CN105452254A - 制备吗啡喃-6-酮化合物的方法 - Google Patents

制备吗啡喃-6-酮化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种制备式(3)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：(a)提供包含式(1)的化合物和作为杂质的式(2)的化合物的酸性水溶液；和(b)处理步骤(a)的酸性水溶液，以使式(2)的化合物脱水来形成式(1)的化合物，并且将式(1)的化合物还原来形成式(3)的化合物的酸性水溶液，其中：步骤(b)的处理在大于环境温度的一种或多种温度，在氢化催化剂和氢气存在下进行；和其中对于式(1)、(2)和(3)的化合物：i)R1是–OH，R2是–OH和R3是–H；或者ii)R1是–OCH3，R2是–H和R3是–CH3；或者iii)R1是–OH，R2是–H和R3是–CH3；或者iv)R1是–OCH3，R2是–H和R3是–H；或者v)R1是–OH，R2是–H和R3是–H；或者vi)R1是–OCH3，R2是–OH和R3是–H。

Description

制备吗啡喃-6-酮化合物的方法
本发明涉及合成具有改进的杂质分布的吗啡喃-6-酮化合物，特别是去甲羟基吗啡酮及其盐的方法。
Findlay等人(JournaloftheAmericanChemicalSociety，1951，73，4001)描述了可待因酮到8-羟基二氢可待因酮的酸催化转化。
医药工业中最近的关注是制备活性药物成分(API)，其不含或基本上不含潜在的基因毒性杂质(PGI)。含有α,β-不饱和酮结构部分的化合物已经被确定为是潜在的基因毒素，其需要受到控制。到半合成阿片生物碱API的路线经常包括中间体化合物，其含有α,β-不饱和酮(ABUK)。作为中间体，这些化合物不具有治疗益处，并且有争议的是它们作为杂质存在于API中增加了患者的危险水平。同样，非常关注的是尽可能地降低API中的ABUK水平。
已经开发了改进的方法，其克服了与现有技术的方法有关的缺点。本发明的方法适于大规模或工业制造吗啡喃-6-酮化合物，例如去甲羟基吗啡酮及其盐。
所以，在第一方面中，本发明提供了一种制备式(3)的化合物的方法，该方法包括步骤：
(a)提供包含式(1)的化合物和作为杂质的式(2)的化合物的酸性水溶液；和
(b)处理步骤(a)的酸性水溶液，以使得式(2)的化合物脱水来形成式(1)的化合物，并且将式(1)的化合物还原来形成式(3)的化合物的酸性水溶液，
其中：
步骤(b)的处理在大于环境温度的一种或多种温度，在氢化催化剂和氢气存在下进行；和
其中，对于式(1)、(2)和(3)的化合物：
i)R1是–OH，R2是–OH和R3是–H；或者
ii)R1是–OCH3，R2是–H和R3是–CH3；或者
iii)R1是–OH，R2是–H和R3是–CH3；或者
iv)R1是–OCH3，R2是–H和R3是–H；或者
v)R1是–OH，R2是–H和R3是–H；或者
vi)R1是–OCH3，R2是–OH和R3是–H。
在一个优选的实施方案中，对于化合物(1)、(2)和(3)，R1是–OH，R2是–OH和R3是–H。
化合物(1)、(2)和(3)的化学名称在下面给出：
在步骤(a)中，该方法包括提供包含式(1)的化合物和作为杂质的式(2)的化合物的酸性水溶液。
式(1)的化合物可以通过已知的方法来制备。例如，去甲-14-羟基吗啡酮和去甲-14-羟基可待因酮可以通过WO2005/028483(属于GlaxoSmithKlineAustraliaPtyLtd和JohnsonMattheyPLC)中所述的方法，分别由东罂粟碱和蒂巴因开始来制备。
化合物(2)是杂质。“杂质”表示不希望存在的，并且通常以少量存在的化合物。杂质可以存在于起始材料中，在反应过程中产生和/或存在于产物中。不希望受限于理论，本发明人相信化合物(2)可能源自两种来源：首先，它可能在化合物(1)合成过程中形成。其次，据信在含水酸性条件下，在化合物(1)和(2)之间存在着平衡。这意味着当将化合物(1)用酸水溶液处理时，化合物(2)可以由化合物(1)形成：
化合物(2)在C-8处含有羟基取代基，和同样可以包含8α-异构体、8β-异构体或其组合。
该酸水溶液可以由水和选自以下的酸来制备：乙酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、盐酸和氢溴酸。在一个实施方案中，该酸是乙酸。在另一实施方案中，该酸是磷酸。在又一实施方案中，该酸是盐酸。
可以使用任何适合的水:酸的体积比。例如，水:酸的体积比可以是约100:0.01-约0.01:100，例如约100:1-约1:100。在一个实施方案中，水:酸的体积比是约40:1-约60:1。
对于水和/或酸的量没有特别限制，只要存在充足的水和/或酸来充分溶解化合物(1)(和化合物(2))，并且水和/或酸不对反应产生明显不利的影响即可。当计算待用的水的总量时，可以考虑存在于催化剂和/或化合物(1)(其也可以潮湿地使用)中的水的量。当计算待用水的总量时，还可以考虑存在于酸中的水的量。
