺基亞曱基胺基）-n，n_二甲基_丙小胺鹽酸鹽 (382毫克）分次添加至此混合物中’並將所形成之溶液在25 C下攪拌48小時。將反應混合物藉預備之HpLC純化，使用 Waters X-Terra逆相管柱及水（含有〇·2%碳酸銨）與乙月膏之漸降 極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發 至乾涸’而得2-胺基-N-(2-經基-4-甲氧基-笨基）_5_[1_(1_曱基_4_ 六氫说D定基）p比吐-4-基]p比。定-3-緩醯胺（190毫克）。NMR光 譜：（DMSOd6) 1.88-2.10 (m，6H)，2.20 (s，3H)，2.82-2.90 (m，2H), 3.71 (s， 3H), 4.06-4.15 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.99 (bs, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.51 (bs, 1H), 9·58 (bs, 1H)質譜：M+H+423
實例35A 3-(5·甲氧基-1，3-苯并，号唑-2-基)·5-[1-(1-曱基·4_六氫吡啶基)p比唑 •4-基]p比咬-2-胺
化合物35A係根據關於實例35所述之程序，使用2-胺基 135467 372· 200920367 -N-(2-羥基-5-曱氧基-苯基）-5-[ΐ-(ι_曱基-4-六氫吡啶基）ρ比唑斗 基]ρ比咬-3-缓醯胺作為起始物質而製成。產物係獲得下述特 徵性數據：NMR 光譜：（DMSOd6): 1.93-2.11 (m，6H)，2.22 (s,3H), 2.82-2.91 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.06-4.16 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.63 (bs, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (d，1H);質譜：M+H+405 作為起始物質使用之2-胺基-N-(2-經基-5-甲氧基_苯基）-5-1 (1-曱基-4-六氫吡啶基）p比唑_4_基]p比啶_3_羧醯胺係按下述製 成： 在氮氣下’將2-胺基-4-曱氧基-酚(87毫克）、N-乙基-N-異丙 基-丙-2-胺（0.206毫升）及2-羥基吡啶1_氧化物（132毫克）添加 至已溶於DMA (4毫升）中之2_胺基甲基六氫吡啶斗基） 吡唑-4-基]吡啶_3·羧酸鹽酸鹽（2〇〇毫克）之經攪拌溶液内。在 室溫下10分鐘後，將3-(乙基亞胺基亞曱基胺基）_N，N_二甲基_ 丙-1-胺鹽酸鹽（227毫克）分次添加至此混合物中，並將所形 成之溶液於25。(：下攪拌36小時。使反應混合物藉預備之 HPLC純化，使用Waters x_Terra逆相管柱及水（含有〇 2%碳酸 銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合 物之溶離份蒸發，並藉預備之HpLC再純化，使用Watea X-Terra逆相管柱及水（含有丨％醋酸）與乙腈之漸降極性混合 物作為溶離劑。蒸發溶劑，而得2_胺基_N_(2_羥基_5_曱氧基— 苯基）-5-[1-(1_甲基斗六氫吡啶基）吡唑斗基风啶各羧醯胺⑻ 毫克）為固體，其係足夠純以供使用。質譜：M+H+ 423 ; RT 1.08 分鐘。 135467 -373- 200920367 實例36 3·(7·甲基丄3·苯并气唾.2_基)-ΗΜ1·甲基-4-六氫吡啶基)吡唑_4_ 基械啶-2-胺
於2_胺基仰-經基'3-曱基-苯基）-ΗΗ1-甲基-4-六氫，比啶 ( 基风唑-4-基 >比啶_3-綾醯胺（8〇毫克）在醋酸（13毫升）中之溶 液内’添加TFA(U毫升）。將透明混合物在微波管件中密 封。將反應物於300W微波中加熱至2〇(rc，歷經2〇分鐘。蒸 發命劑。使殘留物藉預備之HPLC純化，使用Waters x_Terra 逆相官柱及水（含有1%醋酸）與乙腈之漸降極性混合物作 為心離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得 3-(7-甲基-l，3-苯并噚唑_2_基）_5_tl_(1_甲基斗六氫吡啶基）吡唑 -4-基 >比咬-2-胺（44.0 毫克）。nmr 光譜：（DMS〇d6)丨 94 2 1〇 (m, \ 6H), 2.22 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 2H), 4.09-4.17 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.63 (bs, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.30 (s, 1H)’ 8.44 (d, 1H)，8.52 (d, 1H);質譜：M+H+389. 作為起始物質使用之2-胺基-N-(2-羥基-3-曱基-苯基）-5-[l-(l-甲基-4-六氫吡啶基风唑_4_基]P比啶_3_羧醯胺係按下述製成： 在氮氣下’將2-胺基-6-甲基着（57.4毫克）、N-乙基-N-異丙 基-丙-2-胺（0.155毫升）及2-羥基吡咬1-氧化物（99毫克）添加至 已/谷於DMA (3宅升）中之2-胺基-5-[l-(l-曱基六氫-i-p比疑-4-基） 峨唾-4-基]p比咬-3-氯化醯（150毫克）之經授拌溶液内。在室溫 135467 -374- 200920367
下ίο分鐘後’將3-(乙基亞胺基亞曱基胺基）_N，N_二甲基-丙小 月女鹽酸鹽（170毫克）分次添加至此混合物中’並將所形成之 洛液於25 C下攪拌36小時。使反應混合物藉預備之HpLC純 化’使用Waters X-Terra逆相管柱及水（含有〇·2%碳酸銨）與乙 腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶 離份蒸發至乾涸，而得2-胺基_N-(2-羥基-3-曱基-笨基）-5-[1-(1-甲基-4-六氫吡啶基风唑斗基风啶各羧醯胺（68毫克）。NMR 光譜·（DMSOd6) 1.90-2.12 (m，6H)，2.21 (s，3H)，2.22 (s，3H)，2.83-2.90 (m, 2H), 4.07-4.15 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.97 (bs, 2H), 7.01 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.76 (s, 1H);質譜：M+H+407. 實例37 3-(6-氟基噚峻并[4,5-b]峨啶-2-基）-S-[l-(4-六氫吡啶基 >比唑_4·基] 吡啶胺
將4-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍圜_2_基风唑_1_基]六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯（222毫克）與5-溴基-3-(6-氟基哼唑并 [4,5-b>比啶-2-基风啶-2-胺（140毫克）、氯化雙（三苯膦）把⑼ (15.9毫克）及氟化鉋（172毫克）稱量置於微波小玻瓶中，並密 封。添加甲醇（2毫升），且使氮在所形成之懸浮液中起泡。 將所形成之混合物於300W微波中在12〇。(3下加熱20分鐘。使 135467 - 375 - 200920367 粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化（具有矽膠之乾燥沉積 物）’以m令之〇至5%甲醇溶離。使溶劑蒸發至乾涵， 而得4_[4-[6-胺基_5_(6_氟基4唾并[4,5_b风< _2_基)定基]峨 唑-1-基]六氫吡啶小羧酸第三_丁酯（190毫克）。nmr光譜： (CDC13) 1.49 (s, 9H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.84-3.00 (m, 2H), 3.28 (bs, 2H), 3.29-3.37 (m, 1H), 6.94 (bs, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H)’ 7.79 (s，1H)，8.35 (d，1H)，8.45 (d, 1H)，8.48 (dd, 1H);質譜： M+H+480. 將4-[4-[6-胺基-5-(6-氟基噚唑并[4,5_b]吡啶_2_基»比啶基她 唑-1-基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（19〇毫克）與氯化氫（在二 氧陸園中之4M溶液）（4.95毫升）在二氯甲烷（2毫升）中之懸 浮液於室溫下攪拌2小時。將所形成之沉澱物藉過濾收集， 以乙醚洗滌，及乾燥，獲得固體，使其溶於二氯曱烷中之 5%甲醇性氨（7N) (20毫升）内，並攪拌10分鐘。過濾此懸浮 液，濃縮，且將所形成之固體於室溫下在乙腈（2毫升）中攪 拌2小時。將其藉過濾收集，及乾燥至恒重，而得3-(6-氟基 11号吨并[4,5-b]吡啶-2-基）-5-[1-(4-六氫吡啶基风唑斗基风啶_2_ 胺（11〇 毫克）。NMR 光譜：（CDC13) 1.88-2.03 (m，2H)，2.18-2.27 (m, 2H), 2.76-2.84 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 4.23-4.33 (m, 1H), 6.86 (bs, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H);質譜：m+H+380. 作為起始物質使用之5-溴基-3-(6-氟基号唑并[4,5_b]吡啶_2-基 > 比啶-2-胺係按下述製成： 將5-氟基-2-硝基-吡啶-3-醇化鈉（7.3克）與氧化鉑qv) (0.092 135467 -376- 200920367 克）在乙醇（20毫升）中之懸浮液，於25°C下，在3.5大氣壓下， 於25°C下氫化30分鐘。使所形成之黑色懸浮液經過Dicalite Speed Plus墊片（Acros化學品）過濾，並將二氧陸圜中之氯化 氫4M (4.26毫升）添加至濾液中。過濾此懸浮液，且濃縮成 黑色油，將其在乙醚中研製，藉過濾收集沉澱物，及乾燥， 而得粗製2-胺基-5-氟-吡啶-3-醇鹽酸鹽（0.607克）。NMR光 譜··（DMSOd6) 7.23 (dd，1H), 7.65 (dd，1H)，7.82 (bs，2H), 12.23 (bs，1H). 5-氣基-2-硝基-p比咬-3-醇化鈉係根據Kamenecka等人，PCT. Int. Appl. WO 2005021529 合成。 將2-胺基-5-溴-吡啶-3-羧酸（797毫克）與2-胺基-5-氟-吡啶-3-醇鹽酸鹽（400毫克）粉末混合在一起，並將所形成之混合物 分次添加於已在100°C下攪拌之多磷酸三曱基矽烷酯（4.5 克）中。將混合物於140°C下攪拌過夜。在冷卻後，添加水（20 毫升）。藉過濾收集所形成之沉澱物，以2N HC1水溶液與水 洗滌。將所形成之固體在醋酸乙酯中研製，藉過濾收集， 而得5-溴基-3-(6-氟基哼唑并[4,5-b]吡啶-2-基）吡啶-2-胺（150毫 克）。NMR 光譜：（DMSOd6) 7.10 (bs, 2H)，7.66 (dd，1H)，8.31 (d，1H)， 8.39 (d，1H), 8.49 (dd，1H);質譜：M+H+309-311. 實例38 表XIV中所述之化合物係使用類似實例37中所述之程序 製成。 135467 - 377 - 200920367 f
表XIV ,N〜NHL
R3 F R3c — 〜 F 編號與 註解 G, — R3a [1] CH 一 一 Η [2] CH F [3] CH Η [4] N 曱基 CH Η
H
H
H
H
H
F --1 〜 H 曱氧基 碳 酸納作為驗替代氟化铯，且採用1〇/1 丁醇/水溶劑混合物 於所形成產物上之N-第三·丁氧幾基係藉由以二氯甲烧中 之TFA代替二氧陸圜中之物氯化氫習用處理而移除。如此 獲得之衍生產物（155毫克）係獲得下述特徵性數據。nmr光 ^ ： (DMSOd6) 1.80 (dd, 1H), 1.84 (dd, 1H), 1.95-2.03 (m, 2H) 2 55-2 66 --- - 4,5_4,4 (m, 1H), ?,4 ^ ih；； v 6〇 (bs， 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.57 (d, 1H); 質譜：M+H+397 作為起始物質使用之5-溴基-3-(6,7_二氟4,3_苯并噚唑_2基） 吡啶-2-胺係按下述製成： 於放置在圓底燒瓶中之2-胺基-5-漠-p比咬各竣酸（1克）與卜 胺基-2,3-二氟-酚（0.669克）之混合物内，添加多磷酸（1〇克）。 將混合物在200°C下加熱5小時。獲得均勻黑色混合物。將 135467 • 378 - 200920367 並以NaOH 2N中和至pH 8。以二氯曱烧
混合物於水中稀釋， 譜：M+H+326-328 [2]化合物[2]係根據實例37中所述之程序製成。於所形成 產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由以二氣甲烷中之吓八代替 二氧陸圜中之4Ν氣化氫習用處理而移除。如此獲得之衍生 產物（445耄克）係獲得下述特徵性數據。NMr光譜： (DMSOd6) ： 1.75-1.86 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.63 (bs, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.55 (d, 1H);質譜：M+H+379 作為起始物質使用之5-溴基-3-(5-氟基-1,3-苯并噚唑-2-基） 吡啶-2-胺係按下述製成： 於放置在圓底燒瓶中之2-胺基-5-溴-吡啶-3-羧酸（1克）與2-胺基-4-氟-酚（0.586克）之混合物内，添加多磷酸（10克）。將 混合物在200°C下加熱16小時。於冷卻後，添加水（75毫升）， 並將混合物攪拌30分鐘。以濃氫氧化鈉溶液（6N與2N)使混 合物鹼化至pH 12。將固體過濾，以水（150毫升x2)與醚（50 毫升x2)洗蘇，獲得5-演基-3-(5-氟基-1,3-苯并11号唾-2-基）p比咬-2-胺（1.0克）。NMR光譜：（DMSOd6) 7.53 (ddd，1H)，7.93 (dd，1H)， 135467 •379- 200920367 7.99-8.06 (m, 3H), 8.52 (d, 1H), 8.56 (d, 1H) ； t # ： M+H+3〇8-310 [3] 化合物[3]係根據上文實例附所述之程序製成。於所 形成產物上之N-第三-丁氫笔山Α #妨丄
—丁軋‘基係猎由以二氯曱烷中之TFA f
代替氡陸圜中之4N氯化氫習用處理而移除。如此獲得之 衍生產物（35G毫克）係獲得下述特徵性數據。舰光譜： (DMSOd6) 1.76-1.87 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.12 (bs, 1H), 2.55-2.63 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 4.15-4.23 (m, 1H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.56 (d, 1H)； 質譜：M+H+379 作為起始物質使用之5_溴基冬(7_氟基_丨，3_笨并哼唑_2基） 吡啶-2-胺係按下述製成： 將2-胺基-5m3_竣酸（1克）、2_胺基錢_紛(〇 586克） 及多磷酸（10克）之混合物於20(rc下攪拌5小時。使所形成之 混合物冷卻至室溫，以水（4毫升）稀釋，並以Na〇H水溶液 臓，然後以2N驗化至pH 12。過濾沉殺物，以水、乙鍵洗 滌，及乾燥。將化合物於2天期間在THF中攪拌，過濾不溶 物，使濾液濃縮至乾涸’及在真空下乾燥，獲得5_溴基各(7_ 氟基-1，3-苯并咩唑_2_基）吡啶冬胺（〇.475克）。nmr光譜： (DMSOd6) 7.37-7.48 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.83 (bs, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.38 (d, 1H);質譜：m+H+307-309 [4] 化合物[4]係根據上文實例⑴中所述之程序製成。於所 形成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由以二氯曱烷中之TFA 代替二氧陸園中之4N氣化氫習用處理而移除。如此獲得之 衍生產物（320毫克）係獲得下述特徵性數據。光譜： 135467 -380- 200920367 (DMSOd6) 1.78 (dd, 1H), 1.83 (dd, 1H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.16 (bs, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.62 (dd, 1H), 3.02-3.08 (m, 2H), 4.15-4.22 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.57 (d, 1H);質譜：M+H+376. 作為起始物貝使用之5-}臭基-3-(5-曱基p亏。圭并咬-2_ 基）吡啶-2-胺係按下述製成： 將2-胺基-5-溴-p比啶-3-羧酸（1克）、2-胺基-6-曱基-p比啶-3-醇 f (1.4克）及多磷酸（10克）之混合物於200°c下攪拌$小時。使所
形成之混合物冷卻至室溫，以水（4毫升）稀釋，並以Na0H 水溶液10N，然後以2N驗化至pH 12。以二氯曱烧/乙腈萃取 反應混合物，將有機相以水、飽和鹽水溶液洗滌，以硫酸 鎂脫水乾煉’及濃縮’而得粗產物5_溴基各(5_曱基哼唑并 [4,5-bM啶-2-基 >比啶么胺（〇·5〇〇克），為固體。nmr光譜： (DMSOd6) 2.60 (s, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.85 (bs, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.35 (d, 1H)，8.37 (d，1H);質譜：M+h+3〇4_3〇6 [5]化合物[5]係根據實例37中所述之程序製成，惟於所形 成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由以二氯甲烷中之τρΑ代 替二氧陸圜中之4N氣化氫f用處理而移除。如此獲得之產 物⑽毫克)係獲得下述特徵性數據。舰光譜：(DM·): 1.79 (dd, 1H), 1.85 (dd, 1H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.14 (bs, 1H), 2.55-2.63 (m，2H), 3.^-3,9 (m, 2H), 4,3 (s, 3H), 4,4-,24 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.32 (d’ 1H)，8.52 (d, 1H);質譜：m+h+391 作為起始物質使用之5-演基邮甲氧基办苯并十坐冬 135467 -381 - 200920367 基）吡啶-2-胺係按下述製成： 將2-胺基菸鹼酸（9.4克）、2-胺基_6_氟·紛（8.65克）及多磷酸 (90克）之混合物於20CTC下攪拌16小時。使反應混合物冷卻 至室溫，以水使反應淬滅，並以氫氧化鈉溶液6N鹼化，直 到pH 12為止，獲得固體，將其藉過濾收集，及在真空下乾 燥；將所形成產物於二氯甲烷/曱醇中稀釋，並經過矽膠充 填柱過濾，且以醋酸乙酯洗滌。使濾液濃縮至乾涸，而得 3-(7-氟基-1，3-笨并噚唑-2-基）吡啶-2-胺(7.5克），為固體。NMR 光譜：（DMSOd6) 6.76 (dd，1H)，7.33-7.46 (m，2H)，7.66 (bs，2H)，7.68 (dd, 1H), 8.26 (dd，1H)，8.30 (dd，1H);質譜：m+H+230 在氮氣下’將氫化鈉（3.76克）分次添加至已溶於NMp (1〇〇 毫升）中之甲醇（3.82毫升）之經授拌溶液内。將3_(7_氣基a} 苯并呵唑-2-基）吡啶-2-胺（5.39克）添加至此經攪拌混合物 中。將所形成之懸浮液於70°C下攪拌16小時。以水（220毫升） 稀釋後’將混合物以醋酸乙酯（3 X 15〇毫升）萃取。將有機相 以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使粗產物在石夕 膠上藉急驟式層析純化’以二氣曱烧中之至5〇%醋酸乙 酯溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得3-(7-甲氧基-1,3-苯并噚唑 -2-基）p比咬-2-胺（2.13 克），為固體。NMR 光譜：（DMSOd6) 4.01 (s, 3H), 6.77 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.64 (bs, 1H), 8.23 (dd, 1H)，8.27 (dd, 1H);質譜：m+H+242. 將3-(7-甲氧基-1，3-苯并噚唑-2-基）P比啶_2-胺（85毫克）與1-填 基四氫吡咯-2,5-二酮（69.0毫克）在THF (2毫升）中之混合物於 25°C下攪拌1小時。使反應混合物濃縮至乾涸，並將所形成 135467 - 382- 200920367
之固體以水研製，獲得固體，將其藉過濾收集，及在真空 下乾燥，而得5-溴基-3-(7-甲氧基-1,3-苯并呤唑-2-基）吡啶-2-胺 (120 毫克），為固體。NMR 光譜：（DMSOd6) 4.02 (s, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.82 (bs, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H);質譜：M+H+319-321 實例38A 表XlVa中所述之化合物係使用類似實例37中所述之程序 製成。 / ' 表 XlVa
編號與 註解 η R3 [1] 1 4-曱氧基 [2] 1 4-氟基 [3] 1 4-氰基 [1]化合物[1]係根據實例37中所述之程序製成，惟於所形 成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由以二氣曱烷中之TFA代 替二氧陸圜中之4M氯化氫處理而移除。NMR光譜： (CDC13) ： 1.92 (dd, 1H), 1.97 (dd, 1H), 2.18-2.26 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.24-3.31 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.24-4.32 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.90 (bs, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.37 (s, 2H);質譜：M+H+397 作為起始物質使用之5-溴基-3-(4-曱氧基-1，3-苯并吟唑-2- 135467 - 383 - 200920367 基Μ啶-2-胺係按下述製成： 於50°c下，將ΡΡΑ (10毫升）添加至2-胺基菸鹼酸（2克）與2_ 胺基-3-氟-酌 (1.841克）之經授拌混合物中。將所形成之懸浮 液在200 C下撥掉16小N"。使混合物冷卻，並以冰與水（1〇〇 毫升）使反應淬滅，且以氫氧化鈉水溶液（6N，然後2N)調整 pH值至12。過濾所形成之固體，及以水洗滌。使固體在減 壓下以五氧化二磷乾燥。使固體吸附於具有二氣曱烷（1〇〇 毫升）與曱醇（10毫升）之矽膠上，並在矽膠上藉急驟式層析 純化，以二氣曱烷中之20至30%醋酸乙酯溶離。使溶劑蒸 發至乾涸，而得3-(4-氟基-1,3-苯并β号嗤-2-基）p比咬-2-胺（2.060 克），為固體。NMR 光譜：（CDC13): 6.78 (dd，1Η)，6_97 (bs，2Η), 7.09 (dd, 1H), 7.31 (ddd，1H)，7.38 (d, 1H), 8·30 (d，1H), 8.33 (bs，1H);質 譜：M+H+230 在〇°C下，將氫化鈉（1.08克，60%，在礦油中）添加至已溶 於四氫呋喃（150毫升）中之（2,4-二曱氧基苯基）曱醇（4.54克） 之經攪拌溶液内，歷經5分鐘期間。30分鐘後，添加3-(4-氟 基-1,3-笨并噚唑_2-基 >比啶-2-胺（1.547克），並將混合物加熱至 回流’歷經16小時。蒸發THF，添加水，並將所形成之固 體過濾，且以水洗滌。然後，將固體以乙醚研製，及在減 壓下以五氧化二磷乾燥，而得3_[4_[(2,4-二曱氧基苯基）曱氧 基]-1，3-苯并噚唑基]吡啶_2_胺（2 32克），為固體。NMR光 譜：（CDC13) 3.82 (s，3H)，3.86 (s，3H)，5.41 (s，2H)，6.50 (dd，1H)，6.51 (s， 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.96 (bs, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.41 (d, 1H)，8.20 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H);質譜：M+H+378 135467 -384- 200920367
將1-溴基四氫吡咯-2,5-二酮（2.188克）添加至已溶於四氯咬 喃（150毫升）中之-[4-[(2,4-二甲氧基苯基）甲氧基苯并5 唑-2-基 >比啶-2-胺（2.32克）之經攪拌懸浮液内，歷經5分鐘期 間。將所形成之溶液於25°C下攪拌3小時。蒸發溶劑，並將 混合物以水洗務’及在減盧下以五氧化二墙乾燥，而得與 5-、/臭基-3-[4-[(5-溴基-2,4-二甲氧基-苯基）甲氧基]_4,3_笨并噚唑 -2-基]吡啶-2-胺混合之5-溴基-H4-[(2,4-二甲氧基苯基）甲氧 基]-1，3_苯并啰唾1基风啶-2-胺（2.80克），為固體。將TFA (2〇 宅升）添加至混合物中。將所形成之溶液在25。〇下攪拌2小 日才。蒸發TFA，並以氨在曱醇中之7N溶液使混合物鹼化。 使混合物吸附於矽膠上。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析 純化，以二氯曱烷中之1至2%甲醇溶離。使溶劑蒸發至乾 酒，而得2-(2-胺基漠基各吡啶基H，3_苯并噚唑斗醇（1.〇4〇 克）’為固體。NMR 光譜：（DMSOd6) 6·81 (d，1H)，7 18 (山 ιη)，7·25 (dd，1H)，7.94 (bs，2H)，8.28 (d，1H)，8.30 (d，1H)，10.47 (bs，1H);質 譜：M+H+306-308 將碘曱烷（0.5毫升）添加至2_(2_胺基_5_溴基各吡啶基w 3 苯并号嗤-4-醇（820毫克）與碳酸鉀（1111毫克）在〇娜（5毫升） 中之經搜拌懸浮液内。將所形成之懸浮液於坑下授掉3小 %。在減壓下条發DMF。使混合物吸附於矽膠上。使粗產 物在石夕膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烧中之2〇至鄉 醋酸乙1旨溶離。使溶劑蒸發至乾酒，而得5-漠基邻_甲氧基 -U-苯并十坐_2_基),比„定_2_胺_毫克），為固體。麵光譜： (CDC13) 4,8 (s, 3H), 6,4 (d, 1H), ,93 (bs, 2Ηχ ?,〇 1Ηχ ? 31 135467 -385 - 200920367 1Η)，8·23 (d，1Η)，8·38 (d，1H);質譜：M+H+319-321 [2]化合物[2]係根據實例37中所述之程序製成，惟於所形 成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由以異丙醇中之4M氣化 氫代替二氧陸圜中之4M氯化氫處理而移除。NMR光譜： (CDC13) 1.93 (dd, 1H), 1.98 (dd, 1H), 2.18-2.26 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.24-3.32 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 6.90 (bs, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.33 (ddd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.71 (s, lH), 7.79 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.40 (d, 1H);質譜：M+H+379 作為起始物質使用之5_溴基！(4_氟基巧义苯并呤唑_2_基） 叶匕。定-2-胺係按下述製成： 將1-溴基四氫吡咯-2,5-二酮（427毫克）添加至已溶於四氩 呋喃（20毫升）中之3-(4-氟基苯并呤唑_2_基）吡啶_2_胺（5〇〇 毫克）之經攪拌溶液内，歷經5分鐘期間。將所形成之溶液 在25t下騎2小時。蒸發溶劑，並將殘留物以水洗務，並
於減壓下以P2Q5乾燥，而得㈣基蹲氟基_u苯㈣嗅_2_ 基 >比咬-2-胺（637毫克），為固體。質譜：_+3〇權,r t. 3.95 分鐘。 [3]化合物[3]係根據實例37中所、+、— r — J平所述之程序製成。於所形成 產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由一 释宙以一氣曱烷中之TFA代替 二氧陸圜中之4·Μ氯化氫處理而软队 处而移除。NMR光譜：（CDC13): 1.93 (dd, 1H), 1.98 (dd, 1H), 2.18-2.26 rm . im, 2H), 2.76-2.85 (m, 2H), 3.25- 3.32 (m, 2H), 4.24-4.33 (m, 1H), 6.92 (bs 2m 7 V〇s, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.71 (S, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.83 (d, 1H) ^ 8.37 (d, ih)，8.45 (d, 1H);質 譜：M+H+386 135467 -386- 200920367 作為起始物質使用之2-(2-胺基-5-溴基-3-吡啶基）4}苯并 噚唑斗甲腈係按下述製成： 將TFA (10毫升）添加至3-[4-[(2,4-二甲氧基苯基）甲氧基]_13_ 苯并噚唑-2-基风啶-2-胺（1.4克）中。將所形成之溶液於25<t 下攪拌2小時。在減壓下蒸發TFA。添加甲苯，並蒸發混合 物。以水研製固體。以氨之30%溶液調整pH值至7。將固體 過濾，且以水、乙醚洗滌，及在減壓下乾燥，而得2_(2_胺基 / -3-吨。定基)-1，3-苯并呤唑_4_醇（617毫克），為固體。NMR光譜： (DMSOd6) ： 6.74-6.83 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.84 (bs, 2H), 8-20 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 10.43 (s, 1H);質譜：M+H+228 將1,1,1-二氟-N-笨基-N-(三氟甲基績醯基）甲院續醯胺（998 毫克，2.79毫莫耳）添加至已溶於二氯甲烷（2〇毫升）中之2(2_ 胺基-3-吡啶基）-1，3-苯并崎唑斗醇（577毫克）與碳酸鉀（1〇53毫 克）之經攪拌懸浮液内。將所形成之懸浮液在25它下攪拌2 小時。使混合物吸附於矽膠上。使粗產物在矽膠上藉急驟 U 式層析純化’以石油醚中之20至40%醋酸乙酯溶離。使溶 劑蒸發至乾涠，而得三氟甲烷磺酸[2_(2_胺基各吡啶基H,3_ 笨并呤唑_4·基]醋（559毫克），為固體。NMR光譜：（DMs〇d6): 6-81 (dd, 1H), 6.56-6.63 (m, 2H), 7.71 (bs, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H)，8.31 (d, 1H);質譜：m+h+36〇 將參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（31.9毫克）添加至已溶於乙腈 (扣毫升）中之三氟甲烷磺酸[2_(2_胺基_3_吡啶基ha苯并噚 坐基]S旨（500毫克）與二氰基鋅（〇132毫升）與鋅（9 1〇毫克） 及（9’9 一甲基-9H-二苯并哌喃_4,5-二基）雙（二苯膦）（81毫克） 135467 •387- 200920367 之’工攪拌且脫氣懸浮液内。將所形成之懸浮液在loot：下攪 拌15小時。使混合物吸附於矽膠上。使粗產物在矽膠上藉 急驟式層析純化，以石油醚中之20至4〇%醋酸乙酯溶離。 使、谷W蒸發至乾涸，而得2_(2_胺基各峨咬基苯并号嗤冰 甲如（21〇毫克），為固體。質譜：M+H+237 ; RT 2.90分鐘。 將1-溴基四氫吡咯_2,5_二酮（199毫克）添加至已溶於四氫 夫南（5毫升）中之2-(2-胺基_3-吡啶基）_ι，3-苯并噚唑_4_甲腈 (240毫克）之經攪拌溶液内，歷經5分鐘期間。將所形成之 /合液在25 C下攪拌2小時。蒸發溶劑，並以水洗滌殘留物。 以甲醇中之7M氨使殘留物鹼化，且吸附於具有二氯甲烷之 矽膠上。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲 烷中之1至2%甲醇溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得2_(2_胺基 -5-漠基批唆-3-基）苯并[d],号唑斗甲腈（2〇5毫克），為固體。 NMR 光譜：（CDC13) : 7.47 (dd，m)，7 7〇 脚，m)，7 82 ㈣，ih)，7 97 (bs，2H)，8.31 (d，1H)，8.41 (d，1H);質譜：m+H+315-317 實例39 (2S，4R)-4-[4-[6·胺基-5-(1，3·苯并噚唑·2_基）_3_吡啶基]p比唑·[ 基]-Ν，1·二曱基四氫吡咯_2·羧醯胺
將TFA (5毫升）於氬氣下添加至（2S，4R)-4-[4-[6-胺基-5-(1 3-笨 并吟唑-2-基）-3-说啶基]峨唑-1-基]-2-(曱基胺曱醯基）四氫吡洛 -1-羧酸第三-丁酯中。將所形成之溶液在25°C下授拌i小時。 135467 -388- 200920367 於減壓下蒸發溶液，以甲醇溶液中之氨吸附。使粗產物在 矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷中之i至6%甲醇性 氨C7N)溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得（2S，4R)_4_[4_[6_胺基 -5-(l，3-苯并噚唑-2-基）各吡啶基]咐唑基]_N_甲基_四氫吡咯 -2-羧醯胺（38毫克），為淡黃色固體。於氬氣下’將37%甲醛 水/谷液（8.42微升）在〇°c下添加至已溶於甲醇（2毫升）與二氯 甲烷（2毫升）中之4-[4-[6-胺基-5-(1，3_苯并吒唑_2_基）各吡啶基] 吡唑-1-基]-N-甲基四氫吡咯_2_羧醯胺（38毫克）之經攪拌溶液 内，歷經5分鐘期間。將所形成之溶液在〇艺下攪拌5分鐘。 添加二乙醯氧基氫硼化鈉（23.96毫克，o.ii毫莫耳），並將混 合物於25 C下攪拌5分鐘。添加7N氨在甲醇中之溶液（1毫 升），且使混合物吸附在矽膠上。使粗產物於矽膠上藉急驟 式層析純化，以二氣甲烷中之1至6%甲醇性氨（7N)溶離。使 /谷劑瘵發至乾涸，在乙腈中攪拌過夜後，獲得（2S，4R)_4 [4_[6_ 胺基-5-(1,3-苯并噚唑-2-基）-3-吡啶基]吡唑+基]…上二曱基四 虱p比各2-叛醯胺（3〇宅克），為固體。nmr光譜：（DMSOd6) 2.23-2.32 (m，1H)，2.35 (s，3H)，2.47-2.56 (被 DMSOd5 部份隱藏之 m， 1H), 2.65 (d, 3H), 2.76-2.84 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 4.89-4.99 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.67 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.83 7.87 (m, 1H), 7.90 (q, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.53 (d, 1H),質譜：m+H+418 作為起始物質使用之（2S，4R)_4_[4_[6_胺基_5_(u苯并呤唑_2_ 基）-3-吡啶基]吡唑小基]-2_(甲基胺甲醯基）四氫吡咯小羧酸第 三-丁酯係按下述製成。 135467 -389- 200920367 (25,411)-4-[4-[6-胺基-5-(1，3-苯并11号》坐-2-基）-3-?比》定基]?比唾-1-基]四氫吡咯-1,2-二羧酸01-第三-丁基02-甲酯係根據實例26 中所述之程序製成，惟使用碳酸铯，利用（2S，4S)-4-甲基磺醯 基氧基四氫吡咯-1,2-二羧酸01-第三-丁基02-甲酯（Siddiqui等 人，PCT. Int· Appl. US2007/0167426)作為烷基化劑，獲得442毫克 固體。NMR 光譜：（CDC13) 1.45 (s，5.4H)，1.48 (s，3.6H)，2.44-2.52 (m， 1Η).2.82-2.96 (m, 1H), 3.79 (s, 1.8H), 3.80 (s, 1.2H), 3.82-3.89 (m, 0.4H), 3.92-3.98 (m, 0.6H), 4.03-4.11 (m, 1H), 4.49-4.55 (m, 0.6H), 4.60-4.65 (m, 0.4H), 4.99-5.10 (m, 1H), 7.05 (bs, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.40 (d, 1H),質譜：M+H+505 在氬氣下’將氫氧化鉀溶液（1·249毫升，2N)添加至已溶 於甲醇（10毫升）中之（25,411)-4-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并嘮唑-2- 基）-3-ρ比啶基 >比唑-1-基]四氫吡咯]，2_二羧酸〇1_第三_丁基〇2_ 甲酯（420毫克）内，歷經10分鐘期間。將所形成之溶液在5〇 °C下攪拌2小時。蒸發甲醇，並以Ηα 6Ν調整ρΗ值至5 5。 於減壓下蒸發混合物。使反應混合物藉預備之HPLC純化， 使用Waters Χ-Terra逆相管柱（C_18，5微米矽膠，19毫米直徑， 100毫米長度’流率為4〇毫升/分鐘），及水（含有〇 2%碳酸 銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合 物之溶離份瘵發至乾涸，而得（2s，4R)-4-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并 嘮唑-2-基）-3-吡啶基]吡唑小基H_第三_丁氧羰基，氫吡咯-2_ 羧酸（195 宅克），為固體。NMR 光譜：（DMS〇d6) i % (s，5 4H)，i % (s, 3.6H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.66-2.82 (m, 1H), 3.63-3.71 (m, 1H), 135467 -390- 200920367 3.80-3.89 (m, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.96-5.06 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.67 (bs, 2H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.36 (s，0.6H), 8.39 (s, 〇.4H), 8.41-8.46 (m, 1H)，8.50-8.55 (m, 1H);質譜： M+H+491 將四氟蝴酸苯并三唑_1_基-[雙（二甲胺基）亞甲基]鑕（149毫 克）之漿液添加至已溶於DMF (8毫升）中之甲胺（0.892毫升， 2M ’在曱醇中）與（2S，4R)斗[4_[6_胺基_5_(1，3_苯并噚唑冬基）一3_ r P比咬基风唾+基]-1-第三-丁氧羰基-四氫吡咯-2-羧酸（175毫 克）及二乙胺（0.883毫升）内，歷經1〇分鐘期間。將所形成之 /谷液於25 C下攪拌過夜。蒸發混合物，並將飽和NaHC〇3溶 液（50毫升）添加至混合物中，以二氯甲烷（5〇毫升χ2)萃取， 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓中蒸發。使反應混合 物藉預備之HPLC純化，使用Waters x_Terra逆相管柱（c_18 , 5 微米矽膠，19毫米直徑，100毫米長度，流率為恥毫升/分 鐘），及水（含有〇.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為 1；溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得 (2S，4R)-4-[4-[6-胺基-5-(1，3_苯并噚唑_2_基）_3_吡啶基]吡唑小 基]-2-(曱基胺甲醯基）四氫吡咯小羧酸第三-丁酯㈣毫克）， 為固體。滯留時間：3.44分鐘，質譜：m+H+ 504 分析LC-MS係使用裝有Waters ZQ或ZMD Esa質譜儀與
Simflre 3.5 微米 C-18 管柱（4.6 X 50 毫米）之 Waters Alliance HT (2695) ’在2.5宅升/分鐘之流率下，使用％% A + 5% c至％% B + 5%C之溶劑系統進行4分鐘，其中A =水，B =乙腈，〇 = 5% HCOOH在甲醇中；各產物之滯留時間係以分鐘引用。 135467 -391 - 200920367 實例40 3-(l，3-苯并，号嗅_2_基）_5-[1·(4-六氫=啶$ )三唑·4_基她咬_2_胺
在室溫下，將tfA(0.771毫升）添加至已溶於二氯曱烷（5毫 升）中之4-[4-[6-胺基-5-(l，3-苯并嘮唑-2-基）-3_吡啶基]三唑小基] 六氫吡啶-1-羧酸第三·丁酯（231毫克）之經攪拌懸浮液内。將 所形成之溶液攪拌2小時。藉由與甲苯共沸濃縮，移除過量 TFA。以二氯曱烧-甲醇取出殘留物，並以甲醇性氨_處 理。使混合物濃縮至乾涸，且將所形成之固體以乙醚研製。 藉過濾收集所形成之㈣，以乙醚，接著以石油醚洗滌， 並於真空及6(TC下乾燥，獲得3_(1，3_苯并呤唑_2_基）_5_[1(4_六 氫吡啶基）二唑-4-基]P比啶_2-胺（18〇毫克），為固體；NMR光 (DMSOd6 + TFAd) 2.20-2.32 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, 2H), 3.7-3.30 (m, 2H), 3.47 3.58 (m, 2H), 4.92-5.02 (m, 1H), 7.54 (ddd, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.90 (d，1H), 7.95 (dd, 1H)’ 8.84 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.24 (d, 1H);質 譜：M+H+ : 362 作為试劑使用之4_[4_[6_胺基_5_(1，3_苯并呤唑_2_基»比啶 基]一唑-1-基]六氫吡啶小羧酸第三_丁醋係按下述製成： 使3-(1,3-苯并，唑_2_基）_5•漠_咐啶_2_胺（3·5克）、三乙胺（15 毫升）及乙炔基二甲基矽烷（5 η毫升）在dma (5〇毫升）中之 懸牙液於至溫下以氬氣流脫氧。將pd(dppf)ci2(〇488克）添加 至水液中’將小玻瓶密封，然後，將所形成之懸浮液藉由 135467 -392- 200920367 微波照射加熱至125°C，歷經2小時。在濃縮後，使粗產物 於矽膠上藉急驟式層析純化兩次，關於第一個管柱以二氣 甲烧中之0至10%醋酸乙酯，且關於第二個管柱以石油醚中 之0至10%醋酸乙酯溶離，在蒸發後，獲得3_(1，3_苯并ρ号唑_2_ 基）-5-(2-三曱基矽烷基乙炔基）ρ比啶_2_胺（〇 %9克），為固體； NMR光譜：（DMSOd6) 0.25 (s，9Η), 7.41-7.51 (ms, 2Η), 7.79 (d, 1Η), 7·85 (d, 1H), 8.06 (bs, 2H)，8.28 (d，1H), 8.33 (d, 1H);質譜：M+H+ : 308 / - t 於室溫下，將THF中之氟化四丁基銨1〇M (〇 629毫升）添加 至3-(1，3-苯并噚唑-2-基）-5-(2-三甲基矽烷基乙炔基）吡啶_2_胺 (0.370克）在THF (10毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶 液攪拌1小時。黃色沉澱物係在反應期間出現。於濃縮後， 使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烷中之〇 至15%醋酸乙酯溶離，而得3_(1，3_苯并p号唑_2_基）_5_乙炔基_ 吡啶-2-胺（225 耄克）’為固體；nmr 光譜：（DMS〇d6) 4 2〇 (s，m)， (7.42-7.51 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.04 (bs, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.36 (d, 1H);質譜：m+H+ : 236 於室溫下，將（R)-2-((S)-l，2-二羥基乙基）斗羥基_5_酮基_2,5_ 二氫呋喃-3-醇化鈉（211毫克）與參（(1_苹基_1H_U，3_三唑斗基） 曱基）胺（90毫克）添加至3_(1，3_苯并呤唑冬基）_5_乙炔基_吡啶 -2-胺（125耄克）在THF (15毫升）中之經攪拌溶液内。然後， 於反應混合物中，添加水（5毫升）、毫升）中之4_疊氮 基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（180毫克）及肆（乙腈）六氟磷酸 銅（1)(9.9宅克）。將所形成之溶液授拌過夜：出現沉澱物。 135467 393 · 200920367 過濾沉澱物，連續以水、THF、乙醚及石油醚洗滌，並在 真空及50 C下乾燥’而得4-[4-[6-胺基_5-(ι，3_苯并σ号唑_2-基）-3_ 吡啶基]三。坐-1-基]六氫吡啶-1-¾酸第三_丁 g旨（218毫克），為 固體，NMR 光譜：（DMSOd6) 1.44 (S，9H), 1.82-1.96 (m，2H)，2.07-2.21 (m, 2H), 3.01 (bs, 2H), 3.99-4.20 (m, 2H), 4.72-4.85 (m, 1H), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.8〇’8.〇4 (m, 4H), 8·72 (s, 2H)，8.78 (s, 1H);質譜：M+H+ : 462 實例41 使用類似實例23中所述之程序，使適當雜環基取代之吡 唑或三唑中之NH基團與37%曱醛水溶液在還原胺化反應中 反應，而得其相應NMe取代之雜環基。
