ES2309001T3 - Composiciones de hidromorfinona e hidrocodeinona, procedimientos de sintesis de estos ultimos. - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar una cetona a partir de un alcaloide narcótico que tiene una fracción de alcohol alílico que comprende la mezcla del alcaloide narcótico con un ácido en presencia de un catalizador, llevándose a cabo el método sustancialmente en ausencia de gas hidrógeno, comprendiendo el alcaloide narcótico un compuesto representado por la fórmula (I): (Ver fórmula) en la que R es hidrógeno o una fracción de protección de alcohol; y el catalizador comprende paladio o platino.
Description
Composiciones de hidromorfinona e
hidrocodeinona, procedimientos de síntesis de estos últimos.
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Hidrocloruro de hidromorfona (vendido por
Dilaudid, Laudicon, Hydromorpham) es un analgésico narcótico y uno
de de sus usos principales es el alivio del dolor (Physicians Desk
Reference, p. 1383; Merck Index, 4700). Se desconoce el mecanismo
preciso del hidrocloruro de hidromorfona, si bien se cree que está
relacionado con la existencia de receptores de opiáceos del sistema
nervioso central. No existe ningún limite intrínseco al efecto
analgésico del hidrocloruro de hidromorfona; como la morfina, una
dosis adecuada aliviará incluso el dolor más severo.
Hidrocloruro de hidromorfona es también un
antitusivo narcótico de actuación central que actúa directamente
sobre el centro de reflejo de la tos. Por otra parte, produce
somnolencia, cambios de humor y perturbación mental, deprime el
centro respiratorio, estimula el centro del vómito, produce
constricción localizada en la pupíla, potencia la actividad
parasimpática, eleva la presión del líquido encefalorraquídeo,
aumenta la presión biliar y también produce hiperglucemia
transitoria.
Hidrocodona (dihidrocodeinona, Bekadid, Dicodid)
es un analgésico y antitusivo narcótico
semi-sintético con múltiples acciones similares a
las de la codeína. Al igual que la hidromorfona y otros compuestos
opiáceos, se desconoce el mecanismo de acción. Hidrocodona puede
producir meoisis, euforia y dependencia física y fisiológica. En
dosis excesivas, hidrocodona deprime la respiración (Physicians Desk
Reference, p. 948).
La síntesis de hidromorfina e hidrocodeína es
conocida dentro de la especialidad. Por ejemplo, en la patente
alemana 260.233, se describe la formación de hidromorfina a partir
de morfina a través de la hidrogenación a temperatura ambiente del
enlace doble con paladio coloidal y gas hidrógeno. La patente
describe asimismo la formación de hidrocodeína. No se describen los
rendimientos de los derivados hidrogenados.
En la patente del Reino Unido Nº 285.404, se
describe la formación de dihidroteibano (un derivado de éter
dimetílico de dihidromorfina) a temperatura ambiente, empleando
óxido de platino como catalizador. Se pueden separar los grupos
metílicos para producir dihidromorfina. El rendimiento es
aproximadamente 55%.
También se conoce dentro de la especialidad la
síntesis de hidrocodona e hidromorfona a partir de codeína y
morfina, respectivamente.
En la patente alemana 380.919 se describe un
método para la síntesis de hidromorfona, por tratamiento de morfina
con un agente catalítico (v.g., platino o negro de paladio) ácido
clorhídrico y gas hidrógeno. A continuación, se calienta la mezcla
de reacción a entre 60 y 90ºC, bajo una presión de agua de 30 cm. No
se describe el rendimiento de la cetona.
En la patente alemana 607.931 se describe la
síntesis de hidromorfinonas. La síntesis implica el calentamiento
de morfina con grandes cantidades de platino finamente dividido en
ácido diluido. Se satura el catalizador de platino con gas
hidrógeno antes de que comience la reacción. Se ha observado que no
era necesario gas hidrógeno adicional para que tuviera lugar la
hidrogenación. Se registraron rendimientos comprendidos entre 40% y
85%.
En la patente alemana 617.238, una continuación
parcial de la patente alemana 607.931, se describe que se puede
obtener un rendimiento relativamente mayor de hidromorfonas a través
del uso de cantidades más reducidas de catalizador. Los resultados
resultantes oscilaron entre 70% y 95% del rendimiento teórico.
En la patente EE.UU. Nº 2.544.291 se describe un
proceso para la preparación de dihidrocodona por tratamiento de
codeína con catalizador de paladio soportado en una solución ácida
calentada. Se purifica la mezcla de reacción a través del
tratamiento con alúmina activada. Se recuperó el producto resultante
en un rendimiento de 66,5% y se determinó que estaba "libre de
codeína".
En la patente EE.UU. Nº 2.628.962. se describe
la oxidación de dihidrocodeína para dar dihidrocodona por adición
de cetonas a la mezcla de reacción en presencia de alcóxidos de
aluminio. El rendimiento resultante fue 36,5%.