化合物(1):酸的重量比可以是约0.01:200g/g-约200:0.1g/g，例如约100:1。化合物(1):水之比可以是约20:0.005-约0.005:20，例如约0.75:15-约15:0.75g/g，例如约1:10-约1:15g/g。
化合物(1)(和化合物(2))基本上溶解在水和酸中。化合物(1)的溶解可以通过使用辅助手段例如搅拌和/或超声波来促进。
初始反应混合物的pH可以是任何适合的pH，其不对反应的杂质分布产生不利的影响。在一个实施方案中，初始反应混合物的pH可以是约≥1.0-约<7.0。在一些实施方案中，pH可以≥约1.5。在一些实施方案中，pH可以≥约2.0。在一些实施方案中，pH可以≤约6.5。在一些实施方案中，pH可以≤约6.0。在一些实施方案中，pH可以≤约5.5。在一个实施方案中，初始反应混合物的pH可以是约≥2.0-约≤5.0。反应混合物的pH可以在反应过程中增加，并且如果需要，pH可以通过添加另外的酸或酸/水的溶液来降低。
化合物(1)的主要部分作为将它作为起始材料装入而存在。但是，小比例的化合物(1)可以通过对作为杂质存在于起始材料中的化合物(2)脱水而产生。可选地或另外地，化合物(1)可以如下来产生：水合小比例的化合物(1)来形成化合物(2)，随后脱水化合物(2)以重新形成化合物(1)。在步骤(b)中，处理步骤(a)的酸性水溶液，以使得式(2)的化合物脱水来形成式(1)的化合物，并且式(1)的化合物还原来形成式(3)的化合物的酸性水溶液。令人期望的是在化合物(3)的制备中使化合物(2)的含量最小化，这是因为如果允许它保留，则可能发生被称作“ABUK再生长”的现象。即，当在化合物(3)的制备过程中化合物(3)经历通常用于工业中的某些条件时，化合物(3)中的化合物(1)的含量可能增加。这些条件包括增加化合物(3)的酸性溶液的pH以将它从溶液沉淀出来，和/或干燥这样形成的游离生物碱。但是，在本发明的情况中，该方是在强制条件下进行，以使得化合物(2)脱水成化合物(1)。化合物(1)然后通过在氢化催化剂和氢气存在下氢化化合物(1)而化学还原，来形成化合物(3)。所以，在本发明中，产物(即式(3)的化合物)表现出更大的抗ABUK再生长性。ABUK再生长可以通过将化合物(3)的样品在80℃加热一整夜以迫使ABUK生长来进行评价。这被称作“压力测试”。所以，压力测试是一种用于评价化合物(3)的样品经历ABUK再生长的倾向的方法。
“环境温度”表示30℃或更低，例如0℃-30℃，例如10℃-30℃的温度。但是，在本发明的方法中，氢化在大于环境温度的一种或多种温度进行，即大于30℃和低于反应混合物的沸点。反应混合物的沸点会根据氢化反应进行的压力而变化。在一个实施方案中，氢化可以在≥约75℃-≤约100℃的一种或多种温度进行。在一些实施方案中，氢化在≥约76℃的一种或多种温度进行。在一些实施方案中，氢化在≥约77℃的一种或多种温度进行。在一些实施方案中，氢化在≤约95℃的一种或多种温度进行。在一些实施方案中，氢化在≤约90℃的一种或多种温度进行。在一些实施方案中，氢化在≤约85℃的一种或多种温度进行。在一个优选的实施方案中，氢化在≥约77℃-约≤85℃的一种或多种温度，例如约80±2℃进行。
在氢化反应开始前，反应混合物通常加热到一定温度。将反应混合物加热到一定温度可以通过用一个或多个氮气/真空循环(例如1、2、3或4个循环)，任选地随后一个或多个氢气/真空循环(例如1、2或3个循环)吹扫反应容器来进行。在净化循环中氢气的使用可以小规模使用。但是，在更大的或真正的工业规模上，通常不进行氢气/真空循环。在吹扫过程中，反应混合物可以搅拌以促进除去溶解的氧气。在最后的吹扫循环之后，容器可以置于真空下，并且搅拌(通过搅动或摇动)，同时加热容器。一旦反应混合物达到所需温度，则氢化反应可以通过将反应混合物暴露于氢气而开始。
氢化催化剂可以是非均相或均相催化剂，优选非均相催化剂。催化剂(无论非均相还是均相)应当经选择以使得该催化剂优先还原C-7和C-8处的双键，而非还原C-6处的C＝O键(参见图1)。在一个实施方案中，非均相催化剂是非均相铂族金属(PGM)催化剂，例如非均相钯或铂催化剂。在一个实施方案中，非均相催化剂是非均相钯催化剂。钯催化剂的例子包括但不限于胶体钯、钯海绵、钯板或钯丝。铂催化剂的例子包括但不限于胶体铂、铂海绵、铂板或铂丝。
非均相PGM催化剂可以是固体载体上的PGM。载体可以选自碳、氧化铝、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钡、二氧化钛、二氧化硅、氧化锆、二氧化铈及其组合。当载体是氧化铝时，该氧化铝可以为α-Al2O3、β-Al2O3、γ-Al2O3、δ-Al2O3、θ-Al2O3或其组合的形式。当载体是碳时，该碳可以为活性炭(例如中性、碱性或酸性活性炭)、炭黑或石墨(例如天然或合成石墨)的形式。非均相PGM催化剂的一个例子是在碳上的钯。另一非均相PGM催化剂的例子是碳上的铂。
催化剂负载量可以是至多约20mol％。在一个实施方案中，催化剂负载量可以是至多10mol％，在另一实施方案中，可以是约0.001-10mol％，例如0.01-10mol％。在另一实施方案中，催化剂负载量可以是约0.1-10.0mol％。
虽然通常向反应混合物中单次装入氢化催化剂加料是充足的，但是如果已经确定(例如经由在制分析(in-processanalysis))反应尚未完成和仍然存在起始材料，则可以添加第二或另外的加料和继续氢化。