表XV 編號與 註解 結構 名稱 質譜 [1] 5-[1-(1-甲基_4-六氫ρ比咬基)ρ比 唑-4-基]-3-»号唑并[4,5-c]吡啶 -2-基-吡啶-2-胺 M+H+ 376 [2] 3-(1,3-苯并 p号 〇坐 _2_ 基)-5-[l-(l-甲基-3-六氫ρ比咬基 >比》坐-4-基] 吡啶-2-胺 M+H+ 375 [3] _____ N=/ 5-[1-(1-甲基-4-六氫ρ比咬基)Ρ比 唑斗基]_3-呤唑并[5,4-b]吡啶 -2-基胺 M+H+ 376 [4] 5-[1-(1_曱基-4-六氫ρ比淀基)ρ比 唑-4-基]-3』号唾并[4,5-b]p比。定 -2-基比咬-2-胺 M+H+ 376 [5] 3-(1，3-苯并哼唑冬基)_5-[1-(1_ 甲基4-六氫吡啶基)三唑-4-基] 吡啶-2-胺 M+H+ 376 135467 •394· 200920367 編號與 註解 結構 名稱 質譜 [6] h3c 3-(1，3-苯并吟唑-2-基)-5-[1-[(1-曱基-4-六氮吡啶基)曱基]吡唑 -4-基]吡啶-2-胺 M+H+ 389 [7] 3-(6-氟基呤唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[1-(1-曱基-4-六氫吡啶 基)p比11 坐-4-基]p比11 定-2-胺 M+H+ 394 [8] 3-(1,3-苯并呤唑-2-基)-5-[1-(1-甲基一氮四圜-3-基)吡唑-4-基] ^^-2-胺 M+H+ 347 [9] 3-(1,3-苯并哼唑-2-基)-5-[1-(1-甲基四氫吡咯-3-基>比唑-4-基] 外匕喘^-胺 M+H+ 361 [10] N NH， ψ 3-(7-氟基-1，3-苯并崎峻-2-基)-5-[1-(1-曱基-4-六氫吡啶 基)p比唾-4-基]p比咬-2-胺 M+H+ 393 [11] \ ίχ 3-(1,3-苯并哼唑-2-基)-5-[1-[(1-甲基一氮四圜-3-基)曱基]p比唑 -4-基]胺 M+H+ 361 [12] 3-(5-曱基呤唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[1-(1-曱基-4-六氫吡啶 基)p比峻-4-基]p比咬-2-胺 M+H+ 390 [13] N NH， 3-(1,3-苯并噚唑-2-基)-5-[3-乙 氧基-1-(1-曱基-4-六氫p比啶基） p比0坐-4-基]p比咬-2-胺 M+H+ 419 [14] 3-(1,3-苯并哼唑-2-基)-5-[3-曱 氧基-1-(1-曱基-4-六氫定基) p比》坐-4-基]p比。定-2-胺 M+H+ 405 [15] 3-(1,3-苯并吟唑-2-基)-5-[1-[(1-曱基四氫吡咯-3-基)曱基]吡唑 -4-基]地。定-2-胺 M+H+ 375 135467 - 395 - 200920367 編號與 註解 結構 名稱 質譜 [16] 〆 F 3-(6,7-二氟-1,3-苯并呤唑-2-基)-5-[1-(1-曱基-4-六鼠p比。定 基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺 Μ+Η+ 411 [17] 3-(1，3-苯并噚唑-2-基)-5-[3,5-二甲基-1-(1-曱基-4-六氫吡啶 基)吡唑-4-基]峨啶-2-胺 Μ+Η+ 403 [18] 3-(1，3-苯并哼唑-2-基)-5-[5-曱 基-1-( 1 -甲基-4-六氫吡啶基)吡 唑-4-基]ρ比啶-2-胺 Μ+Η+ 389 [19] H0 [4-[6-胺基-5-(1，3-苯并呤唑-2-基)-3-吡啶基]-1-(1-甲基-4-六 氫吡啶基)吡唑-3-基]曱醇 Μ+Η+ 405 [20] 分CC% 5-[3-甲基-1-(1-曱基-4-六氫吡 啶基)吡唑-4-基]-3-呤唑并 [5,4-b]4n定-2-基-?比。定-2-胺 Μ+Η+ 390 [21] 分為 3-(1,3-苯并哼唑-2-基)-5-[3-曱 基-1-(1-甲基-4-六風峨°定基比 唑-4-基]峨畊-2-胺 Μ+Η+ 390 [22] 5-[3-曱基-1-(1-曱基-4-六氫吡 啶基)吡唑-4-基]-3-崎唑并 [4,5~1)]1?比11定-2-基-'：7比咬-2-胺 Μ+Η+ 390 [23] 3-(4-氟基-1，3-苯并哼唑-2-基)-5-[3-曱基-1-(1-甲基-4-六 氫比°定基 >比α坐-4-基>比。定-2-胺 Μ+Η+ 407 [24] 3-(4-曱氧基-1,3-苯并呤唑-2-基)-5-[1-(1-曱基-4-六鼠外匕°定 基)峨唑-4-基]吡啶-2-胺 Μ+Η+ 405 [25] - 2-[2-胺基-5-[l-(l-曱基-4-六氫 叶匕咬基)ρ比σ坐-4-基]-3 -p比咬 基Η，3-苯并哼唑-4-甲腈 Μ+Η+ 400 [26] 〆〇 3-(1,3-苯并哼唑-2-基)-5-[3-(曱 氧基甲基H-(l-曱基-4-六氫吡 σ定基)p比σ坐-4-基]ρ比咬-2-胺 Μ+Η+ 419 135467 - 396- 200920367 編號與 註解 結構 名稱 質譜 [27] —〇 3-(7-甲氧基-1，3-苯并坐-2-基)-5-[l-(l-甲基-4-六氫吡啶 基)u比坐-4-基]p比咬-2-胺 Μ+Η+ 405 [28] N N 4-[6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑-2-基定基]-1-(1-曱基-4-六 氫p比ϋ定基；^比吐-3-甲腈 Μ+Η+ 400 [29] HO 1-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并哼唑 -2-基)-3-ρ 比π定基]-1-(1-曱基-4-六氫p比σ定基)p比。坐-3-基]乙醇 Μ+Η+ 419 [30] -〇#b 0 4-[6-胺基-5-(1,3-苯并呤唑-2-基)-3-吡啶基]-N，N-二曱基 -1-(1-曱基-4-六鼠p比咬基比0坐 -3-羧醯胺 Μ+Η+ 446 [31] 3-(1，3-苯并呤唑-2-基)-5-[3-二 甲胺基-1-(1-曱基-4-六氫吡啶 基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺 Μ+Η+ 418 [32] HO [4-[6-胺基-5-(4-氣基-1,3-苯弁 "号唑-2-基)-3-吡啶基]-1-(1-甲 基-4-六氫吡啶基)吡唑-3-基] 曱醇 Μ+Η+ 423 [33] 0 4-[6-胺基-5-(1,3-苯并嘮唑-2-基)-3-吡啶基]-N-曱基-1-(1-甲 基-4-六氫p比咬基>比0坐-3-羧醯胺 Μ+Η+ 432 [34] 〆〇 3-(4-氟基-1，3-苯并啐唑-2-基)-5-[3-(曱氧基曱基)-1-(1-曱 基-4-六氫p比咬基)p比》坐-4-基]p比 咬-2-胺 Μ+Η+ 437 [35] 0 4-[6-胺基-5-(1,3-苯并呤唑-2-基)-3^比嗔基]-1-(1-曱基-4-六 氫口比ϋ定基)口比0坐-3-緩酸胺 Μ+Η+ 418 [36] 2-[2-胺基-5-[1-(1-甲基-4-六鼠 叶匕。定基)峨。坐-4-基]-3-?比。定 基]-Ν-甲基-1，3-苯并呤唑-7-羧 驢胺 Μ+Η+ 432 135467 - 397 - 200920367 編號與 註解 結構 名稱 質譜 [37] - 0 4-[6-胺基-5-(4-氣基-1,3-苯弁 吟唑-2-基)-3-吡啶基]-N，N-二 甲基-1-(1-甲基-4-六氫吡啶基） f比α坐-3-羧醯胺 M+H+ 464 P8] 1 N 1 4 2-[2-胺基-5-[3-(羥曱基)-1-(1-甲基-4-六氫p比咬基> 比唾-4-基]-3-吡啶基]-1,3-苯并噚唑-4-曱腈 M+H+ 430 P9] C ! Χφ N 1 2-[2-胺基-5-[3-(曱氧基曱基)-1-(1-曱基-4-六氫叶匕咬基)p比σ坐 -4-基]-3-吡啶基]-1,3-苯并喝唑 -4-甲腈 M+H+ 444 [40] C 1 、χγ 1 2-[2-胺基-5-[3-曱基-1-(1-甲基 -4-六氫p比。定基)p比唾-4-基]-3-吡啶基]-1，3-苯并呤唑-4-甲腈 M+H+ 414 [41] 1 Χλ^ρ N 1 < 2-[2-胺基-5-[3-(1-沒乙 基)-1-(1-甲基-4-六定基） 吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1,3-苯并 呤唑-4-曱腈 M+H+ 444 [42] N [4-[6-胺基-5-(7-曱氧基-1,3-苯 并噚唑-2-基)-3-吡啶基]-1-(1-甲基-4-六氫吡啶基)吡唑-3-基] 甲醇 M+H+ 435 [43] 、、/ 3-(7-曱氧基-1,3-苯并崎啥-2-基)-5-[3-(甲氧基甲基)-1-(1-曱 基-4-六氫?比。定基)p比唾-4-基]ρ比 淀-2-胺 M+H+ 449 135467 - 398- 200920367 編號與 註解 結構 名稱 質譜 [44] &yp N 3-(7-甲氧基-1,3-苯并噚唑-2-基)-5-[3-甲基-1-(1-甲基-4-六 氫P比°定基Mb α坐-4-基]ρ比咬-2-胺 Μ+Η+ 419 產物係獲得下述特徵性數據： [1] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.94-2.12 (m，6H)，2‘21 (s，3H)，2.83-2.92 (m, 2H), 4.06-4.17 (m, 1H), Ί.61 (bs, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.13 (s, 1H) [2] NMR光譜：（DMSOd6) 1.56-1.68 (m，1H), 1.72-1.84 (m，2H)， 1.91-1.99 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.24-2.28 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H), 4.24-4.33 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.60 (bs, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) [3] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.97-2.12 (m, 6H)，2.22 (s, 3H)，2.83-2.93 (m, 2H), 4.07-4.17 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.68 (bs, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.56 (d, 1H) [4] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.93-2.12 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 2H), 4.07-4.17 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.68 (bs, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H) [5] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.99-2.17 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.85-2.94 (m, 2H), 4.46-4.54 (m, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.70-8.00 (m, 4H), 8.72 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.75 (s, 1H) [6] NMR 光譜：（CDC13) 1.34-1.45 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H)，1.89- 135467 - 399 - 200920367 1.99 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.84-2.91 (m, 2H), 4.04 (d, 2H), 6.90 (bs, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.38 (s, 2H) [7] NMR 光譜：（CDC13) 2.05-2.27 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.97-3.07 (m, 2H), 4.13-4.23 (m, 1H), 6.86 (bs, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H) [8] NMR 光譜：（DMSOd6) 2.35 (s, 3H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 4.91-4.99 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.67 (bs, 2H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.54 (d, 1H) [9] NMR 光譜：（DMSOd6) 2.11-2.19 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.34-2.43 (m, 1H), 2.51-2.56 (被 DMSOd6 部份隱藏之 m, 1H)，2.73-2.81 (m, 2H), 2.88 (dd, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.53 (d, 1H) [10] NMR 光譜：（CDC13) 2.06-2.28 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.97-3.06 (m, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 6.85 (bs, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.41 (s, 2H) [11] NMR 光譜：（CDC13) 2.33 (s, 3H), 2.95-3.03 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 4.39 (d, 2H), 6.88 (bs, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.36-8.40 (m, 2H) [12] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.93-2.10 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.83-2.91 (m, 2H), 4.07-4.16 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.66 (bs, 2H), 7.92 135467 -400- 200920367 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.57 (d, 1H) [13] NMR光譜：（CDC13) 1.47 (t, 3H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.13-2.29 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.95-3.09 (m, 2H), 3.92-4.04 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 6.80 (bs, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.55 (d, 1H) [14] NMR 光譜：（CDC13) 2.01-2.13 (m, 2H), 2.13-2.28 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.96-3.10 (m, 2H), 3.94-4.04 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 6.82 (bs, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.50 (d, 1H) [15] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.46-1.56 (m，1H), 1.81-1.91 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.28-2.33 (m, 1H), 2.33-240 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.64-2.73 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) [16] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.93-2.11 (m, 6H), 2.21 (s，3H), 2.83-2.91 (m, 2H), 4.07-4.16 (m, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 7.61 (bs, 2H), 7.70 (ddd, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.56 (d, 1H) [17] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.77-1.84 (m, 2H)，2.00-2.11 (m，4H), 2.15 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.84-2.91 (m, 2H), 4.01-4.11 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.67 (bs, 2H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.81-7.87 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.14 (d, 1H) [18] NMR光譜：（DMSOd6) 1.78-1.87 (m，2H)，2.02-2.13 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 2H), 4.10-4.19 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.67 (bs, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.21 (d, 135467 -401 - 200920367 1H), 7.28 (d, 1H) [19] NMR 光譜：（CDC13) 2.04-2.71 (m，9H), 3.2 (bs, 2H), 4.28 (bs, 1H), 4.79 (s, 2H), 6.95 (bs, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (d, 1H) [20] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.91-2.09 (m, 6H)，2.21 (s, 3H)，2.33 (s, 3H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.68 (bs, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.36-8.42 (m, 2H) [21] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.92-2.12 (m, 6H), 2.22 (s, 3H)，2.54 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 2H), 4.03-4.13 (m, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.80 (bs, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.57 (s, 1H) [22] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.91-2.10 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.33 (s， 3H), 2.82-2.91 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.68 (bs, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H) [23] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.90-2.09 (m，6H), 2.21 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.61 (bs, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.37 (d, 1H) [24] NMR 光譜：（CDC13) 2.06-2.30 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.99-3.08 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.14-4.25 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.90 (bs, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.36 (s, 2H) [25] NMR 光譜：（CDC13) 2.05-2.27 (m，6H), 2.35 (s, 3H), 2.98-3.06 (m, 2H), 4.14-4.24 (m, 1H), 6.94 (bs, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.44 (d, 1H) [26] NMR 光譜：（DMSOd6) : 1.93-2.10 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.83-2.91 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 7.40-7.48 135467 -402- 200920367 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.50 (d, 1H) [27] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.94-2.10 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.82-2.93 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.07-4.17 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.63 (bs, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.52 (d, 1H) [28] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.96-2.15 (m, 6H), 2.23 (s, 3H)，2.85-2.94 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.93 (bs, 2H), 8.56 (s, 2H), 8.64 (s, 1H) [29] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.44 (d, 3H), 1.93-2.12 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.84-2.93 (m, 2H), 4.03-4.14 (m, 1H), 4.79-4.88 (m, 1H), 5.22 (d, 1H), 7.41-7.49 (m? 2H), 7.64 (bs, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.57 (d, 1H) [30] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.95-2.12 (m, 6H)，2.22 (s, 3H)，2.83-2.90 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 4.11-4.20 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.68 (bs, 2H), 7.79 (dd, 1H), -7.84 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.35 ； (d, 1H) [31] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.87-1.97 (m, 2H), 2.97-2.06 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.82-2.89 (m, 2H), 3.89-3.87 (bs, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.62 (bs, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.43 (d, 1H) [32] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.93-2.10 (m, 6H), 2.22 (s，3H), 2.84-2.92 (m, 2H), 4.04-4.13 (m, 1H), 4.50 (d, 2H), 6.25 (t, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.65 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.55 (d, 1H), 8.56 (d, 1H) 135467 -403- 200920367 [33] NMR 光譜：（DMSOd6) 2.01-2.12 (m，6H)，2.22 (s, 3H)，2.75 (d， 3H), 2.84-2.93 (m, 2H), 4.11-4.22 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.69 (bs, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.06 (q, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.59 (d, 1H) [34] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.92-2.10 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 4.06-4.16 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.50 (d, 1H) [35] NMR 光譜：（DMSOd6) 2.01-2.11 (m, 6H)，2.22 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 1H), 7.26 (bs, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.69 (bs, 2H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.60 (d, 1H) [36] NMR 光譜：（DMSOd6) 1.94-2.13 (m，6H)，2.22 (s, 3H), 2.83-2.92 (m, 2H), 2.97 (d, 3H), 4.11-4.20 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.44 (q, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.57 (d, 1H) [37] NMR 光譜：（DMSOd6) : 1.94-2.13 (m, 6H)，2.22 (s, 3H), 2.83- 2.91 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 4.11-4.20 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.36 (d, 1H).
[38] NMR 光譜：（DMSOd6) : 1.93-2.11 (m, 6H), 2.21 (s，3H)， 2.83- 2.93 (m, 2H), 4.04-4.14 (m, 1H), 4.50 (d, 2H), 5.27 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.70 (bs, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.59 (s, 2H).
[39] NMR 光譜：（DMSOd6) : 1_93-2.11 (m，6H), 2.21 (s，3H)， 135467 -404- 200920367 2.83- 2.92 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.70 (bs, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.52 (d, 1H).
[40] NMR 光譜：（DMSOd6) : 1.77-1.90 (m, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.83-2.95 (m, 2H), 4.10-4.22 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72 (bs, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.35 (d, 1H) [41] NMR 光譜：（DMSOd6): 1.43 (d, 3H), 1.92-2.10 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 2H), 4.03-4.12 (m, 1H), 4.78-4.86 (m, 1H), 5.24 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.70 (bs, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.60 (d, 1H).
[42] NMR 光譜：（DMSOd6) : 1.94-2.08 (m，6H), 2.22 (s, 3H), 2.85-2.91 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.48 (d, 2H), 5.22 (t, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.62 (bs, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.52 (d, 1H).
[43] NMR 光譜：（DMSOd6) : 1.90-2.12 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.83- 2.92 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.06-4.18 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.63 (bs, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).
[44] NMR 光譜：（DMSOd6) : 1.78-1.88 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.83-2.94 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.09-4.19 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.63 (bs, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.27 (d, 1H). 實例42 135467 -405 - 200920367 亏唑并[5,4-b]吡啶.2·基·5-[4·(3-四氫吡咯小基丙氧基）苯基她 咬-2-胺
於至孤及氬氣下，將偶氮二羧酸二-第三—丁醋（dtad) (227 耄克）在二氯曱烷（1毫升）中之溶液，添加至4(6_胺基_5_呤唑 开[5,4-b]P比啶-2-基各吡啶基）酚（1〇〇毫克）、聚苯乙烯結合之三 苯膦（330毫克，3毫莫耳/克）及3_四氯心各小基丙小醇⑽毫 克）在DMF (2毫升）_之經授拌溶液内。將所形成之懸浮液 在室溫下攪拌2小時。過濾混合物，並將所形成之固體以甲 醇洗滌。合併濾液，濃縮至乾涸，且以dcm/tfa (1毫升：1 毫升)稀釋。將混合物攪拌30分鐘’及濃縮。使反應混合物 藉預備之HPLC純化，使用驗⑽x_Bridge逆相管柱仰，$ 微米石夕膠，19毫米直徑，⑽毫米長度，流㈣4()以/> 鐘），及水(含有1%醋酸)與甲醇之漸降極性混合物作為溶 離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾酒，而得W 坐开[5,4七风。疋-2_基_5仰_四氫峨略小基丙氧基）苯基风啶 —2-胺（36毫克），為固體。NMR光譜：（dm·) i加伽肩 2.〇3-2.15 (m，2H)，3Ό2_3.33 (被 _ 部份隱藏之取 6h)，*」⑴吼 7.06 (d, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.77 (bs, 2H), 8.30 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.58 (d, 1H) ； f ^ ： M+HM16. 作為起始物貝使用之4·(6_胺基_5今坐并[5，州峨咬_2_基各 外匕°定基）紛係按下述製成： 135467 -406- 200920367 將5-溴基-3-11号峻并[5,4-b>比。定-2-基-p比咬-2-胺（1克，實例9 起始物質）、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）酚（0.794 克）、氯化雙（三苯膦）把（II) (0.121克）及氟化鉋（1.56克）在甲醇 (17毫升）中之混合物於120°C下在微波爐中加熱20分鐘。重 複此反應’並合併反應混合物。使所形成之混合物濃縮， 然後以水（400毫升）稀釋’並攪拌3〇分鐘。將所形成之固體 過濾，以水（4 X 150毫升）洗滌，乾燥，以乙醚（4 x 15〇毫升） 洗滌，及乾燥過仪’獲得4-(6-胺基-5-号。坐并[5,4-b]p比β定-2-基-3-吡啶基）酴（12,3 克）’為固體。NMR 光譜：（DMSCM6) 6.88 (d，2Η)， 7.50-7.57 (m, 3H), 7.72 (bs, 2H), 8.28 (dd, 1H), 8.37-8.42 (m, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.55 (bs, 1H);質譜：M+H+355
實例43A 使用類似實例42中所述之程序，下列實例係經由使4_(6_ 胺基-5-呤唑并[5,4-b>比啶-2-基-3-吡啶基）盼與適當醇反應而 製成：
表XVI
編號與 註解 Ri 〇4 RT (分鐘） MS (M+H+) [Al] 3-(4-曱基六氫吡畊-1 _基)丙氧基 CH N 1.72 431 [A2] 2-(嗎福p林-4-基)乙氧基 CH N 2.08 418 [A3] 2-(四氫吡各-1-基)乙氧基 CH N 1.70 402 [2] NMR 光譜：（DMSOd6) 2.32-2.93 (m，6H)，3.65 (bs，4H)，4.32 (bs， 135467 -407- 200920367 )’ 〇8 (d，2H)，7.53 (dd，1H)，7.67 (d，2H), 7.77 (bs，2H)，8.29 (dd，1H)， 8.39 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.58 (d, 1H)
實例43B ]貝例係使用下述程序，經由使4-(6-胺基-5-噚唑并 [4,5七>比欠_2_基_3_p比咬基)齡與適當醇反應而製成： ^室溫下，將二氣甲烷（2毫升）中之偶氮二羧酸二-第三_ 丁 S曰（DTAD) (227毫克）添加至已溶於THF (3毫升）中之適當 酉子（0.66莫耳）、4_(6_胺| _5十坐并[4,5懒< _2_基定基）盼 (1〇〇笔克）及聚苯乙烯結合之三苯膦（329毫克，3毫莫耳/克） 之經授拌懸浮液内°將所形成之懸浮液於室溫下授拌18小 柃。過濾混合物。使所形成之溶液濃縮至乾涸。添加 (2¾升，1:1)。將混合物於室溫下攪拌2小時，及濃縮至乾 /固。使殘留物溶於DMF (1.5毫升）中，並藉預備之HPLC純化， 使用Waters X-Bridge逆相管柱（C_18，5微米矽膠，19毫米直 徑，100毫米長度，流率為4〇毫升/分鐘），及水（含有醋 酸）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合 物之洛離份蒸發至乾涸。使殘留物溶於甲醇（1〇毫升）、水（川 毫升）及30%氣水（1耄升）之混合物中，及濃縮至乾涸，而得 標題化合物。 作為起始物貝使用之4-(6-胺基-5-11号β坐并[4,5-b]pib。定-2-灵3 叶匕D定基）S分係根據實例42中所述程序之起始物質部份，以數 批次製自5-溴基-3-(号唑并[4,5-b]吡啶-2-基）p比啶-2-胺（實例 10，起始物質）與4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園_2-基）盼 (每次使用約1克5-溴基-3-( 4唑并[4,5-b]吡啶-2-基）p比咬_2_ 135467 -408- 200920367 胺）。合併不同批料。使反應混合物濃縮，以水（400毫升） 稀釋，並攪拌30分鐘。過濾所形成之固體，以水洗滌，乾 燥，以乙醚洗滌，及乾燥過夜。使所形成之固體懸浮於THF 中，並在70°C下於10分鐘期間加熱。過濾混合物，並以THF 洗滌。將固體在乙醚中研製，過濾，及乾燥，而得4-(6-胺基 -5-(呤唑并[4,5-b]吡啶-2-基）吡啶-3-基）酚（10.34克），為固體。 NMR 光譜（DMSOd6): 6.87 (d，2H)，7.49 (dd，1H)，7.52 (d, 2H)，7.71 (bs， 2H)，8.24 (dd，1H), 8.43 (d，1H), 8.53-8.58 (m，2H)，9.55 (s，1H);質譜： f 1 M+H+ 305. 表 XVII /N^.NH2
編號與 註解 R1 g4 RT (分鐘） MS (M+H+) [Bl] 2-(四鼠p比17各-1-基）乙氧基 N CH 1.70 402 [B2] 2-二曱胺基乙氧基 N CH 1.59 376 [B3] 2-二乙胺基乙氧基 N CH 1.75 404 [B4] (1-曱基四氫吡咯-3-基)氧基 N CH 1.67 388 [B5] [(2S)-1-曱基四氫被洛-2-基]曱氧基 N CH 1.74 402 [B6] 2-嗎福p林基乙氧基 N CH 1.82 418 [B7] 2-(4-曱基六氫吡畊-1-基)乙氧基 N CH 1.75 431 [B8] 2-(六氣。比°定-1-基）乙乳基 N CH 1.80 416 [B9] (1-曱基六氫吡啶-3-基)氧基 N CH 1.74 402 [BIO] 3-二曱胺基丙氧基 N CH 1.74 390 [Bll] (1-甲基六氫吡啶-4-基)氧基 N CH 1.75 402 [B12] (1-甲基六氫吡啶-3-基)曱氧基 N CH 1.87 416 [B13] 2-(1-甲基六氫吡啶-2-基)乙氧基 N CH 1.90 430 135467 -409- 200920367 編號與 註解 R1 〇4 RT (分鐘） MS (M+H+) [B14] 3-(4-曱基六氫吡畊-1-基)丙氧基 Ν CH 1.80 445 [B15] 3-(4-甲基磺醯基六氫吡畊-1-基)丙氧基 Ν CH 2.08 509 [B16] 3-( 1，1 -二酮基-1,4-魂啩烷-4-基)丙氧基 Ν CH 3.00 480 [B17] 2-(1-甲基四氫吡洛-2-基）乙氧基 Ν CH 1.84 416 [B18] 3-(四鼠卩比17各-1-基)丙乳基 Ν CH 1.83 416 [B19] 3-嗎福p林基丙氧基 Ν CH 1.82 432 [B20] 3-二乙胺基丙氧基 Ν CH 1.87 418 [B21] [(lR，5S)-8-曱基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基]氧基 Ν CH 1.80 428 [B22] 2-(2-嗎福林基乙氧基)乙氧基 Ν CH 1.83 462 [B23] 4-(1,1-二酮基-1,4-嘧畊烷-4-基)丁-2-炔氧基 Ν CH 3.24 490 [B24] 3-(4-甲基六氫吡畊-1-基)磺醯基丙氧基 Ν CH 2.05 509 [B25] 2-胺基乙氧基 Ν CH 1.57 348 [B26] 2-甲胺基乙氧基 Ν CH 1.61 362 [B27] 四氣峨略-3-基氧基 Ν CH 1.68 374 [B28] [(2R)-四氫吡咯-2-基]曱氧基 Ν CH 1.74 388 [B29] 2-(六鼠p比p井-1-基）乙氧基 Ν CH 1.74 417 [B30] 六基氧基 Ν CH 1.75 388 [B31] 3-胺基丙氣基 Ν CH 1.67 362 [B32] 3-甲胺基丙氧基 Ν CH 1.72 376 [B33] 4-六鼠0比°定基氧基 Ν CH 1.77 388 [B34] 4-胺基丁氧基 Ν CH 1.80 376 [B35] 2-(六鼠^^-4-基）乙氧基 Ν CH 1.96 416 [B36] 六定-4-基曱氧基 Ν CH 1.85 402 [B37] 2-(六鼠ρ比嗔-4-基乳基）乙乳基 Ν CH 1.83 432 [B38] 3-(六鼠ρ比ρ井-1-基)丙氧基 Ν CH 1.73 431 [B39] 2-( —氮四圜-3-基氧基)乙氧基 Ν CH 1.75 404 [B40] 2-(六氫吡啶-2-基)乙氧基 Ν CH 1.89 416 [B41] 六氫吡啶-3-基曱氧基 Ν CH 1.87 402 135467 -410- 200920367 編號與 註解 R1 〇4 RT (分鐘） MS (M+H+) [B42] 3-[(3R，5S)-3,5-二甲基六氫吡畊-1-基]丙 氧基 Ν CH 1.85 459 [B43] 2-(2·六氫井-1-基乙氧基)乙氧基 Ν CH 1.74 461 產物係獲得下述特徵性數據： [Bl] NMR 光譜（〇]奶0(16):1.83-1.90 (111，4印，2.72〇)8,41^，2.96-3.02 (m, 2H), 4.29 (t, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.91 (bs, 2H), 8.42 (dd, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.76 (d, 1H) [B2] NMR 光譜：（DMSOd6 + TFAd) 2.90 (s, 6H), 3.57 (t，2H), 4.40 (t, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.31 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.00 (d, 1H) [B15]作為起始物質使用之3-(4-甲基磺醯基六氫吡畊-1-基） 丙-1-醇係根據 AstraZeneca, PCT Int Appl W02002012228,第 103 頁 製成。 [B16]作為起始物質使用之3-(1,1-二氧化-1,4-噻畊烷-4-基）丙 -1-醇係根據 AstraZeneca, PCT Int Appl W02002012228，第 86 頁製 成。 [B18]作為起始物質使用之3-(四氫吡咯-1-基）丙-1-醇係根 據 AstraZeneca, PCT Int Appl W02002012228，第 81 頁製成。 [B22]使用2-(2-嗎福淋基乙氧基）乙醇（Calderon, S.等人，】· Med. Chem.，1994, 37, 2285)作為起始物質。 [B23]作為起始物質使用之4-(1,1-二_基-1,4-噻畊烷-4-基）丁 -2-炔-1-醇係按下述製成：將4-胺基丁 -2-炔-1-醇（500毫克， Juenge E·，J. Org. Chem·，1964，24，226)與 1-乙烯基續醯基乙烯 135467 -411 - 200920367 (0.71毫升）於ll〇°C下攪拌1小時，並在125«c下2小時。使殘 留物於矽膠上藉層析純化（溶離劑：2%至5%甲醇在DCM 中）’獲得4-(1,1-二酮基_i，4_嘧畊烷_4_基）丁 -2-炔-1-醇（512毫 克）。質譜：MH+ 204 [B24]使用3-(4-曱基六氫吡畊小基）磺醯基丙小醇（Miyake A.， 歐洲專利EP562440 (1993))作為起始物質。 [B25]使用BOC-甘胺醇作為起始物質。 [B26]使用N-(3-羥丙基）胺基甲酸第三_丁酯作為起始物質。 [B27]使用3-羥基四氫吡咯小羧酸第三_丁酯作為起始物 質。 [B28]使用BOC-D-脯胺醇作為起始物質。 [B29]使用4-(2-經乙基）六氫吡畊+羧酸第三_ 丁酯作為起 始物質。 [B30]使用3-經基六氫P比咬-1-羧酸第三-丁酯作為起始物 質。
[B31]使用（3-經丙基）胺基甲酸第三_丁酯作為起始物質。 [B32]使用N-(4-羥丁基）胺基曱酸第三_丁酯作為起始物質。 [B33]使用4-經基六氫豸第三_丁醋作為起始物 質。 [B34]使用N-(4-羥丁基）胺基甲酸第三·丁 _作為起始物質 [B35]使用4-(2-經乙基）六氫吡啶小羧酸第三_丁酿作為; 始物質。 _ 二-丁 I旨作為起始 [Β36]使用4-(羥曱基）六氮吡啶小幾酸第 物質。 135467 -412- 200920367 [B37]使用4-(2-輕乙氧基）六氯p比咬-1-緩酸第_ 丁 gfc (Hennequin 等人，PCT Int. Appl. W02000047212)作為起 # 物 | [B38]使用4-(3-羥丙基）六氫吡畊-1-羧酸第三 —%作為起 始物質。 [B39]作為起始物質使用之3-(2-羥乙氧基）_氮四園一-叛酸 第三-丁酯係按下述製成： 將氫化鈉（2.03克，60%，於油中）分次添加至3_麵基一氣 四園-1-叛酸第三-丁酯（8克）在DMF (20毫升）中之冰冷溶液 内。將混合物於0°C下攪拌20分鐘，並添加苄基2_漠基乙醚 (8.03毫升）。將混合物在80°C下加熱18小時。於冷卻後，在 水中稀釋混合物，且以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗 條’及以硫酸鎂脫水乾燥。蒸發溶劑，並於石夕膠上層析（以 石油中之20%至50%醋酸乙S旨溶離），獲得3-(2-;氧基乙氧 基）一氮四圜-1-羧酸第三-丁酷（9.15克）。 使乙醇（200宅升）中之3-(2-字氧基乙氧基）一氮四圜_ι_竣酸 第三-丁酯（7.1克），於10%把/炭存在下，在60PSI壓力下氫化 3小時，而得4-(3-經丙基）六氫ρ比畊-1-叛酸第三-丁酯（4.62 克）；NMR 光譜：（CDC13) 1.44 (s，9H)，3_49 (m，2H)，3.76 (m，2H)，3.84 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.27 (m, 1H).