En la patente EE.UU. Nº 2.654.756, que es
continuación parcial de la patente EE.UU. Nº 2.628.962, se describe
el uso de cetonas, como por ejemplo ciclohexanona y
alcoxiciclohexanonas, para aumentar el rendimiento de cetonas
narcóticas a partir de los alcoholes correspondientes en presencia
de alcóxidos de aluminio. No obstante, los rendimientos resultantes
fueron aproximadamente 40%.
En la patente EE.UU. Nº 2.649.454 se describe un
método para producir derivados de cetona de opiáceos calentando los
alcoholes en presencia de t-butóxido potásico. Los
rendimientos de la reacción oscilaban entre 71 y 83%.
De manera más reciente, se ha descrito que es
posible formar dihidrocetonas a partir de alcaloides narcóticos con
paladio o platino coloidal como catalizador. Se ha señalado que si
no se introducía hidrógeno, no se podía llevar a cabo la reacción
en presencia de una cantidad superior de platino finamente dividido.
No obstante, se describía la obtención de los productos más puros o
los productos más fácilmente purificados cuando se realizaba la
reacción en una corriente de hidrógeno, en lugar de en ausencia de
hidrógeno (Gaal, C. M.T.A. Kemai Oszt. Kozi.
24:307-313 (1965)).
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En uno de sus aspectos, la invención se
caracteriza por un método para preparar una cetona a partir de un
alcaloide narcótico que tiene una fracción alcohol alílico. El
método comprende el mezclado del alcaloide narcótico con un ácido
en presencia de un catalizador que comprende paladio o platino,
sustancialmente en ausencia de gas hidrógeno. Ventajosamente, el
alcaloide narcótico es morfina, codeína o sales de los mismos.
El alcaloide narcótico está representado por la
fórmula (I):
en la que R es hidrógeno o una
fracción de protección de alcohol. En un modo de realización
ventajoso, R es hidrógeno o
metilo.
La invención puede producir una composición de
hidromorfona que está sustancialmente libre de impurezas. En un
modo de realización ventajoso, la composición comprende hidromorfona
y de aproximadamente 0,05% hasta aproximadamente 1,0% de
dihidromorfina; hasta aproximadamente 0,1% de morfina; hasta
aproximadamente 0,8% de 8-hidroxi hidromorfona;
hasta aproximadamente 0,5% de bis-hidromorfona; y
hasta aproximadamente 0,2% de otras impurezas.
En otro aspecto, el método de la invención que
se ha mencionado se puede utilizar para formar una composición
farmacéutica que comprende una sal hidromorfona,
8-hidroxi hidromorfona y dihidromorfona. El método
comprende el calentamiento de una mezcla acuosa de la sal,
8-hidroxi hidromorfona y dihidromorfona durante un
período de tiempo suficiente como para reducir la concentración de
8-hidroxi hidromorfona a menos de 1,0%. Tal como se
ha descrito anteriormente, la composición de hidromorfona se prepara
a través de un proceso que incluye el mezclado de morfina con un
ácido en presencia de un catalizador, llevándose a cabo dicho
proceso sustancialmente en ausencia de gas hidrógeno.
Tal como se ha definido antes, la invención se
refiere a un método para sintetizar derivados de cetona de
alcaloides narcóticos mezclando el alcaloide narcótico con un ácido
en presencia de un catalizador sustancialmente en ausencia de gas
hidrógeno. El producto obtenido a través de los métodos de la
invención tiene un perfil de composición nueva, tal como se explica
en detalle a continuación.
Antes de describir mejor la invención, se
recogen a continuación determinados términos que se emplean en la
memoria descriptiva, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas
para mayor conveniencia.
El término "fracción de protección de
alcohol" incluye fracciones que pueden eliminarse y/o que puede
derivarse tras la formación de la cetona de acuerdo con los métodos
de la invención para producir el alcohol libre. Ventajosamente, la
fracción de protección de alcohol es inerte a las condiciones
utilizadas para generar la cetona. Entre las fracciones de
protección de alcohol se incluyen, sin limitarse sólo a ellas grupos
de protección de hidroxilo conocidas dentro de la especialidad (ver
por ejemplo, Greene, T.W. Protective Groups in Organic Synthesis
(Wiley; Nueva York, 1981)). Entre los ejemplos se incluyen éteres
metoximetílicos (MOM), éteres
\beta-metoxietoximetílicos (MEM), éteres de
tetrahidropiranilo (THP), éteres metiltiometílicos (MTM), grupos
bencílicos y éteres silílicos (v.g., éteres trimetil silílicos
(TMS); éteres t-butildimetilsilílicos (TBDMS)).
Asimismo, el término "fracción protectora de alcohol" incluye
fracciones alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y
heteroarilo.
El término "alquenilo" incluye grupos
alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a
los alquilos que se describen a continuación, pero que contienen al
menos un enlace doble. A no ser que se especifique de otro modo el
número de carbonos, "alquenilo inferior" se refiere a un grupo
alquenilo, tal como se ha definido anteriormente, pero que tiene de
dos a cuatro átomos de carbono en su cadena principal.