对于氢化进行的压力没有特别限制。在这方面，氢化可以有利地用至多约100psi例如约40±5psi的初始氢压力来进行。
虽然在本发明的方法中通常不需要使用保护性基团，但是如果发现化合物(1)具有一种或多种会在反应过程中受到不利影响的取代基例如3-羟基或17-NH基团，则它们可以通过常规方式进行保护。可选地，如果这些取代基在本发明的方法之前已经进行了保护(例如在使化合物(1)合成的步骤中)，则可以选择保护性基团，以使得同时发生化合物(1)的氢化和脱保护来形成化合物(3)。能够经受住氢化或者在氢化过程中除去的适合的保护性基团是本领域已知的(参见例如“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”，PeterG.M.Wuts和TheodoraW.Greene，WileyBlackwell)，并且包括未取代的或取代的苄基。
氢化反应进行一段时间，直到确定反应完成为止。反应的完成可以通过在制分析或通过识别不再有氢气的吸收来确定。典型的氢化在约4小时或更少时间内完成。当进行本发明的方法时，应当考虑氢化进行的时间，因为它会对所形成的化合物(3)的杂质分布产生不利的影响。例如，当化合物(1)是去甲-14-羟基吗啡酮和化合物(3)是去甲羟基吗啡酮时，通常不期望延长氢化的时间，因为已经发现这会导致6β-去甲羟基吗啡酚含量的增加。6β-去甲羟基吗啡酚是去甲羟基吗啡酮合成中的一种已知的杂质，其可以使用下面提供的HPLC方法来识别。不希望受限于理论，据信β-去甲羟基吗啡酚可以由去甲羟基吗啡酮经由在C-6处的酮还原来生产(参见图1)。因此，延长的氢化会通过它进一步的反应而降低所需产物的产率，以及产生增加含量的不想要的杂质。
在反应完成后，反应容器可以冷却和吹扫以除去过量的氢气(或反之亦然)。氢化催化剂可以通过任何适和的方法例如过滤来除去，并且滤出液(其含有化合物(3))可以根据需要进一步处理。
在一个实施方案中，本发明的方法提供了化合物(3)的酸性水溶液，其包含通过HPLC测定的≤约0.05面积％的式(1)的化合物，例如≤约0.04面积％，例如≤约0.03面积％。在一些实施方案中，该方法提供化合物(3)的酸性水溶液，其包含≤约0.02面积％的式(1)的化合物，例如≤约0.01面积％。在一些实施方案中，预期该方法可以提供化合物(3)的酸性水溶液，其包含≤约0.005面积％的式(1)的化合物，例如≤约0.004面积％，例如≤约0.003面积％，例如≤约0.002面积％，或者≤约0.001面积％。在一些实施方案中，该方法可以提供化合物(3)的酸性水溶液，其包含(通过HPLC测定)不能检测的量的式(1)的化合物。
在另一实施方案中，该方法进一步包括处理化合物(3)的酸性水溶液，来形成化合物(3)的固体盐(即化合物(3)的酸加合物，其为固体形式，例如沉淀物)。固体盐的例子包括但不限于去甲羟基吗啡酮乙酸盐或去甲羟基吗啡酮盐酸盐。还预期化合物(3)的酸性水溶液可以经历盐交换来形成包含不同酸的化合物(3)的酸性水溶液。例如，去甲羟基吗啡酮乙酸盐的溶液可以经历盐交换来形成去甲羟基吗啡酮盐酸盐的溶液。
在一个实施方案中，化合物(3)的固体盐包含通过HPLC测定的≤约0.05面积％的式(1)的化合物，例如≤约0.04面积％，例如≤约0.03面积％。在一些实施方案中，化合物(3)的固体盐包含≤约0.02面积％的式(1)的化合物，例如≤约0.01面积％。在一些实施方案中，预期该方法可以提供化合物(3)的固体盐，其包含≤约0.005面积％的式(1)的化合物，例如≤约0.004面积％，例如≤约0.003面积％，例如≤约0.002面积％，或者≤约0.001面积％。在一些实施方案中，该方法可以提供化合物(3)的酸性水溶液，其包含(通过HPLC测定)不能检测的量的式(1)的化合物。
在又一实施方案中，该方法进一步包括在约45-50℃用碱处理化合物(3)的酸性水溶液，来形成化合物(3)的生物碱。适合的碱的一个例子是氢氧化铵。通常添加充足的碱，以使得化合物(3)从溶液中沉淀出来。通常化合物(3)的沉淀物在约pH7开始变得可见，并且通常添加充足的碱以将pH增加到约8.5-9.0或更高。这确保了化合物(3)处于游离碱的形式，以及允许化合物(3)的回收最大化。化合物(3)的生物碱可以收集(例如通过过滤)，任选地清洗一次或多次(例如用AlcoholM，其是用4％的甲醇变性的96％乙醇)和干燥。
在另一实施方案中，该方法进一步包括处理化合物(3)的固体盐，来形成游离生物碱。这可以通过将该固体盐重新溶解来形成化合物(3)的盐溶液，并且如上所述用碱处理该溶液来进行。化合物(3)的生物碱可以收集(例如通过过滤)，任选地清洗一次或多次和干燥。
无论何时制备化合物(3)的生物碱时，该生物碱可以包含通过HPLC测定的≤约0.05面积％的式(1)的化合物，例如≤约0.04面积％，例如≤约0.03面积％。在一些实施方案中，化合物(3)的生物碱包含≤约0.02面积％的式(1)的化合物，例如≤约0.01面积％。在一些实施方案中，预期该方法可以提供化合物(3)的生物碱，其包含≤约0.005面积％的式(1)的化合物，例如≤约0.004面积％，例如≤约0.003面积％，例如≤约0.002面积％，或者≤约0.001面积％。在一些实施方案中，该方法可以提供化合物(3)的生物碱，其包含(通过HPLC测定)不能检测的量的式(1)的化合物。