[B42]使用3-[(3R，5S)-3,5-二曱基六氫吡畊-1-基]丙-1-醇 (Hennequin 等人，PCT Int. Appl. W02002016352)作為起始物質。 實例43C 下列實例係使用類似實例43B中所述之程序製成。化合物 [C3]至[C38]係使用類似關於化合物[C2]所述之程序製成。 135467 -413 - 200920367
表 XVIII
編號與 註解 R1 G. 〇4 RT (分鐘） MS (M+H+) [C1] 2-(四氮π比略-1-基）乙氧基 CH Ν 1.76 432 [C2] 2-嗎福啉基乙氧基 Ν CH 1.85 448 [C3] 2-二曱胺基乙氧基 Ν CH 1.66 406 [C4] 2-二乙胺基乙氧基 Ν CH 1.76 434 [C5] 2-四鼠p比咯-1-基乙氧基 Ν CH 1.72 432 [C6] [(2S)-1-曱基四氫说咯-2-基]曱氧基 Ν CH 1.76 432 [C7] 2-(4-甲基六氫吡啩-1-基)乙氧基 Ν CH 1.74 461 [C8] 2-(六氮p比。定-1-基）乙氧基 Ν CH 1.82 446 [C9] (1-曱基六氫吡啶-3-基)氧基 Ν CH 1.76 432 [C10] 3-二甲胺基丙氧基 Ν CH 1.73 420 [C11] (1-曱基-4-六氫吡啶基)氧基 Ν CH 1.73 432 [C12] (1-曱基-3-六氫吡啶基)曱氧基 Ν CH 1.84 446 [Cl 3] 2-(1-甲基-2-六氫吡啶基)乙氧基 Ν CH 1.9 460 [C14] 3-(4-曱基六氫吡畊-1-基)丙氧基 Ν CH 1.76 475 [C15] 3-(4-曱磺醯基六氫吡畊-1-基)丙氧基 Ν CH 2.09 539 [C16] 3-(1,1-二酮基-1,4-嘧畊烷-4-基)丙氧基 Ν CH 2.91 510 [C17] 3-嗎福^林基丙氧基 Ν CH 1.81 462 [CIS] 3-二乙胺基丙氧基 Ν CH 1.85 448 [C19] [(lR，5R)-8-曱基-8-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基]氧基 Ν CH 1.76 458 [C20] 4-( 1,1 -二 S同基· 1,4-碟p井烧τ4-基)丁 -2-快 氧基 Ν CH 3.11 520 [C21] 2-胺基乙乳基 Ν CH 1.62 378 [C22] 2-甲胺基乙氧基 Ν CH 1.64 392 [C23] 四氮卩比*3各-3-基氧基 Ν CH 1.67 404 135467 -414· 200920367 編號與 註解 R1 〇4 RT (分鐘） MS (M+H+) [C24] [(2R)-四氫吡咯-2-基]甲氧基 N CH 1.74 418 [C25] 2-六氫P比畊-1-基乙氧基 N CH 1.71 447 [C26] 3-六氫p比咬基氧基 N CH 1.77 418 [C27] 3-胺基丙氧基 N CH 1.68 392 [C28] 3-曱胺基丙氧基 N CH 1.72 406 [C29] 4-六氫p比咬基氧基 N CH 1.74 418 [C30] 4-胺基丁氧基 N CH 1.78 406 [C31] 2-(4-六氫吡啶基)乙氧基 N CH 1.87 446 [C32] 3-六氣峨11井-1-基丙乳基 N CH 1.7 461 [C33] 3-六氫吡啶基曱氧基 N CH 1.83 432 [C34] 3-[(3R,5S)-3,5-二甲基六氫吡畊-1-基] 丙氧基 N CH 1.8 489 [C35] 2-(2-六氫吡畊-1-基乙氧基)乙氧基 N CH 1.74 491 [C36] [(3S，5R)-5-(甲氧基甲基)四氫吡咯-3-基]氧基 N CH 1.78 448 [C37] [(3S,4R)-3-甲胺基四氫哌喃-4-基]氧基 N CH 1.73 448 [C38] 一氮七圜烷-4-基氧基 N CH 1.79 432 [Cl]於氮氣下，將偶氮二羧酸二-第三-丁酯（37.9毫克）在二 氯甲烷（1毫升）中之溶液，添加至已溶於二氣曱烷（4毫升） 中之4-(6-胺基-5-(哼唑并[5,4-b]吡啶-2-基）吡啶-3-基）-2-甲氧基 酚（50毫克）、三苯膦（43毫克）及2-(四氫吡咯-1-基）乙醇（19毫 克）之經攪拌懸浮液内。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌1 小時。添加三苯膦（43毫克）與DTAD (37.9毫克）在二氣曱烷（1 毫升）中之溶液。將所形成之混合物於室溫下攪拌20分鐘。 在蒸發溶劑後，使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以 二氣曱烷中之5%曱醇與二氣曱烷中之曱醇性氨（7N)溶離。 在收集所要之溶離份及蒸發溶劑後，將所形成之固體以乙 135467 -415 - 200920367 腈研製，獲得5-[3-曱氧基斗(2-四氫吡咯-1-基乙氧基）笨基]_3_ ’ σ坐并[5,4-b]p比。定-2-基-p比咬_2-胺（2〇毫克），為固體。nmr光 譜：（DMSOd6) 1.66-1.73 (m，4H), 2.51-2.58 (m，4H)，2.81 (t，2H)，3.88 (s 3H), 4.09 (t, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.78 (bs, 2H), 8.30 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.60 (d, 1H) 作為起始物質使用之4_(6_胺基_5_哼唑并[5,4_b]吡啶_2_基 p比咬基）-2-甲氧基-紛係按下述製成： 使用實例41之起始物質部份中所述之程序，使孓溴基各 噚唑并[5,4-b]吡啶-2-基-峨啶_2_胺（1克，實例9起始物質）與2_ 曱氧基-4-(4,4,5,5-四甲基二氧硼伍園_2_基）酚（9〇2毫克） 反應，而得4-(6-胺基-5-呤唑并[5,4_b]吡啶冬基_3_吡啶基）·2_甲 氧基-酚（940毫克），為固體^ NMR光譜：（DMS〇d6) 3.89 (§，犯)， 6.87 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.74 (bs, 2H), 8.29 (dd，1H)，8.39 (dd, 1H), 8·44 (d，1H), 8_57 (d，1H), 9.11 (bs，ih);質譜： M+H+335.
[C2]將偶氮二羧酸二-第三-丁酯（241毫克）在二氣曱烷（1 毫升）中之溶液，逐滴添加至已溶於二氣曱烷（3毫升）中之 4-(6-胺基-5-(噚唑并[4,5_b]吡啶冬基）吡啶_3_基）_2_甲氧基酚⑴〇 毫克）、2-嗎福啉基乙醇（〇〇54毫升）及聚合體結合之三苯膦 (350毫克，1.05毫莫耳）之經攪拌懸浮液内。將所形成之懸 >予液在室溫下攪拌2小時。過濾混合物，以二氣甲烷（1毫升） 與甲醇（1毫升）洗滌。蒸發溶劑。將所形成之殘留物以工毫 升二氯甲烷與1毫升TFA稀釋；將混合物攪拌過夜，及濃 縮。使反應混合物藉預備之HPLC純化，使肖χ_Β_ 135467 •416· 200920367 逆相管柱（C-18，5微米石夕膠，19毫米直徑，ι〇〇毫米長度， 流率為40毫升/分鐘），及水（含有〇2%碳酸銨）與乙腈之漸 降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸 發至乾涸，而得5-[3-曱氧基-4-(2-嗎福啉基乙氧基）苯基]啰 唾并[4,5-冲比啶-2-基比啶_2-胺（70毫克），為固體。 作為起始物質使用之4_(6_胺基号唑并[4,5七]吡啶么基！ 峨啶基）-2-曱氧基-酚係按下述製成： ^ 使2甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧爛伍圜_2_基）紛（9〇毫 克）、5->臭基-3-p号唾并[4,5-b]々b。定-2-基-u比唆_2-胺（1〇〇毫克）、襄 化铯（0.038克）及雙（三苯膦）氣化鈀（12.06毫克）之混合物懸浮 於曱醇（2毫升）中’並在微波管件中密封。使反應物脫氣， 以氮滌氣’且於微波反應器中加熱至12〇它，歷經2〇分鐘期 間。移除溶劑；將殘留物以水（20毫升）稀釋，並授拌3〇分 鐘。將混合物過濾，以水（3 X 10毫升）洗滌，乾燥；並以乙 醚（4 X 15毫升）與二氯曱烷/乙醚（1〇毫升）洗滌，及乾燥過 f 夜’而得4-(6-胺基-5十号唑并[4,5-b>比啶-2-基；)?比啶-3-基）-2-曱氧 基酚（100 毫克）；NMR 光譜：（DMSOd6) 3.88 (s，3H)，6.87 (d，1H)， 7.09 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.73 (bs, 2H), 8.25 (dd, 1H), 8.46 (d，1H)，8.55 (dd，1H)，8.60 (d，1H)，9.09 (s，1H);質譜：M+H+335.
[C36]作為起始物質使用之（2R，4R)-4-羥基-2-(曱氧基曱基）四 氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯係按下述製成： 於〇°C下，將碘曱烷（4.17毫升）添加至DMF (100毫升）中之 (2R，4R)-1-第三-丁氧羰基-4-羥基-四氫吡咯-2-羧酸（15.00克） 内。以一份添加碳酸铯（25.4克），並將所形成之混合物在20 135467 -417- 200920367 °C :攪拌16小時。將反應混合物以水⑽毫升)稀釋，且以 二虱甲烷(2x150毫升)萃取。將合併之有機物質以鹽水_ 毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發至^涸，獲 得（2R，4R)-4-羥基四氫吡咯_u_二羧酸〇1_第三—丁基甲酯 (13.83 克），為黃色油。1NMR 光譜：（DMS〇d6) } 32 (9H，s); 1.77-1.85 (1H, m) ； 2.24-2.38 (1H, m) ； 3.07-3.15 (1H, m) ； 3.47 (1H, q)； 3.63 (3H, t) ； 4.16-4.23 (2H, m) ； 4.92-4.98 (1H, m). 將氯化第三-丁基二甲基矽烷（9 36克）添加至（2R4R)斗羥 基四氫吡咯-1，2-二羧酸〇1_第三_丁基〇2_曱酯（13·83克）與咪唑 (9.61克）在DMF (1〇〇毫升）中之混合物内。將反應物於2〇。〇下 攪拌19小時’然後蒸發至乾涸。將殘留物在乙醚中配成漿 液，及過濾。使濾液蒸發至乾涸，並使殘留物於矽膠上藉 急驟式層析純化’以曱醇/二氣曱烷（0/100_5/95)之漸增極性 混合物溶離。將含有所要產物之溶離份合併，並蒸發至乾 涸，而得（2R，4R)-4-(第三-丁基-二曱基-石夕烷基）氧基四氫吡咯 -1，2-二叛酸01-第三-丁基02-甲醋（10.35克），為無色油。NMR 光譜：（DMSOd6) 0.00 (6H，s); 0.80 (9H，s); 1.32-1.38 (9H，m); 1.84-1.89 (1H, m) ； 2.30-2.35 (1H, m) ； 3.06-3.10 (1H, m) ； 3.49 (1H, q) ； 3.59 (3H, d) ； 4.22-4.26 (1H, m) ； 4.37 (1H, d).
於〇°C下，將THF中之2M硼氫化鋰（15.06毫升）慢慢添加至 (2R，4R)-4-(第三-丁基-二甲基-矽烷基）氧基四氫吡咯-1，2-二羧 酸01-第三-丁基02-曱酯（10.35克）在THF (100毫升）中之經攪 拌溶液内。使所形成之混合物溫熱至20°C，並再攪拌18小 時。以水使反應混合物淬滅，及蒸發，以移除THF。以DCM 135467 -418- 200920367 (250毫升）萃取含水殘留物。將有機相相繼以水（250毫升）與 飽和鹽水（250毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸 發，而得（2R,4R)-4-(第三-丁基二甲基-石夕烷基）氧基_2_(經曱基） 四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（9.32克）。NMR光譜：（DMSOd6) 0.01 (6H, s) ； 0.80-0.82 (9H, m) ； 1.34 (9H, s) ； 1.84-1.89 (1H, m) ； 1.99 (1H, m) ； 3.00 (1H, m) ； 3.53-3.57 (4H, m) ； 4.28 (1H, s) ； 4.48-4.49 (1H, m). 將（2R，4R)-4-(第三-丁基·二曱基-石夕烷基）氧基_2_(羥曱基）四 氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（9.32克）在DMF (15毫升）中之溶液， 於-io°c下，添加至氫化鈉⑽％分散液）（137克）在DMF (1〇〇 耄升）中之經授拌懸浮液内。添加埃曱烧（2J3毫升），並使 反應物溫熱至20。(：。以水小心地使反應混合物淬滅，及蒸 發至乾涸。使粗製物質於醋酸乙酯（25〇毫升）與水（1〇〇毫升） 之間作分液處理。將有機層以鹽水(100毫升）洗滌，以硫酸 鎂脫水乾燥，過濾’及蒸發’而得（2R，4R)-4-(第三-丁基-二甲 基-石夕院基）氧基-2-(甲氧基曱基）四氫吡略—μ羧酸第三_丁醋 (6.68 克）’為無色油。NMR 光譜：（DMS〇d6) 〇 〇2 (6H, s); 〇 83 〇 84 (9H, s) ； 1.36 (9H, s) ； 1.78 (1H, d) ； 1.99 (1H, s) ； 2.99 (1H, d) ； 3.19 (3H, d) ； 3.23-3.48 (3H, m) ； 3.80 (1H, s) ； 4.33 (1H, s). 將氟化四丁基銨（21.3毫升）添加至（2R，4R)-4-(第三-丁基-二 甲基-石夕院基）氧基-2-(甲氧基甲基）四氫吡咯羧酸第三_丁 醋（6.68克）在THF (150毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之 混合物於2(TC下攪拌18小時。使反應混合物蒸發至乾涸， 並將殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以曱醇/二氯甲烷 (0/100-5/95)之漸增極性混合物溶離。合併含有所要產物之溶 135467 -419- 200920367 離份’及蒸發，而得（2R，4R)-4-羥基·2-(曱氧基甲基）四氫吡咯 -1-羧酸第三-丁酯（3.32克）’為固體。NMR光譜：（DMSOd6) 1.44 (9H, s) ； 1.81-1.86 (1H, m) ； 2.05 (1H, d) ； 3.09 (1H, d) ； 3.43-3.49 (3H, s) ； 3.52 (3H, m) ； 3.83 (1H, d) ； 4.20-4.25 (1H, m) ； 4.94 (1H, d).
[C37]使用N-[(3S，4S)-4-羥基四氫哌喃-3-基]-N-曱基-胺基曱 酸第三-丁酯作為起始物質。 [C38]使用4-羥基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯作為起始物 質。 實例44 4-(6-胺基-5十号唑并[5,4-b；Kb啶-2-基比啶-3-基)-N-(2-(二甲胺基） 乙基）苯甲醯胺
將4-(6-胺基-5-噚唑并[5,4-b]吡啶-2-基-3-吡啶基）苯甲酸（100 宅克）、N，N-一曱基乙烧-1,2-二胺（0.036毫升）、四敦石朋酸2-(ih_ 笨并[d][l，2,3]二。坐-1-基）-l，l，3,3-四曱基異錁（145毫克）及4-甲基 嗎福啉（0.066毫升）在NMP (1毫升）中之混合物於室溫下攪拌 15小時。使反應混合物藉預備之HpLC純化，使用 X-Bridge逆相管柱（5微米矽膠，3〇毫米直徑，15〇毫米長度）， 及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離 劑。使溶離份蒸發至乾涸，而得標題化合物（38毫克），為 固體；NMR 光譜：（DMSOd6) 2.19 (s，6H)，2.42 (t，2H)，3.35-3.42 (m， 135467 -420- 200920367 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.93 (bs, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.30 (dd, 1H), 8.41 (dd，1H), 8.45 (t，1H)，8.59 (d，1H)，8.71 (d，1H);質譜：M+H+ : 403. RT : 1.73
吡啶基）苯甲酸係按下述製成： 於氮大氣下，將氯化雙（三苯膦）把⑼（〇121克）與氟化鉋
(1.56克）添加至5-溴基-3-呤唑并[5,4-b]吡啶-2-基-吡啶-2-胺（1 克）與4-硼苯甲酸（0.570克）在甲醇q5毫升）中之經脫氣溶液 内。將此懸浮液於12〇t下在300W微波反應器中攪拌2〇分 鐘。然後，將反應混合物於Got下在300W微波反應器中攪 拌20分鐘。以水（25毫升）稀釋混合物，並攪拌3〇分鐘。過 ;慮κ色懸浮液，以水（4 X 15毫升）洗蘇，以乙鲢（4 χ 15毫升） 洗條’及乾煉過夜’獲得4-(6-胺基-5-4。坐并[5,4-b>比唆-2-基-3-峨咬基）苯甲酸（1.090 克，95%)。NMR 光譜：(DMSOd6)7.54(dd， 1H), 7.89 (d, 2H), 7.95 (bs, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.30 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.60 (d，1H), 8.71 (d，1H);質譜：M+H+333 實例45A 使用類似實例44中所述之程序，下列實例係經由使4_(6_ 胺基-5七号唑并[5,4-b]吡啶-2-基风啶-3-基）苯甲酸與適當胺反 應而製成。
表XIX
K. 135467 -421 - 200920367 編號與 註解 κ, RT (分鐘） MS (M+H+) [1] 4-二甲胺基六氫吡啶-1-基 1.67 443 [2] 4-二甲胺基丁基胺基 1.74 431 [3] N-曱基-N-(l-曱基四氮吡咯-3-基)胺基 1.72 429 [4] 嗝啶-3-基胺基 1.77 441 [5] 2-(1-曱基四風p比洛-2-基)乙胺基 1.78 443 [6] 3-四鼠卩比°各-1-基丙胺基 1.78 443 [7] 2-咪唑-1-基乙胺基 1.83 426 [8] 2-(六鼠基曱基)六鼠口比咬-1-基 2.08 497 [9] 3-(六氮说11定-1-基)丙胺基 1.83 457 [10] [1-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶-4-基]胺基 1.84 473 [11] N-曱基-N-(2-四氫吡咯-1-基環己基)胺基 2.03 497 [12] 2-(1,1-二嗣基井焼*-4-基）乙胺基 2.88 493 [13] 2-[(3R)-3-氟基四氫吡咯-1-基]乙胺基 1.82 447 [14] 4-(2-二曱胺基乙基)六鼠p比0^-1-基 1.85 471 [15] 2-(1-曱基六鼠ρ比咬-2-基)四鐵/比咯-1-基 2.01 483 [16] 2-(嗎福琳基甲基)四鼠ρ比ϋ各-1-基 2.1 485 [17] 2-(—氮七圜烷-1-基甲基)四氫吡咯-1-基 2.1 497 [18] 2-[(2-曱基六氫吡啶-1-基)甲基]四氫吡咯-1-基 2.07 497 [19] (1-甲基六氫吡啶-3-基)胺基 1.79 429 [20] 3-二曱胺基六氫吡啶-1-基 1.75 443 [21] 2-(嗎福淋基曱基)六鼠?比°定-1-基 2.58 499 [22] (3S)-3-四氫ρ比ρ各-1-基四氫?比°各-1-基 1.76 455 [23] 2-(四氮ρ比略-1-基甲基)六鼠1^比°定-1-基 2 483 [24] (4-二甲胺基環己基)胺基 1.83 457 [25] (1-曱基六氫吡啶-4-基)甲胺基 1.76 443 [26] (1-甲基六氫吡啶-2-基)曱胺基 1.82 443 [27] (1-曱基四氫吡咯-3-基)曱胺基 1.74 429 [28] (4-曱基嗎福啉-2-基)甲胺基 1.82 445 [29] 2-(2-四鼠卩比嘻-1-基乙基)六鼠ρ比嗔-1-基 2.04 497 [30] (1-甲基一氮四圜-3-基)胺基 1.7 401 135467 -422- 200920367 編號與 註解 K! RT (分鐘） MS (M+H+) [31] 曱基-(1-曱基六氫吡啶-4-基)胺基 1.71 443 P2] 2-(—氮七圜烷-1-基)乙胺基 1.96 457 [33] 3-二乙胺基四鼠?比咯-1-基 1.8 457 P4] 曱基-[(lR，2R)-2-四氫吡咯-1-基環己基]胺基 2.03 497 [35] [(3R)-+定-3-基]胺基 1.78 441 [36] [(2R)-1-乙基四氫吡咯-2-基]曱胺基 1.83 443 [37] 2-(3,3-一氣四鼠卩比11各-1-基）乙胺基 2.94 465 [38] 2-[(3S)-3-氟基四氫吡咯-1-基]乙胺基 1.83 447 [39] 3-[(3R)-3-氟基四氫吡咯-1-基]丙胺基 1.81 461 [40] 3-[(3S)-3-氟基四氫吡咯-1-基]丙胺基 1.78 461 [41] (1-二甲胺基環己基)甲胺基 1.99 471 [42] (1-異丙基四氫吡咯-3-基)甲基-甲基-胺基 1.9 471 [43] [(2S)-1-異丙基四氫吡咯-2-基]甲胺基 1.94 457 [44] (1-曱基-3,4,4a，5,6,7,8,8a-八氫-2H-喳啉-4-基） 胺基 2.01 483 [45] 2-[(2R，6S)-2,6-二曱基嗎福啉-4-基]乙胺基 2.1 473 [46] 3-(4-甲基六鼠ρ比ϋ定-1-基)丙胺基 1.99 471 [47] (1-乙基六氫吡啶-4-基)甲胺基 1.82 457 [48] 2-二曱胺基乙基-曱基胺基 1.73 417 [49] 4-曱基六氫吡畊-1-基 1.78 415 po] 4-(2-二曱胺基乙基)六氮基 1.79 472 [51] 2-嗎福p林基乙胺基 1.91 445 [52] 4-(1-六鼠p比σ定基)六鼠基 1.94 483 [53] 3-咪唑-1-基丙胺基 1.86 440 [54] 3-二曱胺基丙基-曱基胺基 1.76 431 [55] 2-四鼠卩比洛-1-基乙胺基 1.76 429 [56] 2-(六鼠峨°定-1-基)乙胺基 1.85 443 [57] 3-嗎福0林基丙胺基 1.82 459 [58] 3-(4-曱基六氫吡畊-1-基)丙胺基 1.76 472 [59] 4-(2-甲氧基乙基)六氫吡畊-1-基 2.11 459 [60] 4-(2-吡啶基曱基)六氫吡啩-1-基 2.65 492 135467 -423 - 200920367 編號與 註解 K, RT (分鐘） MS (M+H+) [61] 4-(3-吡啶基曱基)六氫吡畊-1-基 2.68 492 [62] 4-(4-吡啶基曱基)六氫吡畊-1-基 2.76 492 [63] 4-四鼠p比略-1-基六鼠卩比°定-1-基 1.77 469 [64] 4-嗎福琳基六氣p比σ定-1-基 1.96 485 [65] 4-甲基-1,4-二鼠七園烧-1-基 1.7 429 [66] (2S)-2-(四氮ρ比咯-1-基甲基)四氮峨17各-1-基 1.96 469 [67] 4-(2-二甲胺基-2-酮基乙基)六氫吡畊-1-基 2.3 486 [68] 4-(2-四氮ρ比17各-1-基乙基)六氮^^-1-基 1.84 497.9 [69] (1-甲基六氫0比11 定-4-基)胺基 1.72 429 P〇] 甲基-(2-四氫吡咯-1-基乙基)胺基 1.78 443 [71] 4-(3-胺基-3-酮基丙基)六氫吡ρ井-1-基 1.89 472 P2] (1-乙基四氫吡咯-2-基）甲胺基 1.86 443 [73] 2-(4-曱基六鼠p比17井-1-基)乙胺基 1.79 458 [74] 3,4,6,7,8加-六氫-111-吡咯并[2,1叫吡畊-2-基 1.89 441 [75] (2S)-2-(二甲基胺曱醯基)四氫吡咯-1-基 2.94 457 Γ76] (3R)-3-二曱胺基四氮p比略-1-基 1.76 429 P7] (3S)-3-二曱胺基四氫吡咯-1-基 1.76 429 P8] 4-(胺基曱基)-1-六鼠。比。定基 1.89 429 P9] 3-胺基四鼠p比略-1-基 1.65 401 [80] 3-甲胺基四比p各-1-基 1.64 415 [81] 3-曱胺基丙胺基 1.74 403 [82] 1,4-二氮七圜烷-1-基 1.68 415 [83] 2-六鼠峨喷-1-基乙胺基 1.67 444 [84] 3-六氮峨°定基胺基 1.81 416 [85] 甲基-(2-甲胺基乙基)胺基 1.71 403 [86] 4-(4-六氫ρ比α定基)-1-六氫p比咬基 1.92 483 [87] 3,8-二氮螺[5.5]十一-3-基 1.93 469 [88] (3S)-3-胺基-1-六氫吡啶基 1.77 415 [89] 2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基 1.77 455 [90] [(2S)-四氫吡咯-2-基]甲胺基 1.74 415 135467 424· 200920367 編號與 註解 K, RT (分鐘） MS (M+H+) [91] 4,9-二氮螺[5.5]十一-4-基 1.87 469 [92] (3R)-3-(2-胺基乙基)-1-六虱^比11定基 1.87 443 [93] [(3S)-3-六氫吡啶基]曱胺基 1.82 429 [94] 3,3a，4,5,6,6a-六 比嘻弁 1.66 427 [95] 4-胺基一氮七圜烧-1-基 1.97 429 [96] 曱基-(4-六氫吡啶基)胺基 1.7 429 [97] 4-甲胺基-1-六氮p比σ定基 1.7 429 [98] 4-(六鼠ρ比ρ井-1-基曱基)六鼠ρ比ϋ定-1-基 1.7 498 [99] 反式(4-曱胺基環己基)胺基 1.83 443 [1〇〇] 3,9-二氮螺[5.5]十一-3-基 1.79 469 [101] 3-六鼠井-1-基丙胺基 1.57 458 [102] (15,43)-3,6-二氮雙環并[2.2.1]庚-1-基 1.64 413 [103] 4-六氣说11 定基胺基 1.76 415 [104] 2-六氫吡啶基曱胺基 1.85 429 [105] 3-胺基'氣四圜-1-基 1.65 387 [106] 四鼠?比嘻_3-基胺基 1.76 401 [107] 4-胺基-1-六氫?比°定基 1.68 415 [48] NMR 光譜：（DMSOd6，在 3230Κ 下）2.13 (bs，6H), 2.45 (bs， 2H), 2.98 (s, 3H), 3.46 (bs, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.52 (dd, 1H), Ί.11 (bs, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.27 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.66 (d, 1H).
