PT80689B - Process for the preparation of novel chroman and chromene compounds having pharmacological activity pharmaceutical compositions containing same and theier use in the treatment of mammals - Google Patents
Process for the preparation of novel chroman and chromene compounds having pharmacological activity pharmaceutical compositions containing same and theier use in the treatment of mammals Download PDFInfo
- Publication number
- PT80689B PT80689B PT80689A PT8068985A PT80689B PT 80689 B PT80689 B PT 80689B PT 80689 A PT80689 A PT 80689A PT 8068985 A PT8068985 A PT 8068985A PT 80689 B PT80689 B PT 80689B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Descrição do objecto do invento
que
BEECHAM GROUP, p.l.c., inglesa, industrial, com sede em Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9BD, Inglaterra, pretende obter em Portugal, para: «PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS CROMANOS E CROMENOS COM ACTIVIDADE FARMACOLÓGICA, DAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM E SUA UTILI. ZAÇÃO NO TRATAMENTO DE MAMÍFEROS».
O presente invento refere-se a um processo para a preparação de novos compostos "cromanos" e «cromenos», com actividade farmacológica das composições farmacêuticas que os contêm e â sua utilização no tratamento de mamíferos.
As Patentes norte-americanas 4 HO 347 e 4 119 643 e 4 251 532 e as Publicações de Patente europeia 28 064 e 28 449 descrevem classes de compostos aos quais se atribui actividade benéfica para a diminuição da tensão arterial e da hipertensão.
As Publicações de Patente europeia 76 075, 91 748, 93 534 e 95 31θ descrevem classes de cromanos considerados capazes de fazer descer a tensão arterial. Por outro lado, a Publicação de Patente europeia 93 535 descreve uma classe de cromanos e cromenos considerados capazes também de fazer descer a tensão arterial.
Verificou-se agora outra classe de cromanos e cromenos que contêm um anel lactama que substitui o cromano ou cromeno na posição 4, tendo o anel lactama um segundo grupo carbonilo. Por outro lado, observou-se que esses cromanos e cromenos fazem descer a tensão arterial'. Crê-se também que estes compostos têm um mecanismo de acção que indi56*. 449
ΐν/ΐ85*. 193
ca que têm utilização potencial no tratamento de outros padecimentos cardiovasculares, por exemplo colapso cardíaco congestivo, angina, doença vascular periférica e doença vascular cerebralj e doenças associadas com contracção do músculo liso do tracto gastro-intestinal (por exemplo ulceras pépticas, síndroma do intestino irritável e doença diverticular), do sistema respiratório (por exemplo obstrução e asma reversíveis das vias respiratórias e do útero (por exemplo dores de parto prematuras).
Por conseguinte, o presente invento pro. porciona um compostos de formula (l)í
R.
R.
(I)
na qual
um de entre os radicais R e R é hidrogénio e o outro é es1 Xt
colhido na classe de alquicarbonilo C , alcoxicarbonilo l-o
C alquilcarboniloxi C. , alquilhidroximetilo C , nitro3 1-6 l-o l-o
ciano, cloro, trifluorometilo, alquilsulfinilo C , alquill-o
sulfonilo CJ alcoxisulfinilo C alcoxisulfonilo C
1-6 1-6 1-6
alquilcarbonilamino C , alcoxicarbonilamino C , alquil1-6 1-6
-tiocarbonilo C , alcoxi-tiocarbonilo C , alquil-tiocarbo-, 1-0 1—0
niloxi C , l_mercapto alquilo C , formilo, ou aminosulfi1-6 <£-7 ~
nilo, aminosulfonilo ou aminocarbonilo, sendo a porção amino facultativamente substituída por um ou dois grupos alquilo
ou alquilsulfinilamino alquilsulfonilamino
alcoxisulfinilamino C. . ou alcoxisulfonilamino G, ou etilenilo terminalmente substituído por alquilcarbonilo C , ni1-0
-2-
56.449
1V/185'. 193
tro ou ciano, ou -C(alquilo ^)NOH ou -C(alquilo ^)NNH2,
ou um de entre os radicais R e R é nitro, ciano ou alquilX Λί
carbonilo e o outro é metoxi ou amino facultativamente
substituído por um ou dois alquilo C ou alcanoilo C ;
1-6 2-7
um de entre os radicais R. e R. é hidrogénio ou alquilo C t 34 w 1-4
e o outro é alquilo C ou R e R em conjunto sao polimetileno C^J
R pode ser hidrogénio, hidroxi, alcoxi C . ou aciloxi C 5 1«q 1—·/
e R. e hidrogénio ou então R e Rz em conjunto formam uma liu 5 o
gaçaoj
X é CH2 ou NR? em que R? é hidrogénio ou alquilo
estando o grupo que contém azoto na posição 4, em posição
trans em relação ao grupo R_ quando R é hidroxi, alcoxi C , 5 5 l-o
ou aciloxi ou um seu sal ou solvato farmacêuticamente
aceitável'.
Quando um, de entre os radicais R e R„, é hidrogénio, o ouX X
tro é preferivelmente escolhido na classe de alquilcarbonilo , nitro ou ciano. Em particular,
C„ z, alcoxicarbonilo C. .
1-6 1-6
quando um de entre R e R é hidrogénio, o outro é preferível mente acetilo, nitro ou ciano, especialmente nitro ou ciano. Quando um de entre os radicais R^ e é hidrogénio, prefere-se que R2 seja hidrogénio.
Quando um de entre os radicais R* e R2 é nitro, ciano ou alquilcarbonilo C , o outro é preferivelmente amino, facultativamente substituído por um ou dois alquilo C ou por al1-0
canoilo C '. Em particular, quando um de entre R e R é niX·» / XX
tro, ciano ou alquilcarbonilo C , o outro é amino, metilax · 0
mino, dimetilamino ou acetilamino'. Mais preferivelmente, um
de entre R e R é nitro ou ciano, especialmente ciano, e o X X
outro é amino'.