在第二方面中，本发明提供一种制备式(3)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(I)氢化包含式(1)的化合物和作为杂质的式(2)的化合物的酸性水溶液，其中氢化在环境温度，在氢化催化剂和氢气存在下进行；和
(II)在大于环境温度的一种或多种温度，在氢化催化剂和氢气存在下，氢化步骤(I)的产物，来形成式(3)的化合物的酸性水溶液，其包含通过HPLC测定的≤0.05面积％的式(1)的化合物和通过HPLC测定的≤2.00面积％的式(4)的化合物，
其中，对于式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物：
i)R1是–OH，R2是–OH和R3是–H；或者
ii)R1是–OCH3，R2是–H和R3是–CH3；或者
iii)R1是–OH，R2是–H和R3是–CH3；或者
iv)R1是–OCH3，R2是–H和R3是–H；或者
v)R1是–OH，R2是–H和R3是–H；或者
vi)R1是–OCH3，R2是–OH和R3是–H。
化合物(1)、(2)、(3)和酸性溶液通常如上所述。在一个优选的实施方案中，对于化合物(1)、(2)、(3)和(4)，R1是–OH，R2是–OH和R3是–H。
式(4)的化合物作为化合物(1)向化合物(3)转变中的杂质而产生。化合物(4)含有在C-6处的羟基取代基，和同样可以包含6α-异构体、6β-异构体或其组合。
在大于环境温度的温度对于一些式(1)的化合物进行氢化反应会导致产生增加含量的式(4)的化合物。例如，在去甲羟基吗啡酮合成过程中，在高于环境温度的一种或多种温度进行去甲-14-羟基吗啡酮的氢化过程中，会发生增加含量的6α-去甲羟基吗啡酚。从图1中可见，不受限于理论，据信6α-去甲羟基吗啡酚由14-羟基去甲吗啡酮产生，并且6β-去甲羟基吗啡酚由去甲羟基吗啡酮产生。因此，令人期望的是开发一种方法，其能够最小化或消除化合物(4)的产生。所以不希望受限于理论，据信该两步方法适于(a)最小化或消除由化合物(1)产生化合物(4)，(b)在强制条件下使化合物(2)脱水成化合物(1)，和(c)将化合物(1)化学还原来形成化合物(3)。如上所述，该反应的产物(即式(3)的化合物)表现出更大的抗ABUK再生长性。
因此，在步骤(I)中，将包含式(1)的化合物和作为杂质的式(2)的化合物的酸性水溶液在环境温度，在氢化催化剂和氢气存在下进行氢化。
“环境温度”表示30℃或更低的温度，例如0℃-30℃，例如10℃-30℃。上述用于第一方面的氢化条件(除了温度之外)通常适用于本发明的这个方面。
在步骤(II)中，步骤(I)的产物在大于环境温度的一种或多种温度，在氢化催化剂和氢气存在下氢化，来形成式(3)的化合物的酸性水溶液，其包含通过HPLC测定的≤0.05面积％的式(1)的化合物和通过HPLC测定的≤2.00面积％的式(4)的化合物。上述用于第一方面的氢化条件(包括温度)通常适用于本发明的这个方面。
在一个实施方案中，在将反应混合物加热到高于环境温度的一种或多种温度之前，步骤(I)中存在的氢气可以从反应容器中基本上除去。氢气可以通过吹扫从反应容器中除去。一旦反应混合物处于所需温度，则该反应混合物可以再次暴露于氢气。
在反应完成后，反应容器可以冷却和吹扫来除去过量的氢气(或反之亦然)。氢化催化剂可以通过任何适当的方法例如过滤来除去，并且滤出液(其包含化合物(3))可以根据需要进一步处理。
该方法形成式(3)的化合物的酸性水溶液，其包含通过HPLC测定的≤0.05面积％的式(1)的化合物和通过HPLC测定的≤2.00面积％的式(4)的化合物。
在一个实施方案中，该方法提供化合物(3)的酸性水溶液，其包含通过HPLC测定的≤约0.04面积％的化合物(1)，例如≤约0.03面积％。在一些实施方案中，该方法提供化合物(3)的酸性水溶液，其包含≤约0.02面积％的式(1)的化合物，例如≤约0.01面积％。在一些实施方案中，预期该方法可以提供化合物(3)的酸性水溶液，其包含≤约0.005面积％的式(1)的化合物，例如≤约0.004面积％，例如≤约0.003面积％，例如≤约0.002面积％，或者≤约0.001面积％。在一些实施方案中，该方法可以提供化合物(3)的酸性水溶液，其包含(通过HPLC测定)不能检测的量的式(1)的化合物。
在一个实施方案中，该方法提供包含通过HPLC测定的≤1.75面积％的式(4)的化合物的酸性水溶液，例如≤1.50面积％，例如≤1.25面积％，或者≤1.00面积％。
在另一实施方案中，该方法进一步包括处理化合物(3)的酸性水溶液，来形成化合物(3)的固体盐(即化合物(3)的酸加合物，其为固体形式，例如沉淀物)。固体盐的例子包括但不限于去甲羟基吗啡酮乙酸盐或去甲羟基吗啡酮盐酸盐。还预期化合物(3)的酸性水溶液可以经历盐交换来形成包含不同酸的化合物(3)的酸性水溶液。例如，去甲羟基吗啡酮乙酸盐的溶液可以经历盐交换来形成去甲羟基吗啡酮盐酸盐的溶液。