[78] 化合物[78]係使用類似實例44中所述之程序製成。於 所形成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉習用處理以三氟醋 酸移除。使用N-(4-六氫吡啶基曱基）胺基曱酸第三-丁酯作為 起始物質。 [79] 化合物[79]係使用類似實例44中所述之程序製成。於 所形成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由以三氟醋酸處理 而移除。使用N-四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯作為起始 135467 -425 - 200920367 物質。 之程序製成。於 以三氟醋酸處理 甲酸第三-丁酯作 [80]化合物[80]係使用類似實例44中所述 所形成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由 而移除。使用N-甲基-N-四氫p比各_3_基_胺基 為起始物質。 [81]化合物[81]係使用類似實例44中所述之程序製成。於 以三氟醋酸處理 所形成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由 f 而移除。使用N-(3-胺基丙基）甲基-胺基甲酸第三_丁酯作 為起始物質。 [82]化合物[82]係使用類似實例44中所述之程序製成。於 所形成產物上之N-第三-丁氧幾基係藉由以三氟醋酸處理 而移除。使用U4-二氮七圜烷小羧酸第三_丁_作為起始物
[83]化合物[83]係使用類似實例44中所述之程序製成。於 所形成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由以三氟醋酸處理
而移除。使用4-(2-胺基乙基）六氫吡畊_丨_羧酸第三-丁酯作為 起始物質。 [84]化合物[84]係使用類似實例44中所述之程序製成。於 所形成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由以三氟醋酸處理 而移除。使用3-胺基六氫吡啶+羧酸第三-丁酯作為起始物 質。 [85]化合物[85]係使用類似實例44中所述之程序製成。於 所形成產物上之Ν-第三-丁氧羰基係藉由以三氟醋酸處理 而移除。使用Ν-曱基-Ν-(2-曱胺基乙基）胺基曱酸第三_丁酯 135467 •426- 200920367 (Kleeman，H_-W.等人；J. Med. Chem. 1992, 35, 559)作為起始物 [86]化合物[86]係使用類似實例44中所述之程序梦成 質。 3於 所形成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由 而移除。使用4-(4-六氫吡啶基）六氫吡咬 為起始物質。 以三氟醋酸處理 綾酸第三-丁酯作 [87]化合物[87]係使用類似實例44中所述之程序製成。、 所形成產物上之N-第二-丁氧羰基係藉由以三氟醋酸處理
而移除。使用4,9-二氮螺[5·5]十一烷斗綾酸第三丁酯听办过 Μ. ; PCT Int Appl W01997011940)作為起始物質。 ， [88]化合物[88]係使用類似實例44中所述之程序製成。於 所形成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由以三氟醋酸處理 而移除。使用N-((3S)-3-六氫吡啶基）胺基甲酸第三-丁酯作為 起始物質。 [89]化合物[89]係使用類似實例44中所述之程序製成。於 所形成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由以三氟醋酸處理
而移除。使用3,8-一氣螺[4.5]癸烧-3-叛酸第三_丁醋作為起如 物質。 [90] 化合物[90]係使用類似實例44中所述之程序製成。於 所开）成產物上之N-第二-丁氧羰基係藉由以三氟醋酸處理 而移除。使用（2S)-2-(胺基曱基）四氫吡咯小羧酸第三_丁酿作 為起始物質。 [91] 化合物[91]係使用類似實例44中所述之程序製成。於 所形成產物上之N-第二-丁氧幾基係藉由以三氟醋酸處理 而移除。使用3,8-一氣螺[5·5]十一院-3-緩酸第三_丁醋（shippS， 135467 -427- 200920367 G. ; PCT Int Appl W020080547〇2)作為起始物質。 [92] 化合物[92]係使用類似實例44中所述之+七 τ π4之％序製成。於 所形成產物上之Ν-第三-丁氧羰基係藉由 △—鼠醋酸處理 而移除。使用N-[2-[(3R)-3-六氫吡啶基]乙基]胺基甲酸第二 丁酯作為起始物質。 [93] 化合物[93]係使用類似實例44中所述之程序穿』成於 所形成產物上之N-第三-丁氧幾基係藉由以三氟醋酸處= /: 而移除。使用（3S)-3-(胺基曱基）六氫吡啶小羧酸第三_丁醋作 為起始物質。 [94] 化合物[94]係使用類似實例44中所述之程序製成。於 所形成產物上之N-第三-丁氧幾基係藉由以三氟醋酸處= 而移除。使用3,3a，4,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4_c]吡洛_2_幾酸第 三-丁酯作為起始物質。 [95] 化合物[95]係使用類似實例44中所述之程序製成。於 所形成產物上之N-第三-丁氧幾基係藉由以三氟醋酸處理 而移除。使用N-(—氮七園烷-4-基）胺基曱酸第三_丁酯作為起 始物質。 [96] 化合物[96]係使用類似實例44中所述之程序製成。於 所形成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉習用處理以三氟醋 酸移除。使用4-曱胺基六氫吡啶小羧酸第三_丁酯作為起始 物質。 [97] 化合物[97]係使用類似實例44中所述之程序製成。於 所形成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由以三氟醋酸處理 而移除。使用N-甲基-N-(4-六氫吡啶基）胺基甲酸第三_丁醋作 135467 -428- 200920367 為起始物質。 [98]化合物[98]係使用類似實例44中所述之程序製成。於 所形成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由以三氟醋酸處理 而移除。作為起始物質使用之4-(4-六氳吡啶基甲基）六氯吨 畊-1-羧酸第三-丁酯係按下述製成： 於4-甲醯基六氫吡啶小羧酸苄酯（3克）與六氫吡畊小羧酸 第二-丁酯（2·2克）在二氯曱烷（1〇〇毫升）中之溶液内，添加三 乙醯氧基硼氫化鈉（2.6克）。將所形成之溶液在室溫下攪拌 18小時，然後以2Μ氫氧化鈉（2 X 50毫升）與2Μ鹽酸（2 χ 50 毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得4_[屮 苄氧羰基-4-六氫吡啶基）甲基]六氫吡畊小羧酸第三—丁酯 (4.9克），為油狀物。使4_[(1_芊氧羰基斗六氫吡啶基）甲基] 六氫吡畊-1-羧酸第三—丁酯（49克）溶於乙醇中，並以氬滌 氣。添加20%氫氧化鈀/碳（5〇〇毫克）。將反應混合物以氬滌 風，抽氣，及自氣瓶充填氫。將反應混合物在室溫下攪拌2 J τ白色固體沉殿物形成。使反應混合物溫熱至4〇°c， 並於此溫度下再攪拌1小時，直到沉澱物溶解為止。使反應 混，物冷卻至室溫’ ^㈣拌18小時。將反應混合物以氯 '、気、、二過石夕藻土過濾，及蒸發，而得4_(4_六氫峨咬基曱基） 六氫吡畊小羧酸第三-丁酯（3.2克），為固體。質譜：M+H+284 []匕s物[99]係使用類似實例44中所述之程序製成。於 成產物上之N-第二-丁氧羰基係藉由以三氟醋酸處理 而移除。使用反式_N_(4_胺基;裒己基)_N_甲基-胺基甲酸第三_ 丁酯作為起始物質。 135467 -429- 200920367 -丁醋作為 [_化合物[_係、使用類似實例44中所述之程序製成。 於所形成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由以三氟醋酸 理而移除。使用3,9-二氮螺[5.5]十一烷_3_緩酸第 起始物質。 [101]化合物[101]係使用類似實例44中所述之程序製成。 於所形成產物上之N-第三-丁氧羰基係蕤由 ^ 千、坎I货、稭由以二氟醋酸處 理而移除。使用4-(3-胺基丙基）六氫吡畊+羧酸第三-丁酯作 為起始物質。 [102] 化合物[102]係使用類似實例44中所述之程序製成。 於所形成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由以三氟醋酸處 理而移除。使用（1S,4S)_2,5_二氮雙環并[2·21]庚烷乂羧酸第三 丁酯作為起始物質。 [103] 化合物[1〇3]係使用類似實例44中所述之程序製成。 於所形成產物上之Ν-第三-丁氧羰基係藉由以三氟醋酸處
理而移除。使用4-胺基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯作為起始 物質。 [104] 化合物[1〇4]係使用類似實例44中所述之程序製成。 於所形成產物上之Ν-第三-丁氧羰基係藉由以三氟醋酸處 理而移除。使用2-(胺基甲基）六氫吡啶-1-羧酸第三_丁 g旨作為 起始物質。 [105] 化合物[1〇5]係使用類似實例44中所述之程序製成。 於所形成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由以三氟醋酸處 理而移除。使用N-(—氮四圜-3-基）胺基曱酸第三-丁酯作為起 始物質。 135467 -430· 200920367 [106] 化合物[106]係使用類似實例44中所述之程序製成。 於所形成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由以三氟醋酸處 理而移除。使用3-胺基四氫吡咯4_羧酸第三_丁酯作為起始 物質。 [107] 化合物[107]係使用類似實例44中所述之程序製成。 於所形成產物上之N-第三-丁氧羰基係藉由以三氟醋酸處 理而移除。使用N-(4-六氫吡啶基）胺基甲酸第三_丁酯作為起 始物質。 f
實例45B 使用類似實例44中所述之程序，下列實例係經由使4_(6_ 胺基-5-11号唑并[4,5-b>比咬-2-基-3-吡咬基）苯甲酸與適當胺反 應而製成。
表XX
編號與 註解 K, RT (分鐘） MS (M+H+) [1] N-(2-二甲胺基乙基)-N-曱基_ 胺基 1.47 417 _ [2] 4-甲基六氫吡畊-1-基 1.54 415 _ [3] 2-嗎福基乙胺基 1.68 445 [4] Ί 4-(2-p比。定基曱基)六氫p比嗜小基 2.23 1 491 [5] 4-四氫吡咯-1-基·μ六氫吡啶基 1.54 469 [6] 4-(2-二甲胺基-2-酮基乙基)六氫 吡畊-1-基 1.98 486 作為起始物質使用之4-(6-胺基-5_噚唑并[4,5_b]吡啶_2_基各 135467 -431- 200920367 吡啶基）苯曱酸係按下述製成： 將5-溴基-3中号唑并[4,5-b]吡啶-2-基）吡啶-2-胺，4-硼苯曱酸 (0.57克）、雙三苯基膦氯化鈀（0.121克）及氟化铯（0.380克）在 MeOH (15毫升）中之混合物，於120°C下，在微波下，於300W 微波爐中攪拌20分鐘。將混合物以水（250毫升）稀釋，並攪 拌30分鐘。過濾黃色混合物。將固體以水（4 X 150毫升）洗滌， 以乙醚（4 X 150毫升）洗滌，及乾燥過夜，獲得4-(6-胺基-5-口号 唑并[4,5-b]吡啶-2-基-3-吡啶基）苯甲酸（0.786克）。NMR光譜： (DMSOd6) 7.50 (dd, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.94 (bs, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.62 (d，1H), 8.74 (d，1H);質譜：M+H+333 實例46 3-(1,3-苯并呤唑-2-基）-5-[3-[2-(4-六氫吡啶基）乙基磺醯基]苯基] 竹匕咬-2-胺
於環境溫度下，將二氣雙（三苯膦）鈀（II) (0.008克）添加至 DMF : DME :乙醇：水 2:7:2:1 (100 毫升）中之 2-[2-(2,5-二曱基吨 咯-1-基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-3-吡啶基]_1，3_ 本并p号唾（〇.1〇克）、4-[2-(3->臭苯基）確酸基乙基]六氫吨π定小 羧酸第三-丁醋（0.10克）及碳酸納（0.241毫升）内。將所形成之 混合物在70°C下攪拌20分鐘。過濾反應物，並蒸發至乾涸， 135467 -432- 200920367 然後添加至TFA (3宅升）與水（〇·3毫升）中。將所形成之溶液 於環境溫度下攪拌1小時，接著於減壓下濃縮，及藉scx離 子交換層析法純化。將所要之產物使用曱醇中之7M氨，自 管柱溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，並以乙醚研製。因此 獲得3-(1，3-苯并哼唑-2-基）-5-[3-[2-(4-六氫吡啶基）乙基磺醯基] 苯基风啶-2-胺（0.048克）；質譜：m+H+463 ; RT 2.33分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 8.71 (1H，d), 8.62 (1H，d)，8.22 (1H, d)，8.14 (1H, d), 7.91 (1H, br s), 7.84-7.89 (3H, m), 111 (1H, t), 7.45-7.50 (2H, m), 3.50 (1H, s), 3.47 (2H, d), 3.35 (2H, s), 3.16 (2H, d), 2.68-2.73 (2H, m), 1.77 (2H, d), 1.57 (3H, t), 1.16-1.19 (2H, m). 作為起始物質使用之2-[2-(2,5-二甲基吡咯-1-基）_5_(4,4,5,5_四 曱基-1,3,2-一氧删伍圜-2-基）-3-p比咬基]-l，3-苯并》号唾係按下述 製成： 將丙酮基丙酮（40.6毫升）添加至甲苯（250毫升）中之對_甲 本石s S夂（0.594克）與3-(1,3-苯并吟唾-2-基）-5-漠-p比σ定_2_胺（1〇.〇 克）内。將所形成之溶液於18(rc下利用連續水萃取條件， 使用Dean-Stark裝置攪拌24小時。使反應混合物冷卻，並以 醋酸乙酯（150毫升）稀釋，且以飽和碳酸氫鈉（2 X ι〇〇毫升） 洗蘇。將有機層以鹽水（5〇毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 過遽’及在減壓下蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 使用0至25%醋酸乙酯在異己烷中之溶離梯度液。使純溶離 份蒸發至乾涸。因此獲得2-[5-溴基-2-(2,5-二曱基吡咯-i-基）_3-p比咬基]-1，3-苯并噚唑（7.55克）；質譜：M+H+ 370 ; RT 3.4分鐘； NMR 光譜：（DMSOd6) 9.01 (1H，d)，8·88 (1H，d)，7.78-7.80 (1H, m)， 135467 -433 - 200920367 7.56-7.59 (1H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 5.79 (2H, s), 1.86 (6H, s). 將{Ι,Γ-雙（二苯膦）二環戊二烯鐵}氯化鈀二氯曱烷加成物 (0.066克）添加至2-[5-溴基-2-(2,5-二曱基吡嘻小基）-3-p比咬 基]-1,3-苯并 11 号唑（0.600 克）、醋酸鉀（0.496 克）及 4,4,4，，4，,5,5,5',5'-八曱基-2,2'-雙（1,3,2-二氧硼伍園）（0.497克）在二氧陸圜（15毫 升）中之混合物内，其係使用起泡之氮20分鐘而脫氣。將所 形成之混合物於80°C及氮大氣下擾拌1小時。過濾反應物， 然後蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化（溶離梯度液1〇 至60%醋酸乙I旨在異己燒中）。使純溶離份蒸發至乾涸，並 以異己烧研製。因此獲得2-[2-(2,5-二甲基p比p各-1-基）_5_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧石朋伍圜-2-基）-3-ρ比°定基]-1，3-苯并口号〇坐（0.500 克）；質譜：M+H+416 ; RT 1.56 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 8.98 (1H, s), 8.86 (1H, d), 7.76-7.79 (1H, m), 7.56-7.58 (1H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 5.81 (2H, s), 1.85 (6H, s), 1.39 (12H, s). 作為起始物質使用之4-[2-(3-溴苯基）項醯基乙基]六氬吡啶 -1-羧酸第三-丁酯係按下述製成： 於0 C下’將4-(2-輕乙基）六氫p比σ定-1-缓酸第三_丁 |旨（2〇克） 添加至三乙胺（12.2毫升）在DCM (100毫升）中之溶液内。分次 添加4-甲苯-氯化磺醯（16.6克）’歷經20分鐘期間。然後，使 反應物溫熱至環境溫度，並攪拌16小時，接著以2Ν碳酸氫 鈉（2 X 100毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。 使混合物藉石夕膠層析純化（以己烧至40%醋酸乙醋與己烧 之溶劑梯度液溶離）。因此獲得4-[2-(4-曱基笨基）續醯基氧基 乙基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（29克）。 135467 -434- 200920367 使60%氫化鈉（1.3克）懸浮於DMF (15〇毫升）中，並冷卻至〇 °C。使3-溴苯硫醇（5克）溶於DMF (50毫升）中，且添加至氫 化鈉溶液中，歷經10分鐘期間。將所形成之混合物在〇<t下 攪拌30分鐘。然後添加4-[2-(4_曱基苯基）磺醯基氧基乙基]六 氫吡啶小羧酸第三-丁酯（ΐαΐ克），並將所形成之混合物於環 境溫度下攪拌過夜。然後，在減壓下濃縮混合物，且使殘 留物溶於DCM (150毫升）中，且以飽和氯化銨（2 χ 1〇〇毫升） 洗條。接著，將所形成之混合物以硫酸鎂脫水乾躁，及在 減壓下蒸發。使殘留物再溶於DCM (2〇〇毫升）中，並冷卻至 〇°c。慢慢添加小量數份氣過苯甲酸（118克），歷經1〇分鐘 期間’且將混合物於環境溫度下攪拌3小時。然後，將混合 物相繼以飽和硫代硫酸鈉溶液（2 χ 5〇毫升）、2N氫氧化鈉溶 液(4x50毫升）洗滌，接著以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下 濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化（以異己烷中之1〇_3〇%醋酸 乙酯溶離）。使含有所要化合物之溶離份於減壓下濃縮，並 以異己烷研製。過濾所形成之固體，及在真空下乾燥。因 此獲得4-[2-(3->臭笨基）績酿基乙基]六氫峨α定小緩酸第三-丁 酯（9.3 克）；NMR 光譜：（CDC13) 8.05 (s，1Η)，7 78 7 85 (m，2Η)，7 46 (t, 1H), 4.07 (d, 2H), 3.07-3.13 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.56-1.73 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.01-1.16 (m, 2H). 實例47 3-(1，3-苯并啰唑-2-基）_5_(3_嗎福啉基磺醯基苯基）吡啶_2_胺 135467 •435 · 200920367
於％扰狐度下，將嗎福啉⑼68微升）以一份添加至口 毫升）中之乳化3·[6-胺基_5_(1，3_苯并哼唑_2_基）各吡啶基]苯磺 I (0_045克）與Ν-乙基-Ν-異丙基丙_2_胺（3〇微升）内。將所形成 之混合物於環境溫度下攪拌2G小時，然後在減壓下蒸發至 乾涸，溶於ΝΜΡ (2毫升）中，及藉預備之LCMS純化（Waters XBridge預備C18 OBD管柱，5 #矽膠，19毫米直徑，100毫米 長度），使用水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性混合物作為 溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，且因此 獲得3-(1,3-笨并p号唾-2-基）-5-(3-嗎福p林基績酿基苯基）峨咬_2_ 胺（0.020 克）；質譜：m+H+437.42 ; RT 2.61 分鐘；NMR 光譜： (DMSOd6) 8.68 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.13 (1H, dt), 7.98 (1H, t), 7.93 (2H, s), 7.84-7.88 (2H, m), 7.79 (1H, t), 7.73 (1H, dt), 7.43-7.50 (2H, m), 3.66 (4H, t), 2.97 (4H, t). 作為起始物質使用之氣化3-[6-胺基-5-(1,3-苯并呤唑-2-基）-3-吡啶基]笨磺醯係按下述製成： 使3-胺基苯基二羥基硼烷(0.129克）、2-[5-溴基-2-(2,5-二曱基 吡咯-1-基）-3-吡啶基]-1,3-苯并噚唑（0.315克）及二氣雙（三苯 膦）鈀（II) (0.006 克）懸浮於 DMF : DME :乙醇：水 2:7:2:1 (10 毫 升）與2M碳酸氫鈉溶液（0.5毫升）之混合物中，並在微波管 件中密封。將反應物於微波反應器中加熱至70°C，歷經20 135467 -436- 200920367 分鐘。使混合物冷卻，然後經過？11^濾器過濾。使濾液蒸 發至乾酒’接著再溶於醋酸乙醋（75毫升）與水（2〇毫升）之混 合物中，且相繼以〇·5Μ HC1 (20毫升）、水（20毫升）及飽和鹽 水（20毫升）洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過遽，及 在減壓下濃縮。因此獲得3-[5-(1，3-笨并崎唑_2-基）-6-(2,5-二曱 基峨略-1-基风啶-3-基]苯胺（0.42克）；質譜：m+H+381.21 ; RT 2.63 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 9.08 (1H，d)，8.79 (1H，d)，7.78-7.83 (1H, m), 7.57-7.59 (1H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 7.25 (1H, t), 7.08-7.13 (2H, m), 6.74 (1H, ddd), 5.81 (2H, s), 5.52 (2H, s), 1.90 (6H, s). 於環境溫度下’使二氧化硫氣體起泡經過氯化銅（n)二水 合物（0.1克）與醋酸（5毫升）之混合物，歷經2〇分鐘，然後冷 卻至5°C。分開地，將亞硝酸鈉（0.078克）在水（2毫升）中之溶 液’於5°C下’逐滴添加至3-[5-(1，3-苯并嘮唑-2-基）_6_(2,5_二甲 基峨洛-1-基）-3-峨啶基]笨胺（0.400克）在醋酸（2.5毫升）與濃 HC1 (2.5毫升）中之經攪拌溶液内，歷經20分鐘期間。使溫度 保持在<5 C下’並於添加完成後，將混合物在下授掉1〇 为知。然後’將此混合物逐滴添加至氣化銅/二氧化硫混合 物中’且將所形成之混合物於5乞下再攪拌25分鐘，接著， 使其溫熱至環境温度，及再授拌1小時。然後，將冰水（犯 毫升）添加至混合物中，並將其以醋酸乙酯（3 χ 1〇毫升）萃 取。將合併之有機層以水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌， 接著以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，且蒸發至乾涸。因此獲得 氯化3-[6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑·2-基）-3-吡啶基]苯磺醯（〇 197 克）；質譜：M+H+386.09 ; RT 3.04 分鐘。 135467 -437- 200920367 實例48 3-[6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑·2_基)-3-p比啶基]·Ν乙基
-苯續醯胺 於環境溫度下，將乙胺（2Μ，在甲醇中，〇.117毫升）以一 份添加至氯化3-[6-胺基-5-(1,3-苯并哼唑_2_基）-3-吡啶基]苯磺 醯（0.045克）與N-乙基-N-異丙基丙_2_胺（0.030毫升）在THF (2毫 升）中之溶液内’並將所形成之混合物攪拌2〇小時。然後， 使混合物在真空中蒸發至乾涸’且再溶於NMp (2毫升）中， 過濾，及藉預備之LCMS純化（Waters XBridge預備C18 OBD管 柱’ 5 //矽膠’ 21毫米直徑，100毫米長度），使用水（含有 1%氨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要 化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得3_[6_胺基_5_(1，3_苯并p号唑 -2-基）-3-吡啶基]-N-乙基-苯磺醯胺（〇 〇〇7毫克）；質譜： M+H+395.13; RT 2.59 分鐘。 實例49 3-(1，3_苯并違t»坐-2_基）·5-(3-嗎福，林基苯基 >比畊.2-胺
使Ν-[3->臭基-5-(3-嗎福ρ林基苯基）ρ比_ _2_基]_Ν_第三-丁氧叛 基-胺基曱酸第三-丁 S旨（0.073克）' 苯并噻唑_2_基_三丁基_ 135467 -438· 200920367 錫烧（0·058克）及氯化雙（三苯膦）飽⑻（0.004克）溶於DMA (5 笔升）中’並在微波管件中密封。將反應物於140°c下在微 波反應器中加熱丨小時，然後冷卻至環境溫度。將反應產物 藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使 用甲醇中之7M氨，自管柱溶離，且使純溶離份蒸發至乾涸。 使粗產物藉預備之HPLC純化（Waters XBridge預備C18 OBD管 柱，5 #矽膠，19毫米直徑，1〇〇毫米長度），使用水（含有 1%氨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要 化合物之溶離份蒸發至乾涸，且因此獲得3_(1，3_苯并嘍唑-2_ 基）-5-(3-嗎福啉基苯基）ρ比畊_2_胺（〇 〇19克）；質譜：M+H+ 39〇 ; RT 2.97 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 8.90 (1H，S)，8.18-8.20 (2H,m)， 7.63-7.64 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 7.39 (1H, t), 7.01-7.03 (1H, m), 3.78-3.82 (4H, m), 3.23-3.27 (4H, m). 作為試劑使用之N-[3-溴基-5-(3-嗎福啉基苯基）吡畊_2_ 基]-N-第二-丁氧数基-胺基曱酸第三-丁醋係按下述製成： 於氮氣下’將三乙胺（1.101毫升）添加至3,5_二溴基吡„井_2_ 胺（1.03克）、二碳酸二-第三_丁酯（2 75毫升）及ν,Ν-二甲基吡 啶-4-胺（0.048克）在THF(70毫升）中之溶液内。將所形成之溶 液在70°C下攪拌3小時，然後蒸發至乾涸，並再溶於醋酸乙 酯（125毫升）中，且相繼以水（125毫升）與飽和鹽水（125毫升） 洗務。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸 發，而得粗產物。將粗產物藉急驟式矽膠層析純化（溶離梯 度液10至20%醋酸乙酯在異己烷中）。使純溶離份蒸發至乾 涸，且因此獲得N-第三-丁氧羰基_Ν·(3,5_二溴基吡畊·2_基）胺 135467 439 · 200920367 基甲酸弟二-丁醋（1.682 克），質譜：M+Na++CH3 CN 517 ; RT 2 98 分鐘；NMR光譜：（DMSOd6) 8.52 (1H，s)，1.43 (18H，s).
將4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）嗎福口林 (0.907克）添加至DMF (20毫升）、乙二醇二甲基醚（2〇毫升）、 乙醇（20毫升）及水（10毫升）中之N-第三-丁氧羰基_队(3,5_二 溴基吡畊-2-基）胺基甲酸第三-丁酯（1.672克）與碳酸鈉（5 65毫 升）内。使混合物脫氣，並以氮滌氣，然後添加氯化雙（三 苯膦）纪（II) (0.110克）。將所形成之混合物在7〇°c下授拌1小 時’然後於減壓下濃縮，且以醋酸乙酿（300毫升）稀釋，及 相繼以水（300毫升）與飽和鹽水（3〇〇毫升）洗滌。使有機層以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾’及在減壓下蒸發，接著藉急驟式 碎勝層析純化（溶離梯度液30至40%醋酸乙@旨在異己炫1 中）。因此獲得N-[3->臭基-5-(3-嗎福p林基苯基）u比呼_2_基]-N-第 二-丁氧幾基-胺基甲酸第二_丁醋（1.010克）；質譜：M+CH3 CN 576, 578; RT 3.13 分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 8.83 (1H，s), 7.61-7.62 (1H, m), 7.49-7.51 (1H, m), 7.41 (1H, t), 7.05 (1H, d), 3.88-3.92 (4H, m), 3.25-3.29 (4H, m), 1.44 (18H, s). 作為試劑使用之4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧爛伍圜_2_基） 苯基）嗎福啉係按下述製成： 於環境溫度及氮大氣下，將（1，Γ-雙（二笨基膦基）二環戊二 烯鐵）-二氯鈀（Π) (1.373克）添加至二氧陸圜（550毫升）中之 4-(3-溴苯基）嗎福淋（20.2克）、4,4,5,5-四曱基-2-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-一氧删伍圜-2-基）-1,3,2-二氧棚伍圜（63.6克）及醋酸卸 (46.9毫升）内。將所形成之混合物於80°C下搜摔18小時。使 135467 -440- 200920367 反應混合物蒸發至乾涸，然後添加DCM (500毫升）。將混合 物攪拌15分鐘’接著過濾’並在減壓下濃縮濾液。使粗產 物藉急驟式矽膠層析純化（溶離梯度液8至20%醋酸乙酯在 異己烧中）。因此獲得4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧蝴伍圜-2-基）苯基）嗎福啉（9.88克）；質譜：M+H+ 290 ; RT 1.93分鐘；NMR 光譜：（DMSOd6) 7.24-7.28 (1H，m)，7.19 (1H，d)，7.14-7.16 (1H，m)， 7.08-7.11 (1H, m), 3.72-3.76 (4H, m), 3.08-3.12 (4H, m), 1.30 (12H, s). 實例50 2·[3-[5-胺基-6-(6-氟基-1，3-苯并吟唑-2-基 >比畊-2·基]苯基]醋酸
使2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基）醋酸（85 耄克）、5-溴基-3-(6-氟基-1,3-苯并$ α坐_2_基）p比p井_2-胺（1〇〇毫 克）在曱笨-二氧陸圜（1毫升_1.5毫升）與2]y[碳酸納水溶液（5 毫升）中之混合物脫氣。添加Pd(dppf)Cl2 (24毫克）。將所形成 之混合物加熱至85°C ’歷經6小時。將1-丁醇（5毫升）添加至 混合物中’並以鹽水（3 X 5毫升）洗滌混合物。使所形成之 有機層濃縮’且於矽膠上藉層析純化，以曱醇在醋酸乙酯 中之梯度液浴離’而得標題化合物（15毫克），為固體。NMR 光譜：（DMSOd6, 400 MHz) 7.25 (m，2H)，7.30 (m，1H), 7.40 (m，1H), 7.90 (m, 6H), 8.80 (s，1H);質譜：M+H+365. 作為起始物質使用之5_溴基！(6_氟基丄^笨并噚唑_2_基） 叶匕畊-2-胺係按下述製成： 使3-胺基吡畊-2-羧酸（5克）與2-胺基_5_氟基酚（5.9克）溶於 135467 •441 · 200920367 DMF (3〇耄升）中。將三乙胺（5.8克）與HATU (1S) 2克）添加至混 合物中。將所形成之混合物在室溫下攪拌24小時。將醋酸 乙酯（100毫升）添加至混合物中。以鹽水⑼毫升χ3)洗滌所 形成之混合物。使有機相脫水乾燥，及濃縮。使所形成之 殘留物於矽膠上藉層析純化，而得3_胺基_Ν_(4_氟基_2_羥笨 基 >比喷-2-羧酸胺（6 克）。NMR 光譜：（DMSOd6, 400 MHz) 6.60 (m, 2H), 7.50 (br s, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 10.2 (s, 1H), 10.8 (s, 1H);質譜：MH+249. 使3-胺基-N-(4-氟基-2-經苯基）P比呼_2_叛胺（1.6克）與三苯 膦（5.1克）溶於吡啶（20毫升）中。使混合物在鹽_冰浴中冷卻 至10 C。將2,2,2-二鼠乙腈（2.79克）慢慢添加至混合物中。使 混合物溫熱至室溫’然後加熱至13〇°c，歷經13小時。將所 形成之混合物以醋酸乙酯/甲醇（4/1 ’ 1〇〇毫升）稀釋。使混 合物經過Celite (矽藻土）過濾，並將混合物以1M鹽酸洗滌至 pH 6。濃縮有機層’且使殘留物於矽膠上藉層析純化，而 得3-(6-氟基-1,3-苯并嘮唑_2_基Η畊-2-胺（0.3克）。NMR光譜： (DMSOd6, 400 MHz) 7.30 (m, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.85 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.23 (s, 1H);質譜：m+H+231 使3-(6-氟基-1,3-苯并咩唑_2-基）被畊-2-胺（300毫克）在5(Tc 下溶於DMF (15毫升）中。添加N-溴基琥珀醯亞胺（325毫 克）。將混合物於40°C下攪拌2小時。將所形成之混合物以 醋酸乙酯（15毫升）稀釋，並以鹽水（1〇毫升x3)洗滌。使有機 層脫水乾燥’及濃縮，而得5-溴基-3-(6-氟基-1，3-苯并嘮唑_2· 基Μ畊-2-胺，將其使用於下一反應，無需進一步純化。 135467 •442· 200920367 實例51 (2S,4R)-4-[4-[6-胺基_5.(1，3·苯并啰唑_2_基》比啶基风唑 基]_Ν·曱基-四氫吡咯-2-羧醯胺
於氬氣下，將二氟醋酸（5毫升）添加至（2s，4R)冰[4_[6_胺基 -5-(1,3-苯并气唑_2_基）_3_吡啶基]吡唑小基]_2_(甲基胺曱醯基） 四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（7〇毫克）中。將所形成之溶液於 下擾拌1小時。在減壓下蒸發溶液。以氨在f醇中之溶 液使殘留物驗化’並使所形成之混合物吸附於矽膠上，且 在石夕膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烧中之丨至6%甲醇 性氨（7N)溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得（2S，4R)_4_[4_卜胺基 -5-(1,3-苯并p号唑-2-基）_3_吡咬基]吡唑_ι_基]-N-曱基-四氫吡咯 -2-羧醯胺（55 毫克），為固體。nmr 光譜：（CDC13) 175 (bs，1H)， 2.48-2.58 (m, Η), 2.68-2.76 (m, 1Η), 2.85 (d, 1.5H), 2.87 (d, 1.5H), 3.08 (d, 0.5H), 3.10 (d, 0.5H), 3.43-3.46 (m, 0.5H), 3.46-3.49 (m, 0.5H), 4.11-4.17 (m, 1H), 4.79-4.85 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.38 (d, 1H);質譜：M+H+404. 實例52 5·[1·(1·乙基-4-六氫p比咬基V比峻-4-基]-3_崎嗅并[4,5-b]峨咬·2·基· 吡啶·2-胺 135467 -443- 200920367
於氬氣下，將溴乙烷（0·019毫升）在〇°C下添加至3-噚唑并 [4’5七>比咬_2_基六氫p比咬基 >比。坐基]峨。定1胺⑼毫 克）與碳酸鉀_毫克）及腳〇5毫升）之經授摔混合物 内’歷經5分鐘期間。將所形成之懸浮液於25°CT擾拌20小 時。蒸發溶劑。添加7N氨在甲醇中之溶液（1毫升），並使混 合物吸附在石夕膠上。I粗產物於石夕膠上藉急驟式層析純 化，以二氯甲烷中之1至5%甲醇性氨（7N)溶離。使溶劑蒸發 至乾涸而知' 5-[1-(1-乙基-4-六氫咐σ定基）ρ比。坐_4_基]各崎嗤并 [4,5-b]吡啶-2-基-Ρ比啶_2_胺（6〇 〇毫克），為固體。nmr光譜： (DMSOd6) 1.03 (t, 3Η), 1.91-2.10 (m, 6H), 2.38 (q, 2H), 2.94-3.01 (m, 2H), 4.09-4.18 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.67 (bs, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.34 (s，1H)，8.46 (d，1H), 8.55 (dd, 1H)，8.58 (d，1H);質譜：M+h+39〇 實例53
使用類似實例52中所述之程序，使用適當烷基化劑，獲 得表XXI中所述之化合物。
R1—h A
表XXI
(R2)m
編號與 註解 R、A m R2 [1] 1-[ 1-(2-二曱胺基-2-酮基-乙基)冰六氫p比π定基]u比峻-4-基 0 N 135467 200920367 編號與 註解 r!-a m R2 丨 1 丨· _ 丨. N [2] l-[l-(2-甲胺基_2_酮基-乙基)_4_六氫吡啶基]吡唑-4-基 0 1 - [3] l-[l-(2-胺基-2-酮基-乙基)-4-六氫?比°定基]p比唆·4-基 0 N [4] 1-(1-異丙基-4-六氫ρ比η定基)ρ比唾-4-基 0 N [5] ΗΗ2-羥乙基)-4-六氫吡啶基]吡唑-4-基 0 N [6] 1-[1-(2-胺基-2-酮基-乙基)-4-六氫ρ比唉基]?比°坐-4-基 0 CH [7] 1-[1-(2-甲胺基-2-酮基-乙基)-4-六氫p比咬基]?比°坐-4-基 0 CH [8] 1-[1-(2_二甲胺基-：2-_基-乙基)冰六氫P比咬基]p比α坐冬基 0 CH [1] 化合物[1]係根據實例52中所述之程序，使用2-氯_N，N_ 二曱基-乙酸胺作為烧基化劑而製成；產物係獲得下述特徵 性數據：NMR 光譜：（CDC13) 2.15-2,29 (m，4H)，2.41-2.58 (m，2H), 2.98 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.11-3.21 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 4.17-4.28 (m, 1H), 6.94 (bs, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.39 (d，1H)，8.43 (d, 1H)，8.58 (dd，1H);質譜：M+H+447 [2] 化合物[2]係根據實例52中所述之程序，使用2_氣_N_甲 基-乙酿胺作為烷基化劑而製成；產物係獲得下述特徵性數 據：NMR 光譜：（CDC13) 2.13-2.28 (m，4H)，2.36-2.48 (m，2H)，2.87 (d, 3H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 4.13-4.24 (m, 1H), 7.02 (bs, 2H), 7.19 (bs, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H);質譜：M+H+433 [3] 化合物[3]係根據實例52中所述之程序，使用2_氣乙醯 胺作為烷基化劑而製成；產物係獲得下述特徵性數據： NMR 光譜：（CDC13) 2.12-2.26 (m, 4H)，2.37-2.47 (m，2H)，3.03-3.13 (m, 4H), 4.14-4.25 (m, 1H), 5.59 (bs, 1H), 6.95 (ns, 2H), 7.05 (bs, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.43 (d, 135467 -445- 200920367 1Η)，8·57 (dd，1Η);質譜：M+H+419 [4] 化合物[4]係根據實例52中所述之程序，使用2_峨化丙 烷作為烷基化劑而製成；產物係獲得下述特徵性數據： NMR 光譜：（CDC13) 1O9 (d，輒⑽心 13 (m，2H)，2 19 2 % ⑽邱， 2-30-2.41 (m, 2H), 2.76-2.90 (m, 1H), 2.98-3.11 (m, 2H), 4.12-4.24 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), (dd, 1H), 8.38 (d, 1H)，8,42 (d, 1H)，8.57 (dd，1H);質譜：M+h+4〇4 [5] 化合物[5]係根據實例52中所述之程序，使用2_(2-演義 乙氧基）-2-曱基-丙烷作為烷基化劑而製成；接著為於醇上之 第三-丁基保護基使用三氟醋酸在二氯甲烷中之去除保 護。產物係獲得下述特徵性數據：NMR光譜：（CDC13) 2.丨丨_ 1H), 2.16 (dd, 1H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.30-2.42 (m, 2H), 2.61-2.69 (m, 2H), 2.80 (bs, 1H), 3.08-3.17 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 4.19-4.28 (m, 1H), 6.98 (bs, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.38 (d，1H)，8.43 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H);質譜：m+h+4〇6 [6] 化合物[6]係根據實例52中所述之程序，使用作為烷基 化劑之2-氯乙醯胺與3-(U-苯并，号唑_2_基）_5 [1_(4_六氫吡啶 基）吡唑-4-基风啶-2-胺製成；產物係獲得下述特徵性數據： NMR 光譜：（DMSCM6) 2.00-2.13 (m，4H)，2.24-2.33 (m，2H)，2.89-2.87 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 7.15 (bs, 1H), 7.22 (bs, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.32 (s，1H)，8.43 (d，1H), 8.53 (s，1H);質譜：m+h+418 [7] 化合物[7]係根據實例52中所述之程序，使用作為烷基 化劑之2-氟-N-甲基-乙醯胺與3-(1，3-苯并p号嗤_2_基）_5·[ι_(4_六 135467 -446- 200920367 氫吡啶基）吡唑-4-基]吡啶-2-胺製成；產物係獲得下述特徵性 數據：NMR 光譜：（DMSOd6) 1.99-2.16 (m，4H)，2.23-2.53 (m，2H)， 2.64 (d, 3H), 2.86-2.93 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 4.11-4.21 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.74 (q, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.53 (d, 1H);質譜：M+H+432 [8]化合物[8]係根據實例52中所述之程序，使用作為烷基 化劑之2-氣-N，N-二甲基-乙醯胺與3-(1,3-苯并啐唑-2-基）-5-[1-(4-六氫吡啶基 >比唑-4-基 >比啶-2-胺製成；產物係獲得下述特徵 性數據：NMR 光譜：（DMSOd6): 1.93-2.07 (m, 4H)，2.21-2.30 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.91-2.99 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 4.10-4.19 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.64 (bs, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H)，8.44 (d, 1H), 8.53 (d，1H);質譜：M+H+446 實例54 4-[4-(6·胺基-5-呤唑并[4,5-b]吡啶-2·基-3-吡啶基)吡唑·1·基]六氫 吡啶小羧酸2-曱氧基乙酯
將2-曱氧基氣甲酸乙酯（0 035毫升）於2yc及氬氣下添加 至3-哼唑并[4,5-b]吡啶_2_基_5-[1-(4-六氫吡啶基风唑_4-基 >比啶 -2-胺（90毫克）與吡啶（5毫升）之經攪拌混合物中，歷經5分鐘 期間。將所形成之懸浮液在25。(：下攪拌2小時。蒸發溶劑。 添加7N氨在甲醇中之溶液（丨毫升），並使混合物吸附於矽膠 上。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷中 135467 •447- 200920367 之1至5%甲醇性氨（7N)溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得 4-[4-(6-胺基-5-崎唑并[4,5七]吡啶冬基各吡啶基）吡唑小基访氫 吡咬小叛酸2-甲氧基乙醋（75毫克），為固體。nmr光譜： (CDC13). 1.95-2.07 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 2H), 3.01 (bs, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 4.28 (bs, 2H), 4.29-4.44 (m, 3H), 7.02 (bs, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.59 (dd，1H);質譜：m+H+464. 實例55 使用類似實例54中所述之程序，使適當試劑與3_p号唑并 [4,5七]吡啶-2-基-5-[l-(4-六氫吡啶基）吡唑斗基]吡啶·2_胺反 應，獲得表XXII中所述之化合物。
表 XXII
編號與 註解 R]-A m R2 [1] Hi-甲磺醯基-4-六氫吡啶基风唑_4_基 0 [2] 1 (1 丙基靖酿基-4-六氮p比σ定某)叶签 0 [3] i-(i-曱氧幾基-4-六氫P比 0 [1]化合物[1]係根據實例54中所述之程序，使用氯化甲烷 磺醯製成，產物係獲得下述特徵性數據：NMR光譜：（CDC13) 2.18 (dd, 1H), 2.23 (dd, 1H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 2H), 4.30-4.39 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.59 135467 -448- 200920367 (dd, 1H);質譜：M+H+440 [2]化合物[2]係根據實例54中所 T所述之程序，使用氣化環丙 烧石黃醯製成；產物係獲得下述胜汽以如上 于卜返将徵性數據：NMR光譜： (CDC13) ： 0.79-0.91 (m, 1H) 1 01 1 ns ^ _τ 叫，U1 丨·08 (m，2Η)，U8-1.24 (m，2Η)，2.17 (dd, 1Η), 2.22 (dd, 1H), 2.28-2.37 (m, 2H), 3.03-3.11 (m, 2H), 3.95-4.03 (m，2H), 4.30-4.38 (m，1H)，7.01 ^ 2H)，7 34 ⑽，m)，7 7i & ih) 7 π (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.58 (d, 1H) ； f H ： M+H+466 [3]化合物_根據實例54中所述之程序，使用氣甲酸甲 酯製成；產物係獲得下述特徵性數據：NMR光譜：（cdci3) 1.94-2.08 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.90-3.08 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.31 (bs, 2H), 4.31-4.40 (m, 1H), 7.01 (bs, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.79 (s’ 1H)，7.90 (dd，1H)，8.39 (d，1H)，8.42 (d，1H)，8.58 (dd, 1H);質譜： M+H+420 實例56 r 1 1-[4-[4·(6·胺基-5-噚唑并[4,5-b>比啶-2-基-3_峨啶基）峨唑小基]·p 六氣峨咬基]-2-甲氧基·乙嗣
將2-甲氧基氯化乙醯（0.023毫升）以一份添加至3-。号。企并 [4,5-b]峨啶-2-基-5-[l-(4-六氫吡啶基）P比唑基风啶_2_胺（9〇毫 克）與二乙胺（0.069毫升）在THF (40毫升）中之經授拌溶液 内。將所形成之混合物在23°C下攪拌2小時，及濃縮至乾 135467 -449- 200920367 涸。使產物藉預備之HPLC純化，㈣Waters χ_脇辟逆相管 柱（5微米石夕膠，30毫米直徑，15〇毫米長度），及水（含有〇挪 碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使溶離份蒸 發至乾涸，並將所形成之固體以乙腈研製過夜，過濾，且 在真空及筑下乾燥過夜，而得叫叫胺基外唾并[4,州 峨咬-2-基各,比咬基财小基H_六氣㈣基]_2_曱氧基-乙綱 (8〇毫克），為固體。質譜：M+H+434; RT 223分鐘。 實例57 f
使用類似實例56中所述之程序，使用適當試劑，獲得表 XXIII中所述之化合物。 表 XXIII
G1 G2 1-(1-乙酿基氫吡啶基)吡唑斗基 1 〇〇經乙酿基)_4-六氫p比咬基]p比唾_4_基
氫吡啶基 CH N 1]化合物⑴係根據實例56中所述之程序，使用氯化乙薩 2苯乙烯承載之二異丙基乙胺樹脂作為驗而製成；產物 '、又传下述特徵性數據：臟光譜：（DMS〇d6): 17則机 135467 -450- 200920367 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.71-2.80 (m, 1H), 3.19-3.28 (m, 1H), 3.89-3.97 (m, 1H), 4.40-4.51 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.68 (bs, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.59 (d，1H);質譜：M+H+404.