Quando um de entre os radicais R e R X X
é nitro, ciano ou alquilcarbonilo C* prefere-se que R^ seja nitro, ciano ou alquilcarbonilo C
1-3'
0s grupos alquilo ou porçoes alquilo de grupos que contem alquilo para R e R são, preferivelmente, metilo ou etilo.
X X
-356.449
1V/185*. 193
R e R são preferivelmente ambos alquilo C ,
v? 1 — 4
sao ambos metilo ou etilo, preferivelmente ambos metilo.
Quando R_ é alcoxi C e R, é hidrogénio, os exemplos prefe5 l-o o
ridos de R^ incluem metoxi e etoxi, sendo o metoxi mais preferido. Quando R^ é aciloxi ? e R^ é hidrogénio, uma classe de R_ preferida é aciloxi carboxílico não substituído, por exemplo aciloxi ou benzoiloxi alifatico nao substituído. No
entanto, é mais preferido que R_ e R, em conjunto formem uma 5 6
ligação ou que R^ e R^ sejam ambos hidrogénio, ou, em particular, que R_ seja hidroxi e R, seja hidrogénio.
5 o
n é preferivelmente 0 quando X é CH^ e 0 ou 1 quando X é NR
Quando R é alquilo C ou é um grupo que contém alquilo 7 ~ 1-0 z
C , a porção alquilo é, favoravelmente, metilo ou etilo1. R_ 1—6 7
é preferivelmente metilo'.
Ha um grupo de compostos abrangidos pela formula (l) em que X é CH , n é 0 e as restantes variáveis são conforme definido na fórmula (I).
Os compostos de fórmula (i) são preferivelmente de forma farmacêuticamente aceitável*. A expressão farmacêuticamente aceitável significa, inter alia, um grau de pureza farmacêuticamente aceitável que exclui aditivos farmacêuticos normais, por exemplo diluentes e excipientes, e não inclui nenhum material considerado tóxico em níveis de dosagem normais. Um grau de pureza farmacêuticamente aceitável se-Jrá geralmente de 50%, pelo menos, excluindo aditivos farma cêuticamente normais, preferivelmente 75%> mais pref erivelmen.. te 90% e ainda mais preferivelmente 95%1. Uma forma farmacêutij. camente aceitável preferida é a forma cristalina, incluindo essa forma numa composição farmacêutica*.
São exemplos de um sal farmacêuticamente aceitável de um composto de fórmula (i) os sais por adição de ácido de um composto de fórmula (l), na qual um ou outro
de entre os radicais R e R„ é um grupo amino ou um grupo que
X X
contém amino, por exemplo os sais cloridrato e bromidrató.
0s exemplos de um solvato farmacêutica-4·
56.449
IV/185.193
mente aceitável de um composto de fórmula (i)
incluem o hidra
to.
Os compostos de formula (I), na qual R
5
é hidrogénio, hidroxi, alcoxi C ou aciloxi C _ e R, é hi1-0 1-7 0
drogénio, são assimétricos e podem, portanto, existir na forma de isomeros ópticos. 0 presente invento abrange todos esses isomeros individualmente e em misturas, por exemplo modificações raeémicas.
Entre os exemplos de compostos de fórmula (I) estão os compostos preparados nos Exemplos apresentados adiante.
um processo para que compreende a
0 presente invento proporciona também a preparação de um composto de fórmula (i), reacção de um composto de fórmula (Ιΐ)ί
(II)
na qual R é um grupo protectorj R* é R conforme atrás defi8 ii
nido ou um grupo ou atomo nisso convertível, R^ é R^ conforme
atrás definido ou um grupo ou átomo nisso convertível, e R^,
R , R e R, são conforme atrás definido, com 4 5 6 z
i) quando n é 0 e X é NR?, um composto de formula (ill)í
R^NCO
(III)
na qual R? é conforme atrás descrito;
ii) quando n for 0 ou 1 e X for CH , um composto de fórmula (IV)
-5-
56.449
1V/185.193
CH2-C°2R9
(ch2)„ (IV)
CO-Q,
na qual R^ é um grupo protector e Q* é um grupo que se elimina, seguida por tratamento com base;
iii) quando n for 1 e X for NR, um composto de fórmula (V)
ch2 c°q2
HNR
10
(V)
na qual Q é um grupo que se elimina, R é um grupo protecto
ΛΛ X V/
seguida por eliminação de R^;
no caso em que R’ é um grupo ou átomo convertível em R^, se
converter o grupo ou átomo em R ; no caso de R’ ser um grupo X X
ou átomo convertível em R , se converter o grupo ou átomo em
R ; se converter facultativamente R ou R no composto resulií À 1 A
tante de fórmula (I) noutro R ou R ; se converter facultativamente o composto resultante de formula (i), na qual é
hidroxi e R e hidrogénio, noutro composto de fórmula (i) na 6
qual R_ é alcoxi C ou aciloxi C e R, é hidrogénio, ou 5 1-0 1-7 o z
desidratar facultativamente o composto resultante de formula
(X), na qual R_ é hidroxi e Rz é hidrogénio, a fim de obter 5 o z
o composto correspondente de formula (i), na qual R_ e R. em „ 5 θ
conjunto formam uma ligação, e se reduzir facultativamente o
composto resultante de fórmula (i), na qual R_ e R. em conjun5 o
to formam uma ligação, a fim de obter o composto correspondeu
te de fórmula (i) na qual Rr e Rz são ambos hidrogénio; e for 5 o
mar facultativamente um sal ou solvato farmacêuticamente acei
tavel.
Os valores apropriados para Ro na forO
-6-
15
2Ô
25
3b
561.449 1V/185.193
mula (II) incluem alquilo C por exemplo etilo.
1—6
A reacçao i) efectua-se preferivelmente num dissolvente inerte, por exemplo diclorometano, a baixas temperaturas de cerca de 5°C, seguida por aquecimento até à temperatura ambiente para a fase de ciclização final para se obter o composto de fórmula (l)‘.