El término "alquilo" incluye grupos
alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal,
grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo
(alicíclicos), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos
alquilo sustituidos con cicloalquilo. El término alquilo incluye
además grupos alquilo que pueden incluir además heteroátomos que
reemplacen uno o más carbonos en la cadena principal de
hidrocarburos, v.g., átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o
fósforo. En un modo de realización, un alquilo de cadena lineal o
de cadena ramificada tiene 20 o menos átomos de carbono en su cadena
principal (v.g., C_{1}-C_{12} para la cadena
lineal, C_{3}-C_{12} para la cadena ramificada).
Entre los ejemplos de grupos alquilo contemplados por la invención
se incluyen, sin limitarse sólo a ellos grupos metilo, etilo,
isopropilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo
ramificado, hexilo ramificado, ciclohexilo y ciclopentilo.
Asimismo, el término alquilo incluye tanto
"alquilos sin sustituir" como "alquilos sustituidos",
refiriéndose éste último a fracciones alquilo que tienen
sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más de los
carbonos de la cadena principal de hidrocarburos. Entre dichos
sustituyentes se pueden incluir por ejemplo halógeno, hidroxilo,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi,
ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato,
fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino,
arilamino, diarilamino y alquilarilamino), arilamino (incluyendo
alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureído),
amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato,
sulfatos, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro,
trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o una
fracción aromática o heteroaromática. Las personas especializadas en
este campo comprenderán que los sustituyentes en la cadena de
hidrocarburos pueden estar sustituidos ellos mismos, cuando sea
apropiado. Los cicloalquilos pueden estar sustituidos, v.g., con los
sustituyentes antes descritos. Una fracción "alquilarilo" es
un alquilo sustituido con un arilo (v.g., fenilmetil (bencilo)). A
no ser que se especifique de otro modo el número de carbonos,
"alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo, tal como se
ha definido anteriormente, pero que tiene de uno a tres átomos de
carbono en su estructura de cadena principal. Los términos
"alcoxialquilo", "poliaminoalquilo" y
"tioalcoxialquilo" incluyen grupos alquilo, tal como se ha
descrito antes, entre los que se incluyen además átomos de oxígeno,
nitrógeno o azufre que reemplazan uno o más carbonos de la cadena
principal de hidrocarburos, v.g., átomos de oxígeno, nitrógeno o
azufre.
El término "alquinilo" incluye grupos
alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a
los alquilos que se han descrito, pero que contienen al menos un
enlace triple. A no ser que se especifique de otro modo el número
de carbonos, "alquinilo inferior" se refiere a un grupo
alquinilo, tal como se ha definido antes, pero que tiene de dos a
cuatro átomos de carbono en su estructura de cadena principal.
El término "fracción de alcohol alílico"
incluye fracciones hidroxilo localizadas en carbonos alílicos,
v.g., en carbonos adyacentes a enlaces dobles.
El término "arilo " incluye grupos arilo,
incluyendo grupos aromáticos de un solo anillo de 5- y 6 eslabones,
que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, como por ejemplo,
benceno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, benzoxazol,
benzotiazol, triazol, tetrazol, perazol, piridina, pirazina,
piridazina y pirimidina y similares. Entre los grupos arilo se
incluyen también grupos aromáticos condensados policíclicos como
naftilo, quinolilo, indolilo y similares. Los grupos arilo que
tienen heteroátomos en la estructura de anillo pueden denominarse
también "aril heterociclos" "heteroarilos" o
"heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido
en una o más de las posiciones del anillo con sustituyentes como los
que se han descrito anteriormente, como por ejemplo, halógeno,
hidroxillo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi,
alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato,
alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino
(incluyendo alquil amino), dialquilamino, arilamino, diarilamino, y
alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo
alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato,
sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido,
heterociclilo, alquilarilo o una fracción aromática o
heteroaromática. Los grupos arilo también pueden condensarse o
formar puente con anillos alicíclicos o heterocíclicos que no son
aromáticos como para formar un policiclo (v.g., tetraína). El
término "aralquilo" incluye grupos alquilo sustituidos con al
menos un grupo arilo y grupos arilo sustituidos con al menos un
grupo alquilo.
El término "Prueba Deutsches Arzneibuch
(`DAB')", se refiere a una batería de pruebas para confirmar la
identificación y establecer una norma de pureza para una sustancia
farmacéutica. Se considera que una sustancia farmacéutica pasa la
batería de pruebas DAB con arreglo al siguiente protocolo:
Materiales y métodos: Para el protocolo
DAB, se obtiene la solución de ensayo disolviendo 1,25 g de la
sustancia de ensayo en 25 mL de agua.
Parte
1
Características: El compuesto de ensayo
deberá ser un polvo cristalino blanco; ligeramente hidrosoluble,
soluble en aproximadamente 30 partes de etanol al 90% y no muy
soluble en cloroformo.