[2] 化合物[2]係根據實例56中所述之程序，使用醋酸(2_氯 基-2-酮基-乙基）酷製成；按實例34 2中所述，使中間物酯去 除保護；產物係獲得下述特徵性數據：質譜：M+H+42〇 ; RT 2.08分鐘。 [3] 化合物[3]係根據實例56中所述之程序，使用醋酸(2_氣 基-1-甲基-2-酮基-乙基）S旨製成；按實例34 2中所述，使中間 物酯去除保護；產物係獲得下述特徵性數據：質譜·· m+h+ 434 ; RT 2.18 分鐘。 [4] 化合物[4]係根據化合物[1]中所述之程序，使用3_噚唑 并[5,4-b]吡啶-2-基-5-[l-(4-六氫吡啶基）吡唑_4_基]吡啶_2_胺作 為起始物質而製成，產物係獲得下述特徵性數據：質譜： M+H+404 ; RT 2.44 分鐘。 [5] 化合物[5]係根據實例56中所述之程序，使用号唑并 [5,4-b]吡啶-2-基-5-[l-(4-六氫吡啶基）吡唑_4_基]吡啶_2胺作為 起始物質而製成；產物係獲得下述特徵性數據：質譜： M+H+434 ; RT 2.33 分鐘。 [6] 化合物[6]係根據化合物[2]中所述之程序，使用3噚唑 开[5’4七>比唆-2-基-5-[l-(4-六氫峨咬基）吨唑斗基风啶么胺作 為起始物質而製成；產物係獲得下述特徵性數據：質譜： M+H+420 ; RT 2.30 分鐘。 135467 -451 - 200920367 [7]化合物[7]係根據化合物[3]中所述之程序，使用3/号吐 并[5,4-吵比唆-2-基-5-[l-(4-六氫吡啶基）吡唑斗基风啶_2_胺作 為起始物質而製成；產物係獲得下述特徵性數據：質譜： M+H+434 ; RT 2.18 分鐘。 實例58 1-[4-[4-(6-胺基-5·十坐并[4,5_b]吡啶-2_基-3_峨啶基)峨唑小基p
於25°C下，將四氟硼酸苯并三唑小基_[雙（二甲胺基）亞甲 基]鐵（96毫克）添加至3』号唑并[4,5-b]吡啶-2-基-5-[l-(4-六氫叶匕 11 定基 >比°坐-4-基 >比啶-2-胺（90毫克）、2-二甲胺基醋酸（27 〇毫 克）及4-甲基嗎福啉（0.055毫升）在NMP (1毫升）中之經攪拌 懸浮液内。將所形成之溶液於25。(：下攪拌2小時。使反應混 合物藉預備之HPLC純化，使用Waters OBD逆相管柱（C-18 , 5 微米矽膠，19毫米直徑，1〇〇毫米長度，流率為4〇毫升/分 鐘）’及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為 溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，使固體 溶於二氯曱烷中，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。出 現沉澱物，將其以乙醚稀釋，藉過濾收集固體，以石油醚 洗滌，然後以乙腈研製數小時，過濾，且在真空及5(rc下 乾燥過夜’而得1-[4-[4-(6-胺基-5-崎唑并[4,5-b]吡啶-2-基各峨咬 基 >比。坐-1-基]-1-六氫吡啶基]二甲胺基-乙酮（5〇.〇毫克），為 135467 -452- 200920367 固體。NMR光譜：（DMSOd6) 1.74-1.85 (m，1H)，1.86-1.97 (m，1H)， 2.05-2.15 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 1H), 3.12-3.23 (m, 2H), 4.14-4.25 (m, 1H), 4.39-4.52 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.68 (bs, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H)，8.59 (d，1H);質譜：M+H+447 ; 實例59 使用類似實例58中所述之程序，使用適當試劑，獲得表 XXIV中所述之化合物。 /
表 XXIV
編號與 註解 R*-A m R2 Gi g2 [1] l-[l-(3-甲氧基丙醯基)-4-六氫吡啶基Η唑 -4-基 0 N CH [2] Hl-[(2R)-2-曱氧基丙醯基]-4-六氫吡啶基] 口比嗤-4-基 0 N CH [3] 1-[1-(2-乙醯胺基乙醯基)-4-六氫吡啶基]吡 0坐-4-基 0 N CH [4] 1-[1-(3-乙酉1胺基丙醯基)-4-六氫p比0基]p比 唑-4-基 0 N CH [5] 1-[1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙醯基]-4-六氫吡 啶基]吡唑-4-基 0 N CH [6] 1-[1-(3·二曱胺基丙醯基)-4-六氫吡啶基]吡 。坐-4-基 0 N CH [7] 1-[1-(2-二甲胺基乙醯基)-4-六氫吡啶基]吡 α坐-4-基 0 CH N [8] 1-[1-(3-甲氧基丙醯基)-4-六氫吡啶基]吡唑 -4-基 0 CH N 135467 -453 - 200920367 ί 編號與 註解 R:-A ---—— m [9] 1-[1-[(2R)·2·甲氧基丙醯基]-4-六氫p比咬基] »比°坐-4-基 ---- 0 [10] 1-[1-(2-乙酿胺基乙酿基)-4-六氫p比ο定基]p比 唑-4-基 — 0 [11] 1-[ 1-(3-乙醯胺基丙醯基)-4-六氫p比雙基]p比 唑-4-基 0 [12] 1-[1-[2-(2_甲氧基乙氧基)乙醯基]_4_六氫吡 π定基]峨°坐-4-基 —-0 [13] 1-[Η3-二甲胺基丙醯基)_4—六氫吡啶基];^ 唑-4-基 0
R2 ----—— Gi G2 CH N —-'— CH N -------- CH N --- CH N ------------ CH N 448 ； <〈紅序，使用3_甲氡夷 丙&L製成，產物係獲得下述特徵性數 叛稞.質譜：M+H+. RT 2.35分鐘 [2] 化合物[2]係根據實例％中戶斤述之# + 义义才王序，使用（R)_(+)_2_ 甲氧基丙酸製成；產物係獲得 便用（）（） M+H+448 ; RT2.35分鐘 、1數據.質譜.
[3] 化合物[3]係根據實例58中 其耻祕制士、. *从及& <核序，使用2-乙醯胺 基I曰U，產物料訂述特徵料據 RT 2.08 分鐘 K »曰 M+H 461 ’ [4] 化合物[4]係根據實例58中 基丙駿製成·，產物係獲得下：:程序，使用3·乙醯胺 RT2.13 分鐘 質 f 5; [5] 化合物[5]係根據實例邡中 基乙氧基）醋酸製成；產物係料H序，使㈣甲氧 M+H+478 ; RT 2.30分鐘 〜寺徵性數據·質譜.
[6] 化合物[6]係根據實例筇 厅述之程序，使用3_二甲胺 135467 -454- 200920367 基丙酸鹽酸鹽製成；產物係獲得下述特徵性數據：質譜： M+H+461 ; RT 1.30 分鐘 m化合物m係根據實例58中所述之程序，使用3_呤唑并 [5,4懒咬-2-基-hhr氮峨咬基风唾1基]p比咬冬胺作為 起始物質而製成；產物係獲得下述特徵性數據：質譜： Μ+Η+447 ; RT 1.35 分鐘 [8] 化合物[8]係根據化合物U]中所述之程序，使用孓噚唑 (并[5,4懒咬-2_基_5_[H4_六氫峨咬基）❹_4_基]㊃_2_胺作 為起始物質而製成；產物係獲得下述特徵性數據：質譜： M+H+448 ; RT 2.55 分鐘 [9] 化合物[9]係根據化合物[2]中所述之程序，使用3噚唑 并[5,4-b]吡啶-2-基-5-[H4-六氫吡啶基）吡唑斗基]吡啶么胺作 為起始物質而製成；產物係獲得下述特徵性數據：質譜： M+H+448; RT2.57 分鐘 [10] 化合物[10]係根據化合物[3]中所述之程序，使用3_噚 V 唑并[5,4七风啶_2-基-WH4-六氫吡啶基）吡唑-4-基 >比啶_2-胺 作為起始物質而製成；產物係獲得下述特徵性數據：質譜： M+H+461 ; RT 2.28 分鐘 [11] 化合物[11]係根據化合物[4]中所述之程序，使用3_哼 唾并[5,4帅比。定·2_基別叫六氫峨啶基风唑斗基]峨咬_2_胺 作為起始物貝而製成；產物係獲得下述特徵性數據··質譜： Μ+Η+475 ; RT 2.32 分鐘 [12] 化合物[12]係根據化合物[5]中所述之程序，使用3噚 唑并[5,4七]吡啶-2·基_5_[Η4_六氫吡啶基）吡唑斗基]吡啶么胺 135467 •455 - 200920367 作為起始物質而製成；產物係獲得下述特徵性數據：質譜： M+H+478; RT2.52 分鐘 [13]化合物[13]係根據化合物[6]中所述之程序，使用y噚 唑并[5,4七]吡啶-2-基-5-[l-(4-六氫吡啶基）吡唑斗基]吡啶么胺 作為起始物質而製成；產物係獲得下述特徵性數據：質譜： M+H+461 ; RT 1.30 分鐘 實例60 Η4-[6·胺基.5-(1,3-苯并号唾_2·基）.3.吨啶基]小(4_六氫吨啶基） 吡唑-3-基]乙醇
將已溶於二氯甲烷（1毫升）中之4_[4 [6胺基_5 (1，3苯并噚 唑-2-基）-3-吡啶基]-3-(1-羥乙基）吡唑基]六氫吡啶小羧酸第 三-丁酯（0.17克）以三氟醋酸（2毫升）處理，並於室溫下攪拌2 小時。使所形成之混合物蒸發至乾酒，且殘留三氟醋酸係 藉由在真空下與曱苯共沸蒸餾而移除，獲得粗產物。使粗 產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烷中之〇至 甲醇性氨（7N)溶離。使溶劑蒸發至乾涸，並將黃色泡沫物 以乙腈研製，及再蒸發至乾涸，而得H4_[6_胺基_5_(u，苯并 '^唑-2-基）-3-吡啶基]小(4·六氫吡啶基）吡唑_3_基]乙醇（〇 ιι〇 克）’為固體。NMR 光譜：（DMSOd6): j 43 (d，j 5H)，j 44 (d，i 5H)， 1.74-1.86 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 2H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.56-2.64 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 4.10-4.20 135467 -456- 200920367 (m, 1H), 4.78-4.87 (m, 1H), 5.21 (d, 0.5H), 5.22 (d, 0.5H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.63 (bs, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.04 (s, 0.5H), 8.11 (s, 0.5H)’ 7.51 (d，0.5H)，7.52 (d，0.5H)，7.56 (d，0.5H), 7.57 (d, 0.5H);質 譜：M+H+405. 作為起始物質使用之4-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并4嗤_2-基）-3-口比咬基]-3-(1-經乙基 >比唾-1-基]六氫p比咬_ι_幾酸第三_丁酯係 按下述製成： 將乙腈（150毫升）中之4-溴基-2H-p比唑-3-羧甲醛（3克）、碳酸 鉀（3.32克）及4-甲石黃酸基氧基六氫峨D定小叛酸第三_丁酯（6.23 克）於回流下授拌過夜。藉過滤移除所形成之沉殿物，並使 慮液浪縮’且在石夕膠上藉急驟式層析純化，以石油醚中之〇 至20%醋酸乙酯溶離。使溶劑蒸發至乾涸，獲得4_(4_溴基各 曱醯基吡唑-1-基）六氫吡啶_1_羧酸第三_ 丁酯（41〇克），為透 明無色油，其係於靜置時結晶。NMR光譜：（CDC13) 1.48 (s, 9H)， 1.92 (dd, 1H), 1.96 (dd, 1H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.81-2.97 (m, 2H), 4.27 (bs, 2H)，4.28-4.38 (m, 1H), 7.543 (s，1H), 9.96 (s, 1H);質譜：M+H+360. 將3-(1,3-苯并σ号。坐_2-基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧删伍圜 -2-基风啶_2_胺（0.3克）、4-(4-溴基-3-甲醯基吡唑小基）六氫吡 咬-1-叛酸第三-丁酯（0.362克）、碳酸鉀（0.335克）及肆（三苯膦） 把（0Ό93克）在經脫氣乙腈（50毫升）中之懸浮液於回流下授 拌過夜。使所形成之懸浮液冷卻至室溫，過濾，以二氣甲 院（3 X 20耄升）洗蘇，並濃縮遽液’且使粗產物在石夕膠上藉 急驟式層析純化，以石油醚中之5至90%醋酸乙酯溶離。使 溶劑蒸發至乾涸，而得4-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑-2-基）-3_叶匕 135467 -457- 200920367 啶基]-3-甲醯基吡唑-1-基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（0.370 克），為固體。NMR 光譜：（DMSOd6) 1.44 (s，9H)，1_87 (dd, 1H), 1.92 (dd, 1H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.97 (bs, 2H), 4.04-4.16 (m, 2H), 4.52-4.61 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.82 (bs, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H)，8.56 (d, 1H), 8.65 (d，1H)，9.99 (s，1H);質譜：M+H+489. 於1分鐘期間内，在-1(TC及氮氣下，將溴化甲基鎂溶液 (1.287毫升，1.4M，在曱苯中）分次添加至已溶於四氫呋喃（1〇 f 笔升）中之4-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并哼唑-2-基）-3-吡啶基]-3-甲醯 基峨。坐-1-基]六氫吡啶_1_羧酸第三_ 丁酯（0.44克）之經攪拌溶 液内。將所形成之溶液於室溫下攪拌1小時。使反應混合物 在攪拌下溫熱至室溫，歷經1小時期間，以飽和氣化銨水溶 液使反應淬滅，並以二氯曱烷（2 χ 5〇毫升）萃取。將合併之 有機相以水（2 X 1〇毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮， 而得粗產物，為暗橘色油，其係在靜置時固化。使產物於 矽膠上藉急驟式層析純化，以石油醚中之3〇至1〇〇%醋酸乙 ( 酯溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得4_[4_[6_胺基_5_(1，3苯并呤 唑-2-基）-3-吡啶基]_3_(1_羥乙基）吡唑小基]六氫吡啶小羧酸第 —-丁酯（0.120 克），為固體。NMR 光譜：（DMS〇d6) i 42 ⑷，犯乂 1-43 (s, 9H), 1.79 (dd, 1H), 1.85 (dd, 1H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.93 (bs, 2H), 4-06 (bs, 2H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.77-4.87 (m, 1H), 5.22 (d, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.64 (bs, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.51 (d, 1H)，8.56 (d，1H);質譜：m+h+5〇5 實例61 W-[6-胺基-5-(1，3_苯并号峻_2_基)各峨咬基]部·六氮峨咬基虓 135467 -458- 200920367 嗓_3-基]甲醇
將N-[3-(l，3-笨并呤唑_2_基）_5_(4,4,5,5_四甲基_u，2_:氧硼伍 園-2-基）-2-峨咬基]_N_第三_丁氧羰基_胺基甲酸第三_丁酯（25〇 ^:克）、4-(4-溴基_5-(經曱基）P比唑小基）六氫吡啶小羧酸第三· 丁醋（131毫克）、雙（三苯膦）氯化鈀（12 73毫克）及氟化铯（165 f 宅克）稱量置於微波小玻瓶中，並密封。添加甲醇（3毫升）， 並使氬在所形成之懸浮液中起泡5分鐘。將所形成之混合物 於微波中在120°C下加熱20分鐘。藉過濾移除不溶物，及濃 細;慮液。添加氣化氫（5N ,在異丙醇中）（ι·8ΐ4毫升），且將 合物在回流下加熱2小時。藉過濾收集所形成之沉殿物， 以異丙醇洗滌。使固體溶於甲醇性氨（7N_2毫升）與Dicalite Speed Plus中。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以二 氣甲烧中之5至10%甲醇性氨（7N)溶離。使溶劑蒸發至乾 U 涸，而得[4_[6_胺基^1，3-苯并噚唑-2-基）-3-峨啶基]-2-(4-六氩吡 咬基 >比。坐-3-基]甲醇（60毫克）。NMR光譜：（DMSOd6)丨8(M 89 (m, 2H), 1.93 (dd, 1H), 1.98 (dd, 1H), 2.25 (bs, 1H), 2.57-2.67 (m, 2H), 3.03-3.11 (m, 2H), 4.37-4.46 (m, 1H), 4.56 (d, 2H), 5.46 (t, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.70 (bs, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H)，8.36 (d, 1H).質譜：M+H+391 ; 作為起始物質使用之Ν-[3·(1，3-苯并吟唑：基）_5_(4,4,5,5_四 曱基-1,3,2-一氧删伍圜-2-基）-2-叶b π定基]-Ν-第三-丁氧叛基_胺 135467 •459· 200920367 基曱酸第三-丁酯係按下述製成： 將N，N-二甲基p比咬-4-胺（42.1毫克）添加至已懸浮於dmf (5 毫升）中之3-(1,3-苯并哼唑-2-基）-5-漠基吡啶-2-胺（500毫克）與 —碳酸二-第三-丁酯（1.069克）内。將所形成之混合物在25。〇 下搜拌48小時。以飽和碳酸氫納水溶液（15毫升）使反應混 合物淬滅。將所形成之沉澱物藉過濾收集，以水洗滌，並 乾燥。使粗製物溶於醋酸乙酯中，且經過石夕膠塾片過渡。 使所形成之濾液濃縮，而得N-[3-(l，3-苯并噚唑-2-基）-5-漠基-2-p比啶基]-N-第三-丁氧羰基-胺基曱酸第三_丁酯（71〇毫克），為 褐色固體。NMR 光譜：（CDC13): 1.32 (s, 18H)，7.37-7.44 (m, 2H)，7.60 (dd，1H)，7.80 (dd, 1H)，8.70 (d，1H)，8.81 (d，1H);質譜：M+H+491 ; 使N-[3-(1,3-苯并哼唑-2-基）-5-漠基-2-吡咬基]-N-第三-丁氧羰 基-胺基甲酸第三-丁酯（4.78克）、醋酸鉀（2.97克）、PdCl2 (dppf) (0.394 克）及 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）-1,3,2-二氧硼伍圜（2.72克）懸浮於二氧陸圜（45毫升）中。使 混合物在25°C下以氮脫氣。將所形成之懸浮液於8〇°C及氮氣 下攪拌3小時。以醋酸乙酯（45毫升）稀釋反應混合物。藉過 渡移除不溶物，及濃縮濾液。使黑色油在石油醚（9〇毫升） 中音振10分鐘。藉過濾收集固體，以石油醚洗滌，並乾燥， 而得粗製队[3-(1，3-苯并呤唑-2-基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 石朋伍圜-2-基）-2-吡啶基]-N-第三-丁氧羰基-胺基曱酸第三-丁 醋（5.10 克），為米黃色固體。NMr 光譜（cdc13): 1.29 (s，18H), 1.40 (s, 12H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.03 (d, 1H) 135467 -460- 200920367 實例62 使用類似實例61中所述之程序’除非另有述及，否則使 用適當反應物，以獲得表xxv中所述之化合物。
表XXV (R2L 焉 X( R3 )η 編號與 註解 R'-A m R2 η R3 [1] 1-(六氫'*比°定-4-基)〇比°坐-4-基 1 3-氰基 0 [2] 1-(六氫峨咬-4-基)?比°坐-4-基 1 3-二曱基胺甲醯基 0 [3] 1-(六氫p比0定-4-基)ρ比唑-4-基 1 3-二甲胺基 0 [4] 1-(六氫吡啶-4-基)吡唑-4-基 1 3-甲基胺曱醯基 0 [5] 1-(六氫外1：咬-4-基)峨唑-4-基 1 3-胺曱醢基 0 [6] 1-(六氫吡啶-4-基)p比唑-4-基 1 3-羥曱基 1 4-氟基 [7] 1-(六氫吡啶-4-基)吡唑-4-基 1 3-甲氧基曱基 1 4-氟基 [B] 1-(六氫吡啶-4-基)吡唑-4-基 1 3-二曱基胺甲醯基 1 4-氟基 [9] Η六氫p比啶-4-基)p比唑-4-基 1 3-羥甲基 1 4-氰基 [10] 1-(八煎^比°定-4-基)ρ比基 1 3-曱氧基甲基 1 4-氰基 4-氰基 [11] 1-(六氫吡°定-4-基 > 比唑-4-基 1 3-甲基 1 [12] 1-(六鼠口比°定-4-基)口比。圭-4-基 1 3-(1-羥乙基） 1 4-氰基 [13] 1-(六氫吡啶-4-基)吡唑-4-基 1 3-羥曱基 1 7-甲氧基 [14] [15] 1-(六氣?比嚷-4-基)p比唾基 1 3-曱氧基甲基 1 7-曱氧基 1-(六氫吡啶4-基)吡唑_4_基 1 3-甲基 1 7-甲氧基 [1]化合物[1]係使用下述程序製成： 使N-[3-(l，3-苯并噚唑·2_基）_5_(4,4,5,5_四曱基_丨，3,2_二氧硼伍 圜-2-基）-2-吡啶基]-N-第三叮氧羰基_胺基甲酸第三_丁酯（29ι 毫克）、4-(4-溴基-3-氰基吡唑小基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯 135467 -461 - 200920367 (150毫克）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀（19 33毫克）、二環己基 _[2_(2,6_二曱氧基苯基）苯基]膦（17.34毫克）及磷酸鉀（0.084克） 在二氧陸圜（5毫升）與水（150微升）之混合物中之混合物脫 氣。將所形成之懸浮液於氬氣下攪拌，並加熱至12〇〇c，歷 經3小時。使混合物冷卻至室溫後，濃縮溶劑，添加醋酸乙 酯（80毫升）與水（20毫升）。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使粗產物於矽膠上藉 急驟式層析純化，以石油醚中之2〇至75%醋酸乙酯溶離。 使溶劑蒸發至乾涸，而得4_[4_[5_(1，3_苯并呤唑_2_基）_6_(雙（第 三-丁氧羰基）胺基）-3-吡啶基]_3_氰基_吡唑小基]六氫吡啶-l 羧酸第三-丁酯（251毫克），為淡粉紅色泡沫。於所形成產物 氧羰基係使用關於實例61所述之程序移
三-丁 _係按下述製成： 將乙腈（15毫升）中之4-漠基-2H-吡唑_3 酸鉀（522毫克）及4_甲磺醯基氧基六氫吡 (975毫克）於9(TC下授拌過夜。濃縮 -甲腈(500毫克）、碳
六氫吡啶-1-羧酸第三_丁酯 縮混合物，並使殘留物溶 ，以硫酸鎂脫水乾燥，及 式層析純化，以石油醚中 劑蒸發至乾涸，而得4-(4- 135467 -462- 200920367 漠基-3-氰基-π比嗤-1-基）六氫ρ比咬-1-魏酸第三-丁 g旨（627毫 克）。產物係獲得下述特徵性數據：NMR光譜：（DMSOd6) 1.41 (s, 9H), 1.74 (dd, 1H), 1.78 (dd, 1H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.90 (bs, 2H), 3.95-4.11 (m, 2H), 4.46-4.57 (m, 1H), 8.45 (s, 1H).
