CN108164540B - 一种合成氢吗啡酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用连续流微通道反应器合成氢吗啡酮的方法。该发明通过对连续流微通道反应器各模块温度及反应速度的控制,在现有连续流微通道反应器模块中整合入猝灭模块,通过对氢吗啡酮合成原料和催化剂最佳反应状态和反应速度的控制,提高了反应速度,同时,淬灭模块的加入能够及时淬灭反应,实现了对反应时间的精准控制,降低了氢吗啡酮合成关键步骤“沃氏氧化”(Oppenauer Oxidation)过度氧化的发生,降低了副产物的产生;提高了反应收率和氢吗啡酮产物纯度。
Description
技术领域
本发明涉及化合药物合成领域,具体涉及一种利用连续流微通道反应器合成氢吗啡酮的方法。
背景技术
氢吗啡酮(Hydromorphone),又名二氢吗啡酮或双氢吗啡酮,属于吗啡的半合成衍生物。是一种纯μ阿片类受体激动剂,主要用于需要阿片类药物镇痛的患者。临床上多用其盐酸盐的注射剂形式,结构式如下:
对于氢吗啡酮的合成方法,现有文献报道不多,已报道的通常都是在常规反应容器内反应获得。这些方法一般以吗啡碱为起始物,经过氢化反应生成二氢吗啡,而后二氢吗啡经过氧化,成盐等步骤合成氢吗啡酮(Synthesis,2012,44(18),2840-2842;Journal ofOrganic Chemistry,1950,15,1103-1105)。也有从其他中间体获得氢吗啡酮的方法(Synthesis,2012,44(18),2840-2842);美国专利US2011/262355公开了用酶催化(BovinePancreas Trypsin)合成氢吗啡酮的方法。
在氢吗啡酮合成过程中,氧化反应是整个反应的关键步骤,决定了产物的收率和质量,一般采用经典的“沃氏氧化”(Oppenauer Oxidation)来进行,但该法反应过程复杂,若对底物控制不好,容易发生过度氧化,生成副产物,影响产品的收率和质量;另外,对于反应条件,也需要做到及时淬灭,保证产物生成后不进一步反应或发生可逆反应。
连续流微通道技术是近几年发展起来的新型反应技术,目前越来越多的制药公司都在尝试利用连续流微通道反应器(Microcontinuous Flow Reactctor)来合成原料药,该法被认为是小分子药物生产未来发展的趋势(Science 2017,356,1144-1150)。与传统的釜式生产过程相比,连续流微通道合成技术操作简单,条件易控,设备占地面积小。FDA认为使用连续流微通道生产技术可以降低生产中的人为差错,提高药品质量。采用连续流微通道技术可解决氢吗啡酮产品中间反应氧化反应的不稳定,过度氧化产生杂质等问题,保证产品质量和生产工艺的稳定性。
发明内容
本发明的目的是克服现有生产技术的不足,提供一种利用连续流微通道反应器合成氢吗啡酮及其类似物的方法。反应步骤如下:
(1)将反应模块1-3的水浴温度控制在40~80℃,反应模块4-6的油浴温度控制在50~120℃,反应模块7-8的盐水浴温度控制在0℃;
(2)将二氢吗啡的有机溶液通过连接管注入反应模块1中;
(3)将催化剂在有机溶液打浆或者溶解后,通过连接管注入反应模块3中;
(4)将有机酮的有机溶液通过连接管注入反应模块4、5、6中的任意一种;
(5)步骤(2)、步骤(3)、步骤(4)上述原料依次通过反应模块4-6后得到反应粗产物,反应粗产物进入反应模块7-8进行降温冷却至盐水浴温度后,流入装有淬灭剂的猝灭体系内;(6)将通过淬灭剂的粗产物经过加热回流、蒸馏、碱化、析晶,得氢吗啡酮精制品。
所述的步骤(2)中所述有机溶液包括甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或混合溶剂;所述的二氢吗啡的摩尔浓度为0.5~1.0mol/L。
所述的步骤(3)中所述的有机溶液溶剂是正己烷、甲苯和二甲苯中的任意一种;所述催化剂的悬浊液或者溶液的摩尔浓度为1.0~2.0mol/L
所述的步骤(4)中所述的有机溶液包括正己烷、甲苯、二甲苯和正庚烷中的任意一种;所述的有机酮的摩尔浓度为4~5mol/L。