Os valores apropriados para R^ na fórmu..
la (iv) incluem alquilo C , por exemplo etilo. Os valores 1-6
apropriados para Q incluem halo, por exemplo cloro'.
A reacção ii) efectua-se preferivelmente em condições análogas às da reacção l)'. A ciclização catalisada de base final faz-se preferivelmente por meio de Etóxi.. do de sódio em etanol/água, a temperaturas ambientes de 0 a 50°Ó.
R θ na fórmula (V) é convenientemente um grupo benziloxicarbonilo ou um grupo t-butiloxicarbonilo, preferivelmente um grupo benziloxicarbonilo, Q é, perferivelA
mente, um grupo hidroxi.
A reacção iii) efectua-se em condições convencionais para reacções de união de péptidos, isto é, quando é hidroxi, a reacção efectua-se em presença de um agente promotor de condensação, por exemplo diciclohexilcarbodiimida, facultativamente em presença de um aceitante de ácido, por exemplo hidroxibenzotriazol'.
Os exemplos de conversões de um grupo οψ
átomo para R] ou R’ em R ou R são geralmente conhecidos pelos técnicos da química dos aromáticos. Se se desejar, por exemplo obter um composto de fórmula (i), no qual um de entre
os radicais R e R é hidrogénio e o outro é nitro, poderá faJL ΛΛ
zer-se a reacção entre os compostos de formulas (II) e (III),
sendo um de entre os radicais R» e R‘ hidrogénio e sendo o ou-. 1 z
tro acetamido, e azotar em seguida o composto resultante de maneira convencional e converter subsequentemente o grupo acetamido num átomo de hidrogénio por meio de hidrólise, diazoti-. zaçao e decomposição de maneira convencional.
35
56.449
íV/185.193
Se se desejar efectuar a conversão facultativa do composto resultante de fórmula (i) na qual R^ é
hidroxi e R, é hidrogénio, noutro composto de fórmula (I) na 6 z
qual R- é aciloxi C, _ e R, é hidrogénio, preferir-se-a pri5 1-7 6
meiro proteger qualquer amina terminal não substituída que es
teja presente para R ou R e depois da reacção de acilação X X
converter a porção amino protegida na amina terminal pretendi, da. Os exemplos de grupos protectores e da sua adição e eliminação são geralmente conhecidos pelos técnicos da especialida. de.
Os exemplos de uma conversão facultativa de R ou R no composto resultante de fórmula (i) noutro
R ou R , conforme atras definido, incluem a conversão faculX X
tativa de um grupo o( -hidroxietilo em acetilo por oxidação, a
conversão facultativa de um grupo amino num átomo de cloro
por diazotização e reacção com um sal cloreto, a conversão fa-|.
cultativa de um grupo amino num grupo amino substituído por
um ou dois alquilo C ou por alcanoilo C , ou a conversão z 1-0 2-7
facultativa de um atomo de hidrogénio num grupo nitro por meio de nitração.
A conversão facultativa do composto resultante de fórmula (l) na qual R é hidroxi e R. é hidrogéz 5 6
nio, noutro composto de formula (I) na qual R^ é alcoxi
ou aciloxi C e R, é hidrogénio, pode ser efectuada respe1-7 6
ctivamente por meio de alquilação, utilizando um iodeto de alquilo num dissolvente inerte, por exemplo tolueno, em presença de uma base, por exemplo hidróxido de potássio, ou por meio de acilação, utilizando um cloreto ou anidrido de ácido carboxílico num dissolvente não hidroxílico em presença de uma base, por exemplo trimetilamina, trietilamina ou piperidi. na. A desidratação facultativa do composto resultante de fórmula (I) na qual R_ é hidroxi e Rz é hidrogénio, a fim de o5 o z
bter o composto correspondente de formula (I) na qual R- e R, em conjunto formam uma ligaçao, pode ser efectuada em condições de desidratação convencionais, por exemplo por meio da
8-
56.449
ÍV/185.193
utilização de um agente desidratante, por exemplo hidreto de sódio, num dissolvente inerte, por exemplo tetraidrofurano se co, ã temperatura de refluxo.
A redução facultativa do composto resul
tante de fórmula (i) na qual Rr e Rz em conjunto formam tuna 5 6 z
ligação, a fim de obter o composto correspondente de formula
(I) na qual R_ e R. são ambos hidrogénio, pode ser efectuada 5 o ~ ,
de maneira convencional por meio de hidrogenaçao catalítica, utilizando paládio sobre carvão vegetal.
A formação facultativa de um sal farmacêuticamente aceitável, quando um ou outro de entre os radicais R e R no composto resultante de fórmula (I) é amino ou
X
um grupo que contém amino, pode ser efectuada de maneira convencional.
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados por meio da reacção de um composto de fórmula (VI)
(VI)
na qual R*. R*. R„ e R, são conforme atrás definido, com um 1 2’ 3 4 z
composto de fórmula (VII) ou um seu sal por adição de acidoj com um composto de fórmula (Vil):
H NCH CO R 2 2 2 8
(VII)
na qual R é conforme atrás definido.
8 M
Preferivelmente a reacçao efectua-se em condições básicas para facilitar deslocamento nucleófilo; um meio de reacção conveniente, portanto, é hidróxido de sódio em etanol. A reacção efectua-se a altas temperaturas, preferi
-956.449
1V/185.193
velmente a temperaturas de refluxo.
Os compostos de Formula (Vi) são compos tos conhecidos e podem ser preparados de acordo com os proces sos descritos nas patentes norte-americanas e nas Publicações de Patentes europeias atrás mencionadas.
Os compostos das fórmulas (III), (IV), (V) e (VII) são conhecidos ou são preparados por processos convencionais.
Os compostos de fórmula (II) são novos e constituem um aspecto do presente invento.
Prefere-se que os compostos de fórmula (i) sejam isolados em forma essencialmente pura.
Conforme atrás mencionado, os compostos de fórmula (i) apresentaram actividade redutora da tensão arterial. São utilizáveis, portanto, no tratamento da hipertensão. Têm também utilização no tratamento de outras doenças atrás mencionadas.