[2]化合物[2]係根據關於化合物[i]所述之程序製成；nmR 光譜：（DMSOd6) 1.80 (dd，1H)，1.85 (dd，1H), 1.98-2.06 (m，2H)， 2.56-2.64 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 2H), 4.18-4.28 r (m, 1H), 7.40-2.49 (m, 2H), 7.68 (bs, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.30 (s，1H), 8.34 (d，1H), 8.35 (d, 1H);質譜：m+H+432. 作為起始物質使用之4-[4-溴基-3-(二甲基胺甲醯基）吡唑_ι· 基]六虱峨咬-1-叛酸第三-丁 g旨係按下述製成： 將二（味唾-1-基）甲酮（1910毫克）分次添加至4_溴基_m_p比 唑-3-羧酸(900毫克）在DCM (18亳升）中之懸浮液内。2小時 後，分次添加THF中之二甲胺2M (9.42毫升），並將混合物攪 拌過夜。使反應混合物藉預備之HpLC純化，使用Waters C.. X_Bridge逆相管柱（5微米矽膠，30毫米直徑，150毫米長度）， 及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離 劑。使溶離份蒸發至乾涸，而得4_溴_Ν,Ν·二甲基_1H_吡唑各 羧醯月女（471宅克），為固體。NMR光譜：（DMS〇d6): 2 95⑷3取 2.98 (s, 3H)，7.99 (s，1H);質譜：M+H+220. 將乙腈（13耄升）中之4-溴_N，N-二甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺 (450毫克）、碳酸鉀(456毫克）及φ(甲磺醯基氧基）六氫吡啶小 羧酸第三-丁酯（900毫克）於9(rc下攪拌過夜。濃縮混合物， 並使殘留物溶於醋酸乙醋中，以水、鹽水洗務，以硫酸鎮 135467 -463- 200920367 脫水乾燥’及濃縮。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化， 以石油喊中之5〇至9〇%醋酸乙酯溶離。使溶劑蒸發至乾涸， 而得4-[4-溴基-3-(二甲基胺甲醯基比唑小基]六氳吡啶羧 酸第三 '丁酯（34〇 毫克）。NMR 光譜：（DMSOd6) 1.41 (s，9Η)，1.73 (dd, 1H), 1.78 (dd, 1H), 1.96-1.05 (m, 2H), 2.89 (bs, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.87 (s，3H)，3.92-4.10 (m，2H)，4.33-4.44 (m, 1H), 8.15 (s，1H);質譜： M+H+401-403 [3]化合物[3]係根據關於化合物[i]所述之程序製成；產物 係獲得下述特徵性數據：NMR光譜：（DMS〇d6) 172 (dd，1Ηχ 1.78 (dd, 1H), 1.91-2.00 (m, 2H), 2.12 (bs, 1H), 2.53-2.61 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.97-4.05 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.62 (bs, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.43 (d, 1H);質譜：M+H+404. 作為起始物質使用之4_(4_溴基各二甲胺基比唑小基）六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯係按下述製成：
於〇°C下，將冰醋酸（12毫升）中之二溴（6.49毫升）添加至 1H-吡唑-3-胺（5.26克）在冰醋酸（12毫升）中之經攪拌溶液 内，歷經30分鐘。在添加完成時，添加四氯化碳（6毫升卜 並將所形成之混合物於25。(：下攪拌1小時。 過濾沉澱物，且以四氯化碳洗滌，使如此獲得之固體懸 浮於醋酸乙酯中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，直到中性為 止，將反應混合物以醋酸乙料取，合併有機相，以鹽水 洗滌，以硫㈣脫水㈣，及濃縮，而得㈣。 以二氣甲烷中之 使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化 135467 -464- 200920367 10至60%醋酸乙酯溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得4_溴基_1H_ 吡唑-3-胺氫溴酸鹽（6.丨7克）；NMR光譜：（DMSOd6 + TFAd) 8.13 (s，1H),質譜· 162-164. 於23 C下’將37%甲醛水溶液（1.453毫升）添加至4_溴基_1H_ 吡唑-3-胺氫溴酸鹽（1，58克）在甲醇（5〇毫升）與水（5毫升）中 之經攪拌溶液内。於添加完成時，出現沉殿物。將所形成 之懸浮液在23°C下攪拌15分鐘，並分次添加氰基三氫硼化 鈉（0.613克）。將溶液於25〇c下攪拌1小時，以二氯曱烷稀 釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。使有機相以 石’IL酸鎮脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物在石夕膠上藉急 驟式層析純化’以二氯曱烷中之〇至25%醋酸乙酯溶離。使 溶劑蒸發至乾涸，而得4-溴-N，N-二甲基-1H-吡唑-3-胺（0.670 克）’為透明黃色油’其係於靜置時結晶。NMR光譜： (DMSOd6) 2.75 (s，6H)，7.75 (s，1H);質譜：M+H+ 190-192 於氬氣下，將氫化鈉（0.498克，60%，在礦油中）添加至已 溶於DMF (20毫升）中之4-溴-N，N-二甲基-1H-吡唑-3-胺（1.97克） 之經攪拌溶液内。將所形成之混合物在23。(：下授拌30分 鐘。添加4-甲績酿基氧基六氫p比咬-1-叛酸第三_ 丁酯（319克） 在DMF (10毫升）中之洛液’並將反應混合物於95°c下授摔5 小時，及在23°C下留置過夜。蒸發DMF，且使殘留物溶於 二氣甲烷中，以H2〇與飽和NaCl洗滌。使有機物質脫水乾 燥（硫酸鎂）’過渡’及濃縮。使殘留物在;ε夕膠上藉急驟式 層析純化，以石油醚中之0至30%醋酸乙酯溶離。蒸發溶 劑’而得4-(4-溴基-3-二甲胺基-Ρ比唆-1-基）六氫？比D定_ι_缓酸第 135467 -465- 200920367
—-丁酯（1·7〇0克），為透明無色油，其係於靜置時結晶。NMR 光譜：（DMSOd6) 1.40 (s，9H)，1.65 (d，1H)，1.71 (d，1H)，1.89-1.87 (m， 2H), 2.74 (s, 6H), 2.85 (bs, 2H), 3.93-4.06 (m, 2H), 4.09-4.17 (m, 1H), 7.82 (s，1H);質譜：m+H+373-375 [4]化合物[4]係根據關於化合物[i]所述之程序製成；產物 係獲得下述特徵性數據：NMR光譜：（DMs〇d6)丨84⑽，m)， 1-89 (dd, 1Η), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.55-2.66 (m, 2H), 2.75 (d, 3H), 3.03-3.12 (m, 2H), 4.19-4.29 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.69 (bs, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.04 (q, lH), 8.20 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.59 (d, 1H)； 質譜：M+H+418. 作為起始物質使用之4_[4_溴基_3_(曱基胺曱醯基）吡唑小 基]六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯係按下述製成： 使4-溴基-m-吡唑！羧酸（815毫克）懸浮於二氯化亞硫醯 (9749微升）中，並加熱至9(rc，歷經3小時。濃縮混合物。 使殘留物在真空下乾燥，懸浮於THF (1毫升）中。添加thf 中之甲胺2M (12.84毫升）。將混合物攪拌過夜。使反應混合 物濃縮，並藉預備之HPLC純化，使用Waters X_Bridge逆相管 柱（5微米矽膠，30毫米直徑，15〇毫米長度），及水（含有〇.2% 石反酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使溶離份蒸 發至乾涸，而得4-溴-N-甲基-1H-吡唑_3_羧醯胺（579毫克），為 固體，NMR 光譜：（DMSOd6) 2.72 (d，3H)，8.02 (s，1H)，8.09 (q，1H); 質譜：M+H+206. 將乙腈（20毫升）中之4-溴甲基_1H-吡唑各羧醯胺（55〇毫 克）、奴酸鉀（579毫克）及4-甲磺醯基氧基六氫吡啶小羧酸第 135467 -466- 200920367 三-丁酯（1081毫克）於90°C下攪拌過夜。濃縮混合物，並使殘 留物溶於醋酸乙酯中’以水、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾 燥，及濃縮。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以石 油_中之40至70%醋酸乙酯溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而 得4-[4-溴基-3-(甲基胺曱醯基）峨唑小基]六氫吡嚏_丨_羧酸第 三-丁酯（436毫克）’為灰白色固體。產物係獲得下述特徵性 數據：NMR 光譜：（DMSOd6) 1.42 (s，9H)，1.79 (dd，1H)，1.84 (dd，1H), ^ 1.97-2.05 (m, 2H), 2.71 (d, 3H), 2.91 (bs, 2H), 3.97-4.13 (m, 2H), 4.33-4.43 (m，1H), 8.05 (q，1H), 8.15 (s, 1H);質譜：M+H+386-388.
[5]化合物[5]係根據關於化合物⑴所述之程序製成；產物 係獲得下述特徵性數據：NMR光譜：（DMS〇d6) 183 (dd，1H)， 1-89 (dd, 1H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.27 (bs, 1H), 2.56-2.65 (m, 2H), 3.03-3.11 (m, 2H), 4.20-4.29 (m, 1H), 7.26 (bs, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.78 (bs, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.59 (d, 邱；質譜：m+H+404. ( 作為起始物質使用之4-[4-溴基-3-胺曱醯基-峨唑+基]六氮 吡啶小羧酸第三-丁酯係按下述製成： 使4-溴基_1H_吡唑各羧酸（815毫克）懸浮於二氯化亞硫醯 (9749微升）中’並加熱至赃’歷經3小時。濃縮混合物。 使殘留物在真空下乾燥，懸浮(1毫升）中。添加 中之氨2M (12.8毫升）。將混合物攪拌過夜。使反應混合物 濃縮，並藉預備之HPLC純化，使用Waters x_Bridge逆相管柱 (5微来石夕膠，30毫米直徑，15〇毫米長度），及水（含有02% 石厌I知）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使溶離份蒸 135467 -467- 200920367 發至乾涸，而得4-溴基-1H-吡唑-3-羧醯胺（452毫克），為白色 固體。NMR 光譜：（DMSOd6) 7 34 (bs，1H)，7 48 扣，m)，8 〇〇 ⑷ 1H);質譜：M+H+ 190. 將乙腈（20毫升）中之4_溴基_1H_吡唑各羧醯胺（673毫克）、 奴I鉀（636耄克）及4-甲確醢基氧基六氫吨咬_丨_缓酸第三-丁 酯（1187毫克）於9(rc下攪拌過夜。濃縮混合物，並使殘留物 /合於醋酸乙酯中，以水、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， ( 及濃縮。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以石油醚 中之55至100%醋酸乙酯溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得4_屮 溴基-3-胺曱醯基-吡唑小基）六氫吡啶+羧酸第三-丁酯⑽9 毫克）’為固體。NMR 光譜：（DMSOd6): 1.41 (s, 9H)，1.78 (dd，1H)， 1.83 (dd, 1H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.90 (bs, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.33-4.41 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.14 (s, 1H) [6]化合物[6]係根據關於化合物⑴所述之程序製成；產物 係獲得下述特徵性數據：NMR光譜：（CDC13) 2 〇2_2 25㈣6Η)， (3.16-3.26 (m, 2H), 4.09-4.21 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.90 (bs, 2H), 7.09 (dd, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.44 (d, 1H);質譜：M+H+.409 作為起始物質使用之N-第三-丁氧羰基_N_[3_(4_氟基4,3苯 并7唑-2-基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜_2_基）_2-吡啶 基]胺基曱酸第三-丁酯係按下述製成： 於25 C及氮氣下，將N，N-二曱基吡啶_4_胺（0.190克）添加至 5-漠基-3-(4_氟基-1，3-苯并噚唑-2-基）P比啶_2_胺（2.4克）與碳酸 一-第二-丁醋（4.83克）在DMF (50毫升）中之經擾拌懸浮液 135467 •468- 200920367 内。將所形成之懸浮液在25t：下攪拌45小時。於減壓下蒸 發DMF。使混合物吸附在矽膠上。使粗產物於矽膠上藉急 驟式層析純化，以二氯甲烷中之〇至2%甲醇溶離。使溶劑 蒸發至乾涸，而得N-[5-溴基-3-(4-氟基-1,3-苯并咩唑_2_基）_2_ 峨啶基]-N-第三-丁氧羰基-胺基曱酸第三-丁酯（3·54克， 89%)，為淡橘色固體。NMR 光譜：（CDC13) 1.36 (s，18Η), 7.12 (dd， 1H)，7.38 (ddd，1H)，7.42 (d，1H)，8‘72 (d，1H)，8.85 (d，1H);質譜： M+H+508-510 於10分鐘期間内，將PdCl/ppf (0.278克）、醋酸鉀（2.095毫 升）及4,4,5,5-四曱基-2-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜·2_ 基）-1,3,2-二氧侧伍圜（1.923克）添加至已溶於二氧陸圜（3〇毫 升）中之N-[5-溴基-3-(4-氟基-1，3-苯并哼唑-2-基）-2-吡咬基]-N-第三-丁氧羰基-胺基甲酸第三-丁酯（3.5克）之經攪拌且脫氣 及在氬氣下之溶液内。將所形成之混合物於8〇°c下攪拌3小 時。過渡此鹽；在減壓下蒸發混合物。使粗產物於碎膠上 藉急驟式層析純化，以石油醚中之3〇至40%醋酸乙酯溶 離。使溶劑蒸發至乾涸’而得N-第三-丁氧羰基-N-[3-(4-氟基
-1’3-苯并p号唑_2_基）_5_(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）-2-峨σ定基]胺基甲酸第三-丁酯（3.26克），為淡橘色固體。NMR 光譜：（CDC13) 1.33 (s, 18Η)，1.39 (s，12Η), 7.10 (dd，1Η), 7.34 (ddd, 1Η)， 7.42 (d，1H)，8.99 (d，1H)，9.08 (d，1H);質譜：M-(boc+ 品吶可）+H+374 [7]化合物[7]係根據關於化合物[1]所述之程序製成；產物 係獲得下述特徵性數據：NMr光譜：（DMS〇d6)丨78 (dd，1H)， 1-B4 (dd, 1Η), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.10 (bs, 1H), 2.55-2.63 (m, 2H), 135467 -469- 200920367 3.01-3.09 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 4.13-4.23 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.50 (d，1H);質譜：M+H+423.
[8] NMR 光譜：（DMSOd6): 1.81 (dd，1H)，1.86 (dd，1H)，1.99-2.06 (m, 2H), 2.57-2.65 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.04-3.10 (m, 2H), 4.20-4.28 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.31 (s，1H)，8.36 (d，1H)，8.37 (d，1H);質譜：m+H+450.
[9] NMR 光譜：1.97脚，1扣，2.02((1(1，1取2.08-2.16(111，2印，2.81- 2.90 (m, 2H), 3.21-3.28 (m, 2H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.29 (bs, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.71 (bs, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.59 (s，2H);質譜：M+H+416. 作為起始物質使用之N-第三-丁氧羰基_N_[3_(4_氰基-丨义苯 并号吐-2-基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧爛伍圜基）-2-p比咬 基]胺基曱酸第三-丁酯係按下述製成： 於25 C及氮氣下’將Ν,Ν-二曱基吡啶-4-胺（0.147克）添加至 5-溴基-3-(4-氰基-1，3-苯并吟唑-2-基）-峨啶胺（1.9克）與二碳 酸二-第三-丁酯（3.55克）在DMF (50毫升）中之經攪拌懸浮液 内。將所形成之懸浮液於25°C下攪拌45小時。在減壓下蒸 發DMF。使混合物吸附於矽膠上。使粗產物在矽膠上藉急 驟式層析純化，以二氣曱烷中之〇至2%甲醇溶離。使溶劑 蒸發至乾涸，而得N-[5-溴基-3-(4-氰基-1,3-苯并哼唑-2-基）-2-吡啶基]-N-第三-丁氧羰基-胺基曱酸第三_丁酯（2_67克），為淡 黃色固體。NMR 光譜：（CDC13) 142 (s，18H)，7 51 ㈣，1H)，7 74 (dd， 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.87 (d, 1H) ； f If ： M(-Boc)+H+417. 135467 -470- 200920367 將PdCUdppf (0.208克）、醋酸鉀（1.564克）及《ο四曱基 -2-(4,4,5,5-四曱基_;l，3,2_二氧硼伍圜_2•基H，3,2二氧硼伍圜 (1.436克），添加至已溶於二氧陸圜（3〇毫升）中之N [5溴基 -3-(4-氰基-1,3-苯并呤唑·2_基）_2_吡啶基]_N_第三-丁氧羰基·胺 基甲酸第三-丁酯（2.65克）之經攪拌且脫氣溶液内，歷經1〇 分鐘期間。將所形成之混合物於8(rc及氬氣下攪拌3小時。 過濾此鹽。在減壓下蒸發混合物。使粗產物於石夕膠上藉急 驟式層析純化，以石油醚中之20至40%醋酸乙酯溶離◦使 溶劑蒸發至乾涸，而得N-第三-丁氧羰基-N-[3-(4-氰基-1，3-苯 并崎。坐_2-基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-2-吡啶 基]胺基曱酸第三-丁酯（2.60克）’為淡米黃色固體。NMR光 譜：（CDC13) 1.39 (s，18H)，1·40 (s，12H)，7.48 (dd，1H)，7.71 (dd，1H), 7.85 (dd, 1H), 9_03 (d, 1H), 9.09 (d，1Η);質譜：M(-Boc-品吶 可）+H+380.
[10] NMR 光譜：（DMSOd6) : 1.79 (dd，1H)，1.84 (dd，1H)，1.94-2.04 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 4.13-4.23 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.70 (bs, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.20 (s，1H), 8.50 (d, 1H), 8.53 (d，1H);質譜：M+H+430 [11] NMR 光譜·· 1.74-1.83 (m，2H)，1.89 (dd, 1H), 1.94 (dd, 1H), 2Λ0 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 2H), 4.18-4.29 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.71 (bs, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.35 (d, 1H)； 質譜：M+H+400.
[12] NMR 光譜：（DMSOd6) : 1.43 (d, 3H)，1.77 (dd，1H)，1.82 (dd, 1H), 1.94-2.01 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 2H), 3.01-3.08 (m, 2H), 4.11-4.20 135467 • 471 - 200920367 (m, 1H), 4.78-4.86 (m, 1H), 5.24 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.69 (bs, 2H), 7.93 (d，1H), 8.06 (s, 1H), 8.I4 (d, 1H)，8.58 (d，1H)，8.60 (d, 1H);質譜： M+H+430 [13] NMR 光譜：（DMSOd6) : 1.80 (dd, 1H), 1.85 (dd, 1H), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.10 (bs, 1H), 2.56-2.63 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.13-4.21 (m, 1H), 4.48 (d, 2H), 5.22 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.62 (bs, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.52 (d, 1H);質譜：M+H+421. 作為起始物質使用之N-第三-丁氧羰基·N_[3_(7_甲氧基_1ϊ3_ 苯并吟嗤-2-基）-5-(4,4,5,5-四甲基-ΐ，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-2-叶匕 啶基]胺基曱酸第三-丁酯係按下述製成： 於氮氣下’將N，N-一曱基p比β定-4-胺（0.153克）添加至已溶於 DMF (20毫升）中之5-溴基-3-(7-甲氧基-l，3-苯并哼唑-2-基）峨啶 -2-胺（2克）與二碳酸二-第三-丁酯（3.88克）之經攪拌懸浮液 内。反應不完全’並在25°C下添加另外之二碳酸二_第三_ 丁酯（3.88克）與N，N-二甲基吡啶-4-胺（0.153克），且將反應混 合物於25 C下授掉16小時。將所形成之懸浮液在25°c下攪拌 總計90小時。將反應混合物以醋酸乙酯（5〇〇毫升）稀釋，並 以水（10 X 50毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得 淡橘色油。使此產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以石油 醚中之5至20%醋酸乙酯溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得N_[5_ 溴基-3-(7-曱氧基-1，3-苯并噚唑-2-基）-2-吡啶基]_N-第三_ 丁氧 羰基-胺基甲酸第三-丁酯（2.1克，64.6%)，為白色固體。nmr 光譜：（DMSOd6) 1.34 (s，18H)，4.06 (s，3H)，6.93 (d，1H)，7.30 (dd，1H), 135467 -472- 200920367 7.40 (d，1H)，8.7〇 (d，1H)，8.82 (d，1H);質譜：m(-Boc)+H+420 ; 將PdCUdppf (0.201克）、醋酸鉀（1514克）及4,4,5,5_四甲基 -2-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧删伍圜_2_基）_4,3,2_二氧硼伍圜（139 克）添加至已溶於經脫氣二氧陸圜（3〇毫升）中之N_[5_溴基 -3-(7-甲氧基-1，3-苯并p号唾_2-基）-2-咐咬基]-N-第三-丁氧幾基_ 胺基甲酸第三-丁酯（2.59克）之經攪拌溶液内，歷經1〇分鐘期 間。將所形成之混合物在氬氣及80°c下攪拌3小時。過濾混 / 合物’並於減壓下蒸發濾液。使殘留物在矽膠上藉急驟式 層析純化，以石油醚中之20至80%醋酸乙酯溶離。使溶劑 蒸發至乾涸，而得N-第三-丁氧羰基-N-[3-(7-甲氧基-1,3-苯并 11号唑-2-基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-2-峨啶基] 胺基甲酸第三-丁酯（1.89克）’為固體。NMR光譜：（CDC13) 1.30 (s, 18H), 1.39 (s, 12H), 4.08 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.96 (d, 1H)，9.02 (d, 1H);質譜：M(-Boc-品吶可）+H+386.
[14] NMR 光譜：（DMSOd6) : 1.79 (dd, 1H), 1.84 (dd，1H), 1.95-2.02 I (m, 2H), 2.10 (bs, 1H), 2.55-2.63 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.14-4.22 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H)，7.62 (bs, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (d, 1H);質 譜：M+H+435.
[15] NMR 光譜：（DMSOd6) : 1.74-1.84 (m，2H)，1.89 (dd, 1H)，1.94 (dd, 1H), 2.06 (bs, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.58-2.67 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.18-4.27 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7_62 (bs, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.17 (d，1H), 8.27 (d, 1H);質譜：M+H+405. 實例63 135467 -473- 200920367 l-[4-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑_2-基）-3^比啶基]-3-(甲胺基甲基） 叶匕°坐·1·基]-1-六氫p比咬基]乙酮
於5分鐘期間内’將丨—屮乙醯基六氫吡啶斗基）斗(6_胺基 -5-(1，3-苯并噚唑_2_基）吡啶_3_基）_识_吡唑_3_羧甲醛（132毫克） 在MeOH/二氯甲烷（1:1)中之已冷卻至之溶液，添加至已 溶於二氯曱烷（6毫升）與曱醇（6毫升）中之曱胺（〇.153毫升， 0.31毫莫耳）之經攪拌溶液内。將所形成之溶液在下攪拌 20分鐘。將三乙醯氧基氫硼化鈉（78毫克）於下添加至混 合物中，並在0°C下攪拌5小時。蒸發混合物。添加飽和碳 酸氫鈉溶液’且將混合物以二氯甲烧萃取，以硫酸鎮脫水 乾燥’過濾’及在減壓下蒸發。使反應混合物藉預備之HpLC 純化’使用Waters X-Bridge逆相管柱（5微米矽膠，19毫米直 徑’ 100毫米長度），及水（含有〇 2%碳酸銨）與乙腈之漸降 極性混合物作為溶離劑。使溶離份蒸發至乾涸，以熱乙腈 研製’過遽，並在減壓下乾燥，而得胺基_5_(1，3_苯 并今吐-2-基）-3-咏啶基]各(甲胺基甲基）吡唑小基]小六氫吡啶 基]乙酮（23 毫克），為固體。NMR 光譜：（CDC13) 1 86 2 11 (m，2H)， 2.15 (s, 3H), 2.13-2.24 (m, 1H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.73-2.84 (m, 1H), 3.21-3.32 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.97-4.06 (m, 1H), 4.31-4.42 (m, 1H), 4.70-4.85 (m, 1H), 6.97 (bs, 2H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.57 135467 -474- 200920367 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.42 (s, 1H) ； f If : M+HM46 ； 作為起始物f㈣之乙醯基_4•六氫t线M-[6-胺基 (,3笨并咢坐2-基）-3_吡啶基 >比唑_3_羧甲醛係按下述製 成： 將氯化氫在2-丙醇中之溶液（2〇47微升，819毫莫耳），於 C下添加至4-[4-[6-胺基_5-(l，3-苯并号唑_2_基）_3_吡啶基]_3_ 甲醯基叶匕唾-1-基]六氫吨咬緩酸第三·丁西旨⑽毫克）中。將 所形成之混合物在25。(：下授拌2小時。過渡固體，並以異丙 醇洗滌，而得4-[6-胺基_5_(1，3_苯并噚唑_2_基）各吡啶基H_(4_ 六氫吡啶基）吡唑-3-羧甲醛鹽酸鹽（17〇毫克）。 在〇C下’將二乙胺溶液（0171毫升）添加至已溶於 Ci^CldlO毫升）中之4_[6_胺基_5_(1，3苯并呤唑_2_基）_3_吡啶 基]-1-(4-六氫扯咬基）Ρ比唑_3_羧甲醛鹽酸鹽（174毫克）内。將所 形成之溶液在0 C下攪拌1〇分鐘。將氯化乙醯（〇 〇32毫升）於 〇 c下添加至混合物中，然後，將混合物在25。〇下攪拌4〇分 知。使混合物吸附於矽膠上。使粗產物在矽膠上藉急驟式 層析純化，以二氣甲烷中之1至4%甲醇溶離。使溶劑蒸發 至乾涸’而得1-(1-乙醯基-4·六氫吡啶基）斗[6_胺基_5_(1，3_苯并 %唾-2-基）-3-峨啶基风唑_3·羧甲醛（148毫克），為淡米黃色泡 珠物。NMR 光譜：（CDC13): 2.02-2.15 (m, 2H)，2.17 (s, 3H), 2.23-2.38 2H), 2.78-2.88 (m, 1H), 3.25-3.36 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 1H), 4.43-4·55 (m, 1H), 4.76-4.87 (m, 1H), 6.92 (bs, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.59 (dd, !H), 7.65 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 10.09 (s, 1H);質譜：M+H+431 ; 135467 -475- 200920367 實例64 2-[2-胺基-5-[1·(1-甲基_4_六氫吡啶基 >比唑_4基]·3·吡啶基]以· 苯并噚唑-7·甲腈
在25 C下’使4-[4-[6-胺基-5-(7-氰基-ΐ，3_笨并崎唑-2-基）-3-吡 啶基]吡唑-1-基]六氫吡啶小羧酸第三_丁酯（56毫克）溶於三 氟醋酸（1955微升）中，並將混合物攪拌2小時。在濃縮後， 使殘留物溶於7N甲醇性氨中，及濃縮。使所形成之殘留物 溶於甲醇（900微升）與二氯曱烷（9〇〇微升）中，添加37%曱醛 水溶液（10.3微升），且將混合物攪拌1〇分鐘。添加三乙醯氧 基氫硼化鈉（29.3毫克），並將混合物攪拌】小時。 添加7N甲醇性氨溶液（1毫升），且使混合物吸附在矽膠 上。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣曱烷中 之3至12%曱醇性氨（7N)溶離。在濃縮後，將殘留物於曱醇 中研製。獲得固體啡胺基灿(1_ f基冰六氫㈣基）p比唾冰 基]-3-吡啶基H，3-苯并啰唑_7_甲腈（25 〇〇毫克）。nmr光譜： (DMSOd6) 1.95-2.Π (m, 6H), 2.22 (, 3H), 2.84.2.92 (m? 2Ηχ 4 〇9_4 2〇 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.67 (bs, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.20 (dd 1H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.57 (d, 1H) ； f ^ ： M+H+40〇 ； ’ 作為起始物質使用之4_[4_[6_胺基_5·(7氰基-u-苯并噚唑各 基）〜比咬基风唾4•基]六氫羧酸第三_丁醋係按下述 135467 •476· 200920367 製成： 將2-胺基吡啶各羧曱醛（3〇〇毫克）與3_胺基_2_羥基·苯甲腈 (330宅克）在甲醇（10毫升）中之混合物於5(rc下攪拌過夜。 使所形成之懸浮液濃縮至乾涸，而得2_(2_胺基_3吡啶基 二氫-1,3-苯并嘮唑；甲腈（585毫克），為淡褐色固體，使用之 而無需進一步純化。 將二氯甲烷（50毫升）中之2-(2-胺基-3-吡啶基）_2,3_二氫_u_ 苯并咩唑_7_曱腈（585毫克）與二氧化錳（4269毫克）於室溫下 挽拌2小日寸。過濾'反應混合物，並蒸發據液。使殘留物藉預 備之HPLC純化，使用WatersX_Terra逆相管柱（5微米矽膠，19 毫米直徑，100毫米長度），及水（含有〇·2%碳酸銨）與乙腈 之漸降極性混合物作為溶離劑。使溶離份蒸發至乾涸，而 得2-(2-胺基-3-吡啶基）-1，3_苯并哼唑_7_甲腈（59 〇毫克），為淡褐 色固體。NMR 光譜：（DMSOd6) 6.82 (dd，m), 7 59 ⑽，m)，7 67 伽, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8·32 (dd, 1H);質譜： M+H+237 ; 將1-漠基四氫p比咯-2,5-二酮（44.5毫克）與2-(2-胺基-3-吡啶 基）-1,3-苯并哼唑-7-甲腈（59毫克）在四氫呋喃（5毫升）中之混 合物於室溫下攪拌1小時。反應不完全，並在室溫下添加另 外之1-溴基四氫吡咯-2,5-二酮（44.5毫克），且將反應混合物於 室溫下授拌1小時。將所形成之沉殿物藉過濾收集，以乙猜 (2 X 2毫升）洗滌，及乾燥至恒重，而得2_(2_胺基_5_溴基各吡 。定基）-1，3-苯并吟唾-7-甲腈（70.0毫克），為淡褐色固體。NMr 光譜：（DMSOd6) 7.61 (dd，1H)，7.85 (bs，2H)，7.96 (dd，1H)，8.20 (dd, 135467 •477· 200920367 1H)，8.37 (d，1H)，8.39 (d，1H);質譜：M(+CH3CN)+H+356-358. 將甲醇（10毫升）中之2_(2_胺基_5_溴基各吡啶基）4}苯并噚 唾-7-曱腈（70毫克）、4_[4_(4,4,5,5_四甲基义以二氧硼伍圜_2_基） 吡唑-1-基]六氫吡啶+羧酸第三_丁酯（〇 〇92克）、雙（三笨膦） 氣化把（3.90毫克）及氟化鉋（1〇1毫克）以氮沖洗，並於12〇〇c 下’在微波照射下攪拌。使粗製反應混合物冷卻至室溫， 且吸附於砍膠上’及在矽膠上藉急驟式層析純化，以石油 醚中之5至40%醋酸乙酯溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得 4-[4-[6-胺基-5-(7-氰基_1，3_苯并哼唑冬基）各吡啶基]吡唑小基] ，、氫p比咬-1-缓酸第三-丁酯（〇 〇55克），為橘色固體。NMR光 譜：（CDC13) 1.49 (s，9H)，1.99-2.05 (m，2H)，2.18-2.25 (m，2H)，2.92 (bs, 2H), 4.26-4.40 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.02 (d，1H), 8.36 (s, 1H), 8·53 (s，1H);質譜：M+H+486. 實例65 [2-[2.胺基·5·[ι·(ι_甲基_4•六氫比啶基 >比唾_4_基]峨咬基]^3· 苯并呤唑-7-基]甲醇