所述的步骤(3)中所述催化剂包括叔丁醇钾、异丙醇铝、醇钠、叔丁醇铝、三甲基铝、三乙基铝中的任意一种。
所述的步骤(5)所述淬灭剂为草酸、酒石酸、枸橼酸、马来酸、盐酸,硫酸溶液中的任意一种。
所述的步骤(2)中二氢吗啡的有机溶液的注入速度为1ml/min~5ml/min。
所述的步骤(3)中催化剂的有机悬浊液的注入速度为1ml/min~5ml/min。
所述的步骤(4)中有机酮的甲苯溶液的注入速度为1ml/min~5ml/min。
所述步骤中二氢吗啡的有机溶液的注入速度,步骤(3)中催化剂的有机溶液或者悬浊液的注入速度,步骤(4)中有机酮的甲苯溶液的注入速度保持相同。
本发明的有益效果如下:
1)通过连续流技术的对反应条件的精确控制,极大改善了氢吗啡酮关键步沃式氧化的反应稳定性和收率。
2)该技术可实现关键步过度氧化的发生,及时高效淬灭反应体系。
3)相比于传统反应釜制备,该方法下工艺稳定,条件容易控制。
附图说明
图1为实施例1氢吗啡酮的HPLC图。
图2为实施例2氢吗啡酮的HPLC图。
图3为实施例3氢吗啡酮的HPLC图。
图4为实施例4氢吗啡酮的HPLC图。
图5为实施例5氢吗啡酮的HPLC图。
图6为实施例6氢吗啡酮的HPLC图。
图7为实施例7氢吗啡酮的HPLC图。
图8为本发明的反应装置示意图。
与传统方法比较
具体实施方式
下面将结合具体的实施例对本发明进行深入的阐述,但应当说明的是本实施例不能认为是对本发明的限制。
实施例1
1)将反应模块1-3的油浴温度控制在60℃,反应模块4-6的油浴温度控制在80℃,反应模块7-8的盐水浴温度控制在0℃
2)将287g二氢吗啡溶解于1L甲苯溶剂中配成摩尔浓度为1mol/L二氢吗啡的甲苯溶液,将该溶液通过连接管以3ml/min的流速注入反应模块1中;
3)将催化剂叔丁醇钾134g在1L甲苯中打浆,配成叔丁醇钾的甲苯悬浊液,该悬浊液通过连接管以3ml/min的流速注入反应模块3中;
4)将二苯甲酮910g溶解于甲苯,配成5mol/L的二苯甲酮甲苯溶液,该甲苯溶液通过连接管以3ml/min的流速注入反应模块4中;
5)通过反应模块4-5-6后,反应粗产物进入反应模块7-8进行降温冷却后,流入装有淬灭剂5mol/L草酸的溶液中的猝灭体系内;
6)将经过淬灭剂的粗产物经过加热回流、蒸馏、碱化、析晶得氢吗啡酮265g,纯度99%,收率90%,HPLC图谱,见附图1。
实施例2
1)将反应模块1-3的油浴浴温度控制在40℃,反应模块4-6的油浴温度控制在50℃,反应模块7-8的盐水浴温度控制在0℃;
2)将230g二氢吗啡溶解于1L正己烷/甲苯(V:V=1:1)溶剂中配成摩尔浓度为0.8mol/L溶液,将该溶液通过连接管以4ml/min的流速注入反应模块1中;
3)将催化剂三甲基铝72g在1L正己烷中打浆,配成三甲基铝正己烷的悬浊液,该悬浊液通过连接管以4ml/min的流速注入反应模块3中;
4)将环己酮392g溶解于正己烷中,配成4mol/L的环己酮正己烷溶液,该溶液通过连接管以4ml/min的流速注入反应模块5中;
5)通过反应模块5-6后,反应粗产物进入反应模块7-8进行降温冷却后,流入装有淬灭剂5mol/L枸橼酸的溶液中的猝灭体系内;
6)将经过淬灭剂的粗产物经过加热回流、蒸馏、碱化、析晶得氢吗啡酮212g,纯度99%,收率90%。HPLC图谱,见附图2。
实施例3
1)将反应模块1-3的油浴温度控制在80℃,反应模块4-6的油浴温度控制在120℃,反应模块7-8的盐水浴温度控制在0℃;
2)将287g二氢吗啡溶解于1L二甲苯溶剂中配成摩尔浓度为1mol/L二氢吗啡的二甲苯溶液,将该溶液通过连接管以3ml/min的流速注入反应模块1中;
3)将催化剂异丙醇铝245g在1L二甲苯中打浆,配成异丙醇铝的二甲苯悬浊液,该悬浊液通过连接管以3ml/min的流速注入反应模块3中;
4)将二苯甲酮910g溶解于二甲苯溶液,配成5mol/L的二苯甲酮二甲苯溶液,该溶液通过连接管以3ml/min的流速注入反应模块5中;
5)通过反应模块5-6后,反应粗产物进入反应模块7-8进行降温冷却后,流入装有淬灭剂5mol/L盐酸的溶液中的猝灭体系内;
6)将经过淬灭剂的粗产物经过加热回流、蒸馏、碱化、析晶得氢吗啡酮210g,纯度99%,收率90%。HPLC图谱,见附图3。