Prueba
A
Se compara el espectro de absorción de
infrarrojo (IR) (Pharm. Eur. Prueba V.6 18) del precipitado de la
prueba D con el espectro de una sustancia farmacéutica de referencia
de identidad conocida. Se comparan la absorción máxima y las
intensidad relativas con los espectros de referencia.
\newpage
Prueba
B
Se disuelven de 2 a 3 mg de la sustancia de
ensayo en 3 ml de formaldehído-ácido sulfúrico enfriado con hielo.
El color deberá cambiar de amarillo a violeta.
Prueba
C
Se diluye 1 mL de la solución de ensayo en 25 mL
con agua. Se añaden a 5 mL de la solución diluida 0,3 mL de
solución de yodato potásico y 0,4 mL de solución al 7% de ácido
clorhídrico. La solución cambia inmediatamente a amarillo. Cuando
se añaden 0,5 mL de una solución de amoníaco al 10%, el color
amarillo deberá intensificarse.
Prueba
D
Se añade 1 mL de una solución de amoníaco al 10%
a 3 mL de la solución de ensayo. Después de frotar la solución con
una varilla de vidrio, se forma un precipitado cristalino blanco. Se
lava el precipitado con agua y se seca a una temperatura
comprendida entre 100 y 105ºC. El precipitado deberá fundirse a una
temperatura comprendida entre 263 y 268ºC (ver Pharm. Eur. Test V
6.11.3, punto de fusión - método instantáneo).
Prueba
E
El filtrado de D deberá dar la reacción de
identidad de cloruros (V. 3.1.3)
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Parte
2
Aspecto de solución de ensayo: La
solución de ensayo debe ser transparente (V.6.1) e incolora (V.6.2,
método II).
Acidez o alcalinidad: 2 mL de la solución
de ensayo no deberán revelar un color amarillo tras la adición de
0,05 mL de solución roja de metilo. Asimismo, una solución de 2 mL
de una solución de ensayo no deberán revelar un color amarillo tras
la adición de 0,05 mL de solución de verde de Bromocresol.
Rotación óptica específica (V.6.6): La
rotación óptica de la solución de ensayo deberá estar comprendida
entre -136,5ºC y 138,5º y deberá calcularse tomando como referencia
la sustancia deshidratada.
Alcaloides sin grupo hidroxilo fenólico:
1,0 mL de la solución de ensayo no deberá llegar a enturbiarse tras
la dilución con 1,2 mL de agua y la adición gota a gota de 1,2 mL de
una solución de NaOH al 8,5%.
Reactividad con ácido sulfúrico ("Prueba de
sustancia fácilmente carbonizable"): Se disuelven 20 mg de la
sustancia de ensayo en 5 mL de ácido sulfúrico al 96%. Al cabo de 5
minutos, la solución no deberá presentar un color más fuerte que la
solución comparativa BG6 (V. 6.2, método I).
Morfina y sustancias relacionadas con morfina
no hidratadas: La solución de ensayo de la prueba de
"Reactividad con ácido sulfúrico" no deberá llegar a
colorearse verde o azul tras la adición de 0,2 mL de solución de
cloruro férrico (III) y tras el calentamiento en un baño de agua
durante 1 minuto.
Pérdida con el secado: Cuando se secan
1.000 g de la sustancia de ensayo en un horno a entre 100 y 105ºC,
no deberá perderse más de un 0,5% del peso total (V 6.22).
Cenizas sulfatadas: No más de 0,1%, según
se determina a partir de 0,100 g de la sustancia de ensayo
(V.3.2.14).
Ensayo: se disolvieron 0,200 g de la
sustancia de ensayo en una mezcla de 5 mL de agua, 30 mL de etanol y
10 mL de cloroformo. Tras la adición de 0,5 mL de solución azul de
bromotimol, se valoró la solución de la sustancia de ensayo con
agitación, con NaOH al 0,1N hasta que la solución se volvió verde
claro.
1 mL de solución NaOH 0,1 es equivalente a 32,18
mg de C_{17}H_{20}ClNO_{3}.
Una de las pruebas de pureza incluida en la
batería de pruebas DAB es la "Prueba de reactividad con ácido
sulfúrico" conocida también en la especialidad como "Prueba de
sustancias fácilmente carbonizables".
El término "heteroátomo" incluye átomos de
cualquier elemento distinto a carbono o hidrógeno. Entre los
heteroátomos preferibles se incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre y
fósforo.
Los términos "policiclilo" o "radical
policíclico" se refieren a dos o más anillos cíclicos (v.g.,
cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o
heterociclilos) en los que son comunes dos o más carbonos a dos
anillos adjuntos, v.g., los anillos son "anillos condensados".
Los anillos que están unidos a través de átomos no adyacentes se
denominan "anillos unidos por puente". Cada uno de los anillos
del policiclo puede estar sustituido por los sustituyentes que se
han descrito anteriormente, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi,
ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, acoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato,
fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil amino, dialquilamino,
arilamino, diaril amino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo
alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido),
amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato,
sulfatos, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro,
trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilo, alquilarilo
o una fracción aromática o heteroaromática.