將37%曱醛水溶液（0Ό15毫升）在〇。〇下添加至已溶於二氯 甲烷（2¾升）與甲醇（2毫升）中之[2_[2_胺基各屮屮六氫吡啶 基 >比嗤-4-基]-3-P比咬基]-l’3-苯并崎唾_7_基]甲醇（46毫克）之 經攪拌溶液内，歷經5分鐘期間。將所形成之溶液在〇cc下 攪拌10刀鐘。將二乙醢氧基氫侧化鈉毫克）於〇。匚下添 135467 -478- 200920367 加至混合物中，並在〇°c下攪拌1小時。將氨在甲醇中之7N 溶液（20毫升）添加至混合物中，且吸附於矽膠上。使粗產 物在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烷中之4至8%甲 醇性氨（7N)溶離。使溶劑蒸發至乾涸，並使產物自乙猜再 結，而得[2-[2-胺基-5-[l-(l-甲基-4-六氫p比咬基 >比唾冰基]各 吡啶基]-1，3-苯并嘮唑_7_基]甲醇（37.〇毫克），為固體。nmr光 譜：（CDC13) 2.05-2.29 (m，6H)，2.36 (s，3H)，2,98-3.08 (m，2H)，4.12-4.23 〔（m，1H)，5.09 (s，2H)，6.88 (bs，2H)，7.37 (dd, 1H)，7.43 (d，1H)，7.66 (d， 1H)’ 7.67 (s，1H)，7.74 (s，1H)，8.30 (d，1H)，8.32 (d，1H);質譜：’ M+H+405 ; 作為起始物質使用之[叫胺基邻_(4六氣说咬基）咐唾_4_ 基]-3-吡啶基]-1，3_苯并噚唑_7_基]甲醇係按下述製成： 將2-胺基吡啶各羧甲醛（65〇毫克）添加至3•胺基么羥基-笨 甲酸甲醋（890毫克）在甲醇⑼毫升）與二氯甲烧(5毫升）中 之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於贼下攪拌1〇小時。 使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷中之工 至2%甲醇溶離。使溶劑蒸發至乾酒，而得2-(2-胺基各,比啶 基)-2,3-二氫苯并，号唾_續酸f醋(4〇〇毫克），為淡黃色固 體。將氧化續)(彻毫克）添加至此黃色__毫克）在 一遺(5毫升)與四氫味°南(10毫升)令之溶液内，將混合 :於25C下授拌15小時。過遽混合物’益使濾液吸附在矽 膝上’且於石夕膠上藉急驟式層析純化，以石油趟中之30至 50%醋酸乙酯溶離。使溶 ^ ^ j…發至乾涸，而得2-(2-胺基各吡 疋基H，3-本料唾·醋⑽毫克），為淡黃色固體。 135467 -479- 200920367 匪光譜：（CDCB) 4·06 (s，3H)，6.79 (dd，1H)，6 89 伽，靴 7 43 ㈣， 1H)，7.92 (dd，1H)，8·00 (dd，m)，826 ⑽，m)，8 44 ⑽肩；質譜： M+H+270 ; 將1-溴基四氫吡咯_2,5_二酮（233毫克）添加至已溶於四氫 咬喃σο毫升）中之2_(2m，比咬基似苯并十坐_7_竣酸甲 酯（335毫克）之經攪拌溶液内，歷經5分鐘期間。將所形成 之溶液在25°C下授拌2小時。蒸發溶劑，並將混合物以水洗 (' 且於減[下以五氧化二礙乾燥，而得褐色固體。使混 合物吸附在具有氣仿與曱醇性氨（7N)之矽膠上。使粗產物 於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷中之〇至2%甲醇 溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得2_(2_胺基_5_溴基各吡啶 基）1，3苯并p号。坐_7_叛酸甲酯（4〇5毫克），為淡褐色固體。 光譜：（DMSOd6) 3.99 (s，3H)，7.56 (dd，1H)，7.85 (bs，2H), 7.97 (d，1H)， 8.12 (d，1H)’ 8.29 (s，1H)，8.35 (s，1Η);質譜：M+H+348_35〇 在氬氣下將雙（二本膦）鼠化纪之混合物（17.69毫克）添加 U 至已溶於經脫氣曱醇（5毫升）中之4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼伍園-2-基比唑小基]六氫吡啶小羧酸第三_丁 g旨（38〇毫 克）、2-(2-胺基-5-漠基-3-峨啶基）4,3_苯并吟唑·7_羧酸甲酯（39〇 毫克）及氟化鏠（459毫克）内。將所形成之漿液在下於 微波中加熱30分鐘。使混合物吸附在矽膠上。使粗產物於 矽膠上藉急驟式層析純化’以二氣曱烷中之1至4%甲醇溶 離。使溶劑蒸發至乾涸，而得2_[2·胺基士屮⑴第三_丁氧幾 基-4-六氫峨啶基）峨唑_4_基]各峨啶基]丨齐苯并呤唑_7_羧酸曱 酯（365毫克），為淡黃色固體。NMR光譜：（CDC13) i 49 (s，9H)， 135467 -480· 200920367 1.97 (dd, 1H), 2.02 (dd, 1H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.84-3.01 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.19-4.40 (m, 3H), 6.88 (bs, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.94· (dd’ 1H), 8.01 (dd, 1H)，8.40 (d, 1H), 8.4·8 (d, 1H);質譜： M+H+519 ; 將氫化If紹（111)(0.251毫升，1M，在THF中）逐滴添加至已 溶於THF (5毫升）中之2·[2_胺基第三_丁氧羰基冰六氫 p比0疋基）p比。坐-4-基]-3-P比。定基]_ι，3_笨并吟唾_7_缓酸甲酯⑴❹毫 广克）内。將7Ν甲醇性氨（15毫升）添加至混合物中，並使溶液 \ 吸附在矽膠上，及蒸發溶劑。使粗產物於矽膠上藉急驟式 層析純化，以二氣甲烷中之丨至4%甲醇溶離。使溶劑蒸發 至乾涸，而得4-[4-[6·胺基-5-[7-(羥甲基）-1,3-苯并呤唑_2-基]-3-吡°疋基 >比唑-1-基]六氫吡啶羧酸第三-丁自旨（56 〇毫克），為 透明黃色固體。NMR 光譜：（CDC13) : 149 (s，9Η), ! % (dd，m)， 2.00 (dd, 1H), 2.13-2.24 (m, 2H), 2.84-3.01 (m, 2H), 4.17-4.44 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.98 (bs, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.67 I (d’ 1H)，776 (s，1H)，8.28 (d, 1H), 8.33 (d，1H);質譜：M+H+491 ; 將丙醇-2中之7N氣化氫（1()83微升）添加至4_[4_[6_胺基 _5-[7-(羥甲基H，3_苯并噚唑_2_基]各吡啶基]吡唑小基]六氫吡 °疋-1-羧酸第三-丁醋（93毫克）中。將混合物於78〇c下加熱1小 日。在減壓下蒸發溶劑。將7N甲醇性氨溶液於〇。〇下添加至 混合物中。使混合物吸附在矽膠上。使粗產物於矽膠上藉 急驟式層析純化，以二氯曱烷中之2至1〇%甲醇性氨（7N)溶 離。使各劑蒸發至乾涸’而得[2_[2_胺基六氫吡啶基） 吡唑斗基]-3-吡啶基H，3_苯并噚唑_7_基]曱醇（46.〇毫克），為淡 135467 -481 - 200920367 黃色固體。NMR 光譜：（DMSOd6) 2.04-2.17 (m，2H)，2.17-2.28 (m， 2H), 2.94-3.08 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 4.42-4.51 (m, 1H), 4.92 (d, 2H), 5.51 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.54 (d, 1H);質譜：M+H+391. 實例66 l-[4-[4-[6-胺基-5-(l，3-苯并号嗅-2-基)-3·ρ比咬基]-3-(甲氧基甲基） 叶匕吐-1-基]-1-六氫p比咬基]-2-經基·乙酮
於23 C下，將醋酸（2-氣基-2-酮基-乙基）g旨（〇 〇29毫升）以一 份添加至3-(1，3-苯并呤唑-2-基）-5-[3-(曱氧基曱基）小(4-六氫吡 啶基）吡唑-4-基]吡啶-2-胺（90毫克）與三乙胺（〇 〇62毫升）在 CI^Cl2 (5毫升）中之經攪拌混合物内。將所形成之混合物在 23°C下攪拌2小時，及濃縮至乾涸。將甲醇（2〇毫升）與水（1 毫升）添加至殘留物中，接著為氫氧化鋰水合物水溶液 (0.334克，2M)。將所形成之溶液於23〇c下攪拌。4小時後， 濃縮反應混合物，並使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純 化，以一氯甲烷中之〇至5%曱醇性氨（7N)溶離。使溶離份蒸 發至乾涸，而得1-[4-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并σ号唑_2_基）-3^比咬 基]-3-(甲氧基甲基）吡唑-1-基]_ι_六氫吡啶基]_2_羥基-乙酮 (42.0 毫克），為固體。NMR 光譜：（DMS〇d6) : j 77 1 87 机 m), 1.88-2.00 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.79-2.89 (m, 1H), 3.11-3.21 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.78-3.88 (m, 1H), 4.08-4.21 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 135467 -482· 200920367 4.41-4.51 (m, 2H), 4.58 (t, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.78 (dd, 1H)’ 7.84 (dd，1H)’ 8.23 (s，1H), 8.42 (d，1H), 8.50 (d, 1H);質譜： M+H+463. 實例67 使用類似實例66中所述之程序，使用適當氯化醯，獲得 表XXVI中所述之化合物。
表 XXVI
編號與 註解 R*-A m R1 2 [1] l-[l-[(2S)-2-經丙酿基]-4_六氫P比σ定基]p比唾_4_基 1 3-甲氧基甲基 [2] l-[l-[(2S)-2-羥丙醯基]-4-六氫吡啶基]吡唑-4-基 1 3-羥曱基 135467 -483 - 1 所使用之氣化醯為醋酸（S)-(2-氣基-1-曱基-2-酮基-乙基） 酯。產物係獲得下述特徵性數據：NMR光譜：（DMSOd6) 1.21 (d, 1.5H), 1.23 (d, 1.5H), 1.74-1.87 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 1H), 2.05-2.17 (m, 2H), 2.75-2.89 (m, 1H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 4.08-4.20 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.54 (m, 3H), 4.90-4.98 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.50 (d, m);質譜：m+H+477. 2 所使用之氣化醯為醋酸（S)-(2-氯基-1-曱基-2-酮基·乙基） 酯。產物係獲得下述特徵性數據：NMR光譜：（DMSOd6) 1.21 (d, 1.5H), 1.23 (d, 1.5H), 1.74-1.87 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.05-2.16 200920367 (m, 2H), 2.74-2.87 (m, 1H), 3.13-3.26 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 1H), 4.39-4.53 (m, 3H), 4.51 (d, 2H), 4.90-4.97 (m, 1H), 5.25 (t, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.55 (d, 1H);質譜：M+H+463. 實例68 2-[4-[4-[6-胺基-5-(l，3·苯并吟β坐-2-基）·3-ρ比咬基]-3-(曱氧基甲基） 吡唑-1-基]-1-六氫吡啶基]甲基-乙醯胺
將2-氣-N-曱基-乙醯胺（0.027毫升）在DMF (1毫升）中之溶 液，於25°C及氬氣下，添加至3-(ι，3-苯并崎唑-2-基）-5-[3-(甲氧 基甲基）小(4-六氫吡啶基风唑_4_基风啶_2_胺（1〇〇毫克）與碳 酸鉀（68毫克）在DMF (5毫升）中之經攪拌混合物内。將所形 成之溶液在75°C下加熱過夜。蒸發DMF，並使殘留物藉預 備之HPLC純化’使用Waters X-Bridge逆相管柱（5微米矽膠， 30毫米直徑，150毫米長度），及水（含有〇 2%碳酸铵）與乙 赌之漸降極性混合物作為溶離劑。蒸發溶離份，而得
吡唑-1-基]-1-六氫吡啶基]_N甲基乙醯胺（53 〇毫克），為固 體。NMR光譜： (DMSOd6) 1.98-2.06 (m, 2H), 2.09 (dd, 1H), 2.14 (dd,
135467 -484- 200920367 (d，1H);質譜：m+H+476. 實例69 2·[4-[4·[6-胺基-5-(1,3-苯并呤唑-2-基）-3-p比啶基]-3-(羥甲基）,比唾 -1-基]-1-六氫吡啶基]_N，N.二曱基乙醯胺
標通化合物係使用類似實例68中所述之程序，惟使用2_ 、 氣-N’N-二甲基乙醯胺代替2_氯_N_曱基乙醯胺而製成。產物 係獲得下述特徵性數據：NMR光譜：（DMS〇d6) i 94 2 u & _ 2.28 (bs, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.90-3.04 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.24 (bs, 2H), 4.07-4.20 (m, 1H), 4.50 (d, 2H), 5.24 (t, 1H), 7.30-7.49 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.56 (d, 1H);質譜：m+H+476. 實例70 苯并p号唾.7.缓醢胺 (2-[2-胺基冬屮⑷六氫吡啶基砩唑_4基]_3•峨啶基]补甲基
將氯化氫在異丙醇中之5M溶液①773毫升）， 於^丙醇（5毫升）中之4·[4-[6_胺基·5_[7_(甲基胺 并吟唾-2-基]-3-吨咬基风峻+基]六氫 添加至已溶 '基胺甲醯基）-1，3-苯 定-1-羧酸第三_丁酯 135467 •485· 200920367 (200毫克）内。將所形成之溶液在乃艺下加熱2小時。使混合 物蒸發至乾酒’添加二異丙基乙胺（1毫升），並使混合物吸 附於具有7N曱醇性氨與二氯曱烷之矽膠上。使粗產物在矽 膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烷中之2至8%甲醇性氨 (7N)溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得2_[2_胺基 '卜⑷六氫吡 °定基风吐-4-基]-3-峨啶基]-N-曱基-1,3-苯并喝唑-7-羧醯胺（92 毫克）’為固體。NMR 光譜：（DMSOd6) 1.81-1.92 (m，1H)，1.94-2.11 (m, 3H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.96 (d, 3H), 3.07-3.17 (m, 2H), 4.17-4.31 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.64 (bs, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.25 (s, 0.5H), 8.31 (s, 0.5H), 8.43 (q, 1H), 8.54 (d, 1H)，8.57 (d, 1H);質譜：m+H+418. 作為起始物質使用之4_[4_[6-胺基-5_[7_(甲基胺甲醯基 笨并p号唾-2-基]-3-p比咬基]p比峻-1-基]六氫峨咬小叛酸第三_丁 酯係按下述製成： 將3N氫氧化鈉水溶液（0.694毫升）添加至已溶於甲醇（5毫 升）中之2-[2-胺基-5-[l-(l-第三-丁氧羰基-4-六氫p比σ定基）p比。坐 -4-基]-3-ρ比啶基]-1,3-笨并哼唑_7_羧酸曱酯（360毫克）内。將所 形成之溶液在50°C下加熱2小時。使混合物蒸發至乾涸。添 加水（30毫升），並以稀鹽酸調整pH值至5。將所形成之固體 過濾’以水洗滌，及在減壓下乾燥’而得2-[2-胺基-541-0 第三-丁氧羯基六氫p比咬基；KI:啥4-基]-3-峨咬基]-1，3-笨并 呤唑-7-羧酸（320毫克），為黃色固體。NMR光譜：（DMSOd6) 1.46 (s, 9H), 1.80 (dd, 1H), 1.85 (dd, 1H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.93 (bs, 2H), 3.98-4.12 (m, 2H), 4.35-4.44 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.63 (bs, 2H), 7.83 (s, 135467 •486- 200920367 1H), 7.92 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.52 (d, 1H)； 質譜：M+H+505. f
將曱胺在曱醇中之2M溶液（0.535毫升）添加至已溶kDMF (1毫升）中之2-[2-胺基第三-丁氧羰基斗六氫吡啶基） 吡唑-4-基]-3-吡啶基]-1，3-苯并噚唑·7_羧酸（27〇毫克）與六氟磷 酸雙（二曱胺基）亞曱基三唑并[5,4七]吡啶各基）鏆（285毫克） 之混合物内。將所形成之溶液在25t下加熱丨天。添加甲胺 (0.535毫升）在曱醇中之2N溶液，並將混合物於巧充下在密 封笞中授拌3天。使混合物蒸發至乾涸，且吸附於石夕膠上。 使粗產物在石夕勝上藉急驟式層析純化，以石油謎中之2〇至 50%醋酸乙酯溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得4_[4_[6_胺基 -5-[7-(甲基胺甲酸基）-i，3-苯并吟唾_2_基]_3_p比咬基]峨唾小基] 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（210毫克），為淡黃色固體。NMR 光譜：（DMSOd6) 1.43 (s，9H)，1.80 (dd，1H)，1.85 (dd，1H)，2.01-2.11 (m， 2H), 2.94 (bs, 2H), 2.96 (d, 3H), 4.00-4.13 (m, 2H), 4.36-4.46 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.65 (bs, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.43 (q, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.57 (d, 1H);質譜：M+H+518. 實例71 1-[4·[4-[6-胺基-5.(1,3-苯并呤唑_2_基》比啶基]_3_(甲氧基甲基） 吡唑-1-基]-1-六氫p比啶基]_2_二甲胺基乙酮
於25°C下，將四氟硼酸苯并三唑小基_[雙（二曱胺基）亞曱 基]鑌（115毫克）添加至3_(1，3_苯并呤唑_2_基曱氧基甲 135467 -487- 200920367 基Η-六氫吡啶-4-基吡唑-4-基风啶_2_胺](121毫克）、2-(二甲 胺基席酸（32.4毫克）及4-甲基嗎福淋（〇 066毫升）在NMP (1 5 毫升）中之經攪拌懸浮液内。將混合物在25〇c下攪拌5小 時，並藉預備之HPLC純化，使用Waters OBD逆相管柱（C-18， 5微米石夕膠，30毫米直徑，15〇毫米長度，流率為4〇毫升/ 分鐘）’及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作 為溶離劑’提供標題化合物（1〇丨毫克，69.0%)。NMR光譜： (DMS0d6) 1.73-1.85 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.08 (d, 1H), 3.13-3.22 (m, 2H), 3.41 (s, 3H) 4.15-4.23 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.41-4.51 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.66 (bs, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.50 (d 1H);質譜：M+H+490. 實例72 2_[4-[4-[6-胺基·5·(1，3_苯并噚唑_2·基）·3_ρ比啶基]-3-(甲氧基甲基） 吡唑-1_基]-1_六氫p比啶基]乙醇
於100°C下，將2-溴基乙醇（0.051毫升）添加至3-(1,3-笨并„号 11 坐-2-基）-5_[3-(甲氧基甲基）-1-六氫吡啶-4-基吡唑-4-基 >比咬_2_ 胺](145毫克）與碳酸鉀（124毫克）在DMF (2毫升）中之經搜掉 懸浮液内。將混合物在10(rc下攪拌15小時。然後，使反應 混合物藉預備之HPLC純化，使用Waters 〇BD逆相管柱（C l8， 5微米矽膠’ 30毫米直徑，150毫米長度，流率為40毫升/ 分鐘）’及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作 135467 -488- 200920367 為溶離劑，而得標題化合物（90毫克），為固體。NMR光譜： (DMSOd6) 1.92-2.07 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.95-3.03 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.48-3.57 (m, 2H), 4.07-4.17 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.42 (bs, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.65 (bs, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.43 (d，1H), 8.50 (d, 1H);質譜：M+H+449. 135467 -489 -

Claims (1)

  1. 200920367 十、申請專利範圍： i· 一種式I化合物
    其中： w為CH或N ; J為Ο或S ; 各〇1，（}2，（：}3及〇4係選自〇1與>^其條件是（}1，（} 中不超過兩個表示N; 3及G4 環A係選自： ⑴苯基，被R1取代，且視情況被至高二 7 —调P基團取 代；或 ⑻5-或6-員單環狀雜芳基環，具有至高三個選自氧、 氮及硫之環雜原子，該環係被Rl取代，且視情=被 至高三個R2基團取代；或 (iii) 8-，9-或10-員雙環狀環系統，其中該雙環狀環系統視 情況含有至高三個選自氧 '氮及硫之環雜原子，且 係視情況被R1取代，及視情況被至高三個R2基團取 代； R1為下式基團： R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自〇、S、SO ' S02、N(R5)、CO、 CH(〇R5)、c〇N(R5)、N(R5)C0、N(R5)CON(R5)、S02N(R5)、 135467 200920367 N(R5)S02、C(R5)20、OC(R5)2、c(r5)2s、SC(R5)2、c(r5)2、 C(R5)2N(R5)及 N(R5)C(R5)2，其中各R5係獨立選自氫、（1-8C) 烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C) 烷基、鹵基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C) 烷胺基-(1-6C)烷基或胺基-(1-6C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自CH(OR5)、C(R5)20、C(R5)2S、 C(R5 )2或C(R5 )2N(R5)，其中R5具有前文所定義之任何意義 時，R4為羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、R5-S、 R5-S(0)、R5-S02、R5-S〇2-0、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C) 烷基、R5-S02-(1-6C)烷基、N，N-二-(R5)胺磺醯基、N,N-二-(R5) 胺磺醯基-(1-6C)烷基、R5-S02N(R5)、R5-S02N(R5)-(1-6C)烷基、 R5-CON(R5)、R50-C0N(R5)、R5-CON(R5)-(l-6C)烷基、R5〇-CON(R5)-(l-6C)烷基、（r5)2n-so2n(r5)、（R5)2N-S02N(R5)-(1-6C) 烷基、（115)21^〇^(115)、（115)2>^〇)风115)-(1-6(：)烷基、尺5-(：0、 R5-CO-(l-6C)烷基、R50-CO-(l-6C)炫基、（R5)2NCO 、 (R5)2NCO-(l-6C)院基、（R5)2N-COO、（R5)2NCOO-(l-6C)烧基、 氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、胺基-(1-6C)烷基、（R6 )-胺基-(1-6C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基，其中所存在之各 R6為（1-6C)烷基，視情況被1, 2或3個取代基取代，取代基獨 立選自li基、氰基、羥基及（1-6C)烷氧基； 且當 X1 係選自 〇、s、SO、S02、N(R5)、CO、C〇N(R5)、 N(R5 )CO、N(R5 )CON(R5)、S02N(R5)、N(R5 )S02、OC(R5 )2、SC(R5 )2 及n(r5)c(r5)2，其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4 為羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、R5-S-(1-6C)烷 135467 -2- 200920367 基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、R5-S〇2-(l-6C)烷基、N，N-二-(R5)胺石黃 醯基-(1-6〇烷基、妒402>^5)-(1-6(：)烷基、¥-0^讲5)-(1-6(：) 烷基、R50-C〇N(R5)-(1-6C)烷基、（R5)2N-S02N(R5)-(1-6C)烷基、 (R5)2N-CON(R5)-(l-6C)烷基、R5-CO、R5-CO-(l-6C)烧基、R5〇-C〇 、R50-C0-(1-6C)烷基、（R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)烷基、 (R5 )2NCOO-(l-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1_6C)烷基 或二-(R6)-胺基-〇6C)烷基，其中所存在之各R6為（1-6C)烧 基，視情況被1, 2或3個取代基取代’取代基獨立選自鹵 基、氰基、羥基及（1-6C)烷氧基； 或R1為下式基團： Q1 -X2- 其中X2為直接鍵結或係選自〇、s、SO、S02、N(R7)、 N[C(0)R7]、N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、 CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO、N(R7)CON(R7)、S02N(R7)、 n(r7)so2、o-so2、so2-o、c(r7)2o、OC(R7)2、C(R7)2S、SC(R7)2、 c(r7)2、c(r7)2n(r7)及N(R7)C(R7)2，其中各R7係獨立選自氫、 (1-8C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基 -(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C)烷基、二-(R8)胺基-(1-6C)烷基、（R8)-胺基-(1-6C)烷基或胺基-(1-6C)烷基，其中R8為（1-6C)烷基，視 情況被1，2或3個取代基取代，取代基獨立選自函基、氰 基、羥基及（1-6C)烷氧基； 且Q1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、（3-8C)環烷基、（3-8C)環烷基 -(1-6C)烷基 '雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基 -(1-6C)烷基，其中在R1取代基内之任何芳基或（3-8C)環烷基 135467 200920367 帶有1, 2或3個取代基，且在R1取代基内之任何雜環基或雜 芳基視情況帶有1，2或3個取代基，其中該取代基係獨立選 自鹵基、三氟甲基、氰基、确基、經基、胺基、缓基、胺 甲醯基、脲基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C) 烷氧基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、（1-6C)烷基磺醯基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、 鹵基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、 二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、 (1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、（2-6C)烷醯 基、羥基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷氧基-(2-6C)烷醯基、（2-6C) 烷醯氧基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺甲 醯基、胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基-(1-6C)烷 基、Ν，Ν-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷醯胺 基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基脲基、N’-(1-6C) 烷基脲基、N'，N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N'-二-[(1-6C)烷基]脲 基、Ν,Ν’,Ν'-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基 -(1-6C)烷磺醯基胺基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧羰基、（1-6C) 烷胺基-(2-6C)烷醯基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷醯基、 (1-6C)烷醯胺基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基 -(2-6C)烷醯基、雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳 基-(1-6C)烷基，且在R1取代基内之任何雜環基視情況帶有1 或2個酮基取代基； 135467 -4- 200920367 其中，存在於經連接至X1之R4定義中或存在於經連接至X2 之Q1定義中之任何烷基中之任何CH、CH2或CH3視情況帶 有羥基或氰基，且視情況帶有至高三個鹵基，及可視情況 被選自〇、S或N之原子或S02基團置換，且在烷基鏈中之 相鄰碳原子可視情況藉由在此鏈中插入C基團而被分 隔； 各R2基團可為相同或不同，且係選自鹵基、氰基、羥基、 胺基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、 (2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、鹵基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫 基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、 二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧羰基、（2-6C)烷醯基、（2-6C) 烷醯氧基、胺曱醯基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C) 烷基]胺曱醯基、（1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷醯胺 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷氧基、胺基 -(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷氧基及二-[(1-6C)烷基] 胺基-(1-6C)烧氧基， η為0，1, 2或3，而當η為2或3時，各R3基團可為相同或不 同，且所存在之各R3基團係選自氫、函基、胺基、氰基、 胺磺醯基、OR9、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、Ν，Ν-二-[(1-6C)烷基] 胺磺醯基、三氟曱基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、 (1-6C)烷氧基、（1-6C)烷氧羰基、鹵基-(1-6C)烷氧基、胺曱醯 基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、Ν，Ν-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基、 135467 200920367 (1-6C)烷醯胺基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、（2-6C) 烷醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺 基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷氧基、胺基-(1-6C)烷氧基、（1-6C) 烷胺基-(1-6C)烷氧基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷氧基，其 中R9為氟-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜環基、雜 環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C)烷基，其中在R9之 定義内之任何芳基、雜環基或雜芳基視情況帶有1，2或3 個取代基，獨立選自鹵基、氟-(1-6C)烷基、酮基、氰基、 羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C) 炔基或（1-6C)烷氧基；或其藥學上可接受之鹽。 2. 如請求項1之式I化合物，其中環A係選自： ⑴苯基，被R1取代，且視情況被R2基團取代；或 (ii) 5-或6-員單環狀雜芳基環，具有至高三個環氮原 子，該環係被R1取代，且視情況被R2基圑取代；或 (iii) 8, 9-或10-員雙環狀環系統，其中對中央核心峨。定基 環連接之環為苯基或單環狀雜芳基環，且其中該雙 環狀環系統視情況含有至高兩個選自氧與氮之環 雜原子，及係視情況被R1取代，且視情況被R2基團 取代；或 其藥學上可接受之鹽。 3. 如請求項1或2之式I化合物，其中R1為下式基團： R4-X1- 135467 200920367 其中X1為直接鍵結或係選自Ο、SO ' S02 ' N(R5)、CO、 con(r5)、n(r5)co、so2n(r5)、n(r5)so2、C(R5)20、OC(R5)2、 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及N(R5)C(R5)2，其中各R5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自c(r5)2o、C(R5)2或 C(R5)2N(R5)，其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為 羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、R5-S ' R5-S(0)、 R5-S02、R5-S02-0、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、 , R5 -S02 -(1-6C)烷基、N,N-二-(R5)胺磺醢基、N，N-二-(R5)胺磺醯 基-(1-6C)烷基、R5-S02N(R5)、R5-S02N(R5)-(1-6C)烷基、 R5-CON(R5)、R5-CON(R5)-(l-6C)烷基、R5-CO、R5-CO-(l-6C)烷 基、（R5)2NCO、（R5)2NCO-(l-6C)烷基、氰基、胺基、（R6)-胺 基、二-(R6)-胺基、胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)炫基或 二-(R6)-胺基-(1-6C)烷基，其中所存在之各R6為（1-6C)烷基； 且當 X1 係選自 〇、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)CO、 so2n(r5)、N(R5)S02、OC(R5)2 及 N(R5)C(R5)2，其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-0-6C)烷基、（1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷基、R5-S-(1-6C)烷基、R5-S(0)-(1-6C)烷基、 R5-S02-(1-6C)烷基、R5-CON(R5)-(l-6C)烷基、R5-CO-(l-6C)烷基、 (R5)2NCO-(l-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（R6)-胺基-(1-6C)烷基 或二_(r6)_胺基-(1-6C)烷基，其中所存在之各R6為（1-6C)烷基； 或R1為下式基團· Q1 -X2 - 其中X2為直接鍵結或係選自〇、so、so2、n(r7)、n[c(o)r7]、 135467 200920367 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、N(R7)S〇2、0-S02、S02-0、C(R7)20、 OC(R7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2 ’ 其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C) 烷基，其中在R1取代基内之任何雜環基或雜芳基視情況帶 有1，2或3個取代基，其中該取代基係獨立選自i基、三氟 甲基、氰基、羥基、胺基、羧基、（丨-犯)烷基、（2-8〇烯基、 (2-8C)快基、（1-6C)烷氧基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)院基、氰基-(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C) 烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C) 烷基]胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二 -[(1-6C)烧基]胺基、（1-6C)院氧羰基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、 (1-6C)烧醯胺基、（2-6C)炫醯基、羥基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烧 氧基-(2-6C)炫醯基、胺曱醯基-(1-6C)坑基、N_(1-6C)炫基胺甲 醯基_(1_6〇烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基-(1-6C)炫基、 (1-6C)烷氧基-(1-6C)烧氧羰基、（1-6C)烷胺基-(2-6C)烷酸基、二 -[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷醯胺基-(2-6C)炫酿 基、（1-6C)烷氧基_(1_6C)烷氧基-(2-6C)烷醯基、雜環基、雜環 基-(1-6C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-6C)烷基，且在R1取代基 内之任何雜環基視情況帶有1或2個酮基取代基； 其中，存在於經連接至X1之R4定義中或存在於經連接至X2 之Q1定義中之任何炫基中之任何CH、CH2或CH3可視情況 被Ο原子或呂〇2基團置換，且在烷基鏈中之相鄰碳原子可 135467 200920367 視情況藉由在此鏈中插入c三c基團而被分隔；或其藥學 上可接受之鹽。 4. 如請求項1至3中任一項之式I化合物，其中各R2基團可為 相同或不同，且係選自鹵基、氰基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯 基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C)炔氧基、 氟-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C)烷 醯基、胺曱醯基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷 基]胺曱醯基、（1-6C)烷醯胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷醯胺 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷胺基 -(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基或羥基-(1-6C)烷氧基；或其藥 學上可接受之鹽。 5. 