实施例4
1)将反应模块1-3的油浴温度控制在70℃,反应模块4-6的油浴温度控制在115℃,反应模块7-8的盐水浴温度控制在0℃;
2)将287g二氢吗啡溶解于1L二甲苯溶剂中配成摩尔浓度为1mol/L二氢吗啡的二甲苯溶液,将该溶液通过连接管以5ml/min的流速注入反应模块1中;
3)将催化剂叔丁醇铝296g在1L二甲苯中打浆,配成叔丁醇铝的二甲苯悬浊液,该悬浊液通过连接管以5ml/min的流速注入反应模块3中;
4)将环己酮392g溶解于二甲苯溶液,配成5mol/L的二苯甲酮二甲苯溶液,该溶液通过连接管以5ml/min的流速注入反应模块4中;
5)通过反应模块5-6后,反应粗产物进入反应模块7-8进行降温冷却后,流入装有淬灭剂5mol/L硫酸的溶液中的猝灭体系内;
6)将经过淬灭剂的粗产物经过加热回流、蒸馏、碱化、析晶得氢吗啡酮211g,纯度99%,收率91%。HPLC图谱,见附图4。
实施例5
1)将反应模块1-3的油浴温度控制在60℃,反应模块4-6的油浴温度控制在80℃,反应模块7-8的盐水浴温度控制在0℃;
2)将287g二氢吗啡溶解于1L甲苯溶剂中配成摩尔浓度为1mol/L二氢吗啡的二甲苯溶液,将该溶液通过连接管以4ml/min的流速注入反应模块1中;
3)将催化剂乙醇钠82g在甲苯中打浆,配成乙醇钠的甲苯悬浊液,通过连接管以4ml/min的流速注入反应模块3中;
4)将二苯甲酮910g溶解于甲苯溶液,配成5mol/L的二苯甲酮甲苯溶液,该溶液通过连接管以4ml/min的流速注入反应模块5中;
5)通过反应模块5-6后,反应粗产物进入反应模块7-8进行降温冷却后,流入装有淬灭剂5mol/L硫酸的溶液中的猝灭体系内;
6)将经过淬灭剂的粗产物经过加热回流、蒸馏、碱化、析晶得氢吗啡酮211g,纯度99%,收率91%。HPLC图谱,见附图5。
实施例6
1)将反应模块1-3的油浴温度控制在60℃,反应模块4-6的油浴温度控制在80℃,反应模块7-8的盐水浴温度控制在0℃;
2)将287g二氢吗啡溶解于1L二甲苯溶剂中配成摩尔浓度为1mol/L二氢吗啡的二甲苯溶液,将该溶液通过连接管以5ml/min的流速注入反应模块1中;
3)将催化剂异丙醇钾118g在二甲苯中打浆,配成异丙醇钾的二甲苯溶液,通过连接管以5ml/min的流速注入反应模块3中;
4)将二苯甲酮910g溶解于正庚烷溶液,配成5mol/L的二苯甲酮正庚烷溶液,该溶液通过连接管以5ml/min的流速注入反应模块6中;
5)通过反应模块6后,反应粗产物进入反应模块7-8进行降温冷却后,流入装有淬灭剂5mol/L马来酸的溶液中的猝灭体系内;
6)将经过淬灭剂的粗产物经过加热回流、蒸馏、碱化、析晶得氢吗啡酮212g,纯度99%,收率92%。HPLC图谱,见附图6。
实施例7
采用传统方法进行研究:向2.5L反应釜中加入1L二甲苯,搅拌下加入287g二氢吗啡,升温至50-60℃溶解,溶解完全后依次加入910g二苯甲酮,118g异丙醇钾,升温至70-80℃反应1小时,停止反应,冰盐浴降温至0-5℃,加入50ml 5mol/L马来酸搅拌5分钟,经过萃取、碱化、蒸馏、析晶得氢吗啡酮157g,纯度97%,收率55%。HPLC图谱,见附图7。
实施例8
1)将反应模块1-3的油浴浴温度控制在50℃,反应模块4-6的油浴温度控制在60℃,反应模块7-8的盐水浴温度控制在0℃;
2)将230g二氢吗啡溶解于1L正己烷/甲苯(V:V=1:1)溶剂中配成摩尔浓度为0.8mol/L溶液,将该溶液通过连接管以1ml/min的流速注入反应模块1中;
3)将催化剂三甲基铝72g在1L正己烷中打浆,配成三甲基铝正己烷的悬浊液,该悬浊液通过连接管以1ml/min的流速注入反应模块3中;
4)将环己酮392g溶解于正己烷中,配成4mol/L的环己酮正己烷溶液,该溶液通过连接管以1ml/min的流速注入反应模块5中;
5)通过反应模块6后,反应粗产物进入反应模块7-8进行降温冷却后,流入装有淬灭剂5mol/L枸橼酸的溶液中的猝灭体系内;
6)将经过淬灭剂的粗产物经过加热回流、蒸馏、碱化、析晶得氢吗啡酮212g,纯度99%,收率90%。