在一个实施方案中，化合物(3)的固体盐包含通过HPLC测定的≤约0.05面积％的式(1)的化合物，例如≤约0.04面积％，例如≤约0.03面积％。在一些实施方案中，化合物(3)的固体盐包含≤约0.02面积％的式(1)的化合物，例如≤约0.01面积％。在一些实施方案中，预期该方法可以提供化合物(3)的固体盐，其包含≤约0.005面积％的式(1)的化合物，例如≤约0.004面积％，例如≤约0.003面积％，例如≤约0.002面积％，或者≤约0.001面积％。在一些实施方案中，该方法可以提供化合物(3)的固体盐，其包含(通过HPLC测定)不能检测的量的式(1)的化合物。
在另一实施方案中，化合物(3)的固体盐包含通过HPLC测定的≤1.75面积％的式(4)的化合物，例如≤1.50面积％，例如≤1.25面积％，或者≤1.00面积％。在一些实施方案中，化合物(3)的固体盐包含≤1.00面积％的式(4)的化合物的6α-异构体，例如≤0.75面积％，例如≤0.50面积％，或者≤0.40面积％。在一些实施方案中，化合物(3)的固体盐包含≤1.00面积％的式(的4)化合物的6β-异构体，例如≤0.75面积％，例如≤0.50面积％，或者≤0.40面积％。
在又一实施方案中，该方法进一步包括在约45-50℃用碱处理化合物(3)的酸性水溶液，来形成化合物(3)的生物碱。适合的碱的一个例子是氢氧化铵。通常添加充足的碱，以使得化合物(3)从溶液中沉淀出来。通常化合物(3)的沉淀物在约pH7开始变得可见，并且通常添加充足的碱以将pH增加到约9。这确保了化合物(3)处于游离碱的形式，以及允许化合物(3)的回收最大化。化合物(3)的生物碱可以收集(例如通过过滤)，任选地清洗一次或多次(例如用AlcoholM)和干燥。
在另一实施方案中，该方法进一步包括处理化合物(3)的固体盐，来形成游离生物碱。这可以通过将该固体盐重新溶解来形成化合物(3)的盐溶液，并且如上所述用碱处理该溶液来进行。化合物(3)的生物碱可以收集(例如通过过滤)，任选地清洗一次或多次和干燥。
无论何时制备化合物(3)的生物碱时，该生物碱可以包含通过HPLC测定的≤约0.05面积％的式(1)的化合物，例如≤约0.04面积％，例如≤约0.03面积％。在一些实施方案中，化合物(3)的生物碱包含≤约0.02面积％的式(1)的化合物，例如≤约0.01面积％。在一些实施方案中，预期该方法可以提供化合物(3)的生物碱，其包含≤约0.005面积％的式(1)的化合物，例如≤约0.004面积％，例如≤约0.003面积％，例如≤约0.002面积％，或者≤约0.001面积％。在一些实施方案中，该方法可以提供化合物(3)的生物碱，其包含(通过HPLC测定)不能检测的量的式(1)的化合物。
在另一实施方案中，化合物(3)的生物碱包含通过HPLC测定的≤1.75面积％的式(4)的化合物，例如≤1.50面积％，例如≤1.25面积％，或者≤1.00面积％。在一些实施方案中，化合物(3)的固体盐包含≤1.00面积％的式(4)的化合物的6α-异构体，例如≤0.75面积％，例如≤0.50面积％，或者≤0.40面积％。在一些实施方案中，化合物(3)的固体盐包含≤1.00面积％的式(4)的化合物的6β-异构体，例如≤0.75面积％，例如≤0.50面积％，或者≤0.40面积％。
在另一方面中，本发明提供式(3)的化合物，其包含通过所HPLC测定的≤0.01面积％量的式(1)的化合物，
其中对于式(1)和(3)的化合物：
i)R1是–OH，R2是–OH和R3是–H；或者
ii)R1是–OCH3，R2是–H和R3是–CH3；或者
iii)R1是–OH，R2是–H和R3是–CH3；或者
iv)R1是–OCH3，R2是–H和R3是–H；或者
v)R1是–OH，R2是–H和R3是–H；或者
vi)R1是–OCH3，R2是–OH和R3是–H。
在一个优选的实施方案中，对于化合物(1)和(3)，R1是–OH，R2是–OH和R3是–H。
在一个实施方案中，式(3)的化合物和式(1)的化合物(如果存在的话)是固体盐(即是酸加合物，并且为固体形式，例如沉淀物)。固体盐可以选自乙酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐或氢溴酸盐。在一个实施方案中，固体盐可以是乙酸盐。在另一实施方案中，固体盐可以是磷酸盐。在又一实施方案中，固体盐可以是酒石酸盐。在另一实施方案中，固体盐可以是盐酸盐。
在一个实施方案中，式(3)的化合物和式(1)的化合物(如果存在的话)是固体生物碱(即是游离碱，并且为固体形式，例如沉淀物)。
式(1)的化合物以通过HPLC测定的≤0.01面积％量存在。在一些实施方案中，预期化合物(1)可以以≤约0.005面积％量存在，例如≤约0.004面积％，例如≤约0.003面积％，例如≤约0.002面积％，或者≤约0.001面积％。在一些实施方案中，化合物(1)可以以(通过HPLC测定)不能检测的量存在。
化合物(3)或其盐(根据上述方面制备)可以适于作为制备其他吗啡喃-6-酮化合物的中间体。例如，去甲羟基吗啡酮是合成纳曲酮、纳洛酮、纳美芬和6-酮-纳布啡中的关键中间体：