如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中η為0, 1或2， 而當η為2時，各R3基團可為相同或不同，且所存在之各R3 基團係選自氫、鹵基、氰基、OR9、三氟甲基、（1-8C)烷基、 (2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、鹵基-(1-6C)烷氧基、 胺曱醯基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱 酉基、（1-6C)烧酸胺基、（1-6C)烧硫基、（1-6C)烧基亞續酿基、 (1-6C)烷基磺醯基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷磺醯基胺基、（1-6C)烷氧基-(1-6C) 烷氧基、羥基-(1-6C)烷氧基、胺基-(1-6C)烷氧基、（1-6C)烷胺 基-(1-6C)烷氧基及二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷氧基，其中R9 為氟-(1-6C)烷基；或其藥學上可接受之鹽。 135467 200920367 6.如請求項1之式i化合物，其中： W為CH或N ; •Γ 為 〇; ==，〇^4«自〇^，其條件是 中不超過兩個表示N; 環A係選自： ⑽苯基，被代，且視情況被R2基團取代；或 ⑺5-或=單環狀雜芳基豸，具有至高三個環氮原 子，該環係被Rl取代，且視情況被R2基團取代；或 ⑽8^或】〇·員雙環狀環系統，其中對中央核心峨咬基 %連接之環為苯基或單環狀雜芳基環，且其中該雙 環狀環系統視情況含有至高兩個選自氧與氣之環 雜原子，及係視情況被Rl取代，且視情況被R2基團 取代； R1為下式基團： R4-X1- 其中X1為直接鍵結或係選自〇、SO、s〇2、n(R5 )、CO、 C0N(R5)、N(R5 )CO、S02 N(R5)、n(R5 )S02、C(R5 )2 Ο、〇C(R5 )2、 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及 N(R5)C(R5)2，其中各r5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自C(R5)2〇、C(R5)2或C(R5)2N(R5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，r4為羥基-(1-3C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基、r5-S、R5-S(0)、R5-S02、 R5-S〇2-0、R5-S-(1-3C)烧基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1-3C) 135467 -10- 200920367 烷基、N，N-二-(R5)胺磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-3C)烷 基、115-502风115)、115-302风115)-(1-3(：)烷基、115<0>1(115)、 R5-CON(R5)-(l-3C)烷基、R5-CO、R5-CO-(l-3C)烧基、（R5)2NCO、 (R5)2NCO-(l-3C)烷基、氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基' 胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-3C) 烷基，其中所存在之各R6為（1-3C)烷基； 且當 X1 係選自 〇、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5)C〇、 S02N(R5)、N(R5)S02、OC(R5)2 及 N(R5)C(R5)2，其中 R5 具有前 f κ 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷基、（1-6C)烷氧 基-(1-3C)烷基、R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S02-(1_3C)烷基、R5-CON(R5)-(l-3C)烷基、R5-CO-(l-3C)烷基、 (R5)2NCO-(l-3C)烷基、胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基 或二-(R6)-胺基-(1-3C)烷基，其中所存在之各R6為（1-3C)烷基； 或R1為下式基團. QJ-X2- s 其中X2為直接鍵結或係選自0、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S〇2-N(R7)2]、CO、C0N(R7)、 N(R7)C0、S02N(R7)、N(R7)S02、0-S02、S02-0、C(R7)20、 OC(R7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基、雜環基-(1-3C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-3C) 烷基，其中該雜環基或雜環基-(1-3C)烷基内之雜環基係選 自六氫外b °定基、四氫p比σ各基、嗎福p林基、六氫ρ比11井基、四 風-2Η-11底喃基、·一氣四園基、1，1-二銅基四鼠-1,4-卩塞11井基、 135467 -11 - 200920367 二氫咪唑基、一氮七圜烷基、1H-咪唑基、1，4-二氮七圜烷 基、（lR,5S)-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷基、嗝啶基、（3R)-嗝啶基、 3,4,4a，5,6,7,8,8a-八鼠-211-口查琳基、3,4,6,7,8,8a-六鼠-lH-p比嘻弁 [2,1c]吡畊基、3,8-二氮螺[5.5]十一烷基、2,8-二氮螺[4.5]癸基、 4,9-二氮螺[5.5]十一烷基、2,3,3心4,6加-六氫-111-吡咯并[3,4-(^ 吡咯基、3,9-二氮螺[5.5]十一烷基及（lS，4S)-3,6-二氮雙環并 [2.2.1]庚烧基，且該雜芳基或雜芳基-(1-3C)烧基内之雜芳基 為吡唑基，其每一個視情況帶有鹵基、三氟甲基、氰基、 羥基、胺基、羧基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C) 烷氧基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺 基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、（1-6C)烷醯胺 基、（2-6C)烷醯基、羥基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷氧基-(2-6C) 烷醯基、胺曱醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺甲醯基-(1-6C) 烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷氧羰基、（1-6C)烷胺基-(2-6C)烷醯基、二-[(1-6C)烷基] 胺基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷醯胺基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷醯基、雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、 雜芳基或雜芳基-(1-6C)烷基，且在R1取代基内之任何雜環 基視情況帶有1或2個酮基取代基；其中，存在於經連接 至X1之R4定義中或存在於經連接至X2之Q1定義中之任何 烷基中之任何CH、CH2或CH3可視情況被Ο原子或S02基團 135467 -12- 200920367 置換’且在烧基鏈中之相鄰碳原子可視情況藉由在此鏈中 插入c基團而被分隔； R2係選自鹵基、氰基、（1-8C)烷基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷 硫基、（2-6C)烧酿基、（1-6C)烧胺基、胺曱酿基、Ν_(〗_6〇烧 基胺曱酿基、Ν，Ν-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（1_6C)烷氧基 -(1-6C)烧基、經基-(1-6C)烧基、（1-6C)烧氧基_(ι_6〇烧氧基、 (1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基或羥基-(1-6C)烷氧基； η為0，1或2，而當η為2時，各R3基團可為相同或不同，且 所存在之各R3基團係選自氫、氟基、溴基、氣基、氰基、 經甲基、曱基胺曱醯基、OR9、三氟甲基、曱基或丙基， 其中R9為曱基或三氟甲基；或其藥學上可接受之鹽。 7.如請求項1之式I化合物，其中： W為CH或N ; J為Ο ; 各Gi，G2，G3及G4係選自CH與N ’其條件是Gi，G2，G3及G4 中不超過兩個表示N; 環A係選自： (0苯基，被R1取代，且視情況被R2基團取代；或 (ii) 吡唑基、吡啶基、噻吩基、嘍唑基或1H-1,2,3-三唑基， 該環係被R1取代，且視情況被R2基團取代；或 (iii) 苯基、喹啉基、2,3-二氫-i，4-苯并二氧陸圜烯基、1H-吲唑基、1H-4哚基或1,3-苯并二氧伍圜烯基，其中 該雙環狀環系統係視情況被R1取代，且視情況被R2 基團取代； 135467 -13- 200920367 R1為下式基團： W- 其中X1為直接鍵結或係選自Ο、SO、S02、N(R5)、CO ' CON(R5)、N(R5)CO、S02N(R5)、N(R5)S02、C(R5)20、OC(R5)2、 C(R5)2、C(R5)2N(R5)及 n(r5)c(r5)2，其中各R5係獨立選自氫 或（1-8C)烷基， 且當X1為直接鍵結或係選自c(r5)2o、c(r5)2或c(r5)2n(r5)， 其中R5具有前文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷 基、（1-6C)烷氧基-(1-3C)烷基、R5-S、R5-S(0)、R5-S02、 R5-S〇2-0、R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、R5-S〇2-(l-3C) 烷基、N，N-二-(R5)胺磺醯基、N，N-二-(R5)胺磺醯基-(1-3C)烷 基、1^5-302叫尺5)、115-502风115)-(1-3(：)烷基、115-0)1<[(1^)、 R5-CON(R5)-(l-3C)烷基、R5-CO、R5-CO-(l-3C)烷基、（R5)2NCO、 (R5)2NCO-(l-3C)烧基、氰基、胺基、（R6)-胺基、二-(R6)-胺基、 胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基或二-(R6)-胺基-(1-3C) 烷基，其中所存在之各R6為（1-3C)烷基； 且當 X1 係選自 Ο、SO、S02、N(R5)、CO、CON(R5)、N(R5 )CO、 S02N(R5)、N(R5)S02、OC(R5)2&N(R5)C(R5)2，其中 R5 具有前 文所定義之任何意義時，R4為羥基-(1-3C)烷基、（1-6C)烷氧 基-(1-3C)烷基、R5-S-(1-3C)烷基、R5-S(0)-(1-3C)烷基、 R5-S02-(1-3C)烷基、R5-CON(R5)-(l-3C)烷基、R5-CO-(l-3C)烷基、 (R5)2NCO-(l-3C)烷基、胺基-(1-3C)烷基、（R6)-胺基-(1-3C)烷基 或二-(R6)-胺基-(1-3C)烷基，其中所存在之各R6為（1-3C)烷基； 或R1為下式基團： 135467 -14- 200920367 Q1 -X2 - 其中X2為直接鍵結或係選自Ο、SO、S02、N(R7)、N[C(0)R7]、 N[C(0)N(R7)2]、N[C(0)0R7]、N[S02-N(R7)2]、CO、CON(R7)、 n(r7)co、so2n(r7)、n(r7)so2、o-so2、S02-0、C(R7)20、 OC(R7)2、C(R7)2、C(R7)2N(R7)及 N(R7)C(R7)2，其中各 R7 係獨 立選自氫或（1-8C)烷基； 且Q1為雜環基、雜環基-(1-3C)烷基、雜芳基或雜芳基-(1-3C) 烷基，其中該雜環基或雜環基-(1-3C)烷基内之雜環基係選 自六氫吨°定基、四氫卩比11各基、嗎福基、六氳p比畊基、四 氫-2H-旅喃基、一氮四圜基、1,1-二酮基四氫-1,4-p塞畊基、 二氫咪唑基、一氮七圜烷基、1H-咪唑基、1,4-二氮七圜烷 基、（lR，5S)-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷基、喵啶基、（3R)-峴啶基、 3,4,4a，5,6,7,8,8a-八氳-2H-P奎琳基、3,4,6,7,8,8a-六氫-lH-p比 °各并 [2,1c]吡畊基、3,8-二氮螺[5.5]十一烷基、2,8-二氮螺[4.5]癸基、 4,9-二氮螺[5.5]十一烷基、2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c] 吡咯基、3,9-二氮螺[5.5]十一烷基及（IS,4S)-3,6-二氮雙環并 [2.2.1]庚烷基，且該雜芳基或雜芳基-(1-3C)烷基内之雜芳基 為吡唑基，其每一個視情況帶有鹵基、三氟曱基、氰基、 羥基、胺基、羧基、（1-8C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C) 烷氧基、鹵基-(1-6C)烷氧基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、鹵基-(1-6C)烷基、胺基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C) 烷基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷胺基、二-[(1-6C)烷基]胺 基、（1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基、（1-6C)烷醯胺 135467 -15- 200920367 基、（2-6C)烷醯基、羥基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷氧基-(2-6C) 烷醯基、胺甲醯基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺曱醯基-(1-6C) 烷基、Ν,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺曱醯基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷氧羰基、（1-6C)烷胺基-(2-6C)烷醯基、二-[(1-6C)烷基] 胺基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷醯胺基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷氧 基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷醯基、雜環基、雜環基-(1-6C)烷基、 雜芳基或雜芳基-(1-6C)烷基，且在R1取代基内之任何雜環 基視情況帶有1或2個酮基取代基；其中，存在於經連接 f ' 至X1之R4定義中或存在於經連接至X2之Q1定義中之任何 烷基中之任何CH、CH2或CH3可視情況被Ο原子或S02基團 置換，且在烷基鏈中之相鄰碳原子可視情況藉由在此鏈中 插入C Ξ C基團而被分隔； R2係選自鹵基、氰基、（1-8C)烷基、（1-6C)烷氧基、（1-6C)烷 硫基、（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷胺基、胺甲醯基、N-(1-6C)烷 基胺曱醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺甲醯基、（1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基、 κ ' (1-6C)烷胺基-(1-6C)烷基或羥基-(1-6C)烷氧基； η為0，1或2，而當η為2時，各R3基團可為相同或不同，且 所存在之各R3基團係選自氫、氟基、溴基、氣基、氰基、 羥曱基、曱基胺曱醯基、OR9、三氟甲基、曱基或丙基其 中R9為曱基或三氟曱基；或其藥學上可接受之鹽。 8.如請求項1之式I之ρ比°定衍生物，其中： W 為 CH ; J為Ο， 135467 -16- 200920367 各Gls G2’ G3及G4係選自CH與N，其條件是〇1，&，G3&G4 中不超過一個表示N; 環A為苯基、吡唑斗基 '吡啶各基、噻吩冬基、嶁唑各基、 1H-1，2,3-二唑-4-基或3H-1，2,3-三唑-5-基環，其中該環係被以下 取代，羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、曱氧基曱基、氰基 甲基乙醯基、2-曱氧基乙醯基、3-甲氧基丙醯基、3-甲氧 基-2-甲基-丙醯基、羥乙醯基、2_羥丙醯基、2_胺基乙基、 / 2曱妝基乙基、3-曱胺基丙基胺曱醯基、2_曱胺基乙基胺曱 醯基、2-二甲胺基乙基_N_曱基胺甲醯基、2_胺基乙氧基、 2-曱胺基乙氧基、3_胺基丙氧基、3_甲胺基丙氧基、4_甲胺 基丁氧基、2-甲氧基乙氧基、乙基磺醯基、曱基磺醯基、 曱基石?、醯基氧基、甲基胺石黃醯基、環丙基胺績醯基、二曱 基胺磺醯基、2-羥乙基胺磺醯基、環丙基胺磺醯基、甲烷 磺醯胺基、乙醯胺基、胺甲醯基、甲基胺甲醯基、環丙基 胺曱醯基、2-羥乙基胺曱醯基、二甲胺基、2_二曱胺基乙 (., 基胺甲醯基、3·二甲胺基丙基胺甲醯基、2-二乙胺基乙基 胺曱醯基、3-二乙胺基丙基胺曱醯基、氰基、氰基曱基、 胺基甲基、二甲胺基甲基、2_(二曱胺基）乙氧基' 2_(二乙胺 基）乙氧基、3-(二甲胺基）丙氧基、3_(二乙胺基）丙氧基、四 氫吡咯-1-基、四氫吡咯-3-基、四氫峨咯基 '六氫吡畊小 基、六氫p比。定-4-基、六氫p比咬_3-基、？比°坐-3-基、四氫喊。南 -2-基、四氫哌喃_4-基、一氮四圜基、u_二酮基四氫-Μ-噻 畊基、二氫咪唑基、一氮七圜烷基、4_胺基一氮七園烷小 基戴基、一氮七園烷-4-基氧基' 4-(4-六氫吡啶基）六氫峨咬 135467 -17- 200920367 -1-基羰基、1H-咪唑基、1,4-二氮七圜烷基、（ir,5S)-8-氮雙環 并[3.2.1]辛烷基、嗝啶基、（3R)-tr昆啶基、3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫 -211-喹啉基、3,4,6,7,8,83-六氫-111-吡咯并[2,1-(：]吡畊基、3,8-二 氮螺[5.5]十一 -3-基羰基、2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基羰基、3,9-二 氮螺[5.5]十一 -3-基羰基、（lS，4S)-3,6-二氮雙環并[2.2.1]庚-6-基 罗灭基、3-胺基一氮四圜-1-基幾基、四氫峨各小基甲基、（3S)_3_ 胺基六氫p比咬-1-基数基、（2S)-四氫p比α各-2-基]曱基胺甲醯 f 基、4,9_一氮螺[5·5]Η -4-基幾基、2,3,38,4,6加-六氫-111-1»比>1各 并[3,4-c]吡咯-5-基羰基、（3R)-3-(2-胺基乙基Η•六氫吡啶基羰 基、六氫ρ比σ定-4-基曱基、1-曱基四氫峨0各_3_基、ι_曱基四 氫ρ比咯-3-基甲基、1-曱基四氫吡咯_3_基甲氧基、四氫吡咯 •3-基氧基、四氫吡咯_2-基氧基、i•甲基四氫吡咯各基氧基、 2 (1-甲基四氫P比σ各-3-基）乙氧基、2-四氫P比P各小基乙基' 3_ 四氫吡咯-1-基丙基、2-(1-甲基四氫吡嘻_2_基）乙氧基、2-(1 甲基四氫吡咯-2-基）乙基胺曱醯基、六氫吡啶各基曱基、i_ 甲基—六氫？比°定各基、1-甲基-六氫P比咬-3-基甲氧基、1-甲基 -六氫吡啶-3-基氧基、六氳吡啶各基曱氧基、2_(1_甲基六氫 吡°疋-3-基）乙氧基、3-(1-曱基-六氫吡啶_3_基）丙氧基、六氫 吡啶-3-基胺甲醯基、（3尺)_六氫吡啶_3_基甲基胺甲醯基、六 氩吡啶-4-基氧基、μ甲基_六氫吡啶_4•基甲氧基、一氮四圜 3基曱基、2 -—氮四圜基乙基、3-—氮四圜基丙基、ι_甲基 -一氮四圜-3-基、1-曱基一氮四圜各基甲基、2_(3_羥基四氫 吡咯-1-基）乙基、3_(3_羥基_四氫吡咯小基）丙基、3·(3·羥甲基 四氫吡咯-1-基）丙基、3_(2_羥甲基_四氫吡咯]基）丙基、2_(2_ 135467 -18· 200920367 羥甲基-四虱p比π各-1-基）乙基、2-(4-窥基六氫p比咬_1_基）乙 基、3-(4-羥基六氫吡啶-i_基）丙基、丨_乙醯基六氫吡啶冰基、 1-甲氧基乙醯基六氫吡啶斗基、μ羥乙醯基六氫吡啶斗 基、1-羥乙醯基六氫吡啶斗基、羥丙醯基）六氫吡啶斗 基、5-(甲基胺甲醯基）-1-甲基_四氫吡咯_3_基、3_四氫吡咯小 基丙氧基、2-四氫吡咯小基乙氧基、2_(1_甲基六氫吡啶_2_ 基）乙氧基' 3-(1，1-二酮基四氫_M_嘧畊_4_基）丙氧基、2_(六氫 厂 吡畊-1-基）乙基、2-(1-甲基-六氫吡畊_4_基）乙氧基、3_(1_甲基 -六氫吡畊-4-基）丙氧基、2_(1_甲基_六氫吡畊斗基）乙基、3_(1_ 甲基-/、氫吡畊-4-基）丙基、甲基_六氫吡畊_4_基）羰基、 磺醯基-六氫吡畊-4-基）丙氧基、3_(1_曱基磺醯基六氫吡啡冰 基）-丙氧基、1-(曱基磺醯基）六氫吡啶_4_基、μ(環丙基磺醯 基）六氫吡啶-4-基、1-(甲氧羰基）六氫吡啶冰基、丨_(甲氧基 甲基羰基）六氫峨Κ基、3_(u_二綱基四氯以十井_4_基） 丙氧基、（lR，5S)-8-氮雙環并[3.21]辛各基氡基、[(2Ε)4 (ι ι二 (;氧化硫代嗎福啉斗基）丁 -2-烯-1-基]氧化基、（3R)_嗝啶各基胺 曱酸基、嗎福，林基、嗎福啦基曱基、2_嗎福淋基乙基、3_ 嗎福琳基丙基、2-嗎福琳基乙氧基、3_嗎福琳基丙氧基、 2-(2-嗎福«乙氧基）乙氧基、3_[(3R，5s)_3,5-二曱基六氫p比畊 小基]丙氧基、⑽S)-5·(甲氧基甲基）四氫说σ各各基氧基、 (3S，4R)-3-曱胺基四氫喊„南冰基氧基、4伽卜定基甲基）六氫 吡喷-l-基«、2-六氫峨呼冰基乙氧基、2_(六氫说啶冰基 2基)乙氧基、2-(一氮四圜冬基氧基)乙氡基、3_(2,6_二甲基 气比井4基）丙氧基、μ曱基四氫吡咯各基_n_甲基胺甲醯 135467 •19- 200920367 基、哺啶基羰基、2-二氫咪唑_ι_基乙基胺甲醯基、2_(六氫 口比咬-1-基曱基）六氫吡啶小基羰基、L乙氧基六氫吡啶斗基 胺甲醯基、2-四氫吡咯-μ基環己小基_N_曱基胺曱醯基、2_(3_ 氟基四氫p比σ各-1-基）乙基胺甲醯基、4-(2-二甲胺基乙基）六氫 叶匕0疋-1-基幾基、2-(1-曱基六氫p比σ定_2_基）_四氫p比嘻小基羰 基、嗎福啉基曱基）四氳吡咯-1-基羰基、5-(—氮七圜烷-1-基）四氫吡咯-1-基羰基、2-(3,3-二氟四氫吡咯-1-基）乙基胺甲 醯基、2-(3-氟基四氫吡咯_1_基）乙基胺甲醯基' 3,4,4a,5,6,7,8,8a_ 八氫-2H-喳啉-4-基胺甲醯基、ι_二甲胺基環己小基甲基胺曱 醯基、2-嗎福p林基乙基胺曱醯基、2-1H-d米。坐基乙基胺甲醯 基、1-〇比咬-3-基）六氫峨畊-4-基幾基、1·(峨唆_4_基）六氫p比畊 -4-基羰基、1，4-二氮七圜烷基羰基、ι_(Ν-二曱基胺曱醯基甲 基）六氫吡畊-4-基羰基、1-(胺甲醯基乙基）六氫吡畊_4_基幾 基、3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[2，l-c风畊-1-基羰基、嗎福啉 -4-羰基、嗎福淋基確醯基、4-羥基六氫峨咬_ι_羰基、2-四 IL p比0各-1-基乙基胺甲酿基、六氫p比咬基、4-(胺基曱基） 六氫p比σ定-1-基数基、3-胺基四氫p比σ各-1-基幾基、3-曱胺基 四氮ρ比0各-1-基1¾基、六鼠ρ比°定-4-基-Ν-曱基胺甲酿基、4-甲 胺基六A峨°定-1-基幾基、4-(六氫p比p井-1-基曱基）六氫p比咬_ι_ 基幾基、4-甲胺基環己幾基、四氫it比略-3-基胺甲酿基、4_ 四風p比p各-1-基六氫I1比0定-1-基獄基、1-(N，N-二甲基胺甲醯基 曱基）六虱峨p井-4-基截基、5-(N-曱基胺甲酿基）四氫p比略各 基' 1-(N，N-二曱基胺甲酸基曱基）六氫!7比咬_4_基、1_(曱基胺 甲醯基曱基）六氫吡啶-4-基、1-(胺甲醯基甲基）六氫吡咬斗 135467 -20- 200920367 基、1-異丙基六虱p比咬-4-基、1-(2-經乙基）六氫(7比咬_4-基、 1-(N，N-二甲胺基甲基幾基）六氫峨咬斗基、1-甲基-4-六氫p比 咬基、1-甲基六氫吡啶-4-基甲基、142-甲氧基乙基）六氫吡 啶-4-基胺甲醯基、1—乙基_4-六氫吡啶基、丨_異丙基_4_六氫吡 σ疋基、1-六氫吡啶基甲基、六氫吡啶_4_羰基胺基、4_甲基 六氫吡畊-1-羰基、4-甲基六氫吡畊_ι_基、甲基六氫吡畊 -1-基羰基）六氫吡啶-4-基、3-二甲胺基丙氧基、μ第三_丁氧 羰基-4-六氫吡啶基或μ甲基+氧化_六氫_丨_吡錠斗基，且視 情況被一或多個甲基、甲氧基、乙氧基、氟基、羥甲基、 甲氧基甲基、乙氧基甲基、氰基、1-經乙基、二甲基胺甲 醯基、二甲胺基、甲基胺甲醯基、甲胺基甲基或胺甲醯基 取代； 或環Α為4啦基、2,3_二氫」，4_苯并二氡陸圜烯各基n 唑-5-基：购丨哚_5_基、敗十朵各基、口—苯并二氧伍園烯 基或莕基，視情況被上文關於苯基、吡唑-4-基、吡啶_3_ 基、嚯吩基”塞唆_5_基、1H-1，2,3-三吐-4-基《刷以三唾 5基％上之取代所列示之任何取代基取代； 4 0, 1或2 ’且(R3)n基團係選自4_氟基、5_氟基、6_氟基、 6·演基、6-丙-2-基、5_漠基、4,6_二敗、6_氯基、5甲基、卜 I基、6_三氟曱氧基、5—三氟甲基、6-曱氧基、7_曱基、6,7_ 、7-氟基、5-甲氧基、7_曱氧基、4_曱氧基、4_氰基、 /基、㉘甲基或7_甲基胺甲醯基；或其藥學上可接受之 9·如請求項 之式I吡畊衍生物，其中： 135467 -21 - 200920367 W為N ; J為Ο ; 各 Gi，G2，G3 及 〇4為〇1; 裱A為l-(i_第三_丁氧羰基斗六氫吡啶基风唑_4，基、六 氮"比β定基风唑冰基、H1-曱基-4-六氫吡啶基）峨唑斗基、 3_(二曱基胺磺醯基）苯基、3_六氫吡畊小基苯基、孓六氫叶匕 井-1-基-3-吡啶基、3-(1-六氫吡啶基）苯基、3-四氫吡咯_丨_基 苯基、4—(嗎福啉基甲基）苯基、6-(4-甲基六氫吡畊+基）_3_ 吡啶基、3-嗎福啉基苯基、3_曱基磺醯基苯基、3_(嗎福啉 基甲基）笨基、4-六氫吡畊-1-基苯基、4-(二甲基胺續醯基） 本基、3-乙基績醯基苯基、3-(4-甲基六氫？比呼_ι_基）苯基、 3-二甲胺基苯基、3_(氰基甲基）苯基、3_(曱氧基曱基）苯基、 3-甲基磺醯基氧基苯基、4_(氰基曱基）苯基、3_甲基小六氫 口比咬-4-基吡唑_4·基、3_甲基小(1_曱基六氫吡啶斗基风唑_4_ 基或3-(羧甲基）苯基； η為0或n為1，且R3基團，若存在’則為氟基；或其藥學 上可接受之鹽。 !〇·如請求項1之式I化合物，其中： W 為 CH ; J為0 ; 各 Gi，G2, G3及 G4為 CH ; 環A為吡唑_4_基環，其係在1-位置上被R1基團取代，且係 視情況被一或兩個R2基團取代， 其中R1基團係選自2-羥乙基、3-羥丙基、4-羥丁基、2-甲氧 135467 -22- 200920367 基乙基、3-曱氧基丙基、4·甲氧基丁基、2_甲胺基乙基、3_ 甲胺基丙基、‘甲胺基丁基、2_二甲胺基乙基、3•二甲胺基 丙基、4_二甲胺基丁基、-氮四圜各基、1-甲基-氮四圜_3_ 基、1-乙基一氮四圜-3-基、四氫吡咯各基、^甲基四氫吡 咯-3-基、1-乙基四氫吡咯_3_基、5_(Ν_曱基胺甲醯基）四氫吡 咯-3-基、1-甲基-5-(Ν-甲基胺甲醯基）四氫吡咯各基、六氫吡 啶-3-基、1-甲基六氫吡啶_3_基、丨_乙基六氫吡啶各基、六氫 峨咬-4-基、1-甲基六氫吡啶斗基、卜乙基六氫吡啶_4_基、I 異丙基六氫吡啶-4-基、4-氰基甲基六氫吡啶斗基、l(胺甲 醯基甲基）六氫吡啶-4-基、l_(N-曱基胺曱醯基曱基）六氫吡 啶-4-基、1-(Ν，Ν-二曱基胺甲醯基甲基）六氫吡啶斗基、 二曱胺基甲基羰基）六氫吡啶斗基、1-(2_羥乙基）六氫吡啶斗 基、8-甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛各基、μ(曱氧羰基）六氫吡啶 -4-基、1-(乙氧羰基）六氫吡啶_4_基、μ(第三_丁氧羰基）六氫 ρ比咬-4-基、1-乙醯基六氫吡啶_4_基、^仏羥乙醯基）六氫吡 11 定-4-基、1-(2-經丙醯基）六氫吡啶_冬基、μ(2_曱氧基乙醯基） 六氫吡啶_4·基、1-(2-曱氧基丙醯基）六氫吡啶斗基、^(3甲 氧基丙酸基）六氳吡啶-4-基、i-[2-(2-曱氧基乙氧基）乙醯基] 六氫吡啶-4-基、1-(2-曱胺基乙醯基）六氫吡啶_4_基、1-(3-曱 胺基丙醯基）六氫吡啶-4-基、1-(2-二曱胺基乙醯基）六氫吡啶 •4-基、1-(3-二曱基胺基丙醯基）六氫吡。定_4_基、ι·(2_乙醯胺 基乙酿基）六氫吡啶-4-基、1-(3-乙醯胺基丙醯基）六氫吡啶-4-基、四氫哌喃-4-基、一氮四圜_3_基曱基、μ甲基一氮四圜 -3-基甲基、1-乙基一氮四圜_3_基曱基、四氫吡咯_3_基曱基、 135467 -23- 200920367
    1-甲基四氫吡咯各基曱基、1-乙基四氫吡咯-3-基甲基、六 氫吡啶-3-基甲基、曱基六氫吡啶-3-基曱基' 1-乙基六氫 吡啶-3-基甲基、六氫吡啶斗基甲基、1-曱基六氫吡啶-4-基 曱基、1-乙基六氫吡啶_4-基甲基、2-—氮四圜-1-基乙基、3-一氮四圜-1-基丙基、2_四氫吡咯-1-基乙基、3-四氫吡咯-1-基丙基、2-(3-羥基四氫吡咯-1-基）乙基、3-(3-羥基四氫吡咯-1-基）丙基、2-(2-羥甲基四氫吡咯-1-基）乙基、3-(2-羥甲基四氫 吡咯-1-基）丙基、2-嗎福啉基乙基、3-嗎福啉基丙基、2-六 氫吡啶基乙基、3-六氫吡啶基丙基、2-(4-羥基六氫吡啶_ι_ 基）乙基、3-(4-羥基六氫吡啶-1-基）丙基、2-六氫吡畊小基乙 基、3-六氫吡畊-1-基丙基、2-(4-甲基六氫吡畊小基）乙基及 3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙基， 且其中選用之R2基團係選自3_氰基、3_或5_甲基、3_或5_乙 基、3’5-二曱基、3-或5-羥甲基、3-(1-羥乙基）、3_或5_甲氧 基甲基、3-甲胺基甲基、3·二甲胺基甲基、3_或5_甲氧基、 3-或5-乙氧基、3_曱胺基、3_二甲胺基、3_胺甲醯基、 曱基胺甲醯基)及3佩二甲基胺曱醯基）； 所存在之(R3)n基團係選自4_，5_，6_ 二，JtL η為0，或η為1或 或 7_氟基、4,5-，4,6-，4,7- 56- S7 # ，，，，·或 6’7-二軋、4-, 5-，6-或 7-氣 基、4,6-二氣、4-，5-，6-戎 7、'皇 I a /臭基、4_，5-，6-或 7-氰基、4_, 5_ 6_ 或 7-曱基 ' 4-, 5-, 6-或 7- Γ 箕 λ 、 ’ ， 5_ . 6_ = ^ 土、'，5、6'或7-異丙基' 7-羥曱基、 $ —弗土、4-，5-，6-或7_甲氧基及 或各A, G2, 伤、s Α —虱甲氧基， 自⑶與Ν ’其條件是 G4中只有一個為Ν，且龙 i，G2，G3及 "中％A為吡唑+基環，其係 135467 '24- 200920367 位置上被如剛才在上文所定義之Rl基團取代，且係視情沉 被一或兩個如剛才在上文所定義之R2基團取代，及其中打 為〇，以致無R3基團存在，或其藥學上可接受之鹽。 如請求項1之式I化合物，其中： w 為 CH ; J為0 ; 各 G!，G2，G3 及 G4 為 CH ; (' 環人為吡唑斗基環，其係在1-位置上被R1基團取代，且係 視情況被一或兩個R2基團取代， 其中R1基團係選自2-羥乙基、3-羥丙基、2-二曱胺基乙基、 3- 二甲胺基丙基、—氮四圜_3基、μ甲基—i四圜冬基、 四氫吡咯各基、丨-甲基四氫吡咯各基、5_(队甲基胺甲醯基） 四氫吡咯-3-基、1-甲基_5_(Ν_甲基胺甲醯基）四氫吡咯各基、 六氫吡啶-3-基、1-曱基六氫吡啶各基、六氫吡啶斗基、^ 甲基六氫吡啶-4-基' μ乙基六氫吡啶斗基、^異丙基六氫 响咬_4_基、4_氰基甲基六氫说咬冰基、^胺曱醯基曱基）六 氫吡啶斗基、WN-曱基胺曱醯基甲基）六氫吡啶斗基、卜汎斗 -甲基胺甲醯基甲基)六氫吡啶斗基、卜。羥乙基)六氫吡啶 基1-(N’N 一甲胺基甲基羰基）六氫P比咬_4-基、8-甲基-8_ 氮雙環并[3.2.1]辛-3-基、μ(甲氧羰基）六氫吡啶_4_基、丨(第三 -丁氧羰基）六氫吡啶-4-基、丨—乙醯基六氫吡啶冰基、丨—仏羥 乙醯基）六氫吡啶-4-基、羥丙醯基）六氫吡啶斗基、^(2· 曱氧基乙醯基）六氫吡啶斗基、甲氧基丙醯基）六氫吡啶 4- 基、一氮四圜-3_基甲基、i甲基一氮四圜冬基甲基、四 135467 -25- 200920367 氫吡咯-3-基曱基、1-曱基四氫吡咯_3_基甲基、；μ曱基六氫 峨咬-3-基甲基、六氫吡啶斗基曱基、μ甲基六氫吡啶斗基 曱基、2-—氮四圜-1-基乙基、3-—氮四圜-1-基丙基、2-四氫 吡咯-1-基乙基、3-四氫吡咯_ι_基丙基、2-(3-羥基四氫吡咯小 基）乙基、3-(3-羥基四氫吡咯小基）丙基、2_(2_羥曱基四氫吡 咯-1-基）乙基、3-(2-羥曱基四氫吡咯小基）丙基、2_嗎福啉基 乙基、3-嗎福淋基丙基、2-六氫峨咬基乙基、3-六氫峨咬基 丙基、2-(4-羥基六氫吡啶小基）乙基、3_(4_羥基六氫吡啶小 基）丙基、2-六氫吡畊-1-基乙基、3_六氫p比畊基丙基、2·(4_ 甲基六氫吡畊-1-基）乙基及3_(4_甲基六氫吡畊小基）丙基， 且其中選用R2基團係選自3-氰基、3-甲基、5-曱基、3,5-二 甲基、3-羥曱基、5-羥甲基、3-(1-羥乙基）、3-甲氧基曱基、 3-甲胺基曱基、3-甲氧基' 5-甲氧基、3_乙氧基、5_乙氧基、 3-二甲胺基、3-胺曱醯基、3_(n_甲基胺甲醯基）及3 (N，N_二甲 基胺甲醯基）； η為〇，或η為1或2，且所存在之（R3)n基團係選自4_氟基、 5- 氟基、6-氟基、7_氟基、仏二氟、6,7_二a、卜氣基、& /臭基、6-溴基、4-氰基、7-氰基、5-甲基、6-曱基、7-曱基、 6- 異丙基、7_羥甲基、5_三氟甲基、4_，& 6_或7_甲氧基：卜 三氟曱氧基； 或各Gl5 G2, G3&g4係選自’其條件是Gi，仏，。及 中只有-個為N，且其中環A為吡唑斗基環，其係在卜 位置上被如剛才在上文所定義之“基團取代，且係視情況 被-或兩個如剛才在上文所定義之圮基團取代，及其“ 135467 -26- 200920367 ‘、、、、以致無r3基團存在，或其藥學上可接受之鹽。 12.如請求項1之式I化合物，其中： w 為 CH ; J為〇; 各 G1，G2, G3 及 G4gCH; % A為吡唑斗基環，其係在丨_位置上被ri基團取代，且係 視h況被—個r2基團取代，其中Rl基團係選自一氮四圜冬 基、1-甲基一氮四圜_3_基、四氫吡咯各基、^甲基四氫吡 咯各基、六氫吡啶-3-基、丨_甲基六氫吡啶各基、六氫吡啶 4-基、1-甲基六氫H4·基、i•乙基六氫峨Κ基、】異丙 f =氫吡啶斗基、^乙醯基六氫吡啶斗基、^⑺羥乙醯基） 1六氫咐啶斗基、甲胺基甲基羰基）六氫峨咬冰基、 1-(2-¾乙基）六氫峨D定冬基）、H(2S) (2_^丙酿基）六氮峨咬斗 基、L甲基四氫t各-3—基甲基及μ甲基六氫心_4_基甲基， 且其中選用R2基團係選自3_甲基、5_甲基、3_羥甲基、3-甲 氧基甲基、3-甲氧基、5_甲氧基、3_乙氧基及孓乙氧基； 為0，或η為1 ,且R3基團，若存在，則係選自4_氟基、5_ 氣基、'氟基、4-氰基、7-甲基及7-甲氧基；或其藥學 接受之鹽。 13.如請求項1之式I化合物，其中： ~為 CH ; J為Ο ; 各(}1，(32,〇3及〇4為(^; ^為1-(1-甲基六氫吡啶_4_基）ρ比唑_4_基、3_ y基六氫吡啶 135467 -27- 200920367 -4-基吡唑-4-基、3_甲基小(1_甲基六氫吡啶_4_基）吡唑斗基、 3 Ik甲基曱基六氫峨咬_冬基）p比嗤_4_基、曱氧基曱基 -H1-曱基六氫吡啶_4_基）峨唑_4_基、3-曱氧基曱基小六氫吡 啶-4-基吡唑_4-基、3-甲氧基曱基小(1_(羥乙醯基）六氫吡啶斗 基）吡唑-4-基、3-甲氧基甲基小[H(2S)_2_羥丙醯基]六氫吡啶 -4-基 >比唾_4-基、3_甲氧基甲基小(1_(N_甲基胺曱醯基甲基） 六氫峨。定-4-基）峨唑_4_基、3_羥曱基小(1_(N，N_二甲基胺曱醯 基曱基）六氫吡啶-4-基 >比唑_4·基、3-甲氧基曱基-1-(1-(N,N-二 曱胺基甲基羰基）六氫吡啶_4_基）吡唑_4_基、3_甲氧基甲基 1 (1 (2包乙基）六虱峨π定_4_基）说。坐_冬基或3-經曱基-i_[i_[(2s)_ 2-¾丙醯基]六氫p比咬冰基风嗤_4_基； η為0或1，而當n為i時，r3為4氟基、4-氰基或7_甲氧基； 或其藥學上可接受之鹽。 14.如請求項1之式I化合物，其係選自下列之任一種：_ 3-(1,3-苯并噚唑-2-基）_5_[H1_甲基六氫吡啶-4-基）-iH-吡唑 -4-基]U比。定—2-胺； 3-(4-氟基-1,3-苯并g唾·2_基）_5_[1-(1-甲基六氫p比咬-4-基）-1Η-ρ比。坐-4-基]ρ比。定-2-胺； 3-(1,3-笨并今唑-2-基）-5-(3-曱基-1-六氫吡啶-4-基-1Η-吡唑 -4-基）峨啶-2-胺； 3-(1,3-苯并崎唑-2-基）_5-[3_曱基小(1-甲基六氫吡啶-4-基）-1Η-ρ比唾-4-基风咬-2-胺； {4-[6-胺基-5-(1,3-苯并π号嗤_2_基）p比咬-3-基]-1-(1-甲基六氫 吡啶-4-基）-1Η-吡唑-3-基}甲醇； 135467 -28- 200920367 3-(1,3-苯并呤峻-2-基）-5-[3-(甲氧基曱基）-1-(1-甲基六氫吡 。定-4-基）-1Η-ρ比°坐-4-基]p比咬-2-胺； 3-(4-氟基-1,3-苯并噚唑_2_基）-5_[3_(曱氧基曱基）+六氫吡 °定·4-基嗤-4-基]p比σ定__2-胺； {4-[6-胺基-5-(4-氟基-l，3-苯并噚唑_2_基）Ρ比啶_3_基]小(1_曱 基六風ρ比0定-4-基）-1Η-ρ比嗤-3-基}曱醇； 3-(4-氟基-1,3-苯并呤唑_2_基）_5_[3_(甲氧基甲基Η_(1_曱基 〆 六氫ρ比。定-4-基）-1Η-ρ比唾-4-基]ρ比咬_2_胺； 2-(4-{4-[6-胺基-5-(1，3-苯并崎唾_2_基）,比咬各基]_3_(甲氧基 甲基）-1Η-ρ比吐-l-基}六氫吡啶+基）_2_酮基乙醇； (2S) 1 (4 {4 [6-胺基-5-(l，3-苯并ρ号„坐_2_基）?比σ定_3_基]各(曱氧 基曱基）-1Η-吡唑小基}六氫吡啶小基Η酮基丙各醇； 2-(4-{4-[6-胺基-5-(1,3-笨并吟唾_2_基）,比。定_3_基]3 (曱氧基 甲基）-1Η-吡唑-l-基}六氫吡啶4_基）_N曱基乙醯胺； 2-(4-{4-[6-胺基-5·(1，3_苯并吟唑_2基）吡啶各基]3 (羥甲 i 基）_1H_吡唑小基丨六氫吡啶-1-基）-N，N-二甲基乙醯胺； (2SH_(4_{4_[6_胺基各(13笨并吟唑_2基）吡啶各基]各(羥甲 基）-1H-吡唑-l-基}六氫吡啶+基）4嗣基丙_2醇； 2-[2-胺基-5-[3-(甲氧基甲基)小(1_曱基冰六氫咐咬基风唑 -4-基]-3-P比咬基]-1，3-苯并号n坐_4_甲赌； 2_[2_胺基-5_[3_甲基小(1_甲基冰六氮地唆基心坐冰基]各 p比13定基]-1，3-苯并σ号α坐_4_曱猜. [4-[6-胺基-5-(7-曱氧基 , ， 早匕土 U-本开气嗤_2_基）-3-卩比咬基] 甲基-4-六氫吡啶基）p比唑_3_基]甲醇； 135467 -29- 200920367 3-(7-甲氧基-l，3-苯并噚唑_2_基）-5-[3-(甲氧基甲基）-1-(1-甲 基-4-六氫p比咬基 >比β坐-4-基]p比唆_2_胺； 1- [4-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑_2_基）-3-吡啶基]-3-(甲氧基 曱基）p比°坐-1-基]-1-六氫p比咬基]_2_二甲胺基乙酿j ;及 2- [4-[4-[6-胺基-5-(1,3-苯并噚唑_2_基）各吡啶基]_3_(甲氧基 曱基）吡唑小基H-六氫吡啶基]乙醇；或其藥學上可接受之 鹽0 f ^0 \ 15.-種醫藥組合物’纟包含如請求項任一項之式工 化口物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之稀 釋劑或載劑。 16·如請求項1至14中任—項之式I化合物或其藥學上可㈣ 之鹽’供使用於治療上。 7·種如請求項1至14中任—項之々w人 接受之鹽於藥劑製造上之用·伞或其藥學上可 、，6亥藥劑係用於治療或預防 Μ — P制他受體酵素為敏感之腫瘤。 .種治療或預防具有對抑制A 腫瘤之溫血動物之方法，-體酵素為敏感之 請求項！至14中任一項之^化:該動物投予有效量之如 鹽。 、 0物或其藥學上可接受之 135467 •30- 200920367 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    135467
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