实施例9
1)将反应模块1-3的油浴浴温度控制在66℃,反应模块4-6的油浴温度控制在68℃,反应模块7-8的盐水浴温度控制在0℃;
2)将230g二氢吗啡溶解于1L正己烷/甲苯(V:V=1:1)溶剂中配成摩尔浓度为0.8mol/L溶液,将该溶液通过连接管以2ml/min的流速注入反应模块1中;
3)将催化剂三甲基铝72g在1L正己烷中打浆,配成三甲基铝正己烷的悬浊液,该悬浊液通过连接管以2ml/min的流速注入反应模块3中;
4)将环己酮392g溶解于正己烷中,配成4mol/L的环己酮正己烷溶液,该溶液通过连接管以2ml/min的流速注入反应模块5中;
5)通过反应模块6后,反应粗产物进入反应模块7-8进行降温冷却后,流入装有淬灭剂5mol/L枸橼酸的溶液中的猝灭体系内;
6)将经过淬灭剂的粗产物经过加热回流、蒸馏、碱化、析晶得氢吗啡酮212g,纯度99%,收率90%。
实施例10
1)将反应模块1-3的油浴温度控制在60℃,反应模块4-6的油浴温度控制在90℃,反应模块7-8的盐水浴温度控制在0℃
2)将287g二氢吗啡溶解于1L甲苯溶剂中配成摩尔浓度为1mol/L二氢吗啡的甲苯溶液,将该溶液通过连接管以4ml/min的流速注入反应模块1中;
3)将催化剂叔丁醇钾134g在1L甲苯中打浆,配成叔丁醇钾的甲苯悬浊液,该悬浊液通过连接管以4ml/min的流速注入反应模块3中;
4)将二苯甲酮910g溶解于甲苯,配成5mol/L的二苯甲酮甲苯溶液,该甲苯溶液通过连接管以4ml/min的流速注入反应模块5中;
5)通过反应模块6后,反应粗产物进入反应模块7-8进行降温冷却后,流入装有淬灭剂5mol/L草酸的溶液中的猝灭体系内;
6)将经过淬灭剂的粗产物经过加热回流、蒸馏、碱化、析晶得氢吗啡酮265g,纯度99%,收率90%。
实施例11
1)将反应模块1-3的油浴温度控制在60℃,反应模块4-6的油浴温度控制在80℃,反应模块7-8的盐水浴温度控制在0℃
2)将287g二氢吗啡溶解于1L甲苯溶剂中配成摩尔浓度为1mol/L二氢吗啡的甲苯溶液,将该溶液通过连接管以3ml/min的流速注入反应模块1中;
3)将催化剂叔丁醇钾134g在1L甲苯中打浆,配成叔丁醇钾的甲苯悬浊液,该悬浊液通过连接管以3ml/min的流速注入反应模块3中;
4)将二苯甲酮910g溶解于甲苯,配成5mol/L的二苯甲酮甲苯溶液,该甲苯溶液通过连接管以3ml/min的流速注入反应模块6中;
5)反应后,反应粗产物进入反应模块7-8进行降温冷却后,流入装有淬灭剂5mol/L草酸的溶液中的猝灭体系内;
6)将经过淬灭剂的粗产物经过加热回流、蒸馏、碱化、析晶得氢吗啡酮265g,纯度99%,收率90%。
实施例12
1)将反应模块1-3的油浴浴温度控制在66℃,反应模块4-6的油浴温度控制在70℃,反应模块7-8的盐水浴温度控制在0℃;
2)将230g二氢吗啡溶解于1L环己烷/甲苯(V:V=1:1)溶剂中配成摩尔浓度为0.8mol/L溶液,将该溶液通过连接管以4ml/min的流速注入反应模块1中;
3)将催化剂三甲基铝72g在1L环己烷中打浆,配成三甲基铝正己烷的悬浊液,该悬浊液通过连接管以4ml/min的流速注入反应模块3中;
4)将环己酮392g溶解于环己烷中,配成4mol/L的环己酮环己烷溶液,该溶液通过连接管以4ml/min的流速注入反应模块5中;
5)通过反应模块6后,反应粗产物进入反应模块7-8进行降温冷却后,流入装有淬灭剂5mol/L枸橼酸的溶液中的猝灭体系内;
6)将经过淬灭剂的粗产物经过加热回流、蒸馏、碱化、析晶得氢吗啡酮212g,纯度99%,收率90%。
实施例13
1)将反应模块1-3的油浴浴温度控制在70℃,反应模块4-6的油浴温度控制在80℃,反应模块7-8的盐水浴温度控制在0℃;
2)将230g二氢吗啡溶解于1L甲苯溶剂中配成摩尔浓度为0.8mol/L溶液,将该溶液通过连接管以4ml/min的流速注入反应模块1中;
3)将催化剂三甲基铝72g溶解在1L热甲苯中,配成三甲基铝甲苯溶液,该溶液通过连接管以4ml/min的流速注入反应模块3中;