纳洛酮、纳曲酮、纳美芬和6-酮-纳布啡可以通过已知的方法制备。在这方面，纳洛酮可以通过去甲羟基吗啡酮与碳酸氢钠和烯丙基溴反应来制备(参见例如Lewenstein等人的US3254088)。纳曲酮和6-酮-纳布啡可以根据US8318937和US8119803(属于JohnsonMattheyPLC)中所述的还原性烷基化方法来制备。纳美芬可以由纳曲酮，使用亚甲基三苯基正膦来制备(Hahn等人，J.Med.Chem.，18，259(1975))。
根据本发明方法制备的去甲羟基吗啡酮包含低含量的ABUK，并且表现出更大的抗ABUK再生长性。同样，由去甲羟基吗啡酮制备的产物也会表现出较低含量的ABUK和更大的抗ABUK再生长性。例如，根据本发明方法制备的去甲羟基吗啡酮经烯丙基化来制备纳洛酮，其包含≤35ppm的ABUK7,8-二脱氢纳洛酮。
上面已经描述了本发明的实施方案和/或任选的特征。本发明的任何方面可以与本发明的任何其他方面相组合，除非上下文另有要求。任何方面的任何实施方案或任选的特征可以与本发明任何方面单个地或相结合地进行组合，除非上下文另有要求。
本发明现在将通过以下非限定性实施例和参考附图来描述，其中：
图1显示了去甲-14-羟基吗啡酮(式(1)的化合物)向去甲羟基吗啡酮(式(3)的化合物)的转化。该图还示出了8,14-二羟基-7,8-二氢吗啡酮(式(2)的化合物)以及它与去甲-14-羟基吗啡酮之间的平衡。还显示了α-去甲羟基吗啡酚和β-去甲羟基吗啡酚的形成。
图2的图比较了氢化液中相关物质的含量(6α-去甲羟基吗啡酚和6β-去甲羟基吗啡酚/羟吗啡酮)，其中80℃氢化的时间是变化的。
实施例
HPLC方法
纳洛酮盐酸盐欧洲药典方法
色谱柱：ZorbaxEclipseXDB-C85微米12.5cm×4.0mm
流动相：如下制备溶液：将1.17g辛烷磺酸钠溶解在1000ml水中，用50％v/v磷酸溶液调节到pH2.0
：A20ml乙腈，40mlTHF和940ml上述溶液
：B170ml乙腈，40mlTHF和790ml上述溶液
流速：1.5ml/分钟
温度：40℃
检测器：UV230nm
注入体积：20微升
运行时间：45分钟
线性梯度：
时间(分钟) A％v/v B％v/v
0 100 0
40 0 100
50 0 100
55 100 0
65 100 0
样品制备
去甲羟基吗啡酮液
对氢化液取样(100mL)，并且在5mL容量瓶中用0.1M的HCl稀释到标线。
去甲羟基吗啡酮固体
取样25mg固体，并且在25mL容量瓶中用0.1M的HCl稀释到标线处。
在制检查(IPC)液中的纳洛酮
取样300μL的反应液，并且在5mL容量瓶中用0.1M的HCl稀释到标线处。
纳洛酮固体
取样约40mg固体，并且在25mL容量瓶中用0.1M的HCl稀释到标线处。
已知杂质在去甲羟基吗啡酮中的保留时间
已知杂质在纳洛酮中的保留时间
大致的保留时间(分钟) 相对保留时间 物质
11.5 0.83 去甲羟基吗啡酮
43 3.1 3-O-烯丙基纳洛酮
46.5 3.4 2,2-双纳洛酮
实验方法
以下是通用的实验程序。实验变量例如压力根据所研究的参数而改变。用于上下文中给出的每个实验的每个材料输入的质量和体积在下表中和与通用实验方法的任何偏差一起给出。
所用设备
氢化在Parr摇动器或Stirrer氢化器中进行。全部的碱化在适当大小的法兰瓶中进行，其安装有热电偶、冷凝器和温控等温罩。
分析
分析使用高性能液相色谱法(HPLC)，使用纳洛酮欧洲药典方法来进行。使用该方法，来实现大部分杂质与去甲羟基吗啡酮的良好分离。
A)用于单个氢化随后碱化的通用实验概要 通用的仅环境氢化
1)将去甲-14-羟基吗啡酮(Ag)装入氢化烧瓶中。添加水(BmL)，85％w/w的磷酸(CmL)和5％的Pd/C催化剂(Dg)。
2)将该容器安装到氢化器上，并且用氮气(3×)和氢气(3×)吹扫该容器。
3)用氢气将该氢化容器加压到40±3PSI。
4)开始搅拌(摇动器氢化器是固定速率的，对于安装有加气搅拌器的搅拌器氢化器，将搅拌器设定到1200rpm)。
5)使该氢化反应持续2小时。
6)关闭搅拌，排出氢气和从该氢化器上除去氢化容器。
7)在42mm过滤器上沉积硬辉沥青(约2g)。
8)通过该硬辉沥青过滤氢化液，并且用水(AmL)过滤。
去甲羟基吗啡酮生物碱的分离
9)将该氢化液装入适当大小的法兰瓶，其安装有热电偶、温控等温罩、搅拌器和冷凝器。
10)加热该批次料到45-50℃。
11)将氨S.G.0.88(EmL)与水(EmL)混合来制备50:50的氨水。
12)用氨水将该批次料pH调节到pH8.5-9.0，用校正的pH计检查该pH。
13)将该批次料在45-50℃搅拌15分钟，并且重新检查pH处于范围内。
14)使该批次料冷却到环境温度和搅拌2小时。
15)在吸滤下过滤该批次料，并且用水(AmL)和AlcoholM(AmL)清洗滤饼。AlcoholM是用4％的甲醇变性的96％乙醇。
16)将去甲羟基吗啡酮生物碱在55℃烘箱中干燥一整夜。
B)用于去甲羟基吗啡酮纯化方法的通用实验概述(低ABUK 氢化和碱化)
去甲-14-羟基吗啡酮到去甲羟基吗啡酮的低ABUK氢化
1)将去甲-14-羟基吗啡酮(Ag)装入氢化烧瓶中。添加水(BmL)，85％w/w的磷酸(CmL)和5％的Pd/C催化剂(Dg)。
2)将具有加热夹套的容器安装到氢化器上，并且用氮气(3×)和氢气(3×)吹扫该容器。
3)用氢气将该氢化容器加压到40±3PSI。