Por conseguinte, o presente invento pro porciona uma composição farmacêutica que compreende um compos to de fórmula (i) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e um veículo farmacêuticamente aceitável. 0 presente invento proporciona em particular uma composição farmacêutica anti-hi. pertensiva que compreende uma quantidade anti-hipertensivamen. te eficaz de um composto de fórmula (i) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e um veículo farmacêuticamente aceitável.
Preferivelmente as composições são apropriadas para administrar por via oral. No entanto, podem ser apropriados para outros modos de administração, por exemplo administração por via parentérica, em pacientes que sofram de colapso cardíaco'. Outros modos de administração alternativos incluem administração sublingual ou transdérmicá.
A fim de obter uma administração regular, prefere-se que uma composição de acordo com o presente invento tome a forma de uma dose unitária. As formas apropria.
-1056*. 449
iv/185*. 193
das de dosagem unitária incluem comprimidos, cápsulas e pós em saquinhos ou frasquinhos» Essas formas de dose unitária podem conter de 1 a 100 mg de um composto de acordo com o presente invento e mais correntemente de 2 a 5θ mg, por exemplo 5 a 25 mg, como sejam 6, 10, 15 ou 20 mg. Essas composições podem ser administradas 1 a 6 vezes por dia, mais correntemenL te 2 a 4 vezes por dia, de tal maneira que a dose diária seja de 1 a 200 mg para um humano adulto com o peso de 70 kg e mais particularmente de 1 a 10 mg.
Com a gama de dosagem atrás indicada, não há indicação de efeitos toxicológicos prejudiciais com os compostos de acordo com o presente invento1.
As composições de acordo com o presente invento podem ser preparadas com excipientes convencionais, por exemplo um material de enchimento, um agente desintegrante, um ligante, um lubrificante, um agente aromatizante. São preparadas de maneira convencional, por exemplo de maneira análoga à utilizada para agentes anti-hipertensivos conhecidos, diuréticos e agentes β-Bloqueadores.
Ê muito preferido que o composto da fórmula (i) ou um sea sal farmacêuticamente aceitável seja administrado na forma de uma composição em dose unitária, por exemplo uma composição em dose oral ou parentérica'.
Essas composições são preparadas por meio de mistura e estão adequadamente adaptadas à administração por via oral ou parentérica, e, nessas condições, podem ser em forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíreis, soluções ou suspensões injéctaveis ou em infusão, ou supositórios'. Pre ferem-se composições administráveis por via oral, em particular composições orais perfiladas, visto que são mais convenientes, para uso-generalizado’.
Os comprimidos e cápsulas para administração por via oral são geralmente apresentados numa dose uniL tária, e contêm excipientes convencionais como agentes ligan-1156.449
1V/185.193
tes, materiais de enchimento, diluentes, agentes de formação de comprimidos, lubrificantes, desintegrantes, corantes, aro.* matizantes e agentes molhantes. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos conhecidos pelos técnicos da
especialidade.
Os materiais de enchimento apropriados para utilização incluem celulose, manitol, lactose e outros agentes análogos. Os desintegrantes apropriados incluem amido polivinilpirrolidona e derivados de amido, por exemplo glicolato de amido de sódio. Os lubrificantes apropriados incluem, por exemplo, estearato de magnésio. Os agentes molhantes aprcjpriados farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfato laurilo de sódio’.
Estas composições orais sólidas podem ser preparadas por meio de processos convencionais de mistura, enchimento, preparação de comprimidos, etc. Podem utilizar-se operações de mistura repetidas para distribuir completamente o agente activo pelas composições que contêm grandes quantidades de materiais de enchimento1. Essas operações, são evidentemente convencionais na técnica.
As preparações líquidas orais podem ter a forma, por exemplo, de suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem ser apresentadas como produto seco para reconstituição com água ou outro
veículo apropriado antes da utilização. Essas preparações
quidas podem conter aditivos convencionais, por exemplo agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metil celulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de esteârato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas, agentes emulsionantes, por exemplo lecitina, monoleato de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos, por exemplo ésteres de glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico; preservantes, por exemplo p_hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbi1256*. 449
IV/18 5*. 193
co, e, se se desejar, agentes aromatizantes ou corantes conven. cionais.
As preparações orais incluem também preparações convencionais de libertação lenta, por exemplo comprimidos ou grânulos com um revestimento entérico.
Para administração parentérica, preparam-se formas de dosagem unitária líquida que contém um compos. to de acordo com o presente invento e um veículo esterilizado. 0 composto, conforme o veículo e a concentração, pode ser suspenso ou dissolvido1. As soluções parentéricas são normalmente preparadas por meio da dissolução do composto num veículo e esterilização por filtração antes do enchimento num frasquinho ou ampola apropriados e fecho hermético'. Ê conveniente dissolver também adjuvantes, por exemplo um anestésico local, preservantes e agentes tampao no veiculo. Para acentuar a estabilidade, a composição pode ser congelada antes de enchimento no frasquinho e a água pode ser retirada sob vácuo.
As suspensões parentéricas são preparadas de maneira essencialmente igual, excepto que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido e esterilizado por meio de exposição a óxido de etileno antes de suspender no veículo esterilizado. Ê conveniente incluir um agente tensio-activo ou molhante na composição, para facilitar a distribuição uniforme do composto de acordo com o presente invento1.
Além disso, as referidas composições podem conter outros agentes activos, por exemplo agentes anti-hipertensivos e diuréticos.
Conforme é prática corrente, as composições serão geralmente acompanhadas por instruções escritas ou impressas para a utilização no tratamento médico em questão'·
0 presente invento proporciona também um composto da fórmula (i) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável para ser utilizado como substância terapêutica activa, em particular no tratamento de hipertensão*.
0 presente invento proporciona ainda un
-1356*. 449
ΐν/185.193
método para o tratamento da hipertensão em mamíferos, incluindo o homem, o qual compreende a administraçao ao mamxfero doerte de uma quantidade eficaz anti-hipertensiva de um composto de fórmula (i) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável ou uma composição farmacêutica do presente invento’.