El término "alcaloide narcótico" en
relación con la presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I) y sus sales. Incluye alcaloides derivados de opiáceos,
v.g., morfina y codeína. Dichos alcaloides que contienen alcoholes
alílicos pueden convertirse ventajosamente a cetonas empleando los
métodos de la invención.
El término "no soportado" incluye
catalizadores que no se depositan sobre un sustrato (v.g., alúmina,
piedra pómez o carbón). Entre los ejemplos de catalizadores no
soportados se incluyen catalizadores de paladio como negro de
paladio
El término "sustancialmente en ausencia de"
gas hidrógeno se refiere a las condiciones de reacción en las que
la cantidad de gas hidrógeno en el recipiente de reacción es por
ejemplo menos de 5%, menos de 2%, o preferiblemente menos de
1%.
El término "sustancialmente libre de
impurezas" se refiere a composiciones que contienen impurezas
(v.g., en el caso de hidromorfina, subproductos de reacción
incluyendo dihidromorfina, morfina, 8-hidroxi
hidromorfona, bis-hidromorfona y otras impurezas no
especificadas) que están ausentes o presentes en la composición en
cantidades suficientes para que la composición pase la prueba de
Sustancias fácilmente carbonizables y/o la prueba de Deutsches
Arzneibuch.
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Tal como se ha definido antes, la invención se
refiere a un método para preparar una cetona a partir de un
alcaloide narcótico que tiene una fracción de alcohol alílico. El
método comprende el mezclado del alcaloide narcótico con un ácido
en presencia de un catalizador sustancialmente en ausencia de gas
hidrógeno.
En el esquema 1 se muestra un ejemplo de un
método de síntesis de la invención (ver los ejemplos
1-4 más adelante, para una explicación experimental
más detallada). Brevemente, se añaden agua, HCl concentrado y
catalizador de paladio activado a un recipiente de reacción bajo una
atmósfera de nitrógeno y se calienta a 95ºC. A continuación, se
añade el alcaloide narcótico y se mantiene la temperatura de
reacción. Al cabo de una hora, se filtra la mezcla de reacción para
eliminar el catalizador y después se enfría a 40ºC y se añade
metasbisulfito sódico. A continuación, se deja enfriar la solución a
temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. A
continuación, se calienta el aducto de sulfito a reflujo en agua con
carbono activo. Al cabo de aproximadamente diez minutos, se separa
por filtración el carbono activo. A continuación, se añade
carbonato sódico y después se ajusta el pH de la solución por encima
de su pKa, preferiblemente 9,0-9,5 con hidróxido
amónico concentrado. Después de agitar durante toda la noche, se
filtra la suspensión, se convierte a una de sus sales, v.g., sal
HCl y se seca la cetona de alcaloide narcótico al vacío. En otro
modo de realización de la invención, se calienta el aducto de
sulfito durante cinco horas en agua desionizada (v.g., ejemplo 4)
antes de añadir carbonato sódico.
El alcaloide narcótico comprende un compuesto
representado por la fórmula (I):
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en la que R es hidrógeno una
fracción de protección de alcohol. Preferiblemente, R es alquilo
(v.g., alquilo inferior, más preferiblemente metilo), aralquilo o
arilo. En un modo de realización, el alcaloide narcótico es morfina
(R = H) o codeína (R = CH_{3}), o una sal del mismo. En otro modo
de realización, se separa la fracción de protección de alcohol tras
la formación de la
cetona.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Esquema
1
En otro modo de realización, la cetona comprende
un compuesto representado por la fórmula II:
n la que R es como se ha definido
antes. Ventajosamente, R es H o
CH_{3}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En un modo de realización, la cetona es
hidromorfona o una de sus sales. En otro modo de realización más,
el método comprende además el calentamiento de la mezcla durante un
período de tiempo suficiente para producir una composición de
hidromorfona que comprende menos de 1,0% de
8-hidroxi hidromorfona. Preferiblemente, el período
de tiempo es superior a aproximadamente treinta minutos, más
preferiblemente, más de aproximadamente tres horas, siendo aún más
preferible más o igual de aproximadamente cinco horas.
La composición de hidromorfona preparada según
los métodos de la invención está sustancialmente libre de
impurezas. En determinados modos de realización, la composición de
hidromorfona contiene las siguientes impurezas: aproximadamente
0,05% de dihidromorfina; aproximadamente 0,0% de morfina;
aproximadamente 0,0% de 8-hidroxi hidromorfona;
aproximadamente 0,0% de bis-hidromorfona; y
aproximadamente 0,0% de otras impurezas. En otro modo de
realización más, la composición de hidromorfona contiene hasta
aproximadamente 1,0% de dihidromorfina; hasta aproximadamente 0,1%
de morfina; hasta aproximadamente 0,8% de 8-hidroxi
hidromorfona, hasta aproximadamente 0,5% de
bis-hidromorfona y hasta aproximadamente 0,2% de
otras impurezas.