4)开始搅拌(摇动器氢化器是固定速率的，对于安装有加气搅拌器的搅拌器氢化器，将搅拌器设定到1200rpm)。
5)使该环境氢化反应持续2小时。
6)将该烧瓶排气，并且将加热器打开到设定点80℃。
7)使该烧瓶在搅拌下加热到80±2℃。
8)一旦达到80±2℃温度，则用氢气将该氢化容器加压到40±3PSI。
9)使氢化反应持续2小时。
10)将该氢化容器排气，并且使反应液体冷却到约30℃。
11)关闭搅拌，和从该氢化器上除去氢化容器。
12)在42mm过滤器上沉积硬辉沥青(～2g)。
13)通过该硬辉沥青过滤氢化液，并且用水(AmL)过滤。
去甲羟基吗啡酮生物碱的分离
14)将该氢化液装入适当大小的法兰瓶，其安装有热电偶、温控等温罩、搅拌器和冷凝器。
15)加热该批次料到45-50℃。
16)将氨S.G.0.88(EmL)与水(EmL)混合来制备50:50的氨水。
17)用氨水将该批次料pH调节到pH8.5-9.0，用校正的pH计检查pH。
18)将该批次料在45-50℃搅拌15分钟，并且重新检查pH处于范围内。
19)使得该批次料冷却到环境温度和搅拌2小时。
20)在吸滤下过滤该批次料，并且用水(AmL)和AlcoholM(AmL)清洗滤饼。AlcoholM是用4％的甲醇变性的96％乙醇。
21)将去甲羟基吗啡酮生物碱在55℃烘箱中干燥一整夜。
实施例1
使用Parr摇动器氢化器进行了以下实验。
*对比例
□本发明
HPLC分析：
*对比例
□本发明
实施例2
进行实施例2，其中氢化的环境阶段的时间保持在2小时，并且方法B的80℃氢化的长度在2、4和10小时变化。使用上面提供的欧洲药典HPLC方法分析该氢化液的相关物质。
实验使用Parr摇动器氢化器来进行。
HPLC分析：
上面的数据证实了对于高温氢化，去甲-14-羟基吗啡酮的含量是0.01面积％或更低(参见实施例2.2-2.7)。在实施例2.2-2.4和2.7中，ABUK(去甲-14-羟基吗啡酮)通过HPLC不能检测。
★图2示出了上表中提供的结果，其中可以看到α-去甲羟基吗啡酚的含量在80℃2小时后没有明显增加。
实施例3(对比例)
以下实验使用Parr搅拌器氢化器来进行。
A B C D E 注释
20 275 5 0.2 16 使用方法A(步骤1-16)
HPLC分析：
氢化液中的ABUK含量在41.8ppm表现得低。但是，通过该液在45℃的碱化，发生了ABUK的再生长，并且ABUK含量增加到280ppm。此外，通过压力测试在80℃分离的去甲羟基吗啡酮，ABUK含量甚至更进一步增加到301.52ppm。
这个实施例可以与实施例2进行比较，其中ABUK含量在整个实验过程中一致地保持在0.01面积％(即100ppm)或更低。在实施例2.2-2.4和2.7中，ABUK通过HPLC不能检测。

Claims (27)

1.制备式(3)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(a)提供包含式(1)的化合物和作为杂质的式(2)的化合物的酸性水溶液；和
(b)处理步骤(a)的酸性水溶液，以使式(2)的化合物脱水来形成式(1)的化合物，并且将式(1)的化合物还原来形成式(3)的化合物的酸性水溶液，
其中：
步骤(b)的处理在大于环境温度的一种或多种温度，在氢化催化剂和氢气存在下进行；和
其中，对于式(1)、(2)和(3)的化合物：
i)R1是–OH，R2是–OH和R3是–H；或者
ii)R1是–OCH3，R2是–H和R3是–CH3；或者
iii)R1是–OH，R2是–H和R3是–CH3；或者
iv)R1是–OCH3，R2是–H和R3是–H；或者
v)R1是–OH，R2是–H和R3是–H；或者
vi)R1是–OCH3，R2是–OH和R3是–H。
2.根据权利要求1所述的方法，其中对于化合物(1)、(2)和(3)，R1是–OH，R2是–OH和R3是–H。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中酸性水溶液中的酸选自乙酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、盐酸、氢溴酸及其混合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(b)的处理在≥约75℃至约≤100℃范围内的一种或多种温度进行。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中氢化催化剂是非均相或均相催化剂，优选是非均相催化剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中非均相催化剂是非均相铂族金属(PGM)催化剂，优选是非均相钯催化剂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式(3)的化合物的酸性水溶液包含通过HPLC测定的≤约0.05面积％的式(1)的化合物。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括处理式(3)的化合物的酸性水溶液，来形成化合物(3)的固体盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其中式(3)的化合物的固体盐包含通过HPLC测定的≤约0.05面积％的式(1)的化合物。