Os exemplos que se seguem dizem respeito à preparação de compostos de fórmula (l)j e as descrições que se seguem dizem respeito a produtos intermédios dos mesmosf.
-1456’. 449
ΐν/185*. 193
Trans-6-ciano-3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-4-(N-carbetoximetilenoamino)-2H-benzo[b,3 piran-3-ol (Dl)
Descrição 1
Manteve-se em refluxo, durante 7 horas, uma mistura de 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-2H-benzo-QTJ pirano (5,0 g, cuja preparação foi descrita na Patente GÍ.B1. 1.511.187), cloridrato de éster etílico de glicina (2,59 g) e hidróxido de sódio (0,75 g) em etanol (100 ml)‘.Filtração, evaporação e cromatografia proporcionaram o composto em título (1,5 g). Recristalização de uma pequena porção a pai tir de acetato de etilo-pentano proporcionou cristais com p.f*,
98-lOO°C.
RNM (CDC1 -D^O) € í.23 (3H, s)
1.29 (3H, t, J=7Hz)
1.52 (3H, s)
3*38 (1H, d, J=l0Hz) sobrepòsição 3.40-3.50 (2H, m estreito)
3.77 (1H, d, J=l0Hz)
4.23 (2H, q, J=7Hz)
6.84 (1H, s, J=8Hz)
7.43 (1H, q, j=8, 2Hz)
7.75-7.85 (1H, m estreito)
-1556.449
íV/185*. 193
Trans-4N-(cat>betoximetil)-N-( l-oxo-2-carbetoxietil)J amino.
Descrição 2
-6-ciano-3, 4-dihidro-2, 2-dimetil-2H-benzo|”b] piran-3-ol (D2
(D2)
Adicionou-se cloreto malonilo de etilo (0,85 ml) a uma solução de trans-6-ciano-3,4-dihidro_2,2-dimetil_4-(N-carbetoximetilenoamino)-2H-benzoj^bJ piran-3-ol (2,0 g) e trietilamina (0,90 ml) em cloreto de metileno (50 ml) mantida em agitação à temperatura de 0°C. Decorrida 0,5 hora, deixou-se a mistura de reacção atingir a temperatura ambiente Juntou-se água e separaram-se ad duas camadas. Lavou-se a camada orgânica com HC1 (lN) diluído, água e solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre MgSO^ anidro. Filtração e e vaporação proporcionaram um produto impuro (2,20 g) que foi cromatografado sobre sílica gel utilizando um gradiente de eluição técnica com 10-50% de acetato de etilo-pentano. Recolheram-se fracções que continham o composto desejado (l,44 g)
Espectro de massa (Ei):
MH+ at 419'. 1818'. C21H27N2°7 exige m/z 419.1818.
M+-H 0+ at 400.164CL Η N 0, exige m/z 40^.16341. 2 21 24 & 0
-1656.449
1V/185.193
Exemplo 1
Trans-6-ciano-3,4-dihidro-2, 2-dimetil-4-(3-metil-2-4-dioxo-lmm ew
-imidazolidinil)-2H-benzoQbj piran-3_ol (El)
0 CH3
A uma solução de isocianato de metilo (0,097 ml) em diclorometano (20 ml) ã temperatura de 5°C adicionou-se gota a gota uma solução de trans-6-ciano-3,4-dihidro _2,2-dimetil-4-(N-carbetoximetilenoamino)-2HQb] piran-3-ol
(0,5 g) em diclorometano (20 ml)1. Depois de manter em agitação durante 0,5 horas, deixou-se aquecer a reacção até à temperatura ambiente e manteve-se em agitação durante 16 horas'. Evaporação e cromatografia (cromatotron, gradiente de eluição per. tano-acetato de etilo, 2 mm de sílica gel)proporcionaram uma fracção (220 mg) que foi recristalizada a partir de acetato d< etilo-pentano para proporcionar o composto em título (120 mg)
com p.f. 257,5 - 258,5°C.
NMR (CDC1 /CD 0D) € Í.31 3 3 , - „
1.55 3’· 13
3.55 3.68 3.90 5.20 6.92 7.36 7.50
(3H, | s) | |
(3H, | s) | |
(3H, | s) | |
(1H, | d, | J=l7Hz) sobreposição |
(1H, | d, | J=llHz) |
(1H, | d, | J=l7Hz) |
(1H, | d, | J=llHz) |
(1H, | d, | J=8Hz) |
(1H, | m < | estreito) |
(1H, | q, | J-8, 2Hz) |
-1756.449
1V/185.193
Exemplo 2
Trans-6-dano-3, 4-dihidro-4-N-(2, 4-dioxo-l-pirrolidinil)-2, 2.
-dimetil-2H-benzoQbJ piran-3-ol (E2)
(E2)
0 composto da descrição 2 (6,3θ g) e etoxido de sodio (2,10 g), em etanol (200 ml) foram mantidos em agitação em atmosfera de azoto durante 2 horas. Adicionou-se água (100 ml) e evaporou_se o etanol. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 diluído e extraiu_se com clorofórmio para se o., bter uma espuma (4,47 g) que foi mantida em refluxo durante 8 horas numa mistura de acetonitrilo (60 ml) e água (2 ml). Evaporação proporcionou um sólido (3,9θ g), uma porção do qual foi recristalizada a partir de tetraidrofurano-pentano para se
obter o composto em título (0,30 g) p.f. 310°CÍ,
+
Espectro de massa Μ 282.1008.
<λΑΧ0„ exige m/z 282.1004.