4)将环己酮392g溶解于环己烷中,配成4mol/L的环己酮环己烷溶液,该溶液通过连接管以4ml/min的流速注入反应模块5中;
5)通过反应模块6后,反应粗产物进入反应模块7-8进行降温冷却后,流入装有淬灭剂5mol/L枸橼酸的溶液中的猝灭体系内;
6)将经过淬灭剂的粗产物经过加热回流、蒸馏、碱化、析晶得氢吗啡酮212g,纯度99%,收率90%。
实施例14
1)将反应模块1-3的油浴浴温度控制在66℃,反应模块4-6的油浴温度控制在66℃,反应模块7-8的盐水浴温度控制在0℃;
2)将287g二氢吗啡溶解于1L甲苯溶剂中配成摩尔浓度为1.0mol/L溶液,将该溶液通过连接管以4ml/min的流速注入反应模块1中;
3)将催化剂三甲基铝144g在1L甲苯中打浆,配成三甲基铝甲苯的悬浊液,该悬浊液通过连接管以4ml/min的流速注入反应模块3中;
4)将环己酮392g溶解于正己烷中,配成4mol/L的环己酮正己烷溶液,该溶液通过连接管以4ml/min的流速注入反应模块5中;
5)通过反应模块6后,反应粗产物进入反应模块7-8进行降温冷却后,流入装有淬灭剂5mol/L枸橼酸的溶液中的猝灭体系内;
6)将经过淬灭剂的粗产物经过加热回流、蒸馏、碱化、析晶得氢吗啡酮265g,纯度99%,收率90%。
Claims (10)
1.一种合成氢吗啡酮的方法,采用连续流微通道反应法进行,反应装置如图8所示,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将反应模块1-3的水浴温度控制在40~80℃,反应模块4-6的油浴温度控制在50~120℃,反应模块7-8内的盐水浴温度控制为0℃;
(2)将二氢吗啡的有机溶液通过连接管注入反应模块1中;
(3)将催化剂在有机溶剂中打浆或者溶解后,得到催化剂的有机溶液或者悬浊液,通过连接管注入反应模块3中;
(4)将有机酮的有机溶液通过连接管注入反应模块4、5、6中的任意一种;
(5)步骤(2)、步骤(3)、步骤(4)上述原料依次通过反应模块4-6后得到反应粗产物,反应粗产物进入反应模块7-8进行降温冷却至盐水浴温度后,流入装有淬灭剂的猝灭体系内;
(6)将通过淬灭剂的粗产物经过加热回流、蒸馏、碱化、析晶得氢吗啡酮精制品。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(2)中二氢吗啡的有机溶液中所用的有机溶剂包括甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或混合溶剂;所述的二氢吗啡的摩尔浓度为0.5~1.0mol/L。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(3)中所述的有机溶剂是正己烷、甲苯或二甲苯中的任意一种;所述催化剂的摩尔浓度为1.0~2mol/L。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(4)中所述的有机酮的有机溶液中所用的有机溶剂包括正己烷、甲苯、二甲苯或正庚烷中的任意一种;所述的有机酮的摩尔浓度为4~5mol/L。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(3)中所述催化剂包括叔丁醇钾、异丙醇铝、醇钠、叔丁醇铝、三甲基铝、三乙基铝中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(5)所述淬灭剂为草酸、酒石酸、枸橼酸、马来酸、盐酸、硫酸溶液中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(2)中二氢吗啡的有机溶液的注入速度为1ml/min~5ml/min。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(3)中催化剂的有机溶液或者悬浊液的注入速度为1ml/min~5ml/min。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(4)中有机酮的有机溶液的注入速度为1ml/min~5ml/min。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(2)中二氢吗啡的有机溶液的注入速度、步骤(3)中催化剂的有机溶液或者悬浊液的注入速度、步骤(4)中有机酮的有机溶液的注入速度保持相同。