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中该方法进一步包括处理式(3)的化合物的固体盐，来形成游离生物碱。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括在约45-50℃用碱处理式(3)的化合物的酸性水溶液，来形成式(3)的化合物的生物碱。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中式(3)的化合物的生物碱包含通过HPLC测定的≤约0.05面积％的式(1)的化合物。
13.制备式(3)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(I)氢化包含式(1)的化合物和作为杂质的式(2)的化合物的酸性水溶液，其中氢化在环境温度，在氢化催化剂和氢气存在下进行；和
(II)在大于环境温度的一种或多种温度，在氢化催化剂和氢气存在下，氢化步骤(I)的产物，来形成式(3)的化合物的酸性水溶液，其包含通过HPLC测定的≤0.05面积％的式(1)的化合物和通过HPLC测定的≤2.00面积％的式(4)的化合物，
其中，对于式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物：
i)R1是–OH，R2是–OH和R3是–H；或者
ii)R1是–OCH3，R2是–H和R3是–CH3；或者
iii)R1是–OH，R2是–H和R3是–CH3；或者
iv)R1是–OCH3，R2是–H和R3是–H；或者
v)R1是–OH，R2是–H和R3是–H；或者
vi)R1是–OCH3，R2是–OH和R3是–H。
14.根据权利要求13所述的方法，其中对于化合物(1)、(2)、(3)和(4)，R1是–OH，R2是–OH和R3是–H。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中酸性水溶液中的酸选自乙酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、盐酸、氢溴酸及其混合物。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(I)和步骤(II)的氢化催化剂独立地选自非均相或均相催化剂，优选是非均相催化剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中非均相催化剂是非均相铂族金属(PGM)催化剂，优选是非均相钯催化剂。
18.根据权利要求13-17中任一项所述的方法，其中步骤(II)的氢化在≥约75℃至约≤100℃范围内的一种或多种温度进行。
19.根据权利要求13-18中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括处理式(3)的化合物的酸性水溶液，来形成化合物(3)的固体盐。
20.根据权利要求19所述的方法，其中式(3)的化合物的固体盐包含通过HPLC测定的≤约0.05面积％的式(1)的化合物。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中该方法进一步包括处理式(3)的化合物的固体盐，来形成游离生物碱。
22.根据权利要求13-18中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括在45-50℃用碱处理式(3)的化合物的酸性水溶液，来形成式(3)的化合物的生物碱。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中式(3)的化合物的生物碱包含通过HPLC测定的≤约0.05面积％的式(1)的化合物。
24.式(3)的化合物，其包含通过HPLC测定的量为≤0.01面积％的式(1)的化合物，
其中对于式(1)和(3)的化合物：
i)R1是–OH，R2是–OH和R3是–H；或者
ii)R1是–OCH3，R2是–H和R3是–CH3；或者
iii)R1是–OH，R2是–H和R3是–CH3；或者
iv)R1是–OCH3，R2是–H和R3是–H；或者
v)R1是–OH，R2是–H和R3是–H；或者
vi)R1是–OCH3，R2是–OH和R3是–H。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中式(3)的化合物和式(1)的化合物(如果存在的话)是固体盐。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中固体盐选自乙酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐或氢溴酸盐。
27.根据权利要求24所述的化合物，其中式(3)的化合物和式(1)的化合物(如果存在的话)是固体生物碱。
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