16 14 2 3
-1856.449
iv/185.193
Exemplo 3
Trans-6-ciano-3, 4-dihidro-2,2-dimetil-4-( 2,5-dioxo-l-piperazi nil)-2H_benzo[j/J piran-3-ol (E3)
H
(E3)
A uma solução de N-carbobenzoxi-glicina (1,44 g) e hidroxibenzotriazol (2,10 g) em dimetilformamida seca (15 ml) à temperatura de 0° em atmosfera de azoto, adicionou-se diciclohexilcarbobiimida (l,36 g) · Decorrida 1 ho.. ra, deixou-se a mistura de reacção chegar à temperatura ambien
te, mantendo-se assim durante mais 1 hora antes de rearrefeci.. mento para 0°C. Adicionou-se trans-6-ciano_3, 4-dihidro-2, 2-di.. metil-4-(N_carbetoximetilenoamino)_2H-benzo[VJ piran-3-ol( 1,0 g) à solução, que foi mantida em agitação durante mais 2 horas à temperatura de 0°C, e 12 horas à temperatura ambiente.
Evaporou-se a solução e tomou-se o resíduo em acetato de etilo, e filtrou-se. 0 filtrado foi lavado com HC1 diluído, água, solução aquosa saturada de NaHCO , águn e solução saturada de cloreto de sodio, antes de secar sobre MgSO^ anidro. A eliminação de agente de secagem e evaporação proporcionaram um resíduo (1,40 g) que foi sacudido com Pd/C a 10% numa atmosfera de hidrogénio, e depois cromatografado (cromatotron-CHCl para CHC1 /20% MeOH gradiente de eluição 2 mm de sílica de gel). Juntaram_se fracçoes que continham o produto desejado e recristalizaram-se duas vezes para se obte| o composto em título (45 mg) na forma de agulhas a partir de EtOH, p.f’. 292-295°C (d).
-1956.449
1V/185.193
RNM (DMSOd, + DO) S 1.33 (3H,s)
6 2
1.58 (3H,s)
3,14 _ 4.53 (5H, série de m) 5.68 (1H, d, J=10Hz)
7.10 (1H, d, J=9Hz)
7.50 -7.85 (2H, m)
Espectro de massaί M -HO at m/z 297.
-2056'. 449
1V/185.193
Exemplo 4
6-Ciano-2,2-dimetil-4-(3-metil-2,4-dioxo-l-imidazolidinil)-2H
-benzo pirano (E4)
(E4)
Ao composto do exemplo 1 (0,51 g) em tetraidrofurano (40 ml) juntou-se NaH (47 mg, dispersão a 80% em óleo), e aqueceu-se a mistura em refluxo durante 3 horas. Depois de arrefecimento despejou-se a mistura em H0, e acidificou-se a mistura com ácido cítrico. Extracção por meio de EtOAc deu um sólido (38θ g) que foi recristalizado a partir de EtOAc-pentano para dar o composto em título (185 mg)j p.f'. 188-19θ°θ·
Espectro de massa (EI) M+ at m/z 297.1118
Calculado para C Η N 0 : 297.113 16 15 3 3
-2156.449
1V/185.193
Dados Farmacológicos
Registaram_se tensões arteriais sistólicas por meio de uma modificação do método do aperto de cauda descrito por J.M. Claxton, M.G. Palfreyman, κ!.Η*. Poyser,R, I. Whiting, European Journal of Pharmacology, 37, 179 (1976).
Utilizou-se um registador WW BP, mo de-. lo 8θθ5, para apresentar pulsações. Antes de todas as mediçoen colocaram_se ratos num ambiente aquecido (33,5-0,5°C) antes do os transferir para uma gaiola restritiva. Cada determinação de tensão arterial foi a média de 6 leituras, pelo menos. Ratos espontaneamente hipertensivos (idades 12-18 semanas) com tensões arteriais sistólicas 170 mmHg foram considerados hipertensivos.
Composto do Exemplo 1 | Tempo Após Dose? Horas | Alteraçao % da Variaçao % do Tensão Arterial Numero de Pul- | |
Sistólica | sações | ||
5 ratos | |||
Dose 1 mg/kg | 1* | -22 | -2 |
p.o. | -41Í4 | -3Í3 | |
Tensão Arterial | |||
Inicial | 4%* | -26±4 | -7±5 |
198— 3 mmHg | 6** | -42+4 | -14Í4 |
Numero Inicial de | |||
Pulsações | 24 | 2±3 | -7±3 |
51 li 12 pulsações/m | in |
* 2 ratos não tiveram pulsação mensurável
## 1 rato não teve pulsação mensurável
Experimentaram-se também outros compostos dos Exemplos e observou- se que eram activos.
Toxicidade
Não se observaram tóxicos nas experiên.
cias atrás descritas.