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US20240043447A1 (en) | 2020-11-13 | 2024-02-08 | Ferrer Internacional, S.A. | Synthesis of hydromorphone base |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2003134A2 (en) * | 1999-11-09 | 2008-12-17 | Abbott Laboratories | Hydromorphinone and hydrocodeinone compositions and methods for their synthesis |
CN102875493A (zh) * | 2012-10-15 | 2013-01-16 | 常州大学 | 在连续流微通道反应器中制备环氧脂肪酸甲酯的方法 |
CN105452254A (zh) * | 2013-08-02 | 2016-03-30 | 庄信万丰股份有限公司 | 制备吗啡喃-6-酮化合物的方法 |
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2017
- 2017-12-14 CN CN201711341014.XA patent/CN108164540B/zh active Active
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EP2003134A2 (en) * | 1999-11-09 | 2008-12-17 | Abbott Laboratories | Hydromorphinone and hydrocodeinone compositions and methods for their synthesis |
CN102875493A (zh) * | 2012-10-15 | 2013-01-16 | 常州大学 | 在连续流微通道反应器中制备环氧脂肪酸甲酯的方法 |
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Title |
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A Rapid Nearly Quantitative Conversion of Codeine to Hydrocodone;T. Howard Black;《Synthetic Communications》;20001231;第30卷(第17期);3195-3201 |
The preparation of somedihydro ketones in the morphine series by Oppenauer oxidation;H. Rapoport;《The Journal of Organic Chemistry》;19501231;第15卷;1103-1107 |
微反应器的研究与进展;刘娟;《广州化工》;20051231;第33卷(第6期);6-10 |
微通道反应器在合成反应中的应用;穆金霞;《化学进展》;20080131;第20卷(第1期);60-75 |
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Publication number | Publication date |
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CN108164540A (zh) | 2018-06-15 |
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