JPH04290876A - ベンゾジアゾロ類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、カリウムチャネル活性
化作用を有するベンゾジアゾロ類似体、さらに詳しくは
、心臓血管疾患の治療に有用なベンゾジアゾロ化合物に
関する。

【０００２】

【発明の概要】本発明に従い、たとえば抗虚血剤（ａｎ
ｔｉｉｓｃｈｅｍｉｃａｇｅｎｔｓ）として有用な新規
化合物が開示される。 本発明の化合物は、式：

【化５】 ［式中、Ｘは−Ｏ−、式：

【化６】 で示される基、または単結合；Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−ま
たはＮ−Ｃ≡Ｎ；Ｘ２は−Ｏ−または−ＮＨ−；Ｙは−
ＮＲ６、−Ｏ−、−Ｓ−または式：

【化７】 で示される基；

【０００３】Ｒ１はアリール、アリールアルキル、ヘテ
ロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキル；Ｒ２は水素
、水酸基、または式：

【化８】 で示される基；Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、そ
れぞれ独立に水素、アルキルまたはアリールアルキルか
ら選ばれたものであるか、またはＲ３とＲ４またはＲ３
’とＲ４’とがそれらが結合している炭素原子と一緒に
なって５員〜７員の環を形成する；ただし、Ｒ３および
／またはＲ４が水素以外である場合は、Ｒ３’およびＲ
４’はそれぞれ水素である；Ｒ５およびＲ６は、それぞ
れ独立に水素、アルキルまたはアリールアルキルである
か、またはＲ１とＲ５、Ｒ５とＲ６、もしくはＲ１とＲ
６とが一緒になって５員〜７員の環を形成する（該５員
〜７員環の２つの炭素原子に縮合したアリール基をさら
に含んでいてもよい）；Ｒ７は水素、水酸基、アルキル
またはＯ−アルキルである］で示される化合物または薬
理学的に許容し得るその塩である。

【０００４】本発明は、一般に上記式（Ｉ）で示される
ベンゾジアゾロ類似体、該化合物を含有する組成物およ
び該化合物の使用方法に関する。本発明の式（Ｉ）で示
される化合物は、たとえば心臓血管治療薬として有用で
ある。本明細書において「アルキル」とは、炭素数が８
まで、好ましくは炭素数が１〜５の直鎖または分枝鎖の
飽和炭化水素ラジカルをいう。同様に、「アルコキシ」
および「アルキルチオ」とは、酸素または硫黄に結合し
た上記アルキル基をいう。

【０００５】「アルケニル」とは、２〜８の炭素原子（
好ましくは３〜５の炭素原子）および１つの二重結合を
有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。「
アルキニル」とは、２〜８の炭素原子（好ましくは３〜
５の炭素原子）および１つの三重結合を有する直鎖また
は分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。「シクロアルキル
」とは、炭素数が３〜７の飽和炭素環をいい、シクロプ
ロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好
ましい。「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブ
ロモ、ヨードおよびフルオロをいう。

【０００６】「ハロ置換アルキル」とは、１または２以
上の水素原子がクロロ、ブロモまたはフルオロ基で置換
された上記アルキル基をいい、たとえば、トリフルオロ
メチル（好ましい）、ペンタフルオロエチル、２，２，
２−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチルな
どが例示できる。

【０００７】「アリール」とは、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチルまたはモノ置換フェニル、モノ置換１
−ナフチル、モノ置換２−ナフチル［置換基としては、
炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が１〜４のアルキル
チオ、炭素数が１〜４のアルコキシ、ハロ、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキル（式中、
アルキルとしては、炭素数が１〜４のもの）、−Ｎ（ア
ルキル）２（式中、アルキルとしては、炭素数が１〜４
のもの）、Ｎ（Ｒ９）ＣＯ−Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）ＣＯＣＦ
３、Ｎ（Ｒ９）ＣＯ−アミノ、Ｎ（Ｒ９）ＣＯ−置換ア
ミノ、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９（式中、Ｒ９はＲ５、アリ
ールまたはハロアルキルである）、−ＣＦ３、−ＯＣＨ
Ｆ２、式：

【化９】 で示される基、式：

【化１０】 （式中、Ｒ８は水素、炭素数が１〜４のアルキル、炭素
数が１〜４のアルコキシ、炭素数が１〜４のアルキルチ
オ、ハロ、ヒドロキシまたはＣＦ３である）、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−シクロアルキルまたは−Ｓ−ＣＨ２−シクロアル
キルである］、ジ置換フェニル、ジ置換１−ナフチル、
ジ置換２−ナフチル（置換基は、メチル、メトキシ、メ
チルチオ、ハロ、ＣＦ３、ニトロ、アミノおよびＯＣＨ
Ｆ２よりなる群から選ばれた基である）などをいう。

【０００８】好ましいアリール基としては、非置換のフ
ェニル基およびモノ置換フェニル（置換基としては、ニ
トロ、ハロ、−ＣＦ３、アルキル、シアノまたはメトキ
シ）が挙げられる。「ヘテロシクロ」とは、１または２
のＯ原子およびＳ原子および／または１〜４の窒素原子
を含有する完全に飽和されたまたは不飽和の５員または
６員環をいうが、ただし、環中のヘテロ原子の合計数は
４以下である。該ヘテロ環は、利用できる原子により結
合する。好ましい単環ヘテロ基としては、２−チエニル
、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、およびイミダゾリル
などが挙げられる。上記ヘテロなる語にはまた、上記Ｏ
原子、Ｓ原子およびＮ原子を含有する５員または６員環
がベンゼン環に縮合した二環式環も含まれ、該二環式環
は、利用できる原子により結合する。

【０００９】好ましい二環式ヘテロ基としては、４−イ
ンドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−イン
ドリル、４−イソインドリル、５−イソインドリル、６
−イソインドリル、７−イソインドリル、５−キノリニ
ル、６−キノリニル、７−キノリニル、８−キノリニル
、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソ
キノリニル、８−イソキノリニル、４−ベンゾチアゾリ
ル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７
−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾキサゾリル、５−ベン
ゾキサゾリル、６−ベンゾキサゾリル、７−ベンゾキサ
ゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズイミダゾ
リル、６−ベンズイミダゾリル、７−ベンズイミダゾリ
ル、４−ベンゾキサジアゾリル、５−ベンゾキサジアゾ
リル、６−ベンゾキサジアゾリル、７−ベンゾキサジア
ゾリル、４−ベンゾフラザニル、５−ベンゾフラザニル
、６−ベンゾフラザニルまたは７−ベンゾフラザニルな
どが挙げられる。

【００１０】ヘテロシクロはまた、利用できる１つの炭
素原子が炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の
低級アルキルチオ、炭素数１〜４の低級アルコキシ、ハ
ロ、ニトロ、ケト、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ
Ｈ−アルキル（式中、アルキルとしては炭素数が１〜４
のもの）、−Ｎ（アルキル）２（式中、アルキルとして
は炭素数が１〜４のもの）、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２
で置換された上記単環式環および二環式環、並びに２ま
たは３の利用できる炭素原子がメチル、メトキシ、メチ
ルチオ、ハロ、ＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ、アミノお
よびＯＣＨＦ２よりなる群から選ばれた置換基を有する
上記単環式環および二環式環をも包含する。

【００１１】「置換アミノ」とは、式−ＮＺ１Ｚ２（式
中、Ｚ１は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール
、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルであり、
Ｚ２はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリール
アルキル、シクロアルキルアルキルであるか、またはＺ
１とＺ２とはそれらが結合している窒素原子と一緒にな
って１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピ
ニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−
ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−
アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリール
アルキル−１−ピペラジニル、置換１−ピロリジニル、
置換１−ピペリジニルまたは置換１−アゼピニル（置換
基としては、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハ
ロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ））で示され
る基をいう。

【００１２】式（Ｉ）においてＹが−ＮＲ６であり、Ｘ
１が−ＮＣＮである化合物は、カップリング剤（たとえ
ば、カルボジイミド化合物）の存在下、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジ
クロロメタンなどの有機溶媒中で式：

【化１１】 で示されるチオ尿素を式：

【化１２】 （式中、Ｘ、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記
と同じ）で示されるアミン化合物で処理することにより
調製することができる。

【００１３】ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる
場合は、酸源とともに用いなければならない。上記カル
ボジイミド化合物は、式：

【化１３】 （式中、Ｘはハロゲン、Ｒａ，ＲｂおよびＲｃはそれぞ
れ独立にアルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニ
ルアルキル、シクロアルキルアルキルであるか、または
ＲａとＲｂとがそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モル
ホリニル、４−チオモルホリニル、４−アルキル−１−
ピペラジニルまたは４−フェニルアルキル−１−ピペラ
ジニルを形成する）で示されるものが好ましい。最も好
ましいカルボジイミドは、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩である。

【００１４】上記式（ＩＩ）においてＲ６が水素である
チオ尿素は、式： ＩＶ　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｒ１Ｎ＝Ｃ
＝Ｓで示されるイソチオシアネートをトリエチルアミン
などの有機塩基の存在下でシアナミドまたはシアナミド
モノナトリウム塩のいずれかとともに加熱することによ
り調製することができる。

【００１５】他のチオ尿素（ＩＩ）、すなわちＲ６が水
素以外であるチオ尿素（ＩＩ）は、文献記載の標準法、
たとえば、ラスムッセン（Ｃ．Ｒ．Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ
）、ビラニ（Ｆ．Ｊ．Ｖｉｌｌａｎｉ，Ｊｒ．）、ウィ
ーナー（Ｌ．Ｅ．Ｗｅａｎｅｒ）、レイノルズ（Ｂ．Ｅ
．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ）、フード（Ａ．Ｒ．Ｈｏｏｄ）、
ヘッカー（Ｌ．Ｒ．Ｈｅｃｋｅｒ）、ノーティー（Ｓ．
Ｏ．Ｎｏｒｔｅｙ）、ハンスリン（Ａ．Ｈａｎｓｌｉｎ
）、コスタンツォ（Ｍ．Ｊ．Ｃｏｓｔａｎｚｏ）、パウ
エル（Ｅ．Ｔ．Ｐｏｗｅｌｌ）、モリナリ（Ａ．Ｊ．Ｍ
ｏｌｉｎａｒｉ）のＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８８、４
５６頁、およびモツォリス（Ｖ．Ｖ．Ｍｏｚｏｌｉｓ）
およびロクバイティト（Ｓ．Ｐ．Ｌｏｃｕｂａｉｔｉｔ
ｅ）のＲｕｓｓｉａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅ
ｗｓ、１９７３、４２、５８７に記載の方法により調製
することができる。

【００１６】式（ＩＩＩ）においてＲ２がヒドロキシで
あり、Ｒ５が水素であり、ＸおよびＸ２がそれぞれ−Ｏ
−であるアミノアルコールは、ＥＰ３２７−１２７−Ａ
に従って下記のようにして調製することができる。すな
わち、まず、エタノールなどの溶媒中、式：

【化１４】 で示される化合物を還元剤、たとえばＳｎＣｌ２・２Ｈ
２Ｏで処理して式：

【化１５】 で示される中間体を得、ついで該中間体（ＶＩ）を溶媒
（たとえば、ジクロロメタンなど）中、塩基、たとえば
トリエチルアミンで処理し、ついでアシル化剤、たとえ
ばアセチルクロリドで処理して式：

【化１６】 で示される化合物を得る。

【００１７】上記で得た化合物（ＶＩＩ）を酢酸中の硝
酸でニトロ化して式：

【化１７】 で示される中間体を得、これを溶媒（たとえば、ジメチ
ルスルホキシドなど）中でＮ−ブロモスクシンイミドで
処理して式：

【化１８】 で示されるブロモヒドリンを得る。

【００１８】ついで、上記化合物（ＩＸ）を溶媒（たと
えば、エタノールなど）中、酸（たとえば、塩酸など）
で処理して式：

【化１９】 で示される化合物を得る。今度は上記化合物（Ｘ）をエ
チルエーテルなどの溶媒中、塩基（たとえば、水酸化カ
リウムなど）で処理して式：

【化２０】 で示される中間体を得、該中間体（ＸＩ）を溶媒（たと
えば、エタノールなど）中、水酸化ナトリウムなどの塩
基で処理し、ついでオキシ塩化ナトリウムで処理して式
：

【化２１】 で示される化合物を得る。

【００１９】上記中間体（ＸＩＩ）を溶媒（たとえば、
ベンゼンなど）中、たとえばトリエチルホスフィンなど
の還元剤で処理して式：

【化２２】 で示される中間体を得、これを溶媒（たとえば、エタノ
ールやテトラヒドロフランなど）中、水酸化アンモニウ
ムで処理して、式（ＩＩＩ）においてＲ５が水素であり
、Ｒ２がトランス−ヒドロキシであり、ＸおよびＸ２が
それぞれ−Ｏ−であるアミノアルコールが得られる。

【００２０】上記式（Ｖ）で示される化合物の調製は、
文献記載の方法、たとえば、エバンス（Ｊ．Ｍ．Ｅｖａ
ｎｓ）、フェイク（Ｃ．Ｓ．Ｆａｋｅ）、ハミルトン（
Ｔ．Ｃ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ）、ポイザー（Ｒ．Ｈ．Ｐｏ
ｙｓｅｒ）、ワッツ（Ｅ．Ａ．Ｗａｔｔｓ）のＪ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８３、２６、１５８２およびＪ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６、２９、２１９４に記載
の方法により行うことができる。

【００２１】式（ＩＩＩ）においてＸが−Ｏ−であり、
Ｘ２がＮＨであり、Ｒ２がトランス−アルコールである
アミンは、ＪＯ　２００４−７９１−Ａに従って調製す
ることができる。式（Ｉ）においてＹが−ＮＲ６であり
、Ｘ１が−ＮＣＮである化合物はまた、有機溶媒中、式
：

【化２３】 で示されるチオ尿素をカルボジイミド（上記で例示した
カルボジイミドなど）の存在下、シアナミドモノナトリ
ウム塩とともに加熱することによっても調製することが
できる。式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のアミ
ノアルコールから標準法（すなわち、上記ラスムッセン
およびモツォリスらの文献記載の方法）によって調製す
ることができる。

【００２２】式（Ｉ）においてＹがＮＲ６である化合物
はまた、イソプロパノールなどの極性溶媒中、式：

【化
２４】 で示される化合物を式： ＸＶＩ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｒ１Ｒ６ＮＨ
で示されるアミンと反応させることによっても調製する
ことができる。式（ＸＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の
アミンをジフェニルシアノカーボンイミデート（ｄｉｐ
ｈｅｎｙｌｃｙａｎｏｃａｒｂｏｎｉｍｉｄａｔｅ）と
反応させることにより調製する。

【００２３】式（Ｉ）においてＸ１が−Ｏ−であり、Ｙ
が−ＮＲ６である化合物を調製するには、まず、式：

【
化２５】 で示される化合物を４−ニトロフェニルクロロホルメー
トで処理して式：

【化２６】 で示される中間体を得る。ついで、上記中間体（ＸＶＩ
ＩＩ）を有機溶媒（たとえば、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン
など）中、式（ＩＩＩ）のアミンと反応させて、式（Ｉ
）の対応化合物を得る。

【００２４】式（Ｉ）においてＸ１およびＹが酸素であ
る化合物は、有機溶媒中、アミン触媒の存在下、式（Ｉ
ＩＩ）の化合物を式：

【化２７】 で示されるクロロホルメートで処理することにより調製
することができる。

【００２５】式（Ｉ）においてＸ１が酸素であり、Ｙが
式：

【化２８】 で示される基である化合物は、有機溶媒および塩基（ト
リエチルアミンやピリジンなど）中、式（ＩＩＩ）の化
合物を、式：

【化２９】 で示される酸（式中、Ｘ３はＯＨ）およびカルボジイミ
ドと、または式（ＸＸ）で示されるアシルクロライド（
式中、Ｘ３はＣｌ）と反応させることにより調製するこ
とができる。

【００２６】式（Ｉ）においてＸ１が硫黄である化合物
は、式（Ｉ）においてＸ１が酸素である化合物をテトラ
ヒドロフランやトルエンなどの有機溶媒中、ローエッソ
ン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ）また
はＰ４Ｓ１０で処理することにより調製することができ
る。上記反応においてＲ基のいずれかが１または２以上
のヒドロキシ基またはアミノ基、ヘテロシクロ（イミダ
ゾリルのようにヘテロシクロ環がＮＨを含有する）を含
有する場合は、これらヒドロキシ、アミノまたはＮＨ官
能基は反応の間に保護しておく必要がある。適当な保護
基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシ
カルボニル、ベンジル、ベンズヒドリルなどが挙げられ
る。これら保護基は、反応の完了後に標準法により除去
する。

【００２７】本発明の化合物は、ベンゾピラン環の炭素
２−４に不斉中心を有し得る。また、Ｒ基のいずれも不
斉炭素であり得る。従って、式（Ｉ）で示される本発明
の化合物は、ジアステレオマーまたはその混合物として
存在し得る。上記反応において、出発物質としてラセミ
体、エナンシオマーまたはジアステレオマーを用いるこ
とができる。ジアステレオマー生成物が得られた場合は
、通常のクロマトグラフィー法または分別結晶法により
分離することができる。

【００２８】Ｒ５および／またはＲ６が水素である本発
明の化合物は、下記式で示される互変異体の混合物とし
て存在し得る。これら互変異生成物は、化合物によって
異なる相対量で得られる。これら互変異体も、すべて式
（Ｉ）の範囲に包含される。

【化３０】

【化３１】

【化３２】

【００２９】上記（Ｉ’）および（Ｉ’’）と同様の式
（Ｉ）の互変異体はまた、ＹがＯ、Ｓまたは式：

【化３
３】 で示される基である場合にも可能であり、これら互変異
体も本発明の範囲に包含される。本発明の式（Ｉ）の化
合物および薬理学的に許容し得るその塩は、カリウムチ
ャネルアクチベーターとして働く。それゆえ、本発明の
化合物は、心臓血管治療薬、たとえば抗不整脈薬や抗虚
血薬として有用である。

【００３０】上記のように、本発明の式（Ｉ）の化合物
は抗高血圧作用を殆どまたは全く有しないことがわかっ
たので、抗虚血薬として特に有用である。それゆえ、本
発明の式（Ｉ）の化合物は、虚血状態、たとえば心筋虚
血、脳虚血、下肢虚血などの治療に有用である。選択性
、すなわち、抗高血圧作用を殆どまたは全く伴わない抗
虚血作用は、たとえば虚血心臓の治療において本発明の
化合物が冠状スチール、行き過ぎた（ｐｒｏｆｏｕｎｄ
）低血圧および冠状下灌流（ｕｎｄｅｒｐｅｒｆｕｓｉ
ｏｎ）を引き起こしにくいことを意味している。血管拡
張作用が殆どまたは全くないことは、本発明の化合物が
カリウムチャネルアクチベーター、クロマカリム（ｃｒ
ｏｍａｋａｌｉｍ）よりも大きなＩＣ５０（ラット大動
脈）値を有することを意味している。本発明の「選択的
な」抗虚血薬とは、一般にクロマカリムの＞１０倍のＩ
Ｃ５０（ラット大動脈）値（すなわち、１／１０の血管
拡張作用）、好ましくはクロマカリムの＞５０倍のＩＣ
５０値を有するものをいう。

【００３１】それゆえ、たとえば本発明の化合物の１種
（またはその組合せ）を含有する組成物を投与すること
により、哺乳動物（たとえば、ヒト）宿主の虚血状態は
改善される。約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日
、好ましくは約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重／日にて
１回投与、または好ましくは１日に２〜４回に分割して
投与するのが、虚血状態を改善するのに適当である。経
口で投与するのが好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内な
どの非経口投与、または吸入、鼻内液もしくは経皮パッ
チなどの他の都合のよい投与経路を採用することもでき
る。 上記投与量はまた、他の心臓血管および非心臓血管使用
にも適している。

【００３２】本発明の化合物がカリウムチャネル活性化
作用を有する結果、本発明の化合物はまた心臓血管疾患
の治療にも有用である。たとえば、本発明の化合物は、
うっ血性心不全の治療剤として、抗狭心症剤として、抗
心房細動剤として、血栓融解剤として、および心筋梗塞
の抑制に有用である。本発明の化合物はまた、中枢神経
系の異常（たとえば、パーキンソン症候群、抗振戦剤と
して、てんかん）の治療に有用であることが期待されて
いる。

【００３３】本発明の化合物はまた、利尿剤、たとえば
クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジ
ド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、
メチクロチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジ
ドまたはベンズチアジド並びにエタクリン酸、トリクリ
ナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルサリドン
、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、
ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよびスピロ
ノラクトンおよびそれら化合物の塩など、アンギオテン
シン変換酵素抑制剤、たとえばカプトプリル、ゾフェノ
プリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、
シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル
、ラミプリル、リシノプリル、およびそれら化合物の塩
、血栓融解剤、たとえば組織プラスミノゲンアクチベー
ター（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、
ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソイル化
プラスミノゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合
体（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ　ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ
　ｓｔｒｅｐｔｏｋｉｎａｓｅ　ａｃｔｉｖａｔｏｒｃ
ｏｍｐｌｅｘ；ＡＰＳＡＣ、エミナーゼ、ビーチャム・
ラボラトリーズ）、またはカルシウムチャネル遮断剤、
たとえばニフェジピンやジルチアゼムなどと併用して調
合することができる。そのような組合せ製品は、所定投
与量として調合する場合は、上記投与量の範囲の本発明
の化合物および許容される投与量範囲の他の薬理学に活
性な剤を用いる。

【００３４】本発明の式（Ｉ）の化合物およびその組合
せは、上記のように、経口投与のためには錠剤、カプセ
ル剤またはエリキシル剤などの組成物として、非経口投
与のためには滅菌溶液や滅菌懸濁液として調合すること
ができ、また経皮パッチ剤または鼻吸入液により投与す
ることもできる。約１０〜５００ｍｇの本発明の式（Ｉ
）の化合物を生理学的に許容し得るビヒクル、担体、添
加剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料などとともに、
許容される製薬実務で要求される単位剤型にて混練する
。 これら組成物または調製物中の活性物質の量は、指示さ
れた範囲で適当な投与量が得られるようなものにする。

【００３５】本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）にお
いてＸおよびＸ２がＯであり、Ｘ１がＯまたはＮＣＮで
あり、ＹがＮＲ６であり、Ｒ１がアリールまたはアリー
ルアルキルであり、Ｒ２がＨまたはＯＨであり、Ｒ３お
よびＲ４がそれぞれアルキルであり、Ｒ５がＨであり、
Ｒ６がＨまたはアルキルである化合物である。本発明の
最も好ましい化合物は、式（Ｉ）においてＸがＯであり
、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯであり、ＹがＮＨであり、
Ｒ１がフェニルまたはフェニルメチルであり、Ｒ２がＨ
またはトランス−ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞ
れメチルであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨである化合
物である。

【００３６】

【実施例】つぎに本発明を実施例によりさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらに限られるものではない。 実施例１ （トランス）−Ｎ’’−シアノ−Ｎ−（７，８−ジヒド
ロ−７−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−［１］
ベンゾピラノ［６，７−ｃ］［１，２，５］オキサジア
ゾール−８−イル）−Ｎ’−フェニルグアニジン： Ａ．６−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン：

【００３７】エタノール（４６．５ｍｌ）中の６−ニト
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン［エバ
ンス（Ｅｖａｎｓ）らのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．に記載
の方法により調製；４．６５ｇ、２２．６６ミリモル］
およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２５．５７ｇ、０．１１
モル）の溶液を４５分間加熱還流した。この反応混合物
を氷／Ｈ２Ｏ（１８０ｇ）中に注ぎ、５０％水酸化ナト
リウム溶液で塩基性（ｐＨ１０〜１１）とし、酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて標記Ａ
化合物（３．８８ｇ）を褐色の油状物として得た。

【００３８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６１
（ｄ、Ｊ＝８．２１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ
＝２．３５および８．２１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ
、Ｊ＝２．９３、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝９．９７
Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝９．３８Ｈｚ、１Ｈ
）、３．３５（ｂｒｏａｄ　ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ
、６Ｈ）

【００３９】Ｂ．６−アセチルアミノ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン：０°Ｃに保持したメチレ
ンクロリド（１００ｍｌ）中の標記Ａ化合物（３．８８
ｇ、２２．１４ミリモル）およびトリエチルアミン（２
．４６ｇ、２４．３６ミリモル）の溶液にアセチルクロ
リド（１．８２ｇ、２３．２４ミリモル）を５分間かけ
て加えた。この反応混合物を室温に温め、真空濃縮した
。得られた残渣を酢酸エチル（７５ｍｌ）中に溶解し、
沈澱したアミン・ＨＣｌを濾去した。濾液を５％塩酸水
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
濃縮して黄褐色の固体（４．８５ｇ）を得た。この粗製
の生成物をヘキサン／酢酸エチル（３：１）から再結晶
させて標記化合物（３．４４ｇ）をオフホワイトの固体
として得た。母液から回収した残渣をシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：
１）で溶出して標記Ｂ化合物（０．４９ｇ）をさらに得
た。

【００４０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５２
（ｂｒｏａｄ　ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７
．０６（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ
、Ｊ＝８．２１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝９．
９７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝９．３８Ｈｚ、
１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ） Ｃ．６−アセチルアミノ−２，２−ジメチル−７−ニト
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン：

【００４１】８°Ｃに冷却した氷酢酸（１７．８５ｍｌ
）中の標記Ｂ化合物（３．９３ｇ、１８．０９ミリモル
）の溶液に９０％発煙硝酸（１．５８ｇ、２２．６ミリ
モル、１．２５当量）を加えた。周囲温度で４５分間撹
拌した後、反応は約５０％完了したように思われた。こ
の反応混合物を８°Ｃに冷却し、さらに１．２５当量の
硝酸を加えた。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹
拌し、氷／水（２００ｇ）上に注いだ。沈澱したオレン
ジ色の固体を吸引濾過により回収し、エタノールととも
に共沸し、エタノールから再結晶させて標記Ｃ化合物（
３．４３ｇ）をオレンジ色の結晶性固体として得た。母
液をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけヘキサン
／酢酸エチル（３：１）で溶出することによりさらに０
．３９ｇの生成物を得た。

【００４２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．１
６（ｂｒｏａｄ　ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、
７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝９．９７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝９．３８Ｈｚ、１Ｈ）
、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ） Ｄ．６−アセチルアミノ−３−ブロモ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシ−７−ニトロ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン：

【００４３】０°Ｃに保持したジメチルスルホキシド／
水（４：１）中の標記Ｃ化合物（３．４１ｇ、１３．０
ミリモル）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（４．１
６ｇ、２３．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を
室温で約４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル
と蒸留水との間に分配した。有機層を蒸留水、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して黄色
の固体（３．８８ｇ）を得た。この粗製の生成物をエタ
ノールから再結晶させて標記Ｄ化合物（２．７０ｇ）を
黄色の固体として得た。母液を蒸発させて回収した残渣
をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル／ヘキサン（１：１）で溶出してさらに０．９３ｇの
生成物を得た。

【００４４】Ｅ．６−アミノ−３−ブロモ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシ−７−ニト
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン：エタノール（３５ｍｌ）
と５Ｎ塩酸（３５ｍｌ）との混合物中の標記Ｄ化合物の
溶液を１．５時間加熱還流した。この反応混合物を室温
に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エ
チルで抽出した。得られた抽出物を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して
赤色の固体（３．７５ｇ）を得た。この粗製の生成物を
エタノールから再結晶させて標記Ｅ化合物（２．０５ｇ
）を赤色の固体として得た。母液を蒸発させて回収した
残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけヘキサ
ン／酢酸エチル（３：２）で溶出してさらに０．７３ｇ
の生成物を得た。

【００４５】Ｆ．６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−３，４−エポキシ−７−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン：ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）中
の標記Ｅ化合物（２．７８ｇ、８．７６ミリモル）の溶
液に粉末状の水酸化カリウム（８．８５ｇ、０．１６モ
ル）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌し
、蒸留水と酢酸エチルとの間に分配した。水性層を酢酸
エチルで抽出した。コンバインした有機物を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真
空蒸発して標記Ｆ化合物（１．５８ｇ）を赤色の固体と
して得た。この生成物をさらに精製することなくつぎの
工程に用いた。

【００４６】Ｇ．７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル
−７，８−エポキシ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］ベン
ゾ−２，１，３−オキサジアゾール−３−オキシド：エ
タノール（１３０ｍｌ）中の標記Ｆ化合物（１．４５ｇ
、６．１４ミリモル）の溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液（１０．４ｍｌ）を加え、ついで５．２５％オキシ塩
化ナトリウム溶液を１５分間かけて滴下した。この反応
混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和塩化ナトリウム溶
液（３５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。コ
ンバインした有機物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発して標記Ｇ化合物
（１．４２ｇ）を薄い褐色の固体として得た。この生成
物をさらに精製することなくつぎの工程に用いた。

【００４７】Ｈ．７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル
−７，８−エポキシ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］ベン
ゾ−２，１，３−オキサジアゾール：６０℃のベンゼン
（２０ｍｌ）中の標記Ｇ化合物（１．４２ｇ、６．０６
ミリモル）の溶液にトリエチルホスフィン（１．１１ｇ
、６．６７ミリモル、１．１当量）を１５分間かけて加
えた。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒
および過剰のトリエチルホスフィンを高真空下で蒸発さ
せた。得られた残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と酢酸
エチルとの間に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、活性炭でスラリー化し、セライト／シリ
カゲルパッドで濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、真空蒸発させて標記Ｈ化合物（０．９９ｇ）をオ
フホワイトの固体として得た。この反応混合物をさらに
精製することなくつぎの工程に用いた。

【００４８】Ｉ．８−アミノ−７，８−ジヒドロ−６，
６−ジメチル−７−ヒドロキシ−６Ｈ−ピラノ［２，３
−ｆ］ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール：エタノ
ール（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）および
飽和水酸化アンモニウム溶液（５ｍｌ）からなる混合物
中の標記Ｈ化合物（０．９９ｇ、４．５４ミリモル）の
溶液を壁の厚いガラス圧力びん中、６０〜６５℃にて４
２時間加熱した。揮発成分を真空蒸発させて黄褐色の固
体（１．０２ｇ）を得た。この粗製の物質をシリカゲル
上のクロマトグラフィーにかけ７．５％メタノール／酢
酸エチルで溶出して標記Ｉ化合物（０．６９ｇ）をオフ
ホワイトの固体として得た。

【００４９】１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．
２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）
、５．７（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｄｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ
および１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１
．２（ｓ、３Ｈ）Ｊ．（トランス）−Ｎ’’−シアノ−
Ｎ−（７，８−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６，６−ジ
メチル−６Ｈ−［１］ベンゾピラノ［６，７−ｃ］［１
，２，５］オキサジアゾール−８−イル）−Ｎ’−フェ
ニルグアニジン：

【００５０】ジメチルホルムアミド（
４ｍｌ）中の標記Ｉ化合物（０．４３ｇ、１．８３ミリ
モル）、Ｎ−シアノ−Ｎ−フェニルチオ尿素（０．４２
ｇ、２．３８ミリモル、１．３当量）および１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−２−エチルカルボジイミド
塩酸塩（０．４６ｇ、２．３８ミリモル、１．３当量）
の溶液を室温にて４時間撹拌した。 この反応混合物を５％塩酸水溶液とクロロホルムとの間
に分配した。水性相をクロロホルムで抽出した。コンバ
インした有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、真空蒸発させて黄褐色の固体（１．０４ｇ）を得た。 この粗製の生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー
にかけ酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出して標記
化合物（０．３２ｇ）をオフホワイトの固体として得た
（融点：２１９〜２２０℃）。

【００５１】１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．
４（ｂｒｏａｄ　ｓ、１Ｈ）、７．９（ｂｒｏａｄ　ｓ
、１Ｈ）、７．７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．
４（ｍ、４Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、６．１（ｂｒｏ
ａｄ　ｓ、１Ｈ）、５．１（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、
１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）
元素分析値（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６Ｏ３・０．３５Ｈ２Ｏと
して）計算値（％）：Ｃ５９．３３、Ｈ４．９０、Ｎ２
１．８５実測値（％）：Ｃ５９．７０、Ｈ５．００、Ｎ
２１．４８

【００５２】実施例２ （トランス）−Ｎ−（７，８−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−６，６−ジメチル−６Ｈ−［１］ベンゾピラノ［６
，７−ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−８−イル
）−Ｎ’−フェニル尿素：６０℃のエタノール（２．５
ｍｌ）中の７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−７−
ヒドロキシ−８−アミノ−６Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］
ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール（０．２５ｇ、
１．０６ミリモル）（実施例１工程Ｉと同様にして調製
）の溶液にフェニルイソシアネート（０．１２６ｇ、１
．０６ミリモル）を加えた。この反応混合物を３時間加
熱還流し、室温に冷却し、イソプロピルエーテル（５ｍ
ｌ）で希釈した。生成物が溶液からゆっくりと結晶化し
た。これを吸引濾過により回収し、真空乾燥して所望の
生成物（０．１８ｇ）をベージュ色の固体として得た。 母液を蒸発させて得た残渣をシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにかけ酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出
してさらに０．１６ｇの生成物を得た。 これら２つの収分をコンバインし、イソプロピルエーテ
ルでトリチュレートして標記化合物（０．３０ｇ）をオ
フホワイトの固体として得た（融点：２１５〜２１６℃
）。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式： 【化１】 ［式中、Ｘは−Ｏ−、式： 【化２】 で示される基、または単結合；Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−ま
   たはＮ−Ｃ≡Ｎ；Ｘ２は−Ｏ−または−ＮＨ−；Ｙは−
   ＮＲ６、−Ｏ−、−Ｓ−または式： 【化３】 で示される基；Ｒ１はアリール、アリールアルキル、ヘ
   テロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキル；Ｒ２は水
   素、水酸基、または式： 【化４】 で示される基；Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は、そ
   れぞれ独立に水素、アルキルまたはアリールアルキルか
   ら選ばれたものであるか、またはＲ３とＲ４またはＲ３
   ’とＲ４’とがそれらが結合している炭素原子と一緒に
   なって５員〜７員の環を形成する；ただし、Ｒ３および
   ／またはＲ４が水素以外である場合は、Ｒ３’およびＲ
   ４’はそれぞれ水素である；Ｒ５およびＲ６は、それぞ
   れ独立に水素、アルキルまたはアリールアルキルである
   か、またはＲ１とＲ５、Ｒ５とＲ６、もしくはＲ１とＲ
   ６とが一緒になって５員〜７員の環を形成する（該５員
   〜７員環の２つの炭素原子に縮合したアリール基をさら
   に含んでいてもよい）；Ｒ７は水素、水酸基、アルキル
   またはＯ−アルキルである］で示される化合物または薬
   理学的に許容し得るその塩。
2. 【請求項２】　　ＸおよびＸ２がＯであり、Ｘ１がＯま
   たはＮＣＮであり、ＹがＮＲ６であり、Ｒ１がアリール
   またはアリールアルキルであり、Ｒ２がＨまたはＯＨで
   あり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれアルキルであり、Ｒ５
   がＨであり、Ｒ６がＨまたはアルキルである、請求項１
   に記載の化合物。
3. 【請求項３】　　ＸがＯであり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２
   がＯであり、ＹがＮＨであり、Ｒ１がフェニルまたはフ
   ェニルメチルであり、Ｒ２がＨまたはトランス−ＯＨで
   あり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれメチルであり、Ｒ５が
   Ｈであり、Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】　　（トランス）−Ｎ’’−シアノ−Ｎ−
   （７，８−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６，６−ジメチ
   ル−６Ｈ−［１］ベンゾピラノ［６，７−ｃ］［１，２
   ，５］オキサジアゾール−８−イル）−Ｎ’−フェニル
   グアニジンである、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】　　（トランス）−Ｎ−（７，８−ジヒド
   ロ−７−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−［１］
   ベンゾピラノ［６，７−ｃ］［１，２，５］オキサジア
   ゾール−８−イル）−Ｎ’−フェニル尿素である、請求
   項１に記載の化合物。