-22-
56.449
ιν/185.193
O depósito dos correspondentes pedidos para o invento acima descrito foi efectuado na Grã-Bretanha em 22 de Junho de 1984 sob o NS, 8415931, e em 13 de Dezembro de 1984 sob o Ns, 8431479·
-
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕESlã‘, _ Processo para a preparação de umcomposto de fórmula (I):(Dna qual:um de entre os radicais R colhido da classe de alquilhidroxiletilo Ce R é hidrogénio e o outro é es1 ΛΛ, nitro, ciano,1-6 -6’, alcoxisulfonilo Ccloro, trifluorometilo, alquilsulfinilo alquilsulfonilo1-6’ bonilamino Calcoxisulfinilo C1-6, alxocicarbonilamino C 1—0 1—6, alquilcar, alquil-tiocarboni1-6'lo C ., alcoxi-tiocarbonilo C , alquil-tiocarboniloxi C1—0 1—0 1—01-mercapto alquilo C , formilo, ou aminosulfinilo, amino2—7 wsulfOnilo ou aminocarbonilo, sendo a porção amino facultativa]mente substituída por um ou dois grupos alquilo ou alquilsulf inilamino C , alquilsulfonilamino C , alcoxisull-o l-ofinilamino C ou alcoxisulf onilamino C , ou etilenilo ter|1-6 t 1-6minalmente substituído por alquilcarbonilo C , nitro ou cia 1-0)NNH„, ou um deno, ou -C(alquilo ^)NOH ou -C(alquilo C1-6'
- 2’entre os radicais R^ e R2 é nitroj ciano ou alquilcarbonilo% „ e o outro é metoxi ou amino facultativamente substituído 1-3por um ou dois alquilo C , ou por alcanoilo C1-0 z-7um de entre os radicais R. e R. é hidrogénio ou alquilo C34 „ 1-4e o outro é alquilo Ct ou R, e R, em conjunto sao polimeti• 4 3 4leno C J R pode ser hidrogénio, hidroxi, alcoxi C ou a2-5 5 „ l-ociloxi C, . e R. é hidrogénio ou então R_ e Rz em conjunto 1-7 6 56-2356*· 449iv/185.193aciloxi j ou um seu sal farmaceutieamente aceitável ou umsolvato;caracterizado pelo facto de compreender a reacção de um composto da fórmula (II):(II)na qual R é um grupo protectorj R ’ é R ou um grupo ou ato. 8 i i ,mo nele convertível, R ’ é R ou um grupo ou atomo nele conX Xvertível, e R^, R^, R^ e R^ são como atras definido com a) quando n for 0 e X for NR?, um composto de fórmula (III):R NCO 7(III)na qual R? é como atrás definido;b) quando n for 0 ou 1 e X for CH , um composto de fórmula (IV):CH2-co2r9(CH2}nC021(IV)a qual R^ é um grupo protector e é um grupo que se elimina seguido de tratamento com uma base;c) quando n fôr 1 e X for NR?, um composto de fórmula (V):ch2-coq2HNR10(V)na qual é um grupo que se elimina, R^ é um grupo protector, seguido de eliminação de R1Q;no caso em que R 1 é um grupo ou átomo convertível em R*, seconverter o grupo ou átomo em R ; no caso em que R * é um gru 1 X-2456.449iv/185.193po ou átomo convertível em R , se converter o grupo ou átomo em R ; se converter facultativamente R ou R no composto reX íisultante de fórmula (I) num outro R ou R^J se converter facultativamente o composto resultante da fórmula (i), na qual R é hidroxi e Rz é hidrogénio, num outro composto de fórmula (I) na qual R^ é alcoxi ou aciloxi C* ? e R^ é hidrogénio, ou se desidratar facultativamente o composto resultante da fórmula (l), na qual R^ é hidroxi e é hidrogénio, de forma a obter-se o composto correspondente de fórmula (i), naqual R_ e R em conjunto formam uma ligação, e se reduzir fa5 6 zcultativamente ó composto resultante de formula (i), na qual R_ e R. em conjunto formam uma ligação, de modo a obter-se o56 Z , xcomposto correspondente de formula (I) na qual R^ e R^ sao am|bos hidrogénio; e se formar facultativamente um sal farmacêuticamente aceitável ou solvato.23. _ Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado pelo facto de X ser CH^ e n ser O,
- 3~. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de um entre R e R.1 zser hidrogénio e o outro ser escolhido da classe de alquilcarbonilo C , alcoxicarbonilo C , nitro ou ciano1. l—o 1—o43'. _ Processo de acordo com a reivindicação 3) caracterizado pelo facto de R^ ser acetilo, nitro ou ciano e R_ ser hidrogénio.53. _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de R^ e R serem ambos grupos metilo.63. _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de R^ ser hidrogénio.73. _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de n ser 0 e X ser CH^·83, _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de n ser-2556‘. 449ΐν/185.193O ou 1 e X ser NR? na qual R? é como definido na reivindicaçao 1 ·9-· - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de R? ser metilo.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848415931A GB8415931D0 (en) | 1984-06-22 | 1984-06-22 | Active compounds |
GB848431479A GB8431479D0 (en) | 1984-12-13 | 1984-12-13 | Active compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT80689A PT80689A (en) | 1985-07-01 |
PT80689B true PT80689B (en) | 1986-12-09 |
Family
ID=26287908
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT80689A PT80689B (en) | 1984-06-22 | 1985-06-21 | Process for the preparation of novel chroman and chromene compounds having pharmacological activity pharmaceutical compositions containing same and theier use in the treatment of mammals |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4631282A (pt) |
EP (1) | EP0172352B1 (pt) |
JP (1) | JPS6112685A (pt) |
AT (1) | ATE56007T1 (pt) |
AU (1) | AU579378B2 (pt) |
CA (1) | CA1250294A (pt) |
DE (1) | DE3579390D1 (pt) |
DK (1) | DK279785A (pt) |
ES (1) | ES8703149A1 (pt) |
GR (1) | GR851517B (pt) |
NZ (1) | NZ212500A (pt) |
PT (1) | PT80689B (pt) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5387587A (en) * | 1986-12-23 | 1995-02-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
FR2628424B1 (fr) * | 1988-03-09 | 1990-12-28 | Sanofi Sa | Derives du dimethyl-2,2 chromannol-3 procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant |
IL86798A (en) * | 1987-06-23 | 1992-12-01 | Sanofi Sa | 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2625744B1 (fr) * | 1988-01-12 | 1990-07-06 | Sanofi Sa | Derives du dimethyl-2,2 chromannol-3 procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant |
US5284838A (en) * | 1987-06-23 | 1994-02-08 | Elf Sanofi | Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma |
US4971982A (en) * | 1987-07-06 | 1990-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzopyran derivatives |