En otro modo de realización más, la hidromorfona
sintetizada a través de los métodos de la invención pasa la Prueba
de Sustancias fácilmente carbonizables y/o la prueba de Deutsches
Arzneibuch (ver ejemplo 5).
En otro modo de realización, la cetona es
hidrocodona o una de sus sales. La hidrocodona preparada a través
de los métodos de la invención está sustancialmente libre de
impurezas. En uno de los modos de realización, la hidrocodona
sintetizada a través de los métodos de la invención pasa la Prueba
de Sustancias fácilmente carbonizables y/o la prueba de Deutsches
Arzneibuch (ver ejemplo 5).
El ácido utilizado en los métodos de la
invención puede ser cualquier ácido que permita la formación de la
cetona. Entre los ejemplos de ácidos adecuados se incluyen, sin
limitarse sólo a ellos ácido carbónico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido bromhídrico, ácido acético y preferiblemente, ácido
clorhídrico. Dentro de la especialidad se conocen muchos otros
ácidos adecuados también.
El catalizador utilizado en los métodos de la
invención puede ser platino o preferiblemente paladio, que cataliza
la formación de la cetona a partir del alcohol de ácido alílico del
alcaloide narcótico.
En un modo de realización preferible, se utiliza
un catalizador no soportado, v.g., negro de paladio, en oposición
al catalizador soportado, v.g., paladio sobre alúmina, piedra pómez
o carbono.
En otro de sus aspectos, la invención produce
una composición que comprende hidromorfina. La composición de
hidromorfona está sustancialmente libre de impurezas. En
determinados modos de realización, la composición de hidromorfona
contiene las siguientes impurezas: aproximadamente 0,05% de
dihidromorfina; aproximadamente 0,0% de morfina; aproximadamente
0,0% de 8-hidroxi hidromorfona; aproximadamente 0,0%
de bis-hidromorfona; y aproximadamente 0,0% de
otras impurezas. En otro modo de realización más, la composición de
hidromorfona contiene hasta aproximadamente 1,0% de dihidromorfina;
hasta aproximadamente 0,1% de morfina; hasta aproximadamente 0,8%
de 8-hidroxi hidromorfona, hasta aproximadamente
0,5% de bis-hidromorfona y hasta aproximadamente
0,2% de otras impurezas.
En otro modo de realización más, la comosición
contiene de aproximadamente 0,05% hasta aproximadamente 0,5% de
dihidromorfina. En otro modo de realización, la composición contiene
hasta aproximadamente 0,05% de morfina (v.g., de aproximadamente
0,0% hasta aproximadamente 0,05% de morfina). En otro modo de
realización más, la composición comprende hasta aproximadamente
0,5% de 8-hidroxi hidromorfona (v.g., de
aproximadamente 0,0% hasta aproximadamente 0,5% de
8-hidroxi-hidromorfona). En otro
modo de realización, la composición contiene hasta aproximadamente
0,05% de bis-hidromorfona (v.g., de aproximadamente
0,0% hasta aproximadamente 0,05% de
bis-hidromorfona). En otro modo de realización más,
la composición contiene hasta aproximadamente 0,1% de otras
impurezas (v.g., de aproximadamente 0,0% hasta aproximadamente 0,1%
de otras impurezas).
Preferiblemente, la composición comprende
hidromorfona y de aproximadamente 0,22% hasta aproximadamente 0,29%
de dihidromorfina; hasta aproximadamente 0,02% de morfina (v.g., de
aproximadamente 0,0% hasta aproximadamente 0,02% de morfina); de
aproximadamente 0,04% hasta aproximadamente 0,05% de
8-hidroxi hidromofona; hasta aproximadamente 0,02%
de bis-hidromorfona (v.g., de aproximadamente 0,0%
hasta aproximadamente 0,02% de bis-hidromorfona); y
hasta aproximadamente 0,6% de otras impurezas (v.g., de
aproximadamente 0,0% hasta aproximadamente 0,06% de otras
impurezas).
En un modo de realización preferible en
particular, la composición comprede hidromorfona y aproximadamente
0,26% de dihidromorfina; aproximadamente 0,01% de morfina;
aproximadamente 0,04% de 8-hidroxi hidromorfona;
aproximadamente 0,02% de bis-hidromorfona; y
aproximadamente 0,06% de otras impurezas.
Preferiblemente, las composiciones pasan la
Prueba de sustancias fácilmente carbonizables y/o la prueba de
Deutsches Arzneibuch (ver ejemplo 5). Ventajosamente, la invención
produce una comosición de hidromorfona que se prepara mezclando la
morfina con un ácido (v.g., ácido clorhídrico) en presencia de un
catalizador (v.g., paladio no soportado), sustancialmente en
ausencia de gas hidrógeno. Los métodos de síntesis de la
composición se explican en los ejemplos 1 a 4 y en el esquema 1.
Preferiblemente, la composición pasa la prueba de sustancias
fácilmente carbonizables y/o la prueba de Deutsches Arzneibuch.
Se puede utilizar también el método de la
invención mencionada para formar una composición farmacéutica que
comprende una sal hidromorfona, 8-hidroxi
hidromorfona y dihidromorfona. El método incluye el calentamiento
de una mezcla acuosa de la sal, 8-hidroxi
hidromorfona y dihidromorfina durante un período de tiempo
suficiente para reducir la concentración de
8-hidroxi hidromorfona a menos de 1,0%. En un modo
de realización, el tiempo es superior a aproximadamente treinta
minutos, más preferiblemente más de aproximadamente tres horas,
siendo aún más preferible más o igual a aproximadamente cinco
horas. En un modo de realización, la sal es bisulfito.
Ventajosamente, la composición farmacéutica contiene hidromorfona y
aproximadamente 0,05% hasta aproximadamente 1,0% de dihidromorfina;
aproximadamente 0,0% hasta aproximadamente 0,1% de morfina;
aproximadamente 0,0% hasta aproximadamente 0,8% de
8-hidroxi hidromorfona; aproximadamente 0,0% hasta
aproximadamente 0,5% de bis-hidromorfona; y
aproximadamente 0,0% hasta aproximadamente 0,2% de otras impurezas.
Preferiblemente, la composición pasa la prueba de sustancias
fácilmente carbonizables y/o la prueba de Deutsches
Arzneibuch
(ver ejemplo 5).
(ver ejemplo 5).
\vskip1.000000\baselineskip
La invención quedará ilustrada con mayor detalle
mediante los siguientes ejemplos que no deberán considerarse como
limitativos. El catalizador de paladio utilizado en los siguientes
ejemplos fue activado con arreglo al siguiente procedimiento:
Se sometieron a sonicación negro de paladio
(36,0 g) y agua desionizada (DI) (36,0 g) para descomponer las
aglomeraciones de catalizador más grandes. Se añadieron agua DI (500
mL) y HCl concentrado (120 mL). Se ajustó el flujo de nitrógeno a
1,4 mL/min y se calentó la suspensión. Cuando la suspensión alcanzó
50ºC, se detuvo el flujo de nitrógeno y se inició el flujo de
hidrógeno de 1,0 mL/min. Se calentó la suspensión a 85ºC durante
dos horas, se enfrió y se filtró a través de papel de Whatman #542.
Se utilizó el mismo procedimiento en la preparación del catalizador
"sin hidrógeno", a excepción de que se omitió el hidrógeno.
Se cargaron agua DI (49,0 g), HCl concentrado
(12,0 g) y catalizador de paladio activado (3,6 g) en el reactor.
Se removió con palas el reactor con nitrógeno y se calentó a 50ºC. A
continuación, se desconectó el nitrógeno y se estableció el flujo
de hidrógeno en 0,2 mL/min. Cuando la suspensión alcanzó 95ºC, se
añadió hidrato de morfina (40,0 g) al reactor. Se mantuvo la mezcla
de reacción a 95ºC durante una hora. Se enfrió la mezcla de
reacción a 40ºC y se añadió metabisulfito sódico (26,4 g). Se dejó
enfriar la suspensión a temperatura ambiente y se dejó en agitación
durante toda la noche. Se filtró el aducto de sulfito resultante
(30,3 g, peso en seco; 59% de rendimiento) y se secó al vacío.
Se calentaron aducto de sulfito (30,0 g) y agua
DI (430 g) a reflujo y se añadieron 0,2 g de carbono activado. Se
filtró el carbono activado transcurridos quince minutos. Se añadió
carbonato sódico (12,6 g) al filtrado y se ajustó el pH de la
solución a 9,0 con hidróxido de amonio concentrado (6 mL). Después
de agitar durante toda la noche, se filtró la suspensión y se secó
la base de hidromorfona (15,6 g, peso en seco; 41% de rendimiento)
al vacío.
Se disolvió la hidromorfona (15,0 g) en
metanol/agua DI (14 mL, 50/50 en volumen) y HCl concentrado/agua
(10 mL, 50/50 en volumen). Se filtró la solución y se añadió
n-propanol (42 mL). Se agitó la suspensión durante
toda la noche, se filtró y se secó al vacío. El hidrocloruro de
hidromorfona deshidratado (12,9 g; 30% de rendimiento) contenía
0,7% de 8-hidroxihidromorfona y 0,1% de
dihidromorfina. El hidrocloruro de hidromorfona no pasó la prueba
de sustancias fácilmente carbonizables.
Se repitió la síntesis anterior, a excepción de
que se reemplazó el hidrógeno por nitrógeno en el procedimiento de
activación de negro de paladio y durante la reacción. Se obtuvo el
producto de hidrocloruro de hidromorfona en el mismo rendimiento, y
tenía el mismo perfil de impurezas: 0,6% de
8-hidroxihidromorfona y 0,2% de dihidromorfina. El
hidrocloruro de hidromorfona no pasó la prueba de Sustancias
fácilmente carbonizables.
Se preparó un aducto de sulfito utilizando el
proceso actual empleando hidrógeno. Se calentaron este aducto de
sulfito (10,0 g) y agua desionizada (140 g) a reflujo durante cinco
horas. Se enfrió la solución y se añadió carbonato sódico (4,1 g).
Se ajustó el pH de la solución a 8,8 con hidróxido de amonio
concentrado (1,8 mL). Después de agitar durante toda la noche, se
filtró la suspensión y se secó la base de hidromorfona (4,6 g, peso
en seco) al vacío.
Se disolvió la base de hidromorfona (4,0 g) en
metanol/agua DI (4 mL, 50/50 en volumen) y HCl concentrado/agua (3
mL, 50/50 en volumen). Se filtró la solución y se añadió
n-propanol (18 mL). Se agitó la suspensión durante
toda la noche, se filtró y se secó al vacío. El hidrocloruro de
hidromorfona deshidratado (3,0 g) contenía <0,1% de
8-hidroxi hidromorfona y 0,25 de dihidromorfina. El
hidrocloruro de hidromorfona pasó la prueba de sustancias
fácilmente carbonizables.
Se preparó un aducto de sulfito sin utilizar
hidrógeno. Se calentaron el aducto de sulfito (12,0 g) y agua DI
(184 g) a reflujo durante 5 horas. Se enfrió al solución y se añadió
carbonato sódico (4,9 g). Se ajustó el pH de la solución a 8,8 con
hidróxido de amonio concentrado (2 mL). Después de agitar durante
toda la noche, se filtró la suspensión y se secó la base de
hidromorfona (6,4 g, peso en seco) al vacío.
Se disolvió la base de hidromorfona (6,0 g) en
metanol/agua DI (6 mL, 50/50 en volumen) y HCl concentrado/agua
(4,4 mL, 50/50 en volumen). Se filtró la solución y se añadió
n-propanol (27 mL). Se agitó la suspensión durante
toda la noche, se filtró y se secó al vacío. El hidrocloruro de
hidromorfona deshidratado (5,1 g) contenía <0,1% de
8-hidroxihidromorfona y 0,25 de dihidromorfina. El
hidrocloruro de hidromorfona pasó la prueba de sustancias
fácilmente carbonizables.
Se lleva a cabo la detección y cuantificación de
impurezas en composiciones de hidromorfona utilizando un método de
cromatografía de líquidos a alta presión de gradiente (HPLC). Se
inyecta una solución acuosa en la composición de hidromorfona en
una columna C18 de Simetría Waters (3,9 mm x 150 mm) que contiene
partículas de 5 \mum. Se hace correr una elución de gradiente a 1
mL por minuto. La elución empieza con eluyente que contiene 90% de
fase móvil A y 10% de fase móvil B y termina, al cabo de un tiempo
de ciclo de 40 minutos, con un eluyente que contiene 20% de fase
móvil A y 80% de fase móvil B. La fase móvil A incluye 1 g de ácido
heptano sulfónico, 1 mL de trietilamina y 90/10 de disolvente
agua/metanol para aumentar el volumen de la solución a 1 litro. Se
ajusta el pH de la fase móvil a 2,5 por adición de ácido fosfórico.
La fase móvil B consiste en una mezcla 50/50 de agua/metanol. Se
ajusta el pH de la fase móvil a 2,5 con ácido fosfórico. Se utiliza
el método para resolver y cuantificar 8-hidroxi
hidromorfona, morfina, dihidromorfina, óxido de hidromorfona,
hidromorfona y 2,2 bishidromorfona.
Claims (10)
1. Un método para preparar una cetona a partir
de un alcaloide narcótico que tiene una fracción de alcohol alílico
que comprede la mezcla del alcaloide narcótico con un ácido en
presencia de un catalizador, llevándose a cabo el método
sustancialmente en ausencia de gas hidrógeno, comprendiendo el
alcaloide narcótico un compuesto representado por la fórmula
(I):
en la que R es hidrógeno o una
fracción de protección de alcohol;
y
el catalizador comprende paladio o platino.
2. El método de la reivindicación 1, siendo la
fracción de protección de alcohol alquilo, aralquilo o arilo.
3. El método de la reivindicación 1,
seleccionándose el alcaloide narcótico del grupo que consiste en
morfina, codeína y sales de los mismos.
4. El método de la reivindicación 1, estando
representada la cetona por la fórmula II:
5. El método de la reivindicación 2 o 4, siendo
R hidrógeno o CH_{3}.
6. El método de la reivindicación 4,
seleccionándose dicha cetona del grupo que consiste en hidromorfona,
hidrocodona y sales de los mismos.
7. El método de la reivindicación 6, siendo
dicha cetona la sal bisulfito de hidromorfona.
8. El método de la reivindicación 1, en el que
se elimina la fracción de protección de alcohol tras la formación
de la cetona.
9. El método de la reivindicación 1, en el que
dicho catalizador comprende paladio no soportado.
10. El método de la reivindicación 1, siendo
dicho ácido, ácido clorhídrico.
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