US5021432A (en) * | 1988-04-26 | 1991-06-04 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzopyran compound and its pharmaceutical use |
US4988723A (en) * | 1988-06-02 | 1991-01-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives |
FR2637896B1 (fr) * | 1988-10-17 | 1990-11-30 | Adir | Nouveaux derives de l'amino chromanol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
US5072006A (en) * | 1988-12-09 | 1991-12-10 | Recherche Syntex France S.A. | Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives |
US4997846A (en) * | 1988-12-09 | 1991-03-05 | Researche Syntex France, S.A. | Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives |
DE3924417A1 (de) * | 1989-07-24 | 1991-01-31 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
DE3926001A1 (de) * | 1989-08-05 | 1991-02-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
WO1991009031A1 (en) * | 1989-12-11 | 1991-06-27 | Beecham Group Plc | Trifluoromethyl substituted compounds and a pharmaceutical composition |
US5401848A (en) * | 1990-11-26 | 1995-03-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Indane and quinoline derivatives |
WO1992012973A1 (fr) * | 1991-01-23 | 1992-08-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Derive de chromane |
SE9703377D0 (sv) * | 1997-09-18 | 1997-09-18 | Astra Ab | New compounds |
AU2002217742B2 (en) | 2001-01-16 | 2008-02-21 | Astrazeneca Ab | Therapeutic heterocyclic compounds |
ATE543813T1 (de) * | 2005-09-01 | 2012-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Neue benzopyranderivate als kaliumkanalöffner |
EP1940516A2 (en) * | 2005-09-01 | 2008-07-09 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Benzopyran and pyranopyridine derivatives as potassium channel openers |
RU2604734C2 (ru) * | 2010-12-22 | 2016-12-10 | БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. | Кристаллическая форма и способ ее очистки |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4062870A (en) * | 1974-05-31 | 1977-12-13 | Beecham Group Limited | Chroman derivatives |
GB1591490A (en) * | 1977-08-04 | 1981-06-24 | Abbott Lab | 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazine hydrochloride dihydrate |
EP0009912B1 (en) * | 1978-10-04 | 1983-06-22 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
DE3064286D1 (en) * | 1979-09-28 | 1983-08-25 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them |
DE3064285D1 (en) * | 1979-09-28 | 1983-08-25 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them |
US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
GB2107706A (en) * | 1981-09-25 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Benzopyrans |
EP0091748B1 (en) * | 1982-04-08 | 1986-06-18 | Beecham Group Plc | Antihypertensive benzopyranols |
EP0093535B1 (en) * | 1982-04-28 | 1986-12-30 | Beecham Group Plc | Novel chromenes and chromans |
DE3364734D1 (en) * | 1982-10-19 | 1986-08-28 | Beecham Group Plc | Novel chromans and chromenes |
-
1985
- 1985-06-15 EP EP85107477A patent/EP0172352B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-15 AT AT85107477T patent/ATE56007T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-15 DE DE8585107477T patent/DE3579390D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-20 NZ NZ212500A patent/NZ212500A/xx unknown
- 1985-06-20 AU AU43897/85A patent/AU579378B2/en not_active Ceased
- 1985-06-20 CA CA000484678A patent/CA1250294A/en not_active Expired
- 1985-06-20 GR GR851517A patent/GR851517B/el unknown
- 1985-06-20 DK DK279785A patent/DK279785A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-06-20 US US06/746,968 patent/US4631282A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-21 PT PT80689A patent/PT80689B/pt unknown
- 1985-06-21 JP JP60134468A patent/JPS6112685A/ja active Granted
- 1985-06-21 ES ES544454A patent/ES8703149A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR851517B (pt) | 1985-11-25 |
JPS6112685A (ja) | 1986-01-21 |
NZ212500A (en) | 1988-11-29 |
AU4389785A (en) | 1986-01-02 |
EP0172352A2 (en) | 1986-02-26 |
DK279785A (da) | 1985-12-23 |
EP0172352A3 (en) | 1986-12-03 |
EP0172352B1 (en) | 1990-08-29 |
US4631282A (en) | 1986-12-23 |
CA1250294A (en) | 1989-02-21 |
AU579378B2 (en) | 1988-11-24 |
PT80689A (en) | 1985-07-01 |
ES544454A0 (es) | 1987-02-01 |
DK279785D0 (da) | 1985-06-20 |
JPH0566953B2 (pt) | 1993-09-22 |
ATE56007T1 (de) | 1990-09-15 |
DE3579390D1 (de) | 1990-10-04 |
ES8703149A1 (es) | 1987-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT80689B (en) | Process for the preparation of novel chroman and chromene compounds having pharmacological activity pharmaceutical compositions containing same and theier use in the treatment of mammals | |
US4831050A (en) | Pyrrolidinyl benzopyrans as hypotensive agents | |
US5104890A (en) | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof | |
JPH0631210B2 (ja) | クロマン類及びクロメン類、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物 | |
JPH05394B2 (pt) | ||
CA1250850A (en) | 4-acylaminobenzopyrans | |
JPS5993076A (ja) | 新規クロマン類及びクロメン類、これらを製造する方法及びこれらを含有する医薬組成物 | |
JPH0631211B2 (ja) | 新規クロマン類及びクロメン類、それらの製法並びにそれらを含む医薬組成物 | |
EP3144303B1 (en) | 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives | |
KR960005151B1 (ko) | 치환된 3,4-디하이드로-2h-벤조피란, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 | |
US4616021A (en) | Chroman derivatives | |
JP2003503492A (ja) | メラトニン作用剤としての複素環式アミノピロリジン誘導体 | |
JPS6147468A (ja) | 3員環ジヒドロピリダジノン、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
IE58330B1 (en) | Flavone derivatives | |
JP3076231B2 (ja) | 新規なジオスメチン化合物類、それらの製造方法及びそれらを含む薬剤組成物 | |
JPS5867683A (ja) | 活性化合物、その製法およびそれを含む医薬組成物 | |
KR960014797B1 (ko) | 벤조피란 유도체, 그의 제조법 및 그것을 함유하는 의약 조성물 | |
JPH0832652B2 (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
US4997846A (en) | Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives | |
JPS59219276A (ja) | 薬理学上の活性を有する新規なホルミルオキシクロマン類、それらの製法及びそれらを含む製薬組成物 | |
KR20010023686A (ko) | 특정 벤조티아진 다이옥사이드 엔도텔린 길항제 및 이의제조 방법 | |
PT96656A (pt) | Processo de preparacao de derivados do pirazol e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
US4808619A (en) | Di/tetra-hydroquinolines | |
KR100254106B1 (ko) | 4-퀴놀리논 유도체 또는 그의 염 | |
US5072006A (en